BRPI0717570A2 - Compostos orgânicos - Google Patents

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BRPI0717570A2
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cellulose
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BRPI0717570-1A
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Michael Ambuehl
Jutta Beyer
Begona Carreno-Gomez
Colleen Ruegger
Stephen Valazza
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Novartis Ag
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Priority claimed from EP06121302A external-priority patent/EP1923055A1/en
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Publication of BRPI0717570B1 publication Critical patent/BRPI0717570B1/pt
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS ORGÂNICOS".
A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas compreendendo um modulador de receptores de fosfato de esfingosina-1, em particular um agonista de receptores de fosfato de esfingosina-1.
O fosfato de esfingosina-1 (doravante indicado por "S1P") é um lipídio sérico natural. Atualmente existem 8 receptores de S1P conhecidos, a saber S1P1 a S1P8. Agonistas de receptores de S1P têm propriedades aceleradoras de "homing" de linfócitos ("accelerating Iymphocyte homing properties").
Agonistas de receptores de S1P são compostos imunomodula- dores que provocam um Iinfopenia resultante de uma redistribuição, de pre- ferência reversível, de linfócitos para o tecido linfático secundário, produzin- do uma imunossupressão generalizada. Células naíve são seqüestradas, as células T CD4 e CD8 do sangue são estimuladas a migrar para os nódulos linfáticos (LN) e para as placas de Peyer (PP), e dessa forma a infiltração de células em órgãos transplantados é inibida.
Os vários moduladores de receptores de S1P conhecidos apre- sentam semelhanças estruturais, que resultam em problemas relacionados no fornecimento de uma formulação adequada. Existe a necessidade de uma formulação contendo um modulador de receptores de S1P que seja bem adaptada para administração em uma forma sólida, por exemplo como um comprimido ou cápsula. Além disso, a via oral geralmente é a via mais conveniente para administração de fármacos, mas infelizmente muitos paci- entes têm dificuldade de engolir, por exemplo devido a um sabor desagradá- vel da forma de dosagem ou por não haver água disponível na hora da in- gestão. Por conseguinte, também existe a necessidade de uma formulação oral contendo um modulador de receptores de S1P que pode ser facilmente engolida, por exemplo por crianças ou pacientes idosos. Além disso, existe a necessidade de uma maneira para produzir facilmente formas de dosagem de moduladores de receptores de S1P com várias potências de dosagem.
A presente invenção fornece várias composições farmacêuticas contendo um modulador de receptores de S1P que resolvem essas necessi- dades. As composições oferecem um meio conveniente de administração sistêmica de agonistas de receptores de S1P e outros moduladores, não apresentam as desvantagens das formulações líquidas para injeção ou uso oral, e têm boas propriedades físico-químicas e de armazenamento. Em par- ticular, as composições da presente invenção podem apresentar um alto ní- vel de uniformidade na distribuição do modulador de receptores de S1P em toda a composição, assim como grande estabilidade. As composições da invenção podem ser produzidos em um equipamento automático de alta ve- locidade, e portanto não requerem encapsulação manual.
Em certos aspectos, a presente invenção fornece formas de do- sagem de desintegração rápida que desintegram rapidamente na boca e que não dependem do uso de agentes adoçantes ou flavorizantes para mascarar o sabor nem dependem da presença de um líquido para desgastar a forma de dosagem. Estas formas de dosagem são capazes de desintegrar na bo- ca, em particular na saliva. De preferência, as formas de dosagem causam boa impressão na boca e não apresentam liberação prematura do fármaco na boca. A desintegração rápida da composição farmacêutica sólida pode aumentar a solubilidade dos ingredientes ativos. Particularmente no caso da saliva, isto pode levar a uma solubilidade do fármaco melhor do que no in- testino delgado.
As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser produzidas por processos tradicionais, por exemplo por processos con- vencionais de misturação, granulação, dissolução ou liofilização. Os proce- dimentos que podem ser usados são conhecidos na literatura, por exemplo aqueles descritos em L. Lachman et al. The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd Ed1 1986, H. Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991, Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4th Ed. (S- pringer Verlag, 1971) e Remington's Pharmaceutical Sciences, 13th Ed., (Mack Publ., Co., 1970) ou edições posteriores.
As composições da invenção podem apresentar boas caracte- rísticas de estabilidade conforme indicado por testes de estabilidade tradi- cionais, por exemplo tendo um estabilidade de vida de prateleira de até um, dois ou três anos, ou ainda mais longa. De preferência, as composições são estáveis por pelo menos seis meses à temperatura ambiente. As caracterís- ticas de estabilidade podem ser determinadas, por exemplo medindo-se os produtos de decomposição por análise por HPLC depois de armazenamento por tempos particular, a temperaturas particulares, por exemplo 20°, 40° ou 60°C.
Composições compreendendo um revestimento
É possível fazer com uma composição farmacêutica seja toma- da mais facilmente aplicando-se um revestimento a um comprimento ou a núcleos de pélete, ou à superfície de uma cápsula, aumentando assim a a- ceitação pela redução ou mascaramento de um sabor desagradável.
Em um aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica oral compreendendo um modulador de receptores de S1P, por exemplo Agonista de receptores de S1P, onde a composição compreende um revestimento compreendendo:
(a) uma ou mais resinas poliméricas
(b) um ou mais óxidos metálicos.
Composições sólidas podem adquirir a forma de péletes de ta- manhos diferentes, sendo que o revestimento é aplicado aos péletes indivi- duais, que podem estar presentes em uma pluralidade, por exemplo em uma cápsula ou cápsula de gelatina vazia.
As composições sólidas podem ser formadas a partir de ingre- dientes em pó, que podem ser micronizados, e podem ser prensados para formar composições de dureza diferente.
Em uma modalidade, os constituintes em pó da composição prensada são revestidos antes da compressão.
Em uma outra modalidade, a composição prensada é revestida depois da compressão. Em uma outra modalidade, o revestimento é aplicado tanto an-
tes quanto depois da compressão.
Composições orais líquidas incluem cápsulas contendo a com- posição líquida, onde a cápsula compreende um revestimento.
Em uma modalidade, o revestimento é aplicado à superfície ex- terna da cápsula.
Em uma outra modalidade, o revestimento é dispersado no inte- rior da superfície externa da cápsula.
As cápsulas no entanto não ficam limitadas a conteúdo líquido e podem compreender composições sólidas na forma de pós, péletes ou sus- pensões heterogêneas além de líquidos homogêneos.
Quando a composição sólida está na forma de péletes ou grâ- nulos, estes podem, depois da aplicação do revestimento da maneira descri- ta neste relatório, ser usados como tais ou como cápsulas cheias, por exem- plo cápsulas de gelatina dura ou outro meio de armazenamento, por exem- plo sachês antes da administração.
Os péletes e grânulos podem ter de 2 a 0,3 mm de diâmetro, por exemplo, um "pélete normal" tem um tamanho de 1 a 0,6 mm e um "pé- Iete tipo glóbulo" tem um tamanho de 0,4 a 0,8 mm.
As composições de revestimento da presente invenção são par- ticularmente adequadas para uso em composições de comprimido, neste relatório chamadas e exemplificadas como comprimidos com núcleo. Em uma modalidade, a composição de revestimento é usada
para revestir um comprimido com núcleo prensado compreendendo um mo- dulador de S1P, por exemplo um agonista de S1P.
O comprimido com núcleo pode ser qualquer formulação sólida para administração oral. O termo "núcleo" compreende, em um sentido bem amplo, não
apenas comprimidos, péletes ou grânulos mas também cápsulas, por exem- plo cápsulas moles ou duras de gelatina ou amido. Tais núcleos podem ser produzidos de maneira convencional.
Quando núcleos de comprimido são usados eles de preferência têm uma dureza de cerca de 10 a 70 Ν. O núcleo de comprimido pode ter uma resistência à tração menor que 38 N/cm2, por exemplo tão baixa quanto 22 N/cm2. A dureza de comprimido com núcleo que compreende um mo- dulador de S1P, por exemplo um agonista de S1P, pode ser aumentada a- plicando-se um revestimento da maneira descrita nesta invenção. O revesti- mento pode portanto proporcionar um meio para obter comprimidos com boa integridade estrutural a partir de núcleos com uma resistência à tração me- nor que 38 N/cm2 (2,5 kP), isto é, núcleos que do contrário seriam conside- rados fracos demais para uso prático. Os núcleos podem ser uma resistên- cia à tração menor que 30 N/cm2 (2,0 kP), de preferência menor que 22 N/cm2 (1,5 kP).
Os núcleos podem ser formados por compressão leve e permi-
tem que componentes revestidos e componentes frágeis, tais como cápsulas, sejam usadas na mistura de compressão com pouco ou nenhum prejuízo.
O comprimido com núcleo pode compreender um coadjuvante e um modulador de S1P, por exemplo um agonista de S1P. O comprimido com núcleo pode compreender ingredientes de
formação de comprimido convencionais, que incluem diluentes, desintegran- tes, lubrificantes, agentes umectantes, deslizantes, tensoativos, auxiliares de liberação, corantes, produtores de gás etc.
O comprimido com núcleo pode ser formulado por qualquer formulação conhecida pelo versado na técnica.
O comprimido com núcleo pode ser composto, porém sem limi- tação, de cargas tais como, polióis, manitol em pó, por exemplo, ou outros sacarídeos ou açúcares, álcoois de açúcar etc., por exemplo lactose, saca- rose, dextrose, manitol e amido. As composições de comprimido com núcleo também podem in-
cluir, ou alternativamente incluir, aglutinantes tais como PVP por exemplo celulose, celulose microcristalina, polietileno glicóis, polivinilpirrolidona, muci- Iagem de amido, acácia, ácido algínico, carboximetilcelulose, hidroxietilcelu- lose, hidroxipropilcelulose, dextrina, etilcelulose, gelatina, glicose, goma guar, hidroxipropilmetilcelulose, silicato de magnésio e alumínio, caltodectri- na, metilcelulose, óxido de polietileno, povidona, alginato de sódio e óleos vegetais hidrogenados. As composições de comprimido com núcleo também podem in- cluir, ou alternativamente incluir, desintegrantes (com ou sem agentes efer- vescentes), por exemplo carboximetil celulose sódica reticulada (croscarme- lose), crospovidona ou glicolato de amido sódico.
As composições de comprimido com núcleo também podem in-
cluir, ou alternativamente incluir, lubrificantes, por exemplo estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearil fumarato de sódio, sílica coloidal ou talco.
Em uma modalidade, o comprimido com núcleo compreende 1,5 a 2% de lubrificante, por exemplo estearato de magnésio ou estearato de cálcio.
As composições de comprimido com núcleo também podem in- cluir, ou alternativamente incluir, deslizantes, por exemplo sílica.
As composições de comprimido com núcleo também podem in- cluir, ou alternativamente incluir, tensoativos, por exemplo Iauril sulfato de sódio ou docusato de sódio.
As composições de comprimido com núcleo também podem in- cluir, ou alternativamente incluir, agentes flavorizantes.
As composições de comprimido com núcleo também podem in- cluir, ou alternativamente incluir, produtores de gás, por exemplo bicarbonato de sódio ou ácido cítrico.
As composições de comprimido com núcleo também podem in- cluir, ou alternativamente incluir, adoçantes.
As composições de comprimido com núcleo também podem in- cluir, ou alternativamente incluir, agentes de ajuste de pH, por exemplo ácido cítrico ou ácido fumárico.
O comprimido com núcleo pode compreender um aditivo para controle da taxa de liberação. Por exemplo, o fármaco pode ser mantido em uma matriz de polímero hidrofóbico para ser gradativamente liberado da ma- triz mediante contato com líquidos corporais.
Alternativamente, o fármaco pode ser mantido em uma matriz hidrofílica que dissolve gradativamente ou rapidamente na presença de um líquido corporal. O núcleo de comprimido pode compreender duas ou mais camadas com propriedades de liberação diferentes. As camadas podem ser hidrofílicas, hidrofóbicas ou uma mistura de camadas hidrofílicas e hidrofóbi- cas. As camadas adjacentes em um núcleo de comprimido multicamadas podem ser separadas por uma camada de barreira insolúvel ou uma camada de separação hidrofílica. Uma camada de barreira insolúvel pode ser forma- da de materiais usados para formar o envoltório insolúvel. Uma camada de separação hidrofílica pode ser formada de um material mais solúvel que as camadas do núcleo de comprimido para que à medida que a camada de se- paração dissolve as camadas de liberação do núcleo de comprimido fiquem expostas.
Polímeros controladores da taxa de liberação adequados inclu- em polimetacrilatos, etilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, metilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, carboximetilcelulose sódica, carbo- ximetilcelulose cálcica, polímero de ácido acrílico, polietileno glicol, óxido de polietileno, carragenina, acetato de celulose, zeína etc.
O comprimido com núcleo pode adicionalmente incluir materiais que intumescem ao contato com líquidos aquosos, e que podem ser incluí- dos na composição, incluem materiais poliméricos incluem de carboximetil- celulose sódica reticulada, hidroxipropilcelulose reticulada, hidroxipropilcelu- lose de alto peso molecular, carboximetilamida, copolímero de metacrilato de sódio e divinil benzeno, polimetilmetacrilato, polivinilpirrolidona reticulada e álcoois polivinílicos de alto peso molecular.
O comprimido com núcleo pode compreender ingredientes far- maceuticamente ativos adicionais além de um modulador de S1P, por exemplo um agonista de S1P.
Em uma modalidade, quando a composição de comprimido com núcleo está na forma de dosagem unitária, cada dosagem unitária vai conter adequadamente 0,5 a 10 mg do modulador de receptores de S1P, por exemplo agonista de S1P.
A produção possível dos núcleos de comprimido compreende misturação de todos os ingredientes e então prensagem para formar com- primidos, e granulação e então prensagem dos grânulos para formar com- primidos.
Em uma modalidade, a invenção fornece uma composição de núcleo compreendendo um álcool de açúcar. Um exemplo de uma formula- ção de comprimido com núcleo compreendendo um modulador de recepto- res de S1P, por exemplo agonista de S1P, pode ser encontrado no docu- mento WO 2004/089341, que descreve a formulação de um modulador de S1P com um álcool de açúcar.
O álcool de açúcar pode agir como um diluente, veículo, carga ou agente de encorpamento, e pode ser adequadamente manitol, maltitol, inositol, xilitol ou lactitol, de preferência um álcool de açúcar substancialmen- te não higroscópico, por exemplo manitol (D-manitol). Pode-se usar um úni- co álcool de açúcar, ou uma mistura de dois ou mais álcoois de açúcar, por exemplo uma mistura de manitol e xilitol, por exemplo em uma proporção de 1:1a 4:1.
Em uma outra modalidade, a invenção fornece uma composi- ção de núcleo compreende uma celulose microcristalina e um modulador de receptores de S1P, por exemplo agonista de S1P, na ausência de um álcool de açúcar.
De preferência, os componentes do comprimido com núcleo e
do revestimento são micronizados.
Em uma modalidade, a formulação sólida pode ser formulada de modo a ter uma taxa de desintegração rápida.
De preferência, a dose de ingrediente ativo varia de 0 a
1000 mg.
A composição de revestimento pode ser em pó ou líquida.
A composição de revestimento pode ter propriedades elétricas adequadas assim como ser fundível a uma temperatura adequada para uso como um material de revestimento no revestimento de núcleos de comprimi- dos farmacêuticos.
Exemplos de resina polimérica podem incluir, sem limitação, po- limetacrilatos, por exemplo metacrilato de amônio, celulose e seus deriva- dos, éteres e ésteres de celulose e ftalato de acetato de celulose.
De preferência, a resina polimérica é não condutora.
A composição de revestimento pode compreender polietileno glicol ou um álcool de açúcar, por exemplo xilitol.
A composição de revestimento também pode incluir, ou alterna-
tivamente incluir, outros materiais possíveis incluem ceras e óleos ou álcoois de ceras ou óleos, poloxâmeros, alquila ftalatos, por exemplo dietil ftalato, ácido cítrico ou ésteres.
A composição de revestimento também pode incluir, ou alterna- tivamente incluir, um ou mais de ácido acrílico, polímeros e copolímeros de ácido acrílico e seus derivados, por exemplo polimetil acrilato, polialquenos e seus derivados, incluindo ésteres e ésteres arílicos e seus derivados, álcoois e ésteres polivinílicos, celulose e seus derivados, por exemplo éteres de ce- lulose e ésteres de celulose (seja reticulados ou não-reticulados) por exem- pio etil celulose, e um ou mais polímeros entéricos, por exemplo ftalato de acetato de celulose, ftalato de hidroxipropil metil celulose, hidroxipropilcelu- lose, um ou mais polímeros biodegradáveis, por exemplo um ou mais de po- lilactídeos, poliglicolídeos, poli-hidroxibutiratos, poli-hidroxivalirato, copolíme- ros de etileno vinil acetato, e polianidridos (homo ou heteropolímeros), ou óxido de polietileno.
A composição de revestimento também pode incluir, ou alterna- tivamente incluir, um agente dispersante, por exemplo Iauril sulfato de sódio, docusato de sódio, Tweens (ésteres de ácido graxo sorbitan), poloxâmeros e álcool cetoestearílico. A composição de revestimento também pode incluir, ou alterna-
tivamente incluir, um componente antiatrito para reduzir o atrito e/ou outras forças entre as partículas do material de revestimento pó para melhorar a escoabilidade do pó, por exemplo dióxido de titânio, dióxido de silício coloi- dal, talco ou amido ou uma combinação destes. A composição de revestimento também pode incluir, ou alterna-
tivamente incluir, um desintegrante, por exemplo glicolato de amido sódico (reticulado), carboximetilcelulose sódica (reticulada), amido nativo, polivinil pirrolidona reticulada (crosprovidona), carbonato de sódio, carbonato ácido de sódio ou glicinato de sódio.
A composição de revestimento também pode incluir, ou alterna- tivamente incluir, corantes, por exemplo óxidos ou Iacas metálicos (por e- xemplo Iacas de alumínio), óxido de ferro ou pigmentos.
A composição de revestimento também pode incluir, ou alterna- tivamente incluir, modificadores de sabor, por exemplo aspartame, acesul- fame k, ciclamatos, sacarina, açúcares ou álcoois de açúcar.
A composição de revestimento também pode incluir, ou alterna-
tivamente incluir, flavorizantes.
Em uma modalidade, o revestimento compreende:
(a) um copolímero de ácido metacrílico
(b) uma celulose
(c) um ou mais óxidos metálicos.
A presente invenção também fornece um processo para produ-
zir uma composição farmacêutica revestida para administração oral, com- preendendo:
(a) preparar um comprimido com núcleo compreendendo um modulador de receptores de S1P; e
(b) aplicar um revestimento como definido acima.
Em uma modalidade, o processo compreende:
(a) misturar um agonista de receptores de S1P ou outro modulador com um álcool de açúcar;
(b) triturar e/ou granular a mistura obtida em (a); e
(c) misturar a mistura triturada obtida em (b) com um lubrifi-
cante;
(d) opcionalmente, um outro solvente, um aroma ou um conservante, em um propileno glicol e adição de glicerina; e
(e) aplicar uma composição de revestimento da presente in-
venção.
Usando este processo, é obtida uma preparação com um bom nível de uniformidade de conteúdo e mistura (por exemplo uma distribuição substancialmente uniforme do modulador de receptores de S1P através da composição), tempo de dissolução e estabilidade.
No caso de uma composição de núcleo de comprimido compre- endendo o agonista de receptores de S1P, por exemplo 2-amino-2-[2-(4- octilfenil)etil]propano-1,3-diol, cloridrato, a composição pode ser opcional- mente micronizada, e/ou pré-peneirada, por exemplo com uma tela de malha 400 a 500 μιτι, antes da etapa (a) para remover os grumos. A etapa de mis- turação (a) pode adequadamente compreender combinar o agonista de re- ceptores de S1P e o álcool de açúcar, por exemplo manitol em qualquer Ii- quidificador ou misturador adequado por exemplo por 100 a 400 revoluções.
O processo pode ser realizado por misturação a seco dos com- ponentes. Nesta modalidade a etapa de trituração (b) pode adequadamente compreender passar a mistura obtida em (a) por uma tela, que de preferên- cia tem um tamanho de malha de 400 a 500 μιτι. A etapa (a) do processo pode compreender a etapa de misturar a quantidade total de agonista de receptores de S1P ou outro modulador primeiro com uma pequena quanti- dade de álcool de açúcar, por exemplo de 5 a 25% em peso do peso total de álcool de açúcar, para formar uma pré-mistura. Subseqüentemente a quanti- dade restante de álcool de açúcar é adicionada à pré-mistura. A etapa (a) também pode compreender a etapa de adicionar uma solução de aglutinan- te, por exemplo metilcelulose e/ou xilitol, por exemplo uma solução aquosa, à mistura.
A mistura triturada obtida em (b) pode ser opcionalmente com- binada mais uma vez antes de ser misturada com o lubrificante. O Iubrifican- te, por exemplo estearato de magnésio, é de preferência pré-peneirado, por exemplo com uma tela de 800 a 900 μιτι, antes da misturação.
Alternativamente, emprega-se um processo de granulação por via úmida. Nesta modalidade, o modulador de receptores de S1P é de prefe- rência primeiro misturado a seco com o álcool de açúcar desejado, por e- xemplo manitol, e a mistura de álcool de açúcar/modulador de receptores de S1P obtida é então misturada a seco com um aglutinante tal como hidroxi- propil celulose ou hidroxipropilmetil celulose. Água é então adicionada e a mistura é granulada, por exemplo usando um granulador automático. A gra- nulação é então secada e triturada.
Se desejado, uma quantidade adicional de aglutinante pode ser adicionada na etapa (c) à mistura obtida em (b).
O processo pode compreender uma outra etapa de formação
de comprimido ou encapsulação da mistura obtida em (c), por exemplo em uma cápsula de gelatina dura usando um dispositivo de encapsulação auto- mático. As cápsulas podem ser coloridas ou marcadas para conferir uma aparência individual e torná-las instantaneamente reconhecíveis. O uso de pigmentos pode servir para melhorar a aparência assim como para identifi- car as cápsulas. Pigmentos adequados para uso em farmácia tipicamente incluem carotinóides, óxidos de ferro, e clorofila. De preferência, as cápsulas são marcadas usando um código.
Particularmente no caso de núcleos de comprimidos revestidos, a mistura de revestimento pode ser preparada por extrusão por fusão de uma mistura de polímero, agente corante e outros aditivos e em seguida é neces- sária a micronização do extrusado de fusão produzido (7 a 10 mícrons). Os pós de revestimento são estáveis em embalagem apropriada e podem ser usados para revestir produtos por pelo menos um ano depois de produzidos. O revestimento que se estende sobre o núcleo de comprimido
resulta da deposição eletrostática de um pó compreendendo partículas fun- díveis.
Esta técnica possibilita a formação de um filme contínuo e fino sobre áreas superficiais do núcleo de comprimido. Em geral, o filme vai co- brir de 25 a 100% de preferência 50 a 100% da área superficial do núcleo de comprimido. O comprimido resultante de preferência tem uma resistência à tração de pelo menos 50 N/cm2, 60 N/cm2 e mais preferivelmente pelo me- nos 70 N/cm2.
Em uma modalidade, o seguinte processo de revestimento é
empregado:
primeiro o núcleo é fixado (vácuo) a uma roda, carregado, transportado através da câmara de revestimento e o pó de revestimento com carga oposta é preso à superfície do núcleo. Em seguida este núcleo com uma camada de pó é transportado pela roda até uma lâmpada IV onde o revestimento derrete. Em seguida o núcleo é transferido para a segunda ro- da adjacente e o processo é repetido para a parte inferior do núcleo de com- primido.
Espessura do filme: 20-50 μηη.
Pesos de revestimento típicos são 3 - 4% do peso do núcleo por exemplo 6 mg de revestimento sobre um comprimido biconvexo de 10 mm. O peso máximo do revestimento para um núcleo redondo de 12 mm é 20 mg. O revestimento é de preferência bastante homogêneo e de preferên- cia tem uma espessura uniforme.
Etapa de aquecimento: Esta inclui aquecer os comprimidos da temperatura ambiente, para que a temperatura na superfície do comprimido atinja aproximadamente 100°C e no núcleo do comprimido chegue a aproxi- madamente 70°C por cerca de 20 segundos. A exposição térmica total é muito menor que para um revestimento de filme convencional (60 a 70°C por 1 a 2 horas).
De preferência, a composição de revestimento é não condutora e tem um ponto de fusão abaixo de 103°C, por exemplo ela derrete em 5 segundos a 130°C.
De preferência, o núcleo é condutor. Se o núcleo não for condu- tor, ele de preferência contém 3 a 5% de um sal, por exemplo NaCI, KCI, Iactilol ou ácido cítrico.
Em uma modalidade, o modulador de S1P transmite proprieda- des condutoras para o núcleo do comprimido.
Portanto, a invenção fornece um processo para produzir uma composição revestida compreendendo um modulador de S1P, o processo compreendendo as etapas de:
(a) fazer uma composição compreendendo um modulador de S1P, por exemplo um agonista de S1P
(b) aplicar um revestimento eletrostático à composição
(c) fixar o revestimento. Em um processo particularmente preferido, o modulador de S1P representa pelo menos 50% do componente condutor da composição de núcleo, por exemplo pelo menos 60%, tipicamente mais de 75%.
O modulador de S1P pode ser o único componente condutor na composição de núcleo.
O revestimento também pode ser aplicado por uma técnica de aspersão. Convenientemente os núcleos podem ser tratados à temperatura ambiente ou aquecidos até 40°C por exemplo por meio de ar quente a uma temperatura de 40° a 70°C, antes da aspersão. Para evitar que os núcleos grudem o procedimento de aspersão é de preferência interrompido a deter- minados intervalos de tempo e os núcleos são então novamente aquecidos. No entanto, também é possível prosseguir sem interrupção do procedimento de aspersão, por exemplo por regulagem automático da quantidade de as- persão levando em conta a temperatura do ar de exaustão e/ou dos núcleos. Vários padrões, impressões, formatos etc. podem ser aplicados
ao revestimento para oferecer ao produto final um aspecto distintivo.
A pressão de aspersão pode variar dentro de amplas faixas, em geral resultados satisfatórios são obtidos com uma pressão de aspersão de cerca de 0,1 a 0,15 Mpa (1 a cerca de 1,5 bar). Composições compreendendo um agente desintegrante
A facilidade de engolir também pode ser melhorada usando uma forma de dosagem de desintegração rápida, por exemplo um comprimi- do de desintegração rápida.
Em um outro aspecto, a invenção fornece uma composição farmacêutica sólida de desintegração rápida compreendendo:
(a) um modulador de S1P, por exemplo um agonista de S1P
(b) um silicato de metal alcalino-terroso
(c) um agente desintegrante
onde a proporção de silicato:agente desintegrante varia de 2:1
a 10:1
Silicatos de metal alcalino-terroso incluem silicato de cálcio e si- licato de magnésio. Os desintegrantes podem adicionalmente compreender agentes efervescentes.
Exemplos de desintegrantes incluem, sem limitação, croscar- melose celulose, crospovidona e glicolato de amido sódico.
A composição pode adicionalmente compreender cargas, que
podem ser selecionadas, por exemplo, de gelatina, álcoois de açúcar, por exemplo, manitol, sorbitol, dextrose, sacarose, lactose, maltose, sorbitol, maltodextrinas, sólidos de xarope de milho, ou outros sacarídeos ou açúca- res, trehalose, polivinil pirrolidona, sulfato de condroitina em gel de polieletró- Iito A, celulose, derivados de amido, pululano, glicina, docusato de Na, PVC, HPC-SL, manitol & glicerol, goma xantana/carrageno /acácia/guar/tragacanto, manitol, polissorbato 60, dodecilsulfato de sódio, ácidos graxos, sais biliares, metil hidroxibenzoato de sódio, propil hidroxibenzoato de sódio, polióis, e amido.
As composições também podem incluir, ou alternativamente in-
cluir, lubrificantes, por exemplo estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearil fumarato de sódio, sílica coloidal ou talco.
A composição pode adicionalmente compreender aglutinantes adicionais tais como PVP, por exemplo celulose, polietileno glicóis, polivinil- pirrolidona, mucilagem de amido, acácia, ácido algínico, carboximetilcelulo- se, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, dex- trina, etilcelulose, gelatina, glicose, goma guar, hidroxipropilmetilcelulose, silicato de magnésio e alumínio, caltodectrina, metilcelulose, óxido de polieti- leno, povidona, alginato de sódio ou óleos vegetais hidrogenados. A composição também podem incluir, ou alternativamente inclu-
ir, tensoativos, por exemplo Iauril sulfato de sódio ou docusato de sódio.
A composição também podem incluir, ou alternativamente inclu- ir, produtores de gás, por exemplo bicarbonato de sódio ou ácido cítrico.
A composição pode adicionalmente, ou alternativamente, com- preender agentes flavorizantes.
A composição também podem incluir, ou alternativamente inclu- ir, deslizantes, por exemplo sílica. A composição pode adicionalmente, ou alternativamente, com- preender adoçantes.
A composição pode adicionalmente, ou alternativamente, compre- ender agentes de ajuste de pH, por exemplo ácido cítrico ou ácido fumárico.
Em uma modalidade, a invenção fornece uma composição
compreendendo:
0,1 a 1 % de moduladorde S1P, por exemplo agonista de S1P;
60 a 90% de carga, por exemplo álcool de açúcar;
a 45% de silicato; e 4 a 10% de desintegrante.
As composições da presente invenção podem estar na forma de, por exemplo, comprimidos, cápsulas, comprimidos revestidos, pastilhas, minicomprimidos, péletes, glóbulos ou grânulos.
Quando a composição sólida está na forma de péletes ou grâ- nulos, estes podem ser usados como tais ou para encher cápsulas, por e- xemplo cápsulas de gelatina dura ou outros meios de armazenamento, por exemplo sachês antes da administração.
Os péletes e os grânulos podem ter de 2 a 0,3 mm de diâmetro, por exemplo, um "pélete normal" tem um tamanho de 1 a 0,6 mm e um "pé- Iete tipo glóbulo" tem um tamanho de 0,4 a 0,8 mm.
A composição pode ser mantida em uma matriz hidrofílica que dissolve gradativamente ou rapidamente na presença de líquidos corporais.
A composição pode adicionalmente incluir materiais que intu- mescem ao contato com líquidos aquosos, e que podem ser incluídos na composição, incluem materiais poliméricos selecionados de carboximetilce- Iulose sódica reticulada, hidroxipropilcelulose reticulada, hidroxipropilcelulose de alto peso molecular, carboximetilamida, copolímero de metacrilato de só- dio e divinil benzeno, polimetilmetacrilato, polivinilpirrolidona reticulada e ál- coois polivinílicos de alto peso molecular. De preferência, o tempo de desintegração (DT) da composição
é inferior a 60 segundos ao contato com um líquido, por exemplo água ou saliva. Particularmente de preferência, o DT é de cerca de 30 segun- dos.
A dureza do comprimido pode ser ajustada para permitir que qualquer composição particular tenha um DT particular. Neste contexto, as composições da presente invenção podem ter dureza variável.
Por conseguinte, as composições da invenção podem ter, por exemplo, uma resistência à tração entre 30 N/cm2 e 80 N/cm2.
De preferência, uma vez desintegrada, a composição tem ta- manhos de partícula de 1 nm a 10 mm, por exemplo 50 nm a 200 nm, que podem dissolver ou podem formar uma suspensão fina.
Para um tempo de desintegração rápido, a proporção do silica- to, por exemplo silicato de cálcio para o desintegrante pode variar de 2:1 a 10:1, por exemplo 3:1 a 7:1, tipicamente 6:1,5:1 ou 4:1.
Em uma modalidade, a proporção do silicato de cálcio para o desintegrante é 5:1. Por exemplo, a proporção do silicato de cálcio para a crospovidona ou croscarmelose pode ser 5:1.
Em uma modalidade, a invenção fornece uma cápsula contendo uma pluralidade de péletes com uma taxa de desintegração rápida de acor- do com a presente invenção. A desintegração rápida ou a melhora na eficiência de desinte-
gração pode oferecer maior solubilidade da substância ativa. Maior solubili- dade do fármaco pode ser a uma maior disponibilidade visto que o risco de precipitação no líquido corporal é mais baixo.
A biodisponibilidade dos moduladores de receptores de S1P, em particular agonistas de receptores de S1P, pode ser aumentada juntando o sítio de absorção bucal ao sítio de absorção oral levando potencialmente à redução do efeito de primeira passagem. Se os moduladores de receptores de S1P forem absorvidos pela boca através da via sublingual, da mucosa oral, do revestimento esofágico e/ou das amígdalas, a biodisponibilidade será aumentada já que a via de absorção bucal envolve o trato Gl (p-gp no intestino) e o efeito hepático de primeira passagem ("first pass Iiver effect"). Uma biodisponibilidade aumentada pode possibilitar que a dose seja reduzi- da levando a um perfil de segurança aperfeiçoado.
Formas de dosagem farmacêuticas adaptadas para fornecer o medicamento para a cavidade oral para absorção bucal, sublingual ou gen- gival podem ser usadas com e sem a presença de agentes aumentadores tais como, porém sem limitação, aqueles descritos nos Exemplos.
Exemplos dessas formas de dosagem incluem porém sem limi- tação: spray bucal, comprimidos efervescentes, grânulos, comprimidos de desintegração por via oral, filmes finos ou wafers e discos mucoadesivos ou emplastros.
De preferência, a dose de ingrediente ativo varia de 0 a 1000
mg, por exemplo 0 a 500mg.
Composições compreendendo uma forma de dosagem Iiofilizada
Em um outro aspecto, a presente invenção fornece uma com- posição farmacêutica de desintegração rápida compreendendo uma forma de dosagem Iiofilizada de um modulador de S1P, por exemplo um agonista de S1P.
Em uma modalidade, as composições compreendem uma for- ma de dosagem Iiofilizada compreendendo um ou mais partículas de modu- lador de S1P, por exemplo agonista de S1P, que podem ser não revestidas ou revestidas com um material polimérico ou lipídico que apresenta liberação mínima do fármaco na boca.
Isto pode ser obtido, por exemplo, usando-se partículas de fár- maco revestidos grosseiras e controlando-se a viscosidade da suspensão reduzindo-se a temperatura durante o tempo de retenção em suspensão pa- ra minimizar a sedimentação das partículas sem alterar as propriedades físi- cas das unidades secas.
A forma de dosagem resultante apresenta liberação lenta do fármaco por um tempo pelo menos suficiente para mascarar o sabor na boca antes de ser engolido, e tipicamente por um período de tempo mais longo para proporcionar liberação controlada ou sistemática do fármaco depois de engolido.
O material veículo, que forma uma rede ou matriz contendo o modulador de S1P, por exemplo agonista de S1P, depois de liofilização, po- de ser qualquer material solúvel em água ou dispersível em água que seja farmaceuticamente aceitável, inerte para a substância farmaceuticamente ativa e que seja capaz de formar uma rede de desintegração rápida, isto é, que se desintegre em, por exemplo 10 segundos ou menos na boca.
Um efeito da forma de dosagem Iiofilizada é que a forma de do- sagem é altamente dispersada e como conseqüência é capaz de desintegrar rapidamente. Como resultado as composições podem formar suspensões finas ou soluções em contato com a saliva na boca. Um material veículo preferido é gelatina, geralmente gelatina de
grau farmacêutico. Outras substâncias que podem ser usadas como o mate- rial veículo incluem, por exemplo, dextrose hidrolisada, dextranas, dextrina, maltodextrina, alginatos, hidroxietil celulose, carboximetil celulose sódica, celulose microcristalina, sólidos de xarope de milho, pectina, carragenina, ágar, quitosano, goma de alfarroba, goma xantana, goma guar, goma acá- cia, tragacanto, flor de konjac, flor de arroz, glúten de trigo, glicolato de ami- do sódico, proteína de soja, proteína de batata, papaína, peroxidase de raiz- forte, glicina e manitol.
A composição também pode compreender excipientes adicio- nais, que podem ser, por exemplo uma celulose ou um álcool de açúcar.
Excipientes adicionais, quando não são usados como material veículo podem no entanto ser usados e podem ser selecionados por exem- plo de álcoois de açúcar, por exemplo, manitol, sorbitol, dextrose, sacarose, lactose, maltose, sorbitol, maltodextrinas, sólidos de xarope de milho, treha- lose, polivinil pirrolidona, sulfato de condroitina em gel de polieletrólito A, ce- lulose, derivados de amido, pululano, glicina, docusato de Na, PVC, HPC- SL1 manitol & glicerol, goma xantana/carrageno/acácia/ guar/tragacanto, manitol, polissorbato 60, dodecilsulfato de sódio, ácidos graxos, sais biliares, metil hidroxibenzoato de sódio, propil hidroxibenzoato de sódio, polióis, e amido.
A composição pode ser mantida em uma matriz hidrofílica que dissolve gradativamente ou rapidamente na presença de líquido corporal. A composição pode adicionalmente incluir materiais que intu- mescem ao contato com líquidos aquosos, e que podem ser incluídos na composição, incluem materiais poliméricos selecionados de ca rboxi meti !ce- lulose sódica reticulada, hidroxipropilcelulose reticulada, hidroxipropilcelulose de alto peso molecular, carboximetilamida, copolímero de metacrilato de só- dio e divinil benzeno, polimetilmetacrilato, polivinilpirrolidona reticulada e ál- coois polivinílicos de alto peso molecular.
Em uma modalidade, a composição compreende gelatina e um polissacarídeo, por exemplo pululano ou um álcool de açúcar e uma forma de dosagem Iiofilizada de um agonista de receptores de S1P ou outro modu- lador.
Em uma modalidade particular, o álcool de açúcar age como agente formador de estrutura.
Em uma outra modalidade, a gelatina e o álcool de açúcar es- tão presentes em uma proporção de 3:1 a 1:3, por exemplo 2:1 a 1:2, tipica- mente 1:1.
Em uma outra modalidade, a gelatina está presente em uma quantidade de 2 a 10%, por exemplo 2 a 4% e o álcool de açúcar está pre- sente em uma quantidade de 0,1 a 15%, por exemplo 0,5 a 8%. A composição também podem incluir, ou alternativamente inclu-
ir, aglutinantes tais como PVP, por exemplo celulose, polietileno glicóis, poli- vinilpirrolidona, mucilagem de amido, acácia, ácido algínico, carboximetilce- lulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, dextrina, etilcelulose, gelatina, glicose, goma guar, hidroxipropilmetilcelulose, silicato de magnésio e alumínio, caItodectrina, metilcelulose, óxido de polieti- leno, povidona, alginato de sódio ou óleos vegetais hidrogenados.
A composição também podem incluir, ou alternativamente inclu- ir, desintegrantes (com ou sem agentes efervescentes), por exemplo carbo- ximetil celulose sódica reticulada (croscarmelose), crospovidona ou glicolato de amido sódico.
As composições também podem incluir, ou alternativamente in- cluir, lubrificantes por exemplo ácido esteárico, estearato de magnésio, este- arato de cálcio, estearato de zinco, palmitoestearato de gliceril, estearil fu- marato de sódio, óleo de canola, óleo vegetal hidrogenado tal como óleo de rícino hidrogenado (por exemplo Cutina® ou Lubriwax® 101), óleo mineral, Iauril sulfato de sódio, oxido de magnésio, dióxido de silício coloidal, polieti- Ieno glicol, álcool polivinílico, benzoato de sódio, talco, poloxâmero, ou uma mistura de quaisquer dos acima.
A composição também pode incluir, ou alternativamente incluir, tensoativos, por exemplo Iauril sulfato de sódio, docusato de sódio.
A composição também pode incluir, ou alternativamente incluir, deslizantes, por exemplo sílica.
A composição também pode incluir, ou alternativamente incluir, agentes flavorizantes.
A composição também pode incluir, ou alternativamente incluir, produtores de gás, por exemplo bicarbonato de sódio ou ácido cítrico. A composição também pode incluir, ou alternativamente incluir,
adoçantes.
A composição também pode incluir, ou alternativamente incluir, agentes de ajuste de pH, por exemplo ácido cítrico ou ácido fumárico.
A composição também pode incluir, ou alternativamente incluir, aumentadores de viscosidade.
As composições da presente invenção podem estar na forma de, por exemplo, comprimidos, cápsulas, comprimidos revestidos, pastilhas, pílulas, minicomprimidos, péletes, glóbulos ou grânulos.
Quando a composição sólida está na forma de péletes ou grâ- nulos, estes podem, depois da aplicação do revestimento da maneira descri- ta mais adiante, ser usados como tais ou para encher cápsulas, por exemplo cápsulas de gelatina dura ou outros meios de armazenamento, por exemplo sachês antes da administração.
Os péletes e os grânulos podem ter de 2 a 0,3 mm de diâmetro, por exemplo, um "pélete normal" tem um tamanho de 1 a 0,6 mm e um "pé- Iete tipo glóbulo" tem um tamanho de 0,4 a 0,8 mm.
Em uma modalidade, a invenção fornece uma cápsula contendo uma pluralidade de péletes com uma taxa de desintegração rápida de acor- do com a presente invenção.
Desintegração rápida, ou mais eficiente pode proporcionar mai- or solubilidade da substância ativa. Uma maior solubilidade do fármaco pode levar a uma maior disponibilidade uma vez que o risco de precipitação no líquido corporal é menor.
O termo "desintegração rápida" conforme usado neste relatório significa que a forma de dosagem sólida vai desintegrar em água a 37°C em 60 segundos ou menos. As formas geralmente desintegram em cerca de 5 a 20 segundos, mais geralmente 5 a 10 segundos ou menos, quando testadas pelo procedimento a seguir que é análogo ao Teste de Desintegração para Compri- midos, B.P. 1973 que está descrito na patente britânica número 1548022.
A biodisponibilidade de moduladores de receptores de S1P, em particular agonistas de receptores de S1P, pode ser aumentada juntando o sítio de absorção bucal ao sítio de absorção oral levando potencialmente à redução do efeito de primeira passagem. Se os moduladores de receptores de S1P forem absorvidos pela boca através da via sublingual, da mucosa oral, do revestimento esofágico e/ou das amígdalas, a biodisponibilidade será aumentada já que a via de absorção bucal envolve o trato Gl (p-gp no intestino) e o efeito hepático de primeira passagem ("first pass Iiver effect"). Uma biodisponibilidade aumentada pode possibilitar que a dose seja reduzi- da levando a um perfil de segurança aperfeiçoado.
Formas de dosagem farmacêuticas adaptadas para fornecer o medicamento para a cavidade oral para absorção bucal, sublingual ou gen- gival serão usadas com e sem a presença de agentes aumentadores tais como, porém sem limitação, aqueles descritos nos Exemplos.
Exemplos dessas formas de dosagem incluem porém sem limi- tação: spray bucal, comprimidos efervescentes, grânulos, comprimidos de desintegração por via oral, filmes finos ou wafers e discos mucoadesivos ou emplastros.
De preferência, a dose de ingrediente ativo varia de 0 a 1000 mg, por exemplo 0 a 500 mg. As formas de dosagem podem ser produzidas por outros meios, resultante em suspensões entre outras. As suspensões líquidas são então derramadas em unidades distintas, por exemplo contidas nas cavidades de um molde adequado. Alternativamente, a suspensão pode estar na forma de unidades sólidas, por exemplo unidades congeladas ou unidades gelificadas onde o material veículo imediatamente forma um gel. Tipicamente cada uni- dade vai conter até 250 mg do fármaco, por exemplo 10 a 100 mg. As for- mas de dosagem unitária do fármaco na forma de desintegração rápida es- tão abrangidas pela presente invenção. A suspensão das partículas no material veículo é de preferência
transformada em unidades distintas por introdução em um molde que de pre- ferência compreende uma pluralidade de depressões, cada uma das de- pressões tendo o formato e o tamanho desejados para o produto em forma de dosagem oral. O molde de preferência compreende uma pluralidade de depressões formadas em uma folha de um material de filme que pode ser semelhante ao material convencionalmente empregado na embalagem de bolhas para fármacos.
Métodos alternativos para formar unidades congeladas ou geli- ficadas distintas da suspensão incluem solidificação da mistura em gotas. Por exemplo, a suspensão pode ser passada por um ou mais orifícios para formar gotas, esferas ou um spray de partículas pequenas que podem ser solidificadas por passagem através de um gás ou líquido frio, por exemplo nitrogênio líquido. Alternativamente, as gotas, esferas ou spray podem ser solidificados por contato com um líquido gelado que é imiscível com a solu- ção ou suspensão e que tem uma densidade tal que gotas ou caem através do líquido imiscível à medida em que solidificam ou flutuam na superfície do líquido imiscível.
Remoção da fase contínua das unidades distintas da suspen- são compreendendo a substância farmaceuticamente ativa é efetuada por técnicas bastante conhecidas pelos especialistas na técnica. Por exemplo, quando as unidades distintas estão em uma forma líquida, geralmente elas serão congeladas ou gelificadas antes da secagem. A suspensão contida nas cavidades de um molde adequado é congelada, por exemplo passando- se um meio de resfriamento gasoso tal como nitrogênio líquido pelo molde ou inserindo-se o molde em uma câmara de congelamento com spray de nitrogênio. Alternativamente, o molde pode ser resfriado passando-se o mol- de por uma superfície fria. Depois de as formas de dosagem terem sido con- geladas, o molde pode ser guardado em uma câmara fria antes da secagem.
As unidades distintas congeladas podem ser secadas por Iiofili- zação de acordo com técnicas bastante conhecidas na literatura. A fase con- tínua, por exemplo água, é sublimada em um processo de liofilização a uma pressão reduzida que transforma o solvente em fase sólida (gelo) diretamen- te em um vapor. O processo de liofilização geralmente será realizado em uma câmara de liofilização tipicamente operando sob um vácuo de 10 a 100 Pa (0,1 a 1,0 mBar) por um período de tempo de 180 a 500 minutos.
A presente invenção também fornece um processo para produ- zir uma composição farmacêutica, que compreende:
(a) misturar uma forma de dosagem Iiofilizada de um ago- nista de receptores de S1P ou outro modulador com um agente formador de estrutura;
(b) produzir uma suspensão aquosa, onde a suspensão a- quosa contém menos de 50% de sólidos; e
(c) opcionalmente conduzir ainda uma etapa de liofilização.
Em uma modalidade, a suspensão é resfriada para 10 a 20°C,
por exemplo 15°C, antes da etapa de liofilização. Composições nas quais álcool de açúcar está ausente Em um outro aspecto, a invenção fornece uma composição
farmacêutica sólida adequada para administração oral, que compreende:
(a) um modulador de receptores de S1P, por exemplo um agonista de S1P; e
(b) uma celulose microcristalina na ausência de um álcool de açúcar.
A composição pode compreender ainda um lubrificante.
Lubrificantes adequados incluem ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, palmitoestearato de glice- ril, estearil fumarato de sódio, óleo de canola, óleo vegetal hidrogenado tal como óleo de rícino hidrogenado (por exemplo Cutina® ou Lubriwax® 101), óleo mineral, Iauril sulfato de sódio, óxido de magnésio, dióxido de silício coloidal, polietileno glicol, álcool polivinílico, benzoato de sódio, talco, polo- xâmero, ou uma mistura de quaisquer dos acima.
De preferência o lubrificante compreende estearato de magné- sio ou um óleo vegetal hidrogenado.
A composição de preferência contém 0,01 a 5% em peso de Iu- brificante, mais preferivelmente 1 a 3% em peso, por exemplo cerca de 2% em peso, com base no peso total da composição.
A composição pode compreender um ou mais outros excipien- tes tais como veículos, aglutinantes ou diluentes.
A composição pode compreender um aglutinante adicional por exemplo, metilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, fosfa- to dicálcico, PVP, por exemplo celulose, polietileno glicóis, polivinilpirrolidona, mucilagem de amido, acácia, ácido algínico, carboximetilcelulose, hidroxietil- celulose, dextrina, etilcelulose, gelatina, goma guar, hidroxipropilmetilcelulose, silicato de magnésio e alumínio, caltodectrina, metilcelulose, óxido de polieti- leno, povidona, alginato de sódio ou óleos vegetais hidrogenados.
A composição também pode incluir, ou alternativamente incluir, deslizantes, por exemplo sílica.
A composição pode estar na forma de um pó, grânulo ou péle- tes ou em forma de dosagem unitária, por exemplo como um comprimido ou cápsula. As composições são bem adaptadas para encapsulação em um envoltório de cápsula administrável por via oral, particularmente um envoltó- rio de gelatina dura. Alternativamente as composições podem ser compacta- das para formar comprimidos.
Os comprimidos podem ser revestidos, por exemplo com talco ou um revestimento de polissacarídeo (por exemplo celulose) ou hidroxipro- pilmetilcelulose.
A composição também pode adicionalmente compreender de- sintegrantes. Exemplos de desintegrantes são, por exemplo, croscarmelose celulose, crospovidona e glicolato de amido sódico.
A composição também pode incluir, ou alternativamente incluir, tensoativos, por exemplo Iauril sulfato de sódio ou docusato de sódio.
A composição também pode incluir, ou alternativamente incluir,
produtores de gás, por exemplo bicarbonato de sódio ou ácido cítrico.
A composição pode compreender um aditivo controlador da ta- xa de liberação. Por exemplo, o fármaco pode ser mantido em uma matriz polimérica hidrofóbica para que seja gradativamente liberada da matriz ao contato com líquidos corporais.
Alternativamente, o fármaco pode ser mantido em uma matriz hidrofílica que dissolve gradativamente ou rapidamente na presença de lí- quido corporal . O núcleo de comprimido pode compreender duas ou mais camadas tendo propriedades de liberação diferentes. As camadas podem ser hidrofílicas, hidrofóbicas ou uma mistura de camadas hidrofílicas e hidro- fóbicas. As camadas adjacentes em um núcleo de comprimido multicamadas podem ser separadas por uma camada de barreira insolúvel ou por uma ca- mada de separação hidrofílica. Uma camada de barreira insolúvel pode ser formada de materiais usados para formar o envoltório insolúvel. Uma cama- da de separação hidrofílica pode ser formada de um material mais solúvel que as outras camadas do núcleo de comprimido para que à medida que a camada de separação dissolve as camadas de liberação do núcleo de com- primido fiquem expostas.
Polímeros controladores da taxa de liberação adequados inclu- em polimetacrilatos, etilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, metilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, carboximetilcelulose sódica, carbo- ximetilcelulose cálcica, polímero de ácido acrílico, polietileno glicol, óxido de polietileno, carragenina, acetato de celulose, zeína etc.
A composição pode adicionalmente incluir materiais que intu- mescem ao contato com líquidos aquosos, e que podem ser incluídos na composição, incluem materiais poliméricos selecionados de carboximetilce- lulose sódica reticulada, hidroxipropilcelulose reticulada, hidroxipropilcelulose de alto peso molecular, carboximetilamida, copolímero de metacrilato de só- dio e divinil benzeno, polimetilmetacrilato, polivinilpirrolidona reticulada e ál- coois polivinílicos de alto peso molecular.
Em uma modalidade, a composição inclui um dióxido de silício.
A celulose microcristalina pode agir como diluente, veículo, car-
ga ou agente de encorpamento, e pode ser adequadamente Avicel®. O ta- manho das partículas da celulose microcristalina pode variar.
O uso da composição de celulose microcristalina pode ajudar na promoção de uma distribuição uniforme do modulador de receptores de S1P através da celulose microcristalina na composição. Uma área superficial maior pode ser obtida fornecendo-se uma preparação de celulose microcris- talina que consiste em partículas com um tamanho médio menor e/ou uma superfície mais áspera em cada partícula.
O uso de celulose microcristalina micronizada, por exemplo com um tamanho de partícula médio de 30 pm ou menos, também mostrou melhorar a compressibilidade e a dureza dos comprimidos formados a partir da composição.
A composição de preferência contém 75 a 99,99% em peso da celulose microcristalina, por exemplo 85 a 99,9%, por exemplo 90 a 99,5% em peso, com base no peso total da composição.
Tipicamente álcoois de açúcar incluem lactose, sacarose, dex- trose, manitol ou sorbitol.
As composições da presente invenção podem estar na forma de, por exemplo, comprimidos, cápsulas, comprimidos revestidos, pastilhas, pílulas, minicomprimidos, péletes, glóbulos ou grânulos.
Quando a composição sólida está na forma de péletes ou grâ- nulos, estes podem, depois da aplicação do revestimento da maneira descri- ta mais adiante, ser usados como tais ou para encher cápsulas, por exemplo cápsulas de gelatina dura ou outros meios de armazenamento, por exemplo sachês antes da administração.
Os péletes e os grânulos podem ter de 2 a 0,3 mm de diâmetro, por exemplo, um "pélete normal" tem um tamanho de 1 a 0,6 mm e um "pé- Iete tipo glóbulo" tem um tamanho de 0,4 a 0,8 mm.
A presente invenção também fornece um processo para produ- zir uma composição farmacêutica, que compreende:
(a) misturar um agonista de receptores de S1P ou outro modulador com uma celulose microcristalina, por exemplo Avicel®;
(b) triturar e/ou granular a mistura obtida em (a); e
(c) opcionalmente misturar a mistura triturada obtida em (b) com um lubrificante.
Usando este processo, é obtida uma preparação com um bom nível de uniformidade de conteúdo e mistura (por exemplo uma distribuição substancialmente uniforme do modulador de receptores de S1P através da composição), tempo de dissolução e estabilidade.
O modulador de receptores de S1P, por exemplo 2-amino-2-[2- (4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol ou outro agonista de receptores de S1P, cloridrato, pode ser opcionalmente micronizado, e/ou pré-peneirado, por e- xemplo com uma tela de malha 400 a 500 pm, antes da etapa (a) para re- mover os grumos. A etapa de misturação (a) pode adequadamente compre- ender combinar o agonista de receptores de S1P e a celulose microcristali- na, por exemplo Avicel®, em qualquer liqüidificador ou misturador adequado por exemplo por 100 a 400 revoluções.
O processo pode ser realizado por misturação a seco dos com- ponentes. Nesta modalidade a etapa de trituração (b) pode adequadamente compreender passar a mistura obtida em (a) por uma tela, que de preferência tem um tamanho de malha de 400 a 500 pm. A etapa (a) do processo pode compreender a etapa de misturar a quantidade total de agonista de receptores de S1P primeiro com uma pequena quantidade de celulose microcristalina, por exemplo Avicel®, por exemplo de 5 a 25% em peso do peso total de celu- lose microcristalina, por exemplo Avicel®, para formar uma pré-mistura. Sub- seqüentemente a quantidade restante de celulose microcristalina, por exem- pio Avicel®, é adicionada à pré-mistura. A etapa (a) também pode compreen- der a etapa de adicionar uma solução de aglutinante, por exemplo metilcelu- Iose e/ou xilitol, por exemplo uma solução aquosa, à mistura. A mistura triturada obtida em (b) pode ser opcionalmente com- binada mais uma vez antes de ser misturada com o lubrificante. O lubrifican- te, por exemplo estearato de magnésio, é de preferência pré-peneirado, por exemplo com uma tela de 800 a 900 μιη, antes da misturação.
Alternativamente, emprega-se um processo de granulação por
via úmida. Nesta modalidade, o modulador de receptores de S1P é de prefe- rência primeiro misturado a seco com a celulose microcristalina desejada, por exemplo Avicel®, e a mistura de celulose microcristalina, por exemplo Avicel®/modulador de receptores de S1P obtida é então misturada a seco com um aglutinante tal como hidroxipropil celulose ou hidroxipropilmetil celu- lose. Água é então adicionada e a mistura é granulada, por exemplo usando um granulador automático. A granulação é então secada e triturada.
Se desejado, uma quantidade adicional de aglutinante pode ser adicionada na etapa (c) à mistura obtida em (b). O processo pode compreender uma outra etapa de formação
de comprimido ou encapsulação da mistura obtida em (c), por exemplo em uma cápsula de gelatina dura usando um dispositivo de encapsulação auto- mático. As cápsulas podem ser coloridas ou marcadas para conferir uma aparência individual e torná-las instantaneamente reconhecíveis. O uso de pigmentos pode servir para melhorar a aparência assim como para identifi- car as cápsulas. Pigmentos adequados para uso em farmácia tipicamente incluem carotinóides, óxidos de ferro, e clorofila. De preferência, as cápsulas são marcadas usando um código.
Composições compreendendo um revestimento compreendendo um agonis- ta de receptores de S1P
Aplicando-se um revestimento compreendendo um modulador de receptores de S1P a uma composição farmacêutica, diferentes potências de dosagem ou produtos combinados podem ser formulados.
Por conseguinte, em um outro aspecto a presente invenção for- nece uma composição farmacêutica que compreende um revestimento com- preendendo um modulador de receptores de S1P, por exemplo um agonista de receptores de S1P. A composição farmacêutica geralmente compreende um núcleo revestido com um revestimento compreendendo um modulador de recepto- res de S1P, por exemplo um agonista de receptores de S1P.
O núcleo pode ser qualquer formulação sólida para administra-
ção oral.
O termo "núcleo" compreende, em um sentido amplo, não ape- nas comprimidos, péletes ou grânulos mas também cápsulas, por exemplo cápsula moles ou duras de gelatina ou amido. Em particular, o núcleo pode ser grânulo, um pélete, um comprimido ou um minicomprimido. Tais núcleos podem ser produzidos de maneira convencional.
Nas modalidades, o núcleo também contém um modulador de receptores de S1P, por exemplo um agonista de receptores de S1P. em ou- tras modalidades, um agonista de receptores de S1P está ausente no nú- cleo.
As composições sólidas podem adquirir a forma de péletes de
tamanhos variáveis, sendo que o revestimento é aplicado aos péletes indivi- duais, que podem estar presentes em uma pluralidade, por exemplo em uma cápsula ou cápsula de gelatina vazia.
As composições sólidas podem ser formadas de ingredientes em pó, que podem ser micronizados, e podem ser prensados para formar composições de dureza diferente.
Em uma modalidade, os constituintes em pó da composição prensada são revestidos antes da compressão.
Em uma outra modalidade, a composição prensada é revestida depois da compressão.
Em uma outra modalidade, o revestimento é aplicado tanto an- tes quanto depois da compressão.
Composições orais líquidas incluem cápsulas contendo a com- posição líquida, onde a cápsula compreende um revestimento. Em uma modalidade, o revestimento é aplicado à superfície ex-
terna da cápsula.
Em uma outra modalidade, o revestimento é dispersado no inte- rior da superfície externa da cápsula.
As cápsulas no entanto não ficam limitadas a conteúdo líquido e podem compreender composições sólidas na forma de pós, péletes ou sus- pensões heterogêneas além de líquidos homogêneos.
Quando a composição sólida está na forma de péletes ou grâ-
nulos, estes podem, depois da aplicação do revestimento da maneira descri- ta neste relatório, ser usados como tais ou para encher cápsulas, por exem- plo cápsulas de gelatina dura ou outro meio de armazenamento, por exem- plo sachês antes da administração. Os péletes e grânulos podem ter de 2 a 0,3 mm de diâmetro,
por exemplo, um "pélete normal" tem um tamanho de 1 a 0,6 mm e um "pé- Iete tipo glóbulo" tem um tamanho de 0,4 a 0,8 mm.
As composições de revestimento da presente invenção são par- ticularmente adequadas para uso em composições de comprimido, neste relatório chamadas e exemplificadas como comprimidos com núcleo.
Em uma modalidade, a composição de revestimento é usada para revestir um comprimido com núcleo prensado compreendendo um mo- dulador de S1P, por exemplo um agonista de S1P.
Quando núcleos de comprimido são usados eles têm de prefe- rência uma dureza de cerca de 10 a 70 Ν. O núcleo de comprimido pode ter uma resistência à tração inferior a 38 N/cm2, por exemplo tão baixa quanto 22 N/cm2.
Os núcleos podem ser formados por compressão leve e permi- tem que componentes revestidos e componentes frágeis, tais como cápsu- Ias, sejam usados na mistura de compressão com pouco ou nenhum prejuí- zo.
O núcleo pode compreender um coadjuvante e um modulador de S1P, por exemplo um agonista de S1P.
O núcleo pode compreender componentes de formação de comprimido convencionais, que incluem diluentes, desintegrantes, lubrifican- tes, agentes umectantes, deslizantes, tensoativos, auxiliares de liberação, corantes, produtores de gás, etc. O núcleo pode ser formulado por qualquer formulação conheci- da conhecido pelo versado.
O núcleo pode ser composto de, porém sem limitação, cargas, tais como, polióis, manitol em pó, por exemplo, ou outros sacarídeos ou açú- cares, álcoois de açúcar etc., por exemplo lactose, sacarose, dextrose, mani- tol e amido.
As composições de núcleo também podem incluir, ou alternati- vamente incluir, aglutinantes tais como PVP por exemplo celulose, celulose microcristalina, polietileno glicóis, polivinilpirrolidona, mucilagem de amido, acácia, ácido algínico, carboximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropil- celulose, dextrina, etilcelulose, gelatina, glicose, goma guar, hidroxipropilme- tilcelulose, silicato de magnésio e alumínio, caItodectrina, metilcelulose, oxi- do de polietileno, povidona, alginato de sódio e óleos vegetais hidrogenados.
As composições de núcleo também podem incluir, ou alternati- vãmente incluir, desintegrantes (com ou sem agentes efervescentes), por exemplo carboximetil celulose sódica reticulada (croscarmelose), crospovi- dona ou glicolato de amido sódico.
As composições de núcleo também podem incluir, ou alternati- vamente incluir, lubrificantes, por exemplo estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearil fumarato de sódio, sílica coloidal ou talco.
Em uma modalidade, o núcleo compreende 1,5 a 2% de lubrifi- cante, por exemplo estearato de magnésio ou estearato de cálcio.
As composições de núcleo também podem incluir, ou alternati- vamente incluir, deslizantes, por exemplo sílica. As composições de núcleo também podem incluir, ou alternati-
vamente incluir, tensoativos, por exemplo Iauril sulfato de sódio ou docusato de sódio.
As composições de núcleo também podem incluir, ou alternati- vamente incluir, agentes flavorizantes. As composições de núcleo também podem incluir, ou alternati-
vamente incluir, produtores de gás, por exemplo bicarbonato de sódio ou ácido cítrico. As composições de núcleo também podem incluir, ou alternati- vamente incluir, adoçantes.
As composições de núcleo também podem incluir, ou alternati- vamente incluir, agentes de ajuste de pH, por exemplo ácido cítrico ou ácido fumárico.
O núcleo pode compreender um aditivo controlador da taxa de liberação. Por exemplo, o fármaco pode ser mantido em uma matriz polimé- rica hidrofóbica para que seja gradativamente liberada da matriz ao contato com líquidos corporais. Alternativamente, o fármaco pode ser mantido em uma matriz
hidrofílica que dissolve gradativamente ou rapidamente na presença de lí- quido corporal . O núcleo pode compreender duas ou mais camadas tendo propriedades de liberação diferentes. As camadas podem ser hidrofílicas, hidrofóbicas ou uma mistura de camadas hidrofílicas e hidrofóbicas. As ca- madas adjacentes em um núcleo de multicamadas podem ser separadas por uma camada de barreira insolúvel ou por uma camada de separação hidrofí- lica. Uma camada de barreira insolúvel pode ser formada de materiais usa- dos para formar o envoltório insolúvel. Uma camada de separação hidrofílica pode ser formada de um material mais solúvel que as outras camadas do núcleo de comprimido para que à medida que a camada de separação dis- solva as camadas de liberação do núcleo de comprimido fiquem expostas.
Polímeros controladores da taxa de liberação adequados inclu- em polimetacrilatos, etilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, metilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, carboximetilcelulose sódica, carbo- ximetilcelulose cálcica, polímero de ácido acrílico, polietileno glicol, óxido de polietileno, carragenina, acetato de celulose, zeína etc.
O núcleo pode adicionalmente incluir materiais que intumescem ao contato com líquidos aquosos, e que podem ser incluídos na composição, incluem materiais poliméricos incluem de carboximetilcelulose sódica reticu- lada, hidroxipropilcelulose reticulada, hidroxipropilcelulose de alto peso mo- lecular, carboximetilamida, copolímero de metacrilato de sódio e divinil ben- zeno, polimetilmetacrilato, polivinilpirrolidona reticulada e álcoois polivinílicos de alto peso molecular.
O núcleo pode compreender ingredientes farmaceuticamente a- tivos adicionais além de um modulador de S1P, por exemplo um agonista de S1P.
Em uma modalidade, quando a composição de núcleo está na
forma de dosagem unitária, cada dosagem unitária vai conter adequadamen- te de 0,5 a 10 mg do modulador de receptores de S1P, por exemplo agonista de S1P.
A produção possível dos núcleos de comprimido compreende misturação de todos os ingredientes e então prensagem para formar com- primidos, e granulação e então prensagem dos grânulos para formar com- primidos.
Em uma modalidade, a invenção fornece uma composição de núcleo compreendendo um álcool de açúcar. Um exemplo de uma formula- ção de comprimido com núcleo compreendendo um modulador de recepto- res de S1P, por exemplo agonista de S1P, pode ser encontrado no docu- mento WO 2004/089341, que descreve a formulação de um modulador de S1P com um álcool de açúcar.
O álcool de açúcar pode agir como um diluente, veículo, carga ou agente de encorpamento, e pode ser adequadamente manitol, maltitol, inositol, xilitol ou lactitol, de preferência um álcool de açúcar substancialmen- te não higroscópico, por exemplo manitol (D-manitol). Pode-se usar um úni- co álcool de açúcar, ou uma mistura de dois ou mais álcoois de açúcar, por exemplo uma mistura de manitol e xilitol, por exemplo em uma proporção de 1:1a 4:1.
Em uma outra modalidade, a invenção fornece uma composi- ção de núcleo compreendendo uma celulose microcristalina e um modulador de receptores de S1P, por exemplo agonista de S1P, na ausência de um álcool de açúcar.
De preferência, os componentes do núcleo e do revestimento
são micronizados.
Em uma modalidade, a formulação sólida pode ser formulada de modo a ter uma taxa de desintegração rápida.
De preferência, a dose de componente ativo varia de 0 a
1000 mg.
A composição de revestimento pode ser em pó ou líquida.
A composição de revestimento pode compreender uma resina
polimérica.
Exemplos de resina polimérica podem incluir, sem limitação, po- limetacrilatos, por exemplo metacrilato de amônio, celulose e seus deriva- dos, éteres e ésteres de celulose e ftalato de acetato de celulose. A composição de revestimento pode compreender polietileno
glicol ou um álcool de açúcar, por exemplo xilitol.
A composição de revestimento também pode incluir, ou alterna- tivamente incluir, outros materiais possíveis que incluem ceras e óleos ou álcoois de ceras ou óleos, poloxâmeros, alquila ftalatos, por exemplo dietil ftalato, ácido cítrico ou ésteres.
A composição de revestimento também pode incluir, ou alterna- tivamente incluir, um ou mais de ácido acrílico, polímeros e copolímeros de ácido acrílico e seus derivados, por exemplo polimetil acrilato, polialquenos e seus derivados, incluindo ésteres e ésteres arílicos e seus derivados, álcoois e ésteres polivinílicos, celulose e seus derivados, por exemplo éteres de ce- lulose e ésteres de celulose (seja reticulados ou não reticulados) por exem- plo etil celulose, e um ou mais polímeros entéricos, por exemplo ftalato de acetato de celulose, ftalato de hidroxipropil metil celulose, hidroxipropilcelu- lose, um ou mais polímeros biodegradáveis, por exemplo um ou mais de po- lilactídeos, poliglicolídeos, poli-hidroxibutiratos, poli-hidroxivalirato, copolíme- ros de etileno vinil acetato, e polianidridos (homo ou heteropolímeros), ou óxido de polietileno.
A composição de revestimento também pode incluir, ou alterna- tivamente incluir, um agente dispersante, por exemplo Iauril sulfato de sódio, docusato de sódio, Tweens (ésteres de ácido graxo sorbitan), poloxâmeros e álcool cetoestearílico.
A composição de revestimento também pode incluir, ou alterna- tivamente incluir, um componente de antiatrito para reduzir o atrito e/ou ou- tras forças entre as partículas do material de revestimento pó para melhorar a escoabilidade do pó, por exemplo dióxido de titânio, dióxido de silício co- loidal, talco ou amido ou uma combinação dos mesmos.
A composição de revestimento também pode incluir, ou alterna-
tivamente incluir, um desintegrante, por exemplo glicolato de amido sódico (reticulado), carboximetilcelulose sódica (reticulada), amido nativo, polivinil pirrolidona reticulada (crosprovidona), carbonato de sódio, carbonato de áci- do de sódio ou glicinato de sódio. A composição de revestimento também pode incluir, ou alterna-
tivamente incluir, corantes, por exemplo óxidos ou Iacas metálicos (por e- xemplo Iacas de alumínio), óxido de ferro ou pigmentos.
A composição de revestimento também pode incluir, ou alterna- tivamente incluir, modificadores de sabor, por exemplo aspartame, acesul- fame k, ciclamatos, sacarina, açúcares ou álcoois de açúcar.
A composição de revestimento também pode incluir, ou alterna- tivamente incluir, flavorizantes.
A composição pode compreender um ou mais outros revesti- mentos. A composição pode ser separada do revestimento contendo o fár- maco por um revestimento protetor. Alternativamente ou adicionalmente, o revestimento contendo o fármaco pode ser revestido com uma sobrecama- da. O ou cada outro revestimento pode compreender um material polimérico, por exemplo hidroxipropilmetilcelulose ou hidroxipropilcelulose. Tais revesti- mentos podem ser produzidos e aplicados à composição usando técnicas conhecidas na literatura.
A presente invenção também fornece um processo para produ- zir uma composição farmacêutica revestida, compreendendo:
(a) preparar uma composição de núcleo; e
(b) revestir o núcleo com um revestimento compreendendo um modulador de receptores de S1P.
A composição de núcleo pode ser preparada usando qualquer uma das técnicas descritas neste relatório. O revestimento pode ser aplicado ao núcleo usando técnicas bastante conhecidas na literatura, por exemplo por um processo de leito flui- dificado.
Moduladores de S1P Cada uma das várias composições descritas nesta invenção
compreende um modulador de S1P. Nas modalidades de cada uma das composições descritas nesta invenção, o modulador de S1P é um agonista de S1P.
Agonistas de receptores de S1P são tipicamente análogos de esfingosina, tais como 2-amino-propano-1,3-diol 2-substituído ou derivados de 2-amino-propanol. Exemplos de agonistas de receptores de S1P apropri- ados são, por exemplo:
Compostos descritos no documento EP 627406A1, por exemplo um composto de fórmula I
CH2OR3
R4R5N-
CH2OR2
Ri
em que
Ri é uma cadeia de carbonos (C12-22) reta ou ramificada, que pode ter na cadeia uma ligação ou um heteroátomo sele- cionado de uma ligação dupla, uma ligação tripla, O, S, NR6, em que R6 é H, alquila, aralquila, acila ou alcoxicarbonila, e carbonila; e/ou que pode ter um substituinte alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, aral-
quilóxi, acila, alquilamino, alquiltio, acilamino, alcoxicarbonila, alcoxicarboni- lamino, acilóxi, alquilcarbamoíla, nitro, halogênio, amino, hidróxi-imino, hi- dróxi ou carbóxi; ou
Ri é um fenilalquila em que alquila é uma cadeia de carbonos (C6_2o) reta ou ramificada; ou
uma fenilalquila em que alquila é uma cadeia de carbonos (C-i- 30) reta ou ramificada em que a referida fenilalquila é substituída por
uma cadeia de carbonos (C6.2o) reta ou ramificada opcionalmen- te substituída com halogênio, é uma cadeia de (C6-20) alcóxi reta ou ramificada opcionalmente substituída com halogênio,
noxialquila;
cicloalquilalquila substituída com uma cadeia (C6-2o)alquila reta ou ramificada;
heteroarilalquila substituída com uma cadeia (C6-2o)alquila reta ou ramificada;
alquila heterocíclica em que a referida alquila é uma cadeia de
carbonos (C6-20) reta ou ramificada; ou
alquila heterocíclica substituída com uma cadeia (C2-2o)alquila reta ou ramificada,
e em que a porção alquila pode ter na cadeia de carbonos, uma ligação ou um heteroátomo selecionado de uma ligação dupla, uma ligação tripla, O, S, sulfinila, sulfonila, ou NR6, em que R6 é como definido acima;
e como um substituinte alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, aralquiló- xi, acila, alquilamino, alquiltio, acilamino, alcoxicarbonila, alcoxicarbonilami- no, acilóxi, alquilcarbamoíla, nitro, halogênio, amino, hidróxi ou carbóxi, e cada um de R2, R3, R4 e R5, independentemente, é H, C,_4 alqui-
la ou acila
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; Compostos descritos no documento EP 1002792A, por exemplo um composto de fórmula Il
um (C6-2o) alquenilóxi de cadeia reta ou ramificada; fenilalcóxi, halofenilalcóxi, fenilalcoxialquila, fenoxialcóxi ou fe-
CH2OR5
O
Il
CH2OR5
25
em que m é 1 a 9; e
cada um de R2, R3, R4 e R5, independentemente, é H, alquila ou
acila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; Compostos descritos no documento EP 0778263 A1, por exem- plo um composto de fórmula Ill
NR1R2
W-C-Z
(CH2)mOR3
onde
W é H; (Ci-6)alquila, (C2^alquenila ou (C2-6)alquinila de cadeia
reta ou ramificada; fenila não-substituído ou substituído com OH; R4O(CH2)n; ou (Ci-6>alquil de cadeia reta ou ramificada substituído com 1 a 3 seleciona- dos do grupo que consiste em halogênio, cicloalquila, fenila ou fenila substi- tuída com OH;
X é H ou alquila de cadeia reta não-substituída ou substituída
tendo um número ρ de átomos de carbono ou alcóxi de cadeia reta não- substituído ou substituído tendo um número (p-1) de átomos de carbono, por exemplo substituído com de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em alquila, OH1 alcóxi, acilóxi, amino, alquilamino, acilamino, oxo, haloalquila, halogênio, fenila não-substituída ou fenila substituída com de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em alquila, OH, alcóxi, acila, acilóxi, amino, alquilamino, acilamino, haloalquila e halogênio;
Y é H1 alquila, OH, alcóxi, acila, acilóxi, amino, alquilamino, aci- lamino, haloalquila ou halogênio, Z é uma ligação simples ou um alquileno de cadeia reta tendo um número de átomos de carbono de q,
cada um de ρ e q, independentemente, é um inteiro de 1 a 20, com a condição de que 6<p+q£23, m é 1, 2 ou 3, η é 2 ou 3,
cada um de Ri, R2, R3 e R4, independentemente, é H, alquila ou
acila,
or um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Compostos descritos no documento WO 02/18395, por exemplo um composto de fórmula IVa ou IVb
CH2R3
R
1a
(R2)2N-C-CH2-X
CK
-O
R
1b
CK
(CH2)7CH3
IVa
CH2R3
(R2)2N-C-CH2-X-
CK
CK
Y-R,
onde
or
Ria
I1a
P=O
R
1b
IVb
10
X é O, S, NRi ou um grupo -(CH2)n-, grupo este que é não- substituído ou substituído com de 1 a 4 halogênios; η é 1 ou 2,
Ri é H ou (Ci-4)alquila, alquila esta que é não-substituída ou substituída com halogênio;
R1a é H, OH1 (Ci.4)alquila ou 0(Ci.4)alquila em que alquila é não-substituída ou substituída com de 1 a 3 halogênios;
R1b é H, OH ou (Ci.4)alquila, em que alquila é não-substituída ou substituída com halogênio;
cada R2 é independentemente selecionado de H ou (Ci_ 4)alquila, alquila esta é não-substituída ou substituída com halogênio;
R3 no caso de um composto de fórmula IVa é H, OH1 halogênio ou 0(Ci.4)alquila em que alquila é não-substituída ou substituída com halo- gênio;
R3 no caso de um composto de fórmula IVb é H, OH1 halogênio, (Ci_4)alquila em que alquila é não-substituída ou substituída com hidróxi, ou 0(Ci.4)alquila em que alquila é não-substituída ou substituída com halogê- nio,
Y é -CH2-, -C(O)-, -CH(OH)-, -C(=NOH)-, O ou S,
R4 é (C4_14)alquila ou (C4_i4)alquenila;
ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo;
Compostos descritos no documento WO 02/06268 ou JP-
14316985, por exemplo um composto de fórmula Vll
NR1R2 Re ,r7 R4--(CH2)n^yx_Y_R5 VM
R3O S
em que
cada um de Ri e R2, independentemente, é H ou um grupo pro- tetor de amino;
R3 é hidrogênio ou um grupo protetor de hidróxi;
R4 é (Ci_6)alquila;
η é um inteiro de 1 a 6;
X é etileno, vinileno, etinileno, um grupo tendo a fórmula - D- CH2- (em que, D é carbonila, um grupo tendo a fórmula -CH(OH)-, O, S ou
N; arila ou arila substituída com três membros selecionados do grupo a defi- nido mais diante;
Y é uma ligação simples, Ci-ioalquileno, Ci-ioalquileno que é substituído com de um a três substituintes selecionados dos grupos a e b, Ci-i0alquileno tendo O ou S no meio ou no fim da cadeia de carbonos, ou Ci-
10alquileno tendo O ou S no meio ou no fim da cadeia de carbonos que é substituído com de um a três substituintes selecionados dos grupos a e b;
R5 é hidrogênio, cicloalquila, arila, heterociclo, cicloalquila subs- tituída com de um a três membros selecionados dos grupos a e b, arila subs- tituída com de um a três membros selecionados dos grupos a e b, ou hete- rociclo substituído com de um a três membros selecionados dos grupos a e b; e
cada um de R6 e R7, independentemente, é H ou um substituin- te selecionado do grupo a;
<grupo a> é halogênio, alquila inferior, halogênio alquila inferior, alcóxi inferior, alquiltio inferior, carboxila, alcoxicarbonila inferior, hidróxi, aci- Ia alifático inferior, monoalquilamino inferior, dialquilamino inferior, acilamino alifático inferior, ciano e nitro; <grupo b> é cicloalquila, arila, heterociclo, cada um sendo op-
cionalmente substituído com até três substituintes selecionados do grupo a;
com a condição de quando R5 é hidrogênio, Y é uma ligação simples ou C1^oalquileno linear,
por exemplo (2R)-2-amino-4-[3-(4-ciclo-hexiloxibutil)benzo[b]- tien-6-il]-2-metilbutan-1 -ol,
ou um sal ou éster farmacologicamente aceitável dos mesmos. Quando nos compostos de fórmula I a cadeia de carbonos co- mo Ri é substituída, ela é de preferência substituída com halogênio, nitro, amino, hidróxi ou carbóxi. Quando a cadeia de carbonos é interrompida por um fenileno opcionalmente substituído, a cadeia de carbonos é de preferên- cia não-substituída. Quando a porção fenileno é substituída, ela é de prefe- rência substituída com halogênio, nitro, amino, metóxi, hidróxi ou carbóxi. Acila pode ser um resíduo R-CO-, em que R é C1^alquila, C3.6cicloalquila, fenila ou fenil-Ci.4alquila. Compostos preferidos de fórmula I são aqueles em que R1 é
uma alquila de cadeia reta ou ramificada, de preferência de cadeia reta, ten- do de 13 a 20 átomos de carbono, opcionalmente substituída com nitro, ha- logênio, amino, hidróxi ou carbóxi, e, mais preferivelmente aqueles em que Ri é fenilalquila substituída com uma cadeia Ce-ualquila de cadeia reta ou ramificada opcionalmente substituída com halogênio e a porção alquila é uma C1^alquila opcionalmente substituída com hidróxi. Mais preferivelmente, R1 é fenil-C^alquila substituída na fenila com uma cadeia C6-Halquila de cadeia reta ou ramificada, de preferência de cadeia reta. A cadeia C6- ualquila pode estar em orto, meta ou para, de preferência em para.
De preferência cada um de R2 a R5 é H.
Um composto de fórmula I preferido é 2-amino-2-tetradecil-1,3- propanodiol. Um agonista de receptores de S1P de fórmula I particularmente preferido é 2-amino-2-[2-(4-octilfeniletil)]propano-1,3-diol na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável (doravante chamado de com- posto A), por exemplo o cloridrato, isto é, FTY720, como mostrado:
HO—
H2N-
OH
.HCI
Um composto de fórmula Il preferido é aquele em que cada um de R2 a R5 é H e m é 4, isto é, 2-amino-2-{2-[4-(1-oxo-5- fenilpentil)fenil]etil}propano-1,3-diol (doravante chamado de composto B), na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo o cloridrato.
Um composto de fórmula IVa preferido é o fosfato de composto A (R2 é H, R3 é OH, X é O, R1a e R1b são OH). Um composto de fórmula V preferido é o fosfato de composto B (R1 é CH2OH, R3 é Η, X é O, m é 1, R2 é fosfato e R é 2-[4-(1-oxo-5-fenilpentil)fenil]etil).
Quando os compostos de fórmulas I a Vll possuem um ou mais centros assimétricos na molécula, os vários isômeros óticos, assim como racematos, diastereoisômeros e misturas dos mesmos estão abrangidos.
Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmulas I a Vll incluem sais com ácidos inorgânicos, tais como cloridrato, bromidrato e sulfato, sais com ácidos orgânicos tais como sais de acetato, fumarato, maleato, benzoato, citrato, maleato, metanossuIfonato e benze- nossulfonato, ou, quando apropriado, sais com metais, tais como sódio, po- tássio, cálcio e alumínio, sais com aminas, tais como trietilamina e sais com aminoácidos dibásicos, tais como lisina. Os compostos da presente invenção abrangem as formas de hidrato e solvato.
A composição da presente invenção pode compreender um ou mais sais e/ou o ácido livre do modulador de S1P.
A composição da invenção de preferência contém de 0,01 a 20% em peso de modulador de receptores de S1P, mais preferivelmente de 0,1 a 10%, por exemplo de 0,5 a 5% em peso, com base no peso total da composição.
Quando a cápsula farmacêutica está em forma de dosagem uni- tária, cada dosagem unitária pode adequadamente conter de 0,5 a 10 mg do modulador de receptores de S1P. Uso
As composições farmacêuticas da presente invenção são úteis,
sejam isoladas ou em combinação com outros agentes ativos, para o trata- mento e a prevenção de condições por exemplo como aquelas descritas nos documentos US 5.604.229, WO 97/24112, WO 01/01978, US 6.004.565, US 6.274.629 e JP-14316985, cujo conteúdo está aqui incorporado em sua inte- gridade a título de referência.
As composições descritas nesta invenção podem promover a absorção e a distribuição do modulador de S1P através da barreira hemato- encefálica ou no cérebro.
Em particular, as composições farmacêuticas são úteis para: a) tratamento e prevenção de rejeição de transplante de
órgão ou tecido, por exemplo para o tratamento de receptores de transplan- tes de coração, pulmão, coração e pulmão combinados, fígado, rim, pân- creas, pele ou córnea, e para a prevenção da doença do enxerto versus hospedeiro, tal como às vezes ocorre subsequente ao transplante de medula óssea; particularmente no tratamento de rejeição aguda ou crônica de alo- enxerto e xenoenxerto ou no transplante de células produtoras de insulina, por exemplo células da ilhota pancreática;
b) tratamento e prevenção de doenças autoimunes ou de condições inflamatórias, por exemplo esclerose múltipla, artrite (por exemplo
artrite reumatoide), doença do intestino inflamado, hepatite etc.;
c) tratamento e prevenção de miocardite virótica e doenças virais causadas pela miocardite virótica, inclusive hepatite e AIDS. A invenção refere-se, em uma modalidade, ao tratamento de condições inflamatórias. Em um exemplo, a invenção refere-se a composi- ções para o controle e/ou a supressão da ativação e secreção de mastócitos para alívio de condições inflamatórias, por exemplo no cérebro como na es- clerose múltipla.
Também é fornecido um método para proteger indivíduos com esclerose múltipla contra inflamação cerebral neurodegenerativa, compreen- dendo administrar aos referidos indivíduos uma composição como aquela descrita nesta invenção, por exemplo uma composição compreendendo um agonista de S1P ou outro modulador.
As composições da presente invenção e qualquer concentrado para diluição e solução farmacêutica feita das mesmas podem ser adminis- tradas em uma quantidade que é terapeuticamente eficaz contra uma doen- ça ou condições que pode ser tratada por administração do modulador de receptores de S1P.
A quantidade exata de modulador de receptores de S1P ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a ser administrada pode va- riar amplamente. A dose pode depender do composto particular, da via de administração, da taxa de administração, da potência do concentrado ou solução farmacêutica particular empregada, da natureza da doença ou da condição sendo tratada, e do sexo, idade e peso do paciente. A dose tam- bém pode depender da existência, da natureza e da extensão de quaisquer efeitos colaterais adversos que podem se seguir à administração do concen- trado ou da formulação farmacêutica. Tipicamente, uma dose de 0,5 a 5 mg de modulador de receptores de S1P, por exemplo Composto A, é adminis- trada a crianças.
A composição da presente invenção e qualquer concentrado para diluição e respectiva solução farmacêutica podem ser usados em com- binação com outros imunossupressores, esteroides tais como prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, hidrocortisona entre outros, ou agentes anti-inflamatórios não-esteroides. A administração de uma combinação de agentes ativos pode ser simultânea ou consecutiva, com qualquer um dos agentes ativos sendo administrado primeiro. A dosagem dos agentes ativos de um tratamento combinado pode depender da eficácia e do local de ação de cada agente ativo, assim como de efeitos sinergísticos entre os agentes usados para a terapia combinada.
A invenção será agora descrita com referência aos exemplos específicos a seguir. Exemplo 1
O composto 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol, sal de cloridrato(FTY720), micronizado, é peneirado junto com o agente celulose microcristalina, por exemplo Avicel PH 102. A mistura é então triturada em um dispositivo Frewitt MGI (Key International Inc. USA) usando uma tela de malha 30. Estearato de magnésio é peneirado usando uma tela de malha 20 e misturado com a mistura FTY720/celulose. Croscarmelose é então mistu- rada para produzir uma composição do produto.
Um exemplo para um núcleo de comprimido de 80 mg, redondo e com 6 mm, obtido por compressão direta é mostrado abaixo:_
Componente mg/dose FTY720 HCI 1,40 Celulose microcristalina, por exemplo Avicel PH 102 73,80 Estearato de magnésio 0,80 Croscarmelose 4,00
Como uma alternativa, uma composição de comprimido com
núcleo pode ser compactada em uma prensa de comprimido usando uma matriz de 7 mm para formar comprimidos de 120 mg, um exemplo do qual podendo ser:__
Componente mg/dose FTY720 HCI 1,40 Manitol M200 116,20 Estearato de magnésio 2,40
1 mg de FTY720 na forma livre é equivalente a 1,12 mg de sal de FTY720 HCI. 10
Exemplo 2
Em um outro exemplo, o processo do exemplo 1 é repetido ex- ceto que o estearato de magnésio é substituído por Cutina® (óleo de rícino hidrogenado). Exemplo 3
Em um outro exemplo, os comprimidos são preparados da ma- neira descrita nos exemplos 1 e 2, exceto que FTY720 é substituído em ca- da caso por cloridrato de 2-amino-2-{2-[4-(1-oxo-5-fenilpentil)fenil]etil} propa- no-1,3-diol. Exemplos 4 a 7
São produzidos comprimidos contendo os componentes a se-
Exemplo 4 Exemplo 5 Exemplo 6 Exemplo 7 FTY720 1 1 1 1 D-manitol 62,3 62,3 62,0 62,0 Xilitol* 26,7(5,4) 26,7(5,4) 26,6 26,6 Metilcelulose _ _ 0,4 0,4 Celulose microcristalina 24,0 _ 24,0 _ Hidroxipropilcelulose com baixo grau de substituição - 24,0 - 24,0 Óleo hidrogenado 6,0 6,0 6,0 6,0 Total 120,0 120,0 120,0 120,0
* A quantidade de xilitol indicada entre parênteses foi usada como aglutinante.
FTY720, D-manitol e xilitol são colocados em um granulador de leito fluido (modelo MP-01, Powrex), misturados por cinco minutos, e granu- Iados sob borrifo de solução de aglutinante, seguido de secagem até a tem- peratura de exaustão atingir 40°C. As condições de granulação são aquelas mostradas abaixo. O pó seco é passado através de uma tela de malha 24, adicionado à quantidade especificada de carga e lubrificante, e misturado em um misturador (Tubular Mixer, WAB) por três minutos para fazer o pó para compressão.
O pó resultante é prensado por uma máquina de formação de 10
15
comprimido (Cleanpress correct 12 HUK1 Kikushui Seisakusho) com um cu- nho de 7 mm d.i. χ 7,5 mm R a uma força de compressão de 9800 N. Condições de granulação:
Item
Quantidade de carga Volume do ar de entrada Temperatura do ar de entrada Taxa de fluxo da solução de borrifo Pressão do ar de borrifo Volume do ar de borrifo Volume da solução de aglutinante Exemplo 8
Um exemplo de composição de revestimento em pó:
os componentes são pré-misturados com alto cisalhamento, e em seguida granulados por via úmida por misturação sob alto cisalhamento com água. A mistura granulada é seca em uma secadora de leito fluido para reduzir o teor de umidade para menos de 3% em peso. Os grânulos secos
Ajuste 1170 g 50 m3/min 75°C ml/min N/cm2 L/min 351 ml
Componente Composição (% p/p) Copolímero de metacrilato de amônio, por exemplo Eudragit RS 46,5 hidróxi propil celulose, por exemplo Klucel 28,0 dióxido de titânio 15,0 Iaca de alumínio 5,0 polietileno glicol 6000 5,0 dióxido de silício coloidal, por exemplo Aerosil 200 0,5 Exemplo 9: Um exemplo de composição de revestimento em pó: Componente Composição (% p/p) Copolímero de metacrilato de amônio, por exemplo Eudragit RS 39,75 hidróxi propil celulose, por exemplo Klucel 39,75 dióxido de titânio 15,0 Iaca de alumínio 5,0 dióxido de silício coloidal, por exemplo Aerosil 0,5
20 Exemplo 10:
Um exemplo de composição de revestimento líquida (dispersão
aquosa):
Nas estações de fusão e secagem, energia é transmitida para as superfícies dos núcleos para fundir o pó ou secar o líquido e produzir um revestimento uniforme sobre as superfícies expostas do núcleo. A energia é fornecida por radiação focalizada de preferência na região do infravermelho; a solicitação de energia será determinada largamente pelo material de re- vestimento. Depois da fusão ou secagem, o revestimento é fixado por seca-
Componente Composição (% p/p) hidroxipropilmetilcelulose 70 glicerol 7 amarelo de óxido de ferro 23
Exemplo 10
Um exemplo para um comprimido de 127 mg, redondo e com 7 mm, para desintegração rápida de acordo com a presente invenção:_
Componente mg/dose FTY720 HCI 0,56 Manitol diretamente compressível, por exemplo Parteck M200 82,54 Silicato de cálcio 36,00 Estearato de magnésio 0,90 Crospovidona 7,00
O comprimido pode ser produzido por métodos conhecidos. Por exemplo, o comprimido pode ser produzido por misturação de todos os com- ponentes e ainda prensagem para formar comprimidos e/ou granulação e/ou micronização e ainda prensagem dos grânulos para formar comprimidos. Exemplo 11
É preparada uma formulação de desintegração rápida, que compreende gelatina (3%), manitol como agente formador de estrutura (1- 5%), adoçantes, agentes flavorizantes.
A gelatina e o manitol são adicionados à água e aquecidos até 40°C para dissolver. A solução de gelatina/manitol é resfriada para 23°C e misturada com o componente ativo,, por exemplo um agonista de S1P ou outro modulador. O teor de sólidos totais é inferior a 50%. A suspensão é primeiro resfriada para 15°C para impedir a sedimentação da suspensão antes do início da liofilização (revestida ou não revestida). Exemplo 12
Como no exemplo 11, exceto que o manitol é substituído por
sorbitol. Exemplo 13
O composto 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol, sal
de cloridrato (FTY720), micronizado, é peneirado junto com o agente celulo- se microcristalina, por exemplo Avicel PH 102. A mistura é então triturada em um dispositivo Frewitt MGI (Key International Inc. USA) usando uma tela de malha 30. Estearato de magnésio é peneirado usando uma tela de malha 20 e misturado com a mistura FTY720/celulose. Croscarmelose é então mis- turada para produzir uma composição do produto.
Um exemplo para um núcleo de comprimido de 80 mg, redondo
e com 6 mm, obtido por compressão direta é mostrado abaixo:
Componente mg/dose FTY720 HCI 1,40 Celulose microcristalina, por exemplo Avicel PH 102 73,80 Estearato de magnésio 0,80 Croscarmelose 4,00
Exemplo 14
O composto A micronizado, por exemplo 2-amino-2-[2-(4-
octilfenil)etil]propano-1,3-diol, sal de cloridrato (FTY720), é peneirado e 116,7 g do composto peneirado são misturados com 9683,3 g de um agente celulose microcristalina. A mistura é então triturada em um dispositivo Frewitt MGI (Key International Inc. USA) usando uma tela de malha 30. Estearato de
magnésio é peneirado usando uma tela de malha 20 e 200 g do composto peneirado são misturados com a mistura de FTY720 para produzir uma composição do produto. A composição do produto é então compactada em uma prensa de comprimido usando uma matriz de 7 mm para formar comprimidos de 120 mg, cada um contendo:
Composto A, por exemplo FTY720 * 1,4 mg
Celulose microcristalina, por exemplo Avicel PH 102 116,2 mg
Estearato de magnésio 2,4 mg
Total 120 mg
* 1 mg de composto A na forma livre é equivalente a 1,12 mg de FTY720. Exemplo 15
Em um outro exemplo, o processo do Exemplo 14 é repetido
exceto que o estearato de magnésio seja substituído por Cutina® (óleo de rícino hidrogenado). Exemplo 16
O composto A, por exemplo FTY720, e celulose microcristalina, por exemplo Avicel PH 102 são cada um peneirados separadamente usando uma tela de malha 18. 1,9 g de FTY720 peneirado é misturado com 40 g do agente de celulose microcristalina peneirada por 120 revoluções em um mis- turador a 32 rpm. A mistura de FTY720 é então peneirada por uma tela de malha 35.
A mistura de FTY720 peneirado é adicionada a um granulador
com mais 340,1 g de celulose microcristalina, por exemplo Avicel PH 102 e 12 g de hidroxipropilcelulose. A mistura é misturada por 3 minutos. A água é então adicionada a uma taxa de 100 ml/minuto e a mistura é granulada por 2 minutos. A granulação é transferida para uma secadora de bandeja e seca a 50°C por 150 minutos.
A mistura é então triturada em um dispositivo Frewitt MGI usan- do uma tela de malha 35. O estearato de magnésio é peneirado e 6 g do composto peneirado são misturados por 90 revoluções a 32 rpm com a mis- tura de FTY720 para produzir uma composição do produto apresentando uma distribuição substancialmente uniforme do agonista de receptores de S1P através da celulose microcristalina, por exemplo Avicel PH 102 na mis- tura. A composição do produto é então introduzida em envoltórios de gelatina dura tamanho 3 em um dispositivo de encapsulação H & K 400. 120 mg da composição do produto são então adicionados a cada cápsula. Por- tanto cada cápsula contém:
FTY720 * 0,56 mg
Celulose microcristalina 114,04 mg
Hidroxipropilcelulose 3,6 mg
Estearato de magnésio 1,8 mg
Total 120 mg Exemplo 17
Em um outro exemplo, o processo do exemplo 16 é repetido exceto que o estearato de magnésio seja substituído por Cutina® (óleo de rícino hidrogenado). Exemplo 18
Em um outro exemplo, o processo do exemplo 16 é repetido
exceto que o hidroxipropil celulose é substituída por hidroxipropilmetil celulo- se.
Exemplo 19
O composto A micronizado, por exemplo FTY720, é peneirado usando uma tela de 425 pm (malha 40). 58,35 g do composto peneirado são misturados com 4841,65 g de celulose microcristalina, por exemplo Avicel PH 102 em um misturador de compartimentos Bohle de 25L por 240 revolu- ções de misturação. A mistura é então triturada em um dispositivo Frewitt MGI usando uma tela de malha de 425 pm, e a mistura triturada é misturada mais uma vez. Estearato de magnésio é peneirado e 100 g do composto pe- neirado são misturados com a mistura de FTY720 para produzir uma com- posição do produto apresentando distribuição substancialmente uniforme do agonista de receptores de S1P através da mistura.
A composição do produto é então introduzida em envoltórios de gelatina dura de tamanho 3 em um dispositivo de encapsulação H & K 400. 120 mg da composição do produto são adicionados a cada cápsula. Portanto cada cápsula contém: FTY720 * 1,4 mg
Celulose microcristalina 116,2 mg
Estearato de magnésio 2,4 mg
Total 120 mg
Exemplos 20 e 21
Em outros exemplos, cápsulas são preparadas da maneira des- crita no exemplo 19, exceto que cada cápsula contém cada componente nas seguintes quantidades:
Exemplo 20 Exemplo 21
FTY720 * 2,8 mg 5,6 mg
Celulose microcristalina 114,8 mg 112 mg
Estearato de magnésio 2,4 mg 2,4 mg
Total 120 mg 120 mg
Exemplos 22 a 24
Em outros exemplos, cápsulas são preparadas da maneira des-
crita nos exemplos 19 a 21, exceto que o estearato de magnésio é substituí- do em cada caso por Cutina® (óleo de rícino hidrogenado). Exemplos 25 a 35
Em outros exemplos, cápsulas ou comprimidos são preparados da maneira descrita nos exemplos de 13 a 23, exceto que FTY720 é substituído em cada caso por cloridrato de 2-amino-2-{2-[4-(1-oxo-5-fenilpentil)fenil]etil}pro- pano-1,3-diol. Exemplos 36 a 38
São produzidas composições farmacêuticas contendo os se- guintes componentes:
30
Exemplo 36 Exemplo 37 Exemplo 38 FTY720 5g 10 g 100 g Celulose microcristalina 991 g 986 g 897 g Metilcelulose SM-25 4g 4g 3g Total 1000g 1000g 1000g
O FTY720 e uma proporção da celulose microcristalina, por e- xemplo Avicel PH 102 igual a duas vezes o peso do FTY720 são misturados em um misturador Microspeed tipo MS-5 (Palmer, USA) por 2 minutos a 1200 rpm. A celulose microcristalina restante é adicionada à mistura e misturada por mais 2 minutos. 80 ou 60 mililitros de solução de metilcelulose SM-25 a 5% são fornecidos de uma tremonha e granulados nas mesmas condições. A mistura é extrusada através de uma tela com aberturas de 0,4 mm usando um extrusor do tipo RG-5. O material extrusado é seco a 65°C por um granulador de leito fluidificado STREA tipo I (Patheon, Canadá) e em seguida peneirado através de uma tela de malha 24. As partículas finas que passam pela tela de malha 60 são removidas. Os grânulos finos obtidos são introduzidos em cápsulas por uma máquina de encher cápsulas Zumuma (100 mg por cápsula). Exemplo 39
Um exemplo de uma formulação de comprimido compreenden- do 1,25 mg de FTY720 obtenível por granulação por via úmida.
Composição para granulação por via úmida:
Componente mg/comprimido % FTY HCI 1,49 1,49 HPMC 3cps 3,00 3,00 Líquido de granulação aquoso q.s. q.s. Manitol 46,25 46,25 Avicel PH 101 46,25 46,25 Aerosil 200 3,01 3,01 Croscarmelose 5,00 5,00 Estearato de magnésio 1,00 1,00 Total 100,00 100,00
Celulose microcristalina foi granulada por via úmida com uma
solução aquosa de FTY720 e HPMC. Depois de secar, a misturada foi penei- rada e misturada com manitol, dióxido de silício, croscarmelose e estearato de magnésio, e prensada para formar comprimidos redondos de 6 mm de 100 mg.
Esta formulação pode ser alternativamente produzida sem ál-
coois de açúcar tais como manitol, usando celulose microcristalina em seu lugar: Componente mg/comprimido % FTY HCI 1,49 1,49 HPMC 3cps 3,00 3,00 Líquido de granulação aquoso q.s. q.s. Avicel PH 101 92,50 92,50 Aerosil 200 3,01 3,01 Croscarmelose 5,00 5,00 Estearato de magnésio 1,00 1,00 Total 100,00 100,00
Exemplo 40
Um exemplo de composição de revestimento compreendendo
FTY720.
Composição para revestimento de péletes, minicomprimidos e comprimidos pequenos___
Componente mg/comprimido % HPMC 3cps 1,62 11,60 FTY HCI 0,04 0,25 Butil hidroxitoluol 0,01 0,05 Trietilcitrato 0,07 0,50 Acetona 6,12 43,81 Etanol 6,12 43,81 Total Seco 1,74 12,39 Total 100,00 100,00
O polímero HPMC também pode ser substituído, por exemplo, por
HPC ou outros polímeros equiparáveis. A camada de FTY720 pode ser aplica- do o péletes ativas ou péletes de placebo, minicomprimidos ou comprimidos pequenos separados, por exemplo, por uma camada protetora (por exemplo HPMC) e/ou cobertos com uma sobrecamada (por exemplo HPMC). Esta forma de dosagem pode ser introduzida em cápsulas (por exemplo HPMC ou HGC) ou sachês e por conseguinte é flexível no sentido de que podem ser formuladas diferentes potências de dosagem ou produtos combinados.

Claims (60)

1. Composição farmacêutica oral compreendendo um modula- dor de receptores de S1P, em que a composição compreende um revesti- mento compreendendo: (a) uma ou mais resinas poliméricas (b) um ou mais óxidos metálicos.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que uma ou mais resinas poliméricas compreendem um copolímero de ácido metacrí- lico.
3. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que uma ou mais resinas poliméricas compreende a celulose.
4. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, que compreende ainda; (c) um polietileno glicol ou um álcool de açúcar
5. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, que compreende ainda; (d) um dióxido de silício coloidal.
6. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, que compreende um copolímero de metacrilato de amônio em uma quantidade de 35 a 50% p/p.
7. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, que compreende hidroxipropil celulose em uma quantidade de a 45% p/p.
8. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que um ou mais óxidos metálicos estão presentes em uma quantidade de 15 a 25% p/p.
9. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, que compreende dióxido de titânio em uma quantidade de 12,5 a 17,5% p/p.
10. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, que compreende Iaca de alumínio em uma quantidade de 2,5 a 7,5% p/p.
11. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, que compreende polietileno glicol em uma quantidade de 0,01 a 10% p/p.
12. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, que compreende dióxido de silício coloidal em uma quan- tidade de 0,01 a 1% p/p.
13. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica- Componente Composição (% p/p) Copolímero de metacrilato de amônio, por exemplo Eudragit RS 46,5 hidróxi propil celulose, por exemplo Klucel 28,0 dióxido de titânio 15,0 Iaca de alumínio 5,0 polietileno glicol 6000 5,0 dióxido de silício coloidal, por exemplo Aerosil 200 0,5
14. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica- cões 1 a 12, em que o revestimento compreende: Componente Composição (% p/p) Copolímero de metacrilato de amônio, por exemplo Eudragit RS 39,75 hidróxi propil celulose, por exemplo Klucel 39,75 dióxido de titânio 15,0 Iaea de alumínio 5,0 dióxido de silício coloidal, por exemplo Aerosil 0,5
15. Composição de acordo com a reivindicação 1, que compre- ende um revestimento líquido compreendendo: (a) hidroxipropilmetilcelulose (b) glicerol (c) um oxido metálico.
16. Composição de acordo com a reivindicação 15, em que a hidroxipropilmetilcelulose está presente em uma quantidade de 60 a 80% p/p.
17. Composição de acordo com a reivindicação 15 ou 16, em que o glicerol está presente em uma quantidade de 4 a 10% p/p.
18. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica- ções de 15 a 17, em que o óxido metálico está presente em uma quantidade de 15 a 30% p/p.
19. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica- ções de 15 a 18, em que o óxido metálico é amarelo de óxido de ferro.
20. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica- ções de 15 a 19, em que o revestimento compreende: <table>table see original document page 59</column></row><table>
21. Composição farmacêutica sólida de desintegração rápida compreendendo: (a) um modulador de receptores de S1P (b) um silicato de metal alcalino-terroso (c) um agente desintegrante em que a proporção de silicato:agente desintegrante varia de 2:1 a 10:1
22. Composição de acordo com a reivindicação 21, em que a proporção é de 3:1 a 7:1.
23. Composição de acordo com a reivindicação 22, em que a proporção é 5:1.
24. Composição de acordo com as reivindicações de 21 a 23, em que o agente desintegrante é selecionado de crospovidona e croscarme- lose.
25. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica- ções de 21 a 24, em que o tempo de desintegração é menor que 60 segun- dos.
26. Composição farmacêutica sólida de desintegração rápida compreendendo uma forma de dosagem Iiofilizada de um modulador de re- ceptores de S1P.
27. Composição de acordo com a reivindicação 26, adicional- mente compreendendo um ou mais de gelatina, manitol, sorbitol, dextrose, sacarose, lactose, maltose, maltodextrinas, sólidos de xarope de milho, tre- halose, polivinil pirrolidona, sulfato de condroitina em gel de polieletrólito A, celulose, derivados de amido, pululano, glicina, docusato de Na, PVC, HPC- SL, manitol & glicerol, goma xantana/carrageno/acácia/guar/tragacanto, ma- nitol, polissorbato 60, dodecilsuIfato de sódio, ácidos graxos, sais biliares, metil hidroxibenzoato de sódio, propil hidroxibenzoato de sódio, aumentado- res de viscosidade, agentes flavorizantes, adoçantes.
28. Composição de acordo com a reivindicação 26 ou 27, em que o tempo de desintegração é menor que 10 segundos.
29. Composição farmacêutica sólida adequada para administra- ção oral, compreendendo: (a) um modulador de receptores de S1P; e (b) a celulose microcristalina na ausência de álcool de açúcar.
30. Composição de acordo com a reivindicação 29, compreen- dendo de 90 a 99,5% em peso da celulose microcristalina.
31. Composição de acordo com a reivindicação 29 ou 30, em que a celulose microcristalina compreende Avicel®.
32. Composição farmacêutica que compreende um revestimen- to compreendendo um modulador de receptores de S1P.
33. Composição de acordo com a reivindicação 32, em que a composição compreende um núcleo revestido com o referido revestimento.
34. Composição de acordo com a reivindicação 33, em que o núcleo compreende um grânulo, pélete, comprimido ou minicomprimido.
35. Composição de acordo com a reivindicação 33 ou 34, em que o núcleo compreende um modulador de receptores de S1P.
36. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica- ções de 32 a 35, em que o revestimento compreende ainda um polímero.
37. Composição de acordo com a reivindicação 36, em que o polímero compreende a celulose.
38. Composição de acordo com a reivindicação 37, em que o polímero compreende hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropil celulose ou metil celulose.
39. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica- ções de 32 a 38, que compreende um ou ambos de etanol e acetona.
40. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica- ções de 32 a 39. em que o revestimento compreende <table>table see original document page 61</column></row><table>
41. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica- ções de 32 a 40, em que a composição compreende um ou mais revestimen- tos adicionais.
42. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, na forma de um grânulo.
43. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica- ções de 1 a 41, na forma de um comprimido.
44. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica- ções de 1 a 41, na forma de uma cápsula.
45. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, compreendendo ainda um lubrificante.
46. Composição de acordo com a reivindicação 45, em que o lubrificante compreende estearato de magnésio.
47. Composição de acordo com a reivindicação 45 ou 46, com- preendendo de 1,5 a 2,5% em peso do lubrificante.
48. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, que compreende uma celulose selecionada de hidroxi- propil celulose, hidroxipropilmetil celulose ou metil celulose.
49. Composição de acordo com a reivindicação 29, na forma de uma cápsula de gelatina dura compreendendo um modulador de receptores de S1P e uma celulose microcristalina na ausência de um álcool de açúcar.
50. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, compreendendo de 0,5 a 5% em peso do modulador de receptores de S1P.
51. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, em que o modulador de receptores de S1P é um agonista de receptores de S1P.
52. Composição de acordo com a reivindicação 51, em que o agonista de receptores de S1P compreende 2-amino-2-[2-(4- octilfenil)etil]propano-1,3-diol ou 2-amino-2-{2-[4-(1-oxo-5-fenilpentil)- fenil]etil}propano-1,3-diol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
53. Método para tratar um indivíduo com necessidade de imu- nossupressão, compreendendo administrar ao indivíduo uma composição como definida em qualquer uma das reivindicações precedentes.
54. Uso de uma composição como definida em qualquer uma das reivindicações de 1 a 52, para a preparação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de rejeição de transplante de órgão ou tecido, ou para a prevenção ou tratamento de uma doença inflamatória ou autoimune.
55. Uso de uma composição como definida em qualquer uma das reivindicações de 1 a 52, para a prevenção ou o tratamento de rejeição de transplante de órgão ou tecido, ou para a prevenção ou o tratamento de uma doença inflamatória ou autoimune.
56. Método para proteger indivíduos com esclerose múltipla contra inflamação cerebral neurodegenerativa, compreendendo administrar aos referidos indivíduos a composição de acordo com qualquer uma das rei- vindicações de 1 a 52.
57. Processo para produzir um comprimido farmacêutico reves- tido para administração oral, compreendendo: (a) preparar um comprimido com núcleo compreendendo um modulador de receptores de S1P; e (b) aplicar um revestimento de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 20.
58. Processo para produzir uma composição farmacêutica, compreendendo (a) misturar uma forma de dosagem Iiofilizada de um modu- Iador de receptores de S1P com um agente formador de estrutura; (b) produzir uma suspensão aquosa, em que a suspensão aquosa contém menos de 50% de sólidos; e (c) opcionalmente conduzir ainda uma etapa de liofilização.
59. Processo para produzir uma composição farmacêutica co- mo definida na reivindicação 29, compreendendo as etapas: (a) misturar um modulador de receptores de S1P com uma celulose microcristalina, por exemplo Avicel®; (b) triturar a mistura obtida em (a); e (c) misturar a mistura triturada obtida em (b) com um lubrifi- cante.
60. Processo para produzir uma composição farmacêutica co- mo definida na reivindicação 32, compreendendo: (a) preparar uma composição de núcleo; (b) revestir o núcleo com um revestimento compreendendo um modulador de receptores de S1P.
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