BRPI0717374A2 - Inibidores de mapk/erk quinase - Google Patents

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BRPI0717374A2
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cycloalkyl
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Qing Dong
Victoria Feher
Stephen W Kaldor
Naoki Tomita
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Takeda Pharmaceutical
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Description

INIBIDORES DE MAPK/ERK QUINASE CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção está relacionada aos compostos que podem ser usados para inibir Proteína-quinases Ativadas por Mitógeno (também conhecidas como MEK e MAPK/ERK quinases), por exemplo, Proteina-Quinase Ativada por Mitógeno Quinase 1 (também conhecida como MAPKKl, MAPK/ERK Quinase 1 e MEKl) e Proteina-Quinase Ativada por Mitógeno Quinase 2 (também conhecida MAPKK2, MAPK/ERK Quinase 2 e MEK2), além de composições, kits e artigos manufaturados que compreendem esses compostos. A invenção também está relacionada aos métodos para a inibição de atividade de MEK e/ou ERK, e métodos de tratamento que utilizam os compostos de acordo com a presente invenção. Além disso, a invenção está relacionada aos métodos de produção dos compostos da presente invenção, bem como dos intermediários úteis nesses métodos.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
As vias de sinalização da proteína-quinase ativada por mitógeno (MAPK) estão envolvidas em eventos celulares, tais como crescimento, diferenciação e respostas ao estresse (J. Biol. Chem. (1993) 268, 14.553-14.556). Foram identificadas até hoje quatro vias de MAPK paralelas: ERK1/ERK2, JNK, p3 8 e ERK5. Essas vias são cascatas lineares de quinase, na medida em que MAPKKK fosforila e ativa MAPKK, e MAPKK fosforila e ativa MAPK. Até hoje, foram identificados sete homólogos de MAPKK (MEK1, MEK2, MKK3, MKK4/SEK, MEK5, MKK6 e MKK7) e quatro famílias de MAPK (ERKl/2, JNK, p38 e ERK5). A ativação dessas vias regula a atividade de 3 0 diversos substratos através de fosforilação. Esses substratos incluem: fatores de transcrição, tais como TCF, c-myc, ATF2 e os componentes de AP-I, fos e Jun; componentes da superfície celular EGF-R; componentes citosólicos, incluindo PHAS-I, p90rsk, CPLA2 e c-Raf-1; e componentes do citoesqueleto, tais como tau e MAP2. As cascatas de sinalização de MAPK estão envolvidas no controle de processos celulares, incluindo proliferação, diferenciação, apoptose e respostas ao estresse.
Das vias de sinalização de MAPK conhecidas, a via de RAF-MEK-ERK medeia a sinalização proliferativa e antiapoptótica de fatores de crescimento e fatores oncogênicos, tais como os fenótipos mutantes Ras e Raf que promovem crescimento, progressão e metastase tumoral. Em virtude de sua participação central na mediação da transmissão de sinais que promovem o crescimento de vários receptores de fator de crescimento, a via de RAF-MEK-ERK fornece alvos moleculares com aplicações terapêuticas potencialmente amplas em, por exemplo, distúrbios hiperproliferativos cancerosos e não cancerosos, imunomodulação e inflamação.
MEK ocupa uma posição abaixo estratégica na via de RAF-MEK-ERK, catalisando a fosforilação de seus substratos de MAPK, ERKl e ERK2 (Anderson e cols. "Requirement for integration of signals from two distinct phosphorylation pathways for ativação of MAP kinase"), Nature 1990, v.343, pp. 651-653. Na via de ERK, MAPKK corresponde a MEK (MAP quinase ERK Quinase) e a MAPK corresponde à ERK (Quinase Regulada por Sinal Extracelular). Não foi identificado nenhum outro substrato para MEK além da ERKl e ERK2 (Seger e cols. "Purification and characterization of mitogen- activated protein kinase activator(s) from epidermal growth factor-stimulated A431 cells", J. Biol. Chem., 1992, v. 267, pp. 14.373-14.381). Essa alta seletividade, além da habilidade única para atuar como uma quinase de dupla especificidade, é consistente com a participação central de MEK na integração de sinais na via de MAPK. MEK também parece estar associada fortemente à MAP quinase antes de f osf orilá-la, o que sugere que a fosforilação de MAP quinase por MEK pode necessitar de uma forte interação prévia entre as duas proteínas. Tanto essa necessidade quanto a especificidade incomum de MEK são sugestivas de que pode haver uma diferença suficiente em seu mecanismo de ação em relação a outras proteína-quinases de tal forma que possam ser encontrados inibidores seletivos de MEK, possivelmente operando por meio de mecanismos alostéricos, e não pelo bloqueio usual do sítio de ligação de ATP.
A ação de constitutiva MAPKs foi relatada em >3 0% de linhagens de células de tumor primário, incluindo linhagens de células derivadas do cólon, pulmão, mama, pâncreas, ovário e rim (Hoshino e cols. "Constitutive activation of the 41-/43-kDa mitogen-activated protein kinase signaling pathway in human tumors" , Oncogrene, 1999, v. 18, pp.813- 822) . Foram detectadas concentrações mais elevadas de MAPK/ERK ativa (pMAPK/pERK) em tecido tumoral, comparado com tecido adjacente normal (Sivaraman e cols. "Hyperexpression of mitogen-activated protein kinase in human mama câncer", J. Cl in. Invest., 1997, v. 99, pp. 1.478-1.483) .
Há uma necessidade contínua para a descoberta de novos 3 0 agentes terapêuticos para o tratamento de doenças humanas. As MAPK/ERK quinases, especificamente, sem limitação, MEKl e MEK2, são alvos especialmente atrativos para a descoberta de novas substâncias terapêuticas em função de seu papel importante em distúrbios hiperproliferativos cancerosos (por exemplo, câncer do cérebro, pulmão, de células escamosas, bexiga, gástrico, pancreático, de mama, de cabeça e pescoço, renal, ovariano, de próstata, cólon- retal, de próstata, do cólon, epidermóide, esofágico, testicular, ginecológico ou da tireóide; distúrbios hiperproliferativos não cancerosos (por exemplo, hiperplasia benigna da pele (por exemplo, psoríase) , re- estenose, e hipertrofia prostática benigna (BPH)); pancreatite; doença renal; dor; prevenção da implantação de blastócito; tratamento de doenças relacionadas à vasculogênese ou angiogênese (por exemplo, angiogênese tumoral, doenças inflamatórias agudas e crônicas, tais como artrite reumatóide, aterosclerose, doença inflamatória do intestino, doenças cutâneas, tais como psoríase, eczema e esclerodermia, diabetes, retinopatia diabética, retinopatia
2 0 da prematuridade, degeneração macular relacionada à idade,
hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi e ovariano, câncer de mama, pulmão, pancreático, de próstata, do cólon e epidermóide); asma; quimiotaxia de neutrófilos; choque séptico; doenças mediadas por células T nas quais a supressão imunológica seria útil (por exemplo, a prevenção de rejeição de transplante de órgãos, doença enxerto versus hospedeiro, lúpus eritematoso, esclerose múltipla e artrite reumatóide) ; condições nas quais o influxo de neutrófilos leve à destruição de tecidos (por exemplo, lesão de re-
3 0 perfusão no infarto do miocárdio e no acidente vascular cerebral e artrite inflamatória); aterosclerose; inibição de respostas de queratinócitos aos coquetéis de fator de crescimento; e outras doenças.
SUMARIO DA INVENÇÃO A presente invenção está relacionada aos compostos que
possuem atividade para a inibição de MAPK/ERK quinases. A presente invenção também fornece composições, artigos manufaturados e kits que compreendem esses compostos, além de métodos para a inibição de MEK e métodos de tratamento com o uso dos compostos de acordo com a presente invenção. Além disso, a invenção está relacionada aos métodos de produção dos compostos da presente invenção, bem como aos intermediários úteis nesses métodos.
Em uma modalidade, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um inibidor de MEK de acordo com a presente invenção como um ingrediente ativo. As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem opcionalmente compreender 0,001%-100% de um ou mais inibidores desta invenção. Essas composições farmacêuticas
2 0 podem ser administradas ou co-administradas por diversas
vias, incluindo, por exemplo, a via oral, parenteral, intraperitoneal, intravenosa, intra-arterial, transdérmica, sublingual, intramuscular, retal, transbucal, intranasal, lipossômica, por meio de inalação, por via vaginal, intra- ocular, por meio de liberação local (por exemplo, por cateter ou endoprótese), por via subcutânea, intra-adiposa, intra-articular ou intratecal. As composições também podem ser administradas ou co-administradas em formas de dosagem de liberação lenta.
3 0 A invenção também se dirige aos kits e a outros artigos manufaturados para o tratamento de estados de doenças associados à MEK.
Em uma modalidade, é fornecido um kit que contém uma composição que compreende pelo menos um inibidor de MEK da presente invenção em combinação com instruções. As instruções podem indicar o estado de doença para o qual a composição deve ser administrada, informações de armazenamento, informações de dosagem e/ou instruções sobre como administrar a composição. 0 kit também pode compreender materiais de embalagem. O material de embalagem pode compreender um recipiente para abrigar a composição. 0 kit também pode opcionalmente compreender componentes adicionais como, por exemplo, seringas para administração da composição. O kit pode compreender a composição em formas de dose única ou de doses múltiplas.
Em outra modalidade, é fornecido um artigo manufaturado que contém uma composição que compreende pelo menos um inibidor de MEK da presente invenção em combinação com materiais de embalagem. 0 material de embalagem pode
2 0 compreender um recipiente para abrigar a composição. O
recipiente pode opcionalmente compreender um rótulo que indica o estado de doença para o qual a composição deve ser administrada, informações de armazenamento, informações de dosagem e/ou instruções sobre como administrar a composição. O kit também pode opcionalmente compreender componentes adicionais como, por exemplo, seringas para administração da composição. O kit pode compreender a composição em formas de dose única ou de doses múltiplas.
Também são fornecidos métodos para a preparação de
3 0 compostos, composições e kits de acordo com a presente invenção. Por exemplo, são aqui fornecidos vários esquemas sintéticos para a síntese de compostos de acordo com a presente invenção.
Também são fornecidos métodos para a utilização de compostos, composições, kits e artigos manufaturados de acordo com a presente invenção.
Em uma modalidade, os compostos, as composições, os kits e os artigos manufaturados são usados para inibir a atividade de MEK e/ou ERK. Em particular, os compostos, as composições, os kits e os artigos manufaturados podem ser usados para inibir a atividade de MEKl. Além disso, os compostos, as composições, os kits e os artigos manufaturados podem ser usados para inibir a atividade de MEK2. Além disso, os compostos, as composições, os kits e os artigos manufaturados podem ser usados para inibir a atividade de ERKl. Além disso, os compostos, as composições, os kits e os artigos manufaturados podem ser usados para inibir a atividade de ERK2.
Em outra modalidade, os compostos, as composições, os
2 0 kits e os artigos manufaturados são usados para tratar um
estado de doença para o qual MEK e/ou ERK possuem atividade que contribui para a patologia e/ou sintomatologia do estado de doença.
Em outra modalidade, um composto de acordo com a presente invenção é administrado a um indivíduo em que a atividade de MEK e/ou ERK dentro do indivíduo é alterada, preferivelmente reduzida.
Em outra modalidade, um pró-fármaco de um composto de acordo com a presente invenção é administrado a um
3 0 indivíduo que é convertido no composto in vivo onde inibe MEK e/ou ERK.
Em outra modalidade, é fornecido um método para o tratamento de uma condição em um paciente que sabidamente é mediada por MEK e/ou ERK, ou que sabidamente pode ser tratada por inibidores de MEK, o método compreendendo a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a presente invenção.
Em outra modalidade, é fornecido um método para a utilização de um composto de acordo com a presente invenção a fim de fabricar um medicamento para uso no tratamento de um estado de doença que sabidamente é mediada por MEK e/ou ERK, ou que sabidamente é tratada por inibidores de MEK.
Observa-se, em relação a todas as modalidades acima, que a presente invenção visa englobar todas as formas ionizadas farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, sais) e solvatos (por exemplo, hidratos) dos compostos, independentemente de se essas formas ionizadas e solvatos são especificadas, já que é bem conhecida na técnica a 2 0 administração de agentes farmacêuticos em uma forma ionizada ou solvatada. Observa-se também que, a menos que uma estereoquímica específica seja especificada, a citação de um composto visa englobar todos os estereoisômeros possíveis (por exemplo, enantiômeros ou diastereômeros, dependendo do número de centros quirais), independentemente de se o composto está presente como um isômero individual ou uma mistura de isômeros. Além disso, a menos que especificado de forma diferente, a citação de um composto visa englobar todas as formas de ressonância e tautômeros possíveis. Com relação às reivindicações, o termo "composto que compreende a fórmula" visa englobar o composto e todas as formas ionizadas farmaceuticamente aceitáveis e solvatos, todos os estereoisômeros possíveis, e todas as formas de ressonância e tautômeros possíveis, a menos que especificamente indicado de forma diferente na reivindicação específica.
Observa-se ainda que também podem ser administrados pró-fármacos que são alterados in vivo e se transformam em um composto de acordo com a presente invenção. Os vários métodos de utilização dos compostos da presente invenção visam englobar, independentemente de se a liberação do pró- fármaco esteja especificada, a administração de um pró- fármaco que é convertido in vivo em um composto de acordo com a presente invenção. Observa-se também que certos compostos da presente invenção podem ser alterados in vivo, antes da inibição de MEK e, dessa forma, eles próprios serem pró-fármacos para outro composto. Esses próprios pró- fármacos de outro composto podem independentemente ter ou não atividade inibidora de MEK e/ou ERK.
2 0 BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
A Figura 1 ilustra os IDS. DE SEQ. Nos: 1-6 citados neste pedido.
DEFINIÇÕES
A menos que estabelecido de forma diferente, os seguintes termos usados na especificação e nas reivindicações devem ter os seguintes significados para os objetivos deste pedido.
Observa-se que, como usadas na especificação e nas reivindicações em anexo, as formas no singular "um", "uma",
3 0 "o" e "a" incluem referentes no plural, a menos que o contexto indique claramente de forma diferente. Além disso, definições de termos padronizados na química podem ser encontradas em trabalhos de referência, que incluem Carey e Sundberg "Advanced Organic Chemistry 4a Ed." Vols. A (2000) e B (2001), Plenum Press, Nova York. Além disso, a menos que indicado de forma diferente, são empregados métodos convencionais de espectroscopia de massa, RMN, HPLC, química de proteínas, bioquímica, técnicas de DNA recombinante e farmacologia, dentro dos conhecimentos da técnica.
"Alicíclico" significa uma porção que compreende uma estrutura de anel não aromático. Porções alicíclicas podem ser saturadas ou parcialmente insaturadas com uma, duas ou mais ligações duplas ou triplas. Porções alicíclicas também podem opcionalmente compreender heteroátomos, tais como nitrogênio, oxigênio e enxofre. Os átomos de nitrogênio podem ser opcionalmente quaternerizados ou oxidados, e os átomos de enxofre podem ser opcionalmente oxidados. Exemplos de porções alicíclicas incluem, sem limitação, porções com anéis (C3.8) como, por exemplo, ciclopropil, ciclohexano, ciclopentano, ciclopenteno, ciclopentadieno, ciclohexano, ciclohexeno, ciclohexadieno, cicloheptano, ciclohepteno, cicloheptadieno, ciclooctano, cicloocteno e ciclooctadieno.
"Alifático" significa uma porção caracterizada por um
arranjo de cadeia linear ou ramificada de átomos de carbono constituintes, e pode ser saturada ou parcialmente insaturada com uma, duas ou mais ligações duplas ou triplas.
3 0 "Alquenil" significa uma cadeia de carbono, linear ou ramificada, que contém pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono (-CR=CR1- ou -CR=CR1R11, em que R, R' e R'' são, cada um independentemente, hidrogênio ou substituintes adicionais). Exemplos de alquenil incluem vinil, alil, isopropenil, pentenil, hexenil, heptenil, 1-propenil, 2- butenil, 2-metil-2-butenil, e semelhantes. Em modalidades particulares, "alquenil", tanto isoladamente quanto representado juntamente com outro radical, pode ser um (C2-20) alquenil, um (C2-I5) alquenil, um (C2-I0) alquenil, um
(C2-5) alquenil ou um (C2-3) alquenil. Alternativamente, "alquenil", tanto isoladamente quanto representado juntamente com outro radical, pode ser um (C2)alquenil, um (C3) alquenil ou um (C4) alquenil.
"Alquenileno" significa uma cadeia de carbono
divalente linear ou ramificada, que possui uma ou mais ligações duplas carbono-carbono (-CR=CR1em que R e R1 são, cada um independentemente, hidrogênio ou substituintes adicionais). Exemplos de alquenileno incluem eteno-1,2- diil, propeno-1,3-diil, metileno-1,1-diil, e semelhantes.
Em modalidades particulares, "alquenileno", tanto isoladamente quanto representado juntamente com outro radical, pode ser um (C2-2o) alquenileno, um (C2.15) alquenileno, um (C2-I0) alquenileno, um (C2-5) alquenileno ou um (C2-3) alquenileno. Alternativamente, "alquenileno",
2 5 tanto isoladamente quanto representado juntamente com outro
radical, pode ser um (C2) alquenileno, um (C3) alquenileno ou um (C4) alquenileno.
"Alcóxi" significa uma porção oxigênio que possui um substituinte alquil adicional. Os grupos alcóxi da presente
3 0 invenção podem ser opcionalmente substituídos. "Alquil" representado por ele próprio significa um radical alifático linear ou ramificado, saturado ou insaturado, que possui uma cadeia de átomos de carbono, opcionalmente com um ou mais dos átomos de carbono sendo substituídos com um oxigênio (veja "oxaalquil"), um grupo carbonil (veja "oxoalquil"), um enxofre (veja "tioalquil"), e/ou um nitrogênio (veja "azaalquil") . (Cx) alquil e (Cx-y) alquil são tipicamente usados, em que XeY indicam o número de átomos de carbono na cadeia. Por exemplo, Ci_6 alquil inclui alquis que possuem uma cadeia de entre 1 e 6 carbonos (por exemplo, metil, etil, propil, isopropil, butil, sec-butil, isobutil, terc-butil, vinil, alil,
1-propenil, isopropenil, 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil,
2-metilalil, etinil, 1-propinil, 2-propinil, e semelhantes). Alquil representado juntamente com outro
radical (por exemplo, como em arilalquil, heteroarilalquil e semelhantes) significa um radical divalente alifático linear ou ramificado, saturado ou insaturado, que possui o número de átomos indicado ou, quando nenhum átomo é 2 0 indicado, significa uma ligação (por exemplo, (C6-I0) aril (Ci_3) alquil inclui, benzil, fenetil, 1-feniletil, 3 -fenilpropil, 2-tienilmetil, 2-piridinilmetil, e
semelhantes). Em modalidades particulares, "alquil", tanto isoladamente quanto representado juntamente com outro radical, pode ser um (Ci_2o) alquil, um (C1-I5) alquil, um (Ci-I0) alquil, um (Ci_5) alquil ou um (C1-3) alquil. Alternativamente, "alquil", tanto isoladamente quanto representado juntamente com outro radical, pode ser um (C1) alquil, um (C2) alquil ou um (C3) alquil. "Alquileno", a menos que indicado de forma diferente, significa um radical divalente alifático linear ou ramificado, saturado ou insaturado. (Cx) alquileno e (Cx- Y)alquileno são tipicamente usados, em que XeY indicam o número de átomos de carbono na cadeia. Por exemplo, (Ci-S) alquileno inclui metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), trimetileno (-CH2CH2CH2-), tetrametileno (-CH2CH2CH2CH2-), 2-butenileno (-CH2CH=CHCH2-), 2-metiltetrametileno
(-CH2CH(CH3)CH2CH2-), pentamet ileno (-CH2CH2CH2CH2CH2-) e semelhantes. Em modalidades particulares, "alquileno", tanto isoladamente quanto representado juntamente com outro radical, pode ser um (Ci-20) alquileno, um (Ci-I5) alquileno, um (Ci-I0) alquileno, um (Ci-5) alquileno ou um (Ci_3) alquileno. Alternativamente, "alquileno", tanto isoladamente quanto representado juntamente com outro radical, pode ser um (Ci) alquileno, um (C2) alquileno ou um (C3) alquileno.
"Alquilideno" significa um radical alifático linear ou ramificado, saturado ou insaturado, conectado à molécula parente por uma ligação dupla. (Cx) alquilideno e (Cx- Y)alquilideno são tipicamente usados, em que XeY indicam 2 0 o número de átomos de carbono na cadeia. Por exemplo, Ci-6 alquilideno inclui metileno (=CH2) , etilideno (=CHCH3) , isopropilideno (=C(CH3)2), propilideno (=CHCH2CH3), alilideno (=CH-CH=CH2), e semelhantes. Em modalidades particulares, "alquilideno", tanto isoladamente quanto 2 5 representado juntamente com outro radical, pode ser um (C1-20) alquilideno, um (C1-15) alquilideno, um
(C1-I0) alquilideno, um (C1-5) alquilideno ou um
(C^3) alquilideno. Alternativamente, "alquilideno", tanto isoladamente quanto representado juntamente com outro radical, pode ser um (C1) alquilideno, um (C2) alquilideno ou um (C3)alquilideno.
"Alquinil" significa uma cadeia de carbono, linear ou ramificada, que contém pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono (-C=C- ou -C=CR, em que R é hidrogênio ou um substituinte adicional) . Exemplos de alquinil incluem etinil, propargil, 3-metil-l-pentinil, 2-heptinil e semelhantes. Em modalidades particulares, "alquinil", tanto isoladamente quanto representado juntamente com outro radical, pode ser um (C2-20) alquinil, um (C2-15) alquinil, um (C2-Io) alquinil, um (C2-5) alquinil ou um (C2-3) alquinil. Alternativamente, "alquinil", tanto isoladamente quanto representado juntamente com outro radical, pode ser um (C2) alquinil, um (C3) alquinil ou um (C4) alquinil.
"Alquinileno" significa uma cadeia de carbono divalente linear ou ramificada, que possui uma ou mais ligações triplas carbono-carbono (-CRsCR1-, em que ReR' são, cada um independentemente, hidrogênio ou substituintes adicionais). Exemplos de alquinileno incluem etino-1,2- diil, propino-1,3-diil, e semelhantes. Em modalidades particulares, "alquinileno", tanto isoladamente quanto representado juntamente com outro radical, pode ser um (C2-20) alquinileno, um (C2-15) alquinileno, um (C2-io) alquinileno, um (C2-s) alquinileno ou um (C2-3) alquinileno. Alternativamente, "alquenileno", tanto isoladamente quanto
2 5 representado juntamente com outro radical, pode ser um (C2)
alquinileno, um (C3) alquinileno ou um (C4) alquinileno.
"Amido" significa o radical -C(=0)-NR-, -C(=0)-NRR', -NR-C (=0) - e/ou -NR-C (=0) R' , em que cada ReR' são independentemente hidrogênio ou um substituinte adicional.
3 0 "Amino" significa uma porção nitrogênio que possui dois substituintes adicionais em que, por exemplo, um átomo de hidrogênio ou carbono está anexado ao nitrogênio. Por exemplo, grupos amino representativos incluem -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH ( (Ci-io) alquil) , -N((C1-Io)Slquil)2, -NH(aril), -NH(heteroaril) , -N(aril)2, -N(heteroaril)2, e semelhantes. Opcionalmente, os dois substituintes, juntos com o nitrogênio, também podem formar um anel. A menos que indicado de forma diferente, os compostos da invenção que contêm porções amino podem incluir derivados protegidos destes. Grupos de proteção adequados para porções amino incluem acetil, terc-butoxicarbonil, benziloxicarbonil, e semelhantes.
"Animal" inclui seres humanos, mamíferos não humanos (por exemplo, cães, gatos, coelhos, gado, cavalos, carneiros, cabras, suínos, veados, e semelhantes) e não mamíferos (por exemplo, pássaros, e semelhantes).
"Aromático" significa uma porção em que os átomos constituintes formam um sistema de anel insaturado, todos os átomos no sistema de anel são hibridizados sp2 e o número total de elétrons pi é igual a 4 η + 2. Um anel aromático pode ser tal que os átomos do anel são somente átomos de carbono, ou pode incluir átomos de carbono e não carbono (veja "heteroaril") .
"Aril" significa uma montagem de anel monocíclico ou policíclico em que cada anel é aromático ou, quando fundido com um ou mais anéis, forma uma montagem de anel aromático. Caso um ou mais átomos do anel não sejam carbono (por exemplo, N, S) , o aril será um heteroaril. (Cx) aril e (Cx_ Y) aril são tipicamente usados, em que XeY indicam o número de átomos de carbono no anel. Em modalidades particulares, "aril", tanto isoladamente quanto representado juntamente com outro radical, pode ser um (C3_14)aril, um (C3-I0) aril, um (C3-7)aril, um (C8-I0) aril ou um (C5-7)aril. Alternativamente, "aril", tanto isoladamente quanto representado juntamente com outro radical, pode ser um (C5) aril, um (C6) aril, um (C7) aril, um (C8) aril, um (C9) aril ou um (Ci0) aril.
"Azaalquil" significa um alquil, como definido acima, exceto que um ou mais dos átomos de carbono que formam a cadeia alquil são substituídos com átomos de nitrogênio substituídos ou não substituídos (-NR- ou -NRR', em que R e R' são, cada um independentemente, hidrogênio ou substituintes adicionais) . Por exemplo, um (Ci-I0) azaalquil refere-se a uma cadeia que compreende entre 1 e 10 carbonos e um ou mais átomos de nitrogênio.
"Bicicloalquil" significa uma montagem de anel bicíclico saturado ou parcialmente insaturado fundido, espiro ou em ponte. Em modalidades particulares, "bicicloalquil", tanto isoladamente quanto representado juntamente com outro radical, pode ser um (C4-I5) bicicloalquil, um (C4-I0) bicicloalquil, um
(Cs-I0) bicicloalquil ou um (C8-I0) bicicloalquil.
Alternativamente, "bicicloalquil", tanto isoladamente quanto representado juntamente com outro radical, pode ser um (C8)bicicloalquil, um (C9)bicicloalquil ou um (Ci0) bicicloalquil.
"Bicicloaril" significa uma montagem de anel bicíclico fundido, espiro ou em ponte em que pelo menos um dos anéis que compreendem a montagem é aromático. (Cx)bicicloaril e (Cx_y) bicicloaril são tipicamente usados, em que XeY indicam o número de átomos de carbono na montagem de anel bicíclico e diretamente anexados ao anel. Em modalidades particulares, "bicicloaril", tanto isoladamente quanto representado juntamente com outro radical, pode ser um (C4-I5) bicicloaril, um (C4-I0) bicicloaril, um
(C6-Io) bicicloaril ou um (C8-io) bicicloaril.
Alternativamente, "bicicloalquil", tanto isoladamente quanto representado juntamente com outro radical, pode ser um (C8) bicicloaril, um (C9) bicicloaril ou um
(Ci0) bicicloaril.
O termo "anel em ponte", como aqui usado, refere-se a um anel que está ligado a outro anel para formar um composto que possui uma estrutura bicíclica ou policíclica em que dois átomos do anel que são comuns a ambos os anéis não estão diretamente ligados entre si. Exemplos não exclusivos de compostos comuns que possuem um anel em ponte incluem borneol, norbornano, 7-oxabiciclo[2.2.1]heptano, e semelhantes. Um ou ambos os anéis do sistema bicíclico também podem compreender heteroátomos. "Carbamoi1" significa o radical -OC(O)NRR', em que R e
R' são, cada um independentemente, hidrogênio ou substituintes adicionais.
"Carbociclo" significa um anel que consiste em átomos de carbono.
"Carbonil" significa o radical -C(=0)- e/ou -C(=0)R,
em que R é hidrogênio ou um substituinte adicional. Observa-se que o radical carbonil pode ainda ser substituído com diversos substituintes para formar diferentes grupos carbonil, incluindo ácidos, haletos de ácido, aldeídos, amidas, ésteres e cetonas. "Carbóxi" significa o radical -C(=0)-0- e/ou C(=0)-0R, em que R é hidrogênio ou um substituinte adicional. Observa-se que compostos da invenção que contêm porções carbóxi podem incluir derivados protegidos destas, ou seja, em que o oxigênio é substituído com um grupo de proteção. Grupos de proteção adequados para porções carbóxi incluem benzil, terc-butil, e semelhantes.
"Ciano" significa o radical -CN.
"Cicloalquil" significa uma montagem de anel não aromático, saturado ou parcialmente insaturado, monocíclico, bicíclico ou policíclico. (Cx) cicloalquil e (Cx-y) cicloalquil são tipicamente usados, em que XeY indicam o número de átomos de carbono na montagem de anel. Por exemplo, (C3-I0) cicloalquil inclui ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, ciclohexenil, 2 , 5-ciclohexadienil, biciclo[2.2.2]octil, adamantan-1-il, decahidronaftil, oxociclohexil, dioxociclohexil,
tiociclohexil, 2-oxobiciclo[2.2.1]hept-1-il, e semelhantes. Em modalidades particulares, "cicloalquil", tanto 2 0 isoladamente quanto representado juntamente com outro radical, pode ser um (C3-I4) cicloalquil, um
(C3_10) cicloalquil, um (C3 _7)cicloaIqui1, um
(C8-X0) cicloalquil ou um (C5_7) cicloalquil. Alternativamente, "cicloalquil", tanto isoladamente quanto representado juntamente com outro radical, pode ser um (C5)cicloalquil, um (C6)Cicloalquil, um (C7) cicloalquil, um (C8) cicloalquil, um (C9) cicloalquil ou um (C10) cicloalquil.
"Cicloalquileno" significa uma montagem de anel divalente saturado ou parcialmente insaturado, monocíclico, bicíclico ou policíclico. (Cx) cicloalquileno e (Cx-y) cicloalquileno são tipicamente usados, em que XeY indicam o número de átomos de carbono na montagem de anel. Em modalidades particulares, "cicloalquileno", tanto
isoladamente quanto representado juntamente com outro radical, pode ser um (C3-I4) cicloalquileno, um (C3-I0) cicloalquileno, um (C3.7) cicloalquileno, um
(C8.10) cicloalquileno ou um (C5-7) cicloalquileno.
Alternativamente, "cicloalquileno", tanto isoladamente quanto representado juntamente com outro radical, pode ser um (C5)cicloalquileno, um (C6)cicloalquileno, um (C7)cicloalquileno, um (C8)cicloalquileno, um
(C9) cicloalquileno ou um (Ci0) cicloalquileno .
"Doença" inclui especificamente qualquer condição não saudável de um animal ou de parte deste, e inclui uma condição não saudável que pode ser causada por, ou incidente à, terapia médica ou veterinária aplicada àquele animal, ou seja, os "efeitos colaterais" dessa terapia.
O termo "anel fundido", como aqui usado, refere-se a um anel que está ligado a outro anel para formar um
2 0 composto que possui uma estrutura biciclica quando os
átomos do anel que são comuns a ambos os anéis estão ligados diretamente entre eles. Exemplos não exclusivos de anéis fundidos comuns incluem decalin, naftaleno, antraceno, fenantreno, indol, furano, benzofurano, quinolina, e semelhantes. Compostos que possuem sistemas de anéis fundidos podem ser saturados, parcialmente saturados, carbocíclicos, heterocíclicos, aromáticos,
heteroaromáticos, e semelhantes.
"Halo" significa fluoro, cloro, bromo ou iodo.
3 0 "Heteroalquil" significa alquil, como definido neste pedido, desde que um ou mais dos átomos dentro da cadeia alquil sejam um heteroátomo. Em modalidades particulares, "heteroalquil", tanto isoladamente quanto representado juntamente com outro radical, pode ser um hetero (Ci-20) alquil, um hetero (C1-15) alquil, um
hetero (Ci-I0) alquil, um hetero (CV5) alquil, um
hetero (Ci-3) alquil ou um hetero (Ci-2) alquil.
Alternativamente, "heteroalquil", tanto isoladamente quanto representado juntamente com outro radical, pode ser um hetero (Ci) alquil, um hetero (C2) alquil ou um
hetero (C3) alquil.
"Heteroaril" significa um grupo aromático monociclico, bicíclico ou policíclico, em que pelo menos um átomo do anel é um heteroátomo e os átomos restantes do anel são carbonos. Grupos heteroaril monocíclicos incluem, sem limitação, grupos aromáticos cíclicos que possuem cinco ou seis átomos no anel, em que pelo menos um átomo do anel é um heteroátomo e os átomos restantes do anel são carbonos. Os átomos de nitrogênio podem ser opcionalmente quaternerizados, e os átomos de enxofre podem ser opcionalmente oxidados. Os grupos heteroaril desta invenção incluem, sem limitação, aqueles derivados de furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, oxadiazol, oxazol, 1,2,3- oxadiazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrolina, tiazol, 1,3,4-tiadiazol, triazol e tetrazol. "Heteroaril" também inclui, sem limitação, anéis bicíclicos ou tricíclicos, em que o anel heteroaril está fundido a um ou dois anéis selecionados independentemente do grupo que consiste em um anel aril, um anel cicloalquil, 3 0 um anel cicloalquenil e outro anel monociclico heteroaril ou heterocicloalquil. Esses heteroaris bicíclicos ou tricíclicos incluem, sem limitação, aqueles derivados de benzo[b]furano, benzo[b]tiofeno, benzimidazol, imidazo[4,5- c]piridina, quinazolina, tieno [2,3-c]piridina, tieno[3,2- b]piridina, tieno[2,3-b]piridina, indolizina,
imidazo[1,2a]piridina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, quinoxalina, naftiridina, quinolizina, indol, isoindol, indazol, indolina, benzoxazol, benzopirazol, benzotiazol, imidazo[1,5-a]piridina, pirazolo[1,5-a]piridina,
imidazo[1,2-a]pirimidina, imidazo[1,2-c]pirimidina,
imidazo[1,5-a]pirimidina, imidazo[1,5-c]pirimidina,
pirrolo[2,3-b]piridina, pirrolo[2,3-c]piridina,
pirrolo[3,2-c]piridina, pirrolo[3,2-b]piridina,
pirrolo[2,3-d]pirimidina, pirrolo[3,2-d]pirimidina,
pirrolo[2,3-b]pirazina, pirazolo[1,5-a]piridina,
pirrolo[1,2-b]piridazina, pirrolo[1,2-c]pirimidina,
pirrolo[1,2-a]pirimidina, pirrolo[1,2-a]pirazina,
triazo[1,5-a]piridina, pteridina, purina, carbazol, acridina, fenazina, fenotiazeno, fenoxazina, 1,2- diidropirrolo [3,2,1-hí]indol, indolizina, pirido[l,2- a]indol e 2(1H)-piridinona. Os anéis heteroaril bicíclicos ou tricíclicos podem ser anexados à molécula parente por meio do próprio grupo heteroaril ou do grupo aril, cicloalquil, cicloalquenil ou heterocicloalquil ao qual está fundido. Os grupos heteroaril desta invenção podem ser substituídos ou não substituídos. Em modalidades particulares, "heteroaril", tanto isoladamente quanto representado juntamente com outro radical, pode ser um hetero (Ci-I3) aril, um hetero (C2-I3) aril, um hetero (C2-e) aril, um hetero (C3.9) aril ou um hetero (C5-9) aril. Alternativamente, "heteroaril", tanto isoladamente quanto representado juntamente com outro radical, pode ser um hetero (C3) aril, um hetero (C4) aril, um hetero (C5) aril, um hetero (C6) aril, um hetero (C7) aril, um hetero (C8) aril ou um hetero (C9) aril.
"Heteroátomo" refere-se a um átomo que não é um átomo
de carbono. Exemplos específicos de heteroátomos incluem, sem limitação, nitrogênio, oxigênio e enxofre.
"Porção heteroátomo" inclui uma porção em que o átomo pelo qual a porção está anexada não é um carbono. Exemplos de porções heteroátomo incluem -NR-, -N+(O") =, -O-, -S- ou -S(O)2-, em que R é hidrogênio ou um substituinte adicional.
"Heterobicicloalquil" significa bicicloalquil, como definido neste pedido, desde que um ou mais dos átomos dentro do anel sejam um heteroátomo. Por exemplo, hetero (C9-I2) bicicloalquil, como usado neste pedido, inclui, sem limitação, 3-aza-biciclo[4.1.0]hept-3-il, 2-aza- biciclo[3.1.0]hex-2-il, 3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il, e semelhantes. Em modalidades particulares,
"heterobicicloalquil", tanto isoladamente quanto
representado juntamente com outro radical, pode ser um hetero (Ci-I4) bicicloalquil, um hetero (C4_14) bicicloalquil, um hetero (C4-9) bicicloalquil ou um hetero (C5-9) bicicloalquil. Alternativamente, "heterobicicloalquil", tanto isoladamente quanto representado juntamente com outro radical, pode ser um hetero (C5) bicicloalquil, hetero (C6) bicicloalquil,
hetero(C7)bicicloalquil, hetero(C8) bicicloalquil ou um hetero(C9) bicicloalquil.
"Heterobicicloaril" significa bicicloaril, como 3 0 definido neste pedido, desde que um ou mais dos átomos dentro do anel sejam um heteroátomo. Por exemplo, hetero (C4-I2) bicicloaril, como usado neste pedido, inclui, sem limitação, 2-amino-4-oxo-3,4-diidropteridin-6-il, tetrahidroisoquinolinil, e semelhantes. Em modalidades particulares, "heterobicicloaril", tanto isoladamente quanto representado juntamente com outro radical, pode ser um hetero (C1-14) bicicloaril, um hetero (C4-I4) bicicloaril, um hetero (C4_9) bicicloaril ou um hetero (C5-9) bicicloaril. Alternativamente, "heterobicicloaril", tanto isoladamente quanto representado juntamente com outro radical, pode ser um hetero(C5) bicicloaril, hetero(C6) bicicloaril,
hetero (C7)bicicloaril, hetero(C8) bicicloaril ou um
hetero (C9)bicicloaril.
"Heterocicloalquil" significa cicloalquil, como definido neste pedido, desde que um ou mais dos átomos que formam o anel sejam um heteroátomo selecionado, independentemente de Ν, 0 ou S. Exemplos não exclusivos de heterocicloalquil incluem piperidil, 4-morfolil, 4- piperazinil, pirrolidinil, perhidropirrolizinil, 1,4- diazaperhidroepinil, 1,3-dioxanil, 1,4-dioxanil, tetrazolil e semelhantes. Em modalidades particulares,
"heterocicloalquil", tanto isoladamente quanto representado juntamente com outro radical, pode ser um hetero (Ci-13) cicloalquil, um hetero (C1^9) cicloalquil, um hetero (Ci-S) cicloalquil, um hetero (C5-9) cicloalquil ou um hetero (C2-6) cicloalquil. Alternativamente,
"heterocicloalquil", tanto isoladamente quanto representado juntamente com outro radical, pode ser um hetero (C2)cicloalquil, um hetero(C3) cicloalquil, um hetero(C4)cicloalquil, um hetero(C5) cicloalquil, um hetero (Ce) cicloalquil, hetero (C7) cicloalquil,
hetero(C8) cicloalquil ou um hetero(C9) cicloalquil.
"Heterocicloalquileno" significa cicloalquileno, como definido neste pedido, desde que um ou mais dos átomos de carbono membros do anel sejam substituídos por um heteroátomo. Em modalidades particulares,
"heterocicloalquileno" , tanto isoladamente quanto representado juntamente com outro radical, pode ser um hetero (Ci-I3) cicloalquileno, um hetero (Ci_9) cicloalquileno, um hetero (C!-6) cicloalquileno, um hetero (C5_9) cicloalquileno ou um hetero {C2-e) cicloalquileno. Alternativamente, "heterocicloalquileno" , tanto isoladamente quanto
representado juntamente com outro radical, pode ser um hetero(C2)cicloalquileno, um hetero(C3) cicloalquileno, um hetero(C4)cicloalquileno, um hetero(C5) cicloalquileno, um hetero(C6) cicloalquileno, hetero (C7) cicloalquileno,
hetero(C8) cicloalquileno ou um hetero(C9) cicloalquileno.
"Hidróxi" significa o radical -OH.
"IC50" significa a concentração molar de um inibidor que produz 50% de inibição da enzima-alvo.
"Imino" significa o radical -CR(=NR') e/ou -Ct=NR1)-, em que R e R1 são, cada um independentemente, hidrogênio ou um substituinte adicional.
"Isômeros" significam compostos que possuem fórmulas moleculares idênticas, mas que diferem na natureza ou seqüência de ligação de seus átomos ou no arranjo de seus átomos no espaço. Isômeros que diferem no arranjo de seus átomos no espaço são denominados "estereoisômeros". Estereoisômeros que não são imagens especulares entre eles 3 0 são denominados "diastereômeros", e estereoisômeros que são imagens especulares não superponíveis são denominados "enantiômeros" ou, algumas vezes, "isômeros ópticos". Um átomo de carbono ligado a quatro substituintes não idênticos é denominado um "centro quiral". Um composto com um centro quiral possui duas formas enantioméricas de quiralidade oposta. Uma mistura das duas formas enantioméricas é denominada uma "mistura racêmica". Um composto que possui mais de um centro quiral possui 211'1 pares enantioméricos, em que η é o número de centros quirais. Compostos com mais de um centro quiral podem existir como um diastereômero individual ou como uma mistura de diastereômeros, denominada uma "mistura diastereomérica". Quando um centro quiral está presente, um estereoisômero pode ser caracterizado pela configuração absoluta daquele centro quiral. A configuração absoluta refere-se ao arranjo no espaço dos substituintes anexados ao centro quiral. Enantiômeros são caracterizados pela configuração absoluta de seus centros quirais e descritos pelas regras de R- e S-seqüenciamento de Cahn, Ingold e 2 0 Prelog. As convenções para a nomenclatura estereoquimica, os métodos para a determinação da estereoquimica e a separação de estereoisômeros são bem conhecidos na técnica (por exemplo, veja "Advanced Organic Chemistry", 4a edição, March, Jerry, John Wiley & Sons, Nova York, 1992) . Um "grupo abandonador" significa o grupo com o
significado convencionalmente associado a ele em química orgânica sintética, ou seja, um átomo ou grupo deslocável sob condições de reação (por exemplo, alquilação). Exemplos de grupos abandonadores incluem, sem limitação, halo (por exemplo, F, Cl, Br e I), alquil (por exemplo, metil e etil) e sulfonilóxi (por exemplo, mesilóxi, etanossulfoniloxi, benzenossulfoniloxi e tosilóxi), tiometil, tienilóxi, dihalofosfinoilloxi, tetrahalofosfóxi, benzilóxi,
isopropilóxi, acilóxi, e semelhantes.
"Porção que fornece separação de X átomos" e
"vinculador que fornece separação de X átomos" entre duas outras porções significam que a cadeia de átomos que liga diretamente as duas outras porções possui comprimento de X átomos. Quando X é fornecido como um intervalo (por exemplo, Xi-X2) , a cadeia de átomos terá comprimento de pelo menos Xi e, no máximo, X2 átomos. Subentende-se que a cadeia de átomos pode ser formada por uma combinação de átomos que inclui, por exemplo, átomos de carbono, nitrogênio, enxofre e oxigênio. Além disso, cada átomo pode opcionalmente estar ligado a um ou mais substituintes, como as valências permitirem. Além disso, a cadeia de átomos pode formar parte de um anel. Conseqüentemente, em uma modalidade, uma porção que fornece separação de X átomos entre duas outras porções (R e R') pode ser representada por R-(L)x-R1, em que cada L é selecionado independentemente do grupo que consiste em CR11R''', NR'''■, O, S, CO, CS, C=NR''''', SO, SO2, e semelhantes, em que dois ou mais de R'', R''', R'''' e R''''' podem ser considerados em conjunto para formarem um anel substituído ou não substituído.
"Nitro" significa o radical -NO2.
"Oxaalquil" significa um alquil, como definido acima, exceto que um ou mais dos átomos de carbono que formam a cadeia alquil são substituídos com átomos de oxigênio (-0- 3 0 ou -0R, em que R é hidrogênio ou um substituinte adicional) . Por exemplo, um oxa (Ci-I0) alquil refere-se a uma cadeia que compreende entre 1 e 10 carbonos e um ou mais átomos de oxigênio.
"Oxoalquil" significa um alquil, como definido acima, exceto que um ou mais dos átomos de carbono que formam a cadeia alquil são substituídos com grupos carbonil (-C(=0)- ou -C(=0)-R), em que R é hidrogênio ou um substituinte adicional. 0 grupo carbonil pode ser um aldexdo, uma cetona, um éster, uma amida, um ácido ou um haleto ácido. Por exemplo, um oxo (Ci-I0) alquil refere-se a uma cadeia que compreende entre 1 e 10 átomos de carbono e um ou mais grupos carbonil.
"Óxi" significa o radical -O- ou -0R, em que R é hidrogênio ou um substituinte adicional. Conseqüentemente, observa-se que o radical óxi pode ainda ser substituído com diversos substituintes para formar diferentes grupos óxi incluindo hidróxi, alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi ou carbonilóxi.
0 termo "farmaceuticamente aceitável" significa aquilo que é útil na preparação de uma composição farmacêutica que é geralmente segura, atóxica e não é biologicamente ou de algum outro modo indesejável, e inclui aquilo que ê aceitável para uso farmacêutico veterinário e humano.
0 termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" significa sais de compostos da presente invenção que são farmaceuticamente aceitáveis, como definido acima, e que possuem a atividade farmacológica desejada. Esses sais incluem sais de adição ácida formados com ácidos inorgânicos como, por exemplo, ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e semelhantes; ou com ácidos orgânicos como, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido hexanóico, ácido heptanóico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido lático, ácido malônico, ácido succinico, ácido málico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido o-(4-hidroxibenzoil)benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2-etanodissulfônico, ácido 2-
hidroxietanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-clorobenzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido canforsulfônico, ácido 4-metilbicicIo [2.2.2]oct-2-eno-l-carboxílico, ácido
glicoheptônico, 4,41-metilenobis(ácido 3-hidróxi-2-eno- 1-carboxílico), ácido 3-fenilpropiônico, ácido
trimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido lauril sulfúrico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftóico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucônico, e semelhantes. Sais farmaceuticamente aceitáveis também incluem sais
de adição básica que podem ser formados quando os prótons ácidos presentes são capazes de reagir com bases inorgânicas ou orgânicas. Bases inorgânicas aceitáveis incluem hidróxido de sódio, carbonato de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de alumínio e hidróxido de cálcio. Bases orgânicas aceitáveis incluem etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina,
N-metilglucamina, e semelhantes.
"Anel policíclico" inclui anéis bicíclicos e multicíclicos. Os anéis individuais que compreendem o anel policíclico podem ser anéis fundidos, espiro ou em ponte.
"Pró-fármaco" significa um composto que pode ser convertido in vivo metabolicamente em um inibidor de acordo com a presente invenção. 0 próprio pró-fármaco pode ou não também ter atividade com relação a certa proteína-alvo. Por exemplo, um composto que compreende um grupo hidróxi pode ser administrado como um éster que é convertido por hidrólise in vivo no composto hidróxi. Esteres adequados que podem ser convertidos in vivo em compostos hidróxi incluem acetatos, citratos, lactatos, fosfatos, tartaratos, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos, fumaratos, maleatos, metileno-bis-b-hidroxinaftoatos, gentisatos, isotionatos, di-p-toluoiltartaratos,
metanossulfonatos, etanossulfonatos , benzenossulfonatos, p-toluenossulfonatos, ciclohexilsulfamatos, quinatos, ésteres de aminoácidos, e semelhantes. Similarmente, um inibidor que compreende um grupo amina pode ser administrado como uma amida que é convertida por hidrólise in vivo no composto amina. 2 0 O termo "derivados protegidos" significa derivados de
inibidores nos quais um sítio ou sítios reativos são bloqueados com grupos de proteção. Derivados protegidos são úteis na preparação de inibidores ou eles próprios podem ser ativos como inibidores. Uma lista abrangente de grupos 2 5 de proteção adequados pode ser encontrada em T.W. Greene, "Protecting Groups in Organic Synthesis", 3a edição, John Wiley & Sons, Inc. 1999.
"Anel" e "montagem de anel" significam um sistema carbocíclico ou heterocíclico e incluem sistemas aromáticos e não aromáticos. 0 sistema pode ser monocíclico, bicíclico ou policíclico. Além disso, para sistemas bicíclicos e policíclicos, os anéis individuais que compreendem o anel policíclico podem ser anéis fundidos, espiro ou em ponte.
"Indivíduo" inclui seres humanos, mamíferos não humanos (por exemplo, cães, gatos, coelhos, gado, cavalos, carneiros, cabras, suínos, veados, e semelhantes) e não mamíferos (por exemplo, pássaros, e semelhantes).
0 termo "substituinte que pode ser convertido em hidrogênio in vivo" significa qualquer grupo que pode ser convertido em um átomo de hidrogênio por meios enzimáticos ou químicos, incluindo, sem limitação, por hidrólise e hidrogenólise. Exemplos incluem grupos hidrolisáveis, tais como grupos acil, grupos que possuem um grupo oxicarbonil, resíduos de aminoácidos, resíduos de peptídeos, o- nitrofenilsulfenil, trimetilsilil, tetrahidro-piranil, difenilfosfinil, e semelhantes. Exemplos de grupos acil incluem formil, acetil, trifluoracetil, e semelhantes. Exemplos de grupos que possuem um grupo oxicarbonil incluem etoxicarbonil, t-butoxicarbonil [(CH3)3C-OCO-],
benziloxicarbonil, p-metoxibenziloxicarbonil,
viniloxicarbonil, {3-(p-toluenossulfonil)etoxicarbonil, e semelhantes. Exemplos de resíduos de aminoácidos adequados incluem resíduos de aminoácidos per se e resíduos de aminoácidos que são protegidos com um grupo de proteção. Resíduos de aminoácidos adequados incluem, sem limitação, resíduos de Gly (glicina) , Ala (alanina; CH3CH(NH2)CO-), Arg (arginina), Asn (asparagina), Asp (ácido aspártico), Cys (cisteína), Glu (ácido glutâmico), His (histidina), Ile (isoleucina) , Leu (leucina,- (CH3) 2CHCH2CH (NH2) CO-) , Lys (Iisina) , Met (metionina) , Phe (fenilalanina) , Pro (prolina), Ser (serina), Thr (treonina), Trp (triptofano), Tyr (tirosina) , Val (valina) , Nva (norvalina) , Hse (homoserina), 4-Hyp (4-hidroxiprolina), 5-Hyl (5- hidroxilisina), Orn (ornitina) e β-Ala. Exemplos de grupos de proteção adequados incluem aqueles tipicamente empregados em síntese de peptídeos, incluindo grupos acil (tais como formil e acetil), grupos arilmetiloxicarbonil (tais como benziloxicarbonil e p-nitrobenziloxicarbonil), grupos t-butoxicarbonil [(CH3)3C-OCO-], e semelhantes. Resíduos de peptídeos adequados incluem resíduos de peptídeos que compreendem de dois a cinco e, opcionalmente, dois a três, dos resíduos de aminoácidos mencionados anteriormente. Exemplos desses resíduos de peptídeos incluem, sem limitação, resíduos de peptídeos como Ala-Ala [CH3CH (NH2) CO-NHCH (CH3) CO-] , Gly-Phe, Nva-Nva, Ala-Phe, Gly- Gly, Gly-Gly-Gly, Ala-Met, Met-Met, Leu-Met e Ala-Leu. Os resíduos desses aminoácidos ou peptídeos podem estar presentes em configurações estereoquímicas da forma D, da forma L ou misturas destas. Além disso, o resíduo de 2 0 aminoácido ou peptídeo pode ter um átomo de carbono assimétrico. Exemplos de resíduos de aminoácidos adequados que possuem um átomo de carbono assimétrico incluem resíduos de Ala, Leu, Phe, Trp, Nva, Vai, Met, Ser, Lys, Thr e Tyr. Resíduos de peptídeo que possuem um átomo de carbono assimétrico incluem resíduos de peptídeos que possuem um ou mais resíduos de aminoácidos constituintes que possuem um átomo de carbono assimétrico. Exemplos de grupos de proteção de aminoácido adequados incluem aqueles tipicamente empregados em síntese de peptídeos, incluindo grupos acil (tais como formil e acetil), grupos arilmetiloxicarbonil (tais como benziloxicarbonil e p- nitrobenziloxicarbonil), grupos t-butoxicarbonil [(CH3)3C- OCO-], e semelhantes. Outros exemplos de substituintes "que podem ser convertidos em hidrogênio in vivo" incluem grupos passíveis de hidrogenólise elimináveis de forma redutiva. Exemplos de grupos passíveis de hidrogenólise elimináveis de forma redutiva incluem, sem limitação, grupos arilsulfonil (por exemplo, o-toluenossulfonil); grupos metil substituídos com fenil ou benzilóxi (por exemplo, benzil, tritil e benziloximetil) ; grupos arilmetoxicarbonil (por exemplo, benziloxicarbonil e o-metóxi-
benziloxicarbonil); e grupos halogenoetoxicarbonil (por exemplo, β, J3, ρ-tricloroetoxicarbonil e J3-
iodoetoxicarbonil) . 0 termo "substituído ou não substituído" significa que
certa porção pode consistir somente em substituintes hidrogênio através das valências disponíveis (não substituídos) ou pode ainda compreender um ou mais substituintes não hidrogênio através das valências disponíveis (substituídos) que, de outro modo, não são especificados pelo nome daquela porção. Por exemplo, isopropil é um exemplo de uma porção etileno que é substituída por -CH3. Em geral, um substituinte não hidrogênio pode ser qualquer substituinte que possa estar ligado a um átomo daquela porção que é especificada para ser substituída. Exemplos de substituintes incluem, sem limitação, porções aldeído, alicíclico, alifãtico, (C1-X0) alquil, alquileno, alquilideno, amida, amino, aminoalquil, aromático, aril, bicicloalquil, bicicloaril, carbamoil, carbociclil, carboxil, carbonil grupo, cicloalquil, cicloalquileno, éster, halo,
heterobicicloalquil, heterocicloalquileno, heteroaril, heterobicicloaril, heterocicloalquil, oxo, hidróxi, iminocetona, cetona, nitro, oxaalquil e oxoalquil, cada uma das quais também pode ser opcionalmente substituída ou não substituída. Em uma modalidade em particular, exemplos de substituintes incluem, sem limitação, hidrogênio, halo, nitro, ciano, tio, óxi, hidróxi, carbonilóxi, (Ci-I0) alcóxi, (C4-12) arilóxi, hetero (Ci-10) arilóxi , carbonil, oxicarbonil, aminocarbonil, amino, (Ci-I0) alquilamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (Ci-I0) alquil, halo (Ci-I0) alquil, hidróxi (Ci-I0) alquil, carbonil (Ci-I0) alquil, tiocarbonil (C1-I0) alquil, sulfonil (Ci-I0) alquil, sulfinil (Ci-I0) alquil, (Ci-i0) azaalquil, imino (Ci_10) alquil, (C3_i2) cicloalquil (C1-S) alquil, hetero (C3-12) cicloalquil (Ci-I0) alquil, aril (Ci-I0) alquil,
hetero (Ci-I0) aril (C1-5) alquil, (C9-I2) bicicloaril (C1-S) alquil, hetero (C8-I2) bicicloaril (C1-5) alquil, (C3-I2) cicloalquil,
hetero (C3-12) cicloalquil, (C9-I2) bicicloalquil,
hetero (C3-I2) bicicloalquil, (C4-I2) aril, hetero (Ci-I0) aril, (C9-I2) bicicloaril e hetero (C4-I2) bicicloaril. Além disso, o próprio substituinte pode ser opcionalmente substituído por um substituinte adicional. Em uma modalidade em particular, exemplos do substituinte adicional incluem, sem limitação, hidrogênio, halo, nitro, ciano, tio, óxi, hidróxi, carbonilóxi, (Ci-I0) alcóxi, (C4-I2) arilóxi , hetero (Ci-I0) arilóxi, carbonil, oxicarbonil, aminocarbonil, amino, (Ci-I0) alquilamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (Ci-I0) alquil, halo (Ci-i0) alquil, hidróxi (Ci-I0) alquil,
carbonil (Ci-i0) alquil, tiocarbonil (Ci-i0) alquil, sulfonil (Ci-I0) alquil, sulfinil (C1-I0) alquil, (C1-10) azaalquil, imino (Ci-10) alquil, (C3-I2) cicloalquil (Ci-5) alquil, hetero (C3-I2) cicloalquil (Ci-I0) alquil, aril (Ci-I0) alquil, hetero (Ci-I0) aril (Ci-5) alquil, (C9-I2) bicicloaril (C1-5) alquil, hetero (C8-I2) bicicloaril (C1-5) alquil, (C3_i2) cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil, (C9-I2) bicicloalquil, hetero (C3-i2)
bicicloalquil, (C4-I2) aril, hetero (Ci-I0) aril, (C9-I2)
bicicloaril e hetero (C4-12) bicicloaril.
"Sulfinil" significa o radical -SO- e/ou -SO-R, em que R é hidrogênio ou um substituinte adicional. Observa-se que o radical sulfinil pode ainda ser substituído com diversos substituintes para formar diferentes grupos sulfinil que incluem ácidos sulfínicos, sulfinamidas, ésteres de sulfinil e sulfóxidos.
"Sulfonil" significa o radical -SO2- e/ou -SO2-R, em que R é hidrogênio ou um substituinte adicional. Observa-se que o radical sulfonil pode ainda ser substituído com diversos substituintes para formar diferentes grupos sulfonil, incluindo ácidos sulfônicos, sulfonamidas, ésteres de sulfonato e sulfonas. "Quantidade terapeuticamente eficaz" significa aquela
quantidade que, quando administrada a um animal para o tratamento de uma doença, é suficiente para efetuar tal tratamento para a doença.
"Tio" significa a substituição de um oxigênio por um enxofre, e inclui, sem limitação, grupos que contêm -SR, -S- e =S.
"Tioalquil" significa um alquil, como definido acima, exceto que um ou mais dos átomos de carbono que formam a cadeia alquil são substituídos com átomos de enxofre (-S- ou -S -R, em que R é hidrogênio ou um substituinte adicional). Por exemplo, um tio (C1-I0) alquil refere-se a uma cadeia que compreende entre 1 e 10 carbonos e um ou mais átomos de enxofre.
"Tiocarbonil" significa o radical -C(=S)- e/ou C(=S)-R, em que R é hidrogênio ou um substituinte adicional. Observa-se que o radical tiocarbonil pode ainda ser substituído com diversos substituintes para formar diferentes grupos tiocarbonil, incluindo tioácidos, tioamidas, tioésteres e tiocetonas. "Tratamento" ou "que trata" significa qualquer
administração de um composto da presente invenção e inclui: (1) a prevenção da ocorrência da doença em um animal que pode estar predisposto à doença, mas que ainda não apresenta ou exibe a patologia ou sintomatologia da doença, (2) a inibição da doença em um animal que apresenta ou
exibe a patologia ou sintomatologia da doença (ou seja, a interrupção do desenvolvimento adicional da patologia e/ou sintomatologia), ou
(3) atenuação da doença em um animal que apresenta ou exibe a patologia ou sintomatologia da doença (ou seja, reversão da patologia e/ou sintomatologia).
Observa-se em relação a todas as definições aqui apresentadas que as definições devem ser interpretadas como sendo em aberto, na medida em que podem ser incluídos substituintes adicionais além daqueles especificados. Dessa forma, um C1 alquil indica que há um átomo de carbono, mas não indica quais são os substituintes no átomo de carbono. Dessa forma, um (C1) alquil compreende metil (ou seja, -CH3), assim como -CRR11R, em que R, R1 e R'' podem ser, 3 0 cada um independentemente, hidrogênio ou um substituinte 10
adicional em que o átomo anexado ao carbono é um heteroátomo ou ciano. Dessa forma, CF3, CH2OH e CH2CN, por exemplo, são todos (Ci) alquis. Similarmente, termos como alquilamino e semelhantes compreendem dialquilamino e semelhantes.
Um composto que possui uma fórmula que é representada com uma ligação pontilhada visa incluir as fórmulas que opcionalmente possuem zero, uma ou mais ligações duplas, como exemplificado e mostrado abaixo: .A.
F-
Il I I I
EC
D
B
15
20
25
30
F
B
,Ό
representa F ^ B F B F B
"D'
D'
D
etc.
D
F^ B
D'
Além disso, os átomos que constituem os compostos da presente invenção visam incluir todas as formas isotópicas desses átomos. Isótopos, como aqui usados, incluem aqueles átomos que possuem o mesmo número atômico, mas números de massa diferentes. Como exemplo geral e sem limitação, isótopos de hidrogênio incluem tritio e deutério, e isótopos de carbono incluem 13C e 14C.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção está relacionada aos compostos, às composições, aos kits e aos artigos manufaturados que podem ser usados para inibir Proteina-Quinases Ativadas por Mitógeno (aqui denominadas MEK) e, em particular, MAPK/ERK Quinase 1 (aqui denominada MEKl) e/ou MAPK/ERK Quinase 2 (aqui denominada MEK2).
MEK pertence à família de enzimas proteína-quinase. As vias proteína-quinase ativada por mitógeno (MAPK) são evolucionariamente conservadas de leveduras para o homem e respondem a vários sinais extracelulares para induzir diferenciação e proliferação celular. A cascata de quinase com regulação extracelular (ERK) é uma das três vias de sinalização de MAPK principais, e é a cascata predominante que controla a proliferação, migração, divisão e diferenciação celular (Schaeffer, H.J., e Weber, M.J. (1999) Mol. Cell. Biol. 19, 2.435-2.444). Nessa via, a ligação de GTP à proteína Ras inicia uma cascata de três proteína-quinases, o que leva à ativação ERK por meio das proteína-quinases intervenientes Raf-I e MEKl/2. As quinases MEKl/2 são treonina/tirosina quinases de dupla especificidade que ativam a quinase ERK abaixo por fosforilação de resíduos treonina e tirosina de ERK específicos, e são, elas próprias, ativadas por fosforilação de resíduos de serina MEK pela quinase RAF acima. MEKl e MEK2 compartilham um alto grau de similaridade de seqüências de aminoácido, particularmente em seus domínios de quinase, e ambas são capazes de fosforilar ERK (Zheng, C-F., e Guan, K. (1993) J. Biol. Chem. 268, 11,435-11.439).
Vários estudos ligaram a via de sinalização RAF/MEK/ERK ao crescimento e à sobrevida de muitos tumores humanos diversos que incluem, sem limitação, cânceres do 3 0 cólon, cânceres do pâncreas, dos ovários e do pulmão de células não pequenas (revisado em: Sebolt-Leopold, J.S. e Herrera R. (2004) Nature Reviews: Câncer, 4, 937-947). Por essas razões, houve considerável interesse no desenvolvimento de inibidores farmacêuticos de pequena molécula dessa via.
Observa-se que os compostos da presente invenção também podem possuir atividade inibidora para outros membros da família das proteína-quinases e, dessa forma, podem ser usados para o tratamento de estados de doenças associados a esses outros membros da família. Estrutura cristal de MEK2
Takeda San Diego, Inc. solucionou a estrutura cristal de MEK2. O conhecimento da estrutura cristal foi usado para o design dos inibidores aqui fornecidos. A arquitetura global das proteínas de MEK é semelhante
ao enovelamento conservado de dois domínios de proteína- quinase, que consiste em um grande terminal C composto principalmente por um domínio α-helicoidal e um lobo do terminal N menor composto basicamente por uma lâmina β. 0 2 0 lobo N tipicamente contém uma única hélice α denominada Controle ou hélice C que influencia a ligação produtiva de nucleotídeos na região ativa, que está localizada na fenda entre os dois domínios. Adicionalmente, a ligação produtiva de nucleotídeos e substratos pode ser dependente de uma Alça de Ativação, ou Alça A, que está em uma conformação estendida quando ativa, mas freqüentemente em uma conformação inativa folded-back que oclui pelo menos parcialmente a região ativa. A fosforilação de resíduos específicos dentro da Alça A podem ajudar a estabilizar a conformação estendida, ativa. Os mecanismos inibidores de quinase comuns tipicamente têm como alvo alterações estruturais dentro da Hélice C ou Alça A. Inibidores de MEKl e/ou MEK2
Em uma modalidade, os inibidores de MEKl e/ou MEK2 da presente invenção compreendem:
10
O N
-FU
R-
Rf
Q
Ϊ
Rs
" N
Ό
em que:
Q é selecionado de CR7R8, CO e CS; Ri é selecionado do grupo que consiste em
(C3-I2) cicloalquil, hetero (C3_12) cicloalquil, (C9-I2)
bicicloalquil, hetero (C3-i2) bicicloalquil, (C4-I2) aril,
hetero (Ci-I0) aril, (C9-I2) bicicloaril e hetero (C4-I2)
bicicloaril, cada um substituído ou não substituído; 2 0 R2 é hidrogênio ou um substituinte que pode ser
convertido in vivo em hidrogênio;
R3 é selecionado do grupo que consiste em amino, (Ci-10) alquilamino, alcoxiamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (C2-I0) alquil, halo(C i-io) alquil, carbonil (Ci_3) alquil, tiocarbonil [C1.3) alquil, (Ci_6)
oxaalquil, (Ci_4) oxialquil (Ci-4) oxaalquil, sulfonil (Ci^3) alquil, sulfinil (Ci-3) alquil, amino (Ci-I0) alquil, imino (Ci^3) alquil, (C3-I2) cicloalquil (Ci_5) alquil, hetero (C3-I2)
cicloalquil (C1-5) alquil, aril (Ci-I0) alquil, heteroaril (Ci-5) alquil, (C9-I2) bicicloaril (Ci-5) alquil, hetero (C8-I2) bicicloaril (Ci_5) alquil, (C3-I2) cicloalquil, hetero (C3-12) cicloalquil, (C9-I2) bicicloalquil, hetero (C3-I2)
bicicloalquil, (C4-I2) aril, hetero (C1-10) aril, (C9-I2)
bicicloaril e hetero (C4-i2)bicicloaril, cada um substituído ou não substituído;
R4 e R5 são selecionados, cada um independentemente, do grupo que consiste em hidrogênio, óxi, hidróxi, carbonilóxi, alcóxi, arilóxi, heteroariloxi, carbonil, oxicarbonil, amino, (Ci-I0) alquilamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (Ci-10) alquil, halo (C1-X0) alquil, carbonil (Ci-3) alquil, tiocarbonil (C1-3) alquil, sulfonil (Ci_3) alquil, sulfinil (C1-3) alquil, amino (Ci-I0) alquil, imino (C1-3) alquil, (C3-I2) cicloalquil (C1-S) alquil, hetero (C3-I2)
cicloalquil (C1-5) alquil, aril (Ci-I0) alquil, heteroaril (C1-5) alquil, (C9.i2) bicicloaril (C1-S) alquil, hetero (C8-12)
bicicloaril (C1-5) alquil, (C3_i2) cicloalquil, hetero (C3-12) cicloalquil, (C9-12) bicicloalquil, hetero (C3-i2)
bicicloalquil, (C4-12)aril, hetero (C1-10) aril, (C9-12)
bicicloaril e hetero (C4-12) bicicloaril, cada um substituído 2 0 ou não substituído, desde que R4 e R5, cada um independentemente, estejam ausentes quando os átomos aos quais estão ligados formarem parte de uma ligação dupla;
R6 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, heteroariloxi, amino, (C1-K3) alquilamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (C1-I0) alquil, halo (C1-H0) alquil, carbonil (C^3) alquil, tiocarbonil (C1-I3) alquil, Sulfonil(C1-S) alquil, sulfinil (C^3) alquil, amino (Ci-10) alquil, imino (Ci_3) alquil, (C3,12) cicloalquil (C1-S) alquil, hetero (C3-12) cicloalquil (C1-S) alquil, aril (Ci-I0) alquil, heteroaril (C1-S) alquil, (C9_12) bicicloaril (C1-S) alquil, hetero (Ca-12) bicicloaril (Ci-5) alquil, (C3-I2) cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil, (C4-I2) aril e hetero (Ci-I0) aril, cada um substituído ou não substituído, desde que R6 esteja ausente quando o átomo ao qual está ligado formar parte de uma ligação dupla; e
R7 e R8 são selecionados, cada um independentemente, do grupo que consiste em hidrogênio, ciano, heteroariloxi, carbonil, oxicarbonil, aminocarbonil, amino, (C1-X0) alquilamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (Ci-I0) alquil, halo (Ci-I0) alquil, carbonil (Ci-3) alquil, tiocarbonil (Ci-3) alquil, sulfonil (C^3) alquil, sulfinil (C1-3) alquil, amino (Ci-I0) alquil, imino (C1-3) alquil, (C3-I2) cicloalquil (Ci-5) alquil, hetero (C3-I2) cicloalquil (C1-5) alquil, aril (Ci-I0) alquil, heteroaril (C1-5) alquil, (C9-I2) bicicloaril (C1-5)
alquil, hetero (C8-12) bicicloaril (C1-5) alquil, (C3-I2)
cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil, (C9-I2) bicicloalquil, hetero (C3-I2) bicicloalquil, (C4-I2) aril, hetero (Ci-I0) aril, (C9-I2) bicicloaril e hetero (C4-I2) bicicloaril, cada um substituído ou não substituído, ou R7 e R5 são tomados em conjunto para formar um anel substituído ou não substituído, desde que R8 esteja ausente quando o átomo ao qual está ligado formar parte de uma ligação dupla.
Em uma variação particular da modalidade acima, quando R6 está ausente, Q é CO, Ri não é fenil substituído, e R2 é hidrogênio, então R3 não é -CH2CN. Em outra variação da modalidade acima, quando R6 está ausente, Q é CO, Ri é um triacetato de tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triil, e R2 é hidrogênio, então R3 não é -CH2Cl. Ainda em outra variação da modalidade acima, quando Rs está ausente, Q é CO, Ri é 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-ol e R2 é hidrogênio, então R3 não é -CH=CH-Ph. Ainda em outra variação da modalidade acima, quando R6 está ausente, Q é CO, Ri é um fenil substituído ou não substituído, R2 é hidrogênio, e R4 e R5 são, cada um independentemente, hidrogênio ou metil, então R3 não é -NH-R10, em que Ri0 é piridin-2-il ou um fenil substituído ou não substituído.
Em uma modalidade, os inibidores de MEKl e/ou MEK2 da presente invenção compreendem:
\ / Rt
ON
15
rJl
I Rp
R9 Q
r N
I
l| O
Re
em que:
R9 é hidrogênio ou um substituinte que pode ser convertido in vivo em hidrogênio; e
Ri0 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, óxi, hidróxi, carbonilóxi, alcóxi, arilóxi, heteroariloxi, carbonil, amino, (C1-10) alquilamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (Ci-10) alquil, halo (Ci-I0) alquil, carbonil (Ci_3) alquil, tiocarbonil (C1^) alquil, sulfonil (C1-3) alquil, sulfinil (C1-3) alquil, amino (Ci-I0) alquil, imino (Ci_3) alquil, (C3-I2) cicloalquil (C1-5) alquil, hetero (C3-12)
cicloalquil (C1-5) alquil, aril (Ci-I0) alquil, heteroaril (Ci_5) alquil, (C9-I2) bicicloaril (Ci_5) alquil, hetero (C8-I2)
bicicloaril (C1-5) alquil, (C3-I2) cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil, (C9-12) bicicloalquil, hetero (C3-I2)
bicicloalquil, (C4-i2)aril, hetero (C1-I0) aril, (C9-12) bicicloaril e hetero (C4-I2) bicicloaril, cada um substituído ou não substituído, ou R9 e R10 são tomados em conjunto para formar um anel substituído ou não substituído.
Em uma variação da modalidade acima, quando Rs está ausente, Q é CO, Ri é um fenil substituído ou não substituído, R2 é hidrogênio, R4 e R5 são, cada um independentemente, hidrogênio ou metil, e R9 é hidrogênio, então R10 não é piridin-2-il ou um fenil substituído ou não substituído.
Em uma modalidade, os inibidores de MEKl e/ou MEK2 da
presente invenção compreendem:
R5
em que:
R9 é hidrogênio ou um substituinte que pode ser 2 0 convertido ín vivo em hidrogênio; e
Rn é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, (Ci-I0) alquil, halo (Ci-I0) alquil, carbonil (Ci_3) alquil,
tiocarbonil (Ci_3) alquil, sulfonil (C1-3) alquil, sulf inil (Ci-3) alquil, amino (Ci-I0) alquil, imino (C1-3) alquil, (C3-I2) 2 5 cicloalquil (Ci_5) alquil, hetero (C3-I2) cicloalquil (C1-5) alquil, aril (Ci-I0) alquil, heteroaril (Ci_5) alquil, (C9-I2) bicicloaril (Ci-s) alquil, hetero (C8-I2) bicicloaril (Ci_5) alquil, (C3-I2) cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil, (C9_12) bicicloalquil, hetero (C3-I2) bicicloalquil, (C4-I2) aril, hetero (C1-10) aril, (C9-I2) bicicloaril e hetero (C4-I2) bicicloaril, cada um substituído ou não substituído.
Em uma modalidade, os inibidores de MEKl e/ou MEK2 da presente invenção compreendem:
10
15
20
25
R2 \ / R ι 0 N
R
12\
-Ri
N
I Rg
R9 Q
"N'
30
N Ό
I
R5
em que:
L está ausente ou é um vinculador que fornece uma separação de 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos entre os átomos aos quais L está anexado, em que os átomos do vinculador que fornece a separação são selecionados do grupo que consiste em carbono, oxigênio, nitrogênio e enxofre; e
R9 é hidrogênio ou um substituinte que pode ser convertido in vivo em hidrogênio; e
Ri2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halo, nitro, ciano, tio, óxi, hidróxi, carbonilóxi, alcóxi, arilóxi, heteroariloxi, carbonil, oxicarbonil,
aminocarbonil, amino, (Ci-I0) alquilamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (Ci-I0) alquil, halo (C1-I0) alquil, carbonil (Ci_3) alquil, tiocarbonil( C1-3) alquil, sulfonil (Ci_3) alquil, sulfinil (C1-3) alquil, amino (Ci-I0) alquil, imino (C1-3) alquil, (C3-12) cicloalquil (C1-5) alquil, hetero (C3-12) cicloalquil (C1-5) alquil, aril (Ci-I0) alquil, heteroaril (C1-5) alquil, (C9-I2) bicicloaril (C1-5) alquil, hetero (C8-I2)
bicicloaril (C1-5) alquil, (C3-I2) cicloalquil, hetero (C3-12) cicloalquil, (C9-I2) bicicloalquil, hetero (C3-12) 10
15
20
25
bicicloalquil, (C4-I2) aril, hetero (Ci-I0) aril, (C9-I2)
bicicloaril e hetero (C4-I2) bicicloaril, cada um substituído ou não substituído.
Em uma modalidade, os inibidores de MEKl e/ou MEK2 da presente invenção compreendem:
R-
0
N
R13O-
,0-
'N
R,
N
G
• Ri
Ό
30
Ϊ
R5
em que:
L está ausente ou é um vinculador que fornece uma separação de 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos entre os átomos aos quais L está anexado, em que os átomos do vinculador que fornece a separação são selecionados do grupo que consiste em carbono, oxigênio, nitrogênio e enxofre;
R9 é hidrogênio ou um substituinte que pode ser convertido in vivo em hidrogênio; e
Ri3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, (Ci-I0) alquil, halo (Ci-I0) alquil, carbonil (Ci-3) alquil,
tiocarbonil (Ci-3) alquil, sulfonil (Cx-3) alquil, sulf inil (Ca-3) alquil, amino (Ci-I0) alquil, imino (Ci_3) alquil, (C3-I2) cicloalquil (C1-5) alquil, hetero (C3-I2) cicloalquil (C1-5) alquil, aril (Ci-I0) alquil, heteroaril (C1-5) alquil, (C9 -i2) bicicloaril (C1-5) alquil, hetero (C8-I2) bicicloaril (Ci_5) alquil, (C3-I2) cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil, (C9-I2) bicicloalquil, hetero (C3-I2) bicicloalquil, (C4-i2)aril, hetero (Ci-I0) aril, (C9-I2) bicicloaril e hetero (C4-I2) bicicloaril, cada um substituído ou não substituído. Em uma modalidade, os inibidores de MEKl e/ou MEK2 da presente invenção compreendem:
Rs
em que:
η é selecionado do grupo que consiste em 1, 2, 3, 4, 5
e 6; e
R9 é hidrogênio ou um substituinte que pode ser convertido in vivo em hidrogênio;
Ri3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, (Ci-I0) alquil, halo (Ci-10) alquil, carbonil (Ci-3) alquil,
tiocarbonil (C1--J alquil, sulfonil (Ci.3) alquil, sulf inil (C1-3) alquil, amino (C1-10) alquil, imino (C1-3) alquil, (C3-I2) cicloalquil (C1-S) alquil, hetero (C3-I2) cicloalquil (C1-S) alquil, aril (C1-I0) alquil, heteroaril (C1-S) alquil, (C9-12) bicicloaril (C1-5) alquil, hetero (C8-I2) bicicloaril (C1-S) alquil, (C3-12) cicloalquil, hetero (C3-12) cicloalquil, (C9-12) bicicloalquil, hetero (C3-12) bicicloalquil, (C4-12)aril, hetero (C1^0) aril, (C9-I2) bicicloaril e hetero (C4-I2) bicicloaril, cada um substituído ou não substituído; e 2 5 cada R14 e R15 é selecionado independentemente do grupo
que consiste em hidrogênio, halo, nitro, ciano, tio, óxi, hidróxi, carbonilóxi, alcóxi, arilóxi, heteroariloxi, carbonil, oxicarbonil, aminocarbonil, amino, (C!-10) alquilamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (C1^0) alquil, halo (C1-I0) alquil, carbonil (C1^3) alquil, tiocarbonil (C1-3) alquil, sulf onil (Ci-3) alquil, sulf inil (Ci-3) alquil, amino (Ci-I0) alquil, imino (Ci_3) alquil,
(C3-I2) cicloalquil (C1^5) alquil, hetero (C3-I2) cicloalquil (Ci-5) alquil, aril (Ci-I0) alquil, heteroaril (Ci_5) alquil, (C9-I2) bicicloaril (C1-S) alquil, hetero (C8-I2) bicicloaril (C1-5) alquil, (C3-I2) cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil, (C9-I2)
bicicloalquil, hetero (C3-I2) bicicloalquil, (C4-12)aril,
hetero (C1-I0) aril, (C9-I2) bicicloaril e hetero (C4-I2)
bicicloaril, cada um substituído ou não substituído, ou R14 e R15 são tomados em conjunto com o átomo ao qual estão anexados para formar C=O ou C=S, ou quaisquer dois R13, R14 e R15 são tomados em conjunto para formar um anel substituído ou não substituído.
Em uma modalidade, os inibidores de MEKl e/ou MEK2 da presente invenção compreendem:
(CR14R15)n ι R
20
6 Rc.
cr N' "o
I
R*
em que:
η é selecionado do grupo que consiste em 1, 2, 3, 4, 5 e 6; e
2 5 R9 é hidrogênio ou um substituinte que pode ser
convertido in vivo em hidrogênio;
R13 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, (Ci-io) alquil, halo (Ci-I0) alquil, carbonil (Cx-3) alquil,
tiocarbonil (Ci-3) alquil, sulf onil (Ci_3) alquil, Sulfinil(C1-S) alquil, amino (C1-K3) alquil, imino (Ci_3) alquil, (C3-I2) cicloalquil (Ci-s) alquil, hetero (C3-I2) cicloalquil (Ci_5) alquil, aril (C1-I0) alquil, heteroaril (CL-5) alquil, (C9-I2) bicicloaril (C1-S) alquil, hetero (C8-I2) bicicloaril (Ci-5) alquil, (C3-I2) cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil, (C9-I2) bicicloalquil, hetero (C3-I2) bicicloalquil, (C4-I2) aril, hetero (Ci-χο) aril, (C9-X2) bicicloaril e hetero (C4-X2) bicicloaril, cada um substituído ou não substituído; e
cada R14 e R15 é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, halo, nitro, ciano, tio, óxi, hidróxi, carbonilóxi, alcóxi, arilóxi, heteroariloxi, carbonil, oxicarbonil, aminocarbonil, amino, (C1-X0) alquilamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (C1-X0) alquil, halo (C1-X0) alquil, carbonil (C^3) alquil, tiocarbonil (Cx-3) alquil, sulfonil (CX-3) alquil, sulfinil (C^3) alquil, amino (C1-X0) alquil, imino (Cx_3) alquil, (C3.12) cicloalquil (Cx-5) alquil, hetero (C3.12) cicloalquil (Cx-5) alquil, aril (C1-X0) alquil, heteroaril (Cx-5)alquil, (C9-X2) bicicloaril (Cx-5)
alquil, hetero (C8-X2) bicicloaril (Cx-5) alquil, (C3-I2)
cicloalquil, hetero (C3-12) cicloalquil, (C9-I2) bicicloalquil, hetero (C3-X2) bicicloalquil, (C4-I2) aril, hetero (C1-X0) aril, (C9-X2) bicicloaril e hetero (C4-12) bicicloaril, cada um substituído ou não substituído, ou R14 e R15 são tomados em conjunto com o átomo ao qual estão anexados para formar C=O ou C=S, ou quaisquer dois R13, R14 e R15 são tomados em conjunto para formar um anel substituído ou não substituído.
Em uma modalidade, os inibidores de MEKl e/ou MEK2 da presente invenção compreendem:
30 κ2\ O N
.R1
R 3 /I Re"
"fjí O R5
Em uma modalidade, os inibidores de MEKl e/ou MEK2 da presente invenção compreendem:
R2\ /-rI
O N
10
• RliI
"N'
15
R3
0" 'Ijl' "O Rs
Em uma modalidade, os inibidores de MEKl e/ou MEK2 da presente invenção compreendem:
R2--.
0 N
"(Rl6)
m
20
-R,
R,
Ri
N
"fjj 0 R5
2 5 em que:
m é selecionado do grupo que consiste em 0, I7 2, 3, 4 e 5; e
cada R16 é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, halo, nitro, ciano, tio, óxi,
3 0 hidróxi, carbonilóxi, alcóxi, arilóxi, heteroariloxi, 10
15
20
carbonil, oxicarbonil, aminocarbonil, amino, (Ci_10) alquilamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (Ci-I0) alquil, halo (Ci-io) alquil, carbonil (Ci.3) alquil, tiocarbonil (Ci-3) alquil, sulfonil(C^3)alquil, sulfinil (Ci.3) alquil, amino (Ci-I0) alquil, imino (Ci-3) alquil, (C3-I2) cicloalquil ( Ci-5)alquil, hetero (C3-I2) cicloalquil (Ci-S) alquil, aril (Ci-I0) alquil, heteroaril (Ci-S) alquil, (C9-i2) bicicloaril
(C1-5) alquil, hetero (C8-I2) bicicloaril (C1-5) alquil, (C3-I2) cicloalquil, hetero (C3-i2) cicloalquil, (C9-I2) bicicloalquil, hetero (C3-I2) bicicloalquil, (C4-i2)aril, hetero (Ci-I0) aril, (C9-I2) bicicloaril e hetero (C4-I2) bicicloaril, cada um substituído ou não substituído, ou dois Ri6 são tomados em conjunto para formar um anel substituído ou não substituído.
Em uma modalidade, os inibidores de MEKl e/ou MEK2 da presente invenção compreendem:
R16a \ ..-- R16c
em que:
Ri6a e R16c são selecionados, cada um independentemente, do grupo que consiste em hidrogênio, halo, nitro, ciano, tio, óxi, hidróxi, carbonilóxi, alcóxi, arilóxi, heteroariloxi, carbonil, oxicarbonil, aminocarbonil, amino, (C1-I0) alquilamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, 10
15
(Ci-I0) alquil, halo (Ci-I0) alquil, carbonil (Ci-3) alquil,
tiocarbonil (Ci_3) alquil, sulfonil (C1-3) alquil, sulf inil (C1-3) alquil, amino (Ci-I0) alquil, imino (Ci_3) alquil, (C3-I2) cicloalquil (Ci_5) alquil, hetero (C3-I2) cicloalquil (Ci_5) alquil, aril (C1-10) alquil, heteroaril (C1-S) alquil, (C9-I2) bicicloaril (C1-5) alquil, hetero (C8-I2) bicicloaril (C1-5) alquil, (C3-I2) cicloalquil, hetero (C3.12) cicloalquil, (C9-I2) bicicloalquil, hetero (C3-I2) bicicloalquil, (C4-I2) aril, hetero (Ci-I0) aril, (C9-I2) bicicloaril e hetero (C4-I2) bicicloaril, cada um substituído ou não substituído.
Em uma modalidade, os inibidores de MEKl e/ou MEK2 da presente invenção compreendem:
(R16)n
R
10'
íjl o
FU
20
25
em que:
m é selecionado do grupo que consiste em 0, 1, 2, 3, 4
e 5 ;
30
R9 é hidrogênio ou um substituinte que pode ser convertido in vivo em hidrogênio;
Rio é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, óxi, hidróxi, alcóxi, arilóxi, heteroariloxi, carbonil, amino, (Ci-I0) alquilamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulf inil, (Ci-I0) alquil, halo (Ci-I0) alquil, carbonil (C1-3) alquil, tiocarbonil (Ci-3) alquil, sulfonil (Ci-3) alquil,
sulf inil (Cx-3) alquil, amino (Cl-I0) alquil, imino ( Cl-3) alquil, (C3-I2) cicloalquil (Ci-5) alquil, hetero (C3-I2) cicloalquil (C1-S) alquil, aril (Ci-io) alquil, heteroaril (Ci-5) alquil, (C9_12) bicicloaril (C1-S) alquil, hetero (C8-12) bicicloaril (C1-S) alquil, (C3-I2) cicloalquil, hetero (C3_12) cicloalquil, (C9-I2)
bicicloalquil, hetero (C3-12) bicicloalquil, (C4_12) aril,
hetero (Ci-I0) aril, (C9.12) bicicloaril e hetero (C4-I2)
bicicloaril, cada um substituído ou não substituído, ou R9 e R10 são tomados em conjunto para formar um anel substituído ou não substituído; e cada R16 é selecionado independentemente do grupo que
consiste em hidrogênio, halo, nitro, ciano, tio, õxi, hidróxi, carbonilóxi, alcóxi, arilóxi, heteroariloxi, carbonil, oxicarbonil, aminocarbonil, amino, (C^10) alquilamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (Ci-I0) alquil, halo (Ci_io) alquil, carbonil (Ci_3) alquil, tiocarbonil (Ci-3) alquil, sulfonil (C^3) alquil, sulfinil (Ci-3) alquil, amino (Ci-I0) alquil, imino (Cx-3) alquil, (C3-12) cicloalquil (Ci-5) alquil, hetero (C3-i2) cicloalquil (C!-5) alquil, aril (C1-H3) alquil, heteroaril (Ci-5) alquil, (C9_i2) bicicloaril (C1-S)
alquil, hetero (C8_12) bicicloaril (C1-S) alquil, (C3-I2)
cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil, (C9_12) bicicloalquil, hetero (C3-12) bicicloalquil, (C4-I2) aril, hetero (C1-I0) aril, (C9-I2) bicicloaril e hetero (C4-I2) bicicloaril, cada um substituído ou não substituído, ou dois R16 são tomados em conjunto para formar um anel substituído ou não substituído.
Em uma modalidade, os inibidores de MEKl e/ou MEK2 da presente invenção compreendem:
30 10
15
20
25
Rt 3° ^O
(CR14R15)n
(Rie)i
'm
e 6
e 5
em que:
η é selecionado do grupo que consiste em 1, 2, 3, 4, 5 m é selecionado do grupo que consiste em 0, 1, 2, 3, 4
30
R9 é hidrogênio ou um substituinte que pode ser convertido in vivo em hidrogênio;
Ri3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, (C1-I0) alquil, halo (Ci-I0) alquil, carbonil (Ci_3) alquil,
tiocarbonil (Ci-3) alquil, sulfonil (Ci-3) alquil, sulf inil (C!-3) alquil, amino (Ci-I0) alquil, imino (Ci-3) alquil, (C3-I2) cicloalquil (C1-5) alquil, hetero (C3-I2) cicloalquil (C^5) alquil, aril (Ci-I0) alquil, heteroaril (C1-5) alquil, (C9-I2) bicicloaril (C1-5) alquil, hetero (C8-I2) bicicloaril (C1-5) alquil, (C3.12) cicloalquil, hetero (C3-i2) cicloalquil, (C9-I2) bicicloalquil, hetero (C3-I2) bicicloalquil, (C4-I2) aril, hetero (Ci-I0) aril, (C9-I2) bicicloaril e hetero (C4-12) bicicloaril, cada um substituído ou não substituído;
cada R14 e Ri5 é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, halo, nitro, ciano, tio, óxi, hidróxi, carbonilóxi, alcóxi, arilóxi, heteroariloxi, carbonil, oxicarbonil, aminocarbonil, amino, (Ci-I0) alquilamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (Ci-i0) alquil, halo (Ci-io) alquil, carbonil (Ci_3) alquil, tiocarbonil (C1-3) alquil, sulfonil (C1-3) alquil, sulfinil (Ci-3) alquil, amino (Ci-I0) alquil, imino (Ci_3) alquil, (C3-I2) cicloalquil (Ci-5) alquil, hetero (C3-I2) cicloalquil (C1-5) alquil, aril(Cx_10) alquil, heteroaril (Ci_5) alquil, (C9-I2) bicicloaril (C1-S)
alquil, hetero (C8-I2) bicicloaril (Ci_5) alquil, (C3-12)
cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil, (C9.12) bicicloalquil, hetero (C3-I2) bicicloalquil, (C4-I2) aril, hetero (C1-10) aril, (C9-I2) bicicloaril e hetero (C4-12) bicicloaril, cada um substituído ou não substituído, ou Ri4 e Ri5 são tomados em conjunto com o átomo ao qual estão anexados para formar C=O ou C=S, ou quaisquer dois Ri3, Ri4 e Ri5 são tomados em conjunto para formar um anel substituído ou não substituído; e
cada R16 é selecionado independentemente do grupo que
consiste em hidrogênio, halo, nitro, ciano, tio, õxi, hidróxi, carbonilóxi, alcóxi, arilóxi, heteroariloxi, carbonil, oxicarbonil, aminocarbonil, amino, (Ci-I0) alquilamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (Ci-I0) alquil, halo (Ci-I0) alquil, carbonil (C^3) alquil, tiocarbonil (C1-3) alquil, sulfonil (Ci-3) alquil, sulfinil (Ci_3) alquil, amino (Ci-I0) alquil, imino (C^3) alquil, (C3-I2) cicloalquil (C1-5) alquil, hetero (C3-I2) cicloalquil (C1-5) alquil, aril (C1-I0) alquil, heteroaril (C1-5) alquil, (C9-I2) bicicloaril (C1-5)
alquil, hetero (C8-I2) bicicloaril (Ci_5) alquil, (C3-I2)
cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil, (C9-I2) bicicloalquil, hetero (C3-12) bicicloalquil, (C4-I2) aril, hetero (Ci-I0) aril, (C9-I2) bicicloaril e hetero (C4_i2) bicicloaril, cada um substituído ou não substituído, ou dois Ri6 são tomados em 3 0 conjunto para formar um anel substituído ou não 10
15
20
25
substituído .
Em uma modalidade, a presente invenção relacionada a um composto que possui a fórmula:
Rl6a"
esta
R13O-
(CR14R1Ci)n |_|
Rc
e 6 ;
e 5;
em que:
η é selecionado do grupo que consiste em 1, 2, 3, 4, 5 m é selecionado do grupo que consiste em 0, 1, 2, 3, 4
30
Ri3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, (Ci-χο) alquil, halo (Ci-I0) alquil, carbonil (Ci-3) alquil,
tiocarbonil (Ci-3) alquil, sulfonil (C1-3) alquil, sulf inil (Ci-3) alquil, amino (Ci-I0) alquil, imino (Ci_3) alquil, (C3-I2) cicloalquil (C1-5) alquil, hetero (C3-I2) cicloalquil (C1-5) alquil, aril (Ci-I0) alquil, heteroaril (C1-5) alquil, (C9-i2) bicicloaril (C!-5) alquil, hetero (C8-I2) bicicloaril (C1-5) alquil, (C3-I2) cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil, (C9-I2) bicicloalquil, hetero (C3-I2) bicicloalquil, (C4-I2) aril, hetero (Ci-I0) aril, (C9-I2) bicicloaril e hetero (C4-12) bicicloaril, cada um substituído ou não substituído;
cada Ri4 e Ri5 é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, halo, nitro, ciano, tio, óxi, hidróxi, carbonilóxi, alcóxi, arilóxi, heteroariloxi, carbonil, oxicarbonil, aminocarbonil, amino, (Ci-I0) alquilamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (C1-I0) alquil, halo (Ci-I0) alquil, carbonil (Ci-3) alquil, tiocarbonil (Ci-3) alquil, sulfonil (Ci_3) alquil, sulfinil (C1-3) alquil, araino (Ci-I0) alquil, imino (C1-3) alquil, (C3-I2) cicloalquil (C1-5) alquil, hetero (C3-I2) cicloalquil (C1-5) alquil, aril (Ci-I0) alquil, heteroaril (C1-5) alquil, (C9-I2) bicicloaril (C1-5)
alquil, hetero (C8-I2) bicicloaril (C1-5) alquil, (C3-I2)
cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil, (C9-I2) bicicloalquil, hetero (C3-I2) bicicloalquil, (C4-I2) aril, hetero (Ci-I0) aril, (C9-I2) bicicloaril e hetero (C4-I2) bicicloaril, cada um substituído ou não substituído, ou Ri4 e Ri5 são tomados em conjunto com o átomo ao qual estão anexados para formar C=O ou C=S, ou quaisquer dois Ri3, Ri4 e Ri5 são tomados em conjunto para formar um anel substituído ou não substituído;
cada Ri6 é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, halo, nitro, ciano, tio, óxi, hidróxi, carbonilóxi, alcóxi, arilóxi, heteroariloxi, carbonil, oxicarbonil, aminocarbonil, amino, (C1-10) alquilamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (Ci-I0) alquil, halo (Ci-I0) alquil, carbonil (Ci-3) alquil, tiocarbonil (C1-3) alquil, sulfonil (Ci-3) alquil, sulfinil (Ci-3) alquil, amino (C1^0) alquil, imino (C1-3) alquil, (C3-I2) cicloalquil (C1-5) alquil, hetero (C3-I2) cicloalquil (C1-5) alquil, aril(Ci-io) alquil, heteroaril (C1-5) alquil, (C9-I2) bicicloaril (C1-5)
alquil, hetero(C8 -12) bicicIoari 1 (Ci - 5) aIqui 1, (C3-12)
cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil, (C9-I2) bicicloalquil, hetero (C3-I2) bicicloalquil, (C4-I2) aril, hetero (Ci-I0) aril, (C9-I2) bicicloaril e hetero (C4.12) bicicloaril, cada um 3 0 substituído ou não substituído, ou dois R16 são tomados em conjunto para formar um anel substituído ou não substituído; e
Ri6a e Ri6c são selecionados, cada um independentemente, do grupo que consiste em hidrogênio, halo, nitro, ciano, tio, óxi, hidróxi, carbonilóxi, alcóxi, arilóxi, heteroariloxi, carbonil, oxicarbonil, aminocarbonil, amino, (Ci-I0) alquilamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (Ci-I0) alquil, halo (Ci-I0) alquil, carbonil (Ci-3) alquil,
tiocarbonil (Ci-3) alquil, sulfonil (C1-3) alquil, sulfinil (C1-3) alquil, amino (Ci-I0) alquil, imino (Ci_3) alquil, (C3-I2) cicloalquil (C1-5) alquil, hetero (C3-I2) cicloalquil (C1-5) alquil, aril (Ci-I0) alquil, heteroaril (C1-5) alquil, (C9-I2) bicicloaril (C1-5) alquil, hetero (C8-I2) bicicloaril (Ci_5) alquil, (C3-X2) cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil, (C9-I2) bicicloalquil, hetero (C3-I2) bicicloalquil, (C4-I2) aril, hetero (Ci-I0) aril, (C9-I2) bicicloaril e hetero (C4-I2) bicicloaril, cada um substituído ou não substituído.
Em uma modalidade, os inibidores de MEKl e/ou MEK2 da presente invenção compreendem:
20
25
R2
0 VRt
RsI Λ
R18 R17
em que:
Ri7 e Ri8 são selecionados, cada um independentemente, do grupo que consiste em hidrogênio, halo, nitro, ciano, tio, óxi, hidróxi, carbonilóxi, alcóxi, arilóxi, 3 0 heteroariloxi, carbonil, oxicarbonil, aminocarbonil, amino, (Ci-io) alquilamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (Ci-io) alquil, halo (Ci-I0) alquil, hidróxi (Cx-I0) alquil,
carbonil (C1-3) alquil, tiocarbonil (C1-3) alquil, sulfonil (C1-3) alquil, sulfinil (C1-3) alquil, amino (Ci-I0) alquil, imino (C1-3) alquil, (C3-I2) cicloalquil (C1-5) alquil, hetero (C3-I2) cicloalquil (Ci_5) alquil, aril (Ci-I0) alquil, heteroaril (C1-5) alquil, (C9-I2) bicicloaril (C1-5) alquil, hetero (C8-I2)
bicicloaril (C1-5) alquil, (C3-I2) cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil, (C9-12) bicicloalquil, hetero (C3-I2)
bicicloalquil, (C4-I2) aril, hetero (Ci-I0) aril, (C9-I2)
bicicloaril e hetero (C4-12) bicicloaril, cada um substituído ou não substituído.
Em uma modalidade, os inibidores de MEKl e/ou MEK2 da presente invenção compreendem: R2
0 VRl
η Ji A R
R3 >f^N 4 Re Γ I
ν γ o
NrX
Rl7
2 0 em que:
Ri7 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halo, nitro, ciano, tio, óxi, hidróxi, carbonilóxi, alcóxi, arilóxi, heteroariloxi, carbonil, oxicarbonil,
aminocarbonil, amino, (Ci-I0) alquilamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (Ci-I0) alquil, halo (Ci-I0) alquil, hidróxi (Ci-I0) alquil, carbonil (Cx-3) alquil, tiocarbonil (C1-3) alquil, sulfonil (C1-3) alquil, sulfinil (C1-3) alquil, amino (Ci-I0) alquil, imino (Ci_3) alquil, (C3-I2) cicloalquil (C1-5)
alquil, hetero (C3-I2) cicloalquil (Ci-S) alquil, aril (C1-I0) alquil, heteroaril (Ci_5) alquil, (C9-I2) bicicloaril (C1-5) 20
25
alquil, hetero (C8-I2) bicicloaril (Ci-5) alquil, (C3-I2)
cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil, (C9-I2) bicicloalquil, hetero (C3-I2) bicicloalquil, (C4-12) aril, hetero (Ci-10) aril, (C9-I2) bicicloaril e hetero (C4-I2) bicicloaril, cada um substituído ou não substituído.
Em uma modalidade, a presente invenção está relacionada a um processo que compreende:
a reação de um composto que possui a fórmula
R
6
Q- TXl
R5"" ^U"" R 4 0
com um composto que possui a fórmula NHRiR2 sob condições que formam um primeiro produto de que possui a fórmula
D
ι6 Γ
JL^ Ν.
Q ' ^T R 5
Ii il !
R5 Y R4 o
a reação do primeiro produto de reação com um composto que possui a fórmula X2COOPh sob condições que formam um segundo produto de que possui a fórmula
PhCK ^O
e
3 0 a reação do segundo produto de reação com um composto 10
15
20
25
que possui a fórmula NHR9R10 sob condições que formam um produto que possui a fórmula
em que:
X1 e X2 são, cada um independentemente, um grupo abandonador;
Q é selecionado de CR7R8, CO e CS;
R1 é selecionado do grupo que consiste em (C3-I2) cicloalquil, hetero (C3-i2) cicloalquil, (C9-I2) bicicloalquil, hetero (C3_12) bicicloalquil, (C4-I2) aril, hetero (Ci-I0) aril, (C9-I2) bicicloaril e hetero (C4-I2) bicicloaril, cada um substituído ou não substituído;
R2 é hidrogênio ou um substituinte que pode ser convertido ín vivo em hidrogênio;
R4 e R5 são selecionados, cada um independentemente, do grupo que consiste em hidrogênio, óxi, hidróxi, carbonilóxi, alcóxi, arilóxi, heteroariloxi, carbonil, oxicarbonil, amino, (C1-H3Jalquilamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (Ci-10) alquil, halo (Ci-I0) alquil, carbonil (Ci_3) alquil, tiocarbonil (Ci-3) alquil, sulfonil (Ci-3) alquil, sulfinil (Ci-3) alquil, amino (C1-Kj) alquil, imino (C10) alquil, (C3-I2) cicloalquil (Ci-5) alquil, hetero (C3-I2)
cicloalquil (C1-5) alquil, aril (Ci-I0) alquil, heteroaril (C1-5) alquil, (C9-I2) bicicloaril (C1-5) alquil, hetero (C8-I2)
bicicloaril (C1-S) alquil, (C3-12) cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil, (C9-I2) bicicloalquil, hetero (C3-I2)
0 bícicloalquil, (C4-I2) aril, hetero (C1-X0) aril, (C9-I2)
bicicloaril e hetero (C4-I2) bicicloaril, cada um substituído ou não substituído, desde que R4 e R5, cada um independentemente, estejam ausentes quando os átomos aos quais estão ligados formarem parte de uma ligação dupla;
R6 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, heteroariloxi, amino, (Ci-I0) alquilamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (Ci-I0) alquil, halo (C1-I0) alquil, carbonil (Ci-3) alquil, tiocarbonil (Cx-3) alquil, sulfonil (C1-3) alquil, sulfinil (C1-3) alquil, amino (C1-I0) alquil, imino (C1-3) alquil, (C3-X2) cicloalquil (Ci_5) alquil, hetero (C3-I2) cicloalquil (C1-5) alquil, aril(Ci -i0) alquil, heteroaril (C1-5) alquil, (C9-I2) bicicloaril (C1-5) alquil, hetero (C8-I2)
bicicloaril (Ci-5) alquil, (C3-I2) cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil, (C4-12)aril e hetero (Ci-I0) aril, cada um substituído ou não substituído, desde que R6 esteja ausente quando o átomo ao qual está ligado formar parte de uma ligação dupla;
R7 e R8 são selecionados, cada um independentemente, do grupo que consiste em hidrogênio, ciano, heteroariloxi, carbonil, oxicarbonil, aminocarbonil, amino, (Ci-I0) alquilamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (C1-10) alquil, halo (Ci-I0) alquil, carbonil (Ci-3) alquil, tiocarbonil (C3.-3) alquil, sulfonil (C1-3) alquil, sulfinil (C1-3) alquil, amino (C1-X0) alquil, imino (C3.-3) alquil, (C3-I2) cicloalquil (C1-5) alquil, hetero (C3-I2) cicloalquil (C1-5) alquil, aril (Ci-10) alquil, heteroaril (C1-5) alquil, (C9-I2) bicicloaril
(C1-5) alquil, hetero (C8-12) bicicloaril (Ci_5) alquil, (C3-I2) cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil, (C9-I2) bícicloalquil, hetero (C3-I2) bícicloalquil, (C4-i2)aril, hetero (Ci-I0) aril, (C9-I2) bicicloaril e hetero (C4-I2) bicicloaril, cada um substituído ou não substituído, ou R7 e R5 são tomados em conjunto para formar um anel substituído ou não substituído, desde que R8 esteja ausente quando o átomo ao qual está ligado formar parte de uma ligação dupla;
R9 é hidrogênio ou um substituinte que pode ser convertido in vivo em hidrogênio; e
Ri0 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, óxi, hidróxi, carbonilóxi, alcóxi, arilóxi, heteroariloxi, carbonil, amino, (Ci-I0) alquilamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (Ci-I0) alquil, halo (Ci-I0) alquil, carbonil (Ci-3) alquil, tiocarbonil (Ci_3) alquil, sulfonil (C1-3) alquil, sulf inil (C1-3) alquil, amino (Ci-I0) alquil, imino (C10) alquil, (C3-I2) cicloalquil (C1-5) alquil, hetero (C3-I2)
cicloalquil (C1-5) alquil, aril (Ci-I0) alquil, heteroaril (C1-5) alquil, (C9-I2) bicicloaril (C1-5) alquil, hetero (C8-I2)
bicicloaril (C!-5) alquil, (C3-I2) cicloalquil, hetero (C3-12) cicloalquil, (C9-i2) bicicloalquil, hetero (C3-12)
bicicloalquil, (C4-I2) aril, hetero (C1-I0) aril, (C9-12) bicicloaril e hetero (C4-I2)bicicloaril, cada um substituído ou não substituído, ou R9 e R10 são tomados em conjunto para formar um anel substituído ou não substituído.
Em uma modalidade, a presente invenção está relacionada a um processo que compreende: a reação de um composto que possui a formula
R6
R5-Y-R4
0
3 0 com um composto que possui a fórmula NHRiR2 sob 10
15
20
25
condições que formam um primeiro produto de reação que possui a fórmula
a reação do primeiro produto de reação com um composto que possui a fórmula X3COR3 sob condições que formam um produto que possui a fórmula
X1 e X3 são, cada um independentemente, um grupo abandonador;
Q é selecionado de CR7R8, CO e CS;
R1 é selecionado do grupo que consiste em (C3-I2) cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil, (C9-I2) bicicloalquil, hetero (C3-I2) bicicloalquil, (C4-12)aril, hetero (Ci_i0) aril, (C9-12) bicicloaril e hetero (C4-I2) bicicloaril, cada um substituído ou não substituído;
R2 é hidrogênio ou um substituinte que pode ser convertido in vivo em hidrogênio;
R3 é selecionado do grupo que consiste em amino, (Ci-10) alquilamino, alcoxiamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulf inil, (C2_10) alquil, halo (C^10) alquil, carbonil (Cx-3) alquil, tiocarbonil (Ci-3) alquil, (C1-J
oxaalquil, (C^4) oxialquil (C1-J oxaalquil, sulf onil (Ci-3) alquil, sulf inil (C!-3) alquil, amino (C1-I0) alquil, imino(Ci-3)
0 alquil, (C3-I2) cicloalquil (Ci-5) alquil, hetero (C3-I2)
cicloalquil (Ci_5) alquil, aril (Ci-I0) alquil, heteroaril (C^5) alquil, (C9-I2) bicicloaril (C1-5) alquil, hetero (C8-I2)
bicicloaril (C1-5) alquil, (C3-I2) cicloalquil, hetero (C3-12) cicloalquil, (C9_i2) bicicloalquil, hetero (C3-I2)
bicicloalquil, (C4-I2) aril, hetero (Ci-I0) aril, (C9-I2) bicicloaril e hetero (C4-12)bicicloaril, cada um substituído ou não substituído;
R4 e R5 são selecionados, cada um independentemente, do grupo que consiste em hidrogênio, óxi, hidróxi, carbonilóxi, alcóxi, arilóxi, heteroariloxi, carbonil, oxicarbonil, amino, (Ci-I0) alquilamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (Ci-I0) alquil, halo (Ci-I0) alquil, carbonil (C1-3) alquil, tiocarbonil (Ci-3) alquil, sulfonil (Ci-3) alquil, sulfinil (C1-3) alquil, amino (Ci-I0) alquil, imino (C1-3) alquil, (C3-i2) cicloalquil (C!-5) alquil, hetero (C3-I2) cicloalquil (C1-5) alquil, aril (Ci-I0) alquil, heteroaril (C1-5) alquil, (C9-I2) bicicloaril (C1-S) alquil, hetero (C8.12)
bicicloaril (C1-S) alquil, (C3-I2) cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil, (C9-I2) bicicloalquil, hetero (C3-I2)
bicicloalquil, (C4-I2) aril, hetero (Ci-I0) aril, (C9-i2) bicicloaril e hetero (C4-I2) bicicloaril, cada um substituído ou não substituído, desde que R4 e R5, cada um independentemente, estejam ausentes quando os átomos aos 2 5 quais estão ligados formarem parte de uma ligação dupla;
R6 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, heteroariloxi, amino, (Ci-i0) alquilamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (C1-Kj) alquil, halo (Ci-10) alquil, carbonil (Ci_3) alquil, tiocarbonil (Ci_3) alquil, sulfonil (C1--J) alquil, sulfinil (Cx-3) alquil, amino (Ci-I0) alquil, imino (Cx-3) alquil, (C3-I2) cicloalquil (Ci-5) alquil, hetero (C3-I2)
cicloalquil (Ci-5) alquil, aril(Ci -10) alqui 1, heteroaril (Ci_5) alquil, (C9-I2) bicicloaril (C1-5) alquil, hetero (C8-I2)
bicicloaril (C1-5) alquil, (C3-I2) cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil, (C4-I2) aril e hetero (C1-10) aril, cada um substituído ou não substituído, desde que R6 esteja ausente quando o átomo ao qual está ligado formar parte de uma ligação dupla; e
R7 e R8 são selecionados, cada um independentemente, do grupo que consiste em hidrogênio, ciano, heteroariloxi, carbonil, oxicarbonil, aminocarbonil, amino, (C1-10) alquilamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (C1-10) alquil, halo (C1-10) alquil, carbonil (C1-3) alquil, tiocarbonil (C1-3) alquil, sulfonil (Ci-3) alquil, sulfinil (C1-3) alquil, amino (Ci-I0) alquil, imino (C^3) alquil, (C3-I2) cicloalquil (C1-5) alquil, hetero (C3-I2) cicloalquil (C1-5) alquil, aril (Ci-I0) alquil, heteroaril (C1-5) alquil, (C9-I2) bicicloaril (Ci-5)
alquil, hetero (C8-I2) bicicloaril (Ci-5) alquil, (C3-I2)
cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil, (C9-I2) bicicloalquil, hetero (C3_i2) bicicloalquil, (C4-i2)aril, hetero (C1-10) aril, (C9-I2) bicicloaril e hetero (C4-I2) bicicloaril, cada um substituído ou não substituído, ou R7 e R5 são tomados em conjunto para formar um anel substituído ou não substituído, desde que R8 esteja ausente quando o átomo ao qual está ligado formar parte de uma ligação dupla.
Em uma variação de cada um dos processos acima, o processo ainda compreende:
a reação de um composto que possui a formula
30 R6
cO
Q
Rs^ ΥΝ ^R4 ο
com um composto que possui a fórmula PO(X1)3 sob condições que formam um produto de reação que possui a fórmula
Rg
R5-V-R4
o
Em uma modalidade, a presente invenção está
relacionada a um processo que compreende:
a reação de um composto que possui a formula
Re^J γ
Q' V 4
Ii il
Rs Y R4
0
com um ácido sob condições que formam um produto de reação que possui a fórmula
H2Nk^O
20
a reação do produto de reação com um composto que possui a fórmula NHRiR2 sob condições que formam um produto que possui a fórmula
hyV0 R
r^ Ν!
Q" Y R1
30
Rs Y R4 0 em que:
X4 é um grupo abandonador;
Q é selecionado de CR7R8, CO e CS;
R1 é selecionado do grupo que consiste em (C3-I2) cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil, (C9-I2) bicicloalquil, hetero (C3-I2) bicicloalquil, (C4-i2)aril, hetero (Ci-I0) aril, (C9-I2) bicicloaril e hetero (C4-I2) bicicloaril, cada um substituído ou não substituído;
R2 é hidrogênio ou um substituinte que pode ser convertido in vivo em hidrogênio;
R4 e R5 são selecionados, cada um independentemente, do grupo que consiste em hidrogênio, óxi, hidróxi, carbonilóxi, alcóxi, arilóxi, heteroariloxi, carbonil, oxicarbonil, amino, (Ci-I0) alquilamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (Ci-I0) alquil, halo (Ci-I0) alquil, carbonil (Ci_3) alquil, tiocarboniKCi-s) alquil, sulfonil (C1^3) alquil, sulfinil (Ci_3) alquil, amino (Ci-I0) alquil, imino (Ci-3) alquil, (C3-I2) cicloalquil (Ci-5) alquil, hetero (C3_12)
cicloalquil (Ci_5) alquil, aril (Ci-10) alquil, heteroaril (Ci-5) alquil, (C9-12) bicicloaril (Ci-5) alquil, hetero (C8-I2)
bicicloaril (Ci-5) alquil, (C3-I2) cicloalquil, hetero (C3_12) cicloalquil, (C9_12) bicicloalquil, hetero (C3-i2)
bicicloalquil, (C4-I2) aril, hetero (Ci-I0) aril, (C9-i2)
bicicloaril e hetero (C4-i2) bicicloaril, cada um substituído 2 5 ou não substituído, desde que R4 e R5, cada um independentemente, estejam ausentes quando os átomos aos quais estão ligados formarem parte de uma ligação dupla;
R6 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, heteroariloxi, amino, (C1-I0) alquilamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (Ci-I0) alquil, halo (Ci-I0) alquil, carbonil (Ci-3) alquil, tiocarbonil (Ci-3) alquil, sulf onil (Ci.3) alquil, sulf inil (Ci-3) alquil, amino (Ci.10) alquil, imino(C10) alquil, (C3.12) cicloalquil (C1-5) alquil, hetero (C3-I2)
cicloalquil (C1-5) alquil, aril (Ci-I0) alquil, heteroaril (Ci_5) alquil, (C902)bicicloaril(C10)alquil, hetero (C8-I2)
bicicloaril (C1-5) alquil, (C3-I2) cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil, (C4-I2) aril e hetero (C1-10) aril, cada um substituído ou não substituído, desde que R6 esteja ausente quando o átomo ao qual está ligado formar parte de uma ligação dupla; e
R7 e R8 são selecionados, cada um independentemente, do grupo que consiste em hidrogênio, ciano, heteroariloxi, carbonil, oxicarbonil, aminocarbonil, amino, (Ci-I0) alquilamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (Ci-I0) alquil, halo (Ci-10) alquil, carbonil (Ci_3) alquil, tiocarbonil (C10)alquil, sulfonil(C10)alquil, sulfinil(C10)alquil, amino (C100)alquil, imino(C10)alquil, (C302)cicloalquil (C1-S) alquil, hetero (C302) cicloalquil (C1-S) alquil, aril (C100) alquil, heteroaril (C1-S) alquil, (C902) bicicloaril (C1-S)
alquil, hetero (C802) bicicloaril (C1-S) alquil, (C302)
cicloalquil, hetero (C302) cicloalquil, (C902) bicicloalquil, hetero (C302) bicicloalquil, (C402) aril, hetero (C100) aril, (C902) bicicloaril e hetero (C402) bicicloaril, cada um substituído ou não substituído, ou R7 e R5 são tomados em conjunto para formar um anel substituído ou não substituído, desde que R8 esteja ausente quando o átomo ao qual está ligado formar parte de uma ligação dupla.
Em uma modalidade, a presente invenção está relacionada a um processo que compreende: 3 0 a reação de um composto que possui a formula Rs^o
R5-iYv
ο
com um composto que possui a fórmula NHRiR2 sob condições que formam um produto de reação que possui a fórmula
R3^N R? ι
NL
e
a reação do produto de reação com um ácido sob condições que formam um produto que possui a fórmula
Ro I " N.
em que:
X5 é um grupo abandonador;
Q é selecionado de CR7R8, CO e CS;
R1 é selecionado do grupo que consiste em (C3-I2) cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil, (C9-I2) bicicloalquil, hetero (C3-I2) bicicloalquil, (C4-I2) aril, hetero (C1-I0) aril, (C9-I2) bicicloaril e hetero (C4-12) bicicloaril, cada um substituído ou não substituído;
R2 é hidrogênio ou um substituinte que pode ser convertido in vivo em hidrogênio;
R3 é selecionado do grupo que consiste em amino, (Ci-I0) alquilamino, alcoxiamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (C2-io) alquil, halo (Ci_i0) alquil, carbonil (Ci-3) alquil, tiocarbonil (Ci_3) alquil, (Ci_6)
oxaalquil, (C1-4) oxialquil (Cx-4) oxaalquil, sulfonil (Ci-3) alquil, sulfinil (C1-3) alquil, amino (Ci-I0) alquil, imino (C1-3) alquil, (C3-I2) cicloalquil (C1-5) alquil, hetero (C3-I2)
cicloalquil (C1-5) alquil, aril (Ci-I0) alquil, heteroaril (C1-5) alquil, (C9-I2) bicicloaril (C1-5) alquil, hetero (C8-I2)
bicicloaril (C1-5) alquil, (C3 _i2) cicloalquil, hetero (C3-12) cicloalquil, (C9-12) bicicloalquil, hetero (C3-I2)
bicicloalquil, (C4-I2) aril, hetero (Ci-I0) aril, (C9-I2)
bicicloaril e hetero (C4-I2) bicicloaril, cada um substituído ou não substituído;
R4 e R5 são selecionados, cada um independentemente, do grupo que consiste em hidrogênio, óxi, hidróxi, carbonilóxi, alcóxi, arilóxi, heteroariloxi, carbonil, oxicarbonil, amino, (Ci-I0) alquilamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (C1-10) alquil, halo (Ci-I0) alquil, carbonil (Ci_3) alquil, tiocarbonil (Ci_3) alquil, sulfonil (Ci-3) alquil, sulfinil (Ci_3) alquil, amino (Ci-I0) alquil, imino (C1-3) alquil, (C3-I2) cicloalquil (C1-5) alquil, hetero (C3-I2)
cicloalquil (C1-5) alquil, aril (Ci-I0) alquil, heteroaril (Ci-5) alquil, (C9-I2) bicicloaril (C1-5) alquil, hetero (C8-I2)
bicicloaril (C1-5) alquil, (C3-I2) cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil, (C9.12) bicicloalquil, hetero (C3-I2)
bicicloalquil, (C4-I2) aril, hetero (Ci-I0) aril, (C9.i2)
bicicloaril e hetero (C4-i2) bicicloaril, cada um substituído ou não substituído, desde que R4 e R5, cada um independentemente, estejam ausentes quando os átomos aos 3 0 quais estão ligados formarem parte de uma ligação dupla; e R7 e R8 são selecionados, cada um independentemente, do grupo que consiste em hidrogênio, ciano, heteroariloxi, carbonil, oxicarbonil, aminocarbonil, amino, (Ci-I0) alqui lamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (C1-I0) alquil, halo (Ci-I0) alquil, carbonil (Cx-3) alquil, tiocarbonil (Ci-3) alquil, sulfonil (C1-3) alquil, sulfinil (Cx-3) alquil, amino (Ci-10) alquil, imino (C1-3) alquil, (C3-I2) cicloalquil (C1-5) alquil, hetero (C3-I2) cicloalquil (C1-5) alquil, aril (C1-10) alquil, heteroaril (C1-5) alquil, (C9-12) bicicloaril (C1-5)
alquil, hetero (C8-I2) bicicloaril (C1-5) alquil, (C3-I2)
cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil, (C9-I2) bicicloalquil, hetero (C3-I2) bicicloalquil, (C4-I2) aril, hetero (C1-10) aril, (C9-I2) bicicloaril e hetero (C4-I2) bicicloaril, cada um substituído ou não substituído, ou R7 e R5 são tomados em conjunto para formar um anel substituído ou não substituído, desde que R8 esteja ausente quando o átomo ao qual está ligado formar parte de uma ligação dupla.
Em uma modalidade, a presente invenção está relacionada a um composto que possui a fórmula:
2 0 R6
J^O
9; Ύ
R5 fl' R4 o
em que:
Q é selecionado de CR7R8, CO e CS;
R4 e R5 são selecionados, cada um independentemente, do grupo que consiste em hidrogênio, óxi, hidróxi, carbonilóxi, alcóxi, arilóxi, heteroariloxi, carbonil, oxicarbonil, amino, (Ci-I0) alquilamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (Ci-I0) alquil, halo (C1-X0) alquil, carbonil (Ci-3) alquil, tiocarbonil (Ci.3) alquil, sulf onil (Cx-3) alquil, sulf inil (Ci-3) alquil, amino (C1-10) alquil, imino(Ci-3) alquil, (C3-I2) cicloalquil (C1-5) alquil, hetero (C3-I2)
cicloalquil (C1-5) alquil, aril (Ci-I0) alquil, heteroaril (Ci-5) alquil, (C9-I2) bicicloaril (C1-5) alquil, hetero (C8-I2)
bicicloaril (C1-5) alquil, (C3-I2) cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil, (C9-I2) bicicloalquil, hetero (C3-I2)
bicicloalquil, (C4-I2) aril, hetero (Ci-I0) aril, (C9-I2)
bicicloaril e hetero (C4-i2)bicicloaril, cada um substituído ou não substituído, desde que R4 e R5, cada um independentemente, estejam ausentes quando os átomos aos quais estão ligados formarem parte de uma ligação dupla;
R6 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, heteroariloxi, amino, (Ci-I0) alquilamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulf inil, (C1-10) alquil, halo (Ci -10) alqui 1, carbonil (Ci-3) alquil, tiocarbonil (Ci-3) alquil, sulf onil (C1-3) alquil, sulfinil (Ci-3) alquil, amino (Ci-I0) alquil, imino (Ci-3) alquil, (C3-I2) cicloalquil (C1-5) alquil, hetero (C3-I2)
cicloalquil (C1-5) alquil, aril (Ci-I0) alquil, heteroaril (C1-5) alquil, (C9-I2) bicicloaril (C1-5) alquil, hetero (C8-I2)
bicicloaril (C1-5) alquil, (C3-i2) cicloalquil, hetero (C3-i2) cicloalquil, (C4-I2) aril e hetero (Ci-I0) aril, cada um substituído ou não substituído, desde que Re esteja ausente quando o átomo ao qual está ligado formar parte de uma 2 5 ligação dupla; e
R7 e R8 são selecionados, cada um independentemente, do grupo que consiste em hidrogênio, ciano, heteroariloxi, carbonil, oxicarbonil, aminocarbonil, amino, (Ci-I0) alquilamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (Ci-I0) alquil, halo (Ci-I0) alquil, carbonil (Ci_3) alquil, tiocarbonil (C1-3) alquil, sulf onil (Ci_3) alquil, sulfinil (Ci_3) alquil, amino (Ci-I0) alquil, imino (Ci-3) alquil, (C3-I2) cicloalquil (Ci-5) alquil, hetero (C3-I2) cicloalquil (C1.5) alquil, aril(Ci-io) alquil, heteroaril (C1-5) alquil, (C9-I2) bicicloaril (C1-5)
alquil, hetero (C8-I2) bicicloaril (Ci-5) alquil, (C3-I2)
cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil, (C9-I2) bicicloalquil, hetero (C3-I2) bicicloalquil, (C4-i2)aril, hetero (Ci-I0) aril, (C9-I2) bicicloaril e hetero (C4-I2) bicicloaril, cada um substituído ou não substituído, ou R7 e R5 são tomados em conjunto para formar um anel substituído ou não substituído, desde que R8 esteja ausente quando o átomo ao qual está ligado formar parte de uma ligação dupla.
Em uma modalidade, a presente invenção está relacionada a um composto que possui a fórmula:
d FU
I
J^, NL CT R1
Ii 11
R 5 Y R4 O
em que:
Q é selecionado de CR7R8, CO e CS;
Ri é selecionado do grupo que consiste em (C3-I2) cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil, (C9-I2) bicicloalquil, hetero (C3-I2) bicicloalquil, (C4-i2)aril, hetero (Ci-I0) aril, (C9-I2) bicicloaril e hetero (C4_i2) bicicloaril, cada um 2 5 substituído ou não substituído;
R2 é hidrogênio ou um substituinte que pode ser convertido in vivo em hidrogênio;
R4 e R5 são selecionados, cada um independentemente, do grupo que consiste em hidrogênio, óxi, hidróxi, carbonilóxi, alcóxi, arilóxi, heteroariloxi, carbonil, oxicarbonil, amino, (Ci-io) alquilamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (Ci_10) alquil, halo (C1-I0) alquil, carbonil (Cx-3) alquil, tiocarbonil (C1--J) alquil, SulfoniltC1^) alquil, sulfinil (C1-I3) alquil, amino (C1-I0) alquil, Imino(C1-I3) alquil, (C3-12) cicloalquil (C1-S) alquil, hetero (C3-12)
cicloalquil (Ci-5) alquil, aril (Ci-I0) alquil, heteroaril (C1-S) alquil, (C9-I2) bicicloaril (C1-5) alquil, hetero (C8-I2)
bicicloaril (Ci-5) alquil, (C3-12) cicloalquil, hetero (C3-12) cicloalquil, (C9.12) bicicloalquil, hetero (C3-12)
bicicloalquil, (C4-I2) aril, hetero (C1-Ki) aril, (C9-I2) bicicloaril e hetero (C4.12) bicicloaril, cada um substituído ou não substituído, desde que R4 e R5, cada um independentemente, estejam ausentes quando os átomos aos quais estão ligados formarem parte de uma ligação dupla; R6 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio,
heteroariloxi, amino, (C1-Ilo) alquilamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (C1-I0) alquil, halo (Ci-I0) alquil, carbonil (Ci-3) alquil, tiocarbonil (C1-I3) alquil, Sulfonil(C1-S) alquil, sulfinil (Ci-3) alquil, amino (Ci-10) alquil, imino (C10) alquil, (C3-12) cicloalquil (CX-5) alquil, hetero (C3-I2)
cicloalquil (Ci-5) alquil, aril (Ci-I0) alquil, heteroaril (C1-S) alquil, (C9-I2) bicicloaril (C1-5) alquil, hetero (C8-I2)
bicicloaril (Ci-5) alquil, (C3-I2) cicloalquil, hetero (C3.12) cicloalquil, (C4_12)aril e hetero (C^10) aril, cada um substituído ou não substituído, desde que R6 esteja ausente quando o átomo ao qual está ligado formar parte de uma ligação dupla; e
R7 e R8 são selecionados, cada um independentemente, do grupo que consiste em hidrogênio, ciano, heteroariloxi, carbonil, oxicarbonil, aminocarbonil, amino, (Ci-I0) alquilamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (Ci-I0) alquil, halo (Ci-I0) alquil, carbonil (Ci-3) alquil, tiocarbonil (Ci-3) alquil, sulfonil (C1^3) alquil, sulfinil (Ci_3) alquil, amino (Ci-I0) alquil, imino (Ci-3) alquil, (C3_i2) cicloalquil (C1-5) alquil, hetero (C3-I2) cicloalquil (Ci_5) alquil, aril (Ci-I0) alquil, heteroaril (Ci-5)alquil, (C9-I2) bicicloaril (C1-S)
alquil, hetero (C8-I2) bicicloaril (Ci-5) alquil, (C3-I2)
cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil, (C9-I2) bicicloalquil, hetero (C3-I2) bicicloalquil, (C4_i2) aril, hetero (Ci-I0) aril, (C9-I2) bicicloaril e hetero (C4-I2) bicicloaril, cada um substituído ou não substituído, ou R7 e R5 são tomados em conjunto para formar um anel substituído ou não substituído, desde que R8 esteja ausente quando o átomo ao qual está ligado formar parte de uma ligação dupla. Em uma modalidade, a presente invenção está
relacionada a um composto que possui a fórmula:
Ph°Y° R2
y N Ν
Q' -·ιΤ R1
Ii li 1
Rs Y R4 o
20
em que:
Q é selecionado de CR7R8, CO e CS;
Ri é selecionado do grupo que consiste em (C3_12) cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil, (C9-I2) bicicloalquil, hetero (C3-I2) bicicloalquil, (C4-I2) aril, hetero (C1-10) aril, (C9-I2) bicicloaril e hetero (C4-I2) bicicloaril, cada um substituído ou não substituído;
R2 é hidrogênio ou um substituinte que pode ser convertido in vivo em hidrogênio; 3 0 R4 e R5 são selecionados, cada um independentemente, do grupo que consiste em hidrogênio, óxi, hidróxi, carbonilóxi, alcóxi, arilóxi, heteroariloxi, carbonil, oxicarbonil, amino, (Ci-I0) alquilamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (Ci-I0) alquil, halo (Ci-I0) alquil, carbonil (C1-3) alquil, tiocarbonil (Ci_3) alquil, sulfonil (C1-3) alquil, sulfinil (Ci-3) alquil, amino (Ci-I0) alquil, imino (C1-3) alquil, (C3-I2) cicloalquil (C1-5) alquil, hetero (C3-I2) cicloalquil (C1-5) alquil, aril (Ci-I0) alquil, heteroaril (C1-5) alquil, (C9-I2) bicicloaril (C1-5) alquil, hetero (C8-I2)
bicicloaril (C1-5) alquil, (C3-I2) cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil, (C9-I2) bicicloalquil, hetero (C3-I2)
bicicloalquil, (C4-i2)aril, hetero (Ci-I0) aril, (C9-I2)
bicicloaril e hetero (C4-I2) bicicloaril, cada um substituído ou não substituído, desde que R4 e R5, cada um independentemente, estejam ausentes quando os átomos aos quais estão ligados formarem parte de uma ligação dupla;
R6 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, heteroariloxi, amino, (Ci-I0) alquilamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (Ci-I0) alquil, halo (Ci-I0) alquil, carbonil (Ci_3) alquil, tiocarbonil (Ci_3) alquil, sulfonil (C1-3) alquil, sulfinil (Ci-3) alquil, amino (Ci-I0) alquil, imino (Ci-3) alquil, (C3-12) cicloalquil (C1-5) alquil, hetero (C3-I2)
cicloalquil (C1-5) alquil, aril (Ci-I0) alquil, heteroaril (C1-5) alquil, (C9-I2) bicicloaril (C1-5) alquil, hetero (C8-I2)
bicicloaril (C1-5) alquil, (C3-I2) cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil, (C4-12)aril e hetero (Ci-I0) aril, cada um substituído ou não substituído, desde que R6 esteja ausente quando o átomo ao qual está ligado formar parte de uma ligação dupla; e 3 0 R7 e R8 são selecionados, cada um independentemente, do grupo que consiste em hidrogênio, ciano, heteroariloxi, carbonil, oxicarbonil, aminocarbonil, amino, (Ci-I0) alquilamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (Ci-I0) alquil, halo (Ci-I0) alquil, carbonil (C1-3) alquil, tiocarbonil (Ci-3) alquil, sulfonil (C^3) alquil, sulfinil (Ci_3) alquil, amino (Ci-I0) alquil, imino (Ci-3) alquil, (C3-I2) cicloalquil (C!_5) alquil, hetero (C3-I2) cicloalquil (Ci-5) alquil, aril (Ci-I0) alquil, heteroaril (C1-5) alquil, (C9-I2) bicicloaril (Ci_5)
alquil, hetero (Cs-i2) bicicloaril (C1-5) alquil, (C3-i2)
cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil, (C9-I2) bicicloalquil, hetero (C3-I2) bicicloalquil, (C4-I2) aril, hetero (Ci-i0) aril, (C9-I2) bicicloaril e hetero (C4-I2) bicicloaril, cada um substituído ou não substituído, ou R7 e R5 são tomados em conjunto para formar um anel substituído ou não substituído, desde que R8 esteja ausente quando o átomo ao qual está ligado formar parte de uma ligação dupla.
Em uma modalidade, a presente invenção está relacionada a um composto que possui a fórmula:
L6
Q<YXl
O
em que:
Xi é um grupo abandonador; 2 5 Q é selecionado de CR7R8, CO e CS;
R4 e R5 são selecionados, cada um independentemente, do grupo que consiste em hidrogênio, óxi, hidróxi, carbonilóxi, alcóxi, arilóxi, heteroariloxi, carbonil, oxicarbonil, amino, (C1-10) alquilamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (Ci-I0) alquil, halo (C1-I0) alquil, carbonil (Ci_3) alquil, tiocarbonil (Ci.3) alquil, sulf onil (C1-3) alquil, sulf inil (Ci-3) alquil; amino (Ci-I0) alquil, imino(Ci-3) alquil, (C3-I2) cicloalquil (C1-5) alquil, hetero (C3-I2)
cicloalquil (C1-5) alquil, aril (C1-10) alquil, heteroaril (Ci_5) alquil, (C9-I2) bicicloaril (C1-5) alquil, hetero (C8-i2)
bicicloaril (C1-5) alquil, (C3-I2) cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil, (C9-I2) bicicloalquil, hetero (C3-I2)
bicicloalquil, (C4-I2) aril, hetero (Ci-I0) aril, (C9-I2)
bicicloaril e hetero (C4-I2) bicicloaril, cada um substituído ou não substituído, desde que R4 e R5, cada um independentemente, estejam ausentes quando os átomos aos quais estão ligados formarem parte de uma ligação dupla;
R6 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, heteroariloxi, amino, (Ci-I0) alquilamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (Ci-I0) alquil, halo (Ci-i0) alquil, carbonil (Ci-3) alquil, tiocarbonil (Ci-3) alquil, sulf onil (Ci-3) alquil, sulf inil (C1-3) alquil, amino (Ci-I0) alquil, imino (Ci-3) alquil, (C3-I2) cicloalquil (C1-5) alquil, hetero (C3-I2)
cicloalquil (Ci_5) alquil, aril (Cx-I0) alquil, heteroaril (Ci-5) alquil, (C9-I2) bicicloaril (Ci-5) alquil, hetero (C8-12)
bicicloaril (Cx-5) alquil, (C3-I2) cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil, (C4-X2) aril e hetero (C1-10) aril, cada um substituído ou não substituído, desde que R6 esteja ausente quando o átomo ao qual está ligado formar parte de uma 2 5 ligação dupla; e
R7 e R8 são selecionados, cada um independentemente, do grupo que consiste em hidrogênio, ciano, heteroariloxi, carbonil, oxicarbonil, aminocarbonil, amino, (C1-10) alquilamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (Ci-I0) alquil, halo (Ci-I0) alquil, carbonil (Ci_3) alquil, tiocarbonil (C1-3) alquil, sulfonil (Ci.3) alquil, sulf inil (Ci_3) alquil, amino (Ci-I0) alquil, imino (C1^3) alquil, (C3-I2) cicloalquil (C1-5) alquil, hetero (C3-I2) cicloalquil (Ci-S) alquil, aril(Ci-io) alquil, heteroaril (C1-5) alquil, (C9-I2) bicicloaril (Ci-5)
alquil, hetero (C8-i2) bicicloaril (Ci_5) alquil, (C3-12)
cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil, (C9-I2) bicicloalquil, hetero (C3-I2) bicicloalquil, (C4-I2) aril, hetero (C1-10) aril, (C9-I2) bicicloaril e hetero (C4-I2) bicicloaril, cada um substituído ou não substituído, ou R7 e R5 são tomados em conjunto para formar um anel substituído ou não substituído, desde que R8 esteja ausente quando o átomo ao qual está ligado formar parte de uma ligação dupla.
Em uma modalidade, a presente invenção está relacionada a um composto que possui a fórmula:
15
Rs jj R4 0
em que:
2 0 X4 é um grupo abandonador;
Q é selecionado de CR7R8, CO e CS;
R4 e R5 são selecionados, cada um independentemente, do grupo que consiste em hidrogênio, óxi, hidróxi, carbonilóxi, alcóxi, arilóxi, heteroariloxi, carbonil, oxicarbonil, amino, (Ci-I0) alquilamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (Ci-I0) alquil, halo (Ci-I0) alquil, carbonil (Ci_3) alquil, tiocarbonil (C1-3) alquil, sulf onil (C1-3) alquil, sulf inil (Ci_3) alquil, amino (Ci-I0) alquil, imino (C1-3) alquil, (C3-I2) cicloalquil (Ci-5) alquil, hetero (C3-I2) cicloalquil (C1-5) alquil, aril (Ci-I0) alquil, heteroaril (C1-5) alquil, (C9-I2) bicicloaril (Ci-5) alquil, hetero (C8-I2)
bicicloaril (Ci-5) alquil, (C3-I2)Cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil, (C9-I2) bicicloalquil, hetero (C3-I2)
bicicloalquil, (C4-I2) aril, hetero (C1-10) aril, (C9-I2)
bicicloaril e hetero (C4-I2) bicicloaril, cada um substituído ou não substituído, desde que R4 e R5, cada um independentemente, estejam ausentes quando os átomos aos quais estão ligados formarem parte de uma ligação dupla;
R6 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, heteroariloxi, amino, (C1-10) alquilamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (Ci-I0) alquil, halo (C1-10) alquil, carbonil (C1-3) alquil, tiocarbonil (Ci-3) alquil, sulfonil (Ci_3) alquil, sulfinil (C^3) alquil, amino (C1-Ioialquil, imino (Ci-3) alquil, (C3-I2) cicloalquil (C1-5) alquil, hetero (C3-I2)
cicloalquil (Ci_5) alquil, aril (Ci-I0) alquil, heteroaril (Ci_5) alquil, (C9-I2) bicicloaril (C1-5) alquil, hetero (C8-I2)
bicicloaril (C1-5) alquil, (C3-I2) cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil, (C4-I2Jaril e hetero (Ci-I0) aril, cada um substituído ou não substituído, desde que R6 esteja ausente 2 0 quando o átomo ao qual está ligado formar parte de uma ligação dupla; e
R7 e R8 são selecionados, cada um independentemente, do grupo que consiste em hidrogênio, ciano, heteroariloxi, carbonil, oxicarbonil, aminocarbonil, amino, (C1-I0) alquilamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (Ci-I0) alquil, halo (Ci-I0) alquil, carbonil (Ci_3) alquil, tiocarbonil (Ci-3) alquil, sulfonil (C^3) alquil, sulfinil (Ci-3) alquil, amino (Ci-I0) alquil, imino (Ci-3) alquil, (C3-I2) cicloalquil (C1-5) alquil, hetero (C3-I2) cicloalquil (C1-5) alquil, aril (Ci-I0) alquil, heteroaril (Ci-5) alquil, (C9-I2) bicicloaril (Ci_5) alquil, hetero (C8-12) bicicloaril (C1-S) alquil, (C3-I2)
cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil, (C9-I2) bicicloalquil, hetero (C3-I2) bicicloalquil, (C4-I2) aril, hetero (Ci-I0) aril, (C9-12) bicicloaril e hetero (C4-I2) bicicloaril, cada um substituído ou não substituído, ou R7 e R5 são tomados em conjunto para formar um anel substituído ou não substituído, desde que R8 esteja ausente quando o átomo ao qual está ligado formar parte de uma ligação dupla.
Em uma modalidade, a presente invenção está relacionada a um composto que possui a fórmula:
H2N^Q rSM. v
Q-^5W-X5
Ri-1V Ι*.
o
em que:
X5 é um grupo abandonador;
Q é selecionado de CR7R8, CO e CS;
R4 e R5 são selecionados, cada um independentemente, do grupo que consiste em hidrogênio, óxi, hidróxi, carbonilóxi, alcóxi, arilóxi, heteroariloxi, carbonil, oxicarbonil, amino, (Ci _ io)alquilamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (Ci-I0) alquil, halo (C1-I0) alquil, carbonil (Ci-3) alquil, tiocarbonil (C1--J alquil, sulfonil (C^3) alquil, sulfinil (Ci-3) alquil, amino (C1-I0) alquil, imino (C^3) alquil, (C3-I2) cicloalquil (Ci-5) alquil, hetero (C3.12) cicloalquil (C1-S) alquil, aril (C1 -10) alquil, heteroaril (Ci-5) alquil, (C9.12) bicicloaril (C1-S) alquil, hetero (C8-12)
bicicloaril (C1-S) alquil, (C3.12) cicloalquil, hetero (C3.12) cicloalquil, (C9.12) bicicloalquil, hetero (C3.12)
bicicloalquil, (C4_12)aril, hetero (Cí-ío) aril, (C9-12) bicicloaril e hetero (C4-i2) bicicloaril, cada um substituído ou não substituído, desde que R4 e R5, cada um independentemente, estejam ausentes quando os átomos aos quais estão ligados formarem parte de uma ligação dupla;
R5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio,
heteroariloxi, amino, (Ci-I0) alquilamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (Ci-I0) alquil, halo (C1-10) alquil, carbonil (C1-3) alquil, tiocarbonil (Ci-3) alquil, sulfonil (C1-3) alquil, sulfinil (C1-3) alquil, amino (Ci-I0) alquil, imino (Cx-3) alquil, (C3-i2) cicloalquil (C1-5) alquil, hetero (C3-I2) cicloalquil (C1-5) alquil, aril (Ci-I0) alquil, heteroaril (C1-5) alquil, (C9-I2) bicicloaril (C1-5) alquil, hetero (C8-I2)
bicicloaril (C1-5) alquil, (C3-I2) cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil, (C4-I2) aril e hetero (Ci-I0) aril, cada um substituído ou não substituído, desde que R6 esteja ausente quando o átomo ao qual está ligado formar parte de uma ligação dupla; e
R7 e R8 são selecionados, cada um independentemente, do grupo que consiste em hidrogênio, ciano, heteroariloxi, carbonil, oxicarbonil, aminocarbonil, amino, (Ci-I0) alquilamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (Ci-I0) alquil, halo (Ci-I0) alquil, carbonil (Ci-3) alquil, tiocarbonil (Ci_3) alquil, sulfonil (Ci-3) alquil, sulfinil (Ci-3) alquil, amino (Ci_i0) alquil, imino (Ci_3) alquil, (C3-I2) cicloalquil (C1-5) alquil, hetero (C3-I2) cicloalquil (C1-5) alquil, aril (Ci-I0) alquil, heteroaril (C1-5) alquil, (C9-12) bicicloaril (C1-S)
alquil, hetero (C8.i2) bicicloaril (C1-5) alquil, (C3.i2)
cicloalquil, hetero (C3-12) cicloalquil, (C9-i2) bicicloalquil, hetero (C3-I2) bicicloalquil, (C4-i2)aril, hetero (Ci-i0) aril, (C9-i2) bicicloaril e hetero (C4_i2) bicicloaril, cada um substituído ou não substituído, ou R7 e R5 são tomados em conjunto para formar um anel substituído ou não substituído, desde que R8 esteja ausente quando o átomo ao qual esta ligado formar parte de uma ligação dupla.
Em uma modalidade, a presente invenção está
relacionada a um composto que possui a fórmula:
Q Ay-*5
Il ll
rS T
0
em que:
X5 é um grupo abandonador;
Q é selecionado de CR7R8, CO e CS;
R3 é selecionado do grupo que consiste em amino, (Ci-I0) alquilamino, alcoxiamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (C2-I0) alquil, halo (Ci-I0) alquil, carbonil (Ci-3) alquil, tiocarbonil (C1-3) alquil, (Ci-6)
oxaalquil, (C1-4) oxialquil (C1-4) oxaalquil, sulfonil (C1-3) alquil, sulfinil (Ci-3) alquil, amino (Ci-I0) alquil, imino (Ci-3) alquil, (C3-I2) cicloalquil (C1-5) alquil, hetero (C3-12) cicloalquil (Ci_5) alquil, aril (Ci-I0) alquil, heteroaril (C1-S) alquil, (C9-I2) bicicloaril (Ci_5) alquil, hetero (C8-I2)
bicicloaril (Ci_5) alquil, (C3-I2) cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil, (C9-I2) bicicloalquil, hetero (C3-i2)
bicicloalquil, (C4-i2)aril, hetero (Ci_10) aril, (C9-I2)
bicicloaril e hetero (C4-I2) bicicloaril, cada um substituído ou não substituído;
R4 e R5 são selecionados, cada um independentemente, do grupo que consiste em hidrogênio, óxi, hidróxi, 3 0 carbonilóxi, alcóxi, arilóxi, heteroariloxi, carbonil, oxicarbonil, amino, (C1-I0) alquilamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (Ci-I0) alquil, halo (Ci-I0) alquil, carbonil (Ci-3) alquil, tiocarbonil (C1-3) alquil, sulfonil(C^3) alquil, sulfinil (C1-3) alquil, amino (C1-X0) alquil, imino (C^3) alquil, (C3-12) cicloalquil (Ci-5) alquil, hetero (C3-I2)
cicloalquil (C1-5) alquil, aril (Ci-I0) alquil, heteroaril (C1-S) alquil, (C9-12) bicicloaril (C1-5) alquil, hetero (C8-I2)
bicicloaril (C1-5) alquil, (C3-I2) cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil, (C9.i2) bicicloalquil, hetero (C3-I2)
bicicloalquil, (C4-I2) aril, hetero (Ci-I0) aril, (C9-I2)
bicicloaril e hetero (C4-i2) bicicloaril, cada um substituído ou não substituído, desde que R4 e R5, cada um independentemente, estejam ausentes quando os átomos aos quais estão ligados formarem parte de uma ligação dupla; e R7 e R8 são selecionados, cada um independentemente,
do grupo que consiste em hidrogênio, ciano, heteroariloxi, carbonil, oxicarbonil, aminocarbonil, amino, (C1-I0) alquilamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (Ci-I0) alquil, halo (Ci-I0) alquil, carbonil (Ci_3) alquil, tiocarbonil (C1-3) alquil, sulfonil (Ci_3) alquil, sulfinil (Ci-3) alquil, amino (Ci-I0) alquil, imino (Ci-3) alquil, (C3-I2) cicloalquil (C1-5) alquil, hetero (C3-I2) cicloalquil (C1-5) alquil, aril (Ci-I0) alquil, heteroaril (C1-5) alquil, (C9-I2) bicicloaril (C1-5)
alquil, hetero (C8-I2) bicicloaril (C1-5) alquil, (C3-I2)
cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil, (C9-I2) bicicloalquil, hetero (C3-I2) bicicloalquil, (C4-I2) aril, hetero (Ci-I0) aril, (C9-I2) bicicloaril e hetero (C4-I2) bicicloaril, cada um substituído ou não substituído, ou R7 e R5 são tomados em conjunto para formar um anel substituído ou não 3 0 substituído, desde que R8 esteja ausente quando o átomo ao 10
15
20
25
qual está ligado formar parte de uma ligação dupla.
Em uma modalidade, a presente invenção está relacionada a um composto que possui a fórmula:
em que:
Q é selecionado de CR7R8, CO e CS;
Ri é selecionado do grupo que consiste em (C3_12) cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil, (C9-I2) bicicloalquil, hetero (C3-I2) bicicloalquil, (C4-I2) aril, hetero (Ci-I0) aril, (C9-I2) bicicloaril e hetero (C4-i2) bicicloaril, cada um substituído ou não substituído;
R2 é hidrogênio ou um substituinte que pode ser convertido in vivo em hidrogênio;
R3 é selecionado do grupo que consiste em amino, (Ci-I0) alquilamino, alcoxiamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (C2-I0) alquil, halo (Ci-I0) alquil, carbonil (Ci-3) alquil, tiocarbonil (Ci-3) alquil, (Ci-6)
oxaalquil, (Ci-4) oxialquil (Ci-4) oxaalquil, sulfonil (Cx-3) alquil, sulfinil (Cx-3) alquil, amino (Ci-I0) alquil, imino (Ci_3) alquil, (C3-I2) cicloalquil (Ci-5) alquil, hetero (C3-I2)
cicloalquil (C1-5) alquil, aril (Ci -i0) alquil, heteroaril (C1-5) alquil, (C9-I2) bicicloaril (C1-5) alquil, hetero (C8-I2)
bicicloaril (C1-5) alquil, (C3 -i2) cicloalqui 1, hetero (C3-I2) cicloalquil, (C9-I2) bicicloalquil, hetero (C3-I2)
bicicloalquil, (C4-I2) aril, hetero (Ci_10) aril, (C9-12) bicicloaril e hetero (C4-I2) bicicloaril, cada um substituído
0 ou não substituído;
R4 e R5 são selecionados, cada um independentemente, do grupo que consiste em hidrogênio, óxi, hidróxi, carbonilóxi, alcóxi, arilóxi, heteroariloxi, carbonil, oxicarbonil, amino, (Ci-I0) alquilamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (Ci-I0) alquil, halo (Ci-I0) alquil, carbonil (Ci-3) alquil, tiocarbonil (C1-3) alquil, sulfonil (C^3) alquil, sulfinil (C1-3) alquil, amino (C1-K3) alquil, imino (Ci-3) alquil, (C3-I2) cicloalquil (C1-5) alquil, hetero (C3-I2)
cicloalquil (C1-5) alquil, aril (Ci-10) alquil, heteroaril (Ci_5) alquil, (C9-I2) bicicloaril (Ci_5) alquil, hetero (C8.12)
bicicloaril (Ci_5) alquil, (C3_12) cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil, (C9-I2) bicicloalquil, hetero (C3-12)
bicicloalquil, (C4-I2) aril, hetero (Ci-I0) aril, (C9-I2)
bicicloaril e hetero (C4-I2) bicicloaril, cada um substituído ou não substituído, desde que R4 e R5, cada um independentemente, estejam ausentes quando os átomos aos quais estão ligados formarem parte de uma ligação dupla; e R7 e R8 são selecionados, cada um independentemente, do grupo que consiste em hidrogênio, ciano, heteroariloxi, carbonil, oxicarbonil, aminocarbonil, amino, (Ci-I0) alquilamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (Ci-I0) alquil, halo (Ci-I0) alquil, carbonil (C1-3) alquil, tiocarbonil (C1-3) alquil, sulfonil (Ci_3) alquil, sulfinil (Ci-3) alquil, amino (Ci-I0) alquil, imino (C1-3) alquil, (C3-i2) cicloalquil (C1-5) alquil, hetero (C3-I2) cicloalquil (C1-5) alquil, aril (Ci-i0) alquil, heteroaril (C1-S) alquil, (C9-i2) bicicloaril (Ci_5)
alquil, hetero (C8-I2) bicicloaril (Ci_5) alquil, (C3-i2)
cicloalquil, hetero (C3-i2) cicloalquil, (C9-i2) bicicloalquil, hetero (C3-I2) bicicloalquil, (C4-i2)aril, hetero (Ci-I0) aril, (C9-I2) bicicloaril e hetero (C4-12) bicicloaril, cada um substituído ou não substituído, ou R7 e R5 são tomados em conjunto para formar um anel substituído ou não substituído, desde que R8 esteja ausente quando o átomo ao qual está ligado formar parte de uma ligação dupla.
Em uma variação de cada uma das modalidades e variações acima, Q é CO. Em outra variação de cada uma das modalidades e variações acima, Q é -CR7=.
Em uma variação de cada uma das modalidades e variações acima, L é um (Ci-I0) alquileno substituído ou não substituído. Em outra variação de cada uma das modalidades e variações acima, L é um (Ci_3) alquileno substituído ou não substituído.
Em uma variação de cada uma das modalidades e variações acima, Ri é selecionado do grupo que consiste em (C3-I2) cicloalquil, hetero (C3_12) cicloalquil, (C4-I2) aril e hetero (C1-I0) aril, cada um substituído ou não substituído. Em outra variação de cada uma das modalidades e variações acima, R1 é selecionado do grupo que consiste em (C4-I2) aril e hetero (Cí-ío) aril, cada um substituído ou não substituído. Ainda em outra variação de cada uma das modalidades e variações acima, R1 é um (C4-12)aril substituído ou não substituído. Ainda em outra variação de cada uma das modalidades e variações acima, R1 é um fenil substituído ou não substituído. Em uma variação adicional de cada uma das modalidades e variações acima, R1 é um (C9-I2) bicicloaril substituído ou não substituído. Ainda em uma variação adicional de cada uma das modalidades e variações acima, R1 é um naftil substituído ou não substituído. Ainda em uma 3 0 variação adicional de cada uma das modalidades e variações acima, Ri é um hetero (C4_12) bicicloaril substituído ou não substituído.
Em uma variação de cada uma das modalidades e variações acima, R1 é substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halo, ciano, tio, alcóxi, (Ci-3) alquil, hidróxi (Ci-3)alquil e (C3-8) cicloalquil, cada um substituído ou não substituído. Em outra variação de cada uma das modalidades e variações acima, Ri é substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, fluoro, cloro, bromo, iodo, ciano, metiltio, metoxi, trifluormetoxi, metil, etil, trifluormetil, etinil, n-propanolil e ciclopropil.
Ainda em outra variação de cada uma das modalidades e variações acima, Ri compreende:
^16e I ^ 16c
R
K16d
em que:
Risa, Rieb, Ri6c, Ried e Ri6e são se 1 ecionados, cada um independentemente, do grupo que consiste em hidrogênio, halo, ciano, tio, alcóxi, (Ci-3) alquil e hidróxi (Ci_3) alquil, cada um substituído ou não substituído.
Em uma variação de cada uma das modalidades e variações acima, R2 é hidrogênio.
Em uma variação de cada uma das modalidades e 3 0 variações acima, R4 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e um (Cx-5)alquil substituído ou não substituído. Em outra variação de cada uma das modalidades e variações acima, R4 é um (Ci-3)alquil substituído ou não substituído. Ainda em outra variação de cada uma das modalidades e variações acima, R4 é metil.
Em uma variação de cada uma das modalidades e variações acima, R5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, (Ci-5) alquil, amino (Ci-10) alquil, hidróxi (Ci-I0) alquil e (C3.12) cicloalquil, cada um substituído ou não substituído. Em outra variação de cada uma das modalidades e variações acima, R5 é selecionado do grupo que consiste em (Ci-5) alquil, amino (Ci-S) alquil, carbonil (Ci-5) alquil, hidróxi (Ci-5) alquilalcoxi (C1-5) alquil, hetero (C3-I2)
cicloalquil (C1-5) alquil e (C3-8) cicloalquil, cada um substituído ou não substituído. Ainda em outra variação de cada uma das modalidades e variações acima, R5 é selecionado do grupo que consiste em (C1-3) alquil, (Ci-3) alquilamino (Cj.-3) alquil, di (Ci-3) alquilamino (Ci_3) alquil, terahidrofuranoil (Cx-3) alquil, pirrolidinolil (Ci-3) alquil, tiazolidinil (Ci-3) alquil, hidroxil-(Ci_3) alcan-ona-il,
(Ci-3) alcóxi-(Ci-3) alcan-ona-il, (C1-5) alquenil, hidróxi (Ci.3) alquil, N-(Ci-3) alcóxi-acetamido (Ci-3) alquil, tetrahidro-2H- 1, 2-oxazina-ona-il- (C1-3) alquil, N- ( (Ci-3) alquilsulf inil (CX-3) alcóxi) -amino (Ci_3) alquil, N- ( (Ci_3) alquilsulf inil (Ci-3)
alquil)-amino (Ci_3) alquil, (Ci-3) alquilsulfonil (Ci-3) alcóxi
(Cx-3) alquil, imidazolidin-ona-il-(C^3) alquil, diidróxi- (C1-5) alquil e isoxazolidin-ona-il-(Ci_3) alquil, cada um substituído ou não substituído. Ainda em outra variação de cada uma das modalidades e variações acima, R5 é selecionado do grupo que consiste em etil, propil, n-butil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil,
metilaminometil, dimetilaminometil, terahidrofuranoilmetil, terahidrofuranoiletil, pirrolidinolilmetil,
tiazolidinilmetil, tiazolidiniletil, hidroxil-propan-ona- il, metóxi-propan-ona-il, butenil, hidroxibutanil, N- metóxi-acetamidometil, tetrahidro-2H-l,2-oxazina-ona-il- metil, N- (metilsulfiniletoxi)-aminometil, N-
(metilsulfinilpropil)-aminometil, metilsulfoniletoximetil, imidazolidin-ona-il-etil, diidróxi-butanil e isoxazolidin- ona-il-metil.
Em uma variação de cada uma das modalidades e variações acima, R5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e um (Ci-s)alquil substituído ou não substituído. Em outra variação de cada uma das modalidades e variações acima, R5 é um (Ci-3) alquil substituído ou não substituído. Ainda em outra variação de cada uma das modalidades e variações acima, R5 é metil.
Em uma variação de cada uma das modalidades e variações acima, R6 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e um (Ci-5) alquil substituído ou não substituído. Em outra variação de cada uma das modalidades e variações acima, R6 é hidrogênio.
Em uma variação de cada uma das modalidades e variações acima, R7 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e um (C1^)alquil substituído ou não substituído.
Em uma variação de cada uma das modalidades e variações acima, R8 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e um (Ci.5) alquil substituído ou não substituído.
Em uma variação de cada uma das modalidades e variações acima, R9 é hidrogênio. Em uma variação de cada uma das modalidades e variações acima, Ri0 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxil, alcóxi, (Ci-I0) alquil,
hidróxi (Ci-I0) alquil, (C3-I2) cicloalquil, hetero (C3-I2)
cicloalquil e hetero (Ci-I0) aril, cada um substituído ou não substituído. Em outra variação de cada uma das modalidades e variações acima, Ri0 não é tomado em conjunto com R9 para formar um anel.
Em uma variação de cada uma das modalidades e variações acima, Rii é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alcóxi, (Ci_i0) alquil, hidróxi (Ci-I0) alquil e hetero (C3-12) cicloalquil (Ci-I0) alquil, cada um substituído ou não substituído.
Em uma variação de cada uma das modalidades e variações acima, Ri2 é selecionado do grupo que consiste em hidroxil, (C3-i2) cicloalquil e hetero (C3-i2) cicloalquil, cada um substituído ou não substituído.
Em uma variação de cada uma das modalidades e variações acima, Ri3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e um (Ci-5) alquil substituído ou não substituído.
Em uma variação de cada uma das modalidades e variações acima, η é selecionado do grupo que consiste em 1, 2 e 3. Em outra variação de cada uma das modalidades e variações acima, η é 2.
2 5 Em uma variação de cada uma das modalidades e
variações acima, cada Ri4 é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxil, (Ci-5) alquil e hidróxi (Ci-5) alquil, cada um substituído ou não substituído.
3 0 Em uma variação de cada uma das modalidades e variações acima, cada Rx5 é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxil, (Ci-5)alquil e hidróxi (Ci_s) alquil, cada um substituído ou não substituído.
Em uma variação de cada uma das modalidades e
variações acima, Ri6 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halo, ciano, carbonil, (C1-S) alquil e (C3-I2) cicloalquil, cada um substituído ou não substituído. Em outra variação de cada uma das modalidades e variações acima, R16 é um halo.
Em outra variação de cada uma das modalidades e variações acima, Ri6a é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halo, e um (C1-S) alquil substituído ou não substituído. Ainda em outra variação de cada uma das modalidades e variações acima, Ri6a é um halo.
Ainda em outra variação de cada uma das modalidades e variações acima, R16b é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halo, carbonil, alcóxi, (Ci_3) alquil e (C3-12) cicloalquil, cada um substituído ou não substituído. 2 0 Ainda em outra variação de cada uma das modalidades e variações acima, R16c é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halo, ciano, tio, (Ci_3) alquil e
hidróxi (Ci-3) alquil, cada um substituído ou não substituído. Em uma variação adicional de cada uma das modalidades e variações acima, R16c é um halo.
Em uma variação de cada uma das modalidades e variações acima, cada um de X1, X2, X3, X4 e/ou X5 é independentemente halo.
Exemplos particulares de compostos de acordo com a presente invenção incluem, sem limitação: (R)-N- (2,3-diidroxipropoxí) -6-(2-flúor-4- iodofenilamino)-1,3-dimetil-2 , 4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxamida;
6-(2-flúor-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,3- dimetil-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxamida;
N-(ciclopropilmetoxi)-6-(2-flúor-4-iodofenilamino)-
1.3-dimetil-2,4-dioxo-l,2,3,4 -tetrahidropirimidina-5- carboxamida;
6-(2-Flúor-4-iodofenilamino)-N-metóxi-1,3-dimetil-2,4-
dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida;
6-(2-Flúor-4-iodofenilamino)-N-hidróxi-l,3-dimetil-
2.4-dioxo-l,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida; Metil 2-(6-(2-flüor-4-iodofenilamino)-1,3-dimetil-2,4-
dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamido)acetato;
Ácido 2- (6- (2-flúor-4-iodofenilamino)-1,3-dimetil-2,4- dioxo-1,2,3,4 -tetrahidropirimidina-5-carboxamido)acético;
6-(2-Flúor-4-iodofenilamino)-1,3-dimetil-2,4-dioxo- 1,2,3, 4-tetrahidropirimidina-5-carboidrazida; 5-Acetil-6-(2-flüor-4-iodofenilamino)-1,3-
dimetilpirimidina-2,4(1H,3H) -diona;
6-(2-Flúor-4-iodofenilamino)-5-(furano-2-carbonil)- 1, 3-dimetilpirimidina-2,4(1H, 3H) -diona;
6-(2-Flúor-4-iodofenilamino)-5-(2-metoxiacetil)-1,3- dimetilpirimidina-2,4(1H,3H)-diona;
6-(2-Flúor-4-iodofenilamino)-5-(2- (2- metoxietoxi)acetil)-1,3-dimetilpirimidina-2,4(1H,3H)-diona;
2-(6-(2-Flúor-4-iodofenilamino)-1,3-dimetil-2,4-dioxo- 1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-il)-2-oxoetil acetato; 6-(2-Flúor-4-iodofenilamino) -5-(2-hidroxiacetil)-1,3- dimetilpirimidina-2,4(1H,3H)-diona;
6-(2-Flúor-4 -iodofenilamino)-1,3-dimetil-2,4-dioxo- 1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5 -carboxamida;
6-(4-Iodo-2-metilfenilamino)-1,3-dimetil-2,4-dioxo- 1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida;
6-(4-Bromo-2-clorofenilamino)-1,3-dimetil-2,4-dioxo- 1,2,3, 4 -tetrahidropirimidina-5-carboxamida;
6-(4-Bromo-2-fluorfenilamino)-1,3-dimetil-2,4-dioxo- 1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5 -carboxamida;
Etil 6-(2 - flúor-4-iodofenilamino)-1,3-dimetil- 2,4-
dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato;
Etil 6-(2-fluorfenilamino)-1,3-dimetil- 2,4-dioxo-
1,2,3, 4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato;
Etil 6- (4-bromo-2-clorofenilamino)-1,3-dimetil-2,4 -
dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato;
Fenil 6- (2-cloro-4-iodofenilamino)-1,3-dimetil-2,4- dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato;
N-(2 -terc-butoxietoxi) -6-(2-cloro-4-iodofenilamino)- 1, 3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3, 4-tetrahidropirimidina-5-
2 0 carboxamida;
6-(2-cloro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,3- dimetil-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxamida;
(R)-6-(2-cloro-4-iodofenilamino)-N-((2,2-dimetil-1,3-
2 5 dioxolan-4 -il)metóxi)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-l,2,3,4-
tetrahidropirimidina-5-carboxamida;
(R)-6-(2-cloro-4-iodofenilamino)-N- (2,3- diidroxipropoxi)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-l,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxamida;
3 0 N-(1,3-diidroxipropan-2-ilóxi)-6-(2-flúor-4- iodofenilamino)-1,3-dimetil-2 , 4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxamida;
6-(2 - flúor-4 -iodofenilamino)-N-(3-hidroxipropoxi)-1,3 dimetil-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxamida;
6-(2-Flúor-4-iodofenilamino)-1,3-dimetil-5- (5- metilisoxazol-3-carbonil)pirimidina-2, 4(1H, 3H)-diona;
ácido 2-(6-(2 - flúor-4-iodofenilamino)-1,3-dimetil-2,4 dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-il)-2-oxoacético;
6-(2-Flúor-4-iodofenilamino)-5- (4- hidroxiisoxazolidina-2-carbonil)-1,3-dimetilpirimidina- 2,4(1H,3H)-diona;
6-(2-Flúor-4-iodofenilamino)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-N- (2-(pirrolidin-1-il)etil)-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxamida;
(S)-N-(3,4-Diidroxibutoxi)-6-(2-flúor-4- iodofenilamino)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-l,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxamida;
N-(2-Hidroxietoxi)-6-(4 - iodo-2-metiIfenilamino)-1,3- dimetil-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahidropirimidina-5 - carboxamida;
(R)-6-(2,3-Diflúor-4-iodofenilamino)-N-(2,3- diidroxipropoxi)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxamida;
(S)-N-(2,3-Diidroxipropoxi)-6-(2-flúor-4- iodofenilamino)-1,3-dimetil-2 , 4-dioxo-l,2,3,4- tetrahidropirimidina-5 -carboxamida;
(R)-N-(2,3-Diidroxipropoxi)-S-(4-iodo-2- metilfenilamino)-1,3-dimetil-2 , 4-dioxo-l,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxamida; (S)-6-(2-Cloro-4 -iodofenilamino)-N-(2,3- diidroxipropoxi)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-l,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxamida;
(R)-6-(2,5-Diflúor-4 -iodofenilamino)-N-(2,3- diidroxipropoxi)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-l,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxamida;
6-(3-Etil-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,3- dimetil-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahidropirimidina-5 - carboxamida;
N-(2-Aminoetil)-6-(2-flúor-4-iodofenilamino)-1,3-
dimetil-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahidropirimidina-5 - carboxamida;
6-(2-Flúor-4-iodofenilamino)-1,3-dimetil-5- (piperazina-l-carbonil)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona;
6-(2-Flúor-4-iodofenilamino)-5-(4-(2-hidroxietil)
piperazina-l-carbonil)-1,3-dimetilpirimidina-2,4(1H,3H)- diona;
6-(2-Flúor-4-iodofenilamino)-N1,N',1,3 -tetrametil-2,4- dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboidrazida;
Fenil 3-etil-6-(2-flúor-4-iodofenilamino)-l-metil-2,4-
dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato;
N-(2 -terc-butoxietoxi) -3-etil-6-(2-flúor-4- iodofenilamino)-l-metil-2,4-dioxo-l,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxamida;
3 -Etil-6 - (2 - flúor-4 -iodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)
-l-metil-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxamida;
Fenil l-etil-6-(2-flúor-4-iodofenilamino)-3-metil-2,4- dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato;
N-(2 -terc-butoxietoxi)-l-etil-6-(2-flúor-4- iodofenilamino)-3-metil-2,4-dioxo-1, 2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxamida;
1-Etil-6 -(2-flúor-4 -iodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi) -3-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxamida;
Fenil 6- (2-flúor-4-iodofenilamino)-1-(fluormetil)-3- metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato;
(R)-N- ( (2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metóxi)-6-(2- flúor-4-iodofenilamino)-1-(fluormetil)-3-metil-2,4-dioxo-
1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida;
(R)-N-(2,3-Diidroxipropoxi)-6-(2-flúor-4- iodofenilamino)-1-(fluormetil)-3-metil-2,4-dioxo-l,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxamida;
6-(2-Flúor-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietil)-1,3-
dimetil-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahidropirimidina-5 - carboxamida;
((R)-2,4-diidróxi-butóxi)-amida de ácido 6-(2-flúor-4- iodo-fenilamino)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-l,2,3,4 -tetrahidro- pirimidina- 5 -carboxx Iico ;
((S)-2,4-diidróxi-butóxi)-amida de ácido 6-(2-flúor-4-
iodo-fenilamino)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-l,2,3,4 -tetrahidro- pirimidina- 5 -carboxí Iico ;
6-(2-Flúor-4-iodo-fenilamino)-5-(3-hidróxi-azetidina- 1-carbonil)-1,3-dimetil-lH-pirimidina-2,4-diona;
2 5 6-(4-bromo-2-clorofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,3-
dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxamida;
6-(4-bromo-2-fluorfenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,3- dimetil-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-
3 0 carboxamida; 6-(4-bromo-2-metilfenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,3- dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5 - carboxamida;
6-(4-etinil-2 -fluorfenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,3- dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4 - tetrahidropirimidina-5 - carboxamida;
6-(4-cicIopropil-2- flúorfenilamino)-N-(2-hidroxietoxi) -1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxamida;
6-(2-flúor-4-(metilcarbamoil)fenilamino)-N-(2-
hidroxietoxi)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxamida;
3-ciclopropil-6-(2-flúor-4-iodofenilamino)-N-(2- hidroxietoxi)-l-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-
tetrahidropirimidina-5-carboxamida;
6-(2 - flúor-4 -iodofenilamino) -N-(2-hidroxietoxi)-3-(2- hidroxietil)-l-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5 -carboxamida;
3-(2-(dimetilamino)etil)-6-(2-flúor-4-iodofenilamino)-
2 0 N-(2-hidroxietoxi)-l-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5 -carboxamida;
6-(2-flúor-4-iodofenilamino)-1,3-dimetil-N-((1- metilpiperidin-4 -il)metóxi)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxamida;
5-(2-(2-(dimetilamino)etóxi)acetil)-6-(2-flúor-4-
iodofenilamino)-1,3-dimetilpirimidina-2,4(1H,3H)-diona;
N-ciclopropil-6-(2-flúor-4-iodofenilamino)-1,3- dimetil-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxamida;
6-(2 -flúor-4-iodofenilamino)-N-(3-hidroxiciclobutil)- 1,3-dimetil-2,4-dioxo-l,2,3,4 -tetrahidropirimidina-5 - carboxamida; e
6-(2 - flúor-4 -iodofenilamino)-1,3-dimetil-N-(oxetan-3- il)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida.
Em outra modalidade, exemplos particulares de
compostos de acordo com a presente invenção incluem, sem limitação:
(R)-N-(2,3-diidroxipropoxi)-6-(2-flúor-4- iodofenilamino)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-l,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxamida;
6-(2 - flúor-4 -iodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,3- dimetil-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxamida;
6-(2-cloro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,3- dimetil-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahidropirimidina-5 - carboxamida;
(R)-6-(2-cloro-4 -iodofenilamino)-N-(2,3- diidroxipropoxi)-1,3-dimetil-2 , 4-dioxo-l,2,3,4- tetrahidropirimidina-5 -carboxamida;
2 0 N-(1,3-diidroxipropan-2-ilóxi)-6-(2-flúor-4-
iodofenilamino)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-l,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxamida; e
N-(2-hidroxietoxi)-6-(4-iodo-2-metilfenilamino)-1,3- dimetil-2,4-dioxo-l,2,3,4 -tetrahidropirimidina-5- carboxamida.
Observa-se que os compostos da presente invenção podem estar na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, éster bio-hidrolisável, amida bio-hidrolisável, carbamato bio- hidrolisável, solvato, hidrato ou pró-fármaco destes. Por
3 0 exemplo, o composto opcionalmente compreende um substituinte que pode ser convertido ín vivo em um substituinte diferente como, por exemplo, um hidrogênio.
Observa-se ainda que o composto pode estar presente em uma mistura de estereoisômeros, ou o composto pode compreender um único estereoisômero.
A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica que compreende como um ingrediente ativo um composto de acordo com qualquer uma das modalidades e variações acima. Em uma variação particular, a composição é uma formulação sólida adaptada para administração oral. Em outra variação particular, a composição é uma formulação líquida adaptada para administração oral. Ainda em outra variação particular, a composição é um comprimido. Ainda em outra variação particular, a composição é uma formulação líquida adaptada para administração parenteral.
Em outro de seus aspectos, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com qualquer uma das modalidades e variações acima, em que a composição é adaptada para administração por uma via 2 0 selecionada do grupo que consiste em administração oral, parenteral, intraperitoneal, intravenosa, intra-arterial, transdérmica, sublingual, intramuscular, retal, transbucal, intranasal, lipossômica, por meio de inalação, por via vaginal, intra-ocular, por meio de liberação local (por
2 5 exemplo, por cateter ou endoprótese), por via subcutânea,
intra-adiposa, intra-articular e intratecal.
Ainda em outro de seus aspectos, é fornecido um kit que compreende um composto de qualquer uma das modalidades e variações acima; e instruções que compreendem uma ou mais
3 0 formas de informação selecionadas do grupo que consiste na indicação de um estado de doença para o qual a composição deve ser administrada, informações de armazenamento para a composição, informações de dosagem e instruções sobre como administrar a composição. Em uma variação particular, o kit compreende o composto em uma forma de doses múltiplas.
Ainda em outro de seus aspectos, é fornecido um artigo manufaturado que compreende um composto de qualquer uma das modalidades e variações acima; e materiais de embalagem. Em uma variação, o material de embalagem compreende um recipiente para abrigar o composto. Em uma variação particular, o recipiente compreende um rótulo que indica um ou mais membros do grupo que consiste em um estado de doença para o qual o composto deve ser administrado, informações de armazenamento, informações de dosagem e/ou instruções sobre como administrar o composto. Em outra variação, o artigo manufaturado compreende o composto na forma de doses múltiplas.
Ainda em outro de seus aspectos, é fornecido um método terapêutico que compreende a administração de um composto de qualquer uma das modalidades e variações acima a um indivíduo.
Em outro de seus aspectos, é fornecido um método de inibição de uma Proteina-Quinase Ativada por Mitógeno (MEK) que compreende o contato da MEK com um composto de qualquer uma das modalidades e variações acima.
Ainda em outro de seus aspectos, é fornecido um método de inibição de uma Proteina-Quinase Ativada por Mitógeno (MEK) que compreende a presença de um composto de qualquer uma das modalidades e variações acima em um indivíduo a fim 3 0 de inibir a MEK in vivo. Ainda em outro de seus aspectos, é fornecido um método de inibição de Proteina-Quinase Ativada por Mitógeno (MEK) que compreende a administração de um primeiro composto a um indivíduo que é convertido in vivo em um segundo composto, em que o segundo composto inibe a MEK in vivo, o segundo composto sendo um composto de acordo com qualquer uma das modalidades e variações acima.
Em outro de seus aspectos, é fornecido um método de tratamento de um estado de doença para o qual uma ProteIna- Quinase Ativada por Mitógeno (MEK) possui atividade que contribui para a patologia e/ou sintomatologia do estado de doença, o método compreendendo a presença de um composto de qualquer uma das modalidades e variações acima em um indivíduo em uma quantidade terapeuticamente eficaz para o estado de doença.
Ainda em outro de seus aspectos, é fornecido um método de tratamento de um estado de doença para o qual uma Proteina-Quinase Ativada por Mitógeno (MEK) possui atividade que contribui para a patologia e/ou sintomatologia do estado de doença, o método compreendendo a administração de um composto de qualquer uma das modalidades e variações acima a um indivíduo, em que o composto está presente no indivíduo em uma quantidade terapeuticamente eficaz para o estado de doença.
2 5 Ainda em outro de seus aspectos, é fornecido um método
de tratamento de um estado de doença para o qual uma Proteina-Quinase Ativada por Mitógeno (MEK) possui atividade que contribui para a patologia e/ou sintomatologia do estado de doença, o método compreendendo
3 0 a administração de um primeiro composto a um indivíduo que é convertido in vivo em um segundo composto, em que o segundo composto inibe a MEK in vivo. Observa-se que os compostos da presente invenção podem ser o primeiro ou o segundo composto.
Em uma variação de cada um dos métodos acima, o estado
de doença é selecionado do grupo que consiste em distúrbios hiperproliferativos cancerosos (por exemplo, câncer do cérebro, pulmão, de células escamosas, da bexiga, gástrico, pancreático, da mama, da cabeça e pescoço, renal, ovariano, próstata, cólon-retal, epidermóide, esofágico, testicular, ginecológico ou da tireóide); distúrbios
hiperproliferativos não cancerosos (por exemplo, hiperplasia benigna da pele (por exemplo, psoríase), re- estenose e hipertrofia prostática benigna (BPH)); pancreatite; doença renal; dor; prevenção da implantação de blastócito; tratamento de doenças relacionadas à vasculogênese ou angiogênese (por exemplo, angiogênese tumoral, doenças inflamatórias agudas e crônicas, tais como artrite reumatóide, aterosclerose, doença inflamatória do intestino, doenças cutâneas, tais como, psoríase, eczema, e esclerodermia, diabetes, retinopatia diabética, retinopatia da prematuridade, degeneração macular relacionada à idade, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi e ovariano, câncer de mama, pulmão, pancreático, de próstata, do cólon e epidermóide); asma; quimiotaxia de neutrófilos (por exemplo, lesão de re-perfusão no infarto do miocárdio e no acidente vascular cerebral e artrite inflamatória); choque séptico; doenças mediadas por células T nas quais a supressão imunológica seria útil (por exemplo, a prevenção 3 0 de rejeição de transplante de órgãos, doença enxerto versus hospedeiro, lúpus eritematoso, esclerose múltipla e artrite reumatóide); aterosclerose; inibição de respostas de queratinócitos aos coquetéis de fator de crescimento; e outras doenças.
Em outra variação de cada um dos métodos acima, a
Proteina-Quinase Ativada por Mitógeno (MEK) é MEKl. Ainda em outra variação de cada um dos métodos acima, a Proteína- Quinase Ativada por Mitógeno (MEK) é MEK2.
Em outro de seus aspectos, é fornecido um método de inibição de uma Quinase Regulada por Sinal Extracelular (ERK) que compreende o contato da ERK com um composto de qualquer uma das modalidades e variações acima.
Ainda em outro de seus aspectos, é fornecido um método de inibição de Quinase Regulada por Sinal Extracelular (ERK) que compreende a presença de um composto de qualquer uma das modalidades e variações acima em um indivíduo a fim de inibir a ERK in vivo.
Ainda em outro de seus aspectos, é fornecido um método de inibição de Quinase Regulada por Sinal Extracelular (ERK) que compreende a administração de um primeiro composto a um indivíduo que é convertido in vivo em um segundo composto, em que o segundo composto inibe a ERK in vivo, o segundo composto sendo um composto de acordo com qualquer uma das modalidades e variações acima. Em uma variação dos métodos acima, a Quinase Regulada
por Sinal Extracelular (ERK) é ERKl. Em outra variação dos métodos acima, a Quinase Regulada por Sinal Extracelular (ERK) é ERK2.
Em outro de seus aspectos, é fornecido um método de 3 0 tratamento de um estado de doença para o qual uma mutação no gene B-Raf contribui para a patologia e/ou sintomatologia do estado de doença, incluindo, por exemplo, melanomas, câncer do pulmão, câncer do cólon e outros tipos de tumor.
Ainda em outro de seus aspectos, a presente invenção
está relacionada ao uso de um composto de qualquer uma das modalidades e variações acima como um medicamento.
Ainda em outro de seus aspectos, a presente invenção está relacionada ao uso de um composto de acordo com qualquer uma das modalidades e variações acima na fabricação de um medicamento para a inibição de uma Proteina-Quinase Ativada por Mitógeno (MEK).
Ainda em outro de seus aspectos, a presente invenção está relacionada ao uso de um composto de acordo com qualquer uma das modalidades e variações acima na fabricação de um medicamento para o tratamento de um estado de doença para o qual uma Protexna-Quinase Ativada por Mitógeno (MEK) possui atividade que contribui para a patologia e/ou sintomatologia do estado de doença. Ainda em outro de seus aspectos, a presente invenção
está relacionada ao uso de um composto de acordo com qualquer uma das modalidades e variações acima na fabricação de um medicamento para o tratamento de distúrbios hiperproliferativos; pancreatite; doença renal; dor; doenças que envolvem a implantação de blastócito; doenças relacionadas à vasculogênese ou angiogênese; asma; quimiotaxia de neutrófilos; e choque séptico. Sais, hidratos e pró-fármacos de inibidores de MEK
Deve-se reconhecer que os compostos da presente 3 0 invenção podem estar presentes e, opcionalmente, administrados, na forma de sais, hidratos e pró-fármacos que são convertidos in vivo nos compostos da presente invenção. Por exemplo, está dentro do escopo da presente invenção a conversão dos compostos da presente invenção e o seu uso na forma de seus sais farmaceuticamente aceitáveis derivados de vários ácidos e bases orgânicas e inorgânicas de acordo com procedimentos bem conhecidos na técnica.
Quando os compostos da presente invenção possuírem uma forma de base livre, os compostos poderão ser preparados como um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável por reação da forma de base livre do composto com um ácido inorgânico ou orgânico farmaceuticamente aceitável, por exemplo, hidrohaletos como, por exemplo, cloridrato, hidrobrometo, hidroiodeto; outros ácidos minerais e seus sais correspondentes, tais como sulfato, nitrato, fosfato etc.; e alquil e monoarilsulfonatos, tais como etanossulfonato, toluenossulfonato e benzenossulfonato; e outros ácidos orgânicos e seus sais correspondentes, tais como acetato, tartarato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato e ascorbato. Sais de adição de ácido da presente invenção adicionais incluem, sem limitação: adipato, alginato, arginato, aspartato, bissulfato, bissulfito, brometo, butirato, canforato, canforsulfonato, caprilato, cloreto, clorobenzoato, ciclopentanopropionato, digluconato, diidrogenfosfato, dinitrobenzoato,
dodecilsulfato, fumarato, galacterato (do ácido múcico), galacturonato, glucoheptaoato, gliconato, glutamato, glicerofosfato, hemissuccinato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, cloridrato, hidrobrometo, hidroiodeto, 2-hidroxietanossulfonato, iodeto, isotionato, iso-butirato, lactato, lactobionato, malato, malonato, mandelato, metafosfato, metanossulfonato, metilbenzoato,
monoidrogenfosfato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, pamoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato e ftalato. Deve-se reconhecer que as formas de base livre diferirão tipicamente um pouco de suas respectivas formas de sal em suas propriedades físicas como, por exemplo, solubilidade em solventes polares, mas, fora isso, os sais são equivalentes às suas respectivas formas de base livre para os objetivos da presente invenção.
Quando os compostos da presente invenção possuírem uma forma de ácido livre, um sal de adição de base farmaceuticamente aceitável poderá ser preparado por reação da forma de ácido livre do composto com uma base inorgânica ou orgânica farmaceuticamente aceitável. Exemplos dessas bases são hidróxidos de metais alcalinos, incluindo hidróxidos de potássio, sódio e lítio; hidróxidos de metais alcalinos terrosos como, por exemplo, hidróxidos de bário e cálcio; alcóxidos de metais alcalinos, por exemplo, etanolato de potássio e propanolato de sódio; e várias bases orgânicas, tais como hidróxido de amônio, piperidina, dietanolamina e N-metilglutamina. Também estão incluídos os sais de alumínio dos compostos da presente invenção. Sais de base adicionais da presente invenção incluem, sem limitação: sais de cobre, férricos, ferrosos, de lítio, de magnésio, mangânicos, manganosos, de potássio, de sódio e de zinco. Sais de bases orgânicas incluem, sem limitação, sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas 3 0 substituídas, incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas e resinas básicas de troca íônica, por exemplo, arginina, betaína, cafeína, cloroprocaína, colina, N,N'-dibenziletilenodiamina (benzatina),
diciclohexilamina, dietanolamina, 2-dietilaminoetanol, 2- dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N- etilmorfolino, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lidocaína, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolino, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina e tris-(hidroximetil)-metilamina
(trometamina). Deve-se reconhecer que as formas de ácido livre diferirão tipicamente um pouco de suas respectivas formas de sal em suas propriedades físicas como, por exemplo, solubilidade em solventes polares, mas, fora isso, os sais são equivalentes às suas respectivas formas de ácido livre para os objetivos da presente invenção.
Compostos da presente invenção que compreendem grupos básicos que contêm nitrogênio podem ser quaternizados com agentes como (Ci-4) alquil haletos, por exemplo, metil, etil, iso-propil e terc-butil cloretos, brometos e iodetos; di (Ci-4) alquil sulfatos, por exemplo, dimetil, dietil e diamil sulfatos; (C10-I8) alquil haletos, por exemplo, decil, dodecil, lauril, miristil e estearil cloretos, brometos e iodetos; e aril (C1-4) alquil haletos, por exemplo, cloreto de benzila e brometo de fenetila. Esses sais permitem a preparação de compostos da presente invenção tanto hidrossolúveis quanto solúveis em óleo.
N-óxidos de compostos de acordo com a presente 3 0 invenção podem ser preparados por métodos conhecidos por aqueles com habilidades na técnica. Por exemplo, N-óxidos podem ser preparados por tratamento de uma forma não oxidada do composto com um agente oxidante (por exemplo, ácido trifluorperacético, ácido permaléico, ácido perbenzóico, ácido peracético, ácido
iiieta-cloroperoxibenzóico, ou semelhantes) em um solvente orgânico inerte adequado (por exemplo, um hidrocarboneto halogenado como, por exemplo, diclorometano) a aproximadamente 0°C. Alternativamente, os N-óxidos dos compostos podem ser preparados a partir dos N-óxidos de um material de partida apropriado.
Pró-fármacos derivados de compostos de acordo com a presente invenção podem ser preparados por modificação de substituintes de compostos da presente invenção, que são então convertidos in vivo em um substituinte diferente. Observa-se que, em muitos casos, os próprios pró-fármacos também se incluem no escopo da gama de compostos de acordo com a presente invenção. Por exemplo, podem ser preparados pró-fármacos por reação de um composto com um agente de carbamilação (por exemplo, 1,1-aciloxialquilcarbono- cloridrato, para-nitrofenil carbonato, ou semelhantes) ou com um agente de acilação. Exemplos adicionais de métodos de produção de pró-fármacos são descritos em Saulnier e cols. (1994) , Bioorganic e Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985.
Também podem ser feitos derivados protegidos de compostos da presente invenção. Exemplos de técnicas aplicáveis à criação de grupos de proteção e sua remoção podem ser encontrados em T.W. Greene, "Protecting Groups in Organic Synthesis", 3* edição, John Wiley & Sons, Inc. 1999.
Os compostos da presente invenção também podem ser preparados ou formados convenientemente durante o processo da invenção como solvatos (por exemplo, hidratos). Hidratos de compostos da presente invenção podem ser preparados convenientemente por recristalização a partir de uma mistura de solvente aquoso/orgânico, com o uso de solventes orgânicos, tais como dioxina, tetrahidrofurano ou metanol.
0 termo "sal farmaceuticamente aceitável", como aqui usado, visa englobar qualquer composto de acordo com a presente invenção que seja utilizado na forma de um sal deste, especialmente quando o sal conferir ao composto propriedades farmacocinéticas aprimoradas, quando comparado com a forma livre do composto ou uma forma de sal diferente do composto. A forma de sal farmaceuticamente aceitável também pode conferir inicialmente propriedades farmacocinéticas desejáveis ao composto, as quais ele não possuía previamente, e pode até mesmo afetar positivamente a farmacodinâmica do composto com relação à sua atividade 2 0 terapêutica no corpo. Um exemplo de uma propriedade farmacocinética que pode ser afetada favoravelmente é a maneira pela qual o composto é transportado através das membranas celulares, o que, por sua vez, pode afetar direta e positivamente a absorção, distribuição, biotransformação e excreção do composto. Embora a via de administração da composição farmacêutica seja importante e vários fatores anatômicos, fisiológicos e patológicos possam afetar de forma crítica a biodisponibilidade, a solubilidade do composto é normalmente dependente do caráter da forma de sal em particular deste que é utilizada. Aqueles com habilidades na técnica observarão que uma solução aquosa do composto fornecerá a absorção mais rápida do composto para dentro do corpo de um indivíduo tratado, enquanto soluções e suspensões lipídicas, bem como as formas de dosagem sólidas, causarão uma absorção menos rápida do composto. Preparação de inibidores de MEK
Podem ser desenvolvidos vários métodos para a síntese de compostos de acordo com a presente invenção. Métodos representativos para a síntese desses compostos serão fornecidos nos Exemplos. Observa-se, no entanto, que os compostos da presente invenção também podem ser sintetizados por outras vias sintéticas previstas por outros.
Será prontamente reconhecido que certos compostos de acordo com a presente invenção possuem átomos com ligações com outros átomos que conferem uma estereoquímica particular ao composto (por exemplo, centros quirais). Reconhece-se que a síntese de compostos de acordo com a presente invenção pode resultar na criação de misturas de diferentes estereoisômeros (enantiõmeros, diastereômeros). A menos que uma estereoquímica em particular seja especificada, a citação de um composto visa englobar todos os possíveis estereoisômeros diferentes.
São conhecidos na técnica vários métodos para a separação de misturas de diferentes estereoisômeros. Por exemplo, uma mistura racêmica de um composto pode ser reagida com um agente de resolução opticamente ativo para formar um par de compostos diastereoisoméricos. Os diastereômeros podem então ser separados a fim de recuperar os enantiõmeros opticamente puros. Também podem ser utilizados complexos dissociáveis para a resolução de enantiômeros (por exemplo, sais cristalinos
diastereoisoméricos). Diastereômeros tipicamente possuem propriedades físicas suficientemente distintas (por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, solubilidades, reatividade etc.) que podem ser prontamente separadas com o beneficio dessas diferenças. Por exemplo, diastereômeros podem ser tipicamente separados por cromatografia ou por técnicas de separação/resolução baseadas em diferenças na solubilidade. Uma descrição mais detalhada de técnicas que podem ser usadas para a resolução de estereoisômeros de compostos de sua mistura racêmica pode ser encontrada em Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley & Sons, Inc. (1981).
Composições que compreendem inibidores de MEK
Diversas composições e métodos de administração podem ser usados em conjunto com os compostos da presente invenção. Essas composições podem incluir, além dos compostos da presente invenção, excipientes farmacêuticos convencionais e outros agentes farmaceuticamente inativos convencionais. Adicionalmente, as composições podem incluir agentes ativos além dos compostos da presente invenção. Esses agentes ativos adicionais podem incluir compostos adicionais de acordo com a invenção e/ou um ou mais outros agentes farmaceuticamente ativos.
As composições podem estar em forma gasosa, líquida, semilíquida ou sólida, formuladas de uma forma adequada à via de administração a ser usada. Para administração oral, 3 0 são tipicamente usadas cápsulas e comprimidos. Para administração parenteral, a reconstituição de um pó liofilizado, preparado como aqui descrito, é tipicamente usada.
As composições que compreendem compostos da presente invenção podem ser administradas ou co-administradas por via oral, parenteral, intraperitoneal, intravenosa, intra- arterial, transdérmica, sublingual, intramuscular, retal, transbucal, intranasal, lipossômica, por meio de inalação, por via vaginal, intra-ocular, por meio de liberação local (por exemplo, por cateter ou endoprótese) , por via subcutânea, intra-adiposa, intra-articular ou intratecal. Os compostos e/ou as composições de acordo com a invenção também podem ser administrados ou co-administrados em formas de dosagem de liberação lenta. Os inibidores de MEK e as composições que os
compreendem podem ser administrados ou co-administrados em qualquer forma de dosagem convencional. A co-administração no contexto desta invenção visa significar a administração de mais de um agente terapêutico, um dos quais inclui um 2 0 inibidor de MEK, na evolução de um tratamento coordenado para a obtenção de um melhor resultado clínico. Essa co- administração também pode ser coincidente, ou seja, ocorrer durante períodos de tempo superpostos.
As soluções ou suspensões usadas para aplicação 2 5 parenteral, intradérmica, subcutânea ou tópica podem opcionalmente incluir um ou mais dos seguintes componentes: um diluente estéril, por exemplo, água para injeção, solução salina, óleo fixo, polietileno glicol, glicerina, propileno glicol ou outros solventes sintéticos; agentes antimicrobianos, por exemplo, álcool benziIico e metil parabenos; antioxidantes, por exemplo, ácido ascórbico e bissulfito de sódio; agentes quelantes, por exemplo, ácido etilenodiaminatetraacético (EDTA); tampões, por exemplo, acetatos, citratos e fosfatos; agentes para o ajuste da tonicidade como, por exemplo, cloreto de sódio ou dextrose, e agentes para ajuste da acidez ou alcalinidade da composição, por exemplo, agentes ou tampões alcalinos ou acidificantes como, por exemplo, carbonatos, bicarbonatos, fosfatos, ácido clorídrico e ácidos orgânicos, por exemplo, ácido acético e citrico. As preparações parenterais podem opcionalmente ser contidas em ampolas, seringas descartáveis ou frascos de dose única ou de doses múltiplas feitos de vidro, plástico ou outro material adequado.
Quando os compostos de acordo com a presente invenção exibem solubilidade insuficiente, podem ser usados métodos para a solubilização dos compostos. Esses métodos são conhecidos por aqueles com habilidade na técnica e incluem, sem limitação, o uso de co-solventes como, por exemplo, dimetilsulfoxido (DMSO), o uso de tensoativos, por exemplo, TWEEN, ou a dissolução em bicarbonato de sódio aquoso. Derivados dos compostos, por exemplo, pró-fármacos dos compostos, também podem ser usados na formulação de composições farmacêuticas eficazes.
Com a mistura ou adição de compostos de acordo com a 2 5 presente invenção a uma composição, pode ser formada uma solução, suspensão, emulsão ou semelhante. A forma da composição resultante dependerá de diversos fatores, incluindo o modo de administração desejado, e a solubilidade do composto no transportador ou veículo selecionado. A concentração eficaz necessária para melhorar a doença tratada pode ser determinada empiricamente.
As composições de acordo com a presente invenção são opcionalmente fornecidas para administração a seres humanos e animais em formas de dose unitária como, por exemplo, comprimidos, cápsulas, pílulas, pós, pós secos para inaladores, grânulos, soluções ou suspensões parenterais estéreis e soluções ou suspensões orais, e emulsões óleo- água que contêm quantidades adequadas dos compostos, particularmente dos sais farmaceuticamente aceitáveis, de preferência os sais de sódio, destes. Os compostos farmacêutica e terapeuticamente ativos e derivados destes são formulados e administrados tipicamente em formas de dose unitária ou em formas de doses múltiplas. 0 termo "formas de dose unitária", como aqui usado, refere-se às unidades fisicamente distintas adequadas aos indivíduos humanos e animais e embaladas individualmente, como é conhecido na técnica. Cada dose unitária contém uma quantidade predeterminada do composto terapeuticamente ativo suficiente para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com o transportador, veículo ou diluente farmacêutico necessário. Exemplos de formas de dose unitária incluem ampolas e seringas embaladas individualmente, comprimidos ou cápsulas. As formas de dose unitária podem ser administradas em frações ou múltiplos destas. Uma forma de doses múltiplas é formada por diversas formas de dose unitária idênticas, embaladas em um único recipiente, a serem administradas em forma de dose unitária segregada. Exemplos de formas de doses múltiplas incluem frascos, garrafas de comprimidos ou cápsulas ou garrafas de mililitros ou litros. Dessa forma, a forma de doses múltiplas é um múltiplo de doses unitárias que não são segregadas no processo de embalagem.
Além de um ou mais compostos de acordo com a presente invenção, a composição pode compreender: um diluente, por exemplo, lactose, sacarose, fosfato dicálcico ou carboximetilcelulose; um lubrificante, por exemplo, estearato de magnésio, estearato de cálcio e talco; e um aglutinante como, por exemplo, amido, gomas naturais, por exemplo, goma acácia-gelatina, glicose, melaços, polvinilpirrolidina, celuloses e derivados destas, povidona, crospovidonas e outros aglutinantes conhecidos por aqueles com habilidades na técnica. As composições líquidas farmaceuticamente administráveis podem ser preparadas, por exemplo, por dissolução, dispersão ou outra forma de mistura de um composto ativo, como definido acima, e adjuvantes farmacêuticos opcionais, em um veículo como, por exemplo, água, solução salina, dextrose aquosa, glicerol, glicóis, etanol, e semelhantes, para formar uma solução ou suspensão. Se desejado, a composição farmacêutica a ser administrada também poderá conter quantidades menores de substâncias auxiliares, tais como agentes umidificantes, agentes emulsificantes ou agentes solubilizantes, agentes de tamponamento do pH e semelhantes, por exemplo, acetato, citrato de sódio, derivados de ciclodextrina, monolaurato de sorbitano, sódio acetato de trietanolamina, oleato de trietanolamina, e outros agentes desse tipo. Os reais métodos de preparação dessas formas de dosagem são conhecidos na técnica ou ficarão evidentes para aqueles com habilidades na técnica; por exemplo, veja "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Company, Easton, Pa., 15a Edição, 1975. A composição ou formulação a ser administrada conterá, em qualquer caso, uma quantidade suficiente de um inibidor da presente invenção para reduzir a atividade de MEK in vivo, tratando, dessa forma, o estado de doença do indivíduo.
As formas de dosagem ou as composições podem compreender opcionalmente um ou mais compostos de acordo com a presente invenção na faixa de 0,005% a 100% (peso/peso), com o restante compreendendo substâncias adicionais, tais como aquelas aqui descritas. Para administração oral, uma composição farmaceuticamente aceitável pode opcionalmente compreender qualquer um ou mais excipientes comumente empregados, tais como, por exemplo, graus farmacêuticos de manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, talco, derivados de celulose, croscarmelose sódica, glicose, sacarose, carbonato de magnésio, sacarina sódica, talco. Essas composições incluem soluções, suspensões, comprimidos, cápsulas, pós, pós secos para inaladores e formulações de liberação sustentada, tais como, sem limitação, implantes e sistemas de liberação microencapsulada, e polímeros biodegradáveis e biocompatíveis, tais como colágeno, acetato de etileno vinil, polianidridos, ácido poliglicólico, poliortoésteres, ácido polilático e outros. Métodos para a preparação dessas formulações são conhecidos por aqueles com habilidades na técnica. As composições podem opcionalmente conter 0,01%- 100% (peso/peso) de um ou mais inibidores de MEK, opcionalmente 0,1-95% e, opcionalmente, 1-9 5%.
Sais dos inibidores, preferivelmente sais de sódio, 3 0 podem ser preparados com veículos que protegem o composto contra a eliminação rápida do corpo, por exemplo, formulações ou revestimentos de liberação programada. As formulações podem ainda incluir outros compostos ativos para obter as combinações de propriedades desejadas.
Formulações para administração oral
Formas de dosagem farmacêutica oral podem estar como um sólido, gel ou líquido. Exemplos de formas de dosagem sólidas incluem, sem limitação, comprimidos, cápsulas, grânulos e pós a granel. Exemplos mais específicos de comprimidos orais incluem comprimidos compactados, tabletes mastigáveis e comprimidos que podem ter revestimento entérico, revestidos com açúcar ou com película. Exemplos de cápsulas incluem cápsulas de gelatina rígida ou macia. Grânulos e pós podem ser fornecidos em formas não efervescentes ou efervescentes. Cada uma pode ser combinada com outros ingredientes conhecidos por aqueles com habilidades na técnica.
Em certas modalidades, os compostos de acordo com a presente invenção são fornecidos como formas de dosagem
2 0 sólidas, de preferência cápsulas ou comprimidos. Os
comprimidos, as pílulas, cápsulas, pastilhas e semelhantes podem opcionalmente conter um ou mais dos seguintes ingredientes, ou compostos de natureza similar: um aglutinante; um diluente; um agente de desintegração; um lubrificante; um glidante; um agente adoçante; e um agente flavorizante.
Exemplos de aglutinantes que podem ser usados incluem, sem limitação, celulose microcristalina, goma tragacanto, solução de glicose, mucilagem de acácia, solução de
3 0 gelatina, sacarose e pasta de amido. Exemplos de lubrificantes que podem ser usados incluem, sem limitação, talco, amido, estearato de magnésio ou cálcio, licopódio e ácido esteárico.
Exemplos de diluentes que podem ser usados incluem, sem limitação, lactose, sacarose, amido, caulim, sal, manitol e fosfato dicálcico.
Exemplos de glidantes que podem ser usados incluem, sem limitação, dióxido de silício coloidal.
Exemplos de agentes de desintegração que podem ser usados incluem, sem limitação, croscarmelose sódica, glicolato de amido de sódio, ácido algínico, amido de milho, amido de batata, bentonita, metilcelulose, ágar e carboximetilcelulose.
Exemplos de agentes corantes que podem ser usados incluem, sem limitação, qualquer um dos corantes hidrossolúveis certificados e aprovados FD e C, misturas destes; e corantes não hidrossolúveis FD e C suspensos em hidrato de alumina.
Exemplos de agentes adoçantes que podem ser usados incluem, sem limitação, sacarose, lactose, manitol e agentes adoçantes artificiais, tais como ciclamato de sódio e sacarina, e qualquer um entre os vários sabores secos por pulverização.
Exemplos de agentes flavorizantes que podem ser usados incluem, sem limitação, sabores naturais extraídos de plantas como, por exemplo, frutas, e misturas sintéticas de compostos que produzem uma sensação agradável, como, sem limitação, menta e salicilato de metila.
Exemplos de agentes umidificantes que podem ser usados incluem, sem limitação, monoestearato de propileno glicol, monooleato de sorbitano, monolaurato de dietileno glicol e lauril éter de polioxietileno.
Exemplos de revestimentos antieméticos que podem ser usados incluem, sem limitação, ácidos graxos, gorduras, ceras, goma-laça, goma-Iaca amoniada e acetato ftalatos de celulose.
Exemplos de revestimentos de película que podem ser usados incluem, sem limitação, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose sódica, polietileno glicol 4000 e acetato ftalato de celulose.
Caso seja desejada a administração oral, o sal do composto poderá opcionalmente ser fornecido em uma composição que o proteja do ambiente ácido do estômago. Por exemplo, a composição pode ser formulada em um revestimento entérico que mantém sua integridade no estômago e libera o composto ativo no intestino. A composição também pode ser formulada em combinação com um antiácido ou com outro ingrediente desse tipo.
Quando a forma de dosagem unitária é uma cápsula, ela pode opcionalmente ainda compreender um veículo líquido como, por exemplo, um óleo graxo. Além disso, as formas de dosagem unitárias podem opcionalmente ainda compreender vários outros materiais que modificam a forma física da unidade de dosagem, por exemplo, revestimentos de açúcar e outros agentes entéricos.
Os compostos de acordo com a presente invenção também podem ser administrados como um componente de um elixir, suspensão, xarope, wafer, granulado, goma de mascar ou semelhante. Um xarope pode opcionalmente compreender, além dos compostos ativos, sacarose como agente adoçante e certos conservantes, corantes e colorantes e sabores.
Os compostos da presente invenção também podem ser misturados com outros materiais ativos que não prejudiquem a ação desejada, ou com materiais que suplementam a ação desejada como, por exemplo, antiácidos, bloqueadores H2 e diuréticos. Por exemplo, caso um composto seja usado para o tratamento de asma ou hipertensão, ele poderá ser usado com outros agentes broncodilatadores e anti-hipertensivos, respectivamente.
Exemplos de veículos farmaceuticamente aceitáveis que
podem ser incluídos em comprimidos que compreendem os compostos da presente invenção incluem, sem limitação, aglutinantes, lubrificantes, diluentes, agentes de desintegração, agentes corantes, agentes flavorizantes e agentes umidificantes. Comprimidos com revestimento entérico, em função do revestimento entérico, resistem à ação do ácido do estômago e se dissolvem ou desintegram no pH neutro ou alcalino dos intestinos. Comprimidos revestidos com açúcar podem ser comprimidos compactados, aos quais são aplicadas diferentes camadas de substâncias farmaceuticamente aceitáveis. Comprimidos revestidos com película podem ser comprimidos compactados que foram revestidos com polímeros ou outro revestimento adequado. Comprimidos compactados múltiplos podem ser comprimidos compactados feitos por mais de um ciclo de compressão com a utilização das substâncias farmaceuticamente aceitáveis mencionadas previamente. Agentes corantes também podem ser usados em comprimidos. Agentes flavorizantes e adoçantes podem ser usados em comprimidos, e são especialmente úteis na formação de comprimidos e tabletes mastigáveis. Exemplos de formas de dosagem oral líquida que podem ser usadas incluem, sem limitação, soluções aquosas, emulsões, suspensões, soluções e/ou suspensões
reconstituídas a partir de grânulos não efervescentes e de preparações efervescentes reconstituídas a partir de grânulos efervescentes.
Exemplos de soluções aquosas que podem ser usadas incluem, sem limitação, elixires e xaropes. Como aqui usados, elixires referem-se às preparações hidroalcoólicas transparentes, adocicadas. Exemplos de veículos farmaceuticamente aceitáveis que podem ser usados em elixires incluem, sem limitação, solventes. Exemplos específicos de solventes que podem ser usados incluem glicerina, sorbitol, álcool etílico e xarope. Como aqui usados, xaropes referem-se às soluções aquosas concentradas de um açúcar, por exemplo, sacarose. Xaropes podem opcionalmente ainda compreender um conservante.
Emulsões referem-se aos sistemas de duas fases nos quais um líquido está disperso na forma de pequenos glóbulos através de outro líquido. Emulsões podem opcionalmente ser emulsões óleo-em-água ou água-em-óleo. Exemplos de veículos farmaceuticamente aceitáveis que podem ser usados em emulsões incluem, sem limitação, líquidos não aquosos, agentes emulsificantes e conservantes. Exemplos de substâncias farmaceuticamente aceitáveis
que podem ser usadas em grânulos não efervescentes, a serem reconstituídos em uma forma de dosagem oral líquida, incluem diluentes, agentes adoçantes e umidificantes .
Exemplos de substâncias farmaceuticamente aceitáveis 3 0 que podem ser usadas em grânulos efervescentes, a serem reconstituídos em uma forma de dosagem oral líquida, incluem ácidos orgânicos e uma fonte de dióxido de carbono.
Agentes corantes e flavorizantes podem opcionalmente ser usados em todas as formas de dosagem acima.
Exemplos específicos de conservantes que podem ser
usados incluem glicerina, metil e propilparabeno, ácido benzóico, benzoato de sódio e álcool.
Exemplos específicos de líquidos não aquosos que podem ser usados em emulsões incluem óleo mineral e óleo de semente de algodão.
Exemplos específicos de agentes emulsificantes que podem ser usados incluem gelatina, acácia, tragacanto, bentonita, e tensoativos como, por exemplo, monooleato de polioxietileno sorbitano. Exemplos específicos de agentes de suspensão que podem
ser usados incluem carboximetilcelulose sódica, pectina, tragacanto, Veegum e acácia. Diluentes incluem lactose e sacarose. Agentes adoçantes incluem sacarose, xaropes, glicerina e agentes adoçantes artificiais como, por exemplo, ciclamato de sódio e sacarina.
Exemplos específicos de agentes umidificantes que podem ser usados incluem monoestearato de propileno glicol, monooleato de sorbitano, monolaurato de dietileno glicol e lauril éter de polioxietileno. Exemplos específicos de ácidos orgânicos que podem ser
usados incluem ácido cítrico e tartárico.
Fontes de dióxido de carbono que podem ser usadas em composições efervescentes incluem bicarbonato de sódio e carbonato de sódio. Agentes corantes incluem qualquer um 3 0 dos corantes hidrossolúveis aprovados certificados FD e C, e misturas destes.
Exemplos específicos de agentes flavorizantes que podem ser usados incluem sabores naturais extraídos de plantas como, por exemplo, frutas, e misturas sintéticas de compostos que produzem uma sensação gustativa agradável.
Para uma forma de dosagem sólida, a solução ou suspensão em, por exemplo, carbonato de propileno, óleos vegetais ou triglicerídeos, é preferivelmente encapsulada em uma cápsula de gelatina. Essas soluções, e sua preparação e encapsulação, são reveladas nas Patentes U.S. Nos 4.328.245, 4.409.239 e 4.410.545. Para uma forma de dosagem líquida, a solução, por exemplo, em um polietileno glicol, pode ser diluída com uma quantidade suficiente de um veículo líquido farmaceuticamente aceitável, por exemplo, água, para ser facilmente medida para administração.
Alternativamente, formulações orais líquidas ou semi- sólidas podem ser preparadas por dissolução ou dispersão do composto ativo ou sal em óleos vegetais, glicõis, triglicerídeos, ésteres de propileno glicol (por exemplo, carbonato de propileno) e outros veículos desse tipo, e encapsulação dessas soluções ou suspensões em cascas de cápsula de gelatina dura ou macia. Outras formulações úteis incluem aquelas apresentadas nas Patentes U.S. Nos Re 28.819 e 4 .358 . 603 . Injetáveis, soluções e emulsões
A presente invenção também se dirige às composições projetadas para administrar os compostos da presente invenção por administração parenteral, geralmente caracterizada por injeção subcutânea, intramuscular ou intravenosa. Injetáveis podem ser preparados em qualquer forma convencional, por exemplo, como soluções ou suspensões líquidas, formas sólidas adequadas à solução ou suspensão em um líquido antes da injeção, ou como emulsões.
Exemplos de excipientes que podem ser usados em
conjunto com injetáveis de acordo com a presente invenção incluem, sem limitação, água, solução salina, dextrose, glicerol ou etanol. As composições injetáveis também podem opcionalmente compreender quantidades menores de substâncias auxiliares atóxicas, tais como agentes umidificantes ou emulsificantes, agentes de tamponamento do pH, estabilizadores, intensificadores da solubilidade, e outros agentes desse tipo como, por exemplo, acetato de sódio, monolaurato de sorbitano, oleato de trietanolamina e ciclodextrinas. A implantação de um sistema de liberação lenta ou de liberação sustentada, de tal forma que seja mantido um nível de dosagem constante (veja, por exemplo, Patente U.S. N0 3.710.795), também é aqui contemplada. A percentagem de composto ativo contida nessas composições parenterais é altamente dependente da natureza específica deste, assim como da atividade do composto e das necessidades do indivíduo.
A administração parenteral das formulações inclui administrações intravenosas, subcutâneas e intramusculares. 2 5 Preparações para administração parenteral incluem soluções estéreis prontas para injeção, produtos solúveis estéreis secos, por exemplo, os pós liofilizados aqui descritos, prontos para serem combinados com um solvente imediatamente antes do uso, incluindo comprimidos hipodérmicos, suspensões estéreis prontas para injeção, produtos insolúveis secos estéreis a serem combinados com um veículo imediatamente antes do uso, e emulsões estéreis. As soluções podem ser aquosas ou não aquosas.
Quando administrados por via intravenosa, exemplos de veículos adequados incluem, sem limitação, soro fisiológico ou solução salina tamponada com fosfato (PBS), e soluções que contêm agentes espessantes e solubilizantes como, por exemplo, glicose, polietileno glicol e polipropileno glicol e misturas destes.
Exemplos de veículos farmaceuticamente aceitáveis que
podem opcionalmente ser usados em preparações parenterais incluem, sem limitação, veículos aquosos, veículos não aquosos, agentes antimicrobianos, agentes isotônicos, tampões, antioxidantes, anestésicos locais, agentes de
suspensão e dispersão, agentes emulsificantes, agentes seqüestrantes ou quelantes e outras substâncias farmaceuticamente aceitáveis.
Exemplos de veículos aquosos que podem opcionalmente ser usados incluem injeção de cloreto de sódio, injeção de
Ringer, injeção de dextrose isotônica, injeção de água estéril, dextrose e injeção de Ringer-Iactato.
Exemplos de veículos parenterais não aquosos que podem opcionalmente ser usados incluem óleos fixos de origem vegetal, óleo de semente de algodão, óleo de milho, óleo de
2 5 gergelim e óleo de amendoim.
Podem ser adicionados agentes antimicrobianos em concentrações bacteriostáticas ou fungistáticas às preparações parenterais, particularmente quando as preparações são embaladas em recipientes multidoses e,
3 0 dessa forma, projetadas para serem armazenadas e terem várias alíquotas removidas. Exemplos de agentes antimicrobianos que podem ser usados incluem fenóis ou cresóis, mercuriais, álcool benzílico, clorobutanol, ésteres de ácido metil e propil p-hidroxibenzóico, timerosal, cloreto de benzalcônio e cloreto de benzetônio.
Exemplos de agentes isotônicos que podem ser usados incluem cloreto de sódio e dextrose. Exemplos de tampões que podem ser usados incluem fosfato e citrato. Exemplos de antioxidantes que podem ser usados incluem bissulfato de sódio. Exemplos de anestésicos locais que podem ser usados incluem cloridrato de procaína. Exemplos de agentes de suspensão e dispersão que podem ser usados incluem carboximetilcelulose sódica, hidroxipropil metilcelulose e polivinilpirrolidona. Exemplos de agentes emulsificantes que podem ser usados incluem Polissorbato 8 0 (TWEEN 80). Um agente seqüestrante ou quelante de íons de metal inclui EDTA.
Veículos farmacêuticos também podem opcionalmente incluir álcool etílicp, polietileno glicol e propileno glicol para veículos miscíveis em água, e hidróxido de sódio, ácido clorídrico, ácido cítrico ou ácido lático para ajuste do pH.
A concentração de um inibidor na formulação parenteral pode ser ajustada de tal forma que uma injeção administre uma quantidade farmaceuticamente eficaz suficiente para produzir o efeito farmacológico desejado. A concentração exata de um inibidor e/ou a dosagem a ser usada dependerão, em última análise, da idade, do peso e da condição do paciente ou animal, como é conhecido na técnica. 3 0 Preparações parenterais de dose unitária podem ser embaladas em uma arapola, um frasco ou uma seringa com uma agulha. Todas as preparações para administração parenteral devem ser estéreis, como é conhecido e praticado na técnica.
Injetáveis podem ser projetados para administração
local e sistêmica. Tipicamente, uma dosagem terapeuticamente eficaz é formulada para conter uma concentração de pelo menos cerca de 0,1% p/p até cerca de 90% p/p ou mais, de preferência mais de 1% p/p do inibidor de MEK ao(s) tecido (s) tratado (s). O inibidor pode ser administrado de uma vez, ou pode ser dividido em várias doses menores a serem administradas em intervalos de tempo. Subentende-se que a dosagem precisa e a duração do tratamento serão uma função da localização onde a composição for administrada parenteralmente, do veículo e de outras variáveis que podem ser determinadas empiricamente com o uso de protocolos de teste conhecidos ou por extrapolação a partir de dados de testes in vivo ou in vitro. Deve-se observar que as concentrações e os
2 0 valores de dosagem também podem variar com a idade do
indivíduo tratado. Deve-se entender ainda que, para qualquer indivíduo em particular, pode ser necessário que os regimes de dosagem específicos sejam ajustados ao longo do tempo de acordo com a necessidade individual e a avaliação profissional da pessoa que administra ou supervisiona a administração das formulações. Dessa forma, as faixas de concentração aqui apresentadas são somente exemplares, e não têm a intenção de limitar o escopo ou a prática das formulações reivindicadas.
3 0 0 inibidor de MEK pode opcionalmente ser suspenso em uma forma micronizada ou outra forma adequada, ou pode ser derivatizado para produzir um produto ativo mais solúvel, ou para produzir um pró-fármaco. A forma da mistura resultante depende de diversos fatores, incluindo o modo de administração desejado e a solubilidade do composto no transportador ou veículo selecionado. A concentração eficaz é suficiente para atenuar os sintomas do estado de doença e pode ser determinada empiricamente. Pós liofilizados Os compostos da presente invenção também podem ser
preparados como pós liofilizados que podem ser reconstituídos para administração como soluções, emulsões e outras misturas. Os pós liofilizados também podem ser formulados como sólidos ou géis. 0 pó liofilizado estéril pode ser preparado por
dissolução do composto em uma solução-tampão de fosfato de sódio contendo dextrose ou outro excipiente adequado. A filtração estéril subseqüente da solução, seguida por liofilização sob condições padronizadas conhecidas por aqueles com habilidades na técnica, fornece a formulação desejada. Resumidamente, o pó liofilizado pode opcionalmente ser preparado por dissolução de dextrose, sorbitol, frutose, xarope de milho, xilitol, glicerina, glicose, sacarose ou outro agente adequado, cerca de 1-20%, de preferência cerca de 5 a 15%, em um tampão adequado, por exemplo, citrato, fosfato de sódio ou potássio ou outro tampão desse tipo conhecido por aqueles com habilidades na técnica, tipicamente em pH aproximadamente neutro. A seguir, um inibidor de MEK é adicionado à mistura 3 0 resultante, de preferência acima da temperatura ambiente, mais preferivelmente em torno de 30-35°C, e agitado até que ele se dissolva. A mistura resultante é diluída por adição de mais tampão até uma concentração desejada. A mistura resultante é filtrada de forma estéril ou tratada para a remoção de particulados e para assegurar a esterilidade, e dividida em frascos para Iiofilização. Cada frasco pode conter uma única dosagem ou múltiplas dosagens do inibidor. Administração tópica
Os compostos da presente invenção também podem ser administrados como misturas tópicas. Misturas tópicas podem ser usadas para administração local e sistêmica. A mistura resultante pode ser uma solução, suspensão, emulsão ou semelhante, e é formulada como cremes, géis, pomadas, emulsões, soluções, elixires, loções, suspensões, tinturas, pastas, espumas, aerossóis, irrigações, sprays, supositórios, bandagens, emplastros dérmicos ou quaisquer outras formulações adequadas à administração tópica.
Os inibidores de MEK podem ser formulados como aerossóis para aplicação tópica, por exemplo, por inalação (veja as Patentes U.S. Nos 4.044.126, 4.414.209 e 4.364.923, que descrevem aerossóis para a liberação de um esteróide útil para o tratamento de doenças inflamatórias, particularmente asma). Essas formulações para administração ao trato respiratório podem estar na forma de um aerossol ou de uma solução para um nebulizador, ou como um pó microfino para insuflação, isoladamente ou em combinação com um veiculo inerte como, por exemplo, lactose. Nesse caso, as partículas da fgrmulação terão tipicamente diâmetros de menos de 5 0 mícrons, de preferência menos de mícrons. Os inibidores também podem ser formulados para aplicação local ou tópica, por exemplo, para aplicação tópica à pele e às membranas mucosas como, por exemplo, no olho, na forma de géis, cremes e loções e para aplicação no olho ou para aplicação intracisterna ou intramedular. A administração tópica é contemplada para liberação transdérmica e também para administração aos olhos ou às mucosas, ou para terapias por inalação. Soluções nasais do inibidor de MEK, isoladamente ou em combinação com outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis, também podem ser administradas.
Formulações para outras vias de administração
Dependendo do estado de doença tratado, outras vias de administração, por exemplo, aplicação tópica, emplastros transdérmicos e administração retal, também podem ser usadas. Por exemplo, formas de dosagem farmacêutica para administração retal são supositórios, cápsulas e comprimidos retais para efeito sistêmico. Supositórios retais, como aqui usados, significam corpos sólidos para
2 0 inserção no reto que derretem ou amolecem na temperatura
corporal, liberando um ou mais ingredientes farmacológica ou terapeuticamente ativos. Substâncias farmaceuticamente aceitáveis utilizadas em supositórios retais são bases ou veiculos e agentes que elevam o ponto de fusão. Exemplos de bases incluem manteiga de cacau (óleo de teobroma), glicerina-gelatina, carbowax, (polioxietileno glicol) e misturas apropriadas de mono-, di- e triglicerídeos de ácidos graxos. Podem ser usadas combinações das várias bases. Agentes para aumentar o ponto de fusão de
3 0 supositórios incluem espermacete e cera. Supositórios retais podem ser preparados pelo método de compressão ou por moldagem. O peso típico de um supositório retal é de cerca de 2 a 3 g. Comprimidos e cápsulas para administração retal podem ser fabricados com o uso da mesma substância farmaceuticamente aceitável e pelos mesmos métodos que para as formulações para administração oral. Exemplos de formulações
A seguir, serão apresentados exemplos específicos de formulações orais, intravenosas e de comprimidos que podem opcionalmente ser usadas com os compostos da presente invenção. Observa-se que essas formulações podem variar, dependendo do composto específico usado e da indicação para a qual a formulação será usada.
FORMULAÇÃO ORAL Composto da presente invenção 10-100 mg
Monoidrato de ácido cítrico 105 mg
Hidróxido de sódio 18 mg
Flavorizante
Água q.s. até 10 0 ml
2 0 FORMULAÇÃO INTRAVENOSA
Composto da presente invenção 0,1-10 mg
Monoidrato de dextrose q.s. até tornar
isotônica
Monoidrato de ácido cítrico 1,05 mg
Hidróxido de sódio 0,18 mg
Água para injeção q.s. até 1,0 ml
FORMULAÇÃO DE COMPRIMIDO Composto da presente invenção 1%
Celulose microcristalina 73%
Ácido esteárico 25% Sílica coloidal 1%
Kits que compreendem inibidores de quinase
A invenção também se dirige aos kits e a outros artigos manufaturados para o tratamento de doenças associadas à MEK. Observa-se que o termo "doenças" visa englobar todas as condições para as quais MEK possui atividade que contribui para a patologia e/ou sintomatologia da condição.
Em uma modalidade, é fornecido um kit que contém uma composição que compreende pelo menos um inibidor da presente invenção em combinação com instruções. As instruções podem indicar o estado de doença para o qual a composição deve ser administrada, informações de armazenamento, informações de dosagem e/ou instruções sobre como administrar a composição. O kit também pode compreender materiais de embalagem. O material de embalagem pode compreender um recipiente para abrigar a composição. 0 kit também pode opcionalmente compreender componentes adicionais como, por exemplo, seringas para administração
2 0 da composição. 0 kit pode compreender a composição em
formas de dose única ou de doses múltiplas.
Em outra modalidade, é fornecido um artigo manufaturado que contém uma composição que compreende pelo menos um inibidor da presente invenção em combinação com materiais de embalagem. O material de embalagem pode compreender um recipiente para abrigar a composição. 0 recipiente pode opcionalmente compreender um rótulo que indica o estado de doença para o qual a composição deve ser administrada, informações de armazenamento, informações de
3 0 dosagem e/ou instruções sobre como administrar a composição. 0 kit também pode opcionalmente compreender componentes adicionais como, por exemplo, seringas para administração da composição. O kit pode compreender a composição em formas de dose única ou de doses múltiplas.
Observa-se que o material de embalagem usado nos kits
e artigos manufaturados de acordo com a presente invenção pode formar vários recipientes divididos como, por exemplo, uma garrafa dividida ou uma embalagem dividida. O recipiente pode estar em qualquer formato ou forma convencional, como conhecido na técnica, que seja feito de um material farmaceuticamente aceitável, por exemplo, uma caixa de papel ou papelão, uma garrafa ou jarro de vidro ou de plástico, uma bolsa re-lacrável (por exemplo, para conter um "refil" de comprimidos para colocação em um recipiente diferente) , ou uma embalagem em blíster com doses individuais para serem removidas por compressão da embalagem de acordo com a posologia terapêutica. O recipiente empregado dependerá da forma de dosagem exata envolvida, por exemplo, uma caixa de papelão convencional
2 0 geralmente não seria usada para conter uma suspensão
líquida. É possível usar mais de um recipiente em conjunto em uma única embalagem para comercializar uma única forma de dosagem. Por exemplo, comprimidos podem ser contidos em uma garrafa, a qual, por sua vez, estará dentro de uma caixa. Tipicamente o kit inclui instruções para a administração dos componentes separados. A forma de kit é particularmente vantajosa quando os componentes separados são administrados preferivelmente em formas de dosagem diferentes (por exemplo, oral, tópica, transdérmica e
3 0 parenteral), são administrados em diferentes intervalos de dosagem, ou quando é desejada pelo médico responsável pela prescrição a titulação dos componentes individuais da combinação.
Um exemplo especifico de um kit de acordo com a presente invenção é a denominada embalagem em blister. Embalagens em blister são bem conhecidas na indústria de embalagens e estão sendo amplamente usadas para a embalagem de formas farmacêuticas de dose unitária (comprimidos, cápsulas, e semelhantes). Embalagens em blister geralmente consistem em uma lâmina de material relativamente rígido coberta com uma folha de um material plástico preferivelmente transparente. Durante o processo de embalagem, são formados recessos na folha plástica. Os recessos possuem o formato ou a forma de comprimidos ou cápsulas individuais que serão embalados, ou podem ter o tamanho e o formato para acomodar vários comprimidos e/ou cápsulas a serem embalados. A seguir, os comprimidos ou as cápsulas são colocados nos recessos correspondentes, e a lâmina de material relativamente rígido é selada contra a folha plástica na face da folha oposta à direção na qual os recessos foram formados. Como resultado, os comprimidos ou as cápsulas são lacrados individualmente ou lacrados coletivamente, como desejado, nos recessos entre a folha plástica e a lâmina. De preferência, a resistência da lâmina é tal que os comprimidos ou as cápsulas podem ser removidos da embalagem em blister aplicando-se manualmente pressão sobre os recessos, formando, dessa forma, uma abertura na lâmina no lugar do recesso. 0 comprimido ou a cápsula pode então ser removido através da referida 3 0 abertura. Outra modalidade especifica de um kit é um dispensador projetado para dispensar as doses diárias em certa hora na ordem de seu uso desejado. De preferência, o dispensador é equipado com um auxílio para a memória, de forma a facilitar ainda mais a adesão ao regime. Um exemplo de um auxílio para a memória desse tipo é um contador mecânico que indica o número de doses diárias que foram dispensadas. Outro exemplo de um auxílio para a memória desse tipo é uma memória de micro-chip movido a bateria acoplado a um visor de cristal líquido, ou um sinal de aviso audível que, por exemplo, lê a data em que a última dose diária foi tomada e/ou lembra quando a dose seguinte deve ser tomada. Dosagem, hospedeiros e segurança
Os compostos da presente invenção são estáveis e podem ser usados com segurança. Em particular, os compostos da presente invenção são úteis como inibidores de MEK para diversos indivíduos (por exemplo, seres humanos, mamíferos não humanos e não mamíferos) . A dose ótima pode variar, dependendo de condições como, por exemplo, do tipo de
2 0 indivíduo, do peso corporal do indivíduo, da via de
administração e das propriedades específicas do composto específico usado. Em geral, a dose diária para administração oral a um adulto (peso corporal de cerca de 60 kg) é de cerca de 1 a 1.000 mg, cerca de 3 a 300 mg, cerca de 10 a 200 mg. Será observado que a dose diária pode ser dada em uma única administração ou em múltiplas (por exemplo, 2 ou 3) porções ao dia. Terapia combinada
Diversos agentes terapêuticos podem ter um efeito
3 0 terapêutico aditivo ou sinérgico com inibidores de MEK de acordo com a presente invenção. Esses agentes terapêuticos podem se combinar aditiva ou sinergicamente com os inibidores de MEK para inibir o crescimento celular indesejável, por exemplo, o crescimento celular inadequado que resulta em condições benignas ou crescimento tumoral indesej ável.
Em uma modalidade, é fornecido um método para o tratamento de um estado de doença proliferativo celular que compreende o tratamento das células com um composto de acordo com a presente invenção em combinação com um agente antiproliferativo, em que as células são tratadas com o composto de acordo com a presente invenção antes, ao mesmo tempo e/ou depois de as células serem tratadas com o agente antiproliferativo, aqui denominado terapia combinada. Observa-se que o tratamento de um agente antes do outro é aqui denominado terapia seqüencial, mesmo se os agentes também foram administrados juntos. Observa-se que a terapia combinada engloba quando os agentes são administrados antes ou depois entre eles (terapia seqüencial), bem como quando os agentes são administrados ao mesmo tempo.
Exemplos de agentes terapêuticos que podem ser usados em combinação com inibidores de MEK incluem, sem limitação, agentes anticâncer, agentes alquilantes, agentes antibióticos, agentes antimetabólicos, agentes hormonais, agentes derivados de plantas e agentes biológicos.
Agentes alquilantes são compostos polifuncionais que possuem a habilidade para substituir xons hidrogênio por grupos alquil. Exemplos de agentes alquilantes incluem, sem limitação, biscloroetilaminas (mostardas nitrogenadas, por exemplo, clorambucil, ciclofosfamida, ifosfamida, mecloretamina, melfalan, uracil mostarda) , aziridinas (por exemplo, tiotepa), sulfonatos de alquil alcona (por exemplo, busulfan), nitrosouréias (por exemplo, carmustina, lomustina, estreptozocina) , agentes alquilantes não clássicos (altretamina, dacarbazina e procarbazina), compostos de platina (carboplastina e cisplatina). Esses compostos reagem com grupos fosfato, amino, hidroxil, sulfidril carboxil e imidazol. Sob condições fisiológicas, esses fármacos ionizam e produzem íons carregados positivamente que se anexam aos ácidos nucléicos e proteínas suscetíveis, levando à interrupção do ciclo celular e/ou morte celular. A terapia combinada que inclui um inibidor de MEK e um agente alquilante pode ter efeitos terapêuticos sinérgicos sobre o câncer e reduzir os efeitos colaterais associados a esses agentes quimioterápicos.
Agentes antibióticos são um grupo de fármacos produzidos de forma similar aos antibióticos como uma modificação de produtos naturais. Exemplos de agentes antibióticos incluem, sem limitação, antraciclinas (por exemplo, doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina e antracenodiona), mitomicina C, bleomicina, dactinomicina, plicatomicina. Esses agentes antibióticos interferem com o crescimento celular por atuação sobre diferentes componentes celulares. Por exemplo, acredita-se que as antraciclinas interfiram com a ação da DNA topoisomerase II nas regiões de DNA ativas na transcrição, o que leva a cortes na fita do DNA. Acredita-se que a bleomicina faça a quelação de ferro e forme um complexo ativado, que então se liga às bases de DNA, produzindo 3 0 cortes das fitas e morte celular. A terapia combinada que inclui um inibidor de MEK e um agente antibiótico pode ter efeitos terapêuticos sinérgicos sobre o câncer e reduzir os efeitos colaterais associados a esses agentes quimioterápicos.
Agentes antimetabólicos são um grupo de fármacos que
interferem com processos metabólicos vitais para a fisiologia e proliferação de células cancerosas. Células cancerosas em proliferação ativa necessitam da síntese contínua de grandes quantidades de ácidos nucléicos, proteínas, lipídeos e outros constituintes celulares vitais. Muitos dos antimetabõlitos inibem a síntese de nucleosídeos purina ou pirimidina ou inibem as enzimas de replicação de DNA. Alguns antimetabõlitos também interferem com a síntese de ribonucleosídeos e também com o metabolismo de RNA e/ou aminoácido e com a síntese de proteína. Por interferirem com a síntese de constituintes celulares vitais, os antimetabõlitos podem retardar ou interromper o crescimento de células cancerosas. Exemplos de agentes antimetabólicos incluem, sem limitação, fluoruracil (5-FU), floxuridina (5-FUdR), metotrexato, leucovorin, hidroxiuréia, tioguanina (6-TG), mercaptopurina (6-MP), citarabina, pentostatina, fosfato de fludarabina, cladribina (2-CDA), asparaginase e gencitabina. A terapia combinada que inclui um inibidor de MEK e um agente antimetabólico pode ter efeitos terapêuticos sinérgicos sobre o câncer e reduzir os efeitos colaterais associados a esses agentes quimioterápicos.
Agentes hormonais são um grupo de fármacos que regulam o crescimento e o desenvolvimento de seus órgãos-alvo. A 3 0 maioria dos agentes hormonais é composta por esteróides sexuais e seus derivados e análogos destes, por exemplo, estrogênios, androgênios e progestinas. Esses agentes hormonais podem servir como antagonistas de receptores para os esteróides sexuais para infra-regular a expressão do receptor e a transcrição de genes vitais. Exemplos de agentes hormonais são estrogênios sintéticos (por exemplo, dietilestibestrol), antiestrogênios (por exemplo,
tamoxifeno, toremifeno, fluoximesterol e raloxifeno), antiandrogênios (bicalutamida, nilutamida, flutamida), inibidores da aromatase (por exemplo, aminoglutetimida, anastrozol e tetrazol), cetoconazol, acetato de goserelina, leuprolida, acetato de megestrol e mifepristona. A terapia combinada que inclui um inibidor de MEK e um agente hormonal pode ter efeitos terapêuticos sinérgicos sobre o câncer e reduzir os efeitos colaterais associados a esses agentes quimioterápicos.
Agentes derivados de plantas são um grupo de fármacos que são derivados de plantas ou que são modificados com base na estrutura molecular dos agentes. Exemplos de agentes derivados de plantas incluem, sem limitação, alcalóides da vinca (por exemplo, vincristina, vinblastina, vindesina, vinzolidina e vinorelbina), podofilotoxinas (por exemplo, etoposida (VP-16) e teniposida (VM-26)), taxanos (por exemplo, paclitaxel e docetaxel). Esses agentes derivados de plantas geralmente atuam como agentes antimitóticos que se ligam à tubulina e inibem a mitose. Acredita-se que as podofilotoxinas como, por exemplo, etoposida, interfiram com a síntese de DNA por interação com a topoisomerase II, levando ao corte da fita de DNA. A terapia combinada que inclui um inibidor de MEK e um agente derivado de planta pode ter efeitos terapêuticos sinérgicos sobre o câncer e reduzir os efeitos colaterais associados a esses agentes quimioterápicos.
Agentes biológicos formam um grupo de biomoléculas que despertam a regressão de câncer/tumor quando usados isoladamente ou em combinação com quimioterapia e/ou radioterapia. Exemplos de agentes biológicos incluem, sem limitação, proteínas imunomoduladoras como, por exemplo, citocinas, anticorpos monoclonais contra antígenos tumorais, genes supressores de tumor e vacinas contra o câncer. A terapia combinada que inclui um inibidor de MEK e um agente biológico pode ter efeitos terapêuticos sinérgicos sobre o câncer, intensificar as respostas imunológicas do paciente aos sinais tumorigênicos e reduzir efeitos colaterais potenciais associados a esse agente quimioterápico.
As citocinas possuem uma atividade imunomoduladora profunda. Algumas citocinas como, por exemplo, interleucina-2 (IL-2, aldesleucina) e interferon, demonstraram atividade antitumoral e foram aprovadas para o tratamento de pacientes com carcinoma de célula renal metastático e melanoma maligno metastático. IL-2 é um fator de crescimento de células T que é crucial para as respostas imunológicas mediadas por células T. Acredita-se que os efeitos antitumorais seletivos de IL-2 em alguns pacientes sejam o resultado de uma resposta imunológica mediada por células que discrimina entre self e nonself. Exemplos de interleucinas que podem ser usadas em conjunto com o inibidor de MEK incluem, sem limitação, interleucina 2 (IL- 2) , interleucina 4 (IL-4) e interleucina 12 (IL-12) . Interferon inclui mais de 23 subtipos relacionados com atividades superpostas, estando todos os subtipos de IFN dentro do escopo da presente invenção. 0 IFN demonstrou atividade contra muitas patologias malignas sólidas e hematológicas, essas últimas parecendo serem
particularmente sensíveis.
Outras citocinas que podem ser usadas em conjunto com um inibidor de MEK incluem aquelas citocinas que exercem efeitos profundos sobre a hematopoiese e sobre as funções imunes. Exemplos dessas citocinas incluem, sem limitação, eritropoietina, granulócitos-CSF (filgrastina), e
granulócito-macrófagos-CSF (sargramostima). Essas citocinas podem ser usadas em conjunto com um inibidor de MEK para reduzir a toxicidade mielopoiética induzida pela quimioterapia.
Também podem ser usados outros agentes imunomoduladores, além das citocinas, em conjunto com um inibidor de MEK para inibir o crescimento celular anormal. Exemplos desses agentes imunomoduladores incluem, sem limitação, o bacilo de Calmette-Guerin, levamisol e octreotida, um octapeptídeo de longa ação que mimetiza os efeitos do hormônio de ocorrência natural somatostatina.
Anticorpos monoclonais contra antígenos tumorais são anticorpos despertados contra antígenos expressos por tumores, de preferência, antígenos tumor-específicos. Por exemplo, o anticorpo monoclonal HERCEPTIN® (Trastruzumab) é despertado contra o receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2) que está superexpresso em alguns tumores de mama, incluindo câncer de mama metastático. A superexpressão da proteína HER2 está associada a uma doença mais agressiva e a um prognóstico pior na prática clínica. HERCEPTIN® é usado como agente único para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático cujos tumores superexpressam a proteína HER2. A terapia combinada que inclui inibidor de MEK e HERCEPTIN® pode ter efeitos terapêuticos sinérgicos em tumores, especialmente em cânceres metastáticos.
Outro exemplo de anticorpos monoclonais contra antígenos tumorais é o RITUXAN® (Rituximab), que é despertado contra CD2 0 em células de Iinfoma e elimina seletivamente células CD20+ pré-B e células B maduras normais e malignas. RITUXAN® é usado como agente único para o tratamento de pacientes com linfoma de célula B não Hodgkin CD20+ de grau baixo ou folicular, recidivado ou refratário. A terapia combinada que inclui inibidor de MEK e RITUXAN® pode ter efeitos terapêuticos sinérgicos não apenas sobre o linfoma, mas também sobre outras formas ou tipos de tumores malignos.
Genes supressores de tumor são genes que funcionam para inibir o crescimento celular e os ciclos de divisão celular, evitando, dessa forma, o desenvolvimento de neoplasias. Mutações em genes supressores de tumor fazem com que a célula ignore um ou mais dos componentes da rede de sinais inibidores, sobrepondo-se aos pontos de verificação do ciclo celular e resultando em uma taxa mais elevada de crescimento celular controlado-câncer. Exemplos dos genes supressores de tumor incluem, sem limitação, DPC- 4, NF-1, NF-2, RB, p53, WTl, BRCAl e BRCA2.
DPC-4 está envolvido com o câncer pancreático e participa em uma via citoplasmática que inibe a divisão celular. NF-I codifica uma proteína que inibe Ras, uma proteína citoplasmática inibidora. NF-I está envolvido com o neurofibroma e com os feocromocitomas do sistema nervoso e com a leucemia mielóide. NF-2 codifica uma proteína nuclear que está envolvida com o meningioma, schwanoma e ependimoma do sistema nervoso. RB codifica a proteína pRB, uma proteína nuclear que é um inibidor importante do ciclo celular. RB está envolvido com o retinoblastoma, bem como com o câncer ósseo, de bexiga, de pulmão de pequena célula e de mama. P53 codifica a proteína p53 que regula a divisão celular e pode induzir apoptose. A mutação e/ou inativação de p53 é encontrada em uma ampla gama de cânceres. WTl está envolvido no tumor de Wilms dos rins. BRCAl está envolvido com o câncer de mama e ovariano, e BRCA2 está envolvido com o câncer de mama. 0 gene supressor de tumor pode se transferido para dentro das células tumorais, onde exerce suas funções de supressão de tumor. A terapia combinada que inclui um inibidor de MEK e um supressor de tumor pode ter efeitos terapêuticos sinérgicos em pacientes que sofrem de várias formas de câncer.
As vacinas contra o câncer constituem um grupo de agentes que induzem a resposta imunológica específica do corpo contra tumores. A maioria das vacinas contra o câncer sob investigação e em desenvolvimento e em experimentos clínicos é de antígenos associados a tumor (TAAs). TAA são estruturas (ou seja, proteínas, enzimas ou carboidratos) que estão presentes em células tumorais e relativamente ausentes ou diminuídos em células normais. Como são praticamente exclusivos da célula tumoral, TAAs fornecem alvos para que o sistema imunológico os reconheça e os destrua. Exemplos de TAAs incluem, sem limitação, gangliosídeos (GM2), antígeno específico da próstata (PSA), alfa-fetoproteína (AFP), antígeno carcinoembriônico (CEA) (produzido por cânceres do cólon e outros adenocarcinomas, por exemplo, cânceres de mama, pulmão, gástricos e do pâncreas), antígenos associados ao melanoma (MART-1, gplOO, MAGE 1,3 tirosinase) , fragmentos E6 e E7 do papilomavírus, células inteiras ou porções/lisados de células tumorais autólogas e células tumorais alogênicas. Um adjuvante pode ser usado para aumentar a resposta
imunológica aos TAAs. Exemplos de adjuvantes incluem, sem limitação, bacilo Calmette-Guerin (BCG),
lipopolissacarídeos de endotoxina, hemocianina keyhole limpet (GKLH), interleucina-2 (IL-2), fator estimulador de colônias de granulócitos-raacrófagos (GM-CSF) e citoxano, um agente quimioterápico que supostamente reduz a supressão induzida pelo tumor, quando administrado em doses baixas.
Exemplos adicionais de agentes terapêuticos que podem ser usados em combinação com inibidores de MEK incluem, sem limitação, inibidores da sinalização de Pl3/Akt. Exemplos de inibidores de Pl3/Akt que podem ser usados em combinação com inibidores de MEK incluem, sem limitação, inibidores do receptor do fator de crescimento epidérmico humano (HER2). Exemplos de inibidores de HER2 incluem, sem limitação, Herceptin® (Trastruzumab) e Tykerb® (Lapatinib). Tykerb®, uma pequena molécula que pode ser administrada oralmente, inibe os componentes de tirosina quinase dos receptores de ErbBl e ErbB2. A estimulação de ErbBl e ErbB2 está associada à proliferação celular e com vários processos envolvidos na progressão, invasão e metástase tumoral. A superexpressão desses receptores foi relatada em diversos tumores humanos, e está associada a um prognóstico mais reservado e a uma sobrevida global reduzida.
Ainda outros exemplos adicionais de agentes terapêuticos que podem ser usados em combinação com inibidores de MEK incluem, sem limitação, inibidores da histona desacetilase (HDAC). Exemplos de inibidores de HDAC que podem ser usados em combinação com inibidores de MEK incluem, sem limitação, ácido suberoilanilida hidroxâmico (SAHA) .
EXEMPLOS Preparação de inibidores de MEK
Vários métodos podem ser desenvolvidos para a síntese de compostos de acordo com a presente invenção. Métodos representativos para a síntese desses compostos serão fornecidos nos Exemplos. Observa-se, no entanto, que os compostos da presente invenção também podem ser sintetizados por outras vias sintéticas desenvolvidas por outros.
2 0 Será prontamente reconhecido que certos compostos de
acordo com a presente invenção possuem átomos com ligações a outros átomos que conferem uma estereoquímica específica ao composto (por exemplo, centros quirais). Reconhece-se que síntese de compostos de acordo com a presente invenção pode resultar na criação de misturas de diferentes estereoisômeros (enantiômeros, diastereômeros). A menos que seja especificada uma estereoquímica em particular, a citação de um composto visa englobar todos os diferentes estereoisômeros possíveis.
3 0 Vários métodos para a separação de misturas de diferentes estereoisômeros são conhecidos na técnica. Por exemplo, uma mistura racêmica de um composto pode ser reagida com um agente de resolução opticamente ativo para formar um par de compostos diastereoisoméricos. Os diastereômeros podem então ser separados a fim de recuperar os enantiômeros opticamente puros. Também podem ser usados complexos dissociáveis para a resolução de enantiômeros (por exemplo, sais cristalinos diastereoisoméricos). Diastereômeros tipicamente possuem propriedades físicas
suficientemente distintas (por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, solubilidades, reatividade etc.) que fazem com que eles possam ser prontamente separados levando-se em conta essas diferenças. Por exemplo, diastereômeros podem tipicamente ser separados por
cromatografia ou por técnicas de separação/resolução baseadas em diferenças na solubilidade. Uma descrição mais detalhada de técnicas que podem ser usadas para a resolução de estereoisômeros de compostos de sua mistura racêmica pode ser encontrada em Jean Jacques Andre Collet, Samuel H.
Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley & Sons, Inc. (1981) .
Os compostos de acordo com a presente invenção também podem ser preparados como um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável por reação da forma de base
2 5 livre do composto com um ácido inorgânico ou orgânico
farmaceuticamente aceitável. Alternativamente, um sal de adição de base farmaceuticamente aceitável de um composto pode ser preparado por reação da forma de ácido livre do composto com uma base inorgânica ou orgânica
3 0 farmaceuticamente aceitável. Ácidos e bases inorgânicos e orgânicos adequados à preparação dos sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos serão apresentados na seção de definições deste pedido. Alternativamente, as formas de sal dos compostos podem ser preparadas com o uso de sais dos materiais de partida ou intermediários.
As formas de ácido ou base livre dos compostos podem ser preparadas a partir da forma de sal de adição de base ou sal de adição de ácido correspondente. Por exemplo, um composto em uma forma de sal de adição de ácido pode ser convertido na base livre correspondente por tratamento com uma base adequada (por exemplo, solução de hidróxido de amônio, hidróxido de sódio, e semelhantes). Um composto em uma forma de sal de adição de base pode ser convertido no ácido livre correspondente por tratamento com um ácido adequado (por exemplo, ácido clorídrico etc.).
Os N-óx. idos de compostos de acordo com a presente invenção podem ser preparados por métodos conhecidos por aqueles com habilidades na técnica. Por exemplo, iV-óxidos podem ser preparados por tratamento de uma forma não 2 0 oxidada do composto com um agente oxidante (por exemplo, ácido trifluorperacético, ácido permaléico, ácido perbenzóico, ácido peracético, ácido
meta-cloroperoxibenzóico, ou semelhantes) em um solvente orgânico inerte adequado (por exemplo, um hidrocarboneto
2 5 halogenado como, por exemplo, diclorometano) a
aproximadamente O0C. Alternativamente, os i\7-óx idos dos compostos podem ser preparados a partir do iV-óxido de um material de partida apropriado.
Compostos em uma forma não oxidada podem ser
3 0 preparados a partir de N-ôxidos de compostos por tratamento com um agente redutor (por exemplo, enxofre, dióxido de enxofre, trifenil fosfina, boroidreto de lítio, boroidreto de sódio, tricloreto de fósforo, tribrometo, ou semelhantes) em um solvente orgânico inerte adequado (por exemplo, acetonitrila, etanol, dioxano aquoso, ou semelhantes) a 0 a 80°C.
Pró-fármacos derivados dos compostos podem ser preparados por métodos conhecidos por aqueles com habilidades na técnica (por exemplo, para mais detalhes, veja Saulnier e cols. (1994) , Bioorganic and Medicinal Chemistry Lettersl Vol. 4, p. 1985). Por exemplo, pró- fármacos apropriados podem ser preparados por reação de um composto não derivatizado com um agente de carbamilação adequado (por exemplo, carbonato de
1,1-aciloxialquilcarbonocloridrato, para-nitrofenil, ou semelhantes).
Derivados protegidos dos compostos podem ser feitos por métodos conhecidos por aqueles com habilidades na técnica. Uma descrição detalhada das técnicas aplicáveis à criação de grupos de proteção e sua remoção pode ser encontrada em T.W. Greene, "Protecting Groups in Organic Synthesis", 3' edição, John Wiley & Sons, Inc. 1999.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser preparados ou formados convenientemente durante o processo da invenção, como solvatos (por exemplo, hidratos). Hidratos de compostos da presente invenção podem ser convenientemente preparados por recristalização a partir de uma mistura de solvente aquoso/orgânico, com o uso de solventes orgânicos, tais como dioxina, tetrahidrofurano ou metanol. Os compostos de acordo com a presente invenção também podem ser preparados como seus estereoisômeros individuais por reação de uma mistura racêmica do composto com um agente de resolução opticamente ativo para formar um par de compostos diastereoisoméricos, separação dos diastereômeros e recuperação do enantiômero opticamente puro. Embora a resolução de enantiômeros possa ser realizada com o uso de derivados diastereoméricos covalentes de compostos, preferem-se complexos dissociáveis (por exemplo, sais cristalinos diastereoisoméricos). Diastereômeros possuem propriedades físicas distintas (por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, solubilidades, reatividade etc.) e podem ser prontamente separados levando-se em conta essas diferenças. Os diastereômeros podem ser separados por cromatografia ou, de preferência, por técnicas de separação/resolução baseadas em diferenças na solubilidade. O enantiômero opticamente puro é então recuperado, juntamente com o agente de resolução, por qualquer meio prático que não cause racemização. Uma descrição mais detalhada das técnicas aplicáveis à resolução de estereoisômeros de compostos de sua mistura racêmica pode ser encontrada em Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley & Sons, Inc. (1981) . Como aqui usados, os símbolos e convenções usados
nesses processos, esquemas e exemplos são consistentes com aqueles utilizados na literatura científica contemporânea, por exemplo, o "Journal of the American Chemical Society" ou o "Journal of Biological Chemistry". São geralmente utilizadas abreviações de uma ou três letras para designar resíduos de aminoácidos, que supostamente estão na configuração L, a menos que observado de forma diferente. A menos que observado de forma diferente, todos os materiais de partida foram obtidos de fornecedores comerciais e usados sem purificação adicional. Especificamente, as seguintes abreviações podem ser usadas nos exemplos e por toda a especificação:
μΐ (microlitros) Ac (acetil) atm (atmosfera) ATP (trifosfato de adenosina) BOC (terc-butiloxicarbonil) BOP (bis(2-OXO-3- oxazolidinil)fosfínico cloreto) BSA (albumina sérica bovina) CBZ (benziloxicarbonil) CDI (1,1- carbonildiimidazol) DCC (diciclohexilcarbodiimida) DCE (dicloroetano) DCM (diclorometano) DMAP (4 - dimetilaminopiridina) DME (1,2-dimetoxietano) DMF (N,N-dimetilformamida) DMPU (N,N'- dimetilpropilenouréia) DMSO (dimetilsulfóxido) EDCI (cloridrato de etilcarbodiimida) EDTA (ácido etilenodiamina- tetra-acético) Et (etil) Et2O (éter dietílico) EtOAc (acetato de etila) FMOC (9 - fluorenilmetoxicarbonil) g (gramas) h (horas) HOAc ou AcOH (ácido acético) HOBT (1- hidroxibenzotriazol) HOSu (N-hidroxisuccinimida) HPLC (cromatografia líquida de alta pressão) Hz (Hertz) i.v. (intravenosa) IBCF (cloroformato de isobutil) i-PrOH (isopropanol) L (litros) M (molar) mCPBA (ácido meta- cloroperbenzóico) Me (metil) MeOH (metanol) mg (miligramas) MHz (megahertz) min (minutos) ml (mililitros) mM (milimolar) mmol (milimoles) mol (moles) MOPS (ácido morfolinopropanossulfônico) mp (ponto de fusão) NaOAc (acetato de sódio) OMe (metóxi) kPA (quilopascal) RP (fase reversa) RT (temperatura ambiente) SPA (ensaio de proximidade de cintilação) TBAF (fluoreto de tetra-n- butilamônio) TBS (t-butildimetilsilil) tBu (terc-butil) TEA (trietilamina) TFA (ácido trifluoracético) TFAA (anidrido trifluoracético) THF (tetrahidrofurano) TIPS (triisopropilsilil) TLC (cromatografia de camada delgada) TMS (trimetilsilil) TMSE (2-(trimetilsilil)etil) Tr (tempo de retenção)
Todas as referências a éter ou Et2O são ao éter dietílico; salmoura refere-se a uma solução aquosa saturada de NaCl. A menos que indicado de forma diferente, todas as temperaturas são expressas em 0C (graus Centígrados). Todas as reações realizadas sob uma atmosfera inerte em temperatura ambiente, a menos que observado de forma diferente.
Os espectros de 1H RNM foram registrados em um Bruker Avance 400. As mudanças químicas são expressas em partes por milhão (ppm). As constantes de acoplamento estão em unidades de Hertz (Hz) . Os padrões de divisão (splitting) descrevem multiplicidades aparentes, e são designados como s (singleto), d (dupleto), t (tripleto), q (quarteto), m (multipleto), br (amplo).
Os espectros de massa de baixa resolução (MS) e os dados de pureza do composto foram adquiridos em um sistema de LC/MS quadripolar simples Waters ZQ equipado com uma fonte de ionização por eletrospray (ESI), detector de UV (220 e 254 nm) e detector de dispersão luminosa evaporativa (ELSD). A cromatografia de camada delgada foi realizada em placas de sílica gel de 0,25 mm E. Merck (60F-254), visualizada com luz UV, ácido etanólico fosfomolíbdico 5%, solução de ninhidrina ou p-anisaldeído. A cromatografia em coluna instantânea (flash) foi realizada em sílica gel (trama 230-400, Merck). Os materiais de partida e reagentes usados na
preparação desses compostos estão disponíveis por fornecedores comerciais como, por exemplo, Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI), Bachem (Torrance, CA), Sigma (St. Louis, MO), ou podem ser preparados por métodos bem 3 0 conhecidos por aqueles habilitados na técnica, de acordo com procedimentos descritos em referências padronizadas como, por exemplo, Fieser e Fieser's "Reagents for Organic Synthesis", vols. 1-17, John Wiley e Sons, Nova York, NY, 1991; "Rodd's Chemistry of Carbon Compounds", vols. 1-5 e supls., Elsevier Science Publishers, 1989; "Organic Reactions", vols. 1-40, John Wiley e Sons, Nova York, NY, 1991; March J.: "Advanced Organic Chemistry", 4a ed., John Wiley e Sons, Nova York, NY; e Larock: "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, Nova York, 1989. As revelações de todos os documentos citados ao longo
deste pedido são aqui incorporadas por referência. Esquemas sintéticos para os compostos da presente invenção
Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser sintetizados de acordo com os esquemas de reação mostrados abaixo. Outros esquemas de reação poderiam ser facilmente previstos por aqueles habilitados na técnica. Deve-se observar também que diversos solventes, temperaturas e outras condições de reação diferentes podem ser variados para otimizar os rendimentos das reações. Nas reações descritas a seguir, pode ser necessário
proteger grupos funcionais reativos, por exemplo, grupos hidróxi, amino, imino, tio ou carbóxi, quando esses forem desejados no produto final, para evitar sua participação indesejada nas reações. Grupos de proteção convencionais 2 5 podem ser usados de acordo com a prática-padrão; para exemplos, veja T.W. Greene e P. G. M. Wuts em "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley e Sons, 1991.
Uma via sintética geral para a produção de compostos da presente invenção é mostrada no Esquema 1. 0 Composto A é reagido com PO(Xi)3, em que Xi é halo (por exemplo, Cl), 10
sob refluxo, para fornecer o Composto Β. 0 acoplamento do Composto B com uma anilina usando, por exemplo, LDA ou BuLi a -78 - 0°C, ou sob condições de aquecimento no micro-ondas a 50 - 200°C, fornece o Composto C. O Composto C é então tratado com cloroformato de fenila e uma base, por exemplo, Et3N ou piridina, para gerar o Composto D. Finalmente, o deslocamento do grupo fenol com uma amina sob condições de aquecimento convencional ou aquecimento no micro-ondas a 0 - 1500C gera os compostos da presente invenção (Compostos E).
Esquema 1:
Rs
Rfi
15
<?,"' T0
R5-nYV
0 A
PO(X1)3 X1= halo (e.g., Cl)
refluxo
Rc
Xi
NHR1R2
Ύ
o
^4 LDA,THF/HMPA (-78°C-temp . amb.); ou Et0H, micro-ondas 150°C
20
25
Rfi
o
R-, I ~ N-
PhO
R
1 X2COOPh1 base
4
R,
R10R9N^O Rn Rg >
NHRgR10 Q-,
THF
Y 0
C0E Em modalidades particulares, a via descrita em relação ao Esquema 1 pode ser usada para a produção dos compostos descritos nos Esquemas Ia e Ib. Esquema la:
H2N-
,-N^N- Me [T Me
0
PO(X1)3
X1= halo (e.g., Çl) refluxo
0
LDA
Μβο O.
Me' ^ Me
0
THF/HMPA -78 ° C-temp. amb.
Me'N'YN"Me 0
B 56a
'W
X
R<*
B,
30 10
15
20
25
CICOOPh -ít-
ρ í ri diria temp. amb.
R3NHo
R13Othf
D,
Esquema Ib:
Me -
Ί
Me
°γθ
T Γ
POCU
Me"N"yN'Me "fluxo
O A2
Me
Ί
ΟγΟ
H7N
Cl
B lôa
Me-
0^,0
16b
r«
0 γ^γ n^A
16a
f "'Me EtOH, micro-ondas M -N ^N .
il 150" C Il
0 O
M6b
B2 C2
Uma via sintética para a produção de outros compostos
da presente invenção é mostrada no Esquema 2. A acilação do
Composto C com um reagente de acilação gera compostos da
presente invenção (Compostos F).
Esquema 2:
R, R2 niS ι
X3COR3
Q-Yn-R1
R5 Y R4 0
Em modalidades particulares, a via descrita em relação ao Esquema 2 pode ser usada para a produção dos compostos descritos no Esquema 2a. Esquema 2a:
30 10
Ris
16a
X3COR3 base
Me' γ Me
O
Me"N YN^Me O
Fi
16b
Uma via sintética para a produção cie outros compostos da presente invenção é mostrada no Esquema 3. A hidrólise ácida do Composto G fornece o Composto H, que é então acoplado a uma anilina para gerar os compostos da presente invenção (Compostos I) . Esquema 3:
HiN
15
R CN
Q
Ii il
R5 Y R4 O
ácido
H2O
Re-^L γ
R5 Y R4 0
NHR1R
1
LDA T H F/H M PA
-78°C-temp.amfo.
H2N^O R Rr. ·2 Q' τΓ
II il
R5 ]f R4 0
R1
20
25
30
Em modalidades particulares, a via descrita em relação ao Esquema 3 pode ser usada para a produção dos compostos descritos no Esquema 3a.
Esquema 3a:
N
0 ^CI
Me [| Me
0
R
H2N
H7SO4 HoO
H2N
16a
τα
R
16b
Me"N γ^'Με 0 H1
LDA THF/HMPA
-78°C-teniip. amb.
Me'N Y 0
16b
U
Uma via sintética para a produção de outros compostos da presente invenção é mostrada no Esquema 4. 0 acoplamento do Composto J com uma anilina fornece o Composto K, que é então hidrolisado para gerar o composto da presente invenção (Compostos L) . Esquema 4:
NHR1R2
Et3N CH2CI2
temp . aml).-40° C
ácido
THF, rt
K
Em modalidades particulares, a via descrita em relação ao Esquema 4 pode ser usada para a produção dos compostos descritos no Esquema 4a. Esquema 4a:
vISa
ΗγΟ
o ^ci
H-N.
R
Wb
Me"NyN~Me O
temp. aml).-40°C
J1
Et3N CH-.CI-»
H^O
1N HCI
Me"NYN>vle O
THF. Me"rSf" Me
tem®. ami). M
Rl5b 0
H 6a
iTfYS
K
Os componentes quirais podem ser separados e purificados com o uso de diversas metodologias conhecidas por aqueles habilitados na técnica. Por exemplo, os componentes quirais podem ser purificados com o uso de cromatografia de líquido supercrítico (SFC). Em uma variação particular, são feitas análises SFC/MS analíticas quirais com o uso de um sistema analítico SFC de Berger (AutoChem, Newark, DE) que consiste em um módulo de controle de líquido de bomba dupla SFC de Berger com uma bomba de líquido supercrítico de Berger FCM 1100/1200 e uma bomba de líquido modificadora FCM 1200, um forno de Berger TCM 2000, e um autosampler Alcott 718. 0 sistema integrado pode ser controlado pelo software BI-SFC Chemstation versão 3.4. A detecção pode ser feita com um detector de Waters ZQ 2000 operado em modo positivo com uma interface ESI e uma faixa de varredura de 200-800 Da com 0,5 segundo por varredura. As separações cromatográficas podem ser realizadas em uma coluna ChiralPak AD-H, ChiralPak AS-H, ChiralCel OD-H ou ChiralCel OJ-H (5 μ, 4,6 χ 250 mm; Chiral Technologies, Inc. West Chester1 PA) com metanol de 10 a 4 0% como o modificador e com ou sem acetato de amônio (10 mM) . Pode ser usada qualquer uma entre várias taxas de fluxo, incluindo, por exemplo, 1,5 ou 3,5 ml/min com uma pressão de entrada ajustada em 100 bar. Adicionalmente, podem ser usadas várias condições de injeção de amostra, incluindo, por exemplo, injeções de amostra de 5 ou 10 μΐ em metanol em uma concentração de 001 mg/ml. Em outra variação, podem ser feitas separações quirais
preparatórias com o uso de um sistema de purificação de Berger MultiGram II SFC. Por exemplo, as amostras podem ser carregadas em uma coluna ChiralPak AD (21 χ 250 mm, 10 μ). Em variações particulares, a taxa de fluxo para a separação pode ser de 70 ml/min, o volume de injeção de até 2 ml, e a pressão de entrada ajustada em 130 bar. Podem ser aplicadas injeções empilhadas para aumentar a eficiência.
Em cada um dos procedimentos ou esquemas de reação acima, os vários substituintes podem ser selecionados entre os vários substituintes aqui ensinados.
Serão agora apresentadas descrições das sínteses de compostos específicos de acordo com a presente invenção com base no esquema de reação acima. Exemplos de inibidores de MEK A presente invenção é ainda exemplificada, mas não 10
15
20
25
limitada, pelos exemplos seguintes, que descrevem a síntese de compostos específicos de acordo com a invenção.
A uma solução resfriada em gelo de diisopropilamina (12,0 ml, 85,8 mmol) em THF (150 ml), foi adicionado n- butillítio (solução 1,6 M em hexanos, 53,6 ml, 85,8 mmol), e a mistura foi agitada a 0°C por 15 min sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi resfriada a -78°C e foram adicionados 2-flúor-4-iodoanilina (13,6 g, 57,3 mmol) e THF (50 ml) . A mistura foi agitada a -78°C por 30 min. À suspensão, foi adicionada uma solução de 6-cloro-1,3- dimetilpirimidina-2,4(1 H1 3 H) -diona em THF/HMPA (l/l, 50 ml) , e a mistura foi agitada a -780C por 4 5 min. 0 banho de gelo seco foi removido, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 h. 0 THF foi removido por evaporação, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila. A camada orgânica foi lavada quatro vezes com água, lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e evaporada. O caldo escuro violeta resultante foi suspenso em CH2Cl2 e sólido insolúvel foi coletado por filtração, para gerar o Exemplo 1 como um sólido branco (6,31 g, 59%). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO- d) δ ppm 3,34 (s, 3 Η) , 3,57 (s, 3 Η) , 5,12 (s, 1 Η) , 5,64 (s, 1 Η) , 7,07 (t, J = 8,21 Hz, 1 Η) , 7,49 - 7,58 (m, 2 Η) . [M+H] calculado para Ci2H11FIN3O2, 376 ; encontrado, 37 6.
Exemplo 1: 6-(2-Fluor-
dimetilpirimidina-2,4(1 H, 3 H)-diona
1:
6- (2-Flúor-4-iodofenilamino)-1,3-
O 10
Exemplo 2: (R)-N-(2, 3-diidroxipropoxi)-6-(2-flúor-4-
iodofenilamino)-1,3-dimetil-2 , 4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxamida
VV1A
Cl
Y
'Ό
1
C^O
H · O; „N.
Y Me * I piridina
O teuç. amb ,Μ^,Μ. _
Me [Γ Me
O
Exenplo 1 2A
O oY0 HO Ξ O
-Q HNv^tO _ OH KN
I H I IN HCIaa _ J
vVNv\ -^r iV
T T Il THFi1MeOH I I
H ,N.
THF · · li ι
SOcC Me'N γ rSte^S Μβ'ΝγΝ·Μβ
O O
2B ExeiTçlo 2
A uma solução resfriada em gelo do Exemplo 1 (2,00 g, 5,33 mmol) em piridina (20 ml), foi adicionado cloroformato de fenila (0,802 ml, 6,39 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. Ά piridina foi removida por evaporação, e o resíduo foi solidificado por mistura com éter diisopropílico. 0 sólido foi coletado por filtração, lavado com éter diisopropílico e seco a vácuo para gerar o Composto 2A (2,46 g, 93%) como um sólido branco. [M+H] calculado para Ci9Hi5FIN3O4, 496; encontrado, 496.
Uma mistura do Composto 2A (100 mg, 0,202 mmol) e (R)- 0-((2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metil)hidroxilamina (149 mg, 1,01 mmol) em THF (1,0 ml) foi aquecida a 80°C por 15 h. Após resfriamento, a mistura foi concentrada in vácuo, para gerar um sólido branco amarelado. Esse sólido foi suspenso em uma mistura de DMSO (1 ml) / CH3CN (2 ml) / H2O (10 ml) e o sólido insolúvel foi coletado por filtração, para gerar o Composto 2B como um sólido branco (53,2 mg) . 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,38 (s, 3 Η) , 1,46 (s, 3 Η), 3,09 (s, 3 Η), 3,37 (s, 3 Η), 3,86 (dd, J= 8,34, 6,32 Hz, 1 Η), 4,03 (d, J = 5,31 Hz, 2 Η), 4,11 (dd, J = 8,46, 6,44 Hz, 1 Η), 4,41 (t, J = 5,94 Hz, 1 Η), 6,82 (t, J = 8,46 Hz, 1 Η), 7,46 - 7,54 (m, 2 Η), 12,08 (s, 1 Η), 12,80 (s, 1 Η). [Μ+Η] calculado para Ci9H22FIN4O6, 549; encontrado, 54 9.
A uma suspensão do Composto 2B (119 mg, 0,2 02 mmol) em Me0H/H20 (10/1, 2,2 ml), foi adicionado monoidrato de p- TsOH (4 mg, 0,02 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente. Após 15 h, foram adicionados THF (2,0 ml) e HCl 1 N (0,4 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente. Após 9 h, foram adicionados THF (2,0 ml), MeOH (2,0 ml) e HCl 1 N (0,4 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente. Após 24 h, a mistura foi neutralizada com NaHCO3 aquoso saturado (1,0 ml) e concentrada a vácuo. Foi adicionada água ao resíduo, e a mistura foi extraída cora CHCl3. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e evaporada. 0 Exemplo 2 foi isolado por LC-MS como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 3,09 (s, 3 Η) , 3,38 (s, 3 Η) , 3,59 - 3,78 (m, 2 Η) , 3,94 - 4,06 (m, 3 Η) , 6,86 (t, J = 8,34 Hz, 1 Η) , 7,50 - 7,56 (m, 2 Η) , 12,11 (s, 1 Η) , 12,48 (s, 1 Η) . [M+H] calculado para C16Hi8FIN4O6, 509; encontrado, 509.
Exemplo 3: 6-(2-flúor-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)- 1,3-dimetil-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxamida
30 YvA
O
2A
O
3B
O
Ixeiiplo 3
A uma suspensão do Composto 2A (100 mg, 0,202 mmol) em um solvente misto de THF (1,0 ml) e DMF (5 gotas), foi adicionada uma solução de O-(2-(vinilóxi)etil)hidroxilamina (31% p/p em acetato de etila, 269 mg, 0,808 mmol) e a mistura foi aquecida a 50°C por 12 h e a 80°C por 12 h. Após resfriamento, os solventes foram removidos por evaporação e o resíduo foi dissolvido em CH2Cl2. Essa solução foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura, seca sobre Na2SO4 e evaporada. A purificação por meio de uma coluna de sílica gerou o Composto 3B como uma goma incolor. [M+H] calculado para C17H18FIN4O5, 505 ; encontrado, 505 .
A uma suspensão do Composto 3B (60 mg, 0,119 mmol) em EtOH (1,6 ml), foi adicionado HCl 1 N (0,32 ml, 0,32 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente. Após 1 h, os solventes foram removidos por evaporação e o resíduo foi dissolvido com CH2Cl2. Essa solução foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura, seca sobre Na2SO4 e evaporada. A purificação com o uso de LC-MS gerou o Exemplo 3 como uma goma incolor (3,4 mg). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 3,09 (s, 3 Η) , 3,38 (s, 3 Η) , 3,72 - 3,76 (m, 2 Η) , 4,00 - 4,05 (m, 2 Η), 5,45 (br. S., 1 Η), 6,86 (t, J = 8,34 Hz, 1 Η) , 7,52 (dd, J = 8,08, 4,04 Hz, 2 Η) , 11,99 (s, 1 Η) , 12,57 (s, 1 H) . [M+H] calculado para C15HisFIN4O5, 479; encontrado, 4 7 9. Exemplo 4: N-(ciclopropilmetoxi)- 6 -(2-flúor-4-
iodofenilamino)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-1, 2 ,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxamida
A uma suspensão do Composto 2A (132 mg, 0,267 mmol) e
cloridrato de O- (ciclopropilmetil)hidroxilamina (99 mg, 0,801 mmol) em THF (1,0 ml), foi adicionada trietilamina (0,112 ml, 0,801 mmol), e a mistura foi aquecida a 50°C por min e a 80°C por 30 min em um frasco lacrado. À mistura, foram adicionados cloridrato de O-(ciclopropilmetil) hidroxilamina (231 mg, 1,87 mmol), trietilamina (0,261 ml, 1,87 mmol) e THF (1,0 ml), e a mistura foi agitada a 80°C por 1 h. Após concentração a vácuo, o resíduo foi dissolvido em CH2Cl2, lavado com NaHSO4 IMe salmoura, seco sobre Na2SO4 e evaporado. A purificação por meio de uma coluna de sílica gerou o Exemplo 4 como um sólido branco (45,2 mg). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,29 - 0,35 (m, 2 Η) , 0,58 - 0,65 (m, 2 Η) , 1,15 - 1,23 (m, 1 Η) , 3,10 (s, 3 Η) , 3,38 (s, 3 Η) , 3,79 (d, J = 7,33 Hz, 2 Η) , 6,82 (t, J = 8,46 Hz, 1 Η), 7,45 - 7,54 (m, 2 Η), 11,95 (s, 1 Η) , 12,93 (s, 1 Η) . [M+H] calculado para Ci7H18FIN4O4, 489; encontrado, 4 8 9.
Exemplo 5: 6-(2-Flúor-4-iodofenilamino)-N-metóxi-l,3- dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5 - 3 0 carboxamida Me
O
ι
5
Me li ivie O
A uma suspensão do Composto 2A (10 0 mg, 0,2 02 mmol) e cloridrato de O-metilhidroxilamina (84 mg, 1,01 mmol) em THF (1,0 ml), foi adicionada trietilamina (0,140 ml, 1,00 mmol), e a mistura foi aquecida a 80°C por 3 h em um frasco lacrado. Após concentração a vácuo, o resíduo foi dissolvido em CHCl3, lavado com NaHSO4 IMe salmoura, seco sobre Na2SO4 e evaporado. A purificação com o uso de LC-MS gerou o Exemplo 5 como um sólido branco (19,9 mg). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO - d) δ ppm 3,12 (s, 3 Η) , 3,40 (s, 3 Η), 3,85 (s, 3 Η), 6,85 (t, J = 8,34 Hz, 1 Η), 7,48 - 7,58 (m, 2 Η) , 11,98 (s, 1 Η) , 12,87 (s, 1 Η) . [M+H] calculado para Ci4Hi4FIN4O4, 449; encontrado, 449.
Exemplo 6: 6-(2-Flúor-4-iodofenilamino)-W-hidróxi-l,3- 2 0 dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5 - carboxamida
A uma suspensão do Composto 2A (50 mg, 0,101 mmol) em THF (0,5 ml), foi adicionada uma solução aquosa de hidroxilamina (50% p/p, 0,0619 ml, 1,01 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente. Após 1 h, foi
25
O adicionada água, e a mistura foi extraída duas vezes com CH2Cl2. A camada orgânica combinada foi lavada com água e salmoura, seca sobre Na2SO4 e evaporada. A purificação com o uso de LC-MS gerou o Exemplo 6 como um sólido branco (15,8 mg). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 3,11 (s, 3 Η), 3,38 (s, 3 Η), 6,83 (t, J = 8,21 Hz, 1 Η), 7,48 - 7,56 (m, 2 Η) , 11,87 (br. s., 1 Η) , 12,26 (br. s., 1 Η) . [M+H] calculado para Ci3Hi2FIN4O4, 435; encontrado, 435. Exemplo 7: Metil 2-(6-(2-flúor-4-iodofenilamino)-1,3- dimetil-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxamido)acetato
0 composto do título foi sintetizado a partir de cloridrato de éster metílico de glicina de acordo com um procedimento similar ao descrito na síntese do Exemplo 5. 1H RMN (4 00 MHz, CLOROFÓRMIO-d) ü ppm 3,09 (s, 3 H), 3,40 (s, 3 Η) , 3,77 (s, 3 Η) , 4,13 (d, J = 5,56 Hz, 2 Η) , 6,80 (t, J = 8,21 Hz, 1 Η), 7,44 - 7,55 (m, 2 Η), 10,36 (br. s., 1 Η) , 13,09 (s, 1 H) . [M+H] calculado para Ci6Hi6FIN4O5, 491; 2 5 encontrado, 4 91.
Exemplo 8: Ácido 2 - (6- (2-flúor-4-iodofenilamino)-1, 3 - dimetil-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxamido)acético
O
15
O
30 O
Λ
HO 1
HN . ^O
Υυ F
U ι
0Y^n 1
.Ν. .Ν. Me J Me
O
10
15
20
25
A uma solução do Exemplo 7 (56 mg, 0,114 mmol) em THF/MeOH (1/1, 2,0 ml), foi adicionado NaOH aquoso 1 N (1,0 ml) , e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 h. Foi adicionado NaHSO4 aquoso 1 M, e a mistura foi extraída duas vezes com CHCl3. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e evaporada. A purificação com o uso de LC-MS gerou o Exemplo 8 como um sólido branco (13,6 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,94 (s, 3 Η) , 3,23 (s, 3 Η) , 3,99 (d, J = 5,31 Hz, 2 Η) , 7,15 (t, J = 8,59 Hz, 1 Η) , 7,56 (s, 1 Η) , 7,80 (dd, J = 10,11, 1,77 Hz, 1 Η), 10,14 (br. s., 1 Η), 13,01 (br. S., 1 Η) . [M+H] calculado para C15H14FIN4O5, 477 ; encontrado, 477. Exemplo 9: 6-(2-Flúor-4-iodofenilamino)-1,3-dimetil-2,4 - dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboidrazida
0 composto do título foi sintetizado a partir de hidrazina de acordo com um procedimento similar ao descrito na síntese do Exemplo 6. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 3,11 (s, 3 Η), 3,38 (s, 3 Η), 4,00 (br. S., 2 Η), 6,81 (t, J= 8,21 Hz, 1H), 7,45 - 7,55 (m, 2 H), 10,65 (br. s. , 10
15
20
25
1 Η), 12,93 (s, 1 Η). [Μ+Η] calculado para Ci3Hi3FIN5O3, 434; encontrado, 4 34.
Exemplo 10: 5-Acetil-6 -(2-flúor-4-iodofenilamino)-1,3 - dimetilpirimidina-2,4(1H,3H)-diona
Me jj Me
O
0 composto do título foi sintetizado a partir de acético anidrido e Exemplo 1 de acordo com um procedimento similar ao descrito na síntese do Composto 2A. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO - d) S ppm 2,71 (s, 3 Η) , 3,07 (s, 3 Η) , 3,38 (s, 3 Η) , 6,86 (t, J"= 8,4 Hz, 1 Η) , 7,50 - 7,55 (m, 2 Η) , 13,40 (s, 1H) . [M+H] calculado para Ci4Hi3FIN3O3, 418; encontrado, 418.
Exemplo 11: 6-(2-Flúor-4-iodofenilamino)-5-(furano-2- carbonil)-1,3-dimetilpirimidina-2,4(1H,3H)-diona
/TO
30
A uma suspensão do Exemplo 1 (100 mg, 0,267 mmol) em CH2Cl2 (1,0 ml), foram adicionados trietilamina (0,0446 ml, 0,320 mmol) e 2-furoil cloreto (0,0315 ml, 0,320 mmol). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A reação foi extinta com NaHCO3 aquoso saturado, e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e evaporada. A purificação por meio de uma coluna de sílica 10
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gerou o Exemplo 11 como um sólido amarelo pálido (73,7 mg). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 3,32 (s, 3 Η) , 3,53 (s, 3 Η), 5,44 (d, J = 1,52 Hz, 1 Η), 6,59 - 6,69 (m, 2 Η), 7,33 - 7,45 (m, 3 Η) , 7,72 (d, J = 1,01 Hz, 1 Η) . [M+H] calculado para C17Hi3FIN3O4, 470; encontrado, 470. Exemplo 12: 6- (2-Flúor-4-iodofenilamino)-5-(2-metoxiacetil) -1,3-dimetilpirimidina-2,4(1H, 3H) -diona
A uma suspensão do Exemplo 1 (100 mg, 0,267 mmol) em CH2Cl2 (1,0 ml), foram adicionados trietilamina (0,0446 ml, 0,320 mmol) e cloreto de 2-metoxiacetila (0,0293 ml, 0,320 mmol), e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente. Após 1 h, foi adicionada N, N-dimetilaminopiridina (6,5 mg, 0,053 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A reação foi extinta com NaHSO4 aquoso 1 M, e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e evaporada. A purificação por meio de uma coluna de sílica gerou o Exemplo 12 como um sólido branco (105 mg) . 1H RMN (4 00 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 3,08 (s, 3 Η), 3,37 (s, 3 Η), 3,50 (s, 3 Η), 4,81 (s, 2 Η), 6,88 (t, J = 8,34 Hz, 1 Η), 7,49 - 7,60 (m, 2 Η), 13,30 (s, 1 H) . [M+H] calculado para Ci5Hi5FIN3O4, 448 ; encontrado, 448 .
Exemplo 13: 6-(2-Flúor-4-iodofenilamino)-5-(2-(2-
metoxietoxi)acetil)-1,3-dimetilpirimidina-2,4(1H,3H)-diona
Me
Ό 10
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Me'
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l
F
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,. ✓ N. - Ν. Me [Γ Me
O
O composto do título foi sintetizado a partir de cloreto de 2-(2-metoxietoxi)acetila de acordo com um procedimento similar ao descrito na síntese do Exemplo 12. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 3,07 (s, 3 Η) , 3,36 (s, 3 Η), 3,41 (s, 3 Η), 3,63 (dd, J= 5,56, 3,54 Hz, 2 Η), 3,72 - 3,78 (m, 2 Η), 4,91 (s, 2 Η), 6,87 (t, J = 8,34 Hz, 1 Η), 7,49 - 7,56 (m, 2 Η), 13,27 (s, 1 Η). [M+H] calculado para Ci7Hi9FIN3O5, 4 92; encontrado, 4 92.
Exemplo 14: 2- (6- (2-Flúor-4-iodofenilamino)-1,3-dimetil- 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5 -il)-2 -oxoetil acetato
30
Me γ Me O
O composto do título foi sintetizado a partir de 2- cloro-2-oxoetil acetato de acordo com um procedimento similar ao descrito na síntese do Exemplo 12. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 2,22 (s, 3 Η) , 3,09 (s, 3 Η) , 3,39 (s, 3 Η) , 5,40 (s, 2 Η) , 6,89 (t, J = 8,34 Hz, 1 Η) , 7,50 - 7,60 (m, 2 Η), 13,06 (s, 1 H). [M+H] calculado para C16Hi5FIN3O5, 476; encontrado, 4 76.
Exemplo 15: 6-(2-Flüor-4-iodofenilamino)-5-(2-
hidroxiacetil)-1,3-dimetilpirimidina-2,4(1H,3H)-diona Me''Ν Y Ν " Me O
A uma suspensão do Exemplo 14 (95 mg, 0,200 mmol) em MeOH/THF/H20 (5/5/1, 4,4 ml), foi adicionado K2CO3 (276 mg, 2,00 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente. Após 1 h, foram adicionados MeOH (2,0 ml), THF (2,0 ml) e H2O (0,4 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por mais 5 h. Após acidificação com HCl aquoso 1 N, a mistura foi diluída com MeOH e água e concentrada a vácuo. 0 resíduo foi diluído com água e extraído com CH2Cl2. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e evaporada. A purificação com o uso de LC-MS gerou o Exemplo 15 como um sólido amorfo incolor (14 mg). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) Ό ppm 3,09 (s, 3 Η) , 3,37 (s, 3 Η) , 4,88 (s, 2 Η) , 6,91 (t, J = 8,34 Hz, 1 Η) , 7,54 - 7,59 (m, 2 Η) , 12,95 (s, 1 Η) . [M+H] calculado para Ci4Hi3FIN3O4, 434; encontrado, 434.
Exemplo 16: 6-(2-Flúor-4-iodofenilamino)-1,3-dimetil-2,4-
dioxo-1,2,3,4 -tetrahidropirimidina-5-carboxamida
F
H2N.
CN H2Nn-C * T H2N
"ά,
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16A 16B Sxervlo 16
0 Composto 16A (12 0 mg, 0,6 0 mmol) foi suspenso em ácido sulfúrico concentrado (1 ml) . A mistura foi aquecida a 80°C por 2 horas, resfriada até a temperatura ambiente, e 3 0 depois derramada no gelo. A mistura resultante foi 10
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purificada com HPLC para gerar o Composto 16B como um sólido branco (70 mg).
A uma solução resfriada em gelo de diisopropilamina (0,105 ml, 0,750 mmol) em THF (1,5 ml), foi adicionado n- butillxtio (solução 1,6 M em hexanos, 0,469 ml, 0,750 mmol) , e a mistura foi agitada a 0°C por 15 min sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi resfriada até -78°C, e foi adicionada uma solução de 2-flúor-4-iodoanilina (88,9 mg, 0,375 mmol) em THF (0,5 ml). A mistura foi agitada a - 78 0C por 15 min. À mistura, foi adicionada uma solução do Composto 16B (16,3 mg, 0,075 mmol) em HMPA (0,5 ml), e a mistura foi agitada a -78°C por 30 min. O banho de gelo seco foi removido e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 14 h. A mistura foi resfriada no gelo, misturada com NaHSO4 aquoso 1 M, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água três vezes, seca sobre Na2SO4 e evaporada. A purificação por meio de uma coluna de sílica gerou o Exemplo 16 como um sólido branco (18 mg). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 3,09 (s, 3 Η) , 3,39 (s, 3 Η) , 5,54 (br. S., 1 Η) , 6,84 (t, J = 8,46 Hz, 1 Η) , 7,46 - 7,55 (m, 2 Η) , 9,59 (br. s., 1 Η) , 13,25 (s, 1 Η) . [M+H] calculado para C13H12FIN4O3, 419; encontrado, 419.
Exemplo 17: 6- (4-Iodo-2-metilfenilamino)-1,3-dimetil-2,4- dioxo-1,2,3,4 -tetrahidropirimidina-5-carboxamida
H2N^O
O 10
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O composto do título foi sintetizado a partir de 4- iodo-2-metiIaniIina de acordo com um procedimento similar ao descrito na síntese do Exemplo 16. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 2,31 (s, 3 Η) , 2,99 (s, 3 Η) , 3,39 (s, 3 Η), 5,50 (br. S., 1 Η), 6,60 (d, J = 8,34 Hz, 1 Η), 7,49 (dd, J = 8,08, 1,77 Hz, 1 Η) , 7,62 (d, J = 1,77 Hz, 1 Η) , 9,60 (br. s., 1 Η) , 13,04 (br. s., 1 Η) . [M+H] calculado para Ci4Hi5IN4O3, 415; encontrado, 415.
Exemplo 18: 6-(4-Bromo-2-clorofenilamino)-1,3-dimetil-2,4 -
dioxo-1,2,3,4 -tetrahidropirimidina-5-carboxamida
H2N^O
O,
H í1
M ^ N N-
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O
Br
O composto do título foi sintetizado a partir de 4- bromo-2-cloroanilina de acordo com um procedimento similar ao descrito na síntese do Exemplo 16. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO - d) δ ppm 3,04 (s, 3 Η) , 3,4 0 (s, 3 Η) , 5,53 (br. s., 1 Η) , 6,88 (d, J = 8,34 Hz, 1 Η) , 7,39 (dd, J = 8,59, 2,27 Hz, 1 Η), 7,64 (d, J = 2,27 Hz, 1 Η), 9,58 (br. s., 1 Η) , 13,27 (s, 1 H) . [M+H] calculado para C13H12BrClN4O3, 389,0, 387,0; encontrado, 389,0, 387,0. Exemplo 19: 6-(4-Bromo-2-fluorfenilamino)-1,3-dimetil-2,4 -
dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
H2N^O
H N.
Me'NYN'Me
Br
0
30
O composto do título foi sintetizado a partir de 4- bromo-2-fluoranilina de acordo com um procedimento similar ao descrito na síntese do Exemplo 16. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 3,09 (s, 3 Η) , 3,3 9 (s, 3 Η) , 5,53 (br. S., 1 Η), 6,99 (t, J= 8,34 Hz, 1 Η), 7,28 - 7,37 (m, 2 Η) , 9,60 (br. s., 1 Η) , 13,25 (s, 1 Η) . [M+H] calculado para Ci3H12BrFN4O3, 371, 373; encontrado, 371, 373.
Exemplo 20: Etil 6-(2-flúor-4-iodofenilamino)-1,3-dimetil- 2,4-dioxo-1,2,3,4 -tetrahidropirimidina-5-carboxilato Exemplo 21: Etil 6-(2-fluorfenilamino)-1,3-dimetil-2,4 - dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato
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O O EtOH, micro-ondas - g
ISDcC
20A 20B Exeirplo 20 Exemplo 21
Uma suspensão de etil 1,3-dimetil-2,4,6- trioxohexahidropirimidina-5-carboxilato (190 mg, 0,833 mmol) em POCl3 (2,0 ml) foi aquecida a IOO0C. Após 3 h, o excesso de POCl3 foi removido por evaporação, e o resíduo foi neutralizado com NaHCO3 aquoso saturado com resfriamento no gelo. A mistura foi extraída duas vezes com 2 0 CHCl3 e camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e evaporada para gerar o Composto 2 OB como um sólido amarelo (132 mg) . [M+H] calculado para C9HiiClN2O4, 24 7, 24 9; encontrado, 24 7, 24 9.
Uma mistura do Composto 20B (122 mg, 0,495 mmol) e 2- flúor-4-iodoanilina (234 mg, 0,989 mmol) em EtOH (2,0 ml) foi aquecida a 150°C por 1 h sob irradiação no micro-ondas. Após resfriamento, a mistura foi diluída com CH2Cl2, carregada em uma coluna de sílica e eluída com CH2Cl2 para obter o produto bruto. A purificação com o uso de LC-MS gerou o Exemplo 21 (26 mg) e uma mistura de f lúor-4- 10
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iodoanilina e o Exemplo 20. A purificação adicional da mistura através de uma coluna de sílica gerou o Exemplo 2 0 (38 mg). Exemplo 20: 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,40 (t, J = 7,20 Hz, 3 Η) , 3,11 (s, 3 Η) , 3,37 (s, 3 Η) , 4,36 (q, J = 7,16 Hz, 2 Η) , 6,77 (t, J = 8,21 Hz, 1 Η) , 7,43 - 7,56 (m, 2 Η), 11,04 (s, 1 Η). [M+H] calculado para Ci5H15FIN3O4, 4 4 8 ; encontrado, 44 8. Exemplo 21: 1H RMN (4 0 0 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,40 (t, J = 7,07 Hz, 3 Η), 3,10 (s, 3 Η) , 3,39 (s, 3 Η) , 4,36 (q, J = 7,07 Hzf 2 Η) , 7,07 (t, J = 7,96 Hz, 1 Η) , 7,13 - 7,20 (m, 2 Η) , 7,21 - 7,26 (m, 1 Η) , 11,17 (s, 1 H) . [M+H] calculado para Ci5H16FN3O4, 3 22; encontrado, 3 22.
Exemplo 22: Etil 6-(4-bromo-2-clorofenilamino)-1,3-dimetil- 2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato
Me
O
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O ^O
H
Me ^f Me O
Br
O composto do título foi sintetizado a partir de 4- bromo-2-cloroanilina de acordo com um procedimento similar ao descrito na síntese do Exemplo 20. 1H RMN (4 00 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,40 (t, J = 7,07 Hz, 3H), 3,07 (s, 3 Η), 3,38 (s, 3 Η), 4,37 (q, J = 7,07 Hz, 2 Η), 6,81 (d, J = 8,59 Hz, 1 Η), 7,39 (dd, J = 8,59, 2,27 Hz, 1 Η), 7,65 (d, J= 2,27 Hz, 1 Η) , 10,97 (s, 1 H) . [M+H] calculado para C15H15BrClN3O4, 418, 416; encontrado, 418, 416. Exemplo 23: Fenil 6-(2-cloro-4-iodofenilamino)-1,3-dimetil- 2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato
30 T
-CI
LiHMDS
T
ClCOOPli, Et3N
T
O
O
O
23Α
23
6-Cloro-l,3-dimetiluracil (30,0 g, 0,172 raol) e 2- cloro-4-iodoanilina (44,4 g, 0,175 mol) foram dissolvidos em THF (600 ml) e resfriados até 0°C sob nitrogênio. LiHMDS (1,0 M em THF, 360 ml, 0,360 mol) foi adicionado ao longo de 20 min, e agitado por mais 30 min a 0-5°C. Foi adicionado cloreto de amônio saturado (400 ml) , e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura (300 ml), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para gerar o produto bruto (67,73 g). O produto bruto foi suspenso em MTBE (200 ml) e agitado por min. O sólido foi coletado por filtração e lavado com MTBE (2 X 50 ml) para gerar o composto 23A (61,1 g, 91%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3,33 (s, 3 H) 3,57 (s, 3 H) 5,08 (s, 1 H) 6,09 (br. s . 1 H) 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1 H) 7,62 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 1 H) 7,82 (d, J = 1,9 Hz, 1 H) [M+H] calculado para C12Hi1ClIN3O2, 392 ; encontrado, 392.
O Composto 23A (2 g, 5,1 mmol, 1 eq) , trietilamina (l,14ml, 8,2 mmol, 1,6 eq) e 4-dimetilaminopiridina (10 mg, cat) foram misturados em THF (10 ml) a 0°C. Cloroformato de fenila (771 μΐ, 6,1 mmol, 1,2 eq) foi adicionado gota a gota, e depois a mistura de reação foi agitada por 1 hora, permitindo-se que ela aquecesse até a temperatura ambiente. A reação estava completa por LCMS. 0 sólido foi retirado por filtração, e o filtrado diluído com DCM e lavado com água e depois salmoura. Após secagem sobre sulfato de magnésio, o solvente foi removido a vácuo para deixar um sólido amarelo pálido que foi então purificado por cromatografia em sílica gel para gerar o composto do título como um sólido branco (2,6 g, 5,1 mmol, 100%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-CZ6) δ ppm 3,21 (a, 3 H) 3,25 (s, 3 H) 6,80 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 7,09 - 7,16 (m, 1 H) 7,22 (t, J = 6,95 Hz, 1 H) 7,31 - 7,41 (m, 1 H) 7,42 - 7,51 (m, 1 H) 7,70 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 7,91 (s, 1 H) 9,47 (s, 1 Η) [M+H] calculado para Ci9H15ClIN3O4, 512; encontrado, 512.
Exemplo 24: N-(2-terc-butoxietoxi)- 6 -(2-cloro-4-
iodofenilamino)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina- 5 -carboxamida
dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato (Exemplo
23; 100 mg, 0,195 mmol, 1 eq) e 0-(2-terc- butoxietil) hidroxilamina (veja, WO 05/110410; 260 mg, 1,95 mmol, 10 eq) foram misturados em THF anidro (3 ml) e aquecidos a 100°C por 50 minutos em um reator de micro- ondas. 0 produto protegido Exemplo 24 foi isolado por HPLC.
[M+H] calculado para Ci9H24ClIN4O5, 551; encontrado, 551.
Exemplo 25: 6-(2-cloro-4-iodofenilamino)-N-(2-
hidroxietoxi)-1,3-dimetil-2 , 4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxamida
15
O
O
30 10
15
20
25
TFA
O
ι
24
nYn
O 25
A adição de 3 ml de TFA ao Exemplo 24 causou a desproteção do composto dentro de 5 minutos. O produto final foi isolado por HPLC para gerar o Exemplo 2 5 (26 mg, 27%) como um sólido branco. 1H RMN (4 0 0 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 3,05 (s, 4 H) 3,39 (s, 4 H) 3,71 - 3,78 (m, 2 H) 4,00 - 4,08 (m, 2 H) 6,75 (d, J = 8,08 Hz, 1 H) 7,60 (dd, J = 8,34, 2,02 Hz, 1 H) 7,84 (d, J = 2,02 Hz, 1 Η) [M+H] calculado para Ci5HisClIN4O5, 495; encontrado, 495. Exemplo 26: (R) - 6-(2-cloro-4-iodofenilamino)-N-((2,2 -
dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metóxi) -1, 3-dimetil-2,4-dioxo- 1,2,3,4 -tetrahidropirimidina-5-carboxamida
T
O
23
26
30
Fenil 6-(2-cloro-4-iodofenilamino)-1,3-dimetil-2,4- dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato (Exemplo 23, 300 mg, 0,588 mmol, 1 eq) e (R)-O-( (2,2-dimetil-1,3 - dioxolan-4-il)metil)hidroxilamina (260 mg, 1,826 mmol, 3 eq) foram misturados em THF anidro (1,5 ml). A mistura foi submetida à irradiação no micro-ondas a IOO0C por 50 minutos. 0 produto desejado foi isolado por purificação por HPLC, para gerar 140 mg de um sólido branco (42%). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1,38 (s, 3 H) 1,46 (s, 3 H) 3,04 (s, 3H) 3,38 (s, 3H) 3,85 - 3,8758 (m, J = 8 Hz, 1 H) 4,03 - 4,05 (d, J = 8 Hz, 2 H) 4,10 - 4,11 (t, J = 4 Hz, 1 H) 6,70 - 6,72 (d, J = 8 Hz, 1H) 7,56 - 7,58 (d, J = 8 Hz, 1 H) 7,82 (s, 1 H) 12,07 (s, 1 H) 12,79 (s, 1 Η) [M+H] calculado para Ci9H22ClIN4O6, 565; encontrado, 565. Exemplo 27: (R) - 6-(2-cloro-4-iodofenilamino)-N-(2,3 -
diidroxipropoxi)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxamida
(R)-6-(2-cloro-4-iodofenilamino)-N-((2,2-dimetil-1,3- dioxolan-4-il)metóxi)-1,3-dimetil-2 , 4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxamida (Exemplo 26, 140 mg, 0,24 mmol, 1 eq) foi dissolvida em 3 ml de MeOH e 3 ml de THF, e depois ácido p-toluenossulfônico (24 mg, 0,5 eq) foi adicionado. Após agitação em temperatura ambiente por 6 horas, a reação estava completa. A evaporação a vácuo, seguida por purificação por HPLC, gerou o composto do título como um sólido branco. (31 mg, 24%) . 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 2,8 9 (s, 3 H) 3,21 (s, 3 H) 3,28 - 3,40 (m, 2 H) 3,65 - 3,74 (m, 2 H) 3,93 (dd, J = 14,15, 6,82 Hz, 1 H) 4,61 (t, J = 5,68 Hz, 1 H) 4,99 (d, J" = 4,04 Hz, 1 H) 7,14 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 7,70 (dd, J = 8,34, 1,77 Hz, 1 H) 7,98 (d, J = 1,77 Hzf 1 H)12,03 (s, 1 H)
0 10
15
20
25
12,50 (s, 1 Η) [Μ+Η] calculado para Ci6HiaClIN4Os, 525; encontrado, 525.
Exemplo 28: N- (1,3-diidroxipropan-2-ilóxi)-6-(2-flúor-4- iodofenilamino)-1,3-dimetil-2 , 4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5 -carboxamida
—Ν
-Q
.O"
HoN O
THF, micro-ondas, IOO0C
—Ν
MeOH/THF,Etileno glicol -
ácido p-toluenossulfônico
30
Fenil 6-(2-flúor-4-iodofenilamino)-1,3-dimetil-2,4 - dioxo-1,2,3,4 -tetrahidropirimidina-5-carboxilato (composto 2A, 100 mg, 0,2 mmol, 1 eq) e O-(2-fenil-1, 3-dioxan-5- il)hidroxilamina (79 mg, 0,404 mmol, 2 eq) (veja, Vonhoff e cols., Helv. Chim. Acta, 81(9), 1998; 1.710-1.725; Pedido de Patente Européia N0 EP1666485) foram misturados em THF e submetidos à irradiação no micro-ondas a IOO0C por 45 minutos. A reação estava completa por LCMS. Mediante resfriamento, o produto desejado foi precipitado como um sólido castanho - 62 mg (51%) . Esse sólido foi então dissolvido em metanol (2 ml) e THF (2 ml) com etileno glicol (100 μΐ) . Foi adicionado ácido p-toluenossulfônico (18 mg, 1 eq) e a mistura aquecida a 50°C por 30 minutos. A purificação por cromatografia por HPLC gerou o composto do título como um sólido branco - 28 mg (53%) . 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) Ό ppm 2,96 (s, 3 H) 3,22 (s, 3 H) 3,42 - 3,58 (m, 4 H) 4,00 - 4,08 (m, J = 1,67, 0,78, 0,78, 0,78, 0,78 Hz, 2 H) 4,75 (t, J = 5,94 Hz, 2 H) 5,76 (s, 1 H) 7,53 - 7,62 (m, 1 H) 7,80 (dd, J= 9,73, 1,39 Hz, 1 H) 11,99 (s, 1 H) 12,23 (s, 1 Η) [M+H] calculado para CieHi8FIN4O6, 509; encontrado, 50 9.
Exemplo 29: 6-(2-Flúor-4-iodofenilamino)-N-(3-
hidroxipropoxi)-1,3-dimetil-2 , 4-dioxo-1, 2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxamida
O-(3 -terc-Butóxi-propil)-hidroxilamina (29A) :
Diisopropil azodicarboxilato (13,4 ml, 68 mmol) foi adicionado gota a gota a O0C a uma suspensão agitada de 3- terc-butóxi-propan-1-ol (9,0 g, 68 mmol), trifenilfosfina (17,8 g, 68 mmol), e W-hidroxiftalimida (11,1 g, 68 mmol) em THF (15 0 ml), e a reação agitada por 16 h em temperatura ambiente. A solução foi concentrada a vácuo e purificada por cromatograf ia em sílica gel (Et2O 20% /hexanos) para gerar 15,5 g (82%) de 2-(3-terc-Butóxi-propóxi)-isoindol- 1,3-diona como um sólido ligeiramente amarelo. 1H RMN (400 MHzi CDCl3): δ 7,72 - 7,84 (m, 4H) , 4,30 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,58 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 1,94 - 2,00 (m, 2H) , 1,20 (s, 9H) . MS (ES) [m+H] calculado para C15Hi9NO4, 278; encontrado 278.
Hidrato de hidrazina (1,36 ml, 43,3 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-(3-terc-Butóxi-propóxi)- isoindol-1,3-diona (6,0 g, 21,7 mmol) em CH2Cl2 (50 ml) com MeOH (5 ml) , e a reação agitada 1 h em temperatura ambiente. O precipitado foi removido por filtração, e o filtrado foi purificado por cromatografia em sílica gel (MeOH 6%/CH2Cl2) , para gerar 2,4 g (75%) do composto 29A como um óleo transparente. 1H RMN (4 00 MHz, CDCl3): δ 4,94 (br s, 2H), 3,71 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,38 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,70 - 1,79 (m, 2H), 1,15 (s, 9H).
6-(2-Flúor-4-iodofenilamino)-N-(3-hidroxipropoxi)-1,3- dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4 -tetrahidropirimidina-5 - carboxamida: Uma mistura do Exemplo 2A (100 mg, 0,2 mmol) e
2 0 3-terc-butoxipropan-l-amina (2 9A, 14 8 mg, 1 mmol) em
dioxano (2 ml) foi aquecida com micro-ondas por 1 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e purificada com HPLC, para gerar 29B como um sólido branco, que foi tratado com TFA (1 ml) por 10 minutos. Os voláteis foram evaporados, e o resíduo purificado com HPLC, para gerar o composto do título (Exemplo 29, 5,1 mg) . 1H RMN (400 MHz, MeOD) õ ppm 1,87 (quin, J= 6,25 Hz, 3 H) 3,09 (s, 3 H) 3,70 (t, J = 6,19 Hz, 2 H) 4,02 (t, J = 6,32 Hz, 3 H) 7,54 - 7,61 (m, 1 H) 7,66 (dd, J = 10,11, 1,77 Hz, 1 H)
3 0 [M+H] calculado para CisHi8FIN4O5, 4 93 ; encontrado, 4 93. 10
15
20
25
Exemplo 30: 6-(2-Flúor-4-iodofenilamino)-1,3-dimetil-5 -(5 - metilisoxazol-3-carbonil)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona
0 composto do título foi sintetizado de acordo com um procedimento similar ao descrito na síntese do composto 2A por reação do Exemplo 1 e 5-metilisoxazol-3-carbonil cloreto. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) δ ppm 2,42 (s, 2 H) 3,13 (s, 2 H) 3,19 (s, 2 H) 6,13 - 6,29 (m, 1 H) 7,08 (t, J = 8,59 Hz, 1 H) 7,47 (dd, J= 8,46, 1,89 Hz, 1 H) 7,68 (dd, J = 9,98, 1,89 Hz, 1 H) 10.47 (s, 1 Η) [M+H] calculado para Ci7H14FIN4O4, 4 8 5; encontrado, 48 5.
Exemplo 31: Ácido 2 -(6 -(2-flúor-4-iodofenilamino)-1,3 - dimetil-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-il)-2- oxoacético
0 composto do título foi sintetizado de acordo com um procedimento similar ao descrito na síntese do composto 2A pela reação do Exemplo 1 com metil 2-cloro-2-oxoacetato (hidrólise do bruto em cromatografia em coluna gerou o Exemplo 31). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,95 (s, 3 H) 3,17 (s, 3 H) 7,28 (s, 1 H) 7,61 (m, 1 H) 7,84 (m, 1 H)
P~ N
0 [M+H] calculado para Ci4HiiFIN3O5, 448; encontrado, 448. Exemplo 32: 6-(2-Flúor-4-iodofenilamino)- 5 -(4-
hidroxiisoxazolidina-2-carbonil)-1,3-dimetilpirimidina- 2,4(1H,3H)-diona
0
0 composto do título foi sintetizado por tratamento do
Exemplo 2A com isoxazolidin-4-ol de acordo com um procedimento similar ao descrito na síntese do Exemplo 5. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 3,19 (s, 3 H) 3,37 (s, 3 H) 3,50 - 3,90 (m, 4 H) 4,56 (m, 1 H) 6,82 - 6,86 (m, 1 H) 7,37 - 7,44 (m, 2 H) [M+H] calculado para Ci6Hi6FIN4O5, 491; encontrado, 4 91.
Exemplo 33: 6-(2-Flúor-4-iodofenilamino)-1,3-dimetil-2,4- dioxo-N-(2-(pirrolidin-l-il)etil)-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxamida
H
O
O composto do título foi sintetizado por tratamento do
Exemplo 2A com 2 - (pirrolidin-l-il)etanamina de acordo com um procedimento similar ao descrito na síntese do Exemplo 5. [M+H] calculado para Ci9H23FIN5O3, 516; encontrado, 516. Exemplo 34: (S)-N-(3 , 4-Diidroxibutoxi)-6-(2-flúor-4-
3 0 iodofenilamino)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxamida
OH
HO
Ό
5
T
0
O Exemplo 34 foi sintetizado por tratamento do Exemplo 2A com (S)-0-(2-(2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)etil)
hidroxilamina e hidrólise do material resultante de acordo com um procedimento similar ao descrito na síntese do Exemplo 2. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,7 (dd, J = 8,0, 4,0 Hz, 1 H) 7,67 (dd, J = 8,0, 4,0 Hz, 1 H) 7,04 (t, J" = 8,0 Hz, 1 H) 4,02 (d, J = 4,0 Hz, 2 H) 3,69 (m, 4 H) 3,35 (s, 3 H) 3,12 (s, 3 H) 2,06 (m, 1 Η). [M+H] calculado para Ci7H20FIN4O6, 523 ; encontrado, 523.
Exemplo 35: N- (2-Hidroxietoxi)-6-(4-iodo-2-metilfenilamino) -1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2, 3, 4-tetrahidropirimidina-5- carboxamida
procedimentos similares aos descritos na síntese do Exemplo partindo de 4-iodo-2-metilanilina em vez de 2-cloro-4- iodoanilina. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,73 (d, J" = 8,0, 1 H) 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) 6,80 (t, J = 8,0 Hz, 1 H) 4,00 (d, J = 4,0 Hz, 2 H) 3,76 (d, J = 4,0 Hz, 2 H) 3,35 (s, 3 H) 3,00 (s, 3 H) 2,36 (s, 3 H). [M+H] calculado para
20
H
0
0 Exemplo 35 foi sintetizado de acordo com C16Hi9IN4O5, 4 75; encontrado, 4 75.
Exemplo 36: (R)-6-(2,3-Diflúor-4-iodofenilamino)-N- (2,3-di idroxipropoxi)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5 -carboxamida
0 Exemplo 36 foi sintetizado de acordo com um procedimento similar ao descrito na síntese do Exemplo 2 partindo de 2,3-diflúor-4-iodoanilina em vez de 2-cloro-4- iodoanilina. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) ü 7,64 (m, 1 H) 6,90 (m, 1 H) 4,04 (m, 1 H) 3,91 (m, 2 H) 3,59 (m, 2 H) 3,36 (s, 3 H) 3,15 (s, 3 H). [M+H] calculado para Ci6Hi7F2IN4O6, 52 7; encontrado, 52 7.
Exemplo 37: (S)-N-(2,3-Diidroxipropoxi)-6-(2-flúor-4- iodofenilamino)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-l,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxamida
0 Exemplo 37 foi sintetizado de acordo com um procedimento similar ao descrito na síntese do Exemplo 2 por tratamento do composto 2A com (S)-0-((2,2-dimetil-1,3 - dioxolan-4-il)metil)hidroxilamina (veja, Bailey e cols., J. Med. Chem., 34, 1991, 51-65), seguindo por hidrólise ácida do material resultante. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,46 (m, 2 H) 6,79 (t, J = 8,0 Hz, 1 H) 3,89 (m, 3 H) 3,66 (m, 1 H) 3,55 (m, 1 H) 3,31 (s, 3 H) 3,02 (s, 3 H). [M+H] calculado
H
0
H
0 para CieH18FIN4O6, 5 09; encontrado, 509.
Exemplo 38: (R)-N-(2,3-Diidroxipropoxi)- 6 -(4-iodo-2-
metilfenilamino)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-
tetrahidropirimidina-5-carboxamida
HO
H
T
o
10
15
20
25
0 Exemplo 3 8 foi sintetizado de acordo com um procedimento similar ao descrito na síntese do Exemplo 2 partindo de 4-iodo-2-metilanilina em vez de 2-flúor-4- iodoanilina. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,68 (m, 1 H) 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) 6,78 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) 4,01 (m, 1 H) 3,86 (m, 2 H) 3,55 (m, 2 H) 3,30 (s, 3 H) 2,95 (s, 3 H) 2,31 (s, 3 Η) . [M+H] calculado para Ci7H2IlN4O6, 505; encontrado, 505.
Exemplo 39: (S)-6 -(2-cloro-4-iodofenilamino)-N-(2,3 -
di idroxipropoxi)-1,3-dimeti1-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxamida
0 Exemplo 39 foi sintetizado de acordo com procedimentos similares aos descritos na síntese do Exemplo 26 e Exemplo 27 por utilização de (S)-O-((2,2-dimetil-1,3 - dioxolan-4-il)metil)hidroxilamina (veja, Bailey e cols., J. Med. Chem., 34, 1991, 51-65) em vez de (R)-O-((2,2-dimetil- 1, 3-dioxolan-4-il)metil)hidroxilamina) . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,99 (s, 1 H) 7,69 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 1 Η) 3,93 (m, 1 Η) 3,69 (m, 2 Η) 3,40 (m, 2 Η) 3,21 (s, 3 Η) 2,89 (s, 3 Η). [Μ+Η] calculado para Ci6Hi8ClIN4O6, 525 ; encontrado, 525.
Exemplo 40: (R) -6- (2,5-Diflúor-4-iodofenilamino)-N-(2,3- diidroxipropoxi)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxamida
0 Exemplo 4 0 foi sintetizado de acordo com um procedimento similar ao descrito na síntese do Exemplo 2 partindo de 2,5-diflúor-4-iodoanilina em vez de 2-flúor-4- iodoanilina. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,73 (m, 1 H) 7,15 (m, 1 H) 4,44 (m, 1 H) 3,99 (m, 3 H) 3,56 (m, 1 H) 3,32 (s, 3 H) 3,13 (s, 3 Η) . [M+H] calculado para Ci6Hi7F2IN4O6, 527 ; encontrado, 527.
Exemplo 41: 6-(3-Etil-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)- 2 0 1, 3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3, 4-tetrahidropirimidina-5- carboxamida
H
0
O Exemplo 41 foi sintetizado de acordo com um procedimento similar ao descrito na síntese do Exemplo 25 partindo de 3-etil-4-iodoanilina em vez de 2-cloro-4- iodoanilina. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,86 (d, J = 8,08, 1 H) 7,11 (s, 1 H) 6,76 (d, J = 8,08 Hz, 1 H) 4,01 10
15
20
25
(d, J = 4,0 Hz, 2 Η) 3,75 (d, J = 4,0 Hz, 2 Η) 3,30 (s, 3 Η) 3,04 (s, 3 Η) 2,71 (q, J = 8,0 Hz, 2 Η) 1,20 (t, J = 8,0 Hz, 3 Η) . [M+H] calculado para Ci7H2IlN4O5, 48 9; encontrado, 489 .
Exemplo 42: N- (2-Aminoetil)-6-(2-flúor-4-iodofenilamino)- 1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3 , 4 -tetrahidropirimidina-5- carboxamida
O Exemplo 42 foi sintetizado de acordo com um procedimento similar ao descrito na síntese do Exemplo 5 por reação do composto 2A e etano-1,2-diamina. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) 7,01 (t, J = 8,0 Hz, 1 H) 3,63 (t, J = 4,0 Hz, 2 H) 3,27 (s, 3 H) 3,15 (t, J = 4,0 Hz, 2 H) 3,11 (s, 3 H) . [M+H] calculado para Ci5Hi7FIN5O3, 4 62; encontrado, 4 62. Exemplo 43: 6-(2-Flúor-4-iodofenilamino)-1,3-dimetil-5- (piperazina-l-carbonil)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona
O Exemplo 43 foi sintetizado de acordo com um procedimento similar ao descrito na síntese do Exemplo 5 por reação do composto 2A e piperazina. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) 6,99 (t, J = 8,0 Hz, 1 H) 3,93 (m, 1 H) 3,77 (m, 1 H)
H
^X/NsxO
O 3.51 (s, 3 Η) 3,25 (s, 3 Η) 3,17 (m, 4 Η) 2,98 (m, 1 Η)
2.52 (m, 1 Η). [Μ+Η] calculado para Ci7Hx9FIN5O3, 488; encontrado, 4 88.
Exemplo 44: 6-(2-Flúor-4-iodofenilamino)-5-(4-(2-
hidroxietil)piperazina-l-carbonil)-1, 3-dimetilpirimidina- 2,4(1H,3H)-diona
HCK
N
k/N^O O
10
O Exemplo 44 foi sintetizado de acordo com um procedimento similar ao descrito na síntese do Exemplo 5 por reação do composto 2A e 2-(piperazin-l-il)etanol. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,55 (m, 2 H) 6,95 (t, J = 8,0 Hz, 1 H) 4,17 (br, 1 H) 3,86 (br, 3 H) 3,54 (br, 5 H) 3,33 (br, 1 H) 3,28 (br, 5 H) 3,10 (br, 2 H) 2,37 (br, 1 Η) . [M+H] calculado para Ci9H23FIN5O4, 532; encontrado, 532. Exemplo 45: 6-(2-Flúor-4-iodofenilamino)-N',N1,1,3-
2 0 tetrametil-2,4-dioxo-1,2,3,4 -tetrahidropirimidina-5- carboidrazida
V
HN^O p
0
α
O Exemplo 45 foi sintetizado de acordo com um procedimento similar ao descrito na síntese do Exemplo 5 por reação do composto 2A e 1, 1-dimetilhidrazina. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) 7,58 (d, J = 10
8,0 Hz, 1 Η) 6,99 (t, J = 8,0 Hz, 1 Η) 3,33 (s, 3 Η) 3,08 (s, 3 Η) 2,60 (ε, 6 Η). [Μ+Η] calculado para C15H17FIN5O3, 4 62; encontrado, 4 62.
Exemplo 46: Fenil 3-etil-6-(2-flúor-4-iodofenilamino)-1- metil-2,4-dioxo-1,2,3,4 -tetrahidropirimidina-5-carboxilato
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O
43
6-Cloro-3-etil-l-metilpirimidina-2,4(1H,3H)-diona: 6-
Cloro-3-etilpirimidina-2,4(1H,3H)-diona (composto 46A; 1,5 g, 8,62 mmol) foi dissolvida em 10 ml de DMF. CH3I (4 ml de solução 2 M, 8 mmol) e K2CO3 foram adicionados à solução. A mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. 0 DMF foi removido com a rotavap. Foi obtido 0,24 g (14,8%) do composto 46B por purificação por HPLC. [M+H] calculado para C7H9ClN2O2, 189; encontrado, 189.
3-Etil-6-(2-flúor-4-iodofenilamino)-1-metilpirimidina- 2,4(1H,3H)-diona: Uma solução do composto 46B (0,24 g, 1,27 mmol) e 2-flúor-4-iodoanilina (0,3 g, 1,27 mmol) em 20 ml de THF anidro foi resfriada até -78 °C, seguida por adição lenta de LDA (2,12 ml, 3,8 mmol). A reação foi mantida a - 78°C por 1 hora, antes de ser aquecida até a temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. Foi obtido 0,4 g (80%) do composto 46C por cromatograf ia em sílica gel (CH2Cl2 95%/metanol) . [M+H] calculado para C13H13FIN3O2, 390 ; encontrado, 3 9 0.
Fenil 3-etil-6-(2-flúor-4-iodofenilamino)-l-metil-2,4 - dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato: A uma
mistura do composto 46C (0,4 g, 1,03 mmol) em 2 ml de piridina, foi adicionado ClCOOPh (190 μΐ) lentamente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por lh, e depois purificada por HPLC para gerar 55 mg (10,5%) do Exemplo 46. [M+H] calculado para C2OHi7FIN3O4, 510; encontrado, 510.
Exemplo 47: N- (2-terc-butoxietoxi)-3-etil-6-(2-flúor-4- iodofenilamino)-l-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4- t e trahi dropi rimi dina- 5-c arboxami da
Uma mistura do Exemplo 46 (55 mg, 0,108 mmol) e 0-(2- terc-butoxietil)hidroxilamina (veja, WO 05/110410; 72 mg, 0,54 mmol) em 1 ml de THF foi aquecida no micro-ondas a 100°C por 45 minutos. 0 Exemplo 47 foi obtido por purificação por HPLC. [M+H] calculado para C20H2SFXN4O5, 549; encontrado, 54 9.
Exemplo 48: 3-Etil-6-(2-flúor-4-iodofenilamino)-N-(2 - hidroxietoxi)-l-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5 -carboxamida
46
O
47
tenç. axnb.
TFA
0
O
47
48 O Exemplo 47 foi dissolvido em 1 ml de TFA. A reação estava completa em temperatura ambiente em 2 0 minutos. Foram obtidos 2,6 mg (4,9% para duas etapas) do Exemplo 48 por separação por HPLC. 1H RMN (4 00 MHz, Metanol-d4) ü 7,6 6 (dd, J = 9,84, 2,0 Hz, 1 H) 7,59 (dd, J = 9,84, 2,0 Hz, 1 H) 7,05 (t, J = 8,6 Hz, 1 H) 4,02 (m, 4 H) 3,76 (q, J = 7,08 Hz, 2 H) 3,11 (s, 3 H) 1,24 (t, J = 7,08 Hz, 3 H) . [M+H] calculado para C16Hi8FIN4O5, 493 ; encontrado, 493. Exemplo 49: Fenil 1-etil-6-(2-flúor-4-iodofenilamino)-3 - metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato
F
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O^ Λ. ,Cl °VVCI 1 H
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0 -78°C, teaip. amb 11
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0 1 49
6-cloro-l-etil-3-metilpirimidina-2,4(1H,3H)-diona: A
uma mistura de 6-cloro-3-metilpirimidina-2,4(1H,3H)-diona (composto 4 9A; 5 g, 31,3 mmol) em 100 ml de DMF, foram adicionados CH3CH2Br (10 g, 92,6 mmol) e K2CO3 (10 g, 72,9 mmol). A mistura foi aquecida a 12O0C por 1 hora. 0 DMF foi removido, e o composto 49B foi cristalizado do etanol. Foram obtidos 2,9 g (50%) do composto 4 9B. [M+H] calculado para C7H9ClN2O2, 189; encontrado, 189.
l-etil-6- (2-flúor-4-iodofenilamino)-3-metilpirimidina- 2,4 (1H, 3H)-diona: A solução do composto 49B (1 g, 5,32 mmol) e 2 - f lúor-4 - iodoanilina (1,26 g, 5,32 mmol) em 50 ml de THF anidro foi resfriada até -78 °C, seguida por adição lenta de LDA (8,86 ml, 16 ramol) . A reação foi mantida a - 78°C por 1 hora, e foi então aquecida até a temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. O Composto 4 9C (150 mg, 7,2%) foi obtido por cromatografia em silica gel (CH2Cl2 95%/metanol) . [M+H] calculado para C13H13FIN3O2, 390; encontrado, 3 90.
Fenil l-etil-6-(2-flúor-4-iodofenilamino)-3-metil-2,4- dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato: A uma solução do composto 49C (50 mg, 0,128 mmol) em 1 ml de piridina, foi adicionado ClCOOPh (21 mg) lentamente. A reação foi agitada em temperatura ambiente por Ih. O THF foi removido e foi adicionado éter para precipitar o produto. Foram obtidos 15 mg (23%) do Exemplo 49. [M+H] calculado para C20H17FIN3O4, 510; encontrado, 510. Exemplo 50: N-(2-terc-butoxietoxi)-l-etil-6-(2-flúor-4- iodofenilamino)-3-metil-2,4-dioxo-l,2,3,4- tetrahidropirimidina-5 -carboxamida
A mistura de Exemplo 49 (15 mg, 0,029 mmol), 0-(2- terc-butoxietil)hidroxilamina (veja, WO 05/110410; 20 mg, 0,15 mmol) em 0,3 ml de THF foi aquecida no micro-ondas a 100°C por 2 horas. Foram obtidos 10 mg (62,5%) do Exemplo 50 por purificação por HPLC da mistura de reação. [M+H] calculado para C20H26FIN4O5, 54 9; encontrado, 54 9. Exemplo 51: l-Etil-6-(2-flúor-4-iodofenilamino)-N-(2- hidroxietoxi)-3-metil-2,4-dioxo-l,2,3,4- 3 0 tetrahidropirimidina-5-carboxamida
20
49
O
EO
HN ^O c Hfi ^.O ,Ν.
H fI Τ
M A TFA ^JH
fJ -» CK. .Α.
teirv. annb. /ΜγΝν ksí^ ,
O Q I
50 51
0 Exemplo 50 (10 mg, 0,0182 mmol) foi tratado com 1 ml de TFA. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 0 minutos. Os voláteis foram removidos e o bruto foi purificado por purificação por HPLC para gerar o Exemplo 51 (1,5 mg, 16,7%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,54 (m, 2 H) 6,91 (t, J = 8,0 Hz, 1 H) 4,06 (q, J = 8,0 Hz, 2 H) 3,80 (m, 4 H) 3,40 (s, 3 H) 1,06 (t, J = 8,0 Hz, 3 Η) . [M+H] calculado para Ci6Hi8FIN4O5, 4 93 ; encontrado, 4 93. Exemplo 52: Fenil 6- (2-flúor-4-iodofenilamino)-1- (fluormetil)-3-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato
H2N
CH-JBf , Jk Ji.
LDA
iYnh w ' Y Ic
L DMF, aquecimento no 0 F
O -78°C-temp. amb.
mxcro-ondas
49A 120 °C, 30 minutos 52B
PhO^O
CICOOPh 0 -
H
THFjTEA1 ν Ii
DMAP Me" γ ^
temp. anü). q ρ
52
6-Cloro-l-(fluormetil)-3-metilpirimidina-2,4(1H,3H)- diona: A uma solução de 6-cloro-3-metilpirimidina- 2,4(1H,3H)-diona (composto 49A; 2 g, 12,5 mmol) em 15 ml de DMF, foram adicionados CH2FBr (4,2 g, 37,5 mmol) e K2CO3 (1 g, 7,29 mmol) . A mistura foi aquecida no micro-ondas a 12 0 ° C por 30 minutos. O DMF foi removido, e o resíduo purificado por cromatograf ia em sílica gel (CH2Cl2 95%/metanol) para gerar o composto 52B (0,6 g, 25%). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 6,17 (d, J = 52 Hz, 2 H) 6,11 (s, 1 H) 3,29 (s, 3 Η) . [M+H] calculado para C6H6ClFN2O2, 193; encontrado, 193.
6-(2-Flúor-4-iodofenilamino)-1-(fluormetil)-3- metilpirimidina-2,4(1H,3H)-diona: Composto 52B (0,27 g, 1,41 mmol) e 2-flúor-4-iodoanilina (0,358 g, 1,40 mmol) foram misturados em 4 ml de THF anidro. A mistura foi resfriada até -78°C. Solução de LDA (2,5 ml, 4,53 mmol) foi então adicionada gota a gota. A reação foi mantida a -78°C por 3 0 minutos, e depois aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 2 horas. 0 Composto 52C (80 mg, 14,5%) foi obtido por purificação por HPLC. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) G 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) 7,13 (t, J = 8,0 Hz, 1 H) 6,21 (d, J = 52 Hz, 2 H) 3,25 (s, 3 H) . [M+H] calculado para Ci2HioF2IN3O2, 393 ; encontrado, 3 93.
Fenil 6-(2-flúor-4-iodofenilamino)-1-(fluormetil)-3-
metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato:
Ao Composto 52C (37 mg, 0,094 mmol) em THF (1 ml) foi adicionada uma quantidade catalítica de DMAP. A solução foi resfriada até 0 °C, e 1 gota de TEA foi então adicionada. ClCOOPh (17 mg) em THF foi então introduzido à mistura de reação gota a gota. A reação foi mantida a 0°C por 1 hora, e depois aquecida até a temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. 0 THF foi removido e o bruto foi dissolvido em CH2Cl2. A fase orgânica foi lavada com água e 3 0 salmoura, seca por MgSO4. Os solventes foram removidos para 10
15
gerar 40 mg (83%) do composto 52. [M+H] calculado para Ci9Hi4F2IN3O4, 514; encontrado, 514.
Exemplo 53: (R)-N-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metóxi)- 6-(2 -flúor-4-iodofenilamino)-1-(fluormetil)- 3-metil-2,4- dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
PhCk^O
0
"o'
,NH-
Me jf 1
THF IOO0C
20
Me Y Ί
52 O F
53
Exemplo 52 (48 mg, 0,094 mmol) e (R)-O-((2,2-dimetil- 1,3-dioxolan-4-il)metil)hidroxilamina (68 mg, 0,466 mmol) foram misturados em THF (2 ml). A mistura foi aquecida no micro-ondas a 100°C por lh. Apôs resfriamento da mistura de reação até a temperatura ambiente, foi obtido o Exemplo 53. [M+H] calculado para Ci9H2IF2IN4O6, 567 ; encontrado, 567. Exemplo 54: (R)-N-(2,3-Diidroxipropoxi)-6-(2-flúor-4-
iodofenilamino)-1-(fluormetil)-3-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4 - tetrahidropirimidina-5-carboxamida
25
30
O
HO"
-O HN. -O
T
NL N '-L ..··;>'-·
H
-N-
Me-V^
O F
53
1N HCI aq.
THF rt
Me-NYN"1
O F 54
Ao Exemplo 53, foi adicionado 1 ml de HCl IN. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas, antes de ser purificada por HPLC para gerar o Exemplo 54 (7,5 mg, 15,2%). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 1 Η) 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 1 Η) 7,15 (t, J = 8,0 Hz, 1 Η) 5,63 (d, J = 52 Hz, 2 Η) 3,99 (m, 1 Η) 3,86 (m, 2 Η) 3,57 (m, 2 Η) 3,32 (s, 3 Η). [Μ+Η] calculado para CisHi7F2IN4O6, 52 7; encontrado, 52 7.
Exemplo 55: 6-(2-Flúor-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietil)- 1, 3-dimetil-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxamida
O composto do título foi sintetizado de acordo com um procedimento similar ao descrito na síntese do Exemplo 5 por reação do composto 2A e 2-aminoetanol. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3,10 (s, 3 H) 3,39 (s, 3 H) 3,53 - 3,57 (m, 2 H) 3,78 - 3,81 (m, 2 H) 6,81 (t, J = 8,0 Hz, 1 H) 7,47-7.52 (m, 2 Η) [M+H] calculado para C15HieFIN4O4, 463; encontrado, 463 .
Exemplo 56: ( (R)-2,4-diidrõxi-butóxi)-amida de ácido 6-(2- flúor-4-iodo-fenilamino)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidro-pirimidina-5-carboxílico
10
O
25
30
O composto do título foi sintetizado de acordo com um procedimento similar ao descrito na síntese do Exemplo 2 por tratamento do composto 2A com O-((R)-2-Fenil- [1,3]dioxan-4-ilmetil)-hidroxilamina, seguido por hidrólise ácida do material resultante (rendimento total de 60%) . 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 12,32 (s, 1 H) 11,97 (s, 1 H) 7,80 (dd, J = 10,11, 1,77 Hz, 1 H) 7,58 (d, J = 8,84 Hz, 1 H) 7,15 (t, J = 8,59 Hz, 1 H) 4,90 (d, J = 4,29 Hz, 1 H) 4,38 (t, J = 5,05 Hz, 1 H) 3,71 - 3,90 (m, 2 H) 3,56 - 3,67 (m, 1 H) 3,44 - 3,53 (m, 2 H) 3,21 (s, 3 H) 2,96 (s, 3 H) 1,30 - 1,59 (m, 2 Η) . [M+H] calculado para Ci7H20FIN4O6, 523 ; encontrado, 523.
Exemplo 57: ((S)-2,4-diidróxi-butóxi)-amida de ácido 6-(2- flúor-4-iodo-fenilamino)-1, 3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidro-pirimidina-5 -carboxíIico
O composto do título foi sintetizado de acordo com um procedimento similar ao descrito na síntese do Exemplo 2 por tratamento do composto 2A com O-((S)-2-Fenil- [1,3]dioxan-4-ilmetil)-hidroxilamina, seguido por hidrólise ácida do material resultante (rendimento total de 87%) . 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) õ ppm 12,32 (s, 1 H) 11,97 (s, 1 H) 7,80 (dd, J = 10,11, 1,77 Hz, 1 H) 7,58 (d, J = 8,84 Hz, 1 H) 7,15 (t, J = 8,59 Hz, 1 H) 4,90 (d, J = 4,29 Hz, 1 H) 4,38 (t, J = 5,05 Hz, 1 H) 3,74 - 3,86 (m, 2 H) 3,56 - 3,66 (m, 1 H) 3,45 - 3,53 (m, 2 H) 3,21 (s, 3 H) 2,96 (s, 3 H) 1,35 - 1,56 (m, 2 H) . [M+H] calculado para C17H20FIN4O6, 523; encontrado, 523.
Exemplo 58: 6-(2-Flúor-4-iodo-fenilamino)-5-(3-hidróxi- azetidina-l-carbonil)-1,3-dimetil-lH-pirimidina-2,4-diona
0 composto do título foi sintetizado a partir de composto 2A e cloridrato de 3-hidroxiazetidina em 52% de rendimento de acordo com um procedimento similar ao descrito na síntese do Exemplo 5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 8,83 (s, 1 H) 7,65 (d, J = 9,85 Hz, 1 H) 7,52 (d, J = 9,60 Hz, 1 H) 6,90 - 6,99 (m, 1 H) 5,64 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) 4,25 - 4a34 (m, 1 H) 3,96 - 4,04 (m, 1 H) 3,69 - 3,75 (m, 1 H) 3,39 - 3,47 (m, 1 H) 3,35 (s, 3 H) 3,17 - 3,23 (m, 1 H) 3,16 (s, 3 Η) . [M+H] calculado para C1SHisFIN4O4, 475 ; encontrado, 4 7 5.
Além dos compostos apresentados anteriormente, os esquemas de reação acima, e variações destes, podem ser usados para a preparação dos seguintes:
5
6-(4-bromo-2-
6-(4-bromo-2-
clorofenilamino)-N-(2-
fluorfenilamino)-N-(2-
hidroxietoxi)-1,3-dimetil- hidroxietoxi)-1,3-dimetil-
2,4-dioxo-l,2,3,4-
2,4-dioxo-l,2,3,4- tetrahidropirimidina-5- carboxamida
tetrahidropirimidina-5 -
carboxamida ΧΓ* CT IjJ 0 6-(4-bromo-2- metilfenilamino)-N-(2- hidroxietoxi)-1,3-dimetil- 2,4-dioxo-l,2,3,4- tetrahidropirimidina-5- carboxamida ^ 0 11 H O^^O 6- (4-etinil-2- fluorfenilamino)-N-(2- hidroxietoxi)-1,3-dimetil- 2,4-dioxo-l,2,3,4- tetrahidropirimidina-5- carboxamida ^ xjx HO- YY^f 0 fjJ ^O 6-(4-ciclopropil-2- fluorfenilamino)-N-(2- hidroxietoxi)-1,3-dimetil- 2,4-dioxo-l,2,3,4- tetrahidropirimidina-5- carboxamida O IJ K 0 HN ^ 6-(2 -flúor-4- (metilcarbamoil)fenilamino)- N-(2-hidroxietoxi)-1,3- dimetil-2,4-dioxo-l,2,3,4- tetrahidropirimidina-5 - carboxamida hX^1 A 3-ciclopropil-6-(2-flúor-4- iodofenilamino)-N-(2- hidroxietoxi)-l-metil-2,4 - dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5- carboxamida 0 ^ O^fjA) OH 6-(2 - flúor-4 -iodofenilamino) -N-(2-hidroxietoxi)-3-(2- hidroxietil)-l-metil-2,4 - dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5 - carboxamida fJT' 0 1T H O^ ^O 3-(2-(dimetilamino)etil)-6- (2 - flúor-4 -iodofenilamino) - N-(2-hidroxietoxi)-1-metil- 2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5 - carboxamida Xf u^ijy 6-(2 - flúor-4 -iodofenilamino) -1,3-dimetil-N-((1- metilpiperidin-4-il)metóxi)- 2,4-dioxo-l,2,3,4- tetrahidropirimidina-5- carboxamida VV IhJ cAijAo 5-(2-(2-(dimetilamino)etóxi) acetil)-6-(2-flúor-4- iodofenilamino)-1,3- dimetilpirimidina- 2,4(1H,3H)-diona "X? \x?r cr fjj ?0 N-ciclopropil-6-(2-flúor-4- iodofenilamino)-1,3-dimetil- 2,4-dioxo-l,2,3,4- tetrahidropirimidina-5 - carboxamida fXT' H°V\ η HN- ^ xVYV 0 IjJ 0 6-(2 - flúor-4 -iodofenilamino) -N-(3-hidroxiciclobutil)- 1, 3-dimetil-2,4-dioxo- 1,2,3, 4 -tetrahidropirimidina - 5 -carboxamida XX •α χι X H T I 6- (2 - flúor-4 -iodofenilamino) -1,3-dimetil-N-(oxetan-3- il)-2,4-dioxo-l,2,3,4- tetrahidropirimidina-5 - carboxamida
Testes biológicos
A atividade de compostos como inibidores de MEK pode ser testada in vitro, in vivo ou em uma linhagem de células. Além disso, os compostos de acordo com a presente invenção podem ser testados quanto à atividade contra uma ou mais MEKs. Serão apresentados abaixo ensaios para atividade contra MEKl e ERKl.
MEKl, MEK2 e ERKl purificadas podem ser obtidas da forma a seguir.
Para MEKl, DNA que codifica os resíduos 2-393 (dei aa 32-51, S218E/S222D) da seqüência de comprimento total da enzima humana pode ser amplificado por PCR e clonado nos sítios BamHI/Xbal de pFastbac (Invitrogen), que incorpora um tag de 6-histidina no terminal Ν. A eliminação dos resíduos 32-51, e as duas mutações, S218E e S222D, podem ser obtidas por PCR de mudança rápida. 0 ID. DE SEQ. N°: 1 corresponde aos resíduos 2-393, com eliminação dos resíduos 32-51 e mutações S218E/S222D, e com o tag de 6-histidina no terminal N. 0 ID. DE SEQ. N°: 2 é a seqüência de DNA que foi usada para codificar o ID. DE SEQ. N°: 1.
Para MEK2, o DNA que codifica os resíduos 1-400 (S222E/S226D) da seqüência de comprimento total da enzima humana pode ser amplificado por PCR e clonado em pFastbac (Invitrogen), que incorpora um tag de 6-histidina no terminal N. As duas mutações, S222E e S226D, podem ser obtidas por PCR de mudança rápida. 0 ID. DE SEQ. N°: 3 corresponde aos resíduos 1-400 com mutações S222E/S226D, e com o tag de 6-histidina no terminal N, e o ID. DE SEQ. N°: 4 é a seqüência de DNA que foi usada para codificar o ID. DE SEQ. N0: 3.
Para ERKl, o DNA que codifica os resíduos 1-3 79 da seqüência de comprimento total da enzima humana pode ser amplificado por PCR e clonado nos sítios Small/Sall de pGEX-6p-3 (GE Healthcare) , que incorpora um tag de GST no terminal Ν. O ID. DE SEQ. N°: 5 corresponde aos resíduos 1- 3 79 com o tag de GST no terminal Ν. 0 ID. DE SEQ. N°: 6 é a seqüência de DNA que foi usada para codificar o ID. DE SEQ. N0 : 5 .
Pode ser gerado baculovírus recombinante que incorpora as construções de MEKl e MEK2 por transposição usando o sistema "Bac-to-Bac" (Invitrogen) . Estoques virais de alta titulação podem ser gerados por infecção de células de Spodoptera frugiperda Sf 9; a expressão de proteína recombinante pode ser realizada por infecção de Spodoptera frugiperda Sf9 (Invitrogen) em biorreatores Wave de 5 litros (Wave Biotech).
A proteína recombinante pode ser isolada de extratos celulares por passagem sobre resina ProBond (Invitrogen). Extratos parcialmente purificados de toda a MEKl podem então ser ainda purificados por cromatografia líquida de alta pressão sobre uma resina de filtração em gel SEC2000. A pureza de proteínas MEKl e MEK2 pode ser determinada em gel de desnaturação de SDS-PAGE. MEKl e MEK2 purificadas podem então ser concentradas até uma concentração final de 3,4 mg/ml e 5,4 mg/ml, respectivamente. As proteínas podem ser armazenadas a -IQ0C em um tampão contendo TRIS-HCl 50 mM, pH 7,6, NaCl 250 mM, EDTA 0,1 mM e TCEP 0,125 mM ou a - 0C na presença de glicerol (concentração final de glicerol a 50%).
A proteína recombinante que incorpora as construções de ERKl pode ser gerada por transformação do vetor de expressão em uma E. coli cepa HD5a (Invitrogen) . Para expressar a proteína ERKl, a cepa de E. coli transformada pode ser cultivada a 370C até ODO,6, e depois induzida por adição de IPTG até uma concentração final de 0,5 mM, e continuação para cultivar a célula de um dia para o outro a 0C.
A proteína ERKl recombinante pode ser isolada de extratos celulares por passagem sobre Glutationa (Amersham). Os extratos parcialmente purificados de ERKl podem então ser ainda purificados por cromatografia líquida de alta pressão sobre uma resina de filtração em gel BioSep SEC3000. A pureza da proteína ERKl pode ser determinada em gel de desnaturação de SDS-PAGE. ERKl purificada pode então ser concentrada até uma concentração final de 1,9 mg/ml. As proteínas podem ser armazenadas a -780C em um tampão contendo TRIS-HCl 25 mM pH, 7,6, NaCl 150 itiM, EDTA 1 mM e TCEP 0,25 mM ou a -20°C na presença de glicerol (concentração final de glicerol a 50%).
Deve-se observar que vários outros sistemas de expressão e hospedeiros também são adequados à expressão de MEKl e ERKl, como seria facilmente percebido por aqueles habilitados na técnica.
As propriedades inibidoras de compostos em relação à MEKl ou MEK2 podem ser determinadas com o uso de um formato de placa negra de 3 84 poços sob as seguintes reação condições: HEPES 50 mM, pH 7,3, NaCl 10 mM, MgCl2 10 mM, Brij 3 5 0,01%, MEKl 1 nM ou MEK2 4 nM, ERKl 25 nM, ATP 400 μΜ, IPTTPITTYFFFK-5FAM-C00H 500 nM (FI-Erktide) e DMSO 1%. O produto de reação é determinado quantitativamente por polarização fluorescente com o uso de glóbulos progressivos IMAP de Molecular Devices.
A reação do ensaio pode ser iniciada da seguinte forma: 2 μΐ da mistura de FI-Erktide 1,5 μΜ e ERK 75 nM com 2 μΐ de inibidor (diluições seriais de 2 vezes para 11 pontos de dados para cada inibidor) contendo DMSO 3% foram adicionados a cada poço da placa, seguidos pela adição de 2 μΐ da mistura de MEKl 3 nM ou MEK2 12 nM e ATP 1.200 μΜ para iniciar a reação (a concentração final de enzima foi de 1 nM para MEKl ou 4 nM para MEK2) . A mistura de reação pode então ser incubada em temperatura ambiente por 22 min, e extinta e desenvolvida por adição de 2 0 μΐ de uma diluição 1:200 de glóbulos progressivos IMAP (Molecular Devices) em tampão A 80%, tampão B 20% e Tween 20 0,003%. A polarização por fluorescência das misturas de reação resultantes pode ser medida após uma incubação de 1 hora em temperatura ambiente.
Os valores de ICB50B podem ser calculados por ajuste da curva não linear das concentrações de composto e do sinal de polarização por fluorescência à equação-padrão de ICB50b. Os valores de ICB50b para compostos selecionados são apresentados na Tabela 1.
TABELA 1: IC50 de compostos exemplificados contra MEK2
EXEMPLO IC50 (nM) 2 s 500 3 < 500 4 501 - 2.500 501 - 2.500 6 < 500 9 < 500 501 - 2.500 11 2.501 - 25.000 12 2.501 - 25.000 13 2.501 - 25.000 14 > 25.000 501 - 2.500 16 < 500 17 501 - 2.500 18 2501 - 25.000 EXEMPLO IC50 (nM) 19 2501 - 25.000 > 25 . 000 21 > 25.000 22 > 25 . 000 < 500 27 s 500 28 s 500 29 501 - 2.500 > 25.000 31 > 25.000 32 2.501 - 25.000 33 2 . 501 - 25.000 34 2.501 - 25.000 < 500 36 501 - 2.500 37 < 500 38 < 500 39 s 500 40 > 25.000 41 > 25.000 42 501 - 2.500 43 > 25.000 44 > 25.000 45 501 - 2.500 48 > 25.000 51 > 25.000 54 501 - 2.500 55 501 - 2.500 EXEMPLO IC50 (nM) 56 501 - 2.500 57 < 500 58 25.01 - 25 . 000
Ficará evidente para aqueles habilitados na técnica que várias modificações e variações podem ser feitas nos compostos, composições, kits e métodos da presente invenção, sem se afastar do espirito ou do escopo da invenção. Dessa forma, deseja-se que a presente invenção englobe as modificações e variações desta invenção, desde que elas estejam incluídas no escopo das reivindicações em anexo e seus equivalentes. LISTAGEM DE SEQÜÊNCIA <110> Takeda Pharmaceutical Compariy Ltd. <120> INIBIDORES DE MAPK/ERK OUINASE <130> MEK-5002-WO
<150> 60/862,569 <151> 23/10/2006
<160> 6
<170> Patentin version 3.3
<210> 1
<211> 400
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Resíduos 2-393 de MEK-1 humana com eliminação de resíduos 32-51, mutações S218E e S222D, e um tag de 6-hÍstidina no terminal N
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> ¢1)..(28)
<223> tag de 6-histidina no terminal N
<220>
<221> MISC_FEATURE <222> ¢29)..(400)
<223> Resíduos 2-393 de MEK-1 humana com eliminação de resíduos 32-61, mutações S218E e S222D
<400> 1
Met Ser Tyr Tyr His His His His His His Asp Tyr Asp Ile Pro Thr 1S 10 15
Thr Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Gly Ala Met Gly Ser Pro Lys Lys Lvs 25 30
Pro Thr Pro Xle Gln Leu Asn Pro Ala Pro Asp Gly Ser Ala Val Asn 40 45
Gly Thr ser Ser Ala Glu Thr Asn Leu Glu Ala Phe Leu Thr Gln Lys 50 55 60
Gln Lys Val Gly Glu Leu Lys Asp Asp Asp Phe Glu Lys Xle Ser Glu 65 70 75 80
Leu Gly Ala Gly Asn Gly Gly Val vai Phe Lys Val Ser His Lys Pro 85 90 95
Ser Gly Leu vai Met Ala Arg Lys Leu Ile His Leu Glu Ile Lys Pro 100 105 110
Ala Ile Arg Asn Gln xle Ile Arg Glu Leu Gln Val Leu His Glu Cys 115
120
125
Asn Ser Fro Tyr Ile Val Gly Phe Tyr Gly Ala Phe Tyr Ser Asp Gly 130 135 140
Glu He ser Ile Cys Met Glu His Met Asp Gly Gly Ser Leu Asp Gln 145 150 155 160
Val Leu Lys Lys Ala Gly Arq Ile Pro Glu Gln Ile Leu Gly Lys Val 165 170 175
Ser Ile Ala vai Ile Lys Gly Leu Thr Tyr Leu Arg Glu Lys His Lys 180 185 190
Ile Met His Arg Asp Val Lys Pro Ser Asn Ile Leu Val Asn Ser Arg 195 200 205
Gly Glu Ile Lys Leu Cys Asp Phe Gly Val ser Gly Gln Leu lie Asp 210 215 220
Glu Met Ala Asn Asp Phe vai Gly Thr Arg ser Tyr Met ser Pro Glu 225 230 235 240
Arg Leu Gln Gly Thr His Tyr ser vai Gln Ser Asp Ile Trp Ser Met 245 250 255
Gly Leu Ser Leu Val Glu Met Ala Val Gly Arg Tyr Pro Ile Pro Pro 260 265 270
Pro Asp Ala Lys Glu Leu Glu Leu Met Phe Gly Cys Gln vai Glu Gly 275 280 285
Asp Ala Ala Glu Thr Pro Pro Arg Pro Arg Thr Pro Gly Arg Pro Leu 290 295 300
Ser Ser Tyr Gly Met Asp Ser Arg Pro Pro Met Ala Ile Phe Glu Leu 305 310 315 320
Leu Asp Tyr Ile vai Asn Glu Pro Pro Pro Lys Leu Pro Ser Gly Val 325 330 335
Phe Ser Leu Glu Phe Gln Asp Phe vai Asn Lys Cys Leu Ile Lys Asn 340 345 350
Pro Ala Glu Arg Ala Asp Leu Lys Gln Leu Met Val His Ala Phe Ile 355 360 365
Lys r Ser Asp Ala Glu Glu vai Asp Phe Ala Gly Trp Leu Cys Ser
375
380 Thr Ile Gly Leu Asn Gln Pro Ser Thr Pro Thr His Ala Ala Gly vai 385 390 395 400
<210> 2
<211> 1203
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<2 2 3> Seqüência DNA codificando ID de SEQ N01
<400> 2
atgtcgtact accatcacca tcaccatcac gattacgata tcccaacgac cgaaaacctg 60 tattttcagg gcgccatggg atcccccaag aagaagccga cgcccatcca gctgaacccg 120 gcccccgacg gctctgcagt taacgggacc agctctgcgg agaccaactt ggaggccttt 180 cttacccaga agcagaaggt gggagaactg aaggatgacg actttgagaa gatcagtgag 240 ctgggggctg gcaatggcgg tgtggtgttc aaggtctccc acaagccttc tggcctggtc 300 atggccagaa agctaattca tctggagatc aaacccgcaa tccggaacca gatcataagg 360 gagctgcagg ttctgcatga gtgcaactct ccgtacatcg tgggcttcta tggtgcgttc 420 tacagcgatg gcgagatcag tatctgcatg gagcacatgg atggaggttc tctggatcaa 480 gtcctgaaga aagctggaag aattcctgaa caaattttag gaaaagttag cattgctgta 540 ataaaaggcc tgacatatct gagggagaag cacaagatca tgcacagaga tgtcaagccc 600 tccaacatcc tagtcaactc ccgtggggag atcaagctct gtgactttgg ggtcagcggg 660 cagctcatcg acgaaatggc caacgacttc gtgggcacaa ggtcctacat gtcgccagaa 720 agactccagg ggactcatta ctctgtgcag tcagacatct ggagcatggg actgtctctg 780 gtagagatgg cggttgggag gtatcccatc cctcctccag atgccaagga gctggagctg 840 atgtttgggt gccaggtgga aggagatgcg gctgagaccc cacccaggcc aaggaccccc 900 gggaggcccc ttagctcata cggaatggac agccgacctc ccatggcaat ttttgagttg 960 ttggattaca tagtcaacga gcctcctcca aaactgccca gtggagtgtt cagtctggaa 1020 tttcaagatt ttgtgaataa atgcttaata aaaaaccccg cagagagagc agatttgaag 1080 caactcatgg ttcatgcttt tatcaagaga tctgatgctg aggaagtgga ttttgcaggt 1140 tggctctgct ccaccatcgg ccttaaccag cccagcacac caacccatgc tgctggcgtc 1200 taa 1203
<210> 3 <211> 428 <212> PRT <213> Artificial
<220>
<223> Resíduos 1-400 de MEK2 com mutações S222E eS226D, e um tag de 6-histidina no terminal N
<220> <221> MISC_FEATURE <222> (1),.(28) <223> tag de 6-histidina no terminal N
<220>
<221> MISC_FEATURE <222> (29)..(428)
<223> Resíduo 1-400 de MEK2 humano com mutações S222E e S226D
<400> 3
Met Ser Tyr Tyr His His His His His His Asp Tyr Asp Ile Pro Thr 10 15
Thr Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Gly Ala Met Glu Pro Met Leu Ala Arg 25 30
Arg Lys Pro vai Leu Pro Ala Leu Thr Ile Asn Pro Thr lie Ala Glu 40 45
Gly Pro Ser Pro Thr Ser Glu Gly Ala Ser Glu Ala Asn Leu Val Asp 50 55 60
Leu Gln Lys Lys Leu Glu Glu Leu Glu Leu Asp Glu Gln Gln Lys Lys
65 70 75 80
Arg Leu Glu Ala Phe Leu Thr Gln Lys Ala Lys Val Gly Glu Leu Lys 85 90 95
Asp Asp Asp Phe Glu Arg Ile Ser Glu Leu Gly Ala Gly Asn Gly Gly 100 105 110
Val vai Thr Lys Val Gln His Arg Pro ser Gly Leu Ile Met Ala Arg 115 120 125
Lys Leu Ile His Leu Glu Ile Lys Pro Ala Ile Arg Asn Gln lie Ile 130 135 140
Arg Glu Leu Gln Val Leu His Glu Cys Asn Ser Pro Tyr Ile vai Gly 145 150 155 160
Phe Tyr Gly Ala Phe Tyr Ser Asp Gly Glu Ile Ser Ile Cys Met Glu 165 170 175
His Met Asp Gly Gly Ser Leu Asp Gln Val Leu Lys Glu Ala Lys Ara 180 185 190
He Pro Glu Glu Ile Leu Gly Lys vai Ser Ile Ala vai Leu Arg Gly 195 200 205
Leu Ala Tyr Leu Arg Glu Lys His Gln Ile Met His Arg Asp Val Lys 210 215 220 Pro ser Asn Ile Leu vai Asn ser Arg Gly Glu Ile Lys Leu Cys asd 225 230 235 240
Phe Gly vai Ser Gly Gln Leu Ile Asp Glu Met Ala Asn Asp Phe vai 245 250 255
Gly Thr Arg ser Tyr Met Ala Pro Glu Arg Leu Gln Gly Thr His Tyr 260 265 270
Ser vai Gln ser Asp Ile Trp Ser Met Gly Leu Ser Leu Val Glu Leu 275 280 285
Ala vai Gly Arg Tyr Pro Ile Pro Pro Pro Asp Ala Lys Glu Leu Glu 290 295 300
Ala Ile Phe Gly Arg Pro vai Val Asp Gly Glu Glu Gly Glu Pro His 305 310 315 320
ser Ile ser Pro Arg Pro Arg Pro Pro Gly Arg Pro vai ser Gly His 325 330 335
Gly Met Asp Ser Arg Pro Ala Met Ala Ile Phe Glu Leu Leu Asp Tyr 340 345 350
Ile vai Asn Glu Pro Pro Pro Lys Leu Pro Asn Gly vai Phe Thr Pro 355 360 365
Asp Phe Gln Glu Phe vai Asn Lys cys Leu Ile Lys Asn Pro Ala Glu 370 375 380
Arg Ala Asp Leu Lys Met Leu Thr Asn His Thr Phe Ile Lys Arg Ser 385 390 395 400
Glu vai Glu Glu vai Asp Phe Ala Gly Trp Leu Cys Lys Thr Leu Ara 405 410 415
Leu Asn Gln Pro Gly Thr Pro Thr Arg Thr Ala Val 420 425
<210> 4 <211> 1287 <212> DNA <213> Artificial
<220>
<223> Seqüência de DNA codificando ID de SEQ N0 3
<400> 4
atgtcgtact accatcacca tcaccatcac gattacgata tcccaacgac cgaaaacctg 60 tattttcagg gcgccatgga acccatgctg gcccggagga agccggtgct gccggcgctc 120 accatcaacc ctaccatcgc cgagggccca tcccctacca gcgagggcgc ctccgaggca 180 aacctggtgg acctgcagaa gaagctggag gagctggaac ttgacgagca gcagaagaag 240 cggctggaag cctttctcac ccagaaagcc aaggtcggcg aactcaaaga cgatgacttc 300 gaaaggatct cagagctggg cgcgggcaac ggcggggtgg tcaccaaagt ccagcacaga 360 ccctcgggcc tcatcatggc caggaagctg atccaccttg agatcaagcc ggccatccgg 420 aaccagatca tccgcgagct gcaggtcctg cacgaatgca actcgccgta catcgtgggc 480 ttctacgggg ccttctacag tgacggggag atcagcattt gcatggaaca catggacggc 540 ggctccctgg accaggtgct gaaagaggcc aagaggattc ccgaggagat cctggggaaa 600 gtcagcatcg cggttctccg gggcttggcg tacctccgag agaagcacca gatcatgcac 660 cgagatgtga agccctccaa catcctcgtg aactctagag gggagatcaa gctgtgtgac 720 ttcggggtga gcggccagct catagacgaa atggccaacg acttcgtggg cacgcgctcc 780 tacatggctc cggagcggtt gcagggcaca cattactcgg tgcagtcgga catctggagc 840 atgggcctgt ccctggtgga gctggccgtc ggaaggtacc ccatcccccc gcccgacgcc 900 aaagagctgg aggccatctt tggccggccc gtggtcgacg gggaagaagg agagcctcac 960 agcatctcgc ctcggccgag gccccccggg cgccccgtca gcggtcacgg gatggatagc 1020 cggcctgcca tggccatctt tgaactcctg gactatattg tgaacgagcc acctcctaag 1080 ctgcccaacg gtgtgttcac ccccgacttc caggagtttg tcaataaatg cctcatcaag 1140 aacccagcgg agcgggcgga cctgaagatg ctcacaaacc acaccttcat caagcggtcc 1200 gaggtggaag aagtggattt tgccggctgg ttgtgtaaaa ccctgcggct gaaccagccc 1260 ggcacaccca cgcgcaccgc cgtgtaa 1287
<210> 5
<211> 614
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Resíduo 1-379 de ERKI humano com umtag GST no terminal N
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(235)
<223> tag GST no terminal N
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (236)..(614)
<223> Resíduo 1-379 de ERK1 humano
<400> 5
Met ser Pro Ile Leu Gly Tyr Trp Lys Ile Lys Gly Leu Val Gln Pro
10 15
Thr Arg Leu Leu Leu Glu Tyr Leu Glu Glu Lys Tyr Glu Glu His Leu 25 30 Tyr Glu Arg Asp Glu Gly Asp Lys Trp Arg Asn Lys Lys Phe Glu Leu 40 45
Gly Leu Glu Phe Pro Asn Leu Pro Tyr Tyr lie Asp Gly Asp Val Lys 50 55 60
Leu Thr Gln ser Met Ala Ile Ile Arg Tyr Ile Ala Asp Lys His Asn 65 70 75 80
Met Leu Gly Gly Cys Pro Lys Glu Arg Ala Glu Ile Ser Met Leu Glu 85 90 95
Gly Ala vai Leu Asp Ile Arg Tyr Gly vai ser Arg Ile Ala Tyr Ser 100 105 110
Lys Asp Phe Glu Thr Leu Lys Val Asp Phe Leu Ser Lys Leu Pro Glu 115 120 125
Met Leu Lys Met Phe Glu Asp Arg Leu cys His Lys Thr Tyr Leu Asn 130 135 140
Gly Asp His vai Thr His Pro Asp Phe Met Leu Tyr Asp Ala Leu Asp 145 150 155 160
vai Val Leu Tyr Met Asp Pro Met Cys Leu Asp Ala Phe Pro Lys Leu 165 170 175
vai Cys Phe Lys Lys Arg Ile Glu Ala Ile Pro Gln Ile Asp Lys Tyr 180 185 190
Leu Lys Ser Ser Lys Tyr Ile Ala Trp Pro Leu Gln Gly Trp Gln Ala 195 200 205
Thr Phe Gly Gly Gly Asp His Pro Pro Lys Ser Asp Leu Glu Val Leu 210 215 220
Phe Gln Gly Pro Leu Gly Ser Pro Asn Ser Gly Met Ala Ala Ala Ala 225 230 235 240
Ala Gln Gly Gly Gly Gly Gly Glu Pro Arg Arg Thr Glu Gly vai Gly 245 250 255
Pro Gly Val Pro Gly Glu vai Glu Met vai Lys Gly Gln Pro Phe Asp 260 265 270
Val Gly Pro Arg Tyr Thr Gln Leu Gln Tyr Ile Gly Glu Gly Ala Tyr 275 280 285
Gly Met Val ser ser Ala Tyr Asp His Val Arg Lys Thr Arg Val Ala 290 295 300 Ile Lys Lys He Ser Pro Phe Glu His Gln Thr Tyr Cys Gln Arg Thr 305 310 315 320
Leu Arg Glu Ile Gln Ile Leu Leu Arg Phe Arg His Glu Asn Val Ile 325 330 335
Gly Ile Arg Asp Ile Leu Arg Ala Ser Thr Leu Glu Ala Met Arg Asp 340 345 350
Val Tyr Ile Val Gln Asp Leu Met Glu Thr Asp Leu Tyr Lys Leu Leu 355 360 365
Lys Ser Gln Gln Leu Ser Asn Asp His Ile Cys Tyr Phe Leu Tyr Gln 370 375 380
Ile Leu Arq Gly Leu Lys Tyr Ile His Ser Ala Asn Val Leu His Arg 385 390 395 400
Asp Leu Lys Pro Ser Asn Leu Leu Ile Asn Thr Thr Cys Asp Leu Lys 405 410 415
ile Cys Asp Phe Gly Leu Ala Arg ile Ala Asp Pro Glu His Asp His 420 425 430
Thr Gly Phe Leu Thr Glu Tyr vai Ala Thr Arg Trp Tyr Arg Ala Pro 435 440 445
Glu Ile Met Leu Asn ser Lys Gly Tyr Thr Lys Ser Ile Asp Ile Trp 450 455 460
Ser vai Gly Cys Ile Leu Ala Glu Met Leu Ser Asn Arg Pro Ile Phe 465 470 475 480
Pro Gly Lys His Tyr Leu Asp Gln Leu Asn His Ile Leu Gly Ile Leu 485 490 495
Gly Ser Pro Ser Gln Glu Asp Leu Asn Cys Ile Ile Asn Met Lys Ala 500 505 510
Arg Asn Tyr Leu Gln Ser Leu Pro ser Lys Thr Lys vai Ala Trp Ala 515 520 525
Lys Leu Phe Pro Lys ser Asp Ser Lys Ala Leu Asp Leu Leu Asp Arg 530 535 540
Met Leu Thr Phe Asn Pro Asn Lys Arg Ile Thr Val Glu Glu Ala Leu 545 550 555 560
Ala His Pro Tyr Leu Glu Gln Tyr Tyr Asp Pro Thr Asp Glu Pro vai 565
570
575
Ala Glu Glu Pro Phe Thr Phe Ala Met Glu Leu
Asp Asp Leu Pro Lys 590
580
585
Glu Arg Leu Lys Glu Leu lie Phe Gln Glu Thr Ala Arg Phe Gln Pro 595 600 605
Gly vai Leu Glu Ala Pro 610
<210> 6 <211> 1845 <212> DNA <213> Artificial
<220>
<223> Seqüência de DNA codificando ID de SEQ N01
<400> 6
atgtccccta tactaggtta ttggaaaatt aagggccttg tgcaacccac tcgacttctt 60
ttggaatatc ttgaagaaaa atatgaagag catttgtatg agcgcgatga aggtgataaa 120
tggcgaaaca aaaagtttga attgggtttg gagtttccca atcttcctta ttatattgat 180
ggtgatgtta aattaacaca gtctatggcc atcatacgtt atatagctga caagcacaac 240
atgttgggtg gttgtccaaa agagcgtgca gagatttcaa tgcttgaagg agcggttttg 300
gatattagat acggtgtttc gagaattgca tatagtaaag actttgaaac tctcaaagtt 360
gattttctta gcaagctacc tgaaatgctg aaaatgttcg aagatcgttt atgtcataaa 420
acatatttaa atggtgatca tgtaacccat cctgacttca tgttgtatga cgctcttgat 480
gttgttttat acatggaccc aatgtgcctg gatgcgttcc caaaattagt ttgttttaaa 540
aaacgtattg aagctatccc acaaattgat aagtacttga aatccagcaa gtatatagca 600
tggcctttgc agggctggca agccacgttt ggtggtggcg accatcctcc aaaatcggat 660
ctggaagttc tgttccaggg gcccctggga tccccgaatt ccgggatggc ggcggcggcg 720
gctcaggggg gcgggggcgg ggagccccgt agaaccgagg gggtcggccc gggggtcccg 780
ggggaggtgg agatggtgaa ggggcagccg ttcgacgtgg gcccgcgcta cacgcagttg 840
cagtacatcg gcgagggcgc gtacggcatg gtcagctcgg cctatgacca cgtgcgcaag 900
actcgcgtgg ccatcaagaa gatcagcccc ttcgaacatc agacctactg ccagcgcacg 960
ctccgggaga tccagatcct gctgcgcttc cgccatgaga atgtcatcgg catccgagac 1020
attctgcggg cgtccaccct ggaagccatg agagatgtct acattgtgca ggacctgatg 1080
gagactgacc tgtacaagtt gctgaaaagc cagcagctga gcaatgacca tatctgctac 1140
ttcctctacc agatcctgcg gggcctcaag tacatccact ccgccaacgt gctccaccga 1200
gatctaaagc cctccaacct gctcatcaac accacctgcg accttaagat ttgtgatttc 1260
ggcctggccc ggattgccga tcctgagcat gaccacaccg gcttcctgac ggagtatgtg 1320 gctacgcgct ggtaccgggc cccagagatc atgctgaact ccaagggcta taccaagtcc 1380 atcgacatct ggtctgtggg ctgcattctg gctgagatgc tctctaaccg gcccatcttc 1440 cctggcaagc actacctgga tcagctcaac cacattctgg gcatcctggg ctccccatcc 1500 caggaggacc tgaattgtat catcaacatg aaggcccgaa actacctaca gtctctgccc 1560 tccaagacca aggtggcttg ggccaagctt ttccccaagt cagactccaa agcccttgac 1620 ctgctggacc ggatgttaac ctttaacccc aataaacgga tcacagtgga ggaagcgctg 1680 gctcacccct acctggagca gtactatgac ccgacggatg agccagtggc cgaggagccc 1740 ttcaccttcg ccatggagct ggatgaccta cctaaggagc ggctgaagga gctcatcttc 1800 caggagacag cacgcttcca gcccggagtg ctggaggccc cctag 1845

Claims (25)

1. Composto caracterizado por possuir a fórmula: <formula>formula see original document page 221</formula> em que: R1 é selecionado do grupo que consiste em (C4-I2) aril e hetero (Ci-xo) aril, cada um substituído ou não substituído; R2 é hidrogênio; R4 e R5 são selecionados, cada um independentemente, do grupo que consiste em hidrogênio e (Ci_5)alquil substituído ou não substituído; R9 é hidrogênio; e Rn é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, (Ci-I0) alquil, halo (Ci-I0) alquil, carbonil (Ci-3) alquil, tiocarbonil (Ci-3) alquil, sulfonil (C1-3) alquil, sulf inil (C1-3) alquil, amino (Ci-I0) alquil, imino (Cx-3) alquil, (C3.12) cicloalquil (Ci_5) alquil, hetero (C3-I2) cicloalquil (C1-5) alquil, aril (Ci-I0) alquil, heteroaril (C1-5) alquil, (C9-I2) bicicloaril (C1-5) alquil, hetero (C8-I2) bicicloaril (C1-5) alquil, (C3-I2) cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil, (C9-I2) bicicloalquil, hetero (C3-I2) bicicloalquil, (C4-I2) aril, hetero (Ci-I0) aril, (C9-i2)bicicloaril e hetero (C4-I2) bicicloaril, cada um substituído ou não substituído; e os sais farmaceuticamente aceitáveis deste.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ter a fórmula: <formula>formula see original document page 222</formula> em que: L é um (Ci-I0) alquileno substituído ou não substituído; Ri2 é selecionado do grupo que consiste em hidroxil, (C3-I2) cicloalquil e hetero (C3-I2) cicloalquil, cada um substituído ou não substituído.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ter a fórmula: <formula>formula see original document page 222</formula> em que: L é um (C1-10) alquileno substituído ou não substituído; Ri3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e um (Ci_5)alquil substituído ou não substituído.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ter a fórmula: <formula>formula see original document page 222</formula> em que: η é selecionado do grupo que consiste em 1, 2, 3, 4, 5 e 6 ; Ri3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e um (Ci-5)alquil substituído ou não substituído; e cada Ri4 e Ri5 é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxil, (Ci-5) alquil e hidróxi (Ci-5) alquil, cada um substituído ou não substituído.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ter a fórmula: <formula>formula see original document page 223</formula> em que: η é selecionado do grupo que consiste em 1, 2, 3, 4, 5 e 6 ; m é selecionado do grupo que consiste em 0, 1, 2, 3, 4 e 5; Ri3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e um (C1-5) alquil substituído ou não substituído; e cada Ri4 e Ri5 é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxil, (C1-5) alquil e hidróxi (C1-5) alquil, cada um substituído ou não substituído; e cada R16 é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, halo, ciano, carbonil, (C1.-5) alquil e (C3-I2) cicloalquil, cada um substituído ou não substituído.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ter a fórmula: <formula>formula see original document page 224</formula> emque: η é selecionado do grupo que consiste em 1, 2, 3, 4, 5 m-2 é selecionado do grupo que consiste em 0, 1, 2 e Ri3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e um (C1-5) alquil substituído ou não substituído; e cada Ri4 e Ri5 é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxil, (Cx-5) alquil e hidróxi (C1-5) alquil, cada um substituído ou não substituído; e cada Ri6 é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, halo, ciano, carbonil, (C1-5) alquil e (C3-I2) cicloalquil, cada um substituído ou não substituído; R16a é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halo e um (Ci-5) alquil substituído ou não substituído; e Rx6c é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halo, ciano, tio, (Ci0)alquil e hidróxi (C1.3) alquil, cada um substituído ou não substituído.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que Ri é um (C402) aril substituído ou não substituído.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que Ri é um fenil substituído ou não substituído.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3 ou 4, caracterizado pelo fato de que Ri é substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halo, ciano, tio, alcóxi, (Ci-3) alquil, hidróxi (C10) alquil e (C3_8) cicloalquil, cada um substituído ou não substituído.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que R16a é halo.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 ou 10, caracterizado pelo fato de que Ri6c é halo.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado do grupo que consiste em: N- (ciclopropilmetoxi)-6-(2-flúor-4-iodofenilamino)-1.3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4 -tetrahidropirimidina-5- carboxamida;6-(2-Flúor-4-iodofenilamino)-N-metóxi-l,3-dimetil-2,4 - dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida;6-(2-Flúor-4-iodofenilamino)-N-hidróxi-1,3-dimetil-2.4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida; N-(2-terc-butoxietoxi) -6-(2-cloro-4-iodofenilamino)-1 , 3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxamida; (R)-6-(2-cloro-4-iodofenilamino)-N-((2,2-dimetil-1, 3 - dioxolan-4-il)metóxi)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5 -carboxamida; 6-(2 - flúor-4 -iodofenilamino)-N-(3-hidroxipropoxi)-1,3- dimetil-2,4 - dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxamida; (S)-N-(3,4-Diidroxibutoxi)-6-(2-flúor-4- iodofenilamino)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5 -carboxamida; (R)-6-(2,3-Diflúor-4-iodofenilamino)-N- (2,3- diidroxipropoxi)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5 -carboxamida; (S)-N-(2,3-Diidroxipropoxi)-6-(2-flúor-4- iodofenilamino)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5 -carboxamida; (R)-N-(2,3-Diidroxipropoxi)-6-(4-iodo-2- metilfenilamino)-1,3-dimetil-2 , 4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxamida; (S)-6-(2-Cloro-4 -iodofenilamino)-N-(2,3- diidroxipropoxi)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxamida; (R)-6-(2,5-Diflúor-4-iodofenilamino)-N-(2,3- diidroxipropoxi)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxamida; 6-(3-Etil-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,3- dimetil-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxamida; N-(2-terc-butoxietoxi)-3-etil-6-(2-flúor-4- iodofenilamino)-l-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxamida;3-Etil-6-(2 - flúor-4 -iodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-l-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida; N-(2-terc-butoxietoxi)-l-etil-6-(2-flúor-4- iodofenilamino)-3-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5 -carboxamida;l-Etil-6-(2 - flúor-4 -iodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-3-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxamida;6-(2-Flúor-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietil)-1,3- dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5 - carboxamida ((R)-2,4-diidróxi-butóxi)-amida de ácido 6-(2-flúor-4- iodo-fenilamino)-1,3-dimetil-2 , 4-dioxo-1,2,3,4 -tetrahidro- pirimidina-5-carboxí li co; ((S)-2,4-diidróxi-butóxi)-amida de ácido 6-(2-flúor-4- iodo-fenilamino)-1,3-dimetil-2, 4-dioxo-l,2,3,4-tetrahidro- pirimidina· 5-carboxí Iico ; 6-(4-bromo-2-clorofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,3- dimetil-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxamida;6-(4-bromo-2-fluorfenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,3- dimetil-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxamida; 6-(4-bromo-2-metilfenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,3- dimetil-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxamida;6-(4-etinil-2-fluorfenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,3- dimetil-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahidropirimidina-5 - carboxamida; 6-(4-ciclopropil-2-flúorfenilamino)-N-(2-hidroxietoxi) -1,3-dimetil-2,4-dioxo-l,2 , 3 ,4-tetrahidropirimidina-5 - carboxamida; 6-(2 -flúor-4-(metilcarbamoil)fenilamino)-N-(2- hidroxietoxi)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-l,2,3,4- tetrahidropirimidina-5 -carboxamida; 3-ciclopropil-6-(2-flúor-4-iodofenilamino)-N-(2- hidroxietoxi)-l-metil-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxamida; 6-(2-flúor-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-3- (2- hidroxietil)-l-metil-2,4-dioxo-l,2,3,4- tetrahidropirimidina-5 -carboxamida; 3-(2-(dimetilamino)etil)-6-(2-flúor-4-iodofenilamino)- N-(2-hidroxietoxi)-l-metil-2 , 4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5 -carboxamida; e 6-(2-flúor-4-iodofenilamino)-1,3-dimetil-N-((1- metilpiperidin-4-il)metóxi) - 2 , 4-dioxo-l,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxamida.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é: (R)-N-(2,3- diidroxipropoxi)-6-(2-flúor-4-iodofenilamino)-1,3-dimetil- 2,4-dioxo-l,2,3,4 -tetrahidropirimidina-5-carboxamida.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é: 6-(2-flúor-4- iodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,3-dimetil-2,4-dioxo- 1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é: 6-(2-cloro-4- iodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,3-dimetil-2,4-dioxo- .1, 2 , 3 , 4 -tetrahidropirimidina-5 -carboxamida.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é: (R)-6-(2- cloro-4-iodofenilamino)-N-(2, 3-diidroxipropoxi)-1,3- dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5 - carboxamida.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é: N-(1,3- diidroxipropan-2-ilóxi)-6-(2-flúor-4-iodofenilamino)-1,3- dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5 - carboxamida.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é: N-(2- hidroxietoxi)-6-(4-iodo-2-metilfenilamino)-1,3-dimetil-2,4 - dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida.
19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13,14, 15, 16, 17 ou 18, caracterizado pelo fato de que o está presente em uma mistura de estereoisômeros.
20. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13,14, 15, 16, 17 ou 18, caracterizado pelo fato de que o composto compreende um único estereoisômero.
21. Composição, farmacêutica caracterizada por compreender como um ingrediente ativo um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8,9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20.
22. Composição, farmacêutica de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que a composição é uma formulação sólida adaptada para administração oral.
23. Composição, farmacêutica de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que a composição é uma formulação líquida adaptada para administração parenteral.
24. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20, caracterizado por ser usado como um medicamento.
25. Uso de composto de qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20, caracterizado por ser para fabricação de um medicamento para o tratamento de distúrbios hiperproliferativos cancerosos; distúrbios hiperproliferativos não cancerosos; pancreatite; doença renal; dor; prevenção da implantação de blastócito; tratamento de doenças relacionadas à vasculogênese ou angiogênese; asma; quimiotaxia de neutrófilos; choque séptico; doenças mediadas por células T nas quais a supressão imunológica seria útil; aterosclerose; e inibição de respostas de queratinócitos aos coquetéis de fator de crescimento.
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