BRPI0712080A2 - processo de preparação de microesferas para liberação sustentada com dispersibilidade e seringabilidade aperfeiçoadas - Google Patents
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Abstract
PROCESSO DE PREPARAçãO DE MICROESFERAS PARA LIBERAçãO SUSTENTADA COM DISPERSIBILIDADE E SERINGABILIDADE APERFEIçOADAS. é revelado um processo de preparação de microesferas de liberação sustentada, contendo um polímero biodegradável como veículo e um fármaco, usando secagem por atomização. O processo compreende preparar uma solução, suspensão ou emulsão contendo um polímero biodegradável, um fármaco e um solvente; secar por atomização a solução, suspensão ou emulsão; e suspender as microesferas secas por atomização em uma solução aquosa contendo álcool polivinílico para remover o solvente residual e aumentar a hidrofilia da superficie da microesfera. O processo permite a preparação de microesferas com alta eficiência de encapsulação de fármaco, quase livres do problema de toxicidade gerado pelo solvente residual, além de terem boa seringabilidade. As microesferaspreparadas de acordo com a presente invenção liberam uma concentração eficaz de um fármaco de maneira sustentada por um período predeterminado quando administrado ao corpo, sendo assim úteis no tratamento de doenças.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE MICROESFERAS PARA LIBERAÇÃO SUSTENTADA COM DISPERSIBILIDADE E SERINGABILIDADE APERFEIÇOADAS".
Campo Técnico
A presente invenção refere-se a um processo de preparação de microesferas de liberação sustentada compreendendo um polímero biodegradável como veículo e um fármaco. Tais microesferas são urna formulação de liberação sustentada injetável, que permite a liberação sustentada e uniforme de um fármaco de modo a manter sua atividade biológica no corpo após a injeção subcutânea ou intramuscular.
Estado da Técnica
Diversas abordagens vêm sendo utilizadas para encapsular agentes bioativos em microesferas de polímeros para liberação sustentada. A maioria delas se baseia na separação de fases (Patente US 4,673,595, EP 52,510), atomização criogênica após extrusão por fusão (Patentes US 5,134,122, 5,192,741, 5,225,205, 5,431,348, 5,439,688, 5,445,832 e 5,776,885), evaporação por emulsão dupla (a/o/a, água/óleo/água) (Patentes US N- 4,652,441, 4,711,782, 4,954,298, 5,061,492, 5,330,767, 5,476,663, 5,480,656, 5,611,971, 5,631,020 e 5,631,021), evaporação por emulsão simples (o/a, óleo/água) (Patentes US N2. 4,389,330 e 5,945,126; Shameem M, Lee Hee Yong, DeLuca P.P., AAPS Pharmsci., 1 (3) artigo 7, 1999; Kostanski J.W., Pharm. Dev. Tech. 5, 585-596, 2000), e secagem por atomização (IE920956).
A encapsulação por separação de fases é um processo de preparo de microesferas em que um polímero biodegradável é dissolvido em uma quantidade excessiva de um solvente orgânico, tal como cloreto de metileno, e um fármaco dissolvido em uma pequena quantidade de água é adicionado à solução polimérica com agitação. Em seguida, adiciona-se óleo de silício à mistura polímero-fármaco a uma taxa constante para formar microesferas embriônicas, c uma quantidade excessiva de um não-solvente, tal como triclorofluormetano, é adicionada à solução para extrair o solvente orgânico das microesferas embriônicas. As microesferas solidificadas são recuperadas por filtração, e secas sob pressão. No entanto, o método de separação de fases é problemático como será visto a seguir. Uma vez que o solvente tóxico, tal como cloreto de metileno, não é removido o suficiente pela secagem sob pressão, o solvente residual reduz a estabilidade das formulações, e também pode ser prejudicial à saúde quando administrado ao corpo. Além disso, o uso excessivo de um não-solvente, tal como freon, hexano, heptano, ciclohexano e triclorofluormetano, para a solidificação de microesferas embriônicas, não é eficaz em termos de custo para produção em massa e provoca grave contaminação ambiental.
Em contrapartida, a atomização criogênica após a extrusão por fusão permite o uso mínimo de solventes tóxicos. Esse método é um processo de preparação de microesferas no qual uma mistura de um polímero biodegradável e um fármaco são extrudados por fusão através de uma extrusora a uma temperatura elevada e atomizada a uma temperatura baixa. A mistura polímero-fármaco biodegradável pode ser obtida pela mistura homogênea de um polímero e um fármaco em um solvente, tal como cloreto de metileno, com um agitador, e pela remoção do solvente orgânico usando um evaporador rotativo ou um secador a vácuo, ou por moagem criogênica a uma temperatura baixa e peneirando cada pó e combinando os dois pós finos. O último caso não sofre do problema do solvente tóxico residual pois não emprega um solvente tóxico durante a preparação das microesferas. Entretanto, o procedimento de preparação de micropartículas não exclui a possibilidade de uma interação entre o polímero e o fármaco e a desnaturação do fármaco devido à temperatura elevada e à alta pressão quando da extrusão por fusão e a desnaturação do fármaco devido ao calor gerado localmente durante a atomização criogênica. Esse método também é de difícil uso para produzir microesferas com tamanho uniforme, que sejam, portanto, fáceis de injetar.
Os dois métodos de preparo de microesferas, além dos problemas do solvente residual, da dificuldade na produção em massa e da desnaturação do fármaco, apresentam outra desvantagem de que o polímero biodegradável usado para a liberação sustentada de um fármaco não é hidrófilo, sendo, portanto, fracamente dispersível em uma suspensão aquosa para injeção. A evaporação por emulsão dupla do tipo água- em-óleo-em-água (w/o/w) normalmente vem sendo aplicada na encapsulação de fármacos hidrófílos, tais como peptídeos ou proteínas, em microesferas poliméricas. Neste método A/O/A, um fármaco hidrófilo é dissolvido em água, e essa fase aquosa é dispersa em uma fase orgânica contendo um polímero biodegradável para produzir uma emulsão primária (água em óleo). Essa emulsão primária é novamente dispersa em uma fase aquosa secundária contendo um emulsificante. A evaporação por emulsão simples (óleo eni água (o/a)) vem sendo geralmente empregada na encapsulação de fármacos lipofílicos. Neste método O/A, um fármaco e um polímero biodegradável são co- dissolvidos em uma mistura de solventes orgânicos adequados (por exemplo, metanol e cloreto de metileno), e a solução resultante é dispersa em uma fase aquosa. Em ambos os métodos de evaporação por emulsão, à medida que um solvente orgânico é removido por extração ou evaporação durante a dispersão polimérica em uma fase aquosa, o polímero decresce em solubilidade e, dessa forma, é solidificado para formar microesferas. Nestes métodos, o fator tecnicamente importante é a eficiência de encapsulação dos fármacos bioativos.
A maioria dos fármacos hidrófílos vaza em grandes quantidades quando dispersos em uma fase aquosa, resultando em baixa eficiência de encapsulação. Para resolver esse problema, Okada e col. empregaram um material, tal como gelatina, na preparação das microesferas baseada em evaporação por emulsão dupla. Esse material aumentou a viscosidade de uma emulsão primária e reduziu a taxa de difusão de um fármaco (um derivado de LHRH) em uma emulsão secundária, resultando em melhora na encapsulação do fármaco (Okada, H. and Toguchi, H., Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst., 12, 1-99, 1995). De forma similar, o método de evaporação por emulsão simples também pode melhorar a encapsulação do fármaco aumentando corretamente a concentração de um polímero biodegradável (PLGA) dissolvido em uma fase de solvente orgânico. Tipicamente, as microesferas preparadas por evaporação por emulsão dupla são mais porosas que as preparadas por evaporação por emulsão simples, e, portanto, tem áreas de superfície aumentadas, levando a uma taxa de liberação inicial relativamente alta do fármaco.
No entanto, os métodos de evaporação por emulsão simples e dupla para o preparo de microesferas, como o método de separação de fases, apresentam as seguintes desvantagens: dificuldade na remoção de um solvente orgânico usado para dissolver um polímero biodegradável, dificuldade nos procedimentos de produção em massa devido a alterações na taxa de remoção do solvente, reações alérgicas à gelatina utilizada para aumentar a viscosidade de uma emulsão primária, a possibilidade de um fármaco se tornar desnaturado e perder sua atividade devido à forte força de cisalhamento aplicada para produzir microesferas pequenas durante a separação por emulsão primária, limitações na encapsulação do fármaco, entre outras. O método de secagem por atomização também vem sendo usado para preparar partículas finamente atomizadas. Neste método, normalmente uma solução de um material a ser seco, ou uma suspensão ou emulsão na qual um polímero biodegradável e um fármaco são dissolvidos de forma homogênea, é fornecida a um bico, atomizados através do bico, e expostos ao ar aquecido para evaporar o solvente utilizado. Em particular, no caso de preparação de microesferas de liberação sustentada, as taxas de liberação de fármaco das microesferas preparadas dependem em grande parte da composição ou teor de um polímero biodegradável, do tipo ou teor de um aditivo, da composição de um solvente, entre outros. Além dos parâmetros de processamento acima, outros parâmetros que afetam a morfologia, tamanho ou propriedades das microesferas podem ser empregados para controlar as taxas de liberação dos fármacos, os quais incluem o tipo do bico atomizador através do qual uma solução de atomização é atomizada (por exemplo, um tipo que atomiza gotículas usando ar comprimido, um tipo que atomiza gotículas usando força centrífuga quando uma solução de atomização flui para um disco girando em alta velocidade, um tipo que atomiza gotículas usando ondas ultra-sônicas geradas quando m vibrador vibra, etc.), a taxa de alimentação de uma solução de atomização, a temperatura, a quantidade fornecida e a taxa de alimentação de ar seco. Além disso, o método de secagem por atomização, diferente dos outros métodos de preparo de microesferas de liberação sustentada, é vantajoso pois oferece um processo contínuo, que facilita a produção das microesferas e, por conseqüência, a conversão da produção de pequena escala em grande escala.
Embora o método de secagem por atomização tenha a vantagem de permitir a produção de microesferas em grande escala, ele também apresenta as seguintes desvantagens. O solvente utilizado não é removido o suficiente meramente por secagem por atomização. O solvente residual gera um problema na estabilidade do polímero biodegradável quando do armazenamento a longo prazo, levando a alterações nos perfis de liberação de fármaco das microesferas. Outra desvantagem desse método é que, uma vez que os polímeros biodegradáveis usados para a encapsulação do fármaco são, em sua maioria, não- hidrófilos, as microesferas preparadas não são suspensas a nível suficiente, sendo, portanto, difíceis de administrar com precisão.
Como descrito acima, os métodos mais convencionais de preparo de microesferas de liberação sustentada empregam um solvente tóxico, e apresentam problemas incluindo o resíduo do solvente tóxico utilizado, o tamanho das microesferas sendo inadequado para a injeção, suspensibilidade insatisfatória das microesferas e difícil produção em massa.
Os presentes inventores pretendem oferecer um processo de preparação de microesferas poliméricas biodegradáveis carregadas com fármaco bioativo, que seja de fácil produção em massa, solucionando os problemas supramencionados. Revelação da Invenção
Problema Técnico
Portanto, um dos objetivos da presente invenção é o de oferecer um processo para preparação de microesferas de liberação sustentada compreendendo um polimérico biodegradável como veículo e um fármaco bioativo, as microesferas sendo de fácil produção em massa, não contendo um solvente tóxico residual, o que constitui um problema dos métodos convencionais de preparação de microesferas de liberação sustentada, com aita eficiências de encapsuiação de fármaco, e tendo um tamanho uniforme adequado para injeção.
Solução Técnica
Os presentes inventores conduziram estudos intensos, e verificam que quando as microesferas, que são obtidas pela secagem por atomização de uma solução, suspensão ou emulsão contendo um polímero biodegradável, um fármaco e um solvente, são suspensas em uma solução aquosa contendo álcool polivinílico para remover o solvente residual, as microesferas possuem suspensibilidade e seringabilidade aperfeiçoadas e alta eficiência de encapsuiação de fármaco sem nenhum solvente tóxico residual, desse modo originando a presente invenção.
Breve Descrição dos Desenhos
Os objetivos, aspectos e vantagens da presente invenção mencionados acima, e outros, serão compreendidos com mais clareza na descrição detalhada seguinte, considerada em combinação com os desenhos acompanhantes, nos quais: A Fig. 1 ilustra as taxas de dispersão/extração e seringabilidade das microesferas preparadas no Exemplo de Preparação 1 de acordo com a presente invenção em uma solução aquosa, em que, após um teste ser realizado de acordo com o método descrito no Exemplo de Teste 1, as taxas de extração das microesferas em cada tubo (painel a) e o desvio em cada tubo para a taxa média de extração (painel b) foram medidos;
A Fig. 2 ilustra as concentrações de testosterona em soro em ratos SD machos (n=5) que foram injetados subcutaneamente conforme descrito para o Exemplo de Teste 5 com uma dosagem única de microesferas carregadas com octrotida preparadas no Exemplo de Preparação 8; e
A Fig. 3 ilustra as concentrações de testosterona em soro em ratos SD machos (n=5) que foram injetados subcutaneamente conforme descrito para o Exemplo de Teste 6 com uma dosagem única de microesferas carregadas com octreotida preparadas no Exemplo de Preparação 9.
Melhor Modo de Concretização da Invenção
A presente invenção refere-se a um processo de preparação de microesferas de liberação sustentada em que uma solução, suspensão ou emulsão contendo um polímero biodegradável, um fármaco e um solvente é seca por atomização, e as microesferas assim obtidas são dispersas em uma solução aquosa contendo álcool polivinílico, desse modo removendo mais facilmente o solvente residual e melhorando a suspensibilidade das microesferas quando da administração. Em detalhes, a presente invenção refere-se a um processo de preparação de microesferas de liberação sustentada com alta eficiência de encapsulação de fármaco, praticamente nenhum solvente residual e suspensibilidade aperfeiçoada pela dissolução e secagem por atomização de um polímero biodegradável e um fármaco, suspendendo as microesferas assim obtidas em uma solução aquosa na qual álcool polinivílico é dissolvido, e recuperando, lavando e secando por congelamento as microesferas.
Em um aspecto, a presente invenção oferece um processo de preparação de microesferas de liberação sustentada, compreendendo atomizar uma solução, suspensão ou emulsão contendo um polímero biodegradável, um fármaco e um solvente em uma câmara seca e secá-la usando ar seco para remover o solvente; e dispersar as microesferas secas por atomização em uma solução aquosa contendo álcool polivinílico para remover o solvente residual e melhorar a dispersibilidade das microesferas.
O termo "polímero biodegradável", como usado neste documento, refere-se a um polímero que se degrada lentamente quando administrado ao corpo, e, dessa forma, não é prejudicial ao corpo. Exemplos de tais polímeros incluem poli(ácidos láticos) (PLA), poli(ácidos glicólicos) (PGA) e seu copolímero, poli(ácido lático co-glicólico) (PLGA), poliortoéster, polianidrido, ácido polihidroxibutírico, policaprolactona, carbonato de polialquil, e seus derivados. O termo "fármaco", como usado no presente documento, inclui peptídeos com atividades biológicas, tais como agentes anticâncer, antibióticas, antipiréticos, analgésicos, agentes antiinflamatórios, expectorantes antitussígenos, sedativos, agentes antiúlcera, antidepressivos, agentes antialérgicos, agentes antidiabéticos, agentes antihiperlipidêmicos, agentes antituberculosos, agentes hormonais, agentes metabólicos ósseos, imunoinibidores, inibidores da angiogênese, contraceptivos e agentes tipo vitamina. Em particular, peptídeo biologicamente ativo ou fármacos peptídicos são preferidos. Exemplos de oligopeptídeos com atividades biológicas incluem a insulina, somatostatina e seus derivados, o hormônio do crescimento, prolactina, hormônio adrenocorticotrópico, hormônio estimulador de melanócitos, hormônio de liberação da tirotropina e seus sais e derivados, hormônio estimulante da tireóide, hormônio luteinizante, hormônio folículo-estimulante, vasopressina e seus derivados, oxitocina, calcitonina, hormônio paratireóide, glucagon, gastrina, secretina, pancreozimina, colecistocinina, angiotensina, lactógeno placentário humano, gonadotropina coriônica humana e encefalina, e seus derivados. Exemplos de polipeptídeos incluem a endorfína, interferon (tipo a, tipo β, tipo γ), interleucina, tuftsina, timopoietina, timosina, timostimulina, fator humoral tímico (THF), fator tímico sérico e seus derivados, fator de necrose tumoral, fator estimulante de colônias (CSF), motilina, denorfina, bombesina, neurotensina, bradiquinina, caeruleína, uroquinase, asparaginase, calicreína, substância P, fator de crescimento nervoso, fator de coagulação sangüínea VIII e IX, lisozima, polimixina B, colistina, gramicidina, bacitracina, peptídeo estimulante da síntese protéica, polipeptídio intestinal vasoativo, fator de crescimento derivado de plaquetas, fator de liberação do hormônio do crescimento, proteína morfogenética óssea, fator de crescimento epidérmico e eritropoietina.
Na presente invenção, a solução aquosa contendo álcool polivinílico é usada para remover de maneira mais eficaz o solvente residual dentro das microesferas imediatamente após a secagem por atomização e para dispersar bem as microesferas em uma solução de injeção quando da administração. Essa solução aquosa é removida por uma etapa de lavagem adicional, e finalmente permanece nas microesferas a uma concentração menor do que 1%. Além disso, quando as microesferas são suspensas na solução aquosa de álcool polivinílico para remover o solvente residual, a velocidade de remoção do solvente residual pode ser controlada alterando-se a temperatura da suspensão. Usando esse aspecto, quando da produção em pequena escala, o solvente residual pode ser removido dentro de um curto espaço de tempo à temperatura ambiente. Quando da produção em grande escala, a suspensão é mantida em baixa temperatura para remover o solvente residual a uma velocidade lenta, impedindo assim a deterioração dos produtos devido ao tempo prolongado de manuseio de grandes quantidades de produtos. Em uma etapa de dispersão adicional, o teor de álcool polivinílico na solução aquosa é, de preferência, de 0,01% a 20% (p/v), e, mais preferencialmente, de 0,05 a 10% (p/v). O álcool polivinílico tem um peso molecular de 3.000 a 300.000, de preferência, 5.000 a 100.000 e tem uma taxa de hidratação de 75% a 95%. A concentração de álcool polivinílico remanescente na superfície das microesferas é, de preferência, de 0,02 a 1% (p/v), e, mais preferencialmente, de 0,05 a 0,5%) (p/v).
O termo "solvente", como usado no presente documento, refere-sc a um material que é capaz de dissolver urn polímero biodegradável e/ou um fármaco. Um solvente apropriado pode ser selecionado pelos versados na técnica de acordo com o tipo de polímero biodegradável. O ácido acético glacial é preferido.
A presente invenção inclui uma etapa de dispersar as microesferas em uma solução aquosa de álcool polivinílico para aperfeiçoar a dispersibilidade das microesferas. A etapa de dispersão é realizada por cerca de um minuto ou mais para obter efeitos máximos. O tempo de dispersão preferido é de 5 min ou mais.
Em um pedido de patente depositado antes da presente invenção (Pedido de Pat. Coreano 10-2003-0023130), os presentes inventores aperfeiçoaram a eficiência de encapsulação do fármaco e os perfis de liberação das microesferas pela dissolução homogênea de um polímero biodegradável e um fármaco usando um solvente atóxico e secando por atomização a solução resultante, e sugeriram um método de secagem por atomização que facilita a produção em massa das microesferas. Esse método de secagem por atomização possui desvantagens, dentre as quais: produção em massa simplificada, pouco solvente residual, alta eficiência de encapsulação do fármaco e perfis ideais de liberação de fármaco, mas possui desvantagens como a difícil dispersão e suspensão das microesferas de liberação sustentada obtidas por secagem por atomização em uma solução de injeção devido à não-hidrofilia de um polímero contido nas microesferas, e a exigência de unia etapa adicional para remover o solvente residual a fim de assegurar a estabilidade das microesferas quando do armazenamento a longo prazo. Sendo assim, os presentes inventores pretendiam resolver essas desvantagens na presente invenção.
Um método convencional de preparação de microesferas por secagem por atomização usando dois bicos é revelado na Pat. US N2 5,622,657. Para melhorar a dispersibilidade das microesferas poliméricas, que estão aptas a se aderirem umas às outras ou se agregarem quando preparadas por secagem por atomização, a invenção citada oferece um método para recobrir as microesferas poliméricas carregadas com fármaco com um agente de prevenção de agregação usando dois ou mais bicos, em que uma solução polimérica contendo uma substância biologicamente ativa e uma solução aquosa de um agente para prevenir a agregação das micropartículas são atomizadas separadamente a partir de bicos diferentes ao mesmo tempo. Um método similar é revelado na Pat. Coreana N- 0177309, o método sendo caracterizado pela atomização de uma dispersão em que um agente dispersante hidrossolúvel é dissolvido na direção contrária à direção de atomização de uma solução de polímero biodegradável contendo um ingrediente ativo e à direção de fluxo do ar seco de modo a recobrir uma porção ou todas as micropartículas de liberação sustentada com o agente dispersante hidrossolúvel. As invenções citadas pretendiam impedir a agregação das microesferas pela atomização de uma solução aquosa para prevenir a agregação das microesferas imediatamente após as microesferas serem formadas usando a secagem por atomização, mas ocorrem as seguintes desvantagens. Uma vez que as microesferas são recobertas com um agente de prevenção de agregação imediatamente após serem secas por atomização, o solvente tóxico usado para dissolver um polímero para preparação das microesferas remanesce nas microesferas em grandes quantidades. Além disso, quando as microesferas são suspensas em uma solução de injeção para administração, utiliza-se uma quantidade excessiva de um agente dispersante. Além do mais, os agentes de prevenção de agregação usados nas invenções citadas, tal como hidroxipropilcelulose, carboximetilcelulose, glicina, alanina, gelatina e colágeno, não melhoram a suspensibilidade em uma solução de injeção ou a seringabilidade, resultando em dosagens não uniformes.
Por outro lado, de modo a melhorar a fluidez dos grânulos para preparação de tabletes ou partículas de fármaco e melhorar a solubilidade dos fármacos, um agente dispersante hidrossolúvel, tal como hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose e álcool polivinílico, pode ser seco por atomização junto com um fármaco a ser contido na preparação resultante a uma concentração de 4 a 19% em peso (D. Ermis, A. Yuksel, Preparation of spray-dried microspheres of indomethacin and examination of the effects of coating on dissolution rates, J. Microencapsulation, vol. 16, No. 3, 3,315-324(1999)). Na literatura, os agentes dispersantes hidrossolúveis são usados para meinorar a solubilidade de fármacos pouco hidrossolúveis, dessa forma dissolvendo os fármacos dentro de várias horas, e para aumentar a fluidez das partículas de fármaco, com isso facilitando o processamento, como a formação de tabletes. O álcool polivinílico foi registrado como um material capaz de induzir câncer quando administrado por via parenteral a animais, e assim, a quantidade residual dele deve ser controlada (Carcinogenic Studies on Water-Soluble and Insoluble Macromolecules, Archives of Pathology, 67, 589-617, 1959). Os presentes inventores descobriram que quando o álcool polivinílico, suspenso em uma solução polimérica, é atomizado conforme descrito na literatura acima, o teor de álcool polivinílico, que é difícil de degradar no corpo, aumenta, e a liberação inicial do fármaco aumenta consideravelmente. Tal liberação inicial elevada do fármaco pode provocar efeitos colaterais e levar à redução do tempo de liberação do fármaco, dessa forma não assegurando os efeitos terapêuticos corretos. Os presentes inventores prepararam microesferas em que o solvente residual é adicionalmente removido e que possuem seringabilidade aperfeiçoada, através de um processo que compreende preparar as microesferas usando o método de secagem por atomização desenvolvido pelos presentes inventores anteriormente à presente invenção, suspender as microesferas em uma solução aquosa contendo álcool polivinílico e lavar e recuperar as microesferas.
O processo de preparação de microesferas de polímero biodegradável contendo um fármaco com atividade biológica de acordo com a presente invenção compreende preparar as microesferas por secagem por atomização, suspender as microesferas assim obtidas em uma solução aquosa contendo álcool polivinílico, e recuperar, lavar e secar as microesferas, permitindo a remoção adicional do solvente residual e aperfeiçoando a suspensibilidade das microesferas quando da administração, desse modo resultando na administração precisa dos fármacos e no tratamento eficaz das doenças.
Será possível entender melhor a presente invenção por meio dos exemplos a seguir, apresentados apenas para ilustrar a presente invenção, sem ter a intenção de limitá-la.
Modo para a Invenção
EXEMPLO DE PREPARAÇÃO 1: Preparação das microesferas e um processo posterior usando vários agentes dispersantes Microesferas PLGA foram preparadas usando um secador por atomização (SODEVA, França) equipado com um bico ultra-sônico (Sono-Tek, 120 kHz). Um polímero biodegradável, RG503H (Boehringer-Ingelheim, Alemanha), e um fármaco, acetato de leuprolelina (Polypeptide Laboratories, Dinamarca), foram utilizados. 50 g de RG503H e 2,5 g de acetato de leuprolelina foram dissolvidos de forma homogênea em 500 mL de ácido acético glacial (Yakuri Pure Chemicals, Japão). A solução foi transportada a uma vazão de 3 mL/min usando uma bomba de pistão. A solução transportada foi atomizaaa no secador por atomização através de um bico ultra-sônico, instalado na parte superior do atomizador, e seca com ar seco a 200°C. Após isso, as microesferas recuperadas de um ciclone foram obtidas em um certo volume, pesadas com precisão, adicionadas a uma concentração de 50 mg/mL a uma solução aquosa contendo água destilada e 1% (p/v) de um agente dispersante, e suspensas nela por uma hora à temperatura ambiente usando um agitador magnético. Os agentes dispersantes utilizados incluíam álcool polivinílico (Sigma, P-8136), polivinilpirrolidona (Sigma, PVP- 360), soroalbumina humana (Sigma, A-1654), polietilenoglicol (Yakuri Pure Chemicals, 28123), Tween 80 (Sigma, P-0343), poloxâmero (Sigma, P- 1300), carboximetilcelulose sódica (Sigma, C-5678), gelatina (Sigma, G-6650), glicina (Sigma, G- 7126) e manitol (Sigma, M-8429). A suspensão foi passada através de um filtro a vácuo. As microesferas assim coletadas foram lavadas com água destilada duas vezes e secas por congelamento.
EXEMPLO DE TESTE 1: Avaliação das taxas de extração e seringabilidade das microesferas
As microesferas preparadas no Exemplo de Preparação 1 foram dispersas em uma solução aquosa, e avaliadas quanto às taxas de extração dentro de uma seringa e à seringabilidade. Cada formulação de microesfera foi colocada em um béquer, e misturada com água destilada tripla a uma concentração de 50 rng/rriL. Quando as microesferas foram dispersas de forma homogênea usando um agitador magnético, 1 mL da dispersão foi retirada finamente para dentro de uma seringa de 1 mL equipada com uma agulha calibre 21 (n=20). 1 mL da suspensão de microesferas na seringa foi transferido para um tubo de Eppendorff de 1,5 mL e congelada a seco. As microesferas extraídas para dentro do tubo de Eppendorff foram avaliadas quanto ao peso seco, sendo os resultados mostrados na Tabela 1, a seguir.
Tabela 1 [Tabela 1] [Tabela]
Taxas de extração das microesferas de acordo com o tipo dos agentes dispersantes
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Nota: DPR (desvio padrão relativo) = [desvio padrão do peso das microesferas recuperadas/média] χ 100) indica o desvio da massa recuperada.
Como fica visível na Tabela 1, as microesferas imediatamente após a secagem por atomização que não sofreram um processo de dispersão, e as microesferas que passaram por um processo de dispersão em água destilada não contendo um agente Dentre os vários agentes dispersantes mencionados nos estudos da literatura, o álcool polivinílico apresentou a maior taxa de extração, seguido pela gelatina, pela soroalbumina humana e pelo Tween 80. A Fig. 1 (painel a) mostra as taxas de extração e a homogeneidade das microesferas, que não passaram por um processo de dispersão ou passaram por um processo de dispersão usando manitol e álcool polivinílico como agentes dispersantes, quando uma suspensão de microesferas foi extraída para dentro de uma seringa e injetada da seringa em um tubo. A Fig. 1 (painel b) mostra o desvio em cada tubo para a taxa média de extração em uma seringa quando as microesferas não passaram por um processo de dispersão ou passaram por um processo de dispersão usando álcool polivinílico como agente dispersante. Como ilustrado na Fig. 1, as microesferas tiveram a maior taxa de extração e a melhor homogeneidade quando passaram por um processo de dispersão usando álcool polivinílico.
EXEMPLO DE PREPARAÇÃO 2: Efeito do tempo de dispersão para melhorar a dispersibiüdade das microesferas
Microesferas PLGA foram preparadas usando um secador por atomização (SODEVA, França) equipado com um bico ultra-sônico (Sono-Tek, 120 kHz). Um polímero biodegradável, RG503H, e um fármaco, acetato de leuprolelina, foram utilizados. 40 g de RG503H e 4 g de acetato de leuprolelina foram dissolvidos de forma homogênea em 400 mL de ácido acético glacial. A solução foi atomizada em um secador por atomização através de um bico ultra-sônico a uma taxa de fluxo de 3 mL/min e seca com ar seco a 200°C. Em seguida, as microesferas retiradas de um ciclone foram retiradas em uma concentração predeterminada, adicionadas a uma concentração de 50 mg/mL a uma solução aquosa contendo 1% (p/v) de álcool polivinílico, e suspensas nela por 1 min, 3 min, 5 min, 10 min, 1 hora, 3 horas e 6 horas a 25°C usando um agitador magnético. A suspensão foi passada através de um filtro a vácuo. As microesferas assim coletadas foram lavadas com água destilada duas vezes e secas por congelamento.
EXEMPLO DE TESTE 2: Avaliação das taxas de extração e seringabilidade das microesferas
As microesferas preparadas no Exemplo de Preparação 2 foram dispersas em uma solução aquosa, e avaliadas quanto às taxas de extração dentro de uma seringa e à seringabilidade. Este teste foi realizado de acordo com o mesmo método que no Exemplo de Teste 1, sendo os resultados apresentados na Tabela 2 a seguir.
Tabela 2
[Tabela 2]
[Tabela]
Taxas de extração das microesferas de acordo com o tempo de dispersão
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Como pode ser visto na Tabela 2, foi observada uma alta taxa de extração imediatamente após as microesferas serem suspensas em uma solução de álcool polivinílico. À medida que o tempo de dispersão foi prolongado, as microesferas apresentaram maiores taxas de extração e homogeneidade quando retiradas para dentro de uma seringa e injetadas a partir da seringa. No entanto, após um certo tempo de suspensão, as taxas de extração e a homogeneidade foram mantidas a níveis constantes.
EXEMPLO DE TESTE 3: Medição do teor de álcool polivinílico residual
As microesferas preparadas no Exemplo de Preparação 2 foram avaliadas quanto ao teor de álcool polivinílico residual. Este ensaio foi realizado modificando-se o método descrito no Journal of Controlled Relcasc, 82 (2002), 105-114, como segue. 2 mg de uma formulação, que foi pesada com precisão, foram colocados em uma ampola de vidro, misturados com 400 □ de 0,5 NaOH e deixada reagir em estufa a 60°C por 2 a 3 dias para ser dissolvida completamente (n=3). A solução, na qual microesferas foram dissolvidas completamente, foi neutralizada com 180 □ de 1 N HCl, suplementado com 600 □ de 0,65 M ácido bórico e 100□ de uma solução de VKI (0,05 M/0,15M), e deixada reagir por 20 min. Então, mediu-se a absorbância a 690 nm (U/V). Os resultados são apresentados na tabela 3 a seguir.
Tabela 3
[Tabela 3]
[Tabela]
Concentrações de álcool polivinílico residual de acordo com o tempo de dispersão <table>table see original document page 25</column></row><table>
Como mostra a Tabela 3, as concentrações residuais de álcool polivinílico aumentaram à medida que o tempo de suspensão na solução de álcool polivinílico aumentou.
Quando os resultados mostrados nas Tabelas 2 e 3 foram considerados em conjunto, a dispersibilidade e as taxas dc extração das microesferas melhoraram imediatamente após as microesferas serem suspensas e dispersas em uma solução aquosa de álcool polivinílico, mas um tempo de dispersão de cerca de 5 min ou maior foi necessário para o efeito ideal. Neste caso, a concentração de álcool polivinílico remanescente na superfície das microesferas foi maior do que 0,05 % em peso. Esse é um fator crucial ao determinar a taxa de extração das microesferas em uma seringa.
EXEMPLO DE PREPARAÇÃO
COMPARATIVO 1: Preparação das microesferas por co- atomização com álcool polivinílico
Microesferas PLGA foram preparadas usando um secador por atomização (SODEVA, França) equipado com um bico ultra-sônico (Sono-Tek, 120 kHz). Um polímero biodegradável, RG503H, e um fármaco, acetato de leuprolelina, foram utilizados. Para preparar uma formulação de microesferas de controle, 1,8 g de RG503H e 0,2 g de acetato de leuprolelina foram dissolvidos de forma homogênea em 90 mL de ácido acético glacial. A solução foi transportada a uma vazão de 1,5 mL/min usando uma bomba de pistão. A solução transportada foi atomizada no secador por atomização através de um bico ultra- sônico, instalado na parte superior do atomizador, e seca com ar seco a 200°C. Após isso, as microesferas retiradas de um ciclone foram extraídas em uma concentração predeterminada, adicionadas a uma concentração de 50mg/mL a uma solução aquosa contendo 1% (p/v) de álcool polivinílico como agente dispersante, e suspensas nela por unia hora a temperatura ambiente usando um agitador magnético. A suspensão foi passada através de um filtro a vácuo. As microesferas assim coletadas foram lavadas com água destilada duas vezes e secas por congelamento.
Uma formulação de microesferas comparativa foi preparada pela secagem por atomização de microesferas e álcool polivinílico ao mesmo a fim de comparar o efeito de dispersão do álcool polivinílico seco por co-atomização com o do na formulação de controle. 1,8 g de RG503H e 0,2 g de acetato de leuprolelina foram dissolvidos de forma homogênea em 90 mL de ácido acético glacial. A solução foi transportada a uma vazão de 1,5 mL/min usando uma bomba de pistão. A solução transportada foi atomizada no secador por atomização através de um bico ultra-sônico, instalado na parte superior do atomizador, e seca com ar seco a 200°C, produzindo assim uma formulação comparativa. As formulações de microesferas de controle e comparativa preparadas como descrito acima foram dispersas individualmente e uma solução aquosa, e avaliadas quanto às taxas de extração dentro de uma seringa e à seringabilidade. Este ensaio foi realizado de acordo com o mesmo método que no Exemplo de Teste 1, e os pesos secos finais das microesferas em tubos foram medidos. Os resultados são apresentados na Tabela 4 a seguir. A concentração de álcool polivinílico residual de cada formulação de microesferas foi determinada de acordo com o mesmo método que no Exemplo de Teste 3.
Um teste de liberação in vitro foi realizado, como segue. 10 mg de cada formulação de microesferas foram colocados em um tubo de 1,5 mL, misturados com 1 mL de solução salina tamponada de fosfato (PBS), e incubados por 1 hora em uma incubadora a 37°C com agitação a 5 rpm usando um agitador rotativo (SLRM-2M, Seoulin Bioscience). Cada solução de reação foi centrifugada, e o sobrenadante foi avaliado quanto às concentrações do fármaco peptídico liberado das microesferas usando um detector de fluorescência (Varian, Cary Eclipse; Ex: 280 nm, Em: 350 nm).
Tabela 4
[Tabela 4]
[Tabela]
Dispersividade, concentrações de álcool polivinílico residual e liberação de fármaco inicial das formulações de microesferas comparativa e de controle. <table>table see original document page 28</column></row><table>
Como mostra a Tabela 4, comparado à formulação de microesferas de controle submetida a um processo de dispersão usando álcool polivinílico, a formulação de microesferas comparativa não sujeita a um processo de suspensão teve uma concentração de álcool polivinílico residual elevada, mas apresentou redução na taxa de extração e na homogeneidade quando extraída em uma seringa e injetada a partir dela, e uma alta taxa de liberação de fármaco inicial.
EXEMPLO DE TESTE 4: Avaliação das taxas de remoção de solvente residual de acordo com o tempo de dispersão usando álcool polivinílico
Microesferas foram preparadas e retiradas de um ciclone de acordo com o mesmo método que no Exemplo de Preparação 2, e suspensas em uma solução aquosa de álcool polivinílico a 1% a uma concentração de 50 mg/mL. Enquanto a solução aquosa era mantida a 25°C, as taxas de remoção do ácido acético residual foram medidas em pontos de tempo determinados. As concentrações de ácido acético residual nas microesferas foram determinadas como segue. As microesferas foram dissolvidas em cloreto de metileno (Junsei, 34355-0350), suplementado com uma solução aquosa de ácido fosfórico a 0,07% (Sigma, P-6560) e vigorosamente misturado com ela. A mistura foi centrifugada para separar uma camada da solução aquosa de ácido fosfórico. Essa camada foi recuperada e avaliada quanto à quantidade de ácido acético usando HPLC. A HPLC foi realizada usando uma coluna Cl8 (5 □, 4,6x250 mm, 120Â). Uma mistura de gradiente linear de 5-50% de metanol (J.T. Baker, AH230-4) e tampão fosfato a 0,07 % (pH 3,0) foi usada como uma fase móvel com uma vazão de 1,2 mL/min. O ácido acético foi detectado a 210 nm (UV), sendo os resultados apresentados na Tabela 5 abaixo. O teor de ácido acético residual imediatamente após as microesferas serem preparadas foi de 0,8% em peso.
Tabela 5
[Tabela 5]
[Tabela]
Taxas de remoção de solvente residual de acordo com o tempo de dispersão
<table>table see original document page 29</column></row><table>
Como mostra a Tabela 5, as taxas de remoção de solvente residual aumentaram gradualmente com o tempo de suspensão aumentado das microesferas em uma solução aquosa de álcool polivinílico para remover o solvente residual. O solvente residual final foi mantido a menos de 0,1 % em peso.
EXEMPLO DE PREPARAÇÃO 3: Preparação de microesferas carregadas com BSA pela secagem por atomização da emulsão do tipo A/O contendo BSA
0,5 g de soroalbumina (BSA) (Sigma, A-7638) foi dissolvido em água destilada, e misturado homogeneamente com uma solução preparada pela dissolução de 9,5 g de RG502H em 95 mL de cloreto de metileno, produzindo assim uma emulsão do tipo À/O. Enquanto a emulsão era mantida em um estado de emulsão usando um agitador, ela foi alimentada a um secador por atomização (Buchi-101) a uma vazão de 3 mL/min. Ar comprimido foi alimentado a um bico de dois fluidos a uma vazão de 450 NL/h para secar as gotícuias secas por atomização usando ar seco a 80°C. As microesferas recuperadas foram suspensas por 3 horas em uma solução aquosa de álcool polivinílico a 1% a uma concentração de 50 mg/mL com agitação usando um agitador magnético, lavadas com água destilada e secas por congelamento. As microesferas assim preparadas tinham um tamanho médio de partícula de 5,2 e a concentração de álcool polivinílico remanescente na superfície das microesferas foi de 0,93% (p/p).
EXEMPLO DE PREPARAÇÃO 4: Preparação de microesferas carregadas com BSA pela secagem por atomização da emulsão do tipo S/O contendo BSA
1 g de BSA foi finamente atomizado em um gral, e misturado de forma homogênea com uma solução preparada pela dissolução de 9 g de RG 502H em 90 mL de cloreto de metileno, produzindo assim uma emulsão do tipo S/O. Enquanto a emulsão era mantida em um estado de emulsão usando um agitador, ela foi alimentada a um secador por atomização (Buchi-101) a uma vazão de 3 mL/min. Ar comprimido foi alimentado a um bico de dois fluidos a uma vazão de 450 NL/h para secar as gotícuias secas por atomização usando ar seco a 80°C. As microesferas recuperadas foram suspensas por 3 horas em uma solução aquosa de álcool polivinílico a 1% a uma concentração de 50 mg/mL com agitação usando um agitador magnético, lavadas com água destilada e secas por congelamento. As microesferas assim preparadas tinham um tamanho médio de partícula de 5,8 □, e a concentração de álcool polivinílico remanescente na superfície das microesferas foi de 0,85% (p/p).
EXEMPLO DE PREPARAÇÃO 5: Preparação de microesferas carregadas com leuprolelina
1 g de acetato de leuprolelina e 9 g de RG502H foram dissolvidos em 90 mL de ácido acético glacial. A solução foi alimentada a um secador por atomização (Buchi-191) a uma vazão de 2 mL/min. Ar comprimido foi alimentado a um bico de dois fluidos a uma vazão de 500 NL/h para secar as gotículas atomizadas secas por atomização usando ar seco a 120°C. As microesferas recuperadas foram suspensas por 3 horas em uma solução aquosa de álcool polivinílico a 1% a uma concentração de 50 mg/mL com agitação usando um agitador magnético, lavadas com água destilada e secas por congelamento. As microesferas assim preparadas tinham um tamanho médio de partícula de 5,1 □ e a concentração de álcool polivinílico remanescente na superfície das microesferas foi de 0,98% (p/p).
EXEMPLO DE PREPARAÇÃO 6: Preparação de microesferas carregadas com leuprolelina
0,4 g de acetato de leuprolelina e 9,6 g de R202H foram dissolvidos em 96 mL de ácido acético glacial. A solução foi alimentada a um secador por atomização (SODEVA, França) a uma vazão de 3 mL/min, atomizada em uma câmara seca usando um bico ultra-sônico (SonoTek, 120 kHz), e seca usando ar seco a 200°C. As microesferas recuperadas foram suspensas por 3 horas em uma solução aquosa de álcool polivinílico a 1% a uma concentração de 50 mg/mL com agitação usando um agitador magnético, lavadas com água destilada e secas por congelamento. As microesferas assim preparadas tinham um tamanho médio de partícula de 23,4 □ e a concentração de álcool polivinílico remanescente na superfície das microesferas foi de 0,16% (p/p).
EXEMPLO DE PREPARAÇÃO 7: Preparação de microesferas carregadas com leuprolelina
0,5 g de acetato de leuprolelina e 9,5 g de R202H foram dissolvidos em 95 mL de ácido acético glacial. A solução foi alimentada a um secador por atomização (SODEVA, França) a uma vazão de 3 mL/min, atomizada em uma câmara seca usando um bico ultra-sônico (SonoTek, 60 kHz), e seca usando ar seco a 200°C. As microesferas recuperadas foram suspensas por 3 horas em uma solução aquosa de álcool polivinílico a 1% a uma concentração de 50 mg/mL com agitação usando um agitador magnético, lavadas com água destilada e secas por congelamento. As microesferas assim preparadas tinham um tamanho médio de partícula de 32,6 □, e a concentração de álcool polivinílico remanescente na superfície das microesferas foi de 0,11% (p/p).
EXEMPLO DE PREPARAÇÃO 8: Preparação de microesferas carregadas com leuprolelina 1,4 g de acetato de leuprolelina, 0,86 g de
RG504H e 7,74g de R202H foram dissolvidos em 86 mL de ácido acético glacial. A solução foi alimentada a um secador por atomização (SODEVA, França) a uma vazão de 3 mL/min, atomizada em uma câmara seca usando um bico ultra-sônico (SonoTek, 120 kHz), e seca usando ar seco a 200°C. As microesferas recuperadas foram suspensas por 90 minutos em uma solução aquosa de álcool polivinílico a 1% a uma concentração de 50 mg/mL com agitação usando um agitador magnético, lavadas com água destilada e secas por congelamento.
EXEMPLO DE PREPARAÇÃO 9: Preparação de microesferas carregadas com octreotida 0,7 g de acetato de octreotida e 9,3 g de RG502H foram dissolvidos em 186 mL de ácido acético glacial. A solução foi alimentada a um secador por atomização (SODEVA, França) a uma vazão de 3 mL/min, atomizada em uma câmara seca usando um bico ultra-sônico (SonoTek, 120 kHz), e seca usando ar seco a 200°C. As microesferas recuperadas foram suspensas por 1 hora em uma solução aquosa de álcool polivinílico a 1% a uma concentração de 50 mg/mL com agitação usando um agitador magnético, lavadas com água destilada e secas por congelamento.
EXEMPLO DE TESTE 5
As microesferas carregadas com leuprolelina preparadas no Exemplo de Preparação 8 foram suspensas em uma suspensão (carboximetilcelulose sódica a 0,5% (p/p), manitol a 5% (p/p), Tween 8u a 0,1%), e injetadas subculaneamente a uma dosagem única de 9 mg/kg (acetato de leuprolelina) em ratos SD machos (n=5, 195±20 g). As amostras de sangue foram coletadas das veias de cauda antes da administração do fármaco, 30 min, 1 hr, 3 hr, 6 hr e 1, 2, 4 e 7 dias após a administração do fármaco, e a cada sete dias por um período do dia 8 a 90. Os ratos foram desafiados com as microesferas a uma dosagem de 100 □/□ (baseado em acetato de leuprolelina) 28, 56 e 84 dias após a administração do fármaco de modo a avaliar a liberação sustentada do fármaco a partir das microesferas, e amostras de sangue foram coletadas antes da administração do fármaco e 3 e 24 horas após a administração do fármaco. A administração secundária do fármaco foi realizada 90 dias após a administração primária do fármaco, e amostras de sangue foram coletadas como descrito na administração primária do fármaco. As amostras de sangue coletadas foram colocadas em tubos de Eppendorffde 1,5 mL, e centrifugadas por 10 min a 4°C e 12.000 rpm. Os soros obtidos foram armazenados a -20°C. Os níveis de testosterona no soro foram medidos usando um kit de radioimunoensaio (RIA) (DSL-10-4000, Diagnostic System Laboratories, Inc., Webster, Texas, USA), sendo os resultados apresentados na Fig. 2. Os três desafios, que foram realizados a cada 28 dias após a administração do fármaco, e a administração secundária do fármaco, que foi realizada 90 dias após a administração do fármaco, resultou na inibição do aumento dos níveis de testosterona no soro. Esses resultados indicam que a leuprolelina foi liberada continuamente ao longo do período de teste de 90 dias.
EXEMPLO DE TESTE 6
As microesferas carregadas com octreotida preparadas no Exemplo de Preparação 9 foram suspensas em uma suspensão (carboximetilcelulose sódica a 0,5% (p/p), manitol a 0,6% (p/p)), e injetadas subcutaneamente a uma dosagem única de 5 mg/kg (octreotida) em ratos SD machos (n=6, 195±20 g). Amostras de sangue foram coletadas das veias de cauda antes da administração do fármaco e 6 hrs e 1,4, 7, 13,21 e31 dias após a administração do fármaco. As amostras de sangue coletadas foram colocadas em tubos de Eppendorff de 1,5 mL, e centrifugadas por 10 min a 4°C e 12.000 rpm. Os soros obtidos foram armazenados a -20°C. As concentrações de octreotida no soro foram medidas usando um kit de imunoensaio enzimático (EIA) (Bachem, S-1275, Península Laboratories Inc., EUA). Os resultados são apresentados na Fig. 3. Como mostrado na Fig. 3, foi constatado que o fármaco octreotida foi liberado continuamente por um período de mais de duas semanas.
Aplicabilidade Industrial
Como descrito aqui anteriormente, o processo de preparação de microesferas de acordo com a presente invenção permite a preparação de microesferas de liberação sustentada livres dos problemas dos métodos de preparação convencionais das microesferas de liberação sustentada, inclusive a toxicidade gerada pelo solvente residual e a seringabilidade insatisfatória. As microesferas preparadas de acordo com a presente invenção liberam uma concentração eficaz de um fármaco de maneira sustentada por um período predeterminado quando administrado ao corpo, impedem a liberação inicial rápida do fármaco e reduzem a freqüência de administração necessária de um fármaco. Sendo assim, as presentes microesferas são úteis no tratamento de doenças.
Claims (11)
1. Processo de preparação de uma microesfera de liberação sustentada, caracterizado por compreender: atomizar uma solução, suspensão ou emulsão contendo um polímero biodegradável, um fármaco e um solvente em uma câmara seca e secá-la usando ar seco para remover o solvente; e dispersar uma microesfera seca por atomização em uma solução aquosa contendo álcool polivinílico para remover um solvente residual e melhorar a dispersibiiidade da microesfera.
2. Processo de preparação de microesfera de liberação sustentada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o polímero biodegradável é um ou mais selecionado dentre o grupo consistindo de poli(ácido lático), poli(ácido glicólico), poli(ácido lático co-glicólico), poliortoéster, polianidrido, ácido polihidroxibutírico, policaprolactona, polialquilcarbonato e seus derivados.
3. Processo de preparação de microesfera de liberação sustentada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o fármaco é selecionado dentre um peptídeo e uma proteína.
4. Processo de preparação de microesfera de liberação sustentada, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o fármaco é selecionado dentre derivados do hormônio de liberação do hormônio luteinizante (LHRH), derivados da somatostatina e seus sais.
5. Processo de preparação de microesfera de liberação sustentada, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o fármaco é selecionado dentre leuprolelina, goserelina, triptorelina, octreotida e seus sais.
6. Processo de preparação de microesfera de liberação sustentada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que na dispersão na solução aquosa contendo álcool polivinílico, o álcool polivinílico é recoberto na microesfera de liberação sustentada a uma concentração de 0,02% a 1,0% em peso.
7. Processo de preparação de microesfera de liberação sustentada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que na dispersão na solução aquosa contendo álcool polivinílico, o solvente residual na microesfera de liberação sustentada é adicionalmente removido em mais de 20%.
8. Microesfera de liberação sustentada carregada com fármaco, caracterizada por ser preparada pela atomização de uma solução, suspensão ou emulsão contendo um polímero biodegradável, um fármaco e um solvente em gotículas, pela secagem das gotículas atomizadas para remover o solvente e obter uma microesfera seca e pela dispersão da microesfera seca em uma solução aquosa contendo álcool polivinílico para recobrir o álcool polivinílico na microesfera a uma concentração de 0,02% a 1,0% em peso.
9. Microesfera de liberação sustentada carregada com fármaco, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o fármaco é selecionado dentre um peptídeo e uma proteína.
10. Microesfera de liberação sustentada carregada com fármaco, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o fármaco é selecionado dentre derivados do hormônio de liberação do hormônio luteinizante (LHRH), derivados da somatostatina e seus sais.
11. Microesfera de liberação sustentada carregada com fármaco, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o fármaco é selecionado dentre leuprolelina, goserelina, triptorelina, octreotida e seus sais.
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US20100086597A1 (en) * | 2008-10-06 | 2010-04-08 | Oakwood Laboratories LLC | Microspheres for the sustained release of octreotide with a low initial burst |
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GB201016436D0 (en) | 2010-09-30 | 2010-11-17 | Q Chip Ltd | Method of making solid beads |
KR101481859B1 (ko) * | 2011-05-20 | 2015-01-14 | 에스케이케미칼주식회사 | 초기 약물 방출이 감소된 고분자 미립자의 제조방법 및 그 방법에 의해 제조된 고분자 미립자 |
BR112014011915B1 (pt) * | 2011-11-18 | 2022-08-30 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc | Métodos para fabricar uma composição farmacêutica de liberação prolongada e para fornecer um revestimento de liberação prolongada, e, formulação de liberação prolongada |
BR102012011209A2 (pt) * | 2012-05-11 | 2014-03-25 | Bioactive Biomateriais Ltda | Material tridimensional polimérico biodegradável e processo de preparo de material tridimensional polimérico biodegradável |
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KR101334011B1 (ko) * | 2012-11-19 | 2013-11-27 | 에스케이케미칼주식회사 | 아나스트로졸 함유 서방출형 고분자 미립구 |
KR101307729B1 (ko) * | 2012-11-19 | 2013-09-11 | 에스케이케미칼주식회사 | 초기 약물 방출이 감소된 고분자 미립자를 포함하는 주사용 조성물 및 이의 제조방법 |
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EP3984525A1 (en) * | 2014-06-12 | 2022-04-20 | Adare Pharmaceuticals USA, Inc. | Extended-release drug delivery compositions |
CN104399058A (zh) * | 2014-10-30 | 2015-03-11 | 北京天晟泰丰医药科技有限公司 | 一种十肽微球的制备方法 |
KR101583351B1 (ko) * | 2014-11-28 | 2016-01-07 | 동국제약 주식회사 | 초기 방출 억제 및 잔류용매 제거율을 향상시킨 서방출성 미립구 및 이의 제조방법 |
US10149826B2 (en) * | 2015-01-20 | 2018-12-11 | Hyalo Technologies, LLC | Method of preparing microspheres |
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CN106546706B (zh) * | 2015-09-21 | 2020-03-17 | 上海复旦张江生物医药股份有限公司 | pH梯度主动载药法制备的脂质体药物的体外释放测试方法 |
CN106546705B (zh) * | 2015-09-21 | 2020-03-17 | 上海复旦张江生物医药股份有限公司 | 一种脂质体药物体外释放的测试方法 |
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KR101900482B1 (ko) * | 2017-01-17 | 2018-09-19 | 한국화학연구원 | 미립구형 서방출 주사제 및 그의 제조방법 |
CN107510600A (zh) * | 2017-08-07 | 2017-12-26 | 苏州大学 | 一种制备药用固体微粒的设备及方法 |
KR102047983B1 (ko) | 2017-11-30 | 2019-11-22 | 주식회사 지투지바이오 | 안전성 및 저장 안정성이 향상된 생분해성 미립구의 제조방법 |
RU2749803C1 (ru) * | 2018-01-10 | 2021-06-17 | Джи2Джибио, Инк. | Поликапролактоновый микросферный филлер, содержащий коллагеновый пептид, и способ его изготовления |
JP7092974B2 (ja) | 2018-03-26 | 2022-06-29 | 株式会社リコー | 樹脂微粒子の製造方法、及び樹脂微粒子の製造装置 |
AU2019401868B2 (en) * | 2018-12-17 | 2023-07-27 | G2Gbio, Inc. | Sustained-release injection comprising deslorelin, and preparation method therefor |
CN109985585A (zh) * | 2019-05-13 | 2019-07-09 | 苏州岸谷纳米技术有限公司 | 一种生物降解高分子微球的快速制备方法 |
KR102183941B1 (ko) * | 2019-11-22 | 2020-11-27 | 주식회사 지씨에스 | 폴리-l-락틱산 필러와 히알루론산 필러 결합체를 함유하는 주사제제 및 그 제조방법 |
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JP2021147329A (ja) * | 2020-03-16 | 2021-09-27 | 株式会社リコー | 粒子の製造方法 |
CN113616588B (zh) * | 2021-08-17 | 2023-12-01 | 爱尔眼科医院集团股份有限公司长沙爱尔眼科医院 | 一种含有罗格列酮Pd@ZIF-8纳米颗粒缓控释膜的制备方法及应用 |
CN113855848B (zh) * | 2021-10-18 | 2022-11-01 | 四川大学 | 单分散硼酸交联聚乙烯醇栓塞微球及其制备方法 |
Family Cites Families (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4389330A (en) * | 1980-10-06 | 1983-06-21 | Stolle Research And Development Corporation | Microencapsulation process |
PH19942A (en) | 1980-11-18 | 1986-08-14 | Sintex Inc | Microencapsulation of water soluble polypeptides |
JPS60100516A (ja) * | 1983-11-04 | 1985-06-04 | Takeda Chem Ind Ltd | 徐放型マイクロカプセルの製造法 |
CH660302A5 (fr) * | 1984-10-17 | 1987-04-15 | Debiopharm Sa | Procede de micro-encapsulation en phase heterogene de substances medicamenteuses hydrosolubles. |
DE3678308D1 (de) * | 1985-02-07 | 1991-05-02 | Takeda Chemical Industries Ltd | Verfahren zur herstellung von mikrokapseln. |
GB2209937B (en) * | 1987-09-21 | 1991-07-03 | Depiopharm S A | Water insoluble polypeptides |
US5439688A (en) * | 1989-07-28 | 1995-08-08 | Debio Recherche Pharmaceutique S.A. | Process for preparing a pharmaceutical composition |
CH679207A5 (pt) * | 1989-07-28 | 1992-01-15 | Debiopharm Sa | |
US5225205A (en) * | 1989-07-28 | 1993-07-06 | Debiopharm S.A. | Pharmaceutical composition in the form of microparticles |
MY107937A (en) * | 1990-02-13 | 1996-06-29 | Takeda Chemical Industries Ltd | Prolonged release microcapsules. |
YU48420B (sh) | 1991-03-25 | 1998-07-10 | Hoechst Aktiengesellschaft | Postupak za dobijanje biološki razgradljivih mikročestica sa dugotrajnim delovanjem |
CH683149A5 (fr) * | 1991-07-22 | 1994-01-31 | Debio Rech Pharma Sa | Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable. |
DE69220317T2 (de) * | 1991-10-01 | 1997-10-16 | Takeda Chemical Industries Ltd | Mikropartikeln-Zusammenfassung zur verlängerten Freigabe und Herstellung derselbe |
ES2110573T3 (es) * | 1992-08-07 | 1998-02-16 | Takeda Chemical Industries Ltd | Produccion de microcapsulas de farmacos solubles en agua. |
CH688269A5 (fr) * | 1992-08-21 | 1997-07-15 | Debio Rech Pharma Sa | Broyeur ultra-centrifuge et sa mise en oeuvre pour le broyage cryogénique de matériau thermosensible. |
GB9423419D0 (en) * | 1994-11-19 | 1995-01-11 | Andaris Ltd | Preparation of hollow microcapsules |
KR970000219A (ko) * | 1995-06-14 | 1997-01-21 | 김종국 | 약물의 다중막 미립구 및 그의 제조방법 |
CA2192773C (en) * | 1995-12-15 | 2008-09-23 | Hiroaki Okada | Production of sustained-release preparation for injection |
US5945126A (en) * | 1997-02-13 | 1999-08-31 | Oakwood Laboratories L.L.C. | Continuous microsphere process |
EP1207167B1 (en) * | 1999-06-30 | 2006-10-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Process for the preparation of lh-rh derivatives |
WO2001030320A1 (en) * | 1999-10-22 | 2001-05-03 | Amgen Inc. | Biodegradable microparticles with novel erythropoietin stimulating protein |
WO2001078687A1 (en) * | 2000-04-18 | 2001-10-25 | Peptron Inc. | Injectable sustained release pharmaceutical composition and processes for preparing the same |
KR100392501B1 (ko) * | 2000-06-28 | 2003-07-22 | 동국제약 주식회사 | 다중 에멀젼법에 의한 서방출성 미립구의 제조방법 |
KR100566573B1 (ko) * | 2002-04-13 | 2006-03-31 | 주식회사 펩트론 | Lhrh 동족체를 함유하는 서방성 미립구의 제조방법 |
EP1556018A1 (en) * | 2002-09-30 | 2005-07-27 | Acusphere, Inc. | Sustained release porous microparticles for inhalation |
US20040097419A1 (en) * | 2002-11-19 | 2004-05-20 | Holger Petersen | Organic compounds |
US20040121003A1 (en) * | 2002-12-19 | 2004-06-24 | Acusphere, Inc. | Methods for making pharmaceutical formulations comprising deagglomerated microparticles |
KR100466637B1 (ko) * | 2003-06-26 | 2005-01-13 | 주식회사 펩트론 | 서방성 미립구의 혼합 제형을 연속한 단일 공정으로제조하는 방법 |
DK1660039T3 (en) * | 2003-07-18 | 2017-01-16 | Oakwood Laboratories L L C | PREVENTION OF REDUCTION OF THE POLYMER MOLECULE WEIGHT, THE PREPARATION OF PURPOSES AND GELING IN POLYMER COMPOSITIONS |
KR100453273B1 (ko) * | 2003-09-04 | 2004-10-15 | 주식회사 펩트론 | 초음파 이중공급노즐을 이용한 서방성 미립구의 제조 방법 |
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JP2004256546A (ja) | 徐放性組成物およびその製造法 |
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Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] | ||
B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] | ||
B06A | Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette] | ||
B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 11/05/2007, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF, QUE DETERMINA A ALTERACAO DO PRAZO DE CONCESSAO. |