ES2818902T3 - Novedosa forma cristalina de la sal 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina - Google Patents

Novedosa forma cristalina de la sal 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina Download PDF

Info

Publication number
ES2818902T3
ES2818902T3 ES17770546T ES17770546T ES2818902T3 ES 2818902 T3 ES2818902 T3 ES 2818902T3 ES 17770546 T ES17770546 T ES 17770546T ES 17770546 T ES17770546 T ES 17770546T ES 2818902 T3 ES2818902 T3 ES 2818902T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
crystalline form
difluorophenyl
methoxy
fluorophenyl
sulfonyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES17770546T
Other languages
English (en)
Inventor
Aeri Kim
Kwan Hyung Cho
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Daewoong Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Daewoong Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daewoong Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Daewoong Pharmaceutical Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2818902T3 publication Critical patent/ES2818902T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Una forma cristalina I de clorhidrato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)- N-metilmetanamina que tiene picos en ángulos de difracción (2θ ± 0,2°) de 5,8°, 9,7°, 10,0°, 12,8°, 13,2°, 17,4° y 18,5° en un patrón de difracción de rayos X en polvo.

Description

DESCRIPCIÓN
Novedosa forma cristalina de la sal 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina
Campo técnico
La presente invención se refiere a una novedosa forma cristalina de una sal farmacéuticamente aceptable de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina.
Antecedentes de la técnica
La selección de sales farmacéuticamente aceptables y sus polimorfos cristalinos es una etapa crítica en el proceso de investigación y desarrollo de nuevos medicamentos. Esto se debe a que las sales o los polimorfos cristalinos de ciertos medicamentos a menudo pueden ser determinantes importantes de la facilidad de preparación de las materias primas de los medicamentos, la solubilidad, la estabilidad durante la distribución y el almacenamiento, la facilidad de formulación y las propiedades farmacocinéticas. Cuando la misma composición correspondiente se cristaliza en un arreglo reticular diferente que tiene como resultado propiedades y estabilidades termodinámicas diferentes específicas, se produce un polimorfo cristalino. Cuando se pueden producir dos o más sustancias polimórficas cristalinas, es preferible adoptar un método para hacer un polimorfo cristalino farmacéuticamente excelente en una forma pura.
Al seleccionar el polimorfismo cristalino deseado, deben compararse las propiedades de muchos polimorfos cristalinos, y los polimorfismos cristalinos preferidos se seleccionan en base a muchos tipos de propiedades físicas. Una forma polimórfica cristalina puede ser conveniente en algunas circunstancias donde ciertos aspectos como la facilidad de fabricación, la estabilidad, etc., se consideran importantes, y en otras situaciones, otros polimorfos cristalinos pueden ser convenientes en términos de mayor solubilidad y/o predominantemente propiedades farmacocinéticas.
En particular, existe una necesidad continua de formulaciones de medicamentos que exhiban una mejor biodisponibilidad o una mejor estabilidad, y por lo tanto, se han llevado a cabo investigaciones continuas para encontrar novedosas sales aceptables o sales más puras de las moléculas medicinales existentes y sus formas cristalinas.
Por lo tanto, los presentes inventores han encontrado una sal de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina, que es una nueva sustancia medicinal activa, y una novedosa forma cristalina de la misma puede prepararse y ambas pueden ser farmacéuticamente usadas en función de sus propiedades y estabilidades fisicoquímicas, complementando de esta manera la presente invención. EP 1803709 A1 describe compuestos que se dice que tienen "una acción superior sobre la bomba de protones y... una actividad antiulcerosa y similares después de la conversión a un inhibidor de la bomba de protones en el cuerpo". WO 2016/175555 A2 describe "un derivado de 4-metoxipirrol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un método de preparación del mismo, y una composición farmacéutica que contiene al mismo." Se dice que los derivados de 4-metoxipirrol tienen "no solo una excelente actividad inhibidora de la bomba de protones, una actividad inhibidora del daño gástrico y efectos de mejora del factor defensivo, sino también una excelente actividad de erradicación contra H. pylori".
Descripción detallada de la invención
Problema técnico
Es un objeto de la presente invención proporcionar una novedosa forma cristalina de una sal farmacéuticamente aceptable de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina que tiene una alta solubilidad en agua y una excelente estabilidad.
Solución técnica
Para lograr el objeto anterior, la presente invención proporciona:
una forma cristalina I de clorhidrato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1 H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina,
una forma cristalina II de clorhidrato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1 H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina,
una forma cristalina de succinato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1 H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina,
una forma cristalina de tartrato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina,
una forma cristalina I de fumarato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina, y
una forma cristalina II de fumarato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina.
De aquí en adelante, la presente invención será descrita en detalle.
Una 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina, que es una nueva sustancia medicinal activa, es un compuesto representado por la siguiente fórmula química (1), que corresponde a un derivado de 4-metoxipirrol:
Figure imgf000003_0001
La 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina anterior y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma pueden tener no solo una actividad inhibidora de la bomba de protones, una actividad inhibidora del daño gástrico y un efecto potenciador del factor defensivo, sino también una excelente actividad de erradicación contra Helicobacter pylori (H. pylori). Por lo tanto, la 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma pueden usarse de manera efectiva para la prevención y el tratamiento de lesiones gastrointestinales debido a úlcera gastrointestinal, gastritis, esofagitis por reflujo, o H. pylori.
La forma cristalina de una sal farmacéuticamente aceptable de la 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina puede prepararse mediante varios métodos de cristalización como un método de cristalización por evaporación, un método de cristalización con antidisolvente, un método de cristalización reactiva, un método de transición polimórfica mediada por disolvente y un método de transición polimórfica en estado sólido, que se seleccionan de acuerdo con las características dinámicas y termodinámicas de la sal.
Además, la forma cristalina de una sal farmacéuticamente aceptable de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina preparada de este modo puede identificarse mediante un análisis de difracción de rayos X en polvo y un análisis de calorimetría diferencial de barrido.
Específicamente, la forma cristalina anterior se puede clasificar a través de un ángulo de difracción (20) que exhibe un pico característico en un patrón de difracción de rayos X en polvo, y una intensidad de un pico de acuerdo con los respectivos ángulos de difracción (20). Aquí, el ángulo de difracción (20) se puede variar en ± 0,2° o preferentemente ± 0,1° debido a diversos factores como una técnica de fabricación de la muestra de medición, un procedimiento de fijación de la muestra de medición y un instrumento de medición.
Además, la forma cristalina se puede distinguir a través de la temperatura endotérmica de inicio y la temperatura endotérmica que indica el pico endotérmico máximo en el análisis de calorimetría diferencial de barrido. Aquí, la temperatura puede variar en ± 3 °C, preferentemente ± 2 °C, o más preferentemente ± 1 °C, en dependencia de varios factores como una técnica de fabricación de la muestra de medición, un instrumento de medición, y una velocidad de cambio de temperatura.
Forma cristalina I de clorhidrato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina
La forma cristalina I de clorhidrato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina puede tener picos en ángulos de difracción (20 ± 0,2°) de 5,8°, 9,7°, 10,0°, 12,8°, 13,2°, 17,4° y 18,5° en un patrón de difracción de rayos X en polvo.
Específicamente, la forma cristalina I de clorhidrato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-met¡lmetanam¡na puede tener picos en ángulos de difracción (20 ± 0,2°) de 5,8°, 9,7°, 10,0°, 12,8°, 13,2°, 17,4°, 18,5°, 19,5°, 19,8°, 20,1°, 25,9° y 28,2° en un patrón de difracción de rayos X en polvo.
Más específicamente, la forma cristalina I de clorhidrato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina puede tener picos en ángulos de difracción (20 ± 0,2°) de 5,8°, 9,7°, 10,0°, 12,8°, 13,2°, 17,4°, 18,5°, 19,5°, 19,8°, 20,1°, 21,8°, 25,9°, 26,5° y 28,2° en un patrón de difracción de rayos X en polvo. Además, la forma cristalina I de clorhidrato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina puede tener una temperatura endotérmica de inicio de 215,02±3 °C y exhibe un pico endotérmico máximo a una temperatura endotérmica de 217,11±3 °C en un análisis de calorimetría diferencial de barrido.
La forma cristalina I de clorhidrato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina puede prepararse mediante un método de cristalización por evaporación que comprende las etapas de:
1) disolver clorhidrato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina en uno o más disolventes seleccionados del grupo que consiste en alcohol alifático C1-8, pentano, hexano, heptano, ciclohexano, benceno, tolueno, acetato de metilo, acetato de etilo, cloruro de metileno, cloroformo, éter, éter de petróleo, etilenglicol, propilenglicol, butilenglicol, acetonitrilo y acetona para preparar una solución; y 2) evaporar el disolvente de la solución para cristalizar el clorhidrato.
La etapa 1) es una etapa de disolver el clorhidrato mediante el uso de un buen disolvente capaz de disolver completamente el clorhidrato, y puede realizarse a temperatura ambiente. Alternativamente, en la etapa 1), una base libre de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina y un ácido clorhídrico puede usarse en lugar del clorhidrato.
En este caso, puede usarse metanol, etanol, propanol, isopropanol, n-butanol o n-octanol como el alcohol alifático C1-8.
Por ejemplo, el disolvente puede ser metanol, etanol, acetato de etilo, cloruro de metileno o acetona, y puede usarse a un volumen (ml/g) de 1-20 veces, o preferentemente a un volumen (ml/g) de 5-20 veces, con relación al peso del clorhidrato.
La etapa 2) es una etapa de evaporación del disolvente de la solución preparada en la etapa 1) y obtención de la solución en un estado sobresaturado para cristalizar el clorhidrato, y se puede realizar a una temperatura de 23 °C a 28 °C durante 1 día a 4 días.
Alternativamente, la forma cristalina I de clorhidrato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina puede prepararse mediante un método de cristalización con antidisolvente que comprende las etapas de:
1) disolver clorhidrato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina en uno o más disolventes seleccionados del grupo que consiste en alcohol alifático C1-8, pentano, hexano, heptano, ciclohexano, benceno, tolueno, acetato de metilo, acetato de etilo, cloruro de metileno, cloroformo, éter, éter de petróleo, etilenglicol, propilenglicol, butilenglicol, acetonitrilo y acetona para preparar una solución; y 2) añadir y agitar uno o más disolventes de cristalización seleccionados del grupo que consiste en alcohol alifático C1-8, agua y un disolvente orgánico a la solución para cristalizar el clorhidrato.
La etapa 1) se puede llevar a cabo de la misma manera que en la etapa 1 del método de cristalización por evaporación descrito anteriormente.
La etapa 2) es una etapa de adición de un antidisolvente a la solución preparada en la etapa 1) para cambiar la solubilidad, de esta manera se cristaliza un clorhidrato, en donde la agitación se puede llevar a cabo a una velocidad de 50 rpm a 300 rpm a una temperatura de 23 °C a 28 °C durante 1 hora a 1 día.
En este caso, puede usarse, metanol, etanol, propanol, isopropanol, n-butanol o n-octanol como el alcohol alifático C1-8. Como disolvente orgánico, puede usarse n-hexano, acetato de etilo, acetato de butilo, acetonitrilo, cloroformo, éter dietílico o acetona.
Además, el disolvente de cristalización puede usarse a un volumen (ml/g) de 1-20 veces, o preferentemente a un volumen (ml/g) de 5-20 veces, con relación al peso del clorhidrato, y la relación de volumen del disolvente de cristalización de la etapa 2 y el disolvente de la etapa 1 puede ser 1:1 a 1:2. Dentro del intervalo anterior, se puede producir un cristal con alto rendimiento y alta pureza sin pérdida económica debido a un aumento en el tiempo de generación del cristal y un uso excesivo del disolvente.
El cristal producido por el método de cristalización por evaporación o el método de cristalización con antidisolvente puede recuperarse de la solución mediante un proceso de filtración al vacío. Si es necesario, el cristal recuperado puede lavarse y secarse al vacío para obtener una forma cristalina de clorhidrato con una alta pureza. Además, las condiciones de reacción tales como la relación de disolvente, el intervalo de temperatura, el tiempo de proceso y similares descritas en los métodos de preparación anteriores pueden ajustarse en dependencia del disolvente seleccionado.
Forma cristalina II de clorhidrato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina
La forma cristalina II de clorhidrato de 1 -(5-(2,4-difluorofenM)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina puede tener picos en ángulos de difracción (20 ± 0,2°) de 9,2°, 10,0°, 12,9° y 20,2° en un patrón de difracción de rayos X en polvo.
Específicamente, la forma cristalina II de clorhidrato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina puede tener picos en ángulos de difracción (20 ± 0,2°) de 9,2°, 9,8°, 10,0°, 12,9°, 13,2°, 13,4°, 13,8°, 15,0°, 18,4°, 19,6° y 20,2° en un patrón de difracción de rayos X en polvo.
Además, la forma cristalina II de clorhidrato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina puede tener una temperatura endotérmica de inicio de 213,14±3 °C y exhibe un pico endotérmico máximo a una temperatura endotérmica de 215,7±3 °C en un análisis de calorimetría diferencial de barrido.
La forma cristalina II de clorhidrato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina puede prepararse mediante un método de cristalización por evaporación mediante el cual el disolvente de la etapa 1) se usa a un volumen (ml/g) de 5-50 veces, o preferentemente a un volumen (ml/g) de 30-50 veces, con relación al peso del clorhidrato.
Forma cristalina de succinato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina
La forma cristalina de succinato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina puede tener picos en ángulos de difracción (20 ± 0,2°) de 8,0°, 11,2°, 12,0°, 14,9°, 22,1° y 24,1° en un patrón de difracción de rayos X en polvo.
Específicamente, la forma cristalina de succinato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina puede tener picos en ángulos de difracción (20 ± 0,2°) de 8,0°, 11,2°, 12,0°, 14,9°, 20,0°, 22,1° y 24,1° en un patrón de difracción de rayos X en polvo.
Además, la forma cristalina de succinato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina puede tener una temperatura endotérmica de inicio de 132,3 ± 3 °C y exhibe un pico endotérmico máximo a una temperatura endotérmica de 133,9±3 °C en un análisis de calorimetría diferencial de barrido.
La forma cristalina de succinato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina puede prepararse mediante el uso del método de cristalización por evaporación o el método de cristalización con antidisolvente de manera similar a la forma cristalina I de clorhidrato, excepto que se usó succinato en lugar de clorhidrato.
Forma cristalina de tartrato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina
La forma cristalina de tartrato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina puede tener picos en ángulos de difracción (20 ± 0,2°) de 11,7°, 21,5° y 23,5° en un patrón de difracción de rayos X en polvo.
Específicamente, la forma cristalina de tartrato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina puede tener picos en ángulos de difracción (20 ± 0,2°) de 11,7°, 13,0°, 13,5°, 14,5°, 18,3°, 19,5°, 20,3°, 21,5° y 23,5° en un patrón de difracción de rayos X en polvo.
Además, la forma cristalina de tartrato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina puede tener una temperatura endotérmica de inicio de 146,34 ± 3 °C y exhibe un pico endotérmico máximo a una temperatura endotérmica de 148,27 ± 3 °C en un análisis de calorimetría diferencial de barrido.
La forma cristalina de tartrato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina puede prepararse mediante el uso del método de cristalización por evaporación o el método de cristalización con antidisolvente de manera similar a la forma cristalina I de clorhidrato, excepto que se usó tartrato en lugar de clorhidrato.
Forma cristalina I de fumarato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina
La forma cristalina I de fumarato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina puede tener picos en ángulos de difracción (20 ± 0,2°) de 7,9°, 11,9° y 24,0° en un patrón de difracción de rayos X en polvo.
Específicamente, la forma cristalina I de fumarato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina puede tener picos en ángulos de difracción (20 ± 0,2°) de 7,9°, 11,9°, 20,0° y 24,0° en un patrón de difracción de rayos X en polvo.
Además, la forma cristalina I de fumarato de 1-(5-(2,4-difl uorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1 H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina puede tener una temperatura endotérmica de inicio de 164,97 ± 3 °C y exhibe un pico endotérmico máximo a una temperatura endotérmica de 167,46 ± 3 °C en un análisis de calorimetría diferencial de barrido.
La forma cristalina I de fumarato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina puede prepararse mediante el uso del método de cristalización por evaporación o el método de cristalización con antidisolvente de manera similar a la forma cristalina I de clorhidrato, excepto que se usó fumarato en lugar de clorhidrato.
Alternativamente, la forma cristalina I de fumarato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina puede prepararse mediante un método de cristalización reactiva que comprende las etapas de:
1) disolver una base libre de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina y un ácido fumárico, respectivamente, en alcohol alifático C1-8 para preparar una solución de una base libre de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-mefuoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetamina y una solución de ácido fumárico; y
2) mezclar la solución de base libre de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina y la solución de ácido fumárico y luego agitar las soluciones mezcladas para cristalizar el fumarato.
La etapa 1) es una etapa de preparación de una solución mediante el uso de un buen disolvente capaz de disolver completamente la base libre y el ácido fumárico, y puede realizarse a temperatura ambiente.
En este caso, puede usarse metanol, etanol, propanol, isopropanol, n-butanol o n-octanol como el alcohol alifático C1-8. Preferentemente, puede usarse etanol como el alcohol alifático C1-8.
El alcohol alifático C1-8 puede usarse a un volumen (ml/g) de 5-20 veces, con relación al peso de la base libre de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetamina, y puede usarse a un volumen (ml/g) de 5-30 veces, con relación al peso del ácido fumárico.
La etapa 2) es una etapa de mezclar las soluciones preparadas en la etapa 1) y agitar la mezcla para producir un cristal por reacción química, en donde la agitación se lleva a cabo a una temperatura de 24 °C a 28 °C a una velocidad de 50 a 300 rpm durante 2 a 4 horas. Dentro de este intervalo, el cristal se puede producir de manera efectiva mientras se forma fumarato.
El cristal producido por el método de cristalización reactiva puede recuperarse de la solución mediante un proceso de filtración al vacío. Si es necesario, el cristal recuperado puede lavarse y secarse al vacío para obtener una forma cristalina con una alta pureza. Además, las condiciones de reacción tales como la relación de disolvente, el intervalo de temperatura y el tiempo de proceso descritas en los métodos de preparación anteriores pueden ajustarse en dependencia del disolvente seleccionado.
Forma cristalina II de fumarato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina
La forma cristalina II de fumarato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina puede tener picos en ángulos de difracción (20 ± 0,2°) de 8,4°, 10,5°, 18,3° y 19,02° en un patrón de difracción de rayos X en polvo.
Específicamente, la forma cristalina II del fumarato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina puede tener una temperatura endotérmica de inicio de 179,47 ± 3 °C y exhibe un pico endotérmico máximo a una temperatura endotérmica de 189,05 ± 3 °C en un análisis de calorimetría diferencial de barrido.
La forma cristalina II de fumarato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina puede prepararse mediante un método de transición polimórfica a través de la transición de fase desde una forma cristalina I de fumarato a una forma cristalina II de fumarato.
Por ejemplo, la forma cristalina II de fumarato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina puede prepararse mediante un método de transición polimórfica mediado por disolvente que comprende las etapas de:
1) disolver una forma cristalina I de fumarato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina en un alcohol alifático C1-8 para preparar una solución; y
2) agitar la solución para someter la forma cristalina I de fumarato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina a una transición polimórfica.
La etapa 1) es una etapa de preparación de una solución mediante el uso de un buen disolvente capaz de disolver completamente la forma cristalina I, y puede realizarse a temperatura ambiente.
En este caso, puede usarse metanol, etanol, propanol, isopropanol, n-butanol o n-octanol como el alcohol alifático C1-8. Preferentemente, puede usarse etanol como el alcohol alifático C1-8.
El disolvente puede usarse a un volumen (ml/g) de 1-20 veces, o preferentemente a un volumen (ml/g) de 5-20 veces, con relación al peso de la forma cristalina I.
La etapa 2) es una etapa de agitación de la solución preparada en la etapa 1) y cambio a una estructura de cristal de la forma cristalina I en la solución para hacer que transite a la forma cristalina II, en donde la agitación se realiza a una temperatura de 24 °C a 28 ° C a una velocidad de 50 rpm a 300 rpm durante 12 horas a 16 horas.
Alternativamente, la forma cristalina II de fumarato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina puede prepararse mediante un método de transición polimórfica en estado sólido que comprende las etapas de:
secar al vacío la forma cristalina I de fumarato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina de 40 °C a 50 °C y someterla a una transición polimórfica.
El secado al vacío en la etapa anterior se puede llevar a cabo durante 12 horas a 24 horas, y la estructura de cristal de la forma cristalina I se puede cambiar mediante el secado al vacío para producir una forma cristalina II.
El cristal producido por el método de transición polimórfica puede recuperarse de la solución mediante un proceso de filtración al vacío. Si es necesario, el cristal recuperado puede lavarse y secarse al vacío para obtener una forma cristalina con una alta pureza. Además, las condiciones de reacción tales como la relación de disolvente, el intervalo de temperatura y el tiempo de proceso descritas en los métodos de preparación anteriores pueden ajustarse en dependencia del disolvente seleccionado.
Por otro lado, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende: una o más formas cristalinas seleccionadas del grupo que consiste en una forma cristalina I de clorhidrato, una forma cristalina II de clorhidrato, una forma cristalina de succinato, una forma cristalina de tartrato, una forma cristalina I de fumarato y una forma cristalina II de fumarato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina.
Dicha composición farmacéutica puede incluir portadores farmacéuticamente aceptables que se usan comúnmente. El portador es uno que generalmente se usa en el momento de la formulación, e incluye lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón, goma de acacia, fosfato de calcio, alginato, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe, metilcelulosa, hidroxibenzoato de metilo, hidroxibenzoato de propilo, talco, estearato de magnesio, aceite mineral y similares, pero no se limitan a los mismos. La composición farmacéutica puede incluir además un lubricante, un agente humectante, un edulcorante, un agente saborizante, un agente emulsionante, un agente de suspensión, un conservante, etc., además de los componentes anteriores.
La composición farmacéutica puede administrarse por vía oral, o por vía parenteral, incluidas las vías de administración intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutánea y transdérmica.
En este caso, la composición farmacéutica puede administrarse en una cantidad terapéuticamente efectiva, por ejemplo, en una cantidad efectiva en un intervalo de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg por día. La dosis puede variar en dependencia del método de formulación, el método de administración, la edad del paciente, el peso corporal, una infección de transmisión sexual, la dieta, el tiempo de administración, la ruta de administración, la tasa de excreción o la susceptibilidad.
La composición farmacéutica puede formularse mediante el método que puede realizarse fácilmente por los expertos en la técnica mediante el uso de un portador y/o un excipiente farmacéuticamente aceptable en forma de dosis unitaria o en un contenedor multidosis. En este caso, las formulaciones pueden usarse sin limitación siempre que estén en cualquier forma adecuada para preparaciones farmacéuticas incluidas formas de dosificación oral como polvos, gránulos, tabletas, cápsulas, suspensiones, emulsiones, jarabes o aerosoles, preparaciones externas como ungüentos o cremas, supositorios y soluciones de inyección esterilizadas. Además, se puede incluir un agente dispersante o un estabilizador.
EFECTOS VENTAJOSOS
Las novedosas formas cristalinas de sales de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina de acuerdo con la presente invención tiene una alta solubilidad en agua y una excelente estabilidad en condiciones a prueba de humedad y condiciones de exposición a alta humedad, y por lo tanto pueden usarse farmacéuticamente.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma cristalina I de clorhidrato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetamina preparado en el Ejemplo 1-1.
La Figura 2 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma cristalina II de clorhidrato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetamina preparado en el Ejemplo 2.
La Figura 3 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma cristalina de succinato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetamina preparado en el Ejemplo 3-1.
La Figura 4 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma cristalina de tartrato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetamina preparado en el Ejemplo 4-1.
La Figura 5 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma cristalina I de fumarato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetamina preparado en el Ejemplo 5-1.
La Figura 6 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma cristalina II de fumarato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetamina preparado en el Ejemplo 6-1.
La Figura 7 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma cristalina de base libre de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina preparado en el Ejemplo Comparativo 1.
La Figura 8 muestra un resultado de un análisis de calorimetría diferencial de barrido de la forma cristalina I de clorhidrato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina preparado en el Ejemplo 1-1.
La Figura 9 muestra un resultado de un análisis de calorimetría diferencial de barrido de la forma cristalina II de clorhidrato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina preparado en el Ejemplo 2.
La Figura 10 muestra un resultado de un análisis de calorimetría diferencial de barrido de la forma cristalina de succinato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina preparado en el Ejemplo 3-1.
La Figura 11 muestra un resultado de un análisis de calorimetría diferencial de barrido de la forma cristalina de tartrato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina preparado en el Ejemplo 4-1.
La Figura 12 muestra un resultado de un análisis de calorimetría diferencial de barrido de la forma cristalina I de fumarato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina preparado en el Ejemplo 5-1.
La Figura 13 muestra un resultado de un análisis de calorimetría diferencial de barrido de la forma cristalina II de fumarato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina preparado en el Ejemplo 6-1.
La Figura 14 muestra un resultado de un análisis de calorimetría diferencial de barrido y un resultado de un análisis termogravimétrico de la forma cristalina de una base libre de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina preparada en el Ejemplo Comparativo 1.
Descripción detallada de las modalidades
A continuación, se proporcionarán modalidades preferidas para ayudar a comprender la presente descripción. Sin embargo, estos ejemplos se proporcionan solo para la ilustración de la presente invención, y la presente invención no debe interpretarse como limitada a estos ejemplos.
Ejemplo de Preparación 1: Preparación de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina (de base libre)
Etapa 1-1) Preparación del ácido 2-(2,4-difluorofenil)-2-((3-metoxi-2-(metoxicarbonil)-3-oxoprop-1-en-1-il)amino)acético
2,4-difluorofenilglicina (150,0 g, 801,5 mmol), dimetil-2-(metoximetileno)malonato (126,9 g, 728,6 mmol) y acetato de sodio (65,8 g, 801,5 mmol) se añadieron a metanol (800,0 ml), y luego la mezcla se calentó a reflujo a 60 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se concentró a presión reducida para eliminar aproximadamente el 70 % de metanol, y luego se filtró. El sólido obtenido se secó a presión reducida para dar 190,0 g del compuesto del título. (Rendimiento: 79,2 %).
1H-NMR (500 MHz, CDCb): 8,02-7,99 (m, 1H), 7,45-7,40 (m, 1H), 7,00-6,95 (m, 2H), 5,16 (s, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,76 (s, 3H)
Etapa 1-2) Preparación de 5-(2,4-difluorofenil)-4-hidroxi-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo
Se añadieron anhídrido acético (1731,2 ml) y trietilamina (577,1 ml) a ácido 2-(2,4-difluorofenil)-2-((3-metoxi-2-(metoxicarbonil)-3-oxoprop-1-en-1-il)amino)acético (190,0 g, 577,1 mmol) preparado en la etapa 1-1. La mezcla de reacción se calentó a reflujo a 140 °C durante 30 minutos y luego se enfrió a 0 °C. A la mezcla de reacción, se añadió agua helada (577,1 ml) a 0 °C, se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se extrajo con acetato de etilo. El extracto obtenido se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El compuesto resultante se filtró mediante el uso de gel de sílice para eliminar los sólidos, y luego se concentró a presión reducida. Se añadieron tetrahidrofurano (140,0 ml) y agua (120,0 ml) al residuo resultante, y la mezcla se enfrió a 0 °C y luego se añadió hidróxido de sodio (46,17 g, 1154,2 mmol) a la misma. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 minutos, se neutralizó con solución acuosa de ácido clorhídrico IN y luego se extrajo con acetato de etilo. El extracto obtenido se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo: n-hexano = 1:4 (v/v)) para dar 22,0 g del compuesto del título. (Rendimiento: 15,1 %).
1H-NMR (500 MHz, CDCla): 8,80 (s, 1H), 8,17-8,12 (m, 2H), 7,13 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 6,86-6,83 (m, 1H), 3,88 (s, 3H) Etapa 1-3) Preparación de 5-(2,4-difluorofenil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo
El 5-(2,4-difluorofenil)-4-hidroxi-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo (22,0 g, 86,9 mmol) preparado en la etapa 1-2 se disolvió en tetrahidrofurano (434,5 ml) y metanol (173,9 ml). A la mezcla de reacción, se añadió (trimetilsilil)diazometano (solución de éter dietílico 2,0 M, 173,8 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. A la mezcla de reacción se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto obtenido se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo: n-hexano = 1:4 (v/v)) para dar 18,1 g del compuesto del título. (Rendimiento: 75,3 %)
1H-NMR (500 MHz, CDCla): 8,78 (s, 1H), 8,12 (m, 1H), 7,30 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 6,88 (t, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,85 (s, 3H) Etapa 1-4) Preparación de 5-(2,4-difluorofenil)-4-metoxi-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo
El 5-(2,4-difluorofenil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo (18,0 g, 67,4 mmol) preparado en la etapa 1-3 se disolvió en dimetilformamida (335,0 ml). A la solución obtenida, se añadió hidruro de sodio (60 %, dispersión en parafina líquida) (4,0 g, 101,0 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. A la mezcla de reacción, se añadió cloruro de 3-fluorobencenosulfonilo (13,37 mg, 101.0 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto obtenido se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo: n-hexano = 1:4 (v/v)) para dar el compuesto del título (26,1 g). (Rendimiento: 91,1 %).
1H-NMR (500 MHz, CDCI3): 7,98 (s, 1H), 7,43-7,39 (m, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,15 (q, 1H), 7,67 (q, 1H), 6,91 (t, 1H), 6,77 (t, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,61 (s, 3H)
Etapa 1-5) Preparación de 5-(2,4-difluorofenil)-4-metoxi-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-1H-pirrol-3-carbaldehído El 5-(2,4-difluorofenil)-4-metoxi-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo (26,0 g, 61,1 mmol) preparado en la etapa 1-4 se disolvió en tetrahidrofurano (300,0 ml). Se añadió hidruro de diisobutil aluminio (solución de tetrahidrofurano 1,0 M) (183,4 ml, 183,4 mmol) a la solución obtenida a 0 °C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se neutralizó con una solución de ácido clorhídrico IN y luego se extrajo con acetato de etilo. El extracto obtenido se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego se concentró a presión reducida.
El residuo resultante se disolvió en diclorometano (300,0 ml), y luego se añadió celita (26,0 g) y clorocromato de piridinio (39,5 g, 183,4 mmol) al mismo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se filtró para eliminar un sólido, y el filtrado obtenido se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo: n-hexano = 1:2 (v/v)) para dar el compuesto del título (17,2 g). (Rendimiento: 70,9 %).
1H-NMR (500 MHz, CDCls): 9,89 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,45-7,41 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,18 (q, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,92 (t, 1H), 6,77 (t, 1H), 3,63 (s, 3H)
Etapa 1-6) Preparación de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-4-metoxi-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina
El 5-(2,4-difluorofenil)-4-metoxi-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-1H-pirrol-3-carbaldehído (17,0 g, 43,0 mmol) preparado en la etapa 1-5 se disolvió en metanol (430,0 ml). A la solución obtenida se añadió metilamina (solución de metanol 9,8 M) (87,8 g, 860,0 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadió borohidruro de sodio (16,3 g, 430,0 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto obtenido se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo: n-hexano = 1:2 (v/v)) para dar el compuesto del título (15,2 g). (Rendimiento: 86,1 %).
1H-NMR (500 MHz, CDCls): 7,39-7,35 (m, 1H), 7,26-7,20 (m, 2H), 7,15 (q, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,87 (t, 1H), 6,78 (t, 1H), 3,60 (d, 2H), 3,44 (s, 3H), 2,45 (s, 3H)
Ejemplo de Preparación 2: Preparación de clorhidrato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina
Figure imgf000010_0001
La 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1 H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina (15,0 g, 36,6 mmol) preparada en el Ejemplo de Preparación 1 se disolvió en acetato de etilo (36,6 ml) al que se añadió solución de ácido clorhídrico (solución de éter dietílico 2,0 M) (36,6 ml, 73,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se filtró, y el sólido obtenido se secó a presión reducida para dar el compuesto del título (15,1 g). (Rendimiento: 92,5 %).
Peso molecular 446,87
1H-NMR (500 MHz, MeOD): 7,69 (s, 1H), 7,58-7,53 (m, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,20-7,15 (m, 2H), 7,02-6,94 (m, 2H), 4,07 (d, 2H), 3,46 (s, 3H), 2,71 (s, 3H)
De aquí en adelante, en los siguientes ejemplos, se usaron la 1-(5-(2,4-difluorofenil)-4-metoxi-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina (de base libre) preparada en el Ejemplo de Preparación 1 y el clorhidrato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina preparado en el Ejemplo de Preparación 2.
Ejemplo 1-1: Preparación de la forma cristalina I de clorhidrato por un método de cristalización por evaporación
Se disolvieron 300 mg de clorhidrato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina en 5 ml de etanol para preparar una solución. Luego, el etanol se evaporó de la solución preparada a temperatura ambiente durante 1 día. Después de que se produjo un cristal, el cristal se separó por filtración a presión reducida para obtener 250 mg de la forma cristalina I de clorhidrato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina.
Ejemplo 1-2: Preparación de la forma cristalina I de clorhidrato por un método de cristalización con antidisolvente
Se disolvieron 300 mg de clorhidrato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina en 5 ml de etanol para preparar una solución. Luego, se añadieron 5 ml de n-hexano a la solución preparada y se agitó a 50 rpm a temperatura ambiente durante 1 día. Después de que se produjo un cristal, el cristal se separó por filtración a presión reducida para obtener 235 mg de la forma cristalina I de clorhidrato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina.
Ejemplo 2: Preparación de la forma cristalina II de clorhidrato por un método de cristalización por evaporación
Se disolvieron 20 mg de clorhidrato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)4-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina en 1 ml de metanol para preparar una solución. Luego, el metanol se evaporó de la solución preparada a temperatura ambiente durante 1 día. Después de que se produjo un cristal, el cristal se separó por filtración a presión reducida para obtener 15 mg de la forma cristalina II de clorhidrato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina.
Ejemplo 3-1: Preparación de la forma cristalina de succinato mediante un método de cristalización por evaporación
Se disolvieron 300 mg de una base libre de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina y 86,3 mg de ácido succínico en 5 ml de metanol para preparar una solución. Luego, el metanol se evaporó de la solución preparada a temperatura ambiente durante 2 días. Después de que se produjo un cristal, el cristal se separó por filtración a presión reducida para obtener 340 mg de la forma cristalina de succinato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina.
Ejemplo 3-2: Preparación de la forma cristalina de succinato por un método de cristalización con antidisolvente
Se disolvieron 300 mg de una base libre de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina y 86,3 mg de ácido succínico en 5 ml de metanol para preparar una solución. Luego, se añadieron 5 ml de n-hexano a la solución preparada y se agitó a 50 rpm a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de que se produjo un cristal, el cristal se separó por filtración a presión reducida para obtener 300 mg de la forma cristalina de succinato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina.
Ejemplo 4-1: Preparación de la forma cristalina de tartrato por un método de cristalización por evaporación
Se disolvieron 300 mg de base libre de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina y 109,7 mg de ácido tartárico en 5 ml de metanol para preparar una solución. Luego, el metanol se evaporó de la solución preparada a temperatura ambiente durante 2 días. Después de que se produjo un cristal, el cristal se separó por filtración a presión reducida para obtener 385 mg de la forma cristalina de tartrato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina.
Ejemplo 4-2: Preparación de la forma cristalina de tartrato por un método de cristalización con antidisolvente
Se disolvieron 300 mg de base libre de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina y 109,7 mg de ácido tartárico en 5 ml de etanol para preparar una solución. Luego, se añadieron 5 ml de n-hexano a la solución preparada y se agitó a 50 rpm a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de que se produjo un cristal, el cristal se separó por filtración a presión reducida para obtener 340 mg de la forma cristalina de tartrato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina.
Ejemplo 5-1: Preparación de la forma cristalina I de fumarato mediante un método de cristalización por evaporación
Se disolvieron 300 mg de base libre de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina y 84,8 mg de ácido fumárico en 5 ml de etanol para preparar una solución. Luego, el etanol se evaporó de la solución preparada a temperatura ambiente durante 2 días. Después de que se produjo un cristal, el cristal se separó por filtración a presión reducida para obtener 340 mg de la forma cristalina I de fumarato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina.
Ejemplo 5-2: Preparación de la forma cristalina I de fumarato mediante un método de cristalización reactiva
Se disolvieron 300 mg de base libre de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina en 5 ml de etanol, y 109,7 mg de ácido fumárico se disolvieron en 3 ml de etanol para preparar las soluciones respectivas. Luego, las dos soluciones preparadas se mezclaron y se agitaron a 50 rpm durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de que se produjo un cristal, el cristal se separó por filtración a presión reducida para obtener 314 mg de la forma cristalina I de fumarato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina.
Ejemplo 6-1: Preparación de la forma cristalina II de fumarato por un método de transición polimórfica mediada por disolvente
Se disolvieron 300 mg de la forma cristalina I de fumarato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina en 5 ml de etanol para preparar una solución. Luego, la solución preparada se agitó a 50 rpm a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de que se produjo un cristal, el cristal se separó por filtración a presión reducida para obtener 250 mg de la forma cristalina II de fumarato de 1 -(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina
Ejemplo 6-2: Preparación de la forma cristalina II de fumarato por un método de transición polimórfica en estado sólido
Se secaron al vacío 300 mg de la forma cristalina I de fumarato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina a una temperatura de 50 °C durante 24 horas. Después de que se produjo un cristal, el cristal se separó por filtración a presión reducida para obtener 300 mg de la forma cristalina II de fumarato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina
Ejemplo Comparativo 1: Preparación de la forma cristalina de base libre mediante un método de cristalización por enfriamiento
Se enfriaron 100 mg de una base libre de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina a una baja temperatura de 4 °C durante 2 semanas. Después de que se produjo un cristal, el cristal se separó por filtración a presión reducida para obtener 100 mg de la forma cristalina de base libre de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina.
Ejemplo de prueba 1: Efectos inhibitorios sobre la actividad de la bomba de protones (H+/K+-ATPasa)
Los efectos inhibitorios sobre la actividad de la bomba de protones (H+/K+-ATPasa) del clorhidrato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina preparado en el Ejemplo de Preparación 2 se midieron como sigue.
Las vesículas gástricas se prepararon a partir de un estómago de cerdo de acuerdo con un método conocido (Edd C. Rabon y otros, Preparación de H+,K+-ATPasa gástrica., Methods in enzymology, vol. 157 Academic Press Inc., (1988), pág. 649-654). El contenido de proteínas de las vesículas gástricas así preparadas se midió cuantitativamente con el kit (Thermo) de Ácido Bicinconínico (BCA). Se añadieron 80pl de (una concentración predeterminada de un compuesto de prueba, 0,5 % DMSO, 2,5 mM MgCh, 12,5 mM KCl, 1,25 mM EDTA, 60 mM Tris-HCl, pH 7,4) a cada pocillo en placas de 96 pocillos. Se añadieron 10 pl de una solución de reacción que contiene vesículas gástricas (60 mmol/l, tampón Tris-HCl, pH 7,4) y 10 pl de una solución tampón Tris que contiene trifosfato de adenosina (10 mM ATP, solución tampón Tris-HCl, pH 7,4) a cada pocillo y se sometieron a una reacción enzimática a 37 °C durante 40 minutos. Se añadieron a la misma 50 pl de solución verde de malaquita (0,12 % de solución verde de malaquita en ácido sulfúrico 6,2 N, 5,8 % de molibdato de amonio y 11 % de Tween 20 en una relación de 100:67:2) para detener la reacción enzimática, y se añadieron 50 pl de citrato de sodio al 15,1 % a la misma. La cantidad de monofosfato (Pi) en la solución de reacción se midió a 570 nm mediante el uso de un lector de microplacas (FLUOstar Omega, BMG). La velocidad de inhibición (%) se midió a partir del valor de actividad del grupo de control y el valor de actividad de los compuestos de prueba a varias concentraciones. La concentración (IC50) que inhibe la actividad de la H+/K+-ATPasa en un 50 % se calculó a partir de cada valor de % de inhibición de los compuestos mediante el uso de la función Logística de 4 parámetros del programa Sigmaplot 8.0. Como resultado, el clorhidrato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina preparado en el Ejemplo de Preparación 2 exhibió un valor IC50 de 0,024 pM. Por lo tanto, una sal de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina de acuerdo con una modalidad de la presente invención tenía una excelente actividad inhibidora de la bomba de protones y por lo tanto puede usarse para una composición farmacéutica para la prevención y el tratamiento de lesiones gastrointestinales debidas a úlcera del tracto gastrointestinal, gastritis, esofagitis por reflujo o H. pylori.
Ejemplo de prueba 2: Análisis de difracción de rayos X en polvo
Se realizó un análisis de difracción de rayos X en polvo para las formas cristalinas preparadas en los Ejemplos y Ejemplos Comparativos, y los resultados se mostraron en las Figuras 1 a 7. En este caso, el análisis de difracción de rayos X en polvo se realizó mediante el uso de un objetivo CuKa en el intervalo de ángulos de difracción (20) de 5° a 35° con un espectrómetro de difracción de rayos X en polvo (D8 Advance, Bruker) en condiciones de una tensión de 45 kV, una cantidad de corriente de 40 mA, una ranura de divergencia y dispersión de 1°, una ranura de recepción de luz de 0,2 mm y una velocidad de barrido de 3°/min (intervalo de 0,4 segundos/0,02°).
Con referencia a la Figura 1, pudo confirmarse que la forma cristalina I de clorhidrato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina preparada en el Ejemplo 1-1 tenía picos en ángulos de difracción (20) de 5,8°, 9,7°, 10,0°, 12,8°, 13,2°, 17,4°, 18,5°, 19,5°, 19,8°, 20,1°, 21,8°, 25,9°, 26,5° y 28,2° en un patrón de difracción de rayos X en polvo.
Con referencia a la Figura 2, pudo confirmarse que la forma cristalina II de clorhidrato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina preparada en el Ejemplo 2 tenía picos en ángulos de difracción (20) de 9,2°, 9,8°, 10,0°, 12,9°, 13,2°, 13,4°, 13,8°, 15,0°, 18,4°, 19,6° y 20,2° en un patrón de difracción de rayos X en polvo.
Con referencia a la Figura 3, pudo confirmarse que la forma cristalina de succinato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina preparada en el Ejemplo 3-1 tenía picos en ángulos de difracción (20) de 8,0°, 11,2°, 12,0°, 14,9°, 20,0°, 22,1° y 24,1° en un patrón de difracción de rayos X en polvo.
Con referencia a la Figura 4, pudo confirmarse que la forma cristalina de tartrato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina preparada en el Ejemplo 4-1 tenía picos en ángulos de difracción (20) de 11,7°, 13,0°, 13,5°, 14,5°, 18,3°, 19,5°, 20,3°, 21,5° y 23,5° en un patrón de difracción de rayos X en polvo.
Con referencia a la Figura 5, pudo confirmarse que la forma cristalina I de fumarato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina preparada en el Ejemplo 5-1 tenía picos en ángulos de difracción (20) de 7,9°, 11,9°, 20,0° y 24,0° en un patrón de difracción de rayos X en polvo.
Con referencia a la Figura 6, pudo confirmarse que la forma cristalina II de fumarato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina preparada en el Ejemplo 6-1 tenía picos en ángulos de difracción (20) de 8,4°, 10,5°, 18,3° y 19,02° en un patrón de difracción de rayos X en polvo.
Con referencia a la Figura 7, pudo confirmarse que la forma cristalina de base libre de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina preparada en el Ejemplo Comparativo 1 tenía picos en ángulos de difracción (20) de 8,7°, 10,4°, 12,4°, 17,08°, 17,48°, 21,6°, 25,06°, 26,03°, 28,7° y 29,6° en un patrón de difracción de rayos X en polvo.
Ejemplo de prueba 3: Análisis de Calorimetría Diferencial de Barrido
Se realizó un análisis de calorimetría diferencial de barrido para las formas cristalinas preparadas en los Ejemplos y el Ejemplo Comparativo, y los resultados se mostraron en la Figura 8 a la Figura 14. En este caso, el análisis de calorimetría diferencial de barrido se realizó elevando la temperatura desde 200 °C a 300 °C a una velocidad de barrido de 10 °C/min bajo una purificación de nitrógeno en un recipiente sellado mediante el uso de un calorímetro diferencial de barrido (DSC Q20, Ta Instruments Co., Ltd.).
Con referencia a la Figura 8, pudo confirmarse que la forma cristalina I de clorhidrato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina preparada en el Ejemplo 1-1 tuvo una temperatura endotérmica de inicio de 215,02 °C y exhibió un pico endotérmico máximo a una temperatura endotérmica de 217,11 °C en un análisis de calorimetría diferencial de barrido.
Con referencia a la Figura 9, pudo confirmarse que la forma cristalina II de clorhidrato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina preparada en el Ejemplo 2 tuvo una temperatura endotérmica de inicio de 213,14 °C y exhibió un pico endotérmico máximo a una temperatura endotérmica de 215,7 °C en un análisis de calorimetría diferencial de barrido.
Con referencia a la Figura 10, pudo confirmarse que la forma cristalina de succinato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina preparada en el Ejemplo 3-1 tuvo una temperatura endotérmica de inicio de 132,3 °C y exhibió un pico endotérmico máximo a una temperatura endotérmica de 133,9 °C en un análisis de calorimetría diferencial de barrido.
Con referencia a la Figura 11, pudo confirmarse que la forma cristalina de tartrato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina preparada en el Ejemplo 4-1 tuvo una temperatura endotérmica de inicio de 146,34 °C y exhibió un pico endotérmico máximo a una temperatura endotérmica de 148,27 °C en un análisis de calorimetría diferencial de barrido.
Con referencia a la Figura 12, pudo confirmarse que la forma cristalina I de fumarato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina preparada en el Ejemplo 5-1 tuvo una temperatura endotérmica de inicio de 164,97 °C y exhibió un pico endotérmico máximo a una temperatura endotérmica de 167,46 °C en un análisis de calorimetría diferencial de barrido.
Con referencia a la Figura 13, pudo confirmarse que la forma cristalina II de fumarato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina preparada en el Ejemplo 6-1 tuvo una temperatura endotérmica de inicio de 179,47 °C y exhibió un pico endotérmico máximo a una temperatura endotérmica de 189,05 °C en un análisis de calorimetría diferencial de barrido.
Con referencia a la Figura 14, pudo confirmarse que la forma cristalina de base libre de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina preparada en el Ejemplo Comparativo 1 tuvo una temperatura endotérmica de inicio de 79,76 °C y exhibió un pico endotérmico máximo a una temperatura endotérmica de 83,45 °C en un análisis de calorimetría diferencial de barrido.
Como se puede ver en las Figuras 8 a 14, pudo confirmarse que la forma cristalina de base libre de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina preparada en el Ejemplo Comparativo 1 tuvo una menor temperatura endotérmica de inicio y una menor temperatura endotérmica con el pico endotérmico máximo, en comparación con las formas cristalinas de las sales preparadas en los Ejemplos. Por lo tanto, se confirmó que la forma cristalina de base libre de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina no era adecuada para la producción de productos farmacéuticos debido a su bajo punto de fusión, mientras que las formas cristalinas de las sales de acuerdo con los Ejemplos eran farmacéuticamente aplicables.
Ejemplo de prueba 4: Prueba de higroscopicidad
La prueba de higroscopicidad se llevó a cabo para las formas cristalinas preparadas en los Ejemplos anteriores. Primero, se sellaron herméticamente 40 mg de las formas cristalinas de los Ejemplos y se almacenaron en cada desecador de vidrio que contiene una solución acuosa saturada de varias sales durante al menos dos días bajo la condición de humedad relativa constante como se muestra en la Tabla 1 más abajo. Subsecuentemente, el resultado de la medición del cambio de peso para cada una de estas formas cristalinas mostró que no se observó cambio de peso debido a la humedad. En consecuencia, se pudo ver que las formas cristalinas preparadas en los Ejemplos no tenían higroscopicidad.
[Tabla 1]
Figure imgf000014_0001
Ejemplo de prueba 5: Prueba de confirmación de estabilidad
La prueba de estabilidad se llevó a cabo para las formas cristalinas preparadas en los Ejemplos para evaluar el grado en que se formaron impurezas durante el almacenamiento bajo condiciones severas (condición a prueba de humedad y condición de exposición a alta humedad). Los resultados de la prueba de estabilidad bajo la condición a prueba de humedad se muestran en la Tabla 2 más abajo, y los resultados de la prueba de estabilidad bajo la condición de exposición a alta humedad se muestran en la Tabla 3 más abajo.
Para la prueba de estabilidad, los viales que contienen 10 mg de cada muestra que se pesaron y se tomaron con precisión se prepararon en la cantidad planificada, y se almacenaron dividiéndolos en condiciones a prueba de humedad (60 °C y menos de un 10 % de humedad relativa) y bajo la condición de exposición a alta humedad (60 °C y 95 % de humedad relativa). Sin embargo, bajo la condición de exposición a alta humedad, no se usó un tapón del vial para mantener la muestra en contacto suficiente con la humedad del aire. En un punto fijo de tiempo después del inicio de la prueba, se tomaron dos viales por punto de tiempo (número de muestras por prueba n = 2). Se añadieron 10 ml de metanol a cada vial para disolver la muestra, que luego se centrifugó. El sobrenadante resultante se analizó mediante el uso de una cromatografía líquida. El área del pico se determinó por integración para todos los picos detectados, y el área del pico relativo para el componente principal y la impureza total se calcularon y expresaron como un valor promedio.
[Tabla 2]
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
Como se muestra en las Tablas 2 y 3, se pudo confirmar que las formas cristalinas preparadas en los Ejemplos no mostraron una disminución en el área del pico del componente principal y un aumento en el área del pico de las impurezas totales que fueron significativas bajo la condición a prueba de humedad y la condición de exposición a alta humedad. Por lo tanto, se confirmó que las formas cristalinas producidas en los Ejemplos suprimieron un aumento de impurezas independientemente de la influencia de la humedad en condiciones severas y exhibieron una excelente estabilidad química.
Ejemplo de prueba 6: Prueba de solubilidad en agua
La prueba de solubilidad en agua se realizó para las formas cristalinas preparadas en los Ejemplos, y los resultados se muestran en la Tabla 4 más abajo. Para la prueba de solubilidad en agua, primero se pesó y tomó con precisión una muestra de menos de 10 mg y se colocó en un vial, al que se añadieron 50 pl de agua desionizada, se agitó durante 30 segundos y se agitó por ultrasonidos durante 1 minuto, y estos procesos se repitieron varias veces. La solubilidad en agua se calculó por medición de la cantidad de agua usada para disolver todas las muestras.
[Tabla 4]
Figure imgf000017_0001
Como se muestra en la Tabla 4, se pudo ver que las formas cristalinas preparadas en los Ejemplos tenían una solubilidad en agua de 10 veces o más en comparación con la forma cristalina de base libre preparada en el Ejemplo Comparativo 1. Además, las formas cristalinas preparadas en los Ejemplos mostraron una alta solubilidad en el orden de la forma cristalina I de clorhidrato, la forma cristalina de succinato, la forma cristalina de tartrato y la forma cristalina I de fumarato.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Una forma cristalina I de clorhidrato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina que tiene picos en ángulos de difracción (20 ± 0,2°) de 5,8°, 9,7°, 10,0°, 12,8°, 13,2°, 17,4° y 18,5° en un patrón de difracción de rayos X en polvo.
2. La forma cristalina I de clorhidrato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina de acuerdo con la reivindicación 1,
en donde la forma cristalina I tiene una temperatura endotérmica de inicio de 215,02 ± 3 °C y exhibe un pico endotérmico máximo a una temperatura endotérmica de 217,11 ± 3 °C en un análisis de calorimetría diferencial de barrido.
3. Una forma cristalina II de clorhidrato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina que tiene picos en ángulos de difracción (20 ± 0,2°) de 9,2°, 10,0°, 12,9° y 20,2° en un patrón de difracción de rayos X en polvo.
4. La forma cristalina II de clorhidrato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina de acuerdo con la reivindicación 3,
en donde la forma cristalina II tiene una temperatura endotérmica de inicio de 213,14 ± 3 °C y exhibe un pico endotérmico máximo a una temperatura endotérmica de 215,7 ± 3 °C en un análisis de calorimetría diferencial de barrido.
5. Una forma cristalina de succinato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina que tiene picos en ángulos de difracción (20 ± 0,2°) de 8,0°, 11,2°, 12,0°, 14,9°, 22,1° y 24,1° en un patrón de difracción de rayos X en polvo.
6. La forma cristalina de succinato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina de acuerdo con la reivindicación 5,
en donde la forma cristalina tiene una temperatura endotérmica de inicio de 132,3 ± 3 °C y exhibe un pico endotérmico máximo a una temperatura endotérmica de 133,9 ± 3 °C en un análisis de calorimetría diferencial de barrido.
7. Una forma cristalina de tartrato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina que tiene picos en ángulos de difracción (20 ± 0,2°) de 11,7°, 21,5° y 23,5° en un patrón de difracción de rayos X en polvo.
8. La forma cristalina de tartrato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina de acuerdo con la reivindicación 7,
en donde la forma cristalina tiene una temperatura endotérmica de inicio de 146,34 ± 3 °C y exhibe un pico endotérmico máximo a una temperatura endotérmica de 148,27 ± 3 °C en un análisis de calorimetría diferencial de barrido.
9. Una forma cristalina I de fumarato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina que tiene picos en ángulos de difracción (20 ± 0,2°) de 7,9°, 11,9° y 24,0° en un patrón de difracción de rayos X en polvo.
10. La forma cristalina I de fumarato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina de acuerdo con la reivindicación 9,
en donde la forma cristalina I tiene una temperatura endotérmica de inicio de 164,97 ± 3 °C y exhibe un pico endotérmico máximo a una temperatura endotérmica de 167,46 ± 3 °C en un análisis de calorimetría diferencial de barrido.
11. Una forma cristalina II de fumarato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina que tiene picos en ángulos de difracción (20 ± 0,2°) de 8,4°, 10,5° y 19,02° en un patrón de difracción de rayos X en polvo.
12. La forma cristalina II de fumarato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina de acuerdo con la reivindicación 11,
en donde la forma cristalina II tiene una temperatura endotérmica de inicio de 179,47 ± 3 °C y exhibe un pico endotérmico máximo a una temperatura endotérmica de 189,05 ± 3 °C en un análisis de calorimetría diferencial de barrido.
ES17770546T 2016-03-25 2017-03-17 Novedosa forma cristalina de la sal 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina Active ES2818902T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020160036080A KR102081920B1 (ko) 2016-03-25 2016-03-25 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-1h-피롤-3-일)-n-메틸메탄아민 염의 신규한 결정형
PCT/KR2017/002914 WO2017164576A1 (en) 2016-03-25 2017-03-17 Novel crystalline form of 1-(5-(2,4-difluorophenyl)-l-((3- fluorophenyl)sulfonyl)-4-methoxy-1h-pyrrol-3-yl)-n- methylmethanamine salt

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2818902T3 true ES2818902T3 (es) 2021-04-14

Family

ID=59900401

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES17770546T Active ES2818902T3 (es) 2016-03-25 2017-03-17 Novedosa forma cristalina de la sal 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina

Country Status (32)

Country Link
US (6) US10336695B2 (es)
EP (1) EP3433233B1 (es)
JP (1) JP6554617B2 (es)
KR (1) KR102081920B1 (es)
CN (1) CN108602772B (es)
AR (1) AR107963A1 (es)
AU (1) AU2017238918B2 (es)
BR (1) BR112018069461A2 (es)
CA (1) CA3014745C (es)
CL (3) CL2018002416A1 (es)
CO (1) CO2018008833A2 (es)
DO (1) DOP2018000190A (es)
EA (1) EA029995B1 (es)
ES (1) ES2818902T3 (es)
HK (1) HK1254393A1 (es)
HR (1) HRP20201594T1 (es)
HU (1) HUE053502T2 (es)
JO (1) JOP20170070B1 (es)
MA (1) MA43833B1 (es)
MX (1) MX2018009219A (es)
MY (1) MY196299A (es)
NZ (1) NZ745266A (es)
PE (1) PE20190170A1 (es)
PH (1) PH12018501846A1 (es)
PL (1) PL3433233T3 (es)
PT (1) PT3433233T (es)
RS (1) RS60884B1 (es)
SG (1) SG11201806966SA (es)
SI (1) SI3433233T1 (es)
TN (1) TN2018000288A1 (es)
TW (1) TWI626234B (es)
WO (1) WO2017164576A1 (es)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102081920B1 (ko) * 2016-03-25 2020-02-26 주식회사 대웅제약 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-1h-피롤-3-일)-n-메틸메탄아민 염의 신규한 결정형
KR102233456B1 (ko) * 2017-05-31 2021-03-29 주식회사 대웅제약 4-메톡시피롤 유도체의 중간체 제조 방법
KR102233455B1 (ko) * 2017-06-21 2021-03-29 주식회사 대웅제약 4-메톡시피롤 유도체의 중간체 제조 방법
KR102126576B1 (ko) * 2018-09-19 2020-06-24 주식회사 대웅제약 4-메톡시 피롤 유도체의 제조 방법
JP7439252B2 (ja) * 2019-12-18 2024-02-27 デウン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド １－（５－（２，４－ジフルオロフェニル）－１－（（３－フルオロフェニル）スルホニル）－４－メトキシ－１ｈ－ピロール－３－イル）－ｎ－メチルメタンアミンの液状薬学的組成物
CN117820193A (zh) * 2022-09-29 2024-04-05 安徽皓元药业有限公司 一种非苏拉赞盐酸盐晶型a及其制备方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2336107B1 (en) 2004-09-30 2015-09-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Proton pump inhibitors
DK1919865T3 (da) 2005-08-30 2011-05-23 Takeda Pharmaceutical 1-Heterocyclylsulfonyl, 2-aminomethyl, 5-(hetero-)aryl-substituerede 1-h-pyrrolderivater som syresekretionsinhibitorer
EP2005957B1 (en) * 2006-03-31 2012-05-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Acid secretion inhibitor
US20100113524A1 (en) 2006-09-19 2010-05-06 Garst Michael E Prodrugs of proton pump inhibitors including the (1h-pyrrol-1-yl)-1h-benzimidazole moiety
US8933105B2 (en) * 2007-02-28 2015-01-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrrole compounds
CN104718189B (zh) * 2012-11-19 2017-03-15 江苏豪森药业集团有限公司 吡咯磺酰类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
KR102084185B1 (ko) 2013-08-29 2020-03-04 주식회사 대웅제약 테트라히드로사이클로펜타피롤 유도체 및 이의 제조방법
CN104447491B (zh) 2014-11-19 2017-06-23 连云港恒运医药有限公司 含吡咯环质子泵抑制剂的半富马酸盐及其中间体和医药用途
CN106957252B (zh) * 2014-11-19 2019-11-19 连云港恒运药业有限公司 一种质子泵抑制剂中间体及其制备方法
KR101613245B1 (ko) 2015-04-27 2016-04-18 주식회사 대웅제약 신규의 4-메톡시 피롤 유도체 또는 이의 염 및 이를 포함하는 약학 조성물
KR102081920B1 (ko) 2016-03-25 2020-02-26 주식회사 대웅제약 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-1h-피롤-3-일)-n-메틸메탄아민 염의 신규한 결정형
KR20170113040A (ko) 2016-03-25 2017-10-12 주식회사 대웅제약 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-1h-피롤-3-일)-n-메틸메탄아민의 신규한 산부가염
KR102233456B1 (ko) 2017-05-31 2021-03-29 주식회사 대웅제약 4-메톡시피롤 유도체의 중간체 제조 방법
KR102233455B1 (ko) 2017-06-21 2021-03-29 주식회사 대웅제약 4-메톡시피롤 유도체의 중간체 제조 방법
KR102126576B1 (ko) 2018-09-19 2020-06-24 주식회사 대웅제약 4-메톡시 피롤 유도체의 제조 방법

Also Published As

Publication number Publication date
WO2017164576A1 (en) 2017-09-28
WO2017164576A8 (en) 2018-08-09
PT3433233T (pt) 2020-08-03
EP3433233A1 (en) 2019-01-30
TW201736343A (zh) 2017-10-16
EP3433233B1 (en) 2020-07-22
BR112018069461A2 (pt) 2019-02-12
US10889545B2 (en) 2021-01-12
MX2018009219A (es) 2018-09-10
AU2017238918A1 (en) 2018-08-16
AU2017238918B2 (en) 2019-05-09
US11858894B2 (en) 2024-01-02
US20230159454A1 (en) 2023-05-25
JOP20170070B1 (ar) 2021-08-17
HUE053502T2 (hu) 2021-07-28
CL2020001826A1 (es) 2020-12-11
CO2018008833A2 (es) 2018-09-28
US20200181082A1 (en) 2020-06-11
KR102081920B1 (ko) 2020-02-26
DOP2018000190A (es) 2018-09-30
AR107963A1 (es) 2018-07-04
JP6554617B2 (ja) 2019-07-31
US10913715B2 (en) 2021-02-09
US20210139424A1 (en) 2021-05-13
EP3433233A4 (en) 2019-08-14
PH12018501846B1 (en) 2019-05-15
HRP20201594T1 (hr) 2020-12-11
US10336695B2 (en) 2019-07-02
JP2019509308A (ja) 2019-04-04
EA029995B1 (ru) 2018-06-29
CA3014745C (en) 2020-04-28
CN108602772B (zh) 2021-06-04
HK1254393A1 (zh) 2019-07-19
PL3433233T3 (pl) 2020-12-14
TWI626234B (zh) 2018-06-11
RS60884B1 (sr) 2020-11-30
AU2017238918A8 (en) 2018-08-30
US10683268B2 (en) 2020-06-16
US20200123106A1 (en) 2020-04-23
PH12018501846A1 (en) 2019-05-15
EA201790454A3 (ru) 2017-11-30
MA43833B1 (fr) 2020-08-31
SI3433233T1 (sl) 2020-10-30
CN108602772A (zh) 2018-09-28
CL2020000186A1 (es) 2020-08-07
US20190322622A1 (en) 2019-10-24
PE20190170A1 (es) 2019-02-01
KR20170111170A (ko) 2017-10-12
EA201790454A2 (ru) 2017-09-29
SG11201806966SA (en) 2018-09-27
US20190047953A1 (en) 2019-02-14
NZ745266A (en) 2020-03-27
CL2018002416A1 (es) 2018-12-28
US11459297B2 (en) 2022-10-04
TN2018000288A1 (en) 2020-01-16
MY196299A (en) 2023-03-24
CA3014745A1 (en) 2017-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2811478T3 (es) Nueva sal de adición de ácido de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina
ES2818902T3 (es) Novedosa forma cristalina de la sal 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina
ES2952770T3 (es) Formas de estado sólido de apalutamida
EP3218351B1 (en) A method for the preparation, isolation and purification of pharmaceutically applicable forms of ahu-377
EP1919893A2 (en) Polymorphic forms of imatinib mesylate and processes for their preparation as well as of amorphous imatinib mesylate and form alpha
ES2879294T3 (es) Formas polimórficas de Belinostat y procesos para la preparación de las mismas
US8933114B2 (en) Polymorphic forms of asenapine maleate and processes for their preparation
WO2017164575A1 (en) Novel acid addition salt of 1-(5-(2,4-difluorophenyl)-1-((3- fluorophenyl)sulfonyl)-4-methoxy-1h-pyrrol-3-yl)-n- methylmethanamine
US8598201B2 (en) Polymorphs of 6-(piperidin-4-yloxy)-2H-isoquinolin-1-one hydrochloride
EP4330255A1 (en) Processes for the synthesis of valbenazine