BRPI0616520A2

BRPI0616520A2 - emulsão de tipo óleo-em-água, processo de preparação de uma emulsão e seu uso

Info

Publication number: BRPI0616520A2
Application number: BRPI0616520-6A
Authority: BR
Inventors: Sandrine Segura-Orsoni
Original assignee: Galderma Sa
Priority date: 2005-08-11
Filing date: 2006-08-09
Publication date: 2011-06-21
Also published as: EP1915133A1; RU2008108973A; CN101304729A; WO2007020349A1; MX2008002012A; RU2011125550A; FR2889662A1; FR2889662B1; AU2006281346A1; AU2006281346B2; KR20080033389A; CA2617963A1; JP2009504619A; US20080207570A1

Abstract

EMULSãO DE TIPO óLEO-EM-AGUA, PROCESSO DE PREPARAçãO DE UMA EMULSãO E SEU USO. A presente invenção trata de uma nova composição tópica em forma de emulsão de tipo óleo-em-água, com proporção elevada de fase oleosa na fase interna da emulsão, que alia as propriedades oclusivas e emolientes de um ungúento sem apresentar de inconvenientes de toque graxo, e favorece ao mesmo tempo as propriedades terapêuticas do agente biologicamente ativo presente na referida composição.

Description

"EMULSÃO DE TIPO ÓLEO-EM-ÁGUA, PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE

UMA EMULSÃO E SEU USO"Campo Da Invenção

A presente invenção trata de uma nova composição tópica emforma de emulsão de tipo óleo-em-água, com proporção elevada de faseoleosa na fase interna da emulsão, que alia as propriedades oclusivas eemolientes de um ungüento sem apresentar os inconvenientes de toque graxo,e favorece ao mesmo tempo as propriedades terapêuticas do agentebiologicamente ativo presente na referida composição.

Antecedentes Da Invenção

Para as patologias em questão em que a pele fica seca edescarnada, o uso de um ungüento é amplamente preferido. De fato, oungüento é principalmente composto de corpos graxos que conferememoliência à pele e limitam a descamação. Entretanto, essa forma galênicatem por natureza o inconveniente de ter um toque graxo e grudento, o queprovoca um desconforto para a vida diária do paciente (sensaçõesdesagradáveis, manchas gordurosas nas roupas, etc ). A maior parte dessesungüentos são à base de uma porcentagem elevada de vaselina.

O pedido de patente ΕΡ-Α1-0 069 423 descreve, por exemplo,composições para aplicação tópica sobre a pele, nas quais a fase graxarepresenta de 60% a 70% em peso.

São conhecidas, por outro lado, as emulsões de fase contínuaaquosa que apresentam a vantagem de proporcionar de um toque não graxo,grande facilidade de espalhamento, etc. Entretanto, o poder emoliente dessasemulsões é freqüentemente insuficiente, e mesmo insatisfatório.

Existe, portanto, uma necessidade de composições queapresentem ao mesmo tempo as vantagens dos ungüentos (oclusividade,emoliência) e das emulsões de fase contínua aquosa (toque não graxo,cosmeticamente aceitável, facilidade de espalhamento, ausência de resíduos),evitem ao mesmo tempo os inconvenientes ligados a esses dois tipos deformulação.

Além disso, em termos de eficácia, essas composições deveriamfavorecer as propriedades terapêuticas do agente biologicamente ativo, a fimde garantir sua eficácia nessa nova forma galênica.

De modo vantajoso, quando elas compreendem pelo menos umagente terapêutico da classe dos corticosteróides, essas composiçõesdeveriam apresentar uma bioequivalência em termos de vasoconstrição com osprincipais produtos existentes no mercado, em particular para as composiçõestópicas à base de corticosteróides.

Os inventores revelaram agora uma nova emulsão de tipo óleo-em-água, que contém uma proporção muito elevada de fase graxa, quecorresponde às proporções geralmente encontradas nas emulsões de tipoágua-em-óleo.

Essa nova emulsão, também chamada lipocreme, pôde ser obtidacom o uso de um si stema e mulsificante não iônico d e tipo óle o-em-água,combinado com um ou mais agentes propenetrantes.

A referida emulsão utiliza um sistema emulsificante não iônico detipo óleo-em-água que permite, apesar da fase interna graxa muito acentuada,não mudar o sentido da emulsão.

Conseqüentemente, a emulsão de fase contínua aquosa deacordo com a presente invenção apresenta a vantagem de um toque não graxooferecendo ao mesmo tempo um poder emoliente satisfatório conferido pelaporcentagem elevada de fase graxa.

De modo absolutamente surpreendente, essa nova formulaçãopossui uma atividade terapêutica equivalente à que é esperada no caso deungüentos que possuem uma concentração elevada de vaselina.Descrição Da Invenção

Assim, a presente invenção trata primeiramente de uma emulsãode tipo óleo-em-água que contém pelo menos um agente terapêutico paraaplicação tópica e que compreende ainda:

a) de 25% a 60% em peso de uma fase graxa;

b) de 1% a 15% em peso de um sistema não tônico;

c) de 1% a 30% em peso de pelo menos um agentepropenetrante; e

d) de 5% a 50% em peso de água.

Vantajosamente, a emulsão de acordo com a presente invençãocompreende uma quantidade de fase graxa compreendida entre 35% e 50%em peso.

De acordo com a presente invenção, entende-se por fase graxaum ou mais compostos escolhidos entre os emolientes, as ceras e os álcooisgraxos, sozinhos ou em misturas de dois ou mais desses compostos.

Os emolientes serão vantajosamente os emolientes habitualmenteutilizados para as formulações de que trata a presente invenção e bemconhecidos do técnico no assunto. A título de exemplos não limitativos, pode-se citar os óleos vegetais, tais como o óleo de sementes de algodão, ou o óleode amêndoas doces; os ésteres tais como o palmitato de isopropila, e omiristato de isopropila; os óleos minerais, tais como os óleos minerais leves, osóleos de silicone voláteis ou não voláteis, como por exemplo a dimeticona e aciclometicona; e a vaselina.

As ceras que podem também ser utilizadas como constituintes dafase graxa da emulsão de acordo com a presente invenção são as cerashabitualmente usadas pelo técnico no assunto nesse campo, entre as quais sepode citar, a título puramente ilustrativo, a cera de abelhas, a cera decarnaúba, a ozoquerita, a parafina e o beenato de dimeticonol.Da mesma forma, a fase graxa poderá conter um ou mais álcooisgraxos conhecidos d o técnico no assunto, e esse título, pode-se citar emparticular, e de modo não limitativo, o álcool cetílico e o álcool estearílico.

A fase graxa conterá de preferência um ou mais os seguintesingredientes: palmitato de isopropila, um óleo mineral, vaselina, dimeticona.

De acordo com a presente invenção, a fase graxa é colocada ememulsão por meio de um sistema emulsionante não iônico.

Os tensoativos são qualificadas de moléculas anfífilas em virtudede sua dupla polaridade hidrófila e lipófila. A estrutura dessas moléculaspermite caracterizá-las: o balanço hidrófilo - lipófilo (HLB) é a relação entre aparte hidrófila e a parte lipófila. Um HLB elevado indica que a fração hidrófila épredominante, e, inversamente, um HLB baixo indica que a parte lipófila épredominante. Por exemplo, valores de HLB superiores a aproximadamente 10correspondem a tensoativos hidrófilos.

Os tensoativos podem ser classificados, de acordo com suaestrutura, sob o termo genérico "iônicos" (aniônicos, catiônicos, anfóteros) ou"não iônicos". Os tensoativos não iônicos são tensoativos que não sedissociam em íons na água e são, portanto, insensíveis às variações de pH.

Os tensoativos não iônicos são particularmente bem adaptadospara a preparação da emulsão de tipo óleo-em-água, objeto da presenteinvenção. Assim, o sistema emulsionante, componente da emulsão da presenteinvenção, compreende pelo menos um tensoativo não iônico, com fraçãopredominante hidrófila, ou seja, que apresenta um HLB elevado, superioraproximadamente 10.

Pode-se citar, a título de exemplos de tensoativos não iônicos queapresentam um HLB elevado, os ésteres de sorbitano tais como o POE(20)monooleato de sorbitano, vendido com o nome de « Tween 80 » (HLB=15); oPQE(20) monoestearato de sorbitano vendido com o nome de « Tween 60 »(HLB=14.9); os éteres de álcoois graxos tais como o POE (21) estearil éter(HLB= 15.5), ou o ceteare 20 vendido com o nome de « Eumulgin B2 » pelaCognis (HLB de 15,5).

De preferência, os referidos tensoativos não iônicos de HLBelevado, apresentam um HLB compreendido entre 10 e 18.

Pode-se citar, como exemplos de tensoativos não iônicos de HLBbaixo, os ésteres de sorbitano, tais como o monoestearato de sorbitano(vendido com o nome de Span 60 pela Unichema), os ésteres de glicerol(vendido com o nome de Cutina GMSVPH pela Cognis) tais como omonoestearato de glicerol (Cutina GMS de chez Cognis), os ésteres desacarose de HLB baixo como o distearato de sacarose.

De preferência, os referidos tensoativos não iônicos, queapresentam um HLB baixo, apresentam um HLB inferior a 10.

Os tensoativos não iônicos podem ser utilizados sozinhos ou emmistura de dois ou mais desses tensoativos para formar o sistemaemulsionante que compõe a emulsão da presente invenção.

De preferência, utiliza-se, como sistema emulsionante um ou maispares "tensoativo não iônico de HLB elevado" / "tensoativo não iônico de HLBbaixo"; pode se tratar em particular de um sistema emulsionante não iônico quecompreende pelo menos um tensoativo não iônico que apresenta um HLBsuperior a aproximadamente 10 e pelo menos um tensoativo não iônico queapresenta um HLB inferior a aproximadamente 10.

De acordo com um modo de realização particularmente preferidoda presente invenção, o sistema emulsionante é composto pelo par detensoativos monoestearato de glicerol / Cetearet 20.

O uso dos pares de tensoativos precitados oferece a vantagem derigidificar o filme interfacial e conseqüentemente de aumentar sensivelmente aestabilidade da emulsão.A razão de cada um dos dois t ensoativos que formam o ρ arprecitado é determinado na maior parte das vezes pelo cálculo do HLB exigidoda fase graxa utilizada.

A procura da emulsificação ótima de uma matéria graxa ou deuma mistura de matérias graxas passa pela determinação prévia de seu HLBexigido. De fato, cada corpo graxo possui um HLB requerido definido. Não sepode, portanto, operar em todos os casos com o mesmo emulsionante. O HLBrequerido pela fase graxa corresponde ao valor de HLB do emulsionante ou dopar de emulsionantes que vai fornecer com o corpo graxo considerado aemulsão mais estável.

Além do sistema emulsionante que acaba de ser descrito, aemulsão da presente invenção compreende um ou mais agentespropenetrantes em concentrações preferenciais que vão de 1 a 30 %,preferencialmente de 5% a 25%, e mais preferencialmente de 15% a 20% empeso em relação ao peso total da composição.

Os agentes propenetrantes devem ser geralmente não solúveisaos agentes terapêuticos na porcentagem utilizada, não provocar reaçõesexotérmicas nefastas para os diversos componentes, contribuir para a boadispersão dos referidos agentes terapêuticos e ter propriedadesantiespumantes. Entre os agentes propenetrantes, são utilizadospreferencialmente, sem que essa lista seja limitativa, compostos escolhidosentre os que são conhecidos do técnico no assunto, tais como o propilenoglicol, o dipropileno glicol, o Transcutol® (etoxidiglicol), o dipelargonato depropileno glicol, o lauroglicol, a uréia, a acetona, o ácido oléico.

Os agentes propenetrantes podem ser evidentemente formuladosem misturas de dois ou mais desses agentes.

De preferência, o agente propenetrante é escolhido entre opropileno glicol, o dipropileno glicol e o dipelargonato de propileno glicol. Depreferência, ainda, o agente propenetrante é o propileno glicol.

Deve ficar claro que a natureza do agente propenetrante vaidepender da natureza do agente terapêutico incluído na emulsão da presenteinvenção.

A fase aquosa da emulsão de acordo com a presente invençãocompreende água, purificada ou não, desmineralizada ou não, e em particularuma água floral tal como a água de aciano, ou uma água termal ou mineralnatural, por exemplo escolhida entre a água de Vittel1 as águas da bacia deVichy, a água de Uriage1 a água de Ia Roche-Posay, a água de Ia Bourboule, aágua de Enghien-les-Bains, a água de Saint Gervais-Ies-Bains1 a água de Néris-les-Bains, a água de Allevard-Ies-Bains1 a água de Digne, a água de Maizières, aágua de Neyrac-Ies-Bains1 a água de Lons-Ie-Saunier1 a água «les EauxBonnes», a água de Rochefort1 a água de Saint Christau1 a água des Fumades ea água de Tercis-les-Bains, a água de Avène ou a água de Aix Ies Bains.

Assim, além da fase graxa, do sistema emulsionante, do agentepropenetrante e do agente terapêutico, a emulsão de acordo com a presenteinvenção compreende uma quantidade substancial de água, compreendidaentre 5% e 50%, vantajosamente aproximadamente 30% em peso de emulsão.

De acordo com um aspecto preferido, a emulsão de tipo óleo-em-água da presente invenção é particularmente apropriada para o tratamento e/oua prevenção das doenças da pele. O agente terapêutico compreendido nareferida emulsão será conseqüentemente de preferência um compostoterapeuticamente ativo no tratamento e/ou na prevenção desse tipo de doenças.

As emulsões da presente invenção se revelaram particularmenteeficazes para a aplicação tópica sobre a pele d e agentes terapêuticos d aclasse dos corticosteróides, já conhecidos e comercializados.

A título de exemplo não limitativo, os agentes terapêuticos daclasse dos corticosteróides serão escolhidos entre o 17-propionato declobetasol, a desonida, a betametasona, o acetato de betametasona, o valeratode betametasona, o dipropionato de betametasona, o dipropionato monoidratode betametasona, o valerato de diflucortolona, o valerato de fluticasona, 17-butirato de hidrocortisona, o fuorato de mometasona, o propionate dehalobetasol, a desoximetasona, o butirato de clobetasona, a hidrocortisona, acortisona, a prednisolona, o miconazol, a prednisona, a triamcinolonaacetonida, a metilprednisolona, a fluometolona, a fluocinolona acetonida, adesonida, a dexametasona, o dipropionato de dexametasona, a aclasona, o17,21-dipropionato de dexametasona, o furoato de mometasona, o diacetato dediflorasona, ou suas misturas.

Os agentes terapêuticos da classe dos corticostéroides serãopreferencialmente escolhidos entre o 17-propionato de clobetasol, a desonida eo valerato de betametasona, e o 17-propionato de clobetasol é o agenteterapêutico preferido.

Evidentemente, a presente invenção não tem por objetivo limitar-se apenas a esses corticostéroides, e muitos outros agentes terapêuticos, eoutras aplicações terapêuticas podem ser consideradas no âmbito deaplicações tópicas por meio de emulsões de tipo óleo-em-água.

Assim, as emulsões da presente invenção podem também serutilizadas para formulações para aplicações tópicas cutâneas de vitamina D ede seus análogos.

A título de exemplo não Iimitativo de análogos da vitamina D, pode-se citar o ergocalciferol, o alfacalcidol, o calcifediol, o calcipotriol, o calcitriol, ocolecalciferol, o tacalcitol, o ácido 6-(3-hidróxi-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-2-ilselanil)-nicotínico, o 4-[6-etil-4'-(1-etil-1-hidroxi-propil)-2'-propil-bifenil-3-loximetil]-2-hidroximetil-fenil}-metanol, ou suas misturas.

As emulsões da presente invenção poderão também ser utilizadaspara formulações para aplicações tópicas cutâneas de retinóides.Por retinóide, entende-se todo composto que se liga aosreceptores RAR e/ou RXR.

Preferencialmente, o retinóide é um composto escolhido nafamília dos retinóides benzonaftalênicos tais como descritos no pedido depatente EP 0 199 636. Em particular, serão preferidos o adapaleno (o ácido 6-[3-(1-adamantil)-4- metoxifenil]-2-naftanóico), bem como seus precursores e/ouderivados. Pode-se também utilizar a tretinoína e a isotretinoína.

Por precursores de retinóides, entendem-se seus precursoresbiológicos imediatos ou substratos, bem como seus precursores químicos.

Por derivados dos retinóides, entendem-se tanto seus derivadosmetabólicos quanto seus derivados químicos.

Outros retinóides podem ser escolhidos entre os descritos naspatentes ou nos pedidos de patente indicados a seguir: 118 4,666,941, US4,581,380, EP 0 210 929, EP 0232 199, EP 0 260 162, EP 0 292 348, EP 0 325540, EP 0 359 621, EP 0409 728, EP 0409 740, EP 0 552 282, EP 0 584 191,EP 0 514 264, EP 0 514 269, EP 0 661 260, EP 0661 258, EP 0 658 553, EP 0679 628, EP 0679 631, EP 0 679 630, EP 0708 100, EP 0 709 382, EP 0 722928, EP 0 728 739, EP 0 732 328, EP 0 740 937, EP 0 776 885, EP 0 776 881,EP 0 823 903, EP 0 832 057, EP 0 832 081, EP 0 816 352, EP 0 826 657, EP 0874 626, EP 0 934295, EP 0 915 823, EP 0 882 033, EP 0 850 909, EP 0 879814, EP 0 952 974, EP 0 905 118, EP 0 947 496, WO 98/56783, WO 99/10322,WO 99/50239, WO 99/65872.

De acordo com outro aspecto, a emulsão óleo-em-água da presenteinvenção poderá ser realizada com uma combinação de diferentes agentesterapêuticos escolhidos entre as diferentes categorias definidas anteriormente.

Um dos principais objetivos da presente invenção é fornecer umsistema para aplicação tópica que possua as vantagens de um creme graxo, noque diz respeito às propriedades de penetração através da epiderme, bemcomo as vantagens de uma emulsão aquosa, do ponto de vista do conforto eda facilidade de uso, bem como da estabilidade da referida formulação.

A emulsão descrita aqui e objeto da presente invenção podecompreender ainda qualquer aditivo habitualmente utilizado no campocosmético ou farmacêutico, tal como seqüestrantes, antioxidantes, filtrossolares, conservantes, cargas, eletrólitos, agentes umectantes, tampões pH,corantes, bases ou ácidos usuais, minerais ou orgânicos, perfumes, óleosessenciais, ativos cosméticos, hidratantes, vitaminas, esfingolipídios,compostos autobronzeantes, tais como a DHA1 gelificantes, agentescalmantes e protetores da pele tais como a alantoína.

Evidentemente, o técnico no assunto tomará todos oscuidados ao escolher esse ou esses eventuais compostoscomplementares, e/ou sua quantidade, para que as propriedadesvantajosas da emulsão de acordo com a presente invenção não sejam, ounão sejam substancialmente, alteradas.

A título puramente ilustrativo, pode-se citar como exemplo deagentes seqüestrantes, o ácido etilenodiamina tetraacético (EDTA), bem comoseus derivados ou seus sais, a diidroxietilglicina, o ácido cítrico, o ácidotartárico, ou suas misturas.

Pode-se citar como exemplos de conservantes o cloreto debenzalcônio, o fenoxietanol, o álcool benzílico, a diazolidiniluréia, osparabenos, ou suas misturas.

Entre os agentes antioxidantes, pode-se citar a título de exemplosnão limitativos, o ácido ascórbico e seus sais, os tocoferóis e os sais de sulfitostais como o metabissulfito de sódio, o sulfito de sódio, o butil-hidroxianisol, o B-butil-hidroxitolueno e o propil gaiato.

De preferência, o agente oxidante é escolhido entre o DL-alfatocoferol, o butil-hidroxianisol, o butil-hidroxitolueno e o propil gaiato.Pode-se citar como exemplos de agentes umectantes, a glicerinae o sorbitol, e como tampões pH, o ácido cítrico e o citrato de sódio.

A emulsão de acordo com a presente invenção pode tambémconter, a título de aditivo, um ou mais compostos que entram na categoria dosgelificantes, ou seja, capazes de conferir uma viscosidade suficiente à emulsãopara manter em suspensão os diversos componentes da referida emulsão.

Esses gelificantes poderão ser vantajosamente escolhidos entreos gelificantes habitualmente utilizados, e em particular escolhidos entre, atítulo de exemplos não limitativos, o carbômero, a hidroxietilcelulose, ametilcelulose, a goma de guar, a goma xantano, a hectorita, a pectina, o silicatode magnésio e de alumínio, os gelificantes da família das poliacrilamidas taiscomo a mistura copolímero acriloildimetiltaurato de sódio / iso-hexadecano /polissorbato 80 vendido com o nome Simulgel 600® pela Seppic, a misturapoliacrilamida / isoparafina C13-14 / lauret-7 como, por exemplo, o que évendido com o nome de Sepigel 305® pela Seppic, a família dos polímerosacrílicos acoplados a cadeias hidrófobas tal com o copolímero PEG-150/decil/SMDI vendido com o nome de Aculyn 44® (policondensado quecompreende pelo menos como elementos, um polietilenoglicol com 150 ou 180mois de óxido de etileno, álcool decílico e metileno bis(4-ciclo-hexilisocianato)(SMDI), a 35% em peso em uma mistura de propilenoglicol (39%) e de água(26%)), a família dos amidos modificados tais como o amido de batatamodificado vendido com o nome de Structure Solanace® ou ainda as misturasde dois ou mais desses elementos.

Os gelificantes preferidos são a goma xantano, o silicato de magnésioe de alumínio (Veegum K da Vanderbilt), o silicato de magnésio e de alumínio /alumínio / dióxido de titânio (Veegum ULTRA da Vanderbilt) ou suas misturas.

De acordo com um modo de realização preferido, a emulsão detipo óleo-em-água da presente invenção compreende:a. de 35% a 45% em peso de uma fase graxa;

b. de 5% a 15% em peso de um sistema emulsionante não iônico;

c. de 15% a 20% em peso de pelo menos um agente propenetrante;

d. de 0,01% a 0,5% em peso de pelo menos um agente

5 terapêutico;

e. de 5% a 50% em peso de água; e

f. aditivos, de preferência entre 0,2% a 25% em peso.

De acordo com outro aspecto, a presente invenção trata de umprocesso de preparação da emulsão de tipo óleo-em-água tal como definida10 anteriormente, caracterizado pelo fato de compreender as etapas de:

a. dissolução e/ou dispersão na água, sob agitação, de pelomenos um agente propenetrante e do ou dos eventuais aditivos, a umatemperatura compreendida entre 60°C e 95°C, até a obtenção de uma faseaquosa homogênea;

15 b. incorporação, sob agitação, da fase aquosa na fase graxa, na

qual foi solubilizado o par de emulsionantes, previamente aquecida a umatemperatura compreendida entre 60°C e 95°C; e

c. incorporação, sob agitação, e a uma temperatura inferior a40°C, do agente terapêutico, eventualmente solubilizado previamente em um20 solvente apropriado.

Por solvente apropriado, entende-se qualquer solvente capaz desolubilizar o ou os agentes terapêutico(s), e/ou de dissolver o ou os agentesterapêutico(s), quando eles estão em forma sólida, a fim de permitir suaperfeita incorporação na emulsão fase graxa/fase aquosa.25 De acordo com mais um aspecto, a presente invenção trata de

uma formulação galênica fisiologicamente aceitável e compatível com aaplicação tópica sobre a pele, os fâneros ou as mucosas, que pelo menos umaemulsão de tipo óleo-em-água, tal como acaba de ser definida no presenterelato. De acordo com um modo de realização, a forma galênica é umaemulsão óleo-em-água propriamente dita.

A presente invenção trata ainda do uso da emulsão descritaacima ou da formulação precitada para a aplicação sobre a pele, os fâneros ouas mucosas de pelo menos um agente terapêutico pertencente à classe doscorticosteróides, em particular, em vista de seu uso para a prevenção e/ou otratamento das doenças dermatológicas.

Os referidos agentes terapêuticos são particularmenteapropriados nos seguintes campos de tratamento:

1) para tratar as afecções dermatológicas ligadas a um distúrbioda queratinização referente à diferenciação e à proliferação, em particular paratratar as acnes vulgares, comedonianas, polimorfas, rosáceas, as acnesnodulocísticas, a acne conglobata, as acne senis, as acne secundárias taiscomo a acne solar, medicamentosa ou profissional,

2) para tratar outros tipos de distúrbios da queratinização,sobretudo as ictioses, os estados ictiosiformes, a doença de Darrier, asqueratodermias palmoplantares, as Ieucoplasias e os estados leucosiformes, olíquen cutâneo ou mucoso (bucal),

3) para tratar outras afecções dermatológicas com umcomponente imunoalérgico inflamatório, com ou sem distúrbio da proliferaçãocelular, e em particular todas as formas de psoríase, seja ela cutânea, mucosaou ungueal, e mesmo o reumatismo psoríatico, ou a atopia cutânea, como oeczema ou a atopia respiratória ou ainda a hipertrofia gengival,

4) para tratar todas as proliferações dérmicas ou epidérmicassejam elas benignas ou malignas, sejam elas ou não de origem viral como asverrugas vulgares, as verrugas planas e a epidermodisplasia verruciforme, aspapilomatoses orais ou floridas, o Iinfoma T, e as proliferações que podem serinduzidas pelos ultravioletas, especialmente no caso dos epitelioma baso eespinocelulares, bem como qualquer lesão pré-cancerosa cutânea como osqueratoacantomas,

5) para tratar outros distúrbios dermatológicos tais como asdermatoses imunes tais como o Iupus eritematoso, as doenças imunesbolhosas e as doenças do colágeno, tal como a esclerodermia,

6) para tratar afecções dermatológicas ou sistêmicas comcomponente imunológico,

7) para tratar os distúrbios cutâneos devidos a uma exposição aosraios UV1 bem como para reparar ou combater o envelhecimento da pele, sejaele fotoinduzido ou cronológico, ou para reduzir as pigmentações e asqueratoses actínicas, ou quaisquer patologias associadas ao envelhecimentocronológico ou actínico, tais como a xerose,

8) para combater os distúrbios da função sebácea tais como ahiper-seborréia da acne, a hiper-seborréia simples, ou a dermite seborréica,

9) para prevenir ou tratar os distúrbios da cicatrização, ou paraprevenir ou para reparar as estrias,

10) para tratar os distúrbios da pigmentação, tais como ahiperpigmentação, o melasma, a hipopigmentação ou o vitiligo,

11) para prevenir ou tratar a alopecia de diferentes origens, emparticular a alopecia devida à quimioterapia ou às radiações.

Entre as doenças dermatológicas consideradas, a emulsão de tipoóleo-em-água da presente invenção mostrou-se perfeitamente apropriada paraprevenção e o tratamento de todas as formas de psoríase, seja ela cutânea,mucosa ou ungueal.

A presente invenção vai ser agora ilustrada por meio dosexemplos apresentados a seguir que não representam qualquer limitação, masque têm por finalidade apresentar e explicar certos modos de realizaçãopreferidos da presente invenção.Exemplos

Exemplo 1 : Modo Operatório

As formulações 1, 2, 3 e 4 apresentadas nos exemplos 2, 3, 4 e 5a seguir, foram obtidas pelo modo operatório descrito abaixo.

Preparação de uma emulsão de tipo óleo-em-água

A fase graxa é pesada em um béquer de coleta que é colocado aseguir em banho-maria a 78°C.

A fase aquosa é pesada em um béquer, e a seguir o ácido cítricoé adicionado. O citrato de sódio é depois dispersado sob forte agitação.

Os gelificantes são em seguida adicionados, e, apóshomogeneização, o propileno glicol, aquecendo a 78°C sob agitação Rayneri.

A fase graxa quente é então colocada sob agitação Rayneri.

A fase aquosa é vertida na fase graxa sob agitação (1000 rpm) eaquecendo a 78°C durante 10 min. Deixa-se sob agitação (1000 rpm), semaquecimento.

Durante esse tempo, o agente terapêutico é preparado,adicionando-o, sob agitação magnética, em um béquer, ao propileno glicol, atédissolução completa.

Essa fase ativa é incorporada a seguir à emulsão, abaixo de 40°C.

Exemplo 2 : Formulação 1

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Exemplo 3 : Formulação 2

<table>table see original document page 17</column></row><table>Exemplo 4 : Formulação 3

<table>table see original document page 18</column></row><table>

Estabilidade física da formulação 3:

À temperatura ambiente (Ta), a observação macroscópica permitegarantir a integridade física dos produtos e a observação microscópica permiteverificar se não há recristalização do ativo solubilizado e nem evoluçãosignificativa do tamanho dos glóbulos de emulsão.

A 4°C, a observação microscópica verifica a não recristalizaçãodo ativo solubilizado.

A 45°C, verificação macroscópica da integridade do produto acabado.

Os resultados estão reproduzidos na tabela a seguir:<table>table see original document page 19</column></row><table>

Dados reológicos:

Utiliza-se um reômetro Haake® de tipo VT500 com um rotor demedida SVDIN.

Os reogramas foram realizados a 25°C fazendo-se variar avelocidade de cisalhamento ao longo do tempo, e medindo a tensão.

Por limiar escoamento (tau 0), entende-se a força necessária(tensão de cisalhamento mínimo) para vencer as forças de coesão de tipo Vander Waals e provocar o escoamento. O limiar de escoamento é comparadocom o valor a 4 s"1.

Estabilidade química:

A estabilidade química é uma dosagem, por HPLC, do ativo e dosconservantes à temperatura ambiente (Ta) e a 45°C.

Os dados estão reproduzidos nos exemplos a seguir:

Propionato de clobetasol<table>table see original document page 20</column></row><table>

Exemplo 5 : Formulação 4

<table>table see original document page 20</column></row><table>Estabilidade física e química da formulação relativa ao exemplo 5de acordo com as especificações estabelecidas:

<table>table see original document page 21</column></row><table>Exemplo 6

Formulação Realizada com um Análogo de Vitamina D como AgenteTerapêutico

<table>table see original document page 22</column></row><table>

Esta formulação está de acordo com o objeto da presenteinvenção: não se constatou nenhuma recristalização do agente terapêuticoapós 3 meses a 4°C.

Exemplo 7

Avaliação do Efeito Vasoconstritor das Emulsões

Os testes de avaliação são efetuados com as formulações 2, 3 e 4dos exemplos 3, 4 e 5, e, a título comparativo com os produtos comerciaisTemovate Cream® e Temovate Emollient Cream®.

O estudo foi realizado em 7 sujeitos sadios, do sexo masculino oufeminino, com 18 a 70 anos de idade.

METODOLOGIA

O estudo foi realizado durante 2 dias. As três formulações e osdois produtos de referência foram adobracados em cada voluntário.

Uma zona sobre a qual não foi aplicado produto serviu de zona decontrole.

Em cada voluntário e em cada zona estudada (3 zonas porantebraço), foram realizadas as seguintes avaliações:

- avaliações clínicas basais da vasoconstrição e medidas basaisda colorimetria.

- aplicação do produto em cada zona tratada (zona de 1 ,5 cm ,10 pL de produto/zona), e remoção do excesso, 4 horas depois.

- avaliações clinicas da vasoconstrição e medidas de colorimetria4 horas e 20 horas após a remoção do excesso, ou seja no D0T8 e D1T24.

CRITÉRIO DE AVALIAÇÃO

Critério principal: Avaliação clínica da vasoconstrição de acordocom uma escala de 0 a 4.

Critério secundário: Medidas biofísicas da colorimetria: a* e L*.

ANÁLISES ESTATÍSTICAS

As variáveis obtidas foram submetidas a uma análise de variantee cada formulação foi comparada com o local não tratado e com o produto dereferência em cada tempo de medida.

RESULTADOS

Todos os produtos testados apresentam um branqueamentomáximo 4 horas após a remoção do excesso.Os dois produtos de referência e as três formulações testadaspossuem uma cinética de branqueamento diferente.

Constata-se que o Temovate Cream® provoca o maiorbranqueamento. Estatisticamente, a AUC de Temovate Cream® ésignificativamente diferente da AUC de todas as outras zonas de teste, comexceção da que foi tratada com Temovate Emollient Cream®.

Observa-se ainda que os 3 produtos indicados a seguir: TemovateEmollient Cream®, a formulação 3 do exemplo 4 e a formulação 2 do exemplo 3são bastante próximas entre si. As AUC desses 3 produtos são todossignificativamente diferentes do AUC da zona não tratada para o parâmetro a*.Para o parâmetro L*, apenas a AUC da formulação do exemplo 3 não édiferente da zona não tratada.

A AUC da formulação 2 do exemplo 3 aparece como a mais baixatanto para o parâmetro a* quanto para o parâmetro L*. Estatisticamente, a AUCdesta última aparece como significativamente diferente da zona não tratadapara o parâmetro a* mas não para o parâmetro L*.

No plano estatístico, foi o teste de Student que foi realizado comum limiar de significatividade inferior a 0,1.

CONCLUSÃO

As formulações d os exemplos 3, 4 e 5 apresentam, portanto,efeitos vasoconstritores equivalentes à composições existentes no mercado(Temovate Cream®) de tipo ungüento.

Exemplo 8

Avaliação do Efeito Irritante das Emulsões

PRINCÍPIO DO TESTE

Este teste permite avaliar o potencial irritante da formulação 2 eda formulação 3 em diferentes testes de irritação no voluntário sadio.

O estudo foi realizado em 12 sujeitos sadios com 18 a 55 anos. Otratamento foi efetuado em diversas zonas:

' Zonas "dobra do cotovelo": 1 aplicação diária durante 14 dias.

• Zonas "stripping": 1 aplicação diária durante 7 dias.

' Zonas "patch": 1 aplicação única durante 20 horas.

METODOLOGIA

O estudo desenvolveu-se durante 15 dias para cada voluntário.Os voluntários compareceram todos os dias do estudo no centro de testes, comexceção dos dias D4, D8, D16, D11 e D12 em que aplicações foram realizadasem domicílio.

Em cada voluntário, foram delimitadas 3 zonas de 4 χ 4 cm naface interna dos antebraços, sendo uma zona na dobra do cotovelo. As duasformulações foram aplicadas no lado esquerdo ou direito de acordo com umprocedimento de randomização gerado antes do estudo

• Z1-Z4 (zonas "dobra do cotovelo"): aplicação diária dos produtosdurante 14 dias à razão de 2 mg/cm2.

• Z2-Z5 (zonas "stripping"): 20 strippings foram realizados com D-squame no DO, sendo depois realizada uma aplicação diária dos produtosdurante 7 dias à razão de 2 mg/cm2.

• Z3-Z6 (zonas "patch"): aplicação única dos produtos sob cúpulade alumínio (Finn Chambers®) de 12 mm de diâmetro durante 20 h no mínimo.

RESULTADOS

Os testes realizados do modo indicado acima mostram que asformulações dos exemplos 3 e 4 de acordo com a presente invenção nãoapresentam nenhum fenômeno de irritação.

Claims

1. EMULSÃO DE TIPO ÓLEO-EM-ÁGUA, caracterizada pelofato de que contem pelo menos um agente terapêutico para aplicação tópica eque compreende ainda:a) uma fase graxa;b) de 1% a 15% em peso de um sistema emulsionante não iônico;c) de 1% a 30% em peso de pelo menos um agentepropenetrante; ed) de 5% a 50% em peso de água,em que a quantidade da referida fase graxa representa de 35% a 50% em peso.

2. EMULSÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que a fase graxa consiste essencialmente de compostosescolhidos entre os emolientes, as ceras e os álcoois graxos.

3. EMULSÃO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 2,caracterizada pelo fato de que o sistema emulsionante não iônico compreendepelo menos um tensoativo não iônico que apresenta um HLB superior aaproximadamente 10, e pelo menos um tensoativo não iônico que apresentaum HLB inferior a aproximadamente 10.

4. EMULSÃO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 3,caracterizada pelo fato de que o sistema emulsionante é composto pelo par detensoativos monoestearato de glicerol / Cetearet 20.

5. EMULSÃO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 4,caracterizada pelo fato de que o agente propenetrante é escolhido entre opropileno glicol, o dipropileno glicol, o dipelargonato de propileno glicol, olauroglicol, o etoxidiglicol, a uréia, a acetona, o ácido oléico e as misturas deum ou mais desses compostos, de preferência entre o propileno glicol, odipropileno glicol e o dipelargonato de propileno glicol, de preferência ainda oagente propenetrante é o propileno glicol.

6. EMULSÃO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 5,caracterizada pelo fato de que o agente terapêutico é um composto útil notratamento e/ou na prevenção das doenças da pele.

7. EMULSÃO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 6,caracterizada pelo fato de que o agente terapêutico pertence à classe doscorticosteróides.

8. EMULSÃO, de acordo com a reivindicação 7, caracterizadapelo fato de que o agente terapêutico é escolhido entre o 17-propionato declobetasol, a desonida e o valerato de betametasona.

9. EMULSÃO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 6,caracterizada pelo fato de que o agente terapêutico pertence à classe dosretinóides.

10. EMULSÃO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 6,caracterizada pelo fato de que o agente terapêutico pertence à classe dosanálogos de vitaminas D.

11. EMULSÃO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 10,caracterizada pelo fato de que a quantidade de água representa de 5% a 50%,vantajosamente aproximadamente 30% em peso da emulsão.

12. EMULSÃO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 12,caracterizada pelo fato de que compreende ainda um ou mais aditivos.

13. EMULSÃO, de acordo com a reivindicação 12, caracterizadapelo fato de que o ou os aditivos são escolhidos entre os seqüestrantes, osantioxidantes, os filtros solares, os conservantes, as cargas, os eletrólitos, osumectantes, os tampões pH, os corantes, básicos ou de ácidos usuais, mineraisou orgânicos, os perfumes, os óleos essenciais, os ativos cosméticos, oshidratantes, as vitaminas, os esfingolipídios, os compostos autobronzeantes, osgelificantes, os agentes calmantes e os protetores da pele.

14. EMULSÃO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 13,caracterizada pelo fato de compreender:a) de 35% a 45% em peso de uma fase graxa;b) de 5% a 15% em peso de um sistema emulsionante nãoiônico;c) de 15% a 20% em peso de pelo menos um agentepropenetrante;d) aditivos;e) de 0,01% a 0,5% em peso de pelo menos um agenteterapêutico; ef) de 5% a 50% em peso de água.

15. PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE UMA EMULSÃO,conforme descrita em uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fatode que compreende as etapas de:a) dissolução e/ou dispersão na água, sob agitação, de pelomenos um agente propenetrante e do ou dos eventuais aditivos, a umatemperatura compreendida entre 60°C e 95°C, até a obtenção de uma faseaquosa homogênea;b) incorporação, sob agitação, da fase aquosa na fase graxa,na qual foi solubilizado o par de emulsionante, previamente aquecida a umatemperatura compreendida entre 60°C e 95°C; ec) incorporação, sob agitação, e a uma temperatura inferior a40°C, do agente terapêutico, eventualmente solubilizado previamente em umsolvente apropriado.

16. USO DE UMA EMULSÃO, tal como definida em uma dasreivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de ummedicamento para a prevenção e/ou o tratamento de doenças dermatológicas.

17. USO, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelofato de que o medicamente é para a prevenção e/ou o tratamento da psoríase.