BRPI0615033A2 - composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto - Google Patents

composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto Download PDF

Info

Publication number
BRPI0615033A2
BRPI0615033A2 BRPI0615033-0A BRPI0615033A BRPI0615033A2 BR PI0615033 A2 BRPI0615033 A2 BR PI0615033A2 BR PI0615033 A BRPI0615033 A BR PI0615033A BR PI0615033 A2 BRPI0615033 A2 BR PI0615033A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
alkyl
substituents
optionally substituted
fluorine
moiety
Prior art date
Application number
BRPI0615033-0A
Other languages
English (en)
Inventor
John Gordon Allen
Karin Briner
Anne Marie Camp
Manuel Javier Cases-Thomas
Richard Charles Hoying
Maria Angeles Martinez-Grau
Michael Philip Mazanetz
Natalia Pokrovskaia
Richard Edmund Rathmell
Roger Ryan Rothhaar
Selma Sapmaz
Andrew Caerwyn Williams
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of BRPI0615033A2 publication Critical patent/BRPI0615033A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

COMPOSTO, COMIPOSIçãO FARMACêUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO A presente invenção fornece 2,3,4,5-tetraidro-lH- benzo Ijd]azepinas 6-substituidas da Fórmula 1como o receptor seletivo de agonistas de 5-HT~2c~ agonistas para o tratamento de distúrbios associados com 5-HT~2c~ incluindo obesidade, distúrbio obsessivo/compulsivo, depressão e ansiedade: onde R^6^ é -C<syn>C-R^10^, - CH=CR^11^R^11^ ou alquila -(Co-Cg)-Ar^2^ opcionalmente substituído na porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor e outros são como definidos no relatório descritivo.

Description

COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DE UMCOMPOSTO"
O neurotransmissor de serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT)tem uma farmacologia rica que surge a partir da população heterogênea depelo menos sete classes de receptores. A classe de serotonina 5-HT2 é aindasubdividida em pelo menos três subtipos, denominados 5-HT2A, 5-HT2b e 5-HT2c- o receptor de 5-HT2C foi isolado e caracterizado (Julius, et al., PatenteU.S. 4.985.352) e camundongos transgênicos que perdem o receptor de 5-HT2c foram relatados apresentarem ataques e distúrbios de alimentaçãoresultando no consumo aumentado de alimento (Julius et al., Patente U.S.5.698.766). O receptor de 5-HT2c também foi ligado a vários outros distúrbiosneurológicos, incluindo obesidade (Vickers et al., Psychopharmacology, 167:274-280 (2003)), hiperfagia (Tecott et al., Nature, 374: 542-546 (1995)),distúrbio compulsivo obsessivo (Martin et al., Pharmacol. Biochem. Behav.,71: 615 (2002); Chou-Green et al., Physiology & Behavior, 78: 641-649(2003)), depressão (Leysen, Kelder, Trends in Drug Research II, 29: 49-61(1998)), ansiedade (Curr. Opin. Invest. Drugs 2(4), p. 317 (1993)), abuso desubstância, distúrbio do sono (Frank et al., Neuropsychopharmacology 27:869-873 (2002)), calores súbitos (EP 1213017 A2), epilepsia (Upton et al,Eur. J. Pharmacol., 359: 33 (1998); Fitzgerald, Ennis, Annual Reports inMedicinal Chemistry, 37: 21-30 (2002)) e hipogonadismo (Curr. Opin. Invest.Drugs 2(4), p. 317(1993)).
Certos compostos de 2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepinasubstituídos oram divulgados como terapêuticos úteis com, por exemplo:
O US 4.265.890 descreve certos compostos de 2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepina substituídos como antagonistas do receptordopaminérgiço para o uso como antipsicóticos e antieméticos, inter alia.
O EP 0 285 287 descreve certos compostos de 2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepina substituídos como compostos para o uso comoagentes para tratar os distúrbios de motilidade gastrointestinal, inter alia.
O WO 93/03015 e o WO 93/04686 descrevem certoscompostos de 2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepina substituídos como osantagonistas de receptores alfa-adrenérgicos para o uso como agentes para otratamento de hipertensão e doenças cardiovasculares em que as mudanças naresistência cardiovascular são desejáveis, inter alia.
O WO 02/074746 Al descreve certos compostos de 2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzo [d]azepina substituídos como agonistas de 5-HT2c para otratamento de hipogonadismo, obesidade, hiperfagia, ansiedade, depressão,distúrbio do sono, inter alia.
O WO 03/006466 Al descreve certos compostos dehexaidroazepinoindol e indolina tricíclicos substituídos como ligandos de 5-HT e conseqüentemente sua utilidade para o tratamento de doenças em que amodulação da atividade de 5-HT é desejada.
O WO 05/019180 descreve 6-(2,2,2-trifluoroetilamino)-7-cloro-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepina como agonista de 5-HT2C potentee seletivo para o tratamento de inter alia de obesidade, ansiedade, depressão edistúrbio obsessivo-compulsivo.
Os receptores de afinidade alta de agonistas de 5-HT2cforneceriam terapêuticos úteis para o tratamento dos receptores mencionadosacima de distúrbios associados com 5-HT2C incluindo obesidade, hiperfagia,distúrbio obsessivo/compulsivo, depressão, ansiedade, abuso de substância,distúrbio do sono, calores súbitos e hipogonadismo. O receptor de altaafinidade de agonistas de 5-HT2C que também são seletivos para o receptor de5-HT2C, forneceria tal efeito terapêutico sem os eventos adversos indesejadosassociados com as terapias correntes. Atingir a seletividade quanto aoreceptor de 5-HT2C, particularmente contra os receptores de 5-HT2A e 5-HT2B, mostrou-se difícil no projeto de agonistas de 5-HT2c. Os agonistas doreceptor de 5-HT2a foram associados com eventos adversos alucinógenosproblemáticos. (Nelson et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharm., 359: Ι-ό (1999)). Os agonistas do receptor de 5-HT2B foram associados com oseventos adversos relacionados cardiovasculares, tais como valvulopatia. (V.Setola et al., Mol. Pharmacology, 63: 1223-1229 (2003), e referências citadasneste).
Referências prévias a compostos de 2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepina substituídos como terapêuticos potenciaispredominantemente relataram seus usos como moduladores alfa adrenérgicose/ou dopaminérgicos. Os moduladores adrenérgicos são freqüentementeassociados como tratamento de doenças cardiovasculares (Frishman, Kotob,Journal of Clinicai Pharmacology, 39: 7-16 (1999)). Os receptoresdopaminérgicos são alvos primários no tratamento de esquizofrenia e doençade Parkinson (Seeman, Van Tol, Trends in Pharmacological Sciences, 15:264-270 (1994)). Será estimado por aqueles habilitados na técnica que aseletividade contra estes e outros receptores fisiologicamente importantes nogeral, também serão características preferidas para terapêuticos para otratamento específico de distúrbios associados com 5-HT2c como descritoacima.
A presente invenção fornece compostos agonistas de 5-HT2Cseletivos da Fórmula I:
<formula>formula see original document page 4</formula>
onde:
R1 é hidrogênio, flúor ou alquila (CrC3);
R2, R3, e R4 são, cada um, independentemente, hidrogênio,metila ou etila;
R5 é hidrogênio, flúor, metila ou etila;R6 é -C=C-R10, -CH=CR11R11, alquila -(C0-C8)-Ar2opcionalmente substituído na porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor,alquila -(C0-C8)-Het1 opcionalmente substituído na porção alquila com 1 a 6substituintes de flúor ou alquila -(CrC8)-N(R13)C(O)-R12 opcionalmentesubstituído na porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor;
R7 é hidrogênio, halo, ciano, alquila (CrC6) opcionalmentesubstituído com 1 a 6 substituintes de flúor, alquenila (C2-C6) opcionalmentesubstituído com 1 a 6 substituintes de flúor, alcóxi (CrC6) opcionalmentesubstituído com 1 a 6 substituintes de flúor ou alquiltio (CrC6)opcionalmente substituído com 1 a 6 substituintes de flúor;
R8 é hidrogênio, halo, ciano, hidróxi ou -SCF3;
R9 é hidrogênio, halo, ciano, hidróxi, -CF3, -SCF3 ou alcóxi(C1-C3) opcionalmente substituído com 1 a 6 substituintes de flúor;
R10 é Het1-alquila (C1-C5) opcionalmente substituído na porçãoalquila com 1 a 6 substituintes de flúor,
R12-C(0)N(R13)-alquila (C1-C5) opcionalmente substituído naporção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor,
R14R15NC(0)-NR13-alquila (C1-C5) opcionalmente substituídona porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor,
R14R15NC(O)-Oalquila (C1-C5) opcionalmente substituído naporção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor,
R14R15NC(0)-alquila (C1-C5) opcionalmente substituído naporção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor,
alcóxi (C1-C6)-alquila (C1-C5) opcionalmente substituído nasporções alcóxi e alquila independentemente com 1 a 6 substituintes de flúor,
cicloalquilóxi (C3-C7)-alquila (C1-C5) opcionalmentesubstituído na porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor e opcionalmentesubstituído na porção cicloalquila com 1 a 6 substituintes independentementeselecionados de flúor e alquila (CrC4) opcionalmente substituído com 1 a 6substituintes de flúor, contanto que não mais que não 2 dos substituintes naporção cicloalquila são alquila,
Ph3-alcóxi (C0-C3)-alquila (C1-C5) opcionalmente substituídonas porções alcóxi e alquila independentemente com 1 a 6 substituintes deflúor,
Ar4-alcóxi (C0-C3)-alquila (C1-C5) opcionalmente substituídonas porções alcóxi e alquila independentemente com 1 a 6 substituintes deflúor,
alquila (C1-C6)-S-alquila (C1-C5) opcionalmente substituídoem cada porção alquila independentemente com 1 a 6 substituintes de flúor,
cicloalquila (C3-C7)-S-alquila (C1-C5) opcionalmentesubstituído na porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor e opcionalmentesubstituído na porção cicloalquila com 1 a 6 substituintes independentementeselecionados de flúor e alquila (C1-C4) opcionalmente substituído com 1 a 6substituintes de flúor, contanto que não mais que não 2 dos substituintes naporção cicloalquila são alquila ,
Ph3-alquila (C0-C3)-S-alquila (C1-C5) opcionalmentesubstituído em cada porção alquila independentemente com 1 a 6 substituintesde flúor,
Ar4-alquila (C0-C3)-S-alquila (C1-C5) opcionalmentesubstituído em cada porção alquila independentemente com 1 a 6 substituintesde flúor,
alquila (C1-C6)-S02-alquila (C1-C5) opcionalmente substituídoem cada porção alquila independentemente com 1 a 6 substituintes de flúor,
cicloalquila (C3-C7)-S02-alquila (C1-C5) opcionalmentesubstituído na porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor e opcionalmentesubstituído na porção cicloalquila com 1 a 6 substituintes independentementeselecionados de flúor e alquila (C1-C4) opcionalmente substituído com 1 a 6substituintes de flúor, contanto que não mais que não 2 dos substituintes naporção cicloalquila são alquila ,
Ph3-alquila (C0-C3)-SO2-alquila (CrC5) opcionalmentesubstituído em cada porção alquila independentemente com 1 a 6 substituintesde flúor,
Ar4-alquila (C0-C3)-SO2-alquila (CrC5) opcionalmentesubstituído em cada porção alquila independentemente com 1 a 6 substituintesde flúor,
alquila (CrC6)-C(0)-alquila (CrC5) opcionalmentesubstituído em cada porção alquila independentemente com 1 a 6 substituintesde flúor,
cicloalquila (C3-C7)-C(0)-alquila (CrC5) opcionalmentesubstituído na porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor e opcionalmentesubstituído na porção cicloalquila com 1 a 6 substituintes independentementeselecionados de flúor e alquila (CrC4) opcionalmente substituído com 1 a 6substituintes de flúor, contanto que não mais que não 2 dos substituintes naporção cicloalquila são alquila,
Ph3-alquila (C0-C3)-C(O)-alquila (CrC5) opcionalmentesubstituído em cada porção alquila independentemente com 1 a 6 substituintesde flúor ou
Ar4-alquila (C0-C3)-C(O)-alquila (CrC5) opcionalmentesubstituído em cada porção alquila independentemente com 1 a 6 substituintesde flúor;
R11 é Ar^alquila (C0-C3) opcionalmente substituído na porçãoalquila com 1 a 6 substituintes de flúor, Ph2-alquila (C0-C3) opcionalmentesubstituído na porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor, R -C(0)N(R13)-alquila (CrC5) opcionalmente substituído na porção alquila com1 a 6 substituintes de flúor ou Het'-alquila (CrC5) opcionalmente substituídona porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor;
R11 é hidrogênio ou metila;R12 é alquila (CrC6) opcionalmente substituído com 1 a 6substituintes de flúor;
cicloalquila (C3-C7) alquila (C0-C3) opcionalmente substituídona porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor e opcionalmente substituídona porção cicloalquila com 1 a 6 substituintes independentementeselecionados de flúor e alquila (CrC4) opcionalmente substituído com 1 a 6substituintes de flúor, contanto que não mais que não 2 dos substituintes naporção cicloalquila são alquila,
alcóxi (CrC6)-alquila (C0-C5) opcionalmente substituído nasporções alcóxi e alquila independentemente com 1 a 6 substituintes de flúor,
cicloalquilóxi (C3-C7)-alquila (C0-C5) opcionalmentesubstituído na porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor e opcionalmentesubstituído na porção cicloalquila com 1 a 6 substituintes independentementeselecionados de flúor e alquila (CrC4) opcionalmente substituído com 1 a 6substituintes de flúor, contanto que não mais que não 2 dos substituintes naporção cicloalquila são alquila,
alquila (CrC6)-S-alquila (C0-C5) opcionalmente substituídoem cada porção alquila independentemente com 1 a 6 substituintes de flúor,
cicloalquila (C3-C7)-S-alquila (CrC3) opcionalmentesubstituído na porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor e opcionalmentesubstituído na porção cicloalquila com 1 a 6 substituintes independentementeselecionados de flúor e alquila (CrC4) opcionalmente substituído com 1 a 6substituintes de flúor, contanto que não mais que não 2 dos substituintes naporção cicloalquila são alquila,
Ph3-alquila (C0-C3) opcionalmente substituído na porçãoalquila com 1 a 6 substituintes de flúor ou
Ar4-alquila (C0-C3) opcionalmente substituído na porçãoalquila com 1 a 6 substituintes de flúor;
R13 é hidrogênio ou alquila (CrC3) opcionalmente substituídocom 1 a 6 substituintes de flúor;
R14 é alquila (C1-C6) opcionalmente substituído com 1 a 6substituintes de flúor;
cicloalquila (C3-C7) alquila (C0-C3) opcionalmente substituídona porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor e opcionalmente substituídona porção cicloalquila com 1 a 6 substituintes independentementeselecionados de flúor e alquila (C1-C4) opcionalmente substituído com 1 a 6substituintes de flúor, contanto que não mais que não 2 dos substituintes naporção cicloalquila são alquila ,
alcóxi (C1-C6)-alquila (C1-C5) opcionalmente substituído nasporções alcóxi e alquila independentemente com 1 a 6 substituintes de flúor,
cicloalquilóxi (C3-C7)-alquila (C1-C5) opcionalmentesubstituído na porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor e opcionalmentesubstituído na porção cicloalquila com 1 a 6 substituintes independentementeselecionados de flúor e alquila (C1-C4) opcionalmente substituído com 1 a 6substituintes de flúor, contanto que não mais que não 2 dos substituintes naporção cicloalquila são alquila ,
alquila (C1-C6)-S-alquila (C1-C5) opcionalmente substituídonas porções alquila independentemente com 1 a 6 substituintes de flúor,
cicloalquiltio (C3-C7)-alquila (C0-C3) opcionalmentesubstituído na porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor e opcionalmentesubstituído na porção cicloalquila com 1 a 6 substituintes independentementeselecionados de flúor e alquila (C1-C4) opcionalmente substituído com 1 a 6substituintes de flúor, contanto que não mais que não 2 dos substituintes naporção cicloalquila são alquila ,
Ph3-alquila (C0-C3) opcionalmente substituído na porçãoalquila com 1 a 6 substituintes de flúor ou
Ar4-alquila (C0-C3) opcionalmente substituído na porçãoalquila com 1 a 6 substituintes de flúor;R15 é hidrogênio ou alquila (CrC3) opcionalmente substituídocom 1 a 6 substituintes de flúor ou R14 e R15 pode ser absorvido junto com oátomo de nitrogênio ao qual estes estão ligados para a formação de Het;
Ar1 é um substituinte heterociclo aromático selecionado dogrupo que consiste de pirrolil furanila, tiofenila, tiazolila, isotiazolila,oxazolila, isoxazolila e piridila, cada um dos quais pode ser opcionalmentesubstituído por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupoque consiste de halo, alquila (C1-C3)5 alcóxi (CrC3), -CF3, -O-CF3, nitro,ciano, hidróxi e -SCF3,
em que quando Ar1 é piridila, o dito piridila pode,
alternativamente, opcionalmente ser substituído por
i) 1 a 4 substituintes halo independentemente selecionados; ou
ii) 1 a 3 substituintes independentemente selecionados dogrupo que consiste de halo, ciano e hidróxi, metila, -CF3 e metóxi ou
iii) O, 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados dogrupo que consiste de halo, ciano e hidróxi, metila, -CF3 e metóxi, e aindasubstituído por um substituinte selecionado do grupo que consiste de
alquila (CrC6) opcionalmente substituído com 1 a 6substituintes de flúor,
alcóxi (CrC6)-alquila (C0-C3) opcionalmente substituído nasporções alcóxi e alquila independentemente com 1 a 6 substituintes de flúor,
cicloalquilóxi (C3-C7)-alquila (C0-C3) opcionalmentesubstituído na porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor e opcionalmentesubstituído na porção cicloalquila com 1 a 6 substituintes independentementeselecionados de flúor e alquila (CrC4) ainda, opcionalmente substituído por 1a 6 substituintes de flúor, contanto que não mais que não 2 dos substituintesna porção cicloalquila são alquila ,
alquila (CrC6)-S-alquila (C0-C3) opcionalmente substituídonas porções alquila independentemente com 1 a 6 substituintes de flúor,cicloalquiltio (C3-C7)alquila (C0-C3) opcionalmente substituídona porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor e opcionalmente substituídona porção cicloalquila com 1 a 6 substituintes independentementeselecionados de flúor e alquila (CrC4) opcionalmente substituído com 1 a 6substituintes de flúor, contanto que não mais que não 2 dos substituintes naporção cicloalquila são alquila,
alquila (Ci-C6)-SO2^lquila (C0-C3) opcionalmente substituídonas porções alquila independentemente com 1 a 6 substituintes de flúor,
cicloalquila (C3-C7)-S02-alquila (C0-C3) opcionalmentesubstituído na porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor e opcionalmentesubstituído na porção cicloalquila com 1 a 6 substituintes independentementeselecionados de flúor e alquila (CrC4) opcionalmente substituído com 1 a 6substituintes de flúor, contanto que não mais que não 2 dos substituintes na
porção cicloalquila são alquila,
alquila (CrC6)-C(0)-alquila (C0-C3) opcionalmentesubstituído nas porções alquila independentemente com 1 a 6 substituintes deflúor,
cicloalquila (C3-C7)-C(0)-alquila (C0-C3) opcionalmentesubstituído na porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor e opcionalmentesubstituído na porção cicloalquila com 1 a 6 substituintes independentementeselecionados de flúor e alquila (C1-C4) opcionalmente substituído com 1 a 6substituintes de flúor, contanto que não mais que não 2 dos substituintes naporção cicloalquila são alquila ,
alquila (CrC6)-C(0)NH-alquila (C0-C3) opcionalmentesubstituído nas porções alquila independentemente com 1 a 6 substituintes deflúor,
cicloalquila (C3-C7)-C(0)NH-alquila (C0-C3) opcionalmentesubstituído na porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor e opcionalmentesubstituído na porção cicloalquila com 1 a 6 substituintes independentementeselecionados de flúor e alquila (CrC4) opcionalmente substituído com 1 a 6substituintes de flúor, contanto que não mais que não 2 dos substituintes naporção cicloalquila são alquila,
alquila (CrC6)-NHC(0)-alquila (C0-C3) opcionalmentesubstituído nas porções alquila independentemente com 1 a 6 substituintes deflúor e
cicloalquila (C3-C7)-NHC(0)-alquila (C0-C3) opcionalmentesubstituído na porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor e opcionalmentesubstituído na porção cicloalquila com 1 a 6 substituintes independentementeselecionados de flúor e alquila (CrC4) opcionalmente substituído com 1 a 6substituintes de flúor, contanto que não mais que não 2 dos substituintes naporção cicloalquila são alquila ;
Ar2 é um grupo aromático ligado através de carbonoselecionado da lista que consiste de fenila, naftila, pirrolila, 1,2,3-triazolila,tiofenila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila e piridila, qualquer umdos quais pode ser opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes haloindependentemente selecionados ou por 1 a 3 substituintesindependentemente selecionados do grupo que consiste de halo, ciano, fenila,hidróxi, alquila (CrC6) ainda, opcionalmente substituído por 1 a 6substituintes de flúor, alcóxi (CrC6) ainda, opcionalmente substituído por 1 a6 substituintes de flúor, alquiltio (CrC6) ainda, opcionalmente substituído por1 a 6 substituintes de flúor, alquila (CrC6)-NR13-alquila (CrC3)opcionalmente ainda substituído em uma porção alquila com 1 a 6substituintes de flúor, cicloalquila (C3-C7)-alquila (C0-C3)-NR13-alquila (CrC3) opcionalmente ainda substituído em uma porção alquila com 1 a 6substituintes de flúor, alquila (CrC6)-C(0)NR13-alquila (CrC3)opcionalmente ainda substituído em uma porção alquila com 1 a 6substituintes de flúor e cicloalquila (C3-C7)-alquila (C0-C3)-NR13-alquila (CrC3) opcionalmente ainda substituído em uma porção alquila com 1 a 6substituintes de flúor;
Ar3 é piridila opcionalmente substituído por 1 a 4 substituinteshalo independentemente selecionados ou por 1 a 3 substituintesindependentemente selecionados do grupo que consiste de halo, ciano,hidróxi, -SCF3, alquila (CrC6) ainda, opcionalmente substituído por 1 a 6substituintes de flúor e alcóxi (CrC6) ainda, opcionalmente substituído por 1a 6 substituintes de flúor;
Ar4 é piridila opcionalmente substituído por 1 a 4 substituinteshalo independentemente selecionados ou por 1 a 3 substituintesindependentemente selecionados do grupo que consiste de halo, ciano,hidróxi, alquila (CrC6) ainda, opcionalmente substituído por 1 a 6substituintes de flúor, alcóxi (CrC6) ainda, opcionalmente substituído por 1 a6 substituintes de flúor, alquiltio (CrC6) ainda, opcionalmente substituído por1 a 6 substituintes de flúor, alquila (CrC6)sulfonila, alquila (CrC6)-C(O)- ealquila (C1-C6)-NHC(O)-;
Het1 é um heterociclo, ligado através de carbono ou nitrogênio,selecionado do grupo que consiste de pirazolila, pirazolinila, pirazolidinila,imidazolila, imidazolinila, imidazolidinila, tiazolila, tiazolinila, tiazolidinila,oxazolila, oxazolinila, oxazolidinila, pirrolila, pirrolinila, pirrolidinila, 1,2,4-triazolila, 1,3,4-triazolila, piperidila, tetraidropiridila, diidropiridila,piperazinila, tetraidropirazinila, diidropirazinila, hexaidropirimidila,tetraidropirimidila, diidropirimidila, morfolinila, tiomorfolinila,homomorfolinila, homopiperidinila, indazolila, indazolinila, benzimidazolila,benzimidazolinila, benzotiazolila, benzotiazolinila, benzoxazolila,benzoxazolinila, indolila, indolinila, isoindolila, isoindolinila, benzotriazolila,diidroquinolinila, tetraidroquinolinila, diidroisoquinolinila,tetraidroisoquinolinila, diidroquinazolinila, tetraidroquinazolinila,diidroquinoxalinila, tetraidroquinoxalinila, benzoxazinila, benzotiazinila,benzazepinila e benzoxazepinila, qualquer um dos quais pode seropcionalmente substituído em átomos de carbono do anel de heterocíclico por1 a 2 oxo substituintes e independentemente opcionalmente substituído emátomos de carbono ou de nitrogênio do anel de heterocíclico, por 1 a 2substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste dealquila (C1-C6) ainda, opcionalmente substituído por 1 a 6 substituintes deflúor, Ph^alquila (C0-C3) opcionalmente ainda substituído na porção alquilacom 1 a 6 substituintes de flúor e Ar3-alquila (C0-C3) opcionalmente aindasubstituído na porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor ou doissubstituintes adjacentes quando juntos com o átomos de anel heterocíclico aoqual estão ligados forma um anel saturado ou parcialmente saturado de 5 ou 6membros;
Het2 é um substituinte de heterociclo contendo nitrogêniosaturado selecionado do grupo que consiste de pirrolidinila, piperidinila,homopiperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, homomorfolinila,homotiomorfolinila e piperazina, qualquer um dos quais pode seropcionalmente substituído por alquila (C2-C6) opcionalmente substituído com1 a 6 substituintes de flúor ou por 1 a 2 substituintes de metila cada um,opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes de flúor;
Ph1 é fenila opcionalmente substituído por 1 a 5 substituinteshalo independentemente selecionados ou por 1 a 3 substituintesindependentemente selecionados do grupo que consiste de halo, ciano, -SCF3,hidróxi, alquila (C1-C6) ainda, opcionalmente substituído por 1 a 6substituintes de flúor e alcóxi (C1-C6) ainda, opcionalmente substituído por 1a 6 substituintes de flúor;
Ph2 é fenila opcionalmente substituído por
i) 1 a 5 substituintes halo independentemente selecionados; ou
ii) 1 a 3 substituintes independentemente selecionados dogrupo que consiste de halo, ciano, hidróxi, metila, metóxi e -CF3 ou
iii) O, 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados dogrupo que consiste de halo, ciano, hidróxi, metila, metóxi e -CF3 e aindasubstituído por um substituinte selecionado do grupo que consiste dealquila (CrC6) opcionalmente substituído com 1 a 6substituintes de flúor,
alcóxi (CrC6)-alquila (C0-C3) opcionalmente substituído nasporções alcóxi e alquila independentemente com 1 a 6 substituintes de flúor,
cicloalquilóxi (C3-C7)-alquila (C0-C3) opcionalmentesubstituído na porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor e opcionalmentesubstituído na porção cicloalquila com 1 a 6 substituintes independentementeselecionados de flúor e alquila (CrC4) opcionalmente substituído com 1 a 6substituintes de flúor, contanto que não mais que não 2 dos substituintes naporção cicloalquila são alquila ,
alquila (CrC6)-S-alquila (C0-C3) opcionalmente substituídonas porções alquila independentemente com 1 a 6 substituintes de flúor,
cicloalquiltio (C3-C7) alquila (C0-C3) opcionalmentesubstituído na porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor e opcionalmentesubstituído na porção cicloalquila com 1 a 6 substituintes independentementeselecionados de flúor e alquila (CrC4) opcionalmente substituído com 1 a 6substituintes de flúor, contanto que não mais que não 2 dos substituintes naporção cicloalquila são alquila ,
alquila (CrC6)-S02-alquila (C0-C3) opcionalmente substituídonas porções alquila independentemente com 1 a 6 substituintes de flúor,
cicloalquila (C3-C7)-S02-alquila (C0-C3) opcionalmentesubstituído na porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor e opcionalmentesubstituído na porção cicloalquila com 1 a 6 substituintes independentementeselecionados de flúor e alquila (CrC4) opcionalmente substituído com 1 a 6substituintes de flúor, contanto que não mais que não 2 dos substituintes naporção cicloalquila são alquila ,
alquila (CrC6)-C(0)-alquila (C0-C3) opcionalmentesubstituído nas porções alquila independentemente com 1 a 6 substituintes deflúor,
cicloalquila (C3-C7)-C(0)-alquila (C0-C3) opcionalmentesubstituído na porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor e opcionalmentesubstituído na porção cicloalquila com 1 a 6 substituintes independentementeselecionados de flúor e alquila (CrC4) opcionalmente substituído com 1 a 6substituintes de flúor, contanto que não mais que não 2 dos substituintes naporção cicloalquila são alquila ,
alquila (CrC6)-C(0)NH-alquila (C0-C3) opcionalmentesubstituído nas porções alquila independentemente com 1 a 6 substituintes deflúor,
cicloalquila (C3-C7)-C(0)NH-alquila (C0-C3) opcionalmentesubstituído na porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor e opcionalmentesubstituído na porção cicloalquila com 1 a 6 substituintes independentementeselecionados de flúor e alquila (CrC4) opcionalmente substituído com 1 a 6substituintes de flúor, contanto que não mais que não 2 dos substituintes naporção cicloalquila são alquila ,
alquila (CrC6)-NHC(0)-alquila (C0-C3) opcionalmentesubstituído nas porções alquila independentemente com 1 a 6 substituintes deflúor e
cicloalquila (C3-C7)-NHC(0)-alquila (C0-C3) opcionalmentesubstituído na porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor e opcionalmentesubstituído na porção cicloalquila com 1 a 6 substituintes independentementeselecionados de flúor e alquila (CrC4) opcionalmente substituído com 1 a 6substituintes de flúor, contanto que não mais que não 2 dos substituintes naporção cicloalquila são alquila ;
Ph3 é fenila opcionalmente substituído por 1 a 5 substituinteshalo independentemente selecionados ou por 1 a 3 substituintesindependentemente selecionados do grupo que consiste de halo, ciano,hidróxi, alquila (CrC6) ainda, opcionalmente substituído por 1 a 6substituintes de flúor, alcóxi (CrC6) ainda, opcionalmente substituído por 1 a6 substituintes de flúor, alquiltio (CrC6) ainda, opcionalmente substituído por1 a 6 substituintes de flúor, alquila (CrC6)sulfonila, alquila (CrC6)-C(O)- ealquila (CrC6)-NHC(O)-;
ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes.
Esta invenção também fornece composições farmacêuticas quecompreendem um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamenteaceitável deste, em associação com um carreador, diluente ou excipientefarmaceuticamente aceitável.
Em um outro aspecto da presente invenção, é fornecido ummétodo para aumentar a ativação do receptor de 5-HT2C em mamíferos quecompreende administrar a um mamífero em necessidade de tal ativação umaquantidade eficaz de um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamenteaceitável deste.
A presente invenção também fornece um método para tratarobesidade em mamíferos que compreende administrar a um mamífero emnecessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto daFórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
A presente invenção também fornece um método para tratardistúrbio obsessivo/compulsivo em mamíferos que compreende administrar aum mamífero em necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de umcomposto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Além disso, a presente invenção fornece um método para tratardepressão em mamíferos que compreende administrar a um mamífero emnecessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto daFórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Além disso, a presente invenção fornece um método para trataransiedade em mamíferos que compreende administrar a um mamífero emnecessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto daFórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Em formas de realização preferidas dos métodos acima detratamento que utilizam um composto da Fórmula I ou um salfarmaceuticamente aceitável deste, o mamífero é um ser humano.
Em um outro aspecto da presente invenção, fornecido umcomposto da Fórmula I no aumento seletivo da ativação da receptor de 5-HT2c e/ou para o uso no tratamento de distúrbios associados com ativaçãodiminuída de receptores de 5-HT2c- As formas de realização preferidas desteaspecto da invenção incluem um composto da Fórmula I para o uso notratamento de obesidade, hiperfagia, distúrbio obsessivo/compulsivo,depressão, ansiedade, abuso de substância, distúrbio do sono, calores súbitos,e/ou hipogonadismo. Particularmente, as formas de realização preferidas desteaspecto da invenção incluem o tratamento da obesidade, distúrbioobsessivo/compulsivo, depressão, e/ou ansiedade.
Em um outro aspecto da presente invenção, fornecido o uso deum ou mais compostos da Fórmula I na fabricação de um medicamento paraativação de receptores de receptor de 5-HT2C em um mamífero. Em formas derealização preferidas deste aspecto da invenção, é fornecido o uso de um oumais compostos da Fórmula I na fabricação de um medicamento para otratamento da obesidade, hiperfagia, distúrbio obsessivo/compulsivo,depressão, ansiedade, abuso de substância, distúrbio do sono, calores súbitos,e/ou hipogonadismo. Particularmente, as formas de realização preferidas desteaspecto da invenção incluem o uso de um ou mais compostos da Fórmula I nafabricação de medicamentos para o tratamento da obesidade, distúrbioobsessivo/compulsivo, depressão e/ou ansiedade.
Adicionalmente, a presente invenção fornece uma formulaçãofarmacêutica adaptada para o tratamento da obesidade ou para o tratamento dedistúrbio obsessivo/compulsivo ou para o tratamento de depressão ou para otratamento de ansiedade, cada um dos quais compreende um composto daFórmula I em associação com um carreador, diluente ou excipientefarmaceuticamente aceitável.
Naqueles exemplos onde os distúrbios que podem ser tratadospor agonistas de 5-HT2c são conhecidos por classificações aceitas eestabelecidas, suas classificações podem ser observadas em várias fontes. Porexemplo, no presente, a quarta edição do Diagnostic and Statistical Manual ofMental Disorders (DSM-IV™) (1994, American Psychiatric Association,Washington, D.C.), fornece uma ferramenta de diagnóstico para aidentificação de muitos dos distúrbios descritos neste. Também, oInternational Classification of Diseases, Tenth Revision (ICD-10), fornececlassificações para muitos dos distúrbios descritos neste. O técnico habilitadoreconhecerá que estas são nomenclaturas alternativas, nosologias e sistemasde classificação para distúrbios descritos neste, incluindo aqueles descritos noDSM-IV e ICD-10 e que os sistemas de classificação e de terminologiaevoluem com o progresso científico médico.
Os termos químicos gerais usados do começo ao fim tem seusmecanismos usuais. Por exemplo, o termo "alquila " refere-se a um grupohidrocarboneto saturado ramificado ou não ramificado. O termo "«-alquila "refere-se a um grupo alquila não ramificado. Por meio de ilustração, mas semlimitação, o termo " alquila (CrC2)" refere-se a metil e etila. O termo " n-alquila (CrC3)" refere-se a metila, etila e propila. O termo "alquila (CrC3)"refere-se a metila, etila, propila e isopropila. O termo " «-alquila (CrC4)"refere-se a metila, etila, «-propila e «-butila. O termo "alquila (CrC4)" refere-se a metila, etila, propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila e terc-butila. O termo "alquila (CrC6)" refere-se a todos grupos alquila ramificadosou não ramificados tendo de um a seis átomos de carbono. O termo " alquila(C3-C6)" refere-se a todos grupos alquila ramificados ou não ramificadostendo de três a seis átomos de carbono. O termo "alquila (C2-C6)" refere-se atodos grupos alquila ramificados ou não ramificados tendo de dois a seisátomos de carbono.
Alquila (Cx-Cy) também pode ser usada em conjunção comoutros substituintes para indicar um ligador de hidrocarboneto saturadoramificado ou não ramificado para o substituinte, onde χ e y indicam a faixade átomos de carbono permitido na porção de ligador. Por meio de ilustração,mas sem limitação, alquila (C0-C1) refere-se a uma ligação simples ou umaporção de ligador de metileno; alquila (C0-C3) ainda incluem trimetileno, alfa-ou beta-metil etileno, dimetil metileno ou etil metileno. Alquila (C0-C8)refere-se a um ligação simples ou um ligador de alquileno ramificado ou nãoramificado tendo de 1 a 8 carbonos. alquila (C1-C3)5 alquila (CrC4)5 alquila(C1-C5) e alquila (C1-C6), refere-se a ligadores de alquileno ramificado ou nãoramificado tendo de 1 a 3, 4, 5 ou 6, carbonos, respectivamente, enquantoalquila (C2-C6) refere-se a ligadores de alquileno ramificado ou não15 ramificado tendo de 2 a 6 carbonos.
O termo "alquenila" refere-se a um grupo hidrocarbonetoramificado ou não ramificado insaturado. Por meio de ilustração, mas semlimitação, o termo "alquenila (C2-C6)" refere-se a um grupo hidrocarbonetoramificado ou não ramificado tendo de 2 a 6 átomos de carbono e 1 ou maisligações duplas carbono-carbono. Alila significa uma porção propil-2-en-l-il(CH2-CH-CH2-).
O termo "cicloalquila (C3-C7)" refere-se a ciclopropila,ciclobutila, ciclopentila, cicloexila e cicloeptila. Cicloalquila refere-se a umaporção cicloalquila ligado através um ligador alquileno ramificado ou nãoramificado, como por exemplo, mas sem limitação, -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2-, -CH(CH2CH3)- eoutros. Cicloalquila (C3-C7) alquila (C0-Cit 2 ou 3), refere-se a cicloalquila sligadas através da ligação simples (isto éC0-alquila) ou um ligador dealquileno. Cada grupo de alquila , cicloalquila e cicloalquila alquila pode seropcionalmente substituído como fornecido neste.
Os termos "alcóxi", "cicloalquilóxi" e "sulfonilóxi" refere-se aum grupo alquila , grupo cicloalquila ou grupo sulfonila, respectivamente, quesão ligações através de um átomo de oxigênio.
Os termos "alquiltio", "trifluorometiltio", "cicloalquiltio"("cicloexiltio"), "feniltio" e "furaniltio" refere-se a um grupo alquila , grupotrifluorometila, grupo cicloalquila (cicloexila), grupo fenila ou grupo furanila,respectivamente, que são ligações através de um átomo de enxofre.
Os termos "alquilacarbonila", "cicloalquilacarbonila","alcóxicarbonila", "fenilcarbonila" e "feniloxicarbonila", refere-se a gruposalquila , cicloalquila , alcóxi, fenila ou fenilóxi ligados através de um porçãode carbonila.
O termo "alquilsulfonila" (í-butilsulfonila,trifluorometilsulfonila, etc.), refere-se a um grupo alquila opcionalmentesubstituído ligado através de uma porção sulfonila (-SO2-).
O termo "halo" refere-se a flúor, cloro, bromo ou iodo. Osgrupos halo preferidos são flúor, cloro e bromo. Os grupos halo maispreferidos são flúor e cloro.
O termo "grupo de proteção amino" como usado nestaespecificação refere-se a um substituinte comumente utilizado para bloquearou proteger a funcionalidade do amino enquanto reage outros gruposfuncionais no composto. Exemplos de tais grupos de proteção amino inclui ogrupo formila, o grupo tritila, o grupo acetila, o grupo tricloroacetila, o grupotrifluoroacetila, o grupo cloroacetila, grupos bromoacetila e iodoacetilà,grupos bloqueadores tipo carbamoila tais como benziloxicarbonila, 9-fluorenilmetoxicarbonila ("FMOC"), í-butoxicarbonila (Y-BOC) e grupos deproteção amino semelhantes. As espécies de grupo de proteção aminoutilizado não são críticas de moque não os derivados do grupo amino sãoestáveis nas condições de reações subseqüentes em outras posições demoléculas e podem ser removidas no ponto apropriado sem interromper oremanescente da molécula. A seleção e uso (adição e remoção subseqüente)de grupo de proteção amino é bem conhecido dentro da habilidade comum natécnica. Ainda exemplos de grupos referidos pelos termos acima são descritospor T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective GruposinOrgânicoSynthesis", 3o edição, John Wiley and Sons, New York, NY, 1999,capítulo7, referido neste a seguir como uGreene".
O termo "farmacêutico" ou "farmaceuticamente aceitável"quando usados neste como um adjetivo, significa substancialmente não tóxicoe substancialmente não nocivo ao receptor.
Por "composição farmacêutica" ainda é entendido que não ocarreador, solvente, excipientes e/ou sal deve ser compatível com oingrediente ativo da composição (por exemplo, um composto da Fórmula I). Eentendido por aqueles de habilidade comum nesta técnica que os termos"formulação farmacêutica" e "composição farmacêutica" são geralmenteintercambiáveis e são usados para o propósito deste pedido.
O termo "quantidade efetiva" significa uma quantidade de umcomposto da Fórmula I que é capaz de ativar os receptores do receptor de 5-HT2C e/ou evocar um dado efeito farmacológico.
O termo "solvente adequado" refere-se a qualquer solvente oumistura de solventes, inerte à reação precedente que solubilizasuficientemente o reagente para produzir um meio dentro do qual realiza areação desejada.
É entendido que não os compostos da presente invençãopodem existir como isômeros estéreos. Como tais, todos os enantiômeros,diastereômeros e misturas destes, são incluídas dentro do escopo da presenteinvenção. Onde esteroquímicas específicas são identificadas neste pedido, asdesignações de Cahn-Prelog-Ingold (R)- e (S)- e as designações eis e trans deesteroquímicas relativas são usadas para referir-se a isômeros específicos eesterioquímica relativa. Rotações ópticas conhecidas são designadas por (+) e(-) por dextrorotativo e levorotativo, respectivamente. Quando o compostoquiral é resolvido em seus isômeros, mas as configurações absolutas ourotações ópticas não são determinadas, os isômeros são arbitrariamentedesignados como isômero 1, isômero 2, etc. Enquanto todos os enantiômeros,diastereômeros e misturas destes, são contempladas dentro da presenteinvenção, formas de realização preferidas são enantiômeros simples ediastereômeros simples.
É geralmente entendido por aqueles habilitados na técnica, quecompostos pretendidos para o uso em composições farmacêuticas sãorotineiramente, embora não necessariamente, convertidos a uma forma de salem esforços para otimizar tais características como as propriedades demanuseio, estabilidade, farmacocinética, e/ou biodisponibilidade, etc.Métodos para converter um composto a uma dada forma de sal são bemconhecidas na técnica (ver por exemplo, Berge, S.M, Bighley, L.D. eMonkhouse, D.C., J. PYÍarm. Sci., 66:1, (1977)). Em que o compostos dapresente invenção são aminas e portanto básicos por natureza, atuamfacilmente com uma ampla variedade de ácidos orgânicos e inorgânicosfarmaceuticamente aceitável para formar sais de adição de ácidofarmaceuticamente aceitável com estes. Tal sais também são formas derealização desta invenção.
Ácidos típico inorgânico usados para formar tais sais incluemácido clorídrico, bromídrico, iodídrico, nítrico, sulfurico, fosfórico,hipofosfórico, metafosfórico, pirofosfórico e outros. Os sais derivados a partirde ácido orgânicos, tais como ácidos mono alifáticos e dicarboxílicos, ácidosalcanóicos substituem por fenila, ácidos hidroxialcanóicos ehidroxialcandióicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfônicos alifáticos earomáticos, também pode ser usados. Tais sais farmaceuticamente aceitáveisdesta maneira incluem cloreto, brometo, iodeto, nitrato, acetato, fenilacetato,trifluoroacetato, acrilato, ascorbato, benzoato, clorobenzoato, dinitrobenzoato,hidróxibenzoato, metóxibenzoato, metilbenzoato, o-acetoxibenzoato,isobutirato, fenilbutirato, α-hidróxibutirato, butino-l,4-dicarboxilato, hexino-1,4-dicarboxilato, caproato, caprilato, cinamato, citrato, formato, fumarato,glicolato, heptanoato, hipurato, lactato, malato, maleato, hidróximaleato,malonato, mandelato, nicotinato, isonicotinato, oxalato, ftalato, tereftalato,propiolato, proprionato, fenilproprionato, salicilato, sebacato, succinato,suberato, benzenesulfonato, p-bromobenzenesulfonato,clorobenzenesulfonato, etilsulfonato, 2-hidróxietilsulfonato, metilsulfonato(mesilato), naftaleno-l-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, naftaleno-1,5-sulfonato, p-toluenossulfonato, xilenossulfonato, tartarato e outros.
É bem conhecido que não tais compostos podem formar saisem várias razões molares com o ácido para fornecer, por exemplo, o hemi-ácido, mono-ácido, sal di-ácido, etc. Onde no procedimento de formação dosal, o ácido é aquecido em uma razão estequiométrica específica, a não ser deoutra maneira analisada para confirmar, o sal é suposto, mas não conhecido,formar-se naquela razão molar. Os termos tais como "(ácido)x" sãoentendidos significar que a razão molar do sal formado não é conhecido e nãopode ser suposto, como por exemplo, mas sem limitação, (HCl)x e (ácidometanossulfônico)x.
Abreviações usadas neste são definidas como seguintes:
"2B-3 etanol" significa etanol desnaturado com tolueno."Anal. Calc'd" ou "Anal. Calcd" significa análise elementarcalculada.
"Boc" ou "í-Boc" significa terc-butoxicarbonila.
"bp" significa ponto de ebulição.
"Salmoura" significa uma solução de cloreto de sódio aquososaturado.
"CV" significa valor calorífico do oxigênio."DCM" significa diclorometano (isto é cloreto de metileno,CH2Cl2).
"DME" significa 1,2-dimetoxietano."DMF" significa A^A^-dimetilformamida."DMSO" significa sulfóxi de dimetila.
"DOI" significa (±)-l-(2,5-dimetóxi-4-[125I]-iodofenil)-2-aminopropano.
"DPPA" significa difenil fosforil azida."DPPP" significa l,3-bis(difenilfosfino)propano."EDTA" significa ácido etilenodiaminotetraacético."EE" significa gasto de energia."EtOAc" significa acetato de etila.
"GC-MS" significa cromatografia gasosa- espectrometria demassa.
"GDP" significa difosfato de guanosina."GTP" significa trifosfato de guanosina."GTPy[35S]" significa trifosfato de guanosina tendo o fosfatofinal substituído por 35S no lugar de um oxigênio.
"HPLC" significa cromatografia líquida de alta pressão."IR" significa Infra vermelho.
"ISPA" significa ensaio de proximação de cintilação deimunoabsorção.
"w-CPBA" significa ácido de meto-cloroperoxibenzóico."mp" significa ponto de fusão.
"Ms" em uma estrutura química significa a porção metanosulfonila (-SO2CH3).
"MS (APCI+)" significa espectroscopia de massa usandoionização química em pressão atmosférica.
"MS (ES+)" significa espectroscopia de massa usandoionização por eletropulverização.
"MTBE" significa éter metil t-butílico.
"NMR" significa ressonância magnética nuclear.
"Pd/C" significa carbono ativado em paládio,
"psi" significa libras por polegada quadrada.
"RQ" significa quociente respiratório.
"Cromatografia de SCX" significa cromatografia em umacoluna ou cartucho de SCX.
"Coluna de SCX" ou "Cartucho de SCX", são usados neste,refere-se a uma coluna de resina trocadora de cátion forte com base em sílicaVarian Bond Elute® ou cartucho descartável ou equivalente.
"SudanlII" significa 1- [(4-fenilazo)fenilazo]-2-naftalenol."Tf' em uma estrutura química significa a porção detrifluorometano sulfonila (-SO2CF3).
"TFA" significa ácido trifluoroacético.
"THF" significa tetraidrofurano.
"TLC" significa cromatografia de camada fina.
Enquanto todos os compostos da presente invenção são úteiscomo agonistas 5-HT2c, certas classes são preferidas, como por exemplo,compostos tendo qualquer das seguintes seleções enumeradas de substituintes:
Compostos em que
1) R7 é halo;
2) R7 é cloro;
3) R7 é flúor;
4) R7 é alquila (C1-C6) opcionalmente substituído com 1 a 6substituintes de flúor;
5) R7 é alquila (C1-C3) opcionalmente substituído com 1 a 6substituintes de flúor;
6) R7 é-CF3;7) R7 é alquenila (C3-C6) opcionalmente substituído com 1 a 6substituintes de flúor;
8) R7 é alquenila (C3-C6);
9) R7 é ciano;
10) R1"5 são, cada um, hidrogênio;
11) R5 é metila ou etila;
12) R5 é metila;
13) R3 é metila;
14) R8 é hidrogênio;
15) R9 é hidrogênio;
16) R9 é alcóxi (Cj-C3);
17) R9 é metóxi;
18) R9 é halo;
19) R9 é cloro;
20) R9 é ciano;
21) R9 é-CF3;
22) R6 é -C=C-R10;
23) o ligador alquileno prixomal em R10 é alquila (Ci-C4);
24) o ligador alquileno prixomal em R10 é alquila (Ci-C3);
25) o ligador alquileno prixomal em R10 é alquila (C2-C3);
26) R10 é Het1-Elquila (CrC5);
27) R10 é Het^alquila (CrC5) e Het1 é 2-oxo-imidazolidina-l-il opcionalmente ainda substituído;
28) R10 é Het1-alquila (CrC5) e Het1 é 2-oxo-imidazolidina-lil;
29) R10 é Het1-Olquila (CrC5) e Het1 é 2,5-dioxo-imidazolidina-l-il opcionalmente ainda substituído;
30) R10 é Het^alquila (CrC5) e Het1 é 2,5-dioxo-imidazolidina-1 -il;31) R10 é R12-C(0)N(R13)-alquila (C1-C5);
32) R10 é R12-C(0)N(R13)-alquila (CrC5) e R13 é hidrogênio;
33) R10 é R12-C(0)N(R13)-alquila (C1-C5), R13 é hidrogênio, eR12 é alquila (C1-C6) opcionalmente substituído com 1 a 6 substituintes deflúor ou cicloalquila (C3-C7)-alquila (C0-C3);
34) R10 é R12-C(0)N(R13)-alquila (C1-C5), R13 é hidrogênio, eR12 é alquila (C1-C6) opcionalmente substituído com 1 a 6 substituintes deflúor ou cicloalquila (C3-C7);
35) R10 é R12-C(0)N(R13)-alquila (C1-C5), R13 é hidrogênio, eR12 é alcóxi (CrC6)-alquila (C0-C3) opcionalmente substituído com 1 a 6substituintes de flúor;
36) R10 é R12-C(0)N(R13)-alquila (C1-C5), R13 é hidrogênio, eR12 é alcóxi (C1-C6)- opcionalmente substituído com 1 a 6 substituintes deflúor (isto é alquila (C0-C3) é C0 alquila, que é uma ligação simples);
37) R10 é R14 R15 NC(O)-NR13-Elquila (C1-C5) opcionalmentesubstituído na porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor;
38) R10 é R14 R15 NC(0)-NR13-alquila (C1-C5) e R13 éhidrogênio;
39) R6 é-CH=C-R11R11';
40) Rir é hidrogênio;
41) R11 é metila;
42) R11 é Ar1-alquila (C0-C3) opcionalmente substituído naporção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor;
43) R11 é Ar1-alquila (C0-C3) e Ar1 é pirrolila opcionalmentesubstituído;
44) R11 é Ar^alquila (C0-C3) e Ar1 é piridila opcionalmentesubstituído;
45) R11 é Ar1-alquila (C0-C3) e Ar1 é tiofenila opcionalmentesubstituído;46) R11 é Het1-Elquila (CrC5)
47) R11 é Het1-alquila (CrC5) e Het1 é diidroimidizolilaopcionalmente substituído;
48) R11 é Het1- alquila (CrC5) e Het1 é 2-oxo-diidroimidizola-1-il opcionalmente substituído;
49) R11 é R12-C(0)N(R13)-alquila (CrC5);
50) R11 é R12-C(0)N(R13)-alquila (CrC5) e R13 é hidrogênio;
51) R11 é R12-C(0)N(R13)-alquila (CrC5) e R13 é hidrogênio e
R12 é cicloalquila (C3-C7)-alquila (C0-C3) opcionalmente substituído;
52) R11 é Ph2-alquila (C0-C3) opcionalmente substituído naporção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor;
53) R11 é Ph2-alquila (C0-C3) em que Ph2- é fenila substituídopor 1 a 3 substituintes selecionados a partir de halo e alquila (CrC6);
54) R11 é Ph2-alquila (C0-C3) em que Ph2- é fenila substituídopor 1 a 3 substituintes selecionados a partir de halo e alquila (CrC3);
55) R11 é Ph2-alquila (C0-C3) em que Ph2- é fenila substituídopor 1 a 3 halo substituintes;
56) R6 é -(C0-C8)alquila-Ar2, opcionalmente substituído naporção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor;
57) R6 é -(C0-C3)alquila-Ar2;
58) R6 é -etil-Ar2 alquila (isto é-(C0-C3) é selecionada para seralquila C2); e
59) R6 é-Ar2 alquila (isto é-(C0-C3) é selecionada para seralquila C0, que é uma ligação simples).
Poderá ser entendido que não as classes acima podem sercombinadas para formar classes preferidas adicionais. Combinações deexemplares incluem, mas não são limitadas a:
60) Qualquer uma das formas de realização preferidas 22) até59) (as seleções preferidas por R6), combinadas com qualquer uma das formasde realização preferidas 1) até 9) (as seleções preferidas por R );
61) Qualquer uma das formas de realização preferidas 22) até59) (as seleções preferidas por R6), em que R7 é halogênio;
62) Qualquer uma das formas de realização preferidas 22) até59) (as seleções preferidas por R6), em que R7 é cloro;
63) As combinações preferidas de acordo com 60), 61) ou 62),em que R1"5, e R8 são, cada um, hidrogênio;
64) As combinações preferidas de acordo com 60), 61) ou 62),em que R1"5, R8 e R9, são, cada um, hidrogênio.
65) Qualquer uma das formas de realização preferidas 10) até21), em que R7 é outro que não hidrogênio;
66) Qualquer uma das formas de realização preferidas 10) até14), em que R9 é hidrogênio;
67) Qualquer uma das formas de realização preferidas 10) até14), em que R7 é outro que não hidrogênio e R9 é hidrogênio;
68) Qualquer uma das formas de realização preferidas 10) até14), em que R7 é cloro e R9 é hidrogênio;
69) Qualquer uma das formas de realização preferidas 22) até59) (as formas de realização preferidas por R6), em que R1"5 e R8"9 são, cadaum, hidrogênio;
70) Qualquer uma das formas de realização preferidas 22) até38) (as formas de realização preferidas por seleções em que R6 é -C=C-R10),em que R1"5 e R8"9 são, cada um, hidrogênio;
71) Qualquer uma das formas de realização preferidas 39) até55) (as formas de realização preferidas por seleções em que R6 é -CH=CR11R11'), em que R1"5 e R8"9 são, cada um, hidrogênio;
72) Qualquer uma das formas de realização preferidas 56) até59) (as formas de realização preferidas por seleções em que R6 - alquila (C0-C8)-Ar2), em que R1"5 e R8"9 são, cada um, hidrogênio;73) Qualquer uma das formas de realização preferidas 42) até55), em que R11' é hidrogênio;
Particularmente os compostos preferidos da Fórmula (I) sãoaqueles em que R6 é -C=C-R105 -CH=CR11R11' , alquila -(C0-C8)-Ar2opcionalmente substituído na porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúorou alquila -(C0-C8)-Het1 opcionalmente substituído na porção alquila com 1 a6 substituintes de flúor. Mais particularmente, são aqueles compostos em queR6 é -C=C-R10, -CH=CR11R11', alquila -(C0-C8)-Ar2 opcionalmente substituídona porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor.
Particularmente os compostos preferidos da Fórmula (I) sãoaqueles em que R7 é halogênio e em particular em que R7 é cloro.
Também são preferidos aqueles compostos da Fórmula (I) emque R9 é hidrogênio.
Outros compostos preferidos da Fórmula (I) são aqueles emque R9 é alcóxi (CrC3), preferivelmente metóxi ou halo, preferivelmentecloro.
Particularmente os compostos preferidos da Fórmula (I) sãoaqueles em que R7 é outro que não hidrogênio e R9 é hidrogênio e maisespecialmente em que R é cloro e R é hidrogênio.
Também são preferidos aqueles compostos da Fórmula (I) emque R3 é hidrogênio ou metila e especialmente em que R é hidrogênio.
Também são preferidos aqueles compostos da Fórmula (I) emque R1"5 e R8"9 são, cada um, hidrogênio.
Um grupo favorecido de compostos da presente invenção éque representa pela formula (Ia) e sais farmaceuticamente aceitáveis esolvatos deste:em que
R7a é halogênio e especialmente cloro;
R9a é hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi ou -CF3; e
R10 é como definido na relação à fórmula (I).
Formas de realização preferidas de acordo com a formula Iasão aqueles enumerados acima diz respeito a compostos em que R6 pode ser -C=C-R10.
Um outro grupo favorecido de compostos da presenteinvenção é que representa pela formula (Ib) e sais farmaceuticamenteaceitáveis e solvatos deste:
em que
R7a é halogênio e especialmente cloro;R9a é hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi óu -CF3; eR11 e R11 são como definido na relação à fórmula(I).Formas de realização preferidas de acordo com a formula Ibsão aqueles em que R11 está na conformação eis relativo à estrutura de núcleotetraidrobenzazepina. Outras formas de realização preferidas são aquelasenumeradas acima diz respeito a compostos em que R6 pode ser -CH=C-R11R11'.
Ainda um outro grupo favorecido de compostos da presenteinvenção é que representa pela formula (Ic) e sais farmaceuticamenteaceitáveis e solvatos deste:
<formula>formula see original document page 33</formula>
em que
R7a é halogênio e especialmente cloro;
R9a é hidrogênio, halogênio ou alcóxi (CrC3)5 Particularmentehidrogênio, cloro ou metóxi e especialmente hidrogênio; e
Ar2 é como definido na relação à fórmula(I).
Formas de realização preferidas de acordo com a formula Icsão aquelas enumeradas acima diz respeito a compostos em que R6 pode seralquila-Ar2.
Ainda um outro grupo favorecido de compostos da presenteinvenção é que representa pela formula (Id) e sais farmaceuticamenteaceitáveis e solvatos deste:
<formula>formula see original document page 33</formula>
em que
R7a é halogênio e especialmente cloro;
R9a é hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi ou -CF3;
R16 é -Het1 ou -N(R13)C(O)-R12; eHet15 R13, e R12 estão de acordo com a reivindicação 1 comrelação à fórmula (I);
Compostos específicos preferidos da presente invenção sãoaqueles descritos nestes exemplos, incluindo as bases livres e os saisfarmaceuticamente aceitáveis e solvatos deste.
Será estimado que as definições preferidas de váriossubstituintes relatados neste possam ser usadas sozinhas ou em combinaçõese, a não ser estabelecido de outra maneira, aplicar à fórmula genérica (I) porcompostos da presente invenção, bem como as classes preferidas decompostos representadas pela fórmula (Ia), (Ib) e (Ic).
Os compostos da invenção podem ser preparados de acordocom o seguinte esquema sintético por métodos bem conhecidos e estimadosna técnica. Condições de reações adequadas para a etapa destes esquemas sãobem conhecidos na técnica e substituições apropriadas de solventes e co-reagentes são dentro da habilidade da técnica. Do mesmo modo, seráestimados por aqueles habilitados na técnica que os intermediários sintéticosserão isolados e/ou purificados por várias técnicas bem conhecidas quandonecessário ou desejado e que freqüentemente, será possível usar váriosintermediários diretamente em etapas sintéticas subseqüentes com pouco ounenhuma purificação. Além disso, o técnico habilitado estimará que emalgumas circunstâncias, a ordem em que as porções são introduzidas não écritica. A Ordem particular das etapas requerida para produzir os compostosda Fórmula I é dependente do composto particular sendo sintetizado, ocomposto começa e responsabilidade relativa das porções substituídas como ébem estimadas por aqueles de habilidades comum na técnica. A redução dealquinos por alquenos ou alcanos, na escolha do operador e a redução dealquenos a alcanos, são bem conhecidos dentro da habilidade comum natécnica. Exemplos de catalisadores apropriados, solventes e condições dereações são descritos por P. Rilander, "Hidrogenation Methods", AcademicPress, New York, NY, 1985, capítulos 2 e 3, a seguir referidos como"Rilander". Todos substituintes, a não ser de outra maneira indicada, sãocomo definidos previamente e todos reagentes são bem conhecidos eestimados na técnica.
Compostos da Fórmula I onde R6 é um substituinte ligado poralquina pode ser preparado como ilustrado no esquema I, onde Pg é um grupode proteção adequado por um amino secundário tal como, mas não limitado a,2,2,2-trifluoroacetila ou terc-butoxicarbonila e variáveis R1, R\ R4, R3, R',R8, R9 e R10 são como definidas previamente.
Esquema I
<formula>formula see original document page 35</formula>
Misturar o 6-triflato de 2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepinas(a) com um acetileno substituído apropriado, uma mistura de catalisadorpaládio/cobre adequada no solvente, tipicamente DMF, usando trietilaminacomo base e aquecida para produzir o composto desejado (b). A reação dedesproteção e as técnicas estrativas e cromatográficas padrão produzem ocomposto desejado (Ia). Os acetilenos são comercialmente disponíveis oupodem ser preparados por métodos bem conhecidos ao técnico habilitado.
Alternativamente o composto (b) pode ser preparado a partirdo álcool (d) como mostrado no esquema II abaixo.Esquema Π
<formula>formula see original document page 36</formula>
Misturar o 6-triflato do 2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepinas(a) desejado com um álcool acetilênico apropriado (c), uma mistura decatalisador paládio/cobre adequada no solvente, tipicamente DMF, usandotrietilamina como base e aquecida para produzir o composto desejado(d).Ativar o álcool por conversão para um éster sulfonato ou um haleto, usandométodos bem conhecidos ao técnico habilitado, então acoplar com umnucleófilo adequado, tais como um amina, álcool, tiol ou heterociclo tal comoHet1 (como definido previamente), na presença de uma base adequada emuma solvente apropriado, tipicamente acetonitrila, DMF, THF, acetona ou osemelhante, para dar o composto (b). Alternativamente, o composto (b) podeser obtido pela reação de Mitsunobu do composto (d) com um heterocicloapropriado tal como Het1 (como definido previamente), um reagente defosfina tal como trifenilfosfina e azodicarboxilato de dietila (DEAD) ou 1, Γ-(azodicarbonila)-dipiperidina em um solvente anidro, por exemplo THF. Osálcoois acetilênicos (c) são comercialmente disponíveis ou podem serpreparados por métodos bem conhecidos ao técnico habilitado.
Alternativamente o composto (b) pode ser preparado a partirde aminas (f) como mostrado no Esquema III.Esquema ΠΙ
<formula>formula see original document page 37</formula>
Misturar o 6-triflato de 2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepinas(a) com um amina acetilênica apropriadamente protegida (e), uma mistura decatalisador paládio/cobre adequada no solvente, tipicamente DMF, usandotrietilamina como base e aquecida para produzir o composto desejado(f). Adesproteção da amina e ligação com um ácido carboxílico, haleto de acila,anidrido ácido, cloroformato de alquila ou isocianato de alquila, por métodosbem conhecidos ao técnico habilitado, produzindo o composto desejado (b).As proteções de amina acetilênica (e) são comercialmente disponíveis oupodem ser preparadas por métodos bem conhecidos ao técnico habilitado.
Compostos da Fórmula I onde R6 é um substituinte ligado poralqueno ou alcano pode ser preparado a partir de alquinos (b) como ilustradono esquema IV.Esquema IV
<formula>formula see original document page 38</formula>
Redução parcial do composto (b) por métodos bem conhecidospara o técnico habilitado produzem alquino (g). (ver Rilander, capítulo 3). Areação de desproteção e as técnicas estrativas e cromatográficas padrãoproduzem o composto desejado (Ib). Completar a redução do composto (b)por métodos bem conhecidos para o técnico habilitado para produzir alcano(h). (ver Rilander, capítulos 2 e 3). A reação de desproteção e as técnicasestrativas e cromatográficas padrão produzem o composto desejado (Ic).Alternativamente, alcano (h) pode ser obtido a partir de alqueno (g) porredução, usando métodos bem conhecidos ao técnico habilitado, (verRilander, capítulo 2).
Compostos da Fórmula I onde R6 é um substituinte ligado poralqueno pode ser alternativamente preparados a partir de triflato (a) comoilustrado no esquema V. (R11 e R11 são como definidas previamente.)Esquema V
<formula>formula see original document page 39</formula>
O 2,3,4,5-tetraidro-7H-benzo[d]azepinas protegido por 6-triflato (a) podem ser convertidos aos compostos (g) ou (k), sob condições deHeck5 pelo tratamento com um alqueno apropriado (i) ou (j) na presença deum catalisador de paládio eficaz, tais como tetraquistrifenilfosfinopaládio (0)ou acetato de paládio (II) e trifenilfosfino e a base no solvente adequado,tipicamente tolueno, DMF ou 1,4-dioxano sob uma atmosfera inerte. A reaçãode desproteção e as técnicas estrativas e cromatográficas padrão produzem oscomposto desejados (Ib) e (Id). Os alquenos (i) e (j) são comercialmentedisponíveis ou podem ser preparados por métodos bem conhecidos ao técnicohabilitado.
Compostos da Fórmula I onde R6 é um substituinte ligado aoalcano pode ser preparado a partir de alquenos (k) como ilustrado no esquemaVI.
Redução de alquenos (k) por métodos bem conhecidos para otécnico habilitado produzem alcano (1). (ver Rilander, capítulo 2). A reação dedesproteção e as técnicas estrativas e cromatográficas padrão produzem ocomposto desejado (Ie).Esquema VI
<formula>formula see original document page 40</formula>
Alternativamente, os compostos da Fórmula I onde R6 é umsubstituinte ligado ao alcano podem ser preparados a partir de triflato (a)como ilustrado no esquema VII.
Esquema VII
<formula>formula see original document page 40</formula>
Misturar o 6-triflato do 2,3,4,5-tetraidro-1H-benzo[d]azepinas(a) com um acetileno substituído apropriado (m), uma mistura de catalisadorpaládio/cobre adequada no solvente, tipicamente DMF, usando trietilaminacomo base e aquecida para produzir o composto desejado(n). Redução dealquinos (n) por métodos bem conhecidos ao técnico habilitado, comoreferido acima, produzem alcano (o). A reação de desproteção e as técnicasestrativas e cromatográficas padrão produzem o composto desejado (If). Osacetilenos (m) são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados pormétodos bem conhecidos ao técnico habilitado. Alternativamente, o 2,3,4,5-tetraidro- 7H-benzo [d] azepinas (a) protegidas por 6-triflato podem serconvertidas aos alquenos (q), sob condições de Heck , pelo tratamento comum alqueno apropriado (p) na presença de um catalisador de paládio eficaz e abase no solvente adequado, tipicamente tolueno, DMF ou 1,4-dioxano sobuma atmosfera inerte. Redução de alquenos (q), por métodos bem conhecidosao técnico habilitado, e referência acima, produzem alcano (o). A reação dedesproteção e as técnicas estrativas e cromatográficas padrão produzem ocomposto desejado (If). Os alquenos (p) são comercialmente disponíveis oupodem ser preparados por métodos bem conhecidos ao técnico habilitado.
O 6-triflato de 2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepinas (a)apropriado podem ser preparados como descritos no esquema VIII. Composto(a) podem ser preparados a partir de 1-naftol. I-Naftol pode ser convertidopara 5-hidroxi-l,4-diidronaftaleno (r) pela redução de Birch usando amônia emetal de lítio em temperatura baixa. Metilação de grupo 6-hidróxi produzemo composto (s). Ozonólise de composto (s) e redução subseqüente comborohidreto de sódio fornece o diol (t). Após conversão de dois grupos dehidroxila dentro de dois grupos de partida bons, por exemplometanosulfonatos, ciclizar o composto (u) ao 6-metoxi-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepinas (v) com amônia aquosa sob pressão. Proteger o nitrogêniodo anel com uma variedade de haletos de alquila, cloretos ou anidridos ácidostais como anidrido trifluoroacético para dar o composto (w).
Subseqüentemente converte o éter metílico (w) ao fenol (x) com BBr3 emdiclorometano ou outros métodos bem conhecidos na literatura [ver porexemplo, Greene e Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed.,John Wiley e sons, Capítulo III, New York (1999)].
Funcionalização do anel aromático para introduzirsubstituintes R1"5, R7, R8 e R9 são bem conhecidas na técnica e variadependendo da substituição desejada. A trífluorometanossulfonilaçãosubseqüente de 6-hidróxi (y) produzem o 6-trifiuorometil-sulfoniloxi-2,3,4,5-tetraidro- /Η-benzo[d]azepinas (a) desejado.
Esquema VIII
<formula>formula see original document page 42</formula>
As seguintes preparações e exemplos são ilustrados demétodos úteis para a síntese dos compostos da presente invenção. Oscompostos exemplificados também são compostos particularmente preferidosda presente invenção.
Procedimentos gerais 1-1
Dissolver o 3-(2,2,2- trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepina apropriadamente substituído em solução de amônia/metanol(1-7 M). Agitar por 1 a 16 h em temperatura ambiente a não ser de outramaneira especificada. Remover os voláteis a vácuo. Purificar, se necessário,por cromatografia em gel de silica eluindo-se com 2M de amônia/metanol de1 a 20 % em diclorometano ou por cromatografia de SCX eluindo-se commetanol seguido por amônia em metanol de 1,0 a 7,0 M.
Procedimentos gerais 1 a 2
Dissolver o 3-(2,2,2- trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo [d] azepina apropriadamente substituído (1,0 equiv.) em metanol.Adicionar uma solução aquosa 0,5 M de carbonato de potássio (4,0 equiv.) eagitar em temperatura ambiente por 6 h. Concentrar a vácuo e dividir osresíduos entre água e diclorometano. Extrair a fase aquosa duas vezes comdiclorometano. Secar os extratos orgânicos combinados em Na2SO4, filtrar econcentrar a vácuo. Purificar, se necessário, por cromatografia em gel desilica eluindo-se com 2M de amônia/metanol de 1 a 20 % em diclorometanoou por cromatografia de SCX eluindo-se com metanol seguido por amônia emmetanol de 1,0 a 7, 0 M.
Procedimentos gerais 1 a 3
Dissolver o 3-fórc-butoxicarbonil-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo [d] azepina apropriadamente substituído em 4M de cloreto de hidrogênioem dioxano ou IM de cloreto de hidrogênio em éter dietílico e agitar amistura por 2 a 16 h em temperatura ambiente a não ser de outra maneiraespecificada. Remover o solvente a vácuo. Se um sólido é obtido, lavar osólido com éter e filtrar sob vácuo para produzir o sal de cloridreto desejado.Se um óleo é obtido, dissolver o óleo no volume mínimo de diclorometano,metanol ou EtOAc e adicionar éter para precipitar o sólido. Remover osolvente a vácuo, lavar o sólido com éter e filtrar. Secar o sólido a vácuo ousob uma corrente de nitrogênio.
Procedimentos gerais 1 a 4
Dissolver o 3-fórc-butoxicarbonil-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepina apropriadamente substituído em uma mistura de ácidostrifluoroacético/diclorometano (da razão de 1:0 a 1:10) e agitar a reação por 1a 16 h em temperatura ambiente. Concentrar a vácuo e submeter o resíduo acromatografia de SCX ou dividir o resíduo entre NaHC03 aquoso saturado ediclorometano ou EtOAc. Secar a camada orgânica em Na2SO4 e concentrar avácuo. Purificar, se necessário, por cromatografia em gel de silica (eluindo-secom 2M amônia/metanol de 1 a 20 % em diclorometano) ou HPLC de fasereversa.
Procedimentos gerais 2 a 1
Dissolver a base livre purificada (1 equiv.) em acetona, éter oumetanol e adicionar uma solução de ácido succínico (1 equiv.) em um volumemínimo de acetona ou metanol. Agitar por 1 h em temperatura ambiente.
Concentrar a um óleo, adicionar um volume mínimo de diclorometano e éteretilíco para precipitar o sal. Alternativamente, para precipitar o sal, deixar amistura de reação repousar de 1 a 16 h em temperatura ambiente, 4 0C ou -10 0C e adicionar éter ou hexano. Filtrar e lavar o sólido com éter ou hexanopara obter o sal de succinato. Alternativamente, evaporar o solvente a vácuo,lavar o sólido com éter e filtrar ou decantar o solvente para obter o sal desuccinato como um sólido. Secar o sólido a vácuo ou sob uma corrente denitrogênio.
Procedimentos gerais 2 a 2
Dissolver a base livre purificada (1 equiv.) em um volumemínimo de acetona, dioxano, metanol ou diclorometano e adicionar umexcesso de 4M de cloreto de hidrogênio em dioxano ou uma solução de IMde cloreto de hidrogênio em éter dietílico. Agitar por 1 h e evaporar osolvente para obter o sal como um sólido. Alternativamente, deixar a misturade reação repousar de 1 a 16 h em temperatura ambiente e adicionar éter ouhexano para precipitar o sal. Filtrar e lavar o sólido com éter ou hexano paraobter o sal como um sólido. Alternativamente, evaporar o solvente a vácuo,lavar o sólido com éter, filtrar ou decantar o solvente para obter o sal decloridreto como um sólido. Secar o sólido a vácuo ou sob uma corrente denitrogênio.
Procedimentos gerais 2 a 3
Dissolver a base livre purificada (1 equiv.) em um volumemínimo de diclorometano, éter, metanol ou clorofórmio e adicionar umasolução de ácido (X)-tartárico (1 equiv.) em um volume mínimo de metanol.Deixar a mistura repousar de 10 minutos a 16 h em temperatura ambiente eevaporar o solvente para obter o sal como um sólido. Alternativamente,adicinar éter ou hexano para precipitar o sólido. Secar o sólido a vácuo ou sobuma corrente de nitrogênio. Alternativamente evaporar o solvente e dissolvero resultante do óleo com acetonitrila/água (2:1) e água (de modo que asolução final tem um excesso de água) e secar a solução por congelamento.
Procedimentos gerais 3
Dissolver 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo[d]azepina (1 equiv.),diclorobis(trifenilfosphine)-paládio (II) (0.1 equiv.), iodeto de tetrabutilamônia (3 equiv.) e iodeto de cobre (I) (0.3 equiv.) em trietilamina/DMF(1:5). Agitar a mistura por 5 min em temperatura ambiente, adicionar oacetileno apropriadamente substituído (2 equiv.) e aquecer a 70 0C por 4 a 14h em um tubo selado. Esfriar a mistura de reação até temperatura ambiente,diluir com hexano/EtOAc (1:1) e lavar com água. Secar a fase orgânica emMgSO4, filtrar e concentrar a vácuo. Purificar a mistura bruta porcromatografia em gel de silica eluindo-se com misturas de hexano/EtOAc.
Preparação 1
7-Cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifiuorometanossulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepina
5-Metóxi-1,4-diidronaftaleno: Adicionar carbonato de potássioem pó (193,1 g, 1,397 mol) para uma solução de 5-hidróxi-l,4-diidronaftaleno[68,08 g, 90 % de potência com base em 1H-RMN, 0,4657 mol, da SocietaItaliana Medicinala Scandicci, s.r.l., Reggello (Firenze), Italy] em etanol (700ml). Esfriar a solução a 0°C com gelo/água e adicionar sulfato de dimetila(88,1 g, 66,1 ml, 0,699 mol) as gotas, mantendo a temperatura entre 5°C e10°C. Então aquecer a mistura de reação a 40°C até o TLC (10:1hexano/EtOAc) mostram a ausência de material de partida (cerca de 2 h).Filtrar os sólidos por filtração a vácuo e remover o solvente a vácuo. Diluir oóleo marrom residual com éter dietílico (500 ml), lavar com NH4OH (500 ml)aquoso a 10 %, água (500 ml), salmoura (500 ml), secar a camada orgânicaem Na2SO4, filtrar e concentrar a vácuo para dar o produto cru como um óleomarrom (73 g). Purificar o produto cru por destilação de caminho curto sobvácuo (bp 120 a 130°C/ 5 Torr) para dar o intermediário desejado como umoléo claro (69,0 g, 92,5 % de potência corrigida) (contém algum 1,2,3,4-tetraidro-5-metoxinaftaleno como uma impureza). 1H RMN (300 MHz,CDCl3), δ 7,15 (t, 1H, J = 7,9), 6,72 (dd, 2H, J = 15,7, 7,9), 5,93-5,88 (m,2H), 3,83 (s, 3H), 3,42-3,39 (m, 2H), 3,30-3,28 (m, 2 H); Rf= 0,58 eluindo-secom 10:1 hexano/EtOAc.
2.3-Bis-f2-hidroxietilV 1 -metoxibenzeno: Carregar um frascode 5 litros de quatro bocas equipado com um agitador de mecanismosuspenso, condernsador de refluxo, termoligação, e aparelho de dispersão degás com 5-metóxi-1,4-diidronaftaleno (264,54 g, 89,5 % de potência combase em 1H-RMN, 1,478 mol) em DCM (1,3 L) e 2B-3 etanol (1 L).Adicionar sudan III (10 mg) para dar uma cor vermelha fraca. Esfriar asolução a - 65°C ou menos, então passar O3 através da solução até a soluçãovoltar a cor amarelo claro e o TLC (10:1 hexano/EtOAc, tingimento deKMnO4) mostram a ausência do material de partida (cerca de 30 h). Transferira solução por intermédio de cânula em uma pasta de NaBH4 (97,8 g, 2,59moles) em 2B-3 de etanol (500 ml) esfriado em gelo/água. E importante que atemperatura seja mantida em ou acima de 0°C, como por exemplo entre 0°C e10°C, por toda a transferência para garantir que a ozonida é completamentereduzida ao diol. Após a transferência estar completa, aquecer a solução paratemperatura ambiente e agitar por cerca de 30 minutos. Esfriar a pasta a 0°Ccom gelo/água então lentamente adicionar acetona (540 ml, 7,4 moles) pararemover excesso de NaBH4. Após todos os sólidos dissolverem, remover osolvente a vácuo. Dissolver o sólido amarelo em DCM (1 litro) e água(llitro), separar as camadas e extrair a camada aquosa com DCM (750 ml).Lavar as camadas orgânicas combinadas com salmoura (1,5 litro), adicionartolueno (750 ml) e remover o solvente a vácuo. Dissolver o sólido em DCM(500 ml) com aquecimento, então adicionar tolueno (750 ml) e concentrar asolução a vácuo para dar o intermediário desejado como um sólido amareloclaro (283,7 g, 89 % de potência corrigida, p. f. 82 a 83°C) (contém 1,2,3,4-tetraidro-5-metoxinaftaleno como uma impureza (8,6 %)). Ainda purificar oproduto por secagem a vácuo durante a noite a 75 0C, 5 Torr, para removertoda quantidade traço de impurezas de 1,2,3,4-tetraidro-5-metoxinaftaleno. 1HRMN (300 MHz, CDCl3), δ 7,16 (dd, 1H, J = 8,2, 7,6), 6,83 (s, 1H, J = 7,0),6,76 (s, IH,J= 8,2), 3,85-3,77 (m, 7H), 3,01-2,91 (m, 4H), 2,35 (s, 2H); 13CRMN (300 MHz, DMSOd6), δ 157,5, 138,9, 126,5, 125,2, 122,0, 108,4, 62,1,60,5, 55,3, 36,1, 29,6; IR (KBr): 3006, 2960, 2886, 2829, 1583, 1461, 1440,1264, 1091, 1041 cm"1; MS (ES+) m/z 178 (M + H)+; Análise Calculada paraCnH16O3: C, 67,32; H, 8,22; N, 0. Encontrado: C, 67,26, H, 8,10, N, 0,21; Rf= 0,23 eluindo-se com 95:5 de DCM/metanol.
2.3-Bis-(2-metanossulfoniloxietil)-l-metoxibenzeno: A umapasta de 2,3-bis-(2-hidroxietil)-l-metoxibenzeno (50,6 g, 0,258 mol, 1 equiv.)e trietilamina (78,3 g, 0,774 mol, 3 equiv.) em DCM (500 ml) a 0°C,adicionar as gotas a uma solução de cloreto de metanossulfonila (65,0 g,0,567 mol, 2,2 equiv.) em DCM (100 ml) durante 45 minutos. A adição éexotérmica e o cloreto de metanossulfonila é adicionado em uma taxa paramanter a temperatura abaixo 10°C. Após a adição estar completa, aquecer areação para temperatura ambiente. Lavar a solução com água(2x500 ml), eentão salmoura (750 ml). Secar a camada orgânica em Na2SO4, filtrar econcentrar a vácuo para obter o intermediário desejado como um oléoamarelo escuro (87,4 g, 96,2 %), que é usado na reação seguinte sempurificação adicional. Uma amostra analítica é obtida por cromatografia decoluna cintilante eluindo-se com 100 % éter dietílico. 1H RMN (300 MHz,CDCl3), δ 7,20 (t, 1H, J = 7,9), 6,82 (s, 1H, J= 7,2), 6,80 (s, 1H, J= 8,2),4,41-4,34 (m, 4H), 3,83 (s, 3H), 3,16-3,09 (m, 4H), 2,91 (s, 3H), 2,87 (s, 3H);13C RMN (300 MHz, CDCl3), δ 158,07, 136,55, 128,26, 123,34, 122,39,109,24, 69,88, 69,08, 55,55, 37,35, 37,14, 32,57, 26,47; 13C RMN (300 MHz,DMSOd6), δ 157,58, 136,79, 127,81, 122,91, 122,00, 109,33, 70,19, 68,88,55,55, 36,49, 36,47, 31,56, 25,72; IR (KBr): 1586,8, 1469,4, 1358,51, 1267,3,1173,9, 1105,4, 972,4, 954,6, 914,3 cm"1; MS (ES+) m/z 257 (M + H)+;Análise calculada para Ci3H20O7S2: C, 44,31; H, 5,72; N, 0. Encontrado: C,44,22, H, 5,68, N, 0,13; Rf= 0,72 eluindo-se com 95:5 de DCM/metanol.
6-Metóxi-2.3,4,5-tetraidro-1 Η-benzofdlazepina: Dissolver 2,3-bis-(2-metanossulfoniloxietil)-1 -metoxibenzeno (474,4 g, 1,346 mol) emacetonitrila (7 litros) e dividir a mistura dentro de dois lotes iguais. Em duasséries separadas, adicionar concentrado aquoso NH4OH (3,5 L) e carregar asolução para um recipiente de pressão (mecanismo de PARR). Aquecer asolução em um reator fechado a IOO0C durante 20 minutos (pressão internaatingi cerca de 100 psi (689,5 KPa)), e mantém a IOO0C até a reação estarcompleta (cerca de 1 h, HPLC monitorada). Esfriar a mistura de reação atemperatura ambiente. Combinar os dois lotes e remover o solvente a vácuo.Dissolver o resíduo em MTBE (3,5 litros) e água (3,5 litros). Ajustar o pH a6,5 usando 2M de NaOH aquoso ou IM de HCl aquoso como apropriado(tipicamente o pH é de cerca de pH = 5,1 e o ajuste requer cerca de 50 ml 2Mde NaOH aquoso). Descartar a camada orgânica, ajustar a camada aquosa apH = 13 usando 50 % de NaOH (cerca de 150 ml). Extrair com MTBE (2x3,5 litros), lavar as camadas orgânicas combinadas com salmoura (3,5 litros),secar durante Na2SO4, filtrar e concentrar a vácuo para dar o título docomposto como um óleo amarelo bruto que solidifica no repouso (179,3 g).
Usar o material na etapa seguinte sem purificação adicional. Preparar umaamostra analítica por purificação por duas destilações de Kugelrohr para darum oléo claro que solidifica no repouso, p. f. 44,3 a 45,0°C. 13C RMN (300MHz, DMSO-d6), δ 156,1, 144,4, 130,3, 126,2, 121,5, 108,9, 55,5, 48,2, 47,9,39,9, 29,1; MS (ES+) m/z 163 (M + H)+; Análise Calculada para CiiHi5NO:C, 74,54; H, 8,53; N, 7,90. Encontrado: C, 74,28, H, 8,62, N, 7,86.
Cloridreto de 6-Metóxi-2.3,4,5-tetraidro-lH-benzoíd1azepina:Dissolver 6-metóxi-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepina bruto (35,1 g, 0,198mol) em 2B-3 etanol (250 ml), aquecer a solução até o refluxo e adicionar 2Mde HCl em etanol (108,9 ml, 0,218 mol, 1,1 equiv.). Lentamente adicionarheptano (700 ml) durante 10 minutos, e então remover o manto deaquecimento e esfriar a solução a temperatura ambiente, e finalmentecontinuar o esfriamento com uma mistura de gelo/água. Coletar o sólidoresultante por filtração a vácuo e lavar com etanol:heptano frio (1:2) (3x100ml), secada ao ar por 15 minutos sob vácuo, então ainda secar o produto emum forno a vácuo a 60°C por 1 h para dar o intermediário desejado como umsólido granulado branco (35,53 g, 63 %): p. f. 246,6-246,9°C; 1H RMN (300MHz, DMSO-d5), δ 9,82 (amplos, 1H), 7,12 (dd, 1H, J = 7,6, 7,9), 6,88 (d,IH J = 8,2), 6,78 (d, 1H, J= 7,3), 3,75 (s, 3H), 3,20-3,00 (m, 8H); 13C RMN(300 MHz, DMSO-d*), δ 156,2, 141,3, 127,4, 127,2, 121,6, 109,7, 55,7, 44,9,44,7, 31,6, 21,7; MS (ES+) m/z 178 (M + H)+; Análise Calculada paraCnHisClNO: C, 62,12; H, 7,11; N, 6,59. Encontrado: C, 61,95, H, 7,64, N,6,58.
6-Metóxi-3-(2,2,2-trifluoroacetilV2,3,4.5-tetraidro-lH-benzordlazepina: A uma pasta de cloridreto de 6-metóxi-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo [d] azepina (35,3 g, 0,165 mol, 1 equiv.) e trietilamina (69,1 ml, 0,496mol, 3 equiv.) em DCM (300 ml) esfriado a 0°C com gelo/água, adicionar asgotas a solução de anidrido trifluoroacético (25,7 ml, 0,182 mol, 1,1 equiv.)em DCM (40 ml) durante 30 minutos, mas em uma taxa que mantenha atemperatura abaixo de 10°C. Após a adição estar completa, aquecer a misturade reação para temperatura ambiente e agitar até a reação estar completa(verificar por TLC usando 9:1 CH2Cl2:metanol, cerca de 2 h.). Lavar asolução com água(2x350 ml), e então salmoura (350 ml), secar a camadaorgânica em Na2SO4, filtrar e concentrar a vácuo para dar intermediáriodesejado como um óleo amarelo que solidifica no repouso (44,9 g, 96 %).Usar o material sem purificação adicional na etapa seguinte. Preparar umaamostra analítica por cromatografia em gel de sílica eluindo-se com 40 % deéter dietílico em hexano, p. f. 74-76°C. 1H RMN (300 MHz, CDCl3), δ 7,16-7,11 (m, 1H), 6,81-6,74 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,79-3,64 (m, 4H), 3,11-3,07(m, 2H), 2,99-2,95 (m, 2H); 1H RMN (300 MHz, DMSOd5), δ 7,13 (dd, 1H,J= 1,5, 7,0), 7,08 (d, IH5J= 1,5), 6,88-6,74 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,67-3,61(m, 4H), 3,04-2,92 (m, 4H); 13C RMN (300 MHz, DMSO-d6), δ 156,43.156,38, 155,06, 155,00, 154,60, 154,54, 154,14, 154,08, 141,31, 141,04,127,44, 127,18, 127,05, 127,01, 122,27, 121,94, 121,90, 118,46, 114,64,110,80, 109,52, 109,41, 55,63, 55,61, 47,11, 47,07, 46,67, 46,63, 45,61,45,16, 35,90, 34,65, 26,18, 24,91; Análise Calculada para Ci3Hi4F3NO2: C,57,14; H, 5,16; N, 5,13. Encontrado: C, 57,17, H, 5,27, N, 5,08.
6-Hidróxi-3 -(Z2.2-trifluoroacetin-2,3,4,5-tetraidro-1H-benzordlazepina: Para uma solução de IM de BBr3 (1,1 L, 1,6 equiv.),esfriado a 0°C com um banho de gelo/água, adicionar 6-metóxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzo [d] azepina (187 g, 0,684 mol) emDCM (200 ml) durante 1 h., enquanto mantém-se a temperatura entre O0C e10°C. Aquecer a mistura de reação para temperatura ambiente e agitar até aHPLC indicar a finalização da reação (cerca de 2 h.). Esfriar a solução a 0°C etransferir este por intermédio de cânula dentro de uma solução gelo/água (1,2litros), deste modo precipitando o produto como um sólido branco. AdicionarEtOAc (2 litros) para dissolver mais do precipitante, separando as camadas econcentrando a camada orgânica a vácuo. Extraindo a camada aquosa trêsvezes com EtOAc (2x2 litros, Ixl litro). Lavar as camadas orgânicascombinadas com água (2 litros), e então salmoura (2 litros), secar em Na2SO4,filtrar e concentrar a vácuo para dar o intermediário desejado como um sólidoamarelo claro (166,3 g, 94 %). Usar o produto na etapa seguinte sempurificação adicional. Preparar uma amostra analítica por cromatografia emgel de sílica eluindo-se com 40 % de éter dietílico em hexano: p. f. 183,0-185,2°C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6), δ 9,39 (s, 1H), 6,94-6,88 (m, 1H),6,72-6,68 (m, 1H), 6,61-6,57 (m, 1H), 3,67-3,32 (m, 4H), 2,99-2,86 (m, 4H);13C RMN (300 MHz, DMSO-d*), δ 154,50, 141,47, 141,18, 126,77, 126,64,125,77, 125,33, 120,38, 120,32, 118,49, 114,67, 113,64, 113,47, 47,31,47,27,47,00, 46,96, 45,83, 45,49, 36,17, 34,93, 26,46, 25,18, 20,66, 14,00; MS(ES+) m/z 260 (M + H)+; Análise calculada para C12Hi2F3NO2: C, 55,60; H,4,67; N, 5,40. Encontrado: C, 55,51, H, 4,71, N, 5,29.
7-Cloro-6-hidróxi-3-('2,2,2-trifluoroacetilV2.3.4,5-tetraidro-1H-benzordlazepina: Aquecer a mistura de 6-hidróxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo[d]azepina (120 g, 0,4629 mol) e tolueno (14,4litros) a 70°C por 45 minutos até mais do material de partida ser dissolvido.Adicionar diisobutilamina (1,197 g, 1,62 ml, 9,26 mmoles) seguido pelaadição de cloreto de sulfurila (62,48 g, 37,19 ml, 0,463 mol) em tolueno (360ml) durante 20 minutos. Agitar a mistura de reação por 50 minutos e entãoadicionar cloreto de sulfurila adicional (4,536 g, 2,70 ml, 0,0336 mol)purificar e agitar a mistura de reação por 15 minutos a 70°C. Esfriar a misturade reação a 24°C durante 30 minutos e então adicionar IN de ácido clorídrico(2,00 litros). Separar, lavar a camada orgânica com NaHCO3 aquoso saturado(2,00 litros), salmoura (2,00 litros) e então secar em Na2S04. Filtrar eremover o solvente com um evaporador rotativo a 70°C até cerca de 672,5 gpermanecer usando o vácuo efetivo mínimo em ordem para manter uma fasede vapor suficiente para evitar secagem acima da linha do solvente e altosemeadura, deste modo evitando cristalizações sob essas condições. Usandotolueno aquecido a 70°C, transferir o solução amarelo claro para um frascosde 3 bocas pré-aquecido a (70°C) equipado com um agitador de mecanismo.Diminuir a temperatura a 58°C durante 1 h. Se disponível, semear a soluçãocom cristais de 7-cloro-6-hidróxi-3 (2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepina a partir de uma síntese de prior para intensificar acristalização. Após 30 minutos, reduzir a temperatura ainda para 550C eobservare a iniciação do processo de cristalizção. Manter a temperatura a55°C por 2 h seguindo por 4 h a 45°C, então desligar o aquecedor deixando amistura atingir lentamente 24°C (temperatura ambiente). Após agitar por 8 hcom o aquecerdor desligado, esfriar a mistura a O0C por 2 h seguindo por 2 ha -IO0C. Coletar o cristais granulares brancos densos resultantes por filtraçãoa vácuo a -IO0C. Enxaguar os cristais duas vezes com tolueno frio (-IO0C) evácuo seco a 50°C, 5 Torr, por 12 h., para obter o intermediário desejadocomo um sólido branco (120,7 g, 99,5 % de pureza, 88,8 %): p. f. 133-134°C.MS (ES+) m/z 294 (M + H)+. Análise Calculada para Ci2HiiCIF3NO2: C,49,08; H, 3,78; N, 4,77; Cl, 12,07. Encontrado: C, 49,01; H, 3,63; N, 4,72; Cl,12,32.
7-Cloro-3-(2.2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanossulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzoídlazepina: Esfriar a solução de 7-cloro-6-hidróxi-3 -(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5 -tetraidro-1 Η-benzo [d] azepina (60 g, 0,204mol), trietilamina (62,6 ml, 0,448 mol, 2,2 equiv.), e DCM (590 ml) em umbanho de gelo e adicionar as gotas de anidrido trifluorometanossulfônico(43,5 ml, 0,258 mol, 1,26 equiv.) durante 70 minutos. Remover o banho degelo e agitar a mistura de reação por 2 h. Lavar a mistura de reaçãoseqüencialmente com água (500 ml), IN de HCl aquoso (500 ml), água (500ml), e salmoura (500 ml). Secar a camada orgânica em Na2SO4 e concentrar avácuo para dar o produto cru como um sólido marrom (90 g). Dissolver osólido em tolueno aquecido (200 ml). Ainda purificar por cromatografia defiltração de tampão em gel de sílica (500 g) eluindo-se seqüencialmente comhexano (1 litro), hexano/EtOAc (9:1, 1 litro), hexano/EtOAc (4:1, 1 litro), ehexano/EtOAc (7:3, 9 litros). Unir os eluentes e evaporar os solventes paraobter o produto com um sólido castanho amarelado (86,3 g). Dissolver osólido em aquecer EtOAc (86 ml) e então adicionar hexano (700 ml). Sedisponível, semear a solução com cristais de 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometilsulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo[d]azepina a partir deuma síntese de prior para intensificar a cristalização. Deixar a mistura pararepousar a temperatura ambiente por 30 minutos. Esfriar a mistura a cerca de -10°C por 2 h., filtrar, enxaguar os cristais com hexano/EtOAc frio (-10°C), esecada ao ar no filtro sob vácuo para obter o título composto como umaprimeira safra de cristais (73,54 g). Concentrar o líquido principal para obterum solido (12,7 g). Recristalizar o sólido em uma mistura de EtOAc/hexano(15 ml: 121 ml) para obter título composto adicional (7,65 g, rendimento total:81,19 g, 93%).
Preparação 2
6-Bromometil-3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzo [d] azepina
7-Cloro-6-('metoxicarbonilV3-r2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzordlazepina: Adicionar 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanossulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepina (3 g, 7,1mmoles), trietilamina (3,2 ml, 16,2 mmoles), acetato de paládio (II) (52 mg,0,23 mmol) e DPPP (92 mg, 0,23 mmol) para anidro de DMSO (20 ml) emetanol (7 ml) em um recipiente de pressão. Pulverizar a mistura três vezescom monóxido de carbono a 50 psi (345 KPa). Carregar a mistura commonóxido de carbono a 50 psi (345 KPa) e aquecer a 60°C por 12 h. Esfriar amistura até a temperatura ambiente e diluir com água e EtOAc. Extrair a faseaquosa com EtOAc. Lavar os extratos orgânicos combinados com água esalmoura. Secar a camada orgânica em Na2SO4, filtrar e concentrar a vácuo.Purificar a mistura bruta por cromatografia em gel de sílica eluindo-se comhexano/EtOAc (20:1 e 1:1) para obter o intermediário desejado com um oléoclaro (2,19 g, 88 %). MS (APCI+) m/z: 304 (M-MeOH+H)+.
3-terc-Butoxicarbonil-7-cloro-6-hidroximetil-2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzo ["dl azepina: Dissolver 7-cloro-6-(metoxicarbonil)-3-(2,2,2-trifiuoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepina (2,62 g, 7,8 mmoles) emanidro THF (75 ml) sob nitrogênio e adicionar IM de hidreto de lítio alumínioem THF (22,05 ml). Aquecer a reação a 35°C e agitar por 3,5 h. Esfriar areação a O0C e adicionar seqüencialmente água (0,85 ml), 15 % de NaOHaquoso (0,85 ml) e água (2,6 ml). Filtrar o sal insolúvel e lavar com THF.
Concentrar a vácuo para obter um sólido branco (1,92 g). Suspender o sólidoem diclorometano (20 ml). Adicionar di-terc-butil-dicarbonato (2,26 g, 10,3mmoles) e trietilamina (1,2 ml, 8,6 mmoles). Agitar a temperatura ambientepor 12 h, diluir a reação com diclorometano e lavar com água seguido porsalmoura. Secar a fase orgânica em MgSO4, filtrar e concentrar a vácuo paraobter um óleo amarelo. Purificar por cromatografia em gel de sílica eluindo-secom hexano/EtOAc (9:1) para obter o intermediário desejado como um sólidobranco (1,52 g, 62 %). MS (ES+) m/z: 212 (M-Boc+H)+.
3-terc-Butoxicarbonil-7-cloro-6-clorometil-2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzofdlazepina: Adicionar cloreto de metanossulfonila (1,1 g, 9,63mmoles; alternativamente 2,36 g, 20,7 mmoles) a 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-hidroximetil-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo[d]azepina (2,5 g, 8,03mmoles; alternativamente 3,2 g, 10,3 mmoles) e trietilamina (2,2 ml, 16,06mmoles; alternativamente 4,3 ml, 30,8 mmoles) em DCM (50 ml;alternativamente 60 ml) a 0°C. Aquecer a mistura até a temperatura ambientee agitar por 1 h., alternativamente por 16 h. Diluir a reação com DCM e lavara fase orgânica com água. Secar a fase orgânica em Na2SO4, filtrar econcentrar a vácuo para produzir o título composto como um oléo claro quefoi usado imediatamente sem qualquer purificação adicional. MS (ES+) m/z:274 [M-(í-Bu)+H]+.
6-Bromometil-3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-2,3.4.5-tetraidro-lH-benzordlazepina: Combine 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-clorometil-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepina (3,17 g, 8,14 mmoles) e brometo de lítio(0,98 g, 11,3 mmoles) em anidro THF (60 ml) e agitar a temperatura ambientepor 1 h. Concentrar a vácuo e dividir o resíduo entre diclorometano/água.Secar a fase orgânica em Na2SO4, filtrar e concentrar a vácuo. Purificar amistura bruta por cromatografia em gel de sílica eluindo-se comhexano/EtOAc (1:0 e 10:1) para obter o título composto como um sólidobranco (2,6 g, 85 %). MS (APCI+) m/z: 274 (M-Boc+H)+.
Preparação 3
3-(2,2,2-Trifluoroacetil)-6-trifluorometanossulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro- 1 Η-benzo [d] azepina
<formula>formula see original document page 55</formula>
Esfriar a solução de 6-hidróxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-ΙΗ-benzo [d] azepina (2 g, 7,72 mmoles), trietilamina (1,4 ml, 10,1mmoles) e DCM (50 ml) em um grupo de banho criogênico a -3O0C eadicionar as gotas de anidrido trifluorometanossulfônico (1,7 ml, 10,1mmoles) durante 20 minutos. Agitar a -30°C por 2 h e então aquecer paratemperatura ambiente durante a noite. Lavar a mistura de reaçãoseqüencialmente com água (100 ml), IN de HCl aquoso (100 ml), água (200ml), e salmoura (200 ml). Secar a camada orgânica em Na2SO4 e concentrar avácuo para dar o título composto como um oléo incolor a amarelo claro (2,7g, 89 %) adequado para o uso sem purificação. Obter uma amostra analíticapor cromatografia em gel de sílica eluindo-se com hexano/EtOAc (9:1) paradar o título composto como um sólido ceroso branco amarelado. GC-MS m/z:391 (M+).
Preparação 4
7-Cloro-6-(2-piridina-2-il-etil)-3-(2,2,2-trífluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepina e
7-Cloro-6-(2-piridina-2-il-vinil)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepina
<formula>formula see original document page 56</formula>
7-Cloro-6-piridina-2-iletinil-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzofdlazepina: Usar um método similar ao Procedimento geral3 para ligar 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanossulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzo [d] azepina (425 mg, 1 mmol) e 2-etinil-piridina(0,2 ml, 2 mmoles) em trietilamina/DMF (2, 10 ml). Aquecer a 80°C por 2 hem um tubo selado. Purificar a mistura bruta por cromatografia em gel desílica eluindo-se com isohexano/EtOAc (gradiente 1:0 a 1:1 durante 40minutos) para obter o intermediário desejado (342 mg, 90 %). MS (ES+) m/z:379 (M + H)+.
7-Cloro-6-(2-piridina-2-il-etin-3-(2,2,2-trífluoroacetin-2,3,4,5-tetraidro-1Η-benzo[d]azepina e 7-cloro-6-f2-piridina-2-il-vinil)-3-('2,2,2-trifluoroacetilV2,3,4,5-tetraidro-lH-benzordlazepina: Adicionar a solução de7-cloro-6-piridina-2-iletinil-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepina (202 mg, 0,53 mmol) em etanol (10 ml) para uma suspensãode 10 % de Pd/C (tipo Degussa El01, 200 mg), então ácido acético (0,5 ml).Hidrogênioar por 10 h a 68-70 psi (469,2-483 KPa) então filtrar o catalisadoratravés de Celite® e concentrar a vácuo. Purificar por cromatografia em gelde sílica eluindo-se com isohexano/EtOAc (gradiente 1:0 a 1:1 durante 40minutos) para obter a mistura de 7-cloro-6-(2-piridina-2-il-etil)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzo [d] azepina [(103 mg, 51 %), MS(ES+) m/z: 383 (M + H)+] e 7-cloro-6-(2-piridina-2-il-vinil)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro- lH-benzo[d]azepina [(80 mg, 40 %), MS(ES+) m/z: 381 (M + H)+].
Preparações 5 a 11
Os compostos de Preparações 5 a 11 podem ser preparadosessencialmente como descrito na Preparação 4 por uso 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanossulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo [d] azepina e o alquina apropriadamente substituída. Os rendimentostotais e dados de MS (ES+) são mostrados na Tabela abaixo.
<table>table see original document page 57</column></row><table><table>table see original document page 58</column></row><table>
Preparação 12
7-Cloro-6-(2-piridina-3-il-etil)-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo [d] azepina e 7-Cloro-6-(2-piridina-3-il-vinil)-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepina
7-Cloro-6-('2-piridina-3-il-etin-3-('2.2,2-trifluoroacetin-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzoídl azepina e 7-cloro-6-í2-piridina-3-il-vinil)-3-(2,2,2-trifluoroacetilV2.3,4,5-tetraidro-1 H-benzordlazepina: Adicionar a solução de7-cloro-6-piridina-3-iletinil-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-IH-benzo[d]azepina (283 mg, 0,75 mmol) em etanol (15 ml) para uma suspensãode 10 % de Pd/C (tipo Degussa El01, 320 mg), então ácido acético (0,75 ml).Hidrogênioar por 16 h a 68-70 psi (469,2-483 KPa). Adicionar 10 % de Pd/C(tipo Degussa El01, 200 mg), e ácido acético (1 ml) então hidrogênioar por 3h. Filtrar através de Celite® e concentrar a vácuo. Purificar por cromatografiaem gel de sílica eluindo-se com isohexano/EtOAc (gradiente 1:0 a 1:1 durante40 minutos) para obter a mistura dos intermediários desejados (195 mg, 68%). MS (ES+) m/z: 383 e 381 (M + H)+.
7-Cloro-6-(2-piridina-3-il-etil)-2.3,4.5-tetraidro-lH-benzordlazepina e 7-cloro-6-í 2-piridina-3 -il-viniO-2,3,4.5-tetraidro-1H-benzordlazepina: Usar um método similar ao Procedimento geral 1 a 2 paradesproteger a mistura de 7-cloro-6-(2-piridina-3-il-etil)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepina e 7-cloro-6-(2-piridina-3-il-vinil)-3 -(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5 -tetraidro-1 Η-benzo [d] azepina (195mg, 0,511 mmol). Eluir através da coluna SCX, então separar pela colunaHPLC [Luna-CN-(3717); taxa de fluxo: 1 ml/minutos; eluindo-se comheptano/etanol/isopropilamina (90:10:0,2) durante 15 minutos] para obter 7-cloro-6-(2-piridina-3-il-etil)-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepina como umsólido marrom [(53 mg, 34 %), MS (ES+) m/z: 303 (M + H)+] e 7-cloro-6-(2-piridina-3-il-vinil)-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepina como um óleomarrom claro [(31 mg, 20 %), MS (ES+) m/z: 301 (M + H)+].
Preparação 13
1 -But-3-inil-imidazolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 59</formula>
1 -But-3-inil-3-C2-cloro-etiP-uréia: Adicionar isocianato decloroetila (5,25 g, 50 mmoles) às gotas a uma solução de but3-inil-amina (3,4g, 50 mmoles) (preparado seguindo o procedimento descrito em TetraHedronLett. 1987, 43, 5145) em éter etílico (100 ml). Agitar a suspensão por 30minutos e filtrar o sólido para obter o intermediário desejado (8,7 g, 100 %).
1 -But-3-inil-imidazolidin-2-ona: A uma solução de l-but-3-inil-3-(2-cloro-etil)-uréia (5 g, 28,7 mmoles) em THF (100 ml) adicionarbrometo de tetrabutilamônio (1,82 g, 5,65 mmoles) e hidróxido de potássio(2,01 g, 35,9 mmoles). Aquecer a suspensão resultante a 75 0C por 72 h edeixado para esfriar até a temperatura ambiente. Diluir a mistura com EtOAc(200 ml), lavar com água (2x100 ml) e IN de HCl aquoso (100 ml). Secar afase orgânica em MgSO4, filtrar e concentrar a vácuo para obter o títulocomposto como um pó branco (816 mg, 21 %).
Preparação 14
3-Prop-2-inil-imidazolidina-2,4-diona
<formula>formula see original document page 60</formula>
A uma solução de hidantoina (10 g, 100 mmoles) em THF(150 ml) adicionar brometo de tetrabutilamônio (4 g, 12,3 mmoles), hidróxidode potássio (5,6 g, 100 mmoles) e então brometo de propargila (11,9 g, 100mmoles). Aquecer a mistura a 75 0C por 18 h. Diluir a mistura com EtOAc(200 ml), lavar com água (2x100 ml) e IN de HCl aquoso (100 ml). Secar afase orgânica em MgSO4, filtrar e concentrar a vácuo para obter o títulocomposto como um pó amarelo (8,3 g, 60 %). Triturar o sólido com éterdietílico (100 ml) para obter o título composto como um sólido cristalinobranco (7,8 g, 56 %).
Preparação 15
O composto de Preparação 15 podem ser preparadoessencialmente como descrito na Preparação 14 pelo uso de hidantoina e 5-cloro-l-pentina. Purificar por cromatografia em gel de sílica eluindo-se cométer dietílico/metanol (1:0 a 95:5). Os rendimento são mostrados na Tabelaabaixo.
<formula>formula see original document page 60</formula>
Preparação 16Éster terc-butílico do ácido But-3-inil-carbâmico
<formula>formula see original document page 61</formula>
Adicionar trietilamina (3 ml) a uma solução de ácido 4-pentinóico (1,96 g, 20 mmoles) em terc-butanol (6 ml) a O0C e entãoadicionar difenil fosforil azida (CUIDADO: reação começa violentamente umcurto período após a adição). Aquecer a mistura de reação a 850C durante anoite sob nitrogênio. Concentrar a vácuo e purificar a mistura bruta porcromatografia em gel de sílica eluindo-se com diclorometano para obter otítulo composto como um sólido branco (1,8 lg, 53 %).
Preparação 17
O composto de Preparação 17 podem ser preparadoessencialmente como descrito na Preparação 16 pelo uso de ácido 5-hexinóico. Os rendimento são mostrados na Tabela abaixo.
<formula>formula see original document page 61</formula>
Preparação 18
<formula>formula see original document page 61</formula>
Cloreto But-3-inilamina: Dissolver éster terc-butílico do ácidobut-3-inil-carbâmico (1,81 g, 0,1 mmol) em DCM (5 ml) e adicionar 5N deHCl aquoso (5 ml). Agitar vigorosamente a temperatura ambiente durante anoite. Concentrar a vácuo a uma quantidade mínima de volume e então secarpor congelamento para obter o material desejado como um sólido branco (809mg, 79 %).
A/-But-3-inil-2,2-dimetil-propionamida: Adicionar trietilamina(3 ml) para uma suspensão de cloridreto but-3-inilamina (200 mg, 2,1mmoles) em DCM (10 ml) e agitar por 10 minutos a temperatura ambientesob nitrogênio. Adicionar, após a purificação, cloreto de pivaloíla (284,9 μL2,31 mmoles) e agitar a temperatura ambiente durante a noite sob nitrogênio.Concentrar a vácuo, absorver o resíduo em metanol e filtrar através de umcartucho de SCX-2 eluindo-se com metanol para obter o título composto (265mg, 65 %).
Preparações 19 a 22
Os compostos de Preparações 19 a 22 podem ser preparadosessencialmente como descrito na Preparação 18 pelo uso de éster terc-butílicodo ácido but-3 -inil-carbâmico ou éster terc-butílico do ácido pent-3-inil-carbâmico e o cloreto ácido correspondente. Os rendimentos são mostrados natabela abaixo.
<table>table see original document page 62</column></row><table>
Preparação 23
N-prop-2-inil-ciclopentilcarboxamida
<formula>formula see original document page 62</formula>
Dissolver propargilamina (1,5 g, 28,07 mmoles) em DCM (50ml), adicionar trietilamina (7,83 ml, 56,15 mmoles) e esfriar a mistura a 0°C.Adicionar cloreto de ciclopentanecarbonil (2,5 g, 18,72 mmoles) e aquecer atéa temperatura ambiente. Agitar a mistura de reação por 18 h. Lavar a misturacom água (3x50 ml) e ácido clorídrico (2N, 50 ml) e secar a fase orgânica emMgSO4. Remover o solvente a vácuo e triturar o sólido com iso-hexano paradar o título composto como um pó fino branco (1,51 g, 53 %).
Preparação 24
Ácido 4-[(Ciclopentanecarbonil-amino)-metil]-fenil-borônico
<formula>formula see original document page 63</formula>
Dissolver cloridreto do ácido 4-aminometilfenil borônico (1,0g, 5,34 mmoles) em DCM (50 ml), adicionar trietilamina (1,64 ml, 11,74mmoles) e esfriar a mistura a 0°C. Adicionar cloreto de ciclopentanecarbonil(778 mg, 5,78 mmoles) e aquecer até a temperatura ambiente. Agitar amistura de reação por 18 h, filtrar e lavar o sólido com DCM (10 ml) para daro composto do título como um pó fino branco (1,1 g, 83 %).
Preparação 25
Ácido 3-[(2,2,2-Trifiuoroetil-amino)-metil]-fenil-borônico
<formula>formula see original document page 63</formula>
Dissolver cloridreto do ácido 3-formilfenil borônico (2,5 g,16,67 mmoles) e 2,2,2,-trifiuoroetilamina (2,97 g, 30,01 mmoles) em DCM(100 ml). Adicionar triacetoxiboroidreto de sódio (10,6 g, 50,02 mmoles) emporções durante 10 minutos e agitar a solução resultante por 72 h. Depoisextinguir com água(50 ml). Secar a fração orgânica em MgSO4, filtrar econcentrar a vácuo. Purificar por cromatografia em gel de sílica eluindo-secom diclorometano:metanol (1:0 a 19:1) para dar o título composto como umóleo incolor (1,41 g, 36 %).
Exemplo 1Succinato de 6-(Bifenil-3-il)-7-cloro-2,3,4,5-tetraidro-1H-benzo[d]azepina
<formula>formula see original document page 64</formula>
7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanossulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo[d]azepina (200 mg,0,47 mmol), ácido 3-bifenilborônico (280 mg, 1,4 mmol),tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0) (54 mg, 0,047 mmol) e fluoreto de césio(144 mg, 0,94 mmol) em anidro de DME (8 ml) e submeter a mistura aorefluxo por 3 h. Esfriar a mistura de reação e dividir entre salmoura e EtOAc.Secar a camada orgânica em Na2SO4, filtrar e concentrar a vácuo. Purificar amistura bruta por cromatografia em gel de sílica eluindo-se comhexano/EtOAc (gradiente 1:0 a 7:3) para obter 6-(bifenil-3-il)-7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepina.
Usar métodos similares aos Procedimentos gerais 1-1 e 2-1para obter o composto do título (120 mg, 56 %). MS (ES+) m/z: 334 (M +H)+.
Exemplo 2
Succinato de 7-Cloro-6-(2-metoxifenil)-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepina
<formula>formula see original document page 64</formula>
O composto do título pode ser preparado essencialmente comodescrito no Exemplo 1, pelo uso de 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanossulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepina e ácido 2-metoxifenilborônico. Rendimento de 58 % de MS (ES+) m/z: 288 (M + H)+.Exemplos 3 a 5
Exemplos 3 a 5 podem ser preparados essencialmente comodescrito no Exemplo 1, pelo uso de 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanossulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo[d]azepina e o ácidoarilborônico apropriado. Usar métodos similares aos Procedimentos gerais 1-1e 2-2 para obter os compostos do título. Os rendimentos totais e MS (ES+)dados são mostrados na tabela abaixo.
<table>table see original document page 65</column></row><table>
Exemplo 6
Cloridreto de 7-Cloro-6-(2-trifluorometilsulfoniloxifenil)-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo[d]azepina
7-Cloro-6-(2-hidroxifenin-3-(2<2,2-trifluoroacetin-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzordlazepina: Esfriar o tribrometo de boro (3,5 ml, IM desolução em diclorometano) em diclorometano a O0C e adicionar as gotas asolução de 7-cloro-6-(2-metoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro- ΙΗ-benzo[d]azepina (840 mg, 2,19 mmoles) em diclorometano (5ml). Agitar a temperatura ambiente por 6 h. Dividir entre água gelada eEtOAc. Secar a camada orgânica em Na2SO4, filtrar e concentrar a vácuo paraobter o intermediário desejado como um sólido branco (800 mg, 99 %).7-Cloro-6-(2-trifluorometilsulfoniloxifenilV3-(2,2,2-trifluoroacetiD-2.3,4,5-tetraidro-1 Η-benzofdlazepina: Dissolver 7-cloro-6-(2-hidroxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo[d]azepina(800 mg, 2,16 mmoles) em diclorometano a O0C e adicionar piridina (0,35 ml,4,33 mmoles) e anidrido trifluorometanossulfônico lentamente (732 mg, 2,16mmoles). Agitar a mistura a temperatura ambiente por 2 h depois verter emágua e extrair com diclorometano. Secar a camada orgânica em Na2SO4,filtrar e concentrar a vácuo. Purificar a mistura bruta por cromatografia emgel de sílica eluindo-se com hexano/EtOAc (gradiente 1:0 a 4:1) para obter ointermediário desejado (900 mg, 83 %).
Cloridreto de 7-Cloro-6-(2-trifluorometilsulfoniloxifenil)-2.3.4,5-tetraidro-1 H-benzordl azepina: Usar um método similar aoProcedimento geral 1-1, usando 7-cloro-6-(2-trifluorometilsulfoniloxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepina (100 mg, 0,2mmol) para obter 7-cloro-6-(2-trifluorometilsulfoniloxifenil)-2,3,4,5-tetraidro- ΙΗ-benzo [d] azepina. Usar um método similar ao Procedimento geral2-2 para obter o composto do título (60 mg, 68 % durante 2 etapas). MS(ES+) m/z: 406 (M + H)+.
Exemplo 7
Succinato de 7-Cloro-6-(4-fenil-lH-pirrol-3-il)-2,3,4,5-tetraidro- 1 Η-benzo [d] azepina
7-Cloro-6-fenetinil-3-r2.2.2-trifluoroacetin-2,3.4.5-tetraidro-1 H-benzo fdl azepina: Usar um método similar ao Procedimento geral 3 paraligar 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanossulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzo [d] azepina (1 g, 2,34 mmoles) e fenilacetileno (0,51 ml,4,68 ml) em anidro DMF (29 ml). Aquecer a 70°C por 4 h. Purificar a misturabruta por cromatografia em gel de sílica eluindo-se com hexano/EtOAc(gradiente 1:0 a 3:2) para obter o intermediário desejado (0,81 g, 92 %).Tratar uma alíquota com amônia em metanol e registrar o espectro de massa.MS (ES+) m/z: 282 (M-TFA+H)+.
3-terc-Butoxicarbonil-7-cloro-6-fenetinil-2.3,4,5-tetraidro-lH-benzordlazepina: Usar um método similar ao Procedimento geral 1-1, usando7-cloro-6-fenetinil-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepina (140 mg, 0,37 mmol) para obter 7-cloro-6-fenetinil-2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzo [d] azepina como um óleo amarelo (124 mg). Dissolver 7-cloro-6-fenetinil-2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzo [d] azepina (124 mg, 0,37 mmol) emdiclorometano (5 ml), adicionar di-terc-butil-dicarbonato (0,1 g, 0,45 mmol) eagitar por 1 h a temperatura ambiente. Remover o solvente e purificar amistura bruta por cromatografia em gel de sílica eluindo-se comhexano/EtOAc (gradiente 1:0 a 7:3) para obter o intermediário desejado comoum óleo amarelo (130 mg, 92 %).
Succinato de 7-Cloro-6-í4-fenil-lH-pirrol-3-ir)-2,3A5-tetraidro-1 Η-benzo fdlazepina: Colocar o trimetilamino-N-óxido emsuspensão (44 mg, 0,59 mmol) em anidro THF (7 ml) e adicionar 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-fenetinil-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepina (150mg, 0,39 mmol) em diclorometano (3 ml). Esfriar a mistura de reação a O0C,adicionar lentamente 1,5 M de diisopropilamida de lítio em THF e agitar a0°C por 1 h. Aquecer a mistura de reação até a temperatura ambiente, diluircom diclorometano (20 ml) e lavar com água (2x10 ml). Secar a camadaorgânica em anidro Na2SO4, filtrar e concentrar a vácuo. Usar um métodosimilar ao Procedimento geral 1-4 para desproteger 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(4-fenil-lH-pirrol-3-il)-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepina. Eluir amistura bruta através de uma coluna SCX para obter 7-cloro-6-(4-fenil-lH-pirrol-3-il)-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepina como um óleo amarelo.Usar um método similar ao Procedimento geral 2-1 para obter o composto dotítulo como um sólido branco (40 mg, 30 %). MS (ES+) m/z: 323 (M + H)+.
Exemplo 8
Cloridreto de 7-Cloro-6-(2-metil-5-fenil-2H-[l,2,3]triazol-4-il)-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepina
<formula>formula see original document page 68</formula>
7-Cloro-6-(,5-fenil-3H-n,2.31triazol-4-in-3-(2,2,2-trifluoroacetil V2,3 A5-tetraidro-1 H-benzordlazepina: Aquecer 7-cloro-6-feniletinil-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepina (100mg, 0,26 mmol) e azida de sódio (69 mg, 1,06 mmol) em anidro DMSO (5,3ml) por 5,5 h. Esfriar the mistura, adicionar salmoura e extrair dez vezes comdiclorometano. Secar os extratos orgânicos combinados em Na2SO4, filtrar eevaporado em gel de sílica. Purificar por cromatografia em gel de sílicaeluindo-se com hexano/EtOAc (gradiente 1:0 a 2:3) para obter o intermediáriodesejado (43 mg, 39 %). MS (ES+) m/z: 421 (M + H)+.
Cloridreto de 7-Cloro-6-í5-fenil-3H-ri.2.31triazol-4-ilV2.3A5-tetraidro-lH-benzordlazepina : Agitar 7-cloro-6-(5-fenil-3H-[l,2,3]triazol-4-il)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepina (43 mg, 0,1 mmol) em 7M de amônia em metanol (10 ml)por 16 h. Concentrar a mistura a vácuo, e purificar o resíduo porcromatografia de SCX. Usar um método similar ao Procedimentogeral 2-2 para obter o intermediário desejado (35 mg, 97 %). MS (ES+) m/z:325 (M + H)+.
3-terc-Butoxicarbonil-7-cloro-6-(5-fenil-3H-[1.2.3]triazol-4-il)-2.3.4,5-tetraidro-lH-benzord1azepina: Dissolver cloridreto de 7-cloro-6-(5-fenil-3H-[l,2,3]triazol-4-il)-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepina (27 mg,0,07 mmol) em diclorometano (2 ml) e NaHCO3 aquoso saturado (2 ml).Adicionar di-t-butil-dicarbonato (33 mg, 0,15 mmol) e agitar por 2 h até atemperatura ambiente. Separar e secar a camada orgânica em Na2SO4, filtrar econcentrar a vácuo. Purificar a mistura bruta por cromatografia em gel desílica eluindo-se com hexano/EtOAc (gradiente 1:0 a 1:1) para obter ointermediário desejado (24 mg, 86 %). MS (ES+) m/z: 425 (M + H)+.
3-terc-Butoxicarbonil-7-cloro-6-('2-metil-5-fenil-2H-ri,2,31triazol-4-il)-2.3.4.5-tetraidro-lH-benzord1azepina: Dissolver 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(5-fenil-3H-[l,2,3]triazol-4-il)-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepina (24 mg, 0,06 mmol) em acetona (1,4 ml). Adicionarcarbonato de potássio (41 mg, 0,3 mmol) e iodometano (7,4 μΐ, 0,12 mmol) eagitar por 16 h até a temperatura ambiente. Filtrar a mistura através de umfunil de vidro fritado e evaporar o filtrado. Purificar a mistura bruta porcromatografia em gel de sílica para obter o intermediário desejado como opirmeiro de três isômeros de metilação (7,8 mg, 25 %).
Cloridreto de 7-Cloro-6-f2-metil-5-fenil-2H-n.2.31triazol-4-ilV2.3A5-tetraidro-lH-benzord1azepina: Agitar 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(2-metil-5-fenil-2H-[l,2,3]triazol-4-il)-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepina (7,8 mg, 18 μΐιηοΐ) em ácido trifluoroacético (2 ml) a temperaturaambiente por 5 h. Concentrar a vácuo e purificar o resíduo por HPLC (colunaZorbax SB-Fenil, 21,2x250 mm; taxa de fluxo: 22 ml/minutos; eluindo-secom 10 a 90 % de acetonitrila em 0,1 % de ácido trifluoroacético aquoso).Concentrar a vácuo e eluir o resíduo através de uma coluna SCX. Usar ummétodo similar ao Procedimento geral 2-2 e evaporar por liofilização paraobter o composto do título (6 mg, 100 %). MS (ES+) m/z: 339 (M + H)+.
Exemplo 9
Cloridreto de 7-Cloro-6-(5-metil-tiofen-2-il)-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepina
<formula>formula see original document page 70</formula>
Adicionar tetraquistrifenilfosfma paládio (0) (27 mg, 0,024mmol), fluoreto de césio (143 mg, 0,942 mmol) e ácido 5-metil-tiofen-2-il-borônico (134 mg, 0,942 mmol) para um agitador de solução de 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanossulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-1H-benzo [d] azepina (200 mg, 0,471 mmol) em anidro DME (8 ml) até atemperatura ambiente. Aquecer a 90°C durante a noite. Esfriar a mistura dereação até a temperatura ambiente, diluir com EtOAc e lavar com água.
Extrair a fase aquosa duas vezes com EtOAc. Secar os extratos orgânicoscombinados em Na2SO4, filtrar e concentrar a vácuo. Purificar a mistura brutapor cromatografia em gel de sílica eluindo-se com hexano/EtOAc (1:0 e 19:1)para obter 7-cloro-6-(5-metil-tiofen-2-il)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro- ΙΗ-benzo[d]azepina (124 mg, 70 %).
Usar um método similar ao Procedimento geral 1-2, usando 7-cloro-6-(5-metil-tiofen-2-il)-3-(2,2,2-trifiuoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo [d] azepina (100 mg, 0,268 mmol) para obter 7-cloro-6-(5-metil-tiofen-2-il)-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepina como um óleo (74 mg, 100 %) quefoi usado sem purificação adicional. Usar um método similar aoProcedimento geral 2-2 para obter o composto do título como um sólido (70mg, 83 %). MS (ES+) m/z: 278 (M + H)+.
Exemplos 10 a 11
Exemplos 10 a 11 podem ser preparados essencialmente comodescrito na Exemplo 9 pelo uso de 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanossulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepina e o ácidotiofen-2-il-borônico apropriadamente substituído. Os rendimentos totais e osdados de MS (ES+) são mostrados na tabela abaixo.
<table>table see original document page 71</column></row><table>
Exemplo 12
Succinato de 7-Cloro-6-piridina-3-ilmetil-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepina
Combinar 6-bromometil-3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzo [d] azepina (700 mg, 1,89 mmol), ácido piridina-3-borônico (273 mg, 2,22 mmoles), tetraquis(trifenilfospina)paládio (0) (1,1 g,0,95 mmol), e carbonato de sódio (600 mg, 5,66 mmoles) em uma mistura detolueno (14 ml), etanol (3,5 ml) e água(0,7 ml). Aquecer a mistura a 60 0C por12 h sob nitrogênio. Esfriar a reação e concentrar a vácuo. Purificar porcromatografia em gel de sílica eluindo-se com hexano e hexano/EtOAc (10:1,5:1 e 1:1) para obter 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-piridina-3-ilmetil-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepina como um sólido branco amarelado (410mg, 59 %).
Usar um método similar ao Procedimento geral 1-3 paradesproteger 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-piridina-3-ilmetil-2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzo [d] azepina (410 mg, 1,1 mmol). Eluir a mistura brutaatravés de uma coluna SCX para obter 7-cloro-6-piridina-3-ilmetil-2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzo [d] azepina (265 mg, 88 %). Usar um método similar aoProcedimento geral 2-1 para obter o composto do título como um sólidobranco (350 mg, 65 %). MS (ES+) m/z: 273 (M + H)+.
Exemplo 13
Succinato de 7-Cloro-6-(2-piridina-2-il-etil)-2,3,4,5-tetraidro-1Η-benzo [d] azepina
Usar um método similar ao Procedimento geral 1-2para desproteger 7-cloro-6-(2-piridina-2-il-etil)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5 -tetraidro-1 Η-benzo [d] azepina (103 mg, 0,27 mmol). Purificarpor cromatografia SCX e então HPLC de fase reversa guiada por UV [ColunaSupelco Discovery Ci8, 21,2x100 mm, 5μηι de empacotamento;taxa de fluxo: 20 ml/minutos; eluindo-se com gradiente deágua/acetonitrila/ácido acético durante 15 minutos, coletada de fraçãodisparada usando detector UV (220 e 254 nm)] para obter 7-cloro-6-(2-piridina-2-il-etil)-2,3,4,5 -tetraidro-1 Η-benzo [d] azepina (56 mg, 72 %). MS(ES+) m/z: 287 (M + H)+. Usar um método similar ao Procedimento geral 2-1para obter o composto do título como um sólido branco (81 mg, 100 %). MS(ES+) m/z: 287 (M + H)+.
Exemplos 14 a 17
Exemplos 14 a 17 podem ser preparados essencialmentecomo descrito na Exemplo 13. Purificar por cromatografia SCX e/ouGuiada por HPLC de fase reversa UV [Supelco Discovery colunaCi8, 21,2x100 mm, 5μιη de empacotamento; taxa de fluxo: 20 ml/minutos;eluindo-se com gradiente de água/acetonitrila/ácido acético durante15 minutos, coleta de fração disparada usando detector UV (220 e254 nm)]. Os rendimentos totais e dados MS (ES+) são mostrados na tabelaabaixo.
<table>table see original document page 73</column></row><table>
Exemplo 18
Succinato de 7-Cloro-6-(2-piridina-3-il-etil)-2,3,4,5-tetraidro-1Η-benzo [d] azepina
<formula>formula see original document page 73</formula>
Usar um método similar ao Procedimento geral 2-1, usando 7-cloro-6-(2-piridina-3-il-etil)-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepina, para obtero composto do título como um sólido branco (70 mg, 100 %). MS (ES+) m/z:287 (M + H)+.
Exemplo 19
Exemplo 19 podem ser preparado essencialmente comodescrito no Exemplo 18 pelo uso de 7-cloro-6-(2-piridina-3-il-vinil)-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepina. Os rendimentos totais e dados MS (ES+) sãomostrados na tabela abaixo.
<table>table see original document page 73</column></row><table><table>table see original document page 74</column></row><table>
Exemplo 20
7-Cloro-6-[2-(2,4-difluorofenil)-vinil]-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepina (L)-Tartarato
Usar um método similar ao Procedimento geral 1-1para desproteger 7-cloro-6-[2-(2,4-difluorofenil)-vinil]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepina. Usar um métodosimilar ao Procedimento geral 2-3 para obter o composto do título comoum sólido (104 mg, 77 % de rendimentos totais). MS (ES+) m/z: 320 (M + H)+.
Exemplos 21 a 23
Exemplos 21 a 23 podem ser preparados essencialmente comodescrito na Exemplo 20. Os rendimentos totais e dados MS (ES+) sãomostrados na tabela abaixo.
<table>table see original document page 74</column></row><table>
Exemplo 24
Cloridreto de (Z)-6-(2-Fenil-vinil)-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo [d] azepina<formula>formula see original document page 75</formula>
6-Feniletinil-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2.3.4,5-tetraidro-lH-benzofdlazepina: Combinar 3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanossulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepina (300 mg,0,75 mmol), aduto de diclorobis(trifenilfosfina)-paládio (II) diclorometano(54 mg, 0,08 mmol), iodeto de cobre (42 mg, 0,23 mmol) e iodeto deamônia tetrabutila (830 mg, 2,25 mmoles) em DMF (3,3 ml) contendotrietilamina (0,67 ml) e agitar a mistura por 5 minutos até atemperatura ambiente. Adicionar fenilacetilena (0,17 ml, 1,5 mmol) eaquecer a mistura a 70°C sob atmosfera de nitrogênio por 16 h. Esfriara reação até a temperatura ambiente e diluir com EtOAc/hexano(1:1, 250 ml). Filtrar a pasta através de Celite®. Lavar o filtrado comágua (2x300 ml), secar a fase orgânica em Na2SO4, filtrar e concentrar avácuo. Purificar por cromatografia em gel de sílica eluindo-se comhexano/EtOAc (19:1 a 9:1) para produzir 6-feniletinil-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepina (251 mg, 98 %) comoum óleo amarelo.
Cloridreto de (Z)-6-( 2-Fenil-vinilV2.3 A 5-tetraidro-1H-benzordlazepina: Adicionar a solução de 6-feniletinil-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepina (104 mg, 0,30 mmol) em EtOAc (10ml) a uma pasta de catalisador de Lindlar's (50 mg) em EtOAc (10 ml).Pressurizar para 35 psi (241,3 KPa) de hidrogênio e agitar a temperaturaambiente por 1 h. Filtrar e concentrar a vácuo. Dissolver o resíduo bruto (108mg) em metanol (15 ml). Adicionar 5N de NaOH aquoso (5 ml) e agitar areação a temperatura ambiente por 2 h. Concentrar a mistura de reação avácuo e extrair a fase aquosa com EtOAc (2x100 ml). Secar a camadaorgânica em Na2SO4, filtrar e concentrar a vácuo. Purificar por cromatografiaem gel de sílica eluindo-se com amônia DCM/2M em metanol (gradiente 1:0a 19:1) e concentrar a vácuo. Dissolver o resíduo em DCM e adicionar umexcesso de cloreto de hiidrogênio 2M em éter dietílico. Concentrar a vácuo esecar o resíduo sob vácuo para isolar o composto do título como um vidrocastanho (47 mg, 55 %). MS (ES+) m/z: 249,9 (M + H)+.
Exemplo 25
7-Cloro-6-(2-tiazol-2-il-etil)-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepina (L)-Tartarato
3-terc-Butoxicarbonil-7-cloro-6-(tiazol-2-iletinil)-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzordlazepina: Dissolver 2-bromo-tiazol (0,09 ml, 0,96 mmol)em isopropilamina (10 ml) até a temperatura ambiente, sob nitrogênio, depoisadicionar cloreto de bis(benzonitrila)paládio (II) (37 mg, 0,096 mmol),trifenilfosfina (50 mg, 0,19 mmol) e iodeto de cobre (I) (18 mg, 0,096 mmol).Desgaseificar a solução e purgar com nitrogênio, depois adicionar 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-etinil-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepina (148mg, 0,48 mmol). Selar o recipiente de reação, agitar a temperatura ambientepor 30 minutos, depois a 75 0C por 4 h. Concentrar a vácuo, dissolver oresíduo com éter dietílico e lavar com 2M de HCl aquoso. Secar a camadaorgânica em MgSO4, filtrar e concentrar a vácuo. Purificar a mistura bruta porcromatografia em gel de sílica eluindo-se com isohexano/EtOAc (gradiente1:0 a 4:1 durante 30 minutos) para obter o intermediário desejado (165 mg, 89%). MS (ES+) m/z: 389 (M + H)+.3-terc-Butoxicarbonil-7-cloro-6-(2-tiazol-2-il-etilV2,3,4,5-
tetraidro-1 Η-benzofdlazepina: Adicionar a solução de 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(tiazol-2-iletinil)-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepina (160 mg,0,41 mmol) em etanol (10 ml) para uma suspensão de 10 % Pd/C (tipoDegussa E101, 160 mg), então ácido acético (0,5 ml). Hidrogenar por 7 h (68-70 psi (469,2-483 KPa)) depois filtrar o catalisador através de Celite® econcentrar a vácuo. Purificar por cromatografia em gel de sílica eluindo-secom isohexano/EtOAc (gradiente 1:0 a 4:1 durante 40 minutos) para obter ointermediário desejado (16 mg, 10 %). MS (ES+) m/z: 393 (M + H)+.
7-Cloro-6-(2-tiazol-2-il-etilV2.3,4,5-tetraidro-lH-benzord1azepina CLVTartarato : Usar um método similar ao Procedimento geral 1-4para desproteger 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(2-tiazol-2-il-etil)-2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzo [d] azepina (14 mg, 0,036 mmol). Purificar porcromatografia SCX para obter 7-cloro-6-(2-tiazol-2-il-etil)-2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzo [d] azepina. Usar um método similar ao Procedimento geral 2-3 paraobter o composto do título como um sólido (14 mg, 88 %). MS (ES+) m/z:293 (M + H)+.
cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanossulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-ΙΗ-benzo[d]azepina (212 mg, 0,5 mmol) e 2,2-dimetil-N-prop-2-inil-propionamida (139 mg, 1 mmol) (preparado seguindo o procedimento25 descrito em Org. Lett. 2004, 6, 3593) em DMF/trietilamina (5:1 ,6 ml).Purificar por cromatografia em gel de sílica eluindo-se com hexano/EtOAc
Exemplo 26
7-Cloro-6-[3-(2,2-dimetil-propionilamino)-prop-1 -inil]-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepina (L)-Tartarato
Usar um método similar ao Procedimento geral 3 para ligar 7-(gradiente 10:1 a 7:3) para obter 7-cloro-6-[3-(2,2-dimetil-propionilamino)-prop-l-inil]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepina(120 mg, 58 %).
Usar um método similar ao Procedimento geral 1-2, usando 7-cloro-6-[3-(2,2-dimetil-propionilamino)-prop-l-inil]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5 -tetraidro-1 Η-benzo [d] azepina (120 mg, 0. 29 mmol) para obter 7-cloro-6-[3-(2,2-dimetil-propionilamino)-prop-l-inil]-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepina. Usar um método similar ao Procedimento geral 2-3 paraobter o composto do título (75 mg, 55 % durante 2 etapas). MS (ES+) m/z:319 (M + H)+.
Exemplos 27 a 30
Exemplos 27 a 30 podem ser preparados essencialmente comodescrito na Exemplo 26 pelo uso de 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanossulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepina e a alquinaapropriadamente substituída. Os rendimentos totais e dados MS (ES+) sãomostrados na tabela abaixo.
<table>table see original document page 78</column></row><table>
Exemplo 317-Cloro-6-[4-(2,2-dimetil-propionilamino)-but-l-inil]-2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzo [d] azepina
<formula>formula see original document page 79</formula>
Usar um método similar ao Procedimento geral 3 para ligar 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-64rifluorometanossulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-1Η-benzo [d] azepina (425 mg, 1 mmol) com N-but-3-inil-2,2-dimetil-propionamida (306 mg, 2 mmoles) em DMF (10 ml). Purificar porcromatografia em gel de sílica eluindo-se com ciclohexano/EtOAc (gradiente85:15 a 0:100) para obter 7-cloro-6-[4-(2,2-dimetil-propionilamino)-but-l-inil]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepina como umóleo (437 mg, 99 %).
Usar um método similar ao Procedimento geral 1-1, usandoamônia 7N em metanol/água/THF (razão 10:1:1) como solvente, paradesproteger 7-cloro-6-[4-(2,2-dimetil-propionilamino)-but-l-inil]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5 -tetraidro-1 Η-benzo [d] azepina (62 mg, 0,14 mmol) eproduzir o composto do título como um óleo (44 mg, 91 %). MS (ES+) m/z:333,1 (M + H)+.
Exemplos 32 a 37
Exemplos 32 a 37 podem ser preparados essencialmente comodescrito no Exemplo 31 pelo uso de 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanossulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepina e a alquinaapropriadamente substituída. Os rendimentos totais e dados MS (ES+) sãomostrados na tabela abaixo. Exemplo 32 foi preparado como (L)-Tartaratopelo procedimento seguinte essencialmente descrito no Procedimento geral 2a 3.<table>table see original document page 80</column></row><table>
Exemplo 38
7-Cloro-6-[4-(2-oxo-imidazolidin-l-il)-butil]-2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzo [d] azepina
(L)-TartratoFiltrar a solução de 7-cloro-6-[4-(2-oxo-imidazolidin-l-il)-but-l-inil]-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepina (L)-Tartarato (33 mg, 0,07mmol) em metanol (5 ml) através do cartucho SCX-2 (2 g), eluindo-se com asolução de amônia 7N em metanol (10 ml), para obter a base livre. Concentrara vácuo, e dissolver o resíduo em anidro DCM. Adicionar di-terc-butil-dicarbonato (18 mg, 0,08 mmol) para esta solução e agitar a temperaturaambiente por 3 h. Adicionar amônia 7N em MeOH (5ml), agitar por aindalh econcentrar a vácuo para obter 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-[4-(2-oxo-imidazolidin-1 -il)-but-1 -inil]-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo[d]azepina (23 mg)adequado para usar sem purificação adicional.
Adicionar a solução de 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-[4-(2-oxo-imidazolidin-1 -il)-but-1 -inil]-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo[d]azepina (23mg, 0,06 mmol) em EtOAc (10 ml) para uma mistura heterogênea de 10 % dePd/C (tipo Degussa El01) em EtOAc (10 ml). Submeter a mistura parahidrogenização sob 15 psi (103,4 KPa) de hidrogênio a temperatura ambientepor 30 minutos. Filtrar a mistura de reação em Celite®, enxaguar com EtOAce concentrar a vácuo para dar um óleo amarelo como uma mistura de (Z)-3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-[4-(2-oxo-imidazolidin-l-il)-but-l-enil]-2,3,4,5-tetraidro- 1 Η-benzo [d] azepina e 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-[4-(2-oxo-imidazolidin-l-il)-butil]-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepina.
Usar a mistura como bruta sem purificação adicional.Adicionar a solução de TFA (5 ml) em DCM (IOml) e agitar a temperaturaambiente por 2 h. Concentrar a vácuo e purificar a mistura bruta por Guiadapor UV HPLC (UV Flex) para obter (Z)-7-cloro-6-[4-(2-oxo-imidazolidin-l-il)-but-1 -enil]-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepina (19 mg) e 7-cloro-6-[4-(2-oxo-imidazolidin-1 -il)-butil]-2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzo [d]azepina [ 1,5mg, MS (ES+) m/z: 322 (M + H)+].
Exemplos 39 a 41
Exemplos 39 a 41 podem ser preparados essencialmente comodescrito no Exemplo 38 pelo uso do apropriadamente substituído 6-(alc-l-inil)-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepina. Os rendimentos totais e dados MS(ES+) são mostrados na tabela abaixo.
<table>table see original document page 82</column></row><table>
Exemplo 42
7-Cloro-6-[5-(ciclopentanecarbonil-amino)-pentil]-2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzo [d] azepina (L)-Tartarato
7-Cloro-6-r5-(ciclopentanecarbonil-amino)-pent-l-inill-3-(2,2.,2-trífluoroacetilV2,3,4,5-tetraidro-lH-benzordlazepina: em um fornoseco desagseificar o frasco de DMF (20 ml) borbulhando-se levemente gás denitrogênio por 2 h. Adicionar depois 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanossulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepina (1,0 g, 2,35mmoles), 7Vr-pent-4-inil-ciclopentilcarboxamida (842 mg, 4,7 mmoles), iodetode cobre (134 mg, 0,705 mmol), trietilamina (4,7 ml), tetra-«- iodeto debutilamônia (2,6 g, 7,05 mmoles) e bis(trifenilfosfina)paládio (II) cloreto (165mg, 0,235 mmol) e aquecer a mistura resultante a 80°C sob atmosfera denitrogênio enquanto agitada durante a noite. Concentrar a mistura a vácuo, eentão filtrar através de um caminho curto Celite® eluindo-se com EtOAc.Purificar the resíduo por cromatografia em gel de sílica eluindo-se comdiclorometane/EtOAc/ciclohexano (3:5:1) para obter o intermediário desej adocomo um óleo (726 mg, 68 %). MS (ES+) m/z = 455,1 (M + H)+.
7-Cloro-6-[5-( ciclopentanecarbonil-amino)-pent-1 -enil]-3-C2.2.2-trifluoroacetil)-2.3.4.5-tetraidro-lH-benzord1azepina: Dissolve 7-cloro-6-[5-(ciclopentanecarbonil-amino)-pent-l-inil]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo[d]azepina (726 mg) in EtOAc (20 ml). Adicionar10 % Pd/C (Degussa type, 100 mg) e então agitar a mistura under 15 psi(103,4 KPa) de hidrogênio for 10 minutos. As reação is not completed,adicionar extra catalisador (147 mg) and agitar under 15 psi (103,4 KPa) dehidrogênio for an extra 15 minutos. Filtrar a mistura de reação através de umcaminho curto de Celite® e concentrar a vácuo para obter o intermediáriodesejado que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS(ES+) m/z = 457,2 (M + H)+.
7-Cloro-6-(5-(' ciclopentanecarbonil-amino)-pent-1 -enill-2.3.4,5-tetraidro-1 H-benzofdlazepina: Dissolve o material bruto obtido naetapa prévia em amônia 7N em metanol (40 ml) e então adicionar água(15 ml)e THF (15 ml) e agitar durante a noite até a temperatura ambiente. Concentrara vácuo e então purificar o resíduo por intermédio de preparativo HPLC paraobter o intermediário desejado como um óleo (246 mg, 43 % para o final dasegunda etapa). MS (ES+) m/z = 361,2 (M + H)+.
3-terc-Butoxicarbonil-7-cloro-6-[5-(ciclopentanecarbonil-amino)-pent-l-enil]-2.3.4.5-tetraidro-lH-benzord1azepina: Dissolver 7-cloro-6-[5-(ciclopentanecarbonil-amino)-pent-l-enil]-2,3,4,5-tetraidro-IH-benzo[d]azepina (279 mg, 0,77 mmol) em diclorometano (5 ml) e entãoadicionar di-terc-butil-dicarbonato (168 mg, 0,77 mmol). Agitar a temperaturaambiente durante a noite e então concentrar a vácuo para obter ointermediário desejado que foi adequado para usar sem purificação adicional.MS (ES+) m/z = 483,2 (M+Na)+.
3-terc-Butoxicarbonil-7-cloro-6-r5-('ciclopentanecarbonil-amino)-pentil1-2.3 A5-tetraidro-1 H-benzofdlazepina: Dissolver 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-[5-(ciclopentanecarbonil-amino)-pent-l-enil]-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepina como obtido na etapa prévia em EtOAc(20 ml) e adicionar 10 % de Pd/C (tipo Degussa, 200 mg). Então aplicar umapressão de 70 psi (482,6 Kpa) de hidrogênio enquanto agita-se vigorosamente.Filtrar a mistura bruta através de um caminho curto de Celite® e concentrar avácuo. Purificar o material resultante por preparativo HPLC para obter ointermediário desejado como um oléo claro (311 mg, 87 % para a segundaprévia). MS (ES+) m/z = 485,2 (M+Na)+.
7-Cloro-6-r5-Cciclopentanecarbonil-amino>pentil1-2.,3A5-tetraidro-1 Η-benzo fdl azepina (LVTartarato: Dissolver 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-[5-(ciclopentanecarbonil-amino)-pentil]-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepina (311 mg, 0,67 mmol) em diclorometano (10 ml) e adicionarácido trifluoroacético (3 ml). Agitar a reação por 1 h. Concentrar a vácuo epurificar o resíduo por preparativo HPLC para dar 7-cloro-6-[5-(ciclopentanecarbonil-amino)-pentil]-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepina(135 mg) como um óleo. Dissolver o óleo em metanol (5 ml) e adicionarácido (L)-tartárico (56 mg, 0,37 mmol). Concentrar a mistura a vácuo e entãoadicionar água(5 ml). A solução resultante é então secada por congelamentodurante a noite para rendimento do composto do título como um sólido branco(184 mg, 55 %). MS (ES+) m/z = 363,2 (M + H)+.
Exemplo 43
7-Cloro-6-[3-(ciclopentanecarbonil-amino)-prop-1 -inil]-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepina (L)-TartaratoDissolver
7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanossulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepina (1 g, 2,35mmoles), trís(dibenzilideneacetona)-dipaládio (0) (0,03 equiv.), iodeto decobre (I)(0,06 equiv.) e trifenilfosfina (0,25 equiv.) em trietilamina/DMF (3:1,4 ml). Agitar a mistura por 5 minutos a temperatura ambiente, adicionar N-prop-2-inil-ciclopentilcarboxamida (430 mg, 2,82 mmoles) e aquecer a 70°Cpor 18 h em um tubo selado. Esfriar a mistura de reação atá a temperaturaambiente, diluir com EtOAc/hexano (1:1) e lavar com água. Secar a fraçãoorgânica em MgSO4, filtrar e concentrar a vácuo. Purificar por cromatografiaem gel de sílica eluindo-se com hexano/EtOAc (10:1 a 7:3) para obter 7-cloro-6-[3-(ciclopentanecarbonil-amino)-prop-l-inil]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo[d]azepina (500 g, 50 %).
Usar um método similar ao Procedimento geral 1-2 usando 7-cloro-6-[3-(ciclopentanecarbonil-amino)-prop-l-inil]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo[d]azepina (167 mg, 0,39 mmol) para dar 7-cloro-6-[3-(ciclopentanecarbonil-amino)-prop-1 -inil]-2,3,4,5-tetraidro- IH-benzo[d]azepina. Usar um método similar ao Procedimento geral 2-3 para daro composto do título (145 mg, 78 %). MS (ES+) m/z: 331 (M + H)+.
Exemplo 44
7-Cloro-6- [(Z)-3 -(ciclopentanecarbonil-amino)-propenil] -2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo[d]azepina (L)-Tartarato
<formula>formula see original document page 85</formula>Dissolver 7-cloro-6-[3-(ciclopentanecarbonil-amino)-prop-1 -inil]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepina (170 mg,0,4 mmol) em EtOAc (50 ml) e submeter a mistura para hidrogenizaçãodurante 10 % de Pd/C (85 mg) a 15 psi (103,4 KPa) por 10 minutos. Filtrar amistura através de Celite® e concentrar o filtrado para dar 7-cloro-6-[(Z)-3-(ciclopentanecarbonil-amino)-propenil]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzo [d] azepina como um sólido amarelo claro (170 mg).
Usar um método similar ao Procedimento geral 1-2 usando 7-cloro-6-[(Z)-3-(ciclopentanecarbonil-amino)-propenil]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepina (170 mg, 0,39 mmol)para dar 7-cloro-6-[(Z)-3-(ciclopentanecarbonil-amino)-propenil]-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo [d] azepina. Usar um método similar ao Procedimento geral2-3 para dar o composto do título (93 mg, 70 %). MS (ES+) m/z: 333 (M + H)+.
Exemplo 45
7-Cloro-6- { 4- [(ciclopentanecarbonil-amino)-metil] -fenil} -2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepina (L)-Tartarato
Dissolver 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanossulfonilóxi-2,3,4,5 -tetraidro-1 Η-benzo [d] azepina (425 mg, 1mmol), bis(trifenilfosfine)- cloreto de paládio (II) (0,1 equiv.), 4-[(ciclopentanecarbonil-amino)-metil]-fenil-ácido borônico (490 mg, 2,0mmoles) e carbonato de sódio (2 equiv.) em THF/água(2:l, 15 ml) e aquecera mistura a 80°C por 6 h. Esfriar a mistura de reação até a temperaturaambiente, diluir com EtOAc e lavar com água. Secar a fração orgânica emMgSO4, filtrar e concentrar a vácuo para obter 7-cloro-6-{4-[(ciclopentanecarbonil-amino)-metil]-fenil}-3-(2,252-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzo [d] azepina, adequado para usar sem purificação adicional.
Usar um método similar ao Procedimento geral 1-2, usando 7-cloro-6-{4-[(ciclopentanecarbonil-amino)-metil]-fenil}-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5 -tetraidro-1 Η-benzo [d] azepina (602 mg, 1,26 mmol)para obter 7-cloro-6-{4-[(ciclopentanecarbonil-amino)-metil]-fenil}-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo [d] azepina. Usar um método similar ao Procedimento geral2-3 para dar o composto do título (340 mg, 70 %). MS (ES+) m/z: 384 (M +
Exemplo 46
7-Cloro-6- {3 - [(2,2,2-trifiuoroetil-amino)-metil] -fenil} -2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzo [d] azepina (L)-Tartarato
<formula>formula see original document page 87</formula>
Dissolver 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifiuorometanossulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzo [d] azepina (425 mg, 1mmol), bis(trifenilfosfina)-cloreto de paládio (II) (0,1 equiv.), 3-[(2,2,2-trifiuoroetil-amino)-metil]-fenil-ácido borônico (465 mg, 2,0 mmoles) ecarbonato de sódio (2 equiv.) em THF/água(2:l, 15 ml) e aquecer a mistura a80°C por 6 h. Esfriar a mistura de reação até a temperatura ambiente, diluircom EtOAc e lavar com água. Secar a fração orgânica em MgSO4, filtrar econcentrar a vácuo para obter 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-{3-[(2,2,2-trifluoroetil-amino)-metil]-fenil} -2,3,4,5-tetraidro-1 Η-benzo [d]azepina,adequado para usar sem purificação adicional.
Usar um método similar ao Procedimento geral 1-2, usando 7-H)+.cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-{3 - [(2,2,2-trifluoroetil-amino)-metil] -fenil} -2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepina (528 mg, 1,14 mmol) para obter 7-cloro-6-{3-[(2,2,24rifluoroetil-amino)-metil]-fenil}-2,3,4,5-tetraidro-1H-benzo[d]azepina. Usar um método similar ao Procedimento geral 2-3 para daro composto do título (240 mg, 57 %). MS (ES+) m/z: 369 (M + H)+.
Os compostos da presente invenção são relativamente seletivosquanto ao receptor de 5-HT2C. Os compostos da presente invenção são, demaneira particular relativamente seletivos quanto ao receptor de 5-HT2C emcomparação com outros subtipos de receptor de 5-HT e especificamente osreceptores de 5-HT2A e 5-HT2B. este seletividade é demonstrada seguindo oensaio de atividade de agonista e ensaios de ligação de receptor.
Ensaios de Atividade de Agonista (ensaios de Ligação de Galfa q-GTPYr35Sl)
Os receptores de 5-HT2 são funcionalmente ligados a proteínasG específicas. A ativação de agonista de receptores ligados pela proteína 5-HT2 G-resulta na liberação de GDP da subunidade α (G alfa q ou G alfa i) daproteína Gea ligação subseqüente de GTP. A ligação dos análogos estáveisde GTPyf35S] é um indicador da ativação do receptor (isto é, atividadeagonista).
O ensaio de ligação de G alfa q-GTPy[35S] é usado para adeterminação da potência in vitro (EC50) e a eficácia máxima (Emax,normalizado na resposta 5-HT) de um composto de teste em receptores 5-HT2a, 5-HT2b e 5-HT2C. a área sob a curva de resposta de dose (AUC) tambémé determinada para cada subtipo e usados para medir a seletividade docomposto de teste quanto ao receptor de 5-HT2C nos receptores de 5-HT2A e5-HT2b, expressados como Taxas de Seletividade (AUC 2C/2A e AUC2C/2B, respectivamente). As taxas de seletividade permitem a estimativa daseletividade com base tanto na potência quanto na eficácia. Uma medição deseletividade que incorpora tanto potência quanto eficácia no receptor de 5-HT2C, em comparação com os receptores de 5-HT2A e 5-HT2B, é consideradaimportante devido aos eventos adversos associados com a atividade agonistade 5-HT2a e 5-HT2B (ver introdução).
Preparação de membrana: Desenvolver as célulasestavelmente transfectadas com o com os receptores de 5-HT2A, 5-HT2B ou de5-HT2C humanos em suspensão, coletar por centrifugação, lavar o grânulocelular com salmoura tamponada por fosfato, pH 7,4, granular as célulasnovamente, remover o sobrenadante, congelar o grânulo celular em gelo seco-70°C. descongelar o grânulo celular do estoque e recolocar em suspensão em50 mM de Tris, pH 7,4, alíquota em 1 a 2 ml de volume e recongelar a -70°Cpara ensaios subsequentes, (como é estimado na técnica, as quantidadescelulares ótimas usadas por alíquota variarão com as linhas celularestransfectadas individuais. Em uma forma de realização, as célulastransfectadas 5-HT2a e 5-HT2c são tipicamente usados em torno de 6 χ 10^8células por alíquota, enquanto as células 5-HT2b são tipicamente usadas emtorno de 7,5 χ 10^8 células por alíquota).
No dia do ensaio, descongelar as membranas, lavar asmembranas com tampão de ensaio (50 mM de Tris-HCl (pH 7,4), 10 mM deMgCl2, 100 mM de NaCl e 0,2 mM de EDTA), recolocar em suspensão emtampão de ensaio e incubar por 10 minutos a 37°C para hidrolizar qualquerendógeno residual 5-HT. Lavar as membranas novamente com o tampão deensaio e recolocar em tampão de ensaio em uma concentração para forneceralíquotas de 1 a 4 χ 10^6 células equivalentes por reservatório (tipicamentecerca de 1 a 2 χ 10^6 células equivalentes para os ensaios com ensaios dereceptor de 5-HT2A ou de 5-HT2C e cerca de 3 a 4 χ 10^6 células equivalentespara os ensaios com receptor de 5-HT2B). Homogeneizar as células com umtriturador de tecido e usar o homogenado diretamente no ensaio como descritoabaixo.
Ensaios de ligação de G alfa q-GTPy[JJS]: O ensaio deaproximação de cintilação de imunoabsorção (ISPA) de ligação de [35S]-GTPyS ao G alfa q é modificada a partir das condições publicadas (DeLapp etal, JPET 289 (1999) 946-955). Dissolver os compostos de teste em DMSO ediluir o tampão de ensaio para fornecer uma faixa de concentrações para ageração de uma curva de resposta de concentração. Nos reservatórios de umaplaca microtituladora de 96 reservatórios, misturar o composto de testediluído, GDP (0,1 μΜ de concentração final) e [35S]-GTPyS (entre 0,5 e 1,0nM de concentração final). Adicionar uma alíquota de membranas para amistura de incubação e misturar as placas para iniciar a estimulação deagonista da troca de nucleotídeo (200 μΐ de volume final). Incubar as placasmicrotituladoras por 30 minutos em temperatura ambiente. Extinguir aincubação com detergente IGEPAL® CA-630 (0,27 % de concentração final).
Adicionar o anticorpo de coelho anti-G alfa q policlonal (cerca de 1 a 2 μgpor reservatório) e gotas de ensaio de proximidade de cintilação de Ig anti-coelho (Amersham; cerca de 1,25 mg por reservatório; 300 μΐ de volumefinal). Selar as placas e incubar a mistura por 3 horas em temperaturaambiente. Centrifugar as placas microtituladoras e, brevemente, granular asgotas. Quantificar a ligação de GTPy [35S] pela espectrometria de cintilaçãode placa microtituladora (contador de cintilação Wallac Trilux MicroBeta™).
Análise de dados: Para cada curva de resposta de concentraçãopara um composto de teste em um dado receptor, analisar os dados comosoftware GraphPad Prism™ (v3.02; GraphPad Software, San Diego, CA)funcionando em um computador pessoal com MicroSoft Windows OS®,usando-se a curva de análise de regressão não linear adapatando-se paradeterminar o EC50 e o Emax (normalizado às curvas de controle 5-HT).Determinar a área sob a curva de resposta de concentração de agonista (AUC)com GraphPad Prism™ pelo método trapezoidal.
Calcular as taxas de seletividade, primeiro, determinar a AUCpara o composto de teste para cada subtipo de receptor como descrito acima.Em segundo lugar, normalizar as AUC's em cada subtipo de receptor comrelação ao AUC determinado para 5-HT naquele receptor. A AUCnormalizada para um composto de teste em um dado receptor é portantoexpressado como uma porcentagem da AUC determinada para 5-HT naquelereceptor. Por exemplo:
AUC Normalizada por 5HT2A = a = (AUCcompoSto de teste em receptor 5HT2A) X 100 %(AUC5-ht em receptor 5HT2a)
AUC Normalizada por 5HT2b = b =(AUCComposto de teste em receptor 5HT2B) X 100 %(AUC5.ht em receptor 5HT2b)
AUC Normalizada por 5HT2A= c = (AUCcomDoSto de teste em receptor 5HT2C) X 100 %(AUC5-ht em receptor 5HT2C)
Em terceiro lugar, calcular as taxas de seletividade para ocomposto de teste como segue:
Taxa de seletividade para o receptor de 5-HT2C/5-HT2A (AUC 2C/2A) = c/aTaxa de seletividade para o receptor de 5-HT2C/5-HT2b (AUC 2C/2B) = c/b
Para os propósitos de referência, o AUC 2C/2A e o AUC2C/2B para 5-HT são, cada 1,0. Do mesmo modo, as taxas para mCPP {meta-clorofenilpiperazina) são testadas e são observadas serem de 2,1 e 2,1respectivamente.
Os compostos representativos da presente invenção sãotestados nos ensaios G alfa q-GTPy[35S] para os receptores do receptor de 5-HT2a, 5-HT2b e 5-HT2c essencialmente como descrito acima e são observadosserem agonistas altamente potentes e seletivos do receptor de 5-HT2C, comEC5o's tipicamente menores do que ou iguais a 200 nM e taxas AUC 2C/2A eAUC 2C/2B maiores do que 1,5. Os compostos preferidos são aqueles comEC5O's menores do que ou iguais a 100 nM e taxas AUC 2C/2A e AUC2C/2B maiores do que ou iguais a 2,0. Os mais preferidos são aqueles comEC50's menores do que ou iguais a 50 nM e taxas AUC 2C/2A e AUC 2C/2Bmaiores do que ou iguais a 3,0.
Ensaios de Ligação de Ligando
A afinidade de ligação de ligando dos compostos da presenteinvenção ao receptor do subtipo 5-HT2C é medida essencialmente comodescrito por Wainscott (Wainscott, et al., Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics, 276:720-727 (1996)). Os dados são analisadospela análise de regressão não linear nas curvas de resposta de concentraçãousando-se a equação logística de quatro parâmetros descrita por DeLean(DeLean, et al., Molecular Pharmacology, 21, 5-16 (1982)). Os valores deIC5O são convertidos a valores Ki usando-se a equação de Cheng-Prusoff(Cheng, etal., Biochem. Pharmacol., 22, 3099-3108 (1973)).
Os compostos representativos da presente invenção sãotestados essencialmente como descrito acima e são observados teremafinidade excelente quanto ao receptor de 5-HT2c, com Ki's tipicamentemenores do que ou iguais a cerca de 200 nM. Os compostos preferidos sãoaqueles com Ki's menores do que ou iguais a cerca de 100 nM. Os maispreferidos são aqueles com Ki's menores do que ou iguais a 50 nM.
As afinidades quanto a outros subtipos de receptores podemser facilmente determinados pela modificação leve do ensaio de ligação doreceptor de radioligando descrito acima usando-se as células transfectadascom o receptor desejado no lugar de células transfectadas como o receptor dosub-tipo 5-HT2C e usando-se um radioligando apropriado. As afinidades deligação para compostos representativos da presente invenção para umavariedade de receptores são determinadas em tais ensaios e os compostos sãoobservados terem afinidade surpreendentemente mais alta quanto ao receptorde 5-HT2C- A afinidade quanto ao receptor de 5-HT2C é observada sersignificante mais alta do que para outros subtipos de receptor de 5-HT enotavelmente mais alto do que os subtipos de receptor de 5-HT2A e 5-HT2B.Os compostos preferidos são aqueles com os IC50's iguais a ou maiores doque 300 nM para os receptores adrenérgicos alfa 1 e alfa 2 e igual a ou maiordo que 500 nM para receptores dopaminérgicos Di e D2. Os compostos maispreferidos são aqueles com IC50's iguais a ou maiores do que 1000 nM contraos receptores adrenérgicos alfa 1 e alfa 2 e os receptores dopaminérgicos Di eD2. Ainda mais preferidos são aqueles compostos com IC50's iguais a oumaiores do que 3000 nM para os receptores adrenérgicos alfa 1 e alfa 2 e osreceptores dopaminérgicos Di e D2.
Para os ensaios in vitro acima, os compostos exemplificadossão submetidos ao ensaio e observados terem um EC5O ou um valor Ki igual aou menor do que 50 nM e ter taxas AUC 2C/2A e AUC 2C/2B maiores doque ou iguais a 2,0. Os compostos exemplificados são submetidos a ensaio eobservados ter IC50's dos receptores adrenérgicos alfa 1 e alfa 2 iguais a oumaiores do que 300 nM e IC50's de receptores dopaminérgicos Di e D2 iguaisa ou maiores do que 500 nM.
Ensaios de alimentação de rato
A capacidade dos compostos da presente invenção para tratarobesidade é demonstrada pelo teste em ensaios de alimentação de rato crônicae aguda.
Animais: Obter ratos Long-Evans machos (Harlan Sprague-Dawley, Indianapolis, IN) que têm aproximadamente cem dias de idade eforam mantidos em uma dieta rica em calorias desde o desmame (TD 95217,40 % de calorias de gordura; Teklad, Madison, WI). Alojar os ratosindividualmente com um ciclo de luz 12 h: 12 h luz:escuro (luz a partir decerca de 22:00 h a cerca de 10:00 h) e manter os ratos na mesma dieta (TD95217) com acesso livre à água, por cerca de 1 a 2 semanas para a adaptaçãodos ratos no ambiente. Dosar os ratos oralmente (10 % de acácia com 0,15 %sacarina em água) uma vez por dia por pelo menos 1 dia (tipicamente 1 a 2dias) para a adaptação dos ratos aos procedimentos. Dividir os ratos emgrupos, de modo que cada grupo tenha pesos corporais médios similares.
Ensaio Calorimétrico de Alimentação Aguda: emaproximadamente 8:00 h no dia do ensaio, pesar cada rato e transferir àscâmaras individuais de um sistema de calorimetria de circuito aberto(Oximax, Columbus Instruments International Corporation; Columbus, OH),com acesso livre ao alimento (pré-pesado) e água e começando a mediçãoVO2 e VCO2. Em aproximadamente 10:00 h, dosar os ratos oralmente comveículo ou composto de teste, retorná-los às suas câmaras de calorimetria econtinuar a medição VO2 e VCO2 em intervalos de tempo regulares(aproximadamente a cada hora). Aproximadamente às 8:00 h do dia seguinte,medir o peso do corpo do rato e do alimento remanescente, assumindo que adiferença no peso de alimento é igual à massa de alimento consumida.Calcular às 24 h, o gasto de energia (EE) e o Quociente respiratório (RQ)essencialmente como descritos no Chen, Y. and Heiman, M. L., RegulatoryPeptide, 92:113-119 (2000). EE durante o fotoperíodo de luz é indicativo dataxa metabólica restante e o RQ é indicador da fonte de combustível que oanimal utiliza (o metabolismo de carboidrato puro dá um RQ de cerca de 1,0,o metabolismo de gordura pura dá um RQ de cerca de 0,7, o metabolismo decaroidrato e de gordura misturados dá valores intermediários para o RQ).Calcular o EE como o produto de valor calorífico (CV) e VO2 por pesocorporal (kg); onde CV = 3,815 + 1.232*RQ e RQ é a taxa de CO2 produzida(VCO2) para o O2 consumido (VO2). A absorção calórica é calculada como(massa de 24 h de admissão de alimento em gramas) χ (valor de combustívelfisiológico da dieta em quilocaloria/g) por kg de peso corporal.
Ensaio de alimentação aguda com um antagonista de receptorde 5-HT2C seletivo: O ensaio de alimentação aguda calorimétrica acima éconduzida com as seguintes modificações. Abrir os sistemas de calorimetriaem circuito não são usados e apenas a entrada de alimento periódico de 24 h eo peso corporal são medidos. Três grupos de ratos são usados com o primeirogrupo recebendo uma dose subcutânea de solução salina (0,5 ml) cerca de 15minutos antes da dose oral de veículo, o segundo grupo recebendo uma dosesubcutânea de solução salina (0,5 ml) cerca de 15 minutos antes da dose oraldo composto de teste no veículo e o terceiro grupo recebendo uma injeçãosubcutânea de um receptor seletivo de antagonista de 5-HT2c, 6-cloro-5-metil-N-{2-[(2-metilpiridin-3-il-oxi)piridin-5-il]aminocarborül}-23-diidroindol (3mg/Kg, em 35 % de ciclodextrina, 0,5 ml), cerca de 15 minutos antes da doseoral de composto de teste no veículo.
Ensaio de alimentação crônica: entre aproximadamente 8:00 he 10:00 h no dia do ensaio, pesar e dosar oralmente cada rato com veículo oucomposto de teste e retornar cada animal à sua gaiola, com acesso livre aoalimento (pré-pesado) e água. Para cada um dos dias de 2 a 15, entreaproximadamente 8:00 h e 10:00 h, medir o peso corporal do rato e o peso doalimento consumido no último período de 24 h e administrar a dose oral diáriade composto de teste ou veículo. Nos dias 2 e 15 medir a massa gordurosatotal e a massa magra total por ressonância magnética nuclear (RMN) usando-se um sistema EchoMRI™ (Echo Medicai Systems, Houston Texas). (VerFrank C. Tinsley, Gersh Z. Taicher e Mark L. Heiman, "Evaluation of a NewQuantitative Magnetic Resonance (QMR) Method for Mouse Whole BodyComposition Analysis", Obesity Research, apresentado em 1 de maio de2003.)
Os compostos representativos da presente invenção sãotestados em ensaios de alimentação agudos e crônicos essencialmente comodescrito acima, nos ensaios agudos, os compostos são observados reduzirsignificantemente a admissão de alimento de 24 h, cujo efeito é bloqueadopela pré-administração do receptor antagonista de 5-HT2c- os compostos sãoobservados reduzir RQ dependente de dose sem mudar significantemente ogasto de energia durante o fotoperíodo de luz. Desta maneira, os compostosare são observados reduzir a entrada calórica aumento da proporção decombustível derivado da utilização de gordura, sem mudar significantementea taxa metabólica restante. No ensaio crônico, os compostos são observadosdiminuir significantemente a absorção de alimento cumulativa e a mudança depeso do corpo cumulativa de uma maneira dependente de dose emcomparação com os animais de controle. A diminuição no peso corporal éobservada ocorrer devido à perda de tecido adiposo enquanto a massacorporal magra não é mudada.
A capacidade dos receptores de agonistas de 5-HT2C dapresente invenção tratar distúrbio obsessivo/compulsivo é demonstrada peloteste em uma variedade de ensaios in vivo como segue:
Ensaio de esconder esferas
O ocultamento de esferas em camundongos foi usado paramodelar distúrbios de ansiedade incluindo distúrbios obsessivos-compulsivos(OCD) devido ao estudo etiológico do comportamento (por exemplo,Gyertyan I. "Analysis of the marble burying response: Marbles serve tomeasure digging rather than evoke burying", Behavioural Pharmacology 6:24-31, (1995)) e evido aos efeitos farmacológicos de técnicas padrão (c.f.,Njung'E K. handley SL. "Evaluation of marble-burying behavior as a modelof ansiety", Pharmacology, Biochemistry & Behavior. 38: 63-67, (1991));Borsini F., Podhorna J. e Marazziti, D. "Do animal models of ansiedadepredict anxiolytic effects of antidepressants?", Psychopharmacology 163:121-141, (2002)). Desta maneira, os medicamentos usados no tratamento deansiedade generalizada em seres humanos (por exemplo, benzodiazepinas)bem como os compostos usados para tratar OCD (por exemplo, fluoxetinasemelhante a SSRIs) diminui o ocultamento.
Camundongos machos ingênuos experimentalmente alojados,NHI Swiss (Harlan Sprague-Dawley, Indianapolis, IN) pesando entre 28 e 35g em grupos de 12 por pelo menos 3 dias antes do teste em um viveiro com 12h de ciclos de luz e de escuro. Conduzir os experimentos durante o ciclo deluz em uma sala de teste experimental escura. Dosar os camundongos com oveículo ou composto de teste e, a seguir após um intervalo de pré-tratamentoespecificado (no geral, 30 minutos), colocar cada camundongoindividualmente em um rotorod (Ugo Basile 7650) operando-se em umavelocidade de 6 revoluções/minuto e observar quanto à queda. Após 2minutos no rotorod, olocar o camundongo individualmente em um tuboplástico de alto de 17 χ 28 χ 12 cm com aparas serragem de 5 mm no piso quefoi coberto com 20 esferas azuis (1,5 cm de diâmetro) colocadas no centro.
Após 30 minutos contar o número de esferas escondidas (2/3 cobertas comserragem). Estimar o efeito do composto de teste no ocultamento de esferascom o teste de Dunnett e o efeito no desempenho de rotorod pelo teste exatode Fisher.
Os compostos padrão clinicamente eficazes suprimem oocultamento de esferas em doses que são destituídas de efeitos queprejudicam o nervo motor no rotorod. A eficácia in vivo de compostos de5HT2c no receptor de 5HT2c é confirmado evitando-se os efeitos dosagonistas de 5HT2c no ocultamento de esferas pela co-administração doantagonista do receptor de 5HT2C, 6-cloro-5-metil-N-{2-[(2-metilpiridin-3-il-oxi)piridin-5 -il] aminocarbonil} -2,3 -diidroindol.
Os compostos representativos da presente invenção sãosubmetidos a ensaio no ensaio de esconder esferas essencialmente comodescrito e são surpreendentemente observados para a redução docomportamento de ocultamento no camundongo de teste. A redução docomportamento de ocultamento é observado ser bloqueado pela co-administração do antagonista de 5-HT2c- em contraste com os compostos dapresente invenção, o clordiazepóxido do composto anxiolítico e aclorpomazina do composto antipsicótico diminui o ocultamento de esferasapenas em doses que também interrompem o desempenho de rotorod.
Fragmentação de Ninho
Naturalmente, os camundongos construirão ninhos de materialdisponível em seu ambiente habitável. Visto que este comportamento éobsessivo por natureza, este foi usado para modelar OCD (Xia Li, DeniseMorrow and Jeffrey M. Witkin, "Decreases in nestlet shredding of mice byserotonin uptake inhibitors: comparison with marble burying",Psychopharmacology, apresentado em 14 de julho de 2003). camundongosmachos ingênuos experimentalmente alojados, NHI Swiss (Harlan Sprague-Dawley, Indianapolis, IN) pesando entre 28 e 35 g em grupos de 12 por pelomenos 3 dias antes do teste em viveiro com ciclo de 12 h de luz/escuro.Condução dos experimento durante o ciclo de luz em um ambienteexperimental com iluminação fluorescente superior. Dosar os camundongoscom o veículo ou composto de teste e após um intervalo de pré-tratamentoespecificado (no geral, 30 minutos), colocar os camundongos individualmenteem tubo plástico alto de 17 χ 28 χ 12 cm com aparas de serragem de 5 mm nopiso junto com um almofada de gaze de pregas múltiplas pré-pesadas (51 mmquadrados). Após 30 minutos, pesar o remanescente da almofada emovidapelo camundongo. Determinar o peso da gaze usada para a construção deninho por subtração. Comparar os resultados para os camundongos tratadoscom o composto de teste e os resultados para os controles de veículo com oteste de Dunnett.
Os compostos padrão de tratamento de OCD clinicamenteeficazes suprimem a ragmentação de ninho em doses que são desprovidas deefeitos que prejudicam o nervo motor como medido pelo teste rotorod. Aeficácia in vivo de compostos de 5HT2c no receptor e 5HT2c é confirmadapela prevenção de efeitos dos agonistas de 5HT2c na fragmenteção de ninhopela co-administração do antagonista do receptor de 5HT2C, 6-cloro-5-metil-N-{2-[(2-metilpiridin-3-il-oxi)piridin-5-il]aminocarbonil}-2,3-diidroindol.
Os compostos representativos da presente invenção ãoestimados essencialmente como descrito e são surpreendentementeobservados suprimir a a fragmentação de ninho em doses que sãodesprovidades de efeitos que prejudicam o nervo motor como medido peloteste rotorod.
Em contraste com os compostos da presente invenção, aclordiazepóxido anxiolítico e a d-amfetamina estimulante psicomotoradiminuem a fragmentação de ninho apenas em doses que produzem efeitoscolaterais motores (depressão ou estímulo, respectivamente).
Polidipsia induzida por planejamento
Ratos privados de alimento expostos a exibições intermitentesde alimento beberão quantidades de água que estarão, em alto grau emexcesso de sua absorção diária em um excesso de sua absorção quando dadotodo o seu alimento de uma só vez (Falk JL. "Production of polydipsia innormal rats by an intermittent food schedule", Science 133: 195-196, (1961)).Este comportamento excessivo é e foi usado para modelar o OCD.
Manter os ratos em uma dieta restrita de alimentos (paramanter 85 % do peso da alimentação livre), mas com acesso livre à água.Treinar os ratos em uma câmara de teste de comportamento para pressionaruma alavanca para receber um grânulo de alimento sob uma relação deintervalo fixo, tal que os ratos sejam recompensados com um grânulo dealimento de 45 mg pela primeira vez que comprimirem a alavanca após umintervalo de 120 segundos ter passado. O intervalo fixo é então reiniciado a120 segundos e o processo repetido. Desta maneira, durante uma sessão deteste de 90 minutos, os ratos podem obter um máximo de 45 grânulos. Acâmara comportmental também é equipada com uma garrafa de água que épesada antes e após a sessão para a determinação da quantidade de águaconsumida.
Administrar os compostos de teste nas terças-feiras e nassextas-feiras. Determinar os desempenhos diários do controle nas quintas-feiras. Administrar o compostos oralmente em 60 minutos antes do início deuma sessão de testes ou subcutaneamente 20 minutos antes do início de umasessão de teste. Comparar as taxas de pressão da alavanca e consumo de águapara cada desempenho de animal durante as sessões após o tratamento docomposto de teste com aquele desempenho do animal durante as sessões decontrole, expressados como uma porcentagem a taxa de. Medir a porcentagemindividual de taxas de controle para cada dose e calcular o erro padrão damédia.
Os compostos padrão de tratamento de OCD clinicamenteeficazes (por exemplo, clomipramina, fluoxetina) suprime a polidipsiainduzida por planejamento sem produzir mudanças notáveis nos padrõesmotores, absorção de alimento ou compostamento no dia seguinte. A eficáciain vivo de compostos 5HT2C no receptor de 5HT2C é confirmada pelaprevenção dos efeitos dos agonistas de 5HT2c bebendo-se excessivamentepela co-administração do antagonista do receptor de 5HT2c, 6-cloro-5-metil-N-{ 2- [(2-metilpiridin-3 -il-oxi)piridin-5 -il] aminocarbonil} -2,3 -diidroindol.
Os compostos representativos da presente invenção sãosubmetidos a ensaio no ensaio de polidipsia induzida por planejamentoessencialmente como descrito acima e são surpreendentemente observadossuprimir a polidipsia induzida por planejamento sem produzir mudançasnotáveis nos padrões motores, absorção de alimento ou comportamento no diaseguinte. A supressão do comportamento é bloqueada pela co-administraçãodo antagonista de 5-HT2c-
Em contraste com os compostos da presente invenção, a d-anfetamina estimulante psicomotora diminui o ato de beber excessivo apenasas doses de estímulo comportamental nestes efeito não são evitados peloantagonista do receptor de 5 HT2c-
Enquanto é possível administrar compostos utilizados nosmétodos desta invenção, diretamente sem qualquer formulação, os compostossão usualmente administrados na forma de composições farmacêuticas quecompreendem um excipiente farmaceuticamente aceitável e pelo menos umcomposto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Estascomposições podem ser administradas por uma variedade de vias, incluindooral, retal, transdérmica, subcutânea, intravenosa, intramuscular e intranasal.O compostos utilizado nos métodos desta invenção são eficazes tanto comocomposições injetáveis quanto orais. Tais composições são preparadas de umamaneira bem conhecida na técnica farmacêutica. Ver, por exemplo,Remington^Farmaceutic Sciences, (16o ed. 1980).
Na fabricação das composições utilizadas na presenteinvenção, o ingrediente ativo é usualmente misturado com pelo menos umexcipiente, diluído por pelo menos um excipiente ou fechado dentro de um talcarreador que pode estar na forma de uma cápsula, sachê, papel ou outrorecipiente. Quando o excipiente serve como um diluente, este pode ser ummaterial sólido, semi-sólido ou líquido, que atua como um veículo, carreadorou meio para o ingrediente ativo. Desta maneira, as composições podem estarna forma de tabletes, pílulas, pós, losangos, sachês, selos, elixires, suspensões,emulsões, soluções, xaropes, aerossóis (como um sólido ou em um meio ouem um meio líquido), ungüentos contendo, por exemplo, até 10 % em peso docomposto ativo, cápsulas de gelatina moles ou duras, supositórios, soluçõesinjetáveis estéreis e pós embalados estéreis.
Na preparação da formulação, pode ser necessário triturar ocomposto para fornecer o tamanho de partícula apropriado para a combinaçãocom outros ingredientes. Se o composto ativo for substancialmente insolúvel,este é comumente triturado a um tamanho de partícula menor do que a trama200. Se o composto ativo for substancialmente solúvel em água, o tamanho departícula é normalmente ajustado pela trituração para fornecer umadistribuição substancialmente uniforme na formulação, por exemplo, em tornoda trama 40.
Alguns exemplos de excipientes adequados incluem lactose,dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma acácia, fosfato de cálcio,alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina,polivinilpirrolidona, celulose, água, xarope e metil celulose. As formulaçõespode, adicionalmente incluir: agentes lubrificantes, tais como talco, estearatode magnésio e óleo mineral; agentes umectantes; agentes emulsificantes e desuspensão; agentes preservantes, tais como metil- e propilidroxibenzoatos;agentes adoçantes e agentes flavorizantes. As composições da invençãopodem ser formuladas a fim de fornecer liberação rápida, sustentada ouatrasada do ingrediente ativo após a administração ao paciente utilizando-seprocedimentos conhecidos na técnica.
As composições são preferivelmente formuladas em umaforma de dosagem única, cada dosagem contendo de cerca de 0,05 a cerca de100 mg, mais usualmente de cerca de 1,0 a cerca de 30 mg, do ingredienteativo. O termo "forma de dosagem única" refere-se a unidades fisicamentedistintas adequadas como dosagens únicas para pacientes humanos e outrosmamíferos, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada dematerial ativo calculado para a produção do efeito terapêutico desejado, emassociação com um excipiente farmacêutico adequado.
Os compostos são, o geral, eficazes em uma faixa de dosagemampla. Por exemplo, dosagens por dia estão, normalmente dentro da faixa decerca de 0,01 a cerca de 30 mg/kg. No tratamento de humanos adultos, a faixade cerca de 0,1 a cerca de 15 mg/kg/dia, em dose simples ou dividida, éespecialmente preferida. Entretanto, será entendido que a quantidade docomposto realmente administrado será determinada pelo médico, na luz dascircunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a via escolhidade administração, o composto ou compostos reais administrados, a idade,peso e resposta do paciente individual e da gravidade dos sintomas dopaciente e portanto as faixas de dosagem acima não estão pretendidas paralimitar o escopo da invenção de maneira alguma. Em alguns exemplos, osníveis de dosagem abaixo do limite inferior da faixa já dita pode ser mais doque adequada, enquanto em outros casos doses ainda maiores podem serutilizadas.
Uma outra formulação preferida utilizada nos métodos dapresente invenção utiliza dispositivos de liberação ("emplastros"). Taisemplastros transdérmicos podem ser usados para fornecer infusão contínua oudescontínua dos compostos da presente invenção em quantidades controladas.
A construção e o uso de emplastros transdérmicos para a liberação de agentesfarmacêuticos são bem conhecidos na técnica. Ver, por exemplo, Patente U.S.5.023.252, depositada em 11 de junho de 1991, incorporada aqui porreferência. Tais emplastros podem ser construídos para a liberação contínua,pulsátil ou em demanda de agentes farmacêuticos.
Sob algumas circunstâncias, será desejável ou necessáriointroduzir a composição farmacêutica ao cérebro, direta ou indiretamente. Astécnicas diretas usualmente envolvem a colocação de um cateter de liberaçãode medicamento no sistema ventricular do hospedeiro para desviar a barreirasangue-cérebro. Um tal sistema de liberação implantável, usado para otransporte de fatores biológicos a regiões anatômicas específicas do corpo, édescrito na Patente U.S. 5.011.472, depositada em 30 de abril de 1991, que éincorporada neste por referência.
As técnicas indiretas, que são, no geral, preferidas, usualmenteenvolvem a formulação das composições para fornecer a latenciação demedicamento pela conversão de medicamentos hidrofílicos em medicamentossolúveis em lipídeos ou pró-medicamentos. A latenciação é, no geral, atingidaatravés de bloqueadores dos grupos hidróxi, carbonila, sulfato e amina grupospresentes no medicamento para tornar o medicamento mais solúvel em lipídeoe responsável pelo transporte através da barreira sangue-cérebro.Alternativamente, a liberação de medicamentos hidrofílicos pode serintensificada pela infusão intra-arterial de soluções hiper-tônicas que podemabrir temporariamente a barreira sangue-cérebro.
O tipo da formulação utilizada para a administração doscompostos utilizados nos métodos da presente invenção pode ser ditado pelocomposto particular utilizado, o tipo de perfil de farmacocinética desejado davia de administração e do estado do paciente.

Claims (27)

1. Presente invenção, caracterizada pelo fato de que fornececompostos agonistas de 5-HT2C seletivos da Fórmula I: <formula>formula see original document page 105</formula> onde:R1 é hidrogênio, flúor ou alquila (CrC3);R2, R3, e R4 são, cada um, independentemente, hidrogênio,R5 é hidrogênio, flúor, metila ou etila;R0 é -C=C-R10, -CH=CR11Rir, alquila -(C0-C8)-Ar"opcionalmente substituído na porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor,alquila -(C0-C8)-Het1 opcionalmente substituído na porção alquila com 1 a 6substituintes de flúor ou alquila -(CrC8)-N(R13)C(O)-R12 opcionalmentesubstituído na porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor;R7 é hidrogênio, halo, ciano, alquila (CrC6) opcionalmentesubstituído com 1 a 6 substituintes de flúor, alquenila (C2-C6) opcionalmentesubstituído com 1 a 6 substituintes de flúor, alcóxi (CrC6) opcionalmentesubstituído com 1 a 6 substituintes de flúor ou alquiltio (CrC6)opcionalmente substituído com 1 a 6 substituintes de flúor;R8 é hidrogênio, halo, ciano, hidróxi ou -SCF3;R9 é hidrogênio, halo, ciano, hidróxi, -CF3, -SCF3 ou alcóxi(CrC3) opcionalmente substituído com 1 a 6 substituintes de flúor;R10 é Het1-alquila (CrC5) opcionalmente substituído na porçãoalquila com 1 a 6 substituintes de flúor,R12-C(0)N(R13)-alquila (C1-C5) opcionalmente substituído naΤ_/~<Γ>11Γ>11'porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor,R14R15NC(0)-NR13-alquila (C1-C5) opcionalmente substituídona porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor,R14R15NC(O)-Oalquila (C1-C5) opcionalmente substituído naporção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor,R14R15NC(0)-alquila (C1-C5) opcionalmente substituído naporção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor,alcóxi (C1-C6)-alquila (C1-C5) opcionalmente substituído nasporções alcóxi e alquila independentemente com 1 a 6 substituintes de flúor,cicloalquilóxi (C3-C7)-alquila (C1-C5) opcionalmentesubstituído na porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor e opcionalmentesubstituído na porção cicloalquila com 1 a 6 substituintes independentementeselecionados de flúor e alquila (C1-C4) opcionalmente substituído com 1 a 6substituintes de flúor, contanto que não mais que não 2 dos substituintes naporção cicloalquila são alquila ,Ph3-alcóxi (C0-C3)-alquila (C1-C5) opcionalmente substituídonas porções alcóxi e alquila independentemente com 1 a 6 substituintes deflúor,Ar4-alcóxi (C0-C3)-alquila (C1-C5) opcionalmente substituídonas porções alcóxi e alquila independentemente com 1 a 6 substituintes deflúor,alquila (C1-C6)-S-alquila (C1-C5) opcionalmente substituídoem cada porção alquila independentemente com 1 a 6 substituintes de flúor,cicloalquila (C3-C7)-S-alquila (C1-C5) opcionalmentesubstituído na porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor e opcionalmentesubstituído na porção cicloalquila com 1 a 6 substituintes independentementeselecionados de flúor e alquila (C1-C4) opcionalmente substituído com 1 a 6substituintes de flúor, contanto que não mais que não 2 dos substituintes naporção cicloalquila são alquila ,Ph3-alquila (C0-C3)-S-alquila (CrC5) opcionalmentesubstituído em cada porção alquila independentemente com 1 a 6 substituintesde flúor,Ar4-alquila (C0-C3)-S-alquila (CrC5) opcionalmentesubstituído em cada porção alquila independentemente com 1 a 6 substituintesde flúor,alquila (CrC6)-S02-alquila (CrC5) opcionalmente substituídoem cada porção alquila independentemente com 1 a 6 substituintes de flúor,cicloalquila (C3-C7)-SO2^lquila (CrC5) opcionalmentesubstituído na porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor e opcionalmentesubstituído na porção cicloalquila com 1 a 6 substituintes independentementeselecionados de flúor e alquila (CrC4) opcionalmente substituído com 1 a 6substituintes de flúor, contanto que não mais que não 2 dos substituintes naporção cicloalquila são alquila ,Ph3-alquila (C0-C3)-SO2-alquila (CrC5) opcionalmentesubstituído em cada porção alquila independentemente com 1 a 6 substituintesde flúor,Ar4-alquila (C0-C3)-SO2-alquila (CrC5) opcionalmentesubstituído em cada porção alquila independentemente com 1 a 6 substituintesde flúor,alquila (CrC6)-C(0)-alquila (CrC5) opcionalmentesubstituído em cada porção alquila independentemente com 1 a 6 substituintesde flúor,cicloalquila (C3-C7)-C(0)-alquila (CrC5) opcionalmentesubstituído na porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor e opcionalmentesubstituído na porção cicloalquila com 1 a 6 substituintes independentementeselecionados de flúor e alquila (CrC4) opcionalmente substituído com 1 a 6substituintes de flúor, contanto que não mais que não 2 dos substituintes naporção cicloalquila são alquila ,Ph3-alquila (C0-C3)-C(O)-alquila (CrC5) opcionalmentesubstituído em cada porção alquila independentemente com 1 a 6 substituintesde flúor ouAr4-alquila (C0-C3)-C(O)-alquila (CrC5) opcionalmentesubstituído em cada porção alquila independentemente com 1 a 6 substituintesde flúor;R11 é Ar1-alquila (C0-C3) opcionalmente substituído na porçãoalquila com 1 a 6 substituintes de flúor, Ph2-alquila (C0-C3) opcionalmentesubstituído na porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor, R -C(0)N(R13)-alquila (CrC5) opcionalmente substituído na porção alquila com-1 a 6 substituintes de flúor ou Het^alquila (CrC5) opcionalmente substituídona porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor;R11 é hidrogênio ou metila;R12 é alquila (CrC6) opcionalmente substituído com 1 a 6substituintes de flúor;cicloalquila (C3-C7) alquila (C0-C3) opcionalmente substituídona porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor e opcionalmente substituídona porção cicloalquila com 1 a 6 substituintes independentementeselecionados de flúor e alquila (CrC4) opcionalmente substituído com 1 a 6substituintes de flúor, contanto que não mais que não 2 dos substituintes naporção cicloalquila são alquila ,alcóxi (CrC6)-alquila (C0-C5) opcionalmente substituído nasporções alcóxi e alquila independentemente com 1 a 6 substituintes de flúor,cicloalquilóxi (C3-C7)-alquila (C0-C5) opcionalmentesubstituído na porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor e opcionalmentesubstituído na porção cicloalquila com 1 a 6 substituintes independentementeselecionados de flúor e alquila (CrC4) opcionalmente substituído com 1 a 6substituintes de flúor, contanto que não mais que não 2 dos substituintes naporção cicloalquila são alquila ,alquila (C1-C6)-S-alquila (C0-C5) opcionalmente substituídoem cada porção alquila independentemente com 1 a 6 substituintes de flúor,cicloalquila (C3-C7)-S-alquila (C1-C3) opcionalmentesubstituído na porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor e opcionalmentesubstituído na porção cicloalquila com 1 a 6 substituintes independentementeselecionados de flúor e alquila (C1-C4) opcionalmente substituído com 1 a 6substituintes de flúor, contanto que não mais que não 2 dos substituintes naporção cicloalquila são alquila,Ph3-alquila (C0-C3) opcionalmente substituído na porçãoalquila com 1 a 6 substituintes de flúor ouAr4-alquila (C0-C3) opcionalmente substituído na porçãoalquila com 1 a 6 substituintes de flúor;R13 é hidrogênio ou alquila (CrC3) opcionalmente substituídocom 1 a 6 substituintes de flúor;R14 é alquila (C1-C6) opcionalmente substituído com 1 a 6substituintes de flúor;cicloalquila (C3-C7) alquila (C0-C3) opcionalmente substituídona porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor e opcionalmente substituídona porção cicloalquila com 1 a 6 substituintes independentementeselecionados de flúor e alquila (CrC4) opcionalmente substituído com 1 a 6substituintes de flúor, contanto que não mais que não 2 dos substituintes naporção cicloalquila são alquila ,alcóxi (C1-C6)-alquila (C1-C5) opcionalmente substituído nasporções alcóxi e alquila independentemente com 1 a 6 substituintes de flúor,cicloalquilóxi (C3-C7)-alquila (C1-C5) opcionalmentesubstituído na porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor e opcionalmentesubstituído na porção cicloalquila com 1 a 6 substituintes independentementeselecionados de flúor e alquila (C1-C4) opcionalmente substituído com 1 a 6substituintes de flúor, contanto que não mais que não 2 dos substituintes naporção cicloalquila são alquila,alquila (CrC6)-S-alquila (CrC5) opcionalmente substituídonas porções alquila independentemente com 1 a 6 substituintes de flúor,cicloalquiltio (C3-C7)-alquila (C0-C3) opcionalmentesubstituído na porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor e opcionalmentesubstituído na porção cicloalquila com 1 a 6 substituintes independentementeselecionados de flúor e alquila (CrC4) opcionalmente substituído com 1 a 6substituintes de flúor, contanto que não mais que não 2 dos substituintes naporção cicloalquila são alquila ,Ph3-alquila (C0-C3) opcionalmente substituído na porçãoalquila com 1 a 6 substituintes de flúor ouAr4-alquila (C0-C3) opcionalmente substituído na porçãoalquila com 1 a 6 substituintes de flúor;R15 é hidrogênio ou alquila (CrC3) opcionalmente substituídocom 1 a 6 substituintes de flúor ou R14 e R15 pode ser absorvido junto com oátomo de nitrogênio ao qual estes estão ligados para a formação de Het ;Ar1 é um substituinte heterociclo aromático selecionado dogrupo que consiste de pirrolil furanila, tiofenila, tiazolila, isotiazolila,oxazolila, isoxazolila e piridila, cada um dos quais pode ser opcionalmentesubstituído por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupoque consiste de halo, alquila (CrC3), alcóxi (CrC3), -CF3, -O-CF3, nitro,ciano, hidróxi e -SCF3,em que quando Ar1 é piridila, o dito piridila pode,alternativamente, opcionalmente ser substituído pori) 1 a 4 substituintes halo independentemente selecionados; ouii) 1 a 3 substituintes independentemente selecionados dogrupo que consiste de halo, ciano e hidróxi, metila, -CF3 e metóxi ouiii) 0, 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados dogrupo que consiste de halo, ciano e hidróxi, metila, -CF3 e metóxi, e aindasubstituído por um substituinte selecionado do grupo que consiste dealquila (CrC6) opcionalmente substituído com 1 a 6substituintes de flúor,alcóxi (CrC6)-alquila (C0-C3) opcionalmente substituído nasporções alcóxi e alquila independentemente com 1 a 6 substituintes de flúor,cicloalquilóxi (C3-C7)-alquila (C0-C3) opcionalmentesubstituído na porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor e opcionalmentesubstituído na porção cicloalquila com 1 a 6 substituintes independentementeselecionados de flúor e alquila (CrC4) ainda, opcionalmente substituído por 1a 6 substituintes de flúor, contanto que não mais que não 2 dos substituintesna porção cicloalquila são alquila ,alquila (CrC6)-S-alquila (C0-C3) opcionalmente substituídonas porções alquila independentemente com 1 a 6 substituintes de flúor,cicloalquiltio (C3-C7)alquila (C0-C3) opcionalmente substituídona porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor e opcionalmente substituídona porção cicloalquila com 1 a 6 substituintes independentementeselecionados de flúor e alquila (CrC4) opcionalmente substituído com 1 a 6substituintes de flúor, contanto que não mais que não 2 dos substituintes naporção cicloalquila são alquila ,alquila (CrC6)-S02-alquila (C0-C3) opcionalmente substituídonas porções alquila independentemente com 1 a 6 substituintes de flúor,cicloalquila (C3-C7)-S02-alquila (C0-C3) opcionalmentesubstituído na porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor e opcionalmentesubstituído na porção cicloalquila com 1 a 6 substituintes independentementeselecionados de flúor e alquila (CrC4) opcionalmente substituído com 1 a 6substituintes de flúor, contanto que não mais que não 2 dos substituintes naporção cicloalquila são alquila ,alquila (CrC6)-C(0)-alquila (C0-C3) opcionalmentesubstituído nas porções alquila independentemente com 1 a 6 substituintes deflúor,cicloalquila (C3-C7)-C(0)-alquila (C0-C3) opcionalmentesubstituído na porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor e opcionalmentesubstituído na porção cicloalquila com 1 a 6 substituintes independentementeselecionados de flúor e alquila (CrC4) opcionalmente substituído com 1 a 6substituintes de flúor, contanto que não mais que não 2 dos substituintes naporção cicloalquila são alquila ,alquila (CrC6)-C(0)NH-alquila (C0-C3) opcionalmentesubstituído nas porções alquila independentemente com 1 a 6 substituintes deflúor,cicloalquila (C3-C7)-C(0)NH-alquila (C0-C3) opcionalmentesubstituído na porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor e opcionalmentesubstituído na porção cicloalquila com 1 a 6 substituintes independentementeselecionados de flúor e alquila (CrC4) opcionalmente substituído com 1 a 6substituintes de flúor, contanto que não mais que não 2 dos substituintes naporção cicloalquila são alquila ,alquila (CrC6)-NHC(0)-alquila (C0-C3) opcionalmentesubstituído nas porções alquila independentemente com 1 a 6 substituintes deflúor ecicloalquila (C3-C7)-NHC(0)-alquila (C0-C3) opcionalmentesubstituído na porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor e opcionalmentesubstituído na porção cicloalquila com 1 a 6 substituintes independentementeselecionados de flúor e alquila (CrC4) opcionalmente substituído com 1 a 6substituintes de flúor, contanto que não mais que não 2 dos substituintes naporção cicloalquila são alquila ;Ar2 é um grupo aromático ligado através de carbonoselecionado da lista que consiste de fenila, naftila, pirrolila, 1,2,3-triazolila,tiofenila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila e piridila, qualquer umdos quais pode ser opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes haloindependentemente selecionados ou por 1 a 3 substituintesindependentemente selecionados do grupo que consiste de halo, ciano, fenila,hidróxi, alquila (C1-C6) ainda, opcionalmente substituído por 1 a 6substituintes de flúor, alcóxi (C1-C6) ainda, opcionalmente substituído por 1 a- 6 substituintes de flúor, alquiltio (C1-C6) ainda, opcionalmente substituído por- 1 a 6 substituintes de flúor, alquila (C1-C6)-NR13-alquila (C1-C3)opcionalmente ainda substituído em uma porção alquila com 1 a 6substituintes de flúor, cicloalquila (C3-C7)-alquila (C0-C3)-NR13-alquila (C1-C3) opcionalmente ainda substituído em uma porção alquila com 1 a 6substituintes de flúor, alquila (CrC6)-C(0)NR13-alquila (C1-C3)opcionalmente ainda substituído em uma porção alquila com 1 a 6substituintes de flúor e cicloalquila (C3-C7)-alquila (C0-C3)-NR13 -alquila (C1-C3) opcionalmente ainda substituído em uma porção alquila com 1 a 6substituintes de flúor;Ar3 é piridila opcionalmente substituído por 1 a 4 substituinteshalo independentemente selecionados ou por 1 a 3 substituintesindependentemente selecionados do grupo que consiste de halo, ciano,hidróxi, -SCF3, alquila (C1-C6) ainda, opcionalmente substituído por 1 a 6substituintes de flúor e alcóxi (C1-C6) ainda, opcionalmente substituído por 1a 6 substituintes de flúor;Ar4 é piridila opcionalmente substituído por 1 a 4 substituinteshalo independentemente selecionados ou por 1 a 3 substituintesindependentemente selecionados do grupo que consiste de halo, ciano,hidróxi, alquila (C1-C6) ainda, opcionalmente substituído por 1 a 6substituintes de flúor, alcóxi (C1-C6) ainda, opcionalmente substituído por 1 a- 6 substituintes de flúor, alquiltio (C1-C6) ainda, opcionalmente substituído por- 1 a 6 substituintes de flúor, alquila (C1-C6)sulfonila, alquila (C1-C6)-C(O)- ealquila (C1-C6)-NHC(O)-;Het1 é um heterociclo, ligado através de carbono ou nitrogênio,selecionado do grupo que consiste de pirazolila, pirazolinila, pirazolidinila,imidazolila, imidazolinila, imidazolidinila, tiazolila, tiazolinila, tiazolidinila,oxazolila, oxazolinila, oxazolidinila, pirrolila, pirrolinila, pirrolidinila, 1,2,4-triazolila, 1,3,4-triazolila, piperidila, tetraidropiridila, diidropiridila,piperazinila, tetraidropirazinila, diidropirazinila, hexaidropirimidila,tetraidropirimidila, diidropirimidila, morfolinila, tiomorfolinila,homomorfolinila, homopiperidinila, indazolila, indazolinila, benzimidazolila,benzimidazolinila, benzotiazolila, benzotiazolinila, benzoxazolila,benzoxazolinila, indolila, indolinila, isoindolila, isoindolinila, benzotriazolila,diidroquinolinila, tetraidroquinolinila, diidroisoquinolinila,tetraidroisoquinolinila, diidroquinazolinila, tetraidroquinazolinila,diidroquinoxalinila, tetraidroquinoxalinila, benzoxazinila, benzotiazinila,benzazepinila e benzoxazepinila, qualquer um dos quais pode seropcionalmente substituído em átomos de carbono do anel de heterocíclico por-1 a 2 oxo substituintes e independentemente opcionalmente substituído emátomos de carbono ou de nitrogênio do anel de heterocíclico, por 1 a 2substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste dealquila (CrC6) ainda, opcionalmente substituído por 1 a 6 substituintes deflúor, Ph1-alquila (C0-C3) opcionalmente ainda substituído na porção alquilacom 1 a 6 substituintes de flúor e Ar3-alquila (C0-C3) opcionalmente aindasubstituído na porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor ou doissubstituintes adjacentes quando juntos com o átomos de anel heterocíclico aoqual estão ligados forma um anel saturado ou parcialmente saturado de 5 ou 6membros;Het2 é um substituinte de heterociclo contendo nitrogêniosaturado selecionado do grupo que consiste de pirrolidinila, piperidinila,homopiperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, homomorfolinila,homotiomorfolinila e piperazina, qualquer um dos quais pode seropcionalmente substituído por alquila (C2-C6) opcionalmente substituído com-1 a 6 substituintes de flúor ou por 1 a 2 substituintes de metila cada um,opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes de flúor;Ph1 é fenila opcionalmente substituído por 1 a 5 substituinteshalo independentemente selecionados ou por 1 a 3 substituintesindependentemente selecionados do grupo que consiste de halo, ciano, -SCF3,hidróxi, alquila (CrC6) ainda, opcionalmente substituído por 1 a 6substituintes de flúor e alcóxi (CrC6) ainda, opcionalmente substituído por 1a 6 substituintes de flúor;Ph2 é fenila opcionalmente substituído pori) 1 a 5 substituintes halo independentemente selecionados; ouii) 1 a 3 substituintes independentemente selecionados dogrupo que consiste de halo, ciano, hidróxi, metila, metóxi e -CF3 ouiii) 0, 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados dogrupo que consiste de halo, ciano, hidróxi, metila, metóxi e -CF3 e aindasubstituído por um substituinte selecionado do grupo que consiste dealquila (CrC6) opcionalmente substituído com 1 a 6substituintes de flúor,alcóxi (CrC6)-alquila (C0-C3) opcionalmente substituído nasporções alcóxi e alquila independentemente com 1 a 6 substituintes de flúor,cicloalquilóxi (C3-C7)-alquila (C0-C3) opcionalmentesubstituído na porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor e opcionalmentesubstituído na porção cicloalquila com 1 a 6 substituintes independentementeselecionados de flúor e alquila (CrC4) opcionalmente substituído com 1 a 6substituintes de flúor, contanto que não mais que não 2 dos substituintes naporção cicloalquila são alquila ,alquila (CrC6)-S-alquila (C0-C3) opcionalmente substituídonas porções alquila independentemente com 1 a 6 substituintes de flúor,cicloalquiltio (C3-C7) alquila (C0-C3) opcionalmentesubstituído na porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor e opcionalmentesubstituído na porção cicloalquila com 1 a 6 substituintes independentementeselecionados de flúor e alquila (CrC4) opcionalmente substituído com 1 a 6substituintes de flúor, contanto que não mais que não 2 dos substituintes naporção cicloalquila são alquila ,alquila (Ci-C6)-S02-alquila (C0-C3) opcionalmente substituídonas porções alquila independentemente com 1 a 6 substituintes de flúor,cicloalquila (C3-C7)-S02-alquila (C0-C3) opcionalmentesubstituído na porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor e opcionalmentesubstituído na porção cicloalquila com 1 a 6 substituintes independentementeselecionados de flúor e alquila (CrC4) opcionalmente substituído com 1 a 6substituintes de flúor, contanto que não mais que não 2 dos substituintes naporção cicloalquila são alquila ,alquila (CrC6)-C(0)-alquila (C0-C3) opcionalmentesubstituído nas porções alquila independentemente com 1 a 6 substituintes deflúor,cicloalquila (C3-C7)-C(0)-alquila (C0-C3) opcionalmentesubstituído na porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor e opcionalmentesubstituído na porção cicloalquila com 1 a 6 substituintes independentementeselecionados de flúor e alquila (CrC4) opcionalmente substituído com 1 a 6substituintes de flúor, contanto que não mais que não 2 dos substituintes naporção cicloalquila são alquila ,alquila (CrC6)-C(0)NH-alquila (C0-C3) opcionalmentesubstituído nas porções alquila independentemente com 1 a 6 substituintes deflúor,cicloalquila (C3-C7)-C(0)NH-alquila (C0-C3) opcionalmentesubstituído na porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor e opcionalmentesubstituído na porção cicloalquila com 1 a 6 substituintes independentementeselecionados de flúor e alquila (CrC4) opcionalmente substituído com 1 a 6substituintes de flúor, contanto que não mais que não 2 dos substituintes naporção cicloalquila são alquila ,alquila (CrC6)-NHC(0)-alquila (C0-C3) opcionalmentesubstituído nas porções alquila independentemente com 1 a 6 substituintes deflúor ecicloalquila (C3-C7)-NHC(0)-alquila (C0-C3) opcionalmentesubstituído na porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor e opcionalmentesubstituído na porção cicloalquila com 1 a 6 substituintes independentementeselecionados de flúor e alquila (CrC4) opcionalmente substituído com 1 a 6substituintes de flúor, contanto que não mais que não 2 dos substituintes naporção cicloalquila são alquila ;Ph3 é fenila opcionalmente substituído por 1 a 5 substituinteshalo independentemente selecionados ou por 1 a 3 substituintesindependentemente selecionados do grupo que consiste de halo, ciano,hidróxi, alquila (CrC6) ainda, opcionalmente substituído por 1 a 6substituintes de flúor, alcóxi (CrC6) ainda, opcionalmente substituído por 1 a-6 substituintes de flúor, alquiltio (CrC6) ainda, opcionalmente substituído por-1 a 6 substituintes de flúor, alquila (CrC6)sulfonila, alquila (CrC6)-C(O)- ealquila (CrC6)-NHC(O)-;ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes
2. Composto caracterizado pelo fato de que está de acordo coma fórmula Ia:em queR7a é halogênio;R9a é hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi ou -CF3 eR10 está de acordo com a reivindicação 1 com relação àfórmula (I);ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes.
3. Composto, caracterizado pelo fato de que está de acordocom a formula Ib: <formula>formula see original document page 118</formula> em queR7a é halogênio;R9a é hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi ou -CF3 eR11 e R11 estão de acordo com a reivindicação 1 com relação àfórmula (I);ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes.
4. Composto, caracterizado pelo fato de que está de acordocom a fórmula Ic: <formula>formula see original document page 118</formula> em queR7a é halogênio e especialmente cloro;R9a é hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi ou -CF3 eAr2 está de acordo com a reivindicação 1 com relação àfórmula (I);ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes.
5. Composto, caracterizado pelo fato de que está de acordocom a formula Id:<formula>formula see original document page 119</formula>em queR7a é halogênio e especialmente cloro;R9a é hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi ou -CF3;R16 é -Het1 ou -N(R13)C(O)-R12 eHet1, R13, e R12 estão de acordo com a reivindicação 1 comrelação à fórmula (I);ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes.
6. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 5 como um ingrediente ativo em associação com umcarreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
7. Composto de acordo qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que é para o uso na terapia.
8. Método para o tratamento de uma doença sendo obesidadeem mamíferos, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a ummamífero em necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de umcomposto como definido na reivindicação 1.
9. Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelofato de que o mamífero é um ser humano.
10. Método para o tratamento de um distúrbio sendo distúrbiocompulsivo obsessivo em mamíferos, caracterizado pelo fato de quecompreende administrar a um mamífero em necessidade de tal tratamentouma quantidade eficaz de um composto como definido na reivindicação 1.
11. Método de acordo com a reivindicação 10, caracterizadopelo fato de que o mamífero é o ser humano.
12. Método para o tratamento de uma doença sendo depressãoem mamíferos, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a ummamífero em necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de umcomposto como definido na reivindicação 1.
13. Método de acordo com a reivindicação 12, caracterizadopelo fato de que o mamífero é o ser humano.
14. Método para o tratamento de uma doença sendo ansiedadeem mamíferos, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a ummamífero em necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de umcomposto como definido na reivindicação 1.
15. Método de acordo com a reivindicação 14, caracterizadopelo fato de que o mamífero é um ser humano.
16. Composto de acordo qualquer uma das reivindicações de 1a 5, caracterizado pelo fato de que é para o uso como um produtofarmacêutico.
17. Composto de acordo qualquer uma das reivindicações de 1a 5, caracterizado pelo fato de que é para o uso no tratamento de obesidadeem mamíferos.
18. Composto de acordo qualquer uma das reivindicações de 1a 5, caracterizado pelo fato de que é para o uso no tratamento de distúrbioobsessivo/compulsivo em mamíferos.
19. Composto de acordo qualquer uma das reivindicações de 1a 5, caracterizado pelo fato de que é para o uso no tratamento de depressão emmamíferos.
20. Composto de acordo qualquer uma das reivindicações de 1a 5, caracterizado pelo fato de que é para o uso no tratamento de ansiedade emmamíferos.
21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 27 a 30, caracterizado pelo fato de que o mamífero é um ser humano.
22. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de ummedicamento para o tratamento de um distúrbio selecionado a partir daobesidade, hiperfagia, distúrbio obsessivo/compulsivo, depressão, ansiedade,abuso de substância, distúrbio do sono, calores súbitos e/ou hipogonadismo.
23. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de ummedicamento para o tratamento de um distúrbio selecionado a partir deobesidade, distúrbio obsessivo/compulsivo, ansiedade ou depressão.
24. Composição farmacêutica adaptada para o tratamento daobesidade, caracterizada pelo fato de que compreende um composto comodefinido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 5 em combinação comum ou mais excipientes, carreadores ou diluentes farmaceuticamenteaceitáveis conseqüentemente.
25. Composição farmacêutica adaptada para o tratamento dedistúrbios obsessivo/compulsivo, caracterizada pelo fato de que compreendeum composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, emcombinação com um ou mais excipientes, carreadores ou diluentesfarmaceuticamente aceitáveis conseqüentemente.
26. Composição farmacêutica, adaptada para o tratamento dedepressão, caracterizada pelo fato de que compreende um composto comodefinido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 5 em combinação comum ou mais excipientes, carreadores ou diluentes farmaceuticamenteaceitáveis conseqüentemente.
27. Composição farmacêutica adaptada para o tratamento deansiedade, caracterizada pelo fato de que compreende um composto comodefinido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 5 em combinação comum ou mais excipientes, carreadores ou diluentes farmaceuticamenteaceitáveis conseqüentemente.
BRPI0615033-0A 2005-09-01 2006-09-01 composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto BRPI0615033A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US71358405P 2005-09-01 2005-09-01
US60/713584 2005-09-01
PCT/US2006/034430 WO2007028131A1 (en) 2005-09-01 2006-09-01 6-SUBSTITUTED 2,3,4,5-TETRAHYDRO-1H-BENZO[d]AZEPINES AS 5-HT2C RECEPTOR AGONISTS

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0615033A2 true BRPI0615033A2 (pt) 2011-04-26

Family

ID=37499390

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0615033-0A BRPI0615033A2 (pt) 2005-09-01 2006-09-01 composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto

Country Status (17)

Country Link
US (1) US8420631B2 (pt)
EP (1) EP1926712B1 (pt)
JP (1) JP5237810B2 (pt)
CN (1) CN101253153A (pt)
AT (1) ATE437859T1 (pt)
AU (1) AU2006287160B2 (pt)
BR (1) BRPI0615033A2 (pt)
CA (1) CA2619287C (pt)
CY (1) CY1110486T1 (pt)
DE (1) DE602006008155D1 (pt)
DK (1) DK1926712T3 (pt)
ES (1) ES2328408T3 (pt)
MX (1) MX2008002180A (pt)
PL (1) PL1926712T3 (pt)
PT (1) PT1926712E (pt)
SI (1) SI1926712T1 (pt)
WO (1) WO2007028131A1 (pt)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1924578B1 (en) * 2005-09-01 2013-11-06 Eli Lilly And Company 6-N-LINKED HETEROCYCLE-SUBSTITUTED 2,3,4,5-TETRAHYDRO-1H-BENZO[d]AZEPINES AS 5-HT2C RECEPTOR AGONISTS
ES2328520T3 (es) * 2005-09-01 2009-11-13 Eli Lilly And Company 2,3,4,5-tetrahidro-1h-benzo(d)azepinas 6-sustituidas como agonistas del receptor de 5-ht2c.
DK1924561T3 (da) * 2005-09-01 2012-12-10 Lilly Co Eli 6-arylalkylamino-2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzo[d]azepiner as 5-ht2c-receptor agonister
EP2742936A1 (en) 2006-05-16 2014-06-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound and use thereof
WO2007140213A1 (en) 2006-05-26 2007-12-06 Forest Laboratories Holdings Limited Pyridoazepine derivatives
US20100266504A1 (en) 2007-11-15 2010-10-21 Takahiro Matsumoto Condensed pyridine derivative and use thereof
CN101684096A (zh) * 2008-09-23 2010-03-31 中国科学院上海药物研究所 一类新型苯并氮杂卓类化合物及其制备方法和用途
US8318722B2 (en) 2009-06-15 2012-11-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrazinooxazepine derivatives
KR20130138768A (ko) * 2010-09-01 2013-12-19 아레나 파마슈티칼스, 인크. 5-ｈｔ2ｃ 아고니스트의 신속-용해성 투여 형태
EP2611433A2 (en) * 2010-09-01 2013-07-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Non-hygroscopic salts of 5-ht2c agonists
CN103189359A (zh) * 2010-09-01 2013-07-03 艾尼纳制药公司 5-ht2c激动剂的光学活性酸盐
WO2012030953A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-ht2c receptor agonists in the treatment of disorders ameliorated by reduction of norepinephrine level
JP6440625B2 (ja) 2012-11-14 2018-12-19 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 精神***病を処置するための方法および組成物
WO2015066344A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-ht2c receptor agonists and compositions and methods of use
EP3733204A4 (en) 2017-12-27 2021-09-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited THERAPEUTIC FOR EXERCISE INCONTINENCE AND STAIR INCONTINENCE

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4265890A (en) 1978-07-07 1981-05-05 Smithkline Corporation 6-Phenyl thio- and 6-cyclohexyl thio-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines
EP0285287A3 (en) 1987-03-23 1990-08-16 Smithkline Beecham Corporation 3-benzazepine compounds for use in treating gastrointestinal motility disorders
US4985352A (en) 1988-02-29 1991-01-15 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York DNA encoding serotonin 1C (5HT1c) receptor, isolated 5HT1c receptor, mammalian cells expressing same and uses thereof
US5639748A (en) * 1991-08-05 1997-06-17 Smithkline Beecham Corporation 6,9-disubstituted benzazepines having α-adrenoceptor blocking activity
GB9116824D0 (en) * 1991-08-05 1991-09-18 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
WO1993004866A1 (en) 1991-09-11 1993-03-18 Canon Kabushiki Kaisha Improved cleaning member for ink jet head and ink jet device provided with said cleaning member
GB9119467D0 (en) * 1991-09-12 1991-10-23 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
US5698766A (en) 1995-04-05 1997-12-16 The Regents Of The University Of California Transgenic animal model for testing drugs for treating eating disorders and epilepsy
JP2002371059A (ja) * 2000-05-16 2002-12-26 Takeda Chem Ind Ltd メラニン凝集ホルモン拮抗剤
EP1213017A3 (en) 2000-12-05 2003-11-12 Akzo Nobel N.V. Use of a 5-HT2C receptor agonist for the treatment of hot flushes
JPWO2002074746A1 (ja) 2001-03-16 2004-07-08 山之内製薬株式会社 ベンゾアゼピン誘導体
ES2250667T3 (es) 2001-07-13 2006-04-16 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY LLC Hexahidroazepino(4,5-g)indoles e indolinas como ligandos del receptor 5-ht.
MXPA04005151A (es) * 2001-11-28 2004-08-11 Upjohn Co Compuestos terapeuticos.
US6953787B2 (en) * 2002-04-12 2005-10-11 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5HT2C receptor modulators
CN1805938B (zh) * 2003-06-17 2010-06-16 艾尼纳制药公司 用于治疗5ht2c受体相关疾病的苯并氮杂卓衍生物
EP2332919A3 (en) 2003-06-17 2011-10-19 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing 3-benzazepines
TW200510324A (en) 2003-08-11 2005-03-16 Lilly Co Eli 6-(2,2,2-trifluoroethylamino)-7-chiloro-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1h-benzo[d]azepine as a 5-ht2c receptor agonist
WO2005042490A1 (en) * 2003-10-22 2005-05-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzazepine derivatives and methods of prophylaxis or treatment of 5ht2c receptor associated diseases
WO2005042491A1 (en) * 2003-10-22 2005-05-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzazepine derivatives and methods of prophylaxis or treatment of 5ht2c receptor associated diseases
EP2479168B1 (en) * 2004-02-25 2014-04-09 Eli Lilly And Company 6-Substituted 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-Benzo [d]Azepines as 5-HT2C Receptor Agonists
US8168624B2 (en) 2004-12-21 2012-05-01 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of (R)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine hydrochloride
NZ555482A (en) 2004-12-23 2011-01-28 Arena Pharm Inc Compositions comprising a 5HT2C receptor modulator and 2-methylamphetamine and methods of use
DK1924561T3 (da) * 2005-09-01 2012-12-10 Lilly Co Eli 6-arylalkylamino-2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzo[d]azepiner as 5-ht2c-receptor agonister
ES2328520T3 (es) * 2005-09-01 2009-11-13 Eli Lilly And Company 2,3,4,5-tetrahidro-1h-benzo(d)azepinas 6-sustituidas como agonistas del receptor de 5-ht2c.
EP1924578B1 (en) * 2005-09-01 2013-11-06 Eli Lilly And Company 6-N-LINKED HETEROCYCLE-SUBSTITUTED 2,3,4,5-TETRAHYDRO-1H-BENZO[d]AZEPINES AS 5-HT2C RECEPTOR AGONISTS

Also Published As

Publication number Publication date
AU2006287160A1 (en) 2007-03-08
EP1926712B1 (en) 2009-07-29
US8420631B2 (en) 2013-04-16
JP5237810B2 (ja) 2013-07-17
DE602006008155D1 (de) 2009-09-10
CA2619287A1 (en) 2007-03-08
AU2006287160B2 (en) 2012-04-05
PL1926712T3 (pl) 2009-12-31
CA2619287C (en) 2013-10-22
JP2009507037A (ja) 2009-02-19
ES2328408T3 (es) 2009-11-12
WO2007028131A1 (en) 2007-03-08
US20080207897A1 (en) 2008-08-28
CN101253153A (zh) 2008-08-27
MX2008002180A (es) 2008-04-22
SI1926712T1 (sl) 2010-01-29
ATE437859T1 (de) 2009-08-15
DK1926712T3 (da) 2009-11-09
CY1110486T1 (el) 2015-04-29
PT1926712E (pt) 2009-10-06
EP1926712A1 (en) 2008-06-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0615033A2 (pt) composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
ES2440483T3 (es) 2,3,4,5-Tetrahidro-1H-benzo[d]azepinas sustituidas con heterociclo enlazado en 6-N como agonistas del receptor 5-HT2C
ES2397400T3 (es) 6-arilalquilamino-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[D]azepinas como agonistas del receptor 5-HT2C
ES2328520T3 (es) 2,3,4,5-tetrahidro-1h-benzo(d)azepinas 6-sustituidas como agonistas del receptor de 5-ht2c.
ES2468741T3 (es) 2,3,4,5-Tetrahidro-1H-benzo[d]azepinas 6-sustituidas como agonistas del receptor 5-HT2C
ES2337376T3 (es) Agentes receptores de la histamina h3, preparacion y usos terapeuticos.
US20060264418A1 (en) 6-(2,2,2-Trifluoroethylamino-7-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzo[d] azephine as a 5-ht2c receptor agonist
WO2010151318A1 (en) Substituted hydroxamic acids and uses thereof
KR20090114439A (ko) 아실구아니딘 유도체
KR20160143668A (ko) 오렉신 수용체 길항제로서의 피페리딘 유도체
CN111499614A (zh) 四氢异喹啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CA3047643A1 (en) Condensed ring group azacyclobutyl triazole derivative, preparation method therefor and use thereof in medicine
JP2008115175A (ja) 複素環化合物
ES2257168B1 (es) Ligandos del receptor 5-ht7.
ES2593057A1 (es) Moduladores selectivos de la actividad del receptor GPR55: derivados de cromenopirazol
TW200948356A (en) Homocysteine synthetase inhibitors
ES2362237T3 (es) Derivados de 2-(1h-indolilsulfanil)-bencilamina como isrs.
ES2257167B1 (es) Inhibidores del receptor 5-ht7.

Legal Events

Date Code Title Description
B08F Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette]
B08K Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette]