CN111499614A

CN111499614A - 四氢异喹啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Info

Publication number: CN111499614A
Application number: CN202010072976.5A
Authority: CN
Inventors: 杨方龙; 樊兴; 陈刚; 贺峰; 陶维康
Original assignee: Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd; Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd; Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2019-01-31
Filing date: 2020-01-22
Publication date: 2020-08-07

Abstract

本公开涉及一种四氢异喹啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。特别地，本公开涉及通式(I)所示的四氢异喹啉类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物，以及其作为***受体调节剂的用途，和其在制备用于治疗***受体介导的或依赖性的疾病或病症的药物中的用途。其中通式(I)的各取代基同说明书中的定义相同。

Description

四氢异喹啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

技术领域

本公开属于医药领域，涉及一种四氢异喹啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。特别地，本公开涉及通式(I)所示的四氢异喹啉类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物，以及其作为***受体调节剂治疗***受体介导的或依赖性的疾病或病症的用途，所述的疾病特别优选乳腺癌。

背景技术

经过长期的基础研究和临床监测，人们发现乳腺癌、卵巢癌、骨质疏松、精神***症和老年痴呆症等疾病与***信号通路的异常有密切的关系。***是一种由内分泌***分泌的类固醇类激素，在生殖***、骨组织、心血管、免疫***和中枢神经***中都发挥着重要的作用。***信号传递***在调节细胞生长、分化和凋亡过程中起着重要的作用。***依赖性肿瘤如乳腺癌、卵巢癌、和子宫内膜癌等的发生与发展均与***有着密切的关系。目前乳腺癌的主要化学疗法是用抗***剂例如他莫昔芬(Tamoxifen)，但他莫昔芬在子宫中表现出***激动剂的性质，对子宫的癌细胞有刺激作用。由于这些严重的副作用，寻求新的安全有效的治疗方法势在必行。

***信号通路的一个重要蛋白是***受体(ER)，ER是甾体激素受体，属于核受体超家族的由配体激活的转录因子，包含两种亚型：分别由不同基因编码的ERα(1950年发现)和ERβ(1996年发现)。ERα和ERβ在氨基酸水平上显现高度的相似性，其在DNA结合结构域的相似度高达97％，配体结合结构域的相似度高达56％，然而，在N末端仅有24％的低同源性。ER包含6个结构域(A-F)，组成4个主要的功能区，N端A/B域的功能区具有非配体依赖的转录激活功能区AF-1，AF-1具有组成性激活活性，通过与基础转录因子、复活因子和其它转录因子的作用激活靶标基因的转录，该区域有多个磷酸化位点，有文献报导AF-1的作用依赖于蛋白的磷酸化。C域组成的DNA结合结构域(DBD)具有高度的保守性，包含两个锌指结构域，能特异性第结合到靶标DNA上，同时该结构域对受体的二聚化具有重要的作用。D域为铰链区，链接DBD和配体结构域(LBD),保守性较低(两亚型的同源性仅30％)。C端的E域组成配体结合结构域(LBD)，该结构域决定ER与***、SERM(选择性***受体调节剂)、SERD(选择性***受体下调剂)等配体的特异性结合。LBD具有配体依赖的转录激活功能区AF-2，与AF-1协同作用发挥ER受体激活靶基因转录的功能。同时，LBD具有很强的二聚化界面，并在没有配体的情况下仍能发挥作用，因此，LBD是受体发生二聚化的关键部位。

ERα主要分布在子宫、卵巢、睾丸、垂体、肾、附睾和肾上腺中，而ERβ主要分布在***、卵巢、肺、膀胱、脑和血管中。由于全激动剂或全拮抗剂都有较严重的副作用，SERM的研究应运而生。其“选择性”是指SERM在某些组织如骨，肝，心血管***ERβ集中区中表现为激动剂，而在另外一些组织如乳腺中表现为拮抗剂。其在子宫(ERα较显著区)中可以是激动剂，也可以是拮抗剂。目前已上市的SERM包括他莫昔芬(Tamoxifen)、雷洛昔芬(Raloxifene)，苯卓昔芬(Bazedoxifene)，托瑞米芬(Toremifene)等，但研究发现目前已上市的SERM仍有严重的副作用，如他莫昔芬和托瑞米芬长期服用会引起子宫内膜增生、息肉和子宫内膜癌等，而雷洛昔芬常见的副作用包括潮热、腿痛、***肿痛和静脉栓塞等。因此研究并开发新型的化合物仍是期待解决的问题。

他莫昔芬，其属于被称为选择性***受体调节剂(SERMs)的一类化合物，具有稳定ERα并略微上调ERα受体水平的作用；与此相反，氟维司群(fulvestrant)引起ERα的快速降解，加剧ER受体信号通路的阻滞，此类化合物被称为选择性***受体下调剂(SERDs)。这些SERMs和SERDs的作用机制的差异似乎也是引起这些化合物抵制的机制。很多他莫昔芬抵抗而ER保持阳性的肿瘤对氟维司群依旧敏感。临床发现，SERDs如氟维司群能够有效治疗一些ERα阳性，他莫昔芬耐受的乳腺癌。因此，引起ER-alpha降解的化合物可用于延长抗***疗法(可能依次使用不同的SERMs，芳香酶抑制剂和SERDs)成功治疗乳腺癌患者的疗效持续时间。

公开的选择性***受体介导的调节剂专利申请包括WO2014165723、WO2014151899、WO2014141292、WO2014191726、WO2015092634、WO2014135834、WO2014106848和EP1113007。

发明内容

本公开的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体，外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中通式(I)所示的化合物结构如下：

其中：

环A为杂芳基；

环B为杂环基；

Z选自O，S和NR⁷；

G¹，G²，G³和G⁴相同或不同，且各自独立地为CR⁸或N；

R¹各自相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、羧基、醛基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自卤素、烷基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或更多个取代基所取代；

R²各自相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羧基、醛基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自卤素、烷基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或更多个取代基所取代；

R³选自氢原子、烷基和环烷基，其中所述的烷基和环烷基任选被选自卤素、烷基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、羧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或更多个取代基所取代；

R⁴选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自卤素、烷基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或更多个取代基所取代；

R⁵选自氢原子、烷基、卤代烷基和环烷基，其中所述的烷基和环烷基任选被选自卤素、烷基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羧基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或更多个取代基所取代；

R⁶选自氢原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、卤素、羧基、醛基、羟基、羟烷基、环烷基和杂环基，其中所述的烷基、环烷基和杂环基任选被选自卤素、烷基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、羧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或更多个取代基所取代；

R⁷选自氢原子、烷基、卤代烷基、烯基、炔丙基、环烷基和杂环基，其中所述的烷基、环烷基和杂环基任选被选自卤素、烷基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、羧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或更多个取代基所取代；

R⁸各自相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、烯基、炔丙基、氰基、环烷基和杂环基，其中所述的烷基、环烷基和杂环基任选被选自卤素、烷基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、羧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或更多个取代基所取代；

n为0、1、2或3；

s为0、1、2或3；

p为0、1、2或3。

在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R⁸各自相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、烯基、炔丙基、环烷基和杂环基，其中所述的烷基、环烷基和杂环基任选被选自卤素、烷基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、羧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或更多个取代基所取代。

在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中环A为5或6元杂芳基，含有1～3个选自N原子、O原子或S原子的杂原子；优选选自吡唑基、吡啶基、噁唑基、异噁唑基和噻唑基，更优选选自吡唑基、噁唑基、异噁唑基和噻唑基。

在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中环B为3至6元杂环基，含有1～3个选自N原子、O原子或S原子的杂原子；优选选自氮杂环丁基、吡咯烷基和哌啶基。

在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物：

其中：

Y¹为-CR⁶-或N；

Y²为-C(R⁶)₂-或NR⁶；

Y³为-NR⁶-或C(R⁶)₂-；

q为0、1、2或3；

Z、G¹、G²、G³、G⁴、R¹～R⁶、n和s如通式(I)中所定义。

在本公开的另一些优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中Z为NR⁷；R⁷如通式(I)中所定义。

在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(IIaa)所示的化合物：

其中：

Y²为-C(R⁶)₂-或NR⁶；

Y³为-NR⁶-或C(R⁶)₂-；

q为0、1、2或3；

G¹、G²、G³、G⁴、R¹～R⁷、n和s如通式(I)中所定义。

在本公开的另一些优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中G¹、G²、G³和G⁴全部为CR⁸，或G¹、G²、G³和G⁴中的一个为N；优选G¹、G²、G³和G⁴全部为CR⁸；R⁸如通式(I)中所定义。

在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(IIIa)所示的化合物：

其中：

r为0、1、2或3；

q为1、2或3；

G¹、R¹～R⁸和s如通式(I)中所定义。

在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(III)所示的化合物：

其中：

r为0、1、2、3或4；

q为0、1、2或3；

R¹～R⁸和s如通式(I)中所定义。

在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(IVa)所示的化合物：

其中：

G¹为CR⁸或N；优选为CR⁸；

r为0、1、2或3；

q为1、2或3；

R¹～R⁸和s如通式(I)中所定义。

在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(IV)所示的化合物：

其中：

r为0、1、2、3或4；

R¹～R⁸和s如通式(I)中所定义。

在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(V)所示的化合物：

其中：

G¹为CR⁸或N；优选为CR⁸；

r为0、1、2或3；

R¹～R⁸和s如通式(I)中所定义。

在本公开的另一些优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R⁷为氢原子。

在本公开的另一些优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R¹选自氢原子、氘代烷基、卤代烷基或烷基。

在本公开的另一些优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R²为氢原子。

在本公开的另一些优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R³为氢原子。

在本公开的另一些优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R⁴为氢原子或烷基；优选为烷基。

在本公开的另一些优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R⁵为烷基或卤代烷基，所述的烷基任选进一步被选自卤素、氨基、氰基、羟基、烷氧基、羧基和环烷基中的一个或多个取代基所取代；优选为烷基或卤代烷基；更优选为-CH₂-CF₃、-CH₂-CHF₂、-CH₂-CF₂-CH₃或-CH₂-CF(CH₃)₂；最优选为-CH₂-CF₃。

在本公开的另一些优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R⁶为卤代烷基；优选为-CH₂-CH₂-CH₂F、-CH₂-CH₂-CF₃或-CH₂-CH₂-CH₂-CF₃；更优选为-CH₂-CH₂-CH₂F。

在本公开的另一些优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中G¹为CR⁸；R⁸如通式(I)中所定义。

在本公开的另一些优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R⁸相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基和氰基。

在本公开的另一些优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中q为1、2或3；优选为2或3；更优选为2。

本公开的典型化合物包括但不限于：

本公开的另一方面，提供一种通式(IC)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，其为合成通式(I)的中间体，

其中：

环A、环B、Z、G¹、G²、G³、G⁴、R¹～R⁵、n和s如通式(I)中所定义。

本公开的另一方面，提供一种通式(IIIaC)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，

其中：

r为0、1、2或3；

q为1、2或3；

G¹、R¹～R⁵、R⁷、R⁸和s如通式(IC)中所定义。

本公开的另一方面，提供一种通式(IIIC)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，

其中：

r为0、1、2、3或4；

q为0、1、2或3；

R¹～R⁵、R⁷、R⁸和s如通式(IC)中所定义。

本公开的另一方面，提供一种通式(IVaC)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，

其中：

G¹为CR⁸或N；优选为CR⁸；

r为0、1、2或3；

q为1、2或3；

R¹～R⁵、R⁷、R⁸和s如通式(IC)中所定义。

本公开的另一方面，提供一种通式(IVC)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，

其中：

r为0、1、2、3或4；

R¹～R⁵、R⁷、R⁸和s如通式(IC)中所定义。

本公开的另一方面，提供一种通式(VC)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，

其中：

G¹为CR⁸或N；优选为CR⁸；

r为0、1、2或3；

R¹～R⁵、R⁷、R⁸和s如通式(IC)中所定义。本公开的典型中间体化合物包括但不限于：

本公开另外提供一种制备根据通式(I)的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的方法，该方法包括：

通式(IA)化合物和通式(IB)化合物发生偶联反应得到通式(I)化合物；

其中：

M为

R^w为R^aSO₂--或R^aC(O)-，R^a为烷基或卤代烷基；优选为

环A、环B、Z、G¹、G²、G³、G⁴、R¹～R⁶、n、s和p如通式(I)中所定义。

本公开另外提供一种制备根据通式(II)的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的方法，该方法包括：

通式(IIA)化合物和通式(IIB)化合物发生偶联反应得到通式(II)化合物；

其中：

M为

R^w为R^aSO₂--或R^aC(O)-，R^a为烷基或卤代烷基；优选为

Z、G¹、G²、G³、G⁴、Y¹、Y²、Y³、R¹～R⁵、n、s和q如通式(II)中所定义。

本公开另外提供一种制备根据通式(IIaa)的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的方法，该方法包括：

通式(IIa)化合物和通式(IIB)化合物发生偶联反应得到通式(IIaa)化合物；

其中：

M为

R^w为R^aSO₂--或R^aC(O)-，R^a为烷基或卤代烷基；优选为

Z、G¹、G²、G³、G⁴、Y²、Y³、R¹～R⁵、R⁷、n、s和q如通式(IIaa)中所定义。

本公开另外提供一种制备根据通式(III)的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的方法，该方法包括：

通式(IIIA)化合物和通式(IIIB)化合物发生偶联反应得到通式(III)化合物；

其中：

M为

R^w为R^aSO₂--或R^aC(O)-，R^a为烷基或卤代烷基；优选为

R¹～R⁸、s、r和q如通式(III)中所定义。

本公开另外提供一种制备根据通式(IV)的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的方法，该方法包括：

通式(IVA)化合物和通式(IVB)化合物发生偶联反应得到通式(IV)化合物；

其中：

M为

R^w为R^aSO₂--或R^aC(O)-，R^a为烷基或卤代烷基；优选为

R¹～R⁸、s和r如通式(IV)中所定义。

通式(IC)化合物和通式(ID)化合物发生反应得到通式(I)化合物；

其中：

X为卤素；优选为碘；

p为0、1、2或3；优选为1；

环A、环B、Z、G¹、G²、G³、G⁴、R¹～R⁶、n和s如通式(I)中所定义。

本公开另外提供一种制备根据通式(IIIa)的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的方法，该方法包括：

通式(IIIaC)化合物和通式(ID)化合物发生反应得到通式(IIIa)化合物；

其中：

X为卤素；优选为碘；

G¹、R¹～R⁸、s、r和q如通式(IIIa)中所定义。

通式(IIIC)化合物和通式(ID)化合物发生反应得到通式(III)化合物；

其中：

X为卤素；优选为碘；

R¹～R⁸、s、r和q如通式(III)中所定义。

本公开另外提供一种制备根据通式(IVa)的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的方法，该方法包括：

通式(IVaC)化合物和通式(ID)化合物发生反应得到通式(IVa)化合物；

其中：

X为卤素；优选为碘；

G¹、R¹～R⁸、s、r和q如通式(IVa)中所定义。

通式(IVC)化合物和通式(ID)化合物发生反应得到通式(IV)化合物；

其中：

X为卤素；优选为碘；

R¹～R⁸、s和r如通式(IV)中所定义。

本公开另外提供一种制备根据通式(V)的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的方法，该方法包括：

通式(VC)化合物和通式(ID)化合物发生反应得到通式(V)化合物；

其中：

G¹、R¹～R⁸、s和r如通式(V)中所定义。

本公开的另一方面涉及一种药物组合物，其含有治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本公开还涉及一种制备上述药物组合物的方法，其包括将各通式所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂相混合。

本公开另一方面涉及一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、或其可药用盐、或保护其的药物组合物在制备***受体调节剂中的用途。

本公开另一方面涉及一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、或其可药用盐、或包含其的药物组合物在制备预防和/或治疗癌症的药物中的用途，其中所述的癌症优选选自乳腺癌、子宫内膜癌、***、皮肤癌、***癌、卵巢癌、输卵管肿瘤、卵巢瘤、血友病和白血病；优选选自乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、***癌和子宫癌；更优选乳腺癌。

本公开另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐、或包含其的药物组合物，在制备预防和/或治疗***受体介导的或依赖性的疾病或病症的药物中的用途。其中所述***受体介导的或依赖性的疾病或病症优选选自癌症、中枢神经***缺陷、心血管***缺陷、血液***缺陷、免疫及炎症疾病、易感性感染、代谢缺陷、神经缺陷、精神缺陷和生殖缺陷。其中所述的癌症优选选自乳腺癌、子宫内膜癌、子宫癌、***、皮肤癌、***癌、卵巢癌、输卵管肿瘤、血友病和白血病；更优选选自乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、***癌和子宫癌；最优选乳腺癌；所述中枢神经***(CNS)缺陷可以为酒精中毒或偏头痛；所述心血管***缺陷可以为主动脉瘤、心肌梗死易感性、主动脉瓣硬化、心血管疾病、冠状动脉疾病、高血压；所述血液***缺陷可以为深静脉血栓形成；所述免疫及炎症疾病可以为格雷夫斯病、关节炎、多发性硬化、肝硬化；所述感染易感性可以为乙型肝炎、慢性肝病；所述代谢缺陷可以为胆汁淤积、尿道下裂、肥胖症、骨关节炎、骨质减少、骨质疏松症；所述神经缺陷可以为阿尔茨海默病、帕金森病、偏头痛、眩晕；所述精神缺陷可以为神经性厌食、注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)、痴呆、严重抑郁障碍、精神病；和所述生殖缺陷可以为***年龄、子宫内膜异位症、不育症等。

本公开另一方面涉及一种治疗癌症的方法，该方法包括向需要其的患者施用治疗有效剂量的本公开的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐、或包含其的药物组合物。该方法表现出突出的疗效和较少的副作用。其中所述的癌症优选选自乳腺癌、子宫内膜癌、***、皮肤癌、***癌、卵巢癌、输卵管肿瘤、卵巢瘤、血友病和白血病；优选选自乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、***癌和子宫癌；更优选乳腺癌。

本公开另一方面涉及一种治疗***受体介导的或依赖性的疾病或病症的方法，该方法包括向需要其的患者施用治疗有效剂量的本公开的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐、或包含其的药物组合物。该方法表现出突出的疗效和较少的副作用。其中所述***受体介导的或依赖性的疾病或病症优选选自癌症、中枢神经***缺陷、心血管***缺陷、血液***缺陷、免疫及炎症疾病、易感性感染、代谢缺陷、神经缺陷、精神缺陷和生殖缺陷。其中所述的癌症优选选自乳腺癌、子宫内膜癌、子宫癌、***、皮肤癌、***癌、卵巢癌、输卵管肿瘤、血友病和白血病；更优选选自乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、***癌和子宫癌；最优选乳腺癌；所述中枢神经***(CNS)缺陷可以为酒精中毒或偏头痛；所述心血管***缺陷可以为主动脉瘤、心肌梗死易感性、主动脉瓣硬化、心血管疾病、冠状动脉疾病、高血压；所述血液***缺陷可以为深静脉血栓形成；所述免疫及炎症疾病可以为格雷夫斯病、关节炎、多发性硬化、肝硬化；所述感染易感性可以为乙型肝炎、慢性肝病；所述代谢缺陷可以为胆汁淤积、尿道下裂、肥胖症、骨关节炎、骨质减少、骨质疏松症；所述神经缺陷可以为阿尔茨海默病、帕金森病、偏头痛、眩晕；所述精神缺陷可以为神经性厌食、注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)、痴呆、严重抑郁障碍、精神病；和所述生殖缺陷可以为***年龄、子宫内膜异位症、不育症等。

本公开另一方面涉及一种作为治疗癌症的药物的本公开的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐、或包含其的药物组合物。其在治疗癌症方面表现出突出的疗效和较少的副作用，其中所述的癌症可以选自乳腺癌、子宫内膜癌、***、皮肤癌、***癌、卵巢癌、输卵管肿瘤、卵巢瘤、血友病和白血病；优选乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、***癌或子宫癌；更优选乳腺癌。

本公开另一方面涉及一种本公开的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐、或包含其的药物组合物，其作为药物。

本公开另一方面涉及一种本公开的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐、或包含其的药物组合物，其作为治疗***受体介导的或依赖性的疾病或病症的药物。其中所述***受体介导的或依赖性的疾病或病症优选选自癌症、中枢神经***缺陷、心血管***缺陷、血液***缺陷、免疫及炎症疾病、易感性感染、代谢缺陷、神经缺陷、精神缺陷和生殖缺陷。其中所述的癌症优选选自乳腺癌、子宫内膜癌、子宫癌、***、皮肤癌、***癌、卵巢癌、输卵管肿瘤、血友病和白血病；更优选选自乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、***癌和子宫癌；最优选乳腺癌；所述中枢神经***(CNS)缺陷可以为酒精中毒或偏头痛；所述心血管***缺陷可以为主动脉瘤、心肌梗死易感性、主动脉瓣硬化、心血管疾病、冠状动脉疾病、高血压；所述血液***缺陷可以为深静脉血栓形成；所述免疫及炎症疾病可以为格雷夫斯病、关节炎、多发性硬化、肝硬化；所述感染易感性可以为乙型肝炎、慢性肝病；所述代谢缺陷可以为胆汁淤积、尿道下裂、肥胖症、骨关节炎、骨质减少、骨质疏松症；所述神经缺陷可以为阿尔茨海默病、帕金森病、偏头痛、眩晕；所述精神缺陷可以为神经性厌食、注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)、痴呆、严重抑郁障碍、精神病；和所述生殖缺陷可以为***年龄、子宫内膜异位症、不育症等。

可将活性化合物制成适合于通过任何适当途径给药的形式，活性化合物优选是以单位剂量的方式，或者是以患者可以以单剂自我给药的方式。本公开化合物或组合物的单位剂量的表达方式可以是片剂、胶囊、扁囊剂、瓶装药水、药粉、颗粒剂、锭剂、栓剂、再生药粉或液体制剂。

本公开治疗方法中所用化合物或组合物的剂量通常将随疾病的严重性、患者的体重和化合物的相对功效而改变。不过，作为一般性指导，合适的单位剂量可以是0.1～1000mg。

本公开的药物组合物除活性化合物外，可含有一种或多种辅料，所述辅料选自以下成分：填充剂(稀释剂)、粘合剂、润湿剂、崩解剂或赋形剂等。根据给药方法的不同，组合物可含有0.1至99重量％的活性化合物。

含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。

水悬浮液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂。

油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油中配制而成。油悬浮液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。

通过加入水可使适用于制备水混悬液的可分散粉末和颗粒提供活性成分和用于混合的分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂。适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂可说明上述的例子。也可加入其他赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂。通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸保存这些组合物。

本公开的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。

药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳。例如将活性成分溶于大豆油和卵磷脂的混合物中。然后将油溶液加入水和甘油的混合物中处理形成微乳。可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本公开化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。

药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。

可按用于直肠给药的栓剂形式给予本公开化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。此类物质包括可可脂、甘油明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。

如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、给药时间、给药方式、***的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物(I)的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。

发明的详细说明

除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。

术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧代基中的一个或多个取代基所取代。

术语“亚烷基”指饱和的直链或支链脂肪族烃基，其具有2个从母体烷的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去两个氢原子所衍生的残基，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子，更优选含有1至6个碳原子的亚烷基。亚烷基的非限制性实例包括但不限于亚甲基(-CH₂-)、1,1-亚乙基(-CH(CH₃)-)、1,2-亚乙基(-CH₂CH₂)-、1,1-亚丙基(-CH(CH₂CH₃)-)、1,2-亚丙基(-CH₂CH(CH₃)-)、1,3-亚丙基(-CH₂CH₂CH₂-)、1,4-亚丁基(-CH₂CH₂CH₂CH₂-)等。亚烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧代基中的一个或多个取代基所取代。

术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。

术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至8个碳原子，最优选包含3至6个(例如3、4、5或6)碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选环烷基；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。

术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：

术语“稠环烷基”指5至20元，***中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：

术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：

所述环烷基环包括上述环烷基(例如单环、稠环、螺环和桥环环烷基)稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等；优选苯基并环戊基、四氢萘基。

环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧代基中的一个或多个取代基所取代。

术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)_m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；优选包含3至8个环原子，其中1～3个是杂原子；优选包含3至6个环原子，其中1～3个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括氮杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等，优选四氢吡喃基、哌啶基、吡咯烷基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。

术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)_m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：

术语“稠杂环基”指5至20元，***中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)_m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：

术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)_m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：

所述杂环基环包括上述杂环基(例如单环、稠环、螺环和桥环杂环基)稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：

等。

杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧代基中的一个或多个取代基所取代。

术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至20元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，更优选6元，例如苯基和萘基。所述芳基环包括上述芳基稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：

芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基和杂环烷硫基中的一个或多个取代基所取代。

术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至20个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，含1至3个杂原子；更优选为5元或6元，含1至3个杂原子；非限制性实例如吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡咯基、***基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：

杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基和杂环烷硫基中的一个或多个取代基所取代。

术语“烷硫基”指-S-(烷基)和-S-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷硫基的非限制性实例包括：甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、环丙硫基、环丁硫基、环戊硫基、环己硫基。烷硫基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基和杂环烷硫基中的一个或多个取代基所取代。

术语“环烷基氧基”指-O-环烷基，其中环烷基如上所定义。

术语“卤代烷基”指被卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。

术语“氘代烷基”指烷基被一个或多个氘原子取代，其中烷基如上所定义。

术语“卤代烷氧基”指被卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。

术语“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。

术语“羟基”指-OH基团。

术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。

术语“氨基”指-NH₂。

术语“氰基”指-CN。

术语“硝基”指-NO₂。

术语“醛基”指-C(O)H。

术语“羧基”指-C(O)OH。

术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(环烷基)，其中烷基、环烷基如上所定义。

“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。

“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代，其中每个取代基都有独立的选项(即取代基可以相同，也可以不同)。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。

“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。

“可药用盐”是指本公开化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。

本公开的化合物还可包含其同位素衍生物。术语“同位素衍生物”指结构不同仅在于存在一种或多种同位素富集原子的化合物。例如，具有本公开的结构，除了用“氘”或“氚”代替氢，或者用¹⁸F-氟标记(¹⁸F同位素)代替氟，或者用¹¹C-，¹³C-，或者¹⁴C-富集的碳(¹¹C-，¹³C-，或者¹⁴C-碳标记；¹¹C-，¹³C-，或者¹⁴C-同位素)代替碳原子的化合物处于本公开的范围内。这样的化合物可用作例如生物学测定中的分析工具或探针，或者可以用作疾病的体内诊断成像示踪剂，或者作为药效学、药动学或受体研究的示踪剂。氘代物通常可以保留与未氘代的化合物相当的活性，并且当氘代在某些特定位点时可以取得更好的代谢稳定性，从而获得某些治疗优势(如体内半衰期增加或剂量需求减少)。

本公开的化合物还包括各种氘化形式的式(I)化合物。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换。本领域技术人员能够参考相关文献合成氘化形式的式(I)化合物。在制备氘代形式的式(I)化合物时可使用市售的氘代起始物质，或它们可使用常规技术采用氘代试剂合成，氘代试剂包括但不限于氘代硼烷、三氘代硼烷四氢呋喃溶液、氘代氢化锂铝、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。针对药物或药理学活性剂而言，术语“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定

本公开化合物的合成方法

为了完成本公开的目的，本公开采用如下技术方案：

方案一

本公开通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐制备方法，包括以下步骤：

通式(IA)化合物和通式(IB)化合物在催化剂存在下，碱性条件下，发生偶联反应得到通式(I)化合物；

其中：

M为

R^w为R^aSO₂--或R^aC(O)-，R^a为烷基或卤代烷基；优选为

提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、醋酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、醋酸钠、醋酸钾、碳酸钾或碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化钾；优选碳酸钠或碳酸铯。

所述的催化剂包括但不限于钯/碳、雷尼镍、四-三苯基膦钯、二氯化钯、醋酸钯、双(二亚芐基丙酮)钯、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、1,1’-双(二苄基磷)二氯二戊铁钯或三(二亚苄基丙酮)二钯，优选为[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯；

上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、水或N,N-二甲基甲酰胺及其混合物。

方案二

本公开通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐制备方法，包括以下步骤：

通式(IIA)化合物和通式(IIB)化合物在催化剂存在下，碱性条件下，发生偶联反应得到通式(II)化合物；

其中：

M为

R^w为R^aSO₂--或R^aC(O)-，R^a为烷基或卤代烷基；优选为

方案三

本公开通式(IIaa)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐制备方法，包括以下步骤：

通式(IIa)化合物和通式(IIB)化合物在催化剂存在下，碱性条件下，发生偶联反应得到通式(III)化合物；

其中：

M为

R^w为R^aSO₂--或R^aC(O)-，R^a为烷基或卤代烷基；优选为

方案四

本公开通式(III)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐制备方法，包括以下步骤：

通式(IIIA)化合物和通式(IIIB)化合物在催化剂存在下，碱性条件下，发生偶联反应得到通式(III)化合物；

其中：

M为

R^w为R^aSO₂--或R^aC(O)-，R^a为烷基或卤代烷基；优选为

R¹～R⁸、s、r和q如通式(III)中所定义。

方案五

本公开通式(IV)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐制备方法，包括以下步骤：

通式(IVA)化合物和通式(IVB)化合物在催化剂存在下，碱性条件下，发生偶联反应得到通式(IV)化合物；

其中：

M为

R^w为R^aSO₂--或R^aC(O)-，R^a为烷基或卤代烷基；优选为

R¹～R⁸、s和r如通式(IV)中所定义。

方案六

通式(IC)化合物和通式(ID)化合物在碱性条件下发生反应得到通式(I)化合物；

其中：

X为卤素；优选为碘；

p为0、1、2或3；优选为1；

方案七

本公开通式(IIIa)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐制备方法，包括以下步骤：

通式(IIIaC)化合物和通式(ID)化合物在碱性条件下发生反应得到通式(IIIa)化合物；

其中：

X为卤素；优选为碘；

G¹、R¹～R⁸、s、r和q如通式(IIIa)中所定义。

方案八

通式(IIIC)化合物和通式(ID)化合物在碱性条件下发生反应得到通式(III)化合物；

其中：

X为卤素；优选为碘；

R¹～R⁸、s、r和q如通式(III)中所定义。

方案九

本公开通式(IVa)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐制备方法，包括以下步骤：

通式(IVaC)化合物和通式(ID)化合物在碱性条件下发生反应得到通式(IVa)化合物；

其中：

X为卤素；优选为碘；

G¹、R¹～R⁸、s、r和q如通式(IVa)中所定义。

方案十

通式(IVC)化合物和通式(ID)化合物在碱性条件下发生反应得到通式(IV)化合物；

其中：

X为卤素；优选为碘；

R¹～R⁸、s和r如通式(IV)中所定义。

方案十一

本公开通式(V)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐制备方法，包括以下步骤：

通式(VC)化合物和通式(ID)化合物在碱性条件下发生反应得到通式(V)化合物；

其中：

G¹、R¹～R⁸、s和r如通式(V)中所定义。

上述方案六到方案十一提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、醋酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、醋酸钠、醋酸钾、碳酸钾或碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化钾；优选N,N-二异丙基乙胺。

上述方案六到方案十一的反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、水或N,N-二甲基甲酰胺及其混合物。

具体实施方式

以下结合实施例进一步描述本公开，但这些实施例并非限制着本公开的范围。

实施例

化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10^-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d₆)、氘代氯仿(CDCl₃)、氘代甲醇(CD₃OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。

MS的测定用Agilent 1200/1290DAD-6110/6120Quadrupole MS液质联用仪(生产商：Agilent，MS型号：6110/6120Quadrupole MS)。

waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生产商：waters，MS型号：waters ACQuity QdaDetector/waters SQ Detector)

THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(生产商：THERMO，MS型号：THERMO QExactive)

高效液相色谱法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高压液相色谱仪。

手性HPLC分析测定使用Agilent 1260DAD高效液相色谱仪。

高效液相制备使用Waters 2545-2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson GX-281制备型色谱仪。

手性制备使用Shimadzu LC-20AP制备型色谱仪。

CombiFlash快速制备仪使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。

薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。

硅胶柱色谱法一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。

激酶平均抑制率及IC₅₀值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。

本公开的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(AccelaChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。

实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。

氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。

氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。

加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。

氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。

微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。

实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。

实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。

实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷/甲醇体系，B：正己烷/乙酸乙酯体系，C：石油醚/乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。

实施例1

N-(3,5-二氟-4-((1S,3R)-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-2-(2,2,2三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁基-3-胺1

第一步

(R)-(1-(3-(苄氧基)苯基)丙基-2-基)氨基甲酸叔丁酯1c

将苄氧基-3-溴苯1a(4.00g,15.20mmol)溶于四氢呋喃(45mL)，氩气保护，搅拌均匀后加入正丁基锂(15.20mmol,9.5mL,1.6M)，-78℃搅拌30分钟。然后将(R)-4-甲基-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-甲酸叔丁酯2,2-二氧化物1b(3.60g,15.17mmol,采用专利申请“WO2016162325,实施例1”公开的方法制备而得)溶于20mL四氢呋喃中，将上述溶液加入至反应液中，-78℃搅拌反应0.5小时。缓慢升温到0℃时，冰浴下搅拌30分钟后，停止反应。用10％柠檬酸溶液淬灭反应(20mL)，再加入水(100mL)，搅拌10分钟。用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，使用柱层析以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物1c(2.40g)，产率：46％。

MS m/z(ESI):286.1[M-56+1]

第二步

(R)-1-(3-(苄氧基)苯基)丙基-2-胺1d

将化合物1c(2.40g,7.03mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，加入氯化氢的二氧六环溶液(7.0mL，5M)，室温搅拌反应5小时，停止反应。减压浓缩反应液，用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)将反应液调至pH 8左右，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题化合物1d(1.60g)，产率：94％，产物不经纯化直接进行下一步反应。

MS m/z(ESI):242.2[M+1]

第三步

(R)-1-(3-苄氧基)苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)丙基-2-胺1f

将化合物1d粗品(1.60g,6.63mmol)溶于二氧六环(50mL)，加入二异丙基乙胺(3.42g,26.46mmol)，2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯1e(3.07g,13.23mmol，采用专利申请“US20140249162，实施例59”公开的方法制备而得)，氩气保护。油浴80℃搅拌反应20小时。原料消失，停止反应。冷却反应液，浓缩反应液，加入饱和碳酸氢钠溶液(15mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，使用柱层析以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物1f(1.60g)，产率：75％。

MS m/z(ESI):322.2[M-1]

第四步

(R)-3-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)丙基)苯酚1g

将化合物1f(1.60g,4.94mmol)溶于甲醇(25mL)，加入10％湿氢氧化钯碳(347mg)，氢气置换3次后搅拌反应3小时停止反应。过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题化合物1g(1.10g)，产率：95％，产物不经纯化直接进行下一步反应。

MS m/z(ESI):234.2[M+1]

第五步

(1S,3R)-1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-酚1i

将化合物1g粗品(1.10g,4.71mmol)溶于冰乙酸(15mL)，加入三氟乙酸(2.68g,23.50mmol)，4-溴-2,6-二氟苯甲醛1h(1.35g,6.10mmol)。油浴80℃搅拌反应16小时，停止反应。冷却反应，浓缩，加入水(25mL)，水相加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)调节pH＝8左右，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，使用柱层析以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物1i(1.70g)，产率：82％。

MS m/z(ESI):437.9[M+1]

第六步

(1S,3R)-6-(苄氧基)-1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉1j

将化合物1i(1.70g,3.90mmol)溶于丙酮(20mL)，加入碳酸钾(1.61g,11.65mmol)，缓慢滴加苄溴(1.00g,5.85mmol)，升温至70℃搅拌反应3小时。冷却反应，过滤，滤饼用15mL丙酮洗涤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物1j(1.85g)，产率：90％。

MS m/z(ESI):526.1[M+1]

第七步

3-((4-((1S,3R)-6-(苄氧基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)氨基)氮杂环丁基-1-甲酸叔丁酯1l

将化合物1j(500mg,949.96umol)溶于20mL甲苯中，加入3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯1k(245mg,1.42mmol)，1,1'-联萘-2,2'-双二苯基膦(59mg,94.75umol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(86mg,93.91μmol)，叔丁醇钠(274mg,2.85mmol)，氩气保护。油浴105℃搅拌反应16小时，停止反应。冷却反应液，浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，使用柱层析以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物1l(550mg)，产率：94％。

MS m/z(ESI):618.3[M+1]

第八步

N-(4-((1S,3R)-6-(苄氧基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)氮杂环丁基-3-胺1m

将化合物1l(550mg,890.47umol)溶于8mL二氯甲烷中，冰浴下滴加氯化氢的二氧六环溶液(889μL,5M)，滴完后室温下搅拌1.5小时，旋干母液，加入饱和碳酸氢钠溶液(25mL)，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，饱和氯化钠水溶液洗(15mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题化合物1m(460mg)，产率：100％。

MS m/z(ESI):518.2[M+1]

第九步

N-(4-((1S,3R)-6-(苄氧基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁基-3-胺1o

将化合物1m(460mg,888.83μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)，加入二异丙基乙基胺(229mg,1.77mmol)，然后滴加1-氟-3-碘丙烷(250mg,1.33mmol)，室温搅拌反应12小时。加入水(15mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，水洗(20mL×2)，饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，使用柱层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物1o(390mg)，产率：76％。

MS m/z(ESI):578.3[M+1]

第十步

(1S,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉基-6-酚1p

将化合物1o(390mg,675.21μmol)溶于甲醇(10mL)，氩气保护，加入氢氧化钯碳(5mg，35.60umol)，氢气球加氢搅拌3小时，停止搅拌，过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物1p(320mg)，产率：97％。

MS m/z(ESI):488.3[M+1]

第十一步

(1S,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯1q

将化合物1p(320mg,656.43μmol)溶于二氯甲烷(15mL)，氩气保护，加入三乙胺(133mg,1.31mmol)，4-二甲氨基吡啶(9mg,73.07μmol)，N-苯基双(三氟甲烷)磺酰亚胺(375mg，1.05mmol)，室温搅拌16小时，停止搅拌，母液减压浓缩，使用柱层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物1q(390mg)，产率：96％。

MS m/z(ESI):620.1[M+1]

第十二步

N-(3,5-二氟-4-((1S,3R)-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁基-3-胺1

将化合物1q(89mg,143.65μmol)溶于7.5mL二氧六环和水(V:V＝4:1)混合溶剂中，加入1-Boc-4-吡唑硼酸频哪醇酯1r(85mg,288.96μmol)，无水碳酸钠(35mg,330.22μmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(10mg,13.67umol)，氩气保护。油浴90℃搅拌反应16小时。停止反应。冷却反应液，浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，使用高效液相制备(Waters2767-SQ Detecor2，洗脱体系：三氟乙酸，水，乙腈)得到标题化合物1(50mg)，产率：53％。

MS m/z(ESI):538.3[M+1]

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)7.96(s,2H),7.33(s,1H),7.25(d,1H),6.73(d,1H),6.19-6.13(m,2H),5.19(s,1H),4.72-4.65(m,1H),4.62(t,1H),4.50(t,1H),4.48-4.33(m,2H),4.23-4.10(m,1H),3.99-3.86(m,1H),3.59-3.50(m,1H),3.49-3.39(m,2H),3.36-3.33(m,1H),3.29-3.23(m,1H),2.98-2.87(m,1H),2.67(dd,1H),2.10-1.94(m,2H),1.08(d,3H).

实施例2

N-(3,5-二氟-4-((1S,3R)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁基-3-胺2

采用实施例1中化合物1的合成路线，将原料化合物1r替换为原料化合物1-甲基-4-吡唑硼酸频哪醇酯2r(94mg，451.78μmol)，无水碳酸钠(56mg,528.36umol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(17mg,23.23umol)和化合物1q(140mg,225.97μmol)反应，制得标题化合物2(60mg)，产率：39％。

MS m/z(ESI):552.2[M+1]

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)7.91(s,1H),7.77(s,1H),7.26(s,1H),7.20(d,1H),6.71(d,1H),6.18-6.12(m,2H),5.18(s,1H),4.74-4.64(m,1H),4.62(t,1H),4.50(t,1H),4.48-4.34(m,2H),4.22-4.12(m,1H),3.97-3.93(m,1H),3.90(s,3H),3.58-3.50(m,1H),3.48-3.39(m,2H),3.37-3.33(m,1H),3.29-3.23(m,1H),2.97-2.86(m,1H),2.65(dd,1H),2.08-1.95(m,2H),1.07(d,3H).

实施例3

N-(4-((1S,3R)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5二氟苯基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁基-3-胺

采用实施例1中化合物1的合成路线，将原料化合物1r替换为原料化合物1-乙基-4-吡唑硼酸频哪醇酯3r(100mg，450.27μmol)，无水碳酸钠(56mg,528.36μmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(17mg,23.23umol)和化合物1q(140mg,225.97μmol)反应，制得标题化合物3(40mg)，产率：31％。

MS m/z(ESI):566.3[M+1]

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)7.93(s,1H),7.77(s,1H),7.28(s,1H),7.21(d,1H),6.72(d,1H),6.07(d,2H),5.15(s,1H),4.52(t,1H),4.41(t,1H),4.19(q,2H),4.10-4.04(m,1H),3.86-3.82(m,2H),3.55-3.51(m,1H),3.38-3.34(m,1H),3.28-3.20(m,1H),3.07-3.03(m,2H),2.98-2.87(m,1H),2.70(t,2H),2.63(dd,1H),1.84-1.71(m,2H),1.47(t,3H),1.07(d,3H).

实施例4

(S)-1-(3-氟丙基)-N-(4-((1R,3R)-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)吡咯啉-3-胺4

第一步

(1R,3R)-1-(4-溴苯基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-酚4b

将化合物1g粗品(1.5g,6.4mmol)溶于三氟乙酸(3.7g,32.5mmol)，加入4-溴-苯甲醛4a(2.4g,13.0mmol)。油浴80℃搅拌反应16小时，停止反应。冷却反应，减压浓缩。向所得残余物中加入水(25mL)，滴加饱和碳酸氢钠溶液(20mL)至反应液pH为8左右，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，使用柱层析以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物4b(2.1g)，产率：81％。

MS m/z(ESI):400.0[M+1]。

第二步

(S)-3-((4-((1R,3R)-6-羟基-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)氨基)吡咯啉-1-甲酸叔丁酯4d

将化合物4b(2.0g,5.0mmol)溶于20mL的1,4-二氧六环中，加入(S)-3-氨基吡咯啉-1-甲酸叔丁酯4c(1.9g,10.2mmol，毕得)，甲磺酸(2-二环己基膦-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯基-2-基)钯(II)(0.5g,0.5mmol,百灵威)，叔丁醇钠(2.4g,25.0mmol)，氩气保护。油浴80℃搅拌反应16小时，停止反应。冷却反应液，减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，使用柱层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物4d(2.3g)，产率：92％。

MS m/z(ESI):506.2[M+1]

第三步

(S)-3-((4-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-6-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)氨基)吡咯啉-1-甲酸叔丁酯4e

将化合物4d(1.9g,3.8mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，氩气保护，加入三乙胺(1.2g,11.9mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.1g,0.1mmol)，N-苯基双(三氟甲烷)磺酰亚胺(2.0mg，5.6mmol)，搅拌反应16小时，停止搅拌。减压浓缩，使用柱层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物4e(2.2g)，产率：92％。

MS m/z(ESI):638.1[M+1]

第四步

(S)-3-((4-((1R,3R)-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)氨基)吡咯啉-1-甲酸叔丁酯4g

将化合物4e(2.2g,3.5mmol)溶于20mL二氧六环和水(V:V＝4:1)混合溶剂中，加入4-吡唑硼酸频哪醇酯4f(1.3g,6.7mmol，韶远)，无水碳酸钠(1.1g,10.4mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.3g,0.3mmol，沃凯)，氩气保护。油浴80℃搅拌反应16小时。停止反应。冷却反应液，减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，使用柱层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物4g(1.8g)，产率：94％。

MS m/z(ESI):556.2[M+1]

第五步

(S)-N-(4-((1R,3R)-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)吡咯啉-3-胺4h

将化合物4g(1.8g,3.2mmol)溶于20mL二氯甲烷中，冰浴下滴加氯化氢的二氧六环溶液(5mL,4M)，滴完后室温下搅拌1.5小时，减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液(25mL)，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，饱和氯化钠水溶液洗(15mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题化合物4h(1.5g)，产率：100％。

MS m/z(ESI):456.2[M+1]

第六步

将化合物4h(1.5g,3.3mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，加入二异丙基乙基胺(2.1g,16.3mmol)，然后滴加1-氟-3-碘丙烷4i(1.2g,6.6mmol)，搅拌反应12小时。加入水(15mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，依次用水(20mL×2)，饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，使用柱层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物4(0.9g)，产率：53％。MS m/z(ESI):516.2[M+1]

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)7.95(s,2H),7.38(s,1H),7.32(d,1H),7.03(d,2H),6.88(d,1H),6.58(d,2H),4.87(s,1H),4.59(t,1H),4.47(t,1H),4.17(br,1H),3.39-3.37(m,2H),3.30-3.28(m,1H),3.10-2.93(m,6H),2.69-2.67(m,1H),2.46-2.43(m,1H),2.09-2.04(m,4H),1.09(d,3H).

实施例5

(S)-N-(3,5-二氟-4-((1S,3R)-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)-1-(3,3,3-三氟丙基)吡咯啉-3-胺5

参照实施例1-4的合成路线，制得标题化合物5。

MS m/z(ESI):587.9[M+1]

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)7.92(s,2H),7.33(s,1H),7.27(d,1H),6.77(d,1H),6.14(d,2H),5.18(s,1H),4.10-3.90(m,1H),3.60-3.50(m,1H),3.05-2.80(m,6H),2.75-2.30(m,6H),2.10-1.98(m,1H),1.83-1.70(m,1H),1.10(d,3H).

实施例6

5-(((S)-1-(3-氟丙基)吡咯啉-3-基)氨基)-2-((1S,3R)-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯腈6

参照实施例1-4的合成路线，制得标题化合物6。

MS m/z(ESI):541.1[M+1]

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)7.91(s,2H),7.35(s,1H),7.25(d,1H),7.19(d,1H),6.90-6.75(m,2H),6.64(d,1H),4.97(s,1H),4.55(t,1H),4.44(t,1H),4.08-3.95(m,1H),3.70-3.45(m,3H),3.10-3.02(m,1H),2.98-2.82(m,2H),2.80-2.58(m,5H),2.42-2.30(m,1H),2.02-1.87(m,2H),1.82-1.72(m,1H),1.11(d,3H).

实施例7

N-((S)-1-(3-氟丙基)吡咯啉-3-基)-5-甲氧基-6-((1S,3R)-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)吡啶-3-胺7

参照实施例1-4的合成路线，制得标题化合物7。

MS m/z(ESI):547.1[M+1]

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)8.02(br,2H),7.66(s,1H),7.48-7.34(m,3H),6.83-6.81(d,1H),4.66-4.63(m,1H),4.54-4.51(m,2H),4.16(s,3H),3.61-3.45(m,6H),2.96-2.89(m,2H),2.79-2.75(m,1H),2.22-2.16(m,5H),1.62-1.54(m,2H),1.15(d,3H).

实施例8

6-((1S,3R)-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-N-(1-(4,4,4-三氟丁基)氮杂环丁-3-基)吡啶-3-胺8

参照实施例1-4的合成路线，制得标题化合物8。

MS m/z(ESI):553.1[M+1]

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)8.05-8.00(m,2H),7.67(s,1H),7.56-7.48(m,3H),7.38(s,1H),6.88(s,1H),4.67(br,1H),4.03(br,1H),3.50(br,2H),3.02(br,1H),2.80-2.72(m,2H),2.33-2.23(m,4H),2.06(br,2H),1.90(br,2H),1.62(br,2H),1.16(d,3H).

实施例9

(S)-N-(4-((1R,3R)-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)-1-(3,3,3-三氟丙基)吡咯啉-3-胺9

参照实施例1-4的合成路线，制得标题化合物9。

MS m/z(ESI):552.2[M+1]

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)7.92(s,2H),7.35(s,1H),7.30(d,1H),6.98(d,2H),6.87(d,1H),6.54(d,2H),4.84(s,1H),4.05-3.95(m,1H),3.45-3.25(m,2H),3.03-2.86(m,3H),2.85-2.70(m,3H),2.68-2.52(m,3H),2.50-2.25(m,3H),1.75-1.65(m,1H),1.07(d,3H).

实施例10

(S)-N-(4-((1S,3R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)-1-(3-氟丙基)吡咯啉-3-胺10

参照实施例1-4的合成路线，制得标题化合物10。

MS m/z(ESI):534.2[M+1]

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)7.98(br,2H),7.41(s,1H),7.34(d,1H),6.85(d,1H),6.29-6.26(m,2H),5.47(br,1H),4.63(br,1H),4.51(br,1H),4.29-4.08(m,3H),3.86-3.71(m,2H),3.05-2.99(m,2H),2.84-2.81(m,3H),2.68(br,1H),2.23-2.05(m,5H),1.62(m,1H),1.23(d,3H).

实施例11

1-(3-氟丙基)-N-(3-甲氧基-4-((1S,3R)-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙基基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)氮杂环丁-3-胺11

参照实施例1-4的合成路线，制得标题化合物11。

MS m/z(ESI):532.2[M+1]

1H NMR(400MHz,CD3OD)8.11-8.00(m,1H),7.87-7.76(m,1H),7.30(s,1H),7.22-7.20(m,1H),6.64-6.62(m,1H),6.46-6.44(m,1H),6.14(s,1H),6.05-6.03(m,1H),5.16(s,1H),4.50-4.47(m,1H),4.38-4.35(m,1H),3.97-3.82(m,2H),3.75(s,3H),3.65-3.55(m,2H),2.99-2.94(m,1H),2.87-2.81(m,1H)2.70-265(m,2H),2.44-2.41(m,1H),2.00-1.88(m,2H),1.66-1.57(m,2H),1.47-1.39(m,1H),0.98(d,3H).

实施例12

5-氟-N-(1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-基)-6-((1S,3R)-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)吡啶-3-胺12

参照实施例1-4的合成路线，制得标题化合物12。

MS m/z(ESI):521.2[M+1]

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)7.72(br,2H),7.40(s,1H),7.28(d,1H),6.87(br,2H),6.74(d,1H),4.85(br,1H),4.65-4.63(m,1H),4.54-4.51(m,2H),4.26(br,1H),3.99(br,1H),3.66-3.61(m,1H),3.48-3.43(m,3H),3.25-3.22(m,2H),3.02-2.98(m,1H),2.73-2.68(m,2H),2.09-2.02(m,2H),1.10(d,3H).

实施例13

5-氟-N-((S)-1-(3-氟丙基)吡咯啉-3-基)-6-((1S,3R)-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)吡啶-3-胺13

参照实施例1-4的合成路线，制得标题化合物13。

MS m/z(ESI):535.2[M+1]

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)7.77(s,1H),7.60-7.57(m,1H),7.42-7.39(m,3H),7.01(d,1H),6.77(d,1H),4.89(br,1H),4.64-4.62(m,1H),4.53-4.50(m,1H),4.33(br,1H),4.15(br,1H),3.64-3.50(m,2H),3.46-3.42(m,4H),3.29-3.26(m,1H),3.04-3.02(m,1H),2.74-2.68(m,2H),2.21-2.12(m,4H),1.12(d,3H).

实施例14

(S)-N-(3-氟-4-((1S,3R)-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)吡咯啉-3-胺14

参照实施例1-4的合成路线，制得标题化合物14。

MS m/z(ESI):534.3[M+1]

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)7.95(s,2H),7.38(s,1H),7.29(d,1H),6.79-6.77(m,2H),6.43-6.35(m,2H),5.18(br,1H),4.85-4.76(m,2H),4.64-4.63(m,1H),4.58-4.51(m,1H),4.29-4.18(m,2H),3.50-3.49(m,1H),3.24-3.22(m,2H),3.16-3.14(m,2H),2.95-2.87(m,1H),2.72-2.66(m,2H),2.20-2.12(m,4H),1.10(d,3H).

实施例15

(S)-1-(3-氟丙基)-N-(3-甲氧基-4-((1S,3R)-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)吡咯啉-3-胺15

参照实施例1-4的合成路线，制得标题化合物15。

MS m/z(ESI):546.2[M+1]

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)8.03(br,1H),7.96(br,1H),7.57(d,1H),7.23-7.13(m,3H),6.63(d,1H),6.52-6.50(m,1H),6.21(br,1H),5.18(s,1H),4.56(br,1H),4.44(br,1H),3.77(s,3H),3.37-3.32(m,4H),2.84-2.58(m,5H),2.31(br,2H),2.21-2.07(m,4H),0.99(d,3H).

实施例16

N-(1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-基)-6-((1S,3R)-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)吡啶-3-胺16

参照实施例1-4的合成路线，制得标题化合物16。

MS m/z(ESI):503.2[M+1]

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)7.92(s,1H),7.91(s,1H),7.80(dd,1H),7.38-7.25(m,3H),6.98(d,1H),6.76-6.71(m,1H),4.87(s,1H),4.57(t,1H),4.44(t,1H),4.26-4.23(m,1H),4.09-4.06(m,2H),3.56-3.54(m,1H),3.37-3.36(m,2H),2.96-2.90(m,3H),2.73-2.68(m,1H),1.89-1.83(m,2H),1.32-1.31(m,2H),1.10(d,3H).

实施例17

1-(3-氟丙基)-N-(4-((1R,3R)-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)氮杂环丁-3-胺17

参照实施例1-4的合成路线，制得标题化合物17。

MS m/z(ESI):502.3[M+1]

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)7.84(s,2H),7.27-7.22(m,2H),7.03(d,2H),6.93(d,1H),6.45(d,2H),4.87(s,1H),4.54(t,1H),4.42(t,1H),4.26-4.12(m,1H),3.80(t,2H),3.41-3.26(m,1H),3.25-3.08(m,3H),3.02-2.82(m,2H),2.74(t,2H),2.65(dd,1H),1.90-1.70(m,2H),1.06(d,3H).

实施例18

1-(3-氟丙基)-N-(4-((1R,3R)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙基基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)氮杂环丁-3-胺18

参照实施例1-4的合成路线，制得标题化合物18。

MS m/z(ESI):516.3[M+1]

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)7.74(s,1H),7.58(s,1H),7.20-7.15(m,2H),7.03(d,2H),6.91(d,1H),6.45(d,2H),4.87(s,1H),4.54(t,1H),4.42(t,1H),4.23-4.05(m,1H),4.02-3.90(m,3H),3.75(t,2H),3.40-3.28(m,1H),3.22-3.08(m,1H),3.06-2.80(m,4H),2.64(t,2H),2.60(dd,1H),1.88-1.70(m,2H),1.06(d,3H).

实施例19

(S)-N-(4-((1S,3R)-2-(2,2-二氟丙基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,4-3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)-1-(3-氟丙基)吡咯啉-3-胺19

参照实施例1-4的合成路线，制得标题化合物19。

MS m/z(ESI):562.3[M+1]

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)7.96(s,1H),7.81(s,1H),7.43(s,1H),7.36(d,1H),6.92(d,1H),6.30-6.27(m,2H),5.75(s,1H),4.61(t,1H),4.50(t,1H),4.29(br,1H),3.92(s,3H),3.67-3.61(m,4H),3.49-3.36(m,3H),3.14-2.96(m,4H),2.64(br,1H),2.16-2.10(m,4H),1.68-1.59(m,2H),1.37(d,3H).

实施例20

(S)-N-(4-((1S,3R)-2-(2,2-二氟丙基)-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)-1-(3-氟丙基)吡咯啉-3-胺20

参照实施例1-4的合成路线，制得标题化合物20。

MS m/z(ESI):548.2[M+1]

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)7.92(s,2H),7.32(s,1H),7.25(d,1H),6.74(d,1H),6.18-6.15(m,2H),5.09(s,1H),4.58(t,1H),4.46(t,1H),4.06(br,1H),3.58(br,1H),3.18-3.17(m,1H),3.07-3.05(m,2H),2.89(br,3H),2.83-2.82(m,1H),2.66-2.62(m,2H),2.39(br,1H),2.04(br,2H),1.85-1.83(m,2H),1.34-1.30(m,3H),0.92(d,3H).

实施例21

N-((S)-1-(3-氟丙基)吡咯啉-3-基)-6-((1S,3R)-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)吡啶-3-胺21

参照实施例1-4的合成路线，制得标题化合物21。

MS m/z(ESI):517.3[M+1]

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)7.94(br,2H),7.81-7.72(m,1H),7.26(s,1H),7.16-7.00(m,2H),6.90-6.89(m,1H),6.63-6.62(m,1H),4.45(s,1H),4.33(br,1H),4.04-3.93(m,1H),3.44-3.38(m,2H),3.03(br,1H),2.94-2.76(m,3H),2.60-2.50(m,4H),2.27-2.23(m,2H),1.65(br,2H),1.52(br,2H),1.00(d,3H).

实施例22

(S)-N-(3,5-二氟-4-((1S,3R)-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)哌啶-3-胺22

参照实施例1-4的合成路线，制得标题化合物22。

MS m/z(ESI):566.3[M+1]

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)7.96(br,2H),7.33(s,1H),7.26(d,1H),6.75(d,1H),6.30-6.22(m,2H),5.19(s,1H),4.63-4.60(m,1H),4.51-4.48(m,1H),3.73-3.55(m,4H),3.29-3.22(m,2H),2.98-2.92(m,2H),2.30-2.65(m,2H),2.19-1.95(m,6H),1.39-1.37(m,2H),1.00(d,3H).

实施例23

(S)-N-(3,5-二氟-4-((1S,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)吡咯啉-3-胺23

参照实施例1-4的合成路线，制得标题化合物23。

MS m/z(ESI):544.3[M+1]

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)8.09(br,1H),7.54-7.47(m,2H),7.06-7.04(d,1H),6.34(br,2H),6.04(s,1H),4.63-4.60(m,1H),4.51-4.49(m,1H),4.31(br,1H),4.15-4.10(m,2H),3.71-3.66(m,1H),3.39-3.35(m,4H),3.24-3.11(m,3H),2.20-2.08(m,4H),1.63-1.30(m,11H).

实施例24

(S)-N-(4-((1S,3R)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)-1-(3-氟丙基)吡咯啉-3-胺24

参照实施例1-4的合成路线，制得标题化合物24。

MS m/z(ESI):580.3[M+1]

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)7.94(s,1H),7.77(s,1H),7.29(s,1H),7.22(d,1H),6.74(d,1H),6.15(d,2H),5.16(s,1H),4.57(t,1H),4.45(t,1H),4.20(q,2H),4.06(br,1H),3.53(br,1H),3.35-3.23(m,2H),3.15-3.05(m,1H),2.98-2.76(m,5H),2.64(d,1H),2.47-2.32(m,1H),2.10-2.00(m,2H),1.95-1.75(m,2H),1.48(t,3H),1.08(d,3H).

实施例25

(S)-N-(3,5-二氟-4-((1S,3R)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)吡咯啉-3-胺25

参照实施例1-4的合成路线，制得标题化合物25。

MS m/z(ESI):566.3[M+1]

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)7.89(s,1H),7.76(s,1H),7.28(s,1H),7.21(d,1H),6.74(d,1H),6.16(d,2H),5.17(s,1H),4.58(t,1H),4.46(t,1H),4.10(br,1H),3.91(s,3H),3.54(d,1H),3.35-3.23(m,2H),3.12-2.85(m,5H),2.65(d,1H),2.47-2.32(m,1H),2.10-1.90(m,5H),1.08(d,3H).

实施例26

(S)-N-(3,5-二氟-4-((1S,3R)-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)吡咯啉-3-胺26

参照实施例1-4的合成路线，制得标题化合物26。

MS m/z(ESI):552.3[M+1]

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)8.09(s,2H),7.35(s,1H),7.28(d,1H),6.76(d,1H),6.22(d,2H),5.22(s,1H),4.62(t,1H),4.51(t,1H),4.30-4.15(m,1H),3.95-3.72(m,1H),3.70-3.50(m,2H),3.45-3.30(m,4H),3.12-2.85(m,2H),2.75-2.50(m,2H),2.25-1.95(m,4H),1.10(m,3H).

实施例27

N-(4-((1S,3R)-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-胺27

参照实施例1-4的合成路线，制得标题化合物27。

MS m/z(ESI):588.3[M+1]

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)8.36(s,1H),8.04(s,1H),7.48(t,1H),7.38(s,1H),7.30-7.19(m,1H),6.76(d,1H),6.16(d,2H),5.19(s,1H),4.85-4.55(m,2H),4.52-4.28(m,3H),4.16(br,1H),3.93(br,1H),3.70-3.22(m,5H),3.00-2.82(m,1H),2.78-2.60(m,1H),2.13-1.90(m,2H),1.08(d,3H).

实施例28

N-(3,5-二氟-4-((1S,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-胺28

参照实施例1-4的合成路线，制得标题化合物28。

MS m/z(ESI):530.2[M+1]

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)8.02(br,2H),7.54(s,1H),7.49(d,1H),7.05(d,1H),6.40-6.26(m,1H),6.05(s,1H),4.64-4.62(m,2H),4.53-4.43(m,3H),4.19-3.96(m,4H),3.72-3.68(m,1H),3.44-3.80(m,4H),3.26-3.01(m,2H),2.08-1.98(m,2H),1.63-1.52(m,8H).

生物学评价

以下结合测试例进一步描述解释本公开，但这些实施例并非意味着限制本公开的范围。

测试例1本公开化合物对E与ER的结合的抑制作用

本公开化合物对E(estrogen，***)与ER(estrogen receptor，***受体)的结合具有抑制作用，从而阻断E和ER的复合物与ERE(***应答元件)结合，继而阻断了下游的荧光素酶蛋白的表达。本公开化合物对E与ER结合作用的抑制效果通过以下的方法进行测试。

1、实验目的

本实验的目的是为了测试化合物对E与ER结合的抑制作用，根据IC₅₀大小评价化合物的体外活性。

2、实验方法

将ERE克隆至荧光素酶基因的上游，通过转染MCF-7(TCHu74，中国科学院典型培养物保藏委员会细胞库)，挑选出MCF-7/ERE-luciferase单克隆细胞。在96孔板中用含10％charcoal stripped FBS(Moregate，FBSF)，1％丙酮酸钠(sigma，S8636)，1％非必需氨基酸(sigma，M7145)和500μg/ml G418的MEM(hyclone，SH30024.01B)培养基接种MCF-7/ERE-luciferase细胞，接种密度为30,000个细胞/孔，细胞在37℃，5％CO₂条件下培养。将药物配置成20mM的储存液，用100％DMSO以10倍梯度稀释，再用培养基稀释20倍。细胞培养24小时后去掉培养基，每孔加入0.1nM***(sigma，E2758)和10μl用培养基稀释好的药物，对照组加入DMSO，轻轻振荡混匀。放置37℃、5％CO₂培养箱中培养，24小时后弃去细胞培养液，加入50μl/孔配制好的荧光素酶底物(Promega，E6110)，室温避光放置10-15分钟，测定化学发光信号值。

3、测试结果

本公开中化合物对E与ER的结合的抑制作用通过以上的实验进行测定，用Graphpad Prism对化学发光信号值与化合物的对数浓度作图，得出化合物的IC₅₀值，结果参见表。

实施例编号	IC<sub>50</sub>(nM)
		1	0.19
2	0.54
		3	1.15
4	0.05
		5	0.93
6	0.42
		9	1.42
10	0.59
		11	0.09
12	2.28
		13	0.64
14	0.76
		15	1.01
16	1.07
		17	0.19
18	0.82
		19	2.36
20	0.7
		21	0.57
22	0.9
		23	1.11
24	1.65
		25	1.52
26	0.39
		27	1.24
28	1.31

结论：本公开化合物对E与ER的结合有明显的抑制作用。

测试例2本公开化合物对MCF-7细胞增殖的抑制效应

1、实验目的

本实验的目的是采用ATP法测试本公开化合物对MCF-7细胞增殖活性的抑制作用，根据IC₅₀大小评价化合物的体外活性。

2、实验方法

在96孔板中接种MCF-7(TCHu74，中国科学院典型培养物保藏委员会细胞库)，培养基为含10％FBS(Gibco，10099-141)，1％丙酮酸钠(sigma，S8636)，1％非必需氨基酸(sigma，M7145)的MEM(hyclone，SH30024.01B)培养基，接种密度为4,000个细胞/孔，细胞在37℃，5％CO₂条件下培养。将化合物配置成20mM的储存液，用100％DMSO梯度稀释成1000X终浓度，再用含2％FBS的培养基稀释20倍。培养24小时后去掉培养基，每孔加入90μl含2％FBS的培养基和10μl药物，对照组加入10μl DMSO，轻轻振荡混匀，空白组只含100μl 2％FBS培养基，放置37℃、5％CO₂培养箱中培养，72小时后每孔加入50μl混合后的Cell Titer-Glo(Promega，G7571)，振荡混匀，室温放置10分钟，测定化学发光信号值。

3、数据分析

用Graphpad Prism对化学发光信号值与化合物的对数浓度作图，得出化合物的IC₅₀值，结果参见表。

结论：本公开化合物对MCF-7细胞增殖有明显的抑制作用。

测试例3本公开化合物对ERα降解作用

1、实验目的

测试本公开化合物引起ERα降解作用，该方法用来测定本公开化合物对ERα的降解作用。

2、实验方法

ERα阳性乳腺癌细胞系MCF-7细胞用含有10％胎牛血清(Corning,35-010-CV)的DMEM/F12培养基(HyClone,SH30023.01)进行培养。实验第一天，消化细胞后，用含有5％活性炭处理的胎牛血清(BIOSUN,BS-0004-500)的无酚红DMEM/F12培养基(ThermoFisher,11039-021)将细胞洗一遍后重悬细胞并计数，将细胞密度调整为1.79×10⁵个/mL。在48孔板(Corning，3548)中每孔加入280μL细胞悬液，将细胞放置于37℃，5％CO₂培养箱中培养过夜。实验第二天将化合物用DMSO进行梯度稀释，并用含有5％活性炭处理胎牛血清的无酚红DMEM/F12培养基进一步稀释。在48孔板细胞中每孔加入20μL稀释后的化合物，终浓度分别是3000，300，30，3，0.3，0.03和0.003nM。将48孔板在培养箱中放置16至18小时。使用人ERα/NR3A1总蛋白检测试剂盒(R&D,DYC5715-5)中的俘获抗体包被96孔板，将俘获抗体用PBS配制成1μg/mL，并在96孔板(Corning,3590)中每孔加入100μL，置于26℃孵箱中放置过夜。实验第三天，将包被抗体的96孔板用PBS洗一遍，每孔加入200μL含有1％BSA的PBS，置于37℃孵箱中孵育1.5小时进行封闭。弃去细胞培养基上清，用PBS将细胞洗一遍，每孔中加入60μL细胞裂解液。细胞裂解液为含有6M尿素、1mM EDTA、0.5％TritonX-100、1mM PMSF以及蛋白酶抑制剂(Roche,04693159001)的PBS。将细胞放置在冰上裂解15分钟，然后加入300μL每孔的含有1mM EDTA和0.5％TritonX-100的PBS将尿素稀释至1M。将封闭后的96孔板中的封闭液弃去，每孔加入100μL稀释后的细胞裂解液，放置于37℃孵箱孵育2小时，用PBS洗板五遍。用含有1％BSA的PBS将生物素化的检测抗体稀释至0.4μg/mL，然后每孔加入100μL检测抗体，置于37℃孵箱孵育1小时。然后再将孔板洗五遍，每孔加入100μL用含有1％BSA的PBS稀释200倍的亲和素-HRP，置于37℃孵育30分钟。再将孔板洗五遍，每孔加入100μL的TMB底物，室温孵育至出现蓝色，每孔加入100μL终止液。使用PHERAstar多功能酶标仪读取OD450信号值。用Graphpad Prism软件计算化合物抑制活性的IC₅₀值。化合物最大降解率为3000nM化合物处理后细胞剩余ERα的水平与3000nM氟维司群(Fulvestrant)处理细胞后细胞剩余ERα水平的比值。

4、测试结果

本公开化合物对ERα降解作用所测得的EC₅₀值见表。

实施例编号	EC<sub>50</sub>(nM)	Emax降解(％)
			Fulvestrant	0.18	100
1	0.02	96
			2	0.03	92
3	0.08	90
			4	0.07	100
6	0.75	110
			9	0.1	109
10	0.3	96
			11	0.06	111
12	1.64	122
			13	0.65	118
14	0.04	114
			15	2.81	115
16	0.3	118
			17	0.09	122
18	0.36	106
			19	0.24	92
20	0.2	94
			21	0.19	102
24	0.41	104
			25	0.35	95
26	0.22	108
			27	0.38	112
28	0.08	95

结论：本公开化合物对ERα有明显的降解作用。

测试例4表达ERα突变体MCF7细胞增殖抑制实验生物学评价

1、实验目的

本实验的目的是测定本公开化合物对表达ERα突变体MCF7细胞增殖的抑制活性。

2、实验方法

定点突变和细胞系构建

人***受体α(estrogen receptorα，ERα)蛋白的突变体ERαY537S与ERαD538G使用双引物PCR的方式以野生型ESR1基因的cDNA(Accession No.NM000125)为模板进行定点突变获得。突变所使用的引物序列如下(下划线标出的核苷酸为突变的位点)：Y537S:F-AAGAAC GTG GTG CCC CTC TCT GAC CTG CTG CTG GAG ATG；R-CAT CTC CAG CAG CAG GTC AGAGAG GGG CAC CAC GTT CTT；D538G:F-AAC GTG GTG CCC CTC TAT GGC CTG CTG CTG GAGATG CTG；R-CAG CAT CTC CAG CAG CAG GCC ATA GAG GGG CAC CAC GTT。将突变体ESR1的cDNA克隆至目标慢病毒载体pCDH-CMV-MCS-EF1-Puro上。然后将带有突变体ESR1基因序列的慢病毒质粒以及慢病毒包装质粒通过Lipofectamine 3000Transfection Reagent(ThermoFisher Scientific，Cat#L3000075)转染到HEK-293T细胞(ATCC，CRL-3216)中。转染后48小时，将带有病毒的培养基上清过滤、超速离心获得病毒沉淀，用适量的培养基重悬溶解后，加入到MCF7细胞(ATCC，HTB-22)中，并加入终浓度为8μg/ml的polybrene孵育过夜。转染两天后，在细胞培养液中加入1μg/ml的嘌呤霉素进行抗性筛选，约两周后得到能够稳定表达ERαY537S与ERαD538G突变体的MCF7细胞系。

细胞增殖抑制实验

将表达ERα突变体的MCF7细胞用含有10％胎牛血清的MEM(GE Healthcare，SH30024.01)完全培养基进行培养。实验第一天，使用完全培养基将细胞以3,000个/孔的密度种于96孔板，每孔100μl细胞悬液，放置37℃，5％CO₂的细胞培养箱培养过夜。第二天吸掉培养基，每孔更换为135μl含有2％胎牛血清的MEM不完全培养基，同时每孔加入15μl用不完全培养基配制的不同浓度的待测化合物，化合物的终浓度是从100nM开始进行4倍梯度稀释的9个浓度点，设置含有0.5％DMSO的空白对照，放置37℃，5％CO₂的细胞培养箱培养144小时。第八天，取出96孔细胞培养板，每孔加入150μl CellTiter-

Luminescent CellViability Assay(Promega，G7573)，室温放置10分钟后，使用多标记微孔板酶标仪(PerkinElmer，VICTOR 3)读取发光信号值，用Graphpad Prism软件根据化合物的浓度和发光信号值计算化合物抑制活性的IC₅₀值。

3、测试结果

本公开化合物对表达ERα突变体MCF7细胞增殖的抑制效应的IC₅₀

结论：本公开化合物对表达ERα突变体的MCF7细胞增殖具有明显的抑制作用。

Claims

1.一种通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，

其中：

环A为杂芳基；

环B为杂环基；

Z选自O，S和NR⁷；

G¹，G²，G³和G⁴相同或不同，且各自独立地为CR⁸或N；

n为0、1、2或3；

s为0、1、2或3；

p为0、1、2或3。

2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中环A为5或6元杂芳基，含有1～3个选自N原子、O原子或S原子的杂原子；优选选自吡唑基、吡啶基、噁唑基、异噁唑基和噻唑基。

3.根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中环B为3至6元杂环基，含有1～3个选自N原子、O原子或S原子的杂原子；优选选自氮杂环丁基、吡咯烷基和哌啶基。

4.根据权利要求1～3中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物：

其中：

Y¹为-CR⁶-或N；

Y²为-C(R⁶)₂-或NR⁶；

Y³为-NR⁶-或C(R⁶)₂-；

q为0、1、2或3；

Z、G¹、G²、G³、G⁴、R¹～R⁶、n和s如权利要求1中所定义。

5.根据权利要求1～4中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中Z为NR⁷；R⁷如权利要求1中所定义。

6.根据权利要求1～5中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中G¹、G²、G³和G⁴全部为CR⁸，或G¹、G²、G³和G⁴中的一个为N；优选G¹、G²、G³和G⁴全部为CR⁸；R⁸如权利要求1中所定义。

7.根据权利要求1～6中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(III)所示的化合物：

其中：

r为0、1、2、3或4；

q为0、1、2或3；

R¹～R⁸和s如权利要求1中所定义。

8.根据权利要求1～7中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(IV)所示的化合物：

其中：

r为0、1、2、3或4；

R¹～R⁸和s如权利要求1中所定义。

9.根据权利要求1～6中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(V)所示的化合物：

其中：

G¹为CR⁸或N；优选为CR⁸；

r为0、1、2或3；

R¹～R⁸和s如权利要求1中所定义。

10.根据权利要求1～9中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R⁷为氢原子。

11.根据权利要求1～10中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R¹选自氢原子、烷基、氘代烷基和卤代烷基。

12.根据权利要求1～11中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R²为氢原子。

13.根据权利要求1～12中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R³为氢原子。

14.根据权利要求1～13中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，其中R⁴为氢原子或烷基。

15.根据权利要求1～14中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R⁵为烷基或卤代烷基，所述的烷基任选被选自卤素、氨基、氰基、羟基、烷氧基、羧基和环烷基中的一个或多个取代基所取代；优选为烷基或卤代烷基。

16.根据权利要求1～15中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其选自以下任一化合物：

17.一种通式(IC)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：

其中：

环A、环B、Z、G¹、G²、G³、G⁴、R¹～R⁵、n和s如权利要求1中所定义。

18.一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其选自以下任一化合物：

19.一种制备根据通式(I)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，该方法包括：

其中：

M为

R^w为R^aSO₂--或R^aC(O)-，R^a为烷基或卤代烷基；优选为

环A、环B、Z、G¹、G²、G³、G⁴、R¹～R⁶、n、s和p如权利要求1中所定义。

20.一种制备根据通式(I)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，该方法包括：

其中：

X为卤素；

p为0、1、2或3；优选为1；

环A、环B、Z、G¹、G²、G³、G⁴、R¹～R⁶、n和s如权利要求1中所定义。

21.一种药物组合物，其含有治疗有效量的根据权利要求1～16中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

22.根据权利要求1～16任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐、或根据权利要求21所述的药物组合物在制备***受体调节剂中的用途。

23.根据权利要求1～16任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐、或根据权利要求21所述的药物组合物在制备预防和/或治疗癌症的药物中的用途，其中所述的癌症优选选自乳腺癌、子宫内膜癌、***、皮肤癌、***癌、卵巢癌、输卵管肿瘤、卵巢瘤、血友病和白血病。

24.根据权利要求1～16任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐、或根据权利要求21所述的药物组合物在制备预防和/或治疗***受体介导的或依赖性的疾病或病症的药物中的用途。

25.根据权利要求24所述的用途，其中所述***受体介导的或依赖性的疾病或病症选自癌症、中枢神经***缺陷、心血管***缺陷、血液***缺陷、免疫及炎症疾病、易感性感染、代谢缺陷、神经缺陷、精神缺陷和生殖缺陷。

26.根据权利要求25所述的用途，其中所述的癌症选自乳腺癌、子宫内膜癌、子宫癌、***、皮肤癌、***癌、卵巢癌、输卵管肿瘤和白血病；优选选自乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、***癌和子宫癌；更优选乳腺癌。