JP2009507037A - 5−HT2C受容体アゴニストとしての6−置換された2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン - Google Patents
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Abstract
Description
US 4,265,890では、特定の置換型の2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン化合物を、特に抗精神病薬及び制吐剤としてのドーパミン作用性受容体アンタゴニストとして使用することに関して記載している。
EP 0 285 287では、特定の置換型の2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン化合物を、特に胃腸運動障害の治療薬として使用することに関して記載している。
WO 93/03015およびWO 93/04686では、特定の置換型の2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン化合物を、高血圧及び特に血管抵抗の変化を必要とする心血管疾患の治療薬としてのαアドレナリン作動性受容体アンタゴニストとして使用することに関して記載している。
WO 02/074746 A1は、特定の置換型の2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン化合物を、特に性機能低下、肥満、過食症、懸念、うつ病、睡眠障害の治療用の5−HT2Cアゴニストとして使用することに関して記載している。
WO 03/006466 A1は、5−HTリガンドとしての、特定の置換型の三環ヘキサヒドロアゼピノインドール及びインドリン化合物、並びに5−HT活性の調節が必要な疾患の治療におけるそれらの有用性に関して記載している。
WO 05/019180は、6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)−7−クロロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピンを、なかでも、肥満、心配、うつ病及び強迫性障害の治療における強力かつ選択的な5−HT2Cアゴニストとして使用することに関して記載している。
基、アルキル部分が任意に1〜6個のフルオロ置換基で置換されてもよく、シクロアルキル部分が、フルオロ及び1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい(C1−C4)アルキル基から独立に選択される置換基1〜6個で任意に置換されてもよい(C3−C7)シクロアルキルチオ−(C0−C3)アルキル基(但しシクロアルキル部分の置換基の3つ以上がアルキル基でない)、アルキル部分が1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよいPh3−(C0−C3)アルキル基、又は、アルキル部分が1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよいAr4−(C0−C3)アルキル基であり、R15は水素若しくは1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい(C1−C3)アルキルであるか、又はR14及びR15はそれらが結合する窒素原子と共にHet2を形成してもよく、Ar1はピロリルフラニル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル及びピリジルからなる群から選択される芳香族複素環置換基であり、各々独立にハロ、(C1−C3)アルキル、(C1−C3)アルコキシル、−CF3、−O−CF3、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ及び−SCF3基からなる群から選択される1〜3個の置換基によって任意に置換されてもよく、式中、Ar1がピリジル基であるとき、当該ピリジル基が択一的若しくは任意に、i)独立に選択される1〜4個のハロ置換基、又はii)ハロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、−CF3及びメトキシ基からなる群から独立に選択される1〜3個の置換基、又はiii)ハロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、−CF3及びメトキシ基からなる群から独立に選択される0、1又は2個の置換基で置換されてもよく、更に1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい(C1−C6)アルキル基、アルコキシ及びアルキル部分が独立に1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ(C0−C3)アルキル基、アルキル部分が任意に1〜6個のフルオロ置換基で置換されてもよく、シクロアルキル部分が、フルオロ及び1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい(C1−C4)アルキル基から独立に選択される置換基1〜6個で任意に置換されてもよい(C3−C7)シクロアルキルオキシ−(C0−C3)アルキル基(但しシクロアルキル部分の置換基の3つ以上がアルキル基でない)、アルキル部分が独立に1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい(C1−C6)アルキル−S−(C0−C3)アルキル基、アルキル部分が任意に1〜6個のフルオロ置換基で置換されてもよく、シクロアルキル部分が、フルオロ及び1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい(C1−C4)アルキル基から独立に選択される置換基1〜6個で任意に置換されてもよい(C3−C7)シクロアルキルチオ(C0−C3)アルキル基(但しシクロアルキル部分の置換基の3つ以上がアルキル基でない)、アルキル部分が独立に1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−(C0−C3)アルキル基、アルキル部分が任意に1〜6個のフルオロ置換基で置換されてもよく、シクロアルキル部分が、フルオロ及び1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい(C1−C4)アルキル基から独立に選択される置換基1〜6個で任意に置換されてもよい(C3−C7)シクロアルキル−SO2−(C0−C3)アルキル基(但しシクロアルキル部分の置換基の3つ以上がアルキル基でない)、アルキル部分が独立に1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい(C1−C6)アルキル−C(O)−(C0−C3)アルキル基、アルキル部分が任意に1〜6個のフルオロ置換基で置換されてもよく、シクロアルキル部分が、フルオロ及び1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい(C1−C4)アルキル基から独立に選択される置換基1〜6個で任意に置換されてもよい(C3−C7)シクロアルキル−C(O)−(C0−C3)アルキル基(但しシクロアルキル部分の置換基の3つ以上がアルキル基でない)、アルキル部分が独立に1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい(C1−C6)アルキル−C(O)NH−(C0−C3)アルキル基、アルキル部分が任意に1〜6個のフルオロ置換基で置換されてもよく、シクロアルキル部分が、フルオロ及び1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい(C1−C4)アルキル基から独立に選択される置換基1〜6個で任意に置換されてもよい(C3−C7)シクロアルキル−C(O)NH−(C0−C3)アルキル基(但しシクロアルキル部分の置換基の3つ以上がアルキル基でない)、アルキル部分が独立に1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい(C1−C6)アルキル−NHC(O)−(C0−C3)アルキル基、及びアルキル部分が任意に1〜6個のフルオロ置換基で置換されてもよく、シクロアルキル部分が、フルオロ及び1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい(C1−C4)アルキル基から独立に選択される置換基1〜6個で任意に置換されてもよい(C3−C7)シクロアルキル−NHC(O)−(C0−C3)アルキル基(但しシクロアルキル部分の置換基の3つ以上がアルキル基でない)からなる群から選択される1つの置換で更に置換され、Ar2は炭素原子を介して結合したフェニル、ナフチル、ピロリル、1,2,3−トリアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル及びピリジル基からなる群から独立に選択され、それらのいずれも、1〜5個の独立に選択されたハロ置換基で任意に置換されてもよいか、又は、ハロ、シアノ、フェニル、ヒドロキシ、1〜6個のフルオロ置換基で更に任意に置換されてもよい(C1−C6)アルキル基、1〜6個のフルオロ置換基で更に任意に置換されてもよい(C1−C6)アルコキシル基、1〜6個のフルオロ置換基で更に任意に置換されてもよい(C1−C6)アルキルチオ基、1〜6個のフルオロ置換基でアルキル部分が更に任意に置換されてもよい(C1−C6)アルキル−NR13−(C1−C3)アルキル基、1〜6個のフルオロ置換基でアルキル部分が更に任意に置換されてもよい(C3−C7)シクロアルキル−(C0−C3)アルキル−NR13−(C1−C3)アルキル基、1〜6個のフルオロ置換基でアルキル部分が更に任意に置換されてもよい(C1−C6)アルキル−C(O)NR13−(C1−C3)アルキル基、及び1〜6個のフルオロ置換基でアルキル部分が更に任意に置換されてもよい(C3−C7)シクロアルキル−(C0−C3)アルキル−NR13−(C1−C3)アルキル基からなる群から独立に選択される1〜3個の置換基で任意に置換されてもよい芳香族基であり、Ar3は1〜4つの独立に選択されたハロ置換基によって任意に置換されてもよいか、又は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、−SCF3、1〜6個のフルオロ置換基によって更に任意に置換されてもよい(C1−C6)アルキル基、及び1〜6個のフルオロ置換基によって更に任意に置換されてもよい(C1−C6)アルコキシル基からなる群から独立に選択される1〜3個の置換基によって任意に置換されてもよいピリジル基であり、Ar4は1〜4つの独立に選択されたハロ置換基によって任意に置換されてもよいか、又は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、1〜6個のフルオロ置換基で更に任意に置換されてもよい(C1−C6)アルキル基、1〜6個のフルオロ置換基で更に任意に置換されてもよい(C1−C6)アルコキシル基、1〜6個のフルオロ置換基で更に任意に置換されてもよい(C1−C6)アルキルチオ基、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C1−C6)アルキル−C(O)−及び(C1−C6)アルキル−NHC(O)−からなる群から独立に選択される1〜3個の置換基によって任意に置換されてもよいピリジル基であり、Het1は、炭素原子又は窒素原子を介して結合するピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、1,2,4−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリル、ピペリジル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピリジル、ピペラジニル、テトラヒドロピラジニル、ジヒドロピラジニル、ヘキサヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、ジヒドロピリミジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニルインダゾリル、インダゾリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾリニル、ベンゾキサゾリル、ベンズオキサゾリニル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、ベンゾトリアゾリル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロキナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニル、ジヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキノキサリニル、ベンゾキサジニル、ベンゾチアジニル、ベンズアゼピニル及びベンゾキサゼピニルからなる群から選択される複素環であって、それらのいずれも1〜2個のオキソ置換基で複素環の炭素原子上で置換され、独立に、複素環の炭素原子又は窒素原子上で、1〜6個のフルオロ置換基で更に任意に置換されてもよい(C1−C6)アルキル基、1〜6個のフルオロ置換基でアルキル部分を更に任意に置換されてもよいPh1−(C0−C3)アルキル基、アルキル部分が1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよいAr3−(C0−C3)アルキル基からなる群から独立に選択される1〜2個の置換基で任意にされてもよいか、又は2つの隣接する置換基が、それらが結合する複素環上の原子と共に飽和若しくは部分的に飽和した5員環又は6員環を形成し、Het2はピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル及びピペラジンからなる群から選択される飽和、窒素含有複素環置換基であり、それらのいずれも1〜
6個のフルオロ置換基によって任意に置換されてもよいか、又は、各々1〜3個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい1〜2個のメチル置換基で任意に置換されてもよい(C2−C6)アルキル基によって任意に置換されてもよく、Ph1は1〜5個の独立に選択されたハロ置換基によって任意に置換されてもよいか、又は、独立にハロ、シアノ、−SCF3、ヒドロキシ、1〜6個のフルオロ置換基によって更に任意に置換されてもよい(C1−C6)アルキル基、及び1〜6個のフルオロ置換基によって更に任意に置換されてもよい(C1−C6)アルコキシル基からなる群から選択される1〜3個の置換基によって任意に置換されてもよいフェニル基であり、Ph2はフェニル基であり、任意に、i)独立に選択される1〜5個のハロ置換基、又はii)ハロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ及び−CF3からなる群から独立に選択される1〜3個の置換基、又はiii)ハロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ及び−CF3からなる群から独立に選択される0、1又は2個の置換基で置換されてもよく、更に1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい(C1−C6)アルキル基、アルコキシ及びアルキル部分が独立に1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ(C0−C3)アルキル基、アルキル部分が任意に1〜6個のフルオロ置換基で置換されてもよく、シクロアルキル部分が、フルオロ及び1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい(C1−C4)アルキル基から独立に選択される置換基1〜6個で任意に置換されてもよい(C3−C7)シクロアルキルオキシ−(C0−C3)アルキル基(但しシクロアルキル部分の置換基の3つ以上がアルキル基でない)、アルキル部分が独立に1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい(C1−C6)アルキル−S−(C0−C3)アルキル基、アルキル部分が任意に1〜6個のフルオロ置換基で置換されてもよく、シクロアルキル部分が、フルオロ及び1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい(C1−C4)アルキル基から独立に選択される置換基1〜6個で任意に置換されてもよい(C3−C7)シクロアルキルチオ(C0−C3)アルキル基(但しシクロアルキル部分の置換基の3つ以上がアルキル基でない)、アルキル部分が独立に1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−(C0−C3)アルキル基、アルキル部分が任意に1〜6個のフルオロ置換基で置換されてもよく、シクロアルキル部分が、フルオロ及び1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい(C1−C4)アルキル基から独立に選択される置換基1〜6個で任意に置換されてもよい(C3−C7)シクロアルキル−SO2−(C0−C3)アルキル基(但しシクロアルキル部分の置換基の3つ以上がアルキル基でない)、アルキル部分が独立に1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい(C1−C6)アルキル−C(O)−(C0−C3)アルキル基、アルキル部分が任意に1〜6個のフルオロ置換基で置換されてもよく、シクロアルキル部分が、フルオロ及び1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい(C1−C4)アルキル基から独立に選択される置換基1〜6個で任意に置換されてもよい(C3−C7)シクロアルキル−C(O)−(C0−C3)アルキル基(但しシクロアルキル部分の置換基の3つ以上がアルキル基でない)、アルキル部分が独立に1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい(C1−C6)アルキル−C(O)NH−(C0−C3)アルキル基、アルキル部分が任意に1〜6個のフルオロ置換基で置換されてもよく、シクロアルキル部分が、フルオロ及び1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい(C1−C4)アルキル基から独立に選択される置換基1〜6個で任意に置換されてもよい(C3−C7)シクロアルキル−C(O)NH−(C0−C3)アルキル基(但しシクロアルキル部分の置換基の3つ以上がアルキル基でない)、アルキル部分が独立に1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい(C1−C6)アルキル−NHC(O)−(C0−C3)アルキル基、及びアルキル部分が任意に1〜6個のフルオロ置換基で置換されてもよく、シクロアルキル部分が、フルオロ及び1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい(C1−C4)アルキル基から独立に選択される置換基1〜6個で任意に置換されてもよい(C3−C7)シクロアルキル−NHC(O)−(C0−C3)アルキル基(但しシクロアルキル部分の置換基の3つ以上がアルキル基でない)からなる群から選択される1つの置換で更に置換され、Ph3は1〜5つの独立に選択されるハロ置換基で任意に置換されてもよいか、又は、ハロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、1〜6個のフルオロ置換基で更に任意に置換されてもよい(C1−C6)アルキル基、1〜6個のフルオロ置換基で更に任意に置換されてもよい(C1−C6)アルコキシル基、1〜6個のフルオロ置換基で更に任意に置換されてもよい(C1−C6)アルキルチオ基、(C1−C6)アルキルスルホニル機、(C1−C6)アルキル−C(O)−基、及び(C1−C6)アルキル−NHC(O)−基からなる群から独立に選択される1〜3個の置換基によって任意に置換されてもよいフェニル基である)又はそれらの薬理学的に許容できる塩又は溶媒和物を提供する。
反応式I
反応式VI
反応式VIII
適切に置換された3−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピンを、アンモニア/メタノール溶液(1−7M)に溶解する。別途明記しない限り室温で、1〜16時間攪拌する。揮発分を真空中で除去する。必要であれば、ジクロロメタン中1〜20%の2Mアンモニア/メタノールで溶出を行うシリカゲルのクロマトグラフィーによって、又はメタノール、次いでメタノール中1.0〜7.0Mのアンモニアで溶出を行うSCXクロマトグラフィーによって精製する。
適切に置換された3−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン(1.0当量)をメタノールに溶解する。炭酸カリウム(4.0当量)の0.5M水溶液を添加して、室温で6時間攪拌する。真空中で濃縮して、残渣を水とジクロロメタンの間に分配する。水相をジクロロメタンで2回抽出する。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過して真空中で濃縮する。必要であれば、ジクロロメタン中1〜20%の2Mアンモニア/メタノールで溶出を行うシリカゲルのクロマトグラフィーによって、又はメタノール、次いでメタノール中1.0〜7.0Mのアンモニアで溶出を行うSCXクロマトグラフィーによって精製する。
適切に置換された3−tert−ブトキシカルボニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピンを、4M塩化水素ジオキサン溶液又は1M塩化水素ジエチルエーテル溶液に溶解し、混合液を別途明記しない限り室温で、2〜16時間攪拌する。真空中で溶媒を除去する。固体が得られれば、その固体をエーテルで洗浄して真空下に濾過し、所望の塩酸塩を得る。オイルが得られれば、そのオイルを最少容積のジクロロメタン、メタノール又はEtOAcで溶解し、エーテルを添加して固体を沈積させる。真空中で溶媒を除去し、固体をエーテルで洗浄して濾過する。固体を真空中で、又は窒素気流下に乾燥する。
適切に置換された3−tert−ブトキシカルボニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピンを、トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(1:0から1:10までの比)の混合液に溶解し、その反応液を室温で1〜16時間攪拌する。真空中で濃縮して、残渣をSCXクロマトグラフィーにかけるか、又は飽和NaHCO3水とジクロロメタン又はEtOAcの間に残渣を分配する。有機層をNa2SO4で乾燥して、真空中で濃縮する。必要であれば、ジクロロメタン中1〜20%の2Mアンモニア/メタノールで溶出を行うシリカゲルのクロマトグラフィー又は逆相HPLCの何れかによって精製する。
精製した遊離塩基(1当量)をアセトン、エーテル又はメタノールに溶解し、最少容積のアセトン又はメタノール中のコハク酸(1当量)の溶液を添加する。室温で1時間攪拌する。オイルにまで濃縮し、最少容積のジクロロメタン及びエチルエーテルを添加して塩を沈積させる。或いは、塩を沈積させるのに、反応混合液を1〜16時間、室温、4℃又は10℃で放置して、エーテル又はヘキサンを添加する。固体を濾過し、エーテル又はヘキサンで洗浄してコハク酸塩を得る。或いは、溶媒を真空中で蒸発させて、固体をエーテルで洗浄し、溶媒を濾過又はデカントして、コハク酸塩を固体として得る。固体を真空中で、又は窒素気流下に乾燥する。
精製した遊離塩基(1当量)を、最少容積のアセトン、ジオキサン、メタノール又はジクロロメタンに溶解し、過剰の4M塩化水素ジオキサン溶液又は塩化水素のジエチルエーテル1M溶液を添加する。1時間攪拌し、溶媒を蒸発させて、塩を固体として得る。或いは、反応混合液を室温で1〜16時間放置し、エーテル又はヘキサンを添加して塩を沈積させる。固体を濾過し、エーテル又はヘキサンで洗浄し、塩を固体として得る。或いは、溶媒を真空中で蒸発させて、固体をエーテルで洗浄し、溶媒を濾過又はデカントして塩酸塩を固体として得る。固体を真空中で、又は窒素気流下に乾燥する。
精製した遊離塩基(1当量)を、最少容積のジクロロメタン、エーテル、メタノール又はクロロホルムに溶解し、最少容積のメタノール中、(L)−酒石酸(1当量)の溶液を添加する。混合液を室温で10分〜16時間放置し、溶媒を蒸発させて塩を固体として得る。或いは、エーテル又はヘキサンを添加して、固体を沈積させる。固体を真空中で、又は窒素気流下に乾燥する。或いは、溶媒を蒸発させて、得られるオイルをアセトニトリル/水(2:1)、及び水(最終溶液が過剰の水を有するように)で溶解し、その溶液を凍結乾燥する。
7−クロロ−3−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−6−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン(1当量)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)(0.1当量)、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(3当量)、及びヨウ化銅(I)(0.3当量)を、トリエチルアミン/DMF(1:5)に溶解する。混合液を室温で5分間撹拌し、適切に置換されたアセチレン(2当量)を添加して、70℃で4〜14時間、密封したチューブの中で加熱する。反応混合液を室温に冷却し、ヘキサン/EtOAc(1:1)で希釈して、水で洗浄する。MgSO4で有機相を乾燥し、濾過して真空中で濃縮する。ヘキサン/EtOAc混合液で溶出を行うシリカゲルのクロマトグラフィーによって、粗混合物を精製する。
7−クロロ−6−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−3−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン及び7−クロロ−6−(2−ピリジン−2−イル−ビニル)−3−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン
調製5〜11の化合物は、7−クロロ−3−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−6−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン及び適切に置換されたアルキンを使用することによって、基本的に調製4に記載した通りに調製してもよい。全体の収率及びMS(ES+)データを以下の表に示す。
7−クロロ−6−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン及び7−クロロ−6−(2−ピリジン−3−イル−ビニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン
調製15の化合物は、ヒダントイン及び5−クロロ−1−ペンチンを使用することによって、基本的に調製14に記載した通りに調製してもよい。ジエチルエーテル/メタノール(1:0から95:5まで)で溶出を行うシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製する。収率を以下の表に示す。
調製17の化合物は、5−ヘキシン酸を使用することによって、基本的に調製16に記載した通りに調製してもよい。収率を以下の表に示す。
調製19〜22の化合物は、ブチ−3−イニル−カルバミン酸tert−ブチルエステル又はペント−3−イニル−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び対応する酸塩化物を使用することによって、基本的に調製18に記載した通りに調製してもよい。収率を以下の表に示す。
実施例3〜5は、7−クロロ−3−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−6−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン及び適切なアリールボロン酸を使用することによって、基本的に実施例1に記載した通りに調製してもよい。一般手順1−1及び2−2と同様の方法を用いて、標記化合物を得る。全体の収率及びMS(ES+)データを以下の表に示す。
実施例10〜11は、7−クロロ−3−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−6−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン及び適切に置換されたチオフェン−2−イル−ボロン酸を使用することによって、基本的に実施例9に記載した通りに調製してもよい。全体の収率及びMS(ES+)データを以下の表に示す。
実施例14〜17は、基本的に実施例13に記載した通りに調製してもよい。SCXクロマトグラフィー、及び/又はUV誘導逆相HPLC[Supelco Discovery C18カラム、21.2×100mm、5μm充填;流速:20mL/分;水/アセトニトリル/酢酸の15分に亘る濃度勾配で溶出、画分収集はUV検出器(220及び254nm)を用いて誘発]によって精製する。全体の収率及びMS(ES+)データを以下の表に示す。
実施例19は、7−クロロ−6−(2−ピリジン−3−イル−ビニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピンを使用することによって、基本的に実施例18に記載した通りに調製してもよい。全体の収率及びMS(ES+)データを以下の表に示す。
実施例21〜23は、基本的に実施例20に記載した通りに調製してもよい。全体の収率及びMS(ES+)データを以下の表に示す。
実施例27〜30は、7−クロロ−3−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−6−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン及び適切に置換されたアルキンを使用することによって、基本的に実施例26に記載した通りに調製してもよい。全体の収率及びMS(ES+)データを以下の表に示す。
実施例32〜37は、7−クロロ−3−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−6−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン及び適切に置換されたアルキンを使用することによって、基本的に実施例31に記載した通りに調製してもよい。全体の収率及びMS(ES+)データを以下の表に示す。実施例32は、一般手順2−3に記載の手順に基本的に従うことにより、(L)−タートレートとして調製した。
実施例39〜41は、適切に置換された6−(アルキ−1−イニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピンを使用することによって、基本的に実施例38に記載した通りに調製してもよい。全体の収率及びMS(ES+)データを以下の表に示す。
5−HT2受容体は特定のG−タンパク質と機能的に結合している。5−HT2 G−タンパク質結合受容体のアゴニストによる活性化は、G−タンパク質のα−サブユニット (Gαq又はGαi)からのGDPの放出と続くGTPの結合をもたらす。安定的アナログであるGTPγ[35S]の結合は、受容体活性化(すなわち、アゴニスト活性)の指標である。
5−HT2C受容体/5−HT2A受容体ついての選択比(AUC 2C/2A)=c/a
5−HT2C受容体/5−HT2B受容体についての選択比(AUC 2C/2B)=c/b
5−HT2C受容体サブタイプに対する本発明の化合物のリガンド結合親和性は、本質的にはWainscott(Wainscott, et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 276:720−727 (1996))に記載されているようにして測定される。DeLean (DeLean, et al., Molecular Pharmacology, 21, 5−16 (1982))らにより記載された4パラメーターのロジスティック方程式を用いた濃度反応曲線における非線形回帰分析により、データが分析される。IC50値は、Cheng−Prusoffの式(Cheng, et al., Biochem. Pharmacol., 22, 3099−3108 (1973))を用いてKi値へと変換される。
アッセイ本発明の化合物の肥満を処置する能力は、短期及び長期のラット摂食アッセイにおいて試験することにより示される。
約100日齢、離乳(TD95217、脂肪由来のカロリー40%、Teklad、マディソン、WI)以来カロリーリッチな餌料で生育させたオスのロングエバンスラット(ハーラン・スピローグ−ドーリー、インディアナポリス、IN)を得た。個々のラットを明12時間:暗12時間の条件化で収容し(10:00頃〜22:00頃まで照明する)、約1〜2週、ラットを水及び餌料(TD 95217)を自由に摂取させ、ラットを環境に順応させた。少なくとも1日(通常は1〜2日)に1回、ビヒクル(0.15%のサッカリンを有する10%のアカシア)と共に経口的にラットに薬物投与し、ラットを当該方法に順応させた。各群において同程度の平均体重となるように、ラット群をランダム化した。
アッセイの日8:00頃に各ラットの体重を量り、個々をオープンサーキットの熱量測定システム(Oxymax、Columbus Instruments International Corporation;Columbus,OH)のチャンバーに移し、餌料(予め重量測定)及び水を自由に摂取させ、VO2及びVCO2の測定を開始した。10:00頃に、ラットにビヒクル又は試験化合物を経口投与し、個々の熱量測定チャンバーに戻し、一定の時間間隔(約1時間ごと)でVO2及びVCO2の測定を継続した。翌日の8:00頃にラットの体重を測定し、食餌を継続的に摂取させ、食品の重量の変化を、消費された食品の量に等しいものとした。基本的にChen,Y.及びHeiman,M.L.,Regulatory Peptide,92:113−119(2000)の記載に従い、24時間におけるエネルギー支出(EE)及び呼吸商(RQ)を算出した。明期間のEEは静止代謝速度を表し、RQは動物が利用するエネルギー源(純粋な炭水化物代謝では約1.0のRQ、純粋な脂肪代謝では0.7のRQ、炭水化物及び脂肪の混合代謝では中間の値のRQを示す)を表す。体重(kg)当りの発熱量(CV)の生成及びVO2としてEEを算出する。式中、CV=3.815+1.232*RQで、RQは、消費される(VO2)O2に対する、生成される(VCO2)CO2の比率を表す。カロリー摂取量は、体重(kg)当りの(24hの食物摂取の量(g))×(餌料中の生理的エネルギー値(kcal/g))として算出する。
上記の測定急速摂食による熱量アッセイを、以下のように改良して実施した。オープンサーキットの熱量測定システムを使用せず、24時間の定期的な食物摂取及び体重測定だけを実施した。3つのラット群を用いた。第1群では、ビヒクルの経口的投与の約15分前に、生理食塩水(0.5mL)の皮下投与を行った。第2群では、ビヒクル中の試験化合物の経口投与の約15分前に、生理食塩水(0.5mL)の皮下投与を行った。第3群では、ビヒクル中の試験化合物の経口投与の約15分前に選択的な5−HT2C受容体アンタゴニスト、6−クロロ−5−メチル−N−{2−[(2−メチルピリジン−3−イル−オキシ)ピリジン−5−イル]アミノカルボニル}−2,3−ジヒドロインドール(0.5mL、3mg/Kg(35%のシクロデクストリン))皮下投与を行った。
アッセイ日の8:00頃〜10:00日に体重を測定し、各ラットにビヒクル又は試験化合物を経口投与し、ケージに動物を戻し、餌料(予め重量測定)及び水を自由に摂取させた。2〜15日において毎日、8:00頃〜10:00頃にラットの体重を計量し、その24時間で消費された食品の重量を計量し、試験化合物又はビヒクルを経口投与した。2〜15日において、全脂肪量及び筋肉量を、EchoMRI(商標)システム(Echo Medical Systems、ヒューストン・テキサス)を使用して核磁気共鳴法(NMR)によって測定した(Frank C.Tinsley,Gersh Z.Taicher,and Mark L.Heiman,”Evaluation of a New Quantitative Magnetic Resonance (QMR) Method for Mouse Whole Body Composition Analysis”,Obesity Research,submitted May 1,2003.を参照)。
マウスのガラス玉覆い隠し(Marble burying)アッセイは、挙動の動物行動学的な検討(例えばGyertyan I.”Analysis of the marble burying response:Marbles serve to measure digging rather than evoke burying”,Behavioural Pharmacology 6:24−31,(1995))、及び臨床用スタンダードによる医薬的効果(c.f.,Njung’E K.Handley SL.”Evaluation of marble−burying behavior as a model of anxiety”,Pharmacology,Biochemistry&Behavior.38:63−67,(1991));Borsini F.,Podhorna J.,及びMarazziti,D.”Do animal models of anxiety predict anxiolytic effects of antidepressants?”,Psychopharmacology 163:121−141,(2002))を評価するさいの、強迫性障害(OCD)などの不安障害モデルとして使用されている。すなわち、OCDの治療に用いる化合物(例えばフルオキセチンのようなSSRI)と同様に、ヒト(例えばベンゾジアゼピン)の一般的な不安の治療に使用される薬剤により覆い隠し行動が減少する。
マウスは本来、それらの生活環境において利用可能な材料から、巣作りをする。この挙動は強迫観念的な性質であるため、OCDのモデルとして用いられている。(Xia Li,Denise Morrow and Jeffrey M.Witkin,”Decreases in nestlet shredding of mice by serotonin uptake inhibitors:comparison with marble burying”,Psychopharmacology, submitted July 14,2003)。実験的にナイーブなオスの、NIHスイスマウス(Harlan Sprague−Dawley,Indianapolis,IN)(12群、28〜35gの体重)を、12時間の明暗周期の条件下で、試験前の少なくとも3日間にわたり維持した。通常の天井型の蛍光灯を用いて実験室の明期を設定し、実験を行った。マウスにビヒクル又は試験化合物を投与し、特定の処理前間隔(通常30分)の後、各マウスを、5mmの高さにおがくずを敷き詰め、更に事前に計量したガーゼパッド(51mm平方)を入れた17×28×12cmのプラスチック桶に移した。30分後に、マウスによって除去されなかったガーゼパッドの残り分を計量した。その数値で減算し、巣の構築に使用されたガーゼの重量を測定した。ダネット試験により、試験化合物で処理されたマウスの結果を、ビヒクルで処理されたコントロールマウスの結果と比較した。
食餌を断続的にか与えられない欠食ラットは、一度に全ての食餌が与えられたとき、通常の1日当り摂取量をはるかに上回る量の水を飲み、またそれらの取り込み量も増加する(Falk JL.”Production of polydipsia in normal rats by an intermittent food schedule”,Science 133:195−196,(1961))。この過剰な挙動は持続的であり、OCDのモデルとして用いられている。
Claims (27)
- 式Iで表される選択的5−HT2Cアゴニスト化合物
(式中、
R1は水素、フッ素又は(C1−C3)アルキル基であり;
R2、R3及びR4は各々独立に水素、メチル又はエチル基であり;
R5は水素、フッ素、メチル又はエチル基であり;
R6は−C≡C−R10、−CH=CR11R11’、1〜6個のフルオロ置換基でアルキル部分を任意に置換されてもよい−(C0−C8)アルキル−Ar2、1〜6個のフルオロ置換基でアルキル部分を任意に置換されてもよい−(C0−C8)アルキル−Het1又は1〜6個のフルオロ置換基でアルキル部分を任意に置換されてもよい−(C1−C8)アルキル−N(R13)C(O)−R12基であり;
R7は水素、ハロ基、シアノ基、1〜6個のフルオロ置換基よって任意に置換されてもよい(C1−C6)アルキル基、1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい(C1−C6)アルコキシル基又は1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい(C1−C6)アルキルチオ基であり;
R8は水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ又は−SCF3基であり;
R9は水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、−SCF3又は1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい(C1−C3)アルコキシル基であり;
R10は1〜6個のフッ素置換基でアルキル部分を任意に置換されてもよいHet1−(C1−C5)アルキル基、アルキル部分が1〜6個のフッ素置換基で任意に置換されてもよいR12−C(O)N(R13)−(C1−C5)アルキル基、アルキル部分が1〜6個のフッ素置換基で任意に置換されてもよいR14R15NC(O)−NR13−(C1−C5)アルキル基、アルキル部分が1〜6個のフッ素置換基で任意に置換されてもよいR14R15NC(O)−O−(C1−C5)アルキル基、アルキル部分が1〜6個のフッ素置換基で任意に置換されてもよいR14R15NC(O)−(C1−C5)アルキル基、アルコキシ及びアルキル部分が独立に1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ−(C1−C5)アルキル基、アルキル部分が任意に1〜6個のフルオロ置換基で置換されてもよく、シクロアルキル部分が、フルオロ及び1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい(C1−C4)アルキル基から独立に選択される置換基1〜6個で任意に置換されてもよい(C3−C7)シクロアルキルオキシ−(C1−C5)アルキル基(但しシクロアルキル部分の置換基の3つ以上がアルキル基でない)、アルコキシ及びアルキル部分が独立に1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよいPh3−(C0−C3)アルコキシ−(C1−C5)アルキル基、アルコキシ及びアルキル部分が独立に1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよいAr4−(C0−C3)アルコキシ−(C1−C5)アルキル基、各アルキル部分が独立に1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい(C1−C6)アルキル−S−(C1−C5)アルキル基、アルキル部分が任意に1〜6個のフルオロ置換基で置換されてもよく、シクロアルキル部分が、フルオロ及び1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい(C1−C4)アルキル基から独立に選択される置換基1〜6個で任意に置換されてもよい(C3−C7)シクロアルキル−S−(C1−C5)アルキル基(但しシクロアルキル部分の置換基の3つ以上がアルキル基でない)、各アルキル部分が独立に1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよいPh3−(C0−C3)アルキル−S−(C1−C5)アルキル基、各アルキル部分が独立に1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよいAr4−(C0−C3)アルキル−S−(C1−C5)アルキル基、各アルキル部分が独立に1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−(C1−C5)アルキル基、アルキル部分が任意に1〜6個のフルオロ置換基で置換されてもよく、シクロアルキル部分が、フルオロ及び1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい(C1−C4)アルキル基から独立に選択される置換基1〜6個で任意に置換されてもよい(C3−C7)シクロアルキル−SO2−(C1−C5)アルキル基(但しシクロアルキル部分の置換基の3つ以上がアルキル基でない)、各アルキル部分が独立に1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよいPh3−(C0−C3)アルキル−SO2−(C1−C5)アルキル基、各アルキル部分が独立に1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよいAr4−(C0−C3)アルキル−SO2−(C1−C5)アルキル基、各アルキル部分が独立に1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい(C1−C6)アルキル−C(O)−(C1−C5)アルキル基、アルキル部分が任意に1〜6個のフルオロ置換基で置換されてもよく、シクロアルキル部分が、フルオロ及び1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい(C1−C4)アルキル基から独立に選択される置換基1〜6個で任意に置換されてもよい(C3−C7)シクロアルキル−C(O)−(C1−C5)アルキル基(但しシクロアルキル部分の置換基の3つ以上がアルキル基でない)、各アルキル部分が独立に1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよいPh3−(C0−C3)アルキル−C(O)−(C1−C5)アルキル基、又は、各アルキル部分が独立に1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよいAr4−(C0−C3)アルキル−C(O)−(C1−C5)アルキル基であり;
R11は1〜6個のフルオロ置換基でアルキル部分を任意に置換されてもよいAr1−(C0−C3)アルキル基、1〜6個のフルオロ置換基でアルキル部分を任意に置換されてもよいPh2−(C0−C3)アルキル基、1〜6個のフルオロ置換基でアルキル部分を任意に置換されてもよいR12−C(O)N(R13)−(C1−C5)アルキル基又は1〜6個のフルオロ置換基でアルキル部分を任意に置換されてもよいHet1−(C1−C5)アルキル基であり;
R11’は水素又はメチル基であり;
R12は1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい(C1−C6)アルキル基、アルキル部分が任意に1〜6個のフルオロ置換基で置換されてもよく、シクロアルキル部分が、フルオロ及び1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい(C1−C4)アルキル基から独立に選択される置換基1〜6個で任意に置換されてもよい(C3−C7)シクロアルキル(C0−C3)アルキル基(但しシクロアルキル部分の置換基の3つ以上がアルキル基でない)、アルコキシ及びアルキル部分が独立に1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ(C0−C5)アルキル基、アルキル部分が任意に1〜6個のフルオロ置換基で置換されてもよく、シクロアルキル部分が、フルオロ及び1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい(C1−C4)アルキル基から独立に選択される置換基1〜6個で任意に置換されてもよい(C3−C7)シクロアルキルオキシ−(C0−C5)アルキル基(但しシクロアルキル部分の置換基の3つ以上がアルキル基でない)、各アルキル部分が独立に1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい(C1−C6)アルキル−S−(C0−C5)アルキル基、アルキル部分が任意に1〜6個のフルオロ置換基で置換されてもよく、シクロアルキル部分が、フルオロ及び1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい(C1−C4)アルキル基から独立に選択される置換基1〜6個で任意に置換されてもよい(C3−C7)シクロアルキル−S−(C1−C3)アルキル基(但しシクロアルキル部分の置換基の3つ以上がアルキル基でない)、アルキル部分が1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよいPh3−(C0−C3)アルキル基、又は、アルキル部分が1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよいAr4−(C0−C3)アルキル基であり;
R13は1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい水素又は(C1−C3)アルキル基であり;
R14は1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい(C1−C6)アルキル基であり、アルキル部分が任意に1〜6個のフルオロ置換基で置換されてもよく、シクロアルキル部分が、フルオロ及び1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい(C1−C4)アルキル基から独立に選択される置換基1〜6個で任意に置換されてもよい(C3−C7)シクロアルキル(C0−C3)アルキル基(但しシクロアルキル部分の置換基の3つ以上がアルキル基でない)、アルコキシ及びアルキル部分が独立に1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよいアルコキシ(C1−C5)アルキル(C1−C6)基、アルキル部分が任意に1〜6個のフルオロ置換基で置換されてもよく、シクロアルキル部分が、フルオロ及び1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい(C1−C4)アルキル基から独立に選択される置換基1〜6個で任意に置換されてもよい(C3−C7)シクロアルキルオキシ−(C1−C5)アルキル基(但しシクロアルキル部分の置換基の3つ以上がアルキル基でない)、アルキル部分が独立に1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい(C1−C6)アルキル−S−(C1−C5)アルキル基、アルキル部分が任意に1〜6個のフルオロ置換基で置換されてもよく、シクロアルキル部分が、フルオロ及び1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい(C1−C4)アルキル基から独立に選択される置換基1〜6個で任意に置換されてもよい(C3−C7)シクロアルキルチオ−(C0−C3)アルキル基(但しシクロアルキル部分の置換基の3つ以上がアルキル基でない)、アルキル部分が1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよいPh3−(C0−C3)アルキル基、又は、アルキル部分が1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよいAr4−(C0−C3)アルキル基であり;
R15は水素若しくは1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい(C1−C3)アルキルであるか、又はR14及びR15はそれらが結合する窒素原子と共にHet2を形成してもよく;
Ar1はピロリルフラニル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル及びピリジルからなる群から選択される芳香族複素環置換基であり、各々独立にハロ、(C1−C3)アルキル、(C1−C3)アルコキシル、−CF3、−O−CF3、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ及び−SCF3基からなる群から選択される1〜3個の置換基によって任意に置換されてもよく、式中、Ar1がピリジル基であるとき、当該ピリジル基が択一的若しくは任意に、i)独立に選択される1〜4個のハロ置換基、又はii)ハロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、−CF3及びメトキシ基からなる群から独立に選択される1〜3個の置換基、又はiii)ハロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、−CF3及びメトキシ基からなる群から独立に選択される0、1又は2個の置換基で置換されてもよく、更に1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい(C1−C6)アルキル基、アルコキシ及びアルキル部分が独立に1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ(C0−C3)アルキル基、アルキル部分が任意に1〜6個のフルオロ置換基で置換されてもよく、シクロアルキル部分が、フルオロ及び1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい(C1−C4)アルキル基から独立に選択される置換基1〜6個で任意に置換されてもよい(C3−C7)シクロアルキルオキシ−(C0−C3)アルキル基(但しシクロアルキル部分の置換基の3つ以上がアルキル基でない)、アルキル部分が独立に1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい(C1−C6)アルキル−S−(C0−C3)アルキル基、アルキル部分が任意に1〜6個のフルオロ置換基で置換されてもよく、シクロアルキル部分が、フルオロ及び1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい(C1−C4)アルキル基から独立に選択される置換基1〜6個で任意に置換されてもよい(C3−C7)シクロアルキルチオ(C0−C3)アルキル基(但しシクロアルキル部分の置換基の3つ以上がアルキル基でない)、アルキル部分が独立に1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−(C0−C3)アルキル基、アルキル部分が任意に1〜6個のフルオロ置換基で置換されてもよく、シクロアルキル部分が、フルオロ及び1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい(C1−C4)アルキル基から独立に選択される置換基1〜6個で任意に置換されてもよい(C3−C7)シクロアルキル−SO2−(C0−C3)アルキル基(但しシクロアルキル部分の置換基の3つ以上がアルキル基でない)、アルキル部分が独立に1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい(C1−C6)アルキル−C(O)−(C0−C3)アルキル基、アルキル部分が任意に1〜6個のフルオロ置換基で置換されてもよく、シクロアルキル部分が、フルオロ及び1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい(C1−C4)アルキル基から独立に選択される置換基1〜6個で任意に置換されてもよい(C3−C7)シクロアルキル−C(O)−(C0−C3)アルキル基(但しシクロアルキル部分の置換基の3つ以上がアルキル基でない)、アルキル部分が独立に1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい(C1−C6)アルキル−C(O)NH−(C0−C3)アルキル基、アルキル部分が任意に1〜6個のフルオロ置換基で置換されてもよく、シクロアルキル部分が、フルオロ及び1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい(C1−C4)アルキル基から独立に選択される置換基1〜6個で任意に置換されてもよい(C3−C7)シクロアルキル−C(O)NH−(C0−C3)アルキル基(但しシクロアルキル部分の置換基の3つ以上がアルキル基でない)、アルキル部分が独立に1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい(C1−C6)アルキル−NHC(O)−(C0−C3)アルキル基、及びアルキル部分が任意に1〜6個のフルオロ置換基で置換されてもよく、シクロアルキル部分が、フルオロ及び1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい(C1−C4)アルキル基から独立に選択される置換基1〜6個で任意に置換されてもよい(C3−C7)シクロアルキル−NHC(O)−(C0−C3)アルキル基(但しシクロアルキル部分の置換基の3つ以上がアルキル基でない)からなる群から選択される1つの置換で更に置換され;
Ar2は炭素原子を介して結合したフェニル、ナフチル、ピロリル、1,2,3−トリアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル及びピリジル基からなる群から独立に選択され、それらのいずれも、1〜5個の独立に選択されたハロ置換基で任意に置換されてもよいか、又は、ハロ、シアノ、フェニル、ヒドロキシ、1〜6個のフルオロ置換基で更に任意に置換されてもよい(C1−C6)アルキル基、1〜6個のフルオロ置換基で更に任意に置換されてもよい(C1−C6)アルコキシル基、1〜6個のフルオロ置換基で更に任意に置換されてもよい(C1−C6)アルキルチオ基、1〜6個のフルオロ置換基でアルキル部分が更に任意に置換されてもよい(C1−C6)アルキル−NR13−(C1−C3)アルキル基、1〜6個のフルオロ置換基でアルキル部分が更に任意に置換されてもよい(C3−C7)シクロアルキル−(C0−C3)アルキル−NR13−(C1−C3)アルキル基、1〜6個のフルオロ置換基でアルキル部分が更に任意に置換されてもよい(C1−C6)アルキル−C(O)NR13−(C1−C3)アルキル基、及び1〜6個のフルオロ置換基でアルキル部分が更に任意に置換されてもよい(C3−C7)シクロアルキル−(C0−C3)アルキル−NR13−(C1−C3)アルキル基からなる群から独立に選択される1〜3個の置換基で任意に置換されてもよい芳香族基であり;
Ar3は1〜4つの独立に選択されたハロ置換基によって任意に置換されてもよいか、又は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、−SCF3、1〜6個のフルオロ置換基によって更に任意に置換されてもよい(C1−C6)アルキル基、及び1〜6個のフルオロ置換基によって更に任意に置換されてもよい(C1−C6)アルコキシル基からなる群から独立に選択される1〜3個の置換基によって任意に置換されてもよいピリジル基であり; Ar4は1〜4つの独立に選択されたハロ置換基によって任意に置換されてもよいか、又は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、1〜6個のフルオロ置換基で更に任意に置換されてもよい(C1−C6)アルキル基、1〜6個のフルオロ置換基で更に任意に置換されてもよい(C1−C6)アルコキシル基、1〜6個のフルオロ置換基で更に任意に置換されてもよい(C1−C6)アルキルチオ基、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C1−C6)アルキル−C(O)−及び(C1−C6)アルキル−NHC(O)−からなる群から独立に選択される1〜3個の置換基によって任意に置換されてもよいピリジル基であり;
Het1は、炭素原子又は窒素原子を介して結合するピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、1,2,4−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリル、ピペリジル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピリジル、ピペラジニル、テトラヒドロピラジニル、ジヒドロピラジニル、ヘキサヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、ジヒドロピリミジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニルインダゾリル、インダゾリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾリニル、ベンゾキサゾリル、ベンズオキサゾリニル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、ベンゾトリアゾリル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロキナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニル、ジヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキノキサリニル、ベンゾキサジニル、ベンゾチアジニル、ベンズアゼピニル及びベンゾキサゼピニルからなる群から選択される複素環であって、それらのいずれも1〜2個のオキソ置換基で複素環の炭素原子上で置換され、独立に、複素環の炭素原子又は窒素原子上で、1〜6個のフルオロ置換基で更に任意に置換されてもよい(C1−C6)アルキル基、1〜6個のフルオロ置換基でアルキル部分を更に任意に置換されてもよいPh1−(C0−C3)アルキル基、アルキル部分が1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよいAr3−(C0−C3)アルキル基からなる群から独立に選択される1〜2個の置換基で任意にされてもよいか、又は2つの隣接する置換基が、それらが結合する複素環上の原子と共に飽和若しくは部分的に飽和した5員環又は6員環を形成し;
Het2はピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル及びピペラジンからなる群から選択される飽和、窒素含有複素環置換基であり、それらのいずれも1〜6個のフルオロ置換基によって任意に置換されてもよいか、又は、各々1〜3個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい1〜2個のメチル置換基で任意に置換されてもよい(C2−C6)アルキル基によって任意に置換されてもよく;
Ph1は1〜5個の独立に選択されたハロ置換基によって任意に置換されてもよいか、又は、独立にハロ、シアノ、−SCF3、ヒドロキシ、1〜6個のフルオロ置換基によって更に任意に置換されてもよい(C1−C6)アルキル基、及び1〜6個のフルオロ置換基によって更に任意に置換されてもよい(C1−C6)アルコキシル基からなる群から選択される1〜3個の置換基によって任意に置換されてもよいフェニル基であり;
Ph2はフェニル基であり、任意に、i)独立に選択される1〜5個のハロ置換基、又はii)ハロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ及び−CF3からなる群から独立に選択される1〜3個の置換基、又はiii)ハロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ及び−CF3からなる群から独立に選択される0、1又は2個の置換基で置換されてもよく、更に1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい(C1−C6)アルキル基、アルコキシ及びアルキル部分が独立に1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ(C0−C3)アルキル基、アルキル部分が任意に1〜6個のフルオロ置換基で置換されてもよく、シクロアルキル部分が、フルオロ及び1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい(C1−C4)アルキル基から独立に選択される置換基1〜6個で任意に置換されてもよい(C3−C7)シクロアルキルオキシ−(C0−C3)アルキル基(但しシクロアルキル部分の置換基の3つ以上がアルキル基でない)、アルキル部分が独立に1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい(C1−C6)アルキル−S−(C0−C3)アルキル基、アルキル部分が任意に1〜6個のフルオロ置換基で置換されてもよく、シクロアルキル部分が、フルオロ及び1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい(C1−C4)アルキル基から独立に選択される置換基1〜6個で任意に置換されてもよい(C3−C7)シクロアルキルチオ(C0−C3)アルキル基(但しシクロアルキル部分の置換基の3つ以上がアルキル基でない)、アルキル部分が独立に1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−(C0−C3)アルキル基、アルキル部分が任意に1〜6個のフルオロ置換基で置換されてもよく、シクロアルキル部分が、フルオロ及び1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい(C1−C4)アルキル基から独立に選択される置換基1〜6個で任意に置換されてもよい(C3−C7)シクロアルキル−SO2−(C0−C3)アルキル基(但しシクロアルキル部分の置換基の3つ以上がアルキル基でない)、アルキル部分が独立に1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい(C1−C6)アルキル−C(O)−(C0−C3)アルキル基、アルキル部分が任意に1〜6個のフルオロ置換基で置換されてもよく、シクロアルキル部分が、フルオロ及び1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい(C1−C4)アルキル基から独立に選択される置換基1〜6個で任意に置換されてもよい(C3−C7)シクロアルキル−C(O)−(C0−C3)アルキル基(但しシクロアルキル部分の置換基の3つ以上がアルキル基でない)、アルキル部分が独立に1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい(C1−C6)アルキル−C(O)NH−(C0−C3)アルキル基、アルキル部分が任意に1〜6個のフルオロ置換基で置換されてもよく、シクロアルキル部分が、フルオロ及び1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい(C1−C4)アルキル基から独立に選択される置換基1〜6個で任意に置換されてもよい(C3−C7)シクロアルキル−C(O)NH−(C0−C3)アルキル基(但しシクロアルキル部分の置換基の3つ以上がアルキル基でない)、アルキル部分が独立に1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい(C1−C6)アルキル−NHC(O)−(C0−C3)アルキル基、及びアルキル部分が任意に1〜6個のフルオロ置換基で置換されてもよく、シクロアルキル部分が、フルオロ及び1〜6個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい(C1−C4)アルキル基から独立に選択される置換基1〜6個で任意に置換されてもよい(C3−C7)シクロアルキル−NHC(O)−(C0−C3)アルキル基(但しシクロアルキル部分の置換基の3つ以上がアルキル基でない)からなる群から選択される1つの置換で更に置換され;
Ph3は1〜5つの独立に選択されるハロ置換基で任意に置換されてもよいか、又は、ハロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、1〜6個のフルオロ置換基で更に任意に置換されてもよい(C1−C6)アルキル基、1〜6個のフルオロ置換基で更に任意に置換されてもよい(C1−C6)アルコキシル基、1〜6個のフルオロ置換基で更に任意に置換されてもよい(C1−C6)アルキルチオ基、(C1−C6)アルキルスルホニル機、(C1−C6)アルキル−C(O)−基、及び(C1−C6)アルキル−NHC(O)−基からなる群から独立に選択される1〜3個の置換基によって任意に置換されてもよいフェニル基である)
又はそれらの薬理学的に許容できる塩若しくは溶媒和物。 - 薬理学的に許容できる担体、希釈剤又は添加剤と組合せて、有効成分として請求項1から5のいずれか1項記載の化合物を含んでなる医薬組成物。
- 治療に用いられる、請求項1から5のいずれか1項記載の化合物。
- 哺乳類の肥満の治療方法であって、かかる処理を必要とする哺乳類に有効量の請求項1記載の化合物を投与することを含んでなる方法。
- 前記哺乳類がヒトである、請求項8記載の方法。
- 哺乳類の強迫性障害の治療方法であって、かかる処理を必要とする哺乳類に有効量の請求項1記載の化合物を投与することを含んでなる方法。
- 前記哺乳類がヒトである、請求項10記載の方法。
- 哺乳類のうつ病の治療方法であって、かかる処理を必要とする哺乳類に有効量の請求項1記載の化合物を投与することを含んでなる方法。
- 前記哺乳類がヒトである、請求項12記載の方法。
- 哺乳類の不安の治療方法であって、かかる処理を必要とする哺乳類に有効量の請求項1記載の化合物を投与することを含んでなる方法。
- 前記哺乳類がヒトである、請求項14記載の方法。
- 医薬としての使用ための、請求項1から5のいずれか1項記載の化合物。
- 哺乳類の肥満の治療における使用のための、請求項1から5のいずれか1項記載の化合物。
- 哺乳類の強迫観念的/強迫性の障害の治療における使用のための、請求項1から5のいずれか1項記載の化合物。
- 哺乳類のうつ病の治療における使用のための、請求項1から5のいずれか1項記載の化合物。
- 哺乳類の不安の治療における使用のための、請求項1から5のいずれか1項記載の化合物。
- 前記哺乳類がヒトである、請求項27から30のいずれか1項記載の化合物。
- 肥満、過食症、強迫観念的/強迫性の障害、うつ病、不安、物質濫用、睡眠障害、ほてり及び/又は性機能低下から選択される障害の治療のための医薬の製造における、請求項1から5のいずれか1項記載の化合物の使用。
- 肥満、強迫観念的な/強迫性の障害、不安又はうつ病から選択される障害の治療のための医薬の製造における、請求項1から5のいずれか1項記載の化合物の使用。
- 1つ以上の薬理学的に許容できる添加剤、担体又は希釈剤と組み合わせて、請求項1から5のいずれか1項記載の化合物を含んでなる、肥満の治療用の医薬組成物。
- 1つ以上の薬理学的に許容できる添加剤、担体又は希釈剤と組み合わせて、請求項1から5のいずれか1項記載の化合物を含んでなる、強迫観念的/強迫性の障害の治療用の医薬組成物。
- 1つ以上の薬理学的に許容できる添加剤、担体又は希釈剤と組み合わせて、請求項1から5のいずれか1項記載の化合物を含んでなる、うつ病の治療用の医薬組成物。
- 1つ以上の薬理学的に許容できる添加剤、担体又は希釈剤と組み合わせて、請求項1から5のいずれか1項記載の化合物を含んでなる、不安の治療用の医薬組成物。
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