BRPI0612705A2 - composições tópicas compreendendo nanopartìculas de uma isoflavona - Google Patents

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BRPI0612705A2
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Raphael Beumer
Chyi-Cheng Chen
Philippe Emmanuel Maillan
Heinz Gutzwiller
Markus Nowotny
Juergen H Vollhardt
Bernd Schlegel
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Abstract

MéTODO PARA DISSOLUçãO DE CELULOSE E PARA PRODUçãO DE PARTìCULAS DE CELULOSE. A presente invenção refere-se a um método para dissolução de celulose, por exemplo, para a produção de produtos de celulose regenerada tal como películas, fibras, partículas e similar. No dito método, o material de celulose é dissolvido usando um tratamento enzimático, seguido por um tratamento de base. A invenção refere-se também a um método para produção de partículas de celulose onde celulose dissolvida conforme acima descrito é pulverizada ou misturada em uma solução de regeneração para precipitação de partículas de celulose. Além disso, a invenção refere-se ao uso das ditas partículas de celulose produzidas com este método como uma carga e/ou pigmento de revestimento de papel e papelão. A invenção refere-se também a métodos para produção e revestimento de papel e papelão.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI-ÇÕES TÓPICAS COMPREENDENDO NANOPARTÍCULAS DE UMA ISOFLAVON A".
A presente invenção refere-se a composições tópicas compre-endendo uma composição de isoflavona. As composições tópicas compre-endem uma composição de nanopartícula de isoflavona compreendendo aisoflavona na forma de nanopartículas e opcionalmente um veículo. As com-posições tópicas são particularmente composições cosméticas ou composi-ções farmacêuticas. Nas composições compreendendo a reticulação decomposições de nanopartícula de isoflavona da isoflavona para partículasmaiores é retardada. A isoflavona é de preferência genisteína.
Isoflavonas são um grupo de corantes de vegetais que pereten-*cem aos flavonóides e são derivadas da isoflavona. As seguintes isoflavonassão particularmente importantes:
<table>table see original document page 2</column></row><table>
Genisteína é um ingrediente farmaceuticamente e cosmetica-mente ativo bem-conhecido que tem atividade antibacteriana. Genisteína éuma antagonista de calmodulina, e de particular importância é a atividadeinibitória de enzima de genisteína, por exemplo, contra cinases de tirosina,dopa-carboxilases, etc. Genisteína pode também ser usada como em inseti-cidas. O nome químico de genisteína é 4',5,7-tridroxiisoflavona, e o compos-to pode ser obtido por purificação de produtos naturais, tais como produtosde soja (por exemplo, Biochem. Biophys. Res. Commun. 179:661-667,1991), mas pode também ser quimicamente sintetizado por métodos conhe-cidos na técnica. Genisteína está comercialmente disponível a partir de mui-tos fornecedores e e uma alta pureza. A estrutura química de genisteína écomo se segue:
<formula>formula see original document page 3</formula>
Um número significativo de publicações refere-se a genisteína eo seu uso, e pode, por exemplo, ser mencionada a US-A 5.824.702, WO03/068218 ou US-A 5.948.814, para mencionar apenas três recentes dasnumerosas patentes e pedidos de patente neste campo.
Genisteína é normalmente produzida em forma de pó cristilino,por exemplo, de acordo com um processo como descrito na WO2004/009576. Tal forma de pó tem uma escoabilidade muito pobre. A escoa-bilidade muito pobre torna o pó cristalino difícil para o uso na produção decomprimidos e outras formas de aplicação que exigem que o pó seja escoa-do livremente. O mesmo problema ocorre se se tentar produzir formulaçõescom outras isoflavonas.
Apesar de numerosos documentos que descrevem genisteína esuas aplicações, as composições topicamente presentemente marcadas co-genisteína ou contêm apenas concentrações muito baixas de genisteína, talcomo 0,01% em peso ou menos, ou contêm um solvente ou solubilizadororgânico para genisteína, tal como etanol. A presença de solventes orgâni-cos tal como estanol em composições tópicas, no entanto, seriam evitados,se possível, uma vez que solventes orgânicos podem causar irritações napele. Em qualquer caso, ainda na presença de solubilizadores orgânicos a-penas uma quantidade um pouco pequena de genisteína pode ser incorpo-rada nas composições cosméticas.
Se prepara-se uma composição tópica que é unicamente basea-da em água como solvente e contém concentrações mais altas de genisteínacomercialmente disponível, tal como mais do que 0,1% em peso, em particu-lar mais do que 0,2% em peso ou 0,5% em peso ou mais genisteína, talcomposição tópica torna-se arenosa durante a armazenagem. Aplicação detal composição tópica arenosa à pele pode causar irritações, e a aceitaçãodo consumidor é baixa, em particular, se a composição for uma composiçãocosmética. Além disso, além de se tornar arenosa a atividade da genisteínana formulação tópica aquosa pode ser dimnuída na armazenagem.
Nanossuspensões de compostos farmaceuticamente ativos inso-lúveis em água e métodos de preparação de tais nanossuspensões são co-nhecidos na técnica, e pode ser mencionado, por exemplo, na US-A5.858.410 e US-A 5.145.684. Esses documentos descrevem muitos ingredi-entes possíveis que podem ser providos na forma de nanossuspensões,mas eles são ocultos na genisteína. Todos os documentos principalmentereferem-se a um método para aumentar a biodisponibilidade de um fármaco,e eles não tratam as composições tópicas e problemas que ocorrem nascomposições tópicas.
Além disso, existem vários artigos de revista sobre nanopartícu-Ias ou partículas de fármaco de tamanho mícron, por exemplo, "AdvancedDrug Delivery Reviews 47 (2001) 3-19". Este documento descreve que pro-visão de um fármaco na forma de nanopartículas pode aumentar a solubili-dade de saturação e a velocidade de dissolução do fármaco. O documentoprincipalmente refere-se a biodisponibilidade de fármacos solúveis em águaque são para a administração oral ou parenteral. Formulações tópicas e pro-blemas que podem ocorrer em formulações tópicas não são descritas. Ge-nisteína não é descrita.
Um outro artigo de revista "Pharmaceutical Development andTechnology, Vol. 9, No. 1, páginas. 1-13, 2004" compara os processos dife-rentes para a produção de partículas de fármaco de tamanho mícron e suasvantagens e desvantagens. De acordo com o documento, a produção departículas secas é ainda um desafio, e alguns problemas são discutidos, oque ocorrem, em particular se as partículas pequenas forem preparadas portrituração de partículas secas maiores e não por associação de fármaco mo-lecularmente disperso. Enquanto o documento, em geral, menciona que fár-maços micronizados podem ser usados para composições intravenosas,tópicas, orais ou oftálmicas, o foco principal é na administração seca pulmi-nar e aperfeiçoamento da biodisponibilidade de fármacos pobremente solú-veis em água. Apesar da informação geral acima, composições tópicas nãosão mencionadas e genisteína não é também mencionada.
A WO 99/38509 descreve micelas que são formadas por aco-plamento, por exemplo, genisteína com um veículo anfifílico. As micelas têmum diâmetro médio de cerca de 100 nm e são adequadas para suplementosalimentícios. Os veículos anfifílicos descritos neste documento são essenci-almente glicerídeos de ácido graxo polietilenoglicolizados tais como aquelesobtidos a partir vários óleos vegetais totalmente ou parcialmente hidrogena-dos. A WO 99/38509 não descreve composições cosméticas ou composi-ções tópicas ou problemas que ocorrem em composições tópicas.
Um problema particular com a utilização de materiais microniza-dos para a aplicação tópica é a possibilidade de recristalização de tais mate-riais quando expostos a diferenças de temperatura. Essa diferença de tem-peratura pode levar alguns materiais a recristalizar e desse modo formandonovamente formulações inaceitáveis arenosas com cristais grandes.
O objetivo da presente invenção é prover composições aquosastópicas, em particular composições cosméticas aquosas tópicas, mais depreferência cremes e emulsões, que estão de preferência livre de etanol ede preferência também de outros solventes orgânicos, e que contêm isofla-vona, em particular, genisteína, em uma alta concentração de 0,01% em pe-so ou mais, mas de preferência ainda muito mais alta do que aquela, tal co-mo 0,3% em peso ou mais. As composições seriam estáveis durante a ar-mazenagem por pelo menos três meses, de preferência por pelo menos seismeses, mais de preferência por pelo menos um ano e não desenvolvem a-renosidade durante esse tempo. A estrutura da formulação também seriapersistente contra mudanças de temperatura e capazes de passar o teste de"oscilação".
O objetivo é alcançado com base na constatação inesperadaque composições compreendendo nanopartículas tendo um tamanho de par-tícula média D[4,3] como determinado por técnica de difração de laser demenos do que 3 μηη de uma isoflavona, tal como genisteína e opcionalmenteum veículo e opcionalmente água podem ser incorporados em composiçõesaquosas tópicas para prover uma alta concentração da isoflavona na com-posição tópica e que essas composições tópicas não se tornam arenosas naarmazenagem. A atividade da isoflavona (a genisteína) nessas composiçõestópicas não diminui também durante a armazenagem. As composições denanopartículas de isoflavona e opcionalmente um veículo são de preferênciaobtidos por homogeneização de uma mistura de isoflavona e o veículo sobalta pressão. Um processo particularmente preferido para se obter composi-ções de nanopartículas de isoflavona e opcionalmente um veículo é um pro-cesso de moagem em um moinho de contas agitado.
As composições compreendendo nanopartículas de isoflavona,opcionalmente um veículo e opcionalmente água, que demonstraram serúteis na presente invenção e em que a isoflavona tem um tamanho de partí-cuia média D[4,3] como determinado por técnica de difração de laser de me-nos do que 3 μιτι será chamado de composições de nanopartícula de isofla-vona (ou genisteína) a fim de distinguir essas composições das composiçõestópicas e em particular das composições cosméticas e farmacêuticas tópicasda presente invenção.
A presente invenção assim provê composições tópicas, em par-ticular composições farmacêuticas tópicas e composições cosméticas tópi-cas, que estão de preferência livres de etanol, contendo as composições denanopartícula de isoflavona. A presente invenção também provê composi-ções de nanopartícula de isoflavona e um processo para a produção daque-Ias composições de nanopartícula de isoflavona.
Embora o processo para a preparação dessas composições denanopartícula de isoflavona não seja particularmente limitada, as composi-ções de nanopartícula de isoflavona são de preferência preparadas por umprocesso de homogeneização de alta pressão, em que uma mistura de umaisoflavona, que é de preferência cristalina, opcionalmente o veículo e a águaé submetida a um homogeneizador de alta pressão. Particularmente preferi-do é um processo em que uma mistura de uma isoflavona, que é de prefe-rência cristalina, opcionalmente o veículo e a água é submetida a um moinhode contas agitado. Opcionalmente a suspensão resultante é submetida a umprocesso de secagem.
As composições de nanopartícula de isoflavona contêm as na-nopartículas de isoflavona e opcionalmente um veículo e, imediatamentedepois de sua preparação, usualmente água, no entanto, é possível removera água. De preferência, as composições consistem essencialmente
(i) nas nanopartículas de isoflavona ou
(ii) nas nanopartículas de isoflavona e água ou
(iii) nas nanopartículas de isoflavona e um veículo ou
(iv) nas nanopartículas de isoflavona e água e um veículo.
"Que consiste essencialmente de" significa que não mais do que10%, de preferência não mais do que 15% mais de preferência não mais doque 2% de outros componentes do que os componentes especificados estãopresentes nas composições.
A isoflavonas não estão de preferência na forma de micelas co-mo descritas na WO 99/38509, como tais micelas não são formadas pelosprocessos preferidos da presente invenção e o veículo usado de acordo coma invenção não é de preferência um veículo lipídico anfifílico do tipo descritona WO 99/38509, isto é, um glicerídeo de ácido polietilenoglicolizado mono-insaturado.
A invenção será ulteriormente descrita para genisteína que é aisoflavona mais preferida da presente invenção. No entanto, a outra descri-ção é também válida para outras isoflavonas cobertas pela presente inven-ção, é naturalmente também possível usar uma mistura de mais do que umaisoflavona, por exemplo, de genisteína e uma ou mais outras isoflavonas. Otermo "isoflavona" como usado aqui destina-se a incluir todas aquelas poss-sibilidades.
As composições tópicas e em particular as composições farma-cêuticas tópicas e as composições cosméticas tópicas podem vantajosa-mente ser usadas para todas as aplicações onde genisteína pode ser usadatopicamente. Por causa da alta estabilidade de genisteína nas composiçõese da alta concentração em que a genisteína pode ser inclusa dentro dascomposições da presente invenção, as composições tópicas da presenteinvenção são vantajosas em todos os campos de aplicação conhecido degenisteína.
Particularmente preferido é o uso das composições farmacêuti-cas e cosméticas tópicas da presente invenção para alcançar um efeito deembelezamento sobre a pele humana, em particular um efeito antienvelhe-cimento ou um efeito de luminosidade da pele. Além disso, é preferido o usodas composições farmacêuticas e cosméticas tópicas da presente invençãocomo composições anti-rugas, em particular as composições podem ser u-sadas para o tratamento de rugas e prevenção de rugas.
Além disso, é conhecido que genisteína pode proteger a pele e ocabelo contra radiação de UV e pode ainda reparar a pele danificada. Assim,as composições cosméticas e farmacêuticas tópicas da presente invençãosão também de preferência composições para o uso na proteção contra da-nos de radiação de UV ou reparo de pele danificada, em particular pele quefoi danificada por radição de UV. Para aqueles campos de aplicação ascomposições farmacêuticas e cosméticas tópicas da presente invenção depreferência adicionalmente contêm um ou mais outros agentes protetoressolares.
Um outro campo de uso preferido é o uso para o tratamento depele hiper-sensível, em que genisteína é também amplamente usada. Outroscampos de uso são o tratamento de pele hiperpigmentada, de celulite, acne,etc.
Os usos de genisteína ou sozinha ou em combinação com ou-tros ingredientes ativos são descritos em muitos documentos, por exemplo,nos seguintes documentos: DE 103 01 632, DE 103 01 631, US 2004/034098, EP 1 243 254; EP 1 104 672; US 6.060.070; US 6.130.254; US2002/160.965; US 2003/027.772; WO 2004/000242; DE 102 11 192; US2003/044.438; US 2004/072.764; US 2002/048.798; US 2004/071745; KR2001/001290; EP 1 508 328; EP 1 473 028; WO 03/051287; US2003/103.954; WO 02/00183; WO 99/51220; US 6.455.032; US2005/058.709; US 5.824.702; US 2002/099.095; EP 1 300 138; DE 101 21375; US 5.952.373; WO 2005/030157; FR 2 859 629; US 2005/037.099; FR2856 294; WO 2004/062.635; FR 2 845 900; US 2005/142.081; US2002/106.388; US 2004/170.655; US 2002/107.282; EP 1 201 227; DE 10009 424; EP 0 829 261; DE 44 32 947 e JP 60061513. Com relação aos cam-pos vantajosos de uso das composições cosméticas e farmacêuticas tópicasda presente invenção e com relação a combinações de genisteína com ou-tros ingredientes ativos, é explicitamente mencionado nos documentos aci-ma que são também inclusos aqui por referência. Uma vez que as composi-ções da presente invenção contêm particularmente altas concentrações degenisteína em uma forma particularmente vantajosa, todos os efeitos positi-vos que são descritos naqueles documentos em ligação com o uso de genis-teína naturalmente também ocorrem (mesmo para um grau mais alto) comas composições de genisteína da presente invenção.
As composições farmacêuticas e cosméticas tópicas da presenteinvenção podem de preferência ser usadas para a restruturação e rejuve-nescimento da pele, retardando a diminuição no colágeno em pele humananaturalmente envelhecida, para o tratamento de sinais de envelhecimento dapele, para prover uma síntese de colágeno estrogênico que estimula ação delimpador de radical e antioxidante, para a inibição de fotoenvelhecimento dapele e como composições antioxidantes.
Além disso, as propriedades anti-rugas de genisteína bem comoo efeito positivo da genisteína sobre a pele gordurosa e acne são particular-mente aperfeiçoados, se genisteína for aplicada à pele de um paciente naforma de uma composição farmacêutica ou cosmética tópica da presenteinvenção.
O efeito de composições contendo genisteína para a prevençãode envelhecimento de pele induzido por UV1 redução de perda de cabelo eainda reparo da pele danificada são também aperfeiçoados, se genisteínafor aplicada na forma de uma composição farmacêutica ou cosmética tópicada presente invenção. Naturalmente, as composições farmacêuticas oucosméticas tópicas da presente invenção podem ser usadas com resultadosexcelentes para o tratamento de pele hiper-reativa e em particular distúrbiosde pele tais como eczema, acne, herpes, infecções virais, psoríase ou de-termatose à luz bem como tratamento de inflamação de pele, coceira, sensi-bilidade ou síntese de DNA e deficiência de reparo.
Além disso, genisteína tem uma atividade antibacteriana, e por-tanto, a presente invenção também refere-se ao uso das composições tópi-cas da presente invenção como agentes antibacterianos, por exemplo, emparticular aplicações de biocidas tal como aplicação de biocida à superfícies.
Além disso, composições farmacêuticas e cosméticas tópicas dapresente invenção podem conter a genisteína em concentrações muito altasdo que composições farmacêuticas e cosméticas tópicas da técnica anterior,uma vez que não há recristalização nas composições.
As composições de nanopartícula de isoflavona da presente in-venção contêm genisteína e de preferência um veículo. O veículo não é es-pecificamente restrito e é em geral adicionado para facilitar a formação deum pó seco por spray que pode ser manipulado mais facilmente. Sem o veí-culo, o pó seco por spray seria muito fino, resultando em baixo rendimento ealta polvilhamento. Em uma concretização preferida o veículo também fun-ciona como um estabilizador para minimizar a floculação de nanopartículasem suspensões aquosas, em particular, se o estabilizador é, por exemplo,amido modificado, derivados de celulose, goma acácia e proteína de leite.
Em geral, o veículo é selecionado de um ou mais carboidratos, uma ou maisproteínas ou uma mistura de carboidratos e proteínas. Carboidratos preferi-dos são amido modificado, sorbitol, maltose, maltodextrina, goma acácia,pectina, alginato, gomar guar, xantano, derivados de celulose tais como car-boximetilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose e suas misturas. Mais preferi-dos são amido modificado e misturas compreendendo amido modificado, e oamido modificado é de preferência um amido que é hidrofobicamente modifi-cado, de modo que ele possa agir como um tensoativo. Um exemplo de talamido hidrofobicamente modificado é o amido succinato de octenila de sódioque está, por exemplo, disponível sob a designação "Capsul" from NationalStarch and Co., New Jersey, USA.
Se o veículo compreender uma proteína, a proteína é de prefe-rência selecionada de gelaina, proteína de leite, proteína de soja e suas mis-turas. Além disso, misturas de um ou mais carboidratos como definidos aci-ma como uma ou mais proteínas como definidas acima podem ser usados,se apropriados.
Veículos preferidos que estão contidos nas composições de na-nopartícula de genisteína da presente invenção são veículos que tambémtêm a capacidade de estabilizar uma suspensão aquosa de genisteína. Taisveículos contêm um parte hidrofóbica e uma parte hidrofílica tais como ami-do hidrofobicamente modificado, derivados de celulose tais como hidroxipro-pilmetilcelulose, goma acácia e proteínas de leite. Esses veícu-los/estabilizadores são componentes preferidos das composições de nano-partícula de genisteína da presente invenção.
No entanto, seria entendido que ele não é essencial para a in-venção que o veículo também tenha uma função de estabilização nas sus-pensões da genisteína. As composições de nanopartícula de genisteína dainvenção são usadas em composições cosméticas ou farmacêuticas, tópicasque podem já conter estabilizadores de suspensão (ou o único processo deformulação é adequado para ressuspender as nanopartículas de genisteína),e portanto, a presença de um estabilizador de suspensão nas composiçõesde nanopartícula de genisteína da invenção não é absolutamente necessá-rio. No entanto, se as composições de nanopartícula de genisteína da inven-ção já contiverem um veículo que tenha também atividade de estabilizaçãode suspensão, pode ser possível reduzir a quantidade de estabilizador desuspensão na composição cosmética ou farmacêutica tópica que é prepara-da com as composições de nanopartícula de genisteína da invenção.
As composições de nanopartícula de genisteína da invenção sãousualmente preparadas como suspensões aquosas contendo genisteína,opcionalmente um veículo e água. Opcionalmente as suspensões aquosassão então submetidas a um método de secagem adequado tal como seca-gem por spray ou secagem por congelamento para eliminar a maioria ou atotalidade da água e para se obter um produto em pó ou granular. De acordocom a presente invenção ambas as composições são preferidas, as suspen-sões aquosas contendo genisteína, água e opcionalmente um veículo e ascomposições secas contendo genisteína e opcionalmente um veículo. As-sim, em uma concretização preferida as composições da invenção consis-tem de genisteína, opcionalmente a veículo e opcionalmente água. Seriaentendido que o termo veículo como usado ali inclui uma mistura de váriasveículos diferentes como definidos acima.
Se as composições de nanopartícula de genisteína da presenteinvenção forem composições em pó ou composições granulares, elas com-preendem de preferência pelo menos 1% em peso de genisteína, de prefe-rência de 20% em peso ou mais, mais de preferência 50% em peso de ge-nisteína ou mais com 90% em peso de genisteína ou mais também sendopreferidos. O resto das composições de nanopartícula de genisteína é o veí-culo opcional e, dependendo do processo de secagem, água residual quenão é removida a partir da composição a nanopartícula de genisteína. As-sim, de preferência a composição de nanopartícula de genisteína contém99% em peso ou menos de veículo e, se aplicável, água residual, de prefe-rência 80% em peso ou menos, mais de preferência 50% em peso ou menosde veículo e, se aplicável, água residual, e 10% em peso ou menos de veí-culo e, se aplicável, água residual é também preferida. De preferência ascomposições de nanopartícula de genisteína da presente invenção contêmpelo menos 1% em peso de veículo e, se aplicável, água residual, de prefe-rência as composições de nanopartícula de genisteína da presente invençãocontêm 5% em peso ou mais de veículo e, se aplicável, água residual. Com-posições em pó ou granulares preferidas de nanopartícula de genisteínacontêm genisteína em uma quantidade de 1 a 99% em peso, de 15 a 95%em peso, de 30 a 95% em peso, de 50 a 95% em peso, de 70 a 95% empeso, de 70 a 90% em peso, de 90 a 99% em peso, de 90 a 95% em peso, oresto sendo veículo e, se aplicável, água residual. Naturalmente, composi-ções não contendo um veículo mas apenas genisteína e, se aplicável, águaresidual são também perferidas. As composições de nanopartícula de genis-teína na forma de um pó podem ser preparadas a partir das suspensões a-quosas descritas abaixo por um processo de secagem por spray ou um pro-cesso de secagem por congelamento convencional.
Se a composição de nanopartícula de genisteína da presenteinvenção está na forma de uma suspensão aquosa contendo genisteína,opcionalmente um veículo e água, a quantidade de água não é particular-mente restrita, mas em geral essas composições aquosas conterão de 0,5%ou mais, de preferência 3% ou mais, de preferência 5% ou mais de genisteí-na e opcionalmente um veículo, mais de preferência 10% ou mais, mais depreferência 20% ou mais, 30% ou mais, 40% ou mais ou 50% ou mais degenisteína e opcionalmente veículo, o resto sendo água, em que as quanti-dades relativas de genisteína ê veículo são como definidas acima ou abaixo.A quantidade mínima de água que está presente nas suspensões aquosas éa quantidade necessária para formar uma suspensão. As suspensões aquo-sas da invenção podem ser diretamente obtidas a partir do processo de pro-dução e neste caso a quantidade de partículas sólidas na suspensão e as-sim also a quantidade de água na suspensão depende do equipamento queé usado para a preparação da suspensão. Se um teor de sólidos mais altosfossem providos, é possível remover água a partir da suspensão aquosaquando necessário, por exemplo, por evaporação, de preferência a tempera-tura constante. Preferidas são suspensões aquosas que são diretamenteobtidas por homogeneização de alta pressão ou por moagem de conta agi-tada (trituração por via úmida) de genisteína e opcionalmente um veículo, etais suspensões usualmente contêm 40% ou mais de água. Suspensões a-quosas que contêm 50% ou mais de água, o resto sendo genisteína e opcio-nalmente um veículo em quantidades relativas como definido acima, sãotambém perferidas.
Composições preferidas são também composições contendogenisteína em uma quantidade na faixa de 10 a 50% em peso e veículo emuma quantidade de uma razão de genisteína um veículo na faixa de 10:1 a1:10, de preferência 10:1 a 1:1 ou 1:1 a 1:5 tal como cerca de 1:2, o resto dacomposição sendo água, tais as composições contendo 25% de genisteína,5% de veículo e de 70% de água. Preferidas são também composições con-tendo de 10 a 30% de genisteína (preferido de 15 a 25% de genisteína parti-cularmente cerca de 20% de genisteína), de 15 a 40% de veículo (preferidode 20 a 30% de veículo, particularmente cerca de 25% de veículo) e o restosendo água.
Uma característica importante das composições de nanopartícu-la de genisteína da invenção é o tamanho de partícula da genisteína, que éde 3 pm ou menos, de preferência de 1 pm ou menos, tal como cerca de 0,5pm. Faixas preferidas do tamanho médio de partícula da genisteína nascomposições de nanopartícula de genisteína da invenção são de 0,05 a 3pm, mais preferido de 0,05 a 1 μηι, ainda mais preferido de 0,05 a 0,5 pm.Além disso, um tamanho de partícula de 0,3 a1,0pmé preferido. Preferidassão também as faixas acima com 0,1 em invés de 0,05 como o limite inferiorpara o tamanho médio de partícula. Todos os tamanhos de partícula acimasão tamanhos médios de partícula D[4,3], isto é, diâmetros médios por vo-lume ou diâmetros médio por De Brouckere. De preferência, o tamanho departícula das partículas de genisteína de acordo com D[3,2] estão dentro dasfaixas de 0,05 a 0,5, de preferência de 0,1 a 0,2, onde D[3,2] é o diâmetromédio de superfície ou diâmetro médio de sauter. Todas as medições detamanho de partícula mencionados neste relatório são produzidos por técni-ca de difração de laser usando-se um "Matersizer 2000" de Malvern Instru-ments Ltd., UK, e outra informação nos tamanhos de partícula acima D[4,3]e D[3,2] podem, por exemplo, ser encontrados em "Basic principies no ta-manho de partícula analytics", Dr. Alan Rawle, Malvern Instruments Limited,Engima Business Part, Grovewood Road, Malvern, Worcéstereshire, WR141XZ, UK e the "Manual of Malvern particle size analyzer".
As requerentes não querem estar ligados pela teoria, e não éconhecido se as partículas na composição de nanopartícula de genisteínacontendo veículo da presente invenção contêm uma mistura de genisteína eveículo, que significa que genisteína e o veículo estão presentes na mesmapartícula, ou se partículas de genisteína e partículas de veículo estão inde-pendentemente presentes nas composições de nanopartícula de genisteína.
É também possível que a composição de nanopartícula de genisteína conte-nham partículas que consistem unicamente de genisteína, partículas quecompreendem tanto genisteína quanto veículo e partículas que consistemunicamente de veículo. Todas essas possibilidades estão incluídas dentro dapresente invenção, e se as composições de nanopartícula de genisteína dapresente invenção compreendem partículas que contêm tanto genisteínaquanto veículo, o tamanho de partícula acima refere-se à partícula como talcompreendendo tanto genisteína quanto o veículo.
Se nada mais for afirmado, neste pedido partes e percentagenssão em peso e são baseadas no peso da composição.
A presente invenção provê composições tópicas, em particularcomposições farmacêuticas e cosméticas tópicas com composições cosmé-ticas tópicas sendo preferidas.
O termo "preparação cosmética" ou "composição cosmética"como usado no presente pedido refere-se a composições cosméticas comodefinidas sob o título "Kosmetika" in Rõmpp Lexikon Chemie, 10th edition1997, Georg Tieme Verlag Stuttgart1 New York.
As composições farmacêuticas e cosméticas da presente inven-ção contêm as composições de nanopartícula de genisteína da presente in-venção juntamente com diluentes ou excipientees cosméticamente ou far-maceuticamente aceitáveis. Se nada mais for afirmado, os excipientes, aditi-vos, diluentes, etc. mencionados a seguir são adequados tanto para compo-sições farmacêuticas quanto composições cosméticas.
De preferência, as composições farmacêuticas e cosméticas dapresente invenção são composições tópicas, tais como emulsões de óleo-em-água líquidas ou sólidas, emulsões de água-em-óleo, múltiplas emul-sões, microemulsões, emulsões de PET, emulsões de cintilação, hidrogéis,géis alcoólicos, lipogéis, soluções de uma ou multifases, espumas, poma-das, emplastros, suspensões, xampus, pós, cremes, limpadores, sabões eoutras composições usuais, que podem ser aplicados por canetas, comomáscaras ou como sprays. Suspensões aquosas são mais preferidas.
As composições farmacêuticas e cosméticas da invenção podemtambém conter auxiliares e aditivos farmacêuticos ou cosméticos usuais, taiscomo conservantes/antioxidantes, substâncias graxas/óleos, água, solventesorgânicos, silicones, espessantes, amaciantes, emulsificadores, protetoressolar, agentes antiespuma, umidificadores, fragrâncias, tensoativos, materi-ais de enchimento, agentes seqüestrantes, polímeros aniônicos, catiônicos,não iônicos ou anfotéricos ou suas misturas, propelentes, agentes de acidifi-cação ou basificação, corantes, colorantes, pigmentoos ou nanopigmentoos,por exemplo, aqueles adequados para a provisão de um efeito fotoprotetorpor bloqueio físico da radiação de ultravioleta, ou quaisquer outros ingredien-tes usualmente formulados para formar cosméticos ou medicamentoos.
Uma quantidade adicional de antioxidantes/ conservantes é emgeral preferida. Com base na invenção todos os antioxidantes conhecidosusualmente formulados para formar cosméticos ou medicamentos podemser usados. Especialmente preferidos são antioxidantes escolhidos a partirdo grupo que consiste em aminoácidos (por exemplo, glicina, histidina, tiro-sina, triptofano) e seus derivados, imidazol (por exemplo, ácido urocânico) ederivados, peptídeos tais como D,L-carnosina, D-carnosina, L-carnosina ederivados (por exemplo, anserina), carotenóides, carotenos (por exemplo, a-caroteno, β-caroteno, licopeno) e derivados, ácido clorogênico e derivados,ácido lipóico e derivados (por exemplo, ácido diidrolipóico), aurotioglicose,propiltiouracila e outros tiós (por exemplo, tiorredoxina, glutationa, cisteína,cistina, cistamina e seus glicossil-, N-acetil-, metil-, etil-, propil-, amil-, butil- elauril-, palmitoil-; oleil-, y-linoleil-, colesteril- e gliceriléster) e os seus sais,dilauriltiodipropionato, disteariltiodipropionato, ácido tiodipropiônico e seusderivados (éster, éter, peptídeos, lipídios, nucleotídeos, nucleosídeos e sais)bem como compostos de sulfoximina (tais como butioninsulfoximina, homo-cisteínassulfoximina, butioninsulfona, penta-, hexa-, heptationinsulfoximina)em doses compatíveis muito baixa (por exemplo, pmol a μηΊθΙ/kg), adicio-nalmente queladores de (metal) (tais como ácidos α-hidroxigraxos, ácidopalmíco, fitínico, Iactoferrina), β-ácidos hidróxi (tais como ácido cítrico, ácidoláctico, ácido málico), ácido humínico, ácido gálico, extratos gálicos, bilirrubi-na, biliverdina, EDTA, EGTA e seus derivados, ácidos graxos insaturados eseus derivados (tais como ácido γ-linólico, ácido linólico, ácido oléico), ácidofólico e seus derivados, ubiquinona e ubiquinol e seus derivados, vitamina Ce derivados (tais como ascorbilpalmitato e ascorbiltetraisopalmitato, Mg-ascorbilfosfato, Na-ascorbilfosfato, Na-ascorbilacetato), tocoferol e derivados(tal como acetato de vitamina E), misturas de vitamina E, vitamina A naturaise derivados (palmitato e acetato de vitamin A) bem como coniferilbenzoato,ácido rutínico e derivados, α-glicossilrutina, ácido ferulíco, furfurilidenogluci-tol, carnosina, butilidroxitolueno, butilhidroxianisol, triidróxibutirofenona, ureíae seus derivados, manose e derivados, zinco e derivados (por exemplo,ZnO, ZnS04), selênio e derivados (por exemplo, selenometionina), estilbe-nos e derivados (tais como estilbenóxido, trans-estilbenóxido) e derivadosadequados (sais, ésteres, éteres, açúcares, nucleotídeos, nucleosídeos,peptídeos e lipídios) dos chamados ingredientes ativos. Um ou mais conser-vantes/antioxidantes podem estar presentes em uma quantidade cerca de0,01% em peso a cerca de 10% em peso do peso total da composição far-macêutica tópica ou cosmética da presente invenção. De preferência, um oumais conservantes/antioxidantes estão presentes em uma quantidade cercade 0,1 % em peso a cerca de 1 % em peso.
Tipicamente formulações farmacêuticas ou cosméticas tópicastambém contêm ingredientes tensoativos de tipo emulsificadores, solubiliza-dores e similares. Um emulsificador permite dois ou mais componentes imis-cíveis serem combinados homogeneamente. Além disso, o emulsificadorage para estabilizar a composição. Emulsificadores que podem ser usadosna presente invenção a fim de formar emulsões/ microemulsões de O/W,W/O, O/W/O ou W/O/W incluem sorbitan oleato, sorbitan sesquioleato, sorbi-tan isoestearato, sorbitan trioleato, poligliceril-3-diisoestearato, poliglicerolésteres de ácido oléico/isosteárico, poligliceril-6 hexarricinoleato, poligliceril-4-oleato, poligliceril-4 oleato/PEG-8 propileno glicol cocoato, olamida DEA,miriestato de TEA1 estearato de TEA1 estearato de magnésio, estearato desódio, Iaurato de potássio, ricinoleato de potássio, cocoato de sódio, seboatode sódio, castorato de potássio, oleato de sódio, e suas misturas. Outrosemulsificadores adequados são ésteres de fosfato e os seus sais tais comofosfato de cetila (Amphisol® A), fosfato de cetila de dietanolamina (Amphi-sol®), fosfato de cetila de potássio e (Amphisol® K), fosfato de oleato de gli-cerila de sódio, fosfatos de glicerídeo de vegetais hidrogenados e suas mis-turas. Além disso, um ou mais polímeros sintéticos podem ser usados comoum emulsificador. Por exemplo, copolímero de PVP eicoseno, acrila-tos/polipeptídeo cruzado de C10-30 alquil acrilato, acrilatos/copolímero de me-tacrilato de estearato-20, PEG-22/copolímero de dodecil glicol, PEG-45/copolímero de dodecil glicol, e suas misturas. Os emulsificadores preferi-dos são fosfato de cetila (Amphisol® A), fosfatgo de cetila de dietanolamina(Amphisol®), fosfato de cetila de potássio (Amphisol® K), copolímero de PVPeicoseno, acrilatos/polímero cruzado de Cio-30-alquila, PEG-20 sorbitan iso-estearato, sorbitan isoestearato, e suas misturas. Os um ou mais emulsifica-dores estão presentes em uma quantidade total cerca de 0,01% em peso acerca de 20% em peso do peso total da composição tópica farmacêutica oucosmética da presente invenção. De preferência, cerca de 0,1% em peso acerca de 10% em peso de emulsificadores é usada.
Fase de lipídio das composições cosméticas ou farmacêuticastópicas pode vantajosamente ser escolhida de:
óleos minerais e ceras minerais;
óleos tais como triglicerídeos de ácido caprínico ou ácido capríli-co e óleo de rícino;
óleos ou ceras e outros óleos naturais ou sintéticos, em umaconcretização preferida ésteres de ácidos graxos com álcoois por exemplo,isopropanol, propileno glicol, glicerina ou ésteres de álcoois graxos com áci-dos carboxílicos ou ácidos graxos;
alquilbenzoatos; e/ou
óleo de silicone tais como dimetilpolissiloxano, dietilpolissiloxa-no, difenilpolissiloxano, ciclometiconas e suas misturas.Substâncias graxas exemplares que podem ser incorporadas nafase oleosa da emulsão, microemulsão, gel oleoso, hidrodispersão ou Iipo-dispersão da composição farmacêutica ou cosmética da presente invençãosão vantajosamente escolhidas de ésteres de ácidos alquil carboxílicos satu-rados e/ou insaturados, lineares ou ramificados com 3 a 30 átomos de car-bono, e álcoois saturados e/ou insaturados, lineares e/ou ramificados com 3a 30 átomos de carbono bem como ésteres de ácidos carboxílicos aromáti-cos e de álcoois saturados e/ou insaturados, lineares ou ramificados de 3-30átomos de carbono. Tais ésteres podem vantajosamente ser selecionadosde octilpalmitato, octilcocoato, octilisoestearato, octildodecilmiristato, ceteari-lisononanoato, isopropilmiristato, isopropilpalmitato, isopropilestearato, iso-propiloleato, n-butilestearato, n-hexillaureato, n-deciloleato, isooctilestearato,isononilestearato, isononilisononanoato, 2-etil hexilpalmitato, 2-etilexillaurato,2-hexildecilestearato, 2-octildodecilpalmitato, estearileptanoato, oliloleato,olilerucato, eruciloleato, erucilerucato, trideocilestearato, trideociltrimelitato,bem como misturas sintéticas, semi-sintéticas ou naturais de tais ésteres,por exemplo, óleo de jojoba.
Outros componentes graxos adequados para o uso nas compo-sições cosméticas ou farmacêuticas tópicas da presente invenção incluemóleos polares tais como Iecitinas e triglicerídeos de ácido graxo, a saber és-teres de triglicerol de ácido carboxílico saturado e/ou insaturado, reta ou ra-mificada com 8 a 24 átomos de carbono, de preferência de 12 a 18 átomosde carbono enquanto que os triglicerídeos de ácido graxo são de preferênciaescolhidos de óleos sintéticos, semi-sintéticos ou naturais (por exemplo, co-coglicerídeo, óleo de oliva, óleo girassol, óleo de soja, óleo de amendoim,óleo de semente de colza, óleo amêndoa doce, óleo de palma, óleo de coco,óleo de rícino, óleo de rícino hidrogenado, óleo de trigo, grape seed óleo desemente de uva, óleo de noz de macadamia e outros); óleos apolares taiscomo hidrocarbonetos lineares e/ou ramificados e ceras, por exemplo, óleosminerais, vaselina (petrolato); parafinas, esqualano e esqualeno, poliolfinas,poliisobutenos hidrogenados e isoexadecanos, poliolfinas aromatizadas sãopolidecenos; éteres de dialquila tal como dicaprililéter; óleo de silicone linearou cíclico tais como de preferência ciclometiconas (octametilciclotetrassilo-xano; cetildimeticona, hexametilciclotrissiloxano, polidimetilsiloxano, po-li(metilfenilsiloxano) e suas misturas.
Outros componentes graxos que podem ser vantajosamente in-corporados em composições cosméticas ou farmacêuticas tópicas da pre-sente invenção são isoeicosano; neopentilglicoldieptanoato; propilenoglicol-dicaprilato/ dicaprato; caprílico/cáprico/diglicerilsuccinato; butilenoglicol capri-lato/caprato; Ci2-i3-alquillactato; di-Ci2-i3 alquiltartrato; triisoestearina; dipen-taeritritil hexacaprilato/hexacaprato; propilenoglicolmonoisoestearato; trica-prilina; dimetilisossorbídep. Especialmente benéfico é o uso de misturas deC-12-15 alquilbenzoato e 2-etilexilisoestearato, misturas de C12-15-alquilbenzoato e isotrideocilisononanoato bem como misturas de C12-is al-quilbenzoato, 2-etilexilisoestearato e isotrideocilisononanoato.
A fase oleosa das composições farmacêuticas e cosméticas dapresente invenção podem também conter ceras naturais ou vegetais taiscomo cera de abelha, cera de china, cera de abelhão e outras ceras de inse-tos bem como manteiga de shea e manteiga de cacau.
Um agente de umectação pode ser incorporado na composiçãocosmética ou farmacêutica tópica da presente invenção para manter hidrata-ção ou reidratar a pele. Umidificadores que evitam que água evapore da pelepor provisão de um revestimento protetor são chamados emolientes. Adicio-nalmente um emoliente provê um efeito de amaciamento e suavizamentosobre a superfície da pele e é em geral consdierado seguro para o uso tópi-co. Emolientes preferidos incluem óleos minerais, lanolina, petrolato, triglice-raldeídos cápricos/caprílicos, colesterol, silicones tais como dimeticona, ci-clometicona, óleo amêndoa, óleo de jojoba, óleo de abacate, óleo de rícino,óleo de gergelim, óleo de girassol, óleo de coco e óleo de semente de uva,manteiga de cacau, óleo de oliva, extratos de aloe, ácidos graxos tais comooléicos e esteáricos, álcoois graxos tais como cetila e hexadecila (ENJAY),diisopropil adipato, hidroxibenzoato ésteres, ésteres de ácido benzóico C9-15álcoois, isononil iso-nonanoato, éteres tais como polioxipropileno butil éterese polioxipropileno cetil éteres, e C12-15- alquil benzoatos, e suas misturas. Osemolientes mais preferidos são hidroxibenzoato ésteres, aloe vera, C12-15-alquil benzoatos, e suas misturas. Um emoliente está presente em umaquantidade de cerca de 1% em peso a cerca de 20% em peso do peso totalda composição cosmética ou farmacêutica tópica. A quantidade preferida deemoliente é cerca de 2% em peso a cerca de 15% em peso, e mais de prefe-rência cerca de 4% em peso a cerca de 10% em peso.
Umidificadores que ligam água, desse modo retendo-os sobre asuperfície da pele são chamados umectantes. Umectantes adequados po-dem ser incorporados na composição cosmética ou farmacêutica tópica dapresente invenção tais como glicerina, polipropileno glicol, polietileno glicol,ácido láctico, ácido pirrolidona carboxílico, ureía, fosfolipídios, colágeno, e-lastina, ceramidas, Iecitina sorbitol, PEG-4, e suas misturas. Umidificadoresadequados adicionais são umidificadores poliméricos da família de solúvelem água e/ou inchável e/ou com polissacarídeos de formação de gel em á-gua tais como ácido hialurônico, quitosano e/ou um polissacarídeo rico emficose que é, por exemplo, disponível como Fucogel®1000 (CAS-Nr.178463-23-5) por SOLABIA S. Um ou mais umectantes estão opcionalmentepresentes a cerca de 0,5% em peso a cerca de 8% em peso na composiçãotópica farmacêutica ou cosmética da presente invenção, de preferência cer-ca de 1 % em peso a cerca de 5% em peso.
A fase aquosa das composições cosméticas ou farmacêuticastópicas presentes da presente invenção podem conter os aditivos farmacêu-ticos ou cosméticos usuais tais como álcoois, especialmente álcoois inferio-res, de preferência etanol e/ou isopropanol, dióis ou polióis inferiores e seuséteres, de preferência propilenoglicol, glicerina, etilenoglicol, etilenoglicolmonoetil- ou monobutiléter, propilenoglicol monometil- ou -monoetil- ou-monobutiléter, dietilenoglicol monometil-ou monoetiléter e produtos análo-gos, polímeros, estabilizadores de espuma; electrólitos e especialmente umou mais espessantes. No entanto, de preferência as composições farmacêu-ticas e cosméticas da presente invenção estão livres de etanol, mais de pre-ferência elas estão livres de álcoois, e mais de preferência elas estão livresde solventes orgânicos, uma vez que tais compostos podem causar irritaçãona pele.
Espessantes que podem ser usados em formulações tópicasfamraceuticas ou cosméticas da presente invenção para auxiliar na produ-ção de consistência de um produto adequado incluem carbômero, siliciodió-xido, silicatos de magnésio e/ ou alumínio, cera de abelha, ácido esteárico,polissacarídeos de álcool estearílico e seus derivados tais como goma dexantano, hidroxipropil celulose, poliacrilamidas, polímeros cruzados de acri-Iato de preferência a carbômero, tais como carbopol® dos tipos 980, 981,1382, 2984, 5984 sozinhos ou suas misturas.
Agentes de neutralização adequados que podem ser inclusos nacomposição cosmética ou farmacêutica tópica da presente invenção paraneutralizar componentes tal como, por exemplo, um emulsificador ou umestabilizador/formador de espuma incluem mas não são limitados a hidróxi-dos alcalinos tais com hidróxido de sódio e de potássio; bases orgânicas taiscomo dietanolamina (DEA), trietanolamina (TEA), aminometil propanol, esuas misturas; aminoácidos tais como arginina e Iisina e qualquer combina-ção de qualquer exposto acima. O agente de neutralização pode estar pre-sente em uma quantidade de cerca de 0,01% em peso a cerca de 8% empeso na composição tópica farmacêutica ou cosmética da presente inven-ção, de preferência, 1% em peso a cerca de 5% em peso.
A adição de eletrólitos para dentor da composição tópica farma-cêutica ou cosmética da presente invenção pode ser necessária para mudaro comportamento de um emulsificador hidrofóbico. Assim, as emul-sões/microemulsões de invenção podem conter de preferência eletrólitos deum ou vários sais incluindo ânions tais como cloreto, sulfatos, carbonato,borato e aluminato, sem ser limitados às mesmas. Outros eletrólitos ade-quados podem ser com base de ânions orgânicos tais como mas não limita-dos a, lactato, acetato, benzoato, propionato, tartrato e citrato. Como cátionsde preferência amônio, alquilamônio, metais alcalinos ou alcalinos-terrosos,íons de magnésio, de ferro ou de zinco são selecionados. Sais especialmen-te preferidos são cloreto de sódio e de potássio, sulfato de magnésio, sulfatode zinco e suas misturas. Eletrólitos podem estar presentes em uma quanti-dade de cerca de 0,01% em peso a cerca de 8% em peso na composiçãotópica farmacêutica ou cosmética da presente invenção.
As composições cosméticas ou farmacêuticas tópicas da inven-ção podem de preferência ser providas na forma de uma loção, loção espe-sa, um gel, um creme, um leite, uma pomada, um pó ou um bastão de tubosólido e podem ser opcionalmente embaladas como um aerossol e podemser providas na forma de uma mousse, espuma ou spray. As composiçõesfarmacêuticas e cosméticas tópicas de acordo com a invenção podem tam-bém estar na forma de uma suspensão ou dispersão em solventes, em parti-cular em água ou substâncias graxas, ou alternativamente na forma de umaemulsão ou microemulsão (em particular de tipo O/W ou W/O, de tipo O/W/Oou W/O/W), tal como um creme ou um leite, um dispersão vesicular, na for-ma de uma pomada, um gel, um bastão de tubo sólido ou uma musse deaerosol. As emulsões podem também conter tensoativos aniônicos, noniôni-cos, catiônicos ou anfotéricos.
A aplicação tópica das composições farmacêuticas e cosméticastópicas da presente invenção é de preferência pelo menos uma vez por dia,por exemplo, duas ou três vezes por dia ou mais.
A quantidade da composição cosmética ou farmacêutica tópica,que deve ser aplicada à pele, depende da concentração da genisteína e op-cionalmente outros ingredientes ativos nas composições e o efeito farmacêu-tico ou cosmético desejado. Por exemplo, a aplicação pode ser de modo queum creme seja aplicado à pele. Um creme é usualmente aplicado em umaquantidade de 2 mg creme/cm2 de pele. A quantidade da composição tópicafarmacêutica ou cosmética que é aplicada à pele, no entanto, não é crítica, ese com uma certa quantidade de composição tópica farmacêutica ou cosmé-tica aplicada o efeito desejado não puder ser alcançado, uma concentraçãomais alta da genisteína pode ser usada, por exemplo, por aplicação em mai-or quantidade da composição farmacêutica ou cosmética ou por aplicaçãode composições farmacêuticas e cosméticas que contenham mais genisteína.
Adicionalmente a composição tópica farmacêutica e cosméticada presente invenção pode conter filtros contra UV-A e UV-B. Exemplos deagentes protetores solar de amplo espectro ou contra UV-B, isto é, substân-cias tendo máxima absorção entre cerca de 290 e 340 nm, que são preferi-das para a combinação com as composições farmacêuticas e cosméticastópicas da presente invenção, são os seguintes compostos orgânicos e inor-gânicos:
Acrilatos tais como 2-etilexil 2-ciano-3,3-difenilacrilato (octocrile-no, PARSOL® 340), etil 2-ciano-3,3-difenilacrilato e similares;
— Derivados de cânfora tais como 4-metil benzilideno cânfora(PARSOL® 5000), 3-benzilideno cânfora, metossulfato de benzalcônio decânfora, poliacrilamidometil benzilideno cânfora, sulfo benzilideno cânfora,sulfometil benzilideno cânfora, ácido sulfônico de tereftalideno dicânfora esimilares;
— Derivados de cinamato derivados tais como octil metoxicina-mato (PARSOL® MCX), etoxietil metoxicinamato, dietanolamina metoxici-namato (PARSOL® Hidro), isoamil metoxicinamato e similares bem comoderivados de ácido cinâmico ligados a siloxanos;
— Derivados de ácido p-aminobenzóico, tais como ácido p-aminobenzóico, 2-etilexil p-dimetilaminobenzoato, etil p-aminobenzoato N-oxipropilenado, gliceril p-aminobenzoato,
— Benzofenonas tais como benzofenona-3, benzofenona-4,2,2',4,4,-tetraidróxi-benzofenona, 2,2'-diidróxi-4,4'-dimetoxibenzofenona esimilares;
— Esteres de ácido benzalmalônico tal como di-(2-etilexil) 4-metoxibenzalmalonato;
— Esteres de ácido 2-(4-etóxi-anilinometileno)propanodióico talcomo éster de dietila de ácido 2-(4-etóxi anilinometileno)propanodióico comodescrito na Publicação da Patente Européia EP 0895 776;
— Compostos de organossiloxano contendo grupos de benzma-Ionato como descritos nas Publicações das Patentes Européia EP 0358584B1, EP 0538431 B1 e EP 0709080 A1, em particular Parsol SLX;
— Drometrizol trissiloxano (Mexoril XL);— Pigmentos tais como T1O2 transformado em partículas, e simi-lares. O termo "transformado em partículas" refere-se a um tamanho de par-tícula de cerca de 5 nm a cerca de 200 nm, particularmente de cerca de 15nm a cerca de 100 nm. As partículas de T1O2 podem ser revestidas por óxi-dos de metal tais como, por exemplo, óxidos de alumínio ou zircônio ou porrevestimentos orgânicos tais como, por exemplo, polióis, meticona, alumínioestearato, alquil silano. Tais revestimentos são bem-conhecidos na técnica.
— Derivados de imidazol tais como, por exemplo, ácido sulfônicode 2-fenil benzimidazol e seus sais sais (PARSOL®HS). Sais de ácido sulfô-nico de 2-fenil benzimidazol são, por exemplo, sais alcalinos tais como saisde sódio ou de potássio, sais de amônio, sais de morfolina e sais de aminasprimária, secundária e terciária como sais de monoetanolamina, sais de die-tanolamina e similares.
— Derivados de salicilato tais cornos isopropilbenzil salicilato,benzil salicilato, butil salicilato, octil salicilato (ΝΕΟ HELIOPAN OS), isooctilsalicilato ou homomentil salicilato (homosalato, HELIOPAN) e similares.
— Derivados de triazina tais como octil triazona (UVINUL T-150),dioctil butamido triazona (UVASORB HEB), bis etoxifenol metoxifenil triazina(Tinosorb S) e similares.
Exemplos de agentes de protetor solar de amplo espectro oucontra UVA, isto é, substâncias tendo máxima absorção entre cerca de 320e 400 nm, que são preferidas para as composições farmacêuticas e cosmé-ticas tópicas da presente invenção são os seguintes compostos orgânicos einorgânicos:
— Derivados de dibenzoilmetano tais como 4-terc. butil-4'-metoxidibenzoil-metano (PARSOL® 1789), dimetoxidibenzoilmetano, isopro-pildibenzoilmetano e similares;
— Derivados de benzotriazol tais como 2,2'-metileno-bis-(6-(2H-benzotriazol-2-il)-4-(1,1,3,3,-tetrametilbutil)-fenol (TINOSORB M) e similares;
— Sais ou ácidos de fenileno-1,4-bis-benzimidazolsulfônico tailcomo 2,2-(1,4-fenileno)bis-(ácido 1H-benzimidazol-4,6-disulfônico) (Neoheli-opan AP);— Hidroxibenzofenonas amino-substituídas tal como hexiléter deácido 2-(4-dietilamino-2-hidróxi-benzoil)-benzóico como descrito na publica-ção de patente européia EP 1046391;
— Pigmentos tais como ZnO ou TiO2 transformado em partículase similares. O termo "transformado em partículas" refere-se a um tamanhode partícula de cerca de 5 nm a cerca de 200 nm, particularmente de cercade 15 nm a cerca de 100 nm. As partículas podem também ser revestidaspor outros óxidos de metal tais como, por exemplo, óxidos de alumínio ou dezircônio ou por revestimentos orgânicos tais como, por exemplo, polióis, me-ticona, alumínio estearato, alquil silano. Tais revestimentos são bem-conhecidos na técnica.
Como derivados de dibenzoilmetano limitaram fotoestabilidade,pode ser desejável fotoestabilizar esses agentes de protetor solar contra UV-A. Assim, o termo "agente protetor solar contra UV-A" também refere-se aderivados de dibenzoilmetano tal como, por exemplo, PARSOL® 1789 esta-bilizado por, por exemplo,
— Derivados de 3,3-difenilacrilato como descrito nas publica-ções de patentes européia EP-A 0 514 491 e EP-A 0 780 119;
— Derivados de benzilideno cânfora como descrito na patenteU.S. no. 5.605.680;
— Grupos de benzmalonato contendo organossiloxanos comodescrito nas publicações de patentes européia EP-A 0358584, EP-A0538431 e EP-A 0709080, em particular Parsol SLX.
Uma boa visõa geral de filtros contra UV-A e UV-B que podemser adicionados às composições da presente invenção podem também serencontrados na DE-A 103 27 432. Todos os compostos de filtro contra UVdescritos neste documento são também úteis como componentes para ascomposições da presente invenção e estão incluídos aqui por referência.
As composições farmacêuticas e cosméticas tópicas da presenteinvenção de preferência compreendem mais do que 0,01%, de preferência0,1% ou menos, mais de preferência 0,2% ou mais das nanopartículas degenisteína e opcionalmente um veículo. No entanto, o efeito que é alcançadopor incorporação das composições de nanopartícula de genisteína nas com-posições farmacêuticas e cosméticas tópicas é mais impressionante emcomposições cosméticas e farmacêuticas contendo 0,3% ou mais de genis-teína, uma vez que nestas altas concentrações as composições cosméticase farmacêuticas tópicas da presente invenção têm um aumento particular-mente baixo no tamanho de partícula das nanopartículas de genisteína du-rante a armazenagem (e algumas vezes há ainda uma diminuição). O efeitoa tais altas concentrações é muito mais pronunciado do que a concentraçõesmais baixas de menos do que 0,3%, que é particularmente supreendente evantajoso, uma vez que permite a provisão de composições farmacêuticas ecosméticas tendo concentrações muito altas de genisteína, que não poderi-am ser obtidas usando-se a técnica anterior de composições de genisteína.
Portanto, as composições farmacêuticas e cosméticas da invenção conterãoas nanopartículas contendo genisteína e opcionalmente um veículo em umaconcentração de desde preferência 0,3% ou mais, mais de preferência 0,5%ou mais. As seguintes faixas de nanopartículas de genisteína e opcional-mente veículo são também perferidas: de 0,3 a 3%, de 0,3% a 2%, de 0,3%a 1% e as faixas acima, onde o limite inferior é de 0,4 ou 0,5% ao invés de 0,3%.
Com referência à espécie da composição farmacêutica e cosmé-tica tópica e a preparação das preparações farmacêuticas e cosméticas tópi-cas bem como outros aditivos adequados, pode ser mencionado na Iiterturapertinente, por exemplo, por Novak G.A., Die kosmetischen Prãparate - Band2, Die kosmetischen Prãparate - Rezeptur, Rohstoffe, wissenschaftlicheGrundlagen (Verlag für Chem. Industrie H. Ziolkowski KG, Augsburg).
A composição pode também conter um ou mais ingredientesfarmaceuticamente ou cosmeticamente ativos adicionais, em particular paraa prevenção ou redução de acne, rugas, linhas, atrofia, inflamação, bem co-mo anestésico tópico, agentes e aceleradores de bronzeamento artificial,agentes antimicrobianos, agentes antifungos e aditivos de protetor solar.
Exemplos são peptídeos (por exemplo, Matrixil® [derivado depentapeptídeo]), glicerol, ureía, guanidina (por exemplo, amino guanidina);vitaminas e seus derivados tais como ácido ascórbico, vitamina A (por e-xemplo, derivados retinóides tal como retinil palmitato ou retinil propionato),vitamina E (por exemplo, tocoferol acetato), vitamina B3 (por exemplo, niaci-namida) e vitamina B5 (por exemplo, pantenol) e similares e suas misturas,peptídeos sintéticos à base de cera (por exemplo, octil palmitato e tribehenine sorbitano isostearato e palmitoil-oligopeptídeo), medicamentos anti-acne(resorcinol, ácido salicílico, e similares); antioxidantes (por exemplo, ftoeste-róis, ácido lipóico); flavonóides (por exemplo, isoflavonas, fotoestrogenos);agentes de cura e suavizante de pele tais como extrato de aloe vera, alanto-ína e similares; queladores e seqüestrantes; e agentes adequados para asfinalidades estéticas tais como óleos essenciais, fragrâncias, "sensates" depele, opacificadores, compostos aromáticos (por exemplo, óleo de cravo-da-índia, mentol, cânfora, óleo de eucalipto, e eugenol), ingredientes ativosdescamatórios, ingredientes ativos anti-acne, compostos de vitamina B3, an-tioxidantes, peptídeos, ácidos hidróxi, limpadores de radical, queladores,farnesol, agentes antiinflamatórios, anestésico tópico, ingredientes ativos debronzeamento, agentes de luminosidade de pele, agentes anti-celulite, fla-vonóides, ingredientes ativos antimicrobianos, e ingredientes ativos antifúg-nicos, em particular bisabolol, alquildióis tais como 1,2-pentanodiol, hexano-diol ou 1,2-octanodiol, vitaminas, pantenol, fitol, fitanotriol, ceramidas epseudoceramidas, aminoácidos e peptídeos bioativos, hidrolisados de prote-ína, ácidos AHA, ácidos graxos poliinsaturados, extratos de planta, DNA ouRNA e seus produtos de fragmentação ou carobidratos, biotina, ácidos gra-xos conjugados, carnitina, vitaminas E, A, C, B3, B6, B12, oligopeptídeos,carnosina, biochinonen, fitoflueno, fitoeno, ácido fólico, e seus derivados cor-respondentes.
As composições de nanopartícula de genisteína da presente in-venção são de preferência obtidas por fragmentação de cristais de genisteí-na e opcionalmente o veículo em um homogeneizador de alta pressão. Ascomposições de nanopartícula de genisteína da presente invenção são maisde preferência obtidas por moagem de genisteína (em particular cristais degenisteína) e opcionalmente veículo em um moinho de contas agitado. Afragmentação e moagem é geralmente realizada com uma suspensão aquosa.
Homogeneizadores adequados são conhecidos na técnica ante-rio e comercialmente disponíveis e, por exemplo, pode ser mencionado ho-mogeneizador de alta pressão DeBEE 2000 de B.E.E. International Ltd.,Migdal Haemek, Israel. O homogeneizador é de preferência operado a umapressão de 50 MPa a 400 MPa (500 bar a 4000 bar), mais de preferência auma pressão de 50 MPa a 300 MPa (500 bar a 3000 bar), com mais prefe-rência a uma pressão de 50 MPa a 200 MPa (500 bar a 2000 bar). De prefe-rência, o homogeneizador é equipado com um sistema de bocal como des-crito na EP-A 1 008 380.
De preferência a genisteína e o veículo são ciclados através dohomogeneizador de alta pressão de 1 a 200 vezes, mais de preferência de 5a 100 vezes, tais como de 5 a 30 vezes. O número exigido de cilos pode serfacilmente encontrado por alumas experiências rotineiras.
Em uma primeira concretização particularmente preferida a ge-nisteína sem o veículo é submetida a uma homogeneização em um homo-geneizador de alta pressão, por exemplo, por 5 a 100 vezes, tais como de 5a 30 vezes, então uma solução do veículo é adicionado e homogeneização écontinuada, por exemplo, por outros 1 a 50, tais como de 1 a 10 ciclos. Senecessário, o número de ciclos pode ser aumentado.
Acredita-se que durante a homogeneização os cristais de genis-teína sejam fragmentados a maioria por cavitação e cisalhamento criado noprocesso de alta pressão, e a nanossuspensão aquosa que é processadapode ter um teor de sólido de até 50% ou ainda mais. A nanossuspensãoaquosa pode ser usada como tal para a preparação de composições cosmé-ticas ou farmacêuticas da presente invenção ou pode primeiramente sersubmetida a uma etapa de secagem a fim de se obter uma composição empó ou granular que consiste essencialmente em genisteína, opcionalmente oveículo e finalmente água residual que não é removida pelo processo de se-cagem. A secagem pode ser feito por processos usuais tal como secagempor spray ou secagem por congelamento.As composições de nanopartícula de genisteína da presente in-venção são mais de preferência obtidas por fragmentação em um moinho decontas agitado por um processo de trituração por via úmida. Moinhos de tri-turação por via úmida são conhecidos na técnica anterior e comercialmentedisponíveis e, por exemplo podem ser mencionados moinho de trituração porvia úmica Netzsch LMZ 4 de NETZSCH-FeinmahItechnik GmbH,SedanstraBe 70, 95100 Selb, Alemanhã. De preferência a genisteína e op-cionalmente o veículo são cliclados através do moinho de contas agitado de1-50 vezes, mais de preferência de 3-40 vezes, com mais preferência de 5-30 vezes e ainda com mais preferência de 8-25 vezes.
O meio de moagem pode consistir, por exemplo, essencialmenteem AI2O3, Si3N4, TiO2, WC (carbeto de tungstênio) ou de ZrO2 ou uma com-binação destes compostos. Mais de preferência meios de moagem de tipoZrO2 como ZrO2,Y2O3 estabilizados são usados.
A nanossuspensão aquosa que é processada pode ter um teorde sólidos de até 25% ou ainda mais.
Em uma concretização preferida da invenção a água é removidatanto quanto possível por escolha de condições de secagem adequadas, e oteor de água é mais baixo do que, por exemplo, 10%.
Os seguintes exemplos são ilustrativos apenas mas não desti-nam-se a limitar o escopo da invenção.
Exemplo 1
Uma solução de octenil succinato de sódio de amido (46%) foipreparada por dissolução de octenil succinato de sódio de amido (490 g)disponível na National Starch e Chemical Company, New Jersey, US sob onome do produto Capsul, que tinha um teor de umidade de 8%, em águadesionizada (490 g) a 80°C.
Pó de genisteína (20 g) foi misturado com a solução de octenilsuccinato de sódio de amido (391,4 g) e água desionizada (390 g) e foi pas-sado através de um homogeneizador de alta pressão equipado com um bo-cal de 130 micra; DeBEE 2000, B.E.E. International Ltd., Israel, que tinhacerca de 200 g de água na tubulação, a uma pressão de homogeneizaçãode 120 MPa (1500 bar). A retro-pressão foi ajustada a 12 MPa (120 bar) du-rante a homogeneização. A suspensão de genisteína depois do bocal foiresfriada para cerca de 20 a 30°C com um trocador de calor. A suspensão,com um teor de sólido de cerca de 20%, foi ciclada através do homogenei-zador 42 vezes até que o tamanho de partícula desejado fosse alcançado. Otamanho de partícula de genisteína foi determinado por técnica de difraçãode laser (Mastersizer 2000, Malvern Instruments Ltd., UK) e os resultados,calculados com base no índice refrativo de 1,469, são mostrados abaixo natabela I.
Tabela I: Medições de tamanho de partícula de genisteína
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A suspensão de genisteína homogeneizada foi seca com umasecadora de spray Niro (GEA Niro A/S, Dinamarca) com uma pressão debocal de 0,4 MPa (4 bar). A temperatura de entrada era de cerca de 200°C etemperatura de saída era de cerca de 80°C. O pó seco por spray continhacerca de 9,4% de genisteína com um teor de umidade de 5,87%. O tamanhode partícula de genisteína foi determinado por re-dispersão do pó seco porspray em água e foi medido pela técnica de difração de laser e os resultadossão mostrados na Tabela II.Tabela II: Medições de tamanho de partícula de forma de qenisteína secapor spray
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Exemplo 2
Pó de genisteína (30 g) foi misturado com água desionizada(370 g) e foi passado através de um homogeneizador de alta pressão (equi-pado com um bocal de 130 micra; DeBEE 2000, BEE International, Israel),que tinha cerca de 200 g de água na tubulação, a uma pressão de homoge-neização de 150 MPa (1500 bar). A retro-pressão foi ajustada a 12 MPa (120bar) durante a homogeneização. A suspensão de genisteína depois do bocalfoi resfriada para cerca de 20 a 30°C com um trocador de calor. A suspen-são, com um teor de sólido de cerca de 5%, foi ciclada através do homoge-neizador 40 vezes até que o tamanho de partícula desejado fosse alcança-do. O tamanho de partícula de genisteína foi determinado por técnica de di-fração de laser (Mastersizer 2000, Malvern Instruments Ltd., UK), e os resul-tados, calculados com base no índice refrativo de 1,469, são mostrados a-baixo na tabela III.
Tabela III: Medições de tamanho de partícula de genisteína
<table>table see original document page 32</column></row><table><table>table see original document page 33</column></row><table>
A solução de octenil succinato de sódio de amido (46%) foi pre-parada por dissolução de octenil succinato de sódio de amido (490 g), quetinha um teor de umidade de 8%, em água desionizada (490 g) a 80°C. Umaporção da solução de octenil succinato de sódio de amido (65 g) foi adicio-nada a uma suspensão de genisteína homogeneizada no funil de alimenta-ção na extremidade da 40a passagem sem parar o processo de homogenei-zação, e a mistura (cerca de 9% de sólido) foi passada através do homoge-neizador de alta pressão duas vezes. O tamanho de partícula de genisteínafoi determinado por técnica de difração de laser (Mastersizer 2000, MalvernInstruments Ltd., UK), e os resultados são mostrados abaixo na tabela IV.
Tabela IV: Medições de tamanho de partícula de genisteína
<table>table see original document page 33</column></row><table>
A suspensão de genisteína homogeneizada foi seca com umasecadora por spray Niro (GEA Niro A/S, Dinamarca) com uma pressão debocal de 0,4 MPa (4 bar). A temperatura de entrada era cerca de 200°C etemperatura de saída era de cerca de 80°C. O pó seco por spray continhacerca de 48,5% genisteína com um teor de umidade de 3,24%. O tamanhode partícula de genisteína foi determinado por re-dispersão do pó seco porspray em água e foi medido pela técnica de difração de laser. Os resultadossão mostrados na Tabela V.
Tabela V: Medições de tamanho de partícula de forma de genisteína secapor spray
<table>table see original document page 34</column></row><table>
Exemplo 3
Pó de genisteína (36 g) foi misturado com água desionizada(364 g) e foi passado através de um homogeneizador de alta pressão (equi-pado com um bocal de 130 micra; DeBEE 2000, BEE International, Israel),que tinha cerca de 200 g de água na tubulação, a uma pressão de homoge-neização de 150 MPa (1500 bar). A retro-pressão foi ajustada a 12 MPa (120bar) durante a homogeneização. A suspensão de genisteína depois do bocalfoi resfriada para cerca de 20 a 30°C com um trocador de calor. A suspen-são, com um teor de sólido de cerca de 6%, foi ciclada através do homoge-neizador 40 vezes até que o tamanho de partícula desejado fosse alcança-do. O tamanho de partícula de genisteína foi determinado por técnica de di-fração de laser (Mastersizer 2000, Malvern Instruments Ltd., UK), e os resul-tados, calculados com base no índice refrativo de 1,469, são mostrados a-baixo na tabela VI.Tabela VI: Medições de tamanho de partícula de genisteína
<table>table see original document page 35</column></row><table>
A solução de octenil succinato de sódio de amido (46%) foi pre-parada por dissolução de octenil succinato de sódio de amido (490 g), quetinha um teor de umidade de 8%, em água desionizada a 80°C (490 g). Umaporção da solução de octenil succinato de sódio de amido (19,5 g) foi adicio-nada a uma suspensão de genisteína homogeneizada no funil de alimenta-ção na extremidade da 40a passagem sem parar o processo de homogenei-zação, e a mistura (cerca de 7,3% de sólido) foi passada através do homo-geneizador de alta pressão duas vezes. O tamanho de partícula de genisteí-na foi determinado por técnica de difração de laser (Mastersizer 2000, Mal-vem Instruments Ltd., UK), e os resultados são mostrados abaixo na tabela VII.
Tabela VII: Medições de tamanho de partícula de genisteína
<table>table see original document page 35</column></row><table>A suspensão de genisteína homogeneizada foi seca com a Nirospray-dryer (GEA Niro A/S, Dinamarca) com uma pressão de bocal de 0,4MPa (4 bar). A temperatura de entrada era cerca de 200°C e temperatura desaída era de cerca de 80°C. O pó seco por spray continha cerca de 78,2%genisteína com um teor de umidade de 2,31%. O tamanho de partícula degenisteína foi determinado por re-dispersão de o pó seco por spray em águae foi medido pela técnica de difração de laser. Os resultados são mostradosabaixo na tabela VIII.
Tabela VIII: Medições de tamanho de partícula de forma de genisteína secapor spray
<table>table see original document page 36</column></row><table>
Exemplo 4
Pó de genisteína (120 g) foi misturado com água desionizada(280 g) e foi passado através de um homogeneizador de alta pressão (equi-pado com um bocal de 180 micra; DeBEE 2000, BEE International, Israel),que tinha cerca de 200 g de água na tubulação, a uma pressão de homoge-neização de 70 MPa (700 bar). A retro-pressão foi ajustada a 12 MPa (120bar) durante a homogeneização. A suspensão de genisteína depois do bocalfoi resfriada para cerca de 20 a 30°C com um trocador de calor. A suspen-são, com um teor de sólido de cerca de 20%, foi ciclada através do homoge-neizador 20 vezes até que o tamanho de partícula desejado fosse alcança-do. O tamanho de partícula de genisteína foi determinado por técnica de di-fração de laser (Mastersizer 2000, Malvern Instruments Ltd., UK), e os resul-tados, calculados com base no índice refrativo de 1,469, são mostrados a-baixo na tabela IX.Tabela IX: Medições de tamanho de partícula de genisteína
<table>table see original document page 37</column></row><table>
Exemplo 5
Pó de genisteína (36 g) foi misturado com água desionizada(364 g) e foi passado através de um homogeneizador de alta pressão (equi-pado com um bocal de 130 micra; DeBEE 2000, BEE International, Israel),que tinha cerca de 200 g de água na tubulação, a uma pressão de homoge-neização de 1500 bar. A retro-pressão foi ajustada a 120 bar durante a ho-mogeneizaçãon. A suspensão de genisteína depois do bocal foi resfriadapara cerca de 20 a 30°C com um trocador de calor. A suspensão, com umteor de sólido de cerca de 6%, foi ciclada através do homogeneizador 40vezes até que o tamanho de partícula desejado fosse alcançado. O tamanhode partícula de genisteína foi determinado por técnica de difração de laser(Mastersizer 2000, Malvern Instruments Ltd., UK), e os resultados, calcula-dos com base no índice refrativo de 1,469, são mostrados abaixo na tabela X.
Tabela X: Medições de tamanho de partícula de genisteína
<table>table see original document page 37</column></row><table><table>table see original document page 38</column></row><table>
Uma solução de malto dextrina (45%; 52 g) foi preparada pordissolução de maltodextrina (25 g), que tinha um teor de umidade de 6,18%,em água desionizada (27 g). Uma porção de uma solução de malto dextrina(19,5 g) foi adicionada a uma suspensão de genisteína homogeneizada nofunil de alimentação na extremidade da 40a passagem sem parar o processode homogeneização, e a mistura (cerca de 7,3% de sólido) foi passada atra-vés do homogeneizador de alta pressão duas vezes mais. O tamanho departícula de genisteína foi determinado por técnica de difração de laser(Mastersizer 2000, Malvern Instruments Ltd., UK), e os resultados são mos-trados abaixo na tabela XI.
Tabela XI: Medições de tamanho de partícula de forma de genisteína secapor spray
<table>table see original document page 38</column></row><table>
A suspensão de genisteína homogeneizada foi seca com umsecador por spray Niro (GEA Niro A/S, Dinamarca) com uma pressão de bo-cal de 0,4 MPa (4 bar). A temperatura de entrada era cerca de 200°C e tem-peratura de saída era de cerca de 80°C. O pó seco por spray continha cercade 78,2% genisteína. O tamanho de partícula de genisteína foi determinadopor re-dispersão de o pó seco por spray em água e foi medido pela técnicade difração de laser. Os resultados são mostrados abaixo na tabela XII.
Tabela XII: Medições de tamanho de partícula de forma de genisteína seca
<table>table see original document page 39</column></row><table>
Exemplo 6
A solução de octenil succinato de sódio de amido (30%) foi pre-parada por dissolução de Capsul (2,8 kg; National Starch e Chemical Com-pany, New Jersey, US), que tinha um teor de umidade de 8%, em água de-sionizada (5,7 kg) a 70°C.
Pó de genisteína (3,0 kg) foi misturado com the solução de octe-nil succinato de sódio de amido (8,5 kg) e água desionizada (9,0 kg) e foipassado através de um moinho de constas agitado (Netzsch tipo LMZ 4;Netzsch GmbH & Co. Holding KG, Selb, Alemanha) que gira com 1150 Upmque usa meio de trituração de tipo ZrO2 de 0,4 mm, que consiste de ZrO2estabilizado com Y203. A suspensão de genisteína depois que o moinho deconstas agitado foi resfriado para 40-45°C com um trocador de calor. A sus-pensão com um teor de sólido de cerca de 27% foi ciclada através do moi-nho de constas agitado por 2 horas (11 ciclos no moinho) até que o tamanhode partícula desejado fosse alcançado.
O tamanho de partícula de genisteína foi determinado por técni-ca de difração de laser (Mastersizer 2000, Malvern Instruments Ltd., UK) eos resultados, calculados com base no índice refrativo de 1,469, são mos-trados abaixo na tabela XIII.
Tabela XIII: Medições de tamanho de partícula de qenisteína
<table>table see original document page 40</column></row><table>
A suspensão de genisteína homogeneizada pode ser usada porspray para o campo de aplicação-alvo ou pode ser seca por spray usando-seo procedimento descrito exemplo 2.
Exemplo 7
Pó de genisteína (6 kg) é moído em um moinho de Jato por umprocesso de moagem por via seca. Moinho adequado: Alpine 100 AFG byHosokawa Alpine company usando-se uma pressão de jato de 0,5 MPa (5,0bar) e velocidade da roda separadora de 20,000 Upm. Esta genisteína é u-sada no teste "oscilação" mostrado na figura 7 por razões comparativas.
A solução de octenil succinato de sódio de amido (48%) foi pre-parada por dissolução de óctenil succinato de sódio de amido (6,0 kg; Natio-nal Starch e Chemical Company, New Jersey, US), que tinha um teor de u-midade de 8%, em água desionizada (6,1 kg) a 70°C.
O pó de genisteína moído (6,0 kg) foi misturado com a soluçãode octenil succinato de sódio de amido (12,1 kg) e água desionizada (24 kg)e foi passado através de um homogeneizador de alta pressão equipado comum dispositivo de misturação como descrito na EP 1 008 380 A2 a umapressão de homogeneização de 70 MPa (700 bar). A suspensão de geniste-ína depois do bocal foi resfriada para cerca de 20 a 30°C com um trocadorde calor. A suspensão, com um teor de sólido de cerca de 20%, foi cicladaatravés do homogeneizador 12 vezes até que o tamanho de partícula dese-jado fosse alcançado (final genisteína). Como ilustrado pela figura 8. O ta-manho de partícula de genisteína foi determinado por técnica de difração delaser (Mastersizer 2000, Malvern Instruments Ltd., UK) e os resultados, cal-culados com base no índice refrativo de 1,469, são mostrados abaixo na tabela XIV.
Tabela XIV: Medições de tamanho de partícula de genisteína
<table>table see original document page 41</column></row><table>
A genisteína depois da homogeneização foi também usada noteste de "oscilação", e o resultado é mostrado na figura 8.
A dispersão homogeneizada foi seca por spray com uma seca-dora por Spray Multi Stage com uma pressão de bocal de a cerca de 4MPa(40 bar). A temperatura de entrada era cerca de 160° C, a temperatura desaída era de cerca de 80°C e a temperatura de ar na entrada do leito de flui-do interno era cerca de 50°C. O tamanho de partícula de genisteína foi de-terminado por técnica de difração de laser (Mastersizer 2000, Malvern Ins-truments Ltd., UK) e os resultados, calculados com base no índice refrativode 1,469, são mostrados abaixo na tabela XV.
Tabela XV: Medições de tamanho de partícula de genisteína
<table>table see original document page 41</column></row><table><table>table see original document page 42</column></row><table>
Exemplo 8
Emulsões de O/W emulsions com formas de gisteína diferentes
<table>table see original document page 42</column></row><table>Continuação...
<table>table see original document page 43</column></row><table>
A vantagem de usar a forma de genisteína que consiste de na-nopartículas versus a forma cristalina convencional nas formulações cosmé-ticas típicas é ilustrada pelas figura, 1 e figura, 2. Formulações cosméticascontendo ingredientes ativos seriam adequadas na armazenagem a tempe-raturas diferentes por pelo menos um anto a temperatura ambiente. Um im-portante parâmetro monitorado em um relógio de estabilidade é a aparênciada formulações cosmética sob um microscopio. Formulações cosméticascontendo ingredientes ativos difíceis de solubilizar muito freqüentementedesenvolverão cristais na armazenagem, algumas vezes extamente no perí-odo de poucos dias. Este fenômerno é ainda mais pronunciado pela obser-vação de formulações que foram armazenadas a 5°C. Há muitas desvanta-gens com as formulações que foram desenvolvidas tais cristais grandes co-mo ilustrados na figura, 2, que mostra um exame microscópico da formula-ção nQ 2 com genisteína cristalina convencional depois de 6 meses de arma-zenagem a temperatura ambiente, tais como biodisponibilidade reduzida doingrediente ativo à pele e o risco para o consumidor de cosmético para per-ceber sua presená na aplicação à pele. Como ilustrado pela figura, 1, quemostra um exame microscópico da formulação n9 1 com nanopartículas degenisteína estabilizadas depois de 6 meses de armazenagem a temperaturaambiente, a mesma preparação cosmética com nanopartículas de genisteínaestabilizadas é perfeitamente estável, mesmo depois da armazenagem de 6meses a temperatura ambiente.Exemplo 9
Emulsões de O/W com formas de ginesteína diferentes
<table>table see original document page 44</column></row><table>
Para ulteriormente ilustrar os benefícios obtidos com nanopartí-culas de genisteína versus genisteína cristalina convencional, as formula-ções cosméticas descritas acima (nQ3 e ne4) foram submetidas a um teste deestabilidade muito desafiante: As formulações foram armazenadas a umatemperatura que varia de 5°C a 43°C a cada 24 horas durante 3 semanas. Aaparência das formulações foi observada sob um microscopio e é ilustradapela figura 3, que mostra um exame microscópico da formulação ne3 comnanopartículas de genisteína estabilizadas depois de armazenagem por 19dias a 5°C/43°C (ciclos de 24 horas a cada temperatura), e figura 4, quemostra um exame microscópico da formulação ne4 com genisteína cristalinaconvencional depois de armazenagem por 19 dias a 5°C/43°C um teste foiusado (ciclos of 24 horas a cada temperatura).
Como ilustrado pela figura 3 as nanopartículas de genisteína sãoainda muito finamente dispersas na preparação cosmética, ao contrário dafigura 4 que ilustra que genisteína cristalina convencional na mesma prepa-ração formou cristais grandes.
Exemplo 10
Para forçar a cristalização em um sistema de dispersão, um tes-te foi usado, em que a temperatura é mudada em um tempo e seqüênciasauto-definidas. O teste é chamado de teste de "oscilação" (Teste de mudan-ça de temperatura). A finalidade deste teste é de dissolver pequenas partícu-las na temperatura mais alta e para forçar recristalização a temperatura maisbaixa. Mas é também um método de testagem de esforço que mostra seuma formulação for estável. As seguintes formulações foram usadas para oteste de "oscilacao": <table>table see original document page 45</column></row><table><table>table see original document page 46</column></row><table>
Especificações de fabricação:
A fase oleosa e aquosa (o + w) foram separadamente aquecidasaté 70°C (± 5°C) e e foram adicionadas juntos. O agente de espessamento(t) foi adicionado sob agitação moderada. A mistura foi homogeneizada por30 segundos a 24.000 RPM por meio de um homogeneizador Ultra-TurraxT25. A emulsão foi resfriada lentamente até 45°C ± 5°C sob agitação mode-rada (misturador do tipo "horseshoe", 120 RPM). Nesta temperatura o valorde pH foi ajutado para pH 6,5-7,0 por adição de (b). Genisteína (g) foi adi-cionada à emulsão ainda fluida e foi incorporada por homogeneização no-vãmente por 30 s. 24.000 RPM por meio de um homogeneizador Ultra-Turrax T25. A formulação foi resfriada até 25°C ± 5°C sob agitação modera-da (misturador do tipo "horseshoe", 120 RPM).
Avaliação de estabilidade padrão:
Como um teste de estabilidade padrão as seguintes condiçõesforam usadas: as amostras cosméticas formuladas foram armazenadas: 5°C± 2°C, a temperatura ambiente (por exemplo, 20-25°C) e 43°C ± 2°C compontos de checagem depois de 2 semanas, 6 semanas, 3 meses, 6 meses e12 meses. Algumas amostras mostram crescimento de cristal não antes de 3meses, que significa que um período longo passa por onde nenhuma afirma-ção de estabilidade morfológica futura pode ser feita.
Avaliação de estabilidade por teste de "oscilação":
Para forçar esta cristalização o teste de "oscilação" foi usado euma vez que temperaturas mínimas e máxima de 5°C e 43°C foram escolhi-das. Cada temperatura foi mantida durante um período de 24 horas. A dura-ção deste teste foi a princípio ajustada para 20 dias, que significa que asamostras passaram através de uma seqüência de resfriamento/aquecimento(= 1 seqüência) 10 vezes.
As figuras de 5 a 7 mostram os resultados do teste de "oscila-ção". Emulsões contendo genisteína foram preparadas como descritas aci-ma usando-se as composições de nanopartícula de genisteína como descri-tas abaixo. As seguintes amostras e concentrações de genisteína foram em-pregados e as emulsões foram medidas imediatamente depois da prepara-ção e depois da submissão das amostras a dez seqüências do teste de "os-cilação":
Figura 5(a): Composição do exemplo 3 em uma concentração de 0,3%
Figura 5(b): Composição do exemplo 3 em uma concentração de 0,5%
Figura 5(c): Composição do exemplo 3 em uma concentração de 1,0%
Figura 6(a): Composição do exemplo 6 em uma concentração de 0,3%
Figura 6(b): Composição do exemplo 6 em uma concentração de 0,5%
Figura 6(c): Composição do exemplo 6 em uma concentração de 1,0%
Figura 7(a): Composição do exemplo 7, depois da moagem porvia seca em um moinho dè Jato em uma concentração de 0,3%
Figura 7(b): Composição do exemplo 7 depois de moagem porvia seca em um moinho de Jato em uma concentração de 0,5%
Figura 7(c): Composição do exemplo 7 depois de moagem porvia seca em um moinho de Jato em uma concentração de 0,1%
Figura 8(a): Composição do exemplo 7 do produto final comodescrito no exemplo 7 em uma concentração de 0,3%
Figura 8(b): Composição do exemplo 7 do produto final comodescrito no exemplo 7 em uma concentração de 0,5%
Figura 8(c): Composição do exemplo 7 do produto final comodescrito no exemplo 7 em uma concentração de 1,0%.
A ampliação era a mesma em todas as figuras, e uma distânciade 500 |jm é indicada na figura 5(a).
Pode ser visto que mesmo sob as condições severas do teste de"oscilação" as composições cosméticas tópicas da presente invenção nãomostram qualquer aumento no tamanho de partícula, mesmo em concentra-ções muito altas de 0,3 a 1,0%. O teste de "oscilação" de fato que não tinhaefeito no tamanho de partícula ou a distribuição de partícula.
Contrário a mesma, na figura 7, onde genisteína foi usada antesda moagem ou homogeneização, o tamanho de partícula significativamentemudou durante o teste de "oscilação". Cristais enormes são formados e dru-sas de cristais podem ser vistas depois de dez seqüências.

Claims (26)

1. Composição tópica compreendendo uma composição de na-nopartícula de isoflavona caracterizada pelo fato de que a isoflavona nacomposição de nanopartícula de isoflavona tem um tamanho médio de partí-cuia D[4,3] como determinado por técnica de difração de laser de menos doque3pm.
2. Composição tópica de acordo com a reivindicação 1, em quea composição de nanopartícula de isoflavona compreende adicionalmentepelo menos um veículo.
3. Composição tópica de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ca-racterizada pelo fato de que a isoflavona tem um tamanho médio de partícu-la D[4,3] como determinado por técnica de difração de laser de 1 mícron oumenos.
4. Composição tópica de acordo com a reivindicação 3, caracte-rizada pelo fato de que a isoflavona tem um tamanho médio de partículaD[4,3] como determinado por técnica de difração de laser de 0,5 mícron oumenos.
5. Composição tópica de acordo com a reivindicação 3 ou 4, ca-racterizada pelo fato de que a isoflavona tem um tamanho médio de partícu-Ia D[4,3] como determinado por técnica de difração de laser de 0.05 mícronou mais.
6. Composição tópica de acordo com qualquer uma das reivindi-cações de 2 a 5, em que o veículo é selecionado de carboidratos, proteínase misturas das mesmas.
7. Composição tópica de acordo com a reivindicação 6, em quea carboidrato é selecionado de amido modificado, sorbitol, maltose, malto-dextrina, goma acácia, pectina, alginato, gomar guar, xantano, derivados decelulose e suas misturas das mesmas.
8. Composição tópica de acordo com a reivindicação 6, em quea proteína é selecionada de gelatina, proteína de leite, proteína de soja esuas misturas.
9. Composição tópica de acordo com qualquer uma das reivindi-cações de 1 a 8, que é uma composição cosmética ou farmacêutica tópica.
10. Composição tópica de acordo com a reivindicação 9, que éuma composição cosmética.
11. Composição tópica de acordo com qualquer uma das reivin-dicações de 1 a 10, que contém a isoflavona em uma concentração de-0,01% em peso ou mais com base no peso da composição.
12. Composição tópica de acordo com a reivindicação 11, quecontém a isoflavona em uma concentração de 0,3% em peso ou mais combase no peso da composição.
13. Composição tópica de acordo com qualquer uma das reivin-dicações de 1 a 12, em que a isoflavona é genisteína.
14. Composição tópica de acordo com qualquer uma das reivin-dicações de 1 a 13, em que a composição está livre de etanol.
15. Uso de uma composição de nanopartícula de isoflavona co-mo definida em qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, para a prepara-ção de composições tópicas.
16. Uso como definido na reivindicação 14, em que a isoflavonaé genisteína.
17. Uso de acordo com a reivindicação 15 ou 16, em que a com-posição tópica é uma composição cosmética tópica ou uma composiçãofarmacêutica tópica.
18. Uso de acordo com a reivindicação 17, em que a composi-ção farmacêutica tópica ou cosmética tópica é para alcancar um efeito deembelezamento sobre a pele humana, um efeito anti-rugas ou antienvelhe-cimento, para luminosidade de pele, para a proteção contra danos de radia-ção de UV ou para o reparo de pele danificada.
19. Uso de acordo com a reivindicação 17, em que a composi-ção farmacêutica tópica ou cosmética tópica é para alcancar um efeito au-mentado ou prolongado para embelezamento da pele humana, um efeitoanti-rugas ou anti-envelhecimento, para alcançar luminosidade de pele, paraa proteção contra danos de radiação de UV ou para o reparo de pele danifi-cada.
20. Uso de acordo com a reivindicação 18 ou 19, em que a com-posição cosmética tópica ou composição farmacêutica tópica é para o trata-mento ou prevenção do envelhecimento de pele.
21. Uso de acordo com a reivindicação 15 ou 16, em que a com-posição tópica é para a provisão de uma atividade antibacteriana.
22. Composição de nanopartícula de isoflavona, que consisteessencialmente em isoflavona, a veículo e água, em que o veículo é um a-mido hidrofobicamente modificado e as nanopartículas da composição denanopartícula têm um tamanho médio de partícula D[4,3] como determinadopor difração de laser de menos do que 3 pm.
23. Composição de nanopartícula de isoflavona de acordo com areivindicação 22, em que a isoflavona é genisteína.
24. Composição de nanopartícula de isoflavona de acordo com areivindicação 22 ou 23, contendo de 10 a 30% de isoflavona, de 15 a 40%do veículo, o resto sendo água.
25. Processo para a produção de uma composição de nanopar-tícula de isoflavona como definida em qualquer uma das reivindicações de 22 a 24, em que uma suspensão aquosa da isoflavona e o veículo é subme-tido a fragmentação em um moinho de contas agitado por moagem por viaúmida.
26. Processo de acordo com a reivindicação 25, em que os mei-os de moagem de tipo ZrÜ2 são usados.
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