JP5959835B2

JP5959835B2 - 反応システム

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Publication number: JP5959835B2
Application number: JP2011265511A
Authority: JP
Inventors: 杉田　奈巳; 奈巳杉田; 由花子浅野
Original assignee: Hitachi Ltd
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Priority date: 2011-12-05
Filing date: 2011-12-05
Publication date: 2016-08-02
Anticipated expiration: 2031-12-05
Also published as: JP2013116448A

Description

本発明は、少容量の液体の混合に使用する反応容器、当該容器を使用する反応システム及び当該システムを用いた反応方法に関する。

核医学診断（Diagnostic Nuclear Medicine）では、放射性薬剤（放射性物質を含む薬剤）を生体内に投与し、生体機能を反映した画像をＰＥＴ（Positron Emission Tomography）ガンマカメラなどを通じて取得する。

放射性薬剤の製造には、ｐｇオーダーの極微量の放射性物質を使用する。このため、製造時の反応を促進する手段として、放射性物質に対して桁違いに過剰な被標識化物（10²〜10¹⁰程度）を用いる製造方法が採用されている（例えば非特許文献１及び２を参照）。

ところが、この製造方法は、特に被標識化物が生体分子の場合、反応生成物である標識化生体分子と、未反応の被標識化生体分子との性質が似ているために分離精製が難しい。このため、この製造方法により製造した放射性薬剤には、標識化生体分子だけでなく未反応の被標識化生体分子も含まれてしまう。このように標識化生体分子と標的が同じ被標識化生体分子が放射性薬剤に含まれていると、被標識化生体分子が標的部位と相互作用し、標識化生体分子と標的部位の相互作用を阻害する。結果的に、イメージング精度が低くなってしまう。このため、この種の放射性薬剤を用いる場合にイメージング精度を高めるには、生体への放射性薬剤の投与量を増やす必要がある。

微量物質を扱う反応場においては、その幅方向のサイズの低下に伴って混合効率が高まるマイクロリアクタが知られており、放射性薬剤の製造にも応用されている（例えば特許文献１及び２を参照）。因みに、マイクロリアクタの使用による収率の向上、反応時間の低下その他の原理的有効性は既に確認されている（例えば非特許文献３を参照）。

ただし、放射性薬剤の製造にマイクロリアクタを導入する場合には、マイクロ流路であることに固有の問題がある。すなわち、臨床適用量の薬剤を合成するためには流路を通過する時間が長くならざるを得ず、使用する放射性物質（半減期の長さ）によっては、製造終了時における薬剤の放射能が低くなってしまう。なお、溶液の高速処理を可能とするマイクロリアクタや送液システムに関する文献には、特許文献３〜７に開示されたものがある。ここで、特許文献３、５〜７には２種類の原料を並列の多層流れにするマイクロリアクタが開示され、特許文献４には送液システムが開示されている。

ＷＯ２００６−０７１４７０号公報ＷＯ２０１０−１０１１１８Ａ１号公報特開２００８−２８９４４９号公報ＷＯ２０１０−１３１２９７Ａ１号公報特開２００９−０００５９２号公報特開２００８−１８０６０６号公報特開２００８−０４３９１２号公報

Y. Murakami, H. Takamatsu, J. Taki, M. Tatsumi, A. Noda, R. Ichise, J. F. Tait, and S. Nishimura：18F-labelled Annexin V：a PET Tracer for Apoptosis Imaging：Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging, 31, 469 (2004） P. Johnstrom, J. C. Clark, J. D. Pickard, A. P. Davenport：Automated synthesis of the generic peptide labeling agent N-Succinimidyl 4-[18F]fluorobenzoate and application to 18F-label the vasoactive transmitter urotensin-II as a Ligand for positron emission tomography：Nucl. Med. Biol., 35, 725 (2008） J. M. Gillies, C. Prenant, G. N. Chimon, G. J. Smethurst, W. Perrie, I. Hamblett, B. A. Dekker, J. Zweit：Microfluidic reactor for the radiosynthesis of PET radiotracers：Appl. Radiat. Isot., 64, 325 (2006)

前述したように、特許文献１や特許文献２に記載のマイクロリアクタを用いる反応装置では、マイクロ流路を用いるがゆえに、臨床適用量の薬剤を合成するために放射性物質が流路を通過する時間が長くならざるを得ない。このため、使用する放射性物質によっては、製造終了時における薬剤の放射能が減衰のために低くなってしまう。なぜなら、マイクロ流路の代表径を小さくするほど混合性能が良くなる一方で、代表径の４乗に反比例して圧力損失が高くなるため、送液流量の増加が困難になるためである。

ところで、特許文献３、５〜７に記載のマイクロリアクタでは、溶液を並列に多層的に流す構造（多層流れ構造）を採用し、送液流量を増やしている。ただし、多層流れ構造であるために流路容量が高くなる問題や安定した多層流れ構造を形成するために原料を導入する部分の裏側に液だまりを設ける必要がある。

しかし、ｐｇオーダーの極微量の放射性物質の反応効率を高めるためには、放射性物質の濃度を維持することが望ましく、多くても数１０μＬ〜数１００μＬといった低容量溶液とすることが望ましい。この条件に照らし合わせると、特許文献３等に記載の構造は多層流れ構造流路におけるデッドボリュームが大きいという問題がある。

また、特許文献５に記載のマイクロリアクタは溶液の混合に乱流を使用する。このため、安定した多層流れを作り出すことができず、再現性のある混合を実現することができない。また、特許文献７に記載のマイクロリアクタは、混合する溶液同士を隔離する液体を流す必要があり、反応流路におけるサンプル濃度が低下する問題がある。すなわち、反応効率が悪く、多くのサンプルを必要とする問題がある。

そこで、本発明は、多層流れ構造を構成する流路の総容量が従来に比して一段と少なくありながら、少容量の液体を送液・回収でき、しかも混合性能と送液能力がともに高い反応容器、当該容器を使用する反応システム及び当該システムを用いた反応方法の提供を目的とする。

前述した課題を解決する本発明は、複数の形態を含んでいる。
（１）１つの形態としての発明は、第１及び第２の液体を混合する反応容器である。当該反応容器として、(1) それぞれが一定幅を有し、かつ、幅方向に一定幅ずつ離れて形成される複数の流路であって、その一端側に第１の液体を流路内に導入する第１のノズルを有し、かつ、第１のノズルから導入された第１の液体を他端側まで誘導する第１の流路と、(2) それぞれが一定幅を有し、かつ、第１の流路間に形成される一定幅を有する１つ又は複数の流路であって、第１の流路の流出端側において第２の液体を流路内に導入する第２のノズルを有する第２の流路と、(3) 第１の流路から帯状に流出される第１の液体の流れと第２の流路から帯状に流出される第２の液体の流れが交互に並ぶ多層流の幅を流れに沿って収縮する漏斗状部と、(4) 漏斗状部において収縮された多層流にて第１及び第２の液体を混合する処理部とを有するものを提案する。

ここで、処理部に流入する各層流の幅は４０μｍ以下であることが好ましい。なお、層流の幅は多層流を形成する層流の本数や処理部の流路幅との関係により定まり、３５μｍ以下、３０μｍ以下、２５μｍ以下、２０μｍ以下、１５μｍ以下、１０μｍ以下、５μｍ以下でもよい。

また、処理部の流路幅は１００μｍ〜１０００μｍであることが好ましい。なお、処理部の流路幅は、反応容器による処理量によっても異なり、１５０μｍ、２００μｍ、２５０μｍ、３００μｍ、３５０μｍ、４００μｍ、４５０μｍ、５００μｍ、５５０μｍ、６００μｍ、６５０μｍ、７００μｍ、７５０μｍ、８００μｍ、８５０μｍ、９００μｍ、９５０μｍでもよい。

また、第１の液体を第１の流路に導入する前に一時的に保持する第１の溶液溜部の容量と、第２の液体を第２の流路に導入する前に一時的に保持する第２の溶液溜部の容量と、第１の流路内で第１の液体が流れる区間の容量と、第２の流路内で第２の液体が流れる区間の容量と、漏斗状部の容量と、処理部の容量との総和が１３５μＬ以下であることが望ましい。なお、当該総容量は、１３０μＬ以下、１２５μＬ以下、１２０μＬ以下、１１５μＬ以下、１１０μＬ以下、１１０μＬ以下、１０５μＬ以下、１００μＬ以下、９５μＬ以下、９０μＬ以下、８５μＬ以下、８０μＬ以下、７５μＬ以下、７０μＬ以下、６５μＬ以下、６０μＬ以下、５５μＬ以下、５０μＬ以下、４５μＬ以下、４０μＬ以下、３５μＬ以下、３０μＬ以下、２５μＬ以下でもよい。

また、第１の溶液溜部の容量と第２の溶液溜部の容量はいずれも２０μＬ以下であることが望ましい。なお、各容量は１５μＬ以下、１０μＬ以下、５μＬ以下でもよい。

また、第１の流路と第２の流路は並列に形成されることが望ましい。さらに好ましくは、第１の流路と第２の流路は壁を隔てて平行に形成されることが望ましい。

また、処理部内に形成される流れは層流であることが好ましい。因みに、処理部内を通過する液体の流速をｖ、流路の代表長さをｄ、液体の動粘性係数をνとするとき、レイノズル数Ｒｅ（＝ｖｄ／ν）が２０００以下となるように流速ｖと代表長さｄを選定することが望ましい。

（２）また、他の１つの形態としての発明は、反応容器内で第１及び第２の液体を混合する反応システムである。反応システムとして、(1) 前述した構成の反応容器を含む反応ユニットと、(2) 反応容器に第１の液体と第２の液体をそれぞれ供給する送液ユニットと、(3) 反応容器で生成された液体を回収する回収ユニットと、(4) 反応容器の温度を制御する温度制御ユニットと、(5) 送液ユニット、反応ユニット、回収ユニット、温度制御ユニットを制御する制御装置とを有するものを提案する。

ここで、第１及び第２の液体のいずれか一方が放射性物質を含み、送液ユニットと回収ユニットのそれぞれについて放射能を測定する放射能測定ユニットを更に有することが望ましい。すなわち、放射性物質の導入と放射性物質を含む生成物溶液の回収を監視することが望ましい。

また、送液ユニットは、第１及び第２の液体の導入用に用意されるループ状流路と、第１及び第２の液体とは異なる第３の液体の導入用に用意される送液用流路と、第１の液体と第３の液体の反応容器への導入と第２の液体と第３の液体の反応容器への導入を切り替える送液切替バルブとを有し、前述した送液切替バルブの切り替えを制御することが望ましい。

（３）また、他の１つの形態としての発明は、反応システムにおける反応方法である。この反応方法として、(1) それぞれが一定幅を有し、かつ、幅方向に一定幅ずつ離れて形成される複数の流路で構成される第１の流路の一端側から第１の液体を導入し、その他端側まで第１の液体を誘導する処理と、(2) それぞれが一定幅を有し、かつ、第１の流路間に形成される一定幅を有する１つ又は複数の流路で構成される第２の流路に対し、第１の流路の流出端側から第２の液体を導入する処理と、(3) 第１の流路から帯状に流出される第１の液体の流れと第２の流路から帯状に流出される第２の液体の流れが交互に並ぶ多層流の幅を流れに沿って収縮する処理と、(4) 収縮された多層流にて第１及び第２の液体を混合する処理とを有するものを提案する。

本発明によれば、流路容量の低下と安定な多層流の形成を両立することができる。このため、２種類の液体を短時間で混合することができる。また、貴重な液体の使用量も低減することができる。上記した以外の課題、構成及び効果は、以下の実施の形態の説明により明らかにされる。

放射化学反応用マイクロリアクタシステムの実施例を示す図。放射化学反応用マイクロリアクタシステムに用いる放射化学反応用マイクロリアクタの展開斜視図（実施例１）。マイクロリアクタ本体の構造を説明する正面図及び裏面図（実施例１）。マイクロリアクタ本体に形成された流路構造を説明する部分拡大図（実施例１）。マイクロリアクタ本体に形成された流路構造の各部のサイズと容量の関係を説明する図表（実施例１及び比較例）。放射化学反応用マイクロリアクタシステムで使用する送液流路の模式図（実施例２）。マイクロリアクタ本体の送液性能を示すグラフ（実施例３）。マイクロリアクタ本体の１実施例の混合性能を示すグラフ（実施例３）。放射化学反応用マイクロリアクタシステムに２００μＬずつの原料溶液を送液した場合の生成物溶液の回収結果を示すグラフ（実施例４）。放射化学反応用マイクロリアクタシステムにおいて放射化学反応を実施した結果を示す表（実施例５）。

以下、図面に基づいて、本発明の実施の形態を説明する。なお、本発明の実施の態様は、後述する形態例に限定されるものではなく、その技術思想の範囲において、種々の変形が可能である。なお、実施の形態を説明する全図において、同一の機能を有する部材には同一または関連する符号を付し、その繰り返しの説明は省略する。また、以下の実施の形態では、特に必要なとき以外は同一または同様な部分の説明を原則として繰り返さない。

以下では、複数のセクション又は複数の実施の形態に分割して本発明を説明するが、特に明示した場合を除き、各形態は互いに無関係ではなく、一方は他方の一部または全部の変形例、応用例、詳細説明、補足説明等の関係にある。また、以下の実施の形態において、要素の数等（個数、数値、量、範囲等を含む）に言及する場合、特に明示した場合および原理的に明らかに特定の数に限定される場合等を除き、その特定の数に限定されるものではなく、特定の数以上でも以下でもよい。

以下の実施の形態において、その構成要素（要素ステップ等も含む）は、特に明示した場合および原理的に明らかに必須であると考えられる場合等を除き、必ずしも必須ではない。同様に、以下の実施の形態において、構成要素等の形状、位置関係等に言及するときは、特に明示した場合および原理的に明らかにそうでないと考えられる場合等を除き、実質的にその形状等に近似または類似するもの等を含むものとする。このことは、上記数等（個数、数値、量、範囲等を含む）についても同様である。

［システム構成］
［全体構成］
本発明に係る反応容器を放射化学反応用マイクロリアクタに応用する場合について説明する。図１に、放射化学反応用マイクロリアクタを用いた放射化学反応用マイクロリアクタシステムの実施例であり、当該システムにより放射性薬剤が製造される。もっとも、本発明の用途は、放射性薬剤の製造に限らない。

図１に示す放射化学反応用マイクロリアクタシステム１は、送液ユニット１０１、リアクタユニット２０１、回収ユニット３０１、温度調節ユニット４０１、放射能測定ユニット５０１、制御装置６０１から構成されている。

送液ユニット１０１は、第１原料溶液１２３及び第２原料溶液１２４と、原料溶液を輸送する第１溶媒１２１及び第２溶媒１２２の送液に用いられるユニットである。第１原料溶液１２３及び第２原料溶液１２４の少なくとも一方には、放射性物質が含まれている。

リアクタユニット２０１は、放射化学反応用マイクロリアクタ１０を搭載するユニットであり、第１原料溶液１２３及び第２原料溶液１２４を反応させて放射性薬剤を生成するために用いられる。ここでの放射化学反応用マイクロリアクタ１０が、本発明における反応容器に相当する。

回収ユニット３０１は、放射化学反応用マイクロリアクタ１０で生成された溶液（生成物溶液）の回収に用いられるユニットである。温度調節ユニット４０１は、放射化学反応用マイクロリアクタ１０の温度を管理するユニットである。放射能測定ユニット５０１は、送液ユニット１０１及び回収ユニット３０１の放射能を測定するユニットである。制御装置６０１は、送液ユニット１０１、リアクタユニット２０１、回収ユニット３０１、温度調節ユニット４０１、放射能測定ユニット５０１を制御するユニットである。制御装置６０１は例えばコンピュータで構成される。

［各ユニットの詳細構造］
送液ユニット１０１は、(1) その内部に溶液の吸引・送液・廃液操作を切り替えるための送液切り替えバルブ１０２、(2) 溶媒吸引ライン１０３、(3) 溶媒廃液ライン１０４、(4) 原料導入ライン１０５、(5) 原料用サンプルループ１０６、(6) 放射能センサ１０７、(7) シリンジ１０８、(8) シリンジポンプ１０９、(10)第１溶液導入部１１０、(11)第２溶液導入部１１１を有している。この他、送液ユニット１０１には、不図示のデバイス、例えば(1) 系内の圧力を監視する圧力センサ、(2) シリンジを固定するためのホルダ、(3) 電源スイッチ、(4) 異常動作を起こした場合の非常停止スイッチ、(5) 通信用コネクタ、(6) 各ラインやサンプルループを切り替えバルブ１０２に接続するフィッティング等を含んでいる。

マイクロリアクタユニット２０１は、(1) 放射化学反応用マイクロリアクタ１０、(2) 反応溶液の滞留部２０２を含んでいる。なお、放射化学反応用マイクロリアクタ１０と第１溶液導入部１１０の間、放射化学反応用マイクロリアクタ１０と第２溶液導入部１１１の間、放射化学反応用マイクロリアクタ１０と滞留部２０２の間は、不図示のフィッティングにより接続されている。

回収ユニット３０１は、(1) 生成物と廃液の回収切り替えバルブ３０２、(2) 生成物回収ライン３０３、(3) 廃液回収ライン３０４、(4) 放射能センサ３０５を含んでいる。なお、回収切り替えバルブ３０２と滞留部２０２の間、回収切り替えバルブ３０２と生成物溶液回収ライン３０３の間、回収切り替えバルブ３０２と廃液回収ライン３０４の間は、不図示のフィッティングにより接続されている。

温度調節ユニット４０１は、リアクタユニット２０１との間において、温度制御信号１３１Ａとフィードバック信号１３１Ｂを送受する。これら信号の送受により、放射化学反応用マイクロリアクタ１０の温度の制御が可能となる。放射化学反応用マイクロリアクタ１０の温度を調節する方法には、例えば循環恒温槽を用いて熱媒体を循環させる方法、ぺルチェ素子を用いる方法などがある。また、温度の制御対象には、例えば放射化学反応用マイクロリアクタ１０の周辺を循環する熱媒体、放射化学反応用マイクロリアクタ１０の外側や内部などが挙げられる。例えば放射化学反応用マイクロリアクタ１０の内部を流れる溶液又は流れている溶液に近い場所を温度の制御対象とすることにより、より精密な温度制御が可能となる。

放射能測定ユニット５０１は、送液ユニット１０１との間において、放射能測定信号１３２Ａとフィードバック信号１３２Ｂを送受する。原料溶液導入時に放射能が検出されない場合、放射能測定ユニット５０１は、送液ユニット１０１に対してフィードバック１３２Ｂを送出し、送液ユニット１０１による送液を中断させる。送液ユニット１０１内における放射能センサ１０７の設置位置は、原料用サンプルループ１０６に近く、かつ、リアクタユニット２０１及び回収ユニット３０１から可能な限り離れた位置とする。この位置への設定により、より精密な放射能測定が可能となる。

また、放射能測定ユニット５０１は、回収ユニット３０１との間でも、放射能測定信号１３３Ａとフィードバック信号１３３Ｂを送受する。放射能測定ユニット５０１は、放射能センサ３０５から放射能測定信号１３３Ａとして与えられる放射能の検出値により、滞留部２０２から導入される溶液が生成物溶液か否かを判定し、その判定結果に基づいて、回収切り替えバルブ３０２の流路を切り替えるフィードバック信号１３３Ｂを出力する。この切り替えにより送液溶媒からなる廃液３０７と生成物溶液３０６との分離が実現可能となる。なお、放射能センサ３０５の設置位置は、回収切り替えバルブ３０２に近く、かつ、送液ユニット１０１及びリアクタユニット２０１から可能な限り離れた位置とする。この位置への設定により、より精密な放射能測定が可能となる。

制御装置６０１は、前述した５つのユニットの動作を監視・制御する。例えば制御装置６０１は、送液ユニット１０１との間で、制御信号１４１Ｂ及びフィードバック信号１４１Ａを送受し、送液ユニット１０１内の動作の監視と制御を実行する。なお、制御装置６０１と他の４つのユニットとの間の通信は、送液ユニット１０１が中継する。このため、送液ユニット１０１とリアクタユニット２０１との間においてはデータ通信信号１４２が送受され、送液ユニット１０１と回収ユニット３０１の間においてはデータ通信信号１４３が送受され、送液ユニット１０１と温度調節ユニット４０１との間においてはデータ通信信号１４４が送受され、送液ユニット１０１と放射能測定ユニット５０１との間においてはデータ通信信号１４５が送受される。制御装置６０１は、これらのデータ通信信号を通じ、リアクタユニット２０１、回収ユニット３０１、温度調節ユニット４０１及び放射能測定ユニット５０１を監視・制御する。

具体的には、制御装置６０１は、送液ユニット１０１内の切り替えバルブ１０２の切り替え制御、シリンジポンプ１０９の駆動制御によるシリンジ１０８内への溶液の吸引と送液の制御、シリンジ１０８内に充填された溶液の不図示の廃液タンク等への廃棄制御を実行する。また、制御装置６０１は、送液制御や吸引制御の途中停止やその再開も制御する。

制御装置６０１を用いれば、各シリンジ１０８のサイズ、溶媒吸引ライン１０３からの溶媒の吸引量と吸引速度、リアクタユニット２０１への溶媒の送液量と送液速度、溶媒廃液ライン１０４への溶媒の送液量と送液速度、及び、放射化学反応用マイクロリアクタ１０の温度設定、つまり反応温度の設定等を行うことができる。また、送液の「時間遅れ」を設定し、シリンジ１０８毎に、その送液時間を変更することもできる。

更に、吸引・送液過程に伴うシリンジ１０８の動作やバルブの動作に関連する、２つ以上の連続させたい動作を指示する入力ファイルを事前に作成して制御装置６０１に読み込んでおけば、一連の動作の自動制御を実行させることもできる。自動制御機能の搭載により、放射能の被曝を回避及び遠隔自動操作が可能となる。また、前述した入力ファイルを制御装置６０１内の記憶領域に保存し、必要に応じて読み込んで動作させるようにすれば、当該入力ファイルの適宜書き換えも可能である。

また、制御装置６０１は、送液ユニット１０１に設置された不図示の圧力センサから得られる系内の圧力データ、温度調節ユニット４０１から得られる温度情報、放射能測定ユニット５０１から得られる放射能の検出値や時間データ等を、その内部の記憶領域に記録することができる。また、制御装置６０１は、圧力センサや切り替えバルブなどの耐圧情報に基づいて系内の圧力に対する閾値を予め決定しておけば、系内の圧力が当該閾値を超えた場合に、システム全体を非常停止することもできる。

ここで、前述した溶媒吸引ライン１０３、溶媒廃液ライン１０４、原料導入ライン１０５、原料用サンプルループ１０６、第１溶液導入部１１０、第２溶液導入部１１１、滞留部２０２、生成物回収ライン３０３、廃液回収ライン３０４、放射化学反応用マイクロリアクタ１０などの材質は、実行する反応に悪影響を与えないもの、送液溶液中の物質が吸着しないものであればよく、また、その内部を流れる溶液の温度や濃度、物性に応じ、適宜、変更することも可能である。かかる材料としては、例えばステンレス、シリコン、ガラス、ハステロイ、シリコン樹脂、フッ素系樹脂などを挙げることができる。また、かかる材料には、グラスライニング、ステンレス、シリコンなどの表面にニッケルや金などのコーティングをしたもの、シリコンの表面を酸化させたものなど、所謂、耐食性を向上させたもの、吸着性を低減させたものも用いることができる。

［溶液の送液・回収方法］
続いて、放射化学反応用マイクロリアクタシステム１における溶液の送液・回収方法を説明する。

放射化学反応用マイクロリアクタシステム１は、数１０μＬ〜数１００μＬの原料溶液１２３及び１２４を反応させる。このため、原料溶液１２３及び１２４の前後を溶媒１２１及び１２２で挟んだ状態で送液する方式を採用する。この手法により、低容量の反応溶液を高い流量で送液することが可能となる。具体的には、以下の手法が実行される。

まず、送液切り替えバルブ１０２の設定を、溶媒吸引ライン１０３から吸引された第１溶媒１２１及び１２２がシリンジ１０８に送液されるように切り替える。この後、シリンジポンプ１０９を図中下方に引き、第１溶媒１２１と第２溶媒１２２を、それぞれに対応する溶媒吸引ライン１０３及び送液切り替えバルブ１０２を経てシリンジ１０８内に導入する。

次に、送液切り替えバルブ１０２の設定を、第１溶媒１２１と第２溶媒１２２が、シリンジ１０８から第１溶液導入部１１０及び第２溶液導入部１１１の方向に送液されるように切り替える。この切替後、シリンジポンプ１０９を図中上方に押し、シリンジ１０８内の第１溶媒１２１を送液切り替えバルブ１０２及び第１溶液導入部１１０を経由して放射化学反応用マイクロリアクタ１０に導入する。同様に、シリンジ１０８内の第２溶媒１２２を送液切り替えバルブ１０２及び第２溶液導入部１１１を経由して放射化学反応用マイクロリアクタ１０に導入する。

これまでの送液により、ライン内には送液用の溶液が充填される。この後、送液切り替えバルブ１０２の設定を、原料導入ライン１０５から導入される第１原料溶液１２３及び第２原料溶液１２４が原料用サンプルループ１０６に送液されるように切り替える。切り替えが終了すると、非図示のシリンジポンプが押し込まれ、シリンジ内の第１原料溶液１２３及び第２原料溶液１２４がそれぞれ対応する原料導入ライン１０５及び送液切り替えバルブ１０２を経由して原料用サンプルループ１０６に導入される。この際、放射性物質を含む第１原料溶液１２３及び第２原料溶液１２４の原料用サンプルループ１０６内への導入は、放射能センサ１０７にてモニタされる。

次に、送液切り替えバルブ１０２の設定を、シリンジ１０８から導入される送液用の溶媒が原料用サンプルループ１０６を経由して第１溶液導入部１１０及び第２溶液導入部１１１に送液されるように切り替える。この切替後、シリンジポンプ１０９を図中上方に押し、送液用の溶媒を送液切り替えバルブ１０２へ導入する。これにより、原料用サンプルループ１０６内の第１原料溶液１２３は、シリンジポンプ１０９を用いて導入される第１溶媒１２１によって後方から押され、送液切り替えバルブ１０２及び第１溶液導入部１１０を経由して放射化学反応用マイクロリアクタ１０に導入される。同様に、原料用サンプルループ１０６内の第２原料溶液１２４は、シリンジポンプ１０９を用いて導入される第２溶媒１２２によって後方から押され、送液切り替えバルブ１０２及び第２溶液導入部１１１を経由して放射化学反応用マイクロリアクタ１０に導入される。

以上により、第１原料溶液１２３と第２原料溶液１２４の前後を第１溶媒１２１と第２溶媒１２２で挟んだ送液が実現される。ここで、第１原料溶液１２３とその前後の第１溶媒１２１との間及び、第２原料溶液１２４とその前後の第２溶媒１２２との間に気体を挟んで送液しても構わない。なお、第１原料溶液１２３と第２原料溶液１２４は放射化学反応用マイクロリアクタ１０において混合され、その生成物溶液が滞留部２０２を経て回収ユニット３０１内の回収切り替えバルブ３０２に導入される。因みに、生成物溶液は、その前後が、第１溶媒１２１と第２溶媒１２２の混合溶液で挟まれた状態で送液される。なお、第１溶媒１２１と第２溶媒１２２の混合溶液は、回収切り替えバルブ３０２及び廃液回収ライン３０４を経て廃液３０７として回収される。

一方、第１原料溶液１２３と第２原料溶液１２４の混合により生成される生成物溶液３０６は、回収切り替えバルブ３０２及び生成物回収ライン３０３を経て回収される。ここでの回収切り替えバルブ３０２の切り替えは、送液した溶液の量で切り替えることもできるし、回収ユニット３０１内に設置した放射能センサ３０５による放射能の検出により切り替えることもできる。

図１の場合、送液ユニット１０１の内部には、シリンジ１０８が２本搭載されているが、２本のシリンジ１０８を１組とした追加送液ユニットにより、シリンジの数を増やすこともできる。図１に示すように、２本のシリンジ１０８だけを搭載する放射化学反応用マイクロリアクタシステム１の場合には、シリンジ１０８内の溶媒を一旦送り切って（使い切って）しまうと、その後、溶媒吸引ライン１０３を通じてシリンジ１０８内に溶媒を再充填する作業が必要となり、その作業にある程度の時間が必要となる。しかし、追加ユニットの設置が可能であれば、第１溶媒１２１と第２溶媒１２２の再充填（吸引）を待つことなく、第１溶媒１２１と第２溶媒１２２を連続的に送液でき、放射化学反応用マイクロリアクタ１０内で複数の反応を連続的に実行することができる。

［実施例１］
［放射化学反応用マイクロリアクタ１０の構造］
続いて、放射化学反応用マイクロリアクタ１０の構造を詳細に説明する。図２に、放射化学反応用マイクロリアクタ１０の展開斜視図を示す。

図２に示すように、放射化学反応用マイクロリアクタ１０は、数ｍｍ厚のＰＥＥＫ板材から形成したマイクロリアクタ本体２０と、このマイクロリアクタ本体２０の上面側に配置するＰＥＥＫ板材から形成した蓋部材３０と、この蓋部材３０の上面側に配置するＳＵＳ３１６ステンレス鋼板材から形成した蓋部材４０と、マイクロリアクタ本体２０の下面側に配置するＰＥＥＫ板材から形成したアダプタ部材５０と、アダプタ部材５０の下面側に配置するＳＵＳ３１６ステンレス鋼板材から形成したアダプタ部材６０とを有している。

放射化学反応用マイクロリアクタ１０は、これらアダプタ部材６０、アダプタ部材５０、マイクロリアクタ本体２０、蓋部材３０、蓋部材４０を積層し、それらの周縁部を不図示のネジで締結することにより構成される。ここで、蓋部材３０は、マイクロリアクタ本体２０に表面側（図中上面）に形成される上方に開いた流路の天井部分を構成する。アダプタ部材５０のうちマイクロリアクタ本体２０との対向面（図中上面）には、マイクロリアクタ本体２０に放射性物質を含む溶液や放射性物質に標識化される物質を含む溶液を導入するための入口ポート部５１及び出口ポート部５２が形成されており、それぞれ、アダプタ部材５０の下側面へ連通している。

アダプタ部材６０のうちアダプタ部材５０との対向面（図中上面）には、マイクロリアクタ本体２０に放射性物質を含む溶液や放射性物質に標識化される物質を含む溶液を導入するための入口部６３及び出口部６４が形成されている。入口部６３は、アダプタ部材６０の裏面（図中下面）に形成された溶液導入口６１ａ、６１ｂに連通している。出口部６４は、アダプタ部材６０の裏面（図中下面）に形成された溶液排出口６２に連通している。

なお、マイクロリアクタ本体２０に形成された流路等の外周部と、アダプタ部材５０に形成された入口ポート部５１及び出口ポート部５２の外周部には、フッ素ゴム製のＯリング等からなる不図示のシール部材が設置されている。

本実施例の場合、蓋部材３０と蓋部材４０、アダプタ部材５０とアダプタ部材６０を、それぞれ別材質で２つずつ設置しているが、これは、マイクロリアクタ本体２０に形成した流路を安定に維持するためであり、ＳＵＳ３１６ステンレス鋼板材と、マイクロリアクタ本体２０を形成するＰＥＥＫ板材の硬度の違いを考慮したからである。

このため、ＳＵＳ３１６ステンレス鋼板材の蓋部材４０とマイクロリアクタ本体２０の間にマイクロリアクタ本体２０と同じＰＥＥＫ材質の蓋部材３０を設置し、アダプタ部材６０とマイクロリアクタ本体２０の間に、マイクロリアクタ本体２０と同じＰＥＥＫ材質のアダプタ部材５０を設置している。

マイクロリアクタ本体２０がＳＵＳ３１６ステンレス鋼板材と硬度が近い材質から形成されている場合には、蓋部材３０、４０とアダプタ部材５０、６０は、ＳＵＳ３１６ステンレス鋼板材から形成される１部材ずつで構成してもよい。

本実施例では、マイクロリアクタ本体２０をＰＥＥＫ板材で形成しているが、マイクロリアクタ本体２０で行われる反応に悪影響を与えないもの、マイクロリアクタ本体２０に導入する溶液中の物質が吸着しないものであればよく、反応の種類に応じて、適宜、変更することもできる。かかる材質としては、例えばステンレス、シリコン、金、ガラス、ハステロイ、シリコン樹脂、フッ素系樹脂などを用いることができる。また、グラスライニング、金属の表面にニッケルや金などのコーティングをしたもの、シリコンの表面を酸化させたものなど、いわゆる、耐食性を向上させたもの、吸着性を向上させたものを用いてもよい。

上述したシール部材（ただし図示せず）の材質も、反応に悪影響を与えないものであればよく、実行する反応の種類に応じ、適宜、変更することもできる。例えばシリコン樹脂、フッ素系樹脂などを用いることができる。

本実施例では、シール部材にフッ素ゴムを用いて分解可能な組立式チップとしている。分解可能なマイクロリアクタでは、その内部に閉塞等が生じた場合に分解して洗浄できるため、メンテナンス性が高い。図２においては、アダプタ部材６０、アダプタ部材５０、マイクロリアクタ本体２０、蓋部材３０、蓋部材４０の外周部に、１０個の穴又はねじ孔を形成し、ねじ締結を容易にしている。なお、レーザー接合や接着剤など他の方法を用い、マイクロリアクタ本体２０の表裏に蓋部材３０やアダプタ部材５０を直接固定して分解不可能なマイクロリアクタとしてもよい。分解不可能なマイクロリアクタでは、Ｏリングの破損等によるシールの不具合による、放射性物質等の漏れを回避できる。また、臨床に適用する放射性薬剤を製造する反応に用いる場合には、ディスポーザブルとすることにより、薬剤の品質を確保できる。

図３に、放射化学反応用マイクロリアクタ１０を構成するマイクロリアクタ本体２０の正面図及び裏面図を示す。図４に、マイクロリアクタ本体２０に形成された送液構造の部分拡大図を示す。

図３に示すように、マイクロリアクタ本体２０の周縁部には縦方向に４個、横方向に３個の締結用から穴２９が形成されている。この穴２９よりも中心側には、角部が丸く形成された長方形の溝２８が設けられている。溝２８には不図示のシール部材が装着される。

図３の（ａ）に示すマイクロリアクタ本体２０の表面側には、溝２８よりも中心側に第１の液体と第２の液体を混合するための流路が形成されている。図４に、当該流路の部分拡大図を示す。

本実施例における流路は、上流側から順番に、第１溶液供給部２１と、第１溶液誘導流路部２２と、第２溶液供給部２３と、漏斗状部２４と、処理部２５と、溶液排出部２６とで構成されている。

第１溶液誘導流路部２２は、それぞれが一定幅を有し、かつ、幅方向に一定幅ずつ離れて形成された１３本の流路（第１の流路）の集合体として構成される。第１溶液誘導流路部２２を構成する各流路は、それぞれが平行に形成された２つの壁で挟まれた空間として構成される。１３本の流路の両端は開口端として形成されている。１３本の流路の最上流部には、第１原料溶液１２３をマイクロリアクタ本体２０の裏面側から導入する第１溶液供給部２１が形成されている。第１溶液供給部２１から導入された第１原料溶液１２３は、図中の下端側に位置する流出口まで帯状の流れとして誘導される。第１溶液誘導流路部２２の流出口は、漏斗状部２４の入口側開口に接続されている。

ここで、第１溶液供給部２１は、マイクロリアクタ本体２０の表面と裏面を連結する１３個の開口（第１溶液供給ノズル２１Ａ）により形成されている。図４に示すように、第１溶液供給ノズル２１Ａは、マイクロリアクタ本体２０の幅方向に、ノズルの表面直径とほぼ同じ長さ間隔で１列に形成される。この第１溶液供給ノズル２１Ａを通じ、第１原料溶液１２３が第１溶液誘導流路部２２に導入される。

なお、マイクロリアクタ本体２０の裏面には、図３の（ｂ）に示すように、供給液である第１原料溶液１２３を一時的に溜める第１溶液溜部２７ａが形成されており、第１溶液溜部２７ａの領域内に第１溶液供給ノズル２１Ａの裏面側の開口が位置している。因みに、第１溶液溜部２７ａは、マイクロリアクタ本体２０の裏面に対して厚み方向に窪んだ凹部として形成される。この第１溶液溜部２７ａは、アダプタ部材５０の入口ポート部５１と連結されている。

第２溶液供給部２３は、第１溶液誘導流路部２２を構成する１３本の流路で挟まれた空間内に配置され、第２原料溶液１２４の漏斗状部２４への導入に用いられる。図４に示すように、第１溶液誘導流路部２２を平行な１３本の流路として形成する場合、各流路の間には、第１溶液誘導流路部２２と同じ幅を有し、かつ、幅方向に一定幅ずつ離れた１２本の流路（第２の流路）が形成される。本明細書では、これら１２本の流路の最下流位置に第２溶液供給部２３を配置する。

第２溶液供給部２３が配置される第２の流路の流出口は、漏斗状部２４の入口側開口に接続されている。ここで、第２溶液供給部２３は、マイクロリアクタ本体２０の表面と裏面を連結する１２個の開口（第２溶液供給ノズル２３Ａ）により形成されている。図４に示すように、第２溶液供給ノズル２３Ａは、マイクロリアクタ本体２０の幅方向に、ノズルの表面直径とほぼ同じ長さ間隔で１列に形成される。この第２溶液供給ノズル２３Ａを通じ、第２原料溶液１２４が第２溶液誘導流路部２２に導入される。

なお、マイクロリアクタ本体２０の裏面には、図３の（ｂ）に示すように、供給液である第２原料溶液１２４を一時的に溜める第２溶液溜部２７ｂが形成されており、第２溶液溜部２７ｂの領域内に第２溶液供給ノズル２３Ａの裏面側の開口が位置している。因みに、第２溶液溜部２７ｂは、マイクロリアクタ本体２０の裏面に対して厚み方向に窪んだ凹部として形成される。この第２溶液溜部２７ｂは、アダプタ部材５０の入口ポート部５１と連結されている。

以上のように、第１溶液供給部２１（すなわち、第１溶液供給ノズル２１Ａ）は、第２溶液供給部２３（すなわち、第２溶液供給ノズル２３Ａ）よりも上流側に位置している。すなわち、第１溶液供給部２１から漏斗状部２４の入口までの流路長は、第２溶液供給部２３から漏斗状部２４の入口までの流路長よりも十分長く形成されている。このように、第１原料溶液１２３は、第１溶液誘導流路部２２（第１の流路）の最上流部から流出口まで比較的長い距離を帯状に流れる結果、微細な第１原料溶液１２３の安定した流れを確立（形成）することができる。その結果、第２原料溶液１２４は、第１原料溶液１２３で形成される帯状の流れに挟まれるように、漏斗状部２４に導入できる。

因みに、漏斗状部２４は、流入側の流路幅が最も広く、流出側ほどその流路幅が狭くなるように漏斗形状に製造されている。漏斗状部２４の流出口は、その流路幅と同じ流路幅を有する所定長の処理部２５に接続される。このため、図４の場合には、漏斗状部２４に導入された２５本の帯状の流れ（１３本の第１原料溶液１２３の流れと１２本の第２原料溶液１２４の流れ）で形成される多層流を幅方向に収縮した状態で処理部２５に導入することができる。すなわち、処理部２５の流路幅がある程度太くても、その内部に形成される層流の幅を狭くすることが可能となる。このように、第１原料溶液１２３と第２原料溶液１２４を多数の層流として処理部２５に導入することにより、送液量を確保しながらも安定した混合が可能となる。

なお、処理部２５における反応により生成された生成物溶液は溶液排出部２６へと導かれる。溶液排出部２６は、図３の（ａ）及び（ｂ）に示すように、マイクロリアクタ本体２０の表面から裏面まで連結する孔として形成されている。従って、生成物溶液は、マイクロリアクタ本体２０の表面から裏面へと導出される。なお、図２に示すように、このマイクロリアクタ本体２０の裏面側の溶液排出部２６は、アダプタ部材５０の出口ポート部５２と連結されている。また、出口ポート部５２は、アダプタ部材６０の出口部６４に連結されている。これにより、マイクロリアクタ本体２０の流路において生成された生成物溶液は、アダプタ部材６０の裏面（図中下面）側に形成された溶液排出口６２から排出される。

［放射化学反応用マイクロリアクタ１０における溶液の流れ］
続いて、図１〜図４を用い、本実施例に係るマイクロリアクタ本体２０の流路上で実現される液体の流れを説明する。

図１に示した第１溶液導入部１１０から送液された第１原料溶液１２３は、アダプタ部材６０の下側面に形成された第１溶液導入口６１ａから放射化学反応用マイクロリアクタ１０内に導かれる。溶液導入口６１ａは、不図示のソケットを取り付けるために大径に形成されており、アダプタ部材６０、アダプタ部材５０の***、アダプタ部材５０の上側面に設置された入口ポート部５１を経て、第１原料溶液１２３を第１溶液溜部２７ａに導く。

第１溶液溜部２７ａは、第１原料溶液１２３を、全ての第１溶液供給ノズル２１Ａに対して等しい圧力で供給できる量を溜める最低限度の容量を備えている。

第１溶液溜部２７ａを満たした第１原料溶液１２３は、全ての第１溶液供給ノズル２１Ａに等しい圧力にて供給される。その結果、全ての第１溶液供給ノズル２１Ａからほぼ均一に第１原料溶液１２３が吐出され、各第１溶液供給ノズル２１Ａから第１溶液誘導流路部２２に導かれる。

第１溶液誘導流路部２２は、第１溶液供給ノズル２１Ａの表面直径とほぼ同じ大きさの流路幅であり、流路深さもほぼ同じ大きさである。この流路幅の十数倍程度の流路長さを経た後に、第１原料溶液１２３は、流路幅が漏斗状に形成された漏斗状部２４へ流出する。

漏斗状部２４は、マイクロリアクタ本体２０表面をわずかに掘り下げられた溝である。第１溶液誘導流路部２２間に形成される空間部の終端部（最下部）には、多数の第２溶液供給ノズル２３Ａを有する第２溶液供給部２３が形成されている。第２溶液供給ノズル２３Ａは、第１溶液供給ノズル２１Ａとノズル１個分ずつその位置がマイクロリアクタ本体２０の幅方向にずれている。

第２溶液供給ノズル２３Ａは、第１溶液供給部２１と同様の構成であり、マイクロリアクタ本体２０の裏面側に、図３の（ｂ）に示す第２溶液溜部２７ｂを有している。第１原料溶液１２３と同様、第２原料溶液１２４も、第２溶液導入口６１ｂからアダプタ部材６０、アダプタ部材５０の***、アダプタ部材５０の上側面に設置された入口ポート部５１、マイクロリアクタ本体２０の裏面に形成された第２溶液溜部２７ｂを経て、マイクロリアクタ本体２０の表側に供給される。第２原料溶液１２４は、第２溶液供給ノズル２３Ａから吐出され、漏斗状部２４へ導かれる。

第１溶液供給部２１から導入された第１原料溶液１２３が誘導される第１溶液誘導流路部２２においては、第１溶液供給ノズル２１Ａの位置からマイクロリアクタ本体２０の長手方向（溶液の流れ方向）に沿って、第１原料溶液１２３の多数の帯状の流れとして互いに独立するように、第１溶液誘導流路部２２を構成する第１の流路の間には、各流路と同じ幅の空間が形成されている。この空間を、本明細書では、第２の流路と呼んでいる。このように、第１溶液供給ノズル２１Ａと第２溶液供給ノズル２３Ａは、幅方向に交互にずれて配置されるため、多数の第１溶液供給ノズル２１Ａから吐出された第１原料溶液１２３と多数の第２溶液供給ノズル２３Ａから吐出された第２原料溶液１２４は、漏斗状部２４において、幅方向に交互に帯状に流れる多層流れを形成する。

このように、第１溶液供給部２１、第１溶液誘導流路部２２、第２溶液供給部２３、漏斗状部２４は、２種類の溶液をそれぞれ複数の帯状の流れに分割した後、それらを交互に配した多層流れを形成する。漏斗状部２４で形成された多層流れは、マイクロリアクタ本体２０の長手方向（溶液の流れ方向）に流れるのに伴い、細分された各流れの幅方向断面積が収縮され、加速した流れとなって処理部２５へと流入する。すなわち、漏斗状部２４から処理部２５に移動する際に、溶液の流れの幅は、多層流れの接触界面に垂直な方向に徐々に収縮され、多層流れを構成する個々の溶液層の幅方向長さが狭くなる。

処理部２５は、マイクロリアクタ本体２０の長手方向に延びる流路であり、その終端が溶液排出部２６に達している。処理部２５の長さは、第１原料溶液１２３と第２原料溶液１２４の混合に必要な時間が確保できれば良い。従って、処理部２５の流路幅と長さは、２種類の溶液が完全に混合できる拡散時間に応じて決めれば良く、その形状も、図３に示すように直線状である必要はない。例えば蛇行状でもよく、渦巻き状でも良い。目的に応じて流路長を変えられるように、アダプタ部材５０の出口ポート部５２、アダプター部材６０の出口部６４には複数個の穴が形成されている。

混合が完了した第１原料溶液１２３と第２原料溶液１２４は、マイクロリアクタ本体２０の下部中央に形成された液体排出部２６から、アダプタ部材５０の出口ポート部５２、アダプタ部材６０の溶液排出口６２を経て、放射化学反応用マイクロリアクタ１０外に接続された回収ユニット３０１にて回収される。

［混合性能］
続いて、実施例に係る流路構造を有する放射化学反応用マイクロリアクタ１０を用いることにより、多層流れによる混合性能の高さと、流量の高さが両立可能であることを説明する。

異なる溶液同士の混合とは、各溶液を構成する分子を相互に拡散させた状態にすることである。分子拡散により溶液を混合させる際に、混合完了までに要する時間は、接触界面に垂直な方向の溶液の幅、すなわち、分子の拡散距離から導かれる。具体的には、混合時間は接触界面に垂直な方向の溶液の幅の２乗に比例する。

そこで、本実施例では、拡散距離に関係する接触界面に垂直な方向の溶液の幅にあたる第１溶液供給ノズル２１Ａ、第２溶液供給ノズル２３Ａ、第１溶液誘導流路部２２及び処理部２５の幅を短縮している。

その一方で、接触界面に垂直な方向の溶液の幅を短縮すると、圧力損失が接触界面に垂直な方向の溶液の幅の４乗に反比例して高くなり、溶液を送液する量が減ってしまう。そこで、本実施例においては、溶液の流れを並列に多数に形成することにより、混合速度の高速化と送液量の増加とを両立させている。

前述の通り、本実施例の場合には、漏斗状部２４において多層流れが形成されるため、２種類の液体の流量に対する接触面積の割合が増加し、接触面で発生する分子拡散が活発になる。これにより、所定時間内の分子拡散量が増加し、マイクロリアクタにおける混合処理を、混合速度と溶液処理量の両面から効率化することができる。

さらに、漏斗状部２４は下流ほど流路幅が収縮する形状であるため、形成された多層流れを構成する各帯状の流れの幅が下流に行くに従い狭められ、分子拡散距離が短縮される。これにより、さらに一段の高速混合が可能となる。なお、分子拡散を用いた混合においては不規則性が無いため、界面の接触状態を混合に必要な時間だけ保持すれば確実に２液を混合することができる。

［流路容量の低減］
続いて、微量な放射化学反応を実施するために必要な流路容量の低減について説明する。ここでは、図５に示す図表を用いて説明する。図５に示す図表は、本実施例の流路各部のサイズ及び容量を示す。図５においては、実施例との比較のために標準容量のマイクロリアクタについて流路各部のサイズと容量も表している。

本実施例では、ｐｇオーダーの微量な放射性物質を取り扱う。このため、溶液濃度を保つために、数１０μＬ〜数１００μＬと低容量の溶液をマイクロリアクタ本体２０に導入する。

従って、流路部分の容量は、第１溶液溜部２７ａ及び第２溶液溜部２７ｂ、第１溶液誘導流路部２２、漏斗状部２４、処理部２５を含んだ合計で１３５μＬ以下であることが好ましい。例えば１３０μＬ以下、１２５μＬ以下、１２０μＬ以下、１１５μＬ以下、１１０μＬ以下、１１０μＬ以下、１０５μＬ以下、１００μＬ以下、９５μＬ以下、９０μＬ以下、８５μＬ以下、８０μＬ以下、７５μＬ以下、７０μＬ以下、６５μＬ以下、６０μＬ以下、５５μＬ以下、５０μＬ以下、４５μＬ以下、４０μＬ以下、３５μＬ以下、３０μＬ以下、２５μＬ以下であることが好ましい。

特に、第１溶液溜部２７ａ及び第２溶液溜部２７ｂの容量が、原料溶液量よりも大きい場合には、第１溶液溜部２７ａ及び第２溶液溜部２７ｂにおいて、原料溶液と原料溶液を送液する溶媒が拡散する可能性がある。従って、第１溶液溜部２７ａ及び第２溶液溜部２７ｂの各容量は、送液する原料溶液の容量より低容量であることが好ましく、２０μＬ以下であることが好ましい。より好ましくは、各容量は、１５μＬ以下、１０μＬ以下、５μＬ以下であってもよい。

ところで、流路部分の容量を減らす方法には、流路幅を縮小する方法がある。流路幅の縮小は、送液流量を著しく低下しない２００μｍとした。また、流路部分の容量を減らす別の方法として、漏斗状部２４を流れる多層流れの本数を減らす方法がある。多層流れの減数は、分子拡散速度が著しく低下しない２５本とした。

図５の図表では、前述した図４とは異なり、第１溶液供給ノズル２１Ａの直径を２００μｍとし、１３個設けられているものとする。また、第２溶液供給ノズル２３Ａの直径も２００μｍとし、１２個設けられているものとする。この場合、漏斗状部２４の流入口側では、第１原料溶液１２３と第２原料溶液１２４とが２００μｍ間隔で、交互に２５列配置される。

この多層流れを幅方向に収縮して流路幅２００μｍの処理部２５に導入すると、１列当たりの層流幅が拡散距離に等しいから、その大きさは８μｍとなる。このことは、第１原料溶液１２３と第２原料溶液１２４の拡散係数を水で考えると、わずか０．０１秒以下で混合が完了することを意味する。

なお、本実施例における処理部２５の流路長は１３ｍｍであり、流路容量は０．５μＬである。前記した混合時間０．００８ｓから算出すると、最低４ｍＬ／分以上の全流量で送液すれば、処理部２５を通過する間に、第１原料溶液１２３と第２原料溶液１２４の混合を完全に終了させることができる。

なお、多層流れを乱さず保持するには、流路内の流れが層流であることが望ましい。本実施例の場合には、処理部２５において流れが層流であるように、流れの状態を示すレイノルズ数Ｒｅの上限を２０００以下に設定する。ここでレイノルズ数Ｒｅは、液体の流速をｖ、流路の代表長さをｄ、液体の動粘性係数をνとした時に、Ｒｅ＝ｖｄ／νで表わされる。ここで、ｄを処理部２５の流路幅である２００μｍとし、νをは水で考え、さらに第１原料溶液１２３と第２原料溶液１２４の合計流量を２０ｍＬ／分と考えると、レイノルズ数Ｒｅは２０００以下となる。

すなわち、本実施例の処理部２５では、第１原料溶液１２３及び第２原料溶液１２４の両方を合わせた全流量２０ｍＬ／分程度以下で層流を保つことができる。

上述したように、本実施例では、処理部２５において第１原料溶液１２３及び第２原料溶液１２４がいずれも層流になるように設定している。従って、放射化学反応用マイクロリアクタ１０の混合性能は、多層流れの層数と処理部２５における流路幅により決定される。

図５に比較例として示す標準容量のマイクロリアクタと同等の混合性能を維持した上で、実施例に係る放射化学反応用マイクロリアクタ１０の低容量化を図るには、処理部２５に形成される層流幅が１０μｍ以下となることが好ましい。

しかし、多層流れの本数を多くすると、液体溜部２７の容量が大きくなってしまうため、処理部２５の流路幅は１００μｍ〜１０００μｍが好ましい。なお、処理部の流路幅は、反応容器による処理量によっても異なり、１５０μｍ、２００μｍ、２５０μｍ、３００μｍ、３５０μｍ、４００μｍ、４５０μｍ、５００μｍ、５５０μｍ、６００μｍ、６５０μｍ、７００μｍ、７５０μｍ、８００μｍ、８５０μｍ、９００μｍ、９５０μｍでもよい。

一般的なマイクロリアクタのＹ字型流路において、本実施例と同等の分子拡散速度を達成するには、本実施例における処理部２５に形成される多層流れの層流幅８μｍ相当の微細流路を形成しなければならない。しかし、８μｍ相当の流路幅で溶液を流そうとすると、圧力損失がかかり、流量を増加することが困難となる。

しかし、本実施例では、層流幅は８μｍだが、流路幅は２００μｍであるため、流路幅８μｍと同等の混合性能で、圧力損失は１／１×１０^５となり、流量を高く保つこともできる。上述してきたように、本実施例では２００μｍの多層流れが２５本も設置された流路ながら、流路部分の容量が３１μＬと小さく、流路幅が数１０μｍと同等の分子拡散速度を実現でき、かつ、２０ｍＬ／分による高速での送液が可能となる。

また、本実施例では、第１原料溶液１２３の流れを安定化させるための助走区間（すなわち、第１溶液誘導流路部２２）を設け、第１原料溶液１２３の流れが安定した位置（すなわち、流出口付近）に第２溶液供給部２３を設けて第２原料溶液１２４を導入することにより、特許文献５〜７に比して安定した多層流れを漏斗状部２４内に形成することができる。

また、本実施例の場合には、処理部２５における第１原料溶液１２３と第２原料溶液１２４の混合を層流を用いて行うため、乱流を使用する場合に比して再現性の高い混合処理を実現することができる。

また、本実施例の場合には、流路容量が少なく済むだけでなく、特許文献７のように流路を隔離する液体を用いずに済むため、処理部２５におけるサンプル濃度を高めることができ、反応効率を高めることができる。

［実施例２］
ここでは、放射化学反応用マイクロリアクタシステム１（図１）において、放射化学反応用マイクロリアクタ１０に対してサンプルを送液するために使用する流路の実施例を説明する。図６に、本実施例に係る送液流路の概要を示す。

第１溶媒１２１及び第２溶媒１２２を送液するシリンジ１０８の容量は、送液する溶媒量に応じて選択すれば良い。この本実施例では５ｍＬとする。

同様に、第１原料溶液１２３及び第２原料溶液１２４を原料用サンプルループ１０６に注入する原料溶液注入用シリンジ９０１の容量は、原料溶液量に応じて選択すれば良い。この実施例では１ｍＬとする。

また、溶媒吸引ライン１０３の流路幅は、送液する第１溶媒１２１及び第２溶媒１２２の容量に応じて選択すれば良い。ただし、流路幅が狭くなると、シリンジ１０８への吸引時間が長くなる。本実施例では１ｍｍとする。

また、溶媒廃液ライン１０４及び原料導入ライン１０５の流路幅は、送液する第１原料溶液１２３及び第２原料溶液１２４の容量に応じて選択すれば良い。デッドボリュームを低減するには、流路幅が狭い方が望ましい。本実施例では０．５ｍｍとした。

第１溶液導入部１１０及び第２溶液導入部１１１の流路幅は、送液する原料溶液１２３及び１２４の容量に応じて選択すれば良い。送液能力を高めるには流路幅が広い方が望ましい。本実施例では０．５ｍｍとした。

滞留部２０２及び生成物回収ライン３０３の流路幅は、送液する第１原料溶液１２３及び第２原料溶液１２４の容量に応じて選択すれば良い。反応効率を向上するには１ｍｍ以下であることが望ましい。本実施例では０．５ｍｍとした。

サンプルの回収率を高くするには、原料導入ライン１０５、原料用サンプルループ１０６、第１溶液導入部１１０、第２溶液導入部１１１、滞留部２０２、生成物回収ライン３０３の流路幅が同じであることが望ましい。本実施例では０．５ｍｍで統一した。

廃液ライン１０４、原料導入ライン１０５、第１溶液導入部１１０、第２溶液導入部１１１、滞留部２０２、生成物回収ライン３０３、廃液回収ライン３０４の流路長は、操作に支障が無い長さであれば良い。本実施例では以下のように設定した。サンプルループドレイン９０２の流路長を６０ｍｍ、原料導入ライン１０５の流路長を２４０ｍｍ、第１溶液導入部１１０の流路長を６００ｍｍ、第２溶液導入部１１１の流路長を６００ｍｍ、滞留部２０２と生成物回収ライン３０３の合計流路長を２８５ｍｍとする。

原料用サンプルループ１０６の容量は、送液する第１原料溶液１２３及び第２原料溶液１２４の送液予定容量より多ければ良い。デッドボリュームを低減するには、第１原料溶液１２３及び第２原料溶液１２４の送液容量と同じ、又は、第１原料溶液１２３及び第２原料溶液１２４の送液予定容量より多く、かつ、可能な限り送液予定容量に近い容量であることが望ましい。本実施例では、第１原料溶液１２３及び第２原料溶液１２４の送液予定容量を各２００μＬとし、原料用サンプルループ１０６の容量も２００μＬとした。

原料導入ライン１０５から導入される第１原料溶液１２３及び第２原料溶液１２４の注入量は、サンプルループドレイン９０２と原料導入ライン１０５の容量を考慮し、各３００μＬとし、原料用サンプルループ１０６からループオーバーさせて送液容量２００μＬとした。

送液切り替えバルブ１０２のデッドボリュームは少ない方が望ましい。そこで、本実施例では、送液切り替えバルブ１０２のデッドボリュームは３．４μＬとする。

［実施例３］
本実施例では、前述した放射化学反応用マイクロリアクタ本体２０による送液性能の評価結果を説明する。ここでは、放射化学反応用マイクロリアクタ本体２０の送液性能は、送液時の圧力損失より評価した。マイクロリアクタ本体２０への溶媒の送液には、実施例２（図６）に示した寸法を有する送液流路を用いるものとする。

図７に、放射化学反応用マイクロリアクタ本体２０による送液性能７０１と、図５に比較例として示した標準容量のマイクロリアクタの送液性能７０２を示す。縦軸は圧力損失であり、横軸は全流量である。

図７に示すように、本実施例に係る放射化学反応用マイクロリアクタ本体２０では、流路部分の容量が３１μＬと、標準容量のマイクロリアクタの１８４μＬに比して小さいが、圧力損失は標準容量のマイクロリアクタと同等である。従って、本実施例に係る放射化学反応用マイクロリアクタシステム１（図１）は、圧力損失５００ｋＰａまで、安全に送液することが可能である。このように、本実施例に係るマイクロリアクタ本体２０は、６倍の容量の標準容量マイクロリアクタと同等の流量で送液可能な送液性能を有することが明らかとなった。

本実施例に係るマイクロリアクタ本体２０において、２０ｍＬ/分という高い流量での送液が可能であるのは、図５に示したように処理部２５の実際の流路幅が２００μｍと比較的広いからである。ただし、処理部２５には多層流れが導入されるため、処理部２５内では８μｍの層流が形成されていると算出される。すなわち、本実施例に係るマイクロリアクタ本体２０は、流路幅２００μｍの処理量を有しながら、流路幅８μｍ相当の混合性能を有すると算出される。実際の混合性能については、実施例４に示す。

［実施例４］
本実施例では、マイクロリアクタ本体２０の混合性能を評価した結果を説明する。本実施例においては、マイクロリアクタの混合性能を、混合性能評価方法として知られている、Villermaux-Dushman反応を用いて評価した。マイクロリアクタ本体２０への溶媒の送液には、実施例２（図６）で説明した送液流路を使用した。

図８に、マイクロリアクタ本体２０による混合性能８０１と、図５に比較例として示した標準容量のマイクロリアクタの混合性能８０２と、バッチ法による混合性能８０３の評価結果を示す。縦軸は混合性能であり、横軸は全流量である。

図８に示すように、本実施例に係る放射化学反応用マイクロリアクタ１０は、全流量０．５ｍＬ／分〜２０ｍＬ／分まで、バッチ法よりも高い混合性能を示した。また、本実施例に係る放射化学反応用マイクロリアクタ１０は、全流量０．２ｍＬ／分〜２０ｍＬ／分までは、標準容量のマイクロリアクタより高い混合性能を示した。

実施例１〜４より、マイクロリアクタ本体２０は、流路部分の容量が３１μＬと低容量でありながら、処理部２５の流れ幅は８μｍと算出されるため送液性能が高く、混合性能も高いことが明らかとなった。

［実施例５］
本実施例では、本実施例に係る放射化学反応用マイクロリアクタシステム１に、実施例２（図６）に示す寸法の送液流路を適用し、２００μＬずつの第１原料溶液１２３及び第２原料溶液１２４を送液した場合における生成物溶液３０６の回収結果を示す。

なお、本実施例においては、１０ＭＢｑの[^１１Ｃ]ＣＨ_３Ｉ、ＤＭＳＯ溶液２００μＬを第１原料溶液１２３とし、ＤＭＳＯ溶液２００μＬを第２原料溶液、第１溶媒１２１及び第２溶媒１２２とする。また、放射化学反応用マイクロリアクタシステム１のマイクロリアクタ１０に、室温にて、１ｍＬ／分で第１原料溶液１２３及び第２原料溶液１２４を送液した。

また、リアクタユニット２０１内の放射化学反応用マイクロリアクタ１０及び滞留部２０２を通過した生成物溶液の放射能を回収ユニット３０１内の放射能センサ３０５で検知し、放射能測定ユニット５０１で測定した。また、送液ユニット１０１内の放射能センサ１０７で検知し、放射能測定ユニット５０１で測定した。ここで、原料用サンプルループ１０６内に導入された[^１１Ｃ]ＣＨ_３Ｉの放射能を１００％として、生成物溶液の放射能の割合を算出し、それを回収率とした。

図９に、生成物溶液の回収結果をグラフで示す。縦軸は加算回収率であり、横軸は溶液送液量である。図９が示すように、生成物溶液（サンプル）回収位置１００１において７５％の生成物溶液が回収された。

従って、本実施例に係る放射化学反応用マイクロリアクタシステム１において、第１原料溶液１２３及び第２原料溶液１２４をそれぞれ２００μＬ、合計４００μＬだけ送液する場合、マイクロリアクタ本体２０を通過した混合溶液が７５％回収できることが明らかとなった。

［実施例６］
本実施例では、マイクロリアクタ本体２０を用いる放射化学反応用マイクロリアクタシステム１において、実施例２（図６）に示す寸法の送液流路を適用し、放射化学反応を実施した結果を示す。なお、送液流路中、滞留部２０２と生成物回収ライン３０３の合計流路長は２０３８ｍｍとした。

また、１０ＭＢｑの[^１１Ｃ]ＣＨ_３Ｉ、ＤＭＳＯ溶液２００μＬを第１原料溶液１２３とし、２ｍｇ／ｍＬのＭＡＳＢ、ＤＭＳＯ溶液２００μＬを第２原料溶液１２４とし、ＤＭＳＯ溶液を第１溶媒１２１及び第２溶媒１２２とする。また、放射化学反応用マイクロリアクタシステム１のマイクロリアクタ１０に、室温にて、１ｍＬ／分で第１原料溶液１２３及び第２原料溶液１２４を送液した。

また、生成物溶液は、リアクタユニット２０１内の滞留部２０２内に２分間静置し、回収ユニット３０１内の生成物回収ライン３０３から回収した。回収サンプルは、生成物溶液回収位置１００１における４００μＬとした。

回収した生成物溶液をＨＰＬＣ分析し、ＲＩ検出でのピーク面積比から目的物である[^１１Ｃ]ＤＡＳＢの収率を算出した。

図１０に、放射化学反応用マイクロリアクタ１０を用い、[^１１Ｃ]ＣＨ_３ＩとＭＡＳＢの放射化学反応の結果得られた反応混合物中の目的物 [^１１Ｃ]ＤＡＳＢの生成率と、バッチ法での[^１１Ｃ]ＣＨ_３ＩとＭＡＳＢの放射化学反応の結果得られた反応混合物中の目的物[^１１Ｃ]ＤＡＳＢの生成率を示す。

バッチ法は、１０ＭＢｑの[^１１Ｃ]ＣＨ_３Ｉ、ＤＭＳＯ溶液２００μＬ、２ｍｇ／ｍＬのＭＡＳＢ、ＤＭＳＯ溶液２００μＬを５ｍＬガラスＶバイアル内に入れた状態で、室温にて、マグネチックスターラーで２分間撹拌した。

図１０に示す通り、放射化学反応用マイクロリアクタシステム１（図１）でバッチ法と同等の生成率で目的物である[^１１Ｃ]ＤＡＳＢが生成された。

本実施例より、放射化学反応用マイクロリアクタ１０を用いる放射化学反応用マイクロリアクタシステムを用いれば、４００μＬの低容量の原料溶液を送液して放射化学反応を実施させることにより、２分間という短時間で、目的とする生成物溶液が生成され回収できることが明らかとなった。

１…放射化学反応用マイクロリアクタシステム
１０…放射化学反応用マイクロリアクタ
２０…マイクロリアクタ本体
２１…第１溶液供給部
２１Ａ…第１溶液供給ノズル
２２…第１溶液誘導流路部
２３…第２溶液供給部
２３Ａ…第２溶液供給ノズル
２４…漏斗状部
２５…処理部
２６…溶液排出部
２７ａ…第１溶液溜部
２７ｂ…第２溶液溜部
２８…溝
２９…穴
３０…蓋部材
４０…蓋部材
５０…アダプタ部材
５１…入口ポート部
５２…出口ポート部
６０…アダプタ部材
６１ａ…第１溶液導入口
６１ｂ…第２溶液導入口
６２…溶液排出口
６３…入口部
６４…出口部
１０１…送液ユニット
１０２…送液切り替えバルブ
１０３…溶媒吸引ライン
１０４…溶媒廃液ライン
１０５…原料導入ライン
１０６…原料用サンプルループ
１０７…放射能センサ
１０８…シリンジ
１０９…シリンジポンプ
１１０…第１溶液導入部
１１１…第２溶液導入部
１２１…第１溶媒
１２２…第２溶媒
１２３…第１原料溶液
１２４…第２原料溶液
１３１Ａ…温度制御信号
１３１Ｂ…フィードバック信号
１３２Ａ…放射能測定信号
１３２Ｂ…フィードバック信号
１３３Ａ…放射能測定信号
１３３Ｂ…フィードバック信号
１４１Ａ…フィードバック信号
１４１Ｂ…制御信号
１４２…データ通信信号
１４３…データ通信信号
１４４…データ通信信号
１４５…データ通信信号
２０１…リアクタユニット
２０２…滞留部
３０１…回収ユニット
３０２…回収切り替えバルブ
３０３…生成物回収ライン
３０４…廃液回収ライン
３０５…放射能センサ
４０１…温度調節ユニット
５０１…放射能測定ユニット
６０１…制御装置
７０１…マイクロリアクタ本体２０の送液性能
７０２…標準容量のマイクロリアクタの送液性能
８０１…マイクロリアクタ本体２０の混合性能
８０２…標準容量のマイクロリアクタの混合性能
８０３…バッチ法の混合性能
９０１…原料溶液注入用シリンジ
９０２…サンプルループドレイン
１００１…生成物溶液（サンプル）回収位置

Claims

第１及び第２の液体を混合する反応システムにおいて、
それぞれが一定幅を有し、かつ、幅方向に一定幅ずつ離れて形成される複数の流路で構成される第１の流路と、
前記第１の流路の各流路に前記第１の液体を導入する第１のノズルと、
それぞれが一定幅を有し、かつ、前記第１の流路を構成する前記複数の流路の間に形成される一定幅を有する１つ又は複数の流路から構成され、前記第１の流路より流路長が短い第２の流路と、
前記第１のノズルよりも下流側の位置に配置され、前記第２の流路に前記第２の液体を導入する第２のノズルと、
前記第１の流路及び前記第２の流路の下流端に接続され、前記第１の流路から帯状に流出される前記第１の液体の流れと前記第２の流路から帯状に流出される前記第２の液体の流れが交互に並ぶ多層流の幅を流れに沿って収縮する漏斗状部と、
前記漏斗状部において収縮された多層流にて前記第１の液体と前記第２の液体を混合する処理部と、を有する反応容器を含み、前記反応容器に接続され、前記反応容器より送出された液体を保持する滞留部を有する反応ユニットと、
前記反応容器に前記第１の液体と前記第２の液体をそれぞれ供給する送液ユニットと、
前記反応ユニットで生成された液体を回収する回収ユニットと、
前記反応ユニットの温度を制御する温度制御ユニットと、
前記送液ユニットおよび前記回収ユニットに設けられたセンサにより、前記送液ユニットおよび前記回収ユニット内に保持する液体の放射能を測定する放射能測定ユニットと、
前記送液ユニット、前記反応ユニット、前記回収ユニット、前記温度制御ユニットを制御する制御装置と
を有し、
前記制御装置は、前記放射能測定ユニットによる前記回収ユニットの放射能測定結果に基づき、放射能物質を含む液体のみを回収するように前記回収ユニットを制御することを特徴とする反応システム。
第１及び第２の液体を混合する反応システムにおいて、
それぞれが一定幅を有し、かつ、幅方向に一定幅ずつ離れて形成される複数の流路で構成される第１の流路と、
前記第１の流路の各流路に前記第１の液体を導入する第１のノズルと、
それぞれが一定幅を有し、かつ、前記第１の流路を構成する前記複数の流路の間に形成される一定幅を有する１つ又は複数の流路から構成され、前記第１の流路より流路長が短い第２の流路と、
前記第１のノズルよりも下流側の位置に配置され、前記第２の流路に前記第２の液体を導入する第２のノズルと、
前記第１の流路及び前記第２の流路の下流端に接続され、前記第１の流路から帯状に流出される前記第１の液体の流れと前記第２の流路から帯状に流出される前記第２の液体の流れが交互に並ぶ多層流の幅を流れに沿って収縮する漏斗状部と、
前記漏斗状部において収縮された多層流にて前記第１の液体と前記第２の液体を混合する処理部と、を有する反応容器を含み、前記反応容器に接続され、前記反応容器より送出された液体を保持する滞留部を有する反応ユニットと、
前記反応容器に前記第１の液体と前記第２の液体をそれぞれ供給する送液ユニットと、
前記反応ユニットで生成された液体を回収する回収ユニットと、
前記反応ユニットの温度を制御する温度制御ユニットと、
前記送液ユニット、前記反応ユニット、前記回収ユニット、前記温度制御ユニットを制御する制御装置と
を有し、
前記送液ユニットは、
前記第１の液体の導入用に用意される第１のループ状流路と、
前記第２の液体の導入用に用意される第２のループ状流路と、
前記第１の液体とは異なる第３の液体の導入用に用意され、第１の送液切替バルブを通じて、前記第１のループ状流路を経由して前記反応容器の前記第１のノズルに接続される又は前記反応容器の前記第１のノズルに直接接続される第１の送液用流路と、
前記第２の液体とは異なる前記第３の液体の導入用に用意され、第２の送液切替バルブを通じて、前記第２のループ状流路を経由して前記反応容器の前記第２のノズルに接続される又は前記反応容器の前記第２のノズルに直接接続される第２の送液用流路と、
前記第１の液体と前記第３の液体の前記反応容器の前記第１のノズルへの導入を切り替える前記第１の送液切替バルブと、
前記第２の液体と前記第３の液体の前記反応容器の前記第２のノズルへの導入を切り替える前記第２の送液切替バルブとを有し、
前記制御装置は、前記第１及び第２の液体の前後をそれぞれ前記第３の液体で挟んだ状態で送液されるように前記第１及び第２の送液切替バルブを制御することを特徴とする反応システム。
請求項１又は２に記載の反応システムにおいて、
前記反応容器の前記処理部に流入する各層流の幅は４０μｍ以下であることを特徴とする反応システム。
請求項１又は２に記載の反応システムにおいて、
前記反応容器の前記処理部の流路幅は１００μｍ〜１０００μｍであることを特徴とする反応システム。
請求項１又は２に記載の反応システムにおいて、
前記反応容器は、
前記第１の液体を前記第１の流路に導入する前に一時的に保持する第１の溶液溜部と、前記第２の液体を前記第２の流路に導入する前に一時的に保持する第２の溶液溜部と、を有し、
前記第１の溶液溜部の容量と、前記第２の溶液溜部の容量と、前記第１の流路内で第１の液体が流れる区間の容量と、前記第２の流路内で第２の液体が流れる区間の容量と、前記漏斗状部の容量と、前記処理部の容量との総和が１３５μＬ以下であることを特徴とする反応システム。
請求項５に記載の反応システムにおいて、
前記第１の溶液溜部の容量と前記第２の溶液溜部の容量はいずれも２０μＬ以下であることを特徴とする反応システム。
請求項１に記載の反応システムにおいて、
前記処理部内に形成される流れは層流であることを特徴とする反応システム。