BRPI0610551A2 - compostos orgánicos - Google Patents
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Abstract
A presente invenção refere-se a novas formas de sais farmaceuticamente aceitáveis de camostato, processos para liofilização, formulações de gosto mascarado, formuiações de nebulização e o uso de cada um dos precedentes no tratamento de doenças respiratórias, particularmente fibrose cística e doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD).
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS ORGÂNICOS".
A presente invenção refere-se a compostos orgânicos, sais,formulações e processos e seu uso como farmacêuticos.
A invenção prove, em um aspecto, o uso de um inibidor de seri-na protease para a preparação de um fármaco para tratamento de uma do-ença mediado por inibição de uma protease ativadora de canal (CAP). A do-ença é preferivelmente uma doença respiratória, especialmente uma sele-cionada entre fibrose cística e doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD).
Exemplos de serina proteases adequadas, cujos inibidores es-tão envolvidos nos usos da presente invenção, incluem tripsina, matriptase,prostasina (PRSS8), plasmina, tPA, uPA, Xa, IXa, trombina, fator tissular,fatores de complemento, triptase, HNE, calicreína (plasma e tecido), matrip-tase e TRMPSS 3 e 4.
Assim, como um primeiro aspecto, a invenção prove o uso deum inibidor de serina protease, por exemplo, um inibidor de uma serina pro-tease selecionada entre tripsina, matriptase, prostasina (PRSS8), plasmina,tPA, uPA, Xa, IXa, trombina, fator tissular, fatores de complemento, triptase,HNE, calicreína (plasma e tecido), matriptase e TRMPSS 3 e 4, na fabrica-ção de fármaco para tratamento de doença mediado por inibição de umaprotease ativadora de canal (CAP), por exemplo de uma doença respiratória,especialmente fibrose cística ou COPD.
Como outro aspecto da presente invenção, a invenção prove ouso de um inibidor de fator Xa na fabricação de um fármaco para tratamentode uma doença mediado por inibição de uma protease ativadora de canal(CAP), por exemplo, a doença respiratória, especialmente fibrose cística ouCOPD.
Inibidores de fator Xa adequados para uso na presente invençãoincluem fondaparin sódico, rivaroxaban, idrapainux sódico, apixaban e ota-mixaban e os compostos especificamente e geralmente descritos em US6.469.036, particularmente RWJ-58643 (J&J), US 6.022.861, US 6.211.154,particularmente MLN-1021 (Millenium), FR2773804, por exemplo SR123781(Sanofi-Aventis), DE19829964, por exemplo tanogitran, US 6.469.026,WO0001704, por exemplo BIBR-1109 (Boehringer Ingelheim), DE19829964,por exemplo BIBT-0871, BIBT-1011 e BIBT-0932CL (Boehringer Ingelheim)e DE19816983. Outros inibidores de fator Xa para uso na presente invençãoincluem os compostos especificamente descritos no documento Expert Opin.Ther. Patents (2006) 16(2): 119-145, por exemplo DX-9065a, DPC-423, Ra-zaxaban, BAY59-7938 e compostos números 5-153.
Como outro aspecto da presente invenção, é provido o uso deum inibidor de trombina na fabricação de fármaco para tratamento de doen-ça mediado por inibição de uma protease ativadora de canal (CAP), por e-xemplo, uma doença respiratória, principalmente fibrose cistica ou doençapulmonar obstrutiva crônica (COPD). Inibidores de trombina adequados parauso na presente invenção incluem argatroban, glicirrizina (Ligand), odiparcil,corthrombin, os compostos especificamente e geralmente descritos em US5.523.308 (J&J), W09102750, por exemplo, Hirulog-1 (Biogen),DE19706229, por exemplo, dabigratan e etexilato de dabigratan,AU8551553, por exemplo, sulfato hidratada de efegatrana, W09311152, porexemplo, inogatrana, US2003134801, por exemplo, LB-30870 (LG Chem),Org42675 (Akzo Nobel), EP559046, por exemplo, napsagatrana,WO0170736, por exemplo, SSR-182289, EP615978, por exemplo, S-18326(Servier), W09513274, por exemplo, UK-156406 (Pfizer), EP0918768, porexemplo, AT-1362 (C&C Research Labs), WO0055156, por exemplo, AT-1459 (C&C Research Labs), JP1999502203, por exemplo, BCH-2763 (NatRes Council of Canada), EP623596, por exemplo, BMS-189090 (BMS),CA2151412, por exemplo, BMS-191032 (BMS), US 5.037.819, por exemplo,BMY-43392-1 (BMS), GB2312674, por exemplo, CGH-1484A (Novartis),EP739886, por exemplo, CI-1028, LB-30057 e PD-172524 (LG Chem),DE4115468, por exemplo, CRC-220 (Dade Behring Marburg), AU8817332,por exemplo, DuP-714 (BMS), JP96333287, por exemplo F-1070 (Fuji Yaku-hin), WO9701338, por exemplo L-373890, L-374087 e L-375052 (Merck),WO9740024, por exemplo L-375378 (Merck), W09842342, por exemplo L-376062 (Merck), WO0251824, por exemplo LK-658 e LK-732 (Lek),WO9705160, por exemplo LR-D/009 (Guidotti), EP479489, por exemplo LY-293435 (Lilly), AU8945880, por exemplo MDL-28050 (Sanofi Aventis),EP195212, por exemplo MDL-73756 (Sanofi Aventis), AU9059742, por e-xemplo MDL-74063 (Sanofi Aventis), JP90289598, por exemplo Cyclotheo-namide A, W09965934, por exemplo NAPAP-PS (Organon), E0858464, porexemplo Org-37432 (Organon), W09847876, por exemplo Org-37476 (Or-ganon), WO9807308, por exemplo Org-39430 (Organon), EP217286, porexemplo OS-396, CA2152205, por exemplo S-30266 (Adir), EP792883, porexemplo S-31214 e S-31922 (Servier), EP471651, por exemplo SDZ-217766e SDZ-MTH-958 (Novartis), W09513274, por exemplo, UK-179094 (Pfizer),W09716444, por exemplo, UK-285954 (Pfizer), WO9801428, por exemplo,XU-817 (BMS), JP96020597, US5510369, WO9736580, W09847876,W09847876, W09746553, W09842342, W09746553, EP863755,US5891909, W09915169, EP0815103, US6117888, WO0075134,WO0075134, WO0138323, EP0944590, WO0264140, EP1117660,EP0944590 e EP0944590.
Como outro aspecto da presente invenção, é provido o uso deum inibidor de triptase na fabricação de um fármaco para tratamento de do-ença mediado por inibição de uma protease ativadora de canal (CAP), porexemplo, uma doença respiratória, especialmente fibrose cística ou doençapulmonar obstrutiva crônica (COPD). Inibidores de triptase de mastócito a-dequados para uso na presente invenção incluem os compostos especifica-mente e geralmente descritos em WO9420527, particularmente APC-366(Celera), e os compostos APC-2059 (Bayer), AVE-8923 (Sanofi-Aventis),MOL-6131 (Molecumetics) e M-58539 (Mochida).
Como outro aspecto da presente invenção, é provido o uso deum inibidor de calicreína na fabricação de um fármaco para tratamento dedoença mediado por inibição de uma protease ativadora de canal (CAP), porexemplo, uma doença respiratória, especialmente fibrose cística ou doençapulmonar obstrutiva crônica (COPD). Inibidores de calicreína adequados pa-ra uso na presente invenção incluem cetraxato e ecalantida.
Como outro aspecto da presente invenção, é provido o uso deum inibidor de tripsina na fabricação de um fármaco para tratamento de do-ença, mediado por inibição de uma protease ativadora de canal (CAP), porexemplo, uma doença respiratória, especialmente fibrose cística ou doençapulmonar obstrutiva crônica (COPD). Inibidores de tripsina adequados parauso na presente invenção incluem mesilato de patamostat e os compostosgeralmente ou especificamente descritos em US 6.469.036, por exemplo,RWJ-58643 (J&J), EP556024, por exemplo, TO-195 (Torii), US 6.469.036,por exemplo, RWJ-56423 (Ortho-McNeil), JP96020570, por exemplo, TT-S24 (Teikoko Chemical), EP588655 e WO0181314.
O inibidor de serina protease da presente invenção é preferivel-mente um inibidor de serina protease similar à tripsina como um inibidor detripsina, matriptase ou prostasina (PRSS8).
Prostasina é uma serina protease similar à tripsina que estápresente em vários tecidos de mamíferos. É uma protease ancorada emmembrana que é expressa na membrana extracelular de células, mas quepode também ser secretada em fluidos corporais como sêmen, urina e líqui-do superficial de vias aéreas. Prostasina, juntamente com proteases comomatriptase, mCAP2, mCAP3, tripsina e elastase neutrofílica, pode estimulara atividade do canal epitelial de sódio sensível à amilorida (ENaC). Inibir es-tas enzimas pode induzir mudanças no transporte epitelial de íons e, portan-to na homeostase de fluido através de membranas epiteliais. Por exemplo,inibição de CAP no rim é considerada promotora de diurese, ao passo queinibição de CAP nas vias aéreas promove a liberação de muco e esputo nopulmão. Inibição de CAP no rim pode, portanto, ser usada terapeuticamentepara tratar hipertensão. Inibição de CAP nas vias aéreas evita a estagnaçãode secreções respiratórias que tende a tornar os pacientes vulneráveis ainfecções bacterianas secundárias.
Inibidores de proteases ativadoras de canal são compostos queinibem a atividade de proteases que estimulam a atividade de canais de í-ons, especialmente do canal epitelial de sódio. Como outro aspecto da pre-sente invenção, é provido o uso de inibidores de proteases ativadoras decanal que são inibidores de serina proteases como antipain, aprotinin, ben-zamidina, camostato, gabexato, leupeptin, nafamostat, pepstatin A, ribavirin,sepimostat e ulinastatin, para uso no tratamento de doença respiratória, es-pecialmente fibrose cística ou COPD. Inibidores de serina protease preferi-dos são inibidores sintéticos de serina proteases similares á tripsina, especi-almente camostato, gabexato, nafamostat e sepimostat.
A invenção prove, em outro aspecto, uso de um composto defórmula I
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na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitá-vel para a preparação de um fármaco para tratamento de uma doença, me-diado por inibição de uma protease ativadora de canal, em que R1 e R2, quepodem ser iguais ou diferentes, representam hidrogênio ou CrC3-alquila; eK é uma ligação covalente carbono-a-carbono, um grupo metileno, um grupoetileno ou um grupo vinileno. "CrC3-alquila" é aqui usado para denotar alqui-la de cadeia reta ou ramificada contendo um a três átomos de carbono.
Dependendo da natureza das variáveis, do correspondente nú-mero de centros de assimetria e também dos materiais de partida e proces-sos escolhidos, os compostos de fórmula I podem ser obtidos na forma demisturas de estereoisômeros, por exemplo, misturas de diastereoisômerosou misturas de énantiôméros, como racematos, ou possivelmente tambémna forma de estereoisômeros puros. Misturas de diastereoisômeros obtení-veis de acordo com o processo ou por algum outro método podem ser sepa-radas de maneira usual em misturas de énantiôméros, por exemplo, racema-tos, ou em diastereoisômeros individuais, por exemplo, com base em dife-renças físico-químicas entre os constituintes por processos conhecidos decristalização fracionada, destilação e/ou cromatografia. Vantajosamente oisômero mais ativo é isolado.
Os compostos representados pela fórmula I são capazes deformar sais de adição ácida, particularmente sais de adição ácida farmaceu-ticamente aceitáveis. Os sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveisdo composto de fórmula I incluem os de ácidos inorgânicos, por exemplo,ácidos halídricos como ácido fluorídrico, ácido clorídrico, ácido bromídrico,ou ácido iodídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico; e ácidos or-gânicos, por exemplo, ácidos alifáticos monocarboxílicos como ácido fórmi-co, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiônico e ácido butírico,hidróxi ácidos alifáticos como ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico ouácido málico, ácidos dicarboxílicos como ácido maléico ou ácido succínico,ácidos aromáticos carboxílicos, como ácido benzóico, ácido p-clorobenzóico,ácido difenilacético, ácido para-bifenil benzóico ou ácido trifenilacético, hi-dróxi ácidos aromáticos como ácido o-hidróxi-benzóico, ácido p-hidróxi-benzóico, ácido 1-hidróxinaftaleno-2-carboxílico, ácido 3-hidróxi-naftaleno-2-carboxílico, ácidos cinâmicos como ácido 3-(2-naftalenil)propenóico, ácidopara-metóxi cinâmico ou ácido para-metil cinâmico, e ácidos sulfônicos comoácido metanossulfônico ou ácido benzenossulfônico. Estes sais podem serpreparados a partir de compostos de fórmula I por procedimentos de forma-ção de sal conhecidos. Sais de adição ácida preferidos incluem sais comácidos clorídrico, sulfúrico, fosfórico, bromídrico, nítrico, acético, láctico, oxá-lico, maléico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, benzenossulfôni-co, toluenossulfônico ou metanossulfônico.
Compostos de fórmula I em forma livre ou de sal farmaceutica-mente aceitável são preparados usando o método descrito na especificaçãode patente US 4.021.472, cujo conteúdo é aqui incorporado por referência.
Compostos de fórmula I adequados para uso na presente inven-ção incluem:
N,N-Dimetilcarbamoilmetil-p-hidróxibenzoato;N-Metilcarbamoilmetil-p-hidróxibenzoato;N,N-Di-n-propylcarbamoilmetil-p-hidróxibenzoato;N,N-Dimetilcarbamoilmetil-p-hidróxifenilacetato;N,N-Dimetilcarbamoilmetil-p-hidróxicinamato;N,N-Dimetilcarbamoilmetil-p-hidróxifenilpropionato;N-Metilcarbamoilmetil-p-hidróxifenilacetato;Carbamoilmetil-p-(p-guanidinobenzoilóxi)benzoato (especial-mente o sal mesilato);
N-Metilcarbamoilmetil-p-(p-guanidinobenzoilóxi)benzoato (espe-cialmente o sal mesilato);
N,N-Di-n-propilcarbamoilmetil-p-(p-guanidinobenzoilóxi)benzoa-to (especialmente o sal tosilato);
N,N-Dimetilcarbamoilmetil-p-(p-guanidinobenzoilóxi)fenilacetato(especialmente o sal mesilato);
N,N-Dimetilcarbamoilmetil-p-(p-guanidinobenzoilóxi)-cinama-to(especialmente o sal mesilato);
N,N-Dimetilcarbamoilmetil-p-(p- guanidina-benzoilóxi)fenilpropio-nato (especialmente o sal mesilato); e
N-Metilcarbamoilmetil-p-(p-guanidinobenzoilóxi)fenilacetato (es-pecialmente o sal mesilato).
Um composto especialmente preferido de fórmula I é N,N-dimetil-carbamoilmetil-p-(p-guanidinobenzoilóxi)fenilacetato, que tem o nomenão-proprietário de camostato. Mesilato de camostato (Foipan®) é uma for-ma particularmente preferida de camostato e é um conhecido inibidor de se-rina protease similar à tripsina que tem sido usado para tratar sintomas agu-dos de pancreatite crônica. Este composto é preparado usando o métododescrito no Exemplo 13 da especificação de patente US 4.021.472.
Como outro aspecto da presente invenção, é provido um sal decamostato, particularmente para uso na presente invenção, preferivelmentepara o tratamento de uma doença respiratória, particularmente fibrose císticaou COPD, sendo que o sal é obtido de um ácido selecionado entre acético,adípico, galactárico, glutárico, glicólico, hipúrico, fosfórico, succínico, tartári-co, esteárico e ácido 1-hidróxi-2-naftóico, ou uma forma solvato, particular-mente hidrato dos mesmos. Um sal de camostato preferido, de acordo comainda outro aspecto da invenção, é selecionado entre hidrogenossuccinatode camostato, succinato de camostato, fosfato de camostato, acetato decamostato, hidrogenotartarato hemiidratado de camostato, glicolato de ca-mostato, glicolato hemiidratado de camostato, hipurato de camostato, 1-hidróxi-2-naftoato (xinafoato) de camostato, adipato de camostato e glutaratode camostato. Os sais preferidos têm diferentes formas cristalinas e proprie-dades fisico-químicas como ponto de fusão, morfologia etc, podendo apre-sentar propriedades superiores, por exemplo, quanto a solubilidade, biodis-ponibilidade, estabilidade e manuseio. Os sais podem também apresentarmenor propensão para irritação no local da ação. Como outro aspecto, éprovido a utilização dos sais de camostato acima mencionados nos usos,combinações e formulações da presente invenção.
Como ainda outro aspecto da presente invenção, os inventoresdescobriram uma nova forma de camostato base livre (chamada Forma II),caracterizada nos Exemplos que seguem, formada equilibrando camostatoem etanol/ água (1/1) a 25°C. A nova forma de camostato pode apresentarpropriedades superiores, por exemplo, de solubilidade, biodisponibilidade,estabilidade e manuseio. Assim, é provido o uso de camostato base forma IInos usos, combinações e formulações da presente invenção.
A invenção prove, em outro aspecto, um método para tratar umadoença, mediado por inibição de uma protease ativadora de canal em umpaciente, particularmente um paciente humano.com necessidade de tal tra-tamento, que compreende administrar ao referido paciente um montante efi-caz de um inibidor de serina protease, especialmente um composto de fór-mula I como acima definido. O inibidor de serina protease é preferivelmenteum inibidor sintético de serina protease similar à tripsina, especialmente uminibidor-de prostasina como camostato, ou um sal adequado do mesmo.
O tratamento de doenças mediado por inibição de uma proteaseativadora de canal de acordo com a invenção pode ser profilático ou sinto-mático.
De acordo com um aspecto da presente invenção, os compos-tos, sais e formulações da invenção podem ser usados para o tratamento dedoenças mediado por inibição de uma protease ativadora de canal, especi-almente por uma serina protease similar à tripsina, como prostasina. Taisdoenças incluem doenças associadas com a regulação de volumes de fluidoatravés de membranas epiteliais. Por exemplo, o volume de líquido superfi-ciai de via aérea é um regulador importante de depuração mucociliar e amanutenção da saúde pulmonar. A inibição de uma protease ativadora decanal promoverá acumulação de fluido no lado da mucosa do epitélio de viaaérea promovendo assim depuração de muco e evitando a acumulação demuco e esputo em tecidos respiratórios (incluindo vias aéreas pulmonares).Tais doenças incluem doenças respiratórias como fibrose cistica, discinesiaciliar primária, bronquite crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica(COPD), asma, infecções do trato respiratório (agudas e crônicas; virais ebacteriais, por exemplo, tosse e resfriado comum) e carcinoma pulmonar.
Doenças medicadas por inibição de proteases ativadoras de canal incluemtambém doenças não respiratórias associadas com regulação anormal defluido através de um epitélio, talvez envolvendo fisiologia anormal de líquidosprotetores superficiais em sua superfície, por exemplo, xerostomia (bocaseca) ou ceratoconjuntivite (síndrome de olho seco). Além disso, regulaçãopor CAP de ENaC no rim poderia ser usada para promover diurese e assiminduzir um efeito hipotensivo. Os compostos para uso na presente invençãopodem também ser úteis para o tratamento de hipertensão, insuficiênciacardíaca e doenças associadas com hipertensão ou insuficiência cardíaca.
Os compostos para uso na presente invenção podem tambémser úteis para o tratamento de doenças do trato respiratório superior comosinusite ou rinite alérgica.
Doença pulmonar obstrutiva crônica inclui bronquite crônica oudispnéia associada, corrua. mesma, enfisema, bem como exacerbação dehiper-reatividade de vias aéreas em decorrência de outra terapia com fárma-co, em particular outra terapia com fármaco inalado. A invenção é tambémaplicável a tratamento de bronquite de qualquer tipo ou gênese incluindo, porexemplo, bronquite aguda, araquídica, catarral, crupal, crônica ou fitinóide.
Asma inclui tanto asma intrínseca (não alérgica) como asmaextrínseca (alérgica), asma leve, asma moderada, asma severa, asma bron-quítica, asma induzida por exercício, asma ocupacional, e asma induzidaapós infecção bacteriana. Tratamento de asma é também para ser entendidocomo abrangendo tratamento de pacientes, por exemplo de menos de 4 ou 5anos de idade, apresentando sintomas de respiração sibilante e diagnostica-dos ou diagnosticáveis como "crianças com chiado", uma categoria estabe-lecida de pacientes de interesse médico importante e atualmente freqüente-mente identificados como asmáticos incipientes ou de fase inicial. (Por con-veniência esta condição asmática particular é designada como "síndrome decriança com chiado").
A adequação de um inibidor de protease ativadora de canal,como um inibidor de prostasina, para o tratamento de uma doença medicadapor inibição de uma protease ativadora de canal, pode ser testada determi-nando o efeito inibidor do inibidor de protease ativadora de canal sobre: (1) aprotease ativadora de canal nativa, isolada, purificada ou recombinante u-sando um formato adequado de ensaio bioquímico com o método descritoem Shipway et al. Biochemical and Biophysical Research Communications2004; 324(2):953-63), e/ou (2) a função canal de íons / transporte de íonsem células isoladas ou epitélios confluentes adequados usando os métodosdescritos em Bridges et al., American Journal of Physiology Lung Cell Mole-cular Physiology 2001;281(1):L16-23) e Donaldson et al., Journal of Biológi-ca! Chemistry 2002,277(10):8338-45).
Inibidores de protease ativadora de canal, incluindo os compos-tos de fórmula I e especialmente camostato ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, como mesilato ou as formas cristalinas de sal já men-cionadas, são também úteis como agentes co-terapêuticos para uso emcombinação com outros fármacos como fármacos antiinflamatórios, bronco-dilatadores, anti-histamínicos ou antitussígenos, particularmente para o tra-tamento de fibrose cística ou doenças obstrutivas ou inflamatórias das viasaéreas como as já mencionadas, por exemplo como potenciadores de ativi-dade terapêutica de tais fármacos ou como um meio de reduzir as dosagensnecessárias ou efeitos colaterais potenciais de tais fármacos.
Um composto para uso na presente invenção pode ser mistura-do com outro fármaco em uma composição farmacêutica ou pode ser admi-nistrado separadamente, antes, simultaneamente ou depois do outro fárma-co.A invenção inclui assim uma combinação de inibidor de proteaseativadora de canal, preferivelmente camostato ou um sal adequado do mes-mo com um fármaco antiinflamatório, broncodilatador, anti-histamínico ouantitussígeno, antibiótico ou DNase, estando ou não o referido inibidor deprotease ativadora de canal e o referido fármaco na mesma composiçãofarmacêutica.
Fármacos antiinflamatórios adequados incluem esteróides, emparticular glicocorticosteróides como budesonida, dipropionato de beclame-tasona, propionato de fluticasona, ciclesonida ou furoato de mometasona, ouesteróides descritos nos pedidos de patente internacional WO 02/88167, WO02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (especialmente os dos Exemplos 3,11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 e 101), WO03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO04/39827 e WO 04/66920; agonistas de receptor não-esteróide de glicocorti-cóide, como os descritos em DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143,WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935 e WO 04/26248;antagonistas de LTD4 como montelukast e zafirlukast; PDE4 inibidores comocilomilast (Ariflo® GlaxoSmithKline), Roflumilast (Byk Gulden),V-11294A(Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofilina (Al-mirall Prodesfarma), PD189659 / PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281(Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID(TM) CC-10004 (Celgene),VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo),e os descritos em WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO93/19751, WO 98/18796, WO 99 / 16766, WO 01/13953, WO 03/104204,WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465,WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607e WO 04/037805; e antagonistas de receptor de adenosina A2b como osdescritos em WO 02/42298.
Fármacos broncodilatadores adequados incluem agonistas dereceptor beta-2 adrenérgico como albuterol (salbutamol), metaproterenol,terbutalina, salmeterol fenoterol, procaterol, e especialmente, formoterol,carmoterol e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e compostos(em forma livre ou de sal ou de solvato) de fórmula I de WO 00/75114, que éaqui incorporado por referência, preferivelmente compostos dos Exemplosdos mesmos, especialmente um composto (5-[(R)-2-(5,6-Dietil-indan-2-ilamino)-1-hidróxi-etil]-8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona) e sais farmaceuticamenteaceitáveis dos mesmos, bem como compostos (em forma livre ou de sal oude solvato) de fórmula I de WO 04/16601, e também compostos de EP1440966, JP 05025045, WO 93/18007, WO 99/64035, US 2002/0055651,WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/ 70490, WO 02/76933,WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204,WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412,WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766,WO 04/45618 WO 04/46083 e WO 04/80964.
Fármacos broncodilatadores adequados incluem também agen-tes anticolinérgicos ou antimuscarínicos, em particular brometo de ipratrópio,brometo de oxitrópio, sais de tiotrópio e CHF 4226 (Chiesi), e glicopirrolato,mas também os descritos em EP 424021, US 3714357, US 5171744, WO01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/018422 e WO 04/05285.
Fármacos duais antiinflamatórios e broncodilatadores adequa-dos-incluem agonistas: de receptores-beta-2 adrenérgicos / antagonistasmuscarínicos duais como os descritos em US 2004/0167167, WO 04/74246e WO 04/74812.
Fármacos anti-histamínicos adequados incluem cloridrato decetirizina, acetaminofeno, fumarato de clemastina, prometazina, loratidina,desloratidina, difenidramina e cloridrato de fexofenadina, activastina, astemi-zol, azelastihà, ebastina, epinastina, mizolastina e tefenadina bem como osdescritos em JP 2004107299, WO 03/099807 e WO 04/026841.
Antibióticos adequados incluem macrolídeos, por exemplo, to-bramicina (TOBI®).Fármacos DNase adequados incluem dornase alfa (Pulmozy-me®), uma solução altamente purificada de desoxirribonuclease I recombi-nante humana (rhDNase), que cliva seletivamente DNA. Dornase alfa é usa-do para tratar fibrose cística.
Outras combinações adequadas com fármacos antiinflamatóriossão aquelas com antagonistas de receptores de quimiocina, por exemplo,CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 eCCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, particularmente anta-gonistas CCR-5 como antagonistas Schering-Plough SC-351125, SCH-55700 e SCH-D, antagonistas Takeda como cloreto de N-[[4-[[[6,7-diidro-2-(4-metil-fenil)-5H-benzo-cicloepten-8-il]carbonil]amino]fenil]-metil]tetraidro-N,N-dimetil-2H-piran-4-amínio (TAK-770), e antagonistas CCR-5 descritosem US 6166037 (particularmente reivindicações 18 e 19), WO 00/66558(particularmente reivindicação 8), WO 00/66559 (particularmente reivindica-ção 9), WO 04/018425 e WO 04/026873.
Camostato e sais adequados e os compostos, sais e formula-ções para uso na presente invenção podem também ser combinados comosmólitos inalados, como salina hipertônica, manitol ou dextrano.
Os compostos para uso na presente invenção podem tambémser combinados com antagonistas ou agonistas de receptor P2Y2, ativado-res de CLC2 (canal de cloreto), inibidores de ENaC (canal de sódio epitelial)ou inibidores de PDE-5 (fosfodiesterase tipo 5).
Os compostos, sais e formulações para uso na presente inven-ção podem também ser combinados com um NSAID (fármaco antiinflamató-rio não esteróide), como ibuprofeno.
No tratamento de uma doença mediado por inibição de prostasi-na de acordo com a invenção, um inibidor de protease ativadora de canal,incluindo um composto I, particularmente camostato, em forma livre ou emforma de sal farmaceuticamente aceitável, pode ser administrado por qual-quer via adequada, por exemplo, oralmente, por exemplo, em forma decomprimido, cápsula ou líquido, parenteralmente, por exemplo em forma deuma solução ou suspensão injetável, ou intranasalmente, por exemplo, emforma de um aerossol ou outra formulação atomizável usando um dispositivoapropriado de aplicação intranasal, por exemplo um pulverizador nasal comoos conhecidos na técnica, ou por inalação, que é preferida, especialmentepara uso com um nebulizador.
O inibidor de protease ativadora de canal pode ser administradoem uma composição farmacêutica juntamente com um diluente ou veículofarmaceuticamente aceitável. Tais composições podem ser, por exemplo,pós secos, comprimidos, cápsulas e líquidos, mas também soluções de inje-ção, soluções de infusão ou pós de inalação, aquosos e baseados em pro-pelente, soluções ou suspensões, que podem ser preparados usando outrosingredientes de formulação e técnicas conhecidas na técnica.
A dosagem do inibidor de protease ativadora de canal em formalivre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável pode depender de vá-rios fatores, como da atividade e duração de ação do ingrediente ativo, daseveridade da condição a ser tratada, do modo de administração, da espé-cie, sexo, origem étnica, idade e peso do paciente e/ou de sua condição in-dividual. Em um caso normal a dose diária para administração, por exemplo,administração oral, a um animal de sangue quente, particularmente um serhumano, pesando cerca de 75 kg é estimada ser de aproximadamente 0,7mg a aproximadamente 1400 mg, especialmente de aproximadamente 5 mga aproximadamente 200 mg. Essa dose pode ser administrada, por exemplo,como dose única ou em várias doses parciais de, por exemplo, 5 a 200 mg.
Quando-acomposição consiste em uma formulação em aeros-sol, ela contém preferivelmente, por exemplo, um propelente hidro-flúor-alcano (HFA) como HFA134a ou HFA227 ou uma mistura dos mesmos, epode conter um ou mais co-solventes conhecidos na técnica como etanol(até 20% em peso), e/ou um ou mais tensoativos como ácido oléico ou trio-leato de sorbitano, e/ou uma ou mais agentes de enchimento como lactose.
Quando a composição consiste em formulação em pó seco, ela contém pre-ferivelmente, por exemplo, o inibidor de protease ativadora de canal tendoum diâmetro de partícula de até 10 mícrons, opcionalmente juntamente comum diluente ou veículo, como lactose, com a desejada distribuição de tama-nho de partícula e um composto que ajude a prevenir a deterioração de de-sempenho do produto devido à umidade, por exemplo, estearato de magné-sio. Quando a composição consiste em uma formulação de nebulização, elacontém preferivelmente, por exemplo, o inibidor de protease ativadora decanal dissolvido, ou suspenso, em um veículo contendo água, um co-solvente como etanol ou propileno glicol e um estabilizador, que pode ser umtensoativo.
A invenção inclui (A) um composto de fórmula I, especialmentecamostato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em formainalável, por exemplo em um aerossol ou outra composição atomizável ouem um particulado inalável, por exemplo, micronizado, (B) um fármaco inalá-vel contendo um composto de fórmula I em forma inalável; (C) um produtofarmacêutico contendo um composto de fórmula I em forma inalável em as-sociação com um dispositivo de inalação; e (D) um dispositivo de inalaçãocontendo um composto de fórmula I em forma inalável.
Em outro modo de realização, a administração por inalação éfeita em forma de pó. O ingrediente ativo pode ser usado como um pó comum tamanho de partícula de 0,5 a 10 micrometros, preferivelmente 0,5-5 mi-crometros que pode ser produzido por uma variedade de técnicas conven-cionais, tais como moagem por jato de ar, secagem por pulverização, preci-pitação em solvente, e similares. Um procedimento de formulação muito u-sado consiste em misturar as partículas finas do fármaco com um pó gros-seiro de agente de-enchimento, com um tamanho de partícula de 10 a500um. O agente de enchimento é selecionado entre sacarídeos, preferi-velmente lactose, sacarose, glicose, galactose, frutose, trealose e rafinose,muito preferivelmente lactose. Preferivelmente o tamanho de partícula do pósólido finamente dividido deve por razões fisiológicas ser inferior a 25 mí-crons e mais preferivelmente inferior a cerca de 10 mícrons em diâmetro. Otamanho de partícula do pó para terapia por inalação deve preferivelmenteficar na faixa de 2 a 10 mícrons.
Outros modos de realização da presente invenção incluem for-mulações de aerossol que compreendem o ingrediente ativo suspenso oudissolvido em um aerossol propelente adequado, como um clorofluorocarbo-no (CFC) ou um hidrofluorocarbono (HFC). Propelentes CFC adequadosincluem tricloromonofluorometano (propelente 11), diclorotetrafluorometano(propelente 114), e diclorodifluorometano (propelente 12). Propelentes HFCadequados incluem tetrafluoroetano (HFC-134a) e heptafluoropropano(HFC-227). O propelente constitui de 40 a 90% em peso do total da compo-sição para inalação. Outro propelente adequado é etanol. Preferivelmente,para incorporação no aerossol propelente, o ingrediente ativo, por exemplo,camostato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, será proces-sado em partículas respiráveis como descrito para as formulações de pó se-co. As partículas são então suspensas no propelente, sendo tipicamente re-vestidas com um tensoativo para melhorar suas propriedades de dispersão.Tais tensoativos que incluem trioleato de sorbitano, álcool oleílico, ácido o-léico, lecitina ou óleos derivados de fontes naturais, como, óleo de milho,óleo de oliva, óleo de caroço de algodão e óleo de girassol são úteis paraevitar que as partículas suspensas se aglomerem.
Como outro aspecto da invenção, um composto para uso napresente invenção pode ser preparado como uma formulação adequada pa-ra nebulização. Tais formulações contêm excipientes fisiologicamente com-patíveis com o epitélio brônquico usualmente consistindo em co-solventes,conservantes, agentes quelantes, reguladores de pH e tonicidade e tensoati-vos. Excipientes adequados incluem, mas não são limitados a, propileno gli-col, etanol, glicerina, cloreto de benzalcônio, edetato de sódio, ácido ascór-bico, ácido cítrico, ácido clorídrico, hidróxido de sódio, cloreto de sódio, ácidooléico, e lecitina. A formulação para nebulização pode ser preparada portécnicas de fabricação padronizadas.
Como outro aspecto da invenção, o composto para uso na pre-sente invenção, preferivelmente camostato ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, pode ser preparada em forma liofilizada para subse-quente reconstituição em um veículo fisiologicamente aceitável para inalaçãoimediatamente antes da administração. A formulação liofilizada pode incluircomo excipientes adicionais opcionais, lactose, manitol e glicose. O produtoliofilizado pode ser preparado por um processo asséptico envolvendo a dis-solução inicial do ingrediente ativo e dos excipientes em um veículo aquoso.
A solução resultante é então colocada em pequenos frascos de vidro e sub-seqüentemente seca por congelamento. O camostato liofilizado inclui conve-nientemente lactose, em uma relação camostato ou um sal do mesmo : lac-tose de 1:1 a 1:10.
Como outro aspecto da invenção, a formulação para uso napresente invenção, preferivelmente uma formulação para nebulização decamostato ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ter ogosto mascarado de várias maneiras incluindo adição de excipientes ade-quados na solução de formulação ou como um ingrediente na forma liofiliza-da ou no veículo para reconstituição. Excipientes adequados para mascara-mento de gosto de acordo com a invenção incluem, mas não são limitados a,sacarina sódica, aspartame, mentol e polialcoóis como sorbitol e xilitol. Aformulação com gosto mascarado pode ser preparada por técnicas padroni-zadas conhecidas, por exemplo, de acordo com os métodos descritos emWO2005/037246 e Manfred Keller, Antônio Manuel Fernandes Raposo et al."Taste masking of a pentoxifylline formulation for pulmonary application" (pe-dido de patente). Uma formulação de camostato com gosto mascarado ade-quada contém sacarina sódica, preferivelmente em uma relação camostatoou sal do mesmo : sacarina sódica de 100:1 a 1:5.
Exemplos Biológicos
O inibidor.de protease ativadora do canal, mesilato de camosta-to, inibe prostasina (humana e de cobaia) e matriptase (humana), atenua acorrente de curto-circuito mediada por ENaC, sensível à amilorida em célu-las epiteliais brônquicas humanas cultivadas, e atenua a diferença de poten-cial na traquéia.
Ensaios Bioquímicos: prostasina e matriptase recombinanteshumanas e prostasina de cobaia são geradas de acordo com métodos des-critos em Shipway et al., Biochemical and Biophysical Research Communi-cations 2004; 324(2):953-63. As enzimas recombinantes são incubadas emum eletrólito tampão contendo os compostos de teste ou veículo, em umaplaca de ensaios com múltiplas cavidades adequadas, como placa com 96ou 384 cavidades. Em um tempo definido, após mistura de enzima com com-posto ou veículo, um substrato peptídico fluorescente adequado é adiciona-do à mistura de ensaio. À medida que o substrato é clivado pela enzima ati-va, fluorescência (medida utilizando um leitor de fluorescência de placa) au-menta, e a velocidade da modificação do substrato (isto é, atividade enzimá-tica) pode ser quantificada e, em resultado disso, o efeito inibitório de qual-quer composto de teste. A eficácia dos compostos de teste é expressa comoa concentração que induz uma atenuação de 50% na atividade enzimática (Ki).
Transporte iônico epitelial: células epiteliais brônquicas huma-nas são cultivadas de acordo com métodos descritos em Danahay et al.,American Journal of Physiology Lung Cell Molecular Physiology 2002;282(2):L226-36). Quando adequadamente diferenciadas (dias 14-21 apósestabelecimento de uma interface ápice-ar) células epiteliais são tratadas oucom veículo, aprotinina (200 ug/ml), ou com composto de teste, por 90 minu-tos. Epitélios são, então, colocados em câmaras de Ussing, como descritoem Danahay et al., American Journal of Physiology Lung Cell MolecularPhysiology 2002; 282(2):L226-36), mantendo a concentração do veículo,aprotinina, ou do composto de teste, no lado ápice dos epitélios. Corrente decurto-circuito (ISC) é, então, medida por controle da voltagem dos epitéliosem zero milivolts. A ISC sensível à amilorida é, então, medida por adição deamilorida (10 uM) à superfície ápice dos epitélios. A potência do compostode teste é expressa como a concentração que induz 50% de inibição do totalde componente sensível à aprotinina da ISC sensível à amilorida.
Diferença de potencial traqueal (in vivo): cobaias são anestesia-das usando anestesia inalatória de curta duração como com halotano e N20.Durante a anestesia de curta duração uma agulha de gavagem oral é inseri-da na traquéia pela via orofaríngea e então um pequeno volume (50-200 ul)de veículo ou composto de teste, em um diluente aquoso adequado é intro-duzido nas vias aéreas. Animais então se recuperam e podem andar nor-malmente. Alternativamente os compostos de teste podem ser administradosa animais usando dosagem com aerossol ou pó seco. Após um intervalo detempo definido depois da dosagem os animais são cirurgicamente anestesi-ados usando um anestesico adequado como cetamina e xilazina. A traquéiaé então exposta e um eletrodo plástico com ponte em ágar é inserido no lú-men traqueal. Um eletrodo de referência é também inserido em camadas demúsculo no pescoço do animal. A diferença de potencial traqueal é entãomedida usando um voltímetro de alta impedância adequado como descritoem Takahashi et al., Toxicol Appl Pharmacol. 1995; 131(1 ):31 -6. A potênciado composto de teste é expressa como a dose que induz uma redução de50% no componente sensível da diferença de potencial traqueal.
Os resultados estão mostrados nas tabelas 1 e 2 abaixo:
Tabela 1 - Sumário de dados in vitro & in vivo com mesilato de camostatorh-prostasina (Ki)
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Tabela 2 - Efeitos de mesilato de camostato na diferença de potencial tra-queal in vivo em cobaia
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Valores médios absolutos da diferença de potencial traqueal meio (± s.e.)são mostrados 2 ou 5 horas após dosagem intra-traqueal com veículo oumesilato de camostato.
Exemplos de formas de sal de camostato
Padrões de difração de raios X foram medidos usando um ins-trumento Bruker STOE com fonte de radiação CuK alfa.
Espectros de infravermelho FT-IR foram registrados em suspen-são de sólidos finamente divididos em óleo Nujol de acordo com a técnica"mull" entre 2 placas de KBr usando um instrumento Bruker IFS-55.
Exemplo 1: Hidroqenossuccinato Forma A
Uma suspensão de 5,0g de camostato base (12,55 mmols) e1,48g de ácido succínico (12,55 mmols) em 50 ml de etanol 90% é aquecidaa cerca de 65°C. 10 ml de água são então adicionados em gotas a 65-70°C.A solução clara resultante é deixada resfriar. Algumas sementes são adicio-nadas a 50°C e a cristalização acontece lentamente. A suspensão é agitadadurante 17 horas em temperatura ambiente e então filtrada. Os cristais sãolavados com 30 ml de etanol 90% e secos a 60°C e cerca de 1 KPa (10mbar) durante 20 horas.
Rendimento: 5,70g de pó branco (87,9%)
Pureza HPLC: 99,5% (a)
Teste de água: <0,2% m/m
Análise elementar:
Calculado : 55,81% C; 5,46% H; 10,85% N; 27,88% O
Encontrado: 55,73% C; 5,40% H; 10,96% N; 28,04% O
O XRPD para o hidrogenossuccinato está sumarizado na tabela 3.
Tabela 3 - Picos de difração de raios X em pó - Hidroqenossuccinato
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FT-IR Principais bandas de IR: 3381; 3119; 1744; 1729; 1512; 1729; 1512;1463; 1270; 1220; 1182; 1158; 1078; 1020; 760; 704 cm"1
Exemplo 2: Succinato Forma A
Uma suspensão de 3,0g de camostato base (7,53 mmols) em 30ml de etanol 90% é aquecida a 75°C. Uma solução de 0,45g de ácido succí-nico (3,76 mmols) em 3 ml de água é então adicionada em gotas e o funil degotejamento é enxaguado com 6 ml de etanol 90%. A solução clara é deixa-da resfriar. Adição de sementes a 60°C é seguida por cristalização. A sus-pensão é agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente e entãofiltrada por sucção. O resíduo é lavado com 30 ml etanol 90% e seco a 60°Cca 1 KPa (10 mbar) durante 20 horas.
Rendimento: 3,03g de cristais brancos (88,0%)Pureza HPLC: 98,0% (a)
Teste de água: < 0,3% m/m
Análise elementar:
Calculado: 57,76% C; 5,51% H; 12,25% N; 24,48% O
Encontrado: 57,55% C; 5,64% H; 12,22% N; 24,60% O
O XRPD para o succinato está sumarizado na tabela 4. O XRPDmostra um forte pico de difração em 17,5°.
Tabela 4 - Picos de difracão de raios X em pó - Succinato2-teta (graus)_espaçamentos-d (Á)_Intensidade relativa
<table>table see original document page 22</column></row><table><table>table see original document page 23</column></row><table>
FT-IR Principais bandas de IR: 3306; 1747; 1727; 1651; 1586; 1555; 1514;1465; 1422; 1266; 1206; 1173; 1143; 1074; 878; 853, 743; 694 cm"1Exemplo 3: Fosfato Forma A (2 exemplos com diagramas com XRPD idênti-cos)
3,1 Fosfato (cristalizado a partir de etanol / água)
Uma solução de 1,45g de ácido fosfórico 85% (12,55 mmols) em1 ml água é adicionada em gotas a uma suspensão de 5,0g camostato base(12,55 mmols) em 99 ml etanol em temperatura ambiente. A mistura é ague-cida a 75°C e 40 ml de água são adicionados em cerca de 5 min. A soluçãoclara resultante é deixada resfriar. Cristalização acontece após adição desementes a 55°C. A suspensão é agitada de um dia para o outro em tempe-ratura ambiente e filtrada. O sólido é lavado primeiramente com 30 ml deetanol a 70% e então com 10 ml acetona. Os cristais são secos a 60°C ecerca de 1 KPa (10 mbar) durante 20 h.
Rendimento: 4,70g de pó branco (75,4%)
Pureza HPLC: 99, 8% (a)
Teste de água: <0,2% m/mAnálise elementar:
Calculado: 48,39% C; 5,08% H; 11,29% N; 29,01% O; 6,24% P
Encontrado: 48,28% C; 5,02% H; 11,32% N; 28,83% O; 6,01 % P3,2 Fosfato Forma A (cristalizado a partir de água)
Uma solução de 1,45g de ácido fosfórico 85% (12,55 mmols) em5 ml água é adicionada em gotas a uma suspensão de 5,0g de camostatobase (12,55 mmols) em 45 ml de água a 50°C. A solução clara resultante édeixada resfriar. Cristalização acontece rapidamente após adição de semen-tes a 40°C. A suspensão muito espessa é diluída com 20 ml água e agitadade um dia para o outro em temperatura ambiente. Após filtração, o sólido élavado primeiramente com 20 ml água e então com 10 ml de acetona. Oscristais são secos a 60°C e cerca de 1 KPa (10 mbar) durante 20 h..
Rendimento: 4,59g de pó branco (73,7%)
Pureza HPLC: 99,7% (a)
Teste de água: <0,2% m/m
Análise elementar:
Calculado: 48,39% C; 5,08% H; 11,29% N; 29,01% O; 6,24% PEncontrado: 48,34% C; 4,95% H; 11,28% N; 29,16% O; 5,92% PO XRPD para o fosfato está sumarizado na tabela 5. O XRPDmostra um forte pico de difração em 16,8°.
Tabela 5 - Picos de difração de raios X em pó - Fosfato
<table>table see original document page 24</column></row><table><table>table see original document page 25</column></row><table>
IR- Principais bandas de IR: 3412; 3230; 1746; 1729; 1683; 1648; 1610;1570; 1513; 1463; 1334; 1272; 1218, 1202; 1021; 940 cm'1
Exemplo 4: Acetato Forma A
0,457g de ácido acético (7,53 mmols) são adicionados a umasuspensão de 3,0g camostato base (7,53 mmols) em 28 ml de isopropanol e2 ml água em temperatura ambiente. A solução resultante é aquecida a 45°.Cristalização acontece então espontaneamente a 45°C. Após resfriamento, asuspensão é agitada a 25°C durante 18 h. O sal é coletado por filtração elavado primeiramente com 30 ml de isopropanol / água 9 /1 e então com 14ml de isopropanol. Os cristais são secos a 80°C e cerca de 1 KPa (10 mbar)durante 20 h
Rendimento: 3,09g de pó branco (89,5%)Pureza HPLC: 99,5% (a)Teste de água: <0,3%
Análise elementar:
Calculado: 57,64% C; 5,72% H; 12,22% N; 24,43% O
Encontrado: 57,49% C; 5,83% H; 12,08% N; 24,48% OO XRPD para o acetato está sumarizado na tabela 6. O XRPDmostra um forte pico de difração em 19,0°.
Tabela 6 - Picos de difração de raios X em pó - Acetato
<table>table see original document page 25</column></row><table><table>table see original document page 26</column></row><table>
FT-IR Principais bandas de IR: 3200; 1749; 1717; 1687; 1647; 1576; 1516;1411; 1287; 1195; 1148; 1049; 1023; 887; 860; 653 cm"1
Exemplo 5: Hidroqenotartarato hemiidratado Forma A
3,0g de camostato base (7,53 mmols) e 1,13g de L (+) ácidotartárico (7,53 mmols) são suspensos em 28 ml de isopropanol e 2 ml deágua. A mistura é aquecida a 75°C. Durante o aquecimento constituintessemi-sólidos inicialmente pegajosos, são transformados em uma suspensãohomogênea. A suspensão é agitada a 75°C durante 10 min, e então deixadaresfriar. A suspensão fica rapidamente espessa demais. A suspensão é gra-dualmente diluída com 6 ml de água e 84 ml de isopropanol em cerca de 30min durante o resfriamento. Após agitação de um dia para o outro a 25°C ocristalizado é filtrado por sucção e lavado sucessivamente com uma misturade 27 ml de isopropanol e 3 ml água e então com 30 ml de isopropanol. Oscristais são secos durante 20 h a 80°C e cerca de 1 KPa (10 mbar).
Rendimento: 4,16g de pó branco (99,1 %)
Pureza HPLC: 99,2% (a)Teste de água: 2,16% m/m
Análise elementar:
Calculado: 52,55% C; 5,15% H; 10,21% N; 32,09% O
Encontrado: 51,73% C; 5,36% H; 10,09% N; 33,01% O
O XRPD para o hidrogenotartarato hemiidratado está sumariza-do na tabela 7. O XRPD mostra um forte pico de difração em 13,3°.
Tabela 7 - Picos de difração de raios X em pó - Hidrogenotartarato hemiidratado
<table>table see original document page 27</column></row><table>
FT-IR Principais bandas de IR: 3404; 1721; 1660; 1566; 1518; 1462, 1377;1281; 1202; 1183; 1169; 1143; 1083 cm"1
Exemplo 6: Glicolato hemiidratado Forma A
Uma suspensão de 3,0g camostato base (7,53 mmols) e 0,58gde ácido glicólico (7,53 mmols) em 28 ml de isopropanol e 2 ml de água élentamente aquecida a cerca de 45°C. Uma solução clara é inicialmente for-mada a 35°C e cristalização começa espontaneamente a 45°C. A mistura édeixada resfriar e a suspensão agitada de um dia para o outro em tempera-tura ambiente. O sólido é isolado por filtração. A torta de filtro é lavada pri-meiramente com 20 ml de isopropanol / água = 9/1 (v / v) e então com 14ml de isopropanol. O sal é seco a 80°C e cerca de 1 KPa (10 mbar) durante20 h.
Rendimento: 3,70g de pó branco (95,3%)
Análise elementar:
Calculado: 54,65% C; 5,63% H; 11,59% N; 28,13% O
Encontrado: 54,54% C; 5,85% H; 11,40% N; 28,06% O
Teste de água: 1,94% (m/m)
Pureza HPLC: 99,4% (a)
O XRPD para o glicolato hemiidratado está sumarizado na tabe-la 8. O XRPD mostra um forte pico de difração em 14,5° e 22,6°.
Tabela 8 - Picos de difração de raios X em pó - Glicolato hemiidratado
<table>table see original document page 28</column></row><table><table>table see original document page 29</column></row><table>
FT-IR Principais bandas de IR: 3311; 1732; 1708; 1574; 1506; 1410; 1316;
1267; 1202; 1194; 1181; 1166; 1132; 1065; 1066; 1016763; 740 cm1
Exemplo 7: Glicolato Forma A
Uma suspensão de 3,0g de camostato base (7,53 mmols) em 50ml etanol é aquecida a 70°C. Uma solução de 0,58g ácido glicólico (7,53mmols) em 4 ml etanol é adicionada em gotas e o funil de gotejamento éenxaguado com 6 ml etanol. A solução clara resultante é deixada resfriarlentamente. Cristalização acontece espontaneamente a cerca de 50° C. Asuspensão branca é agitada em temperatura ambiente durante 20 h e filtra-da. Os cristais são lavados com 30 ml etanol e secos a 80°C e cerca de 1KPa (10 mbar) durante 20 h.
Rendimento: 3,44g de pó branco (96,3%)
Análise elementar:
Calculado: 55,69% C; 5,52% H; 11,81 % N; 26,98% O
Encontrado: 55,53% C; 5,74% H; 11,76% N; 27,04% O
Pureza HPLC: 99,5% (a)
O XRPD para o glicolato está sumarizado na tabela 9. O XRPDmostra um forte pico de difração em 19,9°.
Tabela 9 - Picos de difração de raios X em pó - Glicolato
<table>table see original document page 29</column></row><table><table>table see original document page 30</column></row><table>
FT-IR Principais bandas de IR: 3345; 3070; 1729; 1669; 1636; 1582; 1515;1410,1317; 1285; 1265; 1208; 1129; 1069; 762 cm"1
Exemplo 8: Xinafoato Forma A
Uma suspensão de 3,0g de camostato base (7,53 mmols) emuma mistura de 28 ml de isopropanol e 2 ml de água é aquecida a 60°C.Uma solução de 1,44g de ácido 1-hidróxi-2-naftóico (7,53 mmols) em 27 mlde isopropanol e 3 ml de água é adicionada com vazão constante durantecerca de 10 min. Uma solução clara é inicialmente observada e a cristaliza-ção acontece então rapidamente. A suspensão espessa é deixada resfriar egradualmente diluída com 27 ml de isopropanol e 3 ml de água. Após agita-ção de um dia para o outro a 25°C a suspensão é filtrada. O sólido é lavadoinicialmente com 10 ml de isopropanol / água -9/1 e então com 10 ml deisopropanol. O produto é seco inicialmente durante 2 h a 25°C / vácuo e en-tão durante 20 h a 80°C e cerca de 1 KPa (10 mbar).
Rendimento: 4,38g de pó branco (99,1%)
Análise elementar:
Calculado: 63,47% C; 5,15% H; 9,55% N; 21,82% O
Encontrado: 62,89% C; 5,25% H; 9,37% N; 22,28% O
Teste de água: 0,42% (m/m)
Pureza HPLC: 98,1% (a)
O XRPD para o xinafoato está sumarizado na tabela 10. OXRPD mostra um forte pico de difração em 21,3°.
Tabela 10 - Picos de difração de raios X em pó - Xinafoato
<table>table see original document page 30</column></row><table><table>table see original document page 31</column></row><table>
FT-IR Principais bandas de IR: 3440; 1753; 1738; 1514; 1464; 1438; 1401;1306; 1260; 1206; 1172; 1140; 1075; 1014; 800; 779; 757 cm"1
Exemplo 9: Hipurato Forma A
Uma suspensão de 3,0g de camostato base (7,53 mmols) emuma mistura de 76,5 ml etanol 95% e 8,5 ml água é aquecida a 65°C. 1,35gde ácido hipúrico (7,53 mmols) são adicionados. A solução clara resultante édeixada resfriar e recebe adição de sementes a 50°C. A suspensão é agita-da de um dia para o outro a 25°C e filtrada. A torta de filtro é lavada com 30ml de etanol 95% e seca a 80°C e cerca de 1 KPa (10 mbar) durante 20 h.Rendimento: 3,63g de pó branco (83,4%)
Análise elementar:
Calculado: 60,31% C; 5,41% H; 12,13% N; 22,16% O
Encontrado: 60,04% C; 5,34% H; 12,05% N; 22,23% O
Teste de água: < 0,1% (m/m)
Pureza HPLC: 99,4%O XRPD para o hipurato está sumarizado na tabela 11.0 XRPDmostra um forte pico de difração em 21,1o.
Tabela 11 - Picos de difracão de raios X em pó - Hiourato
<table>table see original document page 32</column></row><table>
Principais bandas de IR: 3378; 1731; 1718; 1656; 1572; 1513; 1458; 1415;1380; 1276; 1202; 1178; 1168; 1145; 1080; 765; 720; 693; 673 cm"1Exemplo 10: Adipato Forma A
Uma suspensão de 3,0g de camostato base (7,53 mmols) em 30ml etanol é aquecida a 65°C. Então uma solução de 1,1 Og de ácido adípico(7,53 mmols) em 10 ml etanol é adicionada em gotas durante cerca de 2min. O funil de gotejamento é enxaguado com 5 ml de etanol. A solução re-sultante é deixada resfriar. Sementes são adicionadas a 50°C e a cristaliza-ção começa. A suspensão é agitada em temperatura ambiente de um diapara o outro. O cristalizado é filtrado por sucção e lavado com 30 ml de eta-nol.
Os cristais são secos durante 20 h a 80°C e cerca de 1 KPa (10mbar).
Rendimento: 3,48g de pó branco (98%)
Análise elementar:
Calculado: 58,59% C; 5,77% H; 11,88% N; 23,75% OEncontrado: 58,31% C; 6,06% H; 11,73% N; 23,93% OPureza HPLC: 99,2% (a)
O XRPD para o adipato está sumarizado na tabela 12. O XRPDmostra um forte pico de difração em 14,8°.
Tabela 12 - Picos de difração de raios X em pó - Adipato
<table>table see original document page 33</column></row><table>
FT-IR Principais bandas de IR: 3100; 1714; 1649; 1568; 1516; 1459; 1409;1394; 1282; 1215; 1193; 1182; 1173; 1150; 1090; 1053; 808; 767 cm1
Exemplo 11: Glutarato Forma A
Uma suspensão de 3,0g de camostato base ( 7,53 mmols) em50 ml etanol é aquecida a 65°C. Então uma solução de 1,0g de ácido glutári-co (7,53 mmols) em 10 ml etanol é adicionada em gotas em cerca de 2 min.O funil de gotejamento é enxaguado com 5 ml de etanol. A solução resultan-te é deixada resfriar. Sementes são adicionadas a 60°C e a cristalizaçãocomeça. A suspensão é agitada em temperatura ambiente de um dia para ooutro. O cristalizado é filtrado por sucção e lavado com 30 ml de etanol.
Os cristais são secos durante 20 h a 80°C e cerca de 1 KPa (10mbar).
Rendimento: 3,43g de pó branco (98%)
Análise elementar:
Calculado: 58,18% C; 5,64% H; 12,06% N; 24,11% O
Encontrado: 58,27% C; 5,86% H; 11,76% N; 23,88% O
Pureza HPLC: 99,3% (a)
O XRPD para o glutaratò está sumarizado na tabela 13. OXRPD mostra um forte pico de difração em 19,1°.
Tabela 13 - Picos de difração de raios X em pó - Glutaratò2-teta (graus)_espaçamentos-d (Á)_Intensidade relativa
<table>table see original document page 34</column></row><table>
FT-IR Principais bandas de IR: 3100, 1744, 1715, 1649; 1569; 1516; 1459;1409; 1394; 1282; 1215; 1193; 1182; 1173; 1149; 1089; 1053; 805; 766 cm"1
Exemplo - camostato Base Forma II
Esta forma foi obtida após equilíbrio em água ou em etanol/ á-gua (1/1) a 25°C, seguido por filtração.
O padrão de difração de raios Xpara camostato base Forma IIestá sumarizado na tabela 14. O XRPD mostra um forte pico de dif ração em12,5°.
Tabela 14 - Picos de dif ração de raios X em pó camostato Base Forma II
<table>table see original document page 35</column></row><table>
FT-IR Principais bandas de IR: 3435; 3364; 1725; 1660; 1616; 1507; 1445;1309; 1266; 1250; 1202; 1165; 1139; 1064; 894; 813; 797; 710 cm-1
Formulação farmacêutica
Exemplos
São mostrados a seguir exemplos não limitativos de formula-ções da presente invenção adequados para nebulização. Para evitar dúvi-das, camostato é usado abaixo para designar camostato base livre em qual-quer forma, por exemplo Forma II, ou um sal de camostato. Conveniente-mente o sal de camostato é mesilato de camostato ou um sal selecionadoentre hidrogenossuccinato de camostato, succinato de camostato, fosfato decamostato, acetato de camostato, hidrogenotartarato hemiidratado de ca-mostato, glicolato de camostato, glicolato hemiidratado de camostato, hipu-rato de camostato, 1 -hidróxi-2-naftoato (xinafoato) de camostato, adipato decamostato e glutarato de camostato.
Exemplo 1
Camostato 25mgLactose 125mgSacarina sódica 25mg
Reconstituição com 5 ml de solução salina isotônica
Exemplo 2
Camostato 2,5mgLactose 125mgSacarina sódica 2,5mg
Reconstituição com 5 ml de solução salina isotônica
Exemplo 3
Camostato 25mgLactose 125mg
Reconstituição com 5 ml de solução salina isotônica+sacarina sódica 25mgExemplo 4
Camostato 2,5mgLactose 125mg
Reconstituição com 5 ml de solução salina isotônica+sacarina sódica 2,5mg
Claims (23)
1. Forma de sal farmaceuticamente aceitável de camostato se-lecionado entre hidrogenossuccinato de camostato, succinato de camostato,fosfato de camostato, acetato de camostato, hidrogenotartarato de camosta-to, glicolato de camostato, hipurato de camostato, 1-hidróxi-2-naftoato (xina-foato) de camostato, adipato de camostato e glutarato de camostato, ou umsolvato dos mesmos.
2. Sal de acordo com a reivindicação 1, selecionado entre hidro-genossuccinato de camostato, succinato de camostato, fosfato de camosta-to, acetato de camostato, hidrogenotartarato hemiidratado de camostato,glicolato de camostato, glicolato hemiidratado de camostato, hipurato de ca-mostato, 1-hidróxi-2-naftoato (xinafoato) de camostato, adipato de camostatoe glutarato de camostato.
3. Uso de um sal como definido na reivindicação 1 ou 2, na fa-bricação de um fármaco para o tratamento de fibrose cística ou COPD.
4. Processo para formar uma forma liofilizada de um sal de ca-mostato farmaceuticamente aceitável compreendendo (i) formar uma solu-ção aquosa compreendendo o sal de camostato, e (ii) submeter a soluçãoaquosa à secagem por congelamento.
5. Processo de acordo com a reivindicação 4, em que a soluçãoaquosa inclui um excipiente selecionado entre lactose, manitol e glicose.
6. Processo de acordo com a reivindicação 4 ou 5, em que o salde camostato é mesilato de camostato.
7. Processo de acordo com a reivindicação 4 ou 5, em que o salde camostato é selecionado entre hidrogenossuccinato de camostato, succi-nato de camostato, fosfato de camostato, acetato de camostato, hidrogeno-tartarato de camostato, glicolato de camostato, hipurato de camostato, 1-hidróxi-2-naftoato (xinafoato) de camostato, adipato de camostato e glutaratode camostato, ou um solvato dos mesmos.
8. Processo para formar uma formulação para nebulizador deum sal farmaceuticamente aceitável de camostato compreendendo o pro-cesso como definido em qualquer uma das reivindicações 4 a 7 e o estágioadicional (iii) de reconstituir a forma liofilizada em um veículo aquoso.
9. Forma liofilizada de um sal farmaceuticamente aceitável decamostato preparada por um processo como definido em qualquer uma dasreivindicações 4 a 7.
10. Formulação para nebulizador preparada por um processocomo definido na reivindicação 8.
11. Formulação para nebulizador de acordo com a reivindicação 10, adicionalmente compreendendo um ou mais excipientes selecionadosentre co-solventes, conservantes, agentes quelantes, reguladores de pH etonicidade e tensoativos.
12. Uso de uma formulação para nebulizador como definida nareivindicação 10 ou 11, na fabricação de um fármaco para o tratamento defibrose cística ou COPD.
13. Formulação de gosto mascarado compreendendo camostatoou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um excipiente mascara-dor de gosto.
14. Formulação de gosto mascarado de acordo com a reivindi-cação 13, incluindo um ou mais excipientes selecionados entre sacarina só-dica, aspartame, mentol e poliálcoóis como sorbitol e xilitol.
15. Formulação de gosto mascarado de acordo com a reivindi-cação 13 ou 14, em que camostato está em forma de sal selecionado entremesilato de camostato, hidrogenossuccinato de camostato, succinato decamostato, fosfato de camostato,-acetato de camostato, hidrogenotartaratode camostato, glicolato de camostato, hipurato de camostato, 1 -hidróxi-2-naftoato (xinafoato) de camostato, adipato de camostato e glutarato de ca-mostato, ou um solvato dos mesmos.
16. Uso de uma formulação de gosto mascarado como definidaem qualquer das reivindicações 13 a 15, na fabricação de um fármaco parao tratamento de fibrose cística ou COPD.
17. Formulação para nebulizador contendo uma forma de salfarmaceuticamente aceitável de camostato e um ou mais excipientes sele-cionados entre co-solventes, conservantes, agentes quelantes, reguladoresde pH e tonicidade e tensoativos.
18. Formulação de acordo com a reivindicação 17, em que osexcipientes são selecionados entre um ou mais de propileno glicol, etanol,glicerina, cloreto de benzalcônio, edetato de sódio, ácido ascórbico, ácidocítrico, ácido clorídrico, hidróxido de sódio, cloreto de sódio, ácido oléico, elecitina.
19. Formulação de acordo com a reivindicação 17 ou 18, com-preendendo ainda um ou mais excipientes mascaradores de gosto selecio-nados entre sacarina sódica, aspartame, mentol e poliálcoóis como sorbitol exilitol.
20. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 19, em que a forma salina de camostato é selecionada entre mesilatode camostato, hidrogenossuccinato de camostato, succinato de camostato,fosfato de camostato, acetato de camostato, hidrogenotartarato de camosta-to, glicolato de camostato, hipurato de camostato, 1-hidróxi-2-naftoato (xina-foato) de camostato, adipato de camostato, e glutarato de camostato, ou umsolvato dos mesmos.
21. Uso de uma formulação como definida em qualquer das rei-vindicações 17 a 20, na fabricação de um fármaco para o tratamento de fi-brose cística ou COPD.
22. Uso de acordo com a reivindicação 21, em que a forma sali-na de camostato é selecionada entre mesilato de camostato, hidrogenossuc-cinato de camostato, succinato de camostato, fosfato de camostato, acetatode camostato, hidrogenotartarato de camostato, glicolato de camostato, hi-purato de camostato, 1-hidróxi-2-naftoato (xinafoato) de camostato, adipatode camostato, e glutarato de camostato, ou um solvato dos mesmos.
23. Camostato de base livre Forma II, caracterizado por um fortepicoXPRDa 12,5°.
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