(54) Título: DERIVADOS DE AZOL-PIRIMIDINA FUNDIDA (51) Int.CI.: C07D 487/04; C07D 487/06; C07D 519/00; A61P 29/00 (30) Prioridade Unionista: 30/09/2002 EP 02 021861.6 (73) Titular(es): BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH (72) Inventor(es): MITSUYUKI SHIMADA; TOSHIKI MURATA; KINJI FUCHIKAMI; HIDEKI TSUJISHITA; NAOKI OMORI; ISSEI KATO; MAMI MIURA; KLAUS URBAHNS; FLORIAN GANTNER; KEVIN BACON • ·
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para DERIVADOS DE AZOL-PIRIMIDINA FUNDIDA.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Campo Técnico
A presente invenção refere-se aos novos derivados de azolpirimidina fundida, processos para preparação dos mesmos e preparações farmacêuticas contendo os mesmos. Os derivados de azolpirimidina fundida da presente invenção exibem potência melhorada para inibição de fosfotidilinositol-3-quinase (PI3K), especialmente para inibição de ΡΙ3Κ-γ e podem ser usados para a profilaxia e tratamento de doenças associadas a P13K e particularmente com atividade de ΡΙ3Κ-γ.
Mais especificamente, os derivados de azolpirimidina fundida da presente invenção são úteis para tratamento e profilaxia de doenças como se segue: distúrbios inflamatórios e imunoreguladores, tais como, asma, dermatite atópica, rinite, doenças alérgicas, doença obstrutiva pulmonar crônica (COPD), choque séptico, doenças de juntas, patologias autoimunes, tais como, artrite reumatóide e doença de Graves, câncer, distúrbios de contractilidade miocardiana, falência cardíaca, tromboembolismo, isquemia e aterosclerose.
Os compostos da presente invenção são também úteis para hipertensão pulmonar, falência renal, hipertrofia cardíaca, bem como, distúrbios neurodegenerativos, tais como, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, diabetes e isquemia focal, uma vez que essas doenças também se relacionam a atividade de PI3K em um ser humano ou animal.
ANTECEDENTES DA TÉCNICA
As vias de transdução de sinal originando-se de receptores quimioatrativos são consideradas como sendo alvos importantes no controle da motilidade do leucócito nas doenças inflamatórias. O tráfego dos leucócitos é controlado por fatores quimioatrativos, que ativam os receptores acoplados a proteína G heterotrimérica (GPCRs) e dessa forma, disparam uma variedade complexa de eventos intracelulares a jusante. A transdução do sinal em uma das vias, que resulta na mobilização de Ca2* livre intracelular, • · reorganização citoesqueletal e movimento direcional depende dos segundos mensageiros derivados de Iipídeos produzidos por atividade de fosfoinositideo 3-aquinase (P13K) [1,2].
PI3K fosforilatos a posição D3-hidroxila de fosfatidilinositol-4,5bisfosfato de fosfolipídeo da membrana (Ptdlns(4,5)P2) para render fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato (Ptdlns(3,4,5)P3). Com base na especificidade do substrato e estrutura da proteína, a família de P13K compreende três classes [4-6]. São de interesse específico, na migração dos leucócitos, os Pl3Ks da classe I, que estão todos envolvidos nas respostas celulares inflamatórias induzidas por receptor e são adicionalmente divididos na subclasse IA (ρ110α, β, δ) e IB (ρ110γ).
As enzimas da classe ΙΑ (ρ110α, β, δ) associam-se a uma subunidade de adaptador p85, que contém dois domínios SH2, para formar um complexo heterodimárico. Esse complexo é capaz de reconhecer motivos YxxM de fosfotirosina, resultando em associação com o tirosina quinases receptoras e subsequente ativação da enzima através da tirosina quinases receptoras [1, 2]. Os subtipos da classe IA são considerados como estando associados à proliferação da célula e carcinogenese. Os subtipos IA ligamse ao oncogene ras ativado, que é encontrado em muitos cânceres, para expressar sua atividade de enzima. Foi também verificado que ambos p110a e β desempenham papéis importantes no desenvolvimento do câncer em seres humanos [3].
A enzima da classe IB (ρ110γ), cuja expressão é amplamente confinada aos leucócitos, é ativada pelo complexo de proteína G βγ, e funciona a jusante dos sete receptores quimioatrativos de transmembrana [7-9]. A proteína adaptadora p101, que não lembra qualquer outra proteína conhecida, é essencial para a resposta da proteína βγ de p110γ(ΡΙ3Κγ).[10-12].
Estudos recentes em camundongos que não possuem ΡΙ3Κγ funcional (ΡΙ3Κγ -/- camundongos), que eram viáveis, férteis e revelavam um espaço de vida normal em uma instalação de camundongos convencional, revelaram que os neutrófilos são incapazes de produzir Ptdlns(3,4,5)P3 quando estimulados com agonistas GPCR, tais como, fMLP, C5a ou IL-8.
![Figure BRPI0314830B1_D0001](https://patentimages.storage.***apis.com/ed/82/c9/6da6ca58420fdc/BRPI0314830B1_D0001.png)
Isso demonstra que ΡΙ3Κγ é o único PI3K que é acoplado a esses GPCRs nessas células [13-16]. Além disso, ativação dependente de Ptdlns(3,4,5)P3de proteína quinase Β (PKB) estava também ausente nesses neutrófilos, embora PKB ainda pudesse ser ativado por zimosano revestido por GMCSF ou lgG/C3b, através de ρ110α, β ou δ. Ao mesmo tempo, as respostas mediadas pela proteína G, tais como, ativação de PLCp estavam intactas. Os camundongos ΡΙ3Κγ -/- mostraram desenvolvimento de timocito prejudicado e aumentos nas populações de neutrófilos, monócitos e eosinófilos [14]. Adicionalmente, os neutrófilos e macrófagos isolados de camundongos ΡΙ3Κγ -/- exibiram graves defeitos na migração e respiração interrompida em resposta aos agonistas de GPCR e agentes quimiotátícos [14,16]. A expressão de ΡΙ3Κγ foi também examinada em camundongos transgênicos expressando proteína fluorescente verde (GFP) sob controle do promotor endógeno de ΡΙ3Κγ. GFP foi detectado em células de baço e medula óssea e neutrófilos, sugerindo que a expressão de ΡΙ3Κγ é restrita às células hematopoiéticas [15]. Coletivamente, a classe IB de fosfoinositideo 3-quinase ΡΙ3Κγ parece ser articulada ao controle do tráfego de leucócitos e consequentemente ao desenvolvimento dos inibidores seletivos do isotipo de ΡΙ3Κγ podendo ser uma estratégia antiinflamatória atraente.
Respostas hipertróficas podem ser iniciadas por vias de sinalização de ΡΙ3Κγ. Correntemente, uma nova pesquisa foi publicada, que identifica a função para via ΡΤΕΝ-ΡΙ3Κγ na modulação da contractilidade muscular cardíaca. Considerando-se que ΡΙ3Κγ media a alteração no tamanho da célula visto durante hipertrofia cardíaca até a falha cardíaca, ΡΙ3Κγ atua como um regulador negativo ou contractilidade cardíaca.
PTEN é uma proteína fosfatase de especificidade dupla implicada como uma fosfoinositideo fosfatase na sinalização do crescimento celular. O PTEN supressor de tumor é mostrado para desfosforilar fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato (PIP3) que é um segundo mensageiro importante especificamente pelas ações de PI3K. O PTEN reduz os níveis de PIP3 dentro das células e antagoniza sinalização celular mediada por PI3K. É também reportado que a expressão do PTEN negativo dominante em cardiomiocitos • · • « de rato na cultura do tecido resulta em hipertrofia.
ΡΙ3Κγ modula a linha de base dos níveis cAMP e controla a contractilidade nas células. Esse estudo também indica que as alterações no nível da linha de base cAMP contribuem para a contractilidade aumentada em camundongos mutantes [17].
Portanto, esse resultado de pesquisa mostra que ΡΙ3Κγ está envolvido na contractilidade miocardiana e portanto os inibidores seriam tratamentos em potencial de falha cardíaca congestiva, isquemia, hipertensão pulmonar, falência renal, hipertrofia cardíaca, aterosclerose, tromboembolismo e diabetes.
O inibidor de P13K, que espera-se bloquear a transdução de sinal de GPCR e a ativação de várias células imunes, teria um perfil antiinflamatório amplo com potencial para tratamento de distúrbios imunoreguladores e inflamatórios, [2] incluindo asma, dermatite tópica, rinlte, doenças alérgicas, doença obstrutiva pulmonar crônica (COPD), choque séptico, doenças de juntas, patologias autoimunes, tais como, artrite reumatóide e doença de Graves, câncer, distúrbios de contractilidade miocardiana, falência cardíaca, tromboembolismo [18], isquemia e aterosclerose.
Alguns inibidores de PI3-quinase foram identificados: wortmanina, originalmente isolada como uma toxina de fungos de PenicHIium wortmannii [19], a proximamente correlata bem caracterizada demetoxiviridina e LY294002, um derivado de morfolino da quercetina inibidora de quinase de amplo espectro [20].
A US 36 44354 revela 2,3, diidroimidazo[1,2-c]quinazolinas substituídas 5 representadas pela fórmula geral:
onde R e R° são independentemente, hidrogênio, alquila inferior, alquenila inferior; R e Rsão independentemente, hidrogênio, halogênio, alquila inferior, alcóxi inferior
ou
R
como agentes hipotensivos e dilatadores coronários.
Contudo, nenhuma das referências revela azolpirimidina fundida, tal como, porém não limitado as azol-quinazolina, azol-piridopirimidina, azol-pirimidopirimidina, azol-pirimidopiridazina, azol-pirimidotriazina, azolpteridina, azol-pirimidotetrazina e outros derivados possuindo amina acilada ou ligante -CR5R6-C(O)- (R5é hidrogênio ou C1j6 alquila eR®é halogênio, hidrogênio, ou alquila) na posição 5 ou 6 da azolpirimidina fundida também possuindo Atividade inibidora de PI3K.
O desenvolvimento de um composto que é útil para o tratamento e profilaxia de distúrbios inflamatórios, câncer e/ou contractilidade miocardiana associado a atividade de PI3K ainda é desejado.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Como resultado de estudos extensivos na modificação química dos derivados de azolpirimidina fundida, os presentes inventores verificaram que os compostos da nova estrutura química relacionados à presente invenção possuem atividade inibidora de PI3K e especificamente, possuem atividade inibidora de ΡΙ3Κ-γ. A presente invenção foi realizada com base nessas verificações.
Essa invenção fornece novos derivados de azolpiridimidina fundida da fórmula (I), suas formas tautoméricas e estereoisoméricas e sais dos mesmos.
Z’
II onde:
X representa CR5R6ou NH;
Y1 representa CR3ou N;
Ligação química entre Y2—γ3 representa uma ligação simples ou ligação dupla, contanto que quando Y2=Y3representa uma ligação dupla,
Y2 e Y3 representam independentemente CR4 ou N, e quando γ2=γ3 representa uma ligação simples, Y2 e Y3 representam independentemente CR3R4 ou NR4;
Z1, Z2, Z3 e Z4 representam independentemente CH, CR2 ou N;
R1 representa arila possuindo opcionalmente 1 a 3 substituintes selecionados de R11, C3^ cicloalquila possuindo opcionalmente 1 a 3 substituintes selecionados de R11,
C.,.6 alquila opcionalmente substituída por arila, heteroarila, alcoxiarila, arilóxi, heteroarilóxi ou um ou mais halogênio, alcóxi opcionalmente substituído por carbóxi, arila, heteroarila, Ον6 alcoxiarila, arilóxi, heteroarilóxi ou um ou mais halogênio, ou um anel de 3 a 15 elementos mono, bicíclíco ou heterocíclico que é saturado ou insaturado, e contém 1 a 3 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em N, O e S, e possuindo opcionalmente 1 a 3 substituintes selecionados de R11 onde
R11 representa halogênio, nitro, hidróxi, ciano, carbóxi, amino, N-fC^alquil) amino, N-(hidróxiC1^alquil)amino, N^-diXC^alquiQamino, N-ÍC^acilJamino, N-íformilJ-N-ÍC^alquiOamino, N-(CV6alcanossulfonil)amino, N-fcarbóxiC^al30 quiO-N-ÍC^alquiQamino, N-(CV6alcoxicarbonil)amino, N-IN.N-diíC^alquil) amino metilenojamino, N-[N,N-dÍ(CV6alquÍl)amino (C^ alquil)metileno]amino, N-IN.N-diCC^alquiQamino C2^alquenil]amino, aminocarbonila, N-(ClJ6alqui!)
aminocarbonila, N,N-di(Cv6aíquil)aminocarbonila, C3.8cicloalquila, alquiltio, C^alcanossulfonila, sulfamoíla, C^alcoxicarbonila,
N-arilamino onde a porção arila possui opcionalmente 1 a 3 substituintes selecionados de R101, N-(aril C^alquiljamino onde a porção arila possui opcionalmente 1 a 3 substituintes selecionados de R101, aril alcoxicarbonila onde a porção arila possui opcionalmente 1 a 3 substituintes selecionados de R101,
C1j6alquila opcionalmente substituída por mono-, di- ou tri- halogênio, amino, N-(C1.6alquil)amino ou N,NdKC^alquilJamino,
C^ealcoxi opcionalmente substituído por mono-, di- ou tri- halogênio, N-ÍC^alquiOsulfonamida, ou N-(aril) sulfonamida, ou um anel de 5 a 7 elementos saturado ou insaturado possuindo 1 a 3 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em O, S e N, e possuindo opcionalmente 1 a 3 substituintes selecionados de R101 onde
R101 representa halogênio, carbóxi, amino, N-(C1.6 alquil)amino, N,N-di(C^alquil) amino, aminocarbonila, N-(C^alquil)aminocarbonila, N.N-diíC^alquil) aminocarbonila, piridila, alquila opcionalmente substituída por ciano ou mono- di- ou tri- halogênio, ou
CMalcóxi opcionalmente substituído por ciano, carbóxi, amino, N-(C^ alquil)amíno, N,N-di(ClJ6alquil)amino, aminocarbonila, N-(ClJ6alquil) aminocarbonila, N.N-dKC^alquiOaminocarbonila ou mono-, di- ou tri- halogênio;
R2 representa hidróxi, halogênio, nitro, ciano, amino, N-(C^alquil)amino, N,N-di(C143alquil)amino, N-íhidróxiC^alquilJamino, N-ChidróxiC^ alquil)-N-(ClJ6alquil)amino, C^acilóxi, aminoC^acilóxi, C2j6alquenila, arila,
um anel heterocíclico de 5 a 7 elementos, saturado ou insaturado possuindo 1 a 3 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em O, S e N, e opcionalmente substituído por hidróxi, Ον6 alquila, alcóxi, oxo, amino, amino C^alquila, N(C^alquiQamino, N^-diÇC^alquiOamino, N-(C^ acil)amino, N^C^alquil) carbonilamino, fenila, fenil alquila, carbóxi, C^alcoxicarbonila, aminocarbonila, N^C^alquilJaminocarbonila, ou N^-d^C^alquiOamino,
-C(O)- R20 onde
R20 representa alquila, alcóxi, amino, N-ÍC^alquiOamino, NLN-diCC^alquiOamino, N-(C^ acil)amino, ou um anel heterocíclico de 5 a 7 elementos, saturado ou insaturado possuindo 1 a 3 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em O, S e N, e opcionalmente substituído por
CV6 alquila, alcóxi, oxo, amino, N-ÍC^alquiOamino, N,NdiíC^alquiOamino, N-(C^ acil)amino, fenila, ou benzila,
Cv6 alquila opcionalmente substituída por R21 ou
CV6 alcóxi opcionalmente substituído por R21 onde:
R21 representa ciano, mono-, di ou tri- halogênio, hidróxi, amino, N-(ClJ6alquil)amino, N,N-di(C^alquil)amino, N-íhidróxiC^alquil) amino, N(halofenilCV6alquil) amino, amino C2.6 alquilenila, alcóxi, hidróxi alcóxi, -C(O)- R201, -NHC(O)- R201, Cg^cicloalquila, isoindolino, ftalimidíla, 2-oxo1,3-oxazoIidinila, arila ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 elementos, saturado ou insaturado possuindo 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em O, S e N opcionalmente substituído por hidróxi, alquila, alcóxi, alcoxicarbonila, hidróxiC^ alcóxi, oxo, amino, aminoC^ alquila, N(C^alquiOamino, N^-diíC^alquiQamino, N-(C^ acil)amino, ou benzila, onde:
R201 representa hidróxi, amino, N-(C1.6alquil)airtino, N,N-di(C1u3 alquil) amino, N-(halofenilC^alquil) amino, C^alquila, aminoC^alquila, amino C2.6 alquilenila, alcóxi, um anel heterocíclico de 5 ou 6 elementos, saturado ou insaturado possuindo 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em O, S e N opcionalmente substituído por hidróxi, alquila, C^e alcóxi, 0^ alcoxicarbonila, hidróxiCM alcóxi, oxo, amino, N-(Cm alquil)amino, N,N-di(CMalquil)amino, N-(Cm acil)amino ou benzila;
R3 representa hidrogênio, halogênio, aminocarbonila, ou alquila opcionalmente substituída por arila alcóxi ou mono-, di- ou tri- halogênio;
R4 representa hidrogênio ou alquila;
R5 representa hidrogênio ou Cv6 alquila; e
R6 representa halogênio, hidrogênio ou alquila.
Os compostos da presente invenção mostram atividade inibidora de PI3K e atividade inibidora ΡΙ3Κ-γ. Eles são, portanto, apropriados para produção de medicamento ou composição medicinal, que podem ser úteis para o tratamento e profilaxia de doenças relacionadas a PI3K e/ou PI3K-y por exemplo, distúrbios inflamatórios e imunoreguladores, tais como, asma, dermatite tópica, rinite, doenças alérgicas, doença obstrutiva pulmonar crônica (COPD), choque séptico, doenças de juntas, patologias autoimunes, tais como, artrite reumatóide e doença de Graves, distúrbios de contractilidade miocardiana, falência cardíaca, tromboembolismo, isquemia, hipertrofia cardíaca, aterosclerose e câncer, tal como, câncer de pele, câncer de bexiga, câncer de mama, câncer de útero, câncer de ovário, câncer de próstata, câncer de pulmão, câncer de cólon, câncer do pâncreas, câncer renal, câncer gástrico, tumor cerebral, leucemia, etc.
Os compostos da presente invenção também são úteis para tratamento de hipertensão pulmonar, falência renal, coréia de Huntington e hipertrofia cardíaca, em como distúrbios neurodegenerativos, tais como, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, diabetes e isquemia focal, uma vez que as doenças também referem-se à atividade de PI3K em um ser humano ou animal.
Essa invenção também provê um processo para tratamento ou prevenção de um distúrbio ou doença associada a atividade de PI3K, especialmente com a atividade de ΡΙ3Κ-γ em um ser humano ou animal, compre10
endendo administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz dos derivados de azolpirimidina fundida mostrados na fórmula (I), sua forma tautomérica ou estereoisomérica ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo.
Adicionalmente, essa invenção provê o uso dos derivados de azolpirimidina fundida mostrados na fórmula (I), sua forma tautomérica ou estereoisomérica ou um sal fisiologicamente aceitável da mesma ou um sal fisiologicamente aceitável da mesma na preparação de um medicamento.
Em uma concretização, a presente invenção provê o derivado de azolpirimidina fundida da fórmula (I), sua forma tautomérica ou estereoisomérica ou um sal da mesma, onde:
X representa CR5R6ou NH;
Y1 representa CR3 ou N;
Ligação química entre Y2~Y3 representa uma ligação simples ou ligação dupla, contanto que quando γ2—γ3 representa uma ligação dupla,
Y2 e Y3 representam independentemente CR4 ou N, e quando γ2=γ3 representa uma ligação simples, Y2 e Y3 representam independentemente CR3R4ou NR4;
Z1, Z2, Z3 e Z4 representam independentemente CH, CR2ou N;
R1 representa alquila opcionalmente substituída por mono-, di- ou tri- halogênio, fenila, metoxifenila, fenóxi, ou tienila,
C14$ alcóxi opcionalmente substituído por mono-, di- ou tri- halogênio, fenila, metoxifenila, fenóxi, ou tienila, ou um dos anéis carbocíclico e heterocíclico que se seguem selecionados do grupo consistindo em ciclopropila, cicloexila, piperidinila, piperazinila, pirrolila, pirazolila, furila, tienila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, imidazolila, isoimidazolila, pirazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila,
1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,2,5-triazol, 1,3,4-triazol, fenila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, 1-benzotiofenila, benzotiazolila, benzimidazolila, 3H-Ímidazo[4,5-b]piridinila, benzotriazolila, indolila, indazolila, imidazo[1,2-a]piridinila, quinolinila, e 1,8- naftiridinila, onde:
os anéis carbocíclico e heterocíclico opcionalmente substituídos com 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidróxi, halogênio, nitro, ciano, carbóxi, amino, N-ÍC^alquiOamino, N,N-dÍ(CMalquil) amino, N-ÍC^aciOamino, N-ÍC^alcoxicarbonilJamino, N-(formil)-N-(C1^alquil) amino, N[N,N-dÍ(CMalquil)amino metileno]amino, N[N,N-di(CM3lquil)amino (C^alquilenejmetilenojamino, N-thLN-dKC^alquiOamino C2_6alquenil]amino, CV6 alquiltio, C^alcanossulfonila, sulfamoíla, C^alcoxi, ^alcoxicarbonila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, pirrolidinila, piridila, fenil C^alcoxicarbonila, tiazolila opcionalmente substituída por piridila, piperazinila opcionalmente substituída por alquila ou C^alcóxi e CV6alquila opcionalmente substituída por mono-, di- ou tri- halogênio;
R2 representa hidróxi, halogênio, nitro, ciano, carbóxi, amino, N(C1j6aiquil)amino, N-(hidróxi C^alquiOamino, NjN-diíC^ealquiQamino, N-(hidróxi C1_6alquil)-N-(C1.6alquil)amino, C2.6alquenila, C1j6alcoxicarbonila, aminocarbonila, C^acilóxi, aminoC^ acilóxi, furila, morfolino, fenila, piperidino, arila, pirrolidinila opcionalmente substituída por C^acilamino, piperidino opcionalmente substituído por hidróxi, CV6 alquila, carbóxi, aminocarbonila, N(CMalquil)aminocarbonila, ou N,N-di(C1^alquil)aminocarbonila, piperazinila opcionalmente substituída por Cy alquila, alquila opcionalmente substituída por ciano, mono-, di- ou tri- halogênio, hidróxi, amino, N-(C^ alquil) amino, N-(hidróxi C1j6alquil)amino, N.N-dKC^ alquil)amino, C3,6 cicloalquila, tetrazolila, tetraidropiraniIa, morfolino, ftalimidila, 2-oxo-1,3 oxazolidinila, fenila,
-C(O)- R201, pirrolidinila opcionalmente substituída por C^acilamino, piperidino opcionalmente substituído por hidróxi, CM alquila,
carbóxi, aminocarbonila, N-ÍC^galquilJaminocarbonila, ou N,N-di(CMalquil) aminocarbonila, ou piperazinila opcionalmente substituída por Cm alquila, onde:
R201 representa hidróxi, amino, N-(CMalquil)amino, N,N-óí(Cm alquil)amino, N-(halobenzila)amino, C-Malquila, CV6 alcóxi, tetrazolila, tetraidropiranila, morfolino, pirrolidinila opcionalmente substituída por C-Macilamino, piperidino opcionalmente substituído por hidróxi, Cu alquila, carbóxi, aminocarbonila, N-(CMalquil)amÍnocarbonÍla, ou N,N-di(CMalquil)aminocarbonila, ou piperazinila opcionalmente substituída por Cm alquila,
C1j6 alcóxi opcionalmente substituído por ciano, mono-, di- ou trihalogênio, hidróxi, Cm^Icoxí, hidróxi alcóxi, amino, N-(CMalquil)amino, N,N-di(CMalquil)amino, pirrolila, tetrazolila, tetraidropiranila, morfolino, ftalimidila, 2-oxo-1,3 oxazolidinila, fenila, -C(O)- R201, pirrolidinila opcionalmente substituída por CMacilamino, piperidino opcionalmente substituído por hidróxi, Cm alquila, carbóxi, aminocarbonila, N-(CM“alquil)aminocarbonila, ou N,N-di(CM-alquil) aminocarbonila, ou piperazinila opcionalmente substituída por Cm alquila, onde:
R201 representa hidróxi, amino, N-(CMalquil)amino, N,N-di(CM alquil)amino, N(halobenzila)amino, Cm alquila, Cm alcóxi, amino θ2-6 alquilenila, tetrazolila, tetraidropiranila, morfolino, pirrolidinila opcionalmente substituída por CMacilamino, piperidino opcionalmente substituído por hidróxi, CMalquila, carbóxi, aminocarbonila, N-(C Ma'quil)aminocarbonila, ou N,N-di(CMalquil) aminocarbonila, ou piperazinila opcionalmente substituída por C^alquila;
R3 representa hidrogênio, halogênio, alquila opcionalmente substituída por aminocarbonila, arilC^ alcóxi, ou mono-, di- ou tri-halogênio;
R4 representa hidrogênio ou alquila;
R5 representa hidrogênio ou alquila; e
R6 representa hidrogênio, halogênio ou alquila.
Em outra concretização, a presente invenção provê o derivado de azoipirimidina fundida da fórmula (I), sua forma tautomérica ou estereoisomérica ou um sal da mesma, onde:
X representa CR5R6ou NH;
Y1 representa N;
Y2 e Y3 representam CR3R4;
Ligação química entre γ2—γ3 representa uma ligação simples,
Z4 representa CH;
Z1, Z2 e Z3 representam independentemente N, CH ou CR2;
R1 representa ciclopropila, ciclopentila, cicloexila, 2-furila, 3-furila, imidazolila, pirimidinila, piridazinila, piperazinila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,3-benzotiazolila, quinolila, 3H-imidazo[4,5-b]piridinila, 1 H-pirrol-2-il opcionalmente substituída por C1j6alquila,
H-pirrol-3-il opcionalmente substituída por C^alquila, pirazolila opcionalmente substituída por 1 ou 2 C^alquila, isoxazolila opcionalmente substituída por 1 ou 2 C1j6alquila,
2- tienila opcionalmente substituída por cloro, nitro, ciano, ou C^ alquila,
3- tienila opcionalmente substituída por cloro, nitro, ciano, ou C^ alquila, piperidinila opcionalmente substituída por C^alcoxtcarbonila, ou benziloxicarbonila, fenila opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, hidróxi, nitro, ciano, carbóxi, C^ alquila, C^alcóxi, CMgalcoxicarbonila, amino, N-fC^alquIOamino, N-fC^acil) amino, N-ÍC^alcoxicarbonilJamino, N.N-dKC^alquilJamino, N-íformiO-N-C^ «2 • · · • · · • · · · · · * · · · · · · · • · ···· · ····*** • · · ···· ·· * * alquila amino, alquiltio, C^alcanossulfonila, sulfamoíla, pirrolila, imidazolila, pirazolila, e piperazinila opcionalmente substituída por C^alquila, piridila opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo consistindo em cloro, hidróxi, carbóxi, Cv6alcóxi, C^alquiltio, amino, N-ÍC^alquiOamino, N-íhidróxiC^alquiOamino, I^N-diíC^alquil) amino, N-tC^acilJamino, N-(C1.6alcano)sulfonil amino, NIHN-diíC^alquil) amino metilenojamino, e C^alquila opcionalmente substituída por tri halogênio, pirazinila opcionalmente substituída por C^alquila,
1.3- tiazolila opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo consistindo em C^alquila, piridila e N-ÍC^alcoxicarbonil)amino, indolila opcionalmente substituída por C1j6alquila, benzimidazolila opcionalmente substituída por C^alquila ou trihalo C^alquila,
1.2.3- benzotriazolila opcionalmente substituída por C^alquíla,
1,8-naftiridinila opcionalmente substituída por
Cv6alquila opcionalmente substituída por tri halogênio, alquila opcionalmente substituída por trí-halogênio, fenila, fenóxi, ou tienila, ou
C^alcóxi opcionalmente substituído por fenila, fenóxi, ou tienila;
R2 representa flúor, cloro, bromo, hidróxi, nitro, vinila, ciano, amino, aminoacetóxi, N-(ClJ6alquil)amino, N,N-di(ClJ6alquil)amino, N^hidróxiC^g alquiO-N^C^alquiOamino, 2-furila, piperidino, morfolino, fenila, pirrolidinila opcionalmente substituída por acetamido, piperidino opcionalmente substituído por hidróxi, piperazinila opcionalmente substituída por metil, benzila, C^alcoxicarbonila, ou aminocarbonila,
C-,,θ alquila opcionalmente substituída por ciano, triflúor, carbóxi, metoxicarbonila, aminocarbonila, terc-butoxicarbonila, tetraidropiranila, ou morfolino,
2, 9 • · · · ····· · · · ···· · ······· • ·«·· ·· · ·
alcóxi opcionalmente substituído por hidróxi, ciano, metóxi, metoxicarbonila, terc-butoxicarbonila, carbóxi, aminoacetila, dimetilamino, aminocarbonila, metilaminocarbonila, dimetilaminocarbonila, isopropilaminocarbonila, fluorbenzilaminocarbonila, ciclopropila, pirrolidinila, piperidino, tetraidropiranila, morfolino, morfolinocarbonila, 2-oxo-1,3-oxazolidin-4-il, ftalimid-N-ila, ou hidróxi CV6 alquilenóxi,
R3 representa hidrogênio;
R4 representa hidrogênio;
R5 representa hidrogênio; e R6 representa hidrogênio.
Em outra concretização, a presente invenção fornece o derivado de azolpirimidina fundida da fórmula (l), sua forma tautomérica ou estereoisomérica, ou um sal da mesma:
X representa CR5R6ou NH;
Y1 representa N;
Y2 e Y3 representam CR3R4;
Ligação química entre Y2-—Y3 representa uma ligação simples;
Z3 e Z4 representam CH;
Z1 e Z2 representam independentemente CH ou CR2;
R1 representa 3H-imidazo[4,5-b]piridinila, benzimidazolil piridila opcionalmente substituída por hidróxi, amino, acetamido, metoxibenzilóxi ou metilsulfonilamino, ou
1,3-tiazolila opcionalmente substituída por 1 ou 2 metila;
R2 representa flúor, cloro, bromo, morfolino, piperazinila, metilpiperazinila, metil, triflúor metila, ou
C1j6 alcóxi opcionalmente substituído por hidróxi, ciano, carbóxi, dimetilaminocarbonila, tetraidropiranila, morfolino, morfolinocarbonila, tetrazolila, ou ftalimid-N-iJa;
R3 representa hidrogênio;
R4 representa hidrogênio;
R5 representa hidrogênio; e
JO • · *
R6 representa hidrogênio.
Em outra concretização, a presente invenção fornece o derivado de azolpirimidina fundida da fórmula (I), sua forma tautomérica ou estereoisomérica, ou um sal da mesma, onde:
X representa CR5R6ou NH;
Y1 representa N;
Y2 e Y3 representam CR3R4;
Ligação química entre Y2“Y3 representa uma ligação simples.
Z3 e Z4 representam CH;
Z1 e Z2 representam independentemente CH ou CR2;
Em outra concretização, a presente invenção fornece o derivado de azolpirimidina fundida da fórmula (I), sua forma tautomérica ou estereoisomérica, ou um sal da mesma:
X representa CR5R6ou NH;
15. Y1 representa N;
Y2 e Y3 representam CR3R4;
Ligação química entre γ2—γ3 representa uma ligação simples;
Z1 e Z4 representam CH;
Z2 e Z3 representam independentemente CH ou CR2;
Em outra concretização, a presente invenção fornece o derivado de azolpirimidina fundida da fórmula (I), sua forma tautomérica ou estereoisomérica, ou um sal da mesma:
X representa CR5R6ou NH;
Y1 representa N;
Y2 e Y3 representam CR3R4;
Ligação química entre γ2—γ3 representa uma ligação simples;
Z1, Z3 e Z4 representam CH;
Z2 representa CR2;
Os compostos preferidos da presente invenção são como se segue:
N-(7,8-dimetóxi-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida;
• · ·
2-(7,8-dimetóxi-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1 -piridin3-íletilenol;
N-(7,3-dimetóxi-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1H-benzi midazol-5-carboxamida;
6-(acetamido)-N-(7,8-dimetóxi-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida;
N-{5-[2-(7,8-dimetóxi-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1hidroxívinil]piridin-2-il}acetamida;
2-({5-[2-hidróxi-2-piridin-3-ilvinÍl]-7-metóxi-2,3-diidroimidazo[1,2-c] quÍnazolin-8-il}óxi)-N,N-dimetilacetamida;
2-[7-metóxÍ-8-(tetraidro-2H-pÍran-2-ilmetóxi)-2,3-diidroimidazo [1,2-c]quinazolin-5-il]-1-piridin-3-iletilenol;
2-[8-(2-hidroxietóxi)“7-metóxi-2,3-düdroimidazo[1,2-c]qiiinazolin5-il]-1 -pirid in-3-iletilenol;
Ácido ({5-[2-hidróxi-2-piridin-3-ilvinil]-7-metóxi-2,3-diidroimidazo [1,2-c]quinazolin-8-il}óxi)acético;
Ácido 4-({5-[2-hidróxi-2-piridin-3-ilvinil]-7-metóxi-2,3-diidroimidazo [1,2-c]quÍnazolin-8-ÍI}óxi)butanóico;
({5-[2-hidróxi-2-piridin-3-itvinil]-7-metóxi-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-8-iÍ}óxi)acetonitrila;
2-[7-metóxÍ-8-(2H-tetrazol-5-ilmetóxi)-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]-1-piridin-3-iletílenol;
2-[7-metóxi-8-(4-morfolin-4-il-4-oxobutóxi)-2,3-diidroimidazo[1,2-c] quínazolin-5-il]-1 -piridin-3-iletilenol;
5-[1-hidróxi-2-(8-morfolin-4-il-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin5-il)vinil]piridin-3-ol;
N-(2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-5-hidroxinicotinamida;
6-(acetamido)-N-(7,9-dimetóxi-8-metil-2,3-diidroimidazo[1,2c]quinazolin-5-il)nicotinamida;
N-(8,9-dimetóxi-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-5-hidroxinicotinamida;
5-hidróxi-N-(7-metóxi-2,3-dÍidroimidazo[1,2-c]quinazolÍn-5-il)nico-
• · tinamida;
N-(7,8-dimetóxi-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin_5-i1)-5-[(4-metoxibenzil)óxi]nicotínamida;
N-(7,8-dimetóxi-2,3-diidroimÍdazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-5-hidroxi5 nicotinamida;
5- hidróxi-N-[8-(trifluormetil)-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5il]nicotinamida;
N-{8-[3-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)propóxi]-2,3-diÍdroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il}nicotinamÍda;
N-(7-bromo-8-metóxi-2,3-dÍidroimidazo[1,2-c]quinazolÍn-5-il)nicotinamida;
6- amino-N-(8-metóxi-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quÍnazolin-5-il)nicotinamida;
-(1 H-benzimidazol-5-il)-2-(8,9-dimetóxi-2,3-diidroimidazo[1,2-c]
15. quinazolin-5-il)etilenol;
2-(8,9-dimetóxi-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1-(2,4-di“ metil-1 ,3-tiazol-5-íl)etilenol;
N-(9-metóxi-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quÍnazolin-5-il)-1H-benzinril·· dazo l-5-carboxa m id a;
N-(8-bromo-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida;
N-(8-bromo-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1H-berizimidazol-5-carboxamida;
N-(8-metóxi-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-ÍI)-1H-benzimidazol-5-carboxamida;
N-(8-metil-2,3-díidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1 H-benzimidazol-5-carboxamÍda;
N-[8-(trifluormetil)-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]-1H-benzimidazol-5-carboxamida;
N-(7-fluor-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1H-benzimida30 zol-5-carboxamÍda;
N-p-metóxi^S-diidroimidazotl ,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida; N-(8-cloro-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1H-benzimida-
zol-5-carboxamida;
6-(acetamido)-N-(8-morfolin-4-il-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida;
-(1 H-benzimidazol-5-il)-2-(8-morfolin-4-il-2,3-diidroimidazo[1,2-c] quinazolin-5-il)etilenol;
N-{5-[1-hidróxi-2-(8-morfoíin-4-il-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolÍn-5-il)vinil]piridin-2-il}acetamida;
e-metil-N-íe-morfoiin^-il^^-diidroimidazoII ,2-c]quinazolin-5-il) nicotinamida;
-(1 H-benzimidazol-5-il)-2-[8-(4-metilpÍperazin-1 -il)-2,3-d iid ro imidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]etilenol;
N-(2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxamida;
N-(7,8-dimetóxi-2,3-dÍidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxamida;
N-[7-(trifluormetil)-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]-1H-benzimidazol-5-carboxamida;
N-(7,9-dimetóxi-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolÍn-5-il)-1 H-benzimidazol-5-carboxamida;
N-{5-[2-(7,9-dimetóxi-8-metil-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin5-il)-1-hidroxivinil]piridin-2-il}acetamida;
N-{5-[2-(7-bromo-9-metil-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)1-hidroxivinil]piridin-2-il}acetamida; e
2-(8,9-dimetóxi-2,3-diidroimÍdazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1-piridÍn3-iletilenol;
e sua forma tautomérica ou estereoisomérica, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Adicionalmente, a presente invenção provê um medicamento, que inclui um dos compostos descritos acima e opcionalmente excipientes farmacêutica mente aceitáveis.
Alquila propriamente e alq e alquila em alcano, alcóxi, alcanoíla, alquilamino, alquilaminocarbonila, alquilaminossulfonila, alquilssulfo3 Α ·· · * ··· · · · ··♦ · * « · · · ·· · ♦ · · · · # * φ « · * · · * * · · · · · ··· · · · * · « · ···« · ······· • · · ··*« * » · * nilamino, alcoxicarbonila, alcoxicarbonilamino e alcanoílamino representam um radical alquila linear ou ramificado possuindo geralmente 1 a 6, preferivelmente 1 a 4 e de forma específica, preferivelmente 1 a 3 átomos de carbono, representando ilustrativa e preferivelmente metila, etila, propila, iso5 propila, isobutila, terc-butila, sec-butila, pentila, n-hexila, e semelhantes.
Alquileno representa o radical de hidrocarboneto saturado ramificado ou linear divalente, consistindo unicamente em átomos de carbono e hidrogênio, possuindo geralmente 1 a 6 carbonos preferivelmente 1 a 4 e de forma específica, preferivelmente 1 a 3 átomos de carbono, representando ilustrativa e preferivelmente metileno, etileno, 2-metil-propileno, butileno, 2etilbutileno e semelhantes.
Alcóxi ilustrativa e preferivelmente representa metóxi, etóxi, npropóxi, isopropóxi, terc-butóxi, n-pentóxi, n-hexóxi e semelhantes.
Alquilamino representa um radical alquilamino radical possuindo um ou dois (independentemente selecionado) substituintes alquila, ilustrativa e preferivelmente representando metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, terc-butilamino, n-pentilamino, n-hexíl-amino, N,N-dimetilamino,
Ν,Ν-dietilamino, N-etil-N-metilamino, N-metil-N-n-propilamino, N-isopropil-Nn-propilamino, N-t-butil-N-metilamino, N-etil-N-n-pentilamino, N-n-hexil-N-me20 tilamino e semelhantes.
Alquilaminocarbonila representa um radical possuindo um ou dois (independentemente selecionado) substituintes alquila, ilustrativa e preferivelmente representando metilaminocarbonila, etilaminocarboníla, n-propilaminocarbonila, isopropilamino-carbonila, terc-butilaminocarbonila, n-pen25 tilaminocarbonila, n-hexilamtnocarbonila, Ν,Ν-dimetilaminocarbonila, N,Ndietilaminocarbonila, N-etil-N-metilaminocarbonila, N-metil-N-n-propilaminocarbonila, N-isopropil-N-n-propilaminocarbonila, N-t-butil-N-metilaminocarbonila, N-etil-N-n-pentilamino-carbonila, N-n-hexil-N-metilaminocarbonil e semelhantes.
Alquilaminossulfonila representa um radical alquilaminossulfonila possuindo um ou dois (independentemente selecionado) substituintes alquila, ilustrativa e preferivelmente representando metilaminossulfonila, etila21 minossulfonila, n-propilaminossulfonila, isopropilaminossulfonila, terc-butilaminossulfonila, n-pentilaminossulfonila, n-hexil-aminossulfonila, N,N-dimetilaminossulfonila, Ν,Ν-dietilaminossulfonila, N-etil-N-metilamino-sulfonila, N-metil-N-n-propilaminossulfonila, N-isopropil-N-n-propilaminossulfonila, N-t-butilN-metilaminossulfonila, N-etii-N-n-pentilaminossulfonila, N-n-hexil-N-metilaminossulfonila e semelhantes.
Alquilssulfonila ilustrativa e preferivelmente representa metilssulfonila, etilssulfonila, n-propilssulfonila, isopropilssulfonila, terc-butil-sulfonila, n-pentilssulfonila, n-hexilssulfonila e semelhantes.
Alcoxicarbonila ilustrativa e preferivelmente representa metoxicarbonila, etoxicarbonila, n-propoxicarbonila, isopropoxicarbonila, terc-butoxicarbonila, n-pentoxicarbonila, n-hexoxicarbonila e semelhantes.
Alcoxicarbonila mino ilustrativa e preferivelmente representa metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, n-propoxicarbonilamino, isopropoxicarbonilamino, terc-butoxicarbonilamino, n-pentoxicarbonilamino, n-hexoxicarbonilamino e semelhantes.
Alcanoílamino ilustrativa e preferivelmente representa acetamido, etilcarbonilamíno e semelhantes.
Cicloalquila propriamente e no cicloalquilamino e na cicloalquilcarbonila representa um grupo cicloalquila possuindo geralmente 3 a 8 e preferivelmente 5 a 7 átomos de carbono, ilustrativa e preferivelmente representando ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila e semelhantes.
Arila propriamente e arila em arilamino, arilcarbonila, alcoxiarila, representa um radical carbocíclico aromático mono a tricíclico possuindo geralmente 6 a 14 átomos de carbono, ilustrativa e preferivelmente representando fenila, naftila, fenantrenila e semelhantes.
Arilamino representa um radical arilamino possuindo um ou dois (independentemente selecionado) substituintes arila, ilustrativa e preferivelmente representando fenilamino, difenilamino, naftilamino e semelhantes.
Heteroarila propriamente e heteroarila” no heteroarilamino e heteroarilcarbonila representa um radical aromático mono ou bicíclico pos-
♦ * • *· · suindo geralmente 5 a 15 e preferivelmente 5 ou 6 átomos no anel e até 5 e preferivelmente até 4 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em S, O e N, ilustrativa e preferivelmente representando tienila, furila, pirrotila, tiazolila, oxazolila, imidazolila, tiazolila, pirazinila, piridinila, pirimidinita, piridazinila, tiofenila, indolila, isoindolila, indazolila, benzofuranila, benzotiofenila, quinolinila, isoquinolinila, 1,3 benzodioxol, benzofuranila, benzofuran-2,5diila, benzofuran-3,5-diila, e semelhantes.
Heterocíclico propriamente e anel heterocíclico propriamente representa um radical mono ou policíclico, preferivelmente mono ou bicíclico, não aromático, heterocíclico possuindo geralmente 4 a 10 e preferivelmente 5 a 8 átomos no anel e até 3 e preferivelmente até 2 heteroátomos e/ou hetero grupos selecionados do grupo consistindo em N, O, S, SO e SO2. Os radicais heterociclila podem ser saturados ou parcialmente insaturados. É dada preferência aos radicais heterocíclicos saturados, monocíclicos de 5 a 8 elementos possuindo até dois hetero átomos selecionados do grupo consistindo em O, N e S, tais como, ilustrativa e preferivelmente tetraidrofuran-2-ÍI, pirrolidÍn-2-il, pirrolidin-3-il, pirrolinila, piperídinila, morfolino, peridroazepinila.
Heterociclilcarbonila ilustrativa e preferivelmente representa tetra idrofuran-2-carbonila, pirrolidina-2-carbonila, pirrolidina-3-carbonila, pirrolinacarbonila, piperidinacarbonila, morfolinacarbonila, peridroazepinacarbonila.
Halogênio e Halo representam flúor, cloro, bromo e/ou iodo. Adicional mente, a presente invenção provê um medicamento que inclui um dos compostos descritos acima e opcionalmente, excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
CONCRETIZAÇÃO DA INVENÇÃO
O composto da fórmula (I) da presente invenção pode ser, porém não está limitado a ser preparado por reações descritas a seguir. Em algumas concretizações, um ou mais substituintes, tais como, grupo amino, grupo carboxila e grupo hidroxila dos compostos usados como materiais de partida ou intermediários são vantajosa mente protegidos por um grupo de • ·« proteção conhecido dos versados na técnica. Exemplos de grupos de proteção são descritos em Protective Groups in Organic Synthesis (3nd Edition) de Greene e Wuts.
O composto da fórmula (I) da presente invenção pode ser, porém não de modo limitado, preparado pelos Processos [A], e [B] a seguir.
O composto da fórmula (l-a):
(onde R1, R5, R6, Y1, Y2, Y3, Z1, Z2, Z3 e Z4 são os mesmos definidos acima) pode ser, porém não de modo limitado, preparado pelo Processo A que se segue.
Método [A]
O composto da fórmula (l-a) pode ser preparado, por exemplo, pela reação do composto da fórmula (II) (onde Y1, Y2, Y3, Z1, Z2, Z3 e Z4são os mesmos definidos acima) com um composto da fórmula (III) (onde R1, R5 eR6são os mesmos definidos acima, e L representa CV6 alquila).
A reação pode ser realizada sem solvente, ou em um solvente incluindo, por exemplo, éteres, tais como, éter dietílico, éter isopropílico, dioxano e tetraidrofurano (THF) e 1,2-dimetoxietano; hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno e xileno; amidas tais como N, N-dimetilformamida (DMF), N, N-dimetilacetamida e N-metilpirrolidona; sulfóxidos δ* • « • · • · • · • · • · · • · · «·« · · • · · • · ··· · • · · • · · • · · • · · · • · tais como dimetilssufóxido (DMSO); álcoois tais como metanol, etanol, 1propanol, isopropanol e terc-butanol; água, e outros. Opcionalmente, dois ou mais dos solventes selecionados dos listados acima podem ser misturados e usados.
A temperatura da reação pode ser estabelecida opcionalmente dependendo dos compostos a serem reagidos. A temperatura de reação geralmente é, porém não está limitada a cerca de 10°C a 200°C e preferivelmente cerca de 50°C a 160°C. A reação pode ser conduzida geralmente por 10 minutos a 48 horas e preferivelmente 30 minutos a 24 horas.
Preparação dos intermediários
O composto da fórmula (ΙΓ) (onde Y1, Z1, Z2, Z3 e Z4são os mesmos definidos acima, Y2 e Y3 representam independentemente CR3R4 ou NR4 e são conectados por ligação simples) e o composto da fórmula (II) (onde Y1, Z1, Z2, Z3 e Z4são os mesmos definidos acima, Y2 e Y3 representam
15. independentemente CH ou N e são conectados por ligação dupla) podem ser, porém não de modo limitado, preparados pelo Processo que se segue [A-i].
Processo [A-i]
Na etapa 1, o composto da fórmula (II’) (onde Y1, Z\ Z2, Z3 e Z4 20 são os mesmos definidos acima, Y2 e Y3 representam independentemente CR3R4 ou NR4 e são conectados por ligação simples) pode ser preparado, por exemplo, pela reação do composto da fórmula (VI) (onde Z1, Z2, Z3 e Z4 são os mesmos definidos acima) com um derivado de diaminoalcano, tal como, etilenodiamina.
A reação pode ser vantajosa mente realizada usando agentes de desidratação apropriados, tais como, SOCI2, POCI3, P2O5, P2S5, CS2eoutros.
A reação pode ser realizada sem solvente, ou em um solvente incluindo por exemplo, éteres tais como éter dietílico, éter isopropílico, dioxano e tetraidrofurano (THF) e 1,2-dimetoxietano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como, benzeno, tolueno e xileno e outros. Opcionalmente, dois ou mais dos solventes selecionados dos listados acima podem ser misturados e usados.
A temperatura de reação geralmente é, porém não limitada a cerca de 10°C a 200°C e preferivelmente cerca de 50“C a 200°C. A reação pode ser conduzida geralmente, por 10 minutos a 48 horas e preferivelmente 30 minutos a 24 horas.
Na etapa 2, o composto da fórmula (II”) (onde Y1, Z1, Z2, Z3 e Z4 são os mesmos definidos acima, Y2 e Y3 representam independentemente CH ou N e são conectados por ligação dupla) pode ser preparado, por exemplo, do composto da fórmula (II’) (onde Y1, Z1, Z2, Z3 e Z4são os mesmos definidos acima, Y2 e Y3 representam independentemente CR3R4 ou NR4 e são conectados por ligação simples) pela reação de oxidação usando um agente, tal como, MnO2, KMnO4 e outros, ou por reação de desidrogenação usando paládio sobre carbono.
A reação pode ser realizada em um solvente incluindo, por exemplo, éteres, tais como, éter dietílico, éter isopropílico, dioxano e tetraidrofurano (THF) e 1,2-dimetoxietano; hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno e xileno; dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAC), 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetraidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU), 1,3-dimetit2-Ímtdazolidinona (DMI), N-metilpirrolidinona (NMP), e outros. Opcionalmente, dois ou mais dos solventes selecionados dos listados acima podem ser misturados e usados.
A temperatura de reação geralmente é, porém não limitada a cerca de 0°C a 200°C e preferivelmente cerca de 50°C a 200°C. A reação pode ser conduzida geralmente, por 30 minutos a 48 horas e preferivelmente 2 horas a 24 horas.
O composto da fórmula (VI) está comercialmente disponível ou pode ser sintetizado por processo convencional.
O composto da fórmula (III) pode ser preparado, por exemplo, pelo Processo que se segue [A-ii].
Processo [A-ii] , R\X
R\.CH ¥
L-O..O-L ¥
o
O-L
O O
VII VIII ΊΙ
O composto da fórmula (III) (onde L, R1, R5 e R6 são os mesmos definidos acima) pode ser preparado pela reação do composto da fórmula (VII) (onde R1, R5 e R6 são os mesmos definidos acima) com o composto da fórmula (VIII) (onde L é conforme definido acima) em presença de uma base, tal como, hidreto de potássio, hexametildissilazída de potássio e outros.
A reação pode ser realizada em um solvente incluindo, por exemplo, éteres, tais como, éter dietílico, éter isopropílico, dioxano e tetraidrofurano (THF) e 1,2-dimetoxietano; hid roca rbo netos aromáticos tais como benzeno, tolueno e xileno, dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAC), 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetraidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU), 1,3-dimetil2-imidazolidinona (DMI), N-metilpirrolidinona (NMP), e outros. Opcionalmente, dois ou mais dos solventes selecionados dos listados acima podem ser misturados e usados.
A temperatura de reação geralmente é, porém não limitada a, cerca de -100°C a 100°C. A reação pode ser conduzida geralmente, por 30 minutos a 48 horas e preferivelmente 2 horas a 12 horas.
Alternativamente, o composto da fórmula (III) pode ser preparado, por exemplo, pelo Processo que se segue [A-iii].
Processo [A-iii]
EX
X
O-L
O O
III
O composto da fórmula (III) (onde L, R1, R5 e R6 são os mesmos definidos acima) pode ser preparado pela reação do composto da fórmula (IX) (onde R1 é conforme definido acima e L’ é um grupo abandonador, tal como, átomo de halogênio, por exemplo, átomo de cloro ou bromo ou imidazol) com o composto da fórmula (X) (onde L, R5 e R6 são os mesmos definidos acima) ou seus sais, por exemplo, sal de potássio.
A reação pode ser realizada em presença de ácido de Lewis incluindo sais de magnésio, tais como, brometo de magnésio, cloreto de magnésio, iodeto de magnésio, acetato de magnésio, e outros ou uma base, tal como, n-butil lítio, sec-butil lítio, e outros. A reação pode ser realizada em um solvente incluindo, por exemplo, éteres, tais como, éter dietílico, éter isopropílico, dioxano e tetraidrofurano (THF) e 1,2-dimetoxietano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como, benzeno, tolueno e xileno, e outros. Opcionalmente, dois ou mais dos solventes selecionados dos listados acima podem ser misturados e usados.
A preparação do composto fórmula (l-b):
l-b (onde R1, Y1, Y2, Y3, Z1, Z2, Z3 e Z4são os mesmos definidos acima) podem ser, porém não de modo limitado, preparado pelo Processo que se segue B.
Processo [B]
O composto da fórmula (l-b) pode ser preparado, por exemplo, pela reação do composto da fórmula (IV) (onde Y1, Y2, Y3, Z1, Z2, Z3 e Z4são
os mesmos definidos acima) com um composto da fórmula (V) (onde R1 é conforme definido acima e L é um grupo abandonador, tais como hidróxi; átomo de haíogênio, por exemplo, átomo de cloro, bromo ou iodo; imidazol ou, ~ onde R1 é conforme definido acima). No caso de L ser hidróxi, a reação pode ser vantajosamente realizada por uso de um agente de acoplamento, tal como, hexafluorfosfato de benzotriazol-1-il-óxi-tris-pirrolidinofosfônío(PyBOP), 1,1 ’-carbonildi(1,3-imiazol)(CDI), 1,1 -carbonildi (1,2,4™ triazol)(CDT) e outros.
-V1
No caso de L ser átomo de halogênio, imidazol, ou 0 a reação pode ser vantajosamente conduzida em presença de uma base, incluindo, por exemplo, tal como, piridina, trietilamina e N,N-diisopropiletilamina, dimetilanilina, dietilanilina, e outros.
A reação pode ser realizada sem solvente, ou em um solvente incluindo, por exemplo, éteres tais como éter dietílico, éter isopropílico, dioxano e tetraidrofurano (THF) e 1,2-dimetoxietano; hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno e xileno; nitrilas tais como acetonitrila; amidas tais como N, N-dimetilformamida (DMF), N, N-dimetilacetamida (DMAC) e N-metilpirrolidona (NMP); uréia, tal como, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI); sulfóxidos tais como dimetilssufóxido (DMSO); e outros. Opcionalmente, dois ou mais dos solventes selecionados dos listados acima podem ser misturados e usados.
A temperatura de reação geralmente é, porém não limitada a, cerca de 40°C a 200’C e preferivelmente cerca de 20°C a 180°C. A reação pode ser conduzida geralmente, por 30 minutos a 48 horas e preferivelmente 2 horas a 12 horas.
Preparação dos intermediários
O composto da fórmula (IV) pode ser, porém não de modo limitado, preparado pelo Processo [B-í] que se segue:
Processo [Β-ί]
4-3
γ1—4
MU*
Tí ι ·,· aAÁ
NH„
IV
O composto da fórmula (IV) (onde Y1, Y2, Y3, Z1, Z2, Z3 e Z4 são os mesmos definidos acima) pode ser preparado por reação do composto da fórmula (II) (onde Y1, Y2, Y3, Z1, Z2, Z3 e Z4são os mesmos definidos acima) com haletos de cianogênio, tal como, brometo de cianogênio.
A reação pode ser realizada em um solvente incluindo, por exemplo, éteres, tais como, éter dietílico, éter isopropílico, dioxano e tetraidrofurano (THF) e 1,2-dimetoxietano; hidrocarbonetos aromáticos tais como, benzeno, tolueno e xileno; amidas tais como N, N-dimetilformamida (DMF), N, N-dimetilacetamida e N-metilpirrolidona; álcoois, tais como, metanol, etanol, 1-propanol, isopropanol e terc-butanol; e outros. Opcionalmente, dois ou mais dos solventes selecionados dos listados acima podem ser misturados e usados.
A temperatura de reação geralmente é, porém não limitada a, cerca de -10°C a 200°C. A reação pode ser conduzida geralmente, por 30 minutos a 48 horas e preferivelmente 1 hora a 24 horas.
O composto da fórmula (II) (onde Y\ Y2, Y3, Z1, Z2, Z3 e Z4são os mesmos definidos acima) pode ser obtido do mesmo modo descrito no Processo [A-i].
Os compostos das fórmulas (VII), (VIII), (IX) e (X) são comercialmente disponíveis ou podem ser sintetizados pelo processo convencional.
Quando o composto mostrado na fórmula (I) ou um sal do mesmo possui carbono(s) assimétrico(s) na estrutura, seus compostos opticamente ativos e misturas racêmicas estão também incluídos no escopo da presente invenção.
Sais típicos do composto mostrado na fórmula (!) incluem sais
preparados pela reação do composto da presente invenção com um mineral ou ácido orgânico ou uma base orgânica ou inorgânica. Tais saís são conhecidos como sais de adição de ácido ou sais de adição de base, respectivamente.
Os ácidos para formar sais de adição de ácido incluem ácidos inorgânicos, tais como, sem limitação, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido hidroiódico e semelhantes e ácidos orgânicos, tais como, sem limitação, ácido p-toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido oxálico, ácido p-bromofenilssulfônico, ácido carbônico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido acético e semelhantes.
Sais de adição de base incluem aqueles derivados de bases inorgânicas, tais como, sem limitação, hidróxido de amônio, hidróxido de metal alcalino, hidróxidos de metal alcalino terroso, carbonatos, bicarbonatos e semelhantes, e bases orgânicas, tais como, sem limitação, etanolami15. na, trietilamina, tri(hidroximetil)aminometano, e semelhantes. Exemplos de bases inorgânicas incluem, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, hidróxido de cálcio, carbonato de cálcio e semelhantes.
O composto da presente invenção ou sais do mesmo, depen20 dendo de seus substituintes, podem ser modificados para formar ésteres alquila inferior ou outros ésteres conhecidos; e/ou hidratos ou outros solvatos. Aqueles ésteres, hid ratos e solvatos estão incluídos no escopo da presente invenção.
O composto da presente invenção pode ser administrado em formas orais, tais como, sem limitação, comprimidos revestidos normais e entéricos, cápsulas, pílulas, pós, grânulos, elixires, tinturas, solução, suspensões, xaropes, aerossóis sólidos e líquidos e emulsões. Eles podem também ser administrados em formas parenterais, tais como, sem limitação, intravenosa, intraperitoneal, subcutânea, intramuscular e formas semelhan30 tes, bem conhecidas dos versados na técnica comum nas artes farmacêuticas. Os compostos da presente invenção podem ser administrados na forma intranasal, através de uso tóptico de veículos intranasais apropriados ou através de vias transdérmicas, usando sistemas de liberação transdérmicos, bem conhecidos dos versados na técnica comum na arte.
O regime de dosagem com o uso dos compostos da presente invenção é selecionado por um versado na técnica comum, em vista de uma variedade de fatores, incluindo sem limitação, idade, peso, sexo e condição médica do receptor, a gravidade da condição a ser tratada, a via de administração, o nível da função metabólica ou excretora do receptor, a forma de dosagem empregada, o composto específico e o sal do mesmo empregado.
Os compostos da presente invenção são preferivelmente formulados antes da administração em conjunto com um ou mais excipientes farmarceuticamente aceitáveis. Os excipiente são substâncias inertes, tais como, sem limitação, veículos, diluentes, agentes aromatizantes, adoçantes, lubrificantes, solubilizante, agentes de suspensão, ligantes, agentes de desintegração de comprimido e material de encapsulação.
Ainda outra concretização da presente invenção é uma formulação farmacêutica compreendendo um composto da invenção e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis que são compatíveis com os outros ingredientes da formulação e não prejudiciais ao receptor dos mesmos. As formulações farmacêuticas da invenção são preparadas em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos da invenção, em conjunto com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Na fabricação das composições da presente invenção, o ingrediente ativo pode ser misturado com um diluente ou encerrado dentro de um veículo, que pode estar na forma de uma cápsula, sachê, papel ou outro recipiente. O veículo pode servir como um diluente, que pode ser material sólido, semisólido ou líquido, que atua como um veículo ou pode estar na forma de comprimidos, pílulas, pós, pastilhas, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis, ungüentos, contendo, por exemplo, até 10% em peso de ingrediente ativo, cápsulas de gelatina macia e dura, supositórios, soluções estéreis injetáveis e pós estéreis embalados.
Para administração oral, o ingrediente ativo pode ser combinado com um veículo farmaceuticamente aceitável, oral e não tóxico, tal como,
sem limitação, lactose, amido, sacarose, glicose, carbonato de sódio, manitol, sorbitol, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, sulfato de cálcio, metil celulose e semelhantes; opcionalmente em conjunto com agentes de desintegração, tais como, sem limitação, milho, amido, metil celulose, bentonita ágar, goma de xantana, ácido algínico e semelhantes e opcionalmente, agentes de ligação, por exemplo, sem limitação, gelatina, açúcares naturais, beta-lactose, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéticas, acácia, tragacanto, alginato de sódio, carboximetilcelulose, polietileno glicol, ceras e semelhantes e, opcionalmente, agentes lubrificantes, por exemplo, sem limitação, estearato de magnésio, estearato de sódio, ácido esteárico, oleato de sódio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio, talco e semelhantes.
Nas formas em pó, o veículo pode ser um sólido finamente dividido, que é misturado com o ingrediente ativo finamente dividido. O ingrediente ativo pode ser misturado com um veículo possuindo propriedades de ligação em proporções apropriadas e compactado na forma e tamanho desejados para produzir comprimidos. Os pós e comprimidos preferivelmente contêm cerca de 1 a cerca de 99% em peso do ingrediente ativo que está na nova composição da presente invenção. Veículos sólidos apropriados são carboximetil celulose, ceras de fusão inferior e manteiga de cacau.
Formulações líquidas estéreis incluem suspensões, emulsões, xaropes e elixires. O ingrediente ativo pode ser dissolvido ou suspenso em um veículo farmaceuticamente aceitável, tal como, água estéril, solvente orgânico estéril ou uma mistura de ambos, água estéril e um solvente orgânico estéril.
O ingrediente ativo pode também ser dissolvido em um solvente orgânico apropriado, por exemplo, propileno glicol aquoso. Outras composições podem ser fabricadas por dispersão do ingrediente ativo finamente dividido em amido aquoso ou solução de carboximetil celulose de sódio ou em um óleo apropriado.
A formulação pode estar na forma de dosagem unitária, que é uma unidade fisicamente separada contendo uma dose unitária, apropriada
4Φ
para administração ao seu humano ou outros mamíferos. Uma forma de dosagem unitária pode ser uma cápsula ou comprimidos, ou várias cápsulas ou comprimidos. Uma dose unitária é uma quantidade predeterminada do composto ativo da presente invenção, calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um ou mais excipientes. A quantidade de ingrediente ativo em uma dose unitária pode variar ou ser ajustada de cerca de 0,1 a cerca de 1.000 miligramas ou mais, de acordo com o tratamento específico envolvido.
Dosagens orais típicas da presente invenção, quando usadas para os efeitos indicados, variarão de cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 100 mg/kg/dia, preferivelmente de 0,1 mg/kg/dia a 30 mg/kg/dia e, mais preferivelmente de cerca de 0,5 mg/kg/dia a cerca de 10 mg/kg/dia. No caso de administração parenterat, foi provado, de modo geral, como sendo vantajoso administrar quantidades de cerca de 0,001 a 100 mg/kg/dia, preferivelmente de 0,01 mg/kg/dia a 1 mg/kg/dia. Os compostos da presente invenção podem ser administrados em uma dose diária simples ou a dose diária total pode ser administrada em doses divididas, duas, três ou mais vezes ao dia. Quando a liberação é por via transdérmica, naturalmente, a administração é contínua.
Exemplos
A presente invenção será descrita em detalhes a seguir, na forma de exemplos, porém os mesmos não devem ser tidos como limitando a presente invenção.
Nos exemplos a seguir, todos os dados quantitativos, se não declarados de outra forma, se referem às porcentagens em peso.
Os espectros 1H RMN foram registrados usando tanto um espectrômetro Bruker DRX-300 (300 MHz para 1H) quanto Brucker 500 UltraShieled™ (500 MHz para 1H). Deslocamentos químicos são reportados em partes por milhão (ppm) com tetrametilssilano (TMS) como um padrão interno em ppm zero. A constante de acoplamento (J) é fornecida em hertz e as abreviaturas s, d, t, q, m e br se referem a simpleto, dupleto, tripleto, quarteto, multipleto e amplo, respectivamente. As determinações de massa * · *· · • ·« · • · · · · · · · · · · · ··«* · ««···*« • · · · · ·· · · foram realizadas por (Finnigan MAT).
Cromatografia Líquida - Os dados de espectroscopia de massa (LC-MS) foram registrados em uma Plataforma de Micromassa LC com coluna ODS Shimadzu Phenomenex (4,6 mm ψ X 30 mm) fluxando uma mistura de acetonitrila-água (9:1 a 1:9) a 1 ml/min da razão de fluxo. Os espectros de massa foram obtidos durante técnicas de ionização de eletroaspersão (ES) (Micromass Platform LC). TLC foi realizada em uma placa de sílica-gel pré-revestida (sílica-gel Merck 60 F-254). Sílica-gel (WAKO-gel C-200 (75150 μιτι)) foi usada para todas as separações de cromatografia de coluna. Todas as substâncias químicas tinham classificação reagente e foram adquiridas da Sigma-Aldrich, Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Tokyo kasei kogyo Co., Ltd., Nacalai tesque, Inc., Watanabe Chemical Ind. Ltd., Maybridge pic, Lancaster Synthesis Ltd., Merck KgaA, Kanto Chemical Co., Ltd.
Os efeitos dos compostos da presente invenção foram examinados pelos ensaios que se seguem.
[Determinação de Valores de IC50 de compostos em ensaio quinase de ΡΙ3Κγ]
Substâncias químicas e ensaio
Fosfatidilinositol (Ptdlns) e fosfatidilserina (PtdSer) foram adquiridos na DOOSAN SERDARY RESEARCH LABORATORIES (Toronto, Canadá). ΡΙ3Κγ humano recombinante (ρΙ3Κ ρ110γ humano de comprimento pleno fundido com um marcador His6- no término C expresso em 9 células de inseto S. frugiperda) foi obtido na ALEXIS BIOCHEMICALS (#201-055C010; San Diego, CA). [γ33Ρ]ΑΤΡ e ATP não rotulado foram adquiridos na AMERSHAM PHARMACIA BIOTECH (Buckinghamshire, Reino Unido) e ROCHE DIAGNOSTICS (Mannheim, Alemanha), respectivamente. Coquetéis de cíntilação e MicroScint PS™ foram adquiridos na PACKARD (Meriden, CT). Placas Maxisorp™ foram adquiridas na NALGE NUNC INTERNATIONAL K.K. (Tóquio, Japão). Todas as outras substâncias químicas não especificadas adicionalmente eram da WAKO PURE CHEMICALS (Osaka, Japão).
Ensaio de Lipídeo Quinase de Fase Sólida
Para avaliar a inibição de ΡΙ3Κγ pelos compostos, as placas Maxisorp™ foram revestidas com 50 μΙ/poço de uma solução contendo 50 pg/m Ptdlns e 50 ^ig/ml PtdSer dissolvido em clorofórmio:etanol (3:7). As placas foram subseqüentemente secas ao ar por incubação por pelo menos duas horas em uma capela com emissão de vapor. A reação foi ajustada por mistura de 25 μΙ/poço de tampão de ensaio 2 x (100 mM MOPSO/NaOH, 0,2 M NaCl, pH 7,0, 8 mM MgCI2, 2 mg/ml BSA (isento de ácido graxo)) e 50 ng/poço ΡΙ3Κγ na placa pré-revestida com lipídeo e compostos de teste 10x foram adicionados em DMSO a 2%. A reação foi iniciada por adição de 20 μΙ/poço de mistura de ATP (final 10 μΜ ATP; 0,05 pCi/poço [γ33Ρ]ΑΤΡ). Após incubação à temperatura ambiente por 2 horas, a reação foi terminada por adição de 50 μΙ/poço de solução de parada (50 mM EDTA, pH 8,0). A placa foi então lavada duas vezes com salmoura tamponada Tris (TBS, pH 7,4). A mistura de cintilação de MicroScint PS® (PACKARD) foi adicionada a 100 μΙ/poço, e radioatividade foi contada por uso de um contador de cintilação TopCount® (PACKARD).
O percentual de inibição em cada concentração do composto foi calculado, e os valores de IC50 foram determinados da inibição da curva. [Teste de Seletividade de Isozima em PI3KI {Determinação de Valores de IC50 dos compostos em ensaio quinase de ΡΙ3Κβ}
Baculovírus recombinante de ΡΙ3Κβ ρ110β e GST-p85a foram obtidos com o Dr. Katada (Universidade de Tóquio). O heterocomplexo PI3K recombinante de ρ110β e GST-p85a foi co-expresso em células de inseto de acordo com as instruções do fabricante (Pharmingen, San Diego, CA), e purificado com coluna de afinidade de glutationa. O ensaio quinase de ΡΙ3Κβ foi preparado de modo semelhante aquele descrito na parte de [Determinação de Valores de IC50 de compostos em ensaio quinase de ΡΙ3Κγ]. [Teste de seletividade com outras quinasesl
A seletividade de quinase dos compostos foi avaliada por uso de poucos ensaios quinase, tais como, ensaio quinase de Syk.
{Ensaio inibidor de tirosina quinase Syk quanto a seletividade} (1) Preparação de proteína Syk
Um fragmento de cDNA codificando quadro aberto de leitura Syk humano foi clonado de RNA total de linhagens de células B de linfoma
Burkitt humano, Rají (American Type Culture Collection), com o uso do processo RT-PCR. O fragmento de cDNA foi inserido pAcG2T (Pharmingen, San Diego, CA) para construir um vetor de transferência de baculovírus. Então, o vetor em conjunto com o baculovírus linearizado (BaculoGoldTM, Pharmingen), foi usado para transfectar células Sf21 (Invitrogen, San Diego,
CA).
O baculovírus recombinante gerado foi clonado e ampliado nas células Sf21. As células Sf21 foram infectadas com esse vírus de titulação alta ampliado para produzir uma proteína quimérica de Syk quinase fundida por glutationa-S-transferase (GST).
15. O GST-Syk resultante foi purificado com o uso da coluna de glutationa (Amersham Pharmacia Biotech AB, Uppsala, Suécia) de acordo com as instruções do fabricante. A pureza da proteína foi confirmada para ser maior do que 90% por SDS-PAGE.
(2) Sintetização de um peptídeo
Em seguida, um fragmento de peptídeo de 30 resíduos incluindo dois resíduos de tirosina, KISDFGLSKALRADENYYKAQTHGKWPVKW, foi sintetizado por um sintetizador de peptídeo. O término N do fragmento foi então biotinilado para obter peptídeo de alça de ativação biotinilada (AL).
(3) Medição da atividade de Syk tirosina quinase
Todos os reagentes foram diluídos com tampão de ensaio Syk quinase (50 mM Tris-HCI (pH 8,0), 10 mM MgCI2, 0,1 mM Na3VO4, 0,1% BSA, 1 mM DTT). Primeiro, uma mistura (35 μΙ) incluindo 3,2 μg de GST-Syk e 0,5 μg de AL foi colocada em cada poço em placas de 96 poços. Então 5 μΙ de um composto de teste em presença de sulfóxido de dimetila a 2,5% (DMSO) foi adicionados a cada poço. A essa mistura foram adicionados 300 μΜ de ATP (10 μΙ) para iniciar a reação de quinase. A mistura de reação final (50 μΙ) consiste em 0,65 nM GST-Syk, 3 μΜ AL, 30 μΜ ATP, um com54 posto de teste, DMSO a 0,25% e um tampão de ensaio Syk quinase.
A mistura foi incubada por 1 hora à temperatura ambiente (RT), e a reação foi terminada por adição de 120 μΙ de tampão de término (50 mM Tris-HCI (pH 8,0), 10 mM EDTA, 500 mM NaCI, 0,1% BSA). A mistura foi transferida para placas revestidas com estreptavidina e incubadas por 30 minutos à temperatura ambiente para combinar biotina-AL para as placas. Após lavagem, as placas com salmoura tamponada Tris (TBS) (50 mM TrisHCI (pH 8,0), 138 mM NaCI, 2,7 mM KCI) contendo Tween-20 a 0,05% por 3 vezes, 100 μΙ de solução de anticorpo consistindo em 50 mM Tris-HCI (pH 8,0), 138 mM NaCI, 2,7 mM KCI, 1% BSA, 60 ng/ml de anticorpo monoclonal antifosfotírosina, 4 G10 (Upstate Biotechnology), que foram rotulados anteriormente com európio pelo kit da Amersham Pharmacia, foram adicionados e incubados à temperatura ambiente por 60 minutos. Após lavagem, 100 μΙ de solução de melhoramento (Amersham Pharmacia Biotech) foram adicionados e então fluorescência revelada com o tempo foi medida pelo contador de múltiplos marcadores ARVO (Wallac Oy, Finlândia) a 340 nm para excitação e 615 nm para emissão com 400 ms de retardo e 400 ms de janela.
[Determinação de Valores de IC50 de compostos na geração de superóxido de células mononucleares periféricas humanas]
Sangue (100 ml/doador) foi retirado de voluntários humanos saudáveis por punção venosa com seringas de 50 ml contendo 50 unidades de heparina. Hemácias foram removidas por incubação com dextrano a 1% (peso/volume) e glicose a 0,45% (peso/volume) por 30 minutos à temperatura ambiente. Após centrifugação a 350 xg por 10 minutos, o pélete de célula foi ressuspensa em PBS a 10 ml. A suspensão de célula foi colocada brandamente em camadas em 20 ml de gradiente Percoll a 60% e 20 ml de Percoll a 80% (Amersham Pharmacia Biotech, Suécia) em PBS em tubo de 50 ml (#2335-050, Iwaki, Japão). Após centrifugação a 400 xg por 30 minutos à temperatura ambiente, os leucócitos polimorfonucleares periféricos (PMNs) foram obtidos da interferência entre fases Percoll a 60% e 80%. Após lavagem dupla em PBS, PMNs foram suspensos em uma densidade de 107 células/ml em Solução de Salmoura Equilibrada de Hank (HBSS: Nissui, Japão)
52, suplementada por 10 mM de Na-Hepes (pH 7,6), 0,1% BSA e mantido em gelo até uso adicional.
Para testar a inibição da geração de superóxido induzida por formil-metionil-leucil-fenilalanina (fMLP) pelos compostos, PMNs (2 x 105 células/poço) foram semeados em HBSS, 10 mM Na-Hepes (pH 7,6), BSA a 0,1% em placa preta de fundo claro de 96 poços (Cat. #3904, Costar) e préaquecidos com luminol (1 μg/poço; Sigma) e compostos de teste por 10 minutos a 37°C. Pepdídeo fMLP (Cat. #4066; Peptide Institute Inc., Japão) foi preparado em 10 μΜ no mesmo tampão e preparado em uma placa de polipropileno (Cat. #3365, Coster). A quimioluminescência (CL) foi medida por FDSS-6000 (Hamamatsu Photonics) por mais de 15 minutos após estimulação com 1 μΜ fMLP. A porcentagem de inibição em cada concentração do composto foi calculada com base na primeira máxima de CL em aproximadamente 1 minuto, após adição de estímulo e os valores de IC50 foram determinados da curva de inibição.
Para zimosano opsonizado (OZ) e estimulação com forbol 12miristato 13-acetato (PMA), zimosano A (Sigma) foi suspenso em HBSS em uma concentração de 1 mg/ml e incubado com soro humano agrupado em uma faixa de concentração final de 9 a 80% a 37°C por 30 minutos para opsonizar o zimosano, seguido por centrifugação a 500xg por 10 minutos a 4°C. Então os sedimentos foram lavados duas vezes em HBSS e finalmente ressuspensos em HBSS a uma concentração entre 1 e 10 mg/ml. Zimozano opsonizado (OZ) foi usado a 5 mg/ml para estimulação. Forbol 12-miristato 13-acetato (PMA) foi inicialmente dissolvido em uma concentração de 0,1 mg/ml em DMSO como uma solução de choque e armazenado congelado a -20°C. A solução de PMA foi preparada da solução de estoque por diluição adicional em HBSS para concentração de 100 ng/ml. PMNs (2 x 105 células/poço) foram semeados em HBSS, 10 mM Na-Hepes (pH 7,6), 0,1% BSA em placa branca de 96 poços (Packard) e pré-tratados com luminol (1 μο/ poço; Sigma) e compostos de teste por 10 minutos a 37°C. CL foi medido por contador Arvo (Wallac)) 30 minutos após a estimulação com OZ ou PMA. A porcentagem de inibição em cada concentração de composto foi
![Figure BRPI0314830B1_D0039](https://patentimages.storage.***apis.com/af/04/a5/7ebcf17af30afb/BRPI0314830B1_D0039.png)
calculada e os valores IC50 foram determinados da curva de inibição.
[Determinação de Valores de IC50 de compostos em liberação de elastase de células mononucleares periféricas humanas]
Para testar a inibição de liberação de elastase pelos compostos, PMNs (5 x 105 células/poço) foram semeados em HBSS suplementado com 10 mM Na-Hepes (pH 7,6), 0,1% BSA em placa de 96 poços. As células foram pré-tratadas com citocalasina B (0,1 pg/poço; Nakarai, Japão) e compostos de teste em 90 μΙ/poço por 10 minutos a 37°C. As células foram estimuladas com 1 μΜ fMLP por 15 minutos a 37°C. Os sobrenadantes (40 μΙ/ poço) foram coletados em uma placa preta 384 poços (Packard) para medir a atividade da elastase. A reação de elastase com base fluorescente foi iniciada por adição de 10 μΙ de 0,5 mM Suc-Ala-Ala-Ala-MCA (Cat. #3133v; Peptide Institute Inc, Japão) à placa de 384 poços à temperatura ambiente. A emissão de fluorescência foi medida a 460 nm (Àex, 360 nm) por uso de um leitor de placa de fluorescência contador Wallac-Arvo (PerkinElmer, Boston, MA) por 120 minutos. Os valores de IC5O dos compostos foram determinados na velocidade inicial da reação.
[Determinação de Valores de IC50 dos compostos em ensaio de quimiotaxia com o uso de PMNs humanos]
PMNs preparados recentemente (1,1 x 107 células/ml) foram incubados com compostos em uma placa de polipropileno de 96 poços (Cat.#3365, Coster) por 10 minutos em HBSS suplementado com 10 mM Na-Hepes (pH 7,6), 0,1% BSA. Células (100 μΙ) foram incubadas com compostos de teste ou veículo por 30 minutos e foram transferidas para uma placa de 24 poços de inserção Multiwell (Cat# 351183; Falcon). FMLP (10 nM, 0,5 ml) foi adicionado à câmara inferior da placa e a quimiotaxia foi medida no incubador de CO2 a 37°C por 1 hora. As células que migraram foram contadas usando FACScan (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ). A porcentagem de inibição de cada concentração do composto foi calculada e os valores de IC50 foram determinados da curva de inibição.
[Determinação de Valores de IC50 dos compostos no ensaio de quimiotaxia com o uso de transfectantes]
(1) Célula
Células L1.2 transformadas com CCR3 humano foram usadas. Transformante estável L1.2 expressando CCR3 humano foi estabilizado por eletroporação, com referência aos processos descritos em J. Exp. Med. 183:2437-2448, 1996. As células L1.2 transformadas com CCR3 humano foram mantidas em RPMI-1640 suplementado com FCS a 10%, 100 unidades/ml de penicilina G e 100 gg/ml de estreptomicina, além de 0,4 mg/ml de Geneticina. Um dia antes do ensaio de quimiotaxia, as células foram prétratadas com butirato de sódio 5 mM - contendo meio de cultura (5 x 105células/ml) por 20-24 horas para aumentar a expressão de CCR3.
(2) Ensaio de Quimiotaxia
Células pré-tratadas com butirato foram suspensas em tampão de quimiotaxia (Solução de Hanks, Cat.#05906 Nissui, 20 mM HEPES pH 7,6, albumina de soro humano 0,1% Cat.#A-1887 Sigma) a uma densidade de célula de 1,1 x 107 células /ml. Uma mistura de 90 μΙ de suspensão de células e 10 μΙ de solução de composto diluída com tampão de quimiotaxia (concentração de dez vezes a concentração final) foi pré-incubada por 10 minutos a 37°C. A mistura de células e compostos foi adicionada à câmara superior da câmara de quiomiotaxia de 24 poços (Transwell™, Cat.#3421, Costar, tamanho de poro; 5 pm). 0,5 ml de 10 nM de solução de eotaxina recombinante humana (Cat.#23209, Genzyme Techne) diluída com tampão de quimiotaxia, foram adicionados à câmara inferior da placa de quimiotaxia. Então, a quimiotaxia foi realizada no incubador de CO2 a 37°C por 4 horas. Após 4 horas de incubação, as células que migraram foram contadas usando FACScan (Becton Dickinson). A porcentagem de inibição em cada concentração de composto foi calculada, e os valores IC50 foram determinados da curva de inibição.
[Modelo de pleurisia induzida porfMLP em camundongo]
Camundongos fêmea BALB/c de sete semanas foram divididos em 3 grupos, um grupo sem tratamento, um grupo de veículo e um grupo de tratamento. Os camundongos no grupo tratado receberam, primeiramente, injeções intravenosas com compostos da presente invenção em doses vari55
![Figure BRPI0314830B1_D0041](https://patentimages.storage.***apis.com/ca/ec/f7/01bd9d723a9f0a/BRPI0314830B1_D0041.png)
adas. Os camundongos no grupo de veículo receberam injeção com veiculo contendo Cremophor EL (Nacalai Tesque) a 10% em salmoura. Três minutos após o tratamento, uma solução contendo 1 mg/camundongo de fMLP em DMSO a 3,3% em PBS foi administrada intrapleura em um camundongo do grupo de veículo e do grupo tratado. Quatro horas após a injeção com fMLP, os camundongos foram sacrificados e o fluido pleural foi coletado por lavagem da cavidade pleural duas vezes com 2 mL de PBS. As células totais por mililitro de fluido pleural foram contadas usando um hemacitômetro. A diferenciação da célula de fluido pleural foi determinada por contagem de um mínimo de 200 células de uma preparação de slide de citospina manchado com Giemsa. A análise estatística foi realizada por meio do teste t de Student para dados emparelhados ou análise de variação com Pós Teste de Dunnett, usando GraphPadPRISM para Windows, versão 2.01.
Por razões práticas, os compostos são agrupados em algumas classes de atividade, conforme se segue:
IC50 in vitro = A (= ou <) 0,1 pM < B (= ou <) 0,5 pM < C (= ou <) pM < D
Os compostos da presente invenção também mostram atividade forte em ensaios in vivo .
(dec.) nas tabelas que se segue representa decomposição. Exemplo 1-1:
Z)-2-(8,9-Dimetóxi-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quÍnazolin-5-il)-1-(3piridinil)etenol (1) 3-oxo-3-(3-piridinil)propanoato de metila
Uma solução 0,5 M de hexametildisilazida de potássio em tolueno (22 mi, 11 mmoles) foi misturada com tetraidrofurano (5 ml), e a mistura foi resfriada a -78°C. A mistura fria (-78°C) foi adicionada, gota a gota, uma solução de 3-acetilpiridina (1,0 g, 8,26 mmoles) em tetraidrofurano (5 ml). A mistura foi aquecida para temperatura ambiente e agitada por 3 horas. A mistura foi resfri42
![Figure BRPI0314830B1_D0043](https://patentimages.storage.***apis.com/fa/45/cc/106bc8a705d483/BRPI0314830B1_D0043.png)
ada a -78°C, e então carbonato de dimetila (1,2 ml, 14,3 mmoles) foi adicionado, gota a gota. A solução resultante foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada por toda a noite. A solução de reação foi saturada por adição de solução aquosa 1N HCI, e extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílicagel (hexano/acetato de etila, 1/1) para fornecer 3-oxo-3-(3-piridinil)propanoato de metila (1,0 g, 68% de rendimento) como um óleo.
(2) 2-(4,5-Diidro-1H-imidazol-2-il)-4,5-dimetoxianilina:
2-Amino-4,5-dimetóxibenzonitrila (5,0 g, 28 mmoles) foi adicionado a etilenodiamina (7,9 g, 131 mmoles) à temperatura ambiente. A solução resultante foi aquecida para 40°C, e uma quantidade catalítica de pentassulfeto difosforoso (50 mg) foi adicionada. A mistura foi aquecida a 8090°C, e a agitação continuou por toda a noite. A mistura de reação foi diluída com água, eo precipitado resultante foi coletado por filtração para fornecer 2-(4,5-diidro-1H-imidazol-2-il)-4,5-dimetóxianilina (5,1 g, 82%) como um sólido.
(3) (Z)-2-(8,9-Dimetóxi-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)1-(3-piridinil)etenol
Uma mistura de 2-(4,5-diidro-1H-imidazol-2-il)-4,5-dimetoxianilina (0,15 g, 0,68 mmol) e 3-oxo-3(3-piridinil)propanoato de metila (0,20 g, 1,12 mmol) foi agitada a 155°C por 1 hora. A mistura de reação foi purificada por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (diclorometano/metanol, 25/1)
para fornecer (Z)-2-(8,9-dimetóxi-2,3-diidroÍmidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1-(3piridinil) etenol (66,9 mg, 28%) como um sólido amarelo.
Ponto de ebulição: 275°C
Espectrometria de massa: 351
Atividade inibidora de PI3K-p in vitro: C
Atividade inibidora de ΡΙ3Κ-γ in vitro: Λ 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): d 3,79 (3H, s), 3,88 (3H, s), 3,984,08 (4H, m), 5,63 (1H, s), 7,13 (1H, s), 7,24 (1H, s), 7,50 (1H, dd, J = 4,7, 7,8 Hz), 8,27 (1H, dt, J = 1,6, 7,8 Hz), 8,67 (1H, dd, J = 1,6, 4,7 Hz), 9,13 (1H,d,J = 1,6 Hz), 13,9 (1H, bs).
Exemplo 1-2:
Cloridrato de (Z)-2-(8,9-Dimetóxi-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quínazolin-5-il)-1-(3-piridinil)etenol
A uma solução de (Z)-2-(8,9-dimetóxi-2,3-diidroimÍdazo[1,2-c] quinazolin-5-il)-1-(3-piridÍnil)etenol (16,8 mg, 0,05 mmol)) em dioxano (15 ml) à temperatura ambiente foi adicionada solução aquosa 6N de HCI (0,05 ml). Após ser agitada por 30 minutos, a mistura foi seca sob pressão reduzida para fornecer cloridrato de (Z)-2-(8,9-dimetóxi-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1-(3-piridinil)etenol (18,5 mg, quantitativo) como um sólido amarelo.
Ponto de ebulição: >300°C
Espectrometria de massa: 351
Atividade inibidora de ΡΙ3Κ-β in vitro: C
Atividade inibidora de PI3K-7 in vitro: A 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 3,88 (3H, s), 4,00 (3H, s), 4,22 (2H, t, J = 9,1 Hz), 4,55 (2H, t, J = 9,1 Hz), 6,21 (1H, s), 7,60 (1H, s), 7,66 (1H, dd, J = 4,7, 8,2 Hz), 7,90 (1H, s), 8,47 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,79 (1H, d,
J = 4,7 Hz), 9,28 (1H, s), 14,9 (1H, bs).
Exemplo 1-3:
2-[7-Metóxi-8-(metoximetóxi)-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin5-il]-1 -piridin-3-iletilenol (1) Acetato de 4-formil-2-metóxi-3-nitrofenila
De acordo com o procedimento descrito na Patente US 4.287.341 ou J. Chem. Soc. 376 (1948), acetato de vanilina 5,00 g forneceu o composto do título 4,54 g como um sólido amarelo. Rendimento 73,6%.
H-RMN (500 mHz, DMSO-d6) δ: 2,40(s 3H), 3,87(s 3H), 7,75(d 1H J = 8,4Hz), 7,94(d 1H J = 8,4Hz), 9,90(s 1H) (2) 4-hidróxi-3-metóxi-2-nitrobenzaldeído
ÓMe ÓMe
Uma mistura de acetato de 4-formil-2-metóxi-3-nitrofenila 4,54 g (19,0 mmoles) e carbonato de potássio 5,24 g (37,9 mmoles) em metanol 40 mL foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi derramada em água, acidificada por solução 1N HCI e extraída em AcOEt. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi lavado com n-hexano para fornecer o composto do título 3,60 g como um sólido branco. Rendimento 96,3%.
(3) 4-hidróxi-3-metóxi-2-nitrobenzonitrila
OMe
A uma mistura de 4-hidróxi-3-metóxi-2-nitrobenzaldeído 14,5 g (73,5 mmoles) em solução de amônia a 28% 150 mL e tetraidrofurano 15 mL • · · · * · ·· · · · ··· • · · · * · · ··««··· • « · · · · · * · · · foi adicionado iodo 22,4 g (88,2 mmoles) e agitada à temperatura ambiente por toda a noite. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi acidificado com solução 2H HCI e extraído em éter dietílico. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi lavado com éter diisopropílico para fornecer o composto do título 12,1 g como um sólido marrom. Rendimento 84,5%.
(4) 3-MetóxÍ-4-(metoximetóxi)-2-nitrobenzonitrila
OMe OMe lima mistura de 4-hidróxi-3-metóxi-2-nitrobenzonitrila 1,00 g, éter metil clorometila 0,47 mL (6,18 mmoles) e carbonato de potássio 3,56 g (25,8 mmoles) em N,N-dimetilformamida 10 mL foi agitada a 50°C por 2 horas. A mistura de reação foi derramada em água e extraída em éter dietílico. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado. Cromatografia de sílica-gel (n-hexano/AcOEt = 4/1) forneceu o composto do título 1,03 g como um sólido incolor. Rendimento 83,5%.
(5) 2-Amino-3-metóxi-4-(metoximetóxi)benzonitrila
ÒMe OMe
O carbono ativado sobre paládio a 5% 6,00 g sob uma atmosfera de argônio foi adicionada uma solução de 3-metóxi-4-(metoximetóxi)-2nitrobenzonitrila 6,00 g (25,2 mmoles) em etanol 50 mL e agitada sob atmosfera de hidrogênio à temperatura ambiente por 8 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrada em vácuo. Cromatografia de sílica-gel (n-hexano/AcOEt = 4/1) forneceu o composto do título 2,83 g como um sólido branco. Rendimento 53,9%.
(6) [6-(4,5-DÍidro-1H-imidazol-2-il)-2-metóxi-3-(metoximetóxi)fenil]amina • ·· ·
OMe
OMe
Uma solução de 2-amino-3-metóxÍ-4-(metoximetóxi)benzonitrila 475 mg (2,28 mmoles) e pentassulfeto de fósforo 25,4 mg (0,11 mmol) em etilenodiamina 2,75 g foi agitada a 120°C por toda a noite. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e derramada em água. O precipitado foi coletado e lavado com água para fornecer o composto do título 293 mg como um sólido branco. Rendimento 51,1%.
(7) 3-oxo-3-(piridin-3-il)propanoato de etila
A uma suspensão de ácido nicotínico 5,00 g (40,6mmoles) em tetraidrofurano 50 mL foi adicionado carbonil diimidazol 9,76 g (60,9 mmoles) a 5°C e agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Em um frasco separado, uma suspensão de MgCI2 4,64 g (48,7 mmoles) e sal de potássio de malonato de etila 10,37g (60,92 mmoles) em tetraidrofurano 50 mL foi agita15 da a 50°C por 4 horas. A essa suspensão foi adicionada a solução de imidazolida mencionada anteriormente à temperatura ambiente e agitada por 12 horas. A reação foi resfriada bruscamente por adição de água e extraída em acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado. Cromatografia de sílica-gel (n20 hexano/AcOEt = 2/1) forneceu o composto do título 3,89 g como um óleo amarelo pálido. Rendimento 49,5%.
(8) 2-[7-Metóxi-8-(metoximetóxi)-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]-1 -piridin-3-iletilenol
Uma solução de [6-(4,5-diidro-1H-imidazol-2-il)-2-metóxi-3-(metoximetóxi)fenil]amina 1,31 g (5,20 mmoles) e 3-oxo-3-(pirÍdin-3-il)propanoato de etila 1,00 g (5,20 mmoles) em tolueno 30 mL foi refluxada por toda a noite. O precipitado foi coletado e lavado com éter dietílico para fornecer o composto do título 1,52 g como um sólido amarelo. Rendimento 76,9%.
Ponto de ebulição: 215-216°C
Espectrometria de massa: 381
Atividade inibidora de Ρ13Κ-β in vitro:
Atividade inibidora de ΡΙ3Κ-γ in vitro: B
H-RMN (500 mHz, CDCI3) δ: 3,54(s 3H), 3,95(t 2H J = 9,5Hz), 4,08(s 3H), 4,22(t 2H J = 9,5Hz), 5,30(s 2H), 5,38(s 1H), 6,98(d 1H J = 8,8Hz), 7,37(dd 1H J = 8,0Hz, 4,9Hz), 7,64(d 1H J = 8,8Hz), 8,21 (dt 1H J = 8,0Hz, 1,7Hz), 8,67(dd 1H J = 4,9Hz, 1,7Hz), 9,09(d 1H J = 1,7Hz), 13,75(s
1H)
Exemplo 1-4:
Cloridrato de 5-(2-hÍdróxi-2-piridin-3-ilvinil)-7-metóxi-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quínazolin-8-ol
Uma suspensão de 2-[7-metóxi-8-(metoximetóxi)-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]-1“piridin-3-iletilenol (Exemplo 1-3) 1,52 g (4,00 mmoles) em 4N HCI em 1,4-dioxano 30 mL e água 0,3 mL foi agitada à temperatura ambiente por toda a noite. A mistura de reação foi diluída com éter dietílico. Ο precipitado foi coletado e lavado com éter dietílico para fornecer o composto do título 1,23 g como um sólido amarelo. Rendimento 82,4%.
Ponto de ebulição: 245°C
Espectrometría de massa: 337
Atividade inibidora de ΡΙ3Κ-β in vitro: C
Atividade inibidora de ΡΙ3Κ-γ in vitro: A
H-RMN (500 mHz, DMSO-d6) δ: 3,97(s 3H), 4,22(dd 2H J = 12,3Hz, 9,0Hz), 4,43(dd 2H J = 12,3Hz, J = 9,0Hz), 6,17(s 1H), 7,10(d 1H J = 9,0Hz), 7,71 (dd 1H J = 7,7Hz, 4,7Hz), 7,98(d 1H J = 9,0Hz), 8,57(br d 1H J = 7,7Hz), 8,82 (dd 1H J = 4,7Hz, 1,4Hz), 9,34(d 1H J = 1,4Hz), 11,79(s 1H), 14,60(s1H)
Exemplo 1-5:
4-{[5-(2-hidróxi-2-piridin-3-ilvinil)-7-metóxi-2,3-diidroimidazo[1,2-c] quinazolin-8-il]óxi}butanoato de metila
Uma mistura de cioridrato de 5-(2-hidróxi-2-piridin-3-ilvinil)-7metóxi-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-8-ol (Exemplo 1-4) 50,4 mg (0,14 mmol), clorobutirato de metila 22,2 mg (0,16 mmol) e carbonato de potássio 186,9 mg (1,35 mmol) em N,N-dimetilformamida 1 mL foi agitada a 120°C por 4 horas. A mistura de reação foi derramada em água e extraída em diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi lavado com éter dietílico para fornecer o composto do título 35,0 mg como um sólido amarelo. Rendimento 59,3%.
Ponto de ebulição: 199-200°C
Espectrometría de massa: 437
Atividade inibidora de ΡΙ3Κ-β in vitro: C
Atividade inibidora de ΡΙ3Κ-γ in vitro: A
H-RMN (500 mHz, CDCl3) δ: 2,20(quint 2H J = 7,1Hz), 2,58(t 2H J = 7,09Hz), 3,71 (s 3H), 3,94(t 2H J = 9,5Hz), 4,06(s 3H), 4,15(t 2H J = 7,1 Hz), 4,21(t 2H J = 9,5Hz), 5,38(s 1H), 6,76(d 1H J = 8,8Hz), 7,37(dd 1H J = 8,2Hz, 5,2Hz), 7,65(d 1H J = 8,8Hz), 8,21 (dt J = 8,2Hz, 2,1 Hz), 8,67(d 1H
J = 5,2Hz), 9,09(s 1H), 13,70(s 1H)
Exemplo 1-6:
Exemplo 3-4; ácido 4-{[5-(2-hidróxi-2-piridin-3-ilvinil)-7-metóxi2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-8-il]óxi}butanóico
. 10 Uma solução de 4-{[5-(2-hidróxi-2-piridin-3-ilvinil)-7-metóxi-2,3diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-8-ÍI]óxi}butanoato de metila (exemplo 1-5) 20,0 mg (0,05 mmol) em solução 1N LiOH 0,1 mL e etanol 1,0 mL foi agitada à temperatura ambiente por toda a noite. A mistura de reação foi neutralizada com solução 1N HCI e concentrada em vácuo. O resíduo foi triturado em φ 15 água. O precipitado foi coletado para fornecer o composto do título 10,0 mg como um sólido branco. Rendimento 51,7%.
Ponto de ebulição: 257-258°C Espectrometria de massa: 423 Atividade inibidora de Ρ13Κ-β in vitro: B
Atividade inibidora de ΡΙ3Κ-γ in vitro: A
H-RMN (500 mHz, DMSO-d6) δ: 2,02(quint 2H J = 6,2Hz), 2,45(t
2H J = 6,2Hz), 3,94(s 3H), 3,98(br t 2H J = 8,5Hz), 4,06(br t 2H J = 8,5Hz), 4,14(t 2H J = 6,2Hz), 5,67(s 1H), 6,97(d 1H J = 8,7Hz), 7,49(dd 1H J = 8,2Hz, 4,4Hz), 7,57(d 1H J = 8,7Hz), 8,29(d 1H J = 8,2Hz), 8,67(d 1H J =
4,4Hz), 9,14(s 1H), 12,15(s 1H), 13,76(s 1H)
Exemplo 1-7:
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Cloridrato do ácido 4-{[5-(2-hidróxi-2-piridin-3-ilvinil)-7-metóxi2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-8-il]óxi}butanóico
Uma mistura de ácido 4-{[5-(2-hidróxi-2-piridin-3-ilvinil)-7-metóxi5 2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-8-il]óxi}butanóico (Exemplo 1-6) 4,0 mg (9,5 micromoles) em 4N HCI em 1,4-dioxano 2,0 mL foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi diluída com éter dietílico. O precipitado foi coletado para fornecer o composto do título 4,00 mg como um sólido amarelo. Rendimento 92,0%.
Ponto de ebulição: 249-251 °C
Espectrometria de massa: 423
Atividade inibidora de ΡΙ3Κ-β in vitro: B
Atividade inibidora de ΡΙ3Κ-γ in vitro: A
H-RMN (500 mHz, DMSO-d6) δ: 2,06(quint 2H J = 7,3Hz), 2,46(t 15 2H J = 7,3Hz), 4,01 (s 3H), 4,24(t 2H J = 9,0Hz), 4,29(t 2H J = 7,3Hz), 4,45(t 2H J = 9,0Hz), 6,18(s 1H), 7,36(d 1H J = 9,1Hz), 7,70(dd 1H J = 7,9Hz, 5,0Hz), 8,14(d 1H J = 9,1 Hz), 8,56(br d 1H J = 7,9Hz), 8,82(br d 1H J =
5,0Hz), 9,34(s 1H), 12,34(s 1H), 14,57(s 1H)
Exemplo 1-8:
2-[7-Metóxi-8-(4-morfolin-4-il-4-oxobutóxi)-2,3-diidroimidazo[1,2-c] quinazolin-5-il]-1-piridin-3-iletilenol
A uma solução de ácido 4-{[5-(2-hidróxÍ-2-piridin-3-ilvinil)-7metóxi-2,3-dÍidroimidazo[1,2-c]quÍnazolin-8-il]óxi}butanóico (Exemplo 1-6)
20,0 mg (0,044 mmol), morfolina 19,0 mg (0,22 mmol) e Ν,Ν-diisopropiletilamina 0,038 mL (0,22 mmol) em N,N-dimetiíformamida 2,0 mL foi adicionado PyBOP((1H-1,2,3-benzotriazol-1-ilóxi)(tripirrolÍdÍn-1-il)hexafIuorfosfato de fosfônio) 34,0 mg (0,065 mmol) e agitada a 80°C por toda a noite.
Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura de reação foi derramada em água. O precipitado foi coletado e lavado com água para fornecer o composto do título 13,0 mg, como um sólido branco. Rendimento 60,7%.
Ponto de ebulição: 234-235°C
Espectrometria de massa: 492
Atividade inibidora de ΡΙ3Κ-β in vitro: B Atividade inibidora de ΡΙ3Κ-γ in vitro: A
H-RMN (500 mHz, DMSO-d6) δ: 2,03(quint 2H J = 6,6Hz), 3,46(m 4H), 3,56(m 4H), 3,96(s 3H), 3,99(br d 2H J = 8,2Hz), 4,05(br d 2H J '15 = 8,2Hz), 4,15(t2H J = 6,6Hz), 5,66(s 1H), 6,98(d J = 8,8Hz), 7,50(dd 1H J =
7,7Hz, 4,7Hz), 7,57(d 1H J = 8,8Hz), 8,29(br d 1H J = 7,7Hz), 8,67(br d 1H J = 4,7Hz), 9,14(s 1H), 13,76(s 1H) . Em um processo semelhante, de acordo com os Exemplos 1-1 a
1-8 acima, os compostos nos Exemplos 1-9 a 1-210 foram sintetizados.
* » · · ····· ··· * « · · · «·«···· • * ·«« ·· · ·
Tabela 1
Exemplo n° |
Estrutura |
Peso
molecular |
EM
(M+1) |
Ponto de
fusão |
in vitro I |
1-9 |
N—\
fV? |
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270(dec.) |
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Continuação
Exemplo n° |
Estrutura |
Peso I
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(M+1) |
Ponto de I
fusão |
in vitro |
1-13 |
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252-253 |
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264-265 |
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215(dec.) |
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Continuação
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Exemplo n° |
Estrutura |
Peso
molecular |
EM
(M+1) |
Ponto de
fusão |
in vitro |
1-18 |
|
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451 |
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183-184 |
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240(dec.) |
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Continuação
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|
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•
• |
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• · · · ·
• · · ·· |
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Exemplo n° |
Estrutura |
Peso
molecular |
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(M+1) |
Ponto de
fusão |
in vitro |
1-23 |
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394 |
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235(dec.) |
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245(dec.) |
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|
|
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Continuação
Exemplo n° |
Estrutura |
Peso I molecular |
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(M+1) |
Ponto de
fusão |
in vitro |
1-28 |
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234-235 |
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240-241 |
A |
1-31 |
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Continuação
Exemplo n° |
Estrutura |
Peso I molecular |
EM
(M+1) |
Ponto de
fusão |
in vitro |
1-33 |
|
N—\
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|
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427,89 |
392 |
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215 |
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|
|
|
|
|
42;
Continuação
Exemplo n° |
Estrutura |
Peso
molecular |
EM
(M+1) |
Ponto de
fusão |
in vitro |
1-38 |
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|
|
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|
|
|
|
|
|
4-4
Continuação
Exemplo n° |
Estrutura |
Peso
molecular |
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(M+1) |
Ponto de
fusão |
in vitro |
1-43 |
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|
|
|
|
Continuação
Exemplo n° |
Estrutura |
Peso
molecular |
EM
(M+1) |
Ponto de
fusão |
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1-47 |
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|
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|
|
|
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|
|
|
|
Continuação
Exemplo n° |
Estrutura |
Peso
molecular |
EM
(M+1) |
Ponto de
fusão |
in vitro |
1-51 |
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379,42 |
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393,45 |
394 |
195-198 |
B |
1-54 |
ch3 n—\
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H |
409,45 |
410 |
207 |
B |
Continuação • · ·· ·
Exemplo n° |
Estrutura |
Peso
molecular |
EM
(M+1) |
Ponto de
fusão |
in vitro |
1-55 |
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|
384,83 |
385 |
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240(dec.) |
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|
|
Continuação
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Exemplo n° |
Estrutura |
Peso
molecular |
EM
(M+t) |
Ponto de
fusão |
in vitro |
1-59 |
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268-271 |
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|
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|
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1-62 |
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|
|
|
|
Continuação • *· ·
Exemplo n° |
Estrutura |
Peso
molecular |
EM
(M+1) |
Ponto de
fusão |
in vitro |
1-63 |
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1-65 |
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457,92 |
422 |
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1-66 |
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1-67 |
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Continuação
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Exemplo n° |
Estrutura |
Peso
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(M+1) |
Ponto de
fusão |
in vitro |
1-68 |
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Continuação
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Exemplo n° |
Estrutura |
Peso
molecular |
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(M+1) |
Ponto de
fusão |
in vitro |
1-72 |
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Continuação
Exemplo n° |
Estrutura |
Peso
molecular |
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(M+1) |
Ponto de
fusão |
in vitro |
1-76 |
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Exemplo n° |
Estrutura |
Peso
molecular |
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(M+1) |
Ponto de
fusão |
in vitro |
1-80 |
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Estrutura |
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Ponto de |
in vitro |
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(M+1) |
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] Exem-
plo n° |
Estrutura |
Peso
molecular |
EM
(M+1) |
Ponto de I
fusão | |
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1-89 |
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♦ · · » |
Exemplo n° |
Estrutura |
Peso
molecular |
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(M+1) |
Ponto de
fusão |
in vitro |
1-93 |
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349 |
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|
|
Continuação
Exemplo n° |
Estrutura |
Peso
molecular |
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(M+1) |
Ponto de
fusão |
in vitro |
1-98 |
|
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|
|
Continuação
Exemplo n° |
Estrutura |
Peso
molecular |
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(M+1) |
Ponto de
fusão |
in vitro |
1-102 |
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280(dec.) |
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1-107 |
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|
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• · 4 âo
Continuação
Exemplo n° |
Estrutura |
Peso
molecular |
EM
(M+1) |
Ponto de
fusão |
in vitro |
1-108 |
|
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|
|
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Continuação
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Exemplo n° |
Estrutura |
Peso
molecular |
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(M+1) |
Ponto de I fusão |
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1-113 |
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1-117 |
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361,23 |
326 |
280(dec.) |
B |
Continuação
Exemplo n° |
Estrutura |
Peso
molecular |
EM
(M+1) |
Ponto de
fusão |
in vitro |
1-118 |
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|
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|
405,68 |
371,
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1-121 |
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• · * · · · |
• · · · · |
|
• · · · · · |
• · · |
Continuação
Continuação
Exemplo n° |
Estrutura |
Peso
molecular |
EM
(M+1) |
Ponto de
fusão |
in vitro |
1-126 |
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320,35 |
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356,81 |
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405,68 |
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369 |
>330 |
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1-130 |
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361,23 |
326 |
>330 |
B |
Continuação ·« · « ··»«* * ♦ « • · · · J ·«·»«·· • · * ·» · · · ·
Exemplo n° |
Estrutura |
Peso
molecular |
EM
(M+1) |
Ponto de
fusão |
in vitro |
1-131 |
h3C\ |
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|
304,35 |
305 |
212 |
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|
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|
|
1-132 |
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340,82 |
305 |
>290 |
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|
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1-133 |
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346,39 |
347 |
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|
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|
|
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|
|
|
|
|
|
|
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|
|
|
|
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Continuação
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Exemplo n° |
Estrutura |
Peso
molecular |
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(M+1) |
Ponto de
fusão |
in vitro I |
1-135 |
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326,79 |
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260(dec.) |
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1-136 |
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|
|
Continuação
Exemplo n° |
Estrutura |
Peso
molecular |
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(M+1) |
Ponto de
fusão |
in vitro |
1-139 |
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319,37 |
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233-235 |
B |
1-142 |
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327,78 |
292 |
217-222 |
B |
Continuação
Exemplo n° |
Estrutura |
Peso
molecular |
EM
(M+1) |
Ponto de
fusão |
in vitro |
1-143 |
|
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|
|
|
Continuação
Exemplo n° |
Estrutura |
Peso
molecular |
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(M+1) |
Ponto de
fusão |
in vitro |
1-147 |
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1-149 |
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B |
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|
|
|
Continuação
JCO
Exemplo n° |
Estrutura |
Peso
molecular |
EM
(M+1) |
Ponto de
fusão |
in vitro |
1-151 |
Pr |
N—\ |
|
278,32 |
279 |
247-249 |
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1-153 |
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1-154 |
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|
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Continuação
Exemplo n° |
Estrutura |
Peso
molecular |
EM
(M+1) |
Ponto de
fusão |
in vitro |
1-155 |
N—< |
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332,81 |
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1-156 |
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1-157 |
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|
|
Continuação
J&L
Exemplo n° |
Estrutura |
Peso
molecular |
EM
(M+1) |
Ponto de
fusão |
in vitro |
1-159 |
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330,35 |
331 |
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|
|
|
Continuação
Exemplo n° |
Estrutura |
Peso
molecular |
EM
(M+1) |
Ponto de
fusão |
in vitro |
1-164 |
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291,31 |
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1-165 |
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1-167 |
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|
|
|
|
|
Continuação
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Exemplo n° |
Estrutura |
Peso
molecular |
EM
(M+1) |
Ponto de
fusão |
in vitro |
1-168 |
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|
334,34 |
335 |
240-248 |
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1-169 |
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1-170 |
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1-171 |
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|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Continuação
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Exemplo n° |
Estrutura |
Peso
molecular |
EM
(M+1) |
Ponto de
fusão |
in vitro |
1-172 |
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|
314,35 |
315 |
260-264 |
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1-174 |
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235-240 |
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1-175 |
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Continuação • ·« • · «··
Exemplo n° |
Estrutura I |
Peso
molecular |
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(M+1) |
Ponto de
fusão |
in vitro |
1-176 |
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326,79 |
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255-258 |
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|
|
|
|
Continuação
Exemplo n° |
Estrutura |
Peso
molecular |
EM
(M+1) |
Ponto de
fusão |
in vitro |
1-180 |
|
N-Λ
V |
|
345,43 |
346 |
220-225 |
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1-181 |
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346 |
>300 |
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1-182 |
|
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|
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1-183 |
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134-138 |
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|
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|
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|
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|
|
|
|
Continuação ·· · · ·** * 1 ·*· ·*· · · 94 :··?·: ·*. *: Λ /·. · :
Exemplo n° |
Estrutura |
Peso
molecular |
EM
(M+1) |
Ponto de
fusão |
in vitro |
1-184 |
I |
Λ |
N—\
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|
281,24 |
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1-185 |
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1-187 |
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|
|
|
|
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|
|
|
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Continuação ioq
Exemplo n° |
Estrutura |
Peso
molecular |
EM
(M+1) |
Ponto de
fusão |
in vitro |
1-188 |
|
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A |
|
358,33 |
359 |
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|
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1-189 |
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325 |
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1-190 |
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323,78 |
324 |
186-188 |
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1-191 |
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334,34 |
335 |
259-262 |
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|
|
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|
|
|
|
|
|
1-192 |
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|
335,32 |
336 |
306 |
C |
|
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|
|
|
|
|
|
|
|
II
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C |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Continuação
Exemplo n° |
Estrutura |
Peso
molecular |
EM
(M+1) |
Ponto de
fusão |
in vitro |
1-193 |
|
N—\
Á> |
|
|
317,39 |
318 |
156-160 |
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|
|
|
|
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|
|
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1-194 |
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435 |
233-234 |
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1-195 |
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375,39 |
376 |
284-285 |
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|
|
|
|
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1-196 |
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418,42 |
419 |
229-231 |
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|
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1-197 |
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419 |
217-218 |
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|
|
|
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|
|
|
|
|
Continuação » · « · • · · · • · · • · · 1 • · · * ·
Exemplo n° |
Estrutura |
Peso
molecular |
EM
(M+1) |
Ponto de
fusão |
in vitro |
1-198 |
O |
|
N—<
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HCI |
528,01 |
492 |
215-216 |
A |
|
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|
|
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|
|
|
|
|
|
|
|
1-199 |
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|
436,47 |
437 |
178-179 |
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|
|
|
|
|
|
1-200 |
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395 |
286(dec.) |
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|
|
|
|
|
1-201 |
|
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398,85 |
363 |
273(dec.) |
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|
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1-202 |
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413,87 |
378 |
285(dec.) |
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|
|
|
|
|
|
II |
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|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Continuação
Exemplo n° |
Estrutura |
Peso
molecular |
EM
(M+1) |
Ponto de
fusão |
in vitro |
1-203 |
fí |
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A |
|
405,46 |
406 |
228 |
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1-204 |
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447,50 |
448 |
262 |
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1-205 |
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|
445,53 |
446 |
246 |
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|
|
|
|
1-206 |
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427,89 |
392 |
267 |
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1-207 |
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|
|
|
|
Continuação
Exemplo n° |
Estrutura |
Peso
molecular |
EM
(M+1) |
Ponto de
fusão |
in vitro |
1-208 |
lí |
A |
N—\
Á> |
|
446,51 |
447 |
253(dec.) |
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|
|
A |
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|
|
|
1-209 |
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A |
A |
HCI |
482,97 |
447 |
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B |
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μ |
A |
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|
|
|
|
|
|
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|
|
|
1-210 |
|
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|
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|
|
A |
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|
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|
|
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|
|
H |
|
|
|
|
Exemplo 2-1:
A/-(2,3-Diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nÍcotinamida (1) 2-(4,5-Diidro-'//7-imidazol-2-il)anilina
2-Aminobenzonitrila (9,00 g, 76,2 mmoles) foi adicionada a 0°C a etilenodiamina (25,5 ml, 381 mmoles) em pequenas porções com agitação. Após isso, pentassulfeto de fósforo (200 mg, 0,900 mmol) foi adicionado, a mistura foi agitada a 100°C por toda a noite. Após resfriamento para
0°C, a reação foi diluída com água. O precipitado branco resultante foi coletado por filtração, lavado com água e éter dietílico, e seco sob pressão • 4
100
1^4* • · · · • · · ♦ · · · • · reduzida para fornecer 2-(4,5-diidro-1H-imidazol-2-il)anilina (10,0 g, 81% rendimento).
(2) Bromidrato de 2,3-Diidroimidazo[1,2-c]quinazo!in-5-ilamina
A uma suspensão de 2-(4,5-diidro-1H-Ímidazol-2-il)anÍlina (5,00 g, 31,0 mmoles) em metanol a 85% (60 ml) a 0°C foi adicionado brometo de cianogênio (3,61 g, 34,1 mmoles) em porções. Essa mistura foi agitada à temperatura ambiente por toda a noite. Após a mistura ser concentrada sob pressão reduzida, o precipitado resultante foi coletado por filtração. Esse sólido verde-pálido foi lavado com água, metanol e éter dietílico sucessivamente, e seco sob pressão reduzida para fornecer bromidrato de 2,3diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-ilamina (4,94 g, 60% rendimento).
(3) /V-(2,3-Diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamÍda
A uma suspensão de bromidrato de 2,3-diidroimidazo[1,2-c] quinazolin-5-ilamina (500 mg, 1,87 mmol) e ácido nicotínico (346 mg, 2,81 mmoles) e, /V,/V-dimetilformamida (25 ml) à temperatura ambiente foi adicionado hexafluorfosfato de benzotriazol-1-il-óxi-tris-pirrolidino-fosfônio (1,46 g, 2,81 mmoles) seguido por /V,/V-diisopropilettlamina (1,30 ml, 7,49 mmoles). A mistura foi aquecida a 80°C por 4 horas. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura foi resfriada brusca mente com solução aquosa saturada de NaHCO3. O precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com água e éter dietílico, e seco sob pressão reduzida para fornecer N-(2,3diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida (450 mg, 83% rendimento).
Ponto de fusão: 238-239°C (decomposição) • · ··· : . ·.· ·; ··: s : . 5
101
Espectometria de massa: 292
Atividade inibidora de ΡΙ3Κ-β in vitro: B
Atividade inibidora de ΡΙ3Κ-γ in vitro: A 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 4,00 - 4,11 (2H, m), 4,11 - 4,21 5 (2H, m), 7,29 (1H, ddd, J = 3,0, 5,3, 7,9 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 4,9, 7,9 Hz),
7,57 - 7,66 (2H, m), 7,89 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,42 - 8,48 (1H, m), 8,73 (1H, dd, J = 1,9, 4,9 Hz), 9,32 (1H, d, J = 1,1 Hz), 12,36 (1H, s).
Exemplo 2-2:
Cloridrato de /V-(2,3-Diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nÍcotina10 mida
A uma suspensão de A/-(2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5il)nicotinamida (150 mg, 0,515 mmol) em tetraidrofurano (4 ml) a 0°C foi adicionada uma solução 4N de ácido clorídrico em 1,4-dioxano (2 ml, 8 mmo15 les). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi triturado com éter dietílico, O precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com éter etílico, e seco sob pressão reduzida para fornecer cloridrato de N-(2,3-diidroimidazo[1,2-c]quinazolÍn-5-il)nicotinamÍda (192 mg, quantitativo).
Ponto de fusão: 289°C (decomposição)
Espectometria de massa: 292 Atividade inibidora de ΡΙ3Κ-β in vitro: B Atividade inibidora de ΡΙ3Κ-γ in vitro: A 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 4,18 - 4,30 (2H, m), 4,54 - 4,65 (2H, m), 7,56 - 7,65 (1H, m), 7,88 (1H, dd, J = 4,9, 7,9 Hz), 7,97 - 8,10 (2H,
m), 8,64 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,80 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,95 (1H, dd, J = 1,5, 5,3 Hz), 9,43 (1H, d, J = 1,1 Hz), 12,7 -13,3 (1H, br).
Exemplo 2-3:
/1
102
6-(Acetamido)-N-[8-(morfolin-4-il)-2,3-diidroÍmidazo[1,2-c] quinazolin-5-il]nicotinamida (1) 4-(Morfolin-4-il)-2-nitrobenzonitrila ,,αΐ O — g
CN
NO,
Uma mistura de 2,4-dinitrobenzonitrila 4,20 g (21,75 mmoles) e morfolina 5,7 mL (66,0 mmoles) em N,N-dimetilformamida 20 mL foi agitada à temperatura ambiente por 20 horas. A mistura de reação foi derramada em água. O precipitado foi coletado e lavado com água para fornecer o composto do título 4,20 g como um sólido laranja. Rendimento 74,5%.
(2) 2-Amino-4-(morfolin-4-il)benzonitrila
A uma mistura resfriada de diidrato de cloreto de estanho (II) 12,8g (56,7 mmoles) em HCI concentrado 40 mL com banho de gelo foi adicionada 4-(morfolin-4-il)-2-nitrobenzonitrila 4,20 g (16,09 mmoles) e agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi derramada em uma solução de NaOH diluída e extraída em acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre MgSO4 e o solvente foi evaporado. O produto bruto foi lavado com éter dietílico para fornecer o composto do título 3,13 g como um sólido esbranquiçado. Rendimento 95,0%.
(3) [2-(4,5-diidro-1H-imidazol-2-il)-5-(morfolin-4-il)fenil]amina
A uma solução de 2-amino-4-(morfolin-4-il)benzonitrila 3,65 g (18,0 mmoles) em etilenodiamina 20 mL foi adicionado pentassulfeto de
103 fósforo 4,00 mg (0,018 mmol) e agitada a 140°C por 16 horas. Após resfriamento para temperatura ambiente, o solvente foi evaporado. O resíduo foi lavado com água e éter dietílico para fornecer o composto do título 3,70 g como um sólido esbranquiçado. Rendimento 83,5%.
(4) Bromidrato de 8-(Morfolin-4-il)-2,3-diidroimidazo[1,2-c] quinazolin-5-amina
NH„
A uma suspensão de [2-(4,5-diidro-1H-imidazol-2-il)-5-(morfolin4-il)fenil]amina 3,60 g (14,6mmoles) em 2-propanol 20 mL foi adicionado brometo de cianogênio 2,32 g (21,9 mmoles) em porções a 0°C e agitada a
100°C por 2 horas. Após resfriamento para temperatura ambiente, o precipitado foi coletado e lavado com éter dietílico para fornecer o composto do título 1,20 g como um sólido amarelo. Rendimento 77,5%.
(5) Ácido6-(Acetamido) nicotínico
Uma mistura de ácido 6-amino nicotínico 5,00 g (36,5 mmoles) e 15 anidrido acético 3,80 mL (40,2 mmoles) em piridina 30 mL foi agitada a 140°C por 24 horas. À mistura de reação foi adicionado acetato de etila, e acidificada com solução diluída de HCI para pH 2. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi lavado com éter diisopropílico para fornecer o composto do título 1,70 g como um sólido esbranquiçado. Rendimento 26%.
(6) 6-(Acetamido)-N-[8-(morfolin-4-il)-2,3-diidroimidazo[1,2-c] quinazolin-5-il]nicotinamida
104
A uma mistura de bromidrato de 8-(morfolin-4-il)-2,3-diidroimÍdazo[1,2-c]quinazolin-5-amina 105,7 mg (0,30 mmol), ácido 6-(acetamido) nicotínico 81,1 mg (0,45 mmol) e N,N-diisopropiletilamina 0,26 mL (1,50 mmol) em N,N-dimetilformamida 2 mL foi adicionado PyBOP((1H-1,2,3benzotriazol-1-ilóxi)(tripirrolidin-1-il)hexafluorfosfato de fosfônio) 234,2 mg (0,45 mmol) e agitada a 90°C por 16 horas. Após resfriamento para temperatura ambiente, solução de NaHCO3 saturado foi adicionada. O precipitado foi coletado e lavado com água, metanol, e éter dietílico para fornecer o composto do título 41,1 mg como um sólido amarelo. Rendimento 31,6%.
Ponto de fusão: 228°C
Espectometria de massa: 434
Atividade inibidora de ΡΙ3Κ-β in vitro: C
Atividade inibidora de Ρ13Κ-γ in vitro: A
H-RMN (500 mHz, DMSO-d6) δ: 3,22-3,30 (m 4H), 3,74 (s 3H), 3,86 (m 2H), 3,97 (m 2H), 6,77 (br s 1H), 7,60 (m 1H), 8,07 (m 1H), 8,32 (m 1H), 8,95 (brs1H), 10,60 (s 1H)
Exemplo 2-4:
Cloridrato de 6-(Acetamido)-N-[8-(morfolin-4-il)-2,3-diidroimidazo [1,2-c]quinazolin-5-il]nicotinamida
A uma mistura de 6-(acetamido)-N-[8-(morfolin-4-il)-2,3-diidroimtdazo[1,2-c]quinazolÍn-5-ÍI]nicotinamida (Exemplo 2-3) 20,0 mg (0,046 mmol)
105
em 1,4-dioxano 1,5 mL foi adicionado 4N HCI em 1,4-dioxano 0,5 mL e agitada à temperatura ambiente por 40 minutos. O precipitado foi coletado e lavado com éter dietílico para fornecer o composto do título 17,0 mg como um sólido amarelo. Rendimento 78%.
Ponto de fusão: 237°C
Espectometria de massa: 434
Atividade inibidora de Ρ13Κ-β in vitro: B
Atividade inibidora de ΡΙ3Κ-γ in vitro: A
H-RMN (500 mHz, DMSO-d6) δ: 3,41-3,76 (m 7H), 3,86 (m 2H), 4,10 (m 2H), 7,20 (m 1H), 7,39 (m 1H), 8,19 (m 1H), 8,45 (m 1H), 9,09 (br s 1H), 10,86 (s1H)
Exemplo 2-5:
N-(8-Hidróxi-2,3-diidroimidazo[1,2-c]quÍnazolin-5-il)nicotinamida
Uma suspensão de N-(8-metóxi-2,3-diidroinriidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida (exemplo 2-22) 3,50 g (10,9 mmoles) e sulfeto de sódio 4,25 g (54,5 mmoles) em 1-metil-2-pirrolidinona 10 mL foi aquecida a 160°C por 4 horas (LC-MS indicou consumo completo de material de partida). A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e subprodutos voláteis foram evaporados. A mistura foi dividida entre clorofórmio e solução de NaOH 0,5N. A camada aquosa foi neutralizada e o precipitado formado foi coletado para fornecer o composto do título 2,34 g como um sólido esbranquiçado. Rendimento 69,9%.
Ponto de fusão: 289°C
Espectometria de massa: 308
Atividade inibidora de ΡΙ3Κ-β in vitro: C
Atividade inibidora de ΡΙ3Κ-γ in vitro: B
H-RMN (500 mHz, DMSO-de) δ: 4,01(m 2H), 4,15(m 2H), 6,75(dd
106
1Η J = 8Hz, 2Hz), 6,91 (s 1H), 7,52(dd 1H J = 8Hz, 5Hz), 7,75(d 1H J = 8Hz), 8,44(d 1H J = 8Hz), 8,73(dd 1H J = 5Hz, 2Hz), 9,31 (s 1H), 10,61 (br s 1H), 12,24(brs 1H).
Exemplo 2-6:
N-{8-[2-(1-pirrolil)etóxi]-2,3-diÍdroimidazo[1,2-c]quinazolin-5iljnicotinamida
A suspensão de N-(8-Hidróxi-2,3-diidroimÍdazo[1,2-c]quinazolin5-il)nicotinamida (exemplo 2-1) 70,0 mg (0,23 mmol), N-(2-bromoetil)pirrol 47,6 mg (0,27 mmol) e carbonato de potássio 126 mg (0,91 mmol) em N,Ndimetilformamida 5 mL foi aquecida em um tubo vedado a 120°C por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada e dividida entre diclorometano e água. A camada orgânica foi lavada com solução NaOH 0,1 N e salmoura, seca sobre Na2SO4 e o solvente foi evaporado para fornecer o composto do título 49,0 mg como um sólido esbranquiçado. Rendimento 54%.
Ponto de fusão: 209°C
Espectometria de massa: 401
Atividade inibidora de ΡΙ3Κ-β in vitro: B
Atividade inibidora de ΡΙ3Κ-γ in vitro: B
H-RMN (500 mHz, DMSO-d6) ô: 4,00(m 2H), 4,12(m 2H), 4,30(s 4H), 6,00(m 2H), 6,84(m 2H), 6,85(dd 1H J = 6Hz, 2Hz), 7,27(d 1H J = 2Hz), 7,52(dd 1H J = 6Hz), 7,76(d 1H J = 8Hz), 8,44(dd 1H J = 8Hz, 2Hz), 8,72(dd 1H J = 5Hz, 2Hz), 9,31 (s 1H), 12,32(s 1H)
Em um processo semelhante de acordo com os Exemplos 2-1 a 2-6 acima, os compostos nos Exemplos 2-7 a 2-368 foram sintetizados.
Quíral = quiral nas fórmulas da tabela.
107
Tabela 2
Exemplo N° |
Estrutura |
Peso
molecular |
Massa |
Ponto de
fusão/°C |
PI3K-
gama
in vitro |
2-7 |
N—'\
/Αχ
Ay |
376,42 |
377 |
243 |
B |
2-8 |
oS |
412,88 |
377 |
283 |
A |
2-9 |
N-—<
ΓϊΙ aH
Αχχ„,
H 3 |
468,95 |
433 |
249 |
B |
2-10 |
N—\
°u οΛθχ |
415,46 |
416 |
250(dec.) |
B |
2-11 |
jCÓ?
’ A»
H |
451,92 |
416 |
294(dec.) |
A |
/2 2
108
Continuação ··· · · * ··· · • · · · · · · · · ··· ···· · ·····*« * ···· ·· ·
I Exem-
plo N° |
Estrutura |
Peso
molecular |
Massa |
Ponto de
fusão/°C |
P13K-
gama
in vitro |
2-12 |
N—\
o 4 |
390,45 |
391 |
199(dec.) |
B |
2-13 |
N—-\
[^n4AnAnh
X |
390,45 |
391 |
209 |
A |
2-14 |
N·—\
ί/ \ CIH
jTXx
ΟχΧ 0<:íX^^N
Ix», |
426,91 |
391 |
267(dec.) |
A |
2-15 |
x4
0
Ua,
H 3 |
432,49 |
433 |
227 |
B |
2-16 |
N—\
í4T^
^n4AnAnh
Z^N
h3c |
410,50 |
411 |
233(dec.) |
B |
109
Continuação
Exemplo N° |
Estrutura |
Peso
molecular |
Massa |
Ponto de
fusão/°C |
PI3K-
gama
in vitro |
2-17 |
N—Λ
crS c,h
/N
h3c |
446,96 |
411 |
255(dec.) |
A |
2-18 |
N—\
H3C^zN^N |
407,48 |
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2-20 |
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321,34 |
322 |
281 (dec.) |
B |
110
Continuação
Exemplo N° |
Estrutura |
Peso
molecular |
Massa |
Ponto de
fusão/°C |
PI3K-
gama
in vitro |
2-21 |
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372,82 |
337 |
273(dec.) |
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111
Continuação
Exemplo N° |
Estrutura |
Peso
molecular |
Massa |
Ponto de
fusão/°C |
PI3K-
gama
in vitro |
2-25 |
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361 |
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341,80 |
306 |
315 |
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112
Continuação
Exemplo N° |
Estrutura |
Peso
molecular |
Massa |
Ponto de
fusão/°C |
PI3K-
gama
in vitro |
2-29 |
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344,38 |
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B |
2-32 |
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346,84 |
311 |
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113
Continuação * ·** · · · ··· · ·· · ·» · «» ·«· » · · · · » · · « · » · · · ····« · · · • · · · · «··»··« • ···· « · «·
Exemplo N° |
Estrutura |
Peso
molecular |
Massa |
Ponto de
fusão/°C |
PI3K-
gama
in vitro |
2-33 |
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237(dec.) |
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2-36 |
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398,35 |
399 |
>300 |
B |
114
Continuação
Exemplo N° |
Estrutura |
Peso
molecular |
Massa |
Ponto de
fusão/°C |
PI3K-
gama
in vitro |
2-37 |
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434,81 |
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366 |
270 |
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115
Continuação
Exemplo N° |
Estrutura |
Peso
molecular |
Massa |
Ponto de
fusão/°C |
PI3K-
gama
in vitro |
2-41 |
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367,26 |
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328 |
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116
Continuação ··· · · · ··· · ···· ·· · · · * ···· · · · « · ··· · · · · · • · « ····*·· • · · · · · · ·
Exemplo N° |
Estrutura |
Peso
molecular |
Massa |
Ponto de
fusão/°C |
PI3K-
gama
in vitro |
2-45 |
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117
Continuação
Exemplo N° |
Estrutura |
Peso
molecular |
Massa |
Ponto de
fusão/°C |
PI3K-
gama
in vitro |
2-49 |
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|
118
Continuação
Exemplo N° |
Estrutura |
Peso
molecular |
Massa |
Ponto de
fusão/°C |
PI3K-
gama
in vitro |
2-53 |
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119
Continuação • ··· · · · *·· · • · ··· · ·· · · · • · · · · · · · · · • · · · ··· · · · · · • ·«·· ·· ·
Exemplo N° |
Estrutura |
Peso
molecular |
Massa |
Ponto de
fusão/°C |
PI3K-
gama
in vitro |
2-57 |
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120
Continuação
Exemplo N° |
Estrutura |
Peso
molecular |
Massa |
Ponto de
fusão/°C |
PI3K-
gama
in vitro |
2-61 |
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368,40 |
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236-237 |
B |
121
Continuação
Exemplo N° |
Estrutura |
Peso
molecular |
Massa |
Ponto de
fusão/°C |
PI3K-
gama
in vitro |
2-65 |
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275(dec.) |
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122
Continuação
Exemplo N° |
Estrutura |
Peso
molecular |
Massa |
Ponto de
fusão/°C |
PI3K-
gama
in vitro |
|
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123
Continuação
Exemplo N° |
Estrutura |
Peso
molecular |
Massa |
Ponto de
fusão/°C |
PI3K-
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in vitro |
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124
Continuação
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Estrutura |
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125
Continuação
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Exemplo N° |
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126
Continuação
Exemplo N° |
Estrutura |
Peso
molecular |
Massa |
Ponto de
fusão/°C |
PI3K-
gama
in vitro |
2-88 |
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127
Continuação ι 4-λ
Exemplo N° |
Estrutura |
Peso
molecular |
Massa |
Ponto de
fusão/°C |
PI3K-
gama
in vitro |
2-92 |
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196-198 |
B |
128
Continuação
Exemplo N° |
Estrutura |
Peso
molecular |
Massa |
Ponto de
fusão/°C |
PI3K-
gama
in vitro |
2-96 |
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Continuação
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• 9 |
Exemplo N° |
Estrutura |
Peso
molecular |
Massa |
Ponto de
fusão/°C |
PI3K-
gama
in vitro |
|
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132
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Exemplo N° |
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Peso
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133
Continuação
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Peso
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Ponto de
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Exemplo N° |
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Exemplo N° |
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Continuação
Exemplo N° |
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Peso
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Massa |
Ponto de
fusão/°C |
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gama
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Continuação
Exemplo N° |
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Peso
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Massa |
Ponto de
fusão/°C |
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Exemplo N° |
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gama
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Continuação
Exemplo N° |
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Peso
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fusão/°C |
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143 • *
Continuação
Exemplo N° |
Estrutura |
Peso
molecular |
Massa |
Ponto de
fusão/°C |
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2-153 |
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Continuação
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Exemplo N° |
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Peso
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Ponto de
fusão/°C |
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in vitro |
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Continuação
Exemplo N° |
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Continuação
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Exemplo N° |
Estrutura |
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Massa |
Ponto de
fusão/°C |
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Continuação
Exemplo N° |
Estrutura |
Peso
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Ponto de
fusão/°C |
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in vitro |
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Exemplo N°
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Continuação • · · * « • « · « » *
Exemplo N° |
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Peso
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fusão/°C |
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Exemplo N° |
Estrutura |
Peso
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Massa |
Ponto de
fusão/°C |
PI3K-
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in vitro |
2-181 |
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367,26 |
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298(dec.) |
B |
2-182 |
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A
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346,84 |
310 |
>250 |
B |
2-183 |
N—\ |
296,35 |
297 |
167 (dec.) |
B |
2-184 |
ocx CIH
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ΛΟ |
332,81 |
297 |
297 (dec.) |
B |
151
Continuação
Exemplo N° |
Estrutura |
Peso
molecular |
Massa |
Ponto de
fusão/°C |
PI3K-
gama
in vitro |
2-185 |
N—\
A |
280,29 |
280 |
217-218 |
B |
2-186 |
N—\
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331,76 |
295 |
285(dec.) |
B |
2-187 |
N—\
p/v “ X/π CH
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345,79 |
309 |
280-281 |
B |
2-188 |
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AÓAnh
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333,80 |
298 |
306(dec.) |
B |
152
Continuação ι66
Exemplo N° |
Estrutura |
Peso
molecular |
Massa |
Ponto de
fusão/°C |
PI3K-
gama
in vitro |
2-189 |
N—\
AlV».
A-n
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325,39 |
326 |
243 (dec.) |
B |
2-190 |
Ν'—\
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361,86 |
326 |
289 - 290 |
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2-191 |
N—\
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322,37 |
322 |
207-208 |
B |
2-192 |
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358,83 |
322 |
271-272 |
B |
153
Continuação «· · · ····· · · · ···· · «······ • · · · · · · · ·
Exemplo N° |
Estrutura |
Peso
molecular |
Massa |
Ponto de
fusão/°C |
PI3K-
gama
in vitro |
2-193 |
N—\
Ά
H |
280,29 |
281 |
265 (dec.) |
B |
2-194 |
N—\
y>jAN/ CIH
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316,75 |
281 |
309-310 |
B |
2-195 |
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343,78 |
308 |
270-
274(dec.) |
B |
2-196 |
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436,90 |
401 |
239 |
B |
154
Continuação
Exemplo N° |
Estrutura |
Peso
molecular |
Massa |
Ponto de
fusão/°C |
PI3K-
gama
in vitro |
2-197 |
A A^ A NH
PQ |
351,37 |
352 |
210-
215(dec.) |
B |
2-198 |
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387,83 |
352 |
249(dec.) |
B |
2-199 |
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365,39 |
366 |
127 |
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2-200 |
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401,86 |
366 |
243(dec.) |
B |
2-201 |
Α |
395,42 |
396 |
181 |
B |
155
Continuação
Exemplo N° |
Estrutura |
Peso
molecular |
Massa |
Ponto de
fusão/°C |
PI3K-
gama
in vitro |
2-202 |
N—\
Jl \ CIH
Γχΐ
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431,88 |
396 |
229(dec.) |
B |
2-203 |
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401,81 |
366 |
231 (dec.) |
B |
2-204 |
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406,40 |
407 |
265-
269(dec.) |
B |
2-205 |
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456,94 |
421 |
243-
247(dec.) |
B |
2-206 |
N-—\
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2 Vo^Anh
Ao |
364,37 |
365 |
296 |
B |
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156
Continuação
Exemplo N° |
Estrutura |
Peso
molecular |
Massa |
Ponto de
fusão/°C |
PI3K-
gama
in vitro |
2-207 |
ΟγΧόΑ |
434,46 |
435 |
232-
236(dec.) |
B |
2-208 |
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470,92 |
435 |
227 |
B |
2-209 |
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530,98 |
495 |
247 |
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2-210 |
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307,31 |
308 |
>300 |
B |
2-211 |
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343,78 |
308 |
>300 |
A |
157
Continuação
Exemplo N° |
Estrutura |
Peso
molecular |
Massa |
Ponto de
fusão/°C |
PI3K-
gama
in vitro |
2-212 |
N—Λ
“yA
Y»
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346,35 |
347 |
296(dec.) |
B |
2-213 |
N—\
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346,35 |
347 |
209 |
B |
2-214 |
N—\
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290,33 |
291 |
201-
203(dec.) |
C |
2-215 |
cO. -Λ
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404,35 |
291 |
238-242 |
B |
158 • ·
Continuação
- \ί
Exemplo N° |
Estrutura |
Peso
molecular |
Massa |
Ponto de
fusão/°C |
PI3K-
gama
in vitro |
2-216 |
N—\
XAAnh
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304,35 |
305 |
201-203 |
D |
2-217 |
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418,38 |
305 |
239-241 |
B |
2-218 |
N—\
X
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304,35 |
305 |
185-186 |
D |
2-219 |
N—\
οΧψ».
ch3 |
318,38 |
319 |
246-248 |
D |
Ι42159
Continuação
IR 3
Exemplo N° |
Estrutura |
Peso
molecular |
Massa |
Ponto de
fusão/°C |
PI3K-
gama
in vitro |
2-220 |
N—\
0^XXHCH
ch3 |
348,41 |
349 |
216-218 |
D |
2-221 |
N—\
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ch3 |
384,87 |
349 |
288 (dec.) |
D |
2-222 |
N—\
Ar^^
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ch3 |
363,38 |
364 |
277 (dec.) |
D |
2-223 |
n—y
Ar CIH
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ch3 |
399,84 |
364 |
313 (dec.) |
D |
• · ·
160
Continuação
4 4
4 4 |
• ·
• · · |
··♦
• |
4
4 4 |
4 |
4 4 |
4 |
4 4 |
• |
4 |
4 4 |
|
4 |
4 4 |
• |
4 |
4 4 4 |
|
4 |
4 4 |
• · |
4 |
4 |
|
4 |
4 |
• |
4 4 4 |
4 |
* » • · • · • *
Exemplo N° |
Estrutura |
Peso
molecular |
Massa |
Ponto de
fusão/°C |
PI3K-
gama
in vitro |
2-224 |
N—\
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A |
308,32 |
309 |
202-204 |
C |
2-225 |
N—\
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308,32 |
309 |
210-212 |
D |
2-226 |
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438,80 |
325 |
221-224 |
D |
2-227 |
N—\
cX
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324,77 |
325 |
196-197 |
D |
161
Continuação • * · • * · · • · • * I « · · · * ·
Exemplo N° |
Estrutura |
Peso
molecular |
Massa |
Ponto de
fusão/°C |
PI3K-
gama
in vitro |
2-228 |
cxS 4 Ar |
438,80 |
325 |
233-235 |
C |
2-229 |
N—\
XX.
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324,77 |
325 |
226-228 |
D |
2-230 |
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438,80 |
325 |
243-245 |
D |
2-231 |
N—y
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359,22 |
358 |
268-269 |
D |
• ··
162
Continuação
* · |
• |
• ··· |
|
• · |
• |
• * * |
• · |
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•
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n |
• · ·
• · ·
• · · · |
|
|
• |
• » |
• · |
• · · « · · • · · • · · • *
Exemplo N° |
Estrutura |
Peso
molecular |
Massa |
Ponto de
fusão/°C |
PI3K-
gama
in vitro |
2-232 |
N—\
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A |
320,35 |
321 |
185-187 |
D |
2-233 |
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320,35 |
321 |
202-204 |
D |
2-234 |
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434,38 |
321 |
209-211 |
C |
2-235 |
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320,35 |
321 |
300 (dec.) |
D |
2-236 |
^aLnzLnh |
362,44 |
363 |
>410 |
D |
163
Continuação
Exemplo N° |
Estrutura |
Peso
molecular |
Massa |
Ponto de
fusão/°C |
PI3K-
gama
in vitro |
2-237 |
N—\
iLVA oh
L /CH3
GG ^NH 0 3
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ch3 |
386,84 |
351 |
259 (dec.) |
D |
2-238 |
N—\
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386,84 |
351 |
274 (dec.) |
B |
2-239 |
N—\
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350,38 |
351 |
330 (dec.) |
D |
2-240 |
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416,87 |
381 |
291 (dec.) |
D |
• ·
164
Continuação • · · · • · · • « · · · · ··· · · · · · ·····** • · · ·
Exemplo N° |
Estrutura |
Peso
molecular |
Massa |
Ponto de
fusão/°C |
PI3K-
gama
ín vitro |
2-241 |
N—\
AAN-ANH
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H3Cx° |
364,41 |
365 |
248 (dec.) |
D |
2-242 |
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400,87 |
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321 (dec.) |
D |
2-243 |
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336,42 |
337 |
169-170 |
D |
2-244 |
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<Y^s/CH3 |
372,88 |
337 |
292 (dec.) |
D |
165
Continuação
Exemplo N° |
Estrutura |
Peso
molecular |
Massa |
Ponto de
fusão/°C |
PI3K-
gama
in vitro |
2-245 |
N—\
χΑΧ
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OZ CH3 |
368,42 |
369 |
278 (dec.) |
D |
2-246 |
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404,88 |
369 |
320 (dec.) |
D |
2-247 |
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369,40 |
370 |
278 (dec.) |
C |
2-248 |
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405,87 |
370 |
308 (dec.) |
C |
2-249 |
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0 ΐίΊ
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403,85 |
403 |
240 (dec.) |
D |
I #0
166
Continuação • · * ··· · · * · · · ··· · • ·«·* ··· • · * · · ··· • · · · · · · • · · · · · ·
Exemplo N° |
Estrutura |
Peso
molecular |
Massa |
Ponto de
fusão/°C |
PI3K-
gama
in vitro |
2-250 |
N—k
co,:
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440,31 |
403 |
300 (dec.) |
D |
2-251 |
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449,35 |
336 |
198-200 |
D |
2-252 |
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335,32 |
334 |
265-267 |
D |
2-253 |
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449,35 |
336 |
238-239 |
D |
167
Continuação
Exemplo N° |
Estrutura |
Peso I molecular |
Massa |
Ponto de
fusão/°C |
PI3K-
gama
in vitro |
2-254 |
N—λ
Yx, |
335,32 |
334 |
279-281 |
D |
2-255 |
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449,35 |
336 |
265 (dec.) |
D |
2-256 |
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429,36 |
316 |
248-250 |
D |
2-257 |
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419,37 |
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175 (dec.) |
D |
2-258 |
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333,40 |
334 |
188-190 |
D |
4%Ζ
168
Continuação
• *
• * |
• · · · * « |
• · * · · · |
|
• « · 1 · |
····· · · · |
|
• · · · · · |
······· |
|
• » · · · · |
• · · · |
Exemplo N° |
Estrutura |
Peso
molecular |
Massa |
Ponto de
fusão/°C |
PI3K-
gama
in vitro |
2-259 |
N—k
ocS
ΎνΛνη ?h3 |
369,86 |
334 |
266 (dec.) |
D |
2-260 |
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447,42 |
334 |
240 (dec.) |
D |
2-261 |
N—\
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ch3 |
388,48 |
389 |
218-222 |
D |
2-262 |
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461,40 |
348 |
253(dec.) |
D |
2-263 |
Ν'Λ
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X^Anh
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Χ\Λο
ch3 |
347,38 |
348 |
208-210 |
D |
169
Continuação
Exemplo N° |
Estrutura |
Peso
molecular |
Massa |
Ponto de
fusão/°C |
PI3K-
gama
in vitro |
2-264 |
ΓΓΥ c,H
ch3 |
383,84 |
348 |
304 (dec.) |
D |
2-265 |
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405,46 |
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280 (dec.) |
D |
2-266 |
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355,40 |
356 |
218-220 |
D |
2-267 |
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391,86 |
356 |
309 (dec.) |
D |
170
Continuação
ι
Exemplo Ν° |
Estrutura |
Peso
molecular |
Massa |
Ponto de
fusão/°C |
PI3K-
gama
in vitro |
2-268 |
0 υΧ
U/N |
356,39 |
357 |
267 (dec.) |
D |
2-269 |
Ν—\
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392,85 |
357 |
324(dec.) |
D |
2-270 |
Ν·—\
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356,39 |
357 |
209-211 |
D |
2-271 |
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392,85 |
357 |
319 (dec.) |
D |
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171
Continuação
• · |
• · ··· · |
• * ·♦· · |
|
• · * · · |
·»··« ··· |
|
• · · · · · |
······· |
|
• · · · · · |
• · · · |
Exemplo N° |
Estrutura |
Peso
molecular |
Massa |
Ponto de
fusão/°C |
PI3K-
gama
in vitro |
2-272 |
N—Λ
χΑ,Άνη o
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348,36 |
349 |
224-226 |
D |
2-273 |
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0 |
348,36 |
349 |
253-255 |
D |
2-274 |
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434,46 |
435 |
289 (dec.) |
D |
2-275 |
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ΧΑρΆ CIH
0
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470,92 |
435 |
282 |
D |
/76
172
Continuação * · ·· • · · • * * • · ·
Exemplo N° |
Estrutura |
Peso
molecular |
Massa |
Ponto de
fusão/°C |
PI3K-
gama
in vitro |
2-276 |
N—\
αχ
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291,31 |
292 |
204 - 205 |
C |
2-277 |
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405,34 |
292 |
206 (dec.) |
C |
2-278 |
N—\
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291,31 |
292 |
224 - 225 |
c |
2-279 |
οΛη
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405,34 |
292 |
2310(dec.
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173
Continuação
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• · · · · |
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|
Α · * · · · |
• · · · |
Exemplo Ν° |
Estrutura |
Peso
molecular |
Massa |
Ponto de
fusão/0C |
PI3K-
gama
in vitro |
2-280 |
Ν—\
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F |
359,31 |
360 |
219-220 |
D |
2-281 |
Ν-Ά
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Ά
F |
395,77 |
360 |
>250 |
C |
2-282 |
Ν—y
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Ά-
ch3 |
334,38 |
335 |
249 (dec.) |
D |
2-283 |
Ν—\
οΡ™
Ρν,
ch3 |
370,84 |
335 |
311 (dec.) |
C |
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174
Continuação • ·· · · • ·· ·
Exemplo N° |
Estrutura |
Peso
molecular |
Massa |
Ponto de
fusão/°C |
P13K-
gama
in vitro |
|
P |
N—\ |
CIH |
|
|
|
|
2-284 |
XX |
N NH OH |
343,78 |
308 |
346 (dec.) |
D |
|
|
- |
Ίι ΐ |
|
|
|
|
|
|
|
Μ |
|
|
|
|
|
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|
|
|
|
|
2-285 |
U |
N NH
I |
oah3
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321,34 |
322 |
198-199 |
C |
|
|
|
Η ΐ |
|
|
|
|
|
|
|
Μ |
|
|
|
|
2-286 |
α |
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N NH i |
ο/^Η3 |
351,37 |
352 |
244 - 245 |
D |
|
|
0 h |
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|
|
|
|
|
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Ao-CH3 |
|
|
|
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2-287 |
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N NH 0 3 |
387,83 |
352 |
210 (dec.) |
C |
|
|
crx |
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|
|
|
|
|
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|
A0-CH3 |
|
|
|
|
175
Continuação
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|
« » · * · · |
······· |
|
• « · # · · |
• · · « |
Exemplo N° |
Estrutura |
Peso
molecular |
Massa |
Ponto de
fusão/°C |
PI3K-
gama
in vitro |
2-288 |
N—λ
0>A»„ s-cH·
oAò |
337,41 |
338 |
233 - 234 |
D |
2-289 |
N—Ά
oA>.
° un |
373,87 |
338 |
298 - 299 |
C |
2-290 |
N—\
γγΟ
ci
AT |
339,79 |
340 |
213-214 |
B |
2-291 |
N—\
^ANANH
Ά, |
325,76 |
326 |
246 - 247 |
B |
176
Continuação
Exemplo N° |
Estrutura |
Peso
molecular |
Massa |
Ponto de
fusão/°C |
PI3K-
gama
in vitro |
2-292 |
N-—\
Λα
NA |
292,30 |
293 |
267 - 268 |
C |
2-293 |
rrÇ A |
406,33 |
293 |
234 (dec.) |
C |
2-294 |
A —
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306,33 |
307 |
257 (dec.) |
C |
2-295 |
rA a
0<ιΓ^Ν
A A\ |
420,35 |
307 |
231 (dec.) |
C |
177
Continuação
Exemplo N° |
Estrutura |
Peso
molecular |
Massa |
Ponto de
fusão/°C |
PI3K-
gama
in vitro |
2-296 |
b |
293,33 |
294 |
128-129 |
C |
2-297 |
cP “
CH3
Y |
329,79 |
294 |
264 (dec.) |
C |
2-298 |
N—\
ΑΛνΑν„
Ά> |
280,29 |
281 |
350 (dec.) |
c |
2-299 |
N—\
rípPP CIH |
316,75 |
281 |
311 (dec.) |
c |
2-300 |
cP °P
P> |
394,31 |
281 |
230-232 |
B |
178
Continuação
Exemplo N° |
Estrutura |
Peso
molecular |
Massa |
Ponto de
fusão/°C |
PI3K-
gama
in vitro |
2-301 |
N—Λ
xA?
° lA |
330,80 |
331 |
198 (dec.) |
D |
2-302 |
N—Λ
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0 lA”3 |
310,38 |
311 |
192-193 |
C |
2-303 |
XAH ° tA |
341,35 |
342 |
286 - 287 |
D |
2-304 |
oA
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377,81 |
342 |
300 (dec.) |
D |
2-305 |
N—\
íxA^
aânH
oAq
no2 |
341,35 |
342 |
269 - 270 |
D |
193
179
Continuação
Exemplo N° |
Estrutura |
Peso
molecular |
Massa |
Ponto de
fusão/°C |
PI3K-
gama
in vitro |
2-306 |
N—\
A
no2 |
377,81 |
342 |
296 (dec.) |
D |
2-307 |
N—Λ
AT^
x> |
298,33 |
299 |
219 (dec.) |
C |
2-308 |
OÓt
H |
380,84 |
345 |
344 (dec.) |
B |
2-309 |
N—\
cx
A
À~-CH3
h3c |
440,43 |
441 |
250-253 |
D |
180
Continuação
PU
Exemplo N° |
Estrutura |
Peso
molecular |
Massa |
Ponto de
fusão/°C |
PI3K-
gama
in vitro |
2-310 |
cA A
A/y o
á»
H |
445,36 |
332 |
252 (dec.) |
B |
2-311 |
N—y
AA
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h3c 3 |
373,42 |
374 |
202-203 |
D |
2-312 |
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347,40 |
348 |
303-305 |
D |
2-313 |
N—\
CCz.
0» |
383,86 |
348 |
314 (dec.) |
C |
181
Continuação
Exemplo N° |
Estrutura |
Peso
molecular |
Massa |
Ponto de
fusão/°C |
P13K-
gama
in vitro |
2-314 |
N—\
AAijlH CH3 crX-^N
xA |
343,39 |
344 |
259 - 260 |
D |
2-315 |
N—\
'NH
Áy
\
ch3 |
343,39 |
344 |
288 - 289 |
D |
2-316 |
aV
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341,38 |
342 |
263 - 264 |
D |
2-317 |
N—V
A/V CH |
377,84 |
342 |
319 (dec.) |
B |
182
Continuação
Exemplo N° |
Estrutura |
Peso
molecular |
Massa |
Ponto de
fusão/°C |
PI3K-
gama
in vitro |
2-318 |
N—\
pYf cih |
377,84 |
342 |
316 (dec.) |
D |
2-319 |
Ν—λ
AAnAnh
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374,43 |
375 |
260 - 261 |
D |
2-320 |
N—<
CIH
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410,89 |
375 |
310 (dec.) |
D |
2-321 |
N—\
YAnAnh
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374,43 |
375 |
281 (dec.) |
D |
2-322 |
N—<
Af N CIH
AAnXnh
Avo |
410,89 |
375 |
335 (dec.) |
D |
183
Continuação
Exemplo N° |
Estrutura |
Peso
molecular |
Massa |
Ponto de
fusão/°C |
PI3K-
gama
in vitro |
2-323 |
N\
AY^
xX |
334,38 |
335 |
167-168 |
D |
2-324 |
N—\
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310,38 |
311 |
122-123 |
D |
2-325 |
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320,35 |
321 |
149-150 |
D |
2-326 |
σΧ
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228,26 |
229 |
189 |
D |
2-327 |
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D |
2-328 |
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256,31 |
257 |
121-122 |
D |
184
Continuação • · · · · · «···« · · · • * ···· · ······· • · · · · · · · · · ·
Exemplo N° |
Estrutura |
Peso
molecular |
Massa |
Ponto de
fusão/°C |
P13K-
gama
in vitro |
2-329 |
N—\
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ΑίΑ^,Ά-ΝΗ CH3
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270,34 |
271 |
154 (dec.) |
D |
2-330 |
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256,31 |
257 |
104-105 |
D |
2-331 |
N—\
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270,34 |
271 |
135-136 |
D |
2-332 |
N—\
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Cl |
331,59 |
331 |
194 (dec.) |
C |
185
Continuação
Exemplo N° |
Estrutura |
Peso
molecular |
Massa |
Ponto de I fusão/°C |
PI3K-
gama
in vitro |
2-333 |
N—\
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332,23 |
333 |
210-211 |
D |
2-334 |
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255 |
164-165 |
D |
2-335 |
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170-172 |
D |
2-336 |
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397,48 |
398 |
amorfo |
D |
186
Continuação a^CKJ • *· φ
Exemplo Ν° |
Estrutura |
Peso
molecular |
Massa |
Ponto de
fusão/°C |
PI3K-
gama
in vitro |
2-337 |
ο5
ρ |
431,50 |
432 |
119-120 |
D |
2-338 |
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397,48 |
398 |
147-148 |
D |
2-339 |
Ν—\
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297,36 |
298 |
179-180 |
D |
2-340 |
Ν—\
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397,48 |
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D |
2-341 |
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D |
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Continuação
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Exemplo N° |
Estrutura |
Peso
molecular |
Massa |
Ponto de
fusão/°C |
PI3K-
gama
in vitro |
2-342 |
ÇH, N—Λ
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350,38 |
351 |
amorfo |
C |
2-343 |
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289 |
240-241 |
D |
2-344 |
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302,34 |
303 |
224-225 |
D |
2-345 |
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C |
2-346 |
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339,42 |
340 |
272 |
D |
188
Continuação
Exemplo N° |
Estrutura |
Peso
molecular |
Massa |
Ponto de
fusão/°C |
PI3K-
gama
in vitro |
2-347 |
XX?
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A |
376,42 |
377 |
244 |
D |
2-348 |
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D |
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2-350 |
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2-351 |
N—V
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A |
375,25 |
376 |
232 |
D |
189
Continuação «Μ *
Exemplo Ν° |
Estrutura |
Peso
molecular |
Massa |
Ponto de
fusão/°C |
PI3K-
gama
in vitro |
2-352 |
tU
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411,71 |
376 |
275 |
C |
2-353 |
Α
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326 |
254 |
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2-354 |
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331 |
228 |
C |
2-355 |
Ν—\
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330,80 |
331 |
174 |
C |
190
Continuação
Exemplo N° |
Estrutura |
Peso
molecular |
Massa |
Ponto de
fusão/°C |
PI3K-
gama
in vitro |
2-356 |
Ά.
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367,26 |
331 |
276 |
B |
2-357 |
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325,76 |
326 |
243 |
C |
2-358 |
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331 |
233 |
D |
2-359 |
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367,26 |
331 |
227 |
C |
191
Continuação <#oS
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• · ·· ·
Exemplo N° |
Estrutura |
Peso
molecular |
Massa |
Ponto de
fusão/°C |
PI3K-
gama
in vitro |
2-360 |
N—Ά |
309,31 |
310 |
242 |
C |
2-361 |
N—\
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314,34 |
214 |
315 |
C |
2-362 |
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336 |
224 |
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204(dec.) |
D |
192
Continuação
Exemplo N° |
Estrutura |
Peso
molecular |
Massa |
Ponto de
fusão/°C |
PI3K-
gama
in vitro |
2-364 |
H3C\ Quiral
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383,88 |
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230-240 |
D |
2-365 |
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370,80 |
335 |
274(dec.) |
D |
2-366 |
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306 |
270(dec.) |
D |
2-367 |
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OH |
428,88 |
398 |
273-274 |
A |
193
Continuação
Exemplo N° |
Estrutura |
Peso
molecular |
Massa |
Ponto de
fusão/°C |
PI3K-
gama
in vitro |
2-368 |
N—\
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MeC> TJH HCI
OMe
A
OH |
403,83 |
368 |
240(dec.) |
A |
Exemplo 3-1;
(Z)-2-lmidazo[1,2-c]quinazolin-5-il-1-(2-tienil)etenol (1) 2-('/H-lmidazol-2-il)anilina
Uma mistura de bromidrato de 2-(4,5-diidro-7/7-imidazol-2il)anilina (50,0 mg, 0,207 mmol) e dióxido de manganês (170 mg, 1,96 mmol) em N,/V-dimetilpropilenuréia (2,0 mL) foi aquecida a 150°C (temperatura da batelada). Após 1 hora, a mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, derramada em uma solução de cloridrato de hidroxilamina (0,5 g) em água (50 mL), e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica separada foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi triturado com éter isopropílico e o precipitado foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina preparatória (sílica-gel, acetato de etila como o eluente) para fornecer 2-(1H-imidazol-2-il)anilina (20 mg, 61% de rendimento).
(2) 3-oxo-3-(2-tienil)propanoato de etila
194 • · · ····· · · . ·*· · ····«·!
• · · · ·· · ·
CH,
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A uma suspensão de ácido 2-tiofenocarboxílico (6,48 g, 50,57 mmoles) em tetraidrofurano (100 ml) a 5°C foi adicionado 1,1’-Carbonildiimidazol (8,61 g, 53,09 mmoles) em porções. A mistura foi deixada aquecer para temperatura ambiente e a agitação continuou por 1 hora. A mistura de reação foi adicionada a uma mistura de suspensão de cloreto de magnésio (4,86 g, 51,07 mmoles) e 3-etóxi-3-oxopropanoato de potássio (12,91 g, 75,85 mmoles) em tetraidrofurano (50 ml). Após ser agitada a 50°C por 2 horas e à temperatura ambiente por toda a noite, a mistura de reação foi derramada em água e então extraída com acetato de etila. O extrato foi la10 vado com salmoura, seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (acetato de etila/ hexano, 15/85) para fornecer 3-oxo-3-(2tienil)propanoato de etila (7,83 g, 78% rendimento) como um óleo amarelo.
(3) (Z)-2-lmidazo[1,2-c]quinazolin-5-il-1-(2-tienil)etenol
Uma mistura de 2-(1 H-imidazol-2-il)anilina (60,0 mg, 0,38 mmol),
3-oxo-3-(2-tienil)propanoato de etila (74,7 mg, 0,38 mmol) e monoidrato de ácido p-tolenossulfônico (36,1 mg, 0,19 mmol) em tolueno (30 ml) foi aquecida ao refluxo por 2 horas. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura de reação foi derramada em solução de NaHCO3 saturado e a mis20 tura resultante foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura, seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre * · · · · * ··· ·
195 ····· · · · ·*····· • · · · sílica-gel (acetato de etila/ hexano, 2/3 - 1/1) para fornecer (Z)-2-imidazo [1,2-c]quinazolin-5-il-1-(2-tienil)etenol (37,0 mg, 33% de rendimento) como um pó amarelo.
Ponto de fusão: 128°C
Espectrometria de massa: 294
Atividade inibidora de ΡΙ3Κ-β in vitro:
Atividade inibidora de ΡΙ3Κ-γ in vitro: D 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 6,11 (1H, s), 7,16 (1H, dd, J = 3,8, 4,9 Hz), 7,34 - 7,41 (2H, m), 7,53 - 7,60 (3H, m), 7,64 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,73 (1H, dd, J = 1,1, 3,8 Hz), 8,34 (1H, dd, J = 0,9, 7,8 Hz), 14,70 (1H, bs).
Exemplo 3-2
Cloridrato de (Z)-2-lmidazo[1,2-c]quinazolin-5-il-1-(2-tienil)etenol
A uma solução de (Z)-2-imidazo[1,2-c]quinazolin-5-il-1 -(2-tienil) etenol (0,06 g, 0,07 mmol) em clorofórmio (1,0 ml) foi adicionada uma solução 4N de HCl em 1,4-dioxano (0,5 ml). A mistura foi diluída com éter etílico e o precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com éter etílico, e seco sob pressão reduzida para fornecer cloridrato de (Z)-2-imidazo[1,2-c] quinazolin-5-il-1-(2-tienil)etenol (0,07 g, quantitativo) como um sólido amarelo.
Ponto de fusão: 263°C (decomposição)
Espectrometria de massa: 294
Atividade inibidora de ΡΙ3Κ-β in vitro:
Atividade inibidora de ΡΙ3Κ-γ in vitro: D 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 6,79 (1H, s), 7,28 (1H, dd, J = 3,8, 4,9 Hz), 7,45 (1H, t, J = 7,0 Hz), 7,66 - 7,77 (2H, m), 7,82 (1H, d, 1,7), 7,91 (1H, dd, J = 1,1, 5,0 Hz), 8,17 (1H, dd, J = 1,1, 3,8 Hz), 8,30 (1H, dd, J = 1,0, 8,0 Hz), 8,62 (1H, d, J = 1,7 Hz), 14,36 (1H, br).
196 /V-lmidazo[1,2-c]quinazolin-5-ilnicotinamida (1) lmidazo[1,2-c]quinazolin-5-amina oS)0
Exemplo 4-1:
A uma solução de 2-(1H-imidazol-2-il)anilina (0,06 g, 0,38 mmol) 5 em metanol (3 ml) foi adicionado brometo de cianogênio (0,05 g, 0,45 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por toda a noite. A mistura de reação foi derramada em água, e o precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com acetona, e seco sob pressão reduzida para fornecer bromidrato de Ímidazo[1,2-c]quinazoün-5-amina (0,06 g, 61% ren10 dimento) como um sólido branco.
(2) A/-Imidazo[1,2-c]quinazolin-5-ilnicotinamida
A uma mistura de bromidrato de imidazo[1,2-c]quinazolin-5amina (93 mg, 0,35 mmol) e ácido nicotínico (124 mg, 1,01 mmol) e DMF (2,5 ml) à temperatura ambiente foi adicionado hexafluorfosfato de benzotri15 azol-1-il-óxi-tris-pirrolidino-fosfônio (525 mg, 1,01 mmol) seguido por N,Ndiisopropiletil amina (0,264 ml, 1,51 mmol), e a mistura foi agitada a 80°C por 6 horas. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura de reação foi derramada em solução aquosa de NaHCO3 saturado. O precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com acetona, e seco sob pressão reduzida para fornecer /\/-imidazo[1,2-c]quinazolin-5-ilnicotinamida (40 mg, 39% rendimento) como um sólido branco.
Ponto de fusão: 223-224°C (decomposição)
Espectrometria de massa: 290 Atividade inibidora de ΡΙ3Κ-β in vitro'.
197
4 4 |
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4 4 444 4 |
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Atividade inibidora de ΡΙ3Κ-γ in vitro; C 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 7,53 - 7,62 (3 H , m), 7,70 (1H, t, J = 7,34 Hz), 8,00 (1H, d, J = 8,10 Hz), 8,30 (1H, d, J = 7,91 Hz), 8,44 (1H, s), 8,63 (1H, d, J = 7,72 Hz), 8,81 (1H, dd, J = 1,5, 4,7 Hz), 9,49 (1H, s), 13,49 (1H, br).
Exemplo 4-2
Cloridrato de /V-lmidazo[1,2-c]quinazolin-5-ilnicotínamida
A uma solução de A/-imidazo[1,2-c]quinazolin-5-ilnicotinamida (40 mg, 0,14 mmol) em metanol (20 ml) foi adicionada uma solução 4N de HCI em 1,4-dioxano (0,5 ml). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O sólido resultante foi coletado por filtração, lavado com tetraidrofurano e seco sob pressão reduzida para fornecer cloridrato de /V-imidazo[1,2-c] quinazolin-5-ilnicotinamida (40 mg, 89% rendimento) como um sólido branco.
Ponto de fusão: 228 °C (decomposição)
Espectro metria de massa: 290
Atividade inibidora de ΡΙ3Κ-β in vitro;
Atividade inibidora de ΡΙ3Κ-γ in vitro; C 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,60 (2H, br), 7,65 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,82 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 7,92 (1H, s), 8,02 (1H, dd, J = 5,5, 7,9 Hz), 8,54 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,73 (1H, s), 9,02 (1H, dd, J = 1,3, 5,3 Hz), 9,07 (1H, d, J = 7,53 Hz), 9,67 (1H, s).
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