JP2019532922A - Pi3k−阻害剤の組み合わせ - Google Patents
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Abstract
Description
・本明細書で定義の1以上の成分A、又はその生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体;
・上記で定義の成分B、又はその溶媒和物若しくは水和物;及び任意に、
1以上の医薬剤C
の組み合わせを含むキットであって、
任意に、前記成分A及びBの一方若しくは両方が、同時に、一斉に、別個に又は順次投与するのに即時使用される医薬製剤の形態であるキットに関するものである。
−次の組み合わせ:
成分A:1以上の上記及び下記に記載のPI3K−キナーゼ阻害剤、又はその生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体;
成分B:ベネトクラックス若しくはパルボシクリブ又はその溶媒和物若しくは水和物;及び、任意に、
成分C:1以上のさらなる医薬剤
を含むキットであって、
上記組み合わせのいずれかにおける前記成分A及びBの一方又は両方が、同時、一斉、別個又は順次に投与される即時使用の医薬製剤/組成物の形態であっても良いキットに関するものである。これらの成分は、経口、静脈、局所、局所設置物、腹腔内又は経鼻経路によって互いに独立に投与することができる。
本文中で言及されている用語は、好ましくは、下記の意味を有する。
成分Aは、例えば、上記で言及された刊行物(参照によって本明細書に組み込まれる)で具体的若しくは一般的に開示されているPI3K−キナーゼの阻害剤から選択することができる。
Xは、CR5R6又はNHを表し;
Y1は、CR3又はNを表し;
Y2−−−−−− Y3間の化学結合は、単結合又は二重結合を表し;
ただし、Y2−−−−−− Y3が二重結合を表す場合、Y2及びY3は独立に、CR4又はNを表し;
Y2−−−−−− Y3が単結合を表す場合、Y2及びY3は独立に、CR3R4又はNR4を表し;
Z1、Z2、Z3及びZ4は独立に、CH、CR2又はNを表し;
R1は、
R11から選択される1〜3個の置換基を有していても良いアリール、
R11から選択される1〜3個の置換基を有していても良いC3−8シクロアルキル、
アリール、ヘテロアリール、C1−6アルコキシアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ又は1以上のハロゲンによって置換されていても良いC1−6アルキル、
カルボキシ、アリール、ヘテロアリール、C1−6アルコキシアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ又は1以上のハロゲンによって置換されていても良いC1−6アルコキシ、
又は
飽和若しくは不飽和で、R11から選択される1〜3個の置換基を有していても良く、N、O及びSからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む3〜15員の単環式若しくは二環式複素環
を表し;
R11は、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N−(ヒドロキシC1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アシル)アミノ、N−(ホルミル)−N−(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アルカンスルホニル)アミノ、N−(カルボキシC1−6アルキル)−N−(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アルコキシカルボニル)アミノ、N−[N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノメチレン]アミノ、N−[N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ(C1−6アルキル)メチレン]アミノ、N−[N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノC2−6アルケニル]アミノ、アミノカルボニル、N−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、C3−8シクロアルキル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルカンスルホニル、スルファモイル、C1−6アルコキシカルボニル、
N−アリールアミノ(当該アリール部分は、R101から選択される1〜3個の置換基を有していても良い。)、N−(アリールC1−6アルキル)アミノ(当該アリール部分は、R101から選択される1〜3個の置換基を有していても良い。)、アリールC1−6アルコキシカルボニル(前記アリール部分は、R101から選択される1〜3個の置換基を有していても良い。)、
モノ−、ジ−若しくはトリ−ハロゲン、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ又はN,N−ジ(C1−6アルキル)アミノによって置換されていても良いC1−6アルキル、
モノ−、ジ−若しくはトリ−ハロゲン、N−(C1−6アルキル)スルホンアミド、又はN−(アリール)スルホンアミドによって置換されていても良いC1−6アルコキシ、
又は
O、S及びNからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を有し、R101から選択される1〜3個の置換基を有していても良い5〜7員の飽和若しくは不飽和環
を表し;
R101は、
ハロゲン、カルボキシ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノカルボニル、N−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ピリジル、
シアノ又はモノ−、ジ−若しくはトリ−ハロゲンによって置換されていても良いC1−6アルキル、
及び
シアノ、カルボキシ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノカルボニル、N−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル又はモノ−、ジ−若しくはトリ−ハロゲンによって置換されていても良いC1−6アルコキシ
を表し;
R2は、
ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(ヒドロキシC1−6アルキル)アミノ、N−(ヒドロキシC1−6アルキル)−N−(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アシルオキシ、アミノC1−6アシルオキシ、C2−6アルケニル、アリール、
O、S及びNからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜7員の飽和若しくは不飽和複素環[それは、
ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、オキソ、アミノ、アミノC1−6アルキル、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アシル)アミノ、N−(C1−6アルキル)カルボニルアミノ、フェニル、フェニルC1−6アルキル、カルボキシ、C1−6アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、N−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、又はN,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、−C(O)−R20によって置換されていても良い。]
を表し;
R20は、
C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アシル)アミノ、又はO、S及びNからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜7員の飽和若しくは不飽和複素環[C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、オキソ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アシル)アミノ、フェニル、又はベンジルによって置換されていても良い]、
R21によって置換されていても良いC1−6アルキル、
又は
R21によって置換されていても良いC1−6アルコキシ
を表し;
R21は、シアノ、モノ−、ジ−若しくはトリ−ハロゲン、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(ヒドロキシC1−6アルキル)アミノ、N−(ハロフェニルC1−6アルキル)アミノ、アミノC2−6アルキレニル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、−C(O)−R201、−NHC(O)−R201、C3−8シクロアルキル、イソインドリノ、フタリミジル、2−オキソ−1,3−オキサゾリジニル、アリール又はO、S及びNからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和若しくは不飽和複素環[ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、オキソ、アミノ、アミノC1−6アルキル、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アシル)アミノ、又はベンジルによって置換されていても良い]を表し、
R201は、ヒドロキシ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(ハロフェニルC1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、アミノC2−6アルキレニル、C1−6アルコキシ、O、S及びNからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和若しくは不飽和複素環[ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、オキソ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アシル)アミノ又はベンジルによって置換されていても良い]を表し;
R3は、水素、ハロゲン、アミノカルボニル、又はアリールC1−6アルコキシ又はモノ−、ジ−若しくはトリ−ハロゲンによって置換されていても良いC1−6アルキルを表し;
R4は、水素又はC1−6アルキルを表し;
R5は、水素又はC1−6アルキルを表し;
R6は、ハロゲン、水素又はC1−6アルキルを表す。
N−(7,8−ジメトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
2−(7,8−ジメトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−1−ピリジン−3−イルエチレノール;
N−(7,8−ジメトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
6−(アセトアミド)−N−(7,8−ジメトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
N−{5−[2−(7,8−ジメトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−1−ヒドロキシビニル]ピリジン−2−イル}アセトアミド;
2−({5−[2−ヒドロキシ−2−ピリジン−3−イルビニル]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−8−イル}オキシ)−N,N−ジメチルアセトアミド;
2−[7−メトキシ−8−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルメトキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−1−ピリジン−3−イルエチレノール;
2−[8−(2−ヒドロキシエトキシ)−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−1−ピリジン−3−イルエチレノール;
({5−[2−ヒドロキシ−2−ピリジン−3−イルビニル]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−8−イル}オキシ)酢酸;
4−({5−[2−ヒドロキシ−2−ピリジン−3−イルビニル]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−8−イル}オキシ)ブタン酸;
({5−[2−ヒドロキシ−2−ピリジン−3−イルビニル]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−8−イル}オキシ)アセトニトリル;
2−[7−メトキシ−8−(2H−テトラゾール−5−イルメトキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−1−ピリジン−3−イルエチレノール;
2−[7−メトキシ−8−(4−モルホリン−4−イル−4−オキソブトキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−1−ピリジン−3−イルエチレノール;
5−[1−ヒドロキシ−2−(8−モルホリン−4−イル−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ビニル]ピリジン−3−オール;
N−(2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−5−ヒドロキシニコチンアミド;
6−(アセトアミド)−N−(7,9−ジメトキシ−8−メチル−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
N−(8,9−ジメトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−5−ヒドロキシニコチンアミド;
5−ヒドロキシ−N−(7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
N−(7,8−ジメトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−5−[(4−メトキシベンジル)オキシ]ニコチンアミド;
N−(7,8−ジメトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−5−ヒドロキシニコチンアミド;
5−ヒドロキシ−N−[8−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−{8−[3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)プロポキシ]−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
N−(7−ブロモ−8−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
6−アミノ−N−(8−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
1−(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−2−(8,9−ジメトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)エチレノール;
2−(8,9−ジメトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−1−(2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−イル)エチレノール;
N−(9−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
N−(8−ブロモ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
N−(8−ブロモ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
N−(8−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
N−(8−メチル−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
N−[8−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
N−(7−フルオロ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
N−(7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
N−(8−クロロ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
6−(アセトアミド)−N−(8−モルホリン−4−イル−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
1−(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−2−(8−モルホリン−4−イル−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)エチレノール;
N−{5−[1−ヒドロキシ−2−(8−モルホリン−4−イル−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ビニル]ピリジン−2−イル}アセトアミド;
6−メチル−N−(8−モルホリン−4−イル−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
1−(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−2−[8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]エチレノール;
N−(2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(7,8−ジメトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−[7−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
N−(7,9−ジメトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
N−{5−[2−(7,9−ジメトキシ−8−メチル−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−1−ヒドロキシビニル]ピリジン−2−イル}アセトアミド;
N−{5−[2−(7−ブロモ−9−メチル−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−1−ヒドロキシビニル]ピリジン−2−イル}アセトアミド;及び
2−(8,9−ジメトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−1−ピリジン−3−イルエチレノール
からなるリストから選択される上記一般式(A)の化合物である。
R1は、−(CH2)n−(CHR4)−(CH2)m−N(R5)(R5′)を表し;
R2は、1、2若しくは3個のR6基で置換されていても良いヘテロアリールを表し;
R3は、アルキル又はシクロアルキルを表し;
R4は、水素又はアルコキシを表し;
R5及びR5′は、同一であっても異なっていても良く、独立に、水素、アルキル、シクロアルキルアルクリル(alklyl)若しくはアルコキシアルキルを表すか、R5及びR5′がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、窒素若しくは硫黄から選択される少なくとも一つの別のヘテロ原子を含んでいても良い3〜7員の窒素含有複素環(1以上のR6′基で置換されていても良い)を形成していても良く、又はR4及びR5が、それらが結合している原子と一緒になって、1以上の窒素、酸素若しくは硫黄原子を含んでいても良い5〜6員の窒素含有複素環(1以上のR6′基で置換されていても良い)を形成していても良く;
R6の各場合は、同一でも異なっていても良く、独立に、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルクリル(alklyl)、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環アルキル、アルキル−OR7、アルキル−SR7、アルキル−N(R7)(R7′)、アルキル−COR7,−CN、−COOR7、−CON(R7)(R7′)、−OR7、−SR7、−N(R7)(R7′)、又は−NR7COR7[これらはそれぞれ、1以上のR8基で置換されていても良い。]であり;
R6′の各場合は、同一でも異なっていても良く、独立に、アルキル、シクロアルキルアルクリル(alklyl)、又はアルキル−OR7であり;
R7及びR7′の各場合は、同一でも異なっていても良く、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルクリル(alklyl)、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、複素環アルキル、又はヘテロアリールアルキルであり;
R8の各場合は独立に、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、アセチル、ハロゲン、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルクリル(alklyl)、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、複素環アルキル、又はヘテロアリールアルキルであり;
nは1〜4の整数であり、mは0〜4の整数であり、但し、R4及びR5が、それらが結合している原子と一緒になって、5〜6員の窒素含有環を形成している場合、n+m≦4である。
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−(8−{3−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
N−(8−{3−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;
2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;
2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]イソニコチンアミド;
2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;
2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−4−プロピルピリミジン−5−カルボキサミド;
N−{8−[2−(4−エチルモルホリン−2−イル)エトキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
N−{8−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−(8−{3−[2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
N−(8−{3−[2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
N−{8−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド1−オキサイド;
2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−6−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ニコチンアミド;
6−(シクロペンチルアミノ)−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−[8−(2−ヒドロキシ−3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−{7−メトキシ−8−[3−(3−メチルモルホリン−4−イル)プロポキシ]−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
N−(8−{3−[2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
N−(8−{2−[4−(シクロブチルメチル)モルホリン−2−イル]エトキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
N−(7−メトキシ−8−{2−[4−(2−メトキシエチル)モルホリン−2−イル]エトキシ}−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
N−{8−[(4−エチルモルホリン−2−イル)メトキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
N−(7−メトキシ−8−{[4−(2−メトキシエチル)モルホリン−2−イル]メトキシ}−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
N−{7−メトキシ−8−[(4−メチルモルホリン−2−イル)メトキシ]−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−4−カルボキサミド;
2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
rel−N−(8−{3−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ピリミジン−5−カルボキサミド;
rel−N−(8−{3−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−6−メチルニコチンアミド;
rel−6−アセトアミド−N−(8−{3−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−1−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド;
6−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−2−メチルニコチンアミド;
2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−4−メチルピリミジン−5−カルボキサミド;
6−アミノ−5−ブロモ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−1,3−オキサゾール−5−カルボキサミド;
N−[7−メトキシ−8−(モルホリン−2−イルメトキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
2−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}−N−{8−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ピリミジン−5−カルボキサミド;
2−アミノ−N−{8−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;
rel−2−アミノ−N−(8−{3−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ピリミジン−5−カルボキサミド;
rel−6−アミノ−N−(8−{3−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−2−[(3−メトキシプロピル)アミノ]ピリミジン−5−カルボキサミド;
2−アミノ−N−{8−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−2−[(3−モルホリン−4−イルプロピル)アミノ]ピリミジン−5−カルボキサミド;
2−[(2−メトキシエチル)アミノ]−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド;
2−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド;
6−アミノ−N−{8−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−2−ピロリジン−1−イルピリミジン−5−カルボキサミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−2−モルホリン−4−イルピリミジン−5−カルボキサミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−6−ピペラジン−1−イルニコチンアミド塩酸塩;
6−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド塩酸塩水和物;
6−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド塩酸塩;
6−[(4−フルオロベンジル)アミノ]−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
6−[(2−フリルメチル)アミノ]−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
6−[(2−メトキシエチル)アミノ]−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−6−(1H−ピロール−1−イル)ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−6−モルホリン−4−イルニコチンアミド;
N−{7−メトキシ−8−[3−(メチルアミノ)プロポキシ]−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
6−[(2,2−ジメチルプロパノイル)アミノ]−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
6−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
6−(イソブチリルアミノ)−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−{7−メトキシ−8−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−2−{[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−6−{[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−2−(メチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−[7−メトキシ−8−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−{8−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}−2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;
N−{8−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}−6−メチルニコチンアミド;
6−{[(イソプロピルアミノ)カルボニル]アミノ}−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−6−ピロリジン−1−イルニコチンアミド;
6−(ジメチルアミノ)−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(2−ピペリジン−1−イルエトキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
6−{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
6−フルオロ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド;
2−(エチルアミノ)−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピラジン−2−カルボキサミド;
N−[8−(2−アミノエトキシ)−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
6−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]イソニコチンアミド;
N−{8−[3−(ジエチルアミノ)プロポキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
N−{8−[2−(ジイソプロピルアミノ)エトキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
N−{8−[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
N−{8−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
N−{8−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−2−(メチルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−[8−(3−アミノプロポキシ)−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミドトリフルオロ酢酸塩;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;
2−メトキシ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−3−フラミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]チオフェン−3−カルボキサミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−2−メチル−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
6−メトキシ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
5−メトキシ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−6−メチルニコチンアミド;
6−(アセチルアミノ)−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド
からなるリストから選択される化合物又はその生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体である。
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−6−メチルニコチンアミド;
5−メトキシ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;
N−{8−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
N−{8−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
6−{[(イソプロピルアミノ)カルボニル]アミノ}−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−{8−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}−2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;
N−[7−メトキシ−8−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
rel−6−アミノ−N−(8−{3−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
rel−2−アミノ−N−(8−{3−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ピリミジン−5−カルボキサミド;
2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−{8−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド
からなるリストから選択される化合物又はその生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体である。
成分Bは、ベネトクラックス又はパルボシクリブである。
−次の組み合わせ:
成分A:1以上のPI3K−キナーゼ阻害剤、又はその生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体;
成分B:ベネトクラックス若しくはパルボシクリブ又はその溶媒和物若しくは水和物;及び、任意に、
成分C:1以上のさらなる医薬剤
を含むキットであって、
上記組み合わせのいずれかにおける前記成分A及びBの一方又は両方が、同時、一斉、別個又は順次に投与される即時使用の医薬製剤の形態であっても良いキットに関するものである。
アルカリ化剤(例としては、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンなどがあるが、これらに限定されるものではない。);
吸着剤(例としては粉末セルロース及び活性炭などがあるが、これらに限定されるものではない。);
エアロゾル噴霧剤(例としては、二酸化炭素、CCl2F2、F2ClC−CClF2及びCClF3などがあるが、これらに限定されるものではない。);
空気置換剤(例としては、窒素及びアルゴンなどがあるが、これらに限定されるものではない。);
抗真菌保存料(例としては、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムなどがあるが、これらに限定されるものではない。);
抗微生物保存料(例としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀及びチメロサールなどがあるが、これらに限定されるものではない。);
抗酸化剤(例としては、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムなどがあるが、これらに限定されるものではない。);
結合物質(例としては、ブロックポリマー、天然及び合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコン、ポリシロキサン及びスチレン−ブタジエンコポリマーなどがあるが、これらに限定されるものではない。);
緩衝剤(例としては、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム無水物及びクエン酸ナトリウム二水和物などがあるが、これらに限定されるものではない。);
輸送剤(例としては、アカシアシロップ、芳香シロップ、芳香エリキシル、サクランボシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーン油、鉱油、落花生油、ごま油、静菌性塩化ナトリウム注射液及び静菌性注射用水などがあるが、これらに限定されるものではない。);
キレート剤(例としては、エデト酸二ナトリウム及びエデト酸などがあるが、これらに限定されるものではない。);
着色料(例としては、FD&C Red No. 3、FD&C Red No. 20、FD&C Yellow No. 6、FD&C Blue No. 2、D&C Green No. 5、D&C Orange No. 5、D&C Red No. 8、カラメル及び酸化第二鉄赤色などがあるが、これらに限定されるものではない。);
清澄剤(例としてはベントナイトなどがあるが、これに限定されるものではない。);
乳化剤(例としては、アカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン50モノステアレートなどがあるが、これらに限定されるものではない。);
封入剤(例としてはゼラチン及び酢酸フタル酸セルロースなどがあるが、これらに限定されるものではない。);
香味剤(例としては、アニス油、シナモン油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油及びバニリンなどがあるが、これらに限定されるものではない。);
保湿剤(humectant)(例としては、グリセロール、プロピレングリコール及びソルビトールなどがあるが、これらに限定されるものではない。);
研和剤(例としては、鉱油及びグリセリンなどがあるが、これらに限定されるものではない。);
油(例としては、落花生油、鉱油、オリーブ油、落花生油、ごま油及び植物油などがあるが、これらに限定されるものではない。);
軟膏基剤(例としては、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ワセリン、親水性ワセリン、白色軟膏、黄色軟膏及びバラ香水軟膏などがあるが、これらに限定されるものではない。);
浸透促進剤(経皮送達)(例としては、モノヒドロキシ又はポリヒドロキシアルコール、一価又は多価アルコール、飽和又は不飽和脂肪アルコール、飽和又は不飽和脂肪エステル、飽和又は不飽和二カルボン酸、必須油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトン及びウレアなどがあるが、これらに限定されるものではない。);
可塑剤(例としては、フタル酸ジエチル及びグリセロールなどがあるが、これらに限定されるものではない。);
溶媒(例としては、エタノール、コーン油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱油、オレイン酸、落花生油、精製水、注射用水、滅菌注射用水及び滅菌灌注用水などがあるが、これらに限定されるものではない。);
硬化剤(例としては、セチルアルコール、セチルエステルロウ、微結晶性ロウ、パラフィン、ステアリルアルコール、白色ロウ及び黄色ロウなどがあるが、これらに限定されるものではない。);
坐薬基剤(例としては、カカオバター及びポリエチレングリコール(混合物)などがあるが、これらに限定されるものではない。);
界面活性剤(例としては、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール10、オクトキシノール(oxtoxynol)9、ポリソルベート80、ラウリル硫酸ナトリウム及びモノパルミチン酸ソルビタンなどがあるが、これらに限定されるものではない。);
懸濁剤(例としては、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロース ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカント及びveegumなどがあるが、これらに限定されるものではない。);
甘味剤(例としては、アスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトール及びショ糖などがあるが、これらに限定されるものではない。);
錠剤抗付着剤(例としては、ステアリン酸マグネシウム及びタルクなどがあるが、これらに限定されるものではない。);
錠剤結合剤(例としては、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮性糖、エチルセルロース、ゼラチン、液体ブドウ糖、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドン及びアルファ化デンプンなどがあるが、これらに限定されるものではない。);
錠剤及びカプセル剤希釈剤(例としては、リン酸水素カルシウム、カオリン、乳糖、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末セルロース、沈殿炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトール及びデンプンなどがあるが、これらに限定されるものではない。);
錠剤コーティング剤(例としては、液体ブドウ糖、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース及びセラックなどがあるが、これらに限定されるものではない。);
錠剤直接圧縮添加物(例としては、リン酸水素カルシウムなどがあるが、これに限定されるものではない。);
錠剤崩壊剤(例としては、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム及びデンプンなどがあるが、これらに限定されるものではない。);
錠剤滑剤(例としては、コロイド状シリカ、トウモロコシデンプン及びタルクなどがあるが、これらに限定されるものではない。);
錠剤滑沢剤(例としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸及びステアリン酸亜鉛などがあるが、これらに限定されるものではない。);
錠剤/カプセル剤不透明化剤(例としては、二酸化チタンなどがあるが、これに限定されるものではない。);
錠剤艶出し剤(例としては、カルナウバロウ及び白色ロウなどがあるが、これらに限定されるものではない。);
増粘剤(例としては、蜜ロウ、セチルアルコール及びパラフィンなどがあるが、これらに限定されるものではない。);
等張化剤(例としてはデキストロース及び塩化ナトリウムなどがあるが、これらに限定されるものではない。);
粘度上昇剤(例としては、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム及びトラガカントなどがあるが、これらに限定されるものではない。);及び
湿展剤(例としては、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、モノオレイン酸ソルビトール、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール及びステアリン酸ポリオキシエチレンなどがあるが、これらに限定されるものではない。)。
5mg/mLのカルボキシメチルセルロースナトリウム
4mg/mLのTWEEN80
9mg/mLの塩化ナトリウム
9mg/mLのベンジルアルコール
硬殻カプセル剤:多数の単位カプセルを、標準的な二ピース硬ゼラチンカプセルに充填することによって製造し、各々粉末有効成分100mg、乳糖150mg、セルロース50mg及びステアリン酸マグネシウム6mgを含む。
成分A
上記で言及の組み合わせによる式(A)及び(I)の化合物並びにそれらの立体異性体は、成分Aである。その組み合わせよる化合物は、有用な医薬特性を有し、それによってそれらは商業的に利用可能となる。特に、それらは、PI3K/AKT経路を阻害し、細胞活性を示す。それらは、疾患(例えば、過剰活性化PI3K/AKTに依存する疾患)の治療法において商業的に利用可能であると期待される。PI3K/AKT経路の異常な活性化は、ヒト腫瘍の開始及び維持、従ってその阻害に対する必須段階であり、例えばPI3K阻害剤を用いると、ヒト腫瘍の治療のための有効なアプローチであると理解される。最近の総覧については、Garcia−Echeverriaら(Oncogene, 2008, 27, 551−5526)を参照する。
導入部分で論じた機序のため、成分Bは、腫瘍疾患、特には抗アポトーシス経路又は細胞周期活性化を介した耐性機序を生じさせる腫瘍疾患に対する効果を有する上で特に好適である。
従って、本発明の組み合わせは、制御されない細胞成長、増殖及び/若しくは生存、不適切な細胞免疫応答若しくは不適切な細胞炎症応答の疾患、又は制御されない細胞成長、増殖及び/若しくは生存、不適切な細胞免疫応答若しくは不適切な細胞炎症応答を伴う疾患、特には制御されない細胞の成長、増殖及び/又は生存、不適切な細胞免疫応答、又は不適切な細胞炎症応答、例えば血液腫瘍及び/又はその転移、固形腫瘍及び/又はそれらの転移、例えば白血病、その多発性骨髄腫及び骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、***腫瘍(その骨転移を含む)、非小細胞及び小細胞肺腫瘍などの胸部腫瘍及びその骨転移、消化管腫瘍、内分泌腫瘍、***その他の婦人科腫瘍及びその骨転移、腎臓腫瘍、膀胱腫瘍及び前立腺腫瘍などの泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍並びに肉腫、及び/又はそれらの転移の治療又は予防に用いることができる。
成分A及び成分B
過剰増殖障害及び血管新生障害の治療のために有用な化合物を評価することが知られている標準的な実験技術に基づいて、標準的な毒性試験により、及び哺乳類における上記で特定されている病状の治療の決定のための標準的な薬理学的アッセイにより、及びこれらの結果とこれらの状態を治療するために用いられる公知の薬剤の結果との比較により、各々の所望の適応症の治療のための本発明の化合物の有効用量を容易に決定することができる。これらの状態のうちの一つの治療において投与される有効成分の量は、利用される特定の成分及び用量単位、投与の様式、治療の期間、治療される患者の年齢及び性別、並びに治療される状態の性質及び程度といった考慮すべき事項に応じて、広範囲に変えることができる。
本発明の組み合わせは、とりわけ、例えば腫瘍成長の前治療を伴う又は伴わない全ての適応症及び段階の固形腫瘍及び血液腫瘍における腫瘍増殖及び転移の治療及び防止、すなわち予防において用いることができる。
(2)より少ない量の化学療法剤の投与を可能にする;
(3)単独薬剤での化学療法及びある種の他の併用療法で認められるよりも有害な薬理的合併症が少ないことで、患者において良好に耐容される化学療法処置を提供する;
(4)哺乳動物、特にヒトにおいてより広いスペクトルの癌の種類の治療を提供する;
(5)治療される処置患者の中で高い応答率を提供する;
(6)標準的な化学療法処置と比較して、治療される患者の生存期間が長い;
(8)腫瘍進行の期間を延長する、及び/又は
(9)他の癌処置剤の組み合わせが拮抗効果を生じる既知の例と比較して、これらの薬剤を単独で使用したときと少なくとも同程度良好な効果及び耐容性結果を生じる。
本発明の成分A及びBの組み合わせの相乗効果を示す実施例
成分A:
この実験の部及び図において、「化合物A」という用語は、成分Aの1例であり、本明細書で示されているWO2008/070150A1の化合物例13であり、それは下記構造の2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド又はその溶媒和物、水和物若しくは立体異性体である。
この実験の部及び図において、「化合物B」という用語は、「ベネトクラックス」(又は「ABT−199」)を指し、「化合物B」は「パルボシクリブ」を指し、それらはSelleck Chemicalsから得たものである(製品番号S8048、S1116)。
72時間細胞増殖アッセイの組み合わせ指数(COMBINATION INDEX)(CI)によって評価されるパネル細胞系におけるコパンリシブ及びABT−199又はパルボシクリブの組み合わせ
本発明の組み合わせの効果を、イン・ビトロ評価のための組み合わせ指数アイソボログラム分析を用いて評価した。効力パラメータは、72時間細胞増殖アッセイでの効果であった。即ち、3000個の細胞を、適切な増殖培地を入れた384ウェルプレートに蒔いた。試験化合物を、10段階の一連の2,5倍希釈で、HP D300デジタルディスペンサーによって細胞に加えた。
・ABT−199単独、
・パルボシクリブ単独、
及び
・コパンリシブ及びABT−199の組み合わせ
及び
・コパンリシブ及びパルボシクリブの組み合わせ。
[Ax]及び[Bx]は、成分A及び成分Bを指す。
マントル細胞リンパ腫(MCL)細胞系のGRANTA−519において、それぞれ、コパンリシブの単独療法は中等度の抗増殖活性を示し、ベネトクラックスは強い抗増殖活性を示し、パルボシクリブは全く抗増殖活性を示さなかった。コパンリシブ及びベネトクラックスの組み合わせは抗増殖効果を高めて、非常に強い相乗作用を生じた。コパンリシブ及びパルボシクリブの組み合わせも抗増殖効果を高めて、強い相乗作用を生じた。
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33.Oki, E.; Kakeji, Y.; Baba, H.; Tokunaga, E.; Nakamura, T.; Ueda, N.; Futatsugi, M.; Yamamoto, M.; Ikebe, M.; Maehara, Y. Impact of loss of heterozygosity of encoding phosphate and tensin homolog on the prognosis of gastric cancer. J. Gastroenterol. Hepatol. 2006, 21, 814−818.
34.Li, Y.−L.; Tian, Z.; Wu, D.−Y.; Fu, B.−Y.; Xin, Y. Loss of heterozygosity on 10q23.3 and mutation of tumor suppressor gene PTEN in gastric cancer and precancerous lesions. World J. Gastroenterol. 2005, 11, 285−288.
35.Marques, M.; Kumar, A.; Poveda, A. M.; Zuluaga, S.; Hernandez, C.; Jackson, S.; Pasero, P.; Carrera, A. C. Specific function of phosphoinositide 3−kinase beta in the control of DNA replication. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2009, 106, 7525−7530.
36.Sujobert, P.; Bardet, V.; Cornillet−Lefebvre, P.; Hayflick, J. S.; Prie, N.; Verdier, F.; Vanhaesebroeck, B.; Muller, O.; Pesce, F.; Ifrah, N.; Hunault−Berger, M.; Berthou, C.; Villemagne, B.; Jourdan, E.; Audhuy, B.; Solary, E.; Witz, B.; Harousseau, J. L.; Himberlin, C.; Lamy, T.; Lioure, B.; Cahn, J. Y.; Dreyfus, F.; Mayeux, P.; Lacombe, C.; Bouscary, D. Essential role for the p110d isoform in phosphoinositide 3−kinase activation and cell proliferation in acute myeloid leukemia. Blood 2005, 106, 1063−1066.
Claims (23)
- 少なくとも二つの成分、即ち成分A及び成分Bの組み合わせであって、PI3Kの阻害剤又はその生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体である成分A、及びベネトクラックス若しくはパルボシクリブである成分Bを含む組み合わせ。
- 前記成分Aが、下記一般式の化合物又は該化合物の生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体である、請求項1に記載の少なくとも二つの成分、即ち成分A及び成分Bの組み合わせ。
R1は、−(CH2)n−(CHR4)−(CH2)m−N(R5)(R5′)を表し;
R2は、1、2若しくは3個のR6基で置換されていても良いヘテロアリールを表し;
R3は、アルキル又はシクロアルキルを表し;
R4は、水素又はアルコキシを表し;
R5及びR5′は、同一であっても異なっていても良く、独立に、水素、アルキル、シクロアルキルアルクリル(alklyl)若しくはアルコキシアルキルであるか、R5及びR5′がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、窒素若しくは硫黄から選択される少なくとも一つの別のヘテロ原子を含んでいても良い3〜7員の窒素含有複素環(1以上のR6′基で置換されていても良い)を形成していても良く、又はR4及びR5が、それらが結合している原子と一緒になって、1以上の窒素、酸素若しくは硫黄原子を含んでいても良い5〜6員の窒素含有複素環(1以上のR6′基で置換されていても良い)を形成していても良く;
R6の各場合は、同一でも異なっていても良く、独立に、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルクリル(alklyl)、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環アルキル、アルキル−OR7、アルキル−SR7、アルキル−N(R7)(R7′)、アルキル−COR7,−CN、−COOR7、−CON(R7)(R7′)、−OR7、−SR7、−N(R7)(R7′)、又は−NR7COR7[これらはそれぞれ、1以上のR8基で置換されていても良い。]であり;
R6′の各場合は、同一でも異なっていても良く、独立に、アルキル、シクロアルキルアルクリル(alklyl)、又はアルキル−OR7であり;
R7及びR7′の各場合は、同一でも異なっていても良く、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルクリル(alklyl)、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、複素環アルキル、又はヘテロアリールアルキルであり;
R8の各場合は独立に、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、アセチル、ハロゲン、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルクリル(alklyl)、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、複素環アルキル、又はヘテロアリールアルキルであり;
nは1〜4の整数であり、mは0〜4の整数であり、但し、R4及びR5が、それらが結合している原子と一緒になって、3〜7員の窒素含有環を形成している場合、n+m≦4である。] - 前記成分Aが、R4及びR5が、それらが結合している原子と一緒になって、1以上の窒素、酸素若しくは硫黄原子を含んでいても良い5〜6員の窒素含有複素環(1以上のR6基で置換されていても良い)を形成している請求項2の式(I)の化合物又は該化合物の生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体である、請求項1又は2に記載の組み合わせ。
- 前記成分Aが、R2が1、2若しくは3個のR6基で置換されていても良いピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、フラン又はチオフェンである請求項2の式(I)の化合物又は該化合物の生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の組み合わせ。
- 前記式(I)の化合物において、R2が、1、2若しくは3個のR6基で置換されていても良いピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、フラン若しくはチオフェンであり、又はその生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体である、請求項5に記載の組み合わせ。
- 前記成分Aが、
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−(8−{3−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
N−(8−{3−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;
2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;
2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]イソニコチンアミド;
2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;
2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−4−プロピルピリミジン−5−カルボキサミド;
N−{8−[2−(4−エチルモルホリン−2−イル)エトキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
N−{8−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−(8−{3−[2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
N−(8−{3−[2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
N−{8−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド1−オキサイド;
2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−6−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ニコチンアミド;
6−(シクロペンチルアミノ)−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−[8−(2−ヒドロキシ−3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−{7−メトキシ−8−[3−(3−メチルモルホリン−4−イル)プロポキシ]−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
N−(8−{3−[2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
N−(8−{2−[4−(シクロブチルメチル)モルホリン−2−イル]エトキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
N−(7−メトキシ−8−{2−[4−(2−メトキシエチル)モルホリン−2−イル]エトキシ}−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
N−{8−[(4−エチルモルホリン−2−イル)メトキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
N−(7−メトキシ−8−{[4−(2−メトキシエチル)モルホリン−2−イル]メトキシ}−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
N−{7−メトキシ−8−[(4−メチルモルホリン−2−イル)メトキシ]−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−4−カルボキサミド;
2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
rel−N−(8−{3−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ピリミジン−5−カルボキサミド;
rel−N−(8−{3−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−6−メチルニコチンアミド;
rel−6−アセトアミド−N−(8−{3−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−1−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド;
6−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−2−メチルニコチンアミド;
2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−4−メチルピリミジン−5−カルボキサミド;
6−アミノ−5−ブロモ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−1,3−オキサゾール−5−カルボキサミド;
N−[7−メトキシ−8−(モルホリン−2−イルメトキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
2−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}−N−{8−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ピリミジン−5−カルボキサミド;
2−アミノ−N−{8−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;
rel−2−アミノ−N−(8−{3−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ピリミジン−5−カルボキサミド;
rel−6−アミノ−N−(8−{3−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−2−[(3−メトキシプロピル)アミノ]ピリミジン−5−カルボキサミド;
2−アミノ−N−{8−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−2−[(3−モルホリン−4−イルプロピル)アミノ]ピリミジン−5−カルボキサミド;
2−[(2−メトキシエチル)アミノ]−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド;
2−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド;
6−アミノ−N−{8−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−2−ピロリジン−1−イルピリミジン−5−カルボキサミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−2−モルホリン−4−イルピリミジン−5−カルボキサミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−6−ピペラジン−1−イルニコチンアミド塩酸塩;
6−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド塩酸塩水和物;
6−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド塩酸塩;
6−[(4−フルオロベンジル)アミノ]−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
6−[(2−フリルメチル)アミノ]−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
6−[(2−メトキシエチル)アミノ]−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−6−(1H−ピロール−1−イル)ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−6−モルホリン−4−イルニコチンアミド;
N−{7−メトキシ−8−[3−(メチルアミノ)プロポキシ]−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
6−[(2,2−ジメチルプロパノイル)アミノ]−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
6−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
6−(イソブチリルアミノ)−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−{7−メトキシ−8−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−2−{[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−6−{[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−2−(メチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−[7−メトキシ−8−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−{8−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}−2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;
N−{8−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}−6−メチルニコチンアミド;
6−{[(イソプロピルアミノ)カルボニル]アミノ}−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−6−ピロリジン−1−イルニコチンアミド;
6−(ジメチルアミノ)−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(2−ピペリジン−1−イルエトキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
6−{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
6−フルオロ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド;
2−(エチルアミノ)−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピラジン−2−カルボキサミド;
N−[8−(2−アミノエトキシ)−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
6−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]イソニコチンアミド;
N−{8−[3−(ジエチルアミノ)プロポキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
N−{8−[2−(ジイソプロピルアミノ)エトキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
N−{8−[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
N−{8−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
N−{8−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−2−(メチルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−[8−(3−アミノプロポキシ)−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド・トリフルオロ酢酸塩;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;
2−メトキシ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−3−フラミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]チオフェン−3−カルボキサミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−2−メチル−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
6−メトキシ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
5−メトキシ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−6−メチルニコチンアミド;
6−(アセチルアミノ)−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
好ましくは、
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−6−メチルニコチンアミド;
5−メトキシ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;
N−{8−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
N−{8−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
6−{[(イソプロピルアミノ)カルボニル]アミノ}−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−{8−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}−2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;
N−[7−メトキシ−8−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
rel−6−アミノ−N−(8−{3−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
rel−2−アミノ−N−(8−{3−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ピリミジン−5−カルボキサミド;
2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−{8−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド
からなるリストから選択される化合物又は該化合物の生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組み合わせ。 - 前記成分Aが、2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド、又はその立体異性体、互変異体、N−オキサイド、水和物、溶媒和物若しくは塩、特には生理的に許容される塩、又はこれらの混合物である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の組み合わせ。
- 前記成分Aが2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミドである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の組み合わせ。
- 前記成分Aが2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド・2塩酸塩である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の組み合わせ。
- 成分Bがベネトクラックス又はパルボシクリブである、請求項1〜10のいずれか1項に記載の組み合わせ。
- 成分Bがベネトクラックスである、請求項1〜11のいずれか1項に記載の組み合わせ。
- 成分Bがパルボシクリブである、請求項1〜11のいずれか1項に記載の組み合わせ。
- 前記成分Aが2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミドであり、前記成分Bがベネトクラックスである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の組み合わせ。
- 前記成分Aが2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド・2塩酸塩であり、前記成分Bがベネトクラックスである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の組み合わせ。
- 前記成分Aが2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミドであり、前記成分Bがパルボシクリブである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の組み合わせ。
- 前記成分Aが2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド・2塩酸塩であり、前記成分Bがパルボシクリブである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の組み合わせ。
- 非ホジキンリンパ腫(以下、「NHL」と略する)、特にファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性若しくは侵攻性非ホジキンリンパ腫(NHL)、特に濾胞性リンパ腫(以下、「FL」と略する)、慢性リンパ球性白血病(以下、「CLL」と略する)、辺縁帯リンパ腫(以下、「MZL」と略する)、脾性辺縁帯リンパ腫(以下、「SMZL」と略する)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(以下、「DLBCL」と略する)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、トランスフォーム型リンパ腫(以下、「TL」と略する)、又は末梢T細胞リンパ腫(以下、「PTCL」と略する)の治療若しくは予防で使用される、請求項1〜17のいずれか1項に記載の組み合わせ。
- 非ホジキンリンパ腫(以下、「NHL」と略する)、特にファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性若しくは侵攻性非ホジキンリンパ腫(NHL)、特に濾胞性リンパ腫(以下、「FL」と略する)、慢性リンパ球性白血病(以下、「CLL」と略する)、辺縁帯リンパ腫(以下、「MZL」と略する)、脾性辺縁帯リンパ腫(以下、「SMZL」と略する)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(以下、「DLBCL」と略する)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、トランスフォーム型リンパ腫(以下、「TL」と略する)、又は末梢T細胞リンパ腫(以下、「PTCL」と略する)の治療若しくは予防での、請求項1〜17のいずれか1項に記載の組み合わせの使用。
- 非ホジキンリンパ腫(以下、「NHL」と略する)、特にファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性若しくは侵攻性非ホジキンリンパ腫(NHL)、特に濾胞性リンパ腫(以下、「FL」と略する)、慢性リンパ球性白血病(以下、「CLL」と略する)、辺縁帯リンパ腫(以下、「MZL」と略する)、脾性辺縁帯リンパ腫(以下、「SMZL」と略する)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(以下、「DLBCL」と略する)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、トランスフォーム型リンパ腫(以下、「TL」と略する)、又は末梢T細胞リンパ腫(以下、「PTCL」と略する)の治療若しくは予防用の医薬製造における、請求項1〜17のいずれか1項に記載の組み合わせの使用。
- 対象におけるがん、特に非ホジキンリンパ腫(以下、「NHL」と略する)、特にファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性若しくは侵攻性非ホジキンリンパ腫(NHL)、特に濾胞性リンパ腫(以下、「FL」と略する)、慢性リンパ球性白血病(以下、「CLL」と略する)、辺縁帯リンパ腫(以下、「MZL」と略する)、脾性辺縁帯リンパ腫(以下、「SMZL」と略する)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(以下、「DLBCL」と略する)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、トランスフォーム型リンパ腫(以下、「TL」と略する)、又は末梢T細胞リンパ腫(以下、「PTCL」と略する)の治療若しくは予防方法であって、当該対象に対して、治療上有効量の請求項1〜17のいずれか1項に記載の組み合わせを投与することを含む方法。
- 1以上の請求項1〜12のいずれか1項で定義の成分A;
請求項1又は12で定義の1以上の成分B;及び
任意に、1以上のさらなる医薬剤C
の組み合わせを含むキットであって、
前記成分A及びBの両方又はいずれかが、同時、一斉、別個又は順次に投与される即時使用の医薬製剤の形態であっても良いキット。 - 薬学的に許容される成分とともに請求項1〜17のいずれか1項に記載の組み合わせを含む組成物。
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