BRPI0212894B1 - Composto ou sal do mesmo farmaceuticamente aceitável e composição farmacêutica - Google Patents

Composto ou sal do mesmo farmaceuticamente aceitável e composição farmacêutica Download PDF

Info

Publication number
BRPI0212894B1
BRPI0212894B1 BRPI0212894-2A BR0212894A BRPI0212894B1 BR PI0212894 B1 BRPI0212894 B1 BR PI0212894B1 BR 0212894 A BR0212894 A BR 0212894A BR PI0212894 B1 BRPI0212894 B1 BR PI0212894B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
compound
propanediol
amino
pharmaceutically acceptable
general formula
Prior art date
Application number
BRPI0212894-2A
Other languages
English (en)
Other versions
BRPI0212894B8 (pt
BR0212894A (pt
Inventor
Yasushi Kohno
Naoki Ando
Kazuhiko Kuriyama
Satoru Iwanami
Shinji Kudou
Original Assignee
Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd.
Publication of BR0212894A publication Critical patent/BR0212894A/pt
Publication of BRPI0212894B1 publication Critical patent/BRPI0212894B1/pt
Publication of BRPI0212894B8 publication Critical patent/BRPI0212894B8/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/145—Amines having sulfur, e.g. thiurams (>N—C(S)—S—C(S)—N< and >N—C(S)—S—S—C(S)—N<), Sulfinylamines (—N=SO), Sulfonylamines (—N=SO2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/14—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/32—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to an acyclic carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/43—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

"derivados de sulfeto de diarila, sais resultantes e agentes imunosupressores utilizando os mesmos". a presente invenção fornece derivados do sulfeto de diarila que exibem efeitos imunosupressores significativos com menos efeitos colaterais. os derivados da diarila da atual invenção são representados pela seguinte fórmula geral (1): (um exemplo é 2-amino-2-[4-(3-benziloxilatiofenil)-2-clorofenil]) propil-1,3-propanodiol.

Description

“COMPOSTO OU SAL DO MESMO FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA”
A invenção atual refere-se aos derivados de sulfeto de diarila, seus sais e respectivos hidratos úteis como agentes imunosupressores.
Os agentes imunosupressores são amplamente utilizados no tratamento de doenças auto-imunes, como artrite reumatóide, nefrite, osteoartrite e lúpus eritematoso sistêmico, doenças inflamatórias crônicas, como doenças inflamatórias do intestino e doenças alérgicas, como asma e dermatite. O progresso na medicina levou a um aumento no número de transplantes de tecidos e órgãos realizados todos os anos. Na situação atual da medicina moderna, é fundamental que se tenha o maior controle possível sobre a rejeição que segue um transplante para que a realização de transplantes seja bemsucedida. Os agentes imunosupressores também desempenham papel importante neste sentido.
Dentre os imunosupressores mais utilizados no transplante de órgãos estão os antimetabólitos, como a azatioprina e o micofenolato de mofetila, os inibidores de calcineurina, como a ciclosporina A e o tracolimo e os corticoesteróides, como a prednisolona. Apesar de sua popularidade, algumas dessas substâncias não são suficientemente eficazes, enquanto que outras exigem um monitoramento contínuo do nível da substância no sangue a fim de evitar disfunção renal e outros graves efeitos colaterais. Assim, nenhum dos imunosupressores convencionais é satisfatório em vista da eficácia e dos efeitos colaterais em potencial.
A terapia de combinação de substâncias múltiplas, onde diferentes substâncias imunossupressoras com diferentes mecanismos de ação são utilizadas, está se tornando cada vez mais comum com o objetivo de aliviar os efeitos colaterais das substâncias e chegar-se a efeitos imunosupressores suficientes. Além disso, busca-se o desenvolvimento de novos tipos de agentes imunosupressores que possuam mecanismos de ação completamente diferentes.
Numa tentativa de atender a essas demandas, os pesquisadores atuais conduziram uma busca por novos tipos de agentes imunosupressores, com ênfase principal nos derivados de 2-amino-1,3-propanodiol.
f <\
2/37
Embora o uso dos derivados de 2-amino-1,3-propanodiol como agentes imunosupressores tenha sido descrito na publicação PCT WO94/08943 (INDÚSTRIAS FARMACÊUTICAS YOSHITOMI, Ltd., TAITO Co., Ltd.) e na publicação japonesa de patentes No. Hei 9-2579602 (INDÚSTRIAS
FARMACÊUTICAS YOSHITOMI, Ltd., TAITO Co., Ltd.) não se sabia antes que os derivados de 2-amino-1,3-propanodiol que possuem um grupo de sulfeto de diarila, tópicos da atual pesquisa, poderíam servir como um imunossupressor eficaz.
Desta forma, o objetivo da presente pesquisa é fornecer um derivado de sulfeto de diarila que mostre efeitos imunosupressores significativos com poucos efeitos colaterais.
No decorrer dos estudos realizados sobre agentes imunosupressores que possuam diferentes mecanismos de ação dos inibidores de antimetabólitos e calcineurina, os atuais pesquisadores descobriram que novos derivados de 15 sulfeto de diarila com uma estrutura diferente dos imunosupressores convencionais demonstram potentes efeitos imunosupressores. Em particular, os compostos são tais que um dos grupos de arila inclui, como sua paraposição, uma cadeia de carbono com um grupo de aminopropanodiol, enquanto que o outro grupo de arila inclui um substituinte em sua metaposição. Esta descoberta 20 levou os autores a delinearem a invenção presente.
A referida invenção, então, é um agente imunossupressor contendo, como ingrediente ativo, pelo menos um derivado de sulfeto de diarila, um sal farmaceuticamente aceito e seu hidrato, o derivado do sulfeto de diarila representado pela fórmula geral a seguir (1):
onde: Rt é halogênio, trialometila, hidroxila, alquila inferior, tendo de 1 a 7 átomos de carbono, substituído ou não substituído fenila, aralquila, alcoxila inferior, tendo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometiloxila, fenoxila, ciclohexilmetiloxila, aralquiloxila substituída ou não substituída, piridilmetiloxila, 30 cinamiloxila, naftimetiloxila, fenoximetila, hidroximetila, hidroxietila, alquiltioxila
3/37
inferior tendo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonila inferior tendo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonila inferior, tendo de 1 a 4 átomos de carbono, tiobenzil, acetila, nitro ou ciano;
R2 é hidrogênio, halogênio, trialometila, alcoxila inferior, tendo de 1 a 4 átomos 5 de carbono, álcali inferior tendo de 1 a 7 átomos de carbono, fenitila ou benziloxila;
R3 é hidrogênio, halogênio, trifluorometila, alcoxila inferior tendo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxila, benziloxila, álcali inferior tendo de 1 a 7 átomos de carbono, fenila, ou alcoximetila inferior tendo de 1 a 4 átomos de carbono; X é S, 10 SO ou SO2; e n é um número inteiro de 1 a 4.
Mais especificamente, a atual invenção é um agente imunossupressor contendo como ingrediente ativo, pelo menos um derivado de sulfeto de diarila, um sal farmaceuticamente aceito, e seu hidrato, o derivado de sulfeto de diarila representado pela fórmula geral a seguir (1a):
onde: R2, R3 e n são os mesmos conforme acima definidos.
Além do mais, a atual invenção é um agente imunossupressor contendo, como ingrediente ativo, pelo menos um derivado de sulfeto de diarila, um sal farmaceuticamente aceito e seu hidrato, o derivado de sulfeto de diarila representado pela fórmula geral a seguir (1b):
(W) onde: R2, R3 e n são os mesmos conforme acima definidos, e
R4 é hidrogênio, halogênio, álcali inferior, tendo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxila inferior tendo de 1 a 4 átomos de carbono, ou trifluormetila.
Os compostos das fórmulas gerais (1), (1a) e (1b) são cada um deles, um novo composto.
X
4/37
Exemplos do sal farmaceuticamente aceito do composto da fórmula geral (1) incluem sais ácidos, como hidrocloreto, hidrobrometo, acetato, trifluoroacetato, sulfonato de metano, citrato e tartrato.
A seguir, o objeto da invenção será melhor entendido de acordo com os 5 desenhos que encontram-se anexos, tendo caráter descritivo e não limitativo, nos quais:
A Figura 1 é um gráfico que mostra as atividades de um composto de teste no modelo de transplante na pele de um camundongo.
A Figura 2 é um gráfico que mostra as atividades de um composto de teste no 10 modelo de transplante na pele de um camundongo.
A Figura 3 é um gráfico que mostra as atividades de um composto de teste no modelo de transplante na pele de um camundongo.
Com relação à fórmula geral (1), o termo “átomo de halogênio” engloba átomos de flúor, cloro, bromo e iodo. O termo “grupo de trialometila” engloba 15 trifluormetila e triclorometila. A frase “grupo de álcali inferior tendo de 1 a 7 átomos de carbono” engloba hidrocarbonetos ramificados ou em corrente, tendo de 1 a 7 átomos de carbono, como metila, etila, propila, isopropila, butila, t-butila, pentila, hexila e heptila. A frase ‘grupo de fenoxila substituído ou não substituído’ engloba aqueles que contêm, em qualquer posição de seu anel de benzeno, um 20 átomo de halogênio, como flúor, cloro, bromo e iodo, trifluorometila, alquila inferior, tendo de 1 a 4 átomos de carbono ou inferior. O termo ‘grupo de aralquila’ como em ‘grupo de aralquila’ ou ‘grupo de aralquila’ engloba benzila, difenilmetila, fenetila e fenilpropila. O termo ‘grupo de alquila inferior’ conforme usado em ‘grupo de alquoxila tendo de 1 a 4 átomos de carbono’, ‘grupo de 25 tioalquil inferior tendo de 1 a 4 átomos de carbono’, ‘grupo de sulfinila de alquila inferior tendo de 1 a 4 átomos de carbono’, ou ‘grupo de sulfonila de alquila inferior tendo de 1 a 4 átomos de carbono’, engloba hidrocarbonetos de cadeia normal ou ramificada tendo de 1 a 4 átomos de carbono, como metila, etila, propila, isopropila e butila. A frase ‘grupo de aralquila substituído ou não 30 substituído’ engloba aqueles que contêm, em qualquer posição de seu anel de benzeno, um átomo de halogênio, como flúor, cloro, bromo e iodo, trifluormetila, alquila inferior tendo de 1 a 4 átomos de carbono ou alquoxila inferiores tendo de 1 a 4 átomos de carbono.
5/37
De acordo com a presente invenção, os compostos da fórmula geral (1) podem ser produzidos através dos seguintes caminhos:
Caminho Sintético 1
O composto envolvido no caminho sintético 1, que é representado pela seguinte
(onde R5 é alquila inferior tendo de 1 a 4 átomos de carbono; Boc é tbutoxicarbonila, e R-ι, R2, R3, X e n são os mesmos que os descritos acima) 10 podem ser preparados através da reação de um composto da seguinte fórmula geral (2):
(onde Y é cloro, bromo ou iodo; e R1, R2, R3, X e n são conforme descritos acima) com um composto da seguinte fórmula geral (5):
BOCHN
CO2R5
ÍXDzRs (5) (onde R5 e Boc são conforme descrito acima) na presença de uma base (Etapa 1).
Esta reação pode ser elaborada usando-se um solvente reagente como metanol, etanol, 1,4-dioxano, dimetilsulfoxida (DMSO), Ν,Ν-dimetilformamida (DMF) ou tetrahidrofurano (THF), a uma temperatura reagente de 0°C até a temperatura de refluxo, de preferência a uma temperatura de 80°C a 100°C, na presença de uma
6/37
base inorgânica como hidrato de sódio, hidrato de potássio, alquóxido de sódio e alquóxido de potássio.
O composto envolvido no caminho sintético 1 que é representado pela seguinte fórmula geral (4):
(onde Ri, R2, R3, X, Boc e n são conforme descrito acima) podem ser preparados pela redução do composto da fórmula geral (3) (Etapa 2).
Esta reação pode ser realizada a uma temperatura reagente de 0°C até uma temperatura de refluxo, de preferência a temperatura ambiente, usando um 10 derivado de alquilborano, como borano (BH3) e 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (9BBN), ou um complexo de hidrato metal, como hidrato de diisobutilaluminio ((iBu) 2A1H), preferencialmente borohidreto de lítio (LiBH4) e aluminohidreto de lítio (LÍAIH4), preferencialmente borohidreto de lítio (LÍBH4) e usando-se um solvente reagente como THF, etanol e metanol.
O composto envolvido no caminho sintético 1 que está representado pela fórmula geral (1):
(onde R-ι, R2, R3, X e n são conforme descrito acima) podem ser preparados pela acidose do composto da fórmula geral (4) (Etapa 3).
Esta reação pode ser realizada a uma temperatura reagente na faixa de 0°C até a temperatura ambiente em um ácido inorgânico ou orgânico, como o ácido acético, o ácido clorídrico, o ácido bromídrico, 0 ácido metanosulfídrico e o ácido trifluoracético, ou em um solvente misto com um solvente orgânico como metanol, etanol, THP, 1,4-dioxano e acetato de etila.
Dos compostos da fórmula geral (3), aqueles onde ο X é SO ou SO2, a saber, aqueles representados pela seguinte fórmula geral (6):
7/37
(6) (onde m é um inteiro de 1 ou2, e Ri, R2, R3, Rs, Boc e n são conforme descrito acima) também podem ser preparados oxidando-se um composto representado pela seguinte fórmula geral (7):
NHBoc
(onde R1, R2, R3, Rs, Boc e n são conforme descrito acima).
Esta reação pode ser efetuada usando-se um solvente reagente, como 1,4dioxano, DMSO, DMF, THF, cloreto de metila ou clorofórmio, junto com um agente oxidante, como permanganato de potássio, ácido m-cloroperbenzóico ou peróxido de hidrogênio aquoso, a uma temperatura reagente de 0°C até uma temperatura de refluxo, de preferência a temperatura ambiente.
Dos compostos da fórmula geral (1), aqueles onde ο X é ou SO ou SO2, a saber, aqueles representados pela seguinte fórmula geral (8):
(onde R1, R2, R3, Boc, m e n são conforme já descrito acima) também podem ser preparados pelo seguinte caminho sintético:
Caminho Sintético 2
Especificamente, um composto representado pela seguinte fórmula geral (9):
8/37
(onde R2) R3, Boc e n são conforme descrito acima) podem reagir ou com um composto representado pela seguinte fórmula geral (12):
r6
(onde R6 e R7, cada uma independentemente representando hidrogênio ou alquila inferior tendo de 1 a 4 átomos de carbono), ou com um composto representado pela seguinte fórmula geral (13):
(onde Rs é alquila inferior tendo de 1 a 4 átomos de carbono e R6 e R7 são conforme descrito acima), ou com um composto representado pela seguinte fórmula geral (14):
T?s (onde Rg é cloro ou sulfoniloxila de trifluorometano, e R6 e R7 são conforme descrito acima) gerando um composto representado pela seguinte fórmula geral (10):
(onde Z é carbono ou silicone, e R-ι, R2, R3, R6, R7, Boc e n são conforme descrito acima).
A reação entre o composto da fórmula geral (9) e o composto da fórmula geral 20 (12) ou o composto da fórmula geral (13) podem ser encontrados a uma temperatura reagente na faixa de temperatura ambiente até uma temperatura de
9/37
100°C ou na presença de um ácido Lewis como o cloreto de zinco ou na presença de um ácido catalisador, como o ácido sulfônico de cânfora, ácido sulfônico de paratolueno e ácido sulfônico de paratolueno piridínio e podem ser executados ou na ausência de solvente ou na presença de um solvente reagente 5 como DMF, THF e cloreto de metileno.
A reação entre o composto da fórmula geral (9) e o composto da fórmula geral (14) pode ser efetuada a uma temperatura reagente de 0°C até 100°C na presença de uma base, como trietilamina, piridina, 2,6-lutidina e imidazola e pode ser realizada usando-se um solvente reagente como DMF, THF, cloreto de 10 metileno, clorofórmio e acetonitrila.
O composto envolvido no caminho sintético 2, representado pela seguinte fórmula geral (11):
(onde Ri, R2, R3, R6, R7, Z, Boc, m e n são conforme descrito acima) podem ser 15 preparados pela oxidação do composto da fórmula geral (10).
Esta reação pode ser realizada usando-se um solvente reagente, como 1,4dioxano, DMSO, DMF, THF, cloreto de metileno ou clorofórmio, juntamente com um agente oxidante, como permanganato de potássio, ácido m-cloroperbenzóico ou peróxido de hidrogênio aquoso, a uma temperatura reagente de 0o C até 20 temperatura de refluxo, de preferência à temperatura ambiente.
O composto da fórmula geral (8) envolvido no caminho sintético 2 pode ser preparado por acidólise ou dessalinização, seguida de acidólise, do composto da fórmula geral (11).
Esta reação pode ser realizada a uma temperatura reagente de 0°C até 25 temperatura ambiente em um ácido orgânico ou inorgânico, como ácido acético, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido metanosulfúrico, ácido trifluoracético ou em uma solução mista com um solvente orgânico, como metanol, etanol, THF, 1,4-dioxano e acetato de etila.
I
10/37
Quando Z na fórmula geral (11) for um átomo de silicone, o composto da fórmula geral (11) também pode ser sintetizado por uma reação com fluoreto de potássio, fluoreto de césio ou fluoreto de tetrabutilamônia, levados a uma temperatura de 0°C até uma temperatura ambiente em um solvente como THF, DMF, 1,4dioxano, seguido da acidólise acima descrita.
Exemplos
A invenção presente agora será descrita com referência a exemplos, que são fornecidos na forma de exemplo apenas e não têm o objetivo de limitar o escopo da invenção seja de que forma for.
<Exemplo de Referência 1>
2-cloro-4-[(3-trifluorometila) tiofenil] benzaldeído
Foi acrescentado carbonato de potássio (2.76 g) a uma solução de 1-cloro-4fluorbenzaldeído (1.15 g) e 3-(trifluormetil) tiofenol (1.33 g) em DMF (20 mL) e a 15 mistura foi agitada por uma hora ao mesmo tempo em que aquecia até 120°C. A mistura reagente foi derramada em água e depois extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada seqüencialmente com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e enxugada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por 20 cromatografia de coluna em sílica gel (hexano: acetato de etila = 10:1). Desta maneira, o produto desejado (1.96 g) foi obtido na forma de um óleo amarelo pálido.
<Exemplos de Referência de 2 até 9>
Usando-se vários triofenóis e aldeídos, os compostos mostrados na Tabela 1 25 abaixo foram individualmente sintetizados da mesma maneira que a descrita acima.
11/37
H H Cl cf3 cf3 cf3
MeO MeO
Cl
Cl
CF3 H
CF3 cf3 <Exemplo de Referência 10>
Etila 2’-cloro-4’-[{3-trifluormetila)tiofenil]cinamato
Sob argônio, 60% de hidrato de sódio (272 mg) foram acrescentados a uma solução de acetato de etila (dietilfosfona) (1.35 ml_) em THF (30ml) a 0o C e a mistura agitada por 30 minutos. Uma solução do composto do Exemplo de Referência 1 (1.96 g) em THF (15 ml_) foi então adicionada em forma de gotas. Mantendo-se a temperatura, a mistura foi ainda mais agitada durante duas horas, ao final das quais, adicionou-se água e depois se extraiu com acetato de etila. A fase orgânica foi, em seguida, lavada com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e foi secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por 15 cromatografia de coluna em sílica gel (hexano: acetato de etila = 10:1). Desta maneira, o produto desejado (1.72 g) foi obtido na forma de um óleo incolor. <Exemplos de Referência de 11 até 18>
Usando-se os compostos dos Exemplos de Referência 2 até 9, os compostos mostrados na Tabela 2 abaixo foram individualmente sintetizados da mesma maneira que a descrita acima.
12/37
cf3 cf3
H Cl
MeO Cl cf3 H
CF3 cf3 <Exemplo de Referência 19>
Etila 2’-cloro-4’-(3-trifluormetilatiofenil)dihidrocinamato
O composto do Exemplo de Referência 10 (1.72 g) foi dissolvido em etanol (70 mL). Cloreto de bismuto (703 mg) foi então adicionado à solução enquanto a mesma era agitada a uma temperatura de 0o C. À mistura resultante, borohidreto de sódio (673 mg) foi adicionado em pequenas porções e a mistura foi agitada por uma hora à mesma temperatura e subseqüentemente por três horas a temperatura ambiente. Adicionou-se, então, água gelada à mistura reagente e os depósitos inorgânicos cristalizados foram filtrados através de celita. O líquido filtrado foi extraído com acetato de etila. A fase orgânica foi seqüencialmente lavada com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e foi secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. Desta maneira, o produto desejado (1.50 g) foi obtido na forma de um óleo incolor.
<Exemplos de Referência de 20 até 25>
Usando-se os compostos dos Exemplos de Referência 11, 12 e 14 até 17, os compostos mostrados na Tabela 3 abaixo foram cada um deles sintetizados da mesma maneira que a descrita acima.
13/37
Exemplo de Referência R1 R2 R3 Exemplo de Referência R1 R2 R3
20 CF3 H H 23 MeO H H
21 cf3 H cf3 24 MeO H Cl
22 cf3 cf3 Cl 25 MeO H cf3
<Exemplo de Referência 26>
Ácido 4’-(3-hidroxilatiofenil)dihidrocinâmico
(20 mL) foi adicionada a uma solução do composto do Exemplo de Referência 23 (3.20 g) em cloreto de metileno (50 mL) e a mistura foi agitada durante oito horas, até chegar à temperatura ambiente. Foi então acrescentada água à mistura e a mesma foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi seqüencialmente lavada com água, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e foi enxugada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (hexano: acetato de etila = 2:1). Desta maneira, o produto desejado (2.00 g) foi obtido na forma de um pó incolor.
<Exemplos de Referência 27 e 28>
Usando-se os compostos dos Exemplos de Referência 24 e 25, os compostos mostrados abaixo foram individualmente sintetizados da mesma maneira como no Exemplo de Referência 26.
14/37
<Exemplo de Referência 29>
Benzila 4’-(3-benziloxilatiofenil)dihidrocinamato
• 15
O composto do Exemplo de Referência 26 (2.00 g) foi dissolvido em DMF (30 ml_) e brometo de benzila (2,4 ml_) e carbonato de potássio (2.00 g) foram adicionados à solução. A mistura foi agitada a uma temperatura de 60° C por duas horas. Foi então adicionada água à mistura e a mesma foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi seqüencialmente lavada com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e foi seca com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (hexano: acetato de etila = 5:1). Desta maneira, o produto desejado (2.29 g) foi obtido na forma de um óleo incolor.
<Exemplo de Referência 30>
Benzil 4’-(3-benziloxilatiofenil)-2’-clorodihidrocinamato
Usando-se o composto do Exemplo de Referência 27, a reação foi realizada da mesma maneira que no Exemplo de Referência 29, a fim de obtermos o produto 20 desejado, na forma de um óleo amarelo.
<Exemplo de Referência 31 >
Metil 4’-[(3-t-butildimetilsiloxila)tiofenil]-2’-clorodihidrocinamato
15/37
A uma solução de metanol (70 ml_) do composto do Exemplo de Referência 27 (6.20 g), foi acrescentado cloreto de tionila (2.2 mL) em forma de gotas e a mistura sofreu refluxo por uma hora. O solvente foi removido por meio de 5 destilação sob pressão reduzida a fim de obtermos um éster de metila na forma de um óleo incolor (5.80 g). O éster resultante (5.80 g) foi dissolvido em DMF (80 mL) para formar uma solução. A esta solução, imidazola (1.57 g) e tbutildimetilclorosilano (3.47 g) foram adicionados a uma temperatura de 0°C e a mistura foi agitada por sete horas até que a temperatura ambiente fosse alcançada. Subseqüentemente, adicionou-se água à mistura e a mesma foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi seqüencialmente lavada com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e foi seca com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (hexano: acetato de etila = 5:1). Desta maneira, o produto desejado (7.26 g) foi obtido na forma de um óleo incolor.
<Exemplo de Referência 32>
Etil 4’-(3-benziloxilatiofenil)-2’-trifluormetildihidrocinamato
Usando-se etanol, o composto do Exemplo de Referência 28 foi submetido ao mesmo processo que o Exemplo de Referência 31 para sintetizar um éster de etila, que, por sua vez, foi submetido ao mesmo processo que o Exemplo de Referência 29 para se obter um óleo amarelo pálido.
<Exemplo de Referência 33>
Etila 4’-(3-clorotiofenil)dihidrocinamato t
Sob argônio, o composto do Exemplo de Referência 18 (3.60 g) foi dissolvido em metanol (50 ml_). Adicionou-se então magnésio (500 mg) à solução enquanto a mesma era agitada a 10° C. A solução foi agitada por mais uma hora nesta 5 temperatura, seguido por adição de magnésio (250 mg) e mais agitação por três horas. Subseqüentemente, ácido clorídrico diluído foi acrescentado à mistura
reagente e a mesma foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi subseqüentemente lavada com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida para se obter o produto desejado (3.13 g) na forma de um óleo amarelo pálido.
<Exemplo de Referência 34>
Metil 4’-(3-trifluorometil-5-metiltiofenil) dihidrocinamato
Usando-se o composto do Exemplo de Referência 13, a reação foi realizada da mesma maneira que o Exemplo de Referência 33 para se obter o produto desejado na forma de um óleo incolor.
<Exemplo de Referência 35>
2’-cloro-4’-(3-trifluorometiltiofenil)álcool de dihidrocinamila
O composto do Exemplo de Referência 19 (1.50 g) foi dissolvido em THF (30 ml_). Hidrato de alumínio lítico (200 mg) foi então adicionado à solução enquanto a mesma era agitada a 0o C. Depois de 30 minutos, 20% de NaOH em solução foram adicionados e os depósitos inorgânicos cristalizados foram removidos por filtragem através de celita. O líquido filtrado foi extraído com acetato de etila e a
17/37 fase orgânica foi seqüencialmente lavada com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida para se obter o produto desejado (1.38 g) na forma de um óleo incolor.
<Exemplos de Referência de 36 até 45>
Usando-se os compostos dos Exemplos de Referência 20 até 22, 24 e 29 até 34, as reações foram realizadas da mesma maneira que no Exemplo de Referência 35 para sintetizar os compostos mostrados na Tabela 4 abaixo.
Tabela 4
H
H
H
H cf3 cf3 cf3 MeO
Cl CF3
Cl
H
PhCH2O
PhCH2O t-BuM^SÍO Cf <Exemplo de Referência 46>
2’-cloro-4’-(3-trifluormetiltiofenil)iodeto de dihidrocinamila
O composto do Exemplo de Referência 35 (1.38 g) foi dissolvido em THF (20 15 mL). Imidazola (545 mg), trifenilfosfina (2.10 g) e iodo (2.00 g) foram adicionados à solução enquanto a mesma era agitada a 0o C. A mistura reagente foi ainda agitada por mais duas horas a esta temperatura e mais uma hora e meia à temperatura ambiente, seguida pela adição de imidazola (160 mg), trifenilfosfina (600 mg) e iodo (500 mg). A mistura foi subseqüentemente agitada da noite para 20 o dia. Água e, depois, tiosulfato de sódio foram adicionados à mistura reagente, seguido pela extração com acetato de etila. A fase orgânica foi seqüencialmente lavada com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por destilação sob pressão
18/37
reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (hexano: acetato de etila = 50:1). Desta maneira, o produto desejado (1.55 g) foi obtido na forma de um óleo incolor.
<Exemplos de Referência de 47 até 56>
Usando-se os compostos dos Exemplos de Referência 36 até 45, as reações foram realizadas da mesma maneira que no Exemplo de Referência 46 para sintetizar os compostos mostrados na Tabela 5 abaixo.
*
19/37
Tabela 5
Η Η Η
Μ
CF3 cf3 cf3 MeO
Cí CF3
Cl
H
PhCH2O
PhCH2O t-BuMe2SfO Cl <Exemplo de Referência 57>
4’-(3-benziloxilatiofenil)-2’-iodeto de clorotiofenil
<Exemplo de Referência 57-1 >
2’-cloro-4’-(3-metoxitiofenil)benzil cianida
O composto do Exemplo de Referência 7 foi tratado da mesma maneira que o
Exemplo de Referência 35 a fim de se obter um álcool. O álcool (5.64 g) foi dissolvido em cloreto de metileno (100 mL) e tribrometo de fósforo (2.25 mL) foi adicionado em forma de gotas. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por uma hora, seguida pela adição de água gelada e extração com acetato de etila. A fase orgânica foi seqüencialmente lavada com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e foi seca com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por destilação para se obter um óleo amarelo pálido. O óleo e a cianida de potássio (1.56 g) foram dissolvidos em um solvente misto de DMSO (25 mL) e água (10 mL) e a solução foi agitada a uma temperatura de 90° C por cinco horas. Adicionou-se então água à mistura e a mesma foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi seqüencialmente lavada com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e foi seca com sulfato de sódio
20/37 anidro. O solvente foi removido por destilação e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (hexano: acetato de etila = 10:1). Desta maneira, a forma desejada da cianida (3.81 g) foi obtida como um óleo amarelo pálido.
<Exemplo de Referência 57-2>
Etil 2’-cloro-4’-(3-metoxitiofenil)acetato de fenil
A cianida acima (3.81 g) e o hidróxido de potássio (3.68 g) foram dissolvidos em um solvente misto de etanol (80 ml_) e água (10 mL) e a solução sofreu refluxo 10 por seis horas. Permitiu-se então que a solução esfriasse e os depósitos insolúveis foram removidos por meio de filtragem. O líquido filtrado foi neutralizado com ácido clorídrico diluído e foi extraído com acetato de etila. A fase orgânica foi seqüencialmente lavada com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca com sulfato de sódio anidro. O solvente foi
removido por meio de destilação e etanol (50 mL) e cloreto de tionila (2 mL) foram adicionados ao resíduo resultante. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por uma hora e o solvente foi removido por meio de destilação. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (hexano: acetato de etila = 10:1). Desta maneira, a forma do éster de etila desejado (3.89 g) foi obtido como um óleo incolor.
<Exemplo de Referência 57-3>
Etil 4’-(3-benziloxilatiofenil)-2’-acetato de clorofenil
O éster de etila desejado foi tratado da mesma maneira que no Exemplo de 25 Referência 26 e, depois, da mesma maneira que no Exemplo de Referência 57-2 para formar um éster de etila, que, por sua vez, foi submetido ao mesmo processo que o Exemplo de Referência 29 para se obter um éster de benzil. 4’-(3-benziloxilatiofenil)-2’-iodeto de clorofenetil
21/37
O composto do Exemplo de Referência 57-3 foi usado como material inicial e foi submetido ao mesmo processo que o Exemplo de Referência 35 para se obter 4’-(3-benziloxilatiofenil)-2’-álcool de clorofenetil, que, por sua vez, foi submetido ao mesmo processo que o do Exemplo de Referência 46 para se obter o produto desejado como um óleo incolor.
<Exemplo de Referência 58>
-(3-benziloxilatiofenil)-3-cloro-4-iodobutil benzeno
<Exemplo de Referência 58-1 >
4-(3-benziloxilatiofenil)-2-clorofeniladeído
O composto do Exemplo de Referência 57-3 foi submetido à hidrólise alcalina e depois à condensação com Ν,Ο-dimetilhidroxiamina para formar um amido, que, por sua vez, foi reduzido da mesma maneira como no Exemplo de Referência 35 para se obter o aldeído na forma de um óleo amarelo.
<Exemplo de Referência 58-2>
Etil 4-[3-(benziloxilatiofenil)-2-clorofenil] ácido butírico
O composto do Exemplo de Referência 58-1 foi tratado da mesma maneira como 20 no Exemplo de Referência 10 e depois da mesma maneira como no Exemplo de
Referência 19 para se obter o derivado desejado de butirato de etila.
1-(3-benziloxilatiofenil)-3-cloro-4-iodobutilbenzeno
O composto do Exemplo de Referência 58-2 foi utilizado como material inicial e foi submetido ao mesmo processo que o do Exemplo de Referência 57 para se 25 obter o produto desejado como um óleo incolor.
22/37 <Exemplo de Referência 59>
4’-(3-benziloxilatiofenil)-2’-brometo de clorobenzil
<Exemplo de Referência 59-1 >
Etil 2-cloro-4-(3-hidroxilatiofenil) benzoato
2-cloro-4-fluorbenzonitrila, em lugar de 2-cloro-4-fluorbenzaldeído, foi utilizada no mesmo processo que no Exemplo de Referência 1 para se obter 2-cloro-4-(3metoxilatiofenil)benzonitrila, que, por sua vez, foi hidrolizada da mesma maneira 10 como no Exemplo de Referência 57-2. Então, da mesma forma que no Exemplo de Referência 26, o grupo metoxila foi removido do produto reagente e o mesmo foi submetido à esterificação a fim de se obter o produto desejado como um óleo amarelo.
<Exemplo de Referência 59-2>
4’-(3-benziloxilatiofenil)-2’-clorobenzil brometo
O composto do Exemplo de Referência 59-1 foi submetido ao mesmo processo que o Exemplo de Referência 29 a fim de obter um éter de benzila, que, por sua vez, foi tratado da mesma maneira como no Exemplo de Referência 35, para formar um álcool. Subseqüentemente, usando-se tetrabrometo de carbono, em 20 lugar de iodo, o produto reagente foi tratado da mesma forma que o Exemplo de
Referência 46. Desta maneira, o produto desejado foi obtido como um óleo incolor.
<Exemplo 1>
Etila 2-t-butoxilacarbonilamina-5-[2-cloro-4-(3-trifluormetiltiofenil)] fenil-2-
25 etoxilacarbonilpentanoato NHBoc
IJcO2Et
co2et
23/37
Sob argônio e a temperatura ambiente, sódio-t-butóxido (490 mg) foi adicionado a dietil 2-t-butoxilacarbonilaminomalonato (1.3 ml_) dissolvido em um solvente misto de THF (35 ml_) e DMF (4 mL). A mistura foi então agitada a 80° C durante 20 minutos e deixada para esfriar em temperatura ambiente. Uma solução do composto do Exemplo de Referência 46 (1.55 mg) em THF (5 mL) foi adicionada à mistura. Subseqüentemente, a mistura sofreu refluxo durante cinco horas e depois foi despejada em água gelada. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi seqüencialmente lavada com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e foi seca com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (hexano: acetato de etila = 5:1). Desta maneira, o produto desejado (1.87 g) foi obtido como um óleo incolor.
1H-NMR(400MHz, CDCI3) 5 1.22-1,36(6H, m), 1.42(9H, s), 1.45-1,53(2H, m), 2.37(2H, br), 2.74(2H, t, J=7.8Hz), 4.23(4H, m), 5.94(1 H, s), 7.16-7.21 (2H, m), 7.36-7.56(5H, m) <Exemplos de 2 até 13>
Usando-se os compostos dos Exemplos de Referência de 47 até 58, as reações foram realizadas da mesma maneira que no Exemplo 1 para sintetizar os compostos mostrados na Tabela 6 abaixo.
24/37
Tabela 6
-s___
I Π i NHBoc *2 CO2Et
Exemplo R1 R2 R3 n Rendimento (%) Características
2 cf3 H H 3 90 Óleo incolor
3 CF3 H C'F3 3 53 Óleo amar, pálido
4 cf3 CFa Cl 3 66 Óleo incolor
5 cf3 Me H 3 100 Óleo incolor
6 MeO H Cl 3 87 Óleo incolor
7 PhCH2Õ H H 3 - Óleo incolor
8 PhCH2O H Cl 2 100 Óleo amar, pálido
9 PhCH2O H Cl 3 100 Óleo incolor
10 PhCH2O H Cl 4 100 Óleo incolor
11 PhCH2O H cf3 3 100 Óleo incolor
12 t-BuMe2SiO H Cl 3 - Óleo incolor
Í3 Cl H H 3 82 Óleo incolor
A marca “-“ significa rendimento mostrado na Tabela 7 como rendimento total. <Exemplo 14>
Etila 2-f-butoxilacarbonilamina-2-ethoxilacarbonila-5-(4-(3trifluormetilfenilsulfinila)) fenilpentanoato
O composto do Exemplo 2 (1.50 g) foi dissolvido em cloreto de metileno (80 ml_) e, enquanto a solução era agitada a 0o C, ácido m-cloroperbenzóico (450 mg) era adicionado em pequenas porções. A mistura resultante foi agitada por uma hora à mesma temperatura e, depois, mais duas horas à temperatura ambiente, seguida pela adição de água. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi seqüencialmente lavada com uma solução aquosa
25/37 saturada de bicarbonato de sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e foi seca com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (hexano: acetato de etila = 1:1). Desta maneira, o produto 5 desejado (1.10 g) foi obtido como um óleo incolor.
1H-NMR(400MHz, CDCI3) ó 1.18-1.21(6H, m), 1.40(91-1, s), 1.44-1.52(2H, m), 2.30(2H, br), 2.66(2H, t, J=7, 3Hz), 4.14-4.22(41-1, m), 5.91(1H, br), 7.27(2H, d, J=8.3Hz), 7.56(2H, d, J=8.3Hz), 7.59(1 H, t, J=8.3Hz), 7.69(1 H, d, J=8.3Hz), 7.78(1 H, d, J=8.3Hz), 7.95(1 H, s) <Exemplo 15>
Etil 2-t-butoxilacarbonilamina-5-[4-(3-trifluorometila-5-metilfenilsulfinil)]fenil-2etoxilacarbonilpentanoato
Usando-se o composto do Exemplo 5, a reação foi realizada da mesma maneira 15 que no Exemplo 14 para se obter o produto desejado na forma de um óleo incolor.
FABMS : 600 ([M=H]+) 1H-NMR(400MH2, CDCI3) ó 1.18-1.22 (6H, m), 1.41(9H, s), 1.46-1.50(2H, m), 2.31 (2H, br), 2.45(3H, s), 2.66(2H, t, J-7,3Hz, 4.14-4.22(4H, m), 5.92(1 H, br s), 20 7.27(2H, d, J=7.8Hz), 7.48(1 H, s), 7.55(2H, d, J=7.8Hz), 7.62(1 H, s), 7.70(1 H, s) <Exemplo 16>
2-t-butoxilacarbonilamino-2-(2-cloro-4-(3-trifluorometilatiofenil)fenil]propila-1,3propanodiol
O composto do Exemplo 1 (1.87 g) foi dissolvido em THF (30 mL) e borohidreto de lítio (675 mg) foi adicionado à solução enquanto a mesma era agitada a 0o C. Subsequentemente, etanol (5 mL) foi adicionada à solução e a mistura foi
26/37 agitada da noite para o dia enquanto aquecia gradativamente até alcançar a temperatura ambiente. Água gelada foi, então, adicionada à mistura reagente e o solvente orgânico foi removido por destilação sob pressão reduzida. 10% de ácido cítrico aquoso foi acrescentado ao resíduo para ajustar o pH em 3 e a mistura foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi seqüencialmente lavada com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e foi seca com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (hexano: acetato de etila = 1:1) para obter o produto desejado (1.10 g) na forma φ 10 de um óleo incolor.
FABMS:520 ([M+H]+) 1H-NMR(400MHz, CDCI3) ó 1.43(9H, s), 1.62-1.65(4H, m), 2.72(2H,br), 3.31 (2H, br), 3.57-3.62(2H, m), 3.81-3.85(2H, m), 4.93(1 H, s), 7.20-7.27(3H, m), 7.387.55(4H, m) <Exemplos de 17 até 30>
Usando-se os compostos dos Exemplos de 2 até 15, as reações foram elaboradas da mesma maneira como no Exemplo 16 para sintetizar os compostos mostrados na Tabela 7 abaixo.
27/37
NHBoc
X)H
Exemplo R1 R2 R3 X n Rendimento (%) Características
17 CF3 H H s 3 89 Pó incolor
1fi CF3 H H so 3 71 Forma amorfa incolor
19 cf3 H cf3 s 3 51 Óleo incolor
20 cf3 cf3 Cl s 3 66 Forma amorfa incolor
21 CF3 Me H s 3 81 Pó incolor
22 cf3 Me H so 3 65 Pó incolor
23 MeO H Cl s 3 56 Óleo incolor
24 PhCH2O H H s 3 (45) Óleo incolor
25 PhCH2O H Cl s 2 41 Óleo incolor
26 PhCH2O H Cl s 3 65 Óleo incolor
27 PhCHzO H Cl s 4 76 Óleo incolor
28 PhCH2O H cf3 s 3 66 Óleo incolor
29 t-BuMe2SíO H Cl s 3 (33) Óleo incolor
30 Cl H H s 3 41 Óleo incolor
Em parênteses, o que se mostra é o total de rendimento das duas etapas. <Exemplo 31 >
5-t-butoxilacarbonilamino-2,2-di-t-butil-5-[(3-clorotiofenil) fenil] propil-1,3,2dioxasilano
A uma temperatura de 0o C, di-í-butilsilila bis (trifluorometanosulfonato) (0.55 mL) foi adicionado a uma solução DMF (15 mL) contendo o composto do Exemplo 30 10 (490 mg) e 2,64utidina (0.35 mL). A mistura foi agitada por cinco horas até alcançar a temperatura ambiente, quando, então, foi despejada em água gelada. Depois disso, a mistura foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi seqüencialmente lavada com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por destilação
28/37 sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (hexano: acetato de etila = 8:1) a fim de se obter o produto desejado (630 mg) na forma de um pó incolor.
1H-NMR(400MHz, CDCI3) õ 1.05(9H, s), 1.06(9H, s), 1.43(9H, s), 1.57-1,62(4H, 5 m), 2.58(2H, br), 3.89(2H, d, J=10.7Hz), 4.22(2H, d, J=10.7Hz), 4.92(1 H, br s),
7.09-7.20(6H, m), 7.34(2H, d, J=8.3Hz).
<Exemplo 32> 5-f-butoxilacarbonilamino-2,2-di-t-butil-5-[(3-clorofenilsulfonila) fenil] propila-1,
3,2-dioxasilano • 02
O composto do Exemplo 31 foi oxidado da mesma maneira que no Exemplo 14 a fim de se obter o produto desejado na forma de um pó incolor.
1H-NMR(400MHz, CDCI3) ó 1.04(9H, s), 1.05(9H, s), 1.41(9H, s), 1.55-1,57(4H, m), 2.63(2H, br), 3.86(2H, d, J=11.2Hz), 4.19(2H, d, J=11.2Hz), 4.92(1 H, br), 15 7.29(2H,d,J=8.3Hz), 7.44(1 H, t, J=8.3Hz), 7.50-7.53(1 H, m), 7.80-7.85(1 H, m),
7.84(2H, d, J=8.3Hz), 7.91-7.92(1 H, m) <Exemplo 33> 5-t-butoxilacarbonilamino-5-[(4-(3-f-butoxiladimetilsiloxilatiofenil)-2clorofenil]propila-2,2-dimetil-1,3-dioxano
A uma solução do composto do Exemplo 29 (1.88 g) em DMF (30 mL), 2,2dimetoxilapropano (2.5 mL) juntamente com ácido p-toluenosulfônico (100 mg) foi adicionada e a mistura foi agitada por cinco horas enquanto era aquecida até chegar a uma temperatura de 80° C. A mistura reagente foi despejada em água 25 e foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica, então, foi seqüencialmente lavada com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e foi seca com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por destilação sob pressão
• · • ·
29/37 reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (hexano: acetato de etila = 8:1) a fim de se obter o produto desejado (1.11 g) na forma de um pó incolor.
<Exemplo 34> 5-f-butoxilacarbonilamino-5-[2-cloro-4-(3-hidroxilatiofenil)fenil]propila-2,2-dimetil-
1,3-dioxano
A uma solução do composto do Exemplo 33 (1.10 g) em THF (20 mL), uma solução de 1mol/L de fluoreto de tetrabutilamônia em THF (5 mL) foi adicionada. Depois de dez minutos, a mistura reagente foi despejada em água e depois extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi seqüencialmente lavada com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida a fim de se obter o produto desejado (900 mg) na forma de um pó incolor.
1H-NMR(400MHz, CDCI3) ó 1.39(9H, s), 1.40(3H, s), 1.41(3H, s), 1.60(4H, br s), 2.78(2H, br, s), 3.64(2H, d, J=11.7Hz), 3.83(2H, d, J=11.7Hz), 4.89(1 H, br), 7.27(1H, br), 6.53(1H, br), 6.65(1H, d, J=6.9Hz), 6.85(1H, d, J=8.3Hz), 7.117.16(2H, m), 7.26-7.28(1 H, m), 7.45(1H, br s) <Exemplo 35>
5-f-butoxilacarbonilamino-5-[2-cloro-4(3-(3-clorobenziloxila) tiofenil) fenil] propil2,2-dimetil-1,3-dioxano
A uma solução do composto do Exemplo 34 (500 mg) em DMF (10 mL), carbonato de potássio (500 mg) e m-clorobenzilbrometo (0.16 mL) foram adicionados, tendo a mistura sido agitada a 70° C por uma hora. A mistura reagente foi então despejada em água e depois extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi seqüencialmente lavada com água e uma solução aquosa
• ·
30/37 saturada de cloreto de sódio e depois seca com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (hexano: acetato de etila = 3:1) a fim de se obter o produto desejado (520 mg) na forma de um pó incolor.
1H-NMR(400MHz, CDCI3) ó 1.41(3H, s), 1.42(12H, s), 1.53-1.56(21-1, m), 1.76(21-1, br), 2.69(21-1, t, J=7.8Hz), 3.65(2H, d, J=11.7Hz), 3.88(2H, d, J=11.7Hz), 4.88(1 H, br), 4.99(2H, s), 6.86(1H, dd, J=8.3, 2.0Hz), 6.92-6.95(2H, m),7.11-7.16(2H, m), 7.21-7.32(5H, m), 7.40(1H, s) <Exemplo 36>
2-amino-2-[4-(3-benziloxilatiofenil)-2-clorofenil] propil-1,3-propanedio hidrocloreto
Acetato de etila (100 mL) contendo 3 mol/L de ácido clorídrico foi adicionado a uma solução de metanol (150 mL) do composto do Exemplo 26 (6.91 g) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante uma hora. O solvente foi 15 removido por destilação sob baixa pressão. Uma mistura de cloreto de metileno e hexano (cloreto de metileno:hexano = 1.5) foi adicionada ao resíduo, e os cristais resultantes foram coletados por filtragem. Após secagem, o produto desejado (5.75 g) foi obtido em forma de um pó incolor.
FABMS: 458([M+H]+) 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) ó 1.57(4H, br, s), 2.64(2H, br s), 3.36(4H, m),
5.09(2H, s), 5.31 (2H, t, J-4.9Hz), 6.89(1 H, d, J=8.3Hz), 6.95(1 H, t, J=2.0Hz),
6.99(1 H, dd, J=8.3Hz, 2.0Hz), 7.23(1 H, dd, J=7.8Hz, 2.0Hz), 7.29(8H, m), 7.70(3H, br s)
Ponto de fusão = 132-133° C (EtOH-iPr2O)
Análise elementar (%) : C25H28CINO3S.HCI
C H N
Calcd. 60,72 5,91 2,83
Encontr. 60,71 5,85 2,91
31/37 <Exemplos de 37 até 45>
Usando-se os compostos dos Exemplos 16 até 24, as reações foram realizadas da mesma maneira que no Exemplo 36 para sintetizar os compostos mostrados na Tabela 8 abaixo.
Tabela 8
CH2)n
HCI
Exemplo R1 R2 R3 X Rendimento (%) Características FABM [M+H] Ponto de fusão °C
37 cf3 H H S 3 9- Pó inc. 386 14G-143
38 cf3 H H so 3 91 Amorfo inc. js 402 194-197
30 cf3 H α s 3 & Pó inc. 420
40 cf3 H cf3 s 3 a: Pó inc. 453 107-112
41 cf3 cf3 Cl s 3 95 Pó inc. 488 159-162
42 cf3 Me H s 3 Pó inc. 400 117-119
43 cf3 Me H so 3 81 Amorfo inc. js 416
44 MeO H Cl s 3 9( Pó amar. 382 98-100
45 PhCH2O H H s 3 1.0 Pó inc. 424 97-100
<Exemplo 46>
2-amino-2-[4-(3-benziloxilatiofenil)-2-clorofenil] etil-1,3-propanodiol hidrocloreto
Usando-se o composto do Exemplo 25, a reação foi realizada da mesma maneira que no Exemplo 36 para se obter o produto desejado.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) õ 1.75-1.79(2H, m), 2.69-2.73(2H, m), 3.54(2H, s), 5.10(2H, s), 5.40(2H, t, J=4.0Hz), 6.91(1H, dd, J=8.3Hz, 1.8Hz), 6.96(1H, t, J=1.8Hz), 7.00(1H, dd, J=8.3Hz, 1.8Hz), 7.26(1H, dd, J=8.8Hz, 1.8Hz), 7.3015 7.42(8H, m), 7.82(3H, br)
FABMS: 444([M+H]+)
Ponto de fusão + 143-145° C (EtOH=iPr2O)
Análise elementar (%): C24H26CINO3S.HCI • · · · · · ·
32/37
C H N
Calcd. 60,00 5,66 2,92
Encontr. 59,88 5,61 2,97
<Exemplos de 47 até 51 >
Usando-se os compostos dos Exemplos 27, 28, 30, 32 e 35, as reações foram realizadas da mesma maneira que no Exemplo 36 para sintetizar os compostos mostrados na Tabela 9 abaixo.
Tabela 9
Exemplo R1 R2 RS X h Rendimento (%) Características FABMí [M+HJ Ponto de fusão °C
47 PhCHjO H Cl S 4 88 Pó inc. 472 91-93
48 PhCHzO H cf3 s 3 85 Pó inc. 492 86-98
49 JÔL H Cl s 3 100 Pó inc. 492 95-98
α· □
50 Cl H H s 3 77 Pó inc. 352 122-125
51* Cl H H SO2 3 97 Pó inc. 384 171-174
*Realizado após tratamento com Bu4NF.
<Exemplo 52>
5-t-butoxilacarbonilamina-5-[2-cloro-4-(3-benziloxilatiofenil) fenil] metil-2,3-dimetil-
1,3-dioxano
Usando-se o composto do Exemplo de Referência 59, a reação foi realizada da 15 mesma maneira que no Exemplo 1 para sintetizar um éster, que, por sua vez, foi submetido ao mesmo processo que o Exemplo de Referência 16 a ser convertido em um diol. Subseqüentemente, o diol foi tratado da mesma maneira que no Exemplo 35 a fim de se obter o produto desejado na forma de um óleo amarelo.
33/37
1H-NMR(400MHz, CDCL3) ò 1.43(6H, s), 1.46(9H, s), 3.23(2H, s), 3.83(2H, d,
J=11.7Hz), 3.89(2H, d, J=11.7Hz), 4.84(11-1, br s), 5.03(2H, s), 6.91(1H, ddd, J=8.3Hz, 2.4Hz, 1.0Hz), 6.95=6.99(2H, m), 7.12(1H, dd, J=8.3Hz, 2.0Hz), 7.22=7.41(8H, m) <Exemplo 53>
5-Lbutoxilacarbonilamino-5-[2-cloro-4(3-benziloxilafenilsulfinil) fenil] propil-2,2dimetil-1,3-dioxano
O composto do Exemplo 26 foi submetido à reação da mesma maneira que no
Exemplo 35 e subseqüentemente foi oxidado da mesma forma que no Exemplo a fim de se obter o produto desejado na forma de um pó incolor.
1H-NMR(400MHz, CDCI3) õ 1.40(3H, s), 1.41(12H, s), 1.51-1.56(2H, m), 1.731.75(2H, m), 2.72(2H, t, J=7.8Hz), 3.64(2H, d, J=11.7Hz), 3.85(2H, d, J=11.7Hz),
4.87(1H, br s), 5,09(2H, s), 7.05(1H, dd, J=8.3, 2.9Hz), 7.19(1H, d, H=8.3Hz), 15 7.22-7.43(9H, m), 7.59(1 H, d, J=2.9Hz) <Exemplo 54>
5-Lbutoxilacarbonilamino-5-[2-cloro-4-(3-benziloxilafenilsulfonil) fenil] propil-2,2dimetil-1,3-dioxano
O composto do Exemplo 53 foi oxidado da mesma maneira que no Exemplo 14 a fim de obter o produto desejado na forma de um pó incolor.
1H-NMR(400MHz, CDCI3) ó 1.40(3H, s), 1.41(12H, s), 1.53-1.60(2H, m), 1.731.75(2H, m), 2.74(2H, t, J=7.3Hz), 3.64(2H, d, J=11.7Hz), 3.84(2H, d, J=11.7Hz), 4.87(1H, br s), 5.10(2H, s), 7.15(1H, dd, J=7.8, 1.5Hz), 7.31-7.53(9H, m), 7.69 25 (1H, dd, J=7.8Hz, 2Hz), 7.86(1 H, d, J=1,5Hz) <Exemplos de 55 até 57>
34/37
Usando-se os compostos dos Exemplos 52 até 54, as reações foram realizadas da mesma maneira que no Exemplo 36 para sintetizar os compostos mostrados na Tabela 10 abaixo.
Tabela 10
Exemplo R1 R2 R3 X n Rendimer (%) ,tO Características FABMS [M+HJ* Ponto de fusão °C
55 PhCH-jO H Cl s 1 89 Pó inc. 430 163-165
59 PhCH2O H Cl $0 3 85 Amorf.marr.pál. s474
57 PhCHjO H α SO2 3 86 Pó marrom 490 90-62
Os experimentos seguintes foram conduzidos para provar a eficácia dos compostos da presente invenção.
<Experimento 1>
Capacidade dos compostos de teste suprimirem hospedeiro de enxerto versus rejeição em camundongos *· Este experimento foi elaborado de acordo com o método descrito em
Transplantation, 55, No 3 (1993); 578-591. Baços de camundongos machos de 9 a 11 semanas de idade BALB/c foram coletados (CLEA JAPAN Inc., CHARLES RIVER JAPAN Inc., ou JAPAN SLC Inc.). Os baços foram colocados em uma salina tamponada de fosfato (PBS (-), NISSUI PHARMACEUTICAL Co., Ltd.) ou em um meio RPMI-1640 (GIBCO INDUSTRIES Inc. ou IWAKI GLASS Co., Ltd.) e foram ou passadas através de uma malha de aço inoxidável ou gentilmente comprimidos entre duas lâminas lisas deslizantes e depois passados através de uma peneira de células (70pm, Falcon), para formar uma suspensão de célula. A suspensão foi então centrifugada e o supernadante foi descartado. Um tampão isotônico de tricloreto de amônia foi adicionado à suspensão para alisar os eritrócitos. As células foram então centrifugadas e lavadas três vezes em meio PBS (-) ou RPMI-1640 e foram suspensas novamente em um meio RPMI-1640. A esta suspensão, mitomicina C (KYOWA HAKKO KOGYO Co., Ltd.) foi adicionada a uma concentração final de 25 pg/mL e a suspensão foi incubada por 30 minutos a 37° C em uma atmosfera com 5% de CO2. As células foram novamente centrifugadas e lavadas em meio PBS (-) ou RPMI-1640 e foram
35/37
suspensas novamente em um meio RPMI-1640 de forma que o meio contivesse células por mL de 2.5 x 108. Esta suspensão serviu como uma “suspensão de células de estímulo”. Usando-se uma agulha 27G junto com uma micro-seringa (Hamilton), 20 pL (5 x 106 células por camundongo) da suspensão de células de 5 estímulo foram injetados subcutaneamente na pata direita traseira de camundongos machos C3H/HeN de 7 a 9 semanas de idade (CLEA JAPAN Inc., CHARLES RIVER JAPAN Inc., ou JAPAN SLC Inc.). Um grupo de camundongos foi injetado com apenas meio RPMI-1640 para servir como controle normal. Quatro dias após a injeção, nódulos linfáticos poplíteos do lado direito foram 10 coletados e pesados em uma balança eletrônica Mettler AT201 (METTLER
TOLEDO Co., Ltd.). Cada animal recebeu intraperitonealmente um composto de teste uma vez por dia durante quatro dias consecutivos a partir do dia da injeção das células de estímulo (ou seja, um total de quatro vezes). Os controles receberam um veículo que tem a mesma composição que aquela usada na 15 preparação dos compostos de teste. Os resultados são mostrados na Tabela 11 abaixo.
Tabela 11
Exemplo, Dose Inibição Exemplo .Dose Inibição
No. (mg/kg) (%) No. (mg/kg) (%)
36 0.03 85 45 0.3 101
37 10 92 46 0.3 80
36 10 56 47 0.3 87
39 0.3 83 48 0.3 48
41 3 69 49 0.3 63
42 10 76 51 10 50
43 10 64
<Experimento 2>
Capacidade dos compostos de teste suprimirem hipersensibilidade do tipo retardado em camundongos.
Este experimento foi desenvolvido de acordo com o método descrito em Methods in Enzymoloqy, 300 (1999): 345-363. 1-fluor-2,4-dinitrobenzeno (DNFB,
NACALAI TESQUE Inc.) foi dissolvido em uma mistura de acetona e azeite de 25 oliva (acetona: azeite de oliva = 4:1) a uma concentração de 1% (v/v). 10 pL da solução de 1% de DNFB foram aplicados em cada perna traseira de
36/37
camundongos machos BALB/c (JAPAN SLC Inc. ou CHARLES RIVER JAPAN
Inc.) para sensibilização. A sensibilização foi feita por dois dias consecutivos (dia 0 e dia 1). No dia 5, os camundongos foram desafiados com o antígeno para induzir reações hipersensíveis do tipo retardado: primeiro, a espessura inicial de 5 cada orelha foi medida por um aferidor G de espessura com indicador (0.01-10 mm, OZAKI MFG Co., Ltd.) e um composto de teste foi administrado. Trinta minutos depois da administração, 10 pL de uma solução de 0.2% (v/v) DNFB foi aplicada às superfícies internas e externas da orelha direita de cada animal para
provocação do antígeno. A orelha esquerda de cada animal foi provocada apenas com o solvente. Vinte e quatro horas depois do desafio, o aumento na espessura da orelha foi medida em cada orelha e a diferença em espessura entre as orelhas direita e esquerda foi determinada para cada animal. O composto de teste foi dissolvido, ou suspenso, em água ultrapura e foi oralmente administrado a uma dosagem de 0.1 mL/10 g por peso corporal. Um grupo de 15 controle recebeu apenas água ultrapura. Os resultados são mostrados na Tabela abaixo:
Tabela 12
Exemplo No. Dose (mg/kg) Inibição (%)
36 1 86
37 30 87
39 3 55
49 30 81
<Experimento 3>
Atividades dos compostos de teste no modelo de transplante de pele em camundongos.
Efeitos dos compostos de testes foram examinados no modelo de transplante de pele em camundongos. O procedimento experimental teve como referência o método descrito no Journal of Experimental Bioloqy, 28, No. 3 (1951), 385-405.
Primeiro, removeu-se a camada de gordura e a panniculus carnosus da pele dorsal de camundongos machos DBA/2, que cortadas em forma de enxertos
37/37 • 10
circulares, com 8 mm de diâmetro. Em seguida, o leito de enxerto, uma área circular, com cerca de 8 mm de diâmetro, foi preparado nas costas de camundongos machos BALB/c anestesiados com um bisturi enquanto a pele era comprimida por meio de fórceps. Cada enxerto obtido dos camundongos DBA/2 foi colocado no leito de enxerto formado nas costas dos camundongos BALB/c e preso com uma fita de bandagem adesiva ao mesmo tempo em que era mantida no lugar por cima. Seis dias depois do transplante, a bandagem foi removida e o enxerto passou a ser observado diariamente. A atividade de cada composto foi avaliada com base na duração do período de sobrevivência do enxerto, que é definido como o número de dias para rejeição. Cada composto de teste foi dissolvido em água ultrapura e foi administrado oralmente uma vez por dia, a partir do dia do transplante. De uma forma semelhante, o grupo de controle recebeu apenas água ultrapura.
Os resultados são mostrados nas Figuras 1,2 e 3.
Como pode ser visto por esses resultados, os compostos da invenção pressente representados pela fórmula geral (1) provaram ser eficazes no modelo animal. Conforme apresentada, a presente invenção foi projetada em reconhecimento do fato de que os novos derivados do sulfeto de diarila, principalmente aqueles em que um dos grupos de arila inclui, em sua paraposição, uma cadeia carbônica com um grupo aminopropanodiol e outro dos grupos de arila inclui um substituinte em sua metaposição, exibem fortes efeitos imunosupressores eficazes, os compostos da presente invenção, têm grande potencial como profiláticos ou agentes terapêuticos contra a rejeição em transplantes de órgãos ou da medula óssea, em doenças auto-imunes, artrite reumatóide, psoríase, dermatite atópica, asma brônquica, polenose (febre do feno) e várias outras doenças.

Claims (10)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. “COMPOSTO OU SAL DO MESMO FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL” caracterizado por possuir a seguinte fórmula geral (1):
    5 onde R-ι é halogênio, trialometila, alcoxila possuindo de 1 a 4 átomos de carbono, benziloxila halogenada ou não substituída, fenetiloxila halogenada ou não substituída, fenilpropiloxila halogenada ou não substituída ou difenilmetiloxila halogenada ou não substituída ; R2 é hidrogênio, halogênio, trialometila, alquila inferior tendo de 1 a 7 átomos de carbono; R3 é hidrogênio, halogênio, 10 trifluorometila X é S, ou SO; e n é um número inteiro de 2 a 4.
    2. “COMPOSTO OU SAL DO MESMO FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL” de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por ter a fórmula (1 a):
    onde R2, R3 e n são como definidos na reivindicação 1.
    15 3. “COMPOSTO OU SAL DO MESMO FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL” de acordo com a reivindicação 2 caracterizado por R3 ser cloro.
    4. “COMPOSTO OU SAL DO MESMO FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL” de acordo com a reivindicação 2 caracterizado por R3 ser trifluorometil.
    5. “COMPOSTO OU SAL DO MESMO FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL”
    20 de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ter a fórmula (1 b):
    onde R2, R3 e n, são como definidos na reivindicação 1 e R4 é hidrogênio, halogênio.
    6. “COMPOSTO OU SAL DO MESMO FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL”
    25 de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por R3 ser cloro.
    Λ
    l.
    2/3
    7. “COMPOSTO OU SAL DO MESMO FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL” de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por R3 ser trifluorometil.
    8. “COMPOSTO OU SAL DO MESMO FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL” de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto da fórmula geral (1) ser
    1) 2-amino-2-[4-(3-benziloxilatiofenil)-2-clorofenil])propil-1,3-propanodiol;
  2. 2) 2-amino-2-[4-(3-benziloxilatiofenil)fenil]propil-1,3-propanodiol;
  3. 3) 2-amino-2-[4-(3-benziloxilatiofenil)-2-clorofenil]etil-1,3-propanodiol;
  4. 4) 2-amino-2-[4-(3-benziloxilatiofenil)-2-clorofenil)butil-1,3-propanodiol;
  5. 5) 2-amino-2-[4-(3-(3’-clorobenziloxila)tiofenil)-2-clorofenil]propil-1,3-propanodiol;
  6. 6) 2-amino-2-[4-(3-benziloxilatiofenil)-2-trifluorometilfenil]propil-1,3-propanodiol;
  7. 7) 2-amino-2[4-(3,5-bistrifluorometil-2-clorotiofenil)fenil]propil-1,3-propanodiol;
  8. 8) 2-amino-2-[4-(3-trifluorometiltiofenil)fenil]propil-1,3-propanodiol;
  9. 9) 2-amino-2[2-cloro-4-(3-trifluorometiltiofenil)fenil] propil-1,3-propanodiol ou
  10. 10) 2-amino-2-[2-trifluorometil-4-(34rifluorometiltiofenil)fenil]propil-1,3-propanodiol.
    9. -“COMPOSIÇÃO FARMACEUTICA”caracterizada por compreender como ingrediente ativo pelo menos um composto conforme definido pela reivindicação 1 e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
    10. -“COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA” de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato do composto da fórmula geral (1) possuir a seguinte fórmula geral (1a):
    onde R2, R3 e são como definidos na reivindicação 1.
    11.- “COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA” de acordo com a reivindicação 9 caracterizado pelo fato do composto da fórmula geral (1) possuir a seguinte fórmula geral (1 b) â
    3/3 onde R2, R3 e n são os mesmos conforme acima definido, e R4é hidrogênio, ou halogênio.
    5 12.- “COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA” de acordo com qualquer uma das reivindicações de 9 a 11 caracterizado por servir como agente profilático ou terapêutico contra doenças auto-imunes.
    13. - “COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA” de acordo com qualquer uma das reivindicações de 9 a 11 caracterizado por servir como profilático ou agente
    10 terapêutico contra artrite reumatóide.
    14. - “COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA” de acordo com qualquer uma das reivindicações de 9 a 11 caracterizado por servir como profilático ou agente terapêutico contra psoríase ou dermatite atópica.
    15. - “COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA” de acordo com qualquer uma das
    15 reivindicações de 9 a 11 caracterizado por servir como profilático ou agente terapêutico contra asma brônquica ou polenose (febre do feno).
    16. - “COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA” de acordo com qualquer uma das reivindicações de 9 a 11, caracterizado por servir como profilático ou agente terapêutico contra rejeição em transplantes de órgãos ou da medula óssea.
BRPI0212894A 2001-09-27 2002-09-25 composto ou sal do mesmo farmaceuticamente aceitável e composição farmacêutica BRPI0212894B8 (pt)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001-297411 2001-09-27
JP2001297411 2001-09-27
JP2002-216192 2002-07-25
JP2002216192 2002-07-25
PCT/JP2002/009865 WO2003029205A1 (fr) 2001-09-27 2002-09-25 Derive de sulfure de diaryle, son sel d'addition et immunosuppresseur

Publications (3)

Publication Number Publication Date
BR0212894A BR0212894A (pt) 2004-10-13
BRPI0212894B1 true BRPI0212894B1 (pt) 2019-07-30
BRPI0212894B8 BRPI0212894B8 (pt) 2021-05-25

Family

ID=26623111

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0212894A BRPI0212894B8 (pt) 2001-09-27 2002-09-25 composto ou sal do mesmo farmaceuticamente aceitável e composição farmacêutica

Country Status (15)

Country Link
US (1) US6960692B2 (pt)
EP (1) EP1431284B1 (pt)
JP (2) JP4217620B2 (pt)
KR (1) KR100913269B1 (pt)
CN (1) CN1329372C (pt)
AU (1) AU2002332289B2 (pt)
BR (1) BRPI0212894B8 (pt)
CA (1) CA2461212C (pt)
CY (1) CY1107272T1 (pt)
DE (1) DE60223699T2 (pt)
DK (1) DK1431284T3 (pt)
ES (1) ES2292809T3 (pt)
MX (1) MXPA04002679A (pt)
PT (1) PT1431284E (pt)
WO (1) WO2003029205A1 (pt)

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1585638A (zh) * 2001-09-14 2005-02-23 图拉里克公司 被连接的联芳基化合物
WO2003059880A1 (fr) 2002-01-11 2003-07-24 Sankyo Company, Limited Derive d'amino-alcool ou derive d'acide phosphonique et composition medicamenteuse les contenant
CN1652757B (zh) * 2002-05-16 2012-02-08 诺瓦提斯公司 Edg受体结合剂在癌症中的应用
MXPA05003080A (es) 2002-09-19 2005-06-15 Kyorin Seiyaku Kk Derivado de amino alcohol, sales de los mismos y agentes inmunosupresores.
PL408347A1 (pl) 2002-09-24 2014-08-18 Novartis Ag Kombinacja, zastosowanie kombinacji oraz zastosowanie agonisty receptora S1P
HUE028247T2 (en) 2003-04-08 2016-12-28 Novartis Ag A solid oral composition comprising S1P receptor agonist and sugar alcohol
ATE547395T1 (de) * 2003-04-30 2012-03-15 Novartis Pharma Gmbh Aminopropanol-derivate als modulatoren des sphingosin-1-phosphat-rezeptors
GB0320638D0 (en) 2003-09-03 2003-10-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0324210D0 (en) * 2003-10-15 2003-11-19 Novartis Ag Organic compounds
GB0329498D0 (en) * 2003-12-19 2004-01-28 Novartis Ag Organic compounds
GB0500020D0 (en) 2005-01-04 2005-02-09 Novartis Ag Organic compounds
JP2007186422A (ja) * 2004-01-28 2007-07-26 Astellas Pharma Inc アリールスルフィド誘導体
CN1921847B (zh) 2004-02-24 2010-06-16 三共株式会社 氨基醇化合物
EP1755680A1 (en) * 2004-05-03 2007-02-28 Novartis AG Combinations comprising a s1p receptor agonist and a jak3 kinase inhibitor
RU2396982C2 (ru) * 2004-07-16 2010-08-20 Киорин Фармасьютикал Ко., Лтд. Эффективный способ использования лекарственных средств и способ предотвращения выраженности побочных эффектов
TW200611687A (en) * 2004-07-29 2006-04-16 Sankyo Co Pharmaceutical compositions used for immunosuppressant
PL1773307T3 (pl) 2004-07-30 2015-03-31 Novartis Ag Preparaty 2-amino-1,3-propanodioli i ich analogów
US20060223866A1 (en) * 2004-08-13 2006-10-05 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for modulating sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor activity
RU2007109207A (ru) 2004-08-13 2008-09-20 Прикис Фамэсьютикэлс, Инк. (US) Соединения-модуляторы активности рецептора сфингозин-1-фосфата (варианты), фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения, и способ лечения нарушения, ассоциированного со сфингозин-1-фосфатом
BRPI0516337A (pt) * 2004-10-12 2008-04-29 Kyorin Seiyaku Kk processo para a produção de 2- amino-2-[4-(3-benziloxifeniltio) -2- (clorofenil} etil] - 1,3 - hidrocloreto de propanediol e hidratos dos mesmos e produtos intermerdiários para a produção dos mesmos
SG158096A1 (en) * 2004-11-29 2010-01-29 Novartis Ag Dosage regimen of an s1p receptor agonist
GB0504544D0 (en) 2005-03-04 2005-04-13 Novartis Ag Organic compounds
TWI418350B (zh) * 2005-06-24 2013-12-11 Sankyo Co 含有ｐｐａｒ調節劑之醫藥組成物的用途
GT200600350A (es) * 2005-08-09 2007-03-28 Formulaciones líquidas
PT2295049E (pt) * 2005-09-09 2015-03-02 Novartis Ag Tratamento de doenças auto-imunes
CA2624909C (en) 2005-10-07 2013-10-01 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for treating liver disease containing 2-amino-1,3-propanediol derivative as active ingredient, and method for treating liver disease
JP5044919B2 (ja) * 2005-10-07 2012-10-10 Ｊｎｃ株式会社 ベンゼン環にアルキル基を有する化合物、この化合物を含有する液晶組成物およびこの液晶組成物を含有する液晶表示素子
TWI389683B (zh) * 2006-02-06 2013-03-21 Kyorin Seiyaku Kk A therapeutic agent for an inflammatory bowel disease or an inflammatory bowel disease treatment using a 2-amino-1,3-propanediol derivative as an active ingredient
NZ571826A (en) 2006-04-11 2012-01-12 Novartis Ag HCV/HIV inhibitors and their uses
ES2491224T3 (es) * 2006-04-28 2014-09-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Compuesto de 2-aminobutanol y su uso para fines médicos
TW200815600A (en) 2006-08-04 2008-04-01 Daiichi Sankyo Co Ltd An enzyme for phosphorizing a medicine
MY146775A (en) * 2006-08-08 2012-09-28 Kyorin Seiyaku Kk Amino alcohol derivative and immunosuppressive agent having same as an active ingredient
RS53080B (en) 2006-08-08 2014-06-30 Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. AMINOPHOSPHORIC ACID ETHAR DERIVATIVE AND S1P RECEPTOR MODULATOR CONTAINING THE SAME AS THE ACTIVE INGREDIENT
KR20100021430A (ko) 2007-05-04 2010-02-24 노파르티스 아게 Ｓ1ｐ 수용체 조절제의 용도
ES2581879T3 (es) * 2007-06-14 2016-09-08 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Compuesto de amina y su uso farmacéutico
EP3120833A1 (en) 2007-10-12 2017-01-25 Novartis Ag Compositions comprising sphingosine 1 phosphate (s1p) receptor modulators
WO2009099174A1 (ja) * 2008-02-07 2009-08-13 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. アミノアルコール誘導体を有効成分とする炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤
AR070842A1 (es) 2008-03-17 2010-05-05 Actelion Pharmaceuticals Ltd Regimen de dosificacion para un agonista de receptor selectivo de s1p1
CA2718987C (en) * 2008-03-24 2016-03-08 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Method for crystallization of 2-amino-2-[2-[4-(3-benzyloxyphenylthio)-2-chlorophenyl]-ethyl]-1,3-propanediol hydrochloride
CN103396346A (zh) * 2008-05-19 2013-11-20 杏林制药株式会社 光学活性氨基醇衍生物的制备方法
TW201000109A (en) * 2008-05-20 2010-01-01 Kyorin Seiyaku Kk Agent for induction/maintenance of remission
HUE030424T2 (en) * 2008-07-23 2017-05-29 Arena Pharm Inc Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta [b] indol-3-ylacetic acid derivatives useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
EA019808B1 (ru) * 2008-08-18 2014-06-30 Новартис Аг Производные аминоспиртов, предназначенные для лечения демиелинизирующих периферических невропатий
ES2583630T3 (es) 2008-08-27 2016-09-21 Arena Pharmaceuticals, Inc. Derivados de ácido tricíclico sustituido como agonistas del receptor S1P1 útiles en el tratamiento de trastornos autoinmunes e inflamatorios
US20110182850A1 (en) 2009-04-10 2011-07-28 Trixi Brandl Organic compounds and their uses
US8512690B2 (en) 2009-04-10 2013-08-20 Novartis Ag Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors
SG176573A1 (en) 2009-07-09 2012-01-30 Kyorin Seiyaku Kk Diphenyl sulfide derivatives and medicines containing same as active ingredient
CN103221391B (zh) 2010-01-27 2018-07-06 艾尼纳制药公司 (R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸及其盐的制备方法
JP2013521301A (ja) 2010-03-03 2013-06-10 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｓ１ｐ１受容体修飾物質およびその結晶形の調製のためのプロセス
MA34285B1 (fr) * 2010-05-06 2013-06-01 Novartis Ag Traitement de maladies autoimmunes
MX2012012925A (es) * 2010-05-06 2012-12-17 Novartis Ag Regimen de dosificacion de derivados de sulfuro de diarilo.
WO2012015758A2 (en) * 2010-07-30 2012-02-02 Saint Louis University Methods of treating pain
MX2013003945A (es) 2010-10-08 2013-06-05 Novartis Ag Formulaciones de vitamina e como inhibidoras de sulfamida ns3.
WO2012073249A1 (en) 2010-12-01 2012-06-07 Arch Pharmalabs Limited A novel process for the preparation of 3-(benzyloxy)- benzenethiol, a key intermediate for the preparation of pharmaceutical drugs.
TWI519539B (zh) 2010-12-21 2016-02-01 Kyorin Seiyaku Kk Diphenyl sulfide derivatives and pharmaceuticals as an active ingredient thereof
CN102120720B (zh) * 2011-01-25 2013-05-22 上海华升生物科技有限公司 盐酸芬戈莫德的合成新方法
CN102863345A (zh) * 2011-07-06 2013-01-09 中国医学科学院药物研究所 胺基丙二醇类衍生物、其制备方法和其药物组合物与用途
ES2665312T3 (es) * 2012-04-18 2018-04-25 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Cristal de 4-(3 -benciloxifeniltio) - 2-cloro-1-(3 -nitropropil)benceno
ES2665336T3 (es) 2012-04-23 2018-04-25 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Compuesto amina y su uso para propósitos médicos
CN103113270A (zh) * 2012-11-26 2013-05-22 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 一种4-（3-苄氧基-苯基硫烷基）-2-氯-1-乙烯基苯的合成方法
LT2958624T (lt) * 2013-02-20 2021-08-10 Priothera Limited Transplantuotų pacientų transplantanto prieš šeiminiką ligos gydymas
EP2990055B1 (en) 2013-04-26 2019-06-05 Kyoto University Composition comprising a sphingosine-1-phosphate receptor 1 agonist for inhibiting formation and/or enlargement of cerebral aneurysm or for shrinking it
CN107405332A (zh) 2015-01-06 2017-11-28 艾尼纳制药公司 治疗与s1p1受体有关的病症的方法
US10301262B2 (en) 2015-06-22 2019-05-28 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline L-arginine salt of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta [b]indol-3-yl)acetic acid(Compund1) for use in SIPI receptor-associated disorders
MA47503A (fr) 2017-02-16 2021-04-21 Arena Pharm Inc Composés et méthodes pour le traitement de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin avec manifestations extra-intestinales
EP3582772A1 (en) 2017-02-16 2019-12-25 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis
EP3831370A4 (en) 2018-07-27 2022-04-27 Priothera Limited AGENT FOR INHIBITING THE RECURRENCE OF HEMATOLOGICAL MALIGNITY IN PATIENTS UNDERGOING HEMATOPOIETIC STEM CELL TRANSPLANTATION
EP3847158A1 (en) 2018-09-06 2021-07-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
EP4051250A1 (en) 2019-10-31 2022-09-07 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Combination of a cxcr7 antagonist with an s1p1 receptor modulator
AU2021424131A1 (en) 2021-01-28 2023-07-27 Priothera Limited Methods of treatment with s1p receptor modulators
EP4248958A3 (en) 2021-01-28 2024-01-03 Priothera SAS Methods of treatment with s1p receptor modulators
WO2023156506A1 (en) 2022-02-16 2023-08-24 Priothera Sas Methods of treatment with car cells in combination with s1p receptor modulators
EP4282407A1 (en) 2022-05-27 2023-11-29 Priothera SAS Treatment of cancer with s1p receptor agonists

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5284971A (en) * 1992-07-16 1994-02-08 Syntex (U.S.A.) Inc. 4-(3-cyclohexyl-4-hydroxy or-methoxy phenylsulfonyl) 3,5 dibromo phenyl acetic thyromimetic cholesterol-lowering agents
DK0627406T3 (da) * 1992-10-21 1999-07-12 Taito Co 2-Amino-1,3-propandiolforbindelser og immunundertrykkende midler
ATE271028T1 (de) * 1997-04-04 2004-07-15 Mitsubishi Pharma Corp 2-aminopropan-1,3-diol-verbindungen, ihre medizinische anwendung und zwischenprodukte zu ihrer synthese
EP1431275B1 (en) * 2001-09-27 2010-04-07 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Diaryl ether derivative, addition salt thereof, and immunosuppressant

Also Published As

Publication number Publication date
JP4917589B2 (ja) 2012-04-18
US6960692B2 (en) 2005-11-01
DK1431284T3 (da) 2008-02-18
PT1431284E (pt) 2008-01-21
BRPI0212894B8 (pt) 2021-05-25
DE60223699T2 (de) 2008-10-30
CY1107272T1 (el) 2012-11-21
DE60223699D1 (en) 2008-01-03
AU2002332289B2 (en) 2007-05-10
MXPA04002679A (es) 2004-07-30
ES2292809T3 (es) 2008-03-16
CN1561331A (zh) 2005-01-05
CN1329372C (zh) 2007-08-01
CA2461212A1 (en) 2003-04-10
EP1431284A4 (en) 2006-03-01
US20040254222A1 (en) 2004-12-16
CA2461212C (en) 2010-08-17
KR100913269B1 (ko) 2009-08-21
JP4217620B2 (ja) 2009-02-04
KR20040037107A (ko) 2004-05-04
EP1431284B1 (en) 2007-11-21
EP1431284A1 (en) 2004-06-23
JP2009040794A (ja) 2009-02-26
JPWO2003029205A1 (ja) 2005-01-13
WO2003029205A1 (fr) 2003-04-10
BR0212894A (pt) 2004-10-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0212894B1 (pt) Composto ou sal do mesmo farmaceuticamente aceitável e composição farmacêutica
JP4152884B2 (ja) ジアリールエーテル誘導体とその付加塩及び免疫抑制剤
ES2694685T3 (es) Profármacos solubles en agua cargados positivamente de ácidos n-arilantranílicos con muy rápida velocidad de penetración en la piel
KR100655808B1 (ko) 혈관 손상제로서 콜치놀 유도체, 그것의 용도 및 제조 방법
AU2007244903B2 (en) Diazeniumdiolated non-steroidal anti-inflammatory drugs, compositions thereof, and related methods
US5962516A (en) Immunosuppressive compounds and methods
JPH10508858A (ja) 改良抗ウイルス性プロドラッグ
CN107652239B (zh) N-取代咪唑羧酸酯类化合物、制备方法及用途
JP2009543813A (ja) 非ステロイド系抗炎症薬の硫化水素誘導体
AU3158800A (en) Nitroxyderivatives having antiinflammatory, analgesic and antithrombotic activity
JPS6212754A (ja) Ｐａｆ合成阻害剤として有用なリン脂質類似体
AU2014335859B2 (en) Chromene derivatives substituted by alkoxide as inhibitors of the TCR-Nck interaction
AU2004268865B8 (en) Condensed ring compound and use thereof
LU81554A1 (de) Alkylthiophenoxyalkylamines
CA1265159A (en) Gem-dihalo-1,8-diamino-4-aza-octanes
NL8201320A (nl) Ester van mercapto-acylcarnitinen, werkwijze ter bereiding van en famaceutische preparaten, die deze esters bevatten.
BR112012022349B1 (pt) Composto, método para tratar uma doença, e, processo
WO1997028803A1 (en) Hydroxynonyladenine analogs with enhanced lipophilic and anti-ischemic traits
RU98106098A (ru) Ортозамещенные бензоилгуанидины, способ их получения, применение их в качестве лекарственного средства или диагностикума, а также содержащее их лекарственное средство
PT93725A (pt) Processo para a preparacao de derivados de benzopirano anti-hipertensivos
JPS6049185B2 (ja) グアニジノ安息香酸誘導体
JPS58110564A (ja) α，α−ビス置換トルエン誘導体およびそのセイゾウホウ

Legal Events

Date Code Title Description
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 30/07/2019, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. (CO) 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 30/07/2019, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS

B25G Requested change of headquarter approved

Owner name: KYORIN PHARMACEUTICAL CO., LTD. (JP)

B16C Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 25/09/2002 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF

B21F Lapse acc. art. 78, item iv - on non-payment of the annual fees in time

Free format text: REFERENTE A 20A ANUIDADE.

B24J Lapse because of non-payment of annual fees (definitively: art 78 iv lpi, resolution 113/2013 art. 12)

Free format text: EM VIRTUDE DA EXTINCAO PUBLICADA NA RPI 2689 DE 19-07-2022 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDA A EXTINCAO DA PATENTE E SEUS CERTIFICADOS, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013.