BG64704B1 - Метод за получаване на циталопрам - Google Patents
Метод за получаване на циталопрам Download PDFInfo
- Publication number
- BG64704B1 BG64704B1 BG105457A BG10545701A BG64704B1 BG 64704 B1 BG64704 B1 BG 64704B1 BG 105457 A BG105457 A BG 105457A BG 10545701 A BG10545701 A BG 10545701A BG 64704 B1 BG64704 B1 BG 64704B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- formula
- citalopram
- compound
- ring
- thiazoline
- Prior art date
Links
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 title claims abstract description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 40
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 title claims abstract description 39
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 11
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims abstract description 9
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 239000002243 precursor Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000003999 initiator Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims abstract description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 34
- -1 [3- (dimethylamino) propyl] -magnesium halide Chemical class 0.000 claims description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 24
- QTWUWCFGWYYRRL-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 QTWUWCFGWYYRRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 14
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 9
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical group NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 claims description 7
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 6
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 5
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 claims description 5
- 150000003511 tertiary amides Chemical class 0.000 claims description 5
- MUVJHJAKRTYJRP-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-1-yl]-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C=1C=C2C(CCCN(C)C)(C=3C=CC(F)=CC=3)OCC2=CC=1C1=NCCO1 MUVJHJAKRTYJRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 claims description 4
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000003549 thiazolines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 3
- PCCDWPAOUMBBAI-UHFFFAOYSA-N 5-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C=1C=C2C(=O)OCC2=CC=1C1=NCCO1 PCCDWPAOUMBBAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical group 0.000 claims 1
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 15
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WIHMBLDNRMIGDW-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile;hydron;bromide Chemical compound [Br-].O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCC[NH+](C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WIHMBLDNRMIGDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960000584 citalopram hydrobromide Drugs 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 5
- 229960003151 mercaptamine Drugs 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 229940058020 2-amino-2-methyl-1-propanol Drugs 0.000 description 4
- RUMSGGUQDBKXJG-UHFFFAOYSA-N 5-(4,4-dimethyl-5h-1,3-oxazol-2-yl)-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound CC1(C)COC(C=2C=C3COC(=O)C3=CC=2)=N1 RUMSGGUQDBKXJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran-1(3H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MSKKJGFFOUBALZ-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(4,4-dimethyl-5h-1,3-oxazol-2-yl)-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-1-yl]-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C=1C=C2C(CCCN(C)C)(C=3C=CC(F)=CC=3)OCC2=CC=1C1=NC(C)(C)CO1 MSKKJGFFOUBALZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEEGWTLAFIZLSF-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 XEEGWTLAFIZLSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003504 2-oxazolinyl group Chemical group O1C(=NCC1)* 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- HNWLPTIKBKJXOX-UHFFFAOYSA-N n-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carboxamide Chemical compound OCC(C)(C)NC(=O)C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 HNWLPTIKBKJXOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 150000002918 oxazolines Chemical class 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXCRMKYHFFMNPT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C2=CC=C(C#N)C=C2CO1 YXCRMKYHFFMNPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SISKIIQYMAHODG-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-3H-2-benzofuran-5-carboxylic acid hydrochloride Chemical group Cl.OC(=O)C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 SISKIIQYMAHODG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHFJUXYUXQYZSH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-methylpropane-1-thiol Chemical compound CC(C)(N)CS WHFJUXYUXQYZSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRHBUJIXNLOLOF-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-1h-2-benzofuran-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)OC(=O)C2=C1 FRHBUJIXNLOLOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUSPXLCLQIZFHL-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound BrC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 IUSPXLCLQIZFHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- KTGRHKOEFSJQNS-UHFFFAOYSA-N Citalopram Oxalate Chemical compound OC(=O)C(O)=O.O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 KTGRHKOEFSJQNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical group O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-Serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N Theophylline Natural products O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-MHPPCMCBSA-N [(4r)-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanesulfonic acid Chemical compound C1C[C@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-MHPPCMCBSA-N 0.000 description 1
- NDYLAABPGFMVIY-UHFFFAOYSA-M [Cl-].CN(C)CCC[Mg+] Chemical compound [Cl-].CN(C)CCC[Mg+] NDYLAABPGFMVIY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ALIGTYPNWJPIKT-UHFFFAOYSA-M [Cl-].FC1=CC=C([Mg+])C=C1 Chemical compound [Cl-].FC1=CC=C([Mg+])C=C1 ALIGTYPNWJPIKT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000004533 benzofuran-5-yl group Chemical group O1C=CC2=C1C=CC(=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000003226 decolorizating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000012432 gingerbread Nutrition 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012155 injection solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- BRKADVNLTRCLOW-UHFFFAOYSA-M magnesium;fluorobenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].FC1=CC=[C-]C=C1 BRKADVNLTRCLOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NGPAITITALWALP-UHFFFAOYSA-M magnesium;n,n-dimethylpropan-1-amine;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CN(C)CC[CH2-] NGPAITITALWALP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFLGSKRGOWRGBR-UHFFFAOYSA-N phthalane Chemical class C1=CC=C2COCC2=C1 SFLGSKRGOWRGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005506 phthalide group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N thiazoline Chemical compound C1CN=CS1 CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/14—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до метод за получаване на циталопрам или всеки от неговите енантиомери и техните присъединителни с киселина соли. По метода се третира съединение с формула@в която Х е О или S; R1-R2 са поотделно независимо избрани от водород и С1-6 алкил, или R1 и R2 заедно образуват С2-5 алкиленова верига и по този начин формират спиро-пръстен; R3 е избран от водород и С1-6 алкил, R4 е избран от водород, С1-6 алкил, карбоксигрупа или нейна прекурсорна група, или R3 и R4 заедно образуват С2-5 алкиленова верига и по този начин формират спиропръстен, с дехидратиращо средство или в даден случай, когато Х е S, тиазолиновият пръстен се разцепва термично или се третира в присъствието на радикалов инициатор до получаване на циталопрам. Изобретението се отнася също до междинни съединения, използвани в новия метод за получаване на циталопрам, както и до циталопрам, получен по новия метод.
Description
Настоящото изобретение се отнася до метод за получаване на известното антидепресантно лекарство циталопрам, 1-[3-(диметиламино)пропил]1 -(4-флуорофенил)-1,3-дихидро-5-изобензофуранкарбонитрил.
Предшестващо състояние на техниката
Циталопрам е известно антидепресантно лекарство, което се намира на пазара от няколко години и притежава следната структурна формула
I
Той е селективен централно действащ инхибитор на повторното усвояване на серотонин (5хидрокситриптамин; 5-НТ), притежаващ антидепресивна активност. За антидепресивната активност на съединението се съобщава в редица публикации, например J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277-295 и A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987,75,478-486. Разкрива се също така, че съединението показва ефект при лечението на деменция и сърдечно-съдови смущения, ЕР-А 474580.
Циталопрам е разкрит първо в DE 2,657,271, съответстващ на US 4,136,193. Тази патентна публикация описва получаването на циталопрам по един метод и излага втори метод, който може да бъде използван за получаване на циталопрам.
Съгласно описания метод съответният 1-(4флуорофенил)-1,3-дихидро-5-изобензофуранкарбонитрил се привежда във взаимодействие с 3-(N,Nдиметиламино)пропилхлорид в присъствието на метилсулфинилметид като кондензиращо средство. Изходното вещество се получава от съответното 5бромно производно при взаимодействие с меден цианид.
Съгласно втория метод, който е изложен в общи линии, циталопрам може да бъде получен чрез затваряне на пръстена на съединението с формула:
F
П в присъствието на дехидратиращо средство и следваща замяна на 5-бромо групата с циано с използване на меден цианид. Изходното вещество с формула II се получава от 5-бромофталид в две последователни Гринярови реакции, а именно съответно с 4-флуорофенилмагнезиев хлорид и Ν,Ν-диметиламинопропилмагнезиев хлорид.
Един нов и неочакван метод и междинно съединение за получаване на циталопрам са описани в US 4,650,884, съгласно който междинно съединение с формула
Ш се подлага на реакция на затваряне на пръстена чрез дехидратация със силна сярна киселина с цел да се получи циталопрам. Междинното съединение с формула III се получава от 5-цианофталид посредством две последователни Гринярови реакции, а именно съответно с 4-флуорофенилмагнезиев халогенид и Ν,Ν-диметиламинопропил-магнезиевхалогенид.
В международни патентни заявки №№ WO 98/019511, WO 98/019512 и WO 98/019513 са разкрити други методи. WO 98/019512 и WO 98/019513 се отнасят до методи, при които 5-амино-, 5-карбоксиили 5-(втор-аминокарбонил)фталид се подлага на две последователни Гринярови реакции - затваряне на пръстена и превръщане на полученото 1,3-дихидроизобензофураново производно в съответното 5-циано съединение, т.е. циталопрам. Международна патентна заявка No. WO 98/019511 разкрива метод за производството на циталопрам, при който (4-заместено-2-хидроксиметилфенил-(4-флуорофенил)-меганолово съединение се подлага на затваряне на пръстена, полученият 5-заместен 1-(4-флуо2 рофенил)-1,3-дихвдроизобензофуран се превръща в съответното 5-цианово производно и се алкилира с (З-диметиламино)пропилхалогенид, с цел да се получи циталопрам.
Накрая, в US 4,943,590 са разкрити методи за получаване на отделните енантиомери на циталопрам, от които се вижда, че затварянето на пръстена на междинното съединение с формула III може да се извърши с база през лабилен естер.
Сега беше установено, че циталопрам може да бъде получен с висок добив като много чист продукт по нов метод, при който евентуално заместен 2-[1 -[3-(диметиламино)прош1л]-1 -(4-флуорофенил )-
1,3-дихидроизобензофуран-5-ил]оксазолин или -тиазолин се превръща в един етап в циталопрам, практически без протичане на нежелани странични реакции.
Беше установено също, че е възможно да се получи евентуално заместено 2-[ 1 -[3-(диметиламино)пропил]-1-(4-флуорофенил)-1,3-дихидроизобензофуран-5-ил]оксазолиново или -тиазолиново междинно съединение, като се излезе направо от 5-карбоксифталид, чрез получаване на неговия амид с евентуално заместен 2-хидроксиетиламин или 2-меркаптоетиламин и затваряне на пръстена. Междинните оксазолини и тиазолини са стабилни в условията на Гринярова реакция.
Техническа същност на изобретението
В съответствие с това, настоящото изобретение се отнася до нов метод за получаване на циталопрам, неговите енантиомери и техните киселинно присъединителни соли, включващ третиране на съединение с формула
IV » където X е О или S;
R.-R, са поотделно независимо избрани от водород и С|ч. алкил, или R! и Rj заедно образуват С25 алкиленова верига, и по този начин формират спиропръстен; R3 е избран от водород и С16 алкил, R4 е избран от водород, С| 6 алкил, карбокси група или нейна прекурсорна група, или R, и R4 заедно образуват С2 5 алкиленова верига и по този начин формират спиропръстен; с дехидратиращо средство или алтернативно, когато X е S, термично разцепване на тиазолиновия пръстен или третиране с радикалов инициатор като пероксид или със светлина до образуване на циталопрам, притежаващ формула
I под формата на база или нейна киселинно присъединителна сол и след това евентуално превръщане на споменатата база или споменатата киселинно присъединителна сол в техни фармацевтично приемливи соли.
Дехидриращото средство може да бъде всяко подходящо дехидриращо средство, използвано обичайно в практиката, например като фосфорокситрихлорид, тионилхлорид, фосфорпентахлорид, полифосфорна киселина (РРА) и Р4О|0. Реакцията може да се извърши в присъствието на органична база като пиридин.
Алтернативно, дехидриращото средство може да бъде Вилсмайеров реактив, а именно съединение, което се получава при взаимодействие на хлориращ реагент, за предпочитане киселинен хлорид, например фосген, оксалилхлорид, тионилхлорид, фосфороксихлорид, фосфорпентахлорид, трихлорометил-хлороформат, наричан за краткост “дифосген”, или бис(трихлорометил)карбонат, наричан също за краткост “трифосген”, с третичен амид като Ν,Ν-диметилформамид или а Ν,Ν-диалкилалканамид, например Ν,Ν-диметилацетамид. Класически Вилсмайеров реактив е хлорометилендиметилиминохлоридът. Вилсмайеровият реактив за предпочитане се получава in situ чрез прибавяне на хлориращия реагент към смес, съдържаща изходното оксазолиново или тиазолиново производно с формула IV и третичния амид.
Когато X е S и превръщането на тиазолиновата група в циано група е направено чрез термично превръщане, термичното разлагане на съединение IV за предпочитане се извършва в безводен органичен разтворител, по-предпочитано непротонен полярен разтворител като Ν,Ν-диметилформамид, карбоксифталид и трансформирано до циталопрам и неговите соли по метод, включващ:
(а) взаимодействие на функционално производно на 5-карбоксифталид с формула
Ν,Ν-диметилацегамид, димегилсулфоксид или ацетонитрил. Температурата, при която термичното разлагане превръща 2-тиазолиловата група в циано група е между 60 и 140°С. Термичното разлагане може да се проведе успешно при кипене в подходящ разтворител, за предпочитане ацетонитрил. Уместно е, термичното разцепване да се извърши в присъствието на кислород или окислител. Съединения с формула IV, където X е S и R4 е карбокси група или прекурсор на карбокси група могат също така да бъдат превърнати в циталопрам чрез третиране с радикалов инициатор като светлина или пероксиди.
В един друг аспект изобретението се отнася до горния метод, при който съединението с формула IV е под формата на S-енантиомер.
В друг аспект настоящото изобретение се отнася до циталопрам и S-циталопрам, произведен по метода от изобретението и антидепресантен фармацевтичен състав, включващ циталопрам или S-циталопрам, произведен по метода от изобретението.
Съгласно настоящото изобретение изненадващо беше открито, че оксазолиновата или тиазолиновата група могат да бъдат въведени на 5-позиция на фталид и че остават стабилни по време на следващите реакции.
Освен това беше установено, че 1,1 -дизаместената изобензофуранкарбонилна група в междинното съединение с формула IV е изненадващо стабилна и че реакцията на 2-[ 1 -[3-(диметиламино)пропил]-1 -(4-флуорофенил)-1,3-дихидроизобензофуран-5-ил]оксазолина или -тиазолина с дехидратиращо средство, по-специално с Вилсмайеров реагент, до получаване на съответния нитрил, т.е. циталопрам, може да се извърши при температури по-високи от тези, описани в литературата във връзка с такива реакции на дехидратиране.
Установено беше също така, че поради общата стабилност на евентуално заместената 2-оксазолинилова или 2-тиазолинилова група и 1,1 -дизаместената изобензофуранилова група е възможно да се получи 2-[ 1 -[3-(диметиламино)пропил]-1 -(4флуорофенил)-1,3-дихидроизобензофуран-5-ил]оксазолиново или -тиазолиново междинно съединение IV и следователно циталопрам и неговите соли в чиста форма, като се излезе направо от 5-карбоксифталид.
По метода от изобретението се получава циталопрам с висок добив под формата на чист продукт, като с това се съкращават скъпите процеси на пречистване.
Съгласно настоящото изобретение съединението с формула IV може да бъде получено от 5-
О (V) с 2-хидрокси- или 2-меркаптоетанамин с формула
(VI), в която X, R,-R4 са съгласно дефинираното по-горе, (Ь) подлагане на така получения амид с формула
О (VII), в която X, R,-R4 са съгласно дефинираното по-горе, на затваряне на пръстена чрез дехидратация;
(с) подлагане на така получения 2-( 1 -оксо-13дихидроизобензофуран-5-ил)оксазолин или -тиазолин с формула
(VID), в която X, R,-R4 са съгласно дефинираното по-горе, на две последователни Гринярови реакции - първата с флуорофенилмагнезиев халогенид и втората in situ с [3-(диметиламино)пропил]-магнезиев халогенид;
(d) подлагане на така получения 2-[3-хидроксиметил-4-[( 1 -(4-флуорофенил)-1 -хидрокси-[4-(диметил-амино)бутил]фенил]оксазолин с формула
по-горе, на затваряне на пръстена чрез дехидратация;
(е) взаимодействието на така получения 2-[ 1 [3-(диметиламино)-пропил]-1 -(4-флуорофенил)-1,3дихидроизобензофуран-5-ил]оксазолин или -тиазолин с формула
IV >
в която X, R,-R4 са съгласно дефинираното по-горе, с дехидратиращо средство или алтернативно, ако X е S, подлагане на съединението с формула IV на реакция на термично разлагане или третиране с радикалов инициатор; и изолиране на така получения циталопрам под формата на негова свободна база или на нейна киселинно присъединителна сол; и (f) евентуално превръщане на споменатата свободна база или споменатата киселинно присъединителна сол в тяхна фармацевтично приемлива сол.
Цялостният синтез на циталопрам, както е описан по-горе, включва използването на нови междинни съединения за получаване на междинните оксазолини или тиазолини чрез взаимодействие на 5карбоксифталид с евентуално заместен етаноламин или меркаптоетиламин и затваряне на пръстена на така получения амид.
Функционалното производно на 5-карбоксифталид, използвано в етап (а), е неговият киселинен халогенид, анхидрид, смесен анхидрид, активен естер, например 4-нитрофенилестерът или свободна киселина, подходящо активирани, например с дициклохексилкарбодиимид. Предпочитано функционално производно е киселинният хлорид, който може да бъде получен чрез взаимодействие на свободната киселина с тионилхлорид и веднага след това реакция in situ с 2-хидроксиетиламин или 2-меркаптоетиламина с формула VI. 5-карбоксифталидьт може да бъде получен от 5-цианофталида.
Друго подходящо функционално производно е смесеният анхидрид с моноестер на карбонова киселина, за предпочитане с моноетилестер на карбонова киселина, който може да бъде получен от 5карбоксифгалид и етил хлороформат и директно взаимодействие in situ с 2-хидроксиетиламина или 2-меркаптоетиламин с формула VI.
В изходното вещество с формула VI, R,-R4 са за предпочитане избрани от метил етил или водород или една от двойките R, и Rj или R, и R4 са свързани съответно, образувайки 1,4-бутиленова или 1,5пентиленова група. Най-предпочитано R, и R, и Rj и R4 са съответно еднакви. Предпочитаните реагенти са 2-амино-2-метил-1 -пропанол, 2-амино-2-метил-1пропантиол, 2-амино-З-хидрокси-пропионова киселина (R,S-cepHH, R-серин, и S-серин) и R,S-UHcreHH, R-цистеин и S-цистеин. Съединенията с формула VI са търговски продукти или могат да бъдат получени от съединения, които са търговски продукти, по конвенционалните методи.
Взаимодействието на функционалното производно на 5-карбоксифталид (V) с етаноламин или меркаптоетиламин VI се извършва при температура 10-40°С, за предпочитане при 15-25°С в непротонен органичен разтворител като етер, например метилтрет-бутилетер, тетрахидрофуран или диоксан, кетон, например ацетон или метилизобутилкетон, въглеводород, например толуен, или хлориран разтворител, например дихлорометан, 1,2-дихлороетан или 1,1,1-трихлороетан. Когато функционалното производно е хлорид, се предпочита използването на въглеводород, обикновено толуен, а когато функционалното производно е смесен анхидрид, се предпочита използването на кетон, обикновено ацетон. Реакцията протича по обичайния начин за получаване на амиди. Когато обаче активираното киселинно производно е 5-карбоксифталидхлорид, реакцията протича удачно в присъствието на неорганична база като натриев или калиев карбонат; докато когато като функционално производно е използван например смесеният анхидрид с моноетилестер на карбонова киселина, може да бъде използвана органична база като триетиламин.
В етап (b), амидът с формула VII се подлага на реакция на затваряне на пръстена чрез дехидратация, за предпочитане чрез третиране с тионилхлорид. Амидът с формула V се прибавя към дехидриращото средство при ниска температура, което ще рече по-ниска от 10°С, за предпочитане по-ниска от 5°С, и най-добре между -10 и 3°С. Когато се използва тионилхлорид, благоприятната температура е пониска от 0°С, за предпочитане около -10°C. Впоследствие температурата се оставя да се повиши до 20°С и реакцията завършва при температура20-40°С, за предпочитане при 25-35°С, и най-предпочитано при 28 до ЗО°С.
Когато като дехидратиращо средство се използва тионилхлорид 2-( 1 -оксо-1,3-дихидроизобензофуран-5-ил)оксазолинът или -тиазолинът с формула VIII се получава под формата на хидрохлорид, който може да бъде изолиран чрез разреждане с етерен разтворител, за предпочитане тетрахидрофуран. Съответната база може да бъде изолирана чрез утаяване из воден алкален разтвор иа хидрохлорида.
Горните етапи (а) и (Ь) могат да бъдат проведени като едностепенен процес, а именно без изолиране на амида с формула VII.
В етап (с) така полученото съединение с формула VIII се подлага на две последователни гринярови реакции. По-специално, то се привежда във взаимодействие при обичайните условия с 4-флуорофенилмагнезиев халогенид, като подходящи са хлоридът или бромидът, за предпочитане бромидът, и за предпочитане с използване на тетрахидрофуран като разтворител. Реакционната смес след това се третира с [3-(диметиламино)пропил]магнезиев халогенид, като подходящи са хлоридът или бромидът, за предпочитане хлоридът, разтваря се в същия разтворител, използван за предишната гринярова реакция, за предпочитане тетрахидрофуран, при използване на обичайните условия за гринярова реакция.
Т ака полученият 2-[3-хидроксиметил-4-[( 1 -(4флуорофенил)-1 -хидрокси-[4-(диметиламино)бутил]фенил]оксазолин или -тиазолин с формула IX може да бъде изолиран по конвенционалните методи.
В етап (d) затваряне на пръстена на съединение IX се извършва чрез отделяне на една молекула вода. Това отделяне може да се извърши с киселина или с база през лабилен естер. Киселинното затваряне на пръстена се извършва с неорганична киселина, като сярна или фосфорна киселина, или с органична киселина, като метилсулфонова, р-толуенсулфонова или трифлуорооцетна киселина. Базичното затваряне на пръстена се извършва през лабилен естер, като метансулфонил-, р-толуенсулфонил-,
10-камфорсулфонил-, трифлуороацетил- или трифлуорометансулфонилестер в присъствието на база, като триетиламин, диметиланилин, пиридин и др. Реакцията се извършва в инертен разтворител, за предпочитане с охлаждане, по-специално около 0°С и за предпочитане се извършва по едноетапен метод, а именно с естерификация в присъствието на база.
В етап (е) третирането на съединението с формула IV с дехидратиращото средство се извършва както е описано по-горе. Взаимодействието на съединението с формула IV, като свободна база или тяхна сол, с вилсмайеровия реактив се извършва в безводен органичен разтворител. Безводният органичен разтворител може да бъде неполярен разтворител като въглеводород, например толуен или ксилен, или полярен разтворител, или може да бъде Ν,Νдиметилформамид или Ν,Ν-диметилацетамид, които образуват вилсмайеровия реактив, където третичният амид участва най-малко в стехиометрично количество по отношение на киселинния хлорид, за предпочитане в излишък, например в двойно на стехиометричното количество. Прибавянето на хлориращо средство обикновено се прави при ниска температура, но самата реакция протича при температура 80-150°С, за предпочитане 90-130°С, или повече предпочитано 100-120°С. Тези температурни граници позволяват реакцията да завърши за 4 h и поспециално за 30-60 min.
Затваряне на пръстена в етап d) и следващата дехидратация за превръщането на оксазолина или тиазолина в CN в етап е) в едно предпочитано изпълнение могат да бъдат извършени в един етап без изолиране на междинното съединение с формула IV, например чрез използване на тионилхлорид като дехидриращо средство.
Както беше изложено по-горе, така полученият циталопрам може да бъде изолиран под формата на свободна база или нейна сол и се превръща в избрания краен продукт, за предпочитане циталопрам хидробромид.
Методът от настоящото изобретение дава възможност за получаването на циталопрам и на негови соли, като се излезе от съединения, носещи оксазолинови или тиазолинови групи, които представляват значителни и директни прекурсори на циано групата, стабилни в условията на гринярова реакция. Термичното разлагане на оксазолиновите или тиазолиновите групи в съединението с формула IV може да бъде много просто и удобно.
Освен това методът от настоящото изобретение дава възможност за получаването на двата енан6 тиомера на циталопрам и техните соли, като се излезе от съответните енантиомери на съединението с формула IV или, когато се използва пълния синтез, като се излезе от 5-карбоксифталид чрез разделяне на съединението с формула IX. Особено подходящи са съединения с формула IV или IX, в които R, и R4 представляват метил и R, и Rj са водород.
Междинните съединения с формула IV и IX под формата на енантиомери могат да бъдат получени с използване на традиционните методи на разделяне или както е описано в US 4,943,590.
Благоприятно е съединенията с формула IX да се третират под формата на рацемат с оптично активна киселина, например с (-)- или (+)-винена киселина или (-)- или (+)-камфор- 10-сулфонова киселина, за да бъде разделена сместа от диастереоизомерни соли и да се изолира оптично активното съединение с формула IX под формата на свободна база или като нейна сол.
Пълният синтез на циталопрам и на неговите соли направо от 5-карбоксифталид представлява предпочитано изпълнение и включва редица междинни съединения, които са следващ обект на настоящото изобретение.
Така, съгласно други негови обекти изобретението се отнася до съединенията с формула IV, които могат да бъдат получени съгласно етап (d) и съединенията с формула VIII и IX, получени съгласно етапи (Ь) и (с).
Солите на съединенията IV, VIII и IX могат да бъдат всяка киселинна присъединителна сол, в това число фармацевтично приемливи киселинно присъединителни соли, например хидрохлорид, хидробромид.
Други реакционни условия, разтворители, и др. са конвенционалните условия за такива реакции и могат лесно да бъдат определени от специалиста в тази област.
Съединението с обща формула I може да бъде използвано като свободна база или като негова фармацевтично приемлива киселинна присъединителна сол. Като киселинно присъединителни соли могат да бъдат използвани соли, получени с органични или неорганични киселини. Примери за такива органични соли са тези с малеинова, фумарова, бензоена, аскорбинова, янтарна, оксалова, бисметиленсалицилова, метансулфонова, етандисулфонова, оцетна, пропионова, винена, салицилова, лимонена, глюконова, млечна, ябьлчена, бадемена, канелена, цитраконова, аспартова, стеаринова, палмитинова, итаконова, гликолова, р-аминобензоена, глутамова, бензенсулфонова и теофилиноцетна киселина, както и 8-халотеофилините, например 8-бромотеофилин. Примери за такива неорганични соли са тези със солна, бромна, сярна, сулфаминова, фосфорна и азотна киселина.
Киселинно присъединителните соли на съединенията могат да бъдат получени по известни в практиката методи. Базата се привежда във взаимодействие или с изчислено количество киселина в смесващ се с вода разтворител, като ацетон или етанол, със следващо изолиране на солта посредством концентриране и охлаждане, или с излишък от киселината в несмесващ се с вода разтворител, като етил етер, етилацетат или дихлорометан, с естествено отделяне на солта.
Фармацевтичните състави от изобретението могат да бъдат прилагани по всеки подходящ начин и във всяка удобна форма, например орално под формата на таблетки, капсули, прахове или сиропи, или парентерално под формата на обичайните стерилни разтвори за инжектиране.
Фармацевтичните състави от изобретението могат да бъдат получени по конвенционалните за тази област на техниката методи. Например таблетки могат да бъдат получени чрез смесване на активната съставка с ординерните адюванти и/или разредители и следващо пресоване на сместа на традиционните таблетиращи машини. Примерите за адюванти или разредители включват царевично нишесте, картофено нишесте, талк, магнезиев стеарат, желатин, лактоза, смоли и др. Могат да бъдат използвани всякакви други адюванти или добавки - оцветители, ароматизатори, консерванти и др., при условие че са съвместими с активните съставки.
Разтвори за инжектиране могат да бъдат получени чрез разтваряне на активната съставка и евентуалните добавки в част от разтворителя за инжектиране, за предпочитане стерилна вода, допълване на разтвора до желания обем, стерилизиране на разтвора и напълването му в подходящи ампули или флакони. Могат да бъдат прибавени всякакви подходящи добавки, използвани обичайно в практиката, като средства за тоничност, консерванти, антиоксиданти и други.
Примери за изпълнение на изобретението
Изобретението се илюстрира допълнително със следните примери.
Пример 1.
Получаване на циталопрам хидробромид
Към смес от 4,4-диметил-2-[ 1 -(3-(диметиламино)пропил]-1 -(4-флуорофенил)-1,3-дихидроизо7 бензофуран-5-ил]оксазолин (19 g, 0.0479 mol) в Ν,Νдиметилформамид (50 ml), охладена до -20°С, се прибавят 8.93 ml РОСЦ, (0.0958 mol), като не се допуска температурата да се повиши над -10°С. В края на прибавянето температурата се оставя да се повиши до 10-15°С, след което сместа се загрява при 1 ΙΟΙ 15°С в продължение на 45-60 min и веднага след това се охлаждало 20-25°С. Сместа е третира с 80 ml дейонизирана вода и pH се настройва на 9 чрез прибавяне на концентриран разтвор на амониев хидроксид. Продуктът се екстрахира щателно с толуен чрез провеждане на операцията четирикратно съответно с 80,60,50 толуен (40 ml), след което органичните фази се събират и обезцветяват чрез третиране с дървесен въглен в продължение на 30 min. Въгленът се отделя чрез филтруване и разтворителят се изпарява, оставяйки 13.5 g масло. Маслообразният остатък се разтваря в 80 ml ацетон и полученият разтвор се третира с 48% разтвор на НВг (4 ml). Така получената смес се концентрира във вакуум, маслообразният остатък се разтваря в ацетон (40 ml) и разтворът се оставя да отстои една нощ при 4-5°С. Твърдата фаза се отфилтрува, измива се първо с толуен и след това с ацетон и се изсушава. Така се получават 9.4 g, циталопрам хидробромид.
Матерните луги се концентрират до сухо, остатъкът се разтваря в 20 ml ацетон, разтворът се държи 4 h при 4-5°С, след което се филтрува, измива се с малко количество ацетон и се изсушава. Така се получават допълнително 1.44 g циталопрам хидробромид.
Пример 2.
Синтез на циталопрам хидробромид като се излезе от 5-карбоксифталид (а) 2-[[(1-оксо-1,3-дихидроизобензофуран-5ил)карбонил]амино]-2-метил-1 -пропанол
Към разбърквана смес от тионилхлорид (1850 ml) и N,N-диметилформамид (5.5 ml) се прибавя 5-карбоксифталид (525 g, 2.95 mol). Разбъркваната смес се загрява при кипене в продължение на 6 h. Тионилхлоридът се отдестилира при понижено налягане до получаването на остатък от киселинния хлорид. Остатъкът се разтваря в толуен (750 ml) и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се разтваря в толуен (2 х 450 ml) и се концентрира при понижено налягане, след което се разтваря в тетрахидрофуран (2500 ml).
Към разтвор на 2-амино-2-метил-1 -пропанол (800 g, 8.97 mol) в тетрахидрофуран (1300 ml) при 5°С на капки се прибавя разтвор на киселинния хлорид, като температурата се поддържа между 5-10°С. След това сместа се разбърква при около 20°С в продъл жение на 2 h. Контролира се сместа да бъде алкална и след това разтворителят се изпарява във вакуум при 50°С. Остатъкът се разтваря в дейонизирана вода (2400 ml) и се разбърква в продължение на 1 h. Твърдият продукт се изолира чрез филтруване и се измива с дейонизирана вода. Продуктът се изсушава при 50°С във вакуум. Добив: 570 g (77%), температура на топене = 156-158°С и чистота (HPLC, площ на пика) >90%.
(b) 4,4-диметил-2-( 1 -оксо-1,3-дихидроизобензофуран-5-ил)оксазолин
Към разбъркван тионилхлорид (800 ml), при 0°С на порции се прибавя 2-[[( 1 -оксо-1,3-дихидроизобензофуран-5-ил)карбонил]амино]-2-метил-1 пропанол (560 g, 2.25 mol), като температурата се поддържа под 10°С. Оставя се температурата да се повиши и сместа се загрява между 28 и 30°С в продължение на 5 h. Тионилхлоридът се отдестилира при понижено налягане при 60°С. Остатъкът се разтваря в толуен (2 х 700 ml) и се концентрира при понижено налягане при 60°С. Твърдата фаза се отфилтрува, измива се с толуен (2 х 100 ml) и се изсушава във вакуум. Продуктът се суспендира в дейонизирана вода (3000 ml). Суспензията се охлажда и pH се довежда до базична стойност чрез прибавяне на 28% воден разтвор на амоняк (1000 ml). Продуктът се отфилтрува, измива се с дейонизирана вода и се изсушава във вакуум при 50°С. Добив: 407 g (78%), температура на топене = 109-111 °C, чистота (HPLC, площ на пика) > 95%.
(c) 4,4-диметил-2-[3-хидроксиметил-4-[4-флуоро-а-хидрокси-а-(диметиламино)пропил]бензил]фенил]оксазолин
Разтвор на 4,4-диметил-2-( 1 -оксо-1,3-дихцдроизобензофуран-5-ил)оксазолин (135 g, 0.58 mol) (получен в етап (Ь)) в тетрахидрофуран (900 ml) се разбърква под азот с налягане 1 atm при -15°С. Тогава бавно се прибавя 20% разтвор на р-флуорофенилмагнезиев бромид в тетрахидрофуран (1130 g), като температурата се поддържа между-15 до-10°С. Температурата се оставя да се повиши до 5-10°С и се поддържа при 5-10°С в продължение на 1 h. Прави се контрол с HPLC, за да се провери дали количеството на изходното вещество е по-ниско от 1%(площ). Впоследствие разбъркваният разтвор се охлажда до -5°С и бавно се прибавя 30% разтвор на (3-(диметиламино)пропил)магнезиев хлорид в тетрахидрофуран (430 g), като температурата се поддържа между -5°С и -2°С. Оставя се температурата да се повиши до 5-10°С и се поддържа при 5-10°С в продължение на 1 h. След контрол посредством HPLC, показващ, че остатъкът от реакционното междинно съедине ние е по-малък от 5% (площ), бавно се прибавя 15% воден разтвор на амониев хлорид (приблизително 1000 g) и сместа се разбърква в продължение на 30 min, фазите се разделят и долната фаза се екстрахира с толуен (1000 + 700 ml). Тогава към горната фаза се прибавя дейонизирана вода (1050 ml) и pH се довежда до 5-6 чрез прибавяне на оцетна киселина. Разтворителят се изпарява във вакуум при 50°С и към остатъчната водна фаза се прибавят толуеновите екстракти. След охлаждане pH на сместа се довежда до 9-10 с 30% воден разтвор на амоняк, фазите се разделят и водната фаза се екстрахира с толуен (300 ml). Органичните фази се смесват и към тях се прибавя смес от оцетна киселина (660 ml) и дейонизирана вода (1050 ml) (крайно pH около 4.2). фазите се разделят; водната фаза се възстановява, третира се с обезцветяващ въглен и се филтрува. Към този филтруван разтвор на толуен (1200 ml), разтворът се охлажда до 10-15°С и pH на суспензията се настройва на pH 10 чрез прибавяне на 30% воден разтвор на амоняк, фазите се разделят и водната фаза се екстрахира с толуен (300 ml). Толуеновите фази се смесват и се измиват с дейонизирана вода (150 ml). Продуктът се оставя да кристализира при температура на околната среда в продължение на 3 h и след това при 5°С в продължение на 15 h. Продуктът се отфилтрува и се измива с безводен толуен. Добив: 154 g.
От матерните луги се възстановява допълнително количество от 18 g от продукта. Общ добив: 154 + 18 g (71 %) с чистота (HPLC, площ на пика) > 95%.
(d) 4,4-диметил-2-[1 -[3-(диметиламино)пропил]-1-(4-флуорофенил)-1,3-дихидроизобензофуран-5-ил]оксазолин
Към разбъркван разтвор на4,4-диметил-2-[3хидроксиметил-4-[4-флуоро-а-хидрокси-а -[3-диметиламино)пропил]бензил]]оксазолин (141 g, 0.34 mol) (получен в края на етап (с)) в метиленхлорид (2200 ml) се прибавя триетиламин (200 ml). Разбъркваната смес се охлаждало 5°С и се прибавя разтвор на метансулфонилхлорид (40 ml, 0.515 mol) в метиленхлорид (400 ml), като температурата се поддържа между 5-7°С. Довежда се температурата до 25°С и сместа се поддържа 2 h при тези условия. Сместа се охлажда и се прибавя 0.1N разтвор на NaOH (1000 ml). Фазите се разделят и органичната фаза се измива с дейонизирана вода (3 х 1000 ml). Органичната фаза се концентрира при понижено налягане при 50°С, давайки маслообразен остатък. Добив: 130 g (96%) с чистота (HPLC, площ на пика) > 85%.
(e) Циталопрам хидробромид
Към разбъркван разтвор на 4,4-диметил-2-[ 1 [3-(диметиламино)пропил]-1 -(4-флуорофенил)-1,3дихидроизобензофуран-5-ил]оксазолин (287 g, 0.724 mol) в пиридин (1000 ml) при 5°С бавно се прибавя фосфорен оксихлорид (135 ml, 1.474 mol), като температурата се поддържа 5 до 10°С. Сместа се загрява при кипене (115-116°С) в продължение на 3 до 4 h. Охлажда се до около 10°С, третира се с дейонизирана вода (3200 ml), и pH се довежда до около 9 чрез прибавяне на 28% воден разтвор на амоняк (800 ml). Продуктът се екстрахира с толуен (1500+1000 + 500 + 500 ml) и смесените органични фази се обезцветяват с въглен. Органичната фаза се концентрира при понижено налягане при 60-70°С до получаването на маслообразен остатък, към който се прибавя ацетон (3000 ml). Ацетоновият разтвор се охлажда до 10°С и се третира 60 ml 48% НВг до стойност на pH 4-
5. Разтворителят се изпарява при понижено налягане и остатъкът се разтваря в ацетон (800 ml). Сместа се загрява до 40-50°С и след това се охлажда до 5°С. След 15 h при 5°С продуктът се отфилтрува, измива се със студен ацетон (500 ml) и се изсушава във вакуум при 50°С. Получават се 175-180 g циталопрам хидробромид с чистота (HPLC, площ на пика) > 90 %.
От матерните луги се възстановява допълнително количество от 35 g от продукта с чистота (HPLC, площ на пика) > 90 %.
Добив: 190-195 g (65-67 %) с чистота (HPLC, площ на пика) > 90 % (f) Прекристализация на циталопрам хидробромид
Смес от суров циталопрам хидробромид (190 g) и дейонизирана вода (380 ml) се загрява при 50-60°С до пълно разтваряне на твърдото вещество. Разтворът се третира с въглен (12 g), филтрува се и се измива с дейонизирана вода (50 ml). Филтруваният разтвор се охлажда до 20°С и се разбърква при температура на околната среда в продължение на 5 h и след това 15 h при 5°С. Кристалите се отделят чрез филтруване, измиват се със студена вода (200 ml) и се изсушават във вакуум при 60°С в продължение на4Ь.
Пример 3.
Получаване на циталопрам оксалат
Разбъркван разтвор на 4,4-диметил-2-[1-[3(диметиламино)-пропил]-1 -(4-флуорофенил)-1,3-дихидроизобензофуран-5-ил]оксазолин (2.3 g, 0.0058 mol) в тионилхлорид (20 ml) се загрява при кипене в продължение на 3 h. Органичната фаза се концентрира при понижено налягане и остатъкът се разтваря в толуен (20 ml), прибавя се дейонизирана вода (20 ml) и pH на сместа се довежда до около 9 чрез прибавяне на воден разтвор на NaOH (2 N). Фазите се разделят и органичната фаза се отделя и се измива с дейонизирана вода (2x10 ml).
Органичната фаза се концентрира при понижено налягане до 1.8 g маслообразен остатък. Оксалатната сол се утаява в ацетон.
Пример 4.
4,4-диметил-2-( 1 -оксо-1,3-дихидроизобензофуран-5-ил)оксазолин (едностепенен метод)
Към смес от тионилхлорид (25 ml, 0.344 mol) и Ν,Ν-диметилацетамид (0.2 ml) се прибавя 5-карбоксифталид (5 g, 0.028 mol). Разбъркваната смес се загрява 30 min при 60°С и след това се довежда до кипене (около 80°С) и се държи при тези условия в продължение на 6 h. Тионилхлоридът се отдестилира във вакуум до вътрешна температура около 90°С. Концентрираната смес се разтваря в толуен (25 ml) и се дестилира във вакуум, давайки остатък, който се разтваря отново двукратно в толуен (10 ml), след което разтворът се концентрира. Остатъчният киселинен хлорид се разтваря в тетрахидрофуран (25 ml) и сместа се загрява при 60°С, докато се получи пълно разтваряне. Разтворът на киселинния хлорид в тетрахидрофуран се прибавя на капки към смес от микронизиран безводен калиев карбонат (5 g, 0.036 mol), 2-амино-2-метил-1-пропанол (3.06 ml, 0.032 mol) и тетрахидрофуран (15 ml), охладена до около 0°С, като температурата се поддържа 5-10°С. След около 30 min при тези условия се извършва контрол посредством HPLC с цел да се провери пълното образуване на амид. Сместа се охлажда до 0-3°С и към сместа на капки се прибавя тионилхлорид (2 ml, 0.027 mol). В края на прибавянето контролът посредством HPLC потвърждава, че затварянето на пръстена на амида е завършено. Към сместа при 5-10°С бавно се прибавят 50 ml дейонизирана вода. Органичните разтворители се отдестилират във вакуум и pH се довежда до 5 с 25% амоняк. Сместа се загрява 1 h при 50°С, след което се оставя температурата й да се понижи до около 20°С, тази стойност се подържа в продължение на 2 h, след което се понижава до 10-15°С и сместа се държи 1 h при тези условия. Сместа се диспергира чрез разбъркване, след което се филтрува, измива се с вода и се изсушава във вакуум при 40°С. Добив: 3.87 g от продукта. Общ добив: 59.8%.
Пример 5.
4,4-диметил-2-( 1 -оксо-1,3-дихидроизобензофуран-5-ил)оксазолин (едностепенен метод)
Разбърква се ацетон (40 ml) и при около 20°С се прибавя 5-карбоксифталид (2 g, 0.011 mol). Сместа се охлажда до -10°С и се прибавя етилхлороформат (1.18 ml, 0.012 mol). В края на прибавянето се добавя разтвор на триетиламин (1.56 ml, 0.011 mol) в ацетон (3-50 ml), като температурата на сместа се поддържа -10°С или по-ниска. Оставя се температурата да се повиши до 10-13°С и след 30 min се довежда до -1 0°С и към нея бързо се прибавя разтвор на 2амино-2-метил-1-пропанол (3.0 g, 0.034 mol) в ацетон (5 ml). Температурата се оставя да се повиши до 15-20°С и реакцията завършва, което може да се провери посредством HPLC. Към така получената смес, охладена до -5°С, се прибавя тионилхлорид (2.5 ml, 0.034 mol), температурата се оставя да се повиши до около 20°С и след 30 min завършва затварянето на пръстена. Реакционната смес се концентрира във вакуум, давайки остатък, който се третира с вода (20 ml). Сместа се концентрира отново и към остатъка се добавя допълнително количество вода (10 ml), pH се прави основно чрез прибавяне на 25% амоняк и сместа се охлажда до 5°C. Продуктът се отделя чрез филтруване, измива се с вода и се изсушава във вакуум. Добив: 1.70 g. Общ добив: 66.8%.
Claims (15)
1. Метод за получаване на циталопрам или на всеки от неговите енантиомери и техните киселинно присъединителни соли, характеризиращ се с това, че включва третиране на съединение с φορ-
IV > където X е О или S;
Rfig са поотделно независимо избрани от водород и С14) алкил, или R, и 1^ заедно образуват С2 5 алкиленова верига, и по този начин формират спиропръстен; Rj е избран от водород и См алкил, R4 е избран от водород, С16 алкил, карбокси група или нейна прекурсорна група, или R3 и R4 заедно образуват С25 алкиленова верига и по този начин формират спиропръстен; с дехидратиращо средство или алтернативно, когато X е S, термично разцепване на тиазолиновия пръстен или третиране в присъствието на радикалов инициатор до образуване на циталопрам, притежаващ формула и след това евентуално превръщане на така получената база или нейна киселинно присъединителна сол в техни фармацевтично приемливи соли.
2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че включва:
(а) взаимодействие на функционално производно на 5-карбоксифталид с формула (V) с 2-хидрокси- или 2-меркаптоетанамин с формула (VI), в която X, R,-R4 са съгласно дефинираното по-горе, (Ь) подлагане на така получения амид с фор- (VII), в която X, R,-R4 са съгласно дефинираното по-горе, на затваряне на пръстена чрез дехидратация;
(с) подлагане на така получения 2-(1 -оксо-1,3дихидроизобензофуран-5-ил)оксазолин или -тиазолин с формула (VIII), в която X, RrR4 са съгласно дефинираното по-горе, на две последователни Гринярови реакции - първата с флуорофенил-магнезиев халогенид и втората in situ с [3-(диметиламино)пропил]-магнезиев халогенид;
(d) подлагане на така получения 2-[3-хидроксиметил-4-[( 1 -(4-флуорофенил)-1 -хидрокси-[4-(диметиламино)бутил]фенил]оксазолин с формула по-горе, на затваряне на пръстена чрез дехидратация;
(е) взаимодействието на така получения 2-[1[3-(диметиламино)-пропил]-1-(4-флуорофенил)-1,3дихидроизобензофуран-5-ил]оксазолин или -тиазолин с формула
IV »
в която X, R,-R4 са съгласно дефинираното по-горе, с дехидратиращо средство или алтернативно, ако X е S, подлагане на съединението с формула IV на реакция на термично разлагане или третиране с радикалов инициатор; и изолиране на така получения циталопрам под формата на негова свободна 5 база или на нейна сол; и (f) евентуално превръщане на така полученото съединение в негова фармацевтично приемлива сол.
3. Метод за получаване на циталопрам съг- 10 ласно претенциите 1 и 2, характеризиращ се с това, че съединението с формула IV се третира с дехидратиращо средство, избрано от фосфорокситрихлорид, тионилхлорид, фосфорпентахлорид, РРА (полифосфорна киселина) и Р4О10 или Вилсмайеров ре- 15 актив.
4. Метод съгласно претенция 3, характеризи- ращ се с това, че Вилсмайеровият реактив се получава при взаимодействие на хлориращ реагент с третичен амид. 20
5. Метод съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че хлориращият реагент е ацилхлорид, избран от фосген, оксалилхлорид, тионилхлорид, фосфороксихлорид, фосфорпентахлорид и трихлорометилхлороформат, и третичният амид е 25 избран от Ν,Ν-диметилформамид или Ν,Ν-диалкилалканамид, например Ν,Ν-диметилацетамид.
6. Метод съгласно претенциите от 3 до 5, характеризиращ се с това, че Вилсмайеровият реактив е получен in situ чрез прибавяне на хлориращия 30 реагент към смес, съдържаща изходното оксазолиново или тиазолиново производно с формула IV и гретичния амид.
7. Метод за получаване на циталопрам съгласно претенциите 1 и 2, характеризиращ се с това, 35 че термичното разцепване на тиазолиновия пръстен на съединение с формула IV, където X е S, се извършва в присъствието на кислород или окислител.
8. Метод за получаване на циталопрам съг- 40 ласно претенциите 1 и 2, характеризиращ се с това, че тиазолиновият пръстен на съединение с формула IV, където X е S и R4 е карбокси или прекурсор на карбокси, се третира с радикалов инициатор, като светлина или пероксиди. 45
9. Метод съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че етап Ь) се извършва чрез подлагане на амида с формула VII на реакция на затваряне на пръстена чрез дехидратация, за предпочитане чрез третиране с тионилхлорид при ниска температура, а именно - по-ниска от 10°С, за предпочитане пониска от 0°С, и най-предпочитано при -10°С, след което температурата се оставя да се повиши до 20°С и реакцията завършва при температура от 20 до 40°С, за предпочитане при 25-35°С и най-предпочитано при 28 до 30°С.
10. Метод съгласно всяка претенция от 1 до 6, характеризиращ се с това, че съединението с формула IV е под формата на S-енантиомера.
11. Метод съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че използваното съединение с формула IX е под формата на S-енантиомера.
12. Съединение с обща формула VIII или всяко от неговите енантиомери и техните киселинно присъединителни соли, притежаващи формула (VIII), в която X, R|-R„ са съгласно дефинираното по-горе в претенция 1.
13. Съединение с обща формула IX или всеки от неговите енантиомери и техните киселинно присъединителни соли, притежаващи формула претенция 1.
14. Съединение с обща формула IV или всеки от неговите енантиомери и техните киселинно присъединителни соли, притежаващи формула в която X, R,-R4 са съгласно дефинираното в претенция 1.
15. Метод съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че етап а) и Ъ) се извършват в един 5 етап.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT002242 IT1302700B1 (it) | 1998-10-20 | 1998-10-20 | Procedimento per la preparazione di un derivato dell'isobenzofurano |
| IT1999MI001152 IT1312319B1 (it) | 1999-05-25 | 1999-05-25 | Procedimento per la preparazione del citalopram. |
| IT99MI001724 IT1313587B1 (it) | 1999-08-02 | 1999-08-02 | Procedimento per la preparazione di un derivato del5-cianoisobenzofurano. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG105457A BG105457A (bg) | 2001-12-29 |
| BG64704B1 true BG64704B1 (bg) | 2005-12-30 |
Family
ID=27274104
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG105457A BG64704B1 (bg) | 1998-10-20 | 2001-04-20 | Метод за получаване на циталопрам |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6365747B1 (bg) |
| EP (1) | EP1123284B1 (bg) |
| JP (1) | JP3892667B2 (bg) |
| KR (1) | KR100411505B1 (bg) |
| CN (1) | CN1129592C (bg) |
| AR (1) | AR018693A1 (bg) |
| AT (1) | ATE230738T1 (bg) |
| AU (1) | AU746665B2 (bg) |
| BG (1) | BG64704B1 (bg) |
| BR (1) | BR9915158B1 (bg) |
| CA (1) | CA2291134C (bg) |
| CZ (1) | CZ299920B6 (bg) |
| DE (1) | DE69904853T2 (bg) |
| DK (1) | DK1123284T3 (bg) |
| EA (1) | EA002977B1 (bg) |
| ES (1) | ES2189502T3 (bg) |
| HK (1) | HK1042297B (bg) |
| HU (1) | HU228576B1 (bg) |
| IL (1) | IL142346A0 (bg) |
| IS (1) | IS2256B (bg) |
| NO (1) | NO327038B1 (bg) |
| NZ (1) | NZ510858A (bg) |
| PL (1) | PL199423B1 (bg) |
| SK (1) | SK285719B6 (bg) |
| WO (1) | WO2000023431A1 (bg) |
Families Citing this family (50)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2356188C (en) | 1998-12-23 | 2006-05-23 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of 5-cyanophthalide |
| AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
| TR200102957T2 (tr) | 1999-04-14 | 2004-12-21 | H. Lundbeck A/S | Sitalopram hazırlanması için metod. |
| ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991581A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| AR021155A1 (es) * | 1999-07-08 | 2002-06-12 | Lundbeck & Co As H | Tratamiento de desordenes neuroticos |
| ES2169709A1 (es) | 1999-10-25 | 2002-07-01 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram |
| DK1298124T3 (da) | 1999-10-25 | 2007-07-09 | Lundbeck & Co As H | Fremgangsmåde til fremstilling af citalopram |
| AR026063A1 (es) | 1999-11-01 | 2002-12-26 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida. |
| SI1246812T1 (en) | 1999-12-28 | 2004-08-31 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| PT1246813E (pt) | 1999-12-30 | 2004-02-27 | Lundbeck & Co As H | Metodo para a preparacao de citalopram |
| EA005134B1 (ru) * | 2000-01-14 | 2004-12-30 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения 5-цианофталида |
| IT1317729B1 (it) * | 2000-01-18 | 2003-07-15 | Norpharma S P A | Procedimento per la preparazione della 5-carbossiftalide. |
| FR2805812A1 (fr) | 2000-02-24 | 2001-09-07 | Lundbeck & Co As H | Procede de preparation du citalopram |
| IES20010157A2 (en) | 2000-03-03 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| GB0005477D0 (en) | 2000-03-07 | 2000-04-26 | Resolution Chemicals Limited | Process for the preparation of citalopram |
| IES20010206A2 (en) | 2000-03-13 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| NZ521201A (en) * | 2000-03-13 | 2004-02-27 | H | Method for the preparation of citalopram |
| CN1427835A (zh) * | 2000-03-13 | 2003-07-02 | H·隆德贝克有限公司 | 5－取代的1－(4－氟苯基)－1,3－二氢异苯并呋喃的分步烷基化 |
| GB2357762B (en) * | 2000-03-13 | 2002-01-30 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of citalopram |
| ATE257832T1 (de) | 2000-03-14 | 2004-01-15 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von citalopram |
| WO2001068632A1 (en) * | 2000-03-16 | 2001-09-20 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of 5-cyano-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans |
| US6977306B2 (en) | 2000-05-02 | 2005-12-20 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Citalopram hydrobromide crystal and method for crystallization thereof |
| AR032455A1 (es) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
| IL144817A0 (en) | 2000-08-18 | 2002-06-30 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| EP1181713B1 (en) | 2000-12-22 | 2004-09-29 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of pure citalopram |
| PT1181272E (pt) | 2000-12-28 | 2003-01-31 | Lundbeck & Co As H | Processo para a preparacao de citalopram puro |
| WO2002060886A1 (en) | 2001-01-30 | 2002-08-08 | Orion Corporation, Fermion | Process for the preparation of 1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile |
| KR20040030609A (ko) * | 2001-05-01 | 2004-04-09 | 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 | 경상이성체성 순수 에스시탈로프람의 용도 |
| ES2280892T3 (es) | 2001-07-31 | 2007-09-16 | H. Lundbeck A/S | Composicion cristalina que contiene escitalopram. |
| IS7239A (is) * | 2001-12-14 | 2004-04-29 | H. Lundbeck A/S | Aðferð til framleiðslu á essítalóprami |
| WO2003057132A2 (en) | 2002-01-07 | 2003-07-17 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)- 1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile |
| US7192939B2 (en) * | 2002-01-30 | 2007-03-20 | Montana State University | Pestalotiopsis microsporia isolates and compounds derived therefrom |
| CA2381341A1 (en) * | 2002-04-09 | 2003-10-09 | Torcan Chemical Ltd. | Process and intermediates for preparing escitalopram |
| TWI306846B (en) | 2002-08-12 | 2009-03-01 | Lundbeck & Co As H | Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram |
| US6812355B2 (en) | 2002-10-22 | 2004-11-02 | Sekhsaria Chemicals Limited | Process for the manufacture of citalopram hydrobromide from 5-bromophthalide |
| RS51092B (sr) * | 2002-12-23 | 2010-10-31 | H. Lundbeck A/S. | Escitalopram bromhidrat i postupak za njegovo pripremanje |
| EP1486492A3 (en) | 2003-06-10 | 2005-02-23 | Sun Pharmaceuticals Industries Ltd. | A process for hydrogenolysis of [1-(3-dimethylamino)propyl)]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-halo-isobenzofuran. |
| CN100569765C (zh) * | 2003-12-19 | 2009-12-16 | 杭州民生药业集团有限公司 | 西酞普兰中间体晶体碱 |
| TWI339651B (en) | 2004-02-12 | 2011-04-01 | Lundbeck & Co As H | Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram |
| ITMI20040717A1 (it) * | 2004-04-09 | 2004-07-09 | Adorkem Technology Spa | Procedimento chemo-enzimatico per la preparazione dell'escitalopram |
| JP2006008603A (ja) * | 2004-06-25 | 2006-01-12 | Sumitomo Chemical Co Ltd | 光学活性シタロプラムの製造方法、その中間体およびその製造方法 |
| WO2006021971A2 (en) | 2004-08-23 | 2006-03-02 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | 'process for preparation of citalopram and enantiomers' |
| WO2006090409A1 (en) * | 2005-02-28 | 2006-08-31 | Kekule Pharma Ltd., | An improved process for the preparation of 5 - carboxyphthalide |
| GB2442619B (en) * | 2005-05-04 | 2010-05-26 | Pharmed Medicare Pvt Ltd | Chlorination of sucrose acylates using triphosgene |
| CN101157674B (zh) * | 2005-07-12 | 2010-04-14 | 西陇化工股份有限公司 | 西酞普兰盐的提纯方法 |
| US8258291B2 (en) * | 2006-10-25 | 2012-09-04 | Mamtek International Limited | Process for the preparation of sucralose by the chlorination of sugar with triphosgene (BTC) |
| US9339500B2 (en) * | 2008-03-04 | 2016-05-17 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Methods of treating vasomotor symptoms |
| US9346777B2 (en) * | 2012-09-06 | 2016-05-24 | MediSynergics, LLC | Antiprotozoal compounds |
| US9284291B2 (en) * | 2014-07-29 | 2016-03-15 | MediSynergies, LLC | Kappa opioid receptor compounds |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4943590A (en) * | 1988-06-14 | 1990-07-24 | H. Lundbeck A/S | Pharmaceutically useful (+)-1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4'-fluorophenyl)-1,3-dihydrosobenzofuran-5-carbonitrile and non-toxic acid addition salts thereof |
| EP0474580A2 (en) * | 1990-09-06 | 1992-03-11 | H. Lundbeck A/S | Use of 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-phenylphthalenes for the treatment of cerebrovascular disorders |
| WO1998019512A2 (en) * | 1997-11-11 | 1998-05-14 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| WO1998019513A2 (en) * | 1997-07-08 | 1998-05-14 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| WO1998019511A2 (en) * | 1997-11-10 | 1998-05-14 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1143702A (bg) | 1965-03-18 | |||
| GB1526331A (en) | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
| GB8419963D0 (en) | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
| DE19626659A1 (de) | 1996-07-03 | 1998-01-08 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| DE19627697A1 (de) | 1996-07-10 | 1998-01-15 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| CA2356188C (en) | 1998-12-23 | 2006-05-23 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of 5-cyanophthalide |
| AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
| TR200102957T2 (tr) | 1999-04-14 | 2004-12-21 | H. Lundbeck A/S | Sitalopram hazırlanması için metod. |
| ES2169709A1 (es) | 1999-10-25 | 2002-07-01 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram |
| US6310222B1 (en) | 1999-11-01 | 2001-10-30 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate |
-
1999
- 1999-10-19 HU HU0104128A patent/HU228576B1/hu unknown
- 1999-10-19 ES ES99950506T patent/ES2189502T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-19 KR KR10-2001-7004889A patent/KR100411505B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-10-19 AT AT99950506T patent/ATE230738T1/de active
- 1999-10-19 BR BRPI9915158-8A patent/BR9915158B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-10-19 EA EA200100457A patent/EA002977B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-10-19 NZ NZ510858A patent/NZ510858A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-10-19 IL IL14234699A patent/IL142346A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-10-19 DK DK99950506T patent/DK1123284T3/da active
- 1999-10-19 CZ CZ20011418A patent/CZ299920B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-10-19 PL PL347189A patent/PL199423B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-10-19 JP JP2000577159A patent/JP3892667B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-19 SK SK535-2001A patent/SK285719B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-10-19 US US09/830,109 patent/US6365747B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-19 EP EP99950506A patent/EP1123284B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-19 CA CA002291134A patent/CA2291134C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-19 AU AU63260/99A patent/AU746665B2/en not_active Ceased
- 1999-10-19 DE DE69904853T patent/DE69904853T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-19 WO PCT/DK1999/000576 patent/WO2000023431A1/en active IP Right Grant
- 1999-10-19 CN CN99812369A patent/CN1129592C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-20 AR ARP990105305A patent/AR018693A1/es active IP Right Grant
-
2001
- 2001-03-30 IS IS5911A patent/IS2256B/is unknown
- 2001-04-19 NO NO20011936A patent/NO327038B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-04-20 BG BG105457A patent/BG64704B1/bg unknown
-
2002
- 2002-05-16 HK HK02103712.9A patent/HK1042297B/zh not_active IP Right Cessation
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4943590A (en) * | 1988-06-14 | 1990-07-24 | H. Lundbeck A/S | Pharmaceutically useful (+)-1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4'-fluorophenyl)-1,3-dihydrosobenzofuran-5-carbonitrile and non-toxic acid addition salts thereof |
| EP0474580A2 (en) * | 1990-09-06 | 1992-03-11 | H. Lundbeck A/S | Use of 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-phenylphthalenes for the treatment of cerebrovascular disorders |
| WO1998019513A2 (en) * | 1997-07-08 | 1998-05-14 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| WO1998019511A2 (en) * | 1997-11-10 | 1998-05-14 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| WO1998019512A2 (en) * | 1997-11-11 | 1998-05-14 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG64704B1 (bg) | Метод за получаване на циталопрам | |
| EP1173431B2 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| JP3526581B2 (ja) | シタロプラムの製造方法 | |
| SK9242001A3 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| UA72340C2 (uk) | Спосіб одержання циталопраму | |
| SK287140B6 (sk) | Spôsob prípravy citalopramu a medziprodukt na jeho výrobu | |
| MXPA01003741A (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| ZA200107956B (en) | Method for the preparation of citalopram. |