BR9906950B1

BR9906950B1 - processo para a preparação de isoflavonas, e processo para a preparação de formononetina.

Info

Publication number: BR9906950B1
Application number: BRPI9906950-4A
Authority: BR
Inventors: Balasubramanian Sreenivasan; Muraleedharan G Nair
Priority date: 1998-09-16
Filing date: 1999-06-09
Publication date: 2009-12-01
Also published as: DE69923426D1; KR20010031436A; EP1032568A4; EP1032568B1; ATE287879T1; DE69923426T2; US5981775A; WO2000015627A1; CA2306836A1; BR9906950A; KR100355184B1; EP1032568A1; CA2306836C

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ISOFLAVONAS, E PROCESSO PARAA PREPARAÇÃO DE FORMONONETINA

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

(1) Campo da Invenção

Esta invenção refere-se a um processo para apreparação de isoflavonas e em particular formononetina. 0processo envolve a reação de 2—hidroxi—deoxibenzoina comN,N'-cloreto de dimetil (clorometileno) amônio para formara isoflavona. Essa invenção refere—se, particularmente, aum processo "direto" ou de duas etapas envolvendo aformação inicial de 2,4—dihidroxi—4'—metoxideoxibenzoinaseguido por sua conversão em formononetina.

(2) Descrição da Técnica Correlata

As isoflavonas são importantes compostos que sãousados para uma variedade de propósitos biológicos. Emparticular, o formononetina (MYCOFORN, VamTech, L.L.C.,Okemos, Michigan) é um potente com posto vesicular—arbuscular de estimulação micorrizóide (Patente norteamericana Nos. 5.085.682, 5.125.955 de Safir et al.;Patente de Taiwan No 60604 de Safir et al. ; Patente norteamericana No 5.691.275 de Nair, et al.; Nair, M.G., et al.,

Applied and Environmental Microbiology 57:434 (1991);Siqueira, J.O., et al. , Plant and Soil, 134:233 (1991); eSiqueira, J.O., et ai., The New Phytologist, 118:87 (1991).O formononetina está sob extensas tentativas de campo nomilho, soja e safras horticulturais em torno do mundo. Osprocedimentos da técnica anterior para a produção deisoflavonas não são econômicos.

A síntese do formononetina, que é a isoflavonapreferida e é representativo, da calçona correspondente éum processo conhecido, 0 processo [Sekizaki, H., et al.,Studies on Zoospore Attracting Activity. II. Synthesis ofIsoflavones and Their Activity to Aphanomyces euteichesZoospore. Biol. Pharm. Buli. 16:798 (1993)] envolve orearranjo oxidante de 2'-hidroxi-4-metoxi-4'—(tetrahidropirano—2—iloxi) calcona por trihidrato denitrato de tálio (III) (TTN) em metanol. A despeito dasimplicidade desta reação, o processo global sofre pelofato de que três etapas são exigidas para preparar amatéria prima 2'-hidroxi-4-metoxi-4'-(tetrahidropirano-2-iloxi) calcona. O processo também tem a desvantagem daproteção seletiva [Miles, C.O., et al. , Aust. J. Chem.42:1103 (1989>] e a desproteção de um dos grupos hidroxilano anel A (anel de benzeno) da calcona. Mesmo com o melhorprocesso disponível [Alcantara, A.R., et al. , TetrahedronLetters 28:1515 (1987)] para a condensação de 2-hidroxi-4-(tetrahidropirano-2-iloxil) acetofenona e p-anisaldeído orendimento foi apenas de 64%. Ainda, essa metodologia temsérias desvantagens tal como (a) o uso de um reagente caroe muito tóxico, trihidrato de nitrato de talio (III) (TTN)em excesso e (b) o baixo rendimento (52%) de formononetinaque poderia ser obtido em forma pura apenas apóspurificação cromatográfica em coluna.

Outra abordagem conhecida usada para a síntese deformononetina é o processo geral envolvendo a adição de umcarbono a 2-hidroxideoxibenzoinas e sua ciclagem paraformar isoflavonas. 0 processo introduzido por AndrewPelter (Pelter, Andrew, et. al., Synthesis, 5:326 (1976)envolve a reação de 2—hidroxideozibenzoinas com Ν,Ν-dimetilformamida dimetilacetal (dimetoxidimetilaminometano) (dois equivalentes) em benzeno seco. Refluindouma mistura de 2,4-dihidroxi-4'-metoxideoxibenzoina comN,N-dimetilformamida dimetilacetal em benzeno seco porquatro horas deu formonorietim com 85% de rendimentoContudo, o uso do dispendioso reagente; N, N-dimetilformamida dimetilacetal e benzeno seco como solventetorna isto um processo não atraente para a produçãocomercial do formononetina.

Uma versão modificada da síntese mediada pormicroondas do processo acima de isoflavonas anti—carcinogênicas da soja [Chang, Y-C, et. ai., J. Agric.Food. Chem. 42:1869 (1994)] forneceu 91% no caso deformononetina. Contudo, esse processo é totalmenteinadequado para a preparação em grande escala devido aofato de que as reações medidas por microondas são eficienteaté agora em escala muito pequena e possivelmente emquantidades em gramas. Esse processo tem a desvantagemadicional de usar grande excesso de Ν,N—dimetilformamidadimetilacetal e uma igual quantidade de THF e a exigênciade um recipiente de reação especial de reação especial pararealizar a reação sob condições de microonda.

Outro processo relatado [Wahala, K. et. al. , J.Chem. Soe. Perkin Trans. I, 3005 (1991)] envolvendo aformação in situ de deoxibenzoina e sua conversão emisoflavonas exigiu um grande excesso de trifluoreto de boroeterato, DMF seco, e cloreto de metanosulfonil sobatmosfera de argônio. Todas as reações são in situ. Ascondições experimentais, procedimentos de fabricação, o usode grande excesso de trifluoreto de boro eterato e apurificação por cromatografia de coluna para obter oproduto final tornam este processo inadequado parapreparações em grande escala.

Uma abordagem diferente utilizando a reação deVislmeyer-Haack modificada [Kagal, S.A., et al. ,Tetrahedron Letters, 14:593 (1962)] apresenta grandedesvantagem devido à formação de produtos poliméricos juntocom a matéria prima não reagida e a reação demandouaquecimento (120°C) por 19. horas. 0 consumo de tempo eprocedimentos de purificação trabalhosos tornam esteprocesso uma escolha pobre para a preparação em grandeescala ainda que reagentes relativamente não dispendiososcomo DMF e oxicloreto fosforoso sejam usados no processo.

0 processo envolvendo o uso de 1,3,5-triazina (Jha,H., et. al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 20:102 (1981) emácido acético glacial, tri—fluoreto de boro eterato eanidrido acético forneceram formononetina com 91% derendimento. Contudo, a purificação poro cromatografia emcoluna e o uso de reagentes dispendiosos como 1,3,5-triazina (2 equivalentes) tornam este processo inadequadopara a produção em escala comercial de formononetina.

2,4-dihidroxi-4'-metoxideoxibenzoina foi preparadopela acilação Fridel Crafts de resorcinol com p-ácidometoxifenilacético e trifluoreto de boro eterato emexcesso. Nesta reação, o BF3 eterato foi usado como umácido Lewis e o solvente para a reação [Wahala, K., et.al., J. Chem. Soe. Perkin Trans. 1, 3005 (1991) ] . Outroprocedimento conhecido envolveu a reação Hoesch [OrganicSynthesis, Collective Volumes, Volume II, p-522, OrganicReactions 5387 (1949)] de resorcinol com p-metoxifenilacetonitrila. Contudo, este procedimento é trabalhoso,consumidor de tempo e fornece rendimento pobre dedeoxibenzoina.

Um certo número de processos estão disponíveis paraa preparação de p-ácido metoxifenilacético e quase todos osprocessos publicados lidam com a preparação inicial de p—metoxifenilacetonitrila [Synthesis of p—Methosyphenylacetonitrile, Organic Synthesis, CollectiveVolumes, Volume IV John Wiley & Sons, me. p-576, (1963)seguido por sua hidrólise. p-metoxifenilacetonitrila foipreparado ou do álcool metoxibenzilico ou de metoxibenzenoou p-metoxifenilacetonitrila para formar p—cloreto demetoxi benzila que é então tratado com cianeto de sódio.

Como mais de três etapas estão envolvidas e cada etaparendendo o produto em 50-95%, o rendimento global de p-ácido metoxifenil acético é sempre menos do que 60%. Essesprocedimentos também tem a desvantagem de usar materiaistóxicos como cianeto de sódio, tempos de reação longos eincômodos procedimentos de isolamento.

Outro procedimento conhecido é pela reaçãomodificada de Willgerodt [Patente norte americana No.5.149.866, Chemical Abstracts 118:38593 (1993); Schwenk,E., et. al., J. Org. Chem. 11:798 (1946)] que envolve apreparação inicial de tioacetomorfolida de p-metoxiacetofenona e sua hidrólise para formar p—ácidometoxifenil acético. 0 tioacetomorfolida é preparadorefluindo uma mistura de p—metoxi acetofenona, enxofre emorfolina e a hidrólise é feita refluindo otioacetomorfolida com hidróxido de sódio alcoólico (10horas) seguido por acidificação. 0 produto é extraído cométer dietílico e recristalizado de álcool diluído ou água.

Uma redução no tempo de reação e a modificação dosprocedimentos experimentais tornariam este processo umprocesso melhor para a preparação de p-ácidometoxifenilacético.

OBJETIVOS

É portanto um objetivo da presente invenção proverum processo para a preparação de isoflavonas. Éparticularmente um objetivo da presente invenção prover umprocesso para a preparação de formononetina usando amatéria prima p-metoxiacetofenona. É um objetivo particularda presente invenção preparar isoflavonas de alta pureza,com alto rendimento e usando reagentes não dispendiosos emum período de tempo muito curto e especialmente sem o usode processos de purificação trabalhosos. Este e outrosobjetivos se tornarão cada vez mais claros por referência àdescrição seguinte e desenhos.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a um processo para apreparação de uma isoflavona que compreende: adicionar umΝ,Ν'-cloreto de dimetil(clorometileno) amônio a 2-hidroxideoxibenzoina em um ácido Lewis como um solventepara produzir a isoflavona; e separar a isoflavona damistura da reação.

A presente invenção também refere-se a um processopara a produção de uma isoflavona que compreende: reagir emuma mistura de ração uma cetona da fórmula:com Ν,N'-cloreto de dimetil(clorometileno) amônio pré-formado em trifluoreto de boro eterato como um solventeonde R é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio,hidroxila e metoxi, Ri é selecionado do grupo que consistede hidrogênio e hidroxila e R2 é selecionado do grupo queconsiste de metoxi, hidrogênio e hidroxila para produziruma isoflavona da fórmula:

<formula>formula see original document page 9</formula>

Fórmula:

onde R, Ri e R2 são como apresentados anteriormente, eseparando a insoflavona da mistura de reação.

Tabela 1

<formula>formula see original document page 9</formula>

As isoflavonas seguintes na Tabela 1 sãoparticularmente preparadas pelo processo da presenteinvenção.<table>table see original document page 10</column></row><table>

O processo para a preparação de formononetinacompreende a preparação de p—ácido metoxifenilacético e suareação com resorcinol para formar 2,4—dihidroxi—4metoxideoxiberizoina seguido pela formação deformononetina. A presente invenção é um aperfeiçoamentosobre os processos conhecidos para a preparação deformononetina. 0 aperfeiçoamento consiste de reação diretapara render formononetina. Também, compreende um processode duas etapas envolvendo a reação de resorcinol com p—ácido metoxifeni-lacético na presença de um ácido Lewis para formar 2,4—dihidroxi-4'—metoxideoxibenzoina e seu tratamento com N,N'-cloreto de dimetil(clorometileno)amônio (formado pelaativação de DMF) para formar formononetina com altorendimento e pureza (Figuras 1 e 2). O aperfeiçoamentotambém compreende ulterior modificação da reação deWillgerodt para produzir p-ácido metoxifenilacético comalta pureza e em tempo de reação menorBREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

A Figura 1 e um esquema de uma reação para aformação de p—ácido metoxifenilacético de p-metoxiacetofenona.

A Figura 2 é um esquema das etapas de reação doprocesso da presente invenção para a preparação deformononetina onde o p-ácido metoxifenílicoacético é usadocomo um composto matéria prima.

DESCRIÇÃO DAS MODALIDADES PREFERIDAS

O processo preferido envolve a produção deformonetin. A reação envolvendo a preparação de 2,4—dihidroxi-4'—metoxideoxibenzoina seguido por sua conversãoem formonetin é descrita. Também, a preparação de p-ácidofenilacético metoxi, o material bruto para a produção de2,4—dihidroxi-4'-metoxideoxibenzoina foi modificado. Essaetapa é agora uma parte do processo global modificado paraa fabricação de formononetina.

Em uma modalidade preferida do processo dainvenção, a síntese de formononetina é realizada comosegue:

a) Preparação de p—ácido metoxifenilacético:

A primeira etapa no processo global e a preparaçãode p—ácido metoxifenilacético de p-metoxiacetofenona peloprocesso modificado da reação de Willgerodt como mostradona Figura 1. Em particular, a modificação e com relação àhidrólise de tioacetomorfolida em p—ácidometoxifenilacetico. De acordo com o processo modificado, ahidrólise é realizada em 4 horas ou menos pelo tratamentode tioacetomorfolida em solução de NaOH a 10% aquosa. Acompleição da reação é notada pelo desaparecimento dotioacetomorfolida (que permanece como um óleo sob ascondições de refluxo) e pela formação de uma solução clara.

A solução alcalina é então filtrada para remover qualquerquantidade em traço de enxofre presente notioacetomorfolida. Essa solução alcalina é entãoacidifiçada com HCl concentrado. 0 p-ácidometoxifenilacético precipitado é filtrado e bem lavado comágua fria. As lavagens são combinadas com a solução mãe econcentradas até menos do que um terço do volume original.

A solução concentrada, mediante sua permanência, rende umasegunda safra de p-ácido metoxifenilacético. 0 produto érecristalizado de água quente com o tratamento de carvãoativado. O p-ácido metoxifenilacético resultante é umproduto cristalino tipo placa com um ponto de fusão precisode 85-86°C. 0 rendimento global de p-ácidometoxifenilacético é de 65 porcento a 75 porcento.

b) Preparação "direta" de formononetina:

A preparação de formononetina é alcançada seja porum processo "direto" ou por um processo de duas etapasenvolvendo o isolamento de 2,4-dihidroxi-4'metoxideoxibenzoina. Em um processo "direto", uma misturade p-ácido metoxifenilacético e resorcinol é aquecida a90°C com trifluoreto de boro eterato (4—6 equivalentes) por1 hora. A mistura da reação e resfriada até 10-15°C e DMF éadicionado em gotas. Em outro recipiente de reação, N,N' —cloreto de dimetil (clorometileno) amônio é preparado pelotratamento de DMF com pentacloreto fosforoso. 0 DMFcontendo Ν,N'-cloreto de dimetil (clorometileno) amônio éadicionado à mistura de reação acima e a reação é realizadasob temperatura ambiente por 30 a 60 minutos. A soluçãolaranja-amarela escura e então derramada lentamente em HCldiluído fervente (0,1 N) com agitação vigorosa e permitidaficar por 30 minutos. Durante este processo, o precipitadoamarelo lentamente se torna branco com a formação deformononetina. O produto é filtrado e bem lavado com água.O formononetina é finalmente purificado por recristalizaçãode metanol aquoso, pureza >99% com um rendimento global de85-95%.

O reagente, N,N'-cloreto de dimetil (clo-rometileno) amônio é preparado pelo tratamento de DMF comoxicloreto fosforoso (I) , (ii) cloreto de metano—sulfonil,(iii) cloreto de p-toluenosultonil e (iv) cloreto depoliestirenosulfonil.

No processo de duas etapas o produto inicial, 2, 4-dihidroxi-4 ^metoxideoxibenzoina é isolado, recristalizadoe então usado para a preparação de formononetina. Umamistura de p-ácido metoxifenilacético e resorcinol étratada ou com trifluoreto de boro eterato (4-6equivalentes) ou com uma mistura de oxicloreto fosforoso-cloreto de zinco (3-5 equivalentes) . A mistura é derramadaem solução NaOAc e o produto precipitado é filtrado, lavadocom água e re—cristalizado de metanol aquoso com umrendimento global de 90—95%.

2, 4-dihidroxi-4 Λ —metoxideoxibenzoina é entãotratado com trifluoreto de boro eterato (3-5 equivalentes),resfriado até 10—15°C e DMF adicionado em gotas. Conformemencionado sob o processo "direito", N,N' —cloreto dedimetil (clorometileno) amônio é preparado separadamente emDMF e adicionado à mistura de reação acima. 0 procedimentode fabricação é similar ao do processo "direto", 0rendimento global de formonorietim é de 80-90%

De modo a ilustrar completamente a natureza dainvenção, e o modo de praticar a mesma, os exemplosseguintes são apresentados:

EXEMPLO 1

Preparação de p-ácido metoxifenilacético.

Em um frasco RB de 500 ml equipado com umcondensador de refluxo, p-metoxiacetofenona (50 g, 33 mol),enxofre (16 g, 0,50 mol) e morfolina (43,4 g, 42,8 ml, 0,50mol) foram adicionados. A mistura foi então refluída por 5horas e o liquido viscoso marrom escuro resultante foiderramado lentamente em água, permitindo a primeira adiçaocristalizar antes do volume ser adicionado. 0tioacetomorfolida foi triturado vigorosamente com água efiltrada. 0 produto foi seco ao ar para render 77 g (92%) eo produto cru foi diretamente usado para a hidrólise.

Em um frasco de um litro com um condensador derefluxo, tioacetomorfolida cru (50,0 g) foi adicionado auma solução de NaOH (10%, 400 ml) e a mistura foi refluídapor 3 horas. O término da hidrólise foi confirmado pelodesaparecimento do tioacetomorfolida (que permanece como umóleo sob condições de refluxo) e com a formação de umasolução clara. A solução foi filtrada para removerquaisquer quantidades em taço do erixôfre presente notioacetomorfolida seguido por acidificação com HClconcentrado. O p—ácido metoxifenilacético precipitado foifiltrado e lavado com água fria. A lavagem foi combinadacom a solução mãe e concentrada ate menos do que um terçodo volume inicial. A solução concentra da mediante ficarsob temperatura ambiente rendeu uma segunda safra deproduto como agulhas. Foi recristalizado de água quente como tratamento de carvão ativado e o produto resultante foium composto cristalino banco do tipo placa com um ponto defusão preciso de 85—86°C. O rendimento global de p-acidometoxifenilacético foi de 72%.EXEMPLO 2.

Preparação "direta" de formononetina — processo depentacloreto fosforoso

Em um frasco RB de 1 litro e três gargalos equipadocomum condensador de refluxo, um funil conta gotas einterruptor, p—ácido metoxifenilacetico (50,0 g, 0,3 mol),resorcinol (33,2 g, 0,3 mol) e trifluoreto de boro eterato(194 ml, 1,53 mol> foram agitados com aquecimento (90°C)por 1 hora e resfria do até 10°C. A esta solução resfriada,DMF (230 ml) foi adicionado em gotas com agitação. Em outrofrasco RB de 500 ml equipado com um tubo de secagem, DMF(390 ml) foi resfriado até 10°C. a este DMF resfriado,pentacloreto fosforoso (PCl5, 93,9 g, 0,45 mol) foiadicionado em pequenas partes e a mistura foi permitidaficar a 55°C por 10 minutos. Essa mistura de cor rosapálido contendo N,N'-cloreto de dimetil (clorometileno)amônio foi então adicionada à mistura da reação e a misturafoi agitada sob temperatura ambiente por 1 hora. A soluçãolaranja-amarelo escura foi então derramada lentamente emHCl diluído fervente, (0,1 N) com agitação vigorosa epermitida ficar por 30 minutos. Durante esse processo, oprecipitado amarelo lentamente se tornou branco com aformação de formononetina. O produto foi filtrado e lavadocom água. O produto foi ainda purificado porrecristalização de metanol aquoso, fornecendo um rendimentode 80% com um ponto de fusão de 256-257°c. O 1H- NMR desteproduto foi idêntico a uma amostra autêntica deformononetina.

EXEMPLO 3

Preparação "direta" de formononetina — processo deoxicloreto fosforoso.

Em um frasco RB de 1 litro e três gargalos equipadocom um condensador de refluxo, um funil conta gotas e uminterruptor, p-ácido metoxifenilacético (50,0 g, 0,3 mol) ,resorcinol (33,2, 0,3 mol) e trifluoreto de boro eterato(194 mi, 1,53 mol) foram agitados com aquecimento (90°C)por 1 hora e resfriados ate 10°C. A essa solução resfriada,DMF (230 ml) foi adicionado em gotas com agitação. Em outrofrasco RB de 500 ml equipado com um tubo de secagem, DMF(390 ml) foi resfriado até 10°C. A esse DMF resfriado,oxicloreto fosforoso (POCl3, 83,8 ml, 138,35 g, 0,9 mol)foi adicionado em gotas e a mistura foi permitida ficar sobtemperatura ambiente por 20 minutos. Essa mistura de corrosa pálida contendo N,N'—cloreto de dimetil (cloro—metileno) amônio foi então adicionada à mistura da reaçãoacima e a mistura foi agitada sob temperatura ambiente por1 hora.

A solução laranja—amarelo escura foi entãoderramada lentamente em HCl diluído fervente (0,1 N) comagitação vigorosa e permitida ficar por 30 minutos. Duranteesse processo, o precipitado amarelo lentamente se tornoubranco com a formação de formononetina. 0 produto foifiltrado e lavado com água, 0 produto foi ainda purificadopor recristalização de metanol aquoso fornecendo umrendimento de 80%. O ponto de fusão foi de 256-257°C. O 1H-NMR deste produto foi idêntico a amostra autêntica deformononetina.

EXEMPLO 4

Preparação "direta" de formononetina — processo de cloreto10 de metanosulfonil. Em um frasco RB de 1 litro e trêsgargalos equipado com um condensador de refluxo, um funilconta gotas e interruptor, p—ácido metoxifenilacético (50,0g, 0,3 mol), resorcinol (33,2 g, 0,3 mol) e trifluoreto deboro eterato (194 ml, 1,53 mol) foram agitados comaquecimento (90°C) por 1 hora e resfriados até 10°C. A estasolução resfriada, DMF (230 ml) foi adicionado em gotas comagitação. Em outro frasco RB de 500 ml equipado com um tubode secagem, DMF (390 ml) foi resfriado até IO0C. A este DMFresfriado, cloreto de metanosulfonil (72,2 ml, 106,8 g,0, 93 mol) foi adicionado em gotas e a mistura foi permitida ficar sob temperatura ambiente por 20 minutos Essamistura contendo N,N'—cloreto de dimetil (cloro—metileno)amônio foi então adicionada a mistura da reação acima e amistura foi agitada sob temperatura ambiente por 1 hora. Asolução larana-amarelo escura foi então derramadalentamente em HCl diluído fervente (0,1 N) com agitaçãovigorosa e permitida permanecer por 30 minutos. Duranteesse processo, o precipitado amarelo lentamente se tornoubranco com a formação de formononetina. O produto foifiltrado e lavado com água. O produto foi ainda purificadopor recristalização de metanol aquoso fornecendo umrendimento de 80%. O ponto de fusão foi de 256- 257°C. O1H-NMR deste produto foi idêntico a uma autêntica amostrade formononetina.

EXEMPLO 5

Preparação "direta" de formononetina — processo de p—cloreto de toluenosulfonil.

Em um frasco RB de 1 litro e três gargalos equipadocom uma condensador de refluxo, um funil conta gotas einterruptor, p-acido metoxifenilacético (50,0 g, 0,3 mol),resorcinol (33,2 g, 0,3 mol) e trifluoreto de boro eterato(194 ml, 1,53 mol) foram agitados com aquecimento (90°C)por 1 hora e resfriados até 10°C. A esta solução resfriada,DMF (230 ml) foi adicionado em gotas em agitação. Em outrofrasco RB de 500 ml equipado com um tubo de secagem, DMF(390 ml) foi resfriado até IO0C. a esse DMF resfriado, p—cloreto de toluenosulfonil (170,0 g, 0,9 mol) foiadicionado em pequenas partes e a mistura foi permitidaficar sob temperatura ambiente por 20 minutos. Essa misturacontendo N,N—cloreto de dimetil(clorometileno) amônio foientão adicionada à mistura de reação acima e a mistura foiagitada sob temperatura ambiente por 1 hora, a soluçãolaranja-amarelo escura foi então despejada lentamente emHCl diluído fervente (0,1 N) com agitação vigorosa epermitida ficar por 30 minutos. Durante esse processo, oprecipitado amarelo lentamente se tornou branco com aformação de formononetina. O produto foi filtrado e lavadocom água. O produto foi ulteriormente purificado porrecristalização de metanol aquoso fornecendo um rendimentode 80%. O ponto de fusão foi de 256-257°C. O 1H-NMR desseproduto foi idêntico a uma amostra autêntica deformonorietim.

EXEMPLO 6

Processo de duas etapas para a preparação de formononetina.

Etapa 1: Preparação de 2,4-dihidroxi-4'-metoxideozi-benzoina por trifluoreto de boro eterato

Em um frasco RB Ge 500 ml equipado com umcondensador de refluxo e tubo de secagem, p-ácidometoxifenil acético (50,0 g, 0,03 mol), resorcinol (33,2 g,0,3 mol) e trifluoreto de boro eterato (194 ml, 1,53 mol)foram agitados com aquecimento (90°C) por 1 hora. A misturada reação foi então derramada em uma solução de NaOAc (12%)e o produto precipitado foi filtrado, lavado com água eseco ao ar. O produto foi ulteriormente purificado porrecristalização de metanol'aquoso. O rendimento foi de 95%e derreteu a 147-149°C.

Preparação de 2, 4-dihidroxi-V-metoxideoxibenzoina porprocesso de POCl3-ZnCl2.

Em um frasco RB de 500 ml equipado com umacondensador de refluxo e tubo de secagem, p—ácidometoxifenilacético (50,0.g, 0,3 mol), resorcinol (33,2 g,-0,3 mol) e oxicloreto fosforoso (139,7 ml, 230, 0 g. 1,5mol) foram agitados com aquecimento (70°C) por 1 hora. Amistura da reação foi então despejada em uma solução de-NaOAc (12%), lavada com água e seca ao ar. O produto foiulteriormente purificado por recristalização de metanolaquoso. O rendimento foi de 95% e derreteu a 147—149°C.

Etapa II: Preparação de Formononetina.

Em um frasco RB de 1 litro e três gargalos equipado com um-condensador de refluxo, um funil conta gotas e uminterruptor, 2,4-dimetoxi—4'-metoxideozibenzoina (50,0 g,-0,193 mol) foi dissolvido em trifluoreto de boro eterato(75 ml, 84,0 g, 0,59 mol) com agitação e então resfriadoaté 10°C. A esta solução resfriada, DMF (150 ml) foi-adicionado em gotas com agitação. Em outro frasco RB de 500ml equipado com um tubo de secagem, DMF (250 ml) foiresfriado até 10°C. A esse DMF resfriado, pentacloretofosforoso (PC15, 63,3 g, 0,3 mol) foi adicionado empequenas partes e a mistura foi permitida ficar a 55°C por-10 minutos. Essa mistura de cor rosa pálido contendo N,N—cloreto de dimetil(clorometileno) amônio foi entãoadicionada à mistura da reação acima e a mistura foiagitada sob temperatura ambiente por 1 hora. A soluçãolaranja—amarelo escura foi então despejada lentamente emHCl diluído fervente (0,1 N) com agitação vigorosa epermitida ficar por 30 minutos. Durante esse processo, oprecipitado amarelo lentamente se tornou branco com aformação de formononetina. O produto foi filtrado e lavadocom água. O produto foi ainda purificado porrecristalização de metanol aquoso fornecendo um rendimentode 85%. O ponto de fusão foi de 256-257 0C. O 1H-NMR desteproduto foi idêntico a uma autêntica amostra deformononetina.

EXEMPLOS 7, 8, 9 e 10

Em um processo de duas etapas similar a aquele dosExemplos 6, formononetina foi preparado substituindo opentacloreto fosforoso (PCl5) por cloreto de metanosulfonil(CHoSOCI2), oxicloreto fosforoso (POCl3) e p-cloreto detoluenosuifonil (CH3-C6H4-SOCl2) (conforme descrito nosExemplos 3—5).

Assim, a presente invenção particularmente prevêuni processo para a preparação de formononetina que envolvea preparação da matéria prima p-ácido metoxifenilaceticoseguido poro sua conversão seja por um processo "direto" oupor um processo de duas etapas envolvendo a preparaçãoinicial de 2,4—dihidroxi—4,-metoxideoxibenzoina. p—ácidometoxifenilacetico é preparado por um processo modificadoda reação de Willgerodt.

Em um processo "direto", o produto inicial, 2, A-dihidroxi—4 ^metoxideoxibenzoina obtido pelo processo detrifluoreto de boro é diretamente convertido emformononetina pelo tratamento com DMF contendo N,N'-cloretode dimetil (ciorometileno) amônio. A geração desteintermediário foi alcançada pela ação seja do cloretomecanosulfonil, oxicloreto fosforoso, pentacloretofosforoso ou p-cloreto de toluenosulfonil com DMF.

O processo de duas etapas envolve a preparaçãoinicial de 2,4-dihidroxi—4'-metoxideozi-benzoina . Aacilação de Fridel Crafts de resorcinol com p-ácidometoxifenilacético e realizada seja em trifluoreto de boroeterato ou mistura de POCl3-ZnCl2. Outro processo de duasetapas envolve a conversão de 2,4-dihidroxi-4'-metoxideozibenzoina em formononetina pelo seu tratamentocom trifluoreto de boro eterato e DMF contendo N,N—cloretode dimetil (ciorometileno) amônio. A geração desteintermediário foi alcançada pela ação seja do cloreto demetano sulfonil, oxicloreto fosforoso, pentacloretofosforoso ou p-cloreto de toluenosulfonil com DMF. Os,processos de purificação tornam a separação cromatográficadesnecessária.É pretendido que a descrição anterior seja apenasilustrativa a presente invenção e que a presente invençãoapenas seja limitada pelas reivindicações aqui anexadas.

Claims

1. PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ISOFLAVONAS,caracterizado por compreender:a) adição de um N,N'-cloreto dedimetil(clorometileno) amônio pré formado a 2-hidroxideo-xibenzoina em um ácido Lewis como um solvente para produzira isoflavona; eb) separação da isoflavona da mistura da reação

2. PROCESSO PARA A PRODUÇÃO DE ISOFLAVONAS,caracterizado por compreender:a) reagir em uma mistura de reação uma cetona dafórmula:<formula>formula see original document page 25</formula>com N,N'-cloreto de dimetil(clorometileno)amônio emtrifluoreto de boro eterato como um solente onde R éselecionado do grupo que consiste de hidrogênio, hidroxilae metoxi, Ri é selecionado do grupo que consiste dehidrogênio e hidroxila e R2 é selecionado do grupo queconsiste de metoxi, hidrogênio e hidroxila para produziruma isoflavona da formula:onde R, R1 e R2 são como apresentados previamente; eb) separação da isoflavona da mistura da reação.

3. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 2,caracterizado por R ser metoxi, R ser hidroxi e R2 serhidrogênio.

4. PROCESSO, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 2 ou 3, caracterizado por a reação serconduzida entre 10°C e 100°C.

5. PROCESSO, de acordo coma reivindicação 2,caracterizado por N,N'-cloreto de dimetil (clorometileno)amônio ser preparado pela reação de dimetilformamida com umcomposto clorado selecionado do grupo que consiste depentacloreto fosforoso, oxicloreto fosforoso, cloreto demetanosulfonil e p—cloreto de toluenosulfonil.

6. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 5,caracterizado por o composto clorado ser pentacloretofosforoso.

7. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 5,caracterizado por o composto clorado ser oxicloretofosforoso.

8. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 5,caracterizado por o composto clorado ser cloreto demetanosulfonil.

9. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 5caracterizado por o composto clorado ser p—cloreto detoluenosulfonil.

10. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 5,caracterizado por a reação ser conduzida entre 10°C e 100°C.

11. PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE FORMONONETINA,caracterizado por compreender:a) reagir resorcinol com p-ácido metoxi na presençade um ácido Lewis para formar 2,4—dihidroxi-4-metoxideoxibenzoina;b) reagir o 2, 4—dihidroxi—metoxibenzoina com N,N'-cloreto de dimetileno (clorometileno) amônio em trifluoretode boro eterato para produzir o formononetina; ec) separar o formononetina.

12. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 11,caracterizado por o ácido Lewis ser BF3 eterato.

13. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 11,caracterizado por o p-ácido metoxifenilacético serpreparado de uma reação de 4-metoxiacetofenona commorfolina e enxofre em uma mistura da reação, depois aadição de hidróxido de sódio e depois a adição de ácido,ambos na ausência de um solvente orgânico.

14. PROCESSO, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 11, 12 ou 13, caracterizado por as etapas dareação (a) e (b) serem conduzidas em um único recipiente dereação.

15. PROCESSO, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 11, 12, ou 13, caracterizado por as etapas(a) e (b) serem conduzidas em recipientes de reaçãoseparados.

16. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 11,caracterizado por o formononetina ser separado da misturade reação.

17. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 11,caracterizado por N,N'-cloreto de dimetil (clorometileno)amônio ser preparado pela reação de dimetilformamida com umcomposto clorado do grupo consistindo de pentacloretofosforoso, oxicloreto fosforoso, cloreto de metanosulfonile p-cloreto de toluenosulfonil.

18. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 11,caracterizado por o composto clorado ser pentacloretofosforoso.

19. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 11,caracterizado por o composto clorado ser oxi—cloretofosforoso.

20. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 11,caracterizado por o composto clorado ser cloreto demetanosulfonil.

21. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 11,caracterizado por o composto clorado ser p—cloreto detoluenosulfonil.

22. PROCESSO, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 11, 12 ou 13, caracterizado por a reação daetapa (b) ser conduzida entre 100 e 100°C.

23. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 11,caracterizado por a reação da etapa (a) ser conduzida de-100 até IOO0C e a reação da etapa (b) ser conduzida de IO0Caté 100°C.