BR112021015300A2 - Triamtereno ou nolatrexed para uso no tratamento de fenilcetonúria - Google Patents
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Abstract
triamtereno ou nolatrexed para uso no tratamento de fenilcetonúria. a presente invenção se refere a um composto selecionado a partir do grupo que consiste em nolatrexed, triamtereno, sultoprida e hidrastinina ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, de preferência triamtereno, nolatrexed ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, e à combinação dos referidos compostos com outros ingredientes ativos, para uso no tratamento e/ou prevenção da fenilcetonúria, ao uso do referido composto ou suas combinações na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção das referidas doenças e a um método de tratamento e/ou prevenção por administração do referido composto ou suas combinações.
Description
[001] A presente invenção se refere aos compostos para uso no tratamento e/ou prevenção da fenilcetonúria.
[002] A fenilcetonúria (PKU), também conhecida como deficiência de fenilalanina hidroxilase, é um transtorno metabólico raro caracterizado por conversão deficiente da fenilalanina (Phe) em tirosina (Tyr) e, portanto, aumenta os níveis de fenilalanina no sangue. A fenilalanina é um aminoácido que é obtido através da dieta, por exemplo, em proteínas e em alguns adoçantes artificiais. Se a PKU não for tratada, o acúmulo resultante de excesso de fenilalanina no sangue pode causar deficiências fisiológicas, neurológicas e intelectuais.
[003] Os sinais e sintomas da PKU variam de leves a graves. A forma mais grave desse transtorno é conhecida como PKU clássica. Bebês com PKU clássica parecem normais até alguns meses de idade. Sem tratamento, essas crianças desenvolvem deficiência intelectual permanente. Convulsões, atraso no desenvolvimento, problemas de comportamento e transtornos psiquiátricos também são comuns. Formas menos graves dessa condição, às vezes chamadas de PKU variante e hiperfenilalaninemia não-PKU, apresentam um risco menor de danos cerebrais. Pessoas com casos muito leves podem não precisar de tratamento com uma dieta baixa em fenilalanina.
[004] Bebês nascidos de mães com fenilalanina e níveis descontrolados de fenilalanina têm um risco significativo de deficiência intelectual porque são expostos a níveis muito elevados de fenilalanina antes do nascimento. Essas crianças também podem ter baixo peso ao nascer e crescer mais lentamente do que outras crianças. Outros problemas médicos característicos incluem defeitos cardíacos ou outros problemas cardíacos, microcefalia e problemas comportamentais. Mulheres com PKU e níveis descontrolados de fenilalanina também apresentam risco aumentado de perda da gravidez.
[005] Mutações no gene PAH causam fenilcetonúria, uma vez que este gene é responsável pela produção da fenilalanina hidroxilase, que catalisa a para- hidroxilação da fenilalanina em tirosina. Se as mutações genéticas reduzem a atividade da fenilalanina hidroxilase, a fenilalanina da dieta não é processada de forma eficaz. Como resultado, esse aminoácido pode atingir níveis tóxicos no sangue e em outros tecidos. Como as células nervosas do cérebro são particularmente sensíveis aos níveis de fenilalanina, quantidades excessivas dessa substância podem causar danos cerebrais.
[006] A PKU pode ser classificada como PKU clássica (aproximadamente 48% dos casos), PKU variante (ou leve) (aproximadamente 24% dos casos) e não-PKU HPA (ou hiperfenilalaninemia leve (HPA)), que corresponde a aproximadamente 16% dos casos.
[007] PKU clássica, a forma mais grave do transtorno, ocorre quando a atividade da fenilalanina hidroxilase é severamente reduzida ou encontra-se ausente. Mutações no gene PAH que permitem que a enzima retenha alguma atividade resultam em versões mais moderadas dessa condição, como a variante PKU ou hiperfenilalaninemia não- PKU.
[008] A fenilcetonúria é considerada PKU clássica quando os níveis de fenilalanina no sangue em indivíduos não tratados são maiores que 1.200 µmol/L, PKU variante quando os níveis de fenilalanina no sangue em indivíduos não tratados estão compreendidos entre 600 –
1.200 µmol/L, e hiperfenilalaninemia não PKU (ou hiperfenilalaninemia leve) quando os níveis de fenilalanina no sangue em indivíduos não tratados estão compreendidos entre 120-600 µmol/L.
[009] Alguns pacientes com PKU se beneficiam da administração oral de BH4 (também conhecida como (6R)-L- eritro-5,6,7,8-tetrahidrobiopterina ou tetrahidrobiopterina, que é um cofator essencial na hidroxilação da fenilalanina catalisada por fenilalanina hidroxilase) em que o nível de fenilalanina no sangue diminui ou mesmo normaliza sob terapia farmacológica com BH4. A frequência de resposta à BH4 é mais alta em pacientes com HPA não PKU ou PKU leve resultante de mutações de PAH que permitem a atividade enzimática residual. Por outro lado, a taxa de resposta entre pacientes com PKU clássica é menor.
[0010] Uma vez que a farmacoterapia para PKU ainda está em estágios iniciais, o tratamento da PKU tem sido predominantemente manipulação dietética, ou seja, restrição da ingestão de fenilalanina pela diminuição da ingestão de proteína natural e substituindo-a por uma fonte de proteína desprovida de fenilalanina ou alimentos modificados com baixo teor de proteína. Esta terapia é difícil de manter ao longo da vida, e a não adesão à dieta é comum.
[0011] Quanto à farmacoterapia, o dicloridrato de sapropterina, que é uma preparação sintética do sal dicloridrato da tetrahidrobiopterina de ocorrência natural (BH4), foi o primeiro agente farmacológico para o tratamento da PKU e foi aprovado pelo FDA em 2007.
[0012] Aminoácidos neutros grandes (LNAA) foram propostos como terapia para PKU com base em sua capacidade de bloquear a captação de fenilalanina no intestino e na barreira hematoencefálica. No entanto, o tratamento com grandes aminoácidos neutros é contraindicado como monoterapia em mulheres grávidas porque não reduz suficientemente os níveis de fenilalanina no sangue para a faixa que é segura para o desenvolvimento fetal.
[0013] Além disso, a fenilalanina amônia liase conjugada com polietilenoglicol (PEG-PAL) parece ser eficaz na redução dos níveis de fenilalanina no sangue, mas algumas reações imunológicas foram relatadas para esse medicamento e ele deve ser administrado como uma injeção subcutânea diária. No entanto, em 2018 Palynziq (pegvaliase-pqpz), que é composto de fenilalanina amônia liase recombinante (rAvPAL) conjugada a N- hidroxisuccinimida (NHS)-metoxipolietilenoglicol, foi aprovadao pelo FDA para adultos com PKU.
[0014] Em razão da pouca escolha de fármacos para o tratamento da PKU e também aos efeitos colaterais dos existentes, há necessidade de novos fármacos úteis para o tratamento da PKU.
[0015] Os inventores encontraram surpreendentemente novas estratégias farmacológicas para o tratamento da fenilcetonúria. Estes compostos têm demonstrado efeito positivo sobre a atividade da enzima fenilalanina hidroxilase em sua estabilidade e/ou atividade, tanto no tipo selvagem quanto em uma enzima mutada (Arg261Gln, que é a mutação responsiva mais frequente à BH4).
[0016] Assim, em um aspecto, a presente invenção se refere a um composto selecionado a partir do grupo que consiste em triamtereno, nolatrexed, sultoprida e hidrastinina ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, de preferência triamtereno, nolatrexed ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, para uso no tratamento e/ou prevenção da fenilcetonúria (PKU).
[0017] Em outro aspecto, a invenção se refere ao uso de um composto selecionado do grupo que consiste em triamtereno, nolatrexed, sultoprida e hidrastinina ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, preferencialmente triamtereno, nolatrexed ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, na fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção da fenilcetonúria (PKU).
[0018] Em outro aspecto, a invenção também se refere a um método de tratamento e/ou prevenção da fenilcetonúria (PKU) em um indivíduo, compreendendo a administração ao referido indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto selecionado do grupo que consiste em triamtereno, nolatrexed, sultoprida e hidrastinina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, preferencialmente triamtereno, nolatrexed ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0019] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a uma combinação que compreende um ou mais compostos selecionados do grupo que consiste em triamtereno, nolatrexed, sultoprida, hidrastinina, bufuralol, valganciclovir, ricobendazol, albendazol, valaciclovir, minoxidil, loxoribina, sapropterina, sepiapterina, oxitriptano, pirimetamina, pegvaliase, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, para uso no tratamento e/ou prevenção de fenilcetonúria, em que pelo menos um composto é selecionado a partir do grupo que consiste em triamtereno, nolatrexed, sultoprida e hidrastinina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, preferencialmente em que pelo menos um composto é selecionado do grupo que consiste em triamtereno e nolatrexed ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0020] Em outro aspecto, a invenção se refere ao uso de uma combinação compreendendo um ou mais compostos selecionados do grupo que consiste em triamtereno, nolatrexed, sultoprida, hidrastinina, bufuralol, valganciclovir, ricobendazol, albendazol, valaciclovir, minoxidil, loxoribina, sapropterina, oxitriptano, pirimetamina, pegvaliase, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, na fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de fenilcetonúria (PKU), em que pelo menos um composto é selecionado do grupo que consiste em triamtereno, nolatrexed, sultoprida e hidrastinina ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, de preferência,
em que pelo menos um composto é selecionado do grupo que consiste em triamtereno e nolatrexed ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0021] Em outro aspecto, a invenção se refere a um método para tratamento e/ou prevenção de fenilcetonúria (PKU) em um indivíduo, compreendendo a administração ao referido indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação compreendendo um ou mais compostos selecionados do grupo que consiste em triamtereno, nolatrexed, sultoprida, hidrastinina, bufuralol, valganciclovir, ricobendazol, albendazol, valaciclovir, minoxidil, loxoribina, sapropterina, sepiapterina, oxitriptano, pirimetamina, pegvaliase, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que pelo menos um composto é selecionado do grupo que consiste em triamtereno, nolatrexed, sultoprida e hidrastinina ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, de preferência em que, pelo menos, um composto é selecionado a partir do grupo que consiste em triamtereno e nolatrexed ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0022] No primeiro aspecto, a presente invenção se refere a um composto selecionado a partir do grupo que consiste em triamtereno, nolatrexed, sultoprida e hidrastinina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de preferência triamtereno, nolatrexed ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, para uso no tratamento e/ou prevenção da fenilcetonúria (PKU).
[0023] A invenção também se refere ao uso de um composto selecionado a partir do grupo que consiste em triamtereno, nolatrexed, sultoprida e hidrastinina ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, de preferência triamtereno, nolatrexed ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, na fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção da fenilcetonúria (PKU).
[0024] A invenção também se refere a um método de tratamento e/ou prevenção de fenilcetonúria (PKU) em um indivíduo, compreendendo a administração ao referido indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto selecionado do grupo que consiste em triamtereno, nolatrexed, sultoprida e hidrastinina ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, de preferência triamtereno, nolatrexed ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0025] A invenção também revela um composto selecionado do grupo que consiste em bufuralol, valganciclovir, ricobendazol, albendazol, valaciclovir, minoxidil e loxoribina, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, para uso no tratamento e/ou prevenção de fenilcetonúria.
[0026] A invenção também revela o uso de um composto selecionado do grupo que consiste em bufuralol, valganciclovir, ricobendazol, albendazol, valaciclovir, minoxidil e loxoribina, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, na fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de fenilcetonúria (PKU).
[0027] A invenção também se refere a um método de tratamento e/ou prevenção de fenilcetonúria (PKU) em um indivíduo, compreendendo a administração ao referido indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto selecionado do grupo que consiste em bufuralol, valganciclovir, ricobendazol, albendazol, valaciclovir, minoxidil e loxoribina, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0028] Os termos "tratando" e "tratamento", tal como empregados no presente documento, significam reverter, aliviar, inibir o progresso da doença ou condição a que esse termo se aplica, ou um ou mais sintomas de tal doença ou condição, como redução da fenilalanina no sangue, no que diz respeito aos níveis de pré-tratamento.
[0029] Os termos "prevenindo" e "prevenção", conforme usados neste documento, significam evitar ou inibir o início de um ou mais sintomas da doença ou condição a que esse termo se aplica, como inibir o aumento de fenilalanina no sangue acima de 120 µmol/L.
[0030] De preferência, os compostos revelados no presente documento são usados para o tratamento de PKU.
[0031] O triamtereno ou 2,4,7-triamino-6- fenilpteridina tem a estrutura química descrita abaixo.
[0032] Este composto foi desenvolvido como um agente diurético. Este composto está disponível comercialmente ou pode ser sintetizado usando um método de preparação adequado, como o revelado no documento GB
982360.
[0033] Nolatrexed ou 2-amino-6-metil-5-(4- piridiltio) -4(3H)-quinazolinona tem a estrutura química descrita abaixo.
[0034] Este composto foi desenvolvido como um agente antineoplásico, em particular para o tratamento do carcinoma hepatocelular. Este composto está disponível comercialmente ou pode ser sintetizado usando um método de preparação adequado, tal como o revelado no documento US
5.430.148 (nolatrexed corresponde ao composto 14A deste documento).
[0035] Sultoprida ou N-[(l-etil-2-pirrolidinil) metil]-5-(etilsulfonil)-o-anisamida tem a estrutura química descrita abaixo.
[0036] Este composto foi desenvolvido como um antidepressivo. Este composto está disponível comercialmente ou pode ser sintetizado usando um método de preparação adequado, tal como o revelado no documento CN1706825 A.
[0037] Hidrastinina ou 6-metil-7,8-di-hidro-5H- [1,3] dioxol [4,5-g]isoquinolin-5-ol tem a estrutura química mostrada abaixo.
[0038] Este composto foi desenvolvido como um agente cardiotônico e hemostático. Este composto está disponível comercialmente ou pode ser sintetizado usando um método de preparação adequado, tal como, o revelado no documento GB 14120.
[0039] Bufuralol ou 2 -(t-butilamino)-l-(7-etil- 1-benzofuran-2-il)etan-l-ol tem a estrutura química descrita abaixo.
[0040] Este composto foi desenvolvido como um antagonista do receptor adrenérgico beta e está disponível comercialmente. Este é preferencialmente usado como o sal cloridrato. Este composto pode ser utilizado na forma racêmica ou como os enantiômeros (S)- ou (R), de preferência o enantiômero (S).
[0041] Valganciclovir ou [2 - [(2-amino-6-oxo- 3H- purin-9-il) metóxi] -3- hidroxipropil] (2,S) -2-amino- 3-metilbutanoato tem a estrutura química representada abaixo.
[0042] Este composto foi desenvolvido como um medicamento antiviral usado para tratar a infecção por citomegalovírus em indivíduos com HIV/AIDS ou após transplante de órgão e está disponível comercialmente. Este composto é preferencialmente usado como sal cloridrato.
[0043] Ricobendazol ou [5-(propano-1-sulfinil) - lH-benzoimidazol-2-il]-carbamato de metila tem a estrutura química descrita abaixo.
[0044] Este composto foi desenvolvido como um anti-helmíntico e está disponível comercialmente. Este composto é preferencialmente usado como base livre. O ricobendazol é um dos principais metabólitos do albendazol ou éster metílico do ácido (5-(propiltio)-lH-benzimidazol- 2-il) carbâmico. O albendazol tem a estrutura química descrita abaixo.
[0045] O albendazol também foi desenvolvido como um anti-helmíntico e está disponível comercialmente. Este composto pode ser usado como um pró-fármaco de ricobendazol e é preferencialmente usado como base livre.
[0046] Valaciclovir ou 2 - [(2-amino-6-oxo-3H - purin-9-il) metóxi] etil (2S) -2-amino-3-metilbutanoato tem a estrutura química descrita abaixo.
[0047] Este composto foi desenvolvido como um medicamento antiviral usado para tratar a infecção por herpes e está disponível comercialmente. Este composto é preferencialmente usado como sal cloridrato.
[0048] Minoxidil ou 2,6-diamino-4-(piperidin-1- il) pirimidina 1-óxido tem a estrutura química descrita abaixo.
[0049] Este composto foi desenvolvido para o tratamento de hipertensão e queda de cabelo e está disponível comercialmente. Este composto é preferencialmente usado como base livre.
[0050] Loxoribina ou 2-amino-9-[(2R, 3R, 4R, 5R) -3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il] -7-prop-2-enil- 3H-purina-6,8-diona tem a estrutura química descrita abaixo.
[0051] Este composto tem atividade imunoestimuladora e imunomoduladora e está disponível comercialmente. Este composto é preferencialmente usado como base livre.
[0052] O termo "farmaceuticamente aceitável" refere-se ÀS entidades moleculares e composições que são fisiologicamente toleráveis e normalmente não produzem uma reação alérgica ou desagradável semelhante, tal como transtorno gástrico, tontura e semelhantes, quando administradas a um ser humano. De preferência, tal como empregado no presente documento, o termo "farmaceuticamente aceitável" significa aprovado por uma agência reguladora do governo federal ou estadual ou listado na Farmacopeia US ou outra farmacopeia geralmente reconhecida para uso em animais e mais particularmente em humanos.
[0053] Além disso, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a qualquer sal que, após administração ao receptor é capaz de fornecer (direta ou indiretamente) um composto como o descrito no presente documento. Por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável dos compostos fornecidos no presente documento pode ser os sais de adição de ácido, sais de adição de base ou sais metálicos e podem ser sintetizados a partir do composto original que contém uma porção básica ou ácida por métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais são, por exemplo, preparados por reação do ácido livre ou formas básicas desses compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou ácido apropriado em água ou em um solvente orgânico ou em uma mistura dos dois. Geralmente, meios não aquosos como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou acetonitrila são preferidos. Exemplos de sais de adição de ácido incluem sais de adição de ácido mineral, como, por exemplo, cloridrato, bromidrato, iodidrato, sulfato, nitrato, fosfato e sais de adição de ácido orgânico, como, por exemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartarato, malato, mandelato, metanossulfonato e p-toluenossulfonato. Exemplos de sais de adição alcalinos incluem sais inorgânicos, tais como, por exemplo, amônio, e sais alcalinos orgânicos, tais como, por exemplo, etilenodiamina, etanolamina, N,N-dialquilenoetanolamina, trietanolamina, glucamina e sais de aminoácidos básicos. Exemplos de sais metálicos incluem, por exemplo, sais de sódio, potássio, cálcio, magnésio, alumínio e lítio.
[0054] Em outra modalidade particular, o composto para uso de acordo com a invenção é triamtereno ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
preferencialmente triamtereno (isto é, base livre de triamtereno).
[0055] Em uma forma de realização particular, o composto para utilização de acordo com a invenção é nolatrexed ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de preferência dicloridrato de nolatrexed.
[0056] Em outra modalidade particular, o composto para uso de acordo com a invenção é sultoprida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, preferencialmente cloridrato de sultoprida.
[0057] Em outra modalidade particular, o composto para uso de acordo com a invenção é hidrastinina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, preferencialmente cloridrato de hidrastinina.
[0058] Em outra forma de realização particular, a fenilcetonúria é selecionada de fenilcetonúria variante, hiperfenilalaninemia não fenilcetonúrica (ou moderada), e fenilcetonúria clássica, preferencialmente selecionada a partir de fenilcetonúria variante e hiperfenilalaninemia não fenilcetonúrica (ou moderada); ainda mais preferencialmente fenilcetonúria variante.
[0059] Em outra modalidade particular dos vários aspectos da presente invenção, os indivíduos que sofrem de fenilcetonúria expressam uma ou mais variantes da enzima PAH selecionadas do grupo que consiste em R261Q, R408W, IVS10, E390G, D415N, R241H, I306V, L348V, V388M, R158Q, Y414C, A300S, R297H, L48S, I65T, V245A, V106A, A403V, E280K, R252W, P281L, S349P e IVS12; preferivelmente R261Q, R408W, IVS10, E390G, D415N, R241H, I306V, L348V, V388M, R158Q, Y414C, A300S, R297H, L48S, I65T, V245A, V106A e
IVS12; mais preferivelmente, a partir do grupo consistindo em R261Q, R408W, IVS10, E390G, D415N, R241H, I306V, L348V, V388M, R158Q, Y414C, A300S, R297H, L48S e I65T; mesmo mais preferivelmente R261Q.
[0060] A nomenclatura usada para as mutações acima é uma primeira letra que designa o aminoácido (usando o código de aminoácido de uma letra) na enzima PAH humana de tipo selvagem, um número que designa sua posição na sequência de aminoácidos da enzima PAH humana, do tipo selvagem e a letra final designando o aminoácido presente nessa posição na enzima PAH mutada, por exemplo, R261Q significa que a arginina (R) na posição 261 foi alterada para glutamina (Q). R408W indica que a arginina (R) na posição 408 foi alterada para triptofano (W). E390G indica que o glutamato (E) na posição 390 foi alterado para glicina (G). D415N indica que o aspartato (D) na posição 415 foi alterado para asparagina (N). R241H indica que a arginina (R) na posição 241 foi alterada para histidina (H). I306V indica que a isoleucina (I) na posição 306 foi alterada para valina (V). L348V indica que a leucina (L) na posição 348 foi alterada para valina (V). V388M indica que valina (V) na posição 388 foi alterada para metionina (M). R158Q indica que a arginina (R) na posição 158 foi alterada para glutamina (Q). Y414C indica que a tirosina (Y) na posição 414 foi alterada para cisteína (C). A300S indica que a alanina (A) na posição 300 foi alterada para serina (S). R297H indica que a arginina (R) na posição 297 foi alterada para histidina (H). L48S indica que a leucina (L) na posição 48 foi alterada para serina (S). I65T indica que a isoleucina (I) na posição 65 foi alterada para treonina
(T). V245 A indica que valina (V) na posição 245 foi alterada para alanina (A). V106A indica que valina (V) na posição 106 foi alterada para alanina (A). A403V indica que a alanina (A) na posição 403 foi alterada para valina (V). E280K indica que o glutamato (E) na posição 280 foi alterado para lisina (K). R252W indica que a arginina (R) na posição 252 foi alterada para triptofano (W). P281L indica que a prolina (P) na posição 281 foi alterada para leucina (L). S349P indica que a serina (S) na posição 349 foi alterada para prolina (P).
[0061] A mutação IVS10 cria um novo sítio aceptor de splice no íntron 10 causando splicing aberrante que resulta em um transcrito com 9 nucleotídeos inseridos entre as sequências normais do exon 10 e exon 11. Isso corresponde a uma proteína com três aminoácidos extras (Gly-Leu-Gln) que são inseridos entre os resíduos Q355 e Y356.
[0062] A mutação IVS12 corresponde a uma substituição GT-a-AT no sítio doador de splice 5-prime do íntron 12 que resulta no salto do exon anterior durante o splicing de RNA. O RNA mensageiro correspondente mostra uma deleção interna de 116 bases correspondendo precisamente ao exon 12 e levando à síntese da proteína truncada sem os 52 aminoácidos de término C.
[0063] A enzima PAH humana de tipo selvagem tem a seguinte sequência, fornecida no banco de dados UniProt sob a entrada P00439 (versão 237 de 11 de dezembro de 2019):
QYCLSEKPKLLPLELEKTAIQNYTVTEFQPLYYVAESFNDAKEKVRNFAATIPRPFSVR YDPYTQRIEVLDNTQQLKILADSINSEIGILCSALQKIK (SEQ ID NO: 1).
[0064] Os compostos para uso de acordo com a invenção podem ser administrados por qualquer via apropriada, tal como oral (por exemplo, oral, sublingual, etc.), parenteral (por exemplo, subcutânea, intramuscular, intravenosa, etc.), vaginal, retal, nasal, tópica, oftálmica, etc., de preferência oral ou parenteral, mais preferencialmente oral.
[0065] Em particular, os compostos para uso de acordo com a invenção são administrados como uma composição farmacêutica que compreende o composto (ativo) correspondente e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0066] O termo "excipiente farmaceuticamente aceitável" refere-se a um veículo, diluente ou adjuvante que é administrado com o ingrediente ativo. Esses excipientes farmacêuticos podem ser líquidos estéreis, como água e óleos, incluindo os de petróleo, animal, vegetal ou de origem sintética, como óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de gergelim e semelhantes. Água ou soluções aquosas salinas e soluções aquosas de dextrose e glicerol, particularmente para soluções injetáveis, são preferencialmente usadas como veículos. Os veículos farmacêuticos adequados são conhecidos pelo versado na técnica.
[0067] O excipiente farmaceuticamente aceitável necessário para fabricar a composição farmacêutica desejada da invenção dependerá, entre outros fatores, da via de administração escolhida. As referidas composições farmacêuticas podem ser fabricadas de acordo com métodos convencionais conhecidos pelo versado na técnica.
[0068] Os compostos para uso de acordo com a invenção podem ser administrados em uma "quantidade terapeuticamente eficaz", isto é, uma quantidade não tóxica, mas suficiente do composto correspondente para fornecer o efeito desejado. A quantidade que é "eficaz" variará de indivíduo para indivíduo, dependendo da idade e da condição geral do indivíduo, do composto particular administrado e semelhantes. Assim, nem sempre é possível especificar uma “quantidade terapeuticamente eficaz” exata. No entanto, uma quantidade apropriada em qualquer caso individual pode ser determinada por um versado na técnica usando experimentação de rotina.
[0069] Os compostos para uso de acordo com a invenção serão tipicamente administrados uma ou mais vezes ao dia, por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 vezes ao dia, com doses diárias totais típicas dependendo do composto particular e da gravidade da doença, e podem ser facilmente determinadas por um versado na técnica. A título de exemplo, as doses diárias totais típicas de sultoprida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo estão na faixa de 0,1 a 18000 mg/dia (expressa como base livre de sultoprida), de preferência de 0,1 a 1800 mg/dia, ainda mais preferencialmente de 1 a 1800 mg/dia. Doses diárias totais típicas de nolatrexed ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo administrado por via oral estão na faixa de 0,2 a 14000 mg/dia (expressas como base livre de nolatrexed), de preferência de 0,2 a 1400 mg/dia, ainda mais preferencialmente de 1 a 1400 mg/dia.
Doses diárias totais típicas de nolatrexed ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, administrado por via parenteral, estão na faixa de 0,1 a 8000 mg/m²/dia (expressas como base livre de nolatrexed), de preferência de 0,1 a 800 mg/m²/dia, mesmo mais preferencialmente de 1 a 800 mg/m²/dia.
Doses diárias totais típicas de triamtereno ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo estão na faixa de 0,1 a 10000 mg/dia (expressa como base livre de triamtereno), de preferência de 0,1 a 300 mg/dia, ainda mais preferencialmente de 1 a 300 mg/dia.
Doses diárias totais típicas de hidrastina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma estão na faixa de 0,1 a 5000 mg/dia (expressa como base livre de hidrastina), de preferência de 0,1 a 500 mg/dia, ainda mais preferencialmente de 1 a 500 mg/dia.
Doses diárias totais típicas de bufuralol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo estão na faixa de 0,1 a 1200 mg/dia (expressa como base livre de bufuralol), de preferência de 0,1 a 120 mg/dia, ainda mais preferencialmente de 1 a 120 mg/dia.
Doses diárias totais típicas de valganciclovir ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo estão na faixa de 0,1 a 18000 mg/dia (expressa como base livre de valganciclovir), de preferência de 0,1 a 1800 mg/dia, ainda mais preferencialmente de 1 a 1800 mg/dia.
Doses diárias totais típicas de albendazol ou ricobendazol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo estão na faixa de 0,1 a 4000 mg/dia (expressas como ricobendazol ou base livre de albendazol), de preferência de 0,1 a 400 mg/dia, ainda mais preferencialmente de 1 a 400 mg/dia. Doses diárias totais típicas de valaciclovir ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo estão na faixa de 0,1 a 20000 mg/dia (expressa como base livre de valaciclovir), de preferência de 0,1 a 2000 mg/dia, ainda mais preferencialmente de 1 a 2000 mg/dia. Doses diárias totais típicas de minoxidil ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo estão na faixa de 0,1 a 1000 mg/dia (expressas como base livre de minoxidil), de preferência de 0,1 a 100 mg/dia, ainda mais preferencialmente de 1 a 100 mg/dia. Doses diárias totais típicas de loxoribina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo estão na faixa de 0,1 a 100 mg/dia (expressa como base livre de loxoribina), de preferência de 0,1 a 10 mg/dia, ainda mais preferencialmente de 1 a 10 mg/dia.
[0070] As composições farmacêuticas podem ser preparadas usando métodos padrão, tais como aqueles descritos ou referidos nas Farmacopeias Espanhola e dos Estados Unidos e em textos de referência semelhantes.
[0071] O termo "indivíduo" refere-se a um mamífero, por exemplo, um humano.
[0072] Os compostos para uso de acordo com a invenção podem ser administrados como o único ingrediente ativo ou em combinação com outros ingredientes ativos. Em uma modalidade particular, os compostos são usados como o único ingrediente ativo. Em outra modalidade particular, os compostos são usados em combinação com outros ingredientes ativos.
[0073] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a uma combinação compreendendo um ou mais compostos selecionados do grupo que consiste em triamtereno, nolatrexed, sultoprida, hidrastinina, bufuralol, valganciclovir, ricobendazol, albendazol, valaciclovir, minoxidil, loxoribina, sapropterina, sepiapterina, oxitriptano, pirimetamina, pegvaliase, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, para uso no tratamento e/ou prevenção de fenilcetonúria, em que, pelo menos um composto é selecionado a partir do grupo que consiste em triamtereno, nolatrexed, sultoprida e hidrastinina ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, de preferência, em que, pelo menos um composto é selecionado do grupo que consiste em triamtereno e nolatrexed ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0074] A invenção também se refere ao uso de uma combinação compreendendo um ou mais compostos selecionados do grupo que consiste em triamtereno, nolatrexed, sultoprida, hidrastinina, bufuralol, valganciclovir, ricobendazol, albendazol, valaciclovir, minoxidil, loxoribina, sapropterina, sepiapiterina, oxitriptano, pirimetamina, pegvaliase, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de fenilcetonúria (PKU), em que pelo menos um composto é selecionado a partir do grupo que consiste em triamtereno, nolatrexed, sultoprida e hidrastinina ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, de preferência em que pelo menos um composto é selecionado do grupo que consiste em triamtereno e nolatrexed ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0075] A invenção também se refere a um método de tratamento e/ou prevenção de fenilcetonúria (PKU) em um indivíduo, compreendendo a administração ao referido indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação compreendendo um ou mais compostos selecionados do grupo que consiste em triamtereno, nolatrexed, sultoprida, hidrastinina, bufuralol, valganciclovir, ricobendazol, albendazol, valaciclovir, minoxidil, loxoribina, sapropterina, sepiapterina, oxitriptano, pirimetamina, pegvaliase ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que pelo menos um composto é selecionado a partir do grupo que consiste em triamtereno nolatrexed, sulfodrida e hidrastinina ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, de preferência em que pelo menos um composto é selecionado do grupo que consiste em triamtereno e nolatrexed ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0076] O termo “combinação” se refere a um produto que compreende um ou mais dos compostos definidos, seja em uma composição única ou em várias composições (ou unidades), caso em que os compostos correspondentes são distribuídos entre as várias composições. De preferência, a combinação refere-se a várias composições, em particular compreendendo uma composição (ou unidade) por composto (composto como definido acima) da combinação. A expressão “um ou mais” ao caracterizar a combinação refere-se a pelo menos um, de preferência 1, 2, 3, 4 ou 5 compostos, mais preferencialmente, 1, 2 ou 3 compostos, ainda mais preferencialmente 1 ou 2 compostos.
[0077] Quando a combinação está na forma de uma única composição, os compostos presentes na combinação são sempre administrados simultaneamente.
[0078] Quando a combinação está na forma de várias composições (ou unidades), cada uma delas tendo pelo menos um dos compostos da combinação, as composições ou (unidades) podem ser administradas simultânea, sequencial ou separadamente.
[0079] A administração simultânea significa que os compostos ou composições (ou unidades) são administrados ao mesmo tempo.
[0080] A administração sequencial significa que os compostos ou composições (ou unidades) são administrados em pontos de tempo diferentes de uma maneira escalonada cronologicamente.
[0081] Administração separada significa que os compostos ou composições (ou unidades) são administrados em pontos de tempo diferentes, independentemente uns dos outros.
[0082] Triamtereno, nolatrexed, sultoprida, hidrastinina, bufuralol, valganciclovir, ricobendazol, albendazol, valaciclovir, minoxidil, loxoribina incluindo seus sais farmaceuticamente aceitáveis foram descritos em detalhes acima.
[0083] Sapropterina ou (-)-(6R)-2-amino-6- ((lR, 2R)-l,2-dihidroxipropil)-5,6,7,8-tetrahidro-4(3H)- pteridinona tem a estrutura química descrita abaixo.
OH H2N N N
[0084] Este composto foi desenvolvido para o tratamento de hiperfenilalaninemia em pacientes com deficiência de PKU e/ou tetra-hidrobiopterina e está disponível comercialmente. Este composto é utilizado de preferência como sal cloridrato, em particular sal dicloridrato.
[0085] Sepiapterina ou S-(-)-2-amino-7,8-di- hidro-6-(2-hidróxi-1 -oxopropil) -4 (1H) pteridinona tem a estrutura química descrita abaixo.
[0086] Este composto é um precursor estável da tetra-hidrobiopterina e é convertido intracelularmente no referido composto. Este composto está disponível comercialmente. Sepiapterina é preferencialmente usada como base livre.
[0087] Oxitriptano ou ácido (2S)-2-amino-3-(5- hidróxi-1H-indol-3-il) propanóico tem a estrutura química descrita abaixo.
[0088] Este composto está disponível comercialmente e é usado para o tratamento de PKU em alguns mercados (Taiwan). O oxitriptano está atualmente em desenvolvimento como um antidepressivo e inibidor de apetite.
[0089] A pirimetamina ou 5-(4-clorofenil)-6- etilpirimidina-2,4-diamina tem a estrutura química descrita abaixo.
[0090] Este composto é um antiparasitário usado para tratar a toxoplasmose e está disponível comercialmente. Ele havia sido usado anteriormente para a malária, mas demonstrou ter alguns efeitos no tratamento da PKU. Este composto é preferencialmente usado como base livre.
[0091] Pegvaliase é uma fenilalanina amônia liase recombinante PEGuilada que converte a fenilalanina nos metabólitos inofensivos ácido trans-cinâmico e amônia, reduzindo os níveis de fenilalanina. Este produto é usado para o tratamento de PKU e está disponível comercialmente.
[0092] A combinação compreende, pelo menos, um composto que é selecionado do grupo que consiste em triamtereno, nolatrexed, sultoprida e hidrastinina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de preferência pelo menos um composto que é selecionado do grupo que consiste em triamtereno e nolatrexed ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0093] Em uma modalidade preferida, a combinação compreende, pelo menos, triamtereno ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, preferencialmente triamtereno (isto é, base livre de triamtereno). Consequentemente, a combinação compreende triamtereno ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (de preferência base livre de triamtereno) e um ou mais (de preferência um) compostos selecionados de nolatrexed, sultoprida, hidrastinina, bufuralol, valganciclovir, ricobendazol, albendazol, valaciclovir, minoxidil, loxoribina, sapropterina, sepiapterina, oxitriptano, pirimetamina pegvaliase ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0094] Em outra modalidade preferida, a combinação compreende, pelo menos, nolatrexed ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, preferencialmente dicloridrato de nolatrexed. Consequentemente, a combinação compreende nolatrexed ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (de preferência dicloridrato de nolatrexed) e um ou mais (de preferência um) compostos selecionados de triamtereno, sultoprida, hidrastinina, bufuralol, valganciclovir, ricobendazol, albendazol, valaciclovir, minoxidil, loxoribina, sapropterina, sepiapterina, oxitriptano, pirimetamina, pegvaliase ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0095] Em outra modalidade preferida, a combinação compreende, pelo menos, sultoprida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, preferencialmente cloridrato de sultoprida. Consequentemente, a combinação compreende sultoprida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma (de preferência cloridrato de sultoprida) e um ou mais (de preferência um) compostos selecionados de triamtereno, nolatrexed, hidrastinina, bufuralol, valganciclovir, ricobendazol, albendazol, valaciclovir, minoxidil, loxoribina, sapropterina, sepiapterina, oxitriptano, pirimetamina, pegvaliase ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0096] Em outra modalidade preferida, a combinação compreende hidrastinina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, de preferência cloridrato de hidrastinina. Consequentemente, a combinação compreende hidrastinina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma (de preferência cloridrato de hidrastinina) e um ou mais (de preferência um) compostos selecionados de triamtereno, nolatrexed, sultoprida, bufuralol, valganciclovir, ricobendazol, albendazol, valaciclovir, minoxidil, loxoribina, sapropterina, sepiapterina, oxitriptano, pirimetamina, pegvaliase ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0097] Em particular, as combinações para uso de acordo com a invenção são administradas como composições farmacêuticas, que compreendem os compostos (ativos) correspondentes e um excipiente farmaceuticamente aceitável, como definido anteriormente.
[0098] As combinações para uso de acordo com a invenção serão tipicamente administradas uma ou mais vezes ao dia, por exemplo 1, 2, 3 ou 4 vezes ao dia, com doses diárias totais típicas dependendo do composto particular e da gravidade da doença, e pode ser facilmente determinado pelo praticante versado na técnica.
[0099] Os compostos e combinações para uso de acordo com a presente invenção são preferencialmente usados em conjunto com uma dieta restrita a fenilalanina, em que a ingestão de fenilalanina é parcial ou totalmente removida, restringindo a proteína natural e fornecendo, em vez disso, um substituto de proteína que precisa de fenilalanina, mas é enriquecido em tirosina.
[00100] Em uma modalidade preferida, a fenilcetonúria é selecionada de fenilcetonúria variante, hiperfenilalaninemia não fenilcetonúrica (ou moderada), e feilcetonúria clássica, preferencialmente selecionada a partir de fenilcetonúria variante e hiperfenilalaninemia não fenilcetonúrica (ou moderada); ainda mais preferencialmente fenilcetonúria variante.
[00101] Em uma modalidade particular, os indivíduos que sofrem de fenilcetonúria expressam uma ou mais variantes da enzima PAH selecionada do grupo que consiste em R261Q, R408W, IVS10, E390G, D415N, R241H, I306V, L348V, V388M, R158Q, Y414C, A300S, R297H, L48S, I65T, V245A, V106A, A403V, E280K, R252W, P281L, S349P e IVS12; de preferência R261Q, R408W, IVS10, E390G, D415N, R241H, I306V, L348V, V388M, R158Q, Y414C, A300S, R297H, L48S, I65T, V245A, V106A e IVS12; mesmo mais preferencialmente do grupo consistindo em R261Q, R408W, IVS10, E390G, D415N, R241H, I306V, L348V, V388M, R158Q, Y414C, A300S, R297H, L48S e I65T; mesmo mais preferivelmente R261Q. As referidas variantes são conforme definidas anteriormente.
[00102] Os exemplos a seguir representam modalidades específicas da presente invenção. Os mesmos não pretendem limitar de forma alguma o escopo da invenção definido na presente descrição. Exemplos Materiais e Métodos
1. Ensaio de mudança de estabilidade térmica
[00103] Thórólfsson e outros (Biochemistry, 2002, 41 (24), 7573-7585) descrevem que a desnaturação térmica de hPAH ocorre em três estágios: (i) desdobramento dos quatro domínios regulatórios, que é responsável pela transição calorimétrica de baixa temperatura (ii) desdobramento de dois (dos quatro) domínios catalíticos, que são responsáveis pela transição de alta temperatura; e (iii) desnaturação irreversível da proteína. O domínio mais importante para a estabilização é o domínio regulatório.
[00104] Assim, para testar o efeito do composto na estabilidade térmica da proteína alvo, foi realizado um ensaio de mudança de estabilidade térmica (também chamado de fluorimetria de varredura diferencial (DSF)) [Niesen FH e outros, Nat Protoc., 2007, 2(9), 2212-2221; Gersting S.W. e outros, Human Molecular Genetics, 2010, 79 (10), 2039- 2049; e Gersting S.W. e outros, J. Biol Chem. 2010, 255(40), 30686-30697]. DSF monitora o desdobramento térmico de proteínas na presença de um corante fluorescente (SYPRO Orange; λexc = 465 nm, λem = 610 nm) e foi realizado usando um instrumento de PCR em tempo real (Applied BioSystems 7000HT Fast Real-Time PCR System). Os compostos que aumentam os pontos médios de desnaturação térmica (Tm) são considerados como ligando e estabilizando a proteína.
[00105] Resumidamente, proteínas PAH purificadas de tipo selvagem ou Arg261Gln (que é a mutação mais frequente responsiva a BH4) (diluídas em 20 mM NaHEPES, pH 7,0 e 200 mM NaCl, 2 mM DTT a 2 mg/mL) no final concentração de 0,2 mg/mL de proteína por amostra. Os compostos foram testados a uma concentração final de 30 µM. Um controle sem composto (NCC) foi usado de acordo com o solvente do composto em uma concentração final de 2% (H2O, DMSO, etanol, metanol). Como controle positivo foi utilizado o cofator natural 6R-L-eritro-5,6,7,8- tetrahidrobiopterina (BH4, CAS 69056-38-8) estabilizado em 100 mM de ditiotreitol (DTT), em uma concentração final de 43 µM. Para excluir efeitos inespecíficos do composto para o corante, um controle sem proteína (NPC) foi adicionado (tampão, composto, corante). A medição foi realizada em duplicata e as amostras foram desnaturadas por varredura em uma faixa de temperatura de 20 a 75°C a uma taxa de varredura de 0,5°C/min.
[00106] Os dados foram normalizados e os respectivos valores Tm foram calculados por equação bifásica para determinar as temperaturas nas quais ocorreu a meia desnaturação (Software GraphPadPrism). Para identificar os efeitos específicos do composto na estabilidade térmica da proteína alvo, o Tm de referência (NCC) foi usado para calcular a mudança de temperatura entre a proteína tratada e não tratada com composto (Tm - TmNcc), a partir de duplicatas, para fornecer mudanças de pontos médios de transição (ΔTm1 e ΔTm2). Tm1 e Tm2 são os dois diferentes pontos intermediários de transição do processo de desdobramento da proteína à medida que a proteína tetramérica PAH se desdobra em duas etapas devido aos seus domínios. Uma mudança na Tm1 de 2°C reflete um aumento relevante na estabilidade térmica no domínio regulatório e, portanto, é considerado um resultado positivo.
2. Ensaio de atividade da enzima fenilalanina hidroxilase
[00107] Este ensaio foi concluído em cultura de células para analisar a atividade enzimática na presença de compostos. Em resumo, os construtos de PAH de tipo selvagem ou Arg261Gln foram transitoriamente expressos em células COS7 em um formato de 96 poços refletindo o genótipo de PAH (a linhagem de células COS7 não tem PAH endógeno). As células foram tratadas com os compostos a uma concentração final de 10 mM e a atividade enzimática do PAH foi analisada 48 h após a transfecção. O efeito dos compostos na atividade enzimática residual foi determinado em comparação com células não tratadas (NCC, apenas solvente do composto final 0,1%). Para normalizar o sinal de fundo celular, células não transfectadas (controle NT) foram tratadas com composto ou solvente igualmente por 48 h. Como controle positivo utilizou-se a sepiapterina, um precursor estável do BH4 (CAS 17094-01-8), estabilizado em 100 nmM DTT, em concentração final de 5 µM.
[00108] As atividades de PAH foram avaliadas a 25°C conforme descrito anteriormente (Gersting, S.W., J Biol. Chem., 2010, 285 (40), 30686-30697) com modificações. A mistura padrão continha 22,35 mM de NaHepes, pH 7,0, 2U/µL mg/mL de catalase, 10 µM de sulfato de amônio ferroso e 1 mM de L-Phe (L-fenilalanina) final. A mistura de ensaio e a enzima de cultura de células foram pré-incubadas por 5 minutos e a reação foi iniciada pela adição de 75 µM BH4 (estabilizado em ditiotreitol 100 mM) final, operada por 60 minutos e interrompida por ácido acético. A quantidade de produção de L-tirosina foi medida e quantificada por HPLC, testada em triplicata.
[00109] O efeito do composto na atividade da enzima PAH foi calculado a partir de triplicatas como se segue: primeiro o fundo das células NT foi subtraído das células transfectadas (tratadas ou NCC) e, em seguida, a porcentagem de tratados (composto) versus NCC foi determinada. A atividade enzimática superior a 100% representa um aumento na atividade enzimática em relação ao NCC.
[00110] A HPLC foi realizada usando as seguintes condições experimentais: 1) Equipamento: HPLC: UltiMate 3000 (Dionex) Coluna: ODS-2 Hypersil™; 50 x 4,6 mm; tamanho de partícula 3 µm; Thermo Scientific (Número CAT. 31603- 054630) Pré-colunas: Accucore XL Cl8, 4 µm, 10 x 4 mm; Thermo Scientific (Número CAT. 74104-014001) 2) PAH HPLC Tampão de Operação (pH 4,6); 15,7 mL NH3, 20 mL de ácido acético, ajustar com H2O deionizada para 1 L (se necessário ajustar o pH com ácido acético) 3) Padrões de tirosina: 60 µM 30 µM 15 µM 7,5 µM 3,75 µM de Tirosina em 0,1 M de HCl 4) Condições de operação: Detecção de fluorescência de tirosina: excitação 275 nm, emissão 305 nm usando UltiMate 3000 RS
Detector de fluorescência (Dionex): Eluente: PAH HPLC Tampão de Operação Fluxo: 2 mL/min. Duração da operação (padrões): 1 minuto Duração da operação (amostra de PAH): 2,5 minutos Eluição do pico de tirosina: aproximadamente 0,7 minutos Durante a operação, as amostras são mantidas a 4°C no amostrador automático. O compartimento da coluna é mantido a 25°C.
3. Quantidade de proteína residual de fenilalanina hidroxilase
[00111] A análise da quantidade de proteína PAH residual foi baseada no método descrito em Gersting S.W. e outros, Human Molecular Genetics, 2010, 19 (10), 2039-2049 com modificações.
[00112] A detecção da quantidade de proteína PAH residual foi realizada como um dot blot usando os lisados obtidos da cultura de células, onde células COS-7 transfectadas transitoriamente (com PAH de tipo selvagem ou variante de PAH) foram expostas por 48 h aos compostos. O experimento foi realizado a partir das mesmas amostras utilizadas para medir as atividades enzimáticas.
[00113] 2 µL do lisado foram gotejados na membrana de nitrocelulose. A membrana foi deixada secar ao ar à temperatura ambiente durante 30 min., seguido por 40 min. de bloqueio em 5% de leite em TBS-Tween (temperatura ambiente). A membrana foi incubada com o anticorpo monoclonal primário de camundongo específico para PAH (Millipore, Número CAT MAB5278, diluição 1:1000 em 5% de leite em TBS-Tween) durante a noite a 4°C. Em seguida, a membrana foi lavada (3 x 10 min. em TBS-Tween) e incubada com o anticorpo secundário conjugado a HRP (anticorpo anti- camundongo; Santa Cruz Botechnology, Inc., Número CAT. sc- 2005; Diluição 1:1000 em 5% de leite em TBS-Tween) seguido de lavagem completa em TBS-Tween (3 x 10 min.) e água destilada (1 x 10 min.). As manchas foram visualizadas com substrato Pierce™ ECL (ThermoFisher Scientific, Número CAT 32106) e a quimioluminescência foi monitorada com DIANA III Imaging system ou ChemiDoc™ MP Imaging System (BioRad). De modo a analisar o efeito do composto na quantidade de proteína PAH, a análise da densitometria foi realizada usando o software ImageJ.
[00114] O efeito do composto na quantidade de proteína PAH foi calculado a partir de triplicatas. Quanto à determinação da atividade da enzima, o fundo das células não transfectadas (NT) foi subtraído das células transfectadas (NCC ou composto tratado). Na próxima etapa, foi calculado o delta do NCC versus células tratadas com composto. A quantidade residual de proteína superior a 100% representa um aumento na estabilidade da enzima em relação ao NCC.
4. Calorimetria de titulação isotérmica
[00115] Calorimetria de titulação isotérmica (ITC) é uma técnica física quantitativa usada para determinar afinidades de ligação de pequenas moléculas a proteínas ou outras moléculas maiores [Freyer M.W. e Lewis E.A., Methods in Cell Biology, 2008, vol. 4, Capítulo 4, páginas 79-113]. A medição detecta mudanças de calor gerado ou absorvido quando as moléculas interagem, geram cinética de ligação e perfil termodinâmico da interação molecular. Os seguintes parâmetros são determinados: KD (constante de dissociação de equilíbrio), N (estequiometria da interação (mol ligante/complexo mol)), DH (mudança de entalpia), AG (energia de Gibbs), T (temperatura) e ΔS (mudança de entropia).
[00116] Os experimentos ITC foram realizados a 25°C usando um microcalorímetro MicroCal PEAQ-ITC (Malvern). As proteínas PAH foram preparadas em um tampão HEPES (HEPES 20 mM Hepes, 0,2M NaCl, 1 mM DTT, pH 7,0) contendo 5% de DMSO, a fim de coincidir com a concentração final de DMSO das diluições dos compostos. A concentração de proteína usada (30 mM) foi determinada usando absorvância ultravioleta (UV) a 280 nm. Os compostos (500 mM) foram preparados usando exatamente o mesmo tampão. Doze injeções de 3 pL de composto/ligante foram tituladas na célula de amostra (contendo a proteína) ao longo de 31 min. com uma velocidade de agitação de 750 rpm. Os dados foram ajustados pela linha de base subtraindo o fundo obtido de injeções equivalentes de composto na solução tampão. As curvas de titulação foram analisadas usando o software analítico MicroCal PEAQ-ITC (versão 1.1.0.1262, Malvern Instruments Ltd.) usando um modelo que assume um conjunto de locais de ligação idênticos onde o calor total da solução é calculado como: onde n é o número de locais de ligação, Mt é a concentração total de proteína na célula, ΔH é o calor molar de ligação do ligante, Xt é a concentração total de ligando e K a constante de ligação (K = 1/KD). O calor liberado por injeção (i), ΔQ (i), é calculado seguindo a equação abaixo, que compensa o volume que é adicionado em cada injeção (ΔVi). V0 é o volume inicial da célula.
[00117] Os parâmetros, n, K e ΔH são determinados usando o ajuste de quadrado não linear usando o algoritmo de Levenberg-Marquardt.
5. Compostos de teste
[00118] Triamtereno (Santa Cruz Biotechnology), nolatretex dicloridrato (Carbosynth), cloridrato de sultoprida (Carbosynth), cloridrato de hidrastinina (Sant Cruz Biotechnology), cloridrato de bufuralol (Santa Cruz Biotechnology), cloridrato de S-bufuralol (Santa Cruz Biotecnologia, ricobendazol (Santa Cruz Biotechnoogy), loxoribina (Tocris, Biogen), cloridrato de valganciclovir (Santa Cruz Biotechnology), cloridrato de valaciclovir (Santa Cruz Biotechnology) e minoxidil (Sigma Aldrich) foram testados de acordo com um ou mais dos ensaios descritos acima. Sepiapterina (Santa Cruz Biotechnology) ou BH4 (Carbosynth) foram usados como compostos de referência. Resultados Exemplo 1. Ensaio de mudança de estabilidade térmica
[00119] Foram determinadas mudanças nos pontos médios de transição 1 e 2 (ΔTm1 e ΔTm2) das proteínas alvo do tipo selvagem PAH (WT PAH) tratadas com composto (30 µM) e Arg261Gln (R261Q PHA) foram determinadas. 6R-L-eritro- 5,6,7,8-tetrahidrobiopterina (BH4) (43 µM) foi usado como um controle positivo. Os resultados são mostrados na tabela abaixo. WT PAH R261Q PAH Composto ΔTm1 ΔTm2 ΔTm1 ΔTm2 HCl Bufuralol 1,62 -0,09 2,24 - HCl S-Bufuralol 1,05 0,24 3,73 0,92 Ricobendazol -0,48 2,57 2,19 3,39 Triamtereno 0,33 3,23 2,21 2,82 Loxoribina 3,57 - - - HCl hidrastinina -0,49 6,10 2,46 0,04 BH4 0,20 1,88 2,54 12,17
[00120] Os resultados mostram que esses compostos são capazes de estabilizar a enzima com potência semelhante ao cofator natural BH4, que apresenta maior atividade de estabilização na PAH mutante do que na proteína selvagem nos estudos de estabilidade térmica. Para a aplicação como tratamento PKU, os resultados mais relevantes são os da proteína mutante e, em particular, da estabilização do domínio regulador (Tm1). Exemplo 2. Ensaio de atividade da enzima fenilalanina hidroxilase
[00121] Foram determinados os efeitos do composto na atividade da enzima PAH em células que expressam transitoriamente PAH de tipo selvagem (WT PAH) ou Arg261Gln (R261Q) por 48 h. Os resultados são mostrados na tabela abaixo. Os dados representam a média e o desvio padrão (SD) da porcentagem de formação de L-tirosina de células tratadas com composto (10 µM), em comparação com células não tratadas (NCC). Sepiapterina (5 µM) foi usada como controle positivo.
WT PAH R261Q PAH Média SD Média SD Composto [% NCC] [% NCC] [% NCC] [% NCC] 2HCl 284,15 55,25 531,60 52,69 Nolatrexed Triamtereno 118,98 2,13 161,48 32,08 HCl Sultoprida 104,71 11,29 131,23 21,70 Sepiapterina 297,14 9,76 2089,79 44,50
[00122] Os resultados mostram que o tratamento com os compostos acima aumenta significativamente a atividade enzimática do tipo selvagem e PAH mutante expresso em células COS7, embora em menor extensão do que a sepiapterina, usada como controle positivo. Exemplo 3. Quantidade de proteína residual de fenilalanina hidroxilase
[00123] Efeitos do composto no nível de proteína PAH em células que expressam transitoriamente o tipo selvagem (WT PAH) ou Arg261Gln (R261Q)) durante 48 h foram determinados.Os resultados são fornecidos na tabela abaixo. Os dados representam a média e o desvio padrão (SD) da porcentagem de sinal de imuno blot PAH de células tratadas com composto (10 µM) em comparação com células não tratadas (NCC). Sepiapterina (5 µM) foi usada como controle positivo. WT PAH R261Q PAH Experi- Média SD Mean SD Composto mento [% NCC] [% NCC] [% NCC] [% NCC] 1 HCl 138,45 29,29 141,23 7,76 Valganciclovir 1 Ricobendazol 153,70 21,55 104,50 25,91 1 HCl Valaciclovir 146,25 10,26 103,81 10,15
Minoxidil 126,74 14,05 96,11 4,07 1 HCl Hidrastina 164,12 27,62 141,21 16,23 1 Sepiapterina 87,02 16,17 238,55 55,98 2 2HCl Nolatrexed 108,45 4,93 255,58 15,87 2 Triamtereno 110,05 4,34 129,86 9,45 2 Sepiapterina 106,44 8,45 310,19 20,09
[00124] Os resultados mostram que o tratamento com os compostos acima aumenta significativamente os níveis de proteína de PAH selvagem e mutante expressos em células COS7, sugerindo um aumento na estabilidade da proteína PAH ou na síntese de proteínas. Exemplo 4. Calorimetria de titulação isotérmica
[00125] Dados de calorimetria isotérmica e análise para titulação de triamtereno e cloridrato de hidrastinina para PAH de tipo selvagem (WT PAH) foram realizados. BH4 foi usado como controle positivo. Os resultados são mostrados na tabela abaixo. ΔH ΔG -TΔS
KD N Composto (kJ/mol) (kJ/mol) (kJ/mol) (µM) (sítios) Triamtereno 3,03±0,00 0,726±0,00 -23,2±0,7 -31,5 -8,32 HCl 9,58±2,3 -31,6 -41,1 2,99±3,2 1,310±0,2 Hidrastinina BH4 40,7±14,1 0,936±0,3 -74,9±33,1 -25,1 49,8
[00126] Os resultados mostram que o triamtereno e o cloridrato de hidrastinina se ligam com alta afinidade ao PAH recombinante, com um Kd na faixa micromolar baixa.
Claims (25)
1. Composto selecionado a partir do grupo que consiste em triamtereno e nolatrexed ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento e/ou prevenção de fenilcetonúria.
2. Composto para uso de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é triamtereno ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto para uso de acordo com a reivindicação 2, em que o composto é triamtereno.
4. Composto para uso de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é nolatrexed ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto para uso de acordo com a reivindicação 4, em que o composto é dicloridrato de nolatrexed.
6. Composto para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a fenilcetonúria é selecionada de fenilcetonúria variante, hiperfenilalaninemia não fenilcetonúrica e fenilcetonúria clássica.
7. Composto para uso de acordo com a reivindicação 6, em que a fenilcetonúria é uma fenilcetonúria variante.
8. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, na fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de fenilcetonúria.
9. Uso, de acordo com a reivindicação 8, em que a fenilcetonúria é selecionada de fenilcetonúria variante,
hiperfenilalaninemia não fenilcetonúrica e fenilcetonúria clássica.
10. Uso, de acordo com a reivindicação 9, em que a fenilcetonúria é uma fenilcetonúria variante.
11. Método de tratamento e/ou prevenção de fenilcetonúria (PKU) em um indivíduo, compreendendo a administração ao referido indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5.
12. Método, de acordo com a reivindicação 11, em que a fenilcetonúria é selecionada de fenilcetonúria variante, hiperfenilalaninemia não fenilcetonúrica e fenilcetonúria clássica.
13. Método, de acordo com a reivindicação 12, em que a fenilcetonúria é uma fenilcetonúria variante.
14. Combinação compreendendo um ou mais compostos selecionados a partir do grupo que consiste em triamtereno, nolatrexed, sultoprida, hidrastinina, bufuralol, valganciclovir, ricobendazol, albendazol, valaciclovir, minoxidil, loxoribina, sapropterina, sepiapterina, oxitriptano, pirimetamina, pegvaliase ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, para uso no tratamento e/ou prevenção de fenilcetonúria, em que pelo menos um composto é selecionado do grupo que consiste em triamtereno e nolatrexed ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
15. Combinação para uso de acordo com a reivindicação 14, em que a combinação compreende, pelo menos, um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 2-5.
16. Combinação para uso de acordo com a reivindicação 14 ou 15, caracterizada pelo fato de que a fenilcetonúria é selecionada a partir de fenilcetonúria variante, hiperfenilalaninemia não fenilcetonúrica e fenilcetonúria clássica.
17. Combinação para uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que a fenilcetonúria é uma fenilcetonúria variante.
18. Uso de uma combinação que compreende um ou mais compostos selecionados a partir do grupo que consiste em triamtereno, nolatrexed, sultoprida, hidrastinina, bufuralol, valganciclovir, ricobendazol, albendazol, valaciclovir, minoxidil, loxoribina, sapropterina, sepiapterina, oxitriptano, pirimetamina, pegvaliase ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, na fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção da fenilcetonúria (PKU), em que, pelo menos um composto é selecionado do grupo que consiste em triamtereno e nolatrexed ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
19. Uso de uma combinação, de acordo com a reivindicação 18, em que a combinação compreende, pelo menos, um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 2-5.
20. Uso de uma combinação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 ou 19, em que a fenilcetonúria é selecionada de fenilcetonúria variante, hiperfenilalaninemia não fenilcetonúrica e fenilcetonúria clássica.
21. Uso de uma combinação, de acordo com a reivindicação 20, em que a fenilcetonúria é uma fenilcetonúria variante.
22. Método de tratamento e/ou prevenção de fenilcetonúria (PKU) em um indivíduo, compreendendo a administração ao referido indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação compreendendo um ou mais compostos selecionados do grupo que consiste em triamtereno, nolatrexed, sultoprida, hidrastinina, bufuralol, valganciclovir, ricobendazol, albendazol, valaciclovir, minoxidil, loxoribina, sapropterina, sepiapterina, oxitriptano, pirimetamina, pegvaliase ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que pelo menos um composto é selecionado a partir do grupo que consiste em triamtereno e nolatrexed ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
23. Método, de acordo com a reivindicação 22, em que a combinação compreende, pelo menos, um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 2-5.
24. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 ou 23, em que a fenilcetonúria é selecionada de fenilcetonúria variante, hiperfenilalaninemia não fenilcetonúrica e fenilcetonúria clássica.
25. Método, de acordo com a reivindicação 24, em que a fenilcetonúria é uma fenilcetonúria variante.
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