BR112021013936A2 - Compostos heterocíclicos como antagonistas de adenosina - Google Patents

Compostos heterocíclicos como antagonistas de adenosina Download PDF

Info

Publication number
BR112021013936A2
BR112021013936A2 BR112021013936-2A BR112021013936A BR112021013936A2 BR 112021013936 A2 BR112021013936 A2 BR 112021013936A2 BR 112021013936 A BR112021013936 A BR 112021013936A BR 112021013936 A2 BR112021013936 A2 BR 112021013936A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
alkylene
optionally substituted
halogen
compound
salt
Prior art date
Application number
BR112021013936-2A
Other languages
English (en)
Inventor
Son Minh Pham
Jayakanth Kankanala
Pradeep S. JADHAVAR
Baban Mohan MULIK
Farha KHAN
Sreekanth A. Ramachandran
Original Assignee
Nuvation Bio Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nuvation Bio Inc. filed Critical Nuvation Bio Inc.
Publication of BR112021013936A2 publication Critical patent/BR112021013936A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

compostos heterocíclicos como antagonistas de adenosina. a presente invenção refere-se a compostos de aminopirazina como moduladores de um receptor de adenosina. os compostos podem encontrar uso como agentes terapêuticos para o tratamento de doenças mediadas por meio de uma via de sinalização de receptor acoplado à proteína g e podem encontrar particular uso em oncologia.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COM- POSTOS HETEROCÍCLICOS COMO ANTAGONISTAS DE ADENO- SINA".
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[001] Este pedido reivindica prioridade para o Pedido U.S. Serial No. 62/794.537, depositado em 18 de janeiro de 2019, e Pedido U.S. Serial No. 62/796,046, depositado em 23 de janeiro de 2019, cada um dos quais é pelo presente incorporado aqui por referência em sua ín- tegra.
CAMPO DA INVENÇÃO
[002] Esta invenção refere-se geralmente a terapêuticas para o tratamento mediado por meio da via de sinalização do receptor aco- plado à proteína G (GPCR) e, mais particularmente, a compostos que inibam um receptor de adenosina (tal como um antagonista A2A). A in- venção também fornece composições farmaceuticamente aceitáveis compreendendo tais compostos e métodos de uso dos compostos ou composições no tratamento de uma doença associada com uma via de sinalização de GPCR.
ANTECEDENTE DA INVENÇÃO
[003] Receptores de adenosina (ARs) são distribuídos em todo o corpo e são responsáveis pelas numerosas funções biológicas. Os se- te receptores acoplados à proteína G trans-membrana (GPCRs) foram divididos em quatro diferentes subtipos: A1, A2A, A2B, e A3. Os ARs A2A e A2B estimulam a atividade da adenilil ciclase, induzindo um aumento dos níveis de cAMP. ARs A2A têm uma distinta localização no tecido, diferentes vias bioquímicas, e específicos perfis farmacológicos.
[004] A adenosina é um dos neuromoduladores mais importantes do corpo humano, tanto no sistema nervoso central quanto no periféri- co. A adenosina é liberada das células tumorais e sua concentração no líquido extracelular dos tumores pode atingir níveis imunossupres-
sores (Blay et al. (1997), Cancer Res., 57(13), pp. 2602-5). O fluido extracelular dos carcinomas sólidos contém concentrações imunossu- pressoras de adenosina. Id. Este aumento na concentração de adeno- sina é resultado de aumentos nas enzimas CD73 (ecto-5′- nucleotidase) e CD39 (nucleosídeo trifosfato desfosforilase), que são responsáveis pela catabolização direta do ATP em adenosina. Essas regulações ascendentes são desencadeadas por hipóxia e geração de HIF-1α. Altos níveis de adenosina ao redor das células tumorais atuam para regular várias células imunes (por exemplo, células T CD4 + e células T CD8 + citotóxicas) por meio da ativação de vários subtipos de receptores de adenosina, porem particularmente de receptores A2A, resultando na supressão de atividades pró-inflamatórias e suprar- regulação de moléculas anti-inflamatórias e células imunorreguladoras (Kumar et al. (2013), Adenosina como imunorregulador endógeno na patogênese do câncer: para onde ir? Purinergic Signal., 9(2), pp 145- 65 and Sitkowsky et al., Biologia tumoral adenosinérgica de hipóxia- A2, hostil, como a próxima barreira a ser superada para imunologistas de tumor. Cancer Immunol. Res. 2(7), pp 598-605; Ohta (2016), A Me- tabolic Immune Checkpoint: Adenosine in Tumor Microenvironment. Frontiers in Immunology., 7 artigo # 109, pp 1-11). Foi demonstrado que as células T do receptor de antígeno quimérico (CAR) regulam positivamente A2ARs mediante estimulação específica do antígeno in vitro e in vivo (Beavls (2017), Targeting the Adenosine 2A Receptor Enhances Chimeric Antigen Receptor T Cell Efficacy. J of Clin Invest. 127 (3): pp 929-941).
[005] A sobrevivência das células cancerosas depende de sua capacidade de evitar o ataque pelo sistema imunológico. Além disso, as células tumorais podem ultrapassar o sistema imunológico para fa- cilitar a sobrevivência do tumor e metástase. A adenosina, cuja con- centração aumenta nas regiões hipóxicas de tumores sólidos, tem sido reconhecida como sendo capaz de interferir com o reconhecimento de células tumorais pelas células efetoras citolíticas do sistema imunoló- gico. (Tuite and Riss (2013). Recent developments in the pharmacolo- gical treatment of Parkinson's disease. Expert Opin. Investig. Drugs, 12(8) pp 1335-52, Popoli et al. (2002). O bloqueio do receptor A2A da adenosina estriatal reduz, por meio de um mecanismo pré-sináptico, excitotoxicidade induzida pelo ácido quinolínico: possível relevância para intervenções neuroprotetoras em doenças neurodegenerativas do estriado, J. Neurosci, 22(5) pp. 1967-75,Gessi et al. (2011). Adenosine receptors and cancer. Biochim Biophys Acta, 1808(5), pp. 1400-12).
[006] Embora todos os receptores de adenosina tenham agora um número crescente de funções biológicas reconhecidas em tumo- res, os subtipos A2A e A3 parecem alvos promissores para o desen- volvimento terapêutico. Em particular, a ativação dos receptores A2A leva a efeitos imunossupressores, o que diminui a imunidade antitumo- ral e, portanto, estimula o crescimento do tumor.
[007] O receptor A2B é outro alvo potencial para o desenvolvi- mento terapêutico. Acredita-se que a estimulação autócrina / parácrina de A2B expressa em células tumorais aumenta seu potencial metastá- tico e o bloqueio de A2B pode reduzir a metástase tumoral de maneira imune independente (Beavis et al. (2013). O bloqueio de receptores A2A suprime potentemente o metabolismo de tumores CD73+ Proc. Natl. Acad. Sei., 110 (36) pp. 14711-6). A expressão de A2B também se correlaciona com a sobrevida livre de recidiva (RFS) em câncer de mama triplo negativo, sugerindo que esta via pode ser clinicamente relevante. O bloqueio de A2B também tem o potencial de modular as propriedades imunossupressoras de células imunes associadas a tu- mores, incluindo células dendríticas e células supressoras derivadas de mieloides (MDSCs) (Cekic et al. (2011). O bloqueio do receptor de adenosina A2B retarda o crescimento de tumores de bexiga e mama.
J. Immunol. 188 (1), pp. 198-205; Sorrentino et al. (2015). Células su- pressoras derivadas de mieloides contribuem para a produção de VEGF induzida por receptor de adenosina A2B e angiogênese em um modelo de melanoma de camundongo. Oncotarget 6 (29) , pp. 27478- 89; Iannone et al. (2013). O bloqueio do receptor de adenosina A2B reduz o crescimento do tumor e a supressão imunológica mediada por células supressoras derivadas de mieloide em um modelo de melano- ma de camundongo. Neoplasia, 15(12), pp. 1400-9.
[008] Permanece uma necessidade contínua de novas terapias para o tratamento de doenças e distúrbios relacionados à via de sinali- zação da adenosina.
BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[009] Em um aspecto, é fornecido um composto da fórmula (I): (I), ou um tautômero ou isômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, em que A, B, R1 e R2 são conforme detalhado neste documento. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo.
[0010] Em um aspecto, é fornecido um composto da fórmula (II): (II), ou um tautômero ou isômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, em que L, Q1, Q2, A, Banda D são conforme detalhado neste documento. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de fórmula (II) ou um sal do mesmo.
[0011] Em algumas modalidades, o composto da fórmula (I), ou um tautômero ou isômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, é da fórmula (II) ou um tautômero ou isômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente acei- tável de qualquer um dos anteriores, conforme detalhado neste docu- mento.
[0012] Em outro aspecto, é fornecido um composto da fórmula (III): (III), ou um tautômero ou isômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, em que A e Bare conforme detalhado neste documento.
[0013] Em outro aspecto, é fornecido um método para qualquer um ou mais dentre: (a) tratamento de uma doença, como uma doença proliferativa, em um indivíduo em necessidade; (b) aumento de uma resposta imune em um indivíduo que dela necessite; (c) inibição da metástase tumoral em um indivíduo que dela necessite; (d) modulação da atividade de uma via de sinalização do receptor acoplado à proteí- na G em um indivíduo que dela necessite; (e) modulação da atividade de um receptor de adenosina, tal como um receptor A2A, em um indi- víduo que dele necessite; e (f) aumento da atividade de uma célula assassina natural em um indivíduo em necessidade do mesmo, em que o método compreende a administração ao indivíduo de uma quan- tidade eficaz de um composto de fórmulas (I), (II) ou (III), ou um tautômero ou seu isômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores. Em algumas modalidades, é fornecido um método para qualquer um ou mais dentre: (a) tratamento de uma do- ença, como uma doença proliferativa, em um indivíduo em necessida- de; (b) aumento de uma resposta imune em um indivíduo que dela ne- cessite; (c) inibição da metástase tumoral em um indivíduo que dela necessite; (d) modulação da atividade de uma via de sinalização do receptor acoplado à proteína G em um indivíduo que dela necessite; (e) modulação a atividade de um receptor de adenosina, tal como um receptor A2A, em um indivíduo que dele necessite; e (f) aumento da atividade de uma célula assassina natural em um indivíduo em neces- sidade, em que o método compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de fórmulas (I), (II) ou (III), ou um sal Em um aspecto, o composto de fórmulas (I), (II) ou (III), ou um sal do mesmo, é administrado ao indivíduo em combinação com outro agente terapêutico. Em algumas modalidades, o composto de fórmulas (I), (II) ou (III), ou um tautômero ou isômero do mesmo, ou um sal far- maceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores é adminis- trado ao indivíduo em combinação com outro agente terapêutico. al- gumas modalidades, o composto de fórmulas (I), (II) ou (III), ou um tautômero ou isômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente acei- tável de qualquer um dos anteriores é um composto de fórmulas (I), (II) ou (III ), ou um tautômero ou isômero do mesmo, ou um sal farmaceu- ticamente aceitável de qualquer um dos anteriores.
[0014] Também são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem (A) um composto detalhado neste documento, tal como um composto de fórmulas (I), (II) ou (III), ou um tautômero ou isômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um de o anterior, ou um composto de fórmulas (I), (II) ou (III), ou um tautôme- ro ou isômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, e (B) um transportador ou excipiente far- maceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem (A) um composto aqui detalhado, como um composto de fórmulas (I), (II) ou (III), ou um sal do mesmo, e (B) um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Kits compreendendo um composto aqui detalhado ou um tautômero ou isômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente acei- tável de qualquer um dos anteriores e instruções de uso também são fornecidos. Kits compreendendo um composto detalhado neste docu- mento ou um sal do mesmo e instruções de uso também são forneci- dos. Um composto aqui detalhado ou um tautômero ou isômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores também é fornecido para a fabricação de um medicamento para o tratamento do câncer. Os compostos, conforme detalhado nes- te documento ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, também são fornecidos para a fabricação de um medicamento para o tratamento do câncer.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Definições
[0015] Para uso neste documento, a menos que seja claramente indicado o contrário, o uso dos termos "um", "uma" e semelhantes re- fere-se a um ou mais.
[0016] "Alquenila", tal como aqui utilizado, refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto univalente insaturada linear ou ramificada ou com- binação dos mesmos, tendo pelo menos um local de insaturação olefí- nica (isto é, tendo pelo menos uma porção da fórmula C=C) e tendo o número de átomos de carbono designados (isto é, C2-C10 significa dois a dez átomos de carbono). O grupo alquenil pode estar em confi- gurações "cis" ou "trans" ou, alternativamente, em configurações "E" ou "Z". Grupos alquenil particulares são aqueles com 2 a 20 átomos de carbono (um "alquenil C2-C20"), tendo 2 a 8 átomos de carbono (um "alquenil C2-C8"), tendo 2 a 6 átomos de carbono (um "alquenil C2- C6"), Ou tendo 2 a 4 átomos de carbono (um" alquenil C2-C4"). Exem- plos de alquenil incluem, mas não estão limitados a, grupos como ete- nil (ou vinil), prop-1-enila, prop-2-enila (ou alila), 2-metilprop-1-enila, but-1-enila, but-2-enila, but-3-enila, buta-1,3-dienila, 2-metilbuta-1,3-
dienila, seus homólogos e isômeros e similares.
[0017] O termo "alquila" refere-se a e inclui estruturas de hidrocar- bonetos univalentes lineares e ramificadas saturadas e sua combina- ção, tendo o número de átomos de carbono designados (isto é, C1- C10 significa um a dez carbonos). Grupos alquila particulares são aqueles que têm de 1 a 20 átomos de carbono (um "alquil C1-C20"). Grupos alquila mais específicos são aqueles com 1 a 8 átomos de carbono (um "alquil C1-C8"), 3 a 8 átomos de carbono (um "alquil C3- C8"), 1 a 6 átomos de carbono (um "alquil C1-C6" ), 1 a 5 átomos de carbono (um "alquil C1-C5") ou 1 a 4 átomos de carbono (um "alquil C1-C4"). Exemplos de alquil incluem, mas não estão limitados a, gru- pos como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, t-butila, isobutila, sec-butila, homólogos e isômeros de, por exemplo, n-pentila, n-hexila, n-heptila, n-octila e similares.
[0018] "Alquileno", conforme usado neste documento, refere-se aos mesmos resíduos que alquila, mas com bivalência. Grupos alqui- leno particulares são aqueles com 1 a 6 átomos de carbono (um "alqui- leno C1-C6"), 1 a 5 átomos de carbono (um "alquileno C1-C5"), 1 a 4 átomos de carbono (um "alquileno C1-C4") ou 1 a 3 átomos de carbo- no (um "alquileno C1-C3"). Exemplos de alquileno incluem, mas não estão limitados a, grupos como metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), propileno (-CH2CH2CH2-), butileno (-CH2CH2CH2CH2-), isopropileno (-CH2C(H) (CH3)CH2-) e similares.
[0019] "Alquinila", tal como aqui utilizado, refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto univalente insaturada linear ou ramificada ou com- binação dos mesmos, tendo pelo menos um sítio de insaturação aceti- lênica (isto é, tendo pelo menos uma porção da fórmula C≡C) e tendo o número de átomos de carbono designados (isto é, C2-C10 significa dois a dez átomos de carbono). Os grupos alquinila particulares são aqueles que têm 2 a 20 átomos de carbono (um "alquinil C2-C20"), ten-
do 2 a 8 átomos de carbono (um "C2-C8 alquinila"), tendo 2 a 6 átomos de carbono (um" alquinila C2-C6") ou tendo 2 a 4 átomos de carbono (uma "alquinila C2-C4"). Exemplos de alquinila incluem, mas não estão limitados a, grupos como etinila (ou acetilenila), prop-1-inila, prop-2- inila (ou propargila), but-1-inila, but-2-inila, but- 3-inila, seus homólogos e isômeros e similares.
[0020] O termo "arila" refere-se a e inclui grupos de hidrocarbone- tos aromáticos poli-insaturados. Arila pode conter anéis fundidos adici- onais (por exemplo, de 1 a 3 anéis), incluindo anéis de arila, heteroari- la, cicloalquila e/ou heterociclila adicionalmente fundidos. Em uma va- riação, o grupo arila contém de 6 a 14 átomos de carbono anulares. Exemplos de grupos arila incluem, mas não estão limitados a, fenila, naftila, bifenila e semelhantes.
[0021] O termo "cicloalquila" refere-se a e inclui estruturas de hi- drocarbonetos cíclicos univalentes, que podem ser totalmente satura- das, mono- ou poli-insaturadas, mas que são não aromáticas, tendo o número de átomos de carbono designados (por exemplo, C1-C10 signi- fica um a dez carbonos). Cicloalquila pode consistir em um anel, como ciclohexil, ou anéis múltiplos, como adamantilo, mas exclui grupos aril. Um cicloalquil compreendendo mais de um anel pode ser fundido, es- piro ou em ponte, ou combinações dos mesmos. Uma cicloalquila pre- ferida é um hidrocarboneto cíclico com 3 a 13 átomos de carbono anu- lares. Uma cicloalquil mais preferida é um hidrocarboneto cíclico tendo de 3 a 8 átomos de carbono anulares (uma "cicloalquil C3-C8"). Exem- plos de cicloalquila incluem, mas não estão limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, 1-ciclo-hexenila, 3-ciclohexenila, cicloheptila, norbornila e similares.
[0022] "Halo" ou "halogênio" refere-se a elementos da série do Grupo 17 com número atômico 9 a 85. Grupos halo preferidos incluem flúor, cloro, bromo e iodo. Quando um resíduo é substituído por mais de um halogênio, ele pode ser referido usando um prefixo correspon- dente ao número de porções de halogênio ligadas, por exemplo, di- haloarila, di-haloalquila, tri-haloarila etc. referem-se a arila e alquila substituídos por dois ("di" ) ou três ("tri") grupos halo, que podem ser, mas não são necessariamente o mesmo halo; assim, 4-cloro-3- fluorofenila inclui-se no escopo de di-haloarila. Um grupo alquila em que cada hidrogênio é substituído por um grupo halo é referido como um "peraloalquila". Um grupo perhaloalquila preferido é trifluoroalquil (- CF3). Da mesma forma, "perhaloalcoxi" refere-se a um grupo alcóxi no qual um halogênio toma-se o lugar de cada H no hidrocarboneto que constitui a porção alquila do grupo alcóxi. Um exemplo de um grupo perhaloalcóxi é trifluorometóxi (-OCF3).
[0023] O termo "heteroarila" refere-se a e inclui grupos cíclicos aromáticos insaturados tendo de 1 a 10 átomos de carbono anulares e pelo menos um heteroátomo anular, incluindo, mas não se limitando a heteroátomos, tais como nitrogênio, oxigênio e enxofre, em que o ni- trogênio e enxofre átomos são opcionalmente oxidados e o(s) áto- mo(s) de nitrogênio são opcionalmente quaternizados. Um grupo hete- roarila pode ser ligado ao restante da molécula em um carbono anular ou em um heteroátomo anular. Heteroarila pode conter anéis fundidos adicionais (por exemplo, de 1 a 3 anéis), incluindo anéis de arila, hete- roarila, cicloalquila e / ou heterociclila adicionalmente fundidos. Exem- plos de grupos heteroarila incluem, mas não estão limitados a, piridila, pirimidila, tiofenila, furanila, tiazolila e semelhantes. Exemplos de gru- pos heteroarila também incluem, mas não estão limitados a, piridila, pirimidila, tiofenila, furanila, tiazolila, oxazolila, isoxazolila, tiofenila, pir- rolil, pirazolila, 1,3,4-oxadiazolila, imidazolila, isotiazolila, triazolila, 1,3,4-tiadiazolila, tetrazolila, benzofuranila, benzotiofenila, pirazolopiri- dinila, isotiazolila, triazolila, 1,3,4-tiadiazolila, tetrazolila, benzofuranila, benzotiofenila, pirazolopiridinila, indazolila, benzotiazolila, benzo-
oxazolila ou benzoimidazolia e similares.
[0024] Em uma variação, uma heteroarila contendo pelo menos um anel fundido adicional que é não aromático (por exemplo, cicloal- quila ou heterociclila) é ligado à estrutura parental em um átomo anular do anel adicional. Em outra variação, uma heteroarila contendo pelo menos um anel adicional que é não aromático (por exemplo, cicloalqui- la ou heterociclila) está ligada à estrutura parental em um átomo anular do anel aromático.
[0025] O termo "heterociclo" ou "heterociclila" refere-se a um gru- po não aromático saturado ou insaturado tendo de 1 a 10 átomos de carbono anulares e de 1 a 4 heteroátomos anulares, tais como nitro- gênio, enxofre ou oxigênio e semelhantes, em que os átomos de nitro- gênio e enxofre são opcionalmente oxidados e o(s) átomo(s) de nitro- gênio estão opcionalmente quaternizados. Um grupo heterociclila pode ter um único anel ou múltiplos anéis condensados, mas exclui grupos heteroarila. Um heterociclo compreendendo mais de um anel pode ser fundido, espiro ou em ponte, ou qualquer combinação dos mesmos. Em sistemas de anéis fundidos, um ou mais dos anéis fundidos podem ser arila, cicloalila ou heterociclila. Exemplos de grupos heterociclila incluem, mas não estão limitados a, tetra-hidropiranila, di-hidropiranila, piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, tiazolinila, tetra-hidropiranila, di- hidropiranila, piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, tiazolinila, tiazolidini- la, tetra-hidrofuranila, tetrahidrotiofenila, 2,3-di-hidrobenzo[b]tiofen-2- ila, 4-amino-2-oxopirimidin-1(2H)-ila e similares.
[0026] Em uma variação, uma heterociclila contendo pelo menos um anel adicional (como um anel adicional fundido) que não contém um heteroátomo é ligada à estrutura parental em um átomo anular do anel adicional. Em outra variação, uma heterociclila contendo pelo menos um anel adicional (tal como um anel adicional fundido) que não contém um heteroátomo é ligado à estrutura parental em um átomo anular do anel contendo um heteroátomo.
[0027] "Oxo" refere-se à porção =O.
[0028] "Opcionalmente substituído", a menos que especificado de outra forma, significa que um grupo pode ser não substituído ou substi- tuído por um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) dos substituintes listados a esse grupo em que os substituintes podem ser iguais ou di- ferentes. Em uma modalidade, um grupo opcionalmente substituído tem um substituinte. Em outra modalidade, um grupo opcionalmente substituído tem dois substituintes. Em outra modalidade, um grupo op- cionalmente substituído tem três substituintes. Em outra modalidade, um grupo opcionalmente substituído tem quatro substituintes. Em al- gumas modalidades, um grupo opcionalmente substituído tem 1 a 2, 2 a 5, 3 a 5, 2 a 3, 2 a 4, 3 a 4, 1 a 3, 1 a 4 ou 1 a 5 substituintes.
[0029] Um "transportador farmaceuticamente aceitável" refere-se a um ingrediente em uma formulação farmacêutica, diferente de um in- grediente ativo, que não é tóxico para um indivíduo. Um transportador farmaceuticamente aceitável inclui, mas não está limitado a, um tam- pão, excipiente, estabilizante ou conservante.
[0030] Como usado neste documento, "tratamento" ou "tratar" é um método para obter resultados benéficos ou desejados, incluindo resultados clínicos. Por exemplo, resultados benéficos ou desejados incluem, mas não estão limitados a, um ou mais dos seguintes: dimi- nuição dos sintomas resultantes da doença, aumento da qualidade de vida daqueles que sofrem da doença, diminuição da dose de outros medicamentos necessários para tratar a doença, retardando a pro- gressão da doença e / ou prolongando a sobrevivência dos indivíduos. Em referência a cânceres ou outra proliferação de células indesejadas, os resultados benéficos ou desejados incluem a redução de um tumor (redução do tamanho do tumor); diminuição da taxa de crescimento do tumor (tal como para suprimir o crescimento do tumor); redução do número de células cancerosas; inibição, retardo ou desaceleração até certo ponto e, de preferência, interrupção da infiltração de células can- cerosas em órgãos periféricos; inibição (abrandar até certo ponto e de preferência parar) a metástase do tumor; inibição do crescimento do tumor; prevenção ou retardo da ocorrência e/ou recorrência do tumor; e/ou aliviar até certo ponto um ou mais dos sintomas associados ao câncer. Em algumas modalidades, os resultados benéficos ou deseja- dos incluem prevenir ou retardar a ocorrência e/ou recorrência, como a proliferação indesejada de células.
[0031] Como usado neste documento, "retardar o desenvolvimento de uma doença" significa adiar, impedir, atrasar, retardar, estabilizar e / ou adiar o desenvolvimento da doença (como o câncer). Esse atraso pode ser de vários períodos de tempo, dependendo da história da do- ença e/ou do indivíduo a ser tratado. Como é evidente para um espe- cialista na técnica, um atraso suficiente ou significativo pode, de fato, abranger a prevenção, em que o indivíduo não desenvolve a doença. Por exemplo, um câncer em estágio avançado, como o desenvolvi- mento de metástases, pode ser retardado.
[0032] Como usado neste documento, uma "dosagem eficaz" ou "quantidade eficaz" de composto ou sal do mesmo ou composição farmacêutica é uma quantidade suficiente para efetuar resultados be- néficos ou desejados. Para uso profilático, os resultados benéficos ou desejados incluem resultados como eliminar ou reduzir o risco, diminu- ir a gravidade ou retardar o início da doença, incluindo sintomas bio- químicos, histológicos e / ou comportamentais da doença, suas com- plicações e fenótipos patológicos intermediários apresentando durante o desenvolvimento da doença. Para uso terapêutico, os resultados be- néficos ou desejados incluem melhoria, paliação, diminuição, retarda- mento ou diminuição de um ou mais sintomas resultantes da doença, aumento da qualidade de vida daqueles que sofrem da doença, redu-
ção da dose de outros medicamentos necessários para tratar a doen- ça, efeito de aumento de outro medicamento, como via direcionamen- to, atrasando a progressão da doença e / ou prolongando a sobrevida.
Em referência a cânceres ou outra proliferação de células indesejadas, uma quantidade eficaz compreende uma quantidade suficiente para fazer com que um tumor encolha e / ou diminuir a taxa de crescimento do tumor (tal como para suprimir o crescimento do tumor) ou para pre- venir ou atrasar outras células indesejadas proliferação.
Em algumas modalidades, uma quantidade eficaz é uma quantidade suficiente para atrasar o desenvolvimento.
Em algumas modalidades, uma quantidade eficaz é uma quantidade suficiente para prevenir ou atrasar a ocorrên- cia e / ou recorrência.
Uma quantidade eficaz pode ser administrada em uma ou mais administrações, no caso de câncer, a quantidade efi- caz da droga ou composição pode: (i) reduzir o número de células cancerosas; (ii) reduzir o tamanho do tumor; (iii) inibir, retardar, retar- dar até certo ponto e, preferencialmente, interromper a infiltração de células cancerígenas em órgãos periféricos; (iv) inibir (isto é, desacele- rar até certo ponto e de preferência parar) a metástase tumoral; (v) ini- bir o crescimento do tumor; (vi) prevenir ou retardar a ocorrência e / ou recorrência do tumor; e / ou (vii) aliviar até certo ponto um ou mais dos sintomas associados ao câncer.
Uma dosagem eficaz pode ser admi- nistrada em uma ou mais administrações.
Para os fins desta divulga- ção, uma dosagem eficaz do composto ou um sal do mesmo, ou com- posição farmacêutica, é uma quantidade suficiente para realizar o tra- tamento profilático ou terapêutico, direta ou indiretamente.
É pretendi- do e entendido que uma dosagem eficaz de um composto ou sal do mesmo, ou composição farmacêutica pode ou não ser alcançada em conjunto com outro fármaco, composto ou composição farmacêutica.
Assim, uma "dosagem eficaz" pode ser considerada no contexto da administração de um ou mais agentes terapêuticos, e um único agente pode ser considerado para ser dado em uma quantidade eficaz se, em conjunto com um ou mais outros agentes, um resultado desejável po- de ser ou é alcançado.
[0033] Como usado aqui, o termo "indivíduo" é um mamífero, in- cluindo humanos. Um indivíduo inclui, mas não está limitado a, huma- no, bovino, cavalo, felino, canino, roedor ou primata. Em algumas mo- dalidades, o indivíduo é humano. O indivíduo (como um ser humano) pode ter doença avançada ou menor extensão da doença, como baixa carga tumoral. Em algumas modalidades, o indivíduo está em um es- tágio inicial de uma doença proliferativa (como o câncer). Em algumas modalidades, o indivíduo está em um estágio avançado de uma doen- ça proliferativa (como um câncer avançado).
[0034] A referência a "cerca de" um valor ou parâmetro aqui inclui (e descreve) modalidades que são direcionadas a esse valor ou parâ- metro per se. Por exemplo, a descrição referente a "cerca de X" inclui a descrição de "X".
[0035] Entende-se que os aspectos e variações aqui descritos também incluem "consistindo" e / ou "consistindo essencialmente em" aspectos e variações. Compostos
[0036] Em um aspecto, é fornecido um composto da fórmula (I): (I), ou um tautômero ou isômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, em que: A é 4-hidroxifenila opcionalmente também substituída por R3, 4-hidróxi-2-piridila opcionalmente também substituída por R4, uma naftila substituída por R4, uma heterociclila bicíclica de 9 ou 10 mem- bros opcionalmente substituída por R4, ou uma heteroarila bicíclica de
9 ou 10 membros opcionalmente substituída por R4; B é uma fenila opcionalmente substituída por R3, C3-C6 ci- cloalquila opcionalmente substituída por R4, heterociclila de 3 a 6 membros opcionalmente substituída por R4 ou uma heteroarila de 5 a 10 membros opcionalmente substituída por R4; R1 é um hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros, heteroarila de 5 a 10 membros, -(C1-C3 alquileno)(C3-C6 cicloalquila), -(C1-C3 al- quileno)(heterociclila de 3 a 6 membros), -(C1-C3 alquileno)(heteroarila de 5 a 6 membros), -(C1-C3 alquileno)(C6 arila), -C(O)R1a, -C(O)OR1a, - C(O)NR1bR1c,-NR1bR1c, –S(O)2R1a, -(C1-C3 alquileno)C(O)NR1bR1c, - (C1-C3 alquileno)C(O)R1a ou -(C1-C3 alquileno)NR1bR1c, em que a C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros, heteroarila de 5 a 10 membros, -(C1-C3 alquile- no)(C3-C6 cicloalquila), -(C1-C3 alquileno)(heterociclila de 3 a 6 mem- bros), -(C1-C3 alquileno)(heteroarila de 5 a 6 membros), e -(C1-C3 al- quileno)(C6 arila) de R1 são independentemente opcionalmente substi- tuídos por R4; cada R1a é independentemente hidrogênio, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros, C6 arila, heteroarila de 5 a 6 membros, -(C1-C3 alquileno)(C3-C6 cicloalquila), -(C1-C3 alqui- leno)(heterociclila de 3 a 6 membros), -(C1-C3 alquileno)(C6 arila) ou - (C1-C3 alquileno)(heteroarila de 5 a 6 membros), em que cada dos quais é opcionalmente substituído por metila, etila, halogênio, oxo, - CF3, -OH, -OCH3, -CN, -C(O)OCH3, -C(O)OC2H5, -NH2 ou -NHCH3; cada R1b e R1c é independentemente hidrogênio, C1-C6 al- quila, C3-C6 cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros, C6 arila, hete- roarila de 5 a 6 membros, -(C1-C3 alquileno)(C3-C6 cicloalquila), -(C1-C3 alquileno)(heterociclila de 3 a 6 membros), -(C1-C3 alquileno)(C6 arila) ou -(C1-C3 alquileno)(heteroarila de 5 a 6 membros), em que cada dos quais é opcionalmente substituída por metila, etila, halogênio, oxo,- CF3,-OH, -OCH3, -CN, -C(O)OCH3, -C(O)OC2H5, -NH2 ou -NHCH3; ou R1b e R1c são tomados juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles são ligados para formar uma heterocilila de 3 a 6 mem- bros; R2 é -OR2a, -NHR2b, -C(O)NHR2b, ou C1-C6 alquila, em que a C1-C6 alquila de R2 é substituída por –OR2c, -NHR2c, ou -C(O)NHR2c; cada R2a e R2b é independentemente ciclo-hexano, hetero- ciclila de 6 membros, -(C1-C3 alquileno)N(C2H5)2, -(C1-C3 alquileno)(C3- C6 cicloalquila), -(C1-C3 alquileno)(heterociclila de 3 a 6 membros), ou - (C1-C3 alquileno)(heteroarila de 5 a 6 membros), em que cada dos quais é opcionalmente substituído por metila, etila, halogênio, oxo, - CF3, -OH, -OCH3, -CN, -C(O)OCH3, -C(O)OC2H5, -NH2 ou -NHCH3; R2c é heteroarila de 5 ou 6 membros, em que the heteroarila de 5 ou 6 membros é também substituída por C1-C6 alquila opcional- mente substituída por halogênio, -OH ou oxo; cada R3 é independentemente C1-C6 alquila, C2-C6 alqueni- la, C2-C6 alquinila, halogênio, -CN, -OR5, -SR5, -NR6R7, -NO2, -C(O)R5, -OC(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NR6R7, -OC(O)NR6R7, -NR5C(O)R6, - NR5C(O)OR6, -NR5C(O)NR6R7, -S(O)R5, -S(O)2R5, -NR5S(O)R6, - C(O)NR5S(O)R6, -NR5S(O)2R6, -C(O)NR5S(O)2R6, -S(O)NR6R7, - S(O)2NR6R7, C3-C6 cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros, -(C1- C3 alquileno)CN, -(C1-C3 alquileno)OR5, -(C1-C3 alquileno)SR5, -(C1-C3 alquileno)NR6R7, -(C1-C3 alquileno)CF3, -(C1-C3 alquileno)NO2, - C=NH(OR5), -(C1-C3 alquileno)C(O)R5, -(C1-C3 alquileno)OC(O)R5, - (C1-C3 alquileno)C(O)OR5, -(C1-C3 alquileno)C(O)NR6R7, -(C1-C3 alqui- leno)OC(O)NR6R7, -(C1-C3 alquileno)NR5C(O)R6, -(C1-C3 alquile- no)NR5C(O)OR6, -(C1-C3 alquileno)NR5C(O)NR6R7, -(C1-C3 alquile- no)S(O)R5, -(C1-C3 alquileno)S(O)2R5, -(C1-C3 alquileno)NR5S(O)R6, - C(O)(C1-C3 alquileno)NR5S(O)R6, -(C1-C3 alquileno)NR5S(O)2R6, -(C1-
C3 alquileno)C(O)NR5S(O)2R6, -(C1-C3 alquileno)S(O)NR6R7, -(C1-C3 alquileno)S(O)2NR6R7, -(C1-C3 alquileno)(C3-C6 cicloalquila), -(C1-C3 alquileno)(heterociclila de 3 a 6 membros), em que cada R3 é indepen- dentemente opcionalmente substituído por halogênio, oxo, -CN, -OR8, -NR8R9, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, -S(O)R8, - S(O)2R8, -S(O)2NR8R9, -NR8S(O)2R9 , ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída por oxo, -OH ou halogênio; cada R4 é independentemente oxo ou R3; R5 é independentemente hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila ou heterociclila de 3 a 6 membros, em que cada dos quais é opcionalmente substituído por ha- logênio, oxo, -CN, -OR8, -NR8R9, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, - NR8C(O)R9, -S(O)R8, -S(O)2R8, -S(O)2NR8R9, -NR8S(O)2R9, ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída por oxo, -OH ou halogênio; R6 e R7 são cada independentemente hidrogênio, C1-C6 al- quila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila ou heterocicli- la de 3 a 6 membros, em que cada dos quais é opcionalmente substi- tuído por halogênio, oxo, -CN, -OR8, -NR8R9, -C(O)R8, -C(O)OR8, - C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, -S(O)R8, -S(O)2R8, -S(O)2NR8R9, - NR8S(O)2R9, ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída por oxo, -OH ou halogênio; ou R6 e R7 são tomados juntos com o átomo ao qual eles são ligados para formar uma heterociclila de 3 a 6 membros opcional- mente substituída por halogênio, oxo, -CN, -OR8, -NR8R9, -C(O)R8, - C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, -S(O)R8, -S(O)2R8, -S(O)2NR8R9, -NR8S(O)2R9 ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída por oxo, -OH ou halogênio; R8 e R9 são cada independentemente hidrogênio, C1-C6 al- quila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila ou heterocicli- la de 3 a 6 membros, em que cada dos quais é opcionalmente substi-
tuído por halogênio, OH, oxo ou NH2; ou R8 e R9 são tomados juntos com o átomo ao qual eles são ligados para formar uma heterociclila de 3 a 6 membros opcional- mente substituída por halogênio, oxo ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída por halogênio, OH, oxo ou NH2.
[0037] Em algumas modalidades, é fornecido um composto da fórmula (I): (I), ou um sal do mesmo, em que: A é 4-hidroxifenila opcionalmente também substituída por R3, 4-hidróxi-2-piridila opcionalmente também substituída por R4, ou uma heteroarila bicíclica de 9 ou 10 membros opcionalmente substituí- da por R4; B é uma fenila opcionalmente substituída por R3, ou uma heteroarila de 5 a 6 membros opcionalmente substituída por R4; R1 é um hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros, -C(O)R1a, - C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, ou -NR1bR1c, em que a C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila e heterociclila de 3 a 6 membros de R1 são independentemente opcionalmente substituídas por R4; cada R1a é independentemente hidrogênio, C1-C6 alquila, ou C3-C6 cicloalquila; cada R1b e R1c é independentemente hidrogênio, C1-C6 al- quila, ou C3-C6 cicloalquila; ou R1b e R1c são tomados juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles são ligados para formar uma heterocilila de 3 a 6 mem- bros;
R2 é -OR2a, -NHR2b, -C(O)NHR2b, ou C1-C6 alquila, em que a C1-C6 alquila de R2 é substituída por –OR2c, -NHR2c, ou -C(O)NHR2c; cada R2a e R2b é independentemente ciclo-hexano, hetero- ciclila de 6 membros, -(C1-C3 alquileno)N(C2H5)2, -(C1-C3 alquileno)(C3- C6 cicloalquila), -(C1-C3 alquileno)(heterociclila de 3 a 6 membros), ou - (C1-C3 alquileno)(heteroarila de 5 ou 6 membros), em que cada dos quais é opcionalmente substituído por metila, etila, halogênio, oxo, - CF3, -OH, -OCH3, -CN, -C(O)OCH3, -C(O)OC2H5, -NH2 ou -NHCH3; R2c é heteroarila de 5 ou 6 membros, em que a heteroarila de 5 ou 6 membros é também substituída por C1-C6 alquila opcional- mente substituída por halogênio, -OH ou oxo; cada R3 é independentemente C1-C6 alquila, C2-C6 alqueni- la, C2-C6 alquinila, halogênio, -CN, -OR5, -SR5, -NR6R7, -NO2, -C(O)R5, -OC(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NR6R7, -OC(O)NR6R7, -NR5C(O)R6, - NR5C(O)OR6, -NR5C(O)NR6R7, -S(O)R5, -S(O)2R5, -NR5S(O)R6, - C(O)NR5S(O)R6, -NR5S(O)2R6, -C(O)NR5S(O)2R6, -S(O)NR6R7, - S(O)2NR6R7, C3-C6 cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros, -(C1- C3 alquileno)CN, -(C1-C3 alquileno)OR5, -(C1-C3 alquileno)SR5, -(C1-C3 alquileno)NR6R7, -(C1-C3 alquileno)CF3, -(C1-C3 alquileno)NO2, - C=NH(OR5), -(C1-C3 alquileno)C(O)R5, -(C1-C3 alquileno)OC(O)R5, - (C1-C3 alquileno)C(O)OR5, -(C1-C3 alquileno)C(O)NR6R7, -(C1-C3 alqui- leno)OC(O)NR6R7, -(C1-C3 alquileno)NR5C(O)R6, -(C1-C3 alquile- no)NR5C(O)OR6, -(C1-C3 alquileno)NR5C(O)NR6R7, -(C1-C3 alquile- no)S(O)R5, -(C1-C3 alquileno)S(O)2R5, -(C1-C3 alquileno)NR5S(O)R6, - C(O)(C1-C3 alquileno)NR5S(O)R6, -(C1-C3 alquileno)NR5S(O)2R6, -(C1- C3 alquileno)C(O)NR5S(O)2R6, -(C1-C3 alquileno)S(O)NR6R7, -(C1-C3 alquileno)S(O)2NR6R7, -(C1-C3 alquileno)(C3-C6 cicloalquila), -(C1-C3 alquileno)(heterociclila de 3 a 6 membros), em que cada R3 é indepen- dentemente opcionalmente substituído por halogênio, oxo, -CN, -OR8, -NR8R9, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, -S(O)R8, -
S(O)2R8, -S(O)2NR8R9, -NR8S(O)2R9, ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída por oxo, -OH ou halogênio; cada R4 é independentemente oxo ou R3; R5 é independentemente hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila ou heterociclila de 3 a 6 membros, em que cada dos quais é opcionalmente substituído por ha- logênio, oxo, -CN, -OR8, -NR8R9, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, - NR8C(O)R9, -S(O)R8, -S(O)2R8, -S(O)2NR8R9, -NR8S(O)2R9, ou C1-C6 alquila opcionalmente substituído por oxo, -OH ou halogênio; R6 e R7 são cada independentemente hidrogênio, C1-C6 al- quila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila ou heterocicli- la de 3 a 6 membros, em que cada dos quais é opcionalmente substi- tuído por halogênio, oxo, -CN, -OR8, -NR8R9, C(O)R8, -C(O)OR8, - C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, -S(O)R8, -S(O)2R8, -S(O)2NR8R9, - NR8S(O)2R9, ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída por oxo, -OH ou halogênio; ou R6 e R7 são tomados juntos com o átomo ao qual eles são ligados para formar uma heterociclila de 3 a 6 membros opcional- mente substituída por halogênio, oxo, -CN, -OR8, -NR8R9, -C(O)R8, - C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, -S(O)R8, -S(O)2R8, -S(O)2NR8R9, -NR8S(O)2R9 ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída por oxo, -OH ou halogênio; R8 e R9 são cada independentemente hidrogênio, C1-C6 al- quila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila ou heterocicli- la de 3 a 6 membros, em que cada dos quais é opcionalmente substi- tuído por halogênio, OH, oxo ou NH2; ou R8 e R9 são tomados juntos com o átomo ao qual eles são ligados para formar uma heterociclila de 3 a 6 membros opcional- mente substituída por halogênio, oxo ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída por halogênio, OH, oxo ou NH2.
[0038] Em algumas modalidades, R1 é um hidrogênio, C1-C6 alqui- la, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros, heteroarila de 5 a 10 membros,-C(O)R1a, -C(O)OR1a, - C(O)NR1bR1c, ou –S(O)2R1a, em que a C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros, e heteroarila de 5 a 10 membros são opcionalmente substituídas com R4. Em algumas modalidades, R1 é hidrogênio, C1-C6 alquila ou – C(O)R1a. Em certas modalidades, R1 é hidrogênio. Em certas modali- dades, R1 é –C(O)R1a onde R1a é C1-C6 alquila (por exemplo, metila) ou C3-C6 cicloalquila.
[0039] É entendido que cada R1 pode ser combinado com cada R2, A e/ou B o mesmo que se cada e toda combinação de R1 com R2, A e/ou B fossem especificamente e individualmente listadas. Por exem- plo, em algumas modalidades, R1 é hidrogênio na fórmula (I), em que R2, A e B são como definidos aqui.
[0040] Em algumas modalidades, R2 é -OR2a. Em algumas moda- lidades, R2 é -NHR2b. Em algumas modalidades, R2 é -C(O)NHR2b. Em algumas modalidades, R2 é -OR2a, -NHR2b, ou -C(O)NHR2b, em que cada R2a e R2b é independentemente ciclo-hexano, heterociclila de 6 membros, -(C1-C3 alquileno)N(C2H5)2, -(C1-C3 alquileno)(C3-C6 ciclo- alquila), -(C1-C3 alquileno)(heterociclila de 3 a 6 membros), ou -(C1-C3 alquileno)(heteroarila de 5 a 6 membros), e em que cada dos quais é opcionalmente substituído por metila, etila, halogênio, oxo, -CF3, -OH, - OCH3, -CN, -C(O)OCH3, -C(O)OC2H5, -NH2 ou -NHCH3.
[0041] Em algumas modalidades, R2a e R2b são independentemen- te ciclo-hexano ou heterociclila de 6 membros, em que cada dos quais é opcionalmente substituído por metila, etila, halogênio, oxo, -CF3, - OH, -OCH3, -CN, -C(O)OCH3, -C(O)OC2H5, -NH2 ou -NHCH3.
[0042] Em algumas modalidades, R2a e R2b são independentemen- te -(C1-C3 alquileno)N(C2H5)2, -(C1-C3 alquileno)(C3-C6 cicloalquil), -(C1-
C3 alquileno)(heterociclila de 3 a 6 membros), ou -(C1-C3 alquile- no)(heteroarila de 5 ou 6 membros), em que cada dos quais é opcio- nalmente substituído por metila, etila, halogênio, oxo, -CF3, -OH, - OCH3, -CN, -C(O)OCH3, -C(O)OC2H5, -NH2 ou -NHCH3.
[0043] Em algumas modalidades, R2 é C1-C6 alquila substituída. Em algumas modalidades, R2 é C1-C3 alquila substituída. Em algumas modalidades, R2 é C1-C6 alquila substituída por –OR2c, -NHR2c, -SR2c, - S(O)2R2c , -S(O)2NHR2c, -NHS(O)2R2c-, -C(O) R2c, -NHC(O)R2c , - NHC(O)NR2c, -C(O)OR2c, -C(O)ONHR2c-, ou -C(O)NHR2c, em que R2c é heteroarila de 5 ou 6 membros, e em que a heteroarila de 5 ou 6 membros é também substituída por C1-C6 alquila opcionalmente subs- tituída por halogênio, -OH ou oxo. Em algumas modalidades, R2 é C1- C6 alquila substituída por -NHR2c, em que R2c é heteroarila de 5 ou 6 membros, e em que a heteroarila de 5 ou 6 membros é também substi- tuída por C1-C6 alquila opcionalmente substituída por halogênio, -OH ou oxo. Em algumas modalidades, R2c é piridila também substituída por C1-C6 alquila opcionalmente substituída por halogênio, -OH ou oxo. Por exemplo, em certas modalidades, R2c é piridila também substituída por –C(CH3)2OH.
[0044] Em algumas modalidades, R2 é selecionado do grupo con- sistindo em: , , , , , , ,
, , , , , , ,
, , , , , ,
, , , , ,
, , , , ,
, , , , , ,
, , , , ,
, , , , ,
, , , , , , , , , , , , , , , ,e ; em que as linhas onduladas denotam pontos de ligação à molécula origem.
[0045] Em algumas modalidades, R2 é selecionado do grupo con- sistindo em: , , , , , , , , , , , , ,
, , , , , , e ; em que as li- nhas onduladas denotam pontos de ligação à molécula origem.
[0046] Em algumas modalidades, R2 é selecionado do grupo con- sistindo em: , , , , , , , , , , , , , , , , ,
, , e ; em que as linhas onduladas denotam pontos de ligação à molécula origem.
[0047] Em algumas modalidades, R2 é selecionado do grupo con- sistindo em: , , , , , , , , , , , , , , , , , e ; em que as linhas onduladas denotam pontos de ligação à molécula origem.
[0048] É entendido que cada R2 pode ser combinado com cada R1, A e/ou B o mesmo que se cada e toda combinação de R2 com R1, A e/ou B fossem especificamente e individualmente listadas. Em algu- mas modalidades, R1 é hidrogênio, e cada R2 pode ser combinado com cada A e/ou B o mesmo que se cada e toda combinação de R2 com A e/ou B fossem especificamente e individualmente listadas.
[0049] Em um aspecto, é fornecido um composto da fórmula (II): (II), ou um tautômero ou isômero do mesmo, ou um sal farma- ceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, em que: A é heteroarila bicíclica de 9 ou 10 membros ou uma hete- rocilila bicíclica de 9 ou 10 membros, cada de A é opcionalmente subs- tituída por R4; B é uma fenila opcionalmente substituída por R3, ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída por R4; um de Q1 e Q2 é –O-, -NH-, ou -C(O)NH- e o outro é uma li- gação; L é uma ligação ou C1-C4 alquileno; D é -N(C2H5)2, C3-C6 cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros, ou heteroarila de 5 ou 6 membros, em que cada dos quais é opcionalmente substituído por halogênio, oxo, -CF3, -OH, -OCH3, -CN, -C(O)OCH3, -C(O)OC2H5, -NH2, -NHCH3 ou C1-C6 alquila opcionalmen- te substituído por halogênio, -OH ou oxo, quando L não for uma liga- ção, ou D for ciclo-hexano, ou heterociclila de 6 membros, em que o ciclo-hexano e heterociclila de 6 membros são opcionalmente substitu- ídos por halogênio, oxo, -CF3, -OH, -OCH3, -CN, -C(O)OCH3, - C(O)OC2H5, -NH2, -NHCH3 ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída por halogênio, -OH ou oxo, quando L for uma ligação; cada R3 é independentemente C1-C6 alquila, C2-C6 alqueni- la, C2-C6 alquinila, halogênio, -CN, -OR5, -SR5, -NR6R7, -NO2, -C(O)R5, -OC(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NR6R7, -OC(O)NR6R7, -NR5C(O)R6, - NR5C(O)OR6, -NR5C(O)NR6R7, -S(O)R5, -S(O)2R5, -NR5S(O)R6, -
C(O)NR5S(O)R6, -NR5S(O)2R6, -C(O)NR5S(O)2R6, -S(O)NR6R7, - S(O)2NR6R7, C3-C6 cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros, -(C1- C3 alquileno)CN, -(C1-C3 alquileno)OR5, -(C1-C3 alquileno)SR5, -(C1-C3 alquileno)NR6R7, -(C1-C3 alquileno)CF3, -(C1-C3 alquileno)NO2, - C=NH(OR5), -(C1-C3 alquileno)C(O)R5, -(C1-C3 alquileno)OC(O)R5, - (C1-C3 alquileno)C(O)OR5, -(C1-C3 alquileno)C(O)NR6R7, -(C1-C3 alqui- leno)OC(O)NR6R7, -(C1-C3 alquileno)NR5C(O)R6, -(C1-C3 alquile- no)NR5C(O)OR6, -(C1-C3 alquileno)NR5C(O)NR6R7, -(C1-C3 alquile- no)S(O)R5, -(C1-C3 alquileno)S(O)2R5, -(C1-C3 alquileno)NR5S(O)R6, - C(O)(C1-C3 alquileno)NR5S(O)R6, -(C1-C3 alquileno)NR5S(O)2R6, -(C1- C3 alquileno)C(O)NR5S(O)2R6, -(C1-C3 alquileno)S(O)NR6R7, -(C1-C3 alquileno)S(O)2NR6R7, -(C1-C3 alquileno)(C3-C6 cicloalquil), -(C1-C3 al- quileno)(heterociclila de 3 a 6 membros), em que cada R3 é indepen- dentemente opcionalmente substituído por halogênio, oxo, -CN, -OR8, -NR8R9, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, -S(O)R8, - S(O)2R8, -S(O)2NR8R9, -NR8S(O)2R9 , ou C1-C6 alquila opcionalmente substituído por oxo, -OH ou halogênio; cada R4 é independentemente oxo ou R3; R5 é independentemente hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila ou heterociclila de 3 a 6 membros, em que cada dos quais é opcionalmente substituído por ha- logênio, oxo, -CN, -OR8, -NR8R9, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, - NR8C(O)R9, -S(O)R8, -S(O)2R8, -S(O)2NR8R9, -NR8S(O)2R9, ou C1-C6 alquila opcionalmente substituído por oxo, -OH ou halogênio; R6 e R7 são cada independentemente hidrogênio, C1-C6 al- quila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila ou heterocicli- la de 3 a 6 membros, em que cada dos quais é opcionalmente substi- tuído por halogênio, oxo, -CN, -OR8, -NR8R9, -C(O)R8, -C(O)OR8, - C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, -S(O)R8, -S(O)2R8, -S(O)2NR8R9, - NR8S(O)2R9, ou C1-C6 alquila opcionalmente substituído por oxo, -OH ou halogênio; ou R6 e R7 são tomados juntos com o átomo ao qual eles são ligados para formar uma heterociclila de 3 a 6 membros opcional- mente substituída por halogênio, oxo, -CN, -OR8, -NR8R9, -C(O)R8, - C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, -S(O)R8, -S(O)2R8, -S(O)2NR8R9, -NR8S(O)2R9 ou C1-C6 alquila opcionalmente substituído por oxo, -OH ou halogênio; R8 e R9 são cada independentemente hidrogênio, C1-C6 al- quila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila ou heterocicli- la de 3 a 6 membros, em que cada dos quais é opcionalmente substi- tuído por halogênio, OH, oxo ou NH2; ou R8 e R9 são tomados juntos com o átomo ao qual eles são ligados para formar uma heterociclila de 3 a 6 membros opcional- mente substituída por halogênio, oxo ou C1-C6 alquila opcionalmente substituído por halogênio, OH, oxo ou NH2.
[0050] Em algumas modalidades, Q1 é –O-. Em algumas modali- dades, Q1 é -NH-. Em algumas modalidades, Q1 é -C(O)NH-. Em al- gumas modalidades, Q1 é uma ligação.
[0051] Em algumas modalidades, Q2 é –O-. Em algumas modali- dades, Q2 é -NH-. Em algumas modalidades, Q2 é -C(O)NH-. Em al- gumas modalidades, Q2 é uma ligação.
[0052] Em algumas modalidades, Q1 é –O-, -NH-, ou -C(O)NH- e Q2 é uma ligação. Em outras modalidades, Q2 é –O-, -NH-, ou - C(O)NH- e Q1 é uma ligação.
[0053] Em algumas modalidades, L é uma ligação. Em algumas modalidades, L é C1-C4 alquileno, por exemplo, -CH2-, - CH2CH2-, e - CH2CH2CH2-.
[0054] Em uma variação, C1-C3 ou C1-C4 alquileno como descrito aqui (por exemplo, tanto na fórmula (I) quanto fórmula (II)) é um alqui- leno linear. Em outra variação, C1-C3 ou C1-C4 alquileno é um alquile-
no ramificado, tais como, –CH(CH3)- e –C(CH3)2-. Por exemplo, em certas modalidades, -(C1-C3 alquileno)(heteroarila de 5 a 6 membros) é –CH(CH3)-piridila.
[0055] Em algumas modalidades, quando L não for uma ligação, D é -N(C2H5)2, C3-C6 cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros, ou he- teroarila de 5 ou 6 membros, em que cada dos quais é opcionalmente substituído por halogênio, oxo, -CF3, -OH, -OCH3, -CN, -C(O)OCH3, - C(O)OC2H5, -NH2, -NHCH3 ou C1-C6 alquila opcionalmente substituído por halogênio, -OH ou oxo. Em algumas modalidades, quando L não for uma ligação, D é opcionalmente -N(C2H5)2 substituído. Em algu- mas modalidades, quando L não for uma ligação, D é C3-C6 cicloalqui- la opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, quando L não for uma ligação, D é heterociclila de 3 a 6 membros opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, quando L não for uma ligação, D é heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída. Em al- gumas modalidades, D é piridila também substituída por C1-C6 alquila opcionalmente substituída por halogênio, -OH ou oxo. Por exemplo, em certas modalidades, D é piridila também substituída por – C(CH3)2OH.
[0056] Em algumas modalidades, quando L for uma ligação, D é ciclo-hexano, ou heterociclila de 6 membros, em que o ciclo-hexano e heterociclila de 6 membros são opcionalmente substituídos por halo- gênio, oxo, -CF3, -OH, -OCH3, -CN, -C(O)OCH3, -C(O)OC2H5, -NH2, - NHCH3 ou C1-C6 alquila opcionalmente substituído por halogênio, -OH ou oxo. Em algumas modalidades, quando L for uma ligação, D é ci- clo-hexano opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, quando L for uma ligação, D é heterociclila de 6 membros opcional- mente substituída. Em algumas modalidades, quando L for uma liga- ção, Q1 é -C(O)NH-, Q2 é uma ligação, D é ciclo-hexano opcionalmen- te substituído, ou heterociclila de 6 membros opcionalmente substituí-
da.
[0057] Em algumas modalidades, Q1, Q2, L e D juntos são grupo , que é selecionado do grupo consistindo em: , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,e ; em que as linhas onduladas denotam pontos de ligação à molécula origem.
[0058] Em algumas modalidades, Q1, Q2, L e D juntos são grupo
, que é selecionado do grupo consistindo em: , , , , , , , , , , , , , , , , , , , e ; em que as li- nhas onduladas denotam pontos de ligação à molécula origem.
[0059] Em algumas modalidades, Q1, Q2, L e D juntos são grupo , que é selecionado do grupo consistindo em: ,
, , , , , , , , , , , , , , , , , , e ; em que as linhas onduladas denotam pontos de ligação à molécula origem.
[0060] Em algumas modalidades, Q1, Q2, L e D juntos são grupo , que é selecionado do grupo consistindo em: , , , , , , ,
, , , , , , , , , , e ; em que as linhas onduladas denotam pontos de ligação à molécula origem.
[0061] Em algumas modalidades, Q1, Q2, L e D juntos são grupo , que é selecionado do grupo consistindo em:, , e ; em que as linhas onduladas denotam pon- tos de ligação à molécula origem.
[0062] É entendido que cada descrição de cada variável de (Q1, Q2, L e D) pode ser combinada com cada A e/ou B o mesmo que se cada e toda combinação de Q1, Q2, L ou/e D de com A e/ou B fossem especificamente e individual-
mente listadas.
[0063] Em algumas modalidades, A é 4-hidroxifenila opcionalmen- te também substituída por R3, 4-hidróxi-2-piridila opcionalmente tam- bém substituída por R4, ou uma heteroarila bicíclica de 9 ou 10 mem- bros opcionalmente substituída por R4.
[0064] Em algumas modalidades, A é heteroarila bicíclica de 9 ou 10 membros opcionalmente substituída por R4. Em algumas modalida- des, A é uma heterociclila bicíclica de 9 ou 10 membros opcionalmente substituída por R4.
[0065] Em algumas modalidades, A é uma heteroarila bicíclica de 9 ou 10 membros opcionalmente substituída por R4. Em algumas mo- dalidades, A é uma heteroarila bicíclica de 9 ou 10 membros opcio- nalmente substituída por R4, em que um anel é saturado. Em algumas modalidades, A é uma heteroarila bicíclica de 9 ou 10 membros opcio- nalmente substituída por R4, em que ambos os anéis são insaturados. Em algumas modalidades, A é selecionado do grupo consistindo em benzimidazolila, benzoxazolila, benzotiazolila, quinolinila, isoquinolini- la, indazolila, quinoxalinila, quinazolinila, cinolinila, naftiridinila e naftila. Em algumas modalidades, A é selecionado do grupo consistindo em benzimidazolila, benzoxazolila, benzotiazolila, quinolinila, isoquinolini- la, indazolila, quinoxalinila, quinazolinila, cinolinila, naftiridinila e naftila, cada dos quais é opcionalmente substituído por R4. Em ainda outras modalidades, A é uma heteroarila bicíclica de 9 ou 10 membros opcio- nalmente substituída por R4, compreendendo um primeiro e segundo anel, em que o primeiro anel tem um número maior de átomos de anel do que o segundo anel. Em certas modalidades, o ponto de ligação de A à molécula origem é sobre o primeiro anel tendo um número maior de átomos de anel. Em outras modalidades, o ponto de ligação de A à molécula origem é sobre o segundo anel tendo um número menor de átomos de anel. Em algumas modalidades, A é uma heteroarila bicí-
clica de 9 ou 10 membros opcionalmente substituída por R4, em que os dois anéis são selecionados do grupo consistindo em: um anel de 5 membros e um anel de 6 membros ou dois anéis de 6 membros.
[0066] Em um aspecto, quando A for uma heteroarila bicíclica de 9 ou 10 membros opcionalmente substituída por R4, A é uma heteroarila bicíclica não substituída de 9 ou 10 membros contendo pelo menos um átomo de nitrogênio anular, uma heteroarila bicíclica de 9 ou 10 mem- bros contendo pelo menos dois átomos de nitrogênio anulares e opci- onalmente substituída por R4 cujos grupos R4 são conectados à estru- tura origem por meio de um átomo de carbono, ou uma heteroarila bi- cíclica de 10 membros opcionalmente substituída por R4.
[0067] Em algumas modalidades, A é uma heteroarila bicíclica de 9 ou 10 membros substituída com 0 a 3 grupos R4 que podem ser os mesmos ou diferentes, e que podem estar presentes em um anel ou ambos os anéis. Em um tal aspecto, A é uma heteroarila bicíclica de 9 ou 10 membros substituída com 0 a 3 grupos R3 que podem ser os mesmos ou diferentes, e que podem estar presentes em um anel ou ambos os anéis. Em um tal aspecto, A é uma heteroarila bicíclica de 9 ou 10 membros substituída com 1 grupo R3. Em outro tal aspecto, A é uma heteroarila bicíclica de 9 ou 10 membros substituída com 2 gru- pos R3, que podem ser os mesmos ou diferentes. Em outro tal aspec- to, A é uma heteroarila bicíclica de 9 ou 10 membros substituída com 3 grupos R3, que podem ser os mesmos ou diferentes.
[0068] Em algumas modalidades, A é selecionado do grupo con- sistindo em: , , , ,
, , , ,
, , , ,
, , , ,
, , , , ,
, , , , ,
, , , ,
,e , onde R3, se presente, é ligado a qual- quer posição disponível no sistema de anel bicíclico.
Em um aspecto, pelo menos um R3 está presente e é ligado a uma posição no anel com a linha ondulada (no anel que é o ponto de ligação do anel bicícli- co à molécula origem). Em um aspecto, pelo menos um R3 está pre-
sente e é ligado a uma posição no anel que não tem a linha ondulada (no anel que é fundido ao anel que é o ponto de ligação do anel bicícli- co à molécula origem).
[0069] Em algumas modalidades, A é uma heteroarila bicíclica de 9 ou 10 membros substituída com 0 a 3 grupos R3 que podem ser os mesmos ou diferentes, e que podem estar presentes sobre um anel ou ambos os anéis. Em algumas modalidades, A é selecionado do grupo consistindo em: , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,e onde R3, se presente, é ligado a qual-
quer posição disponível no sistema de anel bicíclico. Em um aspecto, pelo menos um R3 está presente e é ligado a uma posição no anel com a linha ondulada (no anel que é o ponto de ligação do anel bicícli- co à molécula origem). Em um aspecto, pelo menos um R3 está pre- sente e é ligado a uma posição no anel que não tem a linha ondulada (no anel que é fundido ao anel que é o ponto de ligação do anel bicícli- co à molécula origem).
[0070] Em algumas modalidades, A é selecionado do grupo con- sistindo em , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
N N
N , , , , , , , , , , , e
.
[0071] Em algumas modalidades, A é selecionado do grupo con- sistindo em: , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
N N
N , , , , , , , , ,e .
[0072] Em certas modalidades, A é selecionado do grupo consis- tindo em: , , , , , , , , , , ,e , em que as linhas ondula- das denotam pontos de ligação à molécula origem.
[0073] Em certas modalidades, A é selecionado do grupo consis- tindo em: , , , ,
, , ,e ; em que as li- nhas onduladas denotam pontos de ligação à molécula origem.
[0074] Em certas modalidades, A é selecionado do grupo consis- tindo em: , , , e ; em que as linhas onduladas denotam pontos de ligação à molécula ori- gem. Em algumas modalidades, A é . Em algumas modali- dades, A é . Em algumas modalidades, A é .
Em algumas modalidades, A é .
[0075] É entendido que cada descrição de A pode ser combinada com cada descrição de B, R1 e/ou R2 o mesmo que se cada e toda combinação fossem especificamente e individualmente listadas.
[0076] Em algumas modalidades, B é uma fenila não substituída. Em algumas modalidades, B é uma fenila opcionalmente substituída por R3. Em algumas modalidades, B é uma fenila substituída por 1 a 3 R3 cujos grupos R3 podem ser os mesmos ou diferentes. Em outras modalidades, B é uma heteroarila de 5 a 6 membros opcionalmente substituída por R4. Em outras modalidades, B é uma heteroarila de 5 a 6 membros substituída por 1 a 3 R4 cujo R4 pode ser o mesmo ou diferentes. Em algumas modalidades, a heteroarila de 5 a 6 membros de B é uma heteroarila de 5 membros selecionada do grupo consistin- do em furanila, oxazolila, tiofenila, pirazolila, isoxazolila, 1,3,4- oxadiazolila, imidazolila, tiazolila, isotiazolila, triazolila, 1,3,4-tiadiazolila e tetrazolila, cuja heteroarila de 5 membros é opcionalmente substituí- da por 1 a 3 R4 cujos grupos R4 podem ser os mesmos ou diferentes. Em outras modalidades, a heteroarila de 5 a 6 membros de B é uma heteroarila de 6 membros selecionada do grupo consistindo em piridi- la, piridazinila e pirimidinila cuja heteroarila de 6 membros é opcional- mente substituída com 1 a 3 R4 cujos grupos R4 podem ser os mes- mos ou diferentes.
[0077] Em algumas modalidades, B é uma fenila não substituída. Em algumas modalidades, B é uma fenila opcionalmente substituída por R3. Em algumas modalidades, B é uma fenila substituída por 1 a 3 R3 cujos grupos R3 podem ser os mesmos ou diferentes. Em outras modalidades, B é uma heteroarila de 5 a 6 membros opcionalmente substituída por R4. Em outras modalidades, B é uma heteroarila de 5 a 6 membros substituída por 1 a 3 R4 cujo R4 pode ser o mesmo ou diferentes. Em algumas modalidades, a heteroarila de 5 a 6 membros de B é uma heteroarila de 5 membros selecionada do grupo consistin- do em furanila, oxazolila, tiofenila, pirazolila, isoxazolila, 1,3,4- oxadiazolila, imidazolila, tiazolila, isotiazolila, triazolila, 1,3,4-tiadiazolila e tetrazolila, cuja heteroarila de 5 membros é opcionalmente substituí- da por 1 a 3 R4 cujos grupos R4 podem ser os mesmos ou diferentes. Em outras modalidades, a heteroarila de 5 a 6 membros de B é uma heteroarila de 6 membros selecionada do grupo consistindo em piridila e pirimidinila cuja heteroarila de 6 membros é opcionalmente substituí- da por 1 a 3 R4 cujos grupos R4 podem ser os mesmos ou diferentes.
[0078] Em algumas modalidades de B em que B é uma fenila substituída por R3, tal como, quando B é uma fenila substituída por 1 a
3 R3 que podem ser os mesmos ou diferentes, cada R3 de B em um aspecto é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, -CN, -OR5, -NR6R7, -C(O)R5,C3-C6 cicloalquila e C1-C6 al- quila opcionalmente substituída por halogênio. Em outras modalida- des, cada R3 de B é independentemente selecionado do grupo consis- tindo em halogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída por halo- gênio (por exemplo, CF3).
[0079] Em algumas modalidades, B é uma fenila substituída com 1 a 3 grupos halo que podem ser os mesmos ou diferentes. Em algu- mas modalidades, B é fenila, fluoro-fenila, di-fluoro-fenila, cloro-fenila, di-cloro-fenila ou (fluoro)(cloro)-fenila. Em algumas modalidades, B é selecionado do grupo consistindo em: , , , , , , , , , , , , , , , , , Cl F, , , e ; em que as linhas onduladas denotam pontos de ligação à molécula origem.
[0080] Em algumas modalidades, B é uma fenila substituída com 1 a 3 grupos halo que podem ser os mesmos ou diferentes. Em algu- mas modalidades, B é fenila, fluoro-fenila, di-fluoro-fenila, cloro-fenila,
di-cloro-fenila ou (fluoro)(cloro)-fenila. Em algumas modalidades, B é selecionado do grupo consistindo em: , , , , , , , , , , , , , , , , , , , e ; em que as linhas onduladas denotam pontos de ligação à molécula origem.
[0081] Em algumas modalidades, B é uma heteroarila de 5 mem- bros substituída com 0 a 3 grupos R4 que podem ser os mesmos ou diferentes. Em algumas modalidades, B é uma heteroarila de 5 mem- bros substituída com 0 a 3 grupos R3 que podem ser os mesmos ou diferentes. Em um tal aspecto, B é uma heteroarila de 5 membros substituída com 1 grupo R3. Em outro tal aspecto, B é uma heteroarila de 5 membros substituída com 2 grupos R3, que podem ser os mes- mos ou diferentes. Em outro tal aspecto, B é uma heteroarila de 5 membros substituída com 3 grupos R3, que podem ser os mesmos ou diferentes. Em algumas modalidades, B é uma heteroarila de 5 mem-
bros selecionada do grupo consistindo em: , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , e ; em que as linhas onduladas denotam pontos de ligação à molécula origem. É en- tendido que significa que o anel B pode ser substituído com 0, 1, 2, ou 3 grupos R3, como a valência permite (por exemplo, quando o número máximo de substituintes permitidos for 2, o anel B pode ser substituído com 0, 1, ou 2 grupos R3).
[0082] Em algumas modalidades, B é uma heteroarila de 5 mem- bros substituída com 0 a 3 grupos R3 que podem ser os mesmos ou diferentes. Em algumas modalidades, B é uma heteroarila de 5 mem-
bros selecionada do grupo consistindo em: , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , e ; em que as linhas onduladas denotam pontos de liga- ção à molécula origem. É entendido que significa que o anel B pode ser substituído com 0, 1, 2, ou 3 grupos R3, como a va- lência permite (por exemplo, quando o número máximo de substituin- tes permitidos for 2, o anel B pode ser substituído com 0, 1, ou 2 gru- pos R3).
[0083] Em algumas modalidades, B é uma heteroarila de 5 mem-
bros selecionada do grupo consistindo em: , ,
, , , , ,
, , , , ,
, , , , ,
, , , , , ,
, , , , , ,
, , , , , ,
, , , , ,
, , , , ,
, , , , , ,
, , , , , ,
, , , , ,
, , , , , ,
, , , , , ,
, , , , , ,
, , , , , ,
, , , , , ,
, , , , , ,
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,e ; em que as linhas ondula- das denotam pontos de ligação à molécula origem.
[0084] Em algumas modalidades, B é uma heteroarila de 5 mem- bros selecionada do grupo consistindo em: , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
, , , , , , , , , , , ,
H N N , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,e ; em que as linhas onduladas denotam pontos de ligação à molécula origem.
[0085] Em algumas modalidades, B é uma piridila ou pirimidila op- cionalmente substituída por 1 a 3 R4, cujo R4 pode ser o mesmo ou diferentes. Em algumas modalidades, B é uma piridila ou pirimidila op- cionalmente substituída por 1 a 3 grupos halo que podem ser os mes- mos ou diferentes. Em algumas modalidades, B é uma heteroarila de 6 membros selecionada do grupo consistindo em: , , , , , , , , , e ;em que as linhas onduladas denotam pontos de ligação à molécula origem.
[0086] Em algumas modalidades, B é uma piridila ou pirimidila op-
cionalmente substituída por 1 a 3 R4, cujo R4 pode ser o mesmo ou diferentes. Em algumas modalidades, B é uma piridila ou pirimidila op- cionalmente substituída por 1 a 3 R3, cujo R3 pode ser o mesmo ou diferentes. Em algumas modalidades, B é uma piridila ou pirimidila op- cionalmente substituída por 1 a 3 grupos halo que podem ser os mes- mos ou diferentes. Em algumas modalidades, B é uma heteroarila de 6 membros selecionada do grupo consistindo em: , , , , , , , , , , , , , , , , ,e ; em que as linhas onduladas denotam pontos de ligação à molécula origem.
[0087] Em algumas modalidades, B é selecionado do grupo con- sistindo em: , , , , e ; em que as linhas onduladas denotam pontos de ligação à molécula origem.
[0088] Em algumas modalidades, B é selecionado do grupo con- sistindo em: , , , ,
, e ; em que as linhas onduladas deno- tam pontos de ligação à molécula origem.
[0089] Em algumas modalidades, B é . Em algumas mo- dalidades, B é . Em algumas modalidades, B é .
Em algumas modalidades, B é .
[0090] É entendido que cada descrição de B pode ser combinada com cada descrição de R1 e/ou R2 o mesmo que se cada e toda com- binação fossem especificamente e individualmente listadas. É similar- mente entendido que cada descrição de B pode ser combinada com cada descrição de A (e outra com cada descrição de R1 e R2) o mes- mo que se cada e toda combinação fossem especificamente e indivi- dualmente listadas. Em uma variação, B é como definido em qualquer variação aqui, R1 e R2 são como definido em qualquer variação aqui e A é 4-hidroxifenila opcionalmente também substituída por R3 ou 4- hidróxi-2-piridila opcionalmente também substituída por R4. Em outra variação, B é como definido em qualquer variação aqui, R1 e R2 são como definido em qualquer variação aqui e A é heteroarila bicíclica de 9 ou 10 membros (por exemplo, quinolinila ou indazolila) opcionalmen- te substituída por R4.
[0091] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (IIIa):
(IIIa), ou um sal do mesmo, em que R1, R2 e B são como definido para fór- mula (I); cada X1 é independentemente O, S, NH, NR4a, CH2, CHR4b, CR4bR4b, N, CH ou CR4b; cada X2 é independentemente NH, NR4a, CHR4b, CR4bR4b, CH, CR4b ou N; cada é uma ligação única ou dupla, contanto que quan- do X1 X2 for uma ligação dupla, X2 X1 é uma ligação única e quando X2 X1 for uma ligação dupla, X1 X2 é uma ligação única; R4a é C1-C6 alquila; cada R4b é independentemente halogênio, -CN, -OR5, -SR5, -NR6R7, -NO2,-C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NR6R7, -C(O)NR5S(O)2R6, - OC(O)R5, -OC(O)NR6R7, -NR5C(O)R6, -NR5C(O)NR6R7, -S(O)R5, - S(O)2R5, C3-C6 cicloalquila, ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída por halogênio; onde cada R5 é independentemente hidrogênio, C1-C6 al- quila, ou C3-C6 cicloalquila; e R6 e R7 são cada independentemente hidrogênio, C1-C6 al- quila, ou C3-C6 cicloalquila; ou R6 e R7 são tomados juntos com o átomo ao qual eles são ligados para formar uma heterociclila de 3 a 6 membros, contanto que o composto seja outro que não seja um composto selecionado de Tabela 1X ou um sal do mesmo.
[0092] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de fórmula (IIIa), ou um tautômero ou isômero do mesmo, ou um sal far- maceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores.
[0093] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (IIIb): (IIIb), ou um sal do mesmo, em que R1, R2 e B são como definido para fór- mula (I); cada X1 é independentemente O, S, NH, NR4a, CH2, CHR4b, CR4bR4b, N, CH ou CR4b; cada X2 é independentemente NH, NR4a, CH2, CHR4b, CR4bR4b, CH, CR4b ou N; cada é uma ligação única ou dupla; R4a é C1-C6 alquila; cada R4b é independentemente halogênio, -CN, -OR5, -SR5, -NR6R7, -NO2,-C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NR6R7, -C(O)NR5S(O)2R6, - OC(O)R5, -OC(O)NR6R7, -NR5C(O)R6, -NR5C(O)NR6R7, -S(O)R5, - S(O)2R5,C3-C6 cicloalquila, ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída por halogênio; onde cada R5 é independentemente hidrogênio, C1-C6 al- quila, ou C3-C6 cicloalquila; e R6 e R7 são cada independentemente hidrogênio, C1-C6 al- quila, ou C3-C6 cicloalquila; ou R6 e R7 são tomados juntos com o átomo ao qual eles são ligados para formar uma heterociclila de 3 a 6 membros, contanto que o composto seja outro que não seja um com-
posto selecionado de Tabela 1X ou um sal do mesmo.
[0094] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de fórmula (IIIb), ou um tautômero ou isômero do mesmo, ou um sal far- maceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores.
[0095] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (IIIc): (IIIc), ou um sal do mesmo, em que R1, R2 e B são como definido para fór- mula (I); cada X1 é independentemente O, S, NH, NR4a, CH2, CHR4b, CR4bR4b, N, CH ou CR4b; cada X2 é independentemente CH, CR4b ou N; R4a é C1-C6 alquila; cada R4b é independentemente halogênio, -CN, -OR5, -SR5, -NR6R7, -NO2,-C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NR6R7, -C(O)NR5S(O)2R6, - OC(O)R5, -OC(O)NR6R7, -NR5C(O)R6, -NR5C(O)NR6R7, -S(O)R5, - S(O)2R5,C3-C6 cicloalquila, ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída por halogênio; onde cada R5 é independentemente hidrogênio, C1-C6 al- quila, ou C3-C6 cicloalquila; e R6 e R7 são cada independentemente hidrogênio, C1-C6 al- quila, ou C3-C6 cicloalquila; ou R6 e R7 são tomados juntos com o átomo ao qual eles são ligados para formar uma heterociclila de 3 a 6 membros, contanto que o composto seja outro que não seja um com-
posto selecionado de Tabela 1X ou um sal do mesmo.
[0096] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de fórmula (IIIc), ou um tautômero ou isômero do mesmo, ou um sal far- maceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores.
[0097] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (IIIc-1): (IIIc-1), ou um sal do mesmo, em que R1 e R2 são como definido para fórmula (I); cada X1 e X2 são como definido para fórmula (IIIc); X4 é C ou N; contanto que o composto seja outro que não seja um com- posto selecionado de Tabela 1X ou um sal do mesmo.
[0098] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de fórmula (IIIc-1), ou um tautômero ou isômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores.
[0099] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (IIIc-2): (IIIc-2), ou um sal do mesmo, em que R1, R2 e R3 são como definido para fór- mula (I); cada X1 e X2 são como definido para fórmula (IIIc);
contanto que o composto seja outro que não seja um com- posto selecionado de Tabela 1X ou um sal do mesmo.
[00100] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de fórmula (IIIc-2), ou um tautômero ou isômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores.
[00101] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (IIId): (IIId), ou um sal do mesmo, em que R1, R2 e B são como definido para fór- mula (I); cada X1 é independentemente O, S, NH, CH2, CHR4b, CR4bR4b, N, CH ou CR4b; cada X2 é independentemente CH, CR4b ou N; cada R4bé independentemente halogênio, -CN, -OR5, -SR5, -NR6R7, -NO2,-C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NR6R7, -C(O)NR5S(O)2R6, - OC(O)R5, -OC(O)NR6R7, -NR5C(O)R6, -NR5C(O)NR6R7, -S(O)R5, - S(O)2R5, C3-C6 cicloalquila, ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída por halogênio; onde cada R5 é independentemente hidrogênio, C1-C6 al- quila, ou C3-C6 cicloalquila; e R6 e R7 são cada independentemente hidrogênio, C1-C6 al- quila, ou C3-C6 cicloalquila; ou R6 e R7 são tomados juntos com o átomo ao qual eles são ligados para formar uma heterociclila de 3 a 6 membros.
[00102] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de fórmula (IIId), ou um tautômero ou isômero do mesmo, ou um sal far-
maceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores.
[00103] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (IIIe): (IIIe), ou um sal do mesmo, em que R1, R2 e B são como definido para fór- mula (I); cada X1 é independentemente O, S, NH, NR4a,CH2, CHR4b, CR4bR4b, N, CH ou CR4b; cada X2 é independentemente O, CH2, CHR4b, CR4bR4b, CH, CR4b ou N; cada _ _é uma ligação única ou dupla; R4a é C1-C6 alquila; cada R4b é independentemente halogênio, -CN, -OR5, -SR5, -NR6R7, -NO2,-C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NR6R7, -C(O)NR5S(O)2R6, - OC(O)R5, -OC(O)NR6R7, -NR5C(O)R6, -NR5C(O)NR6R7, -S(O)R5, - S(O)2R5, C3-C6 cicloalquila, ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída por halogênio; onde cada R5 é independentemente hidrogênio, C1-C6 al- quila, ou C3-C6 cicloalquila; e R6 e R7 são cada independentemente hidrogênio, C1-C6 al- quila, ou C3-C6 cicloalquila; ou R6 e R7 são tomados juntos com o átomo ao qual eles são ligados para formar uma heterociclila de 3 a 6 membros, contanto que o composto seja outro que não seja um com- posto selecionado de Tabela 1X ou um sal do mesmo.
[00104] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de fórmula (IIIe), ou um tautômero ou isômero do mesmo, ou um sal far- maceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores.
[00105] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (IIIf): (IIIf), ou um sal do mesmo, em que R1, R2 e B são como definido para fór- mula (I); cada X1 é independentemente O, S, NH, NR4a, CH2, CHR4b, CR4bR4b, N, CH ou CR4b; cada X2 é independentemente C, CH, CR4b ou N; __ cada é uma ligação única ou dupla, contanto que quando X1_ _X2 for uma ligação dupla, X2_ _X1 é uma ligação única e quando X2_ _X1 for uma ligação dupla, X1_ _X2 é uma ligação única; R4a é C1-C6 alquila; cada R4b é independentemente halogênio, -CN, -OR5, -SR5, -NR6R7, -NO2,-C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NR6R7, -C(O)NR5S(O)2R6, - OC(O)R5, -OC(O)NR6R7, -NR5C(O)R6, -NR5C(O)NR6R7, -S(O)R5, - S(O)2R5,C3-C6 cicloalquila, ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída por halogênio; onde cada R5 é independentemente hidrogênio, C1-C6 al- quila, ou C3-C6 cicloalquila; e R6 e R7 são cada independentemente hidrogênio, C1-C6 al- quila, ou C3-C6 cicloalquila; ou R6 e R7 são tomados juntos com o átomo ao qual eles são ligados para formar uma heterociclila de 3 a 6 membros, contanto que o composto seja outro que não seja um com-
posto selecionado de Tabela 1X ou um sal do mesmo.
[00106] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de fórmula (IIIf), ou um tautômero ou isômero do mesmo, ou um sal far- maceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores.
[00107] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (IIIg): (IIIg), ou um sal do mesmo, em que R1, R2 e B são como definido para fór- mula (I); cada X1 é independentemente O, S, NH, NR4a, N, CH ou CR4b; cada X2 é independentemente C, CH, CR4b ou N; R4a é C1-C6 alquila; cada R4b é independentemente halogênio, -CN, -OR5, -SR5, -NR6R7, -NO2,-C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NR6R7, -C(O)NR5S(O)2R6, - OC(O)R5, -OC(O)NR6R7, -NR5C(O)R6, -NR5C(O)NR6R7, -S(O)R5, - S(O)2R5, C3-C6 cicloalquila, ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída por halogênio; onde cada R5 é independentemente hidrogênio, C1-C6 al- quila, ou C3-C6 cicloalquila; e R6 e R7 são cada independentemente hidrogênio, C1-C6 al- quila, ou C3-C6 cicloalquila; ou R6 e R7 são tomados juntos com o átomo ao qual eles são ligados para formar uma heterociclila de 3 a 6 membros, contanto que o composto seja outro que não seja um com- posto selecionado de Tabela 1X ou um sal do mesmo.
[00108] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de fórmula (IIIg), ou um tautômero ou isômero do mesmo, ou um sal far- maceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores.
[00109] Em algumas modalidades do composto de fórmula (III), R4b é selecionado do grupo consistindo em halogênio, –OR5 e C1-C6 alqui- la opcionalmente substituída por halogênio.
[00110] Em algumas modalidades do composto de fórmula (III), um de X1 é N, e o outro um de X1 é NR4a, e cada X2 é CH ou CR4b. Em outras modalidades do composto de fórmula (III), um de X1 é N, e o outro um de X1 é O ou S, e cada X2 é CH ou CR4b.
[00111] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (IVa): (IVa) ou um sal do mesmo, em que R1, R2 e B são como definido para fór- mula (I); cada X3 é independentemente NH, NR4, CH2, CHR4, CR4R4, CR4, CH, C=O, O ou N; cada _ _é uma ligação única ou dupla; cada R4 é independentemente halogênio, -CN, -OR5, -SR5, -NR6R7, -NO2, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NR6R7, -C(O)NR5S(O)2R6, - OC(O)R5, -OC(O)NR6R7, -NR5C(O)R6, -NR5C(O)NR6R7, -S(O)R5, - S(O)2R5, C3-C6 cicloalquila, -(C1-C3 alquileno)(arila de 6 membros) op- cionalmente substituída por halogênio ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída por halogênio; onde cada R5 é independentemente hidrogênio, C1-C6 al- quila, ou C3-C6 cicloalquila; e
R6 e R7 são cada independentemente hidrogênio, C1-C6 al- quila, ou C3-C6 cicloalquila; ou R6 e R7 são tomados juntos com o átomo ao qual eles são ligados para formar uma heterociclila de 3 a 6 membros, contanto que o composto seja outro que não seja um com- posto selecionado de Tabela 1X ou um sal do mesmo.
[00112] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (IVa): (IVa) ou um sal do mesmo, em que R1, R2 e B são como definido para fór- mula (I); cada X3 é independentemente NH, NR4, CH2, CHR4, CR4R4, CR4, CH ou N; cada _ _é uma ligação única ou dupla; cada R4 é independentemente halogênio, -CN, -OR5, -SR5, - NR6R7, -NO2,-C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NR6R7, -C(O)NR5S(O)2R6, - OC(O)R5, -OC(O)NR6R7, -NR5C(O)R6, -NR5C(O)NR6R7, -S(O)R5, - S(O)2R5, C3-C6 cicloalquila, ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída por halogênio; onde cada R5 é independentemente hidrogênio, C1-C6 al- quila, ou C3-C6 cicloalquila; e R6 e R7 são cada independentemente hidrogênio, C1-C6 al- quila, ou C3-C6 cicloalquila; ou R6 e R7 são tomados juntos com o átomo ao qual eles são ligados para formar uma heterociclila de 3 a 6 membros, contanto que o composto seja outro que não seja um com- posto selecionado de Tabela 1X ou um sal do mesmo.
[00113] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de fórmula (IVa), ou um tautômero ou isômero do mesmo, ou um sal far- maceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores.
[00114] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (IVb): (IVb) ou um sal do mesmo, em que R1, R2 e B são como definido para fór- mula (I); cada X3 é independentemente NH, NR4, CH2, CHR4, CR4R4, CR4, CH ou N; cada _ _é uma ligação única ou dupla; cada R4 é independentemente halogênio, -CN, -OR5, -SR5, - NR6R7, -NO2,-C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NR6R7, -C(O)NR5S(O)2R6, - OC(O)R5, -OC(O)NR6R7, -NR5C(O)R6, -NR5C(O)NR6R7, -S(O)R5, - S(O)2R5, C3-C6 cicloalquila, ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída por halogênio; onde cada R5 é independentemente hidrogênio, C1-C6 al- quila, ou C3-C6 cicloalquila; e R6 e R7 são cada independentemente hidrogênio, C1-C6 al- quila, ou C3-C6 cicloalquila; ou R6 e R7 são tomados juntos com o átomo ao qual eles são ligados para formar uma heterociclila de 3 a 6 membros,
contanto que o composto seja outro que não seja um com- posto selecionado de Tabela 1X ou um sal do mesmo.
[00115] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de fórmula (IVb), ou um tautômero ou isômero do mesmo, ou um sal far- maceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores.
[00116] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (IVc): X3 X3 X3 X3 X3 X3 N R2 3
X R1
B N N H (IVc), ou um sal do mesmo, em que R1, R2 e B são como definido para fór- mula (I); cada X3 é independentemente CR4, CH ou N; cada R4 é independentemente halogênio, -CN, -OR5, -SR5, - NR6R7, -NO2,-C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NR6R7, -C(O)NR5S(O)2R6, - OC(O)R5, -OC(O)NR6R7, -NR5C(O)R6, -NR5C(O)NR6R7, -S(O)R5, - S(O)2R5, C3-C6 cicloalquila, ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída por halogênio; onde cada R5 é independentemente hidrogênio, C1-C6 al- quila, ou C3-C6 cicloalquila; e R6 e R7 são cada independentemente hidrogênio, C1-C6 al- quila, ou C3-C6 cicloalquila; ou R6 e R7 são tomados juntos com o átomo ao qual eles são ligados para formar uma heterociclila de 3 a 6 membros, contanto que o composto seja outro que não seja um com- posto selecionado de Tabela 1X ou um sal do mesmo.
[00117] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de fórmula (IVc), ou um tautômero ou isômero do mesmo, ou um sal far-
maceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores.
[00118] Em algumas modalidades de fórmula (IV), R4 é selecionado do grupo consistindo em halogênio, –OR5 e C1-C6 alquila opcionalmen- te substituída por halogênio.
[00119] Em algumas modalidades, um X3 é N, e os X3 restantes são cada CR4. Em algumas modalidades, dois do X3 são N, e os X3 res- tantes são cada CR4.
[00120] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (IVc-1): (IVc-1), ou um sal do mesmo, em que R1 e R2 são como definido para fórmula (I); cada X1 é independentemente O, S, NH, NR4a, N, CH ou CR4b; X4 é C ou N; cada X3 é como definido para fórmula (IVc) R4a é C1-C6 alquila; cada R4b é independentemente halogênio, -CN, -OR5, -SR5, -NR6R7, -NO2, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NR6R7, -C(O)NR5S(O)2R6, - OC(O)R5, -OC(O)NR6R7, -NR5C(O)R6, -NR5C(O)NR6R7, -S(O)R5, - S(O)2R5, C3-C6 cicloalquila, ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída por halogênio; onde cada R5 é independentemente hidrogênio, C1-C6 al- quila, ou C3-C6 cicloalquila; e R6 e R7 são cada independentemente hidrogênio, C1-C6 al-
quila, ou C3-C6 cicloalquila; ou R6 e R7 são tomados juntos com o átomo ao qual eles são ligados para formar uma heterociclila de 3 a 6 membros, contanto que o composto seja outro que não seja um com- posto selecionado de Tabela 1X ou um sal do mesmo.
[00121] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de fórmula (IVc-1), ou um tautômero ou isômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores.
[00122] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (IVc-2): (IVc-2), ou um sal do mesmo, em que R1, R2 e R3 são como definido para fór- mula (I); cada X3 é como definido para fórmula (IVc); contanto que o composto seja outro que não seja um com- posto selecionado de Tabela 1X ou um sal do mesmo.
[00123] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de fórmula (IVc-2), ou um tautômero ou isômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores.
[00124] Em algumas modalidades de um composto de qualquer uma das fórmulas anteriores, A é
, em que R401, R402, R403, R404, R405, e R406 são cada in- dependentemente R4. Em algumas modalidades, R401, R402, R403, R404, R405, e R406 são cada independentemente halogênio, -CN, -OR5, -SR5, - NR6R7, -NO2, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NR6R7, -C(O)NR5S(O)2R6, - OC(O)R5, -OC(O)NR6R7, -NR5C(O)R6, -NR5C(O)NR6R7, -S(O)R5, - S(O)2R5, C3-C6 cicloalquila, ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída por halogênio.
[00125] Em algumas modalidades, A é , em que R401, R402, R403, R404, R405, e R406 são cada in- dependentemente halogênio, -CN, -OR5, -SR5, -NR6R7, -NO2, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NR6R7, -C(O)NR5S(O)2R6, -OC(O)R5, -OC(O)NR6R7, - NR5C(O)R6, -NR5C(O)NR6R7, -S(O)R5, -S(O)2R5, C3-C6 cicloalquila, ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída por halogênio; e B é fenila, opcionalmente substituída com R3.
[00126] Em algumas modalidades, A é , em que R401, R402, R403, R404, R405, e R406 são cada in- dependentemente halogênio, -CN, -OR5, -SR5, -NR6R7, -NO2, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NR6R7, -C(O)NR5S(O)2R6, -OC(O)R5, -OC(O)NR6R7, - NR5C(O)R6, -NR5C(O)NR6R7, -S(O)R5, -S(O)2R5, C3-C6 cicloalquila, ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída por halogênio; e B é heteroari-
la de 5 a 6 membros, opcionalmente substituída com R4.
[00127] Em algumas modalidades, A é , em que R401, R402, R403, R404, R405, e R406 são cada in- dependentemente halogênio, -CN, -OR5, -SR5, -NR6R7, -NO2, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NR6R7, -C(O)NR5S(O)2R6, -OC(O)R5, -OC(O)NR6R7, - NR5C(O)R6, -NR5C(O)NR6R7, -S(O)R5, -S(O)2R5, C3-C6 cicloalquila, ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída por halogênio; e B é heteroari- la de 5 membros, tais como, furanila, oxazolila, tiofenila, pirazolila, iso- xazolila, 1,3,4-oxadiazolila, imidazolila, tiazolila, isotiazolila, triazolila, 1,3,4-tiadiazolila e tetrazolila, cada dos quais opcionalmente substituí- da com R4.
[00128] Em algumas modalidades, A é , em que R401, R402, R403, R404, R405, e R406 são cada in- dependentemente halogênio, -CN, -OR5, -SR5, -NR6R7, -NO2, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NR6R7, -C(O)NR5S(O)2R6, -OC(O)R5, -OC(O)NR6R7, - NR5C(O)R6, -NR5C(O)NR6R7, -S(O)R5, -S(O)2R5, C3-C6 cicloalquila, ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída por halogênio; e B é selecio- nado do grupo consistindo em: , , , , , ,
, , , , , ,
, , , , ,
, , , , , ,
, , , , , ,
, , , , , ,
, , , , ,
, , , , ,
, , , , , ,
, , , , , ,
, , , , ,
, , , , , ,
, , , , , ,
, , , , , ,
, , , , , ,
, , , , , ,
, , , , , ,
, , , , , ,
, , , , , ,
, , , , , ,
, , , , , , ,e .
[00129] Em algumas modalidades, A é , em que R401, R402, R403, R404, R405, e R406 são cada independentemente R4. Em algumas modalidades, R401, R402, R403, R404, R405, e R406 são cada independentemente halogênio, -CN, -OR5, - SR5, -NR6R7, -NO2, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NR6R7, - C(O)NR5S(O)2R6, -OC(O)R5, -OC(O)NR6R7, -NR5C(O)R6, - NR5C(O)NR6R7, -S(O)R5, -S(O)2R5, C3-C6 cicloalquila, ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída por halogênio.
[00130] Em algumas modalidades, A é , em que R401, R402, R403, R404, R405, e R406 são cada independentemente halogênio, -CN, -OR5, -SR5, -NR6R7, -NO2, - C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NR6R7, -C(O)NR5S(O)2R6, -OC(O)R5, - OC(O)NR6R7, -NR5C(O)R6, -NR5C(O)NR6R7, -S(O)R5, -S(O)2R5, C3-C6 cicloalquila, ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída por halogênio; e B é fenila opcionalmente substituída com R3.
[00131] Em algumas modalidades, A é
, em que R401, R402, R403, R404, R405, e R406 são cada independentemente halogênio, -CN, -OR5, -SR5, -NR6R7, -NO2, - C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NR6R7, -C(O)NR5S(O)2R6, -OC(O)R5, - OC(O)NR6R7, -NR5C(O)R6, -NR5C(O)NR6R7, -S(O)R5, -S(O)2R5, C3-C6 cicloalquila, ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída por halogênio; e B é heteroarila de 5 a 6 membros, opcionalmente substituída com R4.
[00132] Em algumas modalidades, A é , em que R401, R402, R403, R404, R405, e R406 são cada independentemente halogênio, -CN, -OR5, -SR5, -NR6R7, -NO2, - C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NR6R7, -C(O)NR5S(O)2R6, -OC(O)R5, - OC(O)NR6R7, -NR5C(O)R6, -NR5C(O)NR6R7, -S(O)R5, -S(O)2R5, C3-C6 cicloalquila, ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída por halogênio; e B é heteroarila de 5 membros, tais como, furanila, oxazolila, tiofenila, pirazolila, isoxazolila, 1,3,4-oxadiazolila, imidazolila, tiazolila, isotiazoli- la, triazolila, 1,3,4-tiadiazolila e tetrazolila, cada dos quais opcional- mente substituída com R4.
[00133] Em algumas modalidades, A é , em que R401, R402, R403, R404, R405, e R406 são cada independentemente halogênio, -CN, -OR5, -SR5, -NR6R7, -NO2, -
C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NR6R7, -C(O)NR5S(O)2R6, -OC(O)R5, - OC(O)NR6R7, -NR5C(O)R6, -NR5C(O)NR6R7, -S(O)R5, -S(O)2R5, C3-C6 cicloalquila, ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída por halogênio; e B é selecionado do grupo consistindo em:
, , , , , ,
, , , , , ,
, , , , ,
, , , , , ,
, , , , , ,
, , , , , ,
, , , , ,
, , , , ,
, , , , , ,
, , , , , ,
, , , , ,
, , , , , ,
, , , , , ,
, , , , , ,
, , , , , ,
, , , , , ,
, , , , , ,
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,e .
[00134] Também fornecidos são sais de compostos referidos aqui, tais como, sais farmaceuticamente aceitáveis. A invenção também in- clui quaisquer ou todas as formas estereoquímicas, incluindo quais- quer formas enantioméricas ou diastereoméricas, e quaisquer tautô- meros ou outras formas dos compostos descritos.
[00135] Um composto como detalhado aqui pode em um aspecto ser em uma forma purificada e composições compreendendo um com- posto em formas purificadas são detalhadas aqui. Composições com- preendendo um composto como detalhado aqui ou um sal do mesmo são fornecidas, tais como, composições de compostos substancial- mente puros. Em algumas modalidades, uma composição contendo um composto como detalhado aqui ou um sal do mesmo é em forma substancialmente pura. A menos que de outro modo estabelecido, "substancialmente puro" destina-se a uma composição que contém não mais do que 35 % de impureza, em que a impureza denota um composto diferente do composto compreendendo a maior parte da composição ou um sal do mesmo. Em algumas modalidades, uma composição de composto substancialmente puro ou um sal do mesmo é fornecida em que a composição contéms não mais do que 25 %, 20%, 15%, 10%, ou 5% de impureza. Em algumas modalidades, uma composição de composto substancialmente puro ou um sal do mesmo é fornecida em que a composição contém ou não mais do que 3 %, 2%, 1% ou 0,5% de impureza.
[00136] Compostos representativos de fórmula (I) ou (II) são lista- dos na Tabela 1. Em algumas modalidades, fornecidos aqui são com- postos descritos na Tabela 1, incluindo sais farmaceuticamente acei- táveis dos mesmos, e usos dos mesmos. É entendido que diastereô- meros e enantiômeros individuais se não retratados e suas correspon- dentes estruturas podem ser prontamente determinados a partir daí. Por exemplo, compostos 75 e 76 são estereoisômeros representativos de composto 73. Tabela 1 Comp. Comp. Estrutura Estrutura No. No.
1 2 3 4
Comp. Comp. Estrutura Estrutura No. No.
5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
Comp. Comp. Estrutura Estrutura No. No.
15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
Comp. Comp. Estrutura Estrutura No. No.
25 26 27 28 29 30 31 32
Comp. Comp. Estrutura Estrutura No. No.
33 34 35 36 37 38 39 40
Comp. Comp. Estrutura Estrutura No. No.
41 42 43 44 45 46 47 48
Comp. Comp. Estrutura Estrutura No. No.
49 50 51 52 53 54 55 56
Comp. Comp. Estrutura Estrutura No. No.
57 58 59 60 61 62 63 64
Comp. Comp. Estrutura Estrutura No. No.
65 66 67 68 69 70 71 72
Comp. Comp. Estrutura Estrutura No. No.
N N
HN 73 74
N
O N NH2 75 76 77 78 79 80 81 82
Comp. Comp. Estrutura Estrutura No. No.
83 84 85 86 87 88 89 90 91 92
Comp. Comp. Estrutura Estrutura No. No.
93 94 95 96 97 98 99 100 101 102
Comp. Comp. Estrutura Estrutura No. No.
103 104 105 106 107 108 109 110 111 112
Comp. Comp. Estrutura Estrutura No. No.
113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124
Comp. Comp. Estrutura Estrutura No. No.
125 126 127 128 129 130 131 132 133 134
Comp. Comp. Estrutura Estrutura No. No.
135 136 137 138 139 140 141 142
Comp. Comp. Estrutura Estrutura No. No.
143 144 145 146 147 148 149 150
Comp. Comp. Estrutura Estrutura No. No.
151 152 153 154 155 156 157 158
Comp. Comp. Estrutura Estrutura No. No.
159 160 161 162 163 164 165 166
Comp. Comp. Estrutura Estrutura No. No.
167 168 169 170 171 172 173 174
Comp. Comp. Estrutura Estrutura No. No.
175 176 177 178 179 180 181 182
Comp. Comp. Estrutura Estrutura No. No.
183 184 185 186 187 188 189 190
Comp. Comp. Estrutura Estrutura No. No.
191 192 193 194 195 196 197 198
Comp. Comp. Estrutura Estrutura No. No.
199 200 201 202 203 204 205 206
Comp. Comp. Estrutura Estrutura No. No.
207 208 209 210 211 212 213 214
Comp. Comp. Estrutura Estrutura No. No.
215 216 217 218 219 220 221 222
Comp. Comp. Estrutura Estrutura No. No.
223 224 225 226 227 228 229 230
Comp. Comp. Estrutura Estrutura No. No.
231 232 233 234 235 236 237 238
Comp. Comp. Estrutura Estrutura No. No.
239 240 241 242 243 244 245 246
Comp. Comp. Estrutura Estrutura No. No.
247 248 249 250 251 252 253 254
Comp. Comp. Estrutura Estrutura No. No.
255 256 257 258 259 260 261 262
Comp. Comp. Estrutura Estrutura No. No.
263 264 265 266 267 268 269 270
Comp. Comp. Estrutura Estrutura No. No.
271 272 273 274 275 276 277 278
Comp. Comp. Estrutura Estrutura No. No.
279 280 281 282 283 284 285 286 287 288
Comp. Comp. Estrutura Estrutura No. No.
289 290 291 292 293 294 295 296
Comp. Comp. Estrutura Estrutura No. No.
297 298
N N
HN 299 300
N O
N N NH2
O 301 302 303 304
Comp. Comp. Estrutura Estrutura No. No.
305 306 307 308 309 310 311 312
Comp. Comp. Estrutura Estrutura No. No.
313 314
N N N
HN 315 316
N O
N N NH2
O 317 318 319 320
Comp. Comp. Estrutura Estrutura No. No.
321 322 323 324 325 326 327 328
Comp. Comp. Estrutura Estrutura No. No.
329 330 331 332 333 334 335 336
Comp. Comp. Estrutura Estrutura No. No.
337 338 339 340 341 342 343 344
Comp. Comp. Estrutura Estrutura No. No.
345 346 347 348 349 350 351 352
Comp. Comp. Estrutura Estrutura No. No.
353 354 355 356 357 358 359 360
Comp. Comp. Estrutura Estrutura No. No.
361 362 363 364 365 366 367 368
Comp. Comp. Estrutura Estrutura No. No.
369 370 371 372 373 374 375 376
Comp. Comp. Estrutura Estrutura No. No.
377 378 379 380 381 382 383 384
Comp. Comp. Estrutura Estrutura No. No.
385 386 387 388 389 390 391 392
Comp. Comp. Estrutura Estrutura No. No.
393 394 395 396 397 398 399 400
Comp. Comp. Estrutura Estrutura No. No.
401 402 403 404 405 406 407 408
Comp. Comp. Estrutura Estrutura No. No.
F O F F
N 409 410 N
HN N
O N NH2 411 412 413 414 415 416
Comp. Comp. Estrutura Estrutura No. No.
417 418 419 420 421 422 423 424
Comp. Comp. Estrutura Estrutura No. No.
425 426 427 428 429 430 431 432
Comp. Comp. Estrutura Estrutura No. No.
433 434 435 436 437 438 439 440
Comp. Comp. Estrutura Estrutura No. No.
441 442 443 444 445 446 447 448
Comp. Comp. Estrutura Estrutura No. No.
449 450 451 452 453 454 455 456 457 458 459 460
Comp. Comp. Estrutura Estrutura No. No.
461 462
[00137] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (I) é de fórmula (I-A): (I-A), ou um sal do mesmo, em que R2 e B são como definidos para fórmula (I) ou qualquer modalidade ou aspecto ou outra variação do mesmo, em que (i) quando B for ; R2 não é , , , , , , ;e (ii) quando B for ; R2 não é , , , , , .
[00138] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (I) é de fórmula (I-B): (I-B), ou um sal do mesmo, em que R2 e B são como definidos para fórmula (I) ou qualquer modalidade ou aspecto ou outra variação do mesmo, em que (i) quando B for ; R2 não é , , , , , .
[00139] Em algumas modalidades do composto de fórmula (I), (i) quando o composto for de fórmula (I-A) e B for , R2 não é , , , , , , ; (ii) quando o composto for de fórmula (I-A), e B for , R2 não é , , , ,
, ;e (iii) quando o composto for de fórmula (I-B), e B for , R2 não é , , , , , .
[00140] Em algumas modalidades do composto de qualquer fórmula descrita aqui (por exemplo, fórmula (IIIa),(IIIb), (IIIc), (IIIc-1), (IIIc-2), (IIId), (IIIe), (IIIf), (IIIg), (IVa), (IVb), (IVc), (IVc-1), (IVc-2)), (i) quando o composto for de fórmula (I-A) e B for , R2 não é , , , , , , ; (ii) quando o composto for de fórmula (I-A), e B for , R2 não é , , , , , ;e (iii) quando o composto for de fórmula (I-B), e B for ,
R2 não é , , , , , .
[00141] Em algumas modalidades de fórmula (I) como descrito aqui, o composto é diferente dos compostos na Tabela 1X.
[00142] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (II) é de fórmula (II-A): (II-A), ou um sal do mesmo, em que Q1, Q2, L, D e B são como definidos pa- ra fórmula (I) ou qualquer modalidade ou aspecto ou outra variação do mesmo, em que (i) quando B for ; não é , , , , , , e (ii) quando B for ; não é , , ,
, , .
[00143] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (II) é de fórmula (II-B): (II-B), ou um sal do mesmo, em que Q1, Q2, L, D e B são como definidos pa- ra fórmula (I) ou qualquer modalidade ou aspecto ou outra variação do mesmo, em que (i) quando B for ; não é , , , , , .
[00144] Em algumas modalidades do composto de fórmula (II), (i) quando o composto for de fórmula (II-A) e B for , não é , , , , , , ; (ii) quando o composto for de fórmula (II-A), e B for ,
não é , , , , , ou ;e (iii) quando o composto for de fórmula (II-B), e B for , não é , , , , , .
[00145] Em algumas modalidades de fórmula (II) como descrito aqui, o composto é diferente dos compostos na Tabela 1X.
[00146] Em algumas modalidades de um composto de fórmula (I) ou (II), o composto é diferente dos compostos na Tabela 1X, um tautômero ou isômero do mesmo, e um sal de qualquer um dos anteri- ores. Tabela 1X Nome do Composto 3-amino-5-(5-metilfuran-2-il)-N-((6-metilpiridin-2-il)metil)-6-(quinolin-6- il)pirazina-2-carboxamida 3-amino-N-((6-metilpiridin-2-il)metil)-5-fenil-6-(quinolin-6-il)pirazina-2- carboxamida 5-(8-cloroquinolin-6-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-3-(2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi)pirazin-2-amina 5-(8-cloroquinolin-6-il)-3-(2-(dietilamino)etóxi)-6-(1-metil-1H-pirazol-3- il)pirazin-2-amina 6-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-N2- (morpholinometil)pirazina-2,3-diamina 6-(5-amino-3-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-6-(((1-metil-1H-pirrol-2- il)metil)amino)pirazin-2-il)isoquinolin-1(2H)-ona
Nome do Composto 3-amino-6-(8-cloroquinolin-6-il)-5-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-N-((5- metilpiridin-2-il)metil)pirazina-2-carboxamida 3-amino-6-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-5-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-N- (morpholinometil)pirazina-2-carboxamida 3-amino-6-(8-cloroquinolin-6-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-N-((2- oxopiperidin-4-il)metil)pirazina-2-carboxamida 3-amino-6-(8-cloroquinolin-6-il)-N-(2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)etil)-5-(2- oxopiridin-1(2H)-il)pirazina-2-carboxamida 6-(7-cloro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(5-metilisotiazol-3-il)-N2-((tetra- hidro-2H-piran-4-il)metil)pirazina-2,3-diamina 6-(5-amino-3-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-6-(((1-metil-1H-pirrol-2- il)metil)amino)pirazin-2-il)-8-metilisoquinolin-1(2H)-ona 3-amino-6-(8-cloroquinolin-6-il)-5-(3-metil-1H-pirrol-1-il)-N-((5- metilpiridin-2-il)metil)pirazina-2-carboxamida 3-amino-6-(7-cloro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(3-metil-1H-pirazol-1- il)-N-(morfolinometil)pirazina-2-carboxamida 3-amino-6-(8-cloroquinolin-6-il)-5-(1-metil-1H-pirrol-3-il)-N-((2- oxopiperazin-1-il)metil)pirazina-2-carboxamida 3-amino-6-(8-cloro-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-6-il)-N-((3- hidroxipirrolidin-1-il)metil)-5-(2-oxopiridin-1(2H)-il)pirazina-2- carboxamida 6-(8-cloroquinolin-6-il)-N2-(2-(dietilamino)etil)-5-(3-metil-1H-pirazol-1- il)pirazina-2,3-diamina 6-(8-cloroquinolin-6-il)-N2-(2-(dietilamino)etil)-5-(2-metiltiazol-5- il)pirazina-2,3-diamina 6-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-N2-(2-(dietilamino)etil)-5-(1-metil-1H- pirazol-3-il)pirazina-2,3-diamina 6-(4-clorobenzo[d]tiazol-6-il)-N2-(2-(dietilamino)etil)-5-(1-metil-1H- pirazol-3-il)pirazina-2,3-diamina 6-(4-clorobenzo[d]oxazol-6-il)-N2-(2-(dietilamino)etil)-5-(1-metil-1H- pirazol-3-il)pirazina-2,3-diamina 5-(8-cloroquinolin-6-il)-3-(2-(dietilamino)etóxi)-6-(1-metil-1H-pirazol-3- il)pirazin-2-amina
Nome do Composto 5-(8-cloroquinolin-6-il)-3-(ciclopropilmetóxi)-6-(1-metil-1H-pirazol-3- il)pirazin-2-amina 5-(8-cloroquinolin-6-il)-3-(ciclobutilmetóxi)-6-(1-metil-1H-pirazol-3- il)pirazin-2-amina 5-(8-cloroquinolin-6-il)-3-(2-ciclopentiletóxi)-6-(1-metil-1H-pirazol-3- il)pirazin-2-amina 5-(8-cloroquinolin-6-il)-3-(ciclohexilmetóxi)-6-(1-metil-1H-pirazol-3- il)pirazin-2-amina 5-(8-cloroquinolin-6-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-3-((1-metilpirrolidin- 3-il)metóxi)pirazin-2-amina 3-(2-(azetidin-1-il)etóxi)-5-(8-cloroquinolin-6-il)-6-(1-metil-1H-pirazol- 3-il)pirazin-2-amina 5-(8-cloroquinolin-6-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-3-(2-(pirrolidin-1- il)etóxi)pirazin-2-amina 5-(8-cloroquinolin-6-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-3-((1-metilpiperidin- 4-il)metóxi)pirazin-2-amina 5-(8-cloroquinolin-6-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-3-(2-(3- (trifluorometil)-1H-pirrol-1-il)etóxi)pirazin-2-amina 5-(8-cloroquinolin-6-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-3-(piridin-3- ilmetóxi)pirazin-2-amina 5-(8-cloroquinolin-6-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-3-((6- (metilamino)piridin-3-il)metóxi)pirazin-2-amina 6-(8-cloroquinolin-6-il)-N2-(2-(dietilamino)etil)-5-(1-metil-1H-pirazol-3- il)pirazina-2,3-diamina 6-(8-cloroquinolin-6-il)-N2-(ciclopropilmetil)-5-(1-metil-1H-pirazol-3- il)pirazina-2,3-diamina 6-(8-cloroquinolin-6-il)-N2-(ciclobutilmetil)-5-(1-metil-1H-pirazol-3- il)pirazina-2,3-diamina 6-(8-cloroquinolin-6-il)-N2-(2-ciclopentiletil)-5-(1-metil-1H-pirazol-3- il)pirazina-2,3-diamina 6-(8-cloroquinolin-6-il)-N2-(ciclo-hexilmetil)-5-(1-metil-1H-pirazol-3- il)pirazina-2,3-diamina 1-(2-((3-amino-6-(8-cloroquinolin-6-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-3- il)pirazin-2-il)amino)etil)piperidin-4-ol
Nome do Composto N2-(2-(azetidin-1-il)etil)-6-(8-cloroquinolin-6-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-3- il)pirazina-2,3-diamina 6-(8-cloroquinolin-6-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-N2-(2-(pirrolidin-1- il)etil)pirazina-2,3-diamina 6-(8-cloroquinolin-6-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-N2-((4- metilpiperazin-1-il)metil)pirazina-2,3-diamina 6-(8-cloroquinolin-6-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-N2-(2-(3- (trifluorometil)-1H-pirrol-1-il)etil)pirazina-2,3-diamina 6-(8-cloroquinolin-6-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-N2-(piridin-3- ilmetil)pirazina-2,3-diamina 6-(8-cloroquinolin-6-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-N2-((6- (metilamino)piridin-3-il)metil)pirazina-2,3-diamina 3-amino-6-(8-cloroquinolin-6-il)-N-(2-(dietilamino)etil)-5-(1-metil-1H- pirazol-3-il)pirazina-2-carboxamida 3-amino-6-(8-cloroquinolin-6-il)-N-(ciclopropilmetil)-5-(1-metil-1H- pirazol-3-il)pirazina-2-carboxamida 3-amino-6-(8-cloroquinolin-6-il)-N-((3-hidroxiciclobutil)metil)-5-(1- metil-1H-pirazol-3-il)pirazina-2-carboxamida 3-amino-6-(8-cloroquinolin-6-il)-N-(ciclopentilmetil)-5-(1-metil-1H- pirazol-3-il)pirazina-2-carboxamida 3-amino-6-(8-cloroquinolin-6-il)-N-(ciclo-hexilmetil)-5-(1-metil-1H- pirazol-3-il)pirazina-2-carboxamida 3-amino-6-(8-cloroquinolin-6-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-N-((5- oxopirrolidin-3-il)metil)pirazina-2-carboxamida 3-amino-6-(8-cloroquinolin-6-il)-N-((3-hidroxiazetidin-1-il)metil)-5-(1- metil-1H-pirazol-3-il)pirazina-2-carboxamida 3-amino-6-(8-cloroquinolin-6-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-N-(2-(2- oxopirrolidin-1-il)etil)pirazina-2-carboxamida 3-amino-6-(8-cloroquinolin-6-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-N-((1- metilpiperidin-4-il)metil)pirazina-2-carboxamida 3-amino-6-(8-cloroquinolin-6-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-N-((1-metil- 1H-pirrol-3-il)metil)pirazina-2-carboxamida 6-((3-amino-6-(8-cloroquinolin-6-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)pirazina- 2-carboxamido)metil)nicotinato de etila
Nome do Composto 5-(8-cloroquinolin-6-il)-3-((dietilamino)metóxi)-6-fenilpirazin-2-amina 5-(8-cloroquinolin-6-il)-3-(ciclopropilmetóxi)-6-fenilpirazin-2-amina 5-(8-cloroquinolin-6-il)-3-(ciclobutilmetóxi)-6-fenilpirazin-2-amina 5-(8-cloroquinolin-6-il)-3-(2-ciclopentiletóxi)-6-fenilpirazin-2-amina 5-(8-cloroquinolin-6-il)-3-(ciclo-hexilmetóxi)-6-fenilpirazin-2-amina 4-(((3-amino-6-(8-cloroquinolin-6-il)-5-fenilpirazin-2-il)óxi)metil)-1- metilpirrolidin-2-ona 5-(8-cloroquinolin-6-il)-3-((1-metilazetidin-3-il)metóxi)-6-fenilpirazin-2- amina 5-(8-cloroquinolin-6-il)-6-fenil-3-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)pirazin-2-amina 5-(8-cloroquinolin-6-il)-3-((1-metilpiperidin-4-il)metóxi)-6-fenilpirazin-2- amina 5-(8-cloroquinolin-6-il)-6-fenil-3-(2-(3-(trifluorometil)-1H-pirrol-1- il)etóxi)pirazin-2-amina 5-(8-cloroquinolin-6-il)-6-fenil-3-(piridin-3-ilmetóxi)pirazin-2-amina 5-(8-cloroquinolin-6-il)-3-((6-(metilamino)piridin-3-il)metóxi)-6- fenilpirazin-2-amina 6-(8-cloroquinolin-6-il)-N2-(2-(dietilamino)etil)-5-fenilpirazina-2,3- diamina 6-(8-cloroquinolin-6-il)-N2-(ciclopropilmetil)-5-fenilpirazina-2,3-diamina 6-(8-cloroquinolin-6-il)-N2-(ciclobutilmetil)-5-fenilpirazina-2,3-diamina 6-(8-cloroquinolin-6-il)-N2-(2-ciclopentiletil)-5-fenilpirazina-2,3-diamina 6-(8-cloroquinolin-6-il)-N2-(ciclo-hexilmetil)-5-fenilpirazina-2,3-diamina 4-(((3-amino-6-(8-cloroquinolin-6-il)-5-fenilpirazin-2- il)amino)metil)pirrolidin-2-ona N2-(2-(azetidin-1-il)etil)-6-(8-cloroquinolin-6-il)-5-fenilpirazina-2,3- diamina 6-(8-cloroquinolin-6-il)-5-fenil-N2-(2-(pirrolidin-1-il)etil)pirazina-2,3- diamina 6-(8-cloroquinolin-6-il)-N2-((1-metilpiperidin-4-il)metil)-5-fenilpirazina- 2,3-diamina 6-(8-cloroquinolin-6-il)-5-fenil-N2-(2-(3-(trifluorometil)-1H-pirrol-1- il)etil)pirazina-2,3-diamina
Nome do Composto 6-(8-cloroquinolin-6-il)-5-fenil-N2-(piridin-3-ilmetil)pirazina-2,3-diamina 6-(8-cloroquinolin-6-il)-N2-((6-(metilamino)piridin-3-il)metil)-5- fenilpirazina-2,3-diamina 3-amino-6-(8-cloroquinolin-6-il)-N-(2-(dietilamino)etil)-5-fenilpirazina- 2-carboxamida 3-amino-6-(8-cloroquinolin-6-il)-N-(ciclopropilmetil)-5-fenilpirazina-2- carboxamida 3-amino-6-(8-cloroquinolin-6-il)-N-((3-hidroxiciclobutil)metil)-5- fenilpirazina-2-carboxamida 3-amino-6-(8-cloroquinolin-6-il)-N-(ciclopentilmetil)-5-fenilpirazina-2- carboxamida 3-amino-6-(8-cloroquinolin-6-il)-N-(ciclo-hexilmetil)-5-fenilpirazina-2- carboxamida 3-amino-6-(8-cloroquinolin-6-il)-N-(morfolinometil)-5-fenilpirazina-2- carboxamida 3-amino-6-(8-cloroquinolin-6-il)-N-(2-(3-hidroxiazetidin-1-il)etil)-5- fenilpirazina-2-carboxamida 3-amino-6-(8-cloroquinolin-6-il)-N-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil)-5- fenilpirazina-2-carboxamida 3-amino-6-(8-cloroquinolin-6-il)-N-((1-metilpiperidin-4-il)metil)-5- fenilpirazina-2-carboxamida 3-amino-6-(8-cloroquinolin-6-il)-N-((1-metil-1H-pirrol-3-il)metil)-5- fenilpirazina-2-carboxamida 6-((3-amino-6-(8-cloroquinolin-6-il)-5-fenilpirazina-2- carboxamido)metil)nicotinato de etila 5-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-3-(2-(dietilamino)etóxi)-6-fenilpirazin-2- amina 5-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-3-(ciclopropilmetóxi)-6-fenilpirazin-2-amina 5-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-3-(ciclobutilmetóxi)-6-fenilpirazin-2-amina 5-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-3-(2-ciclopentiletóxi)-6-fenilpirazin-2-amina 5-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-3-(ciclo-hexilmetóxi)-6-fenilpirazin-2-amina 5-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-3-((3-metilimidazolidin-1-il)metóxi)-6- fenilpirazin-2-amina
Nome do Composto 5-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-3-((1-metilazetidin-3-il)metóxi)-6- fenilpirazin-2-amina 5-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-6-fenil-3-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)pirazin-2- amina 5-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-3-((1-metilpiperidin-4-il)metóxi)-6- fenilpirazin-2-amina 5-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-6-fenil-3-(2-(3-(trifluorometil)-1H-pirrol-1- il)etóxi)pirazin-2-amina 5-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-6-fenil-3-(piridin-3-ilmetóxi)pirazin-2-amina 5-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-3-((6-(metilamino)piridin-3-il)metóxi)-6- fenilpirazin-2-amina 6-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-N2-(2-(dietilamino)etil)-5-fenilpirazina-2,3- diamina 6-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-N2-(ciclopropilmetil)-5-fenilpirazina-2,3- diamina 6-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-N2-(ciclobutilmetil)-5-fenilpirazina-2,3- diamina 6-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-N2-(2-ciclopentiletil)-5-fenilpirazina-2,3- diamina 6-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-N2-(ciclo-hexilmetil)-5-fenilpirazina-2,3- diamina 6-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-N2-((3-metilimidazolidin-1-il)metil)-5- fenilpirazina-2,3-diamina N2-(2-(azetidin-1-il)etil)-6-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-5-fenilpirazina-2,3- diamina 6-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-5-fenil-N2-(2-(pirrolidin-1-il)etil)pirazina-2,3- diamina 6-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-N2-((1-metilpiperidin-4-il)metil)-5- fenilpirazina-2,3-diamina 6-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-5-fenil-N2-(2-(3-(trifluorometil)-1H-pirrol-1- il)etil)pirazina-2,3-diamina 6-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-5-fenil-N2-(piridin-3-ilmetil)pirazina-2,3- diamina
Nome do Composto 6-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-N2-((6-(metilamino)piridin-3-il)metil)-5- fenilpirazina-2,3-diamina 3-amino-6-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-N-(1-metil-2-oxopiperidin-4-il)-5- fenilpirazina-2-carboxamida 3-amino-6-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-N-(2-(dietilamino)etil)-5- fenilpirazina-2-carboxamida 3-amino-6-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-N-(ciclopropilmetil)-5-fenilpirazina- 2-carboxamida 3-amino-6-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-N-((3-hidroxiciclobutil)metil)-5- fenilpirazina-2-carboxamida 3-amino-6-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-N-(ciclopentilmetil)-5-fenilpirazina- 2-carboxamida 3-amino-6-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-N-(ciclo-hexilmetil)-5-fenilpirazina- 2-carboxamida 3-amino-6-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-5-fenil-N-((tetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)pirazina-2-carboxamida 3-amino-6-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-N-(2-(3-hidroxiazetidin-1-il)etil)-5- fenilpirazina-2-carboxamida 3-amino-6-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-N-((2-oxopirrolidin-3-il)metil)-5- fenilpirazina-2-carboxamida 3-amino-6-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-N-((1-metilpiperidin-4-il)metil)-5- fenilpirazina-2-carboxamida 3-amino-6-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-N-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-5- fenilpirazina-2-carboxamida 6-((3-amino-6-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-5-fenilpirazina-2- carboxamido)metil)nicotinato de etila
[00147] Em outro aspecto, também fornecido aqui é um composto da fórmula (III): (III), ou um tautômero ou isômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, em que:
A é heteroarila bicíclica de 9 ou 10 membros ou uma hete- rocilila bicíclica de 9 ou 10 membros, cada de A é opcionalmente subs- tituída por Ra; B é uma fenila substituída com 1 a 3 grupos Ra que podem ser os mesmos ou diferentes, em que pelo menos um grupo Ra é –CN, e Ra é halogênio, oxo, -CF3, -OH, -OCH3, -CN, -C(O)OCH3, - C(O)OC2H5, -NH2, -NHCH3 ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída por halogênio, -OH ou oxo.
[00148] Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (III), A é selecionado do grupo consistindo em , , ,e .
[00149] Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (III), B é selecionado do grupo consistindo em , , e .
[00150] É entendido que cada A pode ser combinado com cada B o mesmo que se cada e toda combinação de A e/ou B fossem especifi- camente e individualmente listadas. Por exemplo, em algumas moda-
lidades, B é , , ou na fórmula (III), em que A é como definido aqui.
[00151] Compostos representativos de fórmula (III) são listados na Tabela 2. Em algumas modalidades, são fornecidos aqui compostos descritos na Tabela 2, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e usos dos mesmos. É entendido que diastereômeros e enantiômeros individuais se não retratados e suas correspondentes estruturas podem ser prontamente determinados deles. Tabela 2 Comp. Comp. Estrutura Estrutura No. No.
2-1 2-2 2-3 2-4 2-5 2-6
Comp. Comp. Estrutura Estrutura No. No.
2-7 2-8 2-9 2-10 2-11 2-12 2-13
[00152] As modalidades e variações descritas aqui são adequadas para compostos de quaisquer fórmulas detalhadas aqui, quando apli- cável.
[00153] Exemplos representativos de compostos detalhados aqui, incluindo intermediários e compostos finais de acordo com a presente invenção são representados aqui. Entende-se que em um aspecto, qualquer um dos compostos pode ser usado nos métodos detalhados aqui, incluindo, quando aplicável, compostos intermediários que po- dem ser isolados e administrados a um indivíduo.
[00154] Os compostos representados aqui podem estar presentes como sais, mesmo se os sais não estiverem representados e é enten- dido que a presente invenção abrange todos os sais e solvatos dos compostos representados aqui, bem como a forma não sal e não sol- vato do composto, como é bem entendido pelo especialista na técnica. Em algumas modalidades, os sais dos compostos fornecidos aqui são sais farmaceuticamente aceitáveis. Quando uma ou mais porções de amina terciária estão presentes no composto, os N-óxidos também são fornecidos e descritos.
[00155] Onde as formas tautoméricas podem estar presentes para qualquer um dos compostos descritos aqui, toda e qualquer forma tau- tomérica é pretendida, embora apenas uma ou algumas das formas tautoméricas possam ser explicitamente representadas. As formas tau- toméricas especificamente representadas podem ou não ser as formas predominantes em solução ou quando usadas de acordo com os mé- todos descritos aqui.
[00156] A presente invenção também inclui qualquer uma ou todas as formas estereoquímicas, incluindo quaisquer formas enantioméricas ou diastereoméricas dos compostos descritos. A estrutura ou nome se destina a abranger todos os estereoisômeros possíveis de um com- posto representado, e cada estereoisômero específico tem um número de composto tendo um sufixo "a", "b", etc. Todas as formas dos com- postos também estão abrangidas pela invenção, tais como as formas cristalinas ou não cristalinas dos compostos. As composições que compreendem um composto da invenção também se destinam, tal como uma composição de composto substancialmente puro, incluindo uma forma estereoquímica específica do mesmo, ou uma composição que compreende misturas de compostos da invenção em qualquer proporção, incluindo duas ou mais formas estereoquímicas, tais como em uma mistura racêmica ou não racêmica.
[00157] A invenção também pretende formas marcadas isotopica- mente e/ou enriquecidas isotopicamente de compostos descritos aqui. Os compostos aqui podem conter proporções não naturais de isótopos atômicos em um ou mais dos átomos que constituem tais compostos. Em algumas modalidades, o composto é marcado isotopicamente, tal como um composto de fórmulas (I), (II) ou (III) marcado isotopicamen- te, ou variações dos mesmos descritas aqui, onde uma fração de um ou mais átomos é substituída por um isótopo do mesmo elemento. Isó- topos exemplares que podem ser incorporados em compostos da in- venção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, cloro, tais como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C 13N, 15O, 17O, 32P, 35 18 36 S, F, Cl. Certos compostos marcados com isótopos (por exem- plo, 3H e 14C) são úteis no estudo da distribuição do tecido do compos- to ou substrato. A incorporação de isótopos mais pesados, tais como deutério (2H), pode fornecer certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo au- mentada ou requisitos de dosagem reduzidos e, portanto, podem ser preferidos em alguns casos.
[00158] Os compostos marcados isotopicamente da presente in- venção podem geralmente ser preparados por métodos e técnicas pa- drão conhecidos por aqueles versados na técnica ou por procedimen- tos similares aos descritos nos exemplos acompanhantes, substituindo reagentes marcados isotopicamente apropriados no lugar do reagente não marcado correspondente.
[00159] A invenção também inclui qualquer ou todos os metabólitos de qualquer um dos compostos descritos. Os metabólitos podem inclu-
ir qualquer espécie química gerada por uma biotransformação de qualquer um dos compostos descritos, tais como intermediários e pro- dutos do metabolismo do composto, tais como seriam gerados in vivo após a administração a um humano.
[00160] Artigos de fabricação compreendendo um composto aqui descrito, ou um sal ou solvato do mesmo, em um recipiente adequado são fornecidos. O recipiente pode ser um frasco, frasco, ampola, se- ringa pré-carregada, saco i.v., e assim por diante.
[00161] Preferivelmente, os compostos aqui detalhados são oral- mente biodisponíveis. Entretanto, os compostos também podem ser formulados para administração parentérica (por exemplo, intravenosa).
[00162] Um ou vários compostos descritos aqui podem ser usados na preparação de um medicamento combinando o composto ou com- postos como um ingrediente ativo com um veículo farmacologicamente aceitável, que são conhecidos na técnica. Dependendo da forma tera- pêutica da medicação, o veículo pode ter várias formas. Em uma vari- ação, a fabricação de um fármaco é para uso em qualquer um dos mé- todos divulgados aqui, por exemplo, para o tratamento de câncer. Métodos Sintéticos Gerais
[00163] Os compostos da invenção podem ser preparados por vá- rios processos como geralmente descrito abaixo e mais especifica- mente nos exemplos a seguir (tais como os esquemas fornecidos nos exemplos abaixo). Nas seguintes descrições de processo, os símbolos quando usados nas fórmulas representadas devem ser entendidos como representando aqueles grupos descritos acima em relação às fórmulas aqui.
[00164] Quando se deseja obter um enantiômero particular de um composto, isso pode ser realizado a partir de uma mistura correspon- dente de enantiômeros usando qualquer procedimento convencional adequado para separar ou resolver enantiômeros. Assim, por exemplo,
derivados diastereoméricos podem ser produzidos por reação de uma mistura de enantiômeros, por exemplo, um racemato e um composto quiral apropriado. Os diastereômeros podem então ser separados por qualquer meio conveniente, por exemplo, por cristalização e o enanti- ômero desejado recuperado. Em outro processo de resolução, um ra- cemato pode ser separado usando Cromatografia Líquida de Alta Efi- ciência quiral. Alternativamente, se desejado, um enantiômero particu- lar pode ser obtido usando um intermediário quiral apropriado em um dos processos descritos.
[00165] Cromatografia, recristalização e outros procedimentos con- vencionais de separação também podem ser usados com intermediá- rios ou produtos finais onde se deseja obter um isômero particular de um composto ou de outro modo purificar um produto de uma reação.
[00166] Solvatos e/ou polimorfos de um composto fornecido aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, também são con- templados. Solvatos contêm quantidades estequiométricas ou não es- tequiométricas de um solvente e são frequentemente formados duran- te o processo de cristalização. Hidratos são formados quando o sol- vente é água, ou alcoolatos são formados quando o solvente é álcool. Polimorfos incluem os diferentes arranjos de empacotamento de cristal da mesma composição elementar de um composto. Os polimorfos ge- ralmente têm diferentes padrões de difração de raios-X, espectro infra- vermelho, pontos de fusão, densidade, dureza, formato do cristal, pro- priedades ópticas e elétricas, estabilidade e/ou solubilidade. Vários fatores, tais como o solvente de recristalização, a taxa de cristalização e a temperatura de armazenamento, podem fazer com que uma única forma de cristal domine.
[00167] Em algumas modalidades, os compostos da fórmula (I) po- dem ser sintetizados de acordo com o Esquema 1. Em algumas moda- lidades, os compostos da fórmula (I) podem ser sintetizados de acordo com o Esquema 1, 2 ou 3. Esquema 1.
Completo de Pd Etapa 1 Etapa 2 Completo de Pd Etapa 4 Etapa 5 Etapa 3 em que A, Banda R2 são como definidos para a fórmula (I), ou qual- quer variação das mesmas detalhada aqui; e X é um grupo de saída (por exemplo, alcóxi ou halogênio). Esquema 2. B Sn(n-Bu) 3 or
X O N O
O O B A Sn(n-Bu) 3 or B B O
N X N A O A N 2 4 6 Cl N NH2 Cl N NH2 Completo de Pd Pd complex Cl N NH2 Completo Pd complexde Pd Etapa Step-11 Etapa Step-22 Etapa 3 Step-3 1 3 5 Br
O N O O A N A N Br A N CN hidrólise A CuCN Hydrolysis N
OH B N NH2 Etapa Step-4 4 B N NH2 Etapa B N NH2 Step-55 Etapa 6 Step-6 B N NH2 7 8 9 10
H
N O H R2b A N R2b
N Acoplamento de H Amide coupling amida B N NH2 Step-7 Etapa 7 11 em que A, Banda R2b são como definidos para a fórmula (I), ou qual- quer variação dos mesmos detalhada aqui; e X é um grupo de saída (por exemplo, alcóxi ou halogênio). Esquema 3.
Etapa 1 Complexo de Pd Complexo de Pd Etapa 2 Etapa 3 ileto de enxofre Etapa 5 Etapa 6 Etapa 7 Etapa 4 Ácido Etapa 9 Etapa 8 Etapa 10 Etapa 11 em que A, Banda R2 são como definidos para a fórmula (I), ou qual- quer variação das mesmas detalhada aqui; e X é um grupo de saída (por exemplo, alcóxi ou halogênio). Composições e formulações farmacêuticas
[00168] Composições farmacêuticas de qualquer um dos compos- tos detalhados aqui são abrangidas por esta invenção. Assim, a pre- sente invenção inclui composições farmacêuticas compreendendo um composto como detalhado aqui ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Em um aspecto, o sal farmaceuticamente aceitável é um sal de adição de ácido, tal como um sal formado com um ácido inorgânico ou orgâ- nico. Composições farmacêuticas podem assumir uma forma adequa- da para administração oral, bucal, parenteral, nasal, tópica ou retal ou uma forma adequada para administração por inalação.
[00169] Um composto como detalhado aqui pode, em um aspecto, estar em uma forma purificada e composições compreendendo um composto em formas purificadas são detalhadas aqui. Composições compreendendo um composto como detalhado aqui ou um sal do mesmo são fornecidas, tais como composições de compostos subs- tancialmente puros. Em algumas modalidades, uma composição con- tendo um composto como detalhado aqui ou um sal do mesmo está em forma substancialmente pura.
[00170] Em uma variação, os compostos aqui são compostos sinté- ticos preparados para administração a um indivíduo. Em outra varia- ção, as composições são fornecidas contendo um composto em forma substancialmente pura. Em outra variação, a presente invenção abrange composições farmacêuticas que compreendem um composto detalhado aqui e um veículo farmaceuticamente aceitável. Em outra variação, métodos de administração de um composto são fornecidos. As formas purificadas, composições farmacêuticas e métodos de ad- ministração dos compostos são adequados para qualquer composto ou forma detalhada aqui.
[00171] Um composto detalhado aqui ou seu sal pode ser formula- do para qualquer via de liberação disponível, incluindo uma liberação oral, mucosa (por exemplo, nasal, sublingual, vaginal, bucal ou retal), parenteral (por exemplo, intramuscular, subcutânea ou intravenosa), tópica ou forma de liberação transdérmica. Um composto ou sal do mesmo pode ser formulado com veículos adequados para fornecer formas de liberação que incluem, mas não estão limitadas a, compri- midos, capselas, cápsulas (tais como cápsulas de gelatina dura ou cápsulas de gelatina macia elástica), hóstias, trociscos, pastilhas, go- mas, dispersões, supositórios, pomadas, cataplasmas (cataplasmas), pastas, pós, curativos, cremes, soluções, adesivos, aerossóis (por exemplo, spray nasal ou inaladores), géis, suspensões (por exemplo, suspensões líquidas aquosas ou não aquosas, emulsões de óleo em água ou emulsões líquidas de água em óleo), soluções e elixires.
[00172] Um ou vários compostos descritos aqui ou um sal dos mesmos podem ser usados na preparação de uma formulação, tal como uma formulação farmacêutica, combinando o composto ou com- postos, ou um sal dos mesmos, como um ingrediente ativo com um veículo farmaceuticamente aceitável, tal como aqueles mencionados acima. Dependendo da forma terapêutica do sistema (por exemplo, adesivo transdérmico vs. comprimido oral), o transportador pode estar em várias formas. Além disso, as formulações farmacêuticas podem conter conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes reumec- tantes, emulgadores, adoçantes, corantes, ajustadores e sais para o ajuste da pressão osmótica, tampões, agentes de revestimento ou an- tioxidantes. Formulações compreendendo o composto também podem conter outras substâncias que têm propriedades terapêuticas valiosas. As formulações farmacêuticas podem ser preparadas por métodos farmacêuticos conhecidos. Formulações adequadas podem ser encon- tradas, por exemplo, em Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA, 20ª ed. (2000), que é incorpo- rado aqui por referência.
[00173] Compostos aqui descritos podem ser administrados a indi- víduos numa forma de composições orais geralmente aceitas, tais co- mo comprimidos, comprimidos revestidos e cápsulas de gel numa cas- ca dura ou macia, emulsões ou suspensões. Exemplos de veículos, que podem ser usados para a preparação de tais composições, são lactose, amido de milho ou seus derivados, talco, estearato ou seus sais, etc. Veículos aceitáveis para cápsulas de gel com casca macia são, por exemplo, óleos vegetais, cera, gorduras, polióis semissólidos e líquidos, e assim por diante. Além disso, as formulações farmacêuti- cas podem conter conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes reumectantes, emulgadores, adoçantes, corantes, ajustadores e sais para o ajuste da pressão osmótica, tampões, agentes de revestimento ou antioxidantes.
[00174] Qualquer um dos compostos descritos aqui pode ser formu- lado em um comprimido em qualquer forma de dosagem descrita, por exemplo, um composto como aqui descrito ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo pode ser formulado como um comprimido de 10 mg.
[00175] Composições compreendendo um composto fornecido aqui também são descritas. Em uma variação, a composição compreende um composto ou sal do mesmo e um veículo ou excipiente farmaceuti- camente aceitável. Em outra variação, uma composição de composto substancialmente puro é fornecida. Métodos de Uso
[00176] Os compostos e composições detalhados aqui, tais como uma composição farmacêutica contendo um composto de qualquer fórmula aqui fornecida ou um sal do mesmo e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável, podem ser usados em métodos de ad- ministração e tratamento, como fornecido aqui. Os compostos e com- posições também podem ser usados em métodos in vitro, tais como métodos in vitro de administração de um composto ou composição a células para fins de triagem e/ou para a realização de ensaios de con- trole de qualidade.
[00177] É fornecido aqui um método de tratamento de uma doença em um indivíduo que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmulas (I), (II) ou (III), ou qualquer modali- dade, variação ou aspecto do mesmo (coletivamente, um composto de fórmulas (I), (II) ou (III), ou os presentes compostos ou os compostos detalhados ou descritos aqui) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o indivíduo. Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método de tratamento de uma doença mediada por uma via de sinalização do receptor acoplado à proteína G em um indivíduo,
compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmulas (I), (II) ou (III), ou um farmaceuticamente sal aceitável do mesmo, para o indivíduo. Em algumas modalidades, a doença é mediada por um receptor acoplado à proteína G de classe A. Em algumas modalidades, a doença é mediada por um receptor aco- plado à proteína G de classe B. Em algumas modalidades, a doença é mediada por um receptor acoplado à proteína G de classe C. Em al- gumas modalidades, o receptor acoplado à proteína G é um receptor de proteína G purinérgico. Em algumas modalidades, o receptor aco- plado à proteína G é um receptor de adenosina, tal como qualquer um dos receptores A1, A2A, A2B e A3.
[00178] Os presentes compostos ou seus sais são considerados eficazes para o tratamento de uma variedade de doenças e distúrbios. Por exemplo, em algumas modalidades, as presentes composições podem ser usadas para tratar uma doença proliferativa, tal como o câncer. Em algumas modalidades, o câncer é um tumor sólido. Em algumas modalidades, o câncer é qualquer um de oncologia adulta e pediátrica, carcinoma de células redondas e mixóide, tumores local- mente avançados, câncer metastático, sarcomas de tecidos moles humanos, incluindo sarcoma de Ewing, metástases de câncer, incluin- do metástases linfáticas, carcinoma de células escamosas, particular- mente da cabeça e pescoço, carcinoma de células escamosas de esô- fago, carcinoma oral, neoplasias malignas das células sanguíneas, in- cluindo mieloma múltiplo, leucemias, incluindo leucemia linfocítica aguda, leucemia não linfocítica aguda, leucemia linfocítica crônica, leucemia mielocítica crônica e leucemia de células pilosas, linfomas de efusão (linfomas baseados em cavidades corporais), linfoma tímico, câncer de pulmão, incluindo carcinoma de células pequenas, linfoma cutâneo de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin, cân- cer do córtex adrenal, tumores produtores de ACTH, cânceres de célu-
las não pequenas, câncer de mama, incluindo carcinoma de células pequenas e carcinoma ductal, cânceres gastrointestinais, incluindo câncer de estômago, câncer de cólon, câncer colorretal, pólipos asso- ciados a neoplasia colorretal, câncer pancreático, câncer de fígado , cânceres urológicos, incluindo câncer de bexiga, incluindo tumores de bexiga superficiais primários, carcinoma de células transicionais inva- sivo da bexiga e câncer de bexiga invasivo de músculo, câncer de próstata, doenças malignas do trato genital feminino, incluindo carci- noma de ovário, neoplasias epiteliais peritoneais primárias, carcinoma cervical, câncer do endométrio uterino, câncer vaginal, câncer da vul- va, câncer uterino e tumores sólidos no folículo ovariano, doenças ma- lignas do trato genital masculino, incluindo câncer testicular e câncer de pênis, câncer renal, incluindo carcinoma de células renais, câncer cerebral, incluindo tumores cerebrais intrínsecos, neuroblastoma, tu- mores cerebrais astrocíticos, gliomas, invasão de células tumorais me- tastáticas no sistema nervoso central, cânceres ósseos, incluindo os- teomas e osteossarcomas, cânceres de pele, incluindo melanoma, progressão tumoral de queratinócitos da pele humana, câncer de célu- las escamosas, câncer de tireóide, retinoblastoma, neuroblastoma, derrame peritoneal, derrame pleural maligno, mesotelioma, tumores de Wilms, câncer de vesícula biliar, neoplasias trofoblásticas, hemangi- opericitoma e sarcoma de Kaposi.
[00179] Em algumas modalidades, os presentes compostos ou sais dos mesmos são usados no tratamento de tumores que produzem al- tos níveis de ATP e/ou adenosina. Por exemplo, em algumas modali- dades, a concentração extracelular de adenosina é 10 a 20 vezes maior no tumor em comparação com o tecido adjacente. Em algumas modalidades, os presentes compostos ou sais dos mesmos são usa- dos no tratamento de tumores que expressam altos níveis de uma ec- tonucleotidase. Em algumas modalidades, a ectonucleotidase é CD39.
Em algumas modalidades, a ectonucleotidase é CD73.
[00180] Também é fornecido aqui um método para aumentar uma resposta imune em um indivíduo em necessidade do mesmo, compre- endendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmulas (I), (II) ou (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao indivíduo. Os receptores de adenosina são conhecidos por desempenhar um papel imunossupressor na biologia do câncer. Altos níveis de adenosina presentes no microambiente tumoral ligam-se aos receptores de adenosina nas células imunes para fornecer um micro- ambiente imunossupressor. Especificamente, a ligação da adenosina ao receptor A2A fornece um sinal imunossupressor que inibe a prolife- ração de células T, a produção de citocinas e a citotoxicidade. A sinali- zação do receptor A2A foi implicada na inibição mediada pela adenosi- na da citotoxicidade das células NK, produção de citocinas das células NKT e regulação positiva de CD40L. Portanto, o uso de um antagonis- ta do receptor A2A, tal como aqueles fornecidos aqui, pode reverter o efeito imunossupressor da adenosina nas células imunes. Em algumas modalidades, a resposta imune é realçada por um composto de fórmu- las (I), (II) ou (III) ou um sal do mesmo que aumenta a atividade de cé- lulas exterminadoras naturais (NK). Em algumas modalidades, os pre- sentes compostos ou seus sais aumentam a citotoxicidade meditada por células NK. Em algumas modalidades, a resposta imune é realça- da pelo aumento da atividade das células T CD8+. Em algumas moda- lidades, os presentes compostos ou sais dos mesmos causam uma resposta inflamatória no microambiente tumoral.
[00181] A presente invenção fornece ainda um método para aumen- tar a atividade de uma célula exterminadora natural em um indivíduo, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmulas (I), (II) ou (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao indivíduo. Em algumas dessas modalidades,
os presentes compostos ou sais dos mesmos aumentam a citotoxici- dade mediada por células NK. Em algumas modalidades, um compos- to de fórmulas (I), (II) ou (III) ou um sal do mesmo aumenta o número de células NK.
[00182] Um composto de fórmulas (I), (II) ou (III) ou um sal do mesmo pode ser útil para modular a atividade das proteínas da via de sinalização acopladas ao receptor da proteína G. Em algumas modali- dades, um composto de fórmulas (I), (II) ou (III) ou um sal do mesmo ativa uma proteína da via de sinalização acoplada ao receptor de pro- teína G (isto é, é um agonista de um receptor de proteína G). Em al- gumas modalidades, um composto de fórmulas (I), (II) ou (III) ou um sal do mesmo inibe uma proteína da via de sinalização acoplada ao receptor da proteína G (isto é, é um antagonista do receptor da proteí- na G). Em algumas modalidades, um composto de fórmulas (I), (II) ou (III) ou um sal do mesmo é um antagonista do receptor de adenosina. Em algumas modalidades, um composto de fórmulas (I), (II) ou (III) ou um sal do mesmo é um antagonista de qualquer um dos receptores A1, A2A, A2B e A3.
[00183] Portanto, também é fornecido aqui um método de modula- ção da atividade de um receptor A2A em um indivíduo, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmu- las (I), (II) ou (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um indivíduo. Em algumas modalidades, um composto de fórmulas (I), (II) ou (III) ou um sal do mesmo é um antagonista do receptor A2A. Em algumas modalidades, um composto de fórmulas (I), (II) ou (III) ou um sal do mesmo reduz a sinalização do receptor A2A em pelo menos 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, ou 99%. Em algumas modalidades, um composto de fórmulas (I), (II) ou (III) ou um sal do mesmo reduz a si- nalização do receptor A2A por 40 a 99%, 50 a 99%, 60 a 99%, 70 a
99%, 80 a 99%, 90 a 99%, ou 95 a 99%. Em algumas dessas modali- dades, um composto de fórmulas (I), (II) ou (III) ou um sal do mesmo se liga ao receptor A2A com um IC50 inferior a 1 µM, inferior a 900 nM, inferior a 800 nM, inferior a 700 nM, inferior a 600 nM, inferior a 500 nM, inferior a 400 nM, inferior a 300 nM, inferior a 200 nM, inferior a 100 nM, inferior a 10 nM, inferior a 1 nM ou inferior a 100 pM. Em al- gumas modalidades, [composto x] se liga ao receptor A2A com um IC50 de 500 nM a 100 pM, 400 nM a 100 pM, 300 nM a 100 pM, 200 nM a 100 pM ou 100 nM a 100 pM.
[00184] Também é fornecido aqui um método de modulação da ati- vidade de um receptor A2B em um indivíduo, compreendendo a admi- nistração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmulas (I), (II) ou (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um indivíduo. Em algumas modalidades, um composto de fórmulas (I), (II) ou (III) ou um sal do mesmo é um antagonista do receptor A2B. Em al- gumas modalidades, um composto de fórmulas (I), (II) ou (III) ou um sal do mesmo reduz a sinalização do receptor A2B em pelo menos 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, ou 99%. Em algumas modalidades, um composto de fórmulas (I), (II) ou (III) ou um sal do mesmo reduz a si- nalização do receptor A2B por 40 a 99%, 50 a 99%, 60 a 99%, 70 a 99%, 80 a 99%, 90 a 99%, ou 95 a 99%. Em algumas dessas modali- dades, um composto de fórmulas (I), (II) ou (III) ou um sal do mesmo se liga ao receptor A2B com um IC50 inferior a 1 µM, inferior a 900 nM, inferior a 800 nM, inferior do que 700 nM, inferior a 600 nM, inferior a 500 nM, inferior a 400 nM, inferior a 300 nM, inferior a 200 nM, inferior a 100 nM, inferior a 10 nM, inferior a 1 nM ou inferior a 100 pM. Em algumas modalidades, um composto de fórmulas (I), (II) ou (III) ou um sal do mesmo se liga ao receptor A2B com um IC50 de 500 nM a 100 pM, 400 nM a 100 pM, 300 nM a 100 pM, 200 nM a 100 pM, ou 100 nM a 100 pM.
[00185] Também é fornecido aqui um método de modulação da ati- vidade de um receptor A3 em um indivíduo, compreendendo a admi- nistração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmulas (I), (II) ou (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um indivíduo. Em algumas modalidades, um composto de fórmulas (I), (II) ou (III) ou um sal do mesmo é um antagonista do receptor A3. Em al- gumas modalidades, um composto de fórmulas (I), (II) ou (III) ou um sal do mesmo reduz a sinalização do receptor A3 em pelo menos 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, ou 99%. Em algumas modalidades, um com- posto de fórmulas (I), (II) ou (III) ou um sal do mesmo reduz a sinaliza- ção do receptor A3 em 40 a 99%, 50 a 99%, 60 a 99%, 70 a 99%, 80 a 99%, 90 a 99%, ou 95 a 99%. Em algumas dessas modalidades, um composto de fórmulas (I), (II) ou (III) ou um sal do mesmo se liga ao receptor A3 com um IC50 de menos de 1 µM, menos de 900 nM, menos de 800 nM, menos do que 700 nM, menos do que 600 nM, menos do que 500 nM, menos do que 400 nM, menos do que 300 nM, menos do que 200 nM, menos do que 100 nM, menos do que 10 nM, menos do que 1 nM ou menos do que 100 pM. Em algumas modalidades, um composto de fórmulas (I), (II) ou (III) ou um sal do mesmo se liga ao receptor A3 com um IC50 de 500 nM a 100 pM, 400 nM a 100 pM, 300 nM a 100 pM, 200 nM a 100 pM ou 100 nM a 100 pM.
[00186] Em algumas modalidades, a presente invenção compreen- de um método de inibir a metástase tumoral em um indivíduo em ne- cessidade, compreendendo a administração de um composto de fór- mulas (I), (II) ou (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, ao indivíduo. Em algumas modalidades, a metástase é para o pulmão, fígado, linfonodo, osso, glândula adrenal, cérebro, peritônio, músculo ou vagina. Em algumas modalidades, um composto de fórmu-
las (I), (II) ou (III) ou um sal do mesmo inibe a metástase de células de melanoma. Em algumas modalidades, a presente invenção inclui um método para retardar a metástase tumoral, compreendendo a adminis- tração de um composto de fórmulas (I), (II) ou (III), ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, ao indivíduo. Em algumas dessas modalidades, o tempo para a metástase é atrasado em 1 mês, 2 me- ses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 12 meses ou mais, após o tratamento com os compostos da presente invenção.
[00187] Em algumas modalidades, um composto de fórmulas (I), (II) ou (III) ou um sal do mesmo é usado para tratar um indivíduo com uma doença proliferativa, tal como câncer, como descrito aqui. Em algumas modalidades, o indivíduo corre o risco de desenvolver uma doença proliferativa, como o câncer. Em algumas dessas modalidades, o indi- víduo é determinado como em risco de desenvolver câncer com base em um ou mais fatores de risco. Em algumas dessas modalidades, o fator de risco é um histórico familiar e/ou gene associado ao câncer. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um câncer que expressa um alto nível de uma enzima de metabolização de nucleotídeos. Em algumas modalidades, a enzima de metabolização de nucleotídeos é uma nucleotidase, tal como CD73 (ecto-5'-nucleotidase, Ecto5'NTase). Em algumas dessas modalidades, o indivíduo tem um câncer que ex- pressa um alto nível de uma nucleotidase, tal como o CD73. Em qual- quer uma dessas modalidades, a enzima de metabolização de nucleo- tídeos é uma ecto-nucleotidase. Em algumas modalidades, a ecto- nucleotidase degrada o monofosfato de adenosina. Em algumas mo- dalidades, a enzima de metabolização de nucleotídeos é CD39 (ecto- nucleosídeo trifosfato difosfohidrolase 1, E-NTPDase1). Em algumas dessas modalidades, o indivíduo tem um câncer que expressa um alto nível de CD39. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um câncer que expressa um alto nível de um receptor de adenosina, tal como o receptor A2A. Terapia de Combinação
[00188] Como fornecido aqui, os compostos presentemente divul- gados ou um sal dos mesmos podem ativar o sistema imunológico modulando a atividade de uma via de sinalização do receptor acoplado à proteína G, para o exemplo atuando como um antagonista do recep- tor A2A, o que resulta em efeitos antitumorais significativos. Portanto, os presentes compostos ou um sal dos mesmos podem ser usados em combinação com outros agentes anticâncer para melhorar a imunote- rapia tumoral. Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método de tratamento de uma doença mediada por uma via de sinalização do receptor acoplado à proteína G em um indivíduo, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmulas (I), (II) ou (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um agente terapêutico adicional para o indivíduo. Em algumas modalida- des, a doença mediada por uma via de sinalização do receptor aco- plado à proteína G é uma doença proliferativa, tal como o câncer.
[00189] Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é uma imunoterapia de câncer. Em algumas modalidades, o agente te- rapêutico adicional é um agente imunoestimulador. Em algumas moda- lidades, o agente terapêutico adicional tem como alvo uma proteína de checkpoint. Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é eficaz para estimular, aumentar ou melhorar uma resposta imune con- tra um tumor.
[00190] Em outro aspecto, é fornecida aqui uma terapia de combi- nação na qual um composto de fórmulas (I), (II) ou (III) é coadministra- do (que pode ser separadamente ou simultaneamente) com um ou mais agentes adicionais que são eficazes na estimulação de respostas imunes para assim aumentar, estimular ou regular positivamente as respostas imunes em um sujeito. Por exemplo, é fornecido um método para estimular uma resposta imune em um sujeito, compreendendo a administração ao indivíduo de um composto de fórmulas (I), (II) ou (III) ou um sal do mesmo e um ou mais anticorpos imunoestimuladores, tal como um anticorpo anti-PD-1, um anticorpo anti-PD-L1 e/ou um anti- corpo anti-CTLA-4, de modo que uma resposta imune seja estimulada no indivíduo, por exemplo, para inibir o crescimento do tumor. Em uma modalidade, o indivíduo é administrado com um composto de fórmulas (I), (II) ou (III) ou um sal do mesmo e um anticorpo anti-PD-1. Em outra modalidade, é fornecido um método para estimular uma resposta imu- ne em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de um composto de fórmulas (I), (II) ou (III) ou um sal do mesmo e um ou mais anticorpos imunoestimuladores ou imunoterapia como terapia com células T do receptor de antígeno quimérico (CAR); anticorpos imunoestimuladores, tal como um anticorpo anti-PD-1, um anticorpo anti-PD-L1 e/ou um anticorpo anti-CTLA-4, de modo que uma resposta imune seja estimulada no indivíduo, por exemplo, para inibir o cresci- mento do tumor. Em outra modalidade, o indivíduo é administrado com um composto de fórmulas (I), (II) ou (III) ou um sal do mesmo e um anticorpo anti-PD-L1. Em ainda outra modalidade, o indivíduo é admi- nistrado com um composto de fórmulas (I), (II) ou (III) ou um sal do mesmo e um anticorpo anti-CTLA-4. Em outra modalidade, o anticorpo imunoestimulador (por exemplo, anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1 e/ou anti-CTLA-4) é um anticorpo humano. Alternativamente, o anticorpo imunoestimulador pode ser, por exemplo, um anticorpo quimérico ou humanizado (por exemplo, preparado a partir de um anticorpo anti-PD- 1, anti-PD-L1 e/ou anti-CTLA-4 de camundongo). Em outra modalida- de, o indivíduo é administrado com um composto de fórmulas (I), (II) ou (III) ou um sal do mesmo e células T CAR (células T geneticamente modificadas).
[00191] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um mé-
todo para o tratamento de uma doença proliferativa (por exemplo, cân- cer), compreendendo a administração de um composto de fórmulas (I), (II) ou (III) ou um sal do mesmo e anticorpo anti-PD-1 para um indiví- duo. Em outras modalidades, um composto de fórmulas (I), (II) ou (III) ou um sal do mesmo é administrado em uma dose subterapêutica, o anticorpo anti-PD-1 é administrado em uma dose subterapêutica ou ambos são administrados em um dose subterapêutica. Em outra mo- dalidade, a presente invenção fornece um método para alterar um evento adverso associado ao tratamento de uma doença hiperprolife- rativa com um agente imunoestimulador, compreendendo a adminis- tração de um composto de fórmulas (I), (II) ou (III) ou um sal do mes- mo e um dose subterapêutica de anticorpo anti-PD-1 para um indiví- duo. Em certas modalidades, o indivíduo é humano. Em certas moda- lidades, o anticorpo anti-PD-1 é um anticorpo monoclonal de sequên- cia humana.
[00192] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para o tratamento de uma doença hiperproliferativa (por exemplo, câncer), compreendendo a administração de um composto de fórmu- las (I), (II) ou (III) ou um sal do mesmo e anticorpo anti-PD-L1 a um indivíduo. Em outras modalidades, um composto de fórmulas (I), (II) ou (III) ou um sal do mesmo é administrado em uma dose subterapêutica, o anticorpo anti-PD-L1 é administrado em uma dose subterapêutica ou ambos são administrados em uma dose subterapêutica. Em outra mo- dalidade, a presente invenção fornece um método para alterar um evento adverso associado ao tratamento de uma doença hiperprolife- rativa com um agente imunoestimulador, compreendendo a adminis- tração de um composto de fórmulas (I), (II) ou (III) ou um sal do mes- mo e um subterapêutico dose de anticorpo anti-PD-L1 para um indiví- duo. Em certas modalidades, o indivíduo é humano. Em certas moda- lidades, o anticorpo anti-PD-L1 é um anticorpo monoclonal de sequên-
cia humana.
[00193] Em certas modalidades, a combinação de agentes terapêu- ticos aqui discutidos pode ser administrada simultaneamente como uma única composição em um veículos farmaceuticamente aceitável, ou simultaneamente como composições separadas, cada um em um veículo farmaceuticamente aceitável. Em outra modalidade, a combi- nação de agentes terapêuticos pode ser administrada sequencialmen- te. Por exemplo, um anticorpo anti-CTLA-4 e um composto de fórmu- las (I), (II) ou (III) ou um sal do mesmo podem ser administrados se- quencialmente, tal como o anticorpo anti-CTLA-4 sendo administrado primeiro e um composto de fórmulas (I), (II) ou (III) ou um sal do mes- mo em segundo lugar, ou um composto de fórmulas (I), (II) ou (III) ou um sal do mesmo sendo administrado primeiro e o anticorpo anti- CTLA-4 em segundo. Além disso, ou alternativamente, um anticorpo anti-PD-1 e um composto de fórmulas (I), (II) ou (III) ou um sal do mesmo pode ser administrado sequencialmente, tal como o anticorpo anti-PD-1 sendo administrado primeiro e um composto de fórmulas (I), (II) ou (III) ou um sal do mesmo em segundo lugar, ou um composto de fórmulas (I), (II) ou (III) ou um sal do mesmo sendo administrado pri- meiro e o anticorpo anti-PD-1 em segundo lugar. Adicionalmente, ou alternativamente, um anticorpo anti-PD-L1 e um composto de fórmulas (I), (II) ou (III) ou um sal do mesmo podem ser administrados sequen- cialmente, tal como o anticorpo anti-PD-L1 sendo administrado primei- ro e um composto de fórmulas (I), (II) ou (III) ou um sal do mesmo em segundo lugar, ou um composto de fórmulas (I), (II) ou (III) ou um sal do mesmo sendo administrado primeiro e anticorpo anti-PD-L1 em se- gundo.
[00194] Além disso, se mais de uma dose da terapia de combina- ção for administrada sequencialmente, a ordem da administração se- quencial pode ser revertida ou mantida na mesma ordem em cada ponto de tempo de administração, as administrações sequenciais po- dem ser combinadas com administrações simultâneas ou qualquer combinação das mesmas.
[00195] Opcionalmente, a combinação de um composto de fórmulas (I), (II) ou (III) ou um sal do mesmo pode ser ainda combinada com um agente imunogênico, tal como células cancerosas, antígenos tumorais purificados (incluindo proteínas recombinantes, peptídeos e carboidra- tos moléculas), células e células transfectadas com genes que codifi- cam citocinas de estimulação imunológica.
[00196] Um composto de fórmulas (I), (II) ou (III) ou um sal do mesmo também pode ser ainda combinado com tratamentos de cân- cer padrão. Por exemplo, um composto de fórmulas (I), (II) ou (III) ou um sal do mesmo pode ser efetivamente combinado com regimes quimioterápicos. Nestes casos, é possível reduzir a dose de outro rea- gente quimioterapêutico administrado com a combinação da presente invenção (Mokyr et al. (1998) Cancer Research 58: 5301-5304). Ou- tras terapias de combinação com um composto de fórmulas (I), (II) ou (III) ou um sal do mesmo incluem radiação, cirurgia ou privação de hormônio. Os inibidores da angiogênese também podem ser combina- dos com um composto de fórmulas (I), (II) ou (III) ou um sal do mesmo. A inibição da angiogênese leva à morte das células tumorais, que po- de ser uma fonte de antígeno tumoral hospedado nas vias de apresen- tação do antígeno hospedeiro.
[00197] Em outro exemplo, um composto de fórmulas (I), (II) ou (III) ou um sal do mesmo pode ser usado em conjunto com anticorpos an- tineoplásicos. Por meio do exemplo e não desejando ser limitado pela teoria, o tratamento com um anticorpo anticâncer ou um anticorpo an- ticâncer conjugado a uma toxina pode levar à morte de células cance- rosas (por exemplo, células tumorais), o que potencializaria uma res- posta imune mediada por CTLA-4, PD-1, PD-L1 ou um composto de fórmulas (I), (II) ou (III) ou um sal do mesmo. Em uma modalidade exemplar, um tratamento de uma doença hiperproliferativa (por exem- plo, um tumor de câncer) pode incluir um anticorpo anticâncer em combinação com um composto de fórmulas (I), (II) ou (III) ou um sal do mesmo e anticorpos anti-CTLA-4 e/ou anti-PD-1 e/ou anti-PD-L1, si- multaneamente ou sequencialmente ou qualquer combinação dos mesmos, que podem potencializar respostas imunes antitumorais pelo hospedeiro. Outros anticorpos que podem ser usados para ativar a ca- pacidade de resposta imune do hospedeiro podem ainda ser usados em combinação com um composto de fórmulas (I), (II) ou (III) ou um sal do mesmo.
[00198] Em algumas modalidades, um composto de fórmulas (I), (II) ou (III) ou um sal do mesmo pode ser combinado com uma terapia an- ti-CD73, tal como um anticorpo anti-CD73.
[00199] Em algumas modalidades, um composto de fórmulas (I), (II) ou (III) ou um sal do mesmo pode ser combinado com uma terapia an- ti-CD39, tal como um anticorpo anti-CD39.
[00200] Em ainda outras modalidades, um composto de fórmulas (I), (II) ou (III) ou um sal do mesmo é administrado em combinação com outro antagonista do receptor da proteína G, tal como um antago- nista de adenosina A1 e/ou A3. Dosagem e Método de Administração
[00201] A dose de um composto administrado a um indivíduo (tal como um ser humano) pode variar com o composto particular ou sal do mesmo, o método de administração e a doença particular, tal como tipo e estágio do câncer, a ser tratado. Em algumas modalidades, a quantidade do composto ou sal do mesmo é uma quantidade terapeu- ticamente eficaz.
[00202] A quantidade eficaz do composto pode, em um aspecto, ser uma dose entre cerca de 0,01 e cerca de 100 mg/kg. As quantidades ou doses eficazes dos compostos da invenção podem ser verificadas por métodos de rotina, tais como modelagem, escalonamento de dose ou ensaios clínicos, levando em consideração fatores de rotina, por exemplo, o modo ou via de administração ou liberação do fármaco, a farmacocinética do agente, a gravidade e o curso da doença a ser tra- tada, o estado de saúde do indivíduo, condição e peso. Uma dose exemplar está na faixa de cerca de cerca de 0,7 mg a 7 g por dia, ou cerca de 7 mg a 350 mg por dia, ou cerca de 350 mg a 1,75 g por dia, ou cerca de 1,75 a 7 g por dia.
[00203] Qualquer um dos métodos fornecidos aqui pode, em um aspecto, compreender a administração a um indivíduo de uma compo- sição farmacêutica que contém uma quantidade eficaz de um compos- to fornecido aqui ou um sal do mesmo e um excipiente farmaceutica- mente aceitável.
[00204] Um composto ou composição da invenção pode ser admi- nistrado a um indivíduo de acordo com um regime de dosagem eficaz por um período de tempo ou duração desejado, tal como pelo menos cerca de um mês, pelo menos cerca de 2 meses, pelo menos cerca de 3 meses, em pelo menos cerca de 6 meses, ou pelo menos cerca de 12 meses ou mais, o que em algumas variações pode ser para a dura- ção da vida do indivíduo. Em uma variação, o composto é administra- do em uma programação diária ou intermitente. O composto pode ser administrado a um indivíduo continuamente (por exemplo, pelo menos uma vez ao dia) durante um período de tempo. A frequência de dosa- gem também pode ser inferior a uma vez ao dia, por exemplo, cerca de uma dosagem semanal. A frequência de dosagem pode ser mais de uma vez ao dia, por exemplo, duas ou três vezes ao dia. A frequên- cia de dosagem também pode ser intermitente, incluindo um 'intervalo do fármaco' (por exemplo, uma dosagem diária por 7 dias seguida por nenhuma dose por 7 dias, repetida por qualquer período de 14 dias, tal como cerca de 2 meses, cerca de 4 meses, cerca de 6 meses ou mais). Qualquer uma das frequências de dosagem pode empregar qualquer um dos compostos descritos aqui em conjunto com qualquer uma das dosagens descritas aqui.
[00205] Os compostos fornecidos aqui ou um sal do mesmo podem ser administrados a um indivíduo por várias vias, incluindo, por exem- plo, intravenosa, intramuscular, subcutânea, oral e transdérmica. Um composto fornecido aqui pode ser administrado frequentemente em doses baixas, conhecidas como 'terapia metronômica' ou como parte de uma terapia de manutenção usando o composto sozinho ou em combinação com um ou mais fármacos adicionais. A terapia metro- nômica ou terapia de manutenção pode compreender a administração de um composto fornecido aqui em ciclos. A terapia metronômica ou terapia de manutenção pode compreender a administração intratumo- ral de um composto fornecido aqui.
[00206] Em um aspecto, a invenção fornece um método de trata- mento de câncer em um indivíduo por meio da administração parente- ral ao indivíduo (por exemplo, um humano) de uma quantidade eficaz de um composto ou sal do mesmo. Em algumas modalidades, a via de administração é intravenosa, intra-arterial, intramuscular ou subcutâ- nea. Em algumas modalidades, a via de administração é oral. Em ain- da outras modalidades, a via de administração é transdérmica.
[00207] A invenção também fornece composições (incluindo com- posições farmacêuticas) como descrito aqui para o uso no tratamento, prevenção e/ou retardamento do início e/ou desenvolvimento do cân- cer e outros métodos descritos aqui. Em certas modalidades, a com- posição compreende uma formulação farmacêutica que está presente em uma forma de dosagem unitária.
[00208] Também são fornecidos artigos de fabricação compreen- dendo um composto da invenção ou um sal do mesmo, composição e dosagens unitárias descritas aqui em embalagens adequadas para uso nos métodos descritos aqui. A embalagem adequada é conhecida na técnica e inclui, por exemplo, frascos, vasos, ampolas, garrafas, potes, embalagens flexíveis e similares. Um artigo de fabricação pode ainda ser esterilizado e/ou selado. Kits
[00209] A presente invenção fornece ainda kits para realizar os mé- todos da invenção, que compreende um ou mais compostos descritos aqui ou uma composição compreendendo um composto descrito aqui. Os kits podem empregar qualquer um dos compostos divulgados aqui. Em uma variação, o kit emprega um composto descrito aqui ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Os kits podem ser usados para qualquer um ou mais dos usos descritos aqui e, consequente- mente, podem conter instruções para o tratamento do câncer.
[00210] Os kits geralmente compreendem embalagens adequadas. Os kits podem compreender um ou mais recipientes compreendendo qualquer composto descrito aqui. Cada componente (se houver mais de um componente) pode ser embalado em recipientes separados ou alguns componentes podem ser combinados em um recipiente onde a reatividade cruzada e o prazo de validade permitirem.
[00211] Os kits podem estar em formas de dosagem unitária, emba- lagens a granel (por exemplo, embalagens multidose) ou doses de su- bunidade. Por exemplo, podem ser fornecidos kits que contêm dosa- gens suficientes de um composto como divulgado aqui e/ou um se- gundo composto farmaceuticamente ativo útil para uma doença aqui detalhada (por exemplo, hipertensão) para fornecer tratamento eficaz de um indivíduo por um período prolongado, tal como qualquer uma em uma semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 6 semanas, 8 semanas, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses ou mais. Os kits também podem incluir múltiplas doses unitárias dos compostos e instruções de uso e ser embalados em quantidades sufi- cientes para armazenamento e uso em farmácias (por exemplo, far- mácias hospitalares e farmácias de manipulação).
[00212] Os kits podem incluir opcionalmente um conjunto de instru- ções, geralmente instruções escritas, embora meios de armazenamen- to eletrônico (por exemplo, disquete magnético ou disco óptico) con- tendo instruções também sejam aceitáveis, relacionadas ao uso de componente(s) dos métodos da presente invenção. As instruções in- cluídas no kit geralmente incluem informações sobre os componentes e sua administração a um indivíduo.
[00213] A invenção pode ser melhor entendida com referência aos seguintes exemplos, que são fornecidos a título de ilustração e não se destinam a ser limitantes.
EXEMPLOS Exemplos Sintéticos Exemplo S-1: Síntese de N2-(2-(dietilamino)etil)-5-fenil-6-(quinolin-6- il)pirazina-2,3-diamina (Composto No.1) Legenda: dioxano; água; etapa
[00214] Etapa-1: Síntese de 6-fenilpirazin-2-amina: A uma solu- ção agitada de 6-cloropirazin-2-amina (50 g, 0,3861 mol) em dioxa- no:água (400 mL:100 mL) foi adicionado ácido benzenoborônico (56,4 g, 0,46 mol). A mistura de reação foi purgada com nitrogênio durante 20 minutos em seguida carregada com Na2CO3 (70,6 g, 0,57 mol) e Pd(PPh3)Cl2 (13,5 g, 0,01930 mol). A mistura de reação foi novamente purgada com nitrogênio. A mistura de reação foi agitada em tempera- tura ambiente durante 10 minutos seguida por aquecimento a 90 °C durante 16 horas. A reação foi monitorada por TLC e LCMS. A mistura de reação foi filtrada por meio de celita e destilada. A reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (3 × 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas (salmoura), secadas (Na2SO4 anidroso) e concentradas sob vácuo para obter o sólido que foi purifi- cado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (100 a 200 malhas) [Acetato de etila:Hexano (3:7) como eluente] para obter o produto de- sejado (55 g, 83%). LCMS: 172 [M+1]+
[00215] Etapa-2: Síntese de 5-bromo-6-fenilpirazin-2-amina: A uma solução agitada de 6-fenilpirazin-2-amina (48 g, 0,2803 mol) em DMF foi adicionado NBS (49,9 g, 0,28 mol) a 0 °C sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A reação foi monitorada por TLC e LCMS. A reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (3 × 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas (salmoura), secadas (Na2SO4 anidroso) e concentradas sob vácuo para obter o sólido que foi purificado por cromatografia de coluna silica gel (100 a 200 malhas) [Acetato de etila: Hexane (1:4) como eluente] para obter o produto de- sejado (38 g, 55%). LCMS: 252 [M+2]+
[00216] Etapa-3: Síntese de 6-fenil-5-(quinolin-6-il)pirazin-2- amina: A uma solução agitada de 5-bromo-6-fenilpirazin-2-amina (38 g, 0,1519 mol) em dioxano:água (320 mL:80 mL) foi adicionado ácido quinolin-6-ilborônico (46,4 g, 0,18 mol). A mistura de reação foi purga- da com nitrogênio durante 20 minutos em seguida carregada com Na2CO3 (32,2 g, 0,3038 mol) e Pd(dppf)Cl2 (6,19 g, 0,007 mol). A mis- tura de reação foi novamente purgada com nitrogênio. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 10 min seguido por aquecimento a 90 °C durante 16 horas. A reação foi monitorada por TLC e LCMS. A mistura de reação foi filtrada através celita e desti- lada. A reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (3 × 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas (salmou- ra), secadas (Na2SO4 anidroso) e concentradas sob vácuo para obter o sólido que foi purificado por cromatografia de coluna sobre alumina básica [Acetato de etila:Hexano (3:7) como eluente] para obter o pro- duto desejado (31 g, 68%). LCMS: 299 [M+1]+
[00217] Etapa-4: Síntese de 3-bromo-6-fenil-5-(quinolin-6- il)pirazin-2-amina: A uma solução agitada de 6-fenil-5-(quinolin-6- il)pirazin-2-amina (21 g, 0,07 mol) em DMF foi adicionado NBS (12,5 g, 0,07 mol) a 0 °C sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a RT durante 16 horas. A reação foi monitorada por TLC e LCMS. A reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas (sal- moura), secadas (Na2SO4 anidroso) e concentradas sob vácuo para obter o sólido que foi purificado por cromatografia de coluna sobre alumina básica [Acetato de etila:Hexano (3:7) como eluente] para obter o produto desejado (18 g, 69%). LCMS: 377 [M+1]+
[00218] Etapa-5: Síntese de N2-(2-(dietilamino)etil)-5-fenil-6- (quinolin-6-il)pirazina-2,3-diamina: A uma solução agitada de N1,N1- dietiletano-1,2-diamina (0,155 g, 1,32 mmol, 5,0 eq.) em DMF (5 mL) foi adicionado Cs2CO3 (0,104 g, 0,31 mmol, 1,2 eq.) e a mistura foi agi- tada a RT durante 15 min. A esta mistura 3-bromo-6-fenil-5-(quinolin-6- il)pirazin-2-amina (0,100 g, 0,26 mmol, 1,0 eq.) foi adicionado e a mis- tura resultante foi deixada aquecer a 120 °C durante 16 horas. O pro- gresso de reação foi monitorado por TLC. Após conclusão, a mistura foi diluída com água (40 mL), extraída com EtOAc (2 × 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (40 mL), salmoura (40 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir um resíduo bruto que foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa para fornecer o produto desejado como um sólido esbranquiçado (3 mg, 4 %). LCMS: 413 [M+1]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,82 (d, J = 2,63 Hz, 2H), 8,10 - 8,21 (m, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,87 (d, J = 7,45 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,77 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,02 Hz, 1H), 7,40 - 7,51 (m, 2H), 7,13 - 7,31 (m, 5H), 6,82 (br s, 1H), 6,36 (br s, 2H), 3,71 (br s, 2H), 3,12 (br s, 2H), 2,98 (br s, 4H), 1,09 (t, J = 7,02 Hz, 6H). Exemplo S-2: Síntese de 3-amino-5-fenil-N-(1-(piridin-2-il)etil)-6- (quinolin-6-il)pirazina-2-carboxamida (Composto No. 73) Legenda: etapa
[00219] Etapa-1: Síntese de 3-amino-5-fenil-6-(quinolin-6- il)pirazina-2-carbonitrila: A uma solução agitada de NaCN (1,56 g, 0,03 mol) e CuCN (5,7 g, 0,06 mol) em DMF seco (150 mL) foi adicio- nado 3-bromo-6-fenil-5-(quinolin-6-il)pirazin-2-amina (12,0 g, 0,03 mol) a 120 °C. A mistura de reação foi agitada a 145 °C durante 12 horas. A reação foi monitorada por TLC e LCMS. A reação foi destilada. O pro- duto bruto foi despejado em água gelada o sólido precipitou-se. O pH da mistura de reação foi ajustado com amônia aquosa e extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas fo- ram lavadas (salmoura), secadas (Na2SO4 anidroso) e concentradas sob vácuo para obter o sólido que foi purificado por cromatografia de coluna usando alumina básica [Acetato de etila:Hexano (1:1) como eluente] para obter o produto desejado (3,8 g, 34%). LCMS: 324 [M+1]+.
[00220] Etapa-2: Síntese de ácido 3-amino-5-fenil-6-(quinolin-6- il)pirazina-2-carboxílico: Uma solução agitada de 3-amino-5-fenil-6- (quinolin-6-il)pirazina-2-carbonitrila (1 g, 3,08 mmol, 1 eq.) em 1,4-
dioxano (50 mL) e NaOH aquoso (10%, 50 mL) foi aquecida a 100 °C durante 48 horas. Progresso de reação foi monitorado por LCMS. Na conclusão da reação, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo para obter o resíduo sólido que foi diluído com água (15 mL) e acidifi- cado com solução de HCl a 3N (10 mL), e extraído com acetato de eti- la (50 mL × 2). Camada orgânica foi lavada com água (100 mL × 2), secada sobre Na2SO4 anidroso e concentrada sob vácuo para obter o resíduo sólido que foi usado como tal para a próxima etapa sem purifi- cação adicional (950 mg, 91%). LCMS: 343 [M+1]+.
[00221] Etapa-3: Síntese de 3-amino-5-fenil-N-(1-(piridin-2- il)etil)-6-(quinolin-6-il)pirazina-2-carboxamida: A uma solução agi- tada de ácido 3-amino-5-fenil-6-(quinolin-6-il)pirazina-2-carboxílico (0,100 g, 0,30 mmol, 1 eq.) e 1-(piridin-2-il)etan-1-amina (0,07 g, 0,58 mmol, 2,0 eq.) em DMF (2 mL), foi adicionado HOBT (0,06 g, 0,43 mmol, 1,5 eq.), EDC.HCl (0,08 g, 0,43 mmol, 1,5 eq.) e DIPEA (0,113 g, 0,87 mmol, 3,0 eq.). A mistura de reação foi deixada agitar a RT du- rante 24 horas. Progresso de reação foi monitorado por TLC e LCMS. Na conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (15 mL) e extraída com acetato de etila (50 mL × 2). Camada orgânica combinada foi lavada com água (50 mL × 2), secada sobre Na2SO4 anidroso e concentrada sob vácuo para obter o resíduo sólido que foi purificado por cromatografia de coluna de fase normal para obter o produto desejado (5 mg, 2%). LCMS: 447 [M+1]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,18 (d, J = 7,45 Hz, 1H), 9,02 (br s, 1H), 8,62 (br s, 2H), 8,52 (s, 1H), 8,14 (br s, 1H), 7,98 (d, J = 8,77 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,77 Hz, 1H), 7,68 (br s, 3H), 7,26 - 7,44 (m, 5H), 5,29 (d, J = 6,58 Hz, 1H), 1,59 (d, J = 7,02 Hz, 3H). Exemplo S-3: Síntese de (S)-3-amino-5-fenil-N-(1-(piridin-2-il)etil)-6- (quinolin-6-il)pirazina-2-carboxamida. (Composto No. 75)
Legenda: etapa; dioxano
[00222] Etapa-1: Síntese de (S, E)-2-metil-N-(piridin-2- ilmetileno)propano-2-sulfinamida: A uma solução agitada de piridi- na-2-carboxaldeído (1 g, 9,34 mmol, 1,0 eq.) e sulfato de cobre(II) (2,98 g, 18,69 mmol, 2,0 eq.) em diclorometano (15 mL) foi adicionado (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,13 g, 9,34 mmol, 1,0 eq.) a RT. A mistura resultante foi aquecida a 50 °C durante 16 horas. Após isso, mistura de reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente, fil- trada através de uma almofada de celita, a almofada de celita lavada com diclorometano (30 mL). O filtrado combinado secado sobre Na2SO4 anidroso e concentrado sob vácuo para obter o resíduo sólido que foi purificado por cromatografia de coluna flash para obter o produ- to desejado como sólido branco (1,2 g, 61%). LCMS: 211[M+1]+
[00223] Etapa-2: Síntese de (S)-2-metil-N-((S)-1-(piridin-2- il)etil)propano-2-sulfinamida: A uma solução agitada de (S,E)-2- metil-N-(piridin-2-ilmetileno)propano-2-sulfinamida (1,0 g, 4,76 mmol,1,0 eq.) em tetra-hidrofurano (15 mL) foi adicionado gota a gota brometo de metilmagnésio a 3 M (2,38 mL, 7,14 mmol, 1,5 eq.) a -78°C. A mistura resultante foi agitada durante 4 horas a mesma tem- peratura. A reação foi em seguida saciada por adição cuidadosa de NH4Cl saturado (10 mL). A camada aquosa foi separada e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para fornecer um resíduo sólido bruto que foi purificado por cromatografia de coluna flash para obter o produto desejado como um semissólido (0,72 g, 71%). LCMS: 227,0 [M+1]+;
[00224] Etapa-3: Síntese de (S)-1-(piridin-2-il)etanamina: A uma solução agitada de (S)-2-metil-N-((S)-1-(piridin-2-il)etil)propano-2- sulfinamida (0,7 g , 3,09 mmol, 1,0 eq.) em metanol (5 mL) foi adicio- nado HCl a 4 N em dioxano (1,6 ml ) a RT. A mistura resultante foi agi- tada durante 30 minutos. Após isso a mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida para obter resíduo sólido. O sólido obtido foi la- vado com dietil éter, secado sob vácuo para obter o produto desejado como um sólido esbranquiçado (0,35 g, 94%). LCMS: 123 [M+1]+.
[00225] Etapa-4 : Síntese de (S)-3-amino-5-fenil-N-(1-(piridin-2- il)etil)-6-(quinolin-6-il)pirazina-2-carboxamida: A uma solução agi- tada de ácido 3-amino-5-fenil-6-(quinolin-6-il)pirazina-2-carboxílico (0,1 g, 0,29 mmol, 1,0 eq.) em DMF (5,0 ml) foi adicionado (S)-1-(piridin-2- il)etanamina (0,042 g, 0,35 mmol, 1,2 eq.), DIPEA (0,15 mL, 0,87 mmol, 3 eq.) e HATU (0,22 g, 0,58 mmol, 2 eq ) a RT sob condição inerte. A mistura resultante agitada durante 16 h a mesma temperatu- ra. Após isso, água gelada (20 mL) foi adicionada e extraída com ace- tato de etila (3 × 20 mL), a camada orgânica combinada lavada com solução de salmoura (1 × 50 mL), secada sobre Na2SO4, filtrada e puri- ficada destilada por cromatografia de coluna usando alumina básica (18 mg, 14%). LCMS: 447 [M+1]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,20 (d, J = 7,45 Hz, 1H), 9,10 (d, J = 3,51 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 3,51 Hz, 2H), 8,25 (br s, 1H), 8,13 (br s, 1H), 8,03 (d, J = 8,77 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,77 Hz, 1H), 7,75 - 7,84 (m, 3H), 7,58 (br s, 1H), 7,35 - 7,43 (m, 3H), 7,28 - 7,35 (m, 2H), 5,28 - 5,38 (m, 1H), 2,87 - 2,97 (m, 1H), 1,62 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 1,16 (t, J = 7,24 Hz, 1H).
Exemplo S-4: Síntese de (R)-3-amino-5-fenil-N-(1-(piridin-2-il)etil)-6- (quinolin-6-il)pirazina-2-carboxamida. (Composto No. 76) Legenda: etapa; dioxano
[00226] Etapa-1: Síntese de 2-metil-N-[(E)-piridin-2- ilmetilideno]propano-2-sulfinamida: A uma solução agitada de piri- dina-2-carboxaldeído (1 g, 9,34 mmol, 1,0 eq.) e sulfato de cobre(II) (2,98 g, 18,69 mmol, 2,0 eq.) em diclorometano (15 mL) foi adicionado (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,13 g, 9,34 mmol, 1,0 eq.) a RT. A mistura resultante foi aquecida a 50 °C durante 16 horas. Após isso, reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente, filtrada através de uma almofada de celita, a almofada de celita lavada com diclorome- tano (30 mL). O filtrado combinado secado sobre Na2SO4 anidroso e concentrado sob vácuo para obter o resíduo sólido que foi purificado por cromatografia de coluna flash para obter o produto desejado como sólido branco (800 mg, 40%) LCMS: 210 [M+1]+
[00227] Etapa-2: Síntese de 2-metil-N-[(1R)-1-(piridin-2- il)etil]propano-2-sulfinamida: A uma solução agitada de 2-metil-N- [(E)-piridin-2-ilmetilideno]propano-2-sulfinamida (800 mg, 3,80 mmol,1,0 eq.) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionado gota a gota brometo de metilmagnésio a 3 M (2,5 mL, 7,61 mmol, 2,0 eq.) a -78 °C. A mistura resultante foi agitada durante 4 horas a mesma tempera- tura. A reação foi em seguida saciada por adição de NH4Cl saturado (10 mL). A camada aquosa foi separada e extraída com acetato de eti-
la (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas so- bre Na2SO4, filtradas e concentradas para fornecer um resíduo sólido bruto que foi purificado por cromatografia de coluna flash para obter o produto desejado como um semissólido (600 mg, 75%). LCMS: 227,0 [M+1]+
[00228] Etapa-3: Síntese de (1R)-1-(piridin-2-il)etanamina: A uma solução agitada de 2-metil-N-[(1R)-1-(piridin-2-il)etil]propano-2- sulfinamida (600 mg, 2,65 mmol, 1,0 eq.) em metanol (10 mL) foi adi- cionado HCl a 4 N em dioxano (2,5 ml) a RT. A mistura resultante foi agitada durante 30 minutos. Após isso a mistura de reação foi evapo- rada sob pressão reduzida para obter resíduo sólido O sólido obtido foi lavado com dietil éter, secado sob vácuo para obter o produto deseja- do como um sólido (0,35 g, 94%). LCMS: 123 [M+1]+
[00229] Etapa-4 : Síntese de (R)-3-amino-5-fenil-N-(1-(piridin-2- il)etil)-6-(quinolin-6-il)pirazina-2-carboxamida: A uma solução agi- tada de ácido 3-amino-5-fenil-6-(quinolin-6-il)pirazina-2-carboxílico (0,1 g,0,29 mmol, 1,0 eq.) em DMF (10 ml) foi adicionado (1R)-1-(piridin-2- il)etanamina e (68 mg, 0,43 mmol, 1,5 eq.), DIPEA (0,2 mL, 0,87 mmol, 3 eq.) e HATU (220 mg, 0,58 mmol, 2 eq.) a RT sob condição inerte. A mistura resultante agitada durante 16 horas a mesma temperatura. Após isso, água gelada (20 mL) foi adicionada e extraída com acetato de etila (3 × 20 mL), a camada orgânica combinada lavada com solu- ção de salmoura (1 × 50 mL), secada sobre Na2SO4, filtrada e destila- da purificada por cromatografia de coluna de fase reversa para obter o produto desejado (10 mg, 8%) LCMS: 447 [M+1]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,18 (d, J = 8,33 Hz, 2H), 8,91 (d, J = 2,63 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 5,26 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 7,45 Hz, 1H), 8,03 (br s, 1H), 7,92 (d, J = 8,77 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,02 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 7,02 Hz, 1H), 7,50 - 7,57 (m, 2H), 7,38 - 7,42 (m, 2H), 7,28 - 7,38 (m, 4H), 5,22 - 5,27 (m, 2H), 2,87 - 2,97 (m, 4H), 1,55 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 1,16 (t, J =
7,45 Hz, 4H). Exemplo S-5: Síntese de 3-amino-5-fenil-6-(quinolin-6-il)-N-(2-(tetra- hidro-2H-piran-4-il)etil)pirazina-2-carboxamida. (Composto No. 89)
[00230] A uma solução agitada de ácido 3-amino-5-fenil-6-(quinolin- 6-il)pirazina-2-carboxílico (0,100 g, 0,30 mmol, 1 eq.) e 2-(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)etan-1-amina (0,07 g, 0,58 mmol, 2,0 eq.) em DMF (5 mL), foi adicionado HOBT (0,06 g, 0,43 mmol, 1,5 eq.), EDC.HCl (0,08 g, 0,43 mmol, 1,5 eq.) e DIPEA (0,113 g, 0,87 mmol, 3,0 eq.). A mistu- ra de reação foi deixada agitar a RT durante 24 horas. Progresso de reação foi monitorado por TLC e LCMS. Na conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (15 mL) e extraída com acetato de etila (50 mL × 2). Camadas orgânicas combinadas foram lavadas (salmoura), secadas (Na2SO4 anidroso) e concentradas sob vácuo pa- ra obter o resíduo sólido que foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa para obter o produto desejado (3 mg, 2%). LCMS: 454 [M+1]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,84 - 8,90 (m, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,21 (d, J = 7,45 Hz, 1H), 8,03 (br s, 1H), 7,85 (d, J = 8,33 Hz, 1H), 7,66 - 7,73 (m, 1H), 7,51 (dd, J = 3,95, 8,33 Hz, 1H), 7,26 - 7,43 (m, 5H), 6,62 (s, 1H), 4,66 (s, 1H), 4,09 (s, 2H), 3,83 (d, J = 7,89 Hz, 2H), 3,17 (d, J = 4,39 Hz, 2H), 1,52 (d, J = 7,45 Hz, 2H), 1,23 (br s, 4H). Exemplo S-6: Síntese de 3-(6-amino-3-(8-cloroquinolin-6-il)pirazin-2-il)- 2-metilbenzonitrila. (Composto No. 2-2)
Legenda: dioxano; água; etapa
[00231] Etapa-1: Síntese de 6-cloro-5-(8-cloroquinolin-6- il)pirazin-2-amina: A uma solução agitada de 5-bromo-6-cloropirazin- 2-amina (4,0 g, 19,23 mmol, 1 eq.) em dioxano:água (180 mL:20 mL) foi adicionado ácido 8-cloroquinolin-6-ilborônico (5,0 g, 17,30 mmol, 0,9 eq.). A mistura de reação foi purgada com nitrogênio durante 20 minutos em seguida carregada com Na2CO3 (4,1 g, 39,0 mmol, 2,0 eq.) e Pd(dppf)Cl2.DCM (787 mg, 5 mol%). A mistura de reação foi no- vamente purgada com nitrogênio. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos seguido por aquecimento a 90 °C durante 16 horas. A reação foi monitorada por TLC e LCMS. A mistura de reação foi filtrada através celita e destilada. A reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (3 x 200 mL). As ca- madas orgânicas combinadas foram lavadas (salmoura), secadas (Na2SO4 anidroso) e concentradas sob vácuo para obter o sólido que foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa para obter o produto desejado (2,2 g, 78%). LCMS: 292 [M+1]+
[00232] Etapa-2: Síntese de 3-(6-amino-3-(8-cloroquinolin-6- il)pirazin-2-il)-2-metilbenzonitrila: A uma solução agitada de 6-cloro- 5-(8-cloroquinolin-6-il)pirazin-2-amina (0,100 g, 0,35 mmol, 1 eq.) em dioxano:água (4 mL:10 mL) foi adicionado 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila (0,9 g, 0,31 mmol, 1,2 eq.). A mis- tura de reação foi purgada com nitrogênio durante 20 minutos em se- guida carregada com Na2CO3 (0,073 g, 0,69 mmol, 2,0 eq.) e Pd(dppf)Cl2.DCM (14 mg, 5 mol%). A mistura de reação foi novamente purgada com nitrogênio. A mistura de reação foi agitada em tempera- tura ambiente durante 10 minutos seguido por aquecimento a 100 °C durante 16 horas. A reação foi monitorada por TLC e LCMS. A mistura de reação foi filtrada através celita e destilada. A reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (3 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas (salmoura), secadas (Na2SO4 anidroso) e concentradas sob vácuo para obter o sólido que foi purifi- cado por cromatografia de coluna de fase reversa para obter o produto desejado (0,05 g, 38%). LCMS: 372 [M+1]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,94 (dd, J = 1,53, 4,17 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 1,75, 8,33 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,82 (d, J = 6,58 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 1,75 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,75 Hz, 1H), 7,51 - 7,60 (m, 2H), 7,35 - 7,42 (m, 1H), 6,94 (s, 2H), 2,20 (s, 3H). Exemplo S-7: Síntese de 3-(6-amino-3-(8-cloroquinolin-6-il)pirazin-2-il)- 2-fluorobenzonitrila (Composto No. 2-10) Legenda: dioxano; água
[00233] A uma solução agitada de 6-cloro-5-(8-cloroquinolin-6- il)pirazin-2-amina (0,05 g, 0,18 mmol, 1 eq.) em dioxano:água (4 mL:10 mL) foi adicionado 2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzonitrila (0,9 g, 0,15 mmol 1,2 eq.). A mistura de reação foi pur- gada com nitrogênio durante 20 minutos em seguida carregada com Na2CO3 (0,073 g, 0,35 mmol, 2,0 eq.) e Pd(dppf)Cl2.DCM (7 mg, 5 mol%). A mistura de reação foi novamente purgada com nitrogênio. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 10 mi- nutos seguido por aquecimento a 100 °C durante 16 horas. A reação foi monitorada por TLC e LCMS. A mistura de reação foi filtrada atra- vés de celita e destilada. A reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (3 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas fo- ram lavadas (salmoura), secadas (Na2SO4 anidroso) e concentradas sob vácuo para obter o sólido que foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa para obter o produto desejado (0,008 g, 12%). LCMS: 376 [M+1]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,93 - 8,99 (m, 1H), 8,30 (dd, J = 1,53, 8,55 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,98 (t, J = 5,92 Hz, 1H), 7,88 (t, J = 6,80 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 1,75 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 1,75 Hz, 1H), 7,59 (td, J = 3,84, 8,11 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,67 Hz, 1H), 7,02 (s, 2H). Exemplo S-8: Síntese de 3-amino-N-((6-cianopiridin-2-il)metil)-5-fenil- 6-(quinolin-6-il)pirazina-2-carboxamida (Composto No. 98)
[00234] A uma solução agitada de ácido 3-amino-5-fenil-6-(quinolin- 6-il)pirazina-2-carboxílico (100 mg, 0,29 mmol, 1,0 eq.) em DMF (10 mL) foi adicionado 6-(aminometil)piridina-2-carbonitrila (58 mg, 0,43 mmol, 1,5 eq.) e a mistura foi agitada a RT durante 5 minutos. A esta mistura HATU (220 mg, 0,58 mmol, 2,0 eq.) e DIPEA (108 mg, 0,87 mmol, 3,0 eq.) foi adicionado e a mistura resultante foi deixada agitar durante 16 horas. O progresso de reação foi monitorado por TLC. Após conclusão, a mistura foi diluída com água (40 mL), extraída com EtOAc (2 × 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lava- das com água (40 mL), salmoura (40 mL), secadas sobre Na2SO4, fil- tradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir um resíduo bruto que foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa para fornecer o produto desejado como um sólido esbranquiçado (14 mg, 11 %). LCMS: 458[M+1]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,50 (t, J = 6,14 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 3,07 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 8,00 - 8,08 (m, 2H), 7,95 (d, J = 7,45 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,77 Hz, 1H), 7,68 - 7,77 (m, 3H), 7,50 (dd, J = 4,39, 8,33 Hz, 1H), 7,27 - 7,45 (m, 5H), 4,69 (d, J = 6,14 Hz, 2H). Exemplo S-9: Síntese de 3-amino-5-fenil-N-(2-(piridin-2-il)propan-2-il)- 6-(quinolin-6-il)pirazina-2-carboxamida: (Composto No. 108) Legenda: etapa
[00235] Etapa 1: Síntese de 2-(piridin-2-il)propan-2-amina: A uma solução agitada de cloreto de cério(III) anidroso (7,1 g, 0,0288 mmol, 3 eq.) em THF (15 mL) foi adicionado metil lítio (1,6 M, 18 mL, 0,0288 mmol, 3 eq.) a -78 °C. A reação foi deixada agitar a mesma temperatura durante 30 minutos. Picolinonitrila (1 g, 0,0096 mmol, 3 eq.) em THF foi adicionado a -78 °C e reação foi deixada agitar a RT durante 1 hora. A reação foi resfriada para -40 °C, em seguida carre- gada com 10 mL de hidróxido de amônio. A reação foi deixada agitar a RT durante 16 horas. O sólido foi filtrado e lavado com THF. A camada orgânica foi concentrada sob vácuo para obter o composto título que foi purificado diretamente para a próxima etapa sem purificação adici- onal (0,460 g, bruto); LCMS: 137 [M+1]+
[00236] Etapa 2: Síntese de 3-amino-5-fenil-N-(2-(piridin-2- il)propan-2-il)-6-(quinolin-6-il)pirazina-2-carboxamida: A uma solu- ção agitada de ácido 3-amino-5-fenil-6-(quinolin-6-il)pirazina-2- carboxílico (100 mg, 0,2924 mmol, 1,0 eq.) e 2-(piridin-2-il)propan-2- amina (222 mg, 0,3508 mmol, 2 eq.) em DMF (5 mL) foi adicionado DIPEA (0,150 mL, 0,8772 mmol, 3,0 eq.) a 0 °C. A reação foi deixada agitar a mesma temperatura durante 10 minutos. Em seguida HATU carregado (222 mg, 0,5848 mmol, 2,0 eq.) e a reação foi deixada agi- tar a RT durante 16 horas. A mistura de reação foi saciada com água gelada (5 mL) emseguida extraída usando acetato de etila (2 × 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, se- cadas (sulfato de sódio anidroso) e concentradas sob vácuo para obter o sólido que foi purificado por SFC para obter o composto título (8 mg, 6%). LCMS: 461 [M+1]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,08 (s, 1H), 8,89 (d, J = 2,63 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 4,82 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,77 Hz, 1H), 7,84 - 7,92 (m, 1H), 7,75 (d, J = 8,33 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,33 Hz, 2H), 7,53 (dd, J = 3,95, 8,33 Hz, 2H), 7,41 - 7,49 (m, 2H), 7,30 - 7,41 (m, 4H), 1,80 (s, 6H). Exemplo S-10: Síntese de 3-amino-N-(2-(dietilamino)etil)-5-fenil-6- (quinolin-6-il)pirazina-2-carboxamida (Composto No.107)
[00237] A uma solução agitada de ácido 3-amino-5-fenil-6-(quinolin- 6-il)pirazina-2-carboxílico (0,1 g, 0,29 mmol, 1,0 eq.) em DMF (10 mL) foi adicionado N,N-dietiletano-1,2-diamina (51 mg, 0,43 mmol, 1,5 eq.), DIPEA (0,2 mL, 0,87 mmol, 3 eq.) e HATU (220 mg, 0,58 mmol, 2 eq.) a RT sob condição inerte. A mistura resultante foi agitada durante 16 horas à mesma temperatura. Após isso, água gelada (20 mL) foi adici- onada e extraída com acetato de etila (3 × 20 mL), A camada orgânica combinada lavada com solução de salmoura (1 × 50 mL), secada so- bre Na2SO4, filtrada e destilada purificada por cromatografia de coluna de fase reversa para obter o produto desejado (8 mg, 7%). LCMS: 441 [M+1]+; 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) δ 8,87 (dd, J=4,2, 1,5 Hz, 1H), 8,70 (t, J=5,7 Hz, 1H), 8,19 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,99 (d, J=2,2 Hz, 1H),
7,85 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,65 (dd, J=8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,51 (dd, J=8,3, 4,4 Hz, 1H), 7,26 - 7,43 (m, 5H), 3,36 - 3,43 (m, 3H), 2,60 (t, J=6,8 Hz, 3H), 2,52 - 2,56 (m, 7H), 0,97 (t, J=7,0 Hz, 6H). Exemplo S-11: Síntese de (R)-3-amino-6-(8-cloroquinolin-6-il)-5-(4- fluorofenil)-N-(1-(piridin-2-il)etil)pirazina-2-carboxamida (Composto No. 106) Legenda: Dioxano:água; Etapa 1.
[00238] Etapa 1: Síntese de 6-(4-fluorofenil)pirazin-2-amina: A uma solução agitada de 6-cloropirazin-2-amina (2 g, 15,50 mmol, 1 eq.) em dioxano:água (50 mL:10 mL) foi adicionado ácido 4- flurobenzenoborônico (2,8 g, 20,15 mmol, 1,3 eq.). A mistura de rea- ção foi purgada com nitrogênio durante 20 minutos e em seguida car- regada com K2CO3 (4,2 g, 31,0 mmol, 2,0 eq.) e complexo Pd(dppf)Cl2.DCM (632 mg, 0,77 mmol, 0,05 eq.). A mistura de reação foi novamente purgada com nitrogênio. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos seguido por aquecimento a 90 °C por 16 horas. A reação foi monitorada por TLC e LCMS. A mistu- ra de reação foi filtrada através de celita e destilada. A reação foi diluí- da com água e extraída com acetato de etila (3 x 200 mL). As cama- das orgânicas combinadas foram lavadas (salmoura), secadas (Na2SO4 anidroso) e concentradas sob vácuo para obter o sólido que foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (100 a 200 malhas) [Acetato de etila: Hexano (5:5) como eluente] para obter o composto título (2 g, 68 %). LCMS: 190 [M+1]+.
[00239] Etapa 2: Síntese de 5-bromo-6-(4-fluorofenil)pirazin-2- amina: A uma solução agitada de 6-(4-fluorofenil)pirazin-2-amina (2 g, 10,50 mmol, 1,0 eq.) em DMF(20 mL) foi adicionado NBS (1,9 g, 10,50 mmol, 1,0 eq.) a 0 °C sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. A reação foi monitorada por TLC e LCMS. A reação foi diluída com água e extra- ída com acetato de etila (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combi- nadas foram lavadas (salmoura), secadas (Na2SO4 anidroso) e con- centradas sob vácuo para obter o sólido que foi purificado por croma- tografia em coluna de sílica gel (100 a 200 malhas) [Acetato de etila: Hexano (2:8) como eluente] para obter o composto título (2,5 g, 89 %). LCMS: 269 [M+1]+.
[00240] Etapa 3: 5-(8-cloroquinolin-6-il)-6-(4-fluorofenil)pirazin- 2-amina: A uma solução agitada de 5-bromo-6-(4-fluorofenil)pirazin-2- amina (4,5 g, 16,79 mmol, 1 eq.) em dioxano:água (50 mL:10 mL) foi adicionado ácido 8-cloroquinolin-6-ilborônico (5,8 g, 20,14 mmol 1,2 eq.). A mistura de reação foi purgada com nitrogênio durante 20 minu- tos e em seguida carregada com K2CO3 (4,6 g, 33,58 mmol, 2,0 eq.) e complexo Pd(dppf)Cl2.DCM (685 mg, 0,83mmol, 0,05eq). A mistura de reação foi novamente purgada com nitrogênio. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos seguido por aqueci- mento a 90 °C por 16 horas. A reação foi monitorada por TLC e LCMS. A mistura de reação foi filtrada através de celita e destilada. A reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (3 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas (salmoura), secadas (Na2SO4 anidroso) e concentradas sob vácuo para obter o sólido que foi purificado por cromatografia em coluna sobre alumina básica [Ace- tato de etila: Hexano (3:7) como eluente] para obter o composto título (5 g, 86 %). LCMS: 351 [M+1]+.
[00241] Etapa 4: Síntese de 3-bromo-5-(8-cloroquinolin-6-il)-6-
(4-fluorofenil)pirazin-2-amina. A uma solução agitada de 5-(8- cloroquinolin-6-il)-6-(4-fluorofenil)pirazin-2-amina (1 g, 2,85 mmol, 1 eq.) em DMF(20 mL) foi adicionado NBS (498 mg, 2,85 mmol, 1 e.q) a 0˚C sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. A reação foi monitorada por TLC e LCMS. A reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas (salmoura), secadas (Na2SO4 anidroso) e concentradas sob vácuo pa- ra obter o sólido que foi purificado por cromatografia em coluna [Aceta- to de etila: Hexano (7:3) como eluente] para obter o composto título (600 mg, 73 %). LCMS: 429 [M+1]+.
[00242] Etapa 5: Síntese de 3-amino-6-(8-cloroquinolin-6-il)-5-(4- fluorofenil)pirazina-2-carbonitrila: A uma solução agitada de 3- bromo-5-(8-cloroquinolin-6-il)-6-(4-fluorofenil)pirazin-2-amina (500 mg,1,16 mmol, 1,0 eq.) em DMF (5 mL) foi adicionado cianeto cupro- so (0,104 g, 3,50 mmol, 3,0 eq.). A mistura de reação foi deixada aquecer a 150 °C por 1 horas usando irradiação de micro-ondas. A mistura de reação foi deixada resfriar até a temperatura ambiente, dilu- ída com amônia aquosa (5 mL) e extraída usando acetato de etila (3 × 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas (salmou- ra), secadas (Na2SO4 anidroso) e concentradas sob vácuo para obter o sólido que foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa para obter o composto título (0,20 g, 46 %). LCMS: 376 [M+1]+.
[00243] Etapa-6: Síntese de ácido 3-amino-6-(8-cloroquinolin-6- il)-5-(4-fluorofenil)pirazina-2-carboxílico: A uma solução agitada de 3-bromo-6-fenil-5-(quinolin-6-il)pirazin-2-amina (0,2 g, 0,53 mmol, 1,0 eq.) em etanol (5 mL) foi adicionado solução de NaOH a 6M (5 mL). A mistura de reação resultante foi aquecida a 100 °C por 16 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar até a temperatura ambiente. O solvente foi evaporado sob vácuo e acidificado usando HCl a 1N para obter o sólido que foi filtrado e seco para obter o composto título (0,20 g, 95 %). LCMS: 394 [M+1]+.
[00244] Etapa-7: (R)-3-amino-6-(8-cloroquinolin-6-il)-5-(4- fluorofenil)-N-(1-(piridin-2-il)etil)pirazina-2-carboxamida: A uma solução agitada de ácido 3-amino-6-(8-cloroquinolin-6-il)-5-(4- fluorofenil)pirazina-2-carboxílico (0,1 g,0,25 mmol, 1,0 eq.) em DMF (10 mL) foi adicionado (1R)-1-(piridin-2-il)etanamina (47 mg,0,43 mmol, 1,5 eq.), DIPEA (0,2 mL, 0,75 mmol, 3 eq.) e HATU (190 mg, 0,50 mmol, 2 eq.) em temperatura ambiente sob condição inerte. A mistura resultante foi agitada durante 16 horas na mesma temperatura. Em seguida, água gelada (20 mL) foi adicionada e extraída com ace- tato de etila (3 × 20 mL), a camada orgânica combinada lavada com solução de salmoura (1 × 50 mL), secada sobre Na2SO4, filtrada e pu- rificada destilada por cromatografia em coluna de fase reversa para obter o composto título (10 mg, 8%). LCMS: 499 [M+1]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,28 (d, J=7,9 Hz, 1H), 9,00 (d, J=3,1 Hz, 1H), 8,58 (d, J=3,9 Hz, 1H), 8,32 (d, J=7,9 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,81 (t, J=6,8 Hz, 2H), 7,63 (dd, J=8,3, 3,9 Hz, 1H), 7,44 - 7,54 (m, 3H), 7,29 - 7,36 (m, 1H), 7,19 (t, J=8,8 Hz, 2H), 5,18 - 5,30 (m, 1H), 1,55 (d, J=7,0 Hz, 3H). Exemplo S-12: Síntese de 3-(6-amino-3-(8-cloroquinolin-6-il)pirazin-2- il)benzonitrila (Composto No. 2-6)
[00245] A uma solução agitada de 6-cloro-5-(8-cloroquinolin-6- il)pirazin-2-amina (0,110 g 0,38 mmol, 1,0 eq.) em dioxano (5 mL):água (1 mL) foi adicionado ácido 3-cianofenilborônico (0,103 g,
0,45 mmol, 1,2 eq.), Na2CO3 (0,80 g, 0,76 mmol, 2,0 eq.) e complexo PdCl2(dppf).DCM (0,015 g, 5 mol%). A mistura de reação foi desoxige- nada usando atmosfera de N2 e a mistura de reação foi aquecida a 100 °C por 18 h. A reação foi monitorada por TLC e LCMS. A mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída usando acetato de etila (3 × 50 mL). A camada orgânica separada foi secada sobre sulfa- to de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel de fase normal para fornecer (0,015 g, 11%) o composto título. LCMS: 358 [M+1]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,97 (dd, J = 1,53, 4,17 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 1,75, 8,33 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,76 - 7,85 (m, 3H), 7,54 - 7,63 (m, 2H), 7,42 - 7,51 (m, 1H), 6,94 (s, 2H). Exemplo S-13: Síntese de 5-(6-amino-3-(8-cloroquinolin-6-il)pirazin-2- il)-2-fluorobenzonitrila (Composto No. 2-13)
CN
F Cl Cl
B OH N N OH N
N Pd(dppf)Cl2.DCM, N NH2 Cl N NH2 100 0C, Dioxane, water
F 16 h
CN Legenda: Dioxano, água.
[00246] A uma solução agitada de 6-cloro-5-(8-cloroquinolin-6- il)pirazin-2-amina (0,200 g, 0,68mmol, 1 eq.) em dioxano:água (8 mL:2 mL) foi adicionado ácido 3-ciano-4-fluorofenilborônico (0,136g, 0,82 mmol 1,2 eq.). A mistura de reação foi purgada com nitrogênio durante 20 minutos e em seguida carregada com Na2CO3 (0,146g, 1,38 mmol, 2,0eq) e complexo Pd(dppf)Cl2.DCM (28 mg, 5 mol%). A mistura de reação foi novamente purgada com nitrogênio. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos seguido por aqueci- mento a 100 °C por 16 horas. A reação foi monitorada por TLC e LCMS. A mistura de reação foi filtrada através de celita e destilada. A reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (3x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas (salmoura), secadas (Na2SO4 anidroso) e concentradas sob vácuo para obter o sólido que foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa para obter o composto título (0,04 g, 15%). LCMS: 376 [M+1]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,92 - 9,02 (m, 1H), 8,33 (d, J = 7,02 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,01 (dd, J = 2,19, 6,14 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 1,75 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 1,75 Hz, 1H), 7,57 - 7,70 (m, 2H), 7,43 (t, J = 8,99 Hz, 1H), 6,94 (s, 2H). Exemplo S-14: Síntese de 3-amino-6-(8-cloroquinolin-6-il)-N-((6- cianopiridin-2-il)metil)-5-(4-fluorofenil)pirazina-2-carboxamida (Com- posto No. 105)
[00247] A uma solução de ácido 3-amino-6-(8-cloroquinolin-6-il)-5- (4-fluorofenil)pirazina-2-carboxílico (0,1 g,0,25 mmol, 1,0 eq.) em DMF (10 mL) foi adicionado 6-(aminometil)picolinonitrila (51 mg,0,38 mmol, 1,5 eq.), DIPEA (0,2 mL, 0,75 mmol, 3 eq.) e HATU (190 mg, 0,50 mmol, 2 eq.) em temperatura ambiente sob condição inerte. A mistura resultante foi agitada durante 16 horas na mesma temperatura. Em seguida, água gelada (20 mL) foi adicionado e extraído com acetato de etila (3 × 20 mL), a camada orgânica combinada lavada com solu- ção de salmoura (1 × 50 mL), secada sobre Na2SO4, filtrada e purifi- cada destilada por cromatografia em coluna de fase reversa para obter o produto desejado (10 mg, 7%) LCMS: 510 [M+1]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,54 (t, 1 H), 8,98 (d, ,1 H), 8,28 (d, 1 H), 8,00 - 8,05 (m, 2 H), 7,91 - 7,96 (m, 2 H), 7,71 (d, 1 H), 7,61 (dd,1 H), 7,48 (dd, 5,5, 2 H), 7,19 (t, 2 H), 4,69 ppm (d, 2 H).
Exemplo S-15: Síntese de (R)-3-amino-6-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-5-(4- fluorofenil)-N-(1-(piridin-2-il)etil)pirazina-2-carboxamida (Composto No. 104) Legenda: complexo Pd(dppf)Cl2.DCM, Dioxano:água, Etapa 1.
[00248] Etapa 1: Síntese de5-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-6-(4- fluorofenil)pirazin-2-amina. A uma solução agitada de 5-bromo-6-(4- fluorofenil)pirazin-2-amina (1,3 g, 4,84 mmol, 1,0 eq.) em dioxano:água (50 mL:10 mL) foi adicionado 7-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-indazol (1,6 g, 5,80 mmol, 1,2 eq.). A mistura de reação foi purgada com nitrogênio durante 20 minutos e em seguida carregada com K2CO3 (1,3g 9,63 mmol, 2,0 eq.) e complexo Pd(dppf)Cl2.DCM (197 mg, 0,02 mmol, 0,05eq). A mistura de reação foi novamente purgada com nitrogênio. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos seguido por aquecimento a 90 °C por 16 horas. A reação foi monitorada por TLC e LCMS. A mistu- ra de reação foi filtrada através de celita e destilada. A reação foi diluí- da com água e extraída com acetato de etila (3x 200 mL). As cama- das orgânicas combinadas foram lavadas (salmoura), secadas (Na2SO4 anidroso) e concentradas sob vácuo para obter o sólido que foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (100 a 200 malhas) [Acetato de etila:Hexano (5:5) como eluente] para obter o composto título (300 mg, 18%). LCMS: 340 [M+1]+.
[00249] Etapa-2: Síntese de 3-bromo-5-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-
6-(4-fluorofenil)pirazin-2-amina: A uma solução agitada de 5-(7- cloro-1H-indazol-5-il)-6-(4-fluorofenil)pirazin-2-amina (533 mg, 1,45 mmol, 1 eq.) em DMF (10 mL) foi adicionado NBS (259 mg, 1,45 mmol, 1,0 eq.) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 30 minutos. A reação foi monitorada por TLC e LCMS e considerado completo após 30 minutos. A mistura de reação foi extinta com 10 mL de água fria e foi extraída com EtOAc (2 x 20 mL). A solução resultan- te foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel de fase normal para obter o composto título (483 mg, 73%) LCMS: 376 [M+1]+.
[00250] Etapa-3: Síntese de 3-amino-6-(7-cloro-1H-indazol-5-il)- 5-(4-fluorofenil)pirazina-2-carbonitrila: A uma solução agitada de 3- bromo-5-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-6-(4-fluorofenil)pirazin-2-amina (483 mg,1,15 mmol, 1,0 eq.) em DMF (10 mL) foi adicionado cianeto cu- proso (206 mg, 2,30 mmol, 2,0 eq.). A mistura de reação foi deixada a agitar a 150 °C por 1 hora sob irradiação de micro-ondas. A mistura de reação foi deixada resfriar até a temperatura ambiente, diluído com amônia aquosa (5 mL) e extraído usando acetato de etila (3 × 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas (salmoura), seca- das (Na2SO4 anidroso) e concentradas sob vácuo para obter o sólido que foi purificado por cromatografia em coluna para obter o composto título (250mg, 48%). LCMS: 336 [M+1]+.
[00251] Etapa-4: Síntese de ácido 3-amino-6-(7-cloro-1H- indazol-5-il)-5-(4-fluorofenil)pirazina-2-carboxílico: A uma solução agitada de -amino-6-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-5-(4-fluorofenil)pirazina-2- carbonitrila (250mg, 0,68 mmol, 1,0 eq.) em etanol (5 mL) foi adiciona- do solução de NaOH a 6M (5 mL). A mistura de reação resultante foi aquecida a 100 °C por 16 horas. A mistura de reação foi deixada res- friar até a temperatura ambiente. O solvente foi evaporado sob vácuo e acidificado usando HCl a 1N para obter o sólido que foi filtrado e se-
cado para obter o composto título (100 mg, 38%) LCMS: 384(M+1)+.
[00252] Etapa-5 :(R)-3-amino-6-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-5-(4- fluorofenil)-N-(1-(piridin-2-il)etil)pirazina-2-carboxamida: A uma solução de ácido 3-amino-6-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-5-(4- fluorofenil)pirazina-2-carboxílico (100 mg, 0,26 mmol, 1,0 eq.) em DMF (10 mL) foi adicionado (1R)-1-(piridin-2-il)etanamina (63 mg, 0,39 mmol, 1,5 eq.), DIPEA (0,2 mL, 0,75 mmol, 3 eq.) e HATU (190 mg, 0,50 mmol, 2 eq.) em temperatura ambiente sob condição inerte. A mistura resultante foi agitada por 16 horas na mesma temperatura. Em seguida, água gelada (20 mL) foi adicionado e extraído com acetato de etila (3 × 20 mL), a camada orgânica combinada lavada com solu- ção de salmoura (1 × 50 mL), secada sobre Na2SO4, filtrada e purifi- cada, destilada por cromatografia em coluna de fase reversa para ob- ter o composto título (10 mg, 8%) LCMS: 488 [M+1]+;1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,66 (br s, 1H), 9,20 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,78 - 7,83 (m, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,47 - 7,52 (m, 2H), 7,43 (dd,2H), 7,31 (dd, , 2H), 7,17 (t, 2H), 5,19 - 5,25 (m, 1H), 1,53 (d, 3H) Exemplo S-16: Síntese de 5-(8-cloroquinolin-6-il)-6-(4-fluorofenil)-3-(1- (piridin-2-il)etóxi)pirazin-2-amina (Composto No. 103)
[00253] A uma solução agitada de 3-bromo-5-(8-cloroquinolin-6-il)- 6-(4-fluorofenil)pirazin-2-amina (0,1 g,0,23 mmol, 1,0 eq.) em DMF (5 mL) foi adicionado Cs2CO3 (224 mg, 0,69 mmol, 3 eq.) e foi agitado em temperatura ambiente por 5 minutos seguido pela adição de 1-(piridin- 2-il)etanol (72 mg,0,69 mmol, 2,5 eq.) em temperatura ambiente sob condição inerte. A mistura resultante foi agitada durante 16 horas a 120 °C. Em seguida, água gelada (20 mL) foi adicionada e extraído com acetato de etila (3 × 20 mL), a camada orgânica combinada lava-
da com solução de salmoura (1 × 50 mL), secada sobre Na2SO4, fil- trada e purificada, destilada por cromatografia em coluna de fase re- versa para obter o composto título (20 mg, 18%).LCMS: 472 [M+1]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,93 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,84 (t, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,52 - 7,61 (m, 3H), 7,26 - 7,37 (m, 3H), 7,11 (t, 2H), 6,83 (br s, 2H), 6,20 - 6,25 (m, 1H), 1,70 (d, J=6,6 Hz, 3H). Exemplo S-17: Síntese de 3-amino-6-(8-cloroquinolin-6-il)-N-(1-(6- cianopiridin-2-il)etil)-5-(4-fluorofenil)pirazina-2-carboxamida (Composto No. 102)
[00254] Para a solução agitada de ácido 3-amino-6-(8-cloroquinolin- 6-il)-5-(4-fluorofenil)pirazina-2-carboxílico (0,1 g,0,25 mmol, 1,0 eq.) em DMF (10 mL) foi adicionado 6-(1-aminoetil)piridina-2-carbonitrila (60 mg,0,38 mmol, 1,5 eq.), DIPEA (0,2 mL, 0,87 mmol, 3 eq.) e HATU (190mg, 0,50 mmol, 2 eq.) em temperatura ambiente sob condição inerte. A mistura resultante foi agitada por 16 horas na mesma tempe- ratura. A reação foi monitorada por TLC e LCMS. Água gelada (20 mL) foi adicionada e extraída com acetato de etila (3 × 20 mL), a ca- mada orgânica combinada lavada com solução de salmoura (1 × 50 mL), secada sobre Na2SO4, filtrada e purificada destilada por cromato- grafia em coluna de fase reversa para obter o composto título (20 mg, 15%) LCMS:524 [M+1]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,16 (d, 1H), 8,99 (dd, 1H), 8,34 (dd, 1H), 8,04 - 8,09 (m, 1H), 7,93 - 8,00 (m, 3H), 7,85 (d,1H), 7,62 (dd, 1H), 7,46 (dd, 2H), 7,18 (t, 2H), 5,26 - 5,33 (m, 1H), 1,59 (d, 3H). Exemplo S-18: Síntese de 3-amino-6-(8-cloroquinolin-6-il)-5-(4- fluorofenil)-N-(2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etil)pirazina-2-carboxamida
(Composto No. 101)
[00255] Para a solução agitada de ácido 3-amino-6-(8-cloroquinolin- 6-il)-5-(4-fluorofenil)pirazina-2-carboxílico (0,1 g,0,25 mmol, 1,0 eq.) em DMF (10 mL) foi adicionado 2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etanamina (49 mg,0,38 mmol, 1,5 eq.), DIPEA (0,2 mL, 0,87 mmol, 3 eq.) e HATU (220 mg, 0,58 mmol, 2 eq.) em temperatura ambiente sob condição inerte. A mistura resultante foi agitada durante 16 horas na mesma temperatura. A reação foi monitorada por TLC e LCMS. Água gelada (20 mL) foi adicionada e extraída com acetato de etila (3 × 20 mL), a camada orgânica combinada lavada com solução de salmoura (1 × 50 mL), secada sobre Na2SO4, filtrada e purificada destilada por cromato- grafia em coluna de fase reversa para obter o composto título (80 mg, 62%), LCMS:506 [M+1]+,1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,99 (dd, 1H), 8,81 (t, 1H), 8,25 - 8,32 (m, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,46 (dd, 2H), 7,18 (t, 2H), 3,83 (d, 2H), 3,35 - 3,40 (m, 2H), 3,27 (t, 3H), 1,64 (d, 2H), 1,47 - 1,55 (m, 3H), 1,11 - 1,25 (m, 3H). Exemplo S-19: Síntese de (R)-3-amino-6-(8-cloroquinolin-6-il)-5-(1- metil-1H-pirazol-3-il)-N-(1-(piridin-2-il)etil)pirazina-2-carboxamida (Composto No. 100) Legenda: Etapa.
[00256] Etapa-1: Síntese de 5-(8-cloroquinolin-6-il)-6-(1-metil- 1H-pirazol-3-il)pirazin-2-amina: A uma solução agitada de 6-cloro-5- (quinolin-6-il)pirazin-2-amina (1,0 g, 3,44 mmol, 1,0 eq.) em dioxa- no:água (16 mL: 4 mL) foi adicionado 1-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,860 g, 4,12 mmol, 1,2 eq.). A mistura de reação foi purgada com nitrogênio durante 5 minutos e em seguida carregada com Na2CO3 (0,73 g, 6,88 mmol, 2,0 eq.) e comple- xo Pd(dppf)Cl2.DCM (0,080 g, 10 mol%). A mistura de reação foi no- vamente purgada com nitrogênio. A mistura de reação foi deixada aquecer a 100°C por 16 horas. A reação foi monitorada por TLC e LCMS. A mistura de reação foi filtrada através de celita e destilada. A reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (3x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas (salmoura), secadas (Na2SO4 anidroso) e concentradas sob vácuo, para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel de fase normal para obter o composto título (0,400 g, 34%). LCMS: 337 [M+1]+.
[00257] Etapa-2: Síntese de 3-bromo-5-(8-cloroquinolin-6-il)-6- (1-metil-1H-pirazol-3-il)pirazin-2-amina. A uma solução agitada de 5- (8-cloroquinolin-6-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)pirazin-2-amina (0,400 g, 1,18 mmol, 1eq) em DMF (5 mL) foi adicionado NBS (210 mg, 1,18 mmol, 1,0eq) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 10 min. A reação foi monitorada por TLC e LCMS e considerado completo após 10 min. A mistura de reação foi extinta com água fria 10 mL e foi extraída com EtOAc (3x 20 mL). A solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de fase normal para obter o composto título (0,300 g, 61%). LCMS:415 [M+1]+.
[00258] Etapa-3: Síntese de 3-amino-6-(8-cloroquinolin-6-il)-5-(1- metil-1H-pirazol-3-il)pirazina-2-carbonitrila: A uma solução agitada de 3-bromo-5-(8-cloroquinolin-6-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)pirazin-2- amina (500 mg,1,20 mmol, 1,0 eq.) em DMF (10 mL) foi adicionado cianeto cuproso (120 mg, 1,35 mmol, 1,1 eq.). A mistura de reação foi deixada a agitar a 120°C por 45 minutos sob irradiação de micro- ondas. A mistura de reação foi deixada resfriar até a temperatura am- biente, diluída com amônia aquosa (5 mL) e extraída usando acetato de etila (3 × 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lava- das (salmoura), secadas (Na2SO4 anidroso) e concentradas sob vácuo para obter o sólido que foi purificado por cromatografia em coluna para obter o composto título (170 mg, 46%). LCMS: 362 [M+1]+.
[00259] Etapa-4: Síntese de ácido 3-amino-6-(8-cloroquinolin-6- il)-5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)pirazina-2-carboxílico: A uma solução agitada de 3-bromo-5-(8-cloroquinolin-6-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-3- il)pirazin-2-amina (170mg, 0,48 mmol, 1,0 eq.) em etanol (5 mL) foi adicionado solução de NaOH a 6M (5 mL). A mistura de reação resul- tante foi aquecida a 100 °C por 16 horas. A mistura de reação foi dei- xada resfriar até a temperatura ambiente. O solvente foi evaporado sob vácuo e acidificado usando HCl a 1N para obter o sólido que foi filtrado e secado para obter o produto como um sólido amarelo (110 mg, 60%) LCMS: 381 [M+1]+.
[00260] Etapa-3: Síntese de (R)-3-amino-6-(8-cloroquinolin-6-il)-5- (1-metil-1H-pirazol-3-il)-N-(1-(piridin-2-il)etil)pirazina-2-carboxamida: A uma solução agitada de ácido 3-amino-6-(8-cloroquinolin-6-il)-5-(1- metil-1H-pirazol-3-il)pirazina-2-carboxílico (50 mg, 0,13 mmol, 1eq) em DMF (4 mL) foi adicionado (1R)-1-(piridin-2-il)etanamina (23 mg, 0,19 mmol, 1,2 eq.), DIPEA (0,1 mL, 0,39 mmol, 3 eq.) e HATU (95 mg, 0,26 mmol, 2 eq.) em temperatura ambiente sob condição inerte. A mistura resultante foi agitada durante 16 horas na mesma temperatura. A reação foi monitorada por TLC e LCMS. Água gelada (20 mL) foi adicionada e extraída com acetato de etila (3 × 20 mL), a camada or-
gânica combinada lavada com solução de salmoura (1 × 50 mL), se- cada sobre Na2SO4, filtrada e purificada destilada por cromatografia em coluna de fase reversa para obter o produto desejado (0,005 g, 8%). LCMS: 485 [M+1]+; 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 9,17 (d, J = 7,45 Hz, 1H), 9,02 (dd, J = 1,32, 3,95 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 4,82 Hz, 1H), 8,38 - 8,49 (m, 1H), 8,07 (d, J = 1,75 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 1,32 Hz, 1H), 7,93 (br s, 1H), 7,63 - 7,72 (m, 2H), 7,60 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 7,42 (br s, 1H), 6,35 (d, J = 2,19 Hz, 1H), 5,17 - 5,32 (m, 1H), 3,64 - 3,76 (m, 3H), 1,56 (d, J = 7,02 Hz, 3H). Exemplo S-20: Síntese de 3-(6-amino-3-(7-cloro-1H-indazol-5- il)pirazin-2-il)benzonitrila (Composto No. 2-7) Legenda: complexo Pd(dppf)Cl2.DCM; Dioxano:água.
[00261] A uma solução agitada de 6-cloro-5-(7-cloro-1H-indazol-5- il)pirazin-2-amina (160 mg, 0,57 mmol, 1eq) em dioxano:água (10 mL: 5 mL) foi adicionado ácido 3-cianobenzenoborônico (197 mg, 0,86 mmol, 1,5 eq.). A mistura de reação foi purgada com nitrogênio duran- te 20 minutos e em seguida carregado com K2CO3 (157 mg1,14 mmol, 2,0 eq.) e complexo Pd(dppf)Cl2.DCM (23 mg, 0,02 mmol, 0,05eq). A mistura de reação foi novamente purgada com nitrogênio. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos seguido por aquecimento a 90 °C por 16 horas. A reação foi monitorada por TLC e LCMS. A mistura de reação foi filtrada através de celita e desti- lada. A reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (3x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas (salmou- ra), secadas (Na2SO4 anidroso) e concentradas sob vácuo para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa para obter o composto título (50 mg, 25%). LCMS: 347 [M+1]+; 1 H RMN (DMSO-d6 400 MHz): δ 13,60 (br s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,52 - 7,56 (m, 2H), 7,41 - 7,47 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 6,75 (s, 2H). Exemplo S-21: Síntese de 3-amino-6-(8-cloroquinolin-6-il)-N-(1-(6- cianopiridin-2-il)etil)-5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)pirazina-2-carboxamida (Composto No. 99)
[00262] A uma solução agitada de ácido 3-amino-6-(8-cloroquinolin- 6-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)pirazina-2-carboxílico (50 mg, 0,13 mmol, 1eq) em DMF (4 mL) foi adicionado 6-(1-aminoetil)picolinonitrila (27 mg,0,19 mmol, 1,2 eq.), DIPEA (0,1 mL, 0,39 mmol, 3 eq.) e HATU (95 mg, 0,26 mmol, 2 eq.) em temperatura ambiente sob condição inerte. A mistura resultante foi agitada durante 16 horas na mesma tempera- tura. A reação foi monitorada por TLC e LCMS. Água gelada (20 mL) foi adicionada e extraída com acetato de etila (3 × 20 mL), a camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (1 × 50 mL), secada sobre Na2SO4, filtrada e destilada sob vácuo para obter o pro- duto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna de fase re- versa para obter o composto título (0,003 g, 5%). LCMS: 510 [M+1]+; 1 H RMN (400 MHz, METHANOL-d4) δ 8,91 - 8,97 (m, 1H), 8,48 (d, J = 8,33 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,98 (t, J = 7,89 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 1,75 Hz, 1H), 7,77 (t, J = 7,67 Hz, 2H), 7,63 (dd, J = 4,39, 8,33 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,19 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 2,19 Hz, 1H), 5,34 (dd, J = 6,80, 13,81 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 1,62 (d, J = 7,02 Hz, 3H) Exemplo S-22: Síntese de (R)-5-(3-cianofenil)-N-(1-(piridin-2-il)etil)-6-
(quinolin-6-il)pirazina-2-carboxamida (Composto No. 109) Legenda: Tolueno.
[00263] A uma solução de 3-(6-amino-5-bromo-3-(quinolin-6- il)pirazin-2-il)benzonitrila (200mg 0,49 mmol,1 eq.) em tolueno (10 mL) foi adicionado (R)-1-(piridin-2-il)etanamina (72 mg, 0,59 mmol, 1,2 eq.), TEA (0,210 mL,1,49 mol, 3,0 eq.) em autoclave. A mistura de reação foi desoxigenada usando atmosfera de N2 por 10 min, então carregou acetato de paládio (6 mg, 0,025 mmol, 0,05 eq.) e Xantphos (28 mg, 0,049 mmol, 0,1 eq.). A mistura de reação foi aquecida a 90 °C por 16 horas sob monóxido de carbono. A reação foi monitorada por TLC e LCMS. A mistura de reação foi filtrada através de celita. A mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída usando acetato de eti- la (3 × 50 mL). A camada orgânica separada foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi puri- ficado por cromatografia em coluna de sílica gel de fase normal segui- do por purificação por HPLC para obter o composto título (4 mg, 2 %). LCMS: 481 [M+1]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,06 (br s, 1 H) 9,21 (d, J=7,89 Hz, 1 H) 8,99 (br s, 1 H) 8,61 (d, J=4,82 Hz, 1 H) 8,45 (d, J=8,33 Hz, 1 H) 8,09 (d, J=1,75 Hz, 1 H) 8,01 (d, J=8,77 Hz, 1 H) 7,91 - 7,94 (m, 1 H) 7,81 - 7,87 (m, 2 H) 7,57 - 7,69 (m, 3 H) 7,37 - 7,51 (m, 2 H) 5,26 - 5,36 (m, 1 H) 1,58 (d, J=7,02 Hz, 3 H). Exemplo S-23: Síntese de (R)-3-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-N-(1- (piridin-2-il)etil)-6-(quinolin-6-il)pirazina-2-carboxamida (Composto No. 110)
Legenda: Etapa.
[00264] Etapa-1: Síntese de 6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-5- (quinolin-6-il)pirazin-2-amina. A uma solução agitada de 6-cloro-5- (quinolin-6-il)pirazin-2-amina (500 mg, 1,95 mmol, 1 eq.) em DMF:água (10mL:5 mL) foi adicionado 1-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (487 mg, 2,34 mmol, 1,2 eq.). A mistura de reação foi purgada com nitrogênio durante 5 minutos e em seguida carregada com K3PO4 (1,2 g, 5,85 mmol, 3,0 eq.) e Pd(PPh3)4 (90 mg, 0,07 mmol, 0,04 eq.). A mistura de reação foi novamente purgada com nitrogênio. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos seguido por aquecimento a 120°C por 1 hora usando irradiação de micro-ondas. A reação foi monitorada por TLC e LCMS. A mistura de reação foi filtrada através de celita e destilada. A reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (3x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas (salmoura), secadas (Na2SO4 anidroso) e concentradas sob vácuo para obter o produto bru- to que foi purificado por cromatografia em coluna para obter o compos- to título (226 mg, 34%). LCMS: 303 [M+1]+.
[00265] Etapa-2: Síntese de 3-bromo-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)- 5-(quinolin-6-il)pirazin-2-amina: A uma solução agitada de 6-(1-metil- 1H-pirazol-3-il)-5-(quinolin-6-il)pirazin-2-amina (226 mg, 0,74 mmol, 1 eq.) em DMF (10 mL) foi adicionado NBS (133 mg, 0,61 mmol, 1,0 eq.) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 10 min. A rea- ção foi monitorada por TLC e LCMS e considerado completo após 10 min. A mistura de reação foi extinta com água fria 10 mL e foi extraída com EtOAc (3x 20 mL). A solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel de fase normal para obter o composto título. (189 mg, 66%). LCMS:381 [M+1]+.
[00266] Etapa-3: Síntese de (R)-3-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-3- il)-N-(1-(piridin-2-il)etil)-6-(quinolin-6-il)pirazina-2-carboxamida: A uma solução agitada de 3-bromo-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-5-(quinolin- 6-il)pirazin-2-amina (189 mg, 0,49 mmol, 1 eq.) em DMF (10 mL) foi adicionado (R)-1-(piridin-2-il)etanamina (121 mg, 0,99 mmol, 1,2 eq.). A mistura de reação foi purgada com nitrogênio durante 5 minutos e em seguida carregada com Mo(CO)6 (48 mg, 0,18 mmol, 0,37 eq.) e PdCl2dppf (18 mg, 0,02 mmol, 0,05 eq ). A mistura de reação foi no- vamente purgada com nitrogênio por 5 minutos e, em seguida, agitada à temperatura ambiente por 1 hora seguido pela adição de DBU (0,2 mL, 1,07 mmol, 2,2 eq.). A mistura de reação foi agitada em tempera- tura ambiente por 5 minutos e então aquecida a 120°C por 3 horas. A reação foi monitorada por TLC e LCMS. A mistura de reação foi filtrada através de celita e destilada. A reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (3x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas (salmoura), secadas (Na2SO4 anidroso) e concentradas sob vácuo para obter o produto bruto que foi purificado por cromato- grafia em coluna de fase reversa para obter o composto título (30 mg, 9,0%). LCMS: 451 [M+1]+; 1H RMN (DMSO-d6,400 MHz) δ 9,08 (d, 1H), 8,90 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,07 - 8,13 (m, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,70 - 7,83 (m, 3H), 7,64 (d, 2H), 7,54 (dd, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,29 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 5,22 (d, 1H), 3,71 (s,3H) 1,52 (d, 3H). Exemplo S-24: Síntese de 3-amino-N-(1-(6-cianopiridin-2-il)etil)-5-fenil- 6-(quinolin-6-il)pirazina-2-carboxamida (Composto No. 111), (R)-3- amino-N-(1-(6-cianopiridin-2-il)etil)-5-fenil-6-(quinolin-6-il)pirazina-2- carboxamida (Composto No. 115) e (S)-3-amino-N-(1-(6-cianopiridin-2- il)etil)-5-fenil-6-(quinolin-6-il)pirazina-2-carboxamida (Composto No. 116)
Legenda: Separação quiral.
[00267] Para a solução agitada de ácido 3-amino-5-fenil-6-(quinolin- 6-il)pirazina-2-carboxílico (0,1 g, 0,29 mmol, 1,0 eq.) em DMF (10 mL) foi adicionado 6-(1-aminoetil)piridina-2-carbonitrila (86 mg, 0,58 mmol, 2,0 eq.), DIPEA (0,2 mL, 0,87 mmol, 3 eq.) e HATU (220 mg, 0,58 mmol, 2 eq.) em temperatura ambiente sob condição inerte. A mistura resultante foi agitada durante 16 horas na mesma temperatura. A rea- ção foi monitorada por TLC e LCMS. Água gelada (20 mL) foi adicio- nada e extraída com acetato de etila (3 × 20 mL), a camada orgânica combinada lavada com solução de salmoura (1 × 50 mL), secada so- bre Na2SO4, filtrada e purificada destilada por cromatografia em coluna de fase reversa para obter o composto título (4 mg, 3,0 %). O compos- to título foi purificado por HPLC quiral para obter os dois enantiômeros (R)-3-amino-N-(1-(6-cianopiridin-2-il)etil)-5-fenil-6-(quinolin-6- il)pirazina-2-carboxamida e (S)-3-amino-N-(1-(6-cianopiridin-2-il)etil)-5- fenil-6-(quinolin-6-il)pirazina-2-carboxamida. LCMS:472 [M+1]+; 1H RMN (DMSO-d6 ,400 MHz) δ 9,20 (d, 1H), 8,87 (s., 1H), 8,23 (d, 1H), 8,04 - 8,12 (m, 1H), 7,94 - 8,00 (m, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,91 (d, 2H), 7,77 (d, 1H), 7,50 (dd, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 5,26 - 5,32 (m, 1H), 1,57 (d, 3H). Exemplo S-25: Síntese de (R)-3-amino-6-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-5-(1- metil-1H-pirazol-3-il)-N-(1-(piridin-2-il)etil)pirazina-2-carboxamida (Composto No. 112)
Legenda: Etapa, 3 horas.
[00268] Etapa-1: Síntese de 5-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-6-(4- fluorofenil)pirazin-2-amina. A uma solução agitada de 6-cloro-5-(7- cloro-1H-indazol-5-il)pirazin-2-amina (500 mg, 1,79 mmol, 1 eq.) em DMF:água (10 mL: 5 mL) foi adicionado 1-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (447 mg, 2,15 mmol, 1,2 eq.). A mistura de reação foi purgada com nitrogênio durante 5 minutos e em seguida carregada com K3PO4 (1,2g, 5,37 mmol, 3,0 eq.) e Pd(PPh3)4 (82 mg, 0,07 mmol, 0,04 eq.). A mistura de reação foi novamente pur- gada com nitrogênio. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos seguido por aquecimento a 120°C por 1 hora usando irradiação de micro-ondas. A reação foi monitorada por TLC e LCMS. A mistura de reação foi filtrada através de celita e concentrada sob vácuo. A reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (3x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas (salmoura), secadas (Na2SO4 anidroso) e concentradas sob vácuo pa- ra obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna para obter o composto título (200 mg, 34%). LCMS: 326 [M+1]+.
[00269] Etapa-2: Síntese de 3-bromo-5-(7-cloro-1H-indazol-5-il)- 6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)pirazin-2-amina. A uma solução agitada de 5-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-6-(4-fluorofenil)pirazin-2-amina (200 mg, 0,61 mmol, 1 eq.) em DMF (10 mL) foi adicionado NBS (109 mg, 0,61 mmol, 1,0 eq.) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0 ̊C por 10 minutos. A reação foi monitorada por TLC e LCMS e considerada completo após 10 min. A mistura de reação foi extinta com água fria (10 mL) e foi extraída com EtOAc (3x 20 mL). A solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel de fase normal para obter o composto título. (138 mg, 55%). LCMS: 404 [M+1]+.
[00270] Etapa-3: Síntese de (R)-3-amino-6-(7-cloro-1H-indazol-5-
il)-5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-N-(1-(piridin-2-il)etil)pirazina-2- carboxamida: A uma solução agitada de 3-bromo-5-(7-cloro-1H- indazol-5-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)pirazin-2-amina (138 mg, 0,34 mmol, 1 eq.) em DMF (10 mL) foi adicionado (1R)-1-(piridin-2- il)etanamina (83 mg, 2,15 mmol, 1,2 eq.). A mistura de reação foi pur- gada com nitrogênio durante 5 minutos e em seguida carregada com Mo(CO)6 (33 mg, 0,12 mmol, 0,37 eq.) e PdCl2dppf (12 mg, 0,01 mmol, 0,05 eq.). A mistura de reação foi novamente purgada com nitrogênio por 5 minutos e, em seguida, agitada à temperatura ambiente por 1 hora seguido pela adição de DBU (0,1 mL, 0,74 mmol, 2,2 eq.). A mis- tura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 5 minutos e em seguida aquecida a 120 °C por 3 horas. A reação foi monitorada por TLC e LCMS. A mistura de reação foi filtrada através de celita e destilada. A reação foi diluída com água e extraída com acetato de eti- la (3x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas (salmoura), secadas (Na2SO4 anidroso) e concentradas sob vácuo pa- ra obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa para obter o composto título (20 mg, 12%). LCMS: 474 [M+1]+; 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13,63 (br s, 1H), 9,10 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,75 - 7,83 (m, 2H), 7,64 (d,2H), 7,46 - 7,54 (m, 2H), 7,24 - 7,35 (m, 1H), 6,14 (d, 1H), 5,16 - 5,24 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 1,51 (d, 3H). Exemplo S-26: Síntese de (R)-3-amino-6-(8-cloroquinolin-6-il)-5-fenil- N-(1-(piridin-2-il)etil)pirazina-2-carboxamida (Composto No. 113) Legenda: Etapa.
[00271] Etapa-1: Síntese de 3-bromo-5-(8-cloroquinolin-6-il)-6- fenilpirazin-2-amina: A uma solução de 5-(8-cloroquinolin-6-il)-6-
fenilpirazin-2-amina (1,6 g, 4,81 mmol, 1 eq.) em DMF (20 mL) foi adi- cionado N-bromosucinimida (0,85 g, 4,81 mmol, 1 eq.) a 0 °C. A mis- tura de reação foi agitada a mesma temperatura por 2 horas. A reação foi monitorada por TLC. A reação foi adicionada com água e o sólido precipitou. O sólido foi filtrado e secado para uso na próxima etapa sem purificação adicional (1,1g, 55%). LCMS: 412 [M+1]+
[00272] Etapa-2: Síntese de (R)-3-amino-6-(8-cloroquinolin-6-il)- N-(1-(6-cianopiridin-2-il)etil)-5-fenilpirazina-2-carboxamida: A uma solução de 3-bromo-5-(8-cloroquinolin-6-il)-6-fenilpirazin-2-amina (200 mg, 0,48 mmol, 1 eq.) em DMF (10 mL) foi adicionado cloridrato de (R)-6-(1-aminoetil)picolinonitrila ( 92 mg, 0,58 mmol, 1,2 eq.). A mistura de reação foi desoxigenada usando atmosfera de N2 e em seguida car- regada com MO(CO)6 (51,3 mg, 0,19 mmol, 0,4 eq.) e complexo PdCl2(dppf).DCM (20 mg, 0,024 mmol, 0,05eq), a desoxigenação foi continuada por mais 20 minutos, e DBU (0,165 mL,1,07 mmol, 2,2 eq.) foi carregado e a mistura de reação foi aquecida a 120 °C por 4 horas. A reação foi monitorada por TLC e LCMS. A mistura de reação foi dilu- ída com água (50 mL) e extraída usando acetato de etila (3 × 100 mL). A camada orgânica separada foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel de fase normal seguido por puri- ficação por HPLC para fornecer (40 mg, 17%) o composto título. LCMS: 481 [M+1]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,28 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 8,99 (d, J = 3,9 Hz, 1 H), 8,58 (d, J = 3,5 Hz, 1 H), 8,28 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,90 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,81 (dd, J = 5,7, 7,5 Hz, 2 H), 7,62 (dd, J = 4,4, 8,3 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,46 - 7,31 (m, 7 H), 5,26 - 5,21 (m, 1 H), 1,55 (d, J = 6,6 Hz, 3 H). Exemplo S-27: Síntese de 3-amino-6-(8-cloroquinolin-6-il)-N-(1-(6- cianopiridin-2-il)etil)-5-fenilpirazina-2-carboxamida(Composto No.
114), (R)-3-amino-6-(8-cloroquinolin-6-il)-N-(1-(6-cianopiridin-2-il)etil)- 5-fenilpirazina-2-carboxamida (Composto No. 121) e (S)-3-amino-6-(8- cloroquinolin-6-il)-N-(1-(6-cianopiridin-2-il)etil)-5-fenilpirazina-2- carboxamida (Composto No. 122) Legenda: Etapa; Separação quiral.
[00273] Etapa-1: Síntese de 3-amino-6-(8-cloroquinolin-6-il)-5- fenilpirazina-2-carbonitrila: A uma solução agitada de CuI (554 mg, 2,92 mmol, 1,5 eq.) e CuCN (384 mg, 4,28 mol, 2,2 eq.) em DMF seco (150 mL) foi adicionado 3-bromo-5-(8-cloroquinolin-6-il)-6-fenilpirazin- 2-amina (800 mg, 1,94 mmol, 1 eq.) a 100 °C. A mistura de reação foi agitada a 120 °C por 12 horas. A reação foi monitorada por TLC e LCMS. O produto bruto foi despejado em água gelada e o sólido preci- pitou-se. O pH da mistura de reação foi ajustado com amônia aquosa até pH = 9, em seguida, extraída com acetato de etila (3x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas (salmoura), secadas (Na2SO4 anidroso) e concentradas sob vácuo para obter o sólido que foi purificado por cromatografia em coluna usando alumina básica [Acetato de etila: Hexano (5:5)] para obter o composto título (400 mg, 57%). LCMS: 358 [M+1]+
[00274] Etapa-2: Síntese de ácido 3-amino-6-(8-cloroquinolin-6- il)-5-fenilpirazina-2-carboxílico: A uma solução de 3-amino-6-(8- cloroquinolin-6-il)-5-fenilpirazina-2-carbonitrila (700 mg, 1,96 mmol, 1,0 eq.) em etanol (10 mL) foi adicionado NaOH aquoso (6M, 10 mL) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 120°C. A reação foi monitorada por TLC. A reação foi destilada, em seguida, água gelada carregada e depois acidificada com HCl diluído com sólido precipitado. O sólido foi filtrado e secado para usá-lo na próxima etapa sem purificação adicio- nal (610 g, 82%). LCMS: 377 [M+1]+.
[00275] Etapa-3 : Síntese de (R)-3-amino-6-(8-cloroquinolin-6-il)- N-(1-(6-cianopiridin-2-il)etil)-5-fenilpirazina-2-carboxamida: A uma solução agitada de ácido 3-amino-6-(8-cloroquinolin-6-il)-5- fenilpirazina-2-carboxílico (200 mg, 0,53 mmol, 1,0 eq.) em DMF (10 mL) foi adicionado 6-(1-aminoetil)picolinonitrila (94 mg, 0,63 mmol, 1,2 eq.) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 min. Para esta mistura HATU (404 mg, 1,06 mmol, 2,0 eq.) e DIPEA (0,260 mL, 1,60 mmol, 3,0 eq.) foi adicionado e a mistura resultante foi deixada a agitar por 16 horas. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Após conclusão, a mistura foi diluída com água (40 mL) e extraída com EtOAc (2 × 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (40 mL), salmoura (40 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir um resíduo bruto que foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa para fornecer o composto título (100 mg, 37%). O com- posto título foi purificado por HPLC quiral para obter os dois enantiô- meros (R)-3-amino-6-(8-cloroquinolin-6-il)-N-(1-(6-cianopiridin-2-il)etil)- 5-fenilpirazina-2-carboxamida (4 mg) e (S)-3-amino-6-(8-cloroquinolin- 6-il)-N-(1-(6-cianopiridin-2-il)etil)-5-fenilpirazina-2-carboxamida (7 mg). LCMS: 506 [M+1]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,17 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 8,96 - 9,02 (m, 1H), 8,31 (d, J = 8,33 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 7,93 - 8,02 (m, 2H), 7,90 (d, J = 1,75 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,33 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 3,95, 8,33 Hz, 1H), 7,28 - 7,46 (m, 5H), 5,29 (s, 1H), 1,59 (d, J = 7,02 Hz, 3H) Exemplo S-28: Síntese de (R)-3-amino-5-(3-cianofenil)-N-(1-(6- cianopiridin-2-il)etil)-6-(quinolin-6-il)pirazina-2-carboxamida (Composto No. 117) e (S)-3-amino-5-(3-cianofenil)-N-(1-(6-cianopiridin-2-il)etil)-6-
(quinolin-6-il)pirazina-2-carboxamida (Composto No. 118) Legenda: Etapa; Purificação Quiral.
[00276] Etapa-1: Síntese de 3-amino-5-(3-cianofenil)-6-(quinolin- 6-il)pirazina-2-carboxilato de metila: A uma solução agitada de 3-[6- amino-5-bromo-3-(quinolin-6-il)pirazin-2-il]benzonitrila (700 mg, 1,74 mmol, 1,0 eq.) em DMF (5 mL) e MeOH (10 mL). A mistura de reação foi purgada com nitrogênio durante 5 minutos e em seguida carregada com Mo(CO)6 (170 mg, 0,64 mmol, 0,37 eq.) e PdCl2dppf (63 mg, 0,08 mmol, 0,05 eq.). A mistura de reação foi novamente purgada com ni- trogênio por 5 minutos e, em seguida, agitado à temperatura ambiente por 1 hora seguido pela adição de DBU (0,6 mL, 3,82 mmol, 2,2 eq.). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 5 minu- tos e em seguida aquecida a 120 °C por 3 horas. A reação foi monito- rada por TLC e LCMS. A mistura de reação foi filtrada através de celita e destilada para obter o produto bruto que foi purificado por cromato- grafia em coluna para obter o produto desejado (200 mg, 22%). LCMS: 382 [M+1].+
[00277] Etapa-2: Síntese de ácido 3-amino-5-(3-cianofenil)-6- (quinolin-6-il)pirazina-2-carboxílico. A uma solução agitada de metil 3-amino-5-(3-cianofenil)-6-(quinolin-6-il)pirazina-2-carboxilato (200mg, 0,52 mmol, 1,0 eq.) em etanol (5 mL) e THF (5 mL) foi adcionado Li- OH.H2O (88 mg, 2,09 mmol, 4,0 eq.) dissolvido em H2O (2 mL). A mis- tura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar até a temperatura am-
biente. O solvente foi evaporado sob vácuo e acidificado usando HCl a 1N para obter o sólido que foi filtrado e secado para obter o produto (100 mg, 52%) LCMS: 368 [M+1]+.
[00278] Etapa-3: Síntese de 3-amino-6-(8-cloroquinolin-6-il)-5- fenil-N-(1-(piridin-2-il)etil)pirazina-2-carboxamida: A uma solução de ácido 3-amino-5-(3-cianofenil)-6-(quinolin-6-il)pirazina-2-carboxílico (100 mg, 0,27 mmol, 1,0 eq.) em DMF (10 mL) foi adicionado (1R)-1- (piridin-2-il)etanamina (80 mg, 0,54 mmol, 2,0 eq.), DIPEA (0,2 mL, 0,81 mmol, 3 eq.) e HATU (205 mg, 0,54 mmol, 2 eq.) em temperatura ambiente sob condição inerte. A mistura resultante foi agitada durante 16 horas na mesma temperatura. Em seguida, água gelada (20 mL) foi adicionado e extraído com acetato de etila (3 × 20 mL), a camada orgânica combinada lavada com solução de salmoura (1 × 50 mL), secada sobre Na2SO4, filtrada e purificada destilada por cromatografia em coluna de fase reversa para obter o composto título (50 mg) que foi posteriormente purificado por purificação quiral para obter os dois enantiômeros (R)-3-amino-5-(3-cianofenil)-N-(1-(6-cianopiridin-2-il)etil)- 6-(quinolin-6-il)pirazina-2-carboxamida (10 mg, 7,0%) e (S)-3-amino-5- (3-cianofenil)-N-(1-(6-cianopiridin-2-il)etil)-6-(quinolin-6-il)pirazina-2- carboxamida (16 mg, 11,0%). LCMS: 497 [M+1]+; 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9,25 (d, 1H), 8,89 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,05 - 8,10 (m, 1H), 7,96 - 8,02 (m, 4H), 7,88 - 7,94 (m, 5H), 7,62 (d, 1H), 7,46 - 7,54 (m, 2H), 5,27 - 5,33 (m, 1H), 1,58 (d,3H). Exemplo S-29: Síntese de 3-amino-6-(8-cloroquinolin-6-il)-5-fenil-N-(1- (piridin-2-il)etil)pirazina-2-carboxamida (Composto No. 119), (R)-3- amino-6-(8-cloroquinolin-6-il)-5-fenil-N-(1-(piridin-2-il)etil)pirazina-2- carboxamida (Composto No. 123) e (S)-3-amino-6-(8-cloroquinolin-6- il)-5-fenil-N-(1-(piridin-2-il)etil)pirazina-2-carboxamida (Composto No. 124)
Legenda: Etapa.
[00279] Etapa-1: Síntese de 3-amino-6-(7-cloro-1H-indazol-5-il)- 5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)pirazina-2-carbonitrila). A uma solução agitada de 3-bromo-5-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-3- il)pirazin-2-amina (500 mg, 1,24 mmol, 1,0 eq.) em DMF (10 mL) foi adicionado cianeto cuproso (122 mg, 1,36 mmol, 1,1 eq.) e iodeto de cobre (354 mg, 1,86 mmol, 1,5 eq.). A mistura de reação foi deixada a agitar a 120°C por 45 minutos sob irradiação de micro-ondas. A mistu- ra de reação foi deixada resfriar até a temperatura ambiente, diluída com amônia aquosa (5 mL) e extraída usando acetato de etila (3 × 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas (salmoura), secadas (Na2SO4 anidroso) e concentradas sob vácuo para obter o sólido que foi purificado por cromatografia em coluna para obter o pro- duto desejado. (170 mg, 39%).LCMS: 351 [M+1]+.
[00280] Etapa-2: Síntese de ácido 3-amino-6-(7-cloro-1H- indazol-5-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)pirazina-2-carboxílico FK- GRF-633-84) A uma solução agitada de 3-amino-6-(7-cloro-1H- indazol-5-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)pirazina-2-carbonitrila (170 mg, 0,48 mmol, 1,0 eq.) em etanol (5 mL) foi adicionado solução de NaOH a 6M (5 mL). A mistura de reação resultante foi aquecida a 100 °C por 16 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar até a temperatura ambiente. O solvente foi evaporado sob vácuo e acidificado usando HCl a 1N para obter o sólido que foi filtrado e secado para obter o pro- duto como um sólido amarelo (120 mg, 67%). LCMS: 370 [M+1]+.
[00281] Etapa-3:Síntese de 3-amino-6-(8-cloroquinolin-6-il)-5- fenil-N-(1-(piridin-2-il)etil)pirazina-2-carboxamida; A uma solução de ácido 3-amino-6-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-3- il)pirazina-2-carboxílico (120 mg, 0,33 mmol, 1,0 eq.) em DMF (10 mL) foi adicionado (1R)-1-(piridin-2-il)etanamina (96 mg, 0,65 mmol, 2,0 eq.), DIPEA (0,2 mL, 0,97 mmol, 3 eq.) e HATU (247 mg, 0,65 mmol, 2 eq.) em temperatura ambiente sob condição inerte.
A mistura resultan- te foi agitada por 16 horas na mesma temperatura.
Em seguida, água gelada (20 mL) foi adicionada e extraída com acetato de etila (3 × 20 mL), a camada orgânica combinada lavada com solução de salmoura (1 × 50 mL), secada sobre Na2SO4, filtrada e purificada destilada por cromatografia em coluna de fase reversa para obter o composto título (26 mg, 21%). O composto título foi purificado por HPLC quiral para obter os dois enantiômeros (R)-3-amino-6-(8-cloroquinolin-6-il)-5-fenil- N-(1-(piridin-2-il)etil)pirazina-2-carboxamida e (S)-3-amino-6-(8- cloroquinolin-6-il)-5-fenil-N-(1-(piridin-2-il)etil)pirazina-2-carboxamida LCMS: 49 [M+1]+; 1H RMN (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 9,04 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,02 - 8,08 (m, 2H), 7,95 (d, 1H), 7,81 - 7,87 (m, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,47 (s, 2H), 6,13 (d, 1H), 5,23 - 5,28 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 1,55 (d, 3H). Exemplo S-30: Síntese de (3-amino-5-fenil-N-(1-(pirimidin-2-il)etil)-6- (quinolin-6-il)pirazina-2-carboxamida (Composto No. 120), (R)-3- amino-5-fenil-N-(1-(pirimidin-2-il)etil)-6-(quinolin-6-il)pirazina-2- carboxamida (Composto No. 125) e (S)-3-amino-5-fenil-N-(1-(pirimidin- 2-il)etil)-6-(quinolin-6-il)pirazina-2-carboxamida (Composto No. 126)
N NH2 N
N N O
O N N N HATU/DIPEA N OH DMF 16h, RT H
N N NH2 N NH2 Chiral purification
N N O O N N N N N N H
H N N N NH2 N NH2 Legenda: Purificação Quiral, 16 horas.
[00282] Para a solução agitada de ácido 3-amino-5-fenil-6-(quinolin- 6-il)pirazina-2-carboxílico (0,2 g, 0,58 mmol, 1,0 eq.) em DMF (10 mL) foi adicionado 1-(pirimidin-2-il)etanamina (143mg, 1,16 mmol, 2,0 eq.), DIPEA (0,3 mL, 1,74 mmol, 3 eq.) e HATU (440 mg, 1,16 mmol, 2 eq.) em temperatura ambiente sob condição inerte. A mistura resultante foi agitada durante 16 horas na mesma temperatura. A reação foi monito- rada por TLC e LCMS. Água gelada (20 mL) foi adicionado e extraído com acetato de etila (3 × 20 mL), a camada orgânica combinada lava- da com solução de salmoura (1 × 50 mL), secada sobre Na2SO4, fil- trada e purificada destilada por cromatografia em coluna de fase re- versa para obter o produto desejado (26 mg, 10 %) LCMS:448 [M+1]+; 1 H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9,16 (d, 1H), 8,87 - 8,90 (m, 1H), 8,83 (d, 2H), 8,26 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,91 -7,52 (m, 4H), 7,39 - 7,46 (m, 3H), 7,28 - 7,37 (m, 3H), 5,24 (dt, 1H), 1,60 (d, 3H). Exemplo S-31: Síntese de 3-amino-N-(1-(6-cianopiridin-2-il)etil)-5-(1- metil-1H-pirazol-3-il)-6-(quinolin-6-il)pirazina-2-carboxamida (Compos- to No. 127)
Legenda: Etapa, 16 horas.
[00283] Para a solução agitada de ácido 3-amino-5-(1-metil-1H- pirazol-3-il)-6-(quinolin-6-il)pirazina-2-carboxílico (0,2 g, 0,57 mmol, 1,0 eq.) em DMF (10 mL) foi adicionado 6-(1-aminoetil)piridina-2- carbonitrila (170 mg, 1,15 mmol, 2,0 eq.), DIPEA (0,3 mL, 1,71 mmol, 3 eq.) e HATU (433 mg, 1,15 mmol, 2 eq.) em temperatura ambiente sob condição inerte. A mistura resultante foi agitada por 16 horas na mes- ma temperatura. A reação foi monitorada por TLC e LCMS. Água ge- lada (20 mL) foi adicionado e extraído com acetato de etila (3 × 20 mL), a camada orgânica combinada lavada com solução de salmoura (1 × 50 mL), secada sobre Na2SO4, filtrada e purificada destilada por cromatografia em coluna de fase reversa para obter o composto título (7 mg, 3%). LCMS: 476 [M+1]+. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9,10 (d, 1H), 8,97 (br s, 1H), 8,50 (br s, 1H), 8,18 (br s, 1H), 8,04 - 8,10 (m, 1H), 8,00 (d, 2H), 7,96 (d, 2H), 7,65 - 7,93 (m, 4H), 6,26 (br s, 1H), 5,20 - 5,29 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 1,55 (d, 3H). Exemplo S-32: Síntese de (R)-3-amino-5-fenil-N-(1-(pirazin-2-il)etil)-6- (quinolin-6-il)pirazina-2-carboxamida (Composto No. 128) e (S)-3- amino-5-fenil-N-(1-(pirazin-2-il)etil)-6-(quinolin-6-il)pirazina-2- carboxamida (Composto No. 129) Legenda: Purificação Quiral.
[00284] Para a solução agitada de ácido 3-amino-5-fenil-6-(quinolin- 6-il)pirazina-2-carboxílico (0,2 g, 0,58 mmol, 1,0 eq.) em DMF (10 mL) foi adicionado 1-(pirazin-2-il)etanamina (143 mg, 1,16 mmol, 2,0 eq.), DIPEA (0,3 mL, 1,74 mmol, 3 eq.) e HATU (440 mg, 1,16 mmol, 2 eq.) em temperatura ambiente sob condição inerte. A mistura resultante foi agitada durante 16 horas na mesma temperatura. A reação foi monito- rada por TLC e LCMS. Água gelada (20 mL) foi adicionado e extraído com acetato de etila (3 × 20 mL), a camada orgânica combinada lava- da com solução de salmoura (1 × 50 mL), secada sobre Na2SO4, fil- trada e purificada destilada por cromatografia em coluna de fase re- versa para obter o produto desejado (70 mg, 26%) o produto desejado obtido foi ainda purificado por coluna quiral para obter os enantiômeros desejados (R)-3-amino-5-fenil-N-(1-(pirazin-2-il)etil)-6-(quinolin-6- il)pirazina-2-carboxamida e (S)-3-amino-5-fenil-N-(1-(pirazin-2-il)etil)-6- (quinolin-6-il)pirazina-2-carboxamida; LCMS:448 [M+1]+; 1
H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9,07 (s, 1H), 8,80 (d,1H), 8,61-8,63 (m, 1H), 8,57 (d,1H), 8,05 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,73 - 7,78 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,26 - 7,40 (m, 4H),4,94 5,62 (m, 1H), 1,60 (d, 3H). Exemplo S-33: Síntese de 3-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-N-(1- (pirimidin-2-il)etil)-6-(quinolin-6-il)pirazina-2-carboxamida (Composto No. 460)
[00285] A uma solução agitada de 3-bromo-6-(1-metil-1H-pirazol-3- il)-5-(quinolin-6-il)pirazin-2-amina (200 mg, 0,52 mmol, 1,0 eq.) em DMF (10 mL) foi 1-(pirimidin-2-il)etanamina (77 mg, 0,62 mmol, 1,2 eq.). A mistura de reação foi purgada com nitrogênio durante 5 minu-
tos e em seguida carregada com Mo(CO)6 (51 mg, 0,19 mmol, 0,37 eq.) e PdCl2dppf (19 mg, 0,02 mmol, 0,05 eq.). A mistura de reação foi novamente purgada com nitrogênio por 5 minutos e, em seguida, agi- tado à temperatura ambiente por 1 horas seguido pela adição de DBU (0,2 mL, 1,04 mmol, 2,2 eq.). A mistura de reação foi agitada em tem- peratura ambiente por 5 minutos e em seguida aquecida a 120 °C por 3 horas. A reação foi monitorada por TLC e LCMS. A mistura de rea- ção foi filtrada através de celita e destilada. A reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (3x 200 mL). As camadas orgâ- nicas combinadas foram lavadas (salmoura), secadas (Na2SO4 anidro- so) e concentradas sob vácuo para obter o produto bruto que foi purifi- cado por cromatografia em coluna de fase reversa para obter o com- posto título (10 mg, 4,0%). LCMS: 452 [M+1]+; 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,99 - 9,09 (m, 2H), 8,81 (d, J = 4,82 Hz, 2H), 8,62 (br s, 2H), 8,24 (br s, 1H), 8,03 (d, J = 8,77 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,33 Hz, 1H), 7,61 - 7,76 (m, 3H), 7,43 (t, J = 5,04 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 2,19 Hz, 1H), 5,17 - 5,26 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 1,58 (d, J = 6,58 Hz, 3H). Exemplo S-34: Síntese de 3-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-N-(1- (piridin-2-il)etil)-6-(quinolin-6-il)pirazina-2-carboxamida (Composto No. 459)
[00286] A uma solução agitada de 3-bromo-6-(1-metil-1H-pirazol-3- il)-5-(quinolin-6-il)pirazin-2-amina (200 mg, 0,52 mmol, 1 eq.) em DMF (8 mL) foi adicionado 1-(piridin-2-il)etanamina (129,4 mg,1,052 mmol, 2,0 eq.). A mistura de reação foi purgada com nitrogênio durante 5 mi- nutos e em seguida carregada com Mo(CO)6 (55 mg, 0,21 mmol, 0,4 eq.) e PdCl2dppf (20 mg, 0,02 mmol, 0,05 eq.). A mistura de reação foi novamente purgada com nitrogênio por 5 minutos e, em seguida, agi-
tada à temperatura ambiente por 1 hora seguido pela adição de DBU (0,2 mL, 1,15 mmol, 2,2 eq.). A mistura de reação foi agitada em tem- peratura ambiente por 5 minutos e em seguida aquecida a 120 °C por 4 horas. A reação foi monitorada por TLC e LCMS. A mistura de rea- ção foi filtrada através de celita e destilada. A reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). As camadas orgâ- nicas combinadas foram lavadas (salmoura), secadas (Na2SO4 anidro- so) e concentradas sob vácuo para obter o produto bruto que foi purifi- cado por cromatografia em coluna de fase reversa para obter o com- posto título (7 mg, 3%). LCMS: 451 [M+1]+; 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9,08 (d, 1H), 8,90 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,07 - 8,13 (m, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,70 - 7,83 (m, 3H), 7,64 (d, 2H), 7,54 (dd, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,29 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 5,22 (d, 1H), 3,71 (s,3H), 1,52 (d, 3H).
[00287] Entende-se que os compostos das Tabelas (2-72, 74, 77- 88, 90-97,130-458, 461, 462, 2-1, 2-3, 2-4, 2-5, 2- 8, 2-9, 2-11, 2-12) são sintetizados usando os Esquemas Sintéticos Gerais 1 a 3 ou usando os procedimentos experimentais descritos acima e as etapas envolvidas nas vias sintéticas são claramente familiares para aqueles versados na técnica, em que os substituintes descritos nos compostos de Fórmula (I), (II) e (III) aqui podem ser variados com uma escolha de materiais de partida e reagentes apropriados utilizados nas etapas apresentadas. Exemplos Biológicos Exemplo B1. Ensaio de competição de ligação de radioligante Exemplo B1(a)
[00288] A ligação de compostos selecionados aos receptores de adenosina A2A, A1, A2B e A3 é testada usando um ensaio de competi- ção de ligação.
[00289] O protocolo geral para o ensaio de competição de ligação de radioligante é o seguinte. A ligação de competição é realizada em duplicado nos orifícios de uma placa de 96 orifícios (Master Block, Greiner, 786201) contendo tampão de ligação (otimizado para cada receptor), extratos de membrana (quantidade de proteína/orifício otimi- zado para cada receptor), radiotraçador (concentração final otimizado para cada receptor), e testar o composto. A ligação não específica é determinada por co-incubação com um excesso de 200 vezes do competidor frio. As amostras são incubadas em um volume final de 0,1 mL a 25 °C por 60 minutos e, em seguida, filtradas em placas de filtro. Os filtros são lavados seis vezes com 0,5 mL de tampão de lavagem gelado (otimizado para cada receptor) e 50 µL de Microscint 20 (Packard) são adicionados a cada filtro. As placas de filtro são sela- das, incubadas 15 minutos em um agitador orbital e a cintilação conta- da com um TopCount por 30 segundos/filtro.
[00290] Para o ensaio de ligação do radioligante do receptor de adenosina A2A, as seguintes modificações são feitas no protocolo ge- ral. São usados filtros GF/C (Perkin Elmer, 6005174), pré-embebidos em Brij a 0,01% por 2 horas em temperatura ambiente. Os filtros são lavados seis vezes com 0,5 mL de tampão de lavagem gelado (Tris 50 mM, pH 7,4) e 50 µL de Microscint 20 (Packard) são adicionados a ca- da orifício. As placas são então incubadas por 15 minutos em um agi- tador orbital e então contadas com um TopCount™ por 1 min/orifício. Outro ensaio de ligação de radioligante usado para avaliar a afinidade de ligação para o ensaio do receptor de adenosina A2A é realizado em duplicata nos orifícios de uma placa 384. O tampão de ensaio contém DPBS 500 mM, MgCl2 0,1 mM, e 1% de DMSO. A suspensão mem- brana-grânulo é preparada misturando 25,98 µL de preparação de membrana de adenosina A2A humana (Perkin Elmer, RBHA2AM400UA) a 33,4 µg/mL, 28 µL de ADA a 20 µg/mL e 932 µL de esferas SPA a 3,33 mg/ mL) e a mistura é incubada por 20 minutos em temperatura ambiente. 20 µL do radiotraçador (3H-SCH 58261) a 15 nM é misturado em cada orifício contendo artigos de teste em vá- rias concentrações e a placa é centrifugada a 1000 rpm por 1 minuto. 30 µL da suspensão de pérolas de membrana são adicionados a cada orifício. As placas são seladas e incubadas durante 1 hora à tempera- tura ambiente com agitação vigorosa num misturador de placas. Pla- cas são lidas em Microbeta2 (Perkin Elmer, 2450-0010).
[00291] Para o ensaio de competição de ligação de radioligante A1 de adenosina, um procedimento semelhante é usado, exceto que os seguintes reagentes são usados: membranas celulares CHO-K1-A1; tampão de ligação compreendendo HEPES a 25 mM, pH 7,4, MgCl2 a 5 mM, CaCl2 a 1 mM, NaCl a 100 mM, 10 µg/mL de saponina; tampão de lavagem compreendendo HEPES a 25 mM, pH 7,4, MgCl2 a 5 mM, CaCl2 a 1mM, NaCl a 100 mM; um Unifilter GF/B - tratado por 2 horas com 0,5% de PEI; e 3H-DPCPX a 1,6 nM como o traçador.
[00292] Da mesma forma, os seguintes reagentes são usados para o ensaio de competição de ligação de radioligante A2B de adenosina: membranas celulares HEK-293-A2B, 20 µg/orifício, pré-incubados por 30 minutos em temperatura ambiente com 25 µg/mL de Adenosina Desaminase; um tampão de ligação compreendendo HEPES a 10 mM, pH 7,4, EDTA a 1 mM, 0,5% de BSA; um tampão de lavagem compre- endendo HEPES a 10 mM, pH 7,4, EDTA a 1 mM; um Unifilter GF/C - tratado por 2 horas, com 0,5% de PEI; e 3H-DPCPX a 10 nM como o traçador.
[00293] Para o ensaio de competição de ligação de radioligante A3 de adenosina, os seguintes reagentes são usados: membranas celula- res CHO-K1-A3, 1,5 µg/orifício; um tampão de ligação compreendendo HEPES a 25 mM, pH 7,4, MgCl2 a 5 mM, CaCl2 a 1mM, 0,5% de BSA; um tampão de lavagem compreendendo HEPES a 25 mM, pH 7,4, MgCl2 a 5 mM, CaCl2 a 1mM; um Unifilter GF/C – tratado por 2 horas com 0,5% de BS; I-AB-MECA a 0,4 nM como o traçador.
[00294] Os resultados do ensaio de ligação são dados como a por- centagem de ligação residual a uma dada concentração. Porcentagem de ligação residual significa ligação de um composto na presença de competidor normalizado para a quantidade de ligação na ausência de competidor. Exemplo B1(b)
[00295] Foi utilizado um segundo protocolo de ensaio de ligação de radioligante do receptor de adenosina A2A. O protocolo utilizou mem- brana de adenosina A2a (humana) (PerkinElmer RBHA2AM400UA) na concentração de 5 μg/orifício/100μl e o radioligante [3H] CGS-21680 (Cat. nº PerkinElmer-NET1021250UC) na concentração final de 6 nM. Os compostos de teste foram diluídos com DMSO para fazer uma di- luição em série de 4 vezes de 8 pontos, começando a 0,2 mM. CGS- 15943 foi o composto de referência. 1 μl de compostos/controle al- to/controle baixo foi transferido para a placa de ensaio de acordo com um mapa da placa, seguido por 100 μl de estoques de membrana e 100 μl de radioligante, em tampão de ensaio (Tris-HCl a 50 mM, MgCl2 a 10 mM, EDTA a 1 mM, pH 7,4). A placa foi selada e incubada à tem- peratura ambiente durante 2 horas. Placas de filtro Unifilter-96 GF/C (Perkin Elmer Cat. #6005174) foram embebidas com 50 μl de 0,3% de PEI por orifício por pelo menos 0,5 hora em temperatura ambiente. Quando os ensaios de ligação foram concluídos, as misturas de rea- ção foram filtradas através de placas GF/C usando Perkin Elmer Fil- termate Harvester, e cada placa lavada 4 vezes com tampão de lava- gem frio (Tris-HCl a 50 mM , NaCl a 154 mM, pH 7,4). As placas de filtro foram secadas durante 1 hora a 50 graus. Após a secagem, o fundo dos orifícios da placa filtrante foi selado, 50 μl de coquetel Perkin Elmer Microscint 20 foram adicionados e o topo da placa filtrante foi selado. 3H preso no filtro foi contado usando Leitora Perkin Elmer Mi-
croBeta2. Os dados foram analisados com GraphPad Prism 5 para ob- ter valores de IC50 de ligação. A "inibição [% de controle]" foi calculada usando a equação: %Inh = (1-valor de ensaio subtraído da base/valor de base subtraído de HC)*100, onde HC é alto controle. Os valores de IC50 de ligação de A2a são mostrados na Tabela B1.
[00296] Foi utilizado um segundo protocolo de ensaio de ligação de radioligante do receptor A1 de adenosina. O protocolo utilizou mem- brana A1 de adenosina (humana) (PerkinElmer ES-010-M400UA) na concentração de 2,5 μg/orifício/100μl e o radioligante [3H] DPCPX (Cat nº PerkinElmer-NET974250UC) na concentração final de 1 nM. Os compostos de teste foram testados em uma concentração final de 200 nM. CGS-15943, o composto de referência foi testado em uma diluição em série de 4 vezes de 8 pontos, começando com uma concentração de topo de 1 µM. 1 μl de compostos/controle alto/controle baixo foi transferido para a placa de ensaio de acordo com um mapa da placa, seguido por 100 μl de estoques de membrana e 100 μl de radioligante, em tampão de ensaio (HEPES a 25 mM, MgCl2 a 5 mM, CaCl2 a 1 mM, NaCl a 100 mM, pH 7,4). A placa foi selada e incubada à temperatura ambiente durante 1 hora. Placas de filtro Unifilter-96 GF/C (Perkin El- mer Cat. # 6005174) foram embebidas com 50 μl de 0,3% de PEI por orifício por pelo menos 0,5 hora em temperatura ambiente. Quando os ensaios de ligação foram concluídos, as misturas de reação foram fil- tradas através de placas GF/C usando Colheitadeira Perkin Elmer Fil- termate, e cada placa lavada 4 vezes com tampão de lavagem frio (HEPES a 25 mM, MgCl2 a 5 mM, 1 mM a CaCl2, 100 mM a NaCl, pH 7,4). As placas de filtro foram secadas durante 1 hora a 50 graus. Após a secagem, a base dos orifícios da placa filtrante foi selada, 50 μl de coquetel Perkin Elmer Microscint 20 foram adicionados e o topo da placa filtrante foi selado. 3H preso no filtro foi contado usando a Leitora Perkin Elmer MicroBeta2. Os dados foram analisados com GraphPad
Prism 5 para obter valores de IC50 obrigatórios para o composto de referência.
A "inibição [% de controle]" foi calculada usando a equa- ção: % Inh = (1-valor de ensaio subtraído de fundo/valor de fundo sub- traído de HC)*100, onde HC é alto controle.
Os valores de inibição de ligação de A1 são mostrados na Tabela B1. Tabela B1 Composto No.
Ligação A2a Ligação A1 IC50 (nM) inibição a 200 nM (%) 73 3,1 61 75 2,5 63 76 3,4 45 89 16 ND 98 0,8 92 2-2 ND 30 2-6 3,7 90 2-7 ND 81 2-10 3,1 79 2-13 ND 54 100 1,6 70 101 ND 66 102 1,9 93 103 ND 19 104 0,9 68 105 1,2 94 106 ND 34 107 ND 49 108 1,3 47 109 3,8 49 110 2,9 38 111 3,9 92 112 1,6 77 113 4,7 58 114 3,5 95
Composto No. Ligação A2a Ligação A1 IC50 (nM) inibição a 200 nM (%) 115 64 74 116 5,4 98 117 269 56 118 16 92 119 12 92 120 6,8 45 121 1,1 80 122 < 0,6 96 123 1,1 89 124 3,7 95 125 1,2 ND 126 1,8 41 127 3,9 84 128 2 92 129 3,9 61 459 4,7 ND 460 7,3 ND ND: Não Determinado Exemplo B2. Ensaio de cAMP
[00297] A atividade funcional dos compostos foi testada usando o Ensaio 2, abaixo, para detectar a presença de cAMP. O ensaio 1 é um ensaio alternativo para este propósito. A ativação de receptores aco- plados à proteína G (como A2A) resulta na ativação da adenilil ciclase que converte ATP em cAMP, que é usado como uma molécula de si- nalização a jusante. Portanto, as moléculas que agem como antago- nistas de GPCR (ou especificamente do receptor A2A) causam uma diminuição na concentração de cAMP intracelular.
[00298] Ensaio 1: Este ensaio usa células HEK-293 que expressam o receptor de adenosina A2A recombinante humano que são cultivadas antes do teste em meio sem antibiótico. As células são destacadas por lavagem suave com PBS-EDTA (EDTA a 5 mM), recuperadas por cen- trifugação e suspensas em tampão de ensaio (KRH: KCl a 5 mM, MgSO4 a 1,25 mM, NaCl a 124 mM, HEPES a 25 mM, Glucose a 13,3 mM, KH2PO4 a 1,25 mM, CaCl2 a 1,45 mM, 0,5 g/L de BSA, suplemen- tado com Rolipram).
[00299] 12 µL de células são misturados com 6 µL do composto de teste em concentrações crescentes e então incubados por 10 minutos. Posteriormente, 6 µL do agonista de referência são adicionados a uma concentração final correspondente ao histórico EC80. As placas são então incubadas por 30 minutos em temperatura ambiente. Após adi- ção do tampão de lise e incubação de 1 hora, as concentrações de cAMP são estimadas, de acordo com a especificação do fabricante, com o kit HTRF®.
[00300] Ensaio 2 (Tabela B2): Este ensaio usou células HEK-293 que expressam o receptor A2A de adenosina humana recombinante (ou, alternativamente, o receptor A1) que foram cultivadas antes do teste em meio sem antibiótico. 100 nL de artigos de teste a 100× da concentração final foram transferidos para a placa de ensaio pela Echo. As células foram lavadas duas vezes com 5 mL de PBS e 10 µL de células foram misturados com 5 mL de PBS. Após aspirar o PBS e adicionar 1,5 mL de versina, as células foram incubadas a 37˚C por 2 a 5 min. Após centrifugação, foram adicionados 4 mL de meio e ajus- tada a densidade celular para 5.000 células/orifício com Tampão de Estimulação. 10 µL de células foram aliquotadas na placa de ensaio, centrifugadas a 1000 rpm por 1 minuto e incubadas por 60 minutos em temperatura ambiente. 5 µL de solução de traçador 4 × Eu-cAMP e 5 µL de solução 4 × UlightTM-anti-cAMP foram adicionados à placa de ensaio, seguido por centrifugação e incubação de 60 minutos à tempe- ratura ambiente. As placas foram lidas no EnVision.
[00301] Como mostrado na Tabela B2, alguns dos compostos aqui divulgados reduziram fortemente os níveis intracelulares de cAMP.
Por exemplo, o composto 89 tinha um IC50 para reduzir os níveis de cAMP de 58 nM no ensaio A2A.
Tabela B2 Composto No.
A1 cAMP A2a cAMP IC50 (nM) IC50 (nM) 1 ND 262 73 403 53 75 219 25 76 804 24 89 ND 58 98 11 18 2-2 ND 327 2-6 5 44 2-7 ND 130 2-10 27 39 2-13 ND 527 99 ND 72 100 22 28 101 ND 238 102 24 143 103 ND 1421 104 117 76 105 10 48 106 ND 165 107 ND 191 108 326 55 110 ND 75 122 ND 33 125 ND 27 126 ND 110 ND: Não Determinado Exemplo B3 ensaio de proximidade de cintilação GTP35S para recep-
tor A2A
[00302] Um ensaio de proximidade de cintilação (SPA) é usado pa- ra determinar o perfil cinético da ligação do composto de teste ao re- ceptor A2A.
[00303] Para o teste de antagonista, os extratos de membrana são preparados a partir de células HEK-293 que expressam o receptor A2A humano recombinante, são misturados com GDP (volume:volume) e são incubados em tampão de ensaio compreendendo HEPES a 20mM pH 7,4; NaCl a 100mM, 10μg/mL de saponina, MgCl2 a 5 mM por pelo menos 15 minutos no gelo. Em paralelo, GTP [35S] é misturado com as contas (volume:volume) antes de iniciar a reação. Os seguintes re- agentes são adicionados sucessivamente nos orifícios de uma Optipla- te (Perkin Elmer): 25 μL de composto de teste ou ligante de referência, 25 μL das membranas: mistura de GDP, 25 μL de agonista de referên- cia no histórico EC80 e 25 μL de GTP[35S] (PerkinElmer NEG030X), diluído em tampão de ensaio para dar 0,1 nM. A placa é incubada à temperatura ambiente durante 1 hora. Em seguida, 20 μL de IGEPAL são adicionados por 30 minutos em temperatura ambiente. Após esta incubação, 20 μL de grânulos (PVT-anti coelho (PerkinElmer, RPNQ0016)), diluídos em tampão de ensaio a 50 mg/mL (0,5 mg / 10μL) e 20 μL de um anticorpo Anti-GS/olf são adicionados para uma incubação final de 3 horas à temperatura ambiente. Em seguida, as placas são centrifugadas por 10 minutos a 2.000 rpm, incubadas em temperatura ambiente por 1 hora e contadas por 1 min orifício com lei- tor PerkinElmer TopCount. Ensaio de célula T funcional do Exemplo B4
[00304] Ensaio de ativação de células T humanas:sangue humano fresco é diluído com o mesmo volume de PBS e a camada leucocitária contendo células mononucleares de sangue periférico (PBMCs) é pre- parada e ressuspensa em meio de cultura a uma densidade de
2×106/mL. 2×105 PBMCs (em 100 µL) são banhados em cada orifício de uma placa de fundo plano de 96 orifícios. 25 μL de concentração final de 8x de compostos diluídos em série ou de concentração única de 10 vezes são adicionados aos poços indicados e incubados por 30 minutos em 37 °C / 5% CO2. 25 μL de 8x concentração final de NECA (1 μM) são adicionados aos orifícios indicados e incubados por 30 mi- nutos em 37 °C / 5% CO2. Grânulos incluídos no kit de ativa- ção/expansão de células T (Miltenyi biotec Cat. # 130-091-441) em uma proporção de grânulos para células de 1:6 em 50 μL são adicio- nados a todos os orifícios com a concentração final de DMSO em 0,1 % e volume final a 200 µL. 60 μL de sobrenadante após 24 horas e 48 horas de incubação são coletados para avaliação da concentração de TNF-α e IFN-γ usando kit pronto para uso ELISA de TNF-α (eBioscien- ce, Cat. # 88-7346-77) e kit pronto para uso ELISA de IFN- γ(eBioscience, Cat. # 88-7316-77), respectivamente. Exemplo B5 Ensaio de cAMP
[00305] Em uma placa de 96 orifícios revestida com anticorpo anti- CD3, células T CD8+ (1 × 105) são cultivadas sozinhas, com 3 µM de NECA, ou na presença de 1 µM do composto de interesse com ou sem 3 µM de NECA. As células são incubadas por 30 minutos a 37 °C e 5% de CO2, e a reação é interrompida pela adição de 200 µL de ácido clo- rídrico 0,1 M. Os níveis de cAMP são determinados por um kit ELISA. Exemplo B6 Atividades antitumorais em modelos de camundongo de imuno-oncologia
[00306] As atividades antitumorais de artigos de teste são avaliadas em modelos de camundongos seletivos (por exemplo, modelo singêni- co, modelo de xenoenxerto ou PDX) como uma monoterapia ou tera- pias de combinação. Usando o modelo singênico MC-38 como um exemplo: camundongos fêmeas C57BL/6 são inoculados por via sub- cutânea no flanco direito com células MC-38 para o desenvolvimento do tumor. Cinco dias após a inoculação do tumor, camundongos com tamanho de tumor variando de 40 a 85 mm3 são selecionados e atribu- ídos em subgrupos usando randomização estratificada com 10 ca- mundongos por grupo com base em seus volumes de tumor. Os ca- mundongos recebem tratamentos predefinidos que incluem veículo, artigo de teste em várias doses sozinho, artigo de teste em várias do- ses mais outra terapia anticâncer e outro controle de terapia anticân- cer. O peso corporal e os tamanhos do tumor são medidos três vezes por semana durante o tratamento. O volume do tumor é expresso em mm3 usando a fórmula: V = 0,5 a x b2 onde a e b são os diâmetros longo e curto do tumor, respectivamente. Os tamanhos do tumor são usados para os cálculos da inibição do crescimento do tumor (TGI) e dos valores T/C. Quando um animal individual atinge o ponto final de terminação (por exemplo, com TV > 1000 mm3), o camundongo é sa- crificado. O tempo desde a inoculação até a terminação é considerado o tempo de sobrevivência. As curvas de sobrevivência são traçadas pelo método Kaplan-Meier. No final do estudo, amostras de plasma e tumor são coletadas para explorar biomarcadores. Exemplo B7 - Ensaio de esplenócitos de camundongo
[00307] Os valores de IC50 dos compostos para a reversão da su- pressão de NECA da liberação de mIFNγ são determinados em esple- nócitos de camundongo isolados de camundongos Balb/c. A liberação de mIFNγ é a liberação induzida por CD3e/CD28. Esplenócitos de ca- mundongo (2X105 células/orifício) são ativados com CD3e Anti- camundongo (2,5 μg/ml, revestido durante a noite a 4°C; Cat. # 14- 0032-82, eBioscience) e então incubados com diluições em série de compostos (3 vezes, 8 respostas de dose pontual começando em 1 μM) na presença de NECA (em uma concentração de 0,1, 3,0 ou 6,0 μM; Cat. # E2387, Sigma) por 30 minutos a 37°C, 5% de CO2 em uma incubadora (condições de cultura de células) antes de tratá-los com
CD28 Anti-camundongo (0,1 μg/ml solúvel; Cat. # 16-0289-81, eBios- ciences). Os esplenócitos são ainda incubados em condições de cultu- ra de células durante 72 horas; o sobrenadante é então colhido e diluí- do para 1:100, e o ELISA é realizado de acordo com o protocolo do fabricante (mIFN-γ kit; Cat. # 555138 e 550534, BD Biosciences). As placas são lidas em um leitor de placas medindo a absorbância a 450 nm. Os valores para a reversão da liberação de mINI-γ suprimida por NECA pelos compostos são calculados pela seguinte fórmula: Liberação normalizada de mIFN-γ = ([mIFN-γ]teste– [mIFN-γ]em branco) ([mIFN-γ]NECA – [mIFN-γ]em branco) onde [mIFN-γ]teste é a leitura do teste, [mIFN-γ]em branco é a leitura média obtida de orifícios em branco, e [mIFN-γ]NECA é a leitura média obtida a partir de células ativadas tratadas com NECA. Os valores de IC50 são calculados ajustando a curva ao "modelo logístico de inclinação variá- vel de quatro parâmetros" usando Graph Pad Prism.
[00308] Embora a invenção anterior tenha sido descrita com alguns detalhes por meio de ilustração e exemplo para fins de clareza de compreensão, é evidente para aqueles versados na técnica que certas pequenas mudanças e modificações serão praticadas à luz dos ensi- namentos acima. Portanto, a descrição e os exemplos não devem ser interpretados como limitando o escopo da invenção.
[00309] Todas as referências ao longo do texto, tal como publica- ções, patentes e pedidos de patentes publicados, são incorporadas neste documento por referência em sua totalidade.

Claims (37)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguinte fórmula (I): (I), ou um tautômero ou isômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, em que: A é 4-hidroxifenila opcionalmente também substituída por R3, 4-hidróxi-2-piridila opcionalmente também substituída por R4, uma naftila substituída por R4, uma heterociclila bicíclica de 9 ou 10 mem- bros opcionalmente substituída por R4, ou uma heteroarila bicíclica de 9 ou 10 membros opcionalmente substituída por R4; B é uma fenila opcionalmente substituída por R3, C3-C6 ci- cloalquila opcionalmente substituída por R4, heterociclila de 3 a 6 membros opcionalmente substituída por R4 ou uma heteroarila de 5 a 10 membros opcionalmente substituída por R4; R1 é um hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros, heteroarila de 5 a 10 membros, -(C1-C3 alquileno)(C3-C6 cicloalquila), -(C1- C3alquileno)(heterociclila de 3 a 6 membros), -(C1-C3 alquile- no)(heteroarila de 5 a 6 membros), -(C1-C3 alquileno)(C6 arila), - C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c,-NR1bR1c, –S(O)2R1a, -(C1-C3 alqui- leno)C(O)NR1bR1c, -(C1-C3 alquileno)C(O)R1a ou -(C1-C3 alquile- no)NR1bR1c, em que a C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros, heteroarila de 5 a 10 membros, -(C1-C3 alquileno)(C3-C6 cicloalquila), -(C1-C3 alquile- no)(heterociclila de 3 a 6 membros), -(C1-C3 alquileno)(heteroarila de 5 a 6 membros), e -(C1-C3 alquileno)(C6 arila) de R1 são independente- mente opcionalmente substituídos por R4;
cada R1a é independentemente hidrogênio, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros, C6 arila, heteroarila de 5 a 6 membros, -(C1-C3 alquileno)(C3-C6 cicloalquila), -(C1-C3 alqui- leno)(heterociclila de 3 a 6 membros), -(C1-C3 alquileno)(C6 arila) ou - (C1-C3 alquileno)(heteroarila de 5 a 6 membros), em que cada dos quais é opcionalmente substituído por metila, etila, halogênio, oxo, - CF3, -OH, -OCH3, -CN, -C(O)OCH3, -C(O)OC2H5, -NH2 ou -NHCH3; cada R1b e R1c é independentemente hidrogênio, C1-C6 al- quila, C3-C6 cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros, C6 arila, hete- roarila de 5 a 6 membros, -(C1-C3 alquileno)(C3-C6 cicloalquila), -(C1-C3 alquileno)(heterociclila de 3 a 6 membros), -(C1-C3 alquileno)(C6 arila) ou -(C1-C3 alquileno)(heteroarila de 5 a 6 membros), em que cada dos quais é opcionalmente substituído por metila, etila, halogênio, oxo, - CF3, -OH, -OCH3, -CN, -C(O)OCH3, -C(O)OC2H5, -NH2 ou -NHCH3; ou R1b e R1c são tomados juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles são ligados para formar uma heterocilila de 3 a 6 mem- bros; R2 é -OR2a, -NHR2b, -C(O)NHR2b, ou C1-C6 alquila, em que a C1-C6 alquila de R2 é substituída por –OR2c, -NHR2c, ou -C(O)NHR2c; cada R2a e R2b é independentemente ciclo-hexano, hetero- ciclila de 6 membros, -(C1-C3 alquileno)N(C2H5)2, -(C1-C3 alquileno)(C3- C6 cicloalquila), -(C1-C3 alquileno)(heterociclila de 3 a 6 membros), ou - (C1-C3 alquileno)(heteroarila de 5 a 6 membros), em que cada dos quais é opcionalmente substituído por metila, etila, halogênio, oxo, - CF3, -OH, -OCH3, -CN, -C(O)OCH3, -C(O)OC2H5, -NH2 ou -NHCH3; R2c é heteroarila de 5 ou 6 membros, em que a heteroarila de 5 ou 6 membros é também substituída por C1-C6 alquila opcional- mente substituída por halogênio, -OH ou oxo; cada R3 é independentemente C1-C6 alquila, C2-C6 alqueni- la, C2-C6 alquinila, halogênio, -CN, -OR5, -SR5, -NR6R7, -NO2, -C(O)R5,
-OC(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NR6R7, -OC(O)NR6R7, -NR5C(O)R6, - NR5C(O)OR6, -NR5C(O)NR6R7, -S(O)R5, -S(O)2R5, -NR5S(O)R6, - C(O)NR5S(O)R6, -NR5S(O)2R6, -C(O)NR5S(O)2R6, -S(O)NR6R7, - S(O)2NR6R7, C3-C6 cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros, -(C1- C3 alquileno)CN, -(C1-C3 alquileno)OR5, -(C1-C3 alquileno)SR5, -(C1-C3 alquileno)NR6R7, -(C1-C3 alquileno)CF3, -(C1-C3 alquileno)NO2, - C=NH(OR5), -(C1-C3 alquileno)C(O)R5, -(C1-C3 alquileno)OC(O)R5, - (C1-C3 alquileno)C(O)OR5, -(C1-C3 alquileno)C(O)NR6R7, -(C1-C3 alqui- leno)OC(O)NR6R7, -(C1-C3 alquileno)NR5C(O)R6, -(C1-C3 alquile- no)NR5C(O)OR6, -(C1-C3 alquileno)NR5C(O)NR6R7, -(C1-C3 alquile- no)S(O)R5, -(C1-C3 alquileno)S(O)2R5, -(C1-C3 alquileno)NR5S(O)R6, - C(O)(C1-C3 alquileno)NR5S(O)R6, -(C1-C3 alquileno)NR5S(O)2R6, -(C1- C3 alquileno)C(O)NR5S(O)2R6, -(C1-C3 alquileno)S(O)NR6R7, -(C1-C3 alquileno)S(O)2NR6R7, -(C1-C3 alquileno)(C3-C6 cicloalquila), -(C1-C3 alquileno)(heterociclila de 3 a 6 membros), em que cada R3 é indepen- dentemente opcionalmente substituído por halogênio, oxo, -CN, -OR8, -NR8R9, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, -S(O)R8, - S(O)2R8, -S(O)2NR8R9, -NR8S(O)2R9 , ou C1-C6 alquila opcionalmente substituído por oxo, -OH ou halogênio; cada R4 é independentemente oxo ou R3; R5 é independentemente hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila ou heterociclila de 3 a 6 membros, em que cada dos quais é opcionalmente substituído por ha- logênio, oxo, -CN, -OR8, -NR8R9, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, - NR8C(O)R9, -S(O)R8, -S(O)2R8, -S(O)2NR8R9, -NR8S(O)2R9, ou C1-C6 alquila opcionalmente substituído por oxo, -OH ou halogênio; R6 e R7 são cada independentemente hidrogênio, C1-C6 al- quila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila ou heterocicli- la de 3 a 6 membros, em que cada dos quais é opcionalmente substi- tuído por halogênio, oxo, -CN, -OR8, -NR8R9, -C(O)R8, -C(O)OR8, -
C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, -S(O)R8, -S(O)2R8, -S(O)2NR8R9, - NR8S(O)2R9, ou C1-C6 alquila opcionalmente substituído por oxo, -OH ou halogênio; ou R6 e R7 são tomados juntos com o átomo ao qual eles são ligados para formar uma heterociclila de 3 a 6 membros opcional- mente substituída por halogênio, oxo, -CN, -OR8, -NR8R9, -C(O)R8, - C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, -S(O)R8, -S(O)2R8, -S(O)2NR8R9, -NR8S(O)2R9 ou C1-C6 alquila opcionalmente substituído por oxo, -OH ou halogênio; R8 e R9 são cada independentemente hidrogênio, C1-C6 al- quila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila ou heterocicli- la de 3 a 6 membros, em que cada dos quais é opcionalmente substi- tuído por halogênio, OH, oxo ou NH2; ou R8 e R9 são tomados juntos com o átomo ao qual eles são ligados para formar uma heterociclila de 3 a 6 membros opcional- mente substituída por halogênio, oxo ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída por halogênio, OH, oxo ou NH2.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que: A é heteroarila bicíclica de 9 ou 10 membros ou uma hete- rocilila bicíclica de 9 ou 10 membros, cada de A é opcionalmente subs- tituído por R4; B é uma fenila opcionalmente substituída por R3, ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída por R4; R1 é um hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros, -C(O)R1a, - C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, ou -NR1bR1c, em que a C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila e heterociclila de 3 a 6 membros de R1 são independentemente opcionalmente substituídas por R4;
cada R1a é independentemente hidrogênio, C1-C6 alquila, ou C3-C6 cicloalquila; cada R1b e R1c é independentemente hidrogênio, C1-C6 al- quila, ou C3-C6 cicloalquila; ou R1b e R1c são tomados juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles são ligados para formar uma heterocilila de 3 a 6 mem- bros.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio ou - C(O)R1a.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 3, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 4, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é - OR2a, -NHR2b, ou -C(O)NHR2b.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 5, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é - OR2a.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 5, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é - NHR2b.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 5, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é - C(O)NHR2b.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 4, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é C1-C6 alquila substituída por –OR2c, -NHR2c, ou -C(O)NHR2c.
10. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguinte fórmula (II):
(II), ou um tautômero ou isômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, em que: A é heteroarila bicíclica de 9 ou 10 membros ou uma hete- rocilila bicíclica de 9 ou 10 membros, cada de A é opcionalmente subs- tituído por R4; B é uma fenila opcionalmente substituída por R3, ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída por R4; um de Q1 e Q2 é –O-, -NH-, ou -C(O)NH- e o outro é uma ligação; L é uma ligação ou C1-C4 alquileno; D é -N(C2H5)2, C3-C6 cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros, ou heteroarila de 5 ou 6 membros, em que cada dos quais é opcionalmente substituído por halogênio, oxo, -CF3, -OH, -OCH3, -CN, -C(O)OCH3, -C(O)OC2H5, -NH2, -NHCH3 ou C1-C6 alquila opcionalmen- te substituído por halogênio, -OH ou oxo, quando L não for uma liga- ção, ou D for ciclo-hexano, ou heterociclila de 6 membros, em que o ciclo-hexano e heterociclila de 6 membros são opcionalmente substitu- ídos por halogênio, oxo, -CF3, -OH, -OCH3, -CN, -C(O)OCH3, - C(O)OC2H5, -NH2, -NHCH3 ou C1-C6 alquila opcionalmente substituído por halogênio, -OH ou oxo, quando L for uma ligação; cada R3 é independentemente C1-C6 alquila, C2-C6 alqueni- la, C2-C6 alquinila, halogênio, -CN, -OR5, -SR5, -NR6R7, -NO2, -C(O)R5, -OC(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NR6R7, -OC(O)NR6R7, -NR5C(O)R6, - NR5C(O)OR6, -NR5C(O)NR6R7, -S(O)R5, -S(O)2R5, -NR5S(O)R6, - C(O)NR5S(O)R6, -NR5S(O)2R6, -C(O)NR5S(O)2R6, -S(O)NR6R7, - S(O)2NR6R7, C3-C6 cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros, -(C1- C3 alquileno)CN, -(C1-C3 alquileno)OR5, -(C1-C3 alquileno)SR5, -(C1-C3 alquileno)NR6R7, -(C1-C3 alquileno)CF3, -(C1-C3 alquileno)NO2, - C=NH(OR5), -(C1-C3 alquileno)C(O)R5, -(C1-C3 alquileno)OC(O)R5, - (C1-C3 alquileno)C(O)OR5, -(C1-C3 alquileno)C(O)NR6R7, -(C1-C3 alqui- leno)OC(O)NR6R7, -(C1-C3 alquileno)NR5C(O)R6, -(C1-C3 alquile- no)NR5C(O)OR6, -(C1-C3 alquileno)NR5C(O)NR6R7, -(C1-C3 alquile- no)S(O)R5, -(C1-C3 alquileno)S(O)2R5, -(C1-C3 alquileno)NR5S(O)R6, - C(O)(C1-C3 alquileno)NR5S(O)R6, -(C1-C3 alquileno)NR5S(O)2R6, -(C1- C3 alquileno)C(O)NR5S(O)2R6, -(C1-C3 alquileno)S(O)NR6R7, -(C1-C3 alquileno)S(O)2NR6R7, -(C1-C3 alquileno)(C3-C6 cicloalquil), -(C1-C3 al- quileno)(heterociclila de 3 a 6 membros), em que cada R3 é indepen- dentemente opcionalmente substituído por halogênio, oxo, -CN, -OR8, -NR8R9, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, -S(O)R8, - S(O)2R8, -S(O)2NR8R9, -NR8S(O)2R9 , ou C1-C6 alquila opcionalmente substituído por oxo, -OH ou halogênio; cada R4 é independentemente oxo ou R3; R5 é independentemente hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila ou heterociclila de 3 a 6 membros, em que cada dos quais é opcionalmente substituído por ha- logênio, oxo, -CN, -OR8, -NR8R9, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, - NR8C(O)R9, -S(O)R8, -S(O)2R8, -S(O)2NR8R9, -NR8S(O)2R9, ou C1-C6 alquila opcionalmente substituído por oxo, -OH ou halogênio; R6 e R7 são cada independentemente hidrogênio, C1-C6 al- quila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila ou heterocicli- la de 3 a 6 membros, em que cada dos quais é opcionalmente substi- tuído por halogênio, oxo, -CN, -OR8, -NR8R9, -C(O)R8, -C(O)OR8, - C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, -S(O)R8, -S(O)2R8, -S(O)2NR8R9, - NR8S(O)2R9, ou C1-C6 alquila opcionalmente substituído por oxo, -OH ou halogênio; ou R6 e R7 são tomados juntos com o átomo ao qual eles são ligados para formar uma heterociclila de 3 a 6 membros opcional-
mente substituída por halogênio, oxo, -CN, -OR8, -NR8R9, -C(O)R8, - C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, -S(O)R8, -S(O)2R8, -S(O)2NR8R9, -NR8S(O)2R9 ou C1-C6 alquila opcionalmente substituído por oxo, -OH ou halogênio; R8 e R9 são cada independentemente hidrogênio, C1-C6 al- quila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila ou heterocicli- la de 3 a 6 membros, em que cada dos quais é opcionalmente substi- tuído por halogênio, OH, oxo ou NH2; ou R8 e R9 são tomados juntos com o átomo ao qual eles são ligados para formar uma heterociclila de 3 a 6 membros opcional- mente substituída por halogênio, oxo ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída por halogênio, OH, oxo ou NH2.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 10, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que A é uma heteroarila bicíclica de 9 ou 10 membros opcionalmente substituí- da por R4.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 10, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que o A é selecionado do grupo consistindo em benzimidazolila, benzoxazolila, benzotiazolila, quinolinila, isoquinolinila, indazolila, quinoxalinila, qui- nazolinila, cinolinila, e naftiridinila, cada dos quais é opcionalmente substituído por R4.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 12, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que R4 é R3 e cada R3 é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, -CN, -OR5, -SR5, -NR6R7, -NO2,-C(O)R5, -C(O)OR5, - C(O)NR6R7, -C(O)NR5S(O)2R6, -OC(O)R5, -OC(O)NR6R7, -NR5C(O)R6, -NR5C(O)NR6R7, -S(O)R5, -S(O)2R5,C3-C6 cicloalquila e C1-C6 alquila opcionalmente substituído por halogênio.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 13, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada R3 é independente- mente selecionado do grupo consistindo em halogênio, –OR5 e C1-C6 alquila opcionalmente substituída por halogênio.
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 11, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que A é selecionado do grupo consistindo em: , , e .
16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 15, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que B é uma fenila opcionalmente substituída por R3.
17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 15, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que B é uma heteroarila de 5 a 6 membros opcionalmente substituída por R4.
18. Composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 15 e 17, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que o B é uma heteroarila de 6 membros selecionada do grupo consistindo em piridila e pirimidinila, que é opcionalmente substituída por R4.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 17 ou 18, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que R4 é R3 e R3 é sele- cionado do grupo consistindo em halogênio, -CN, -OR5, -NR6R7, - C(O)R5,C3-C6 cicloalquila e C1-C6 alquila opcionalmente substituída por halogênio.
20. Composto, de acordo com a reivindicação 19, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3 é selecionado do grupo consistindo em halogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída por halogênio (por exemplo, CF3).
21. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 15, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que B é selecionado do grupo consistindo em: , , , , , ,e .
22. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que apresenta a seguinte fórmula (I-A): (I-A), ou um sal do mesmo, em que (i) quando B for ; R2 não é , , , , , , e (ii) quando B for ; R2 não é , , , , , .
23. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 22, ca- racterizado pelo fato de que apresenta a seguinte fórmula (I-B):
(I-B), ou um sal do mesmo, em que (i) quando B for ; R2 não é , , , , , .
24. Composto, de acordo com a reivindicação 10, caracteri- zado pelo fato de que apresenta a seguinte fórmula (II-A): (II-A), ou um sal do mesmo, em que (i) quando B for ; não é , , , , , , e (ii) quando B for ;
não é , , , , , ,.
25. Composto, de acordo com a reivindicação 10 ou 24, ca- racterizado pelo fato de que apresenta a seguinte fórmula (II-B): (II-B), ou um sal do mesmo, em que (i) quando B for ; não é , , , , , .
26. Composto, de acordo com qualquer umas das reivindi- cações precedentes, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto é diferente dos compostos na Tabela 1X, ou um tautômero ou isômero dos mesmos, ou um sal de qualquer um dos an- teriores.
27. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguinte fórmula (III): (III), ou um tautômero ou isômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, em que: A é heteroarila bicíclica de 9 ou 10 membros ou uma hete-
rocilila bicíclica de 9 ou 10 membros, cada de A é opcionalmente subs- tituído por Ra; B é uma fenila substituída com 1 a 3 grupos Ra que podem ser os mesmos ou diferentes, em que pelo menos um grupo Ra é –CN, e Ra é halogênio, oxo, -CF3, -OH, -OCH3, -CN, -C(O)OCH3, - C(O)OC2H5, -NH2, -NHCH3 ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída por halogênio, -OH ou oxo.
28. Composto, de acordo com a reivindicação 27, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que A é selecionado do grupo consistindo em , , e .
29. Composto, de acordo com a reivindicação 27 ou 28, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que B é selecionado do grupo consistindo em , ,e .
30. Composto, caracterizado pelo fato de que é de Tabela 1 e/ou Tabela 2, ou um tautômero ou isômero do mesmo, ou um sal far- maceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores.
31. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 30, ou um sal do mesmo, e um veículo farmaceuti- camente aceitável.
32. Método de tratar doença mediada por uma via de sinali- zação de adenosina em um indivíduo em necessidade do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 30, ou um sal farmaceutica-
mente aceitável do mesmo.
33. Método de tratar câncer em um indivíduo em necessi- dade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende adminis- trar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um com- posto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 30, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
34. Método de inibir um receptor de adenosina de subtipo A2A, A2B ou A3 em uma célula, caracterizado pelo fato de que compre- ende administrar um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 30, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, à célula.
35. Método, de acordo com a reivindicação 34, caracteriza- do pelo fato de que o receptor de adenosina é de subtipo A2A.
36. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 30, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que se destina à fabrica- ção de um medicamento para tratamento de uma doença mediada por uma via de sinalização de adenosina.
37. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 30, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
BR112021013936-2A 2019-01-18 2020-01-17 Compostos heterocíclicos como antagonistas de adenosina BR112021013936A2 (pt)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962794537P 2019-01-18 2019-01-18
US62/794,537 2019-01-18
US201962796046P 2019-01-23 2019-01-23
US62/796,046 2019-01-23
PCT/US2020/014206 WO2020150674A1 (en) 2019-01-18 2020-01-17 Heterocyclic compounds as adenosine antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BR112021013936A2 true BR112021013936A2 (pt) 2021-09-21

Family

ID=71609717

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112021013936-2A BR112021013936A2 (pt) 2019-01-18 2020-01-17 Compostos heterocíclicos como antagonistas de adenosina

Country Status (13)

Country Link
US (2) US11306071B2 (pt)
EP (1) EP3911323A4 (pt)
JP (1) JP2022517419A (pt)
KR (1) KR20210116550A (pt)
CN (1) CN113924095A (pt)
AU (1) AU2020208644A1 (pt)
BR (1) BR112021013936A2 (pt)
CA (1) CA3126702A1 (pt)
CL (1) CL2021001884A1 (pt)
IL (1) IL284767A (pt)
MX (1) MX2021008650A (pt)
SG (1) SG11202107810WA (pt)
WO (1) WO2020150674A1 (pt)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3654978A4 (en) 2017-07-18 2021-03-31 Nuvation Bio Inc. HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS ADENOSIN ANTAGONISTS
US11254670B2 (en) 2019-01-18 2022-02-22 Nuvation Bio Inc. 1,8-naphthyridinone compounds and uses thereof
US20220259195A1 (en) * 2021-02-03 2022-08-18 Nuvation Bio Inc. Crystalline forms of a cyclin-dependent kinase inhibitor
WO2023201267A1 (en) 2022-04-13 2023-10-19 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy for treating trop-2 expressing cancers

Family Cites Families (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE47351E1 (en) 1999-06-22 2019-04-16 Gilead Sciences, Inc. 2-(N-pyrazolo)adenosines with application as adenosine A2A receptor agonists
WO2003030909A1 (en) 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
US6992087B2 (en) * 2001-11-21 2006-01-31 Pfizer Inc Substituted aryl 1,4-pyrazine derivatives
DK2476667T3 (da) * 2003-02-26 2014-09-15 Sugen Inc Aminoheteroaryl-forbindelser som proteinkinase-inhibitorer
US20060293339A1 (en) 2003-03-24 2006-12-28 Chakravarty Prasun K Biaryl substituted 6-membered heterocycles as sodium channel blockers
CA2543644A1 (en) 2003-10-27 2005-05-06 Astellas Pharma Inc. Pyrazine derivatives and pharmaceutical use thereof
AU2004289638B2 (en) 2003-11-04 2009-10-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted naphthyridinone derivatives
EP1716722B1 (en) 2003-11-27 2008-04-23 Yul Anderson Vsr surround tube headphone
CN1938296A (zh) * 2004-04-01 2007-03-28 安斯泰来制药有限公司 作为腺苷拮抗剂的吡嗪衍生物及其制药用途
ES2270715B1 (es) 2005-07-29 2008-04-01 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de pirazina.
GB0800741D0 (en) 2008-01-16 2008-02-20 Univ Greenwich Cyclic triazo and diazo sodium channel blockers
CN101970418B (zh) 2008-02-01 2013-07-03 阿基宁医药品公司 吡嗪衍生物及其作为蛋白激酶抑制剂的用途
EP2276767B1 (en) 2008-03-31 2014-05-07 Genentech, Inc. Benzopyran and benzoxepin pi3k inhibitor compounds and methods of use
US20110288090A1 (en) 2009-02-02 2011-11-24 Armstrong Donna J Inhibitors of AKT Activity
TW201102065A (en) 2009-05-29 2011-01-16 Astrazeneca Ab Heterocyclic urea derivatives and methods of use thereof
DK2531492T3 (en) 2010-02-05 2016-07-04 Heptares Therapeutics Ltd 1,2,4-triazin-4-amine derivatives
HUE031710T2 (en) 2010-07-14 2017-07-28 Novartis Ag IP receptor agonist heterocyclic compounds
EP2718978B1 (en) 2011-06-09 2018-05-16 Novaled GmbH Organic electronic device
WO2013105057A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Novartis Ag Fused pyrroles as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
US9266891B2 (en) 2012-11-16 2016-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-A]pyrazines that are BRD4 inhibitors
AU2014249192B2 (en) 2013-03-11 2017-12-21 The Regents Of The University Of Michigan BET bromodomain inhibitors and therapeutic methods using the same
WO2014145485A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Map kinase modulators and uses thereof
WO2015002754A2 (en) 2013-06-21 2015-01-08 Zenith Epigenetics Corp. Novel bicyclic bromodomain inhibitors
CN104341386A (zh) 2013-07-23 2015-02-11 中国科学院上海药物研究所 一类芳基杂环小分子化合物、其衍生物及其制备方法和用途
WO2015017335A1 (en) 2013-07-30 2015-02-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Azaindole compounds as modulators of rorc
CN106029076B (zh) 2013-11-18 2019-06-07 福马疗法公司 作为bet溴域抑制剂的苯并哌嗪组合物
BR112016011024B1 (pt) 2013-11-18 2020-09-01 Forma Therapeutics, Inc Composto, composição farmacêutica, e, usos dos mesmos
WO2015131005A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 The Regents Of The University Of Michigan 9h-pyrimido[4,5-b]indoles and related analogs as bet bromodomain inhibitors
DK3674302T3 (da) 2014-04-23 2023-04-03 Incyte Holdings Corp 1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7(6h)-oner og pyrazolo[3,4-c]pyridin-7(6h)-oner som inhibitorer af bet-proteiner
WO2016044782A1 (en) 2014-09-19 2016-03-24 Forma Therapeutics, Inc. Phenyl quinolinone derivatives as mutant-isocitrate dehydrogenase inhibitors
KR20170083136A (ko) 2014-11-18 2017-07-17 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 A2a 길항제 특성을 갖는 아미노피라진 화합물
EP3230277B1 (en) 2014-12-11 2019-09-18 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted heterocycles as bromodomain inhibitors
EP3262045A1 (en) 2015-02-27 2018-01-03 The Regents of The University of Michigan 9h-pyrimido [4,5-b]indoles as bet bromodomain inhibitors
AU2016279965A1 (en) 2015-06-16 2018-02-08 Orion Corporation Spiro[cyclobutane-1,3'-indolin]-2'-one derivatives as bromodomain inhibitors
SI3334431T1 (sl) 2015-08-11 2020-01-31 Novartis Ag 5-bromo-2,6-di-(1h-pirazol-l-il)pyrimidin-4-amin za uporabo v zdravljenju raka
BR112018005497A2 (pt) 2015-09-21 2018-10-09 Plexxikon Inc compostos heterocíclicos e usos dos mesmos
US10370356B2 (en) 2015-09-22 2019-08-06 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Pyridinone dicarboxamide for use as bromodomain inhibitors
AU2016379425B2 (en) 2015-12-24 2021-11-11 Corvus Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cancer
MX2019000200A (es) 2016-07-01 2019-09-26 G1 Therapeutics Inc Agentes antiproliferativos basados en pirimidina.
WO2018005865A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 G1 Therapeutics, Inc. Synthesis of n-(heteroaryl)-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-2-amines
WO2018005533A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 G1 Therapeutics, Inc. Antiproliferative pyrimidine-based compounds
GB201612092D0 (en) 2016-07-12 2016-08-24 Almac Discovery Ltd Pharmaceutical compounds
WO2018081863A1 (en) 2016-11-04 2018-05-11 University Of Wollongong 6-SUBSTITUTED DERIVATIVES OF HEXAMETHYLENE AMILORIDE AS INHIBITORS OF uPA AND USES THEREOF
PL3570844T3 (pl) 2017-01-20 2024-02-26 Arcus Biosciences, Inc. Azolopirymidyna do leczenia zaburzeń związanych z nowotworami
TWI801372B (zh) 2017-03-30 2023-05-11 比利時商艾特歐斯比利時有限公司 作為a2a抑制劑的硫胺甲酸酯衍生物以及用於癌症治療的方法
HUE059990T2 (hu) 2017-03-30 2023-01-28 iTeos Belgium SA 2-Oxo-tiazol-származékok A2A inhibitorként és a rákos megbetegedések kezelésében alkalmazható vegyületekként
CN107221611B (zh) 2017-06-15 2019-02-05 江西冠能光电材料有限公司 一种稳定易加工有机半导体材料及其有机发光器件应用
BR112019027446A2 (pt) 2017-06-30 2020-07-07 Ryvu Therapeutics S.A. moduladores do receptor de adenosina a2a
EP3654978A4 (en) 2017-07-18 2021-03-31 Nuvation Bio Inc. HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS ADENOSIN ANTAGONISTS
JP2020527593A (ja) 2017-07-18 2020-09-10 ニューベイション・バイオ・インコーポレイテッドＮｕｖａｔｉｏｎ Ｂｉｏ Ｉｎｃ． １，８−ナフチリジノン化合物およびその使用
JP2021502342A (ja) 2017-11-06 2021-01-28 コーバス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 癌処置のためのアデノシン経路阻害剤
WO2019096322A1 (zh) 2017-11-20 2019-05-23 上海医药集团股份有限公司 一种吡唑酮并嘧啶类化合物、其制备方法及应用
US11498923B2 (en) 2017-12-13 2022-11-15 Merck Sharp & Dohme Llc Substituted imidazo[1,2-c]quinazolines as A2A antagonists
SG11202005793SA (en) 2017-12-20 2020-07-29 Betta Pharmaceuticals Co Ltd Compound functioning as bromodomain protein inhibitor, and composition
WO2019134539A1 (zh) 2018-01-05 2019-07-11 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 二氢吡唑酮并嘧啶类化合物及其制备方法和用途
WO2019141131A1 (zh) 2018-01-16 2019-07-25 中国科学院上海药物研究所 溴结构域抑制剂化合物及其用途
KR20200115583A (ko) 2018-01-29 2020-10-07 베타 파마, 인크. Cdk4 및 cdk6 억제제로서의 2h-인다졸 유도체 및 그의 치료 용도
JP2021512959A (ja) 2018-02-06 2021-05-20 江▲蘇▼恒瑞医▲薬▼股▲フン▼有限公司Ｊｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン誘導体、その製造法、およびその医薬用途
JP2021512962A (ja) 2018-02-13 2021-05-20 アイオバンス バイオセラピューティクス，インコーポレイテッド アデノシンａ２ａ受容体アンタゴニストによる腫瘍浸潤性リンパ球（ｔｉｌ）の拡大培養並びにｔｉｌ及びアデノシンａ２ａ受容体アンタゴニストの治療的組み合わせ
WO2019158070A1 (zh) 2018-02-15 2019-08-22 杭州阿诺生物医药科技有限公司 A2a和/或a2b受体拮抗剂
US11479555B2 (en) 2018-02-23 2022-10-25 Newave Pharmaceutical Inc. Substituted 1,2-dihydro-3H-pyrazolo[3,4-D]pyrimidin-3-ones as inhibitors of WEE-1 kinase
CA3092470A1 (en) 2018-02-27 2019-09-06 Incyte Corporation Imidazopyrimidines and triazolopyrimidines as a2a / a2b inhibitors
AU2019227823A1 (en) 2018-02-28 2020-08-06 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate WEE1 kinase inhibitors and methods of treating cancer using the same
SG11202006906XA (en) 2018-03-09 2020-09-29 Recurium Ip Holdings Llc Substituted 1,2-dihydro-3h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-ones
US11220510B2 (en) 2018-04-09 2022-01-11 Incyte Corporation Pyrrole tricyclic compounds as A2A / A2B inhibitors
CN112055709A (zh) 2018-08-17 2020-12-08 迪哲(江苏)医药股份有限公司 吡嗪化合物和其用途
TWI820209B (zh) 2018-09-12 2023-11-01 大陸商迪哲（江蘇）醫藥股份有限公司 ***并－嘧啶化合物及其用途
US20220119367A1 (en) 2019-01-18 2022-04-21 Nuvation Bio Inc. Heterocyclic compounds as adenosine antagonists
WO2020150675A1 (en) 2019-01-18 2020-07-23 Nuvation Bio Inc. Compounds and uses thereof
US11254670B2 (en) 2019-01-18 2022-02-22 Nuvation Bio Inc. 1,8-naphthyridinone compounds and uses thereof
WO2021146629A1 (en) 2020-01-17 2021-07-22 Nuvation Bio Inc. Heterocyclic compounds as adenosine antagonists
WO2021146631A1 (en) 2020-01-17 2021-07-22 Nuvation Bio Inc. Heterocyclic compounds as adenosine antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
CA3126702A1 (en) 2020-07-23
JP2022517419A (ja) 2022-03-08
IL284767A (en) 2021-08-31
US11306071B2 (en) 2022-04-19
SG11202107810WA (en) 2021-08-30
WO2020150674A1 (en) 2020-07-23
CL2021001884A1 (es) 2022-03-04
AU2020208644A1 (en) 2021-08-26
MX2021008650A (es) 2021-11-03
US20200231570A1 (en) 2020-07-23
EP3911323A4 (en) 2022-11-16
CN113924095A (zh) 2022-01-11
KR20210116550A (ko) 2021-09-27
EP3911323A1 (en) 2021-11-24
US20220298142A1 (en) 2022-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BR112021013936A2 (pt) Compostos heterocíclicos como antagonistas de adenosina
US20190023666A1 (en) Heterocyclic compounds as adenosine antagonists
US10793561B2 (en) 1,8-naphthyridinone compounds and uses thereof
US20220169648A1 (en) 1,8-naphthyridinone compounds and uses thereof
AU2020207952A1 (en) Heterocyclic compounds as adenosine antagonists
EP3911322A1 (en) Compounds and uses thereof
EP3952876A1 (en) Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2021146631A1 (en) Heterocyclic compounds as adenosine antagonists
WO2021146629A1 (en) Heterocyclic compounds as adenosine antagonists
WO2017019757A1 (en) Tgf beta receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
B11A Dismissal acc. art.33 of ipl - examination not requested within 36 months of filing
B11Y Definitive dismissal - extension of time limit for request of examination expired [chapter 11.1.1 patent gazette]