BR112021007362A2 - inibidores da replicação do vírus da imunodeficiência humana - Google Patents

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Eric P. Gillis
Kyle E. Parcella
Manoj Patel
Kevin M. Peese
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Abstract

INIBIDORES DA REPLICACAÇÃO DO VÍRUS DA IMUNODEFICIÊNCIA HUMANA. A presente invenção refere-se a compostos de fórmula I, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e composições e métodos para tratar a infecção pelo vírus da imunodeficiência huma na (HIV).

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDO- RES DA REPLICAÇÃO DO VÍRUS DA IMUNODEFICIÊNCIA HU- MANA".
CAMPO DA INVENÇÃO
[0001] A invenção se refere a compostos, composições e métodos para o tratamento da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). Mais especificamente, a invenção provê novos inibidores de cap- sídeo, composições farmacêuticas contendo os referidos compostos, e métodos para usar esses compostos no tratamento da infecção por HIV. A invenção também se refere a métodos para preparar os compostos descritos aqui abaixo. Antecedentes da invenção
[0002] A síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) é o resul- tado da infecção por HIV. HIV continua a ser um grave problema de saúde pública global. Em 2015, uma estimativa de 36,7 milhões de pes- soas vivendo com HIV (incluindo 1,8 milhões de crianças) - uma preva- lência global de HIV de 0,8%. A vasta maioria deste número vive em países de baixa ou média renda. No mesmo ano, 1,1 milhões de pes- soas morreram de doenças relacionadas a AIDS.
[0003] A terapia atual para indivíduos infectados por HIV consiste em uma combinação de agentes antirretrovirais aprovados. Quase qua- tro dúzias de fármacos estão atualmente aprovados para a infecção por HIV, seja como agentes únicos, combinações de doses fixas ou regimes de comprimido único; os últimos dois contendo 2-4 agentes aprovados. Esses agentes pertencem a um número de classes diferentes, direcio- nando tanto uma enzima viral quanto a função de uma proteína viral durante o ciclo de replicação do vírus. Sendo assim, os agentes são classificados tanto como inibidores de transcriptase reversa de nucleo- tídeos (NRTIs), inibidores de transcriptase reversa de não nucleotídeos (NNRTIs), inibidores de protease (Pls), inibidores da transferência de filamento de integrase (INSTIs), ou inibidores de entrada (um, maravi- roc, direciona a proteína CCR5 hospedeira, enquanto o outro, enfuvir- tida, é um peptídeo que direciona a região gp41 da proteína gp 160 viral). Além disso, um melhorador farmacocinético (cobicistat ou ritonavir) pode ser usado em combinações com agentes antirretrovirais (ARVs) que necessitam de reforço.
[0004] Apesar do armamentário de agentes e combinações de fár- macos, ainda permanece uma necessidade médica por novos agentes antirretrovirais. A alta heterogeneidade viral, toxicidade associada aos fármacos, problemas de tolerabilidade e baixa aderência podem levar ao insucesso do tratamento e pode resultar na seleção de vírus com mutações que conferem resistência a um ou mais agentes antirretrovi- rais ou ainda múltiplos fármacos a partir de uma classe inteira (Beyrer, C., Pozniak A. HIV drug resistance - an emerging threat to epidemic control. N. Engl. J. Med. 2017, 377, 1605-1607; Gupta, R. K., Gregson J., et al. HIV-1 drug resistance before initiation or re-initiation of first-line antiretroviral therapy in low-income and middle-income countries: a sys- tematic review and meta-regression analysis. Lancet Infect. Dis. 2017, 18, 346-355; Zazzi, M., Hu, H., Prosperi, M. The global burden of HIV-1 drug resistance in the past 20 years. PeerJ. 2018, DOI 10.7717/pe- erj. 4848). Como um resultado, são necessários novos fármacos que são mais fáceis de tomar, possuem alta barreira genética ao desenvolvi- mento de resistência e têm segurança melhorada sobre os agentes atu- ais. Deste modo de escolhas, novos mecanismos de ação (MOAs) que podem ser usados como parte da terapia antirretroviral preferida (ART) podem ainda ter um papel importante para desempenhar uma vez que eles devem ser eficazes contra vírus resistentes a agentes atuais.
[0005] Certos compostos potencialmente terapêuticos foram agora descritos na técnica e são apresentados em Blair, Wade S. et.al. Anti- microbial Agents and Chemotherapy (2009), 53(12), 5080-5087, Blair,
Wade S. et al. PLoS Pathogens (2010), 6(12), e1001220, Thenin-Houssier, Suzie; Valente, Susana T. Current HIV Research, 2016, 14, 270-282, e pedidos de patente PCT com os números a seguir: WO 2012065062, WO 2013006738, WO 2013006792, WO 2014110296, WO 2014110297, WO 2014110298, WO 2014134566, WO 2015130964, WO2015130966, WO 2016033243, WO2018035359, WO2018203235, WO 2019161017 e WO
2019161280.
[0006] O que é agora necessário na técnica são compostos adicio- nais que sejam novos e úteis no tratamento de HIV. Adicionalmente, estes compostos devem proporcionar vantagens para usos farmacêuti- cos, por exemplo, com relação a um ou mais dos seus mecanismos de ação, ligação, eficácia de inibição, seletividade alvo, solubilidade, perfis de segurança, biodisponibilidade ou frequência reduzida de dosagem. Também são necessárias novas formulações e métodos de tratamento que utilizam estes compostos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0007] Em resumo, em um aspecto, a presente invenção divulga um composto de fórmula |, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: G! F. F
TR N O q "ço es. ? Rê TER Fórmula | em que:
[0008] G1 é fenila substituída uma vez com -N(CH3)S(02)CH3, - S(02)C(CH3)3, -CHF2, -CF3, -OCHF2, -OCF3, ou -C(CH3)20H, com a condição de que quando G1 é -CHF2 ou CF3, G1 não está na posição para ou G1 é um dos seguintes: Gs O Gi GG & x (ex ; G e CHs G? Gt e e .”
AN E RE O “O es Pe ..
ZN cr N eis RN 3
CH
[0009] G? e G? são independentemente selecionados a partir de e H ou -CHs;
[0010] Gº é H, -CH3 ou -OCHs;
[0011] G* é -CH3 ou -OCHs;
[0012] G* é -CH3 ou CH2CHs;
[0013] — G6éH, -CH3ouCH-CHs;
[0014] G' é etila, isopropila, terc-butila, -CHF2 ou -CF3;
[0015] Gº é H, metila, etila, -CHF2, -CF3, -OCH3 ou -OCH2CHs3;
[0016] Gº é etila, isopropila, ciclopropila, -CH2OH, -OCHs;
[0017] G"º é etila, isopropila, ciclopropila, terc-butila, -CHF2 ou -CF3;
[0018] — G”é metila, -OCH3, -CHF2, -CF3, -S(O2)CHs;
[0019] GG"? é F, -CH3, -CHF>2, -CF3, -OCH3, -S(O2)CHs;
[0020] GG? é Ci-Caalquila, C1-Cecicloalquila, -CH2O(C1-Ciaalquila);
[0021] G!* é H, Ci-Caalquila, -CHF2, -CF3, -O(C1-Ciaalquila);
[0022] — G'SéH,F,-CH3 ou OCHs;
[0023] — RºéH,F,CI,-CH3 ou -OCHs;
[0024] Rº é H ou C1-Caalquila em que C1-Cialquila é opcionalmente substituída com 1-3 flúors;
[0025] Rº é C1-Ce6 alquila ou C3-Ce cicloalquila;
[0026] W é selecionado a partir de: N. HC DE TE E E Es O” H x F H" F ne 4 FA, e, FF FF CH cHs CH;z E fs Fr. E E E o” F r F F <Í
[0027] onde R$ é metila opcionalmente substituída com 1 a 3 flúors.
[0028] Em um outro aspecto, a presente invenção divulga uma com- posição compreendendo um composto de fórmula | ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo.
[0029] Em um outro aspecto, a presente invenção divulga um mé- todo de tratamento de uma infecção por HIV compreendendo adminis- trar uma composição compreendendo um composto de fórmula | ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um paciente.
[0030] Em um outro aspecto, a presente invenção divulga um com- posto de fórmula | ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso em terapia.
[0031] Em um outro aspecto, a presente invenção divulga um com- posto de fórmula | ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de infecção por HIV.
[0032] Em um outro aspecto, a presente invenção divulga o uso de um composto de fórmula | ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para o tratamento de infec- ção por HIV.
[0033] DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0034] Em uma modalidade, a presente invenção divulga um com- posto de fórmula |l ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
- F. F
N | N “O a We NA nR o PA 3 HN ? R TS-R5
O Fórmula || em que todas as variáveis têm os mesmos significados conforme defi- nido para a fórmula |.
[0035] Em uma modalidade, a presente invenção divulga um com- posto de fórmula | ou fórmula Il, ou um sal do mesmo, em que W é
F DN
F ALF HEsÇ "AH :
[0036] Em uma outra modalidade, a presente invenção divulga um composto de fórmula | ou fórmula Il, ou um sal do mesmo, em que W é
F F DN F AF
HÁ FF 3
[0037] Em uma outra modalidade, a presente invenção divulga um composto de fórmula | ou fórmula Il, ou um sal do mesmo, em que W é um dos seguintes: HsG
Õ CS INS ENA RA OA 7X” HãC F HsC < CH; F A FF FF CHs CH; CHs Rh NO h NOS hj NOS IN INT NO NÃ =x = =N =N =N
FA F F F .
[0038] Em uma modalidade, a presente invenção divulga um com- posto de fórmula | ou fórmula Il, ou um sal do mesmo, em que R? é CI;
Rº é -CH3, -CH2CHF>2, -CH2CF3; e Rº é metila ou ciclopropila. Em uma outra modalidade, a presente invenção divulga um composto de fórmula | ou fórmula Il, ou um sal do mesmo, em que Rº é -CH3; Rº é -CHsz, - CH2CHF2, -CH2C0F3; e Rº é metila ou ciclopropila. Em uma outra moda- lidade, a presente invenção divulga um composto de fórmula | ou fór- mula Il, ou um sal do mesmo, em que R? é CI; Rº é -CH3, e Rº é metila.
[0039] Em uma modalidade, a presente invenção divulga um com- posto de fórmula | ou fórmula Il, ou um sal do mesmo, em que G' é um dos seguintes: cu RA fe e
Õ VT XT Or
[0040] Em uma outra modalidade, a presente invenção divulga um composto de fórmula | ou fórmula Il, ou um sal do mesmo, em que G' é um dos seguintes: o 8 2 3 Ee Po ZN Pa RR N
[0041] Em uma outra modalidade, a presente invenção divulga um composto de fórmula | ou fórmula Il, ou um sal do mesmo, em que G' é o seguinte: Gê 2
A
[0042] Em uma outra modalidade, a presente invenção divulga um composto de fórmula | ou fórmula Il, ou um sal do mesmo, em que G' é um dos seguintes:
Gi Am dh GA ON GP NÔN NÓ N é x
SRS ERNESTO
[0043] Em uma outra modalidade, a presente invenção divulga um composto de fórmula | ou fórmula Il, em que G* é um dos seguintes: 3 Go CG G a & EC O ne SN | | CH; GAS dor ON A s G GG CH, G XY : L Hs
[0044] Em uma outra modalidade, a presente invenção divulga um composto de fórmula | ou fórmula Il, ou um sal do mesmo, em que G' é um dos seguintes: RF F Fr F
CV COS CE O RN E DA RN
[0045] Em uma outra modalidade, a presente invenção divulga um composto de fórmula | ou fórmula Il, ou um sal do mesmo, em que G' é um dos seguintes:
OH N CH. N CH. N CH. NÓ N We 3 2 3 SS 3 ne * Vo IR 3 3 HC NL CHag —Hs;CL NI CH SS [= o | x S T el SAN “eo 2 O FODE à F HC S Nos F O CHs CH. Ho o CH, os q úó A À JN DS ) à N WN o
[0046] Em uma outra modalidade, a presente invenção divulga um composto de fórmula | ou fórmula Il, ou um sal do mesmo, em que G' é um dos seguintes:
HC CHs Hs O PD Po f * NA NA N * ( N HAN po No AZ Y ne Ss Hegel 2N Ho CHs Re SH Re ZAN (o NA NO HS NX DP | ' o 'CHs Y E meet, E E Da HC. Ff en PENA es HS Xe, ANS eHs F 1 1 ] 1 1 N RN WN TN WN Ah o F F CHs N CH NQ CH: Os, Ok ECO oH OE F psd 2N F CHs e F CH; NS NS NESS AN CH nK N CH; He Ss He Ss Ss ne x À CX BN e AN He 2 AN No pç CHa Í :
[0047] Em uma outra modalidade, a presente invenção divulga um composto de fórmula | ou fórmula Il, ou um sal do mesmo, em que G' é um dos seguintes: ef FO CH — CH CHs CHs CHs CH OLUN CH: No NO F A HãC 7 4 7 2 CH. CI ES“ Wu x O" f L CH; HC. CH. HC. Ns A AA AN es NO O K PD 5
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[0048] Em uma outra modalidade, a presente invenção divulga um composto de fórmula | ou fórmula Il, ou um sal do mesmo, em que G' é um dos seguintes: cn Ho CHs bs cHs EM Mx ns (MÓ CR ÓR Y neo HO A RA SN ÇA HC. H3C,, Co CH E: 7 À n e ne NON nO" NON nº N en, & e He Nom So Lens Dá RJ HC. . FS E. x PDA ee NE NE AS OS
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CH; Hex CH; CH; CH; No CH; N. N CH: ON CH: N. N. OO O OO O mm Ss Ss nes Ss S Di He Fe + o “hos ANO F 2 o ET HC. nã e ON A ss RO o “ XxX > — — — CH q à AUS | CH: LF | 3 sl A o o E 7v É OE ã F CH; fofo] CH; Pr F F.
[0049] Em uma outra modalidade, a presente invenção divulga um composto de fórmula | ou fórmula Il, ou um sal do mesmo, em que G' contém um átomo de flúor.
[0050] Em uma outra modalidade, a presente invenção divulga um composto de fórmula | ou fórmula Il, ou um sal do mesmo, em que G' é Gu | WACF3
ZN
[0051] Em uma outra modalidade, a presente invenção divulga um composto de fórmula | ou fórmula Il, ou um sal do mesmo, em que G' é: Gu | wW CHF?
ZN
[0052] Em uma outra modalidade, a presente invenção divulga um composto de fórmula | ou fórmula Il, ou um sal do mesmo, em que G' é: wW CF | 2N
[0053] Em uma outra modalidade, a presente invenção divulga um composto de fórmula | ou fórmula Il, ou um sal do mesmo, G' é:
CHF | 2N
[0054] Em uma outra modalidade, a presente invenção divulga um composto de fórmula | ou fórmula Il, ou um sal do mesmo, em que G' é:
DAVA so
[0055] Em uma outra modalidade, a presente invenção divulga um composto de fórmula | ou fórmula Il, ou um sal do mesmo, em que G' é: LA erro e
[0056] Em uma outra modalidade, a presente invenção divulga um composto de fórmula | ou fórmula Il, ou um sal do mesmo, em que G' é: FzC. fe
PY so
[0057] Em uma outra modalidade, a presente invenção divulga um composto de fórmula | ou fórmula Il, ou um sal do mesmo, em que G' é: F2HC. e fYT NA.
[0058] Em uma outra modalidade, a presente invenção divulga um composto de fórmula |, ou um sal do mesmo, selecionado a partir do grupo consistindo em: Ff RF F NaN NaN N ZN Er ÔÕ EA Aa NS NS 2 n N O N O v O W NH AM W.NH Ra W. NH | x ". x N. XY No o < o o % o o < o A, Hid=o À, Hyé=o n Hv$so Rs : Rs Roe sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
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[0064] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0065] Em uma outra modalidade, a presente invenção divulga um composto ou sal selecionado a partir do grupo consistindo em: e CHa SS F | 2N | Ar CH3 As FAAP FP A, FCF A FF F Qd F | 4 não Ex NO Ex nO Quo DENT ANAN, Q AX ÁS o x. o É MW o o He o kk A o F & Héo FÁ & Hvéo FA & Ao F CH F CHa F CHa * Ca N o RH. Ok S O te O Oo O” 2 À 2 N 2 NS N | | & Ao 15 AS 1h AA [ NH Os CH. <q Nº Fra AZ N N NH Fra do AN F— Hy-$=o 2 E F— pr-É-o Ff o Ca mo a Se F 9 CHa
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[0068] Em uma outra modalidade, a presente invenção divulga um composto ou sal selecionado a partir do grupo consistindo em: CE men Me e 28 NS 2º
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[0069] Em uma outra modalidade, a presente invenção divulga um composto ou sal selecionado a partir do grupo consistindo em:
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[0072] Em uma outra modalidade, a presente invenção divulga um composto de fórmula Il, ou um sal do mesmo, selecionado a partir do grupo consistindo em: RF Ff F x PA Ar Na N NaN NON F. F S o F. F À N É n NS F 1 | ns ão A e ns OX o. DL IO AN, NO A NS LA LN H HW o fo H a o MILAN, HH eN O à <o E & não FA na HNéão FÃ n, Hi 8so Rs Rs Rs e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0073] Em uma outra modalidade, a presente invenção divulga um composto ou sal selecionado a partir do grupo de: es Ff F
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[0074] Em uma outra modalidade, a presente invenção divulga um composto de fórmula Il, ou um sal do mesmo, selecionado a partir do grupo consistindo em:
es ef F F. F FAAP ZA F. F É Tx WO NH À Sã W,ONH À SR W. e À S& Rs ão dh mão ds mão e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0075] Em uma outra modalidade, a presente invenção divulga um composto de fórmula |, ou um sal do mesmo, selecionado a partir do grupo consistindo em: FF ef F NaN NaN NZN F. F FRA PF F. F
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[0076] Os sais de compostos de fórmula | e fórmula Il são farma- ceuticamente aceitáveis. Os referidos sais podem ser sais de adição de ácido ou sais de adição de base. Para uma revisão de sais farmaceuti- camente aceitáveis adequados, vide Berge et al, J. Pharm, Sci., 66, 1- 19, 1977. Em uma modalidade, os sais de adição de ácido são selecio- nados a partir do cloridrato, bromidrato, iodidrato, sulfato, bissulfato, ni- trato, fosfato, hidrogeno fosfato, acetato, benzoato, succinato, sacarato, fumarato, maleato, lactato, citrato, tartarato, gliconato, camsilato, meta- nossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato e pamoato. Em uma modalidade, os sais de adição de base incluem sais de metal (tais como sódio, potássio, alumínio, cálcio, magnésio e zinco) e sais de amônio (tais como sais de isopropilamina, dietilamina,
dietanolamina). Outros sais (tais como trifluoroacetatos, oxalatos e sais de colina) podem ser usados na fabricação de compostos de fórmula | e fórmula |l e seus sais farmaceuticamente aceitáveis e são incluídos dentro do escopo da invenção. Todas as formas estequiométricas e não estequiométricas possíveis dos sais de compostos de fórmula | e fór- mula |l estão incluídos dentro do escopo da invenção. Os sais de adição de ácido e base podem ser preparados pelo químico versado, através do tratamento de um composto de fórmula | e fórmula Il com o ácido ou base apropriados em um solvente adequado, seguido por cristalização e filtração.
[0077] Alguns dos compostos da invenção existem em formas este- reoisoméricas. A invenção inclui todas as formas estereoisoméricas dos compostos incluindo enantiômeros e diastereômeros incluindo atropisô- meros. O termo homoquiral é usado como descritor, por convenção aceita, para descrever uma estrutura que é um único estereoisômero. À estereoquímica absoluta não foi determinada em todos os casos. Sendo assim, o composto é desenhado no centro quiral como não específico mas marcado como homoquiral e nos procedimentos ele é identificado por suas propriedades tais como por exemplo primeira eluição de uma coluna normal ou quiral pelas convenções de químicos. Deve ser obser- vado que os procedimentos experimentais providos ensinam como fazer o composto exato mesmo se não desenhado com a configuração abso- luta. Métodos de preparação e separação de estereoisômeros são co- nhecidos na técnica. A invenção inclui todas as formas tautoméricas dos compostos. A invenção inclui atropisômeros e isômeros rotacionais.
[0078] Para os compostos de fórmula | e fórmula Il, o escopo de qualquer caso de um substituinte variável pode ser usado independen- temente com o escopo de qualquer outro caso de um substituinte variá- vel. Deste modo, a invenção inclui combinações das diferentes modali- dades. Em alguns exemplos, os atropisômeros podem ser observados e se compreende que esses se convertem em ritmos lentos ou rápidos ou mesmo não dependendo totalmente das condições para manuseio do composto. Estas são referidas como misturas de atropisômeros onde eles se interconvertem em temperaturas ambientes ou como atropisô- mero 1 e atropisômero 2 onde eles foram isolados. Uma vez que os compostos são identificados pelas suas propriedades em vez da desig- nação estrutural exata a partir de uma estrutura cristalina, compreende- se na técnica não especificada, os atropisômeros são cobertos e inferi- dos a serem cobertos pela estrutura química.
[0079] No método desta invenção, as formas preferidas de adminis- tração são oral e através de injeção para liberação de forma subcutâà- nea. Deste modo, as composições farmacêuticas preferidas incluem composição adequada para administração oral (por exemplo comprimi- dos) e formulações adequadas para injeção incluindo injeção intramus- cular.
[0080] Acredita-se que os compostos e sais desta invenção têm o seu alvo biológico o capsídeo de HIV e assim o seu mecanismo de ação é modificar de uma ou mais formas a função do capsídeo de HIV.
[0081] Os compostos da presente invenção e seus sais, solvatos ou outros derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, podem ser empregados sozinhos ou em combinação com outros agentes tera- pêuticos. Os compostos e sais da presente invenção e quaisquer outros agente(s) farmaceuticamente ativo(s) podem ser administrados em con- junto ou separados e, quando administrados separadamente, a admi- nistração pode ocorrer de forma simultânea ou sequêncial, em qualquer ordem. As quantidades dos compostos e sais da presente invenção e os outros agente(s) farmaceuticamente ativo(s) e os cronogramas rela- tivos de administração serão selecionados de modo a alcançar o efeito terapêutico combinado desejado. A administração em combinação de um composto da presente invenção e sais, solvatos, ou outros derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos com outros agentes de tra- tamento pode ser em combinação pela administração concomitante em: (1) uma composição farmacêutica unitária incluindo múltiplos compos- tos; ou (2) composições farmacêuticas separadas cada incluindo um dos compostos. Alternativamente, a combinação pode ser administrada separadamente em uma maneira sequêncial em que um agente de tra- tamento seja administrado primeiro e o outro segundo ou vice-versa, e os diferentes agentes poderiam ser administrados em diferentes crono- gramas, caso apropriado. A referida administração sequêncial pode ser próxima no tempo ou remota no tempo. As quantidades do(s) com- posto(s) de fórmulas | ou Il, ou sais dos mesmos e os outros agente(s) farmaceuticamente ativo(s) e os cronogramas relativos de administra- ção serão selecionados de modo a alcançar o efeito terapêutico combi- nado desejado.
[0082] Deste modo, os compostos e sais da presente invenção po- dem ser usados em combinação com um ou mais agentes úteis na pre- venção ou tratamento de HIV.
[0083] Em um outro aspecto, a presente invenção divulga um com- posto de fórmula | ou fórmula Il, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento da infecção por HIV em que o referido método ainda compreende a administração de pelo menos um outro agente usado para o tratamento de AIDS ou infecção por HIV selecio- nado a partir do grupo consistindo em inibidores de transcriptase re- versa de nucleosídeos, inibidores de transcriptase reversa de não nu- cleosídeos, inibidores da protease de HIV, inibidores da fusão de HIV, inibidores da ligação de HIV, inibidores de CCR5, inibidores de CXCRA, inibidores da formação ou maturação de HIV e inibidores de HIV inte- grase.
[0084] Em um outro aspecto, a presente invenção divulga um com- posto de fórmula | ou fórmula Il, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento da infecção por HIV em que o referido método ainda compreende a administração de pelo menos um outro agente selecionado a partir do grupo consistindo em Dolutegravir, lami- vudina, Fostemsavir, Cabotegravir, maraviroc, rilpiverina, Reyataz, Te- nofovir, Afenamida, EfDA, Doravirina e Preziata.
[0085] Em um outro aspecto, a presente invenção divulga um com- posto de fórmula | ou fórmula Il, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento da infecção por HIV em que o referido método ainda compreende a administração de pelo menos um outro agente selecionado a partir do grupo consistindo em Dolutegravir, lami- vudine, Fostemsavir e Cabotegravir.
EXEMPLOS Métodos de síntese geral: Procedimento geral D:
[0086] A um frasco equipado com uma vareta de agitação e colo- cado sob atmosfera de argônio foram adicionados Pd(OAc)2 (0,1 equiv), dicicloexil(2',6'-dimetóxi-[1,1'-bifenil]-2-il)'fosfano (0,2 equiv), fosfato de potássio tribásico (3 equiv), N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsul- fonamido)-1H-indazol-7-il)-4-0Xx0-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboro- lan-2-i1)-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS 4aR)- 3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclo- penta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (1 equiv, tipicamente 25-50 mg), e o haleto de arila/heteroarila apropriado (3 equiv). O frasco foi vedado com uma tampa com septo. Ao frasco foi adicionado THF:água (4:1) para render um volume de reação 0,05M em éster borônico. A mistura de reação foi desgaseificada com argônio, depois a mistura de reação foi agitada tanto em temperatura ambiente quanto 45ºC por 16 a 48 h me- diante resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada in vacuo e o resíduo resultante foi submetido à purificação por HPLC para render o produto indicado.
[0087] purificação por HPLC:
[0088] A purificação por HPLC foi realizada usando uma das condi- ções indicadas abaixo, opcionalmente seguida por uma segunda purifi- cação por HPLC usando uma diferente condição indicada abaixo. Com base nos dados de HPLC analítica obtidos na mistura de reação bruta, a condição de purificação foi otimizada para cada composto alvo ao mo- dificar a relação inicial de solvente A:solvente B, o tempo do gradiente, a relação do solvente final A:solvente B, e o tempo de espera na con- centração de solvente final A:solvente B.
[0089] Condição de HPLCA: Coluna: Zorbax Eclipse Plus C18, 21.2 x 100 mm; partículas de 5 um; Solvente A = 0,1% de ácido fórmico em 100% de água. Solvente B = Acetonitrila. Taxa de vazão = 40 mL/min. Comprimento de onda = 215 e 254 nm. ESI+ faixa: 150 a 1500 dalton.
[0090] Condição de HPLC B: Coluna: Sunfire prep C18 OBD, 30 x 100 mm, partículas de 5 um; Solvente A: água:MeCN 95:5 p/ 0,1% de TFA, Solvente B: MeCN:água 95:5 p/ 0,1% de TFA. Taxa de vazão = 42 mL/min. Comprimento de onda = 220 e 254 nm.
[0091] Condição de HPLCC: Coluna: Waters Xterra C18, 19 x 100 mm, partículas de 10 um; Solvente A = 0.1% NH.OH em 100% de água. Solvente B = Acetonitrila. Taxa de vazão = 40 mL/min. Comprimento de onda = 215 e 254 nm. ESI + faixa: 150 a 1500 dalton.
[0092] Métodos de análise LCMS gerais:
[0093] Método C de LCMS:
[0094] Coluna: Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 30 mm, partículas de 1,7 um; Solvente A = 0,1% de ácido fórmico em 100% de água. Solvente B = 0,1% de ácido fórmico em 100% de acetonitrila. Taxa de vazão = 0,8 mL/min. Início % de B = 5. Final % de B = 95. Tempo do gradiente = 1,6 min; depois uma espera de 0,25 min em 95% de B. Comprimento de onda = 215 nm.
[0095] Método F de LCMS:
[0096] Coluna: Acquity BEH C18, 2.1 x 30 mm, partículas de 1,7 um; Solvente A = 0,1% de ácido fórmico em 100% de água. Solvente B = 0,1% de ácido fórmico em 100% de acetonitrila. Taxa de vazão = 0,8 mL/min. Início % de B = 5. Final % de B = 95. Tempo de gradiente = 1,7 min, depois uma espera de 0,2 min em 95% de B. Comprimento de onda = 215 e 254 nm.
[0097] Preparação de 3-bromo-6-cloro-2-fluorobenzaldeído É cHo
[0098] A uma solução agitada de 1-bromo-4-cloro-2-fluorobenzeno (200 g; 0,955 mol; 1,0 equiv.) em THF anidro (2,0 L) foi adicionada uma solução de LDA in THF (2,0 M; 620 mL; 1,24 mol; 1,3 equiv.) em -50 ºC. A mistura de reação foi deixada aquecer até -20 “C e foi agitada por 1 h. A mistura foi resfriada até -50ºC e lentamente à mistura foi adicionada DMF (184,8 mL; 2,48 mol; 2,6 equiv.) mantendo uma temperatura de - 50ºC. A mistura foi deixada aquecer até 0ºC e foi agitada por 30-45 min na mesma temperatura (0ºC). A mistura foi temperada através da adi- ção lenta de água gelada (2,0 L). A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (2,0 L) e agitada por 15 min em temperatura ambiente. A camada orgânica foi separada e reservada; a camada aquosa foi ex- traída com acetato de etila (2 x 1.0 L). As camadas orgânicas combina- das foram lavadas com água (2 x 1.0 L); HCI 1,0 N (1,0 L) e depois 15% de solução de NaCl (2,0 L). A solução orgânica foi seca sobre Na2SO:; filtrada; e depois concentrada in vacuo. O sólido bruto resultante foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. Rendi- mento para o produto bruto: 210,0 g (93%).
[0099] Preparação de 3-bromo-6-cloro-2-fluorobenzonitrila
Í CON
[0100] A uma solução agitada de 3-bromo-6-cloro-2-fluorobenzal- deído (210,0 g; 0,89 mol; 1,0 equiv.) em água (2.1 L) em temperatura ambiente foi adicionado ácido hidroxilamina-O-sulfônico (175,15 g; 1,55 mol; 1,75 equiv.). A mistura de reação foi aquecida até 50ºC e agitada por 18 h). A mistura foi resfriada até temperatura ambiente e agitada por 1-1.5 h. Os sólidos foram isolados através de filtração e foram depois lavados com água. O sólido úmido foi seco sob vácuo em 50ºC por 12- h para render 3-bromo-6-cloro-2-fluorobenzaldeído; 190,0 g (91%).
[0101] Preparação de 7-bromo-4-cloro-1H-indazol-3-amina &
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[0102] A um frasco de fundo redondo de 3 L ajustado com um con- densador resfriado com água, um termômetro e um agitador mecânico foram adicionados 3-bromo-6-cloro-2-fluorobenzonitrila (100 g, 427 mmol) e etanol (500 mL). À solução foi adicionado hidrato de hidrazina (104 ml, 2133 mmol) em temperatura ambiente. A solução foi aquecida até 80ºC e foi mantida naquela temperatura por 1 h mediante a qual a mistura se tornou uma solução homogênea e a análise LCMS indicou que a reação estava completa. A solução foi deixada resfriar até 45ºC e depois água (1L) foi adicionada lentamente para produzir um ppt. branco como uma pasta espessa. Em seguida à adição, a mistura foi agitada por 30 minutos. Os sólidos foram isolados através de filtração. Os sóli- dos foram lavados com água (1L) e depois secos sob vácuo em 45ºC para render 7-bromo-4-cloro-1H-indazol-3-amina como um sólido la- ranja pálido, 103 g (98%). *H RMN (400MHz, DMSO-d6): à 12,21 (bs; 1H); 7,41 (d; J=7,8 Hz; 1H); 6,84 (d; J = 7,8 Hz; 1H); 5,34 (bs; 2H) pom.
[0103] Preparação de 7-bromo-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-amina
BB M - ca Nt
[0104] A uma solução de 3-bromo-6-cloro-2-fluorobenzonitrila (360,0 g; 1,55 mol; 1,0 equiv.) em etanol (1,08 L) foi adicionado sulfato de metilidrazina (1,11 kg; 7,73 mol; 5,0 equiv.) seguido pela adição de trietilamina (1,3 L; 9,3 mol; 6,0 equiv.) em 25-35 ºC. A mistura de reação foi aquecida até 110 ºC e mantida naquela temperatura por 15 h. A mis- tura foi resfriada até temperatura ambiente e à mistura foi adicionada água (3.0 L). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. Os sólidos foram isolados através de filtração e foram lavados com água. O sólido úmido foi seco sob vácuo em 50ºC por 12-15 horas. O material foi submetido à cromatografia em coluna de sílica gel (hexanos:EtOAc 90:10 > 60:40) para render 7-bromo-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3- amina como um sólido amarelo pálido, 185,0 g (46 %).
[0105] Preparação de 7-bromo-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-in- dazol-3-amina
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[0106] A uma solução agitada de 7-bromo-4-cloro-1H-indazol-3- amina (128,0 g; 0,52 mol; 1,0 equiv.) em THF seco (1,92 L) em 0ºC foi adicionado 'BuOK (76 g; 0,67 mol; 1,3 equiv.) em porções. A mistura de reação foi agitada por 10 min em 0ºC; depois à solução foi lentamente adicionado 2,2-difluoroetil trifluorometanossulfonato (122,5 g; 0,57 mol; 1,1 equiv.) em 0ºC. A mistura foi lentamente aquecida até a temperatura ambiente e depois foi agitada por 2 h. A mistura foi diluída com água gelada (3,0 L) e MTBE (2 x 1,5 L). A camada orgânica foi separada, lavada com água (2 x 1.2 L), seca sobre Na>2S0O:;, filtrada, e depois con- centrada in vacuo. O material bruto resultante foi submetido à cromato- grafia em sílica gel (hexanos:EtOAc 95:5>90:10). As frações contendo o produto contaminadas com o regioisômero indesejado foram concen- tradas e depois trituradas com DCM (5 mL/g) para render o produto puro desejado que foi depois combinado com frações do material puro. Este processo — rendeu — 7-bromo-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3- amina como um sólido amarelo claro, 110 g (68%). *H RMN (DMSO-ds, 500 MHz) 5 7,55 (d; 1H; J=7,9 Hz); 6,96 (d; 1H; J=7,9 Hz); 6,1-6,5 (m; 1H); 5,62 (s; 2H); 4,94 (dt; 2H; J=3,8; 14,1 Hz).
[0107] Preparação de 7-bromo-4-cloro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-in- dazol-3-amina
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[0108] A uma solução agitada de 7-bromo-4-cloro-1H-indazol-3- amina (70 g; 284 mmol; 1,0 equiv.) em DMF seca (700 mL) em tempe- ratura ambiente foi adicionado em porções Cs2CO; (184 g, 568 mmol, 2 equiv.). A mistura de reação foi agitada por 10 min em temperatura am- biente. À mistura de reação foi lentamente adicionado em temperatura ambiente 2,2,2-trifluoroetil trifluorometanossulfonato (72,5 g; 312 mmol; 1,10 equiv.). Depois da finalização da reação (monitorada por TLC), a mistura foi diluída com água gelada (700 mL) mediante a qual um pre- cipitado foi formado. A mistura foi deixada aquecer até temperatura am- biente e depois foi agitada por 30 minutos em temperatura ambiente. Os sólidos foram isolados através de filtração e depois foram lavados com água (500 mL). O produto úmido foi dissolvido em DMF (350 mL) e de- pois foi diluído com água (350 mL) em temperatura ambiente. A massa foi agitada por 30 min., depois os sólidos foram coletados através de filtração e foram lavados com água (200 mL) seguido por hexanos (700 mL). Os sólidos úmidos foram secos sob vácuo em 50-55ºC por 18-20 h para render 7-bromo-4-cloro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-amina (4) como um sólido amarelo claro, 64,0 g (69%).
[0109] Preparação de N-(7-bromo-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3- il)metanossulfonamida
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[0110] A uma solução de 7-bromo-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3- amina (90 g; 0,34 mol; 1,0 equiv.) em CH2Cl> (900 mL) foi adicionada diisopropiletilamina ("DIPEA"; 180,4 mL; 1,04 mol; 3,0 equiv.) e 4-dime- tilaminopiridina ("DMAP"; 2,07 g; 0,017 mol; 0,05 equiv.). A mistura foi agitada por 5 min, depois foi resfriada até 0ºC e cloreto de metanossul- fonila (67,7 mL; 0,87 mol; 2,5 equiv.) foi adicionado resultando em um exoterma observado. A mistura de reação foi aquecida até a tempera- tura ambiente e agitada naquela temperatura 3 h mediante a qual um precipitado se formou. A mistura foi diluída com diclorometano (1,0L) e depois foi lavada com água (2,0 L) seguido por HCI aq. (1,0M; 1,0L), e depois salmoura (1,5 L). A solução orgânica foi seca sobre Na2SO:; fil- trada, e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi dissolvido em EtoH (1,8 L). À solução foi adicionado NaOH aq. (20%, 650 mL) em temperatura ambiente mediante a qual um pequeno exoterma foi obser- vado. A mistura resultante foi agitada por 2 h mediante a qual a mistura se tornou uma solução homogênea. A solução foi diluída com água (2,0 L) e o pH foi ajustado até pH 2-3 usando HCI aq. (1,0M; app. 3,0 L). O precipitado que foi formado foi coletado através de filtração. Os sólidos foram lavados com água e depois secos in vacuo para render N-(7- bromo-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il) metanossulfonamida como um sólido esbranquiçado, 96 g (82%). *H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 7,48 (d; J=7,9 Hz; 1H); 7,24 (br s; 1H); 6,95 (d; J=7,9 Hz; 1H); 4,38 (s; 3H); 3,42 (s; 3H). LC/MS (M+H)* = 337,80.
[0111] Preparação de N-(7-bromo-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-in- dazol-3-il) metanossulfonamida
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AN Cc MN o
[0112] A uma solução agitada de 7-bromo-4-cloro-1-(2,2-difluoro- etil)-1H-indazol-3-amina (40,0 g; 0,12 mol; 1,0 equiv.) em DCM seco (400 mL) foi adicionado DIPEA (67 mL; 0,38 mol; 3,0 equiv.) e DMAP (0,78 g; 0,0064 mol; 0,05 equiv.). A solução foi agitada por 5 min, depois a mistura de reação foi resfriada até 0ºC e à mistura foi lentamente adi- cionado cloreto de metanossulfonila (31,0 mL; 0,38 mol; 3,0 equiv.). À mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e depois foi agitada por 2 h. Depois da finalização da reação (monitorada por TLC), a mistura foi diluída com DCM (2 x 2,5 L) e água (2.0L). À camada orgânica foi separada e foi lavada com água (2 x 1,5 L); sal- moura (1,5 L); seca sobre Na2SOs; filtrada; e foi concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em etanol (320 mL) e a solução era NaOH aq. (20% p/p, 320 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura am- biente por 2 h. Depois da finalização da reação (monitorada por TLC), a mistura foi diluída com água (1,0 L) e acidificada até pH 2-3 usando HCI aq. (1,0 M). Os sólidos resultantes foram coletados através de filtração. Os sólidos foram triturados com hexanos:EtOAc (95:5, 10 V) e nova- mente isolados através de filtração. Os sólidos úmidos foram secos sob vácuo em 50ºC para render N-(7-bromo-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H- indazol-3-il) metanossulfonamida (5) como um sólido amarelo claro, 45,7 9 (91%). *H RMN (400 MHz, CDCI3): 5 7,52 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 7,41 (bs; 1H); 7,00 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 6,16 (tt; Jr = 4,3 Hz; Jr = 8,6 Hz; Ja = 55,4 Hz; 1H); 5,15 (td; J1 = 4,3 Hz; Jo = 12,7 Hz; 2H); 3,41 (s; 3H).
[0113] Preparação de N-(7-bromo-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-in- dazol-3-il)ciclopropanossulfonamida
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[0114] A uma solução agitada de 7-bromo-4-cloro-1-(2,2-difluoro- etil)-1H-indazol-3-amina (10 g; 0,032 mol; 1,0 equiv.) em piridina seca (100 mL) foi adicionado cloreto de ciclopropilsulfonila (18,1 g; 0,128 mol; 4,0 equiv.). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 48 h. A mistura foi diluída com água (400 mL) e extraída com MTBE (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (3 x 300 mL), salmoura (300 mL), secas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas in vacuo. O material bruto resultante foi triturado com he- xanos (15 V) para obter N-(7-Bromo-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-in- dazol-3-il)ciclopropanossulfonamida como um sólido vermelho claro, 11,1 g (82%).
[0115] Preparação de N-(7-bromo-4-cloro-1-(2,2,2-trifluoroeti!)-1H- indazol-3-il) metanossulfonamida
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N Cc MN o
[0116] A uma solução agitada de 7-bromo-4-cloro-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-indazol-3-amina (60 g; 182,64 mmol; 1,0 equiv.) em DCM seco (600 mL, 10 V) foi adicionado DIPEA (94,8 ml; 547,92 mmol; 3,0 equiv.) e DMAP (1,11 g; 9,13 mmol; 0,05 equiv.). Depois de ficar em agitação por 15 min a solução foi resfriada até 0º C. À solução foi lentamente adicionado cloreto de metanossulfonila (52,3 9; 456,6 mmol; 3,0 equiv.). A mistura de reação foi então deixada aquecer até a temperatura ambi- ente e foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. O progresso da reação (bis-mesilação) foi monitorado por TLC. Depois da reação ser dada como completa, a mistura foi diluída com DCM (200 mL) e água
(200 mL). A camada orgânica foi isolada e lavada com água (500 mL), salmoura (300 mL), seca sobre Na2SO:, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi dissolvido em etanol (600 mL) a à solução foi NaOH ag. (20% p/p, 600 mL). A mistura de reação foi agitada por 2 h em temperatura ambiente. Depois da finalização da reação (mono de- mesilação, monitorada por TLC) a solução foi diluída com água (300 mL) e acidificada até pH 2-3 usando HCI aq. (1,0 M). Os sólidos resul- tantesforam isolados através de filtração e foram depois lavados com água. Os sólidos foram secos sob vácuo em 50-55ºC. O material sólido foi adicionalmente purificado através de trituração usando hexa- nos:EtOAc (95:5, 15V) para render N-(7-Bromo-4-cloro-1-(2,2,2-trifluo- roetil)-1 H-indazol-3-il)metanossulfonamida como um sólido amarelo claro, 55,1 g (75%).
[0117] Preparação de N-(7-bromo-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)- N-(4-metoxibenzil)metanossulfonamida Br Me
S Cc NÉ ve
Õ OMe
[0118] A uma mistura de N-(7-bromo-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3- il)metanossulfonamida (49 g; 0,144 mol; 1,0 equiv.) em DMF (980 mL) foi adicionado 1-(clorometil)-4-metoxibenzeno (23,54 mL; 0,17 mol; 1,2 equiv.). À mistura foi adicionado carbonato de césio (61,3 g; 0,18 mol; 1,3 equiv.). A mistura foi aquecida até 80ºC e mantida naquela tempe- ratura por 2 h. Depois da finalização da reação (monitorada por TLC) a mistura foi despejada em água (2,0 L). A mistura foi extraída com EtOAc (2x1,5L). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com sal- moura (1,0 L); secas sobre Na2SOs; filtradas e depois concentradas em vácuo. O resíduo foi cristalizado a partir de hexanos:EtOAc (9:1, 120 mL) para render o produto desejado N-(7-Bromo-4-cloro-1-metil-1H-in- dazol-3-il)- N-(4-metoxibenzil) metanossulfonamida como um sólido branco. Rendimento: 62 g (94%). *H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 7,44 (d; J=7,9 Hz; 1H); 7,31 (d; J=8,5 Hz; 2H); 6,99 (d; J=7,9 Hz; 1H); 6,84 (d; J=8,5 Hz; 2H); 4,99 (br s; 1H); 4,76 (br s; 1H); 4,40 (s; 3H); 3,80 (s; 3H); 3,01 (s; 3H).
[0119] Preparação de N-(7-bromo-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-in- dazol-3-il)- N-(4-metoxibenzil)|metanossulfonamida
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[0120] A uma solução agitada de N-(7-bromo-4-cloro-1-(2,2-difluo- roetil)-1H-indazol-3-il)metanossulfonamida (45,7 g; 0,117 mol; 1,0 equiv.) e 1-(clorometil)-4-metoxibenzeno (22,1 g; 0,141 mol; 1,2 equiv.) em DMF (460 mL, 10 V) foi adicionado carbonato de césio (49,8 9g; 0,152 mol; 1,3 equiv.). A mistura de reação foi aquecida até 80ºC e agitada por 2 h na mesma temperatura. Depois da finalização da reação (moni- torada por TLC), a mistura foi resfriada até temperatura ambiente e en- tão despejada em água (2,0 L). A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 1,5L). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (1.0 L), secas sobre Na2SO:,, filtradas e concentradas in vacuo. O ma- terial bruto resultante foi submetido à purificação em coluna de sílica gel (eluição com hexanos:EtOAc 85:15 > 75:25) para render N-(7-bromo- 4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metóxi benzil)metanos- sulfonamida como um sólido amarelo claro, 56 9 (93%).
[0121] Preparação de N-(7-bromo-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-in- dazol-3-il)- N-(4-metoxibenzil)ciclopropanossulfonamida
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AN ç Ss OMe
[0122] A uma mistura agitada de N-(7-bromo-4-cloro-1-(2,2-difluo- roetil)-1H-indazol-3-il)ciclopropanossulfonamida (15 g; 0,036 mol; 1,0 equiv.) e 1-(clorometil)-4-metoxibenzeno (6,79 g; 0,043 mol; 1,2 equiv.) em DMF (150 mL) foi adicionado carbonato de césio (15,32 g; 0,047 mol; 1,3 equiv.). A mistura de reação foi aquecida até 80ºC e agitada naquela temperatura por 2 h. Depois da finalização da reação (monito- rada por TLC), a mistura foi despejada em água (300 mL) e o produto foi extraído com MTBE (2 x 200 mL). As camadas orgânicas combina- das foram lavadas com salmoura (300 mL), secas sobre Na2SO:;, filtra- das e concentradas in vacuo. O material bruto resultante foi submetido à purificação em coluna de sílica gel (hexanos:EtOAc 80:20 > 75:25) para render N-(7-Bromo-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N- (4-metoxibenzil)metanossulfonamida como um líquido pegajoso, 16,5 g (86%).
[0123] Preparação de N-(7-bromo-4-cloro-1-(2,2,2-trifluoroeti!)-1H- indazol-3-il)- N-(4-metoxibenzil)|metanossulfonamida
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[0124] A uma solução agitada deN-(7-Bromo-4-cloro-1-(2,2,2-triflu- oroetil)-1H-indazol-3-il)metanossulfonamida (6,0 g; 14,77 mmol; 1,0 equiv.) em DMF seca (60 mL, 10 V) em temperatura ambiente foi adici- onado em porções Cs2CO; (6,25 g; 19,20 mmol; 1,3 equiv.). A mistura foi agitada por 10 min em temperatura ambiente, depois à mistura foi lentamente adicionado 1-(clorometil)-4-metoxibenzeno (2,77 g; 17,724 mmol; 1,2 equiv.). A mistura de reação foi aquecida até 80ºC e mantida naquela temperatura por 2 h. Depois da finalização da reação (monito- rada por TLC), a mistura foi resfriada até temperatura ambiente e depois foi diluída com água gelada (60 mL) e acetato de etila (60 mL). A ca- mada orgânica foi isolada; lavada com água (40 mL); seca sobre Na>2SOa; filtrada e concentrada in vacuo. O material bruto resultante foi triturado usando hexanos:EtOAc (97:3, 15V) para render N-(7-bromo-4- cloro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-indazol-3-il)- N-(4-metoxibenzil)metanos- sulfonamida como um sólido amarelo claro, 7,0 g (90%).
[0125] Preparação de N-(7-amino-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)- N-(4-metoxibenzil)metanossulfonamida NH? Me & Cc NÉ ve
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[0126] A uma solução agitada de N-(7-Bromo-4-cloro-1-metil-1H-in- dazol-3-il)- N-(4-metoxibenzil) metanossulfonamida (55 g; 0,12 mol; 1,0 equiv.) em NMP (900 mL) em temperatura ambiente foi adicionado io- deto de cobre (1) (4,57 g; 0,024 mol; 0,2 equiv.), ascorbato de sódio (47,4 g; 0,24 mol; 2 equiv.) e (1R, 2R)-N'1,N>dimetilcicloexano-1,2-diamina (8,52 g; 0,06 mol; 0,5 equiv.) foram adicionados em temperatura ambi- ente. Depois uma solução de azida de sódio (23,3 g; 0,36 mol; 3,0 equiv.) em água (182 mL). A mistura foi aquecida até 100ºC e mantida naquela temperatura por 12 h. A mistura de reação foi resfriada até tem- peratura ambiente e diluída com acetato de etila (1,5 L), depois filtrada através de uma almofada de Celite. A almofada de filtro foi extraída com EtOAc (500 mL). O filtrado combinado foi diluído com água (2.0 L) e a camada orgânica foi isolada e reservada. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 1,0 L). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (1,0 L); salmoura (1.0 L); secas sobre Na2SO:s; filtradas; e concentradas in vacuo. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (hexanos: EtOAc 100:0> 80:20) para render o com- posto do título, N-(7-Amino-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)- N-(4-metoxi- benzil) metanossulfonamida, como um sólido esbranquiçado, 27,0 g (57%). *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,33 - 7,29 (m; 2H); 6,89 (d; J=7,8 Hz; 1H); 6,85 - 6,79 (m; 2H); 6,48 (d; J=7,8 Hz; 1H); 5,11 (br,s; 1H); 4,81 (br,s; 1H); 4,30 (s; 3H); 3,80 (br s; 2H); 3,79 (s; 3H); 2,99 (s; 3H). LC/MS (M+H)* = 395,00.
[0127] Preparação de N-(7-amino-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-in- dazol-3-il)- N-(4-metoxibenzil)|metanossulfonamida
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[0128] A uma solução agitada de N-(7-bromo-4-cloro-1-(2,2-difluo- roetil)-1 H-indazol-3-il)- N-(4-metoxibenzil)metanossulfonamida (62 9; 0,12 mol; 1,0 equiv.) em NMP (745 mL) em temperatura ambiente foi adicionado iodeto de cobre (1) (4,64 g; 0,024 mol; 0,2 equiv.), ascorbato de sódio (48,3 g; 0,24 mol; 2 equiv.) e (IR, 2R)-N:,N>-dimetilcicloexano- 1,2-diamina (8,7 g; 0,06 mol; 0,5 equiv.). À mistura foi adicionada uma solução de azida de sódio (23,8 g; 0,36 mol; 3,0 equiv.) em água (204 mL). A mistura foi aquecida até 100ºC e mantida naquela temperatura por 15 h. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente e foi então diluída com acetato de etila (1,5 L). A mistura foi filtrada através de uma almofada de celite e a almofada de filtro foi extraída com EtOAc (500 mL). O filtrado combinado foi diluído com água (2,0 L), a camada orgâ- nica foi separada e a camada aquosa extraída com EtOAc (2 x 1,0 L). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (1,2 L), salmoura (1,0 L), secas sobre Na2SO:, filtradas e depois concentradas in vacuo. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia em coluna de sílica gel (hexanos:EtOAc 100:03 75:25) para render o composto do título, N-(7-amino-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1 H-indazol-3-il)- N-(4-meto- xibenzil)metanossulfonamida, como um sólido esbranquiçado, 23,0 9, (44%).
[0129] Preparação de N-(7-amino-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-in- dazol-3-il)- N-(4-metoxibenzil)ciclopropanossulfonamida
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[0130] A uma solução agitada de N-(7-bromo-4-cloro-1-(2,2-difluo- roetil)-1 H-indazol-3-il)- N-(4-metoxibenzil)ciclopropanossulfonamida (32 9; 0,059 mol; 1,0 equiv.) em NMP (512 mL) em temperatura ambiente foi adicionado iodeto de cobre (1) (2,27 g; 0,012 mol; 0,2 equiv.), ascor- bato de sódio (23,7 g; 0,12 mol; 2 equiv.) e (1R, 2R)-N'1,N>dimetilcíclo- hexano-1,2-diamina (4,25 g; 0,03 mol; 0,5 equiv.). À mistura foi adicio- nada uma solução de azida de sódio (11,6 g; 0,18 mol; 3,0 equiv.) em água (112 mL). A reação foi aquecida até 100ºC e agitada por 18 h na mesma temperatura. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente e diluída com acetato de etila (1,2 L). A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite, extraindo com EtOAc (300 mL). O filtrado combi- nado foi despejado em água (1,5 L) e a camada orgânica foi isolada e reservada. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 0,8 L). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (0,8 L), sal- moura (0,8 L), secas sobre Na2SO;, filtradas e depois concentradas in vacuo. O resíduo bruto foi submetido à cromatografia em coluna de sí- lica gel (hexanos: EtOAc 100:0> 80:20) para render o composto do tí- tulo, N-(7-amino-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1 H-indazol-3-il)- N-(4-meto- xibenzil)ciclopropanossulfonamida como um sólido esbranquiçado, 14,2 9 (50%).
[0131] Preparação de N-(7-amino-4-cloro-1-(2,2,2-trifluoroeti!)-1H- indazol-3-il)- N-(4-metoxibenzil)|metanossulfonamida
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[0132] A uma solução agitada de N-(7-bromo-4-cloro-1-(2,2,2-triflu- oroetil)-1H-indazol-3-il)- N-(4-metoxibenzil)metanossulfonamida (3 9; 5,69 mmol; 1,0 equiv.) em NMP (45 mL) foi adicionado em temperatura ambiente iodeto de cobre (1) (0,22 g; 1,43 mmol; 0,2 equiv.), ascorbato de sódio (2,25 g; 11,38 mmol; 2 equiv.) e (1R, 2R)-N:,N>-dimetilciclohe- xano-1,2-diamina (0,4 g; 2,84 mmol; 0,5 equiv.). À mistura foi adicionada uma solução de azida de sódio (1,1 g; 17,07 mmol) em água (15 mL). A mistura foi aquecida até 100ºC e mantida naquela temperatura por 13 h. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente e foi então diluída com acetato de etila (50 mL). A mistura foi filtrada através de uma almofada de leito de Celite extraindo com EtOAc (30 mL). O filtrado combinado foi despejado em água (50 mL) e a camada orgânica foi iso- lada e reservada. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 30 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com água (50 mL), salmoura (40 mL), secos sobre Na2SOs,, filtrados e concentrados in vacuo. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia em coluna de sílica gel (hexa- nos: EtOAc 100:0>375:25) para render o composto do título, N-(7- amino-4-cloro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)- N-(4-metoxiben- zil)metanossulfonamida como um sólido esbranquiçado, 1,6 g (61%).
[0133] Preparação de biciclo[3.1.0]hexan-3-ol
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[0134] A uma solução agitada de ciclopent-3-enol (130 g; 1545 mmol) em DCM (1200 mL) sob atmosfera de N2 em 0-5 ºC foi adicionada em gotas uma solução de dietil zinco em hexano (1,0 M; 3091 mL; 3091 mmol) por um período de 3 h. À solução em 0ºC foi adicionada em gotas uma solução de diiodometano (249 mL, 3091 mmol) em DCM (300 mL) por um período de 1h. A mistura de reação foi deixada aquecer até 27ºC mediante a qual a formação de uma precipitação branca foi observada. A mistura agitada por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC (SiO>2, 20% EtOAc/pet, Rf = 0,3; UV-inativo, PMA-ativo). A mistura de reação foi temperada através da adição cuidadosa de solução de NHA.CI saturada aq. (1,5 L). A mistura foi filtrada através de uma almo- fada de Celite. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 1L). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO. anidro, fil- tradas e depois concentradas sob pressão reduzida para render bici- clo[3.1.0]hexan-3-ol bruto como líquido vermelho, 180 g. *H RMN (400 MHz, CDCI3) à = 4,41 - 4,35 (m; 1H); 2,18 - 2,05 (m; 2H); 1,73 (d; J = 13,9 Hz; 2H); 1,35 - 1,25 (m; 2H); 1,21 - 1,44 (m; 1H); 0,57 - 0,43 (m; 2H). GOMS: m/z = 98,1).
[0135] Preparação de biciclo[3.1.0]hexan-3-ona
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[0136] A uma solução agitada de biciclo[3.1.0]hexan-3-ol (210 9, 2054 mmol) em DCM (5000 mL) sob atmosfera de N2 em 0ºC foi adici-
onado em porções periodinano Dess-Martin (954 g, 225 mmol). A mis- tura foi deixada aquecer até 27ºC e depois foi agitada por 16 h. O pro- gresso da reação foi monitorado por TLC (SiO>, 20% Acetona/Hex, Rf = 0,3; UV inativo, PMA-ativo). A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite e o filtrado foi lavado com NaOH aq. (1N, 8x 1 L). As fases aquosas combinadas foram extraídas com DCM (5 X 1 L). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO;. anidro, filtradas, e depois concentradas sob pressão reduzida (temperatura de banho: 20ºC) para render biciclo[3.1.0]hexan-3-ona bruta como um lí- quido marrom. O líquido foi adicionalmente purificado por destilação descendente em 70ºC para render biciclo[3.1.0]hexan-3-ona como um líquido viscoso amarelo pálido, 125 g (62%). *H RMN (400 MHz, CDCIs) = 2,61 - 2,54 (m; 2H); 2,17 - 2,12 (m; 2H); 1,54 - 1,46 (m; 2H); 0,92 - 0,86 (m; 1H); -0,01 - -0,08 (m; 1H); GOCMS: M/Z = 96,1.
[0137] Preparação de 2-(2,2-difluoroacetil)biciclo[3.1.0]hexan-3- ona o. F dd
[0138] A uma solução agitada de biciclo[3.1.0]hexan-3-ona (125 g; 1274 mmol) em THF (1500 mL) sob atmosfera de N? em -78 ºC foi adi- cionado LDA (2,0 M em THF; 0,701 L; 1402 mmol). A solução foi agitada por 1 h em -78ºC. À solução foi lentamente adicionada durante 30 mi- nutos uma solução de etildifluoroacetato (174 g, 1402 mmol) em THF (300 mL) mantendo uma temperatura de -78 ºC. A mistura de reação foi deixada aquecer até 27ºC e foi então agitada por 1 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC (SiO>2, 20% Acetona/Hexano, Rf = 0,3; UV -ativo). A mistura de reação foi temperada através da adição de HCI aq. (1N, 2000 mL). A mistura foi agitada por 30 min e depois foi extraída com EtOAc (3 x 1000 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (1000 mL), secas sobre Na2SO; anidro e filtra- das. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para render 2-(2,2- difluoroacetil)biciclo[3.1.0]hexan-3-o0na como um líquido viscoso ama- relo pálido, 180 g (71%). *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 = 6,18 (t; J = 54,8 Hz; 1H); 2,70 - 2,62 (m; 1H); 2,35 (d; J = 19,4 Hz; 1H); 2,14 (br s; 1H); 1,26 - 1,21 (m; 1H); 1,04-1,03 (m; 1H); 0,22-0,21 (m; 1H); LCMS: M/Z = 173,17).
[0139] Preparação de etil 2-(3-(difluorometil)-3b,4,4a,5-tetraidro- 1H-ciclopropa[3 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetato Ar
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[0140] A uma solução agitada de 2-(2,2-difluoroacetil)bici- clo[3.1.0]hexan-3-ona (180 g, 910 mmol) em etanol (2 L) sob atmosfera de N? em 27ºC foi adicionado cloridrato de etil 2-hidrazinilacetato (422 g, 2729 mmol) seguido por ácido sulfúrico (20 mL, 375 mmol). A mistura foi agitada por 30 min e depois foi aquecida até 100ºC e agitada por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC (SiO>2, 20% Ace- tona/Hexano, Rf = 0,3; UV-ativo). A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (2000 mL) e foi lavado com água (2 x 1 L), salmoura (1.0 L), seco sobre Na2SO. anidro, filtrado, e depois foi concentrado sob pressão reduzida. O resí- duo resultante foi submetido à cromatografia em coluna de sílica gel (pet.:acetona —100:0>98:2) para render etil 2-(3-(difluorometil)- 3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)ace- tato como um sólido esbranquiçado, 110 g (46%). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 = 6,86 (t; J = 54,8 Hz; 1H); 4,93 (s; 2H); 4,14 (q; J =7,2 Hz; 2H); 2,88 - 2,79 (m; 1H); 2,76 - 2,68 (m; 1H); 2,14 - 2,04 (m; 2H); 1,19 (t; J = 7,2 Hz; 3H); 1,10 - 1,03 (m; 1H); 0,14 (q; J = 4,3 Hz; 1H).
[0141] Preparação de etil 2-(3-(difluorometil)-5-0x0-3b,4,4a,5-tetrai- dro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il) acetato
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[0142] A uma solução agitada de etil 2-(3-(difluorometil)-3b,4,4a,5- tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetato (110 9, 422 mmol) e celite (395 g) em ciclohexano (3,5 L) a 0ºC foi adicionado em porções dicromato de piridínio (794 g, 2110 mmol). À mistura sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado em gotas terc-butil hidroperóxido (355 mL, 2130 mmol) por um período de 10 min. A mistura de reação foi aquecida até 27ºC e foi então agitada naquela temperatura por 48 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC (SiO>2, 30% Acetona/pet, Rf = 0,4; UV-ativo). A mistura de reação foi filtrada e a torta filtro foi extraída com EtOAc (1000 mL). O filtrado foi lavado com Na2S20;3 aq. saturado (2x500 mL); FeSO, aq. saturado (300 mL); e depois salmoura (500 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO;. anidro, filtrada e concentra- das sob pressão reduzida para obter o composto do título bruto (150 g).
[0143] Preparação de etil 2-(3-(difluorometil)-4,4a-diidrospiro[ciclo- propa[3 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-5,2'-[1,3]Jditiolano]-1(3bH)-il)acetato Ne =.
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[0144] A uma solução agitada de etil 2-(3-(difluorometil)-5-0x0- 3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)ace- tato (75 g, 269 mmol) em DCM (1500 mL) em 27ºC sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado etano-1,2-ditiol (43,0 mL; 511 mmol) seguido pela adição de trifluoreto de boro ácido acético (72,6 mL; 511 mmol). À solução foi agitada por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC (SiO>, 20% Acetona/Pet, Rf = 0,35; UV-Ativo). Depois da finaliza- ção, a mistura de reação foi resfriada até 0ºC e temperada através da adição de NaHCO; saturado aq. (500 mL). A mistura foi extraída com DCM (2 X 1000 mL). Os combinados orgânicos foram lavados com sal- moura (1000 mL), secos sobre Na2SO. anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para obter um líquido marrom. Este material foi submetido à cromatografia em coluna de sílica gel (Pet:EtOAc 95:5>90:10) para render etil 2-(3-(difluorometil)-4,4a-diidrospiro[ciclo- propa[3 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-5,2'-[1,3]Jditiolano]-1(3bH)-il)acetato como um sólido esbranquiçado, 80 g (74%). *H-RMN (400 MHz, CDCI3) = 6,61 (t; J = 55,2 Hz; 1H); 5,00 - 4,85 (m; 2H); 4,29 - 4,19 (m; 2H); 3,55 - 3,46 (m; 4H); 2,63 - 2,53 (m; 1H); 2,49 - 2,38 (m; 1H); 1,380 - 1,24 (m; 4H); 0,65 - 0,60 (m; 1H). LCMS M+H = 346,9.
[0145] Preparação de etil 2-(3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5- tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il) acetato Re o FE “E.
[0146] A uma solução agitada de 1,3-dibromo-5,5-dimetilimidazol|i- dina-2,4-diona (26,3 g; 92 mmol) em DCM (20 mL) a -70ºC sob atmos- fera de N, foi adicionado HF-piridina (2,460 g; 24,83 mmol). A solução foi por 30 min. À solução foi adicionada uma solução de etil 2-(3-(difluo- rometil)-4,4a-diidrospiro[ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-5,2'- 1,3]ditiolano]-1(3bH)-il)acetato (10 g, 25 mmol) em DCM (20 mL). A mis- tura de reação foi deixada aquecer até -40ºC e depois foi agitada na- quela temperatura por 1 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC (SiO2, 30% EtOAc/Pet, Rf = 0,3; UV inativo). A mistura de reação foi temperada através da adição de NaHCO; ag. sat. (200 mL). A mis- tura foi aquecida até a temperatura ambiente e depois foi extraída com EtOAc (2 x 100 mL). Os combinados orgânicos foram lavados com sal- moura (50 mL); secos sobre Na2SO;. anidro; filtrados; e foram concen- trados sob pressão reduzida para render um sólido marrom. Este mate- rial foi submetido à cromatografia em coluna de sílica gel (Pet.:EtOAc 100:0>375-25) para render etil 2-(3-(difluorometil)-5,5-difluoro- 3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)ace- tato como um sólido amarelo pálido, 8,5 g (91%). *H RMN (400 MHz, CDCI3) ô = 6,62 (t; J = 55,2 Hz; 1H); 4,82 (s; 2H); 4,30 - 4,18 (m; 2H); 2,51 - 2,37 (m; 2H); 1,42 - 1,35 (m; 1H); 1,31 - 1,23 (m; 3H); 1,14 - 1,08 (m; 1H). LCMS M+H = 293,07.
[0147] Preparação de ácido 2-(3-(difluorometil)-5,5-difluoro- 3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acé- tico Ar o
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[0148] A uma solução agitada de etil 2-(3-(difluorometil)-5,5-diflu- oro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1- i)acetato (15 g, 50 mmol) em THF (17 mL) e MeOH (66 mL) a 0ºC sob atmosfera de N. foi adicionada uma solução de LiOH (1,788 9; 74,7 mmol) em água (66 mL). A mistura de reação foi deixada aquecer até 27ºC e foi então agitada por 3 h naquela temperatura. O progresso da reação foi monitorado por TLC (SiO2, 5% MeOH/DCM, Rf = 0,2; UV Ativo). Depois da finalização, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida; diluída com água (50 mL); e lavada com EtOAc (2 x 250 mL) para remover impurezas. A camada aquosa foi ajustada até pH 2-3 usando HCl aq. (1M), depois foi extraída com EtOAc (3 x 1000 mL). Os combinados orgânicos foram secos sobre Na2SO. anidro; filtrados;
e concentrados sob pressão reduzida para render ácido 2-(3-(difluoro- metil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2- c]pirazol-1-il)acético como um sólido esbranquiçado, 14 g (98%). LCMS M+H = 265,15.
[0149] A separação rendeu ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)- 5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pira- zol-1-il)acético e ácido 2-((38bR,4aS)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro- 3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acé- tico FR AR e o 7 e v S CV in
[0150] O ácido 2-(3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro- 1H-ciclopropa[3, 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il) acético (5,5 g) foi dissol- vido em isopropanol (20 mL). A solução foi submetida em porções à separação quiral SFC como a seguir: Instrumento = Thar 80; coluna = Chiralpak IC 30x250mm, 5 mícrons; solvente A = CO» supercrítico; sol- vente B = isopropanol com 0,5% de isopropilamina (v/v); composição do eluente = 70%A:30%B; taxa de vazão = 65 g/min; contrapressão= 100 bar; temperatura = 30ºC; volume de injeção = 2.5 mL; detecção = 220 nm. O ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrai- dro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il) acético foi coletado como pico em eluição a partir de 7,5 min a 14 min; ácido 2-((3bR,4aS)- 3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclo- penta[1,2-c]pirazol-1-il) acético foi coletado como pico em eluição a partir de 2,7 min a 5,8 min. Para cada enantiômero, a solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida e os sólidos resultantes foram dis- solvidos em EtOAc, depois lavados duas vezes com ácido cítrico aq. (1M) seguido por água, seguido por salmoura. A solução orgânica foi seca sobre Na2SOs; filtrada; depois concentrada em vácuo para render o enantiômero separado em 80-90% de recuperação.
[0151] Preparação de etil 2-(3,5-bis(difluorometil)-1H-pirazol-1- i)acetato
FF Fes =N O
É F
[0152] A uma solução agitada de 1,1,5,5-tetrafluoropentano-2,4-di- one (15 g, 87 mmol) em etanol (150 mL) sob atmosfera de N7 em 26ºC foi adicionado ácido sulfúrico (1,394 mL; 26,2 mmol) seguido por clori- drato de etil aminoglicinato (16,17 g; 105 mmol). A mistura de reação foi aquecida até 100ºC e depois agitada por 3 h naquela temperatura. O progresso da reação foi monitorado por TLC (SiO2, 30% EtOAc/pet, Rf = 0,4; UV-ativo). Depois da finalização, a mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente e depois foi concentrado sob pressão redu- zida. O resíduo resultante foi dissolvido em água (100 mL) e depois ex- traído com EtOAc (2 X 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre Na2SO;. anidro, fil- tradas e depois concentradas sob pressão reduzida para render etil 2- (3,5-bis(difluorometil)-1H-pirazol-1-il) acetato como sólido amarelo pá- lido, 22,0 g (86 %). *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 = 6,91 - 6,52 (m; 3H); 5,03 (s; 2H); 4,30 - 4,20 (m; 2H); 1,32 - 1,25 (m; 3H), LCMS: (M+H) = 255,21; pureza LCMS = 86,6%.
[0153] Preparação de ácido 2-(3,5-bis(difluorometil)-1H-pirazol-1- il)acético
FF ur AN o
E
[0154] A uma solução agitada de etil 2-(3,5-bis(difluorometil)-1H-pi- razol-1-il) acetato (22 g, 75 mmol) em THF (50 mL) e metanol (25 mL)
sob atmosfera de N2 em 0ºC foi adicionada em gotas uma solução de hidróxido de lítio (5,41 g; 226 mmol) em água (25 mL). A mistura de reação foi deixada aquecer até 27ºC e depois foi agitada por 16 h na- quela temperatura. O progresso da reação foi monitorado por TLC (SiO>2, 50% EtOAc/pet, Rf = 0,2; UV-ativo). Depois da finalização, a mis- tura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resul- tante foi dissolvido em água (100 mL) e a solução foi ajustada até pH 3 usando HCl aq. (2 N). A solução foi extraída com EtOAc (4 X 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre Na2SO,. anidro, filtradas, e depois concentradas sob pressão reduzida para render ácido 2-(3,5-bis(difluorometil)-1H-pirazol- 1-il)acético como sólido amarelo pálido, 15 g (87 %). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 = 13,53 - 13,24 (m; 1H); 7,46 - 7,07 (m; 3H); 5,14 (s; 2H), LCMS: (M-H) = 225,15; pureza LCMS = 98,7%.
[0155] Preparação de 1-ciclopropil-4,4-difluorobutane-1,3-diona
E
[0156] A uma solução agitada de 1-ciclopropiletan-1-ona (20 g, 238 mmol) em dietil éter (2000 mL) sob atmosfera de N2 em -78ºC foi lenta- mente adicionado NaHMDS (119 mL, 238 mmol) por um período de 20 min. A solução foi então agitada por 45 min a -78ºC. À solução foi adi- cionado etil 2,2-difluoroacetato (75 mL, 713 mmol). A mistura de reação foi lentamente aquecida até 27ºC e depois agitada por 16 h. Depois da finalização, a mistura de reação foi temperada com água (80 mL) e la- vada com dietil éter (100 mL). A camada aquosa foi acidificada com HCI aq. (1N, 20 mL) e extraída com dietil éter (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas so- bre Na2SO:, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para render 1-ciclopropil-4,4-difluorobutano-1,3-diona como um óleo amarelo pálido g (65%). *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 = 6,07 - 5,87 (m; 2H); 1,84 -
1,75 (m; 1H); 1,28 - 1,19 (m; 2H); 1,40 - 1,05 (m; 2H).
[0157] Preparação de 5-ciclopropil-3-(difluorometil)-1H-pirazol "o .
[0158] A uma solução agitada de 1-ciclopropil-4,4-difluorobutano- 1,3-diona (25 g, 154 mmol) em etanol (250 mL) a 27ºC foi adicionado hidrazina.H2O (16,13 mL; 385 mmol) seguido pela adição em gotas de ácido clorídrico (0,18 mL; 5,92 mmol). A mistura de reação foi aquecida até 80ºC e agitada naquela temperatura por 6 h. A reação foi monitorada por TLC (50% EtOAc em pet éter; RF: 0,2; Detecção: KMnO; ativo). De- pois da finalização, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em água (250 mL) e extra- ído com acetato de etila (3 x 200 mL). As camadas orgânicas combina- das foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para render 5-ciclopropil-3-(diflu- orometil)-1H-pirazol como um líquido amarelo 20 g (79%).'*H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 = 6,79 - 6,49 (m; 1H); 6,24 - 6,08 (m; 1H); 1,96 - 1,82 (m; 1H); 1,09 - 0,91 (m; 2H); 0,79 - 0,56 (m; 2H) LCMS: M+H = 159,11; pureza = 96,91%.
[0159] Preparação de etil 2-(5-ciclopropil-3-(difluorometil)-1H-pira- zol-1-il) acetato: e =N o st 4
[0160] A uma solução agitada de 5-ciclopropil-3-(difluorometi!)-1H- pirazol (20 g, 123 mmol) em acetonitrila (200 mL) a 27ºC sob atmosfera de N foi adicionado DIPEA (53,5 mL; 306 mmol) seguido por etil bro- moacetato (27,3 mL; 245 mmol). A mistura de reação foi agitada em 65ºC por 48 hr. O progresso da reação foi monitorado por TLC (SiO,,
Fase móvel: 30% acetato de etila em pet éter; RF: 0,5 e KMnO; ativo). Depois da finalização, a mistura de reação foi diluída com água (20 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 500mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de salmoura (500 mL) e secas sobre Na2SO; anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para render o composto bruto como óleo marrom (30 g). Este material foi submetido à cromatografia em sílica gel (pet.:EtOAc 80:20 70:30) para render etil 2-(5-ciclopropil-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il) acetato como uma mis- tura de regioisômeros, 25 g. O material foi adicionalmente purificado por HPLC usando as seguintes condições: Coluna = KROMOSIL FENIL, 25 x 150 mm, 10 um; Fase móvel A: bicarbonato de amônio 10 mM em água; Fase móvel B: acetonitrila; taxa de vazão = 25 mL/min; tempera- tura = ambiente; Gradiente (minuto/%B) = 0/10, 2/10, 10/30, 15/30,
15.2/100, 18/100, 18.2/10. As frações contendo o produto desejado fo- ram classificadas e depois concentradas sob pressão reduzida para ren- der uma mistura aquosa. Esta mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). Os combinados orgânicos foram secos sobre Na2SO,. anidro, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida para render etil 2-(5-ciclopropil-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il) acetato como um óleo amarelo pálido, 2,1 g (24%).'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 = 7,05 - 6,69 (m; 1H); 6,24 - 6,14 (m; 1H); 5,21 - 5,410 (m; 2H); 4,21 - 4,09 (m; 2H); 1,92 - 1,76 (m; 1H); 1,27 - 1,43 (m; 3H); 0,98 - 0,86 (m; 2H); 0,70 - 0,56 (m; 2H). LCMS: M+H = 245,31, pureza = 98,89%.
[0161] Preparação de ácido 2-(5-ciclopropil-3-(difluorometil)-1H-pi- razol-1-il) acético e SN o A,
[0162] A uma solução agitada de etil 2-(5-ciclopropil-3-(difluorome- til)- 1H-pirazol-1-il) acetato (2,1 g; 8,60 mmol) em THF:metanol (5 mL:2 mL) a 27ºC foi adicionada uma solução de LiOH (1,647 g; 68,8 mmol) em água (2 mL). A mistura de reação foi agitada a 27ºC por 16 h. The O progresso da reação foi monitorado por TLC (SiO>, acetato de etila; Rf: 0,1; UV inativo e KMnO; ativo). Depois da finalização, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. A mistura aquosa resul- tante foi diluída com água (50 mL) e depois lavada com acetato de etila (3 x 50 mL). A camada aquosa foi resfriada até 0ºC e depois ajustada até pH 2 com a adição de HCl aq. (2N). O sólido precipitado foi coletado através de filtração e depois seco sob vácuo para render ácido 2-(5- ciclopropil-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il) acético como um sólido es- branquiçado, 1,3 g (70%). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 = 13,27 - 13,10 (m; 1H); 7,02 - 6,72 (m; 1H); 6,21 - 6,10 (m; 1H); 5,08 - 4,93 (m; 2H); 1,86 - 1,77 (m; 1H); 0,97 - 0,87 (m; 2H); 0,71 - 0,58 (m; 2H). LCMS: M+H = 217,20, pureza = 99,52%.
[0163] Preparação de terc-butil (S)-(1-(7-bromo-3-(4-cloro-3-(N-(4- metoxibenzil)]metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-i1)-4-0x0-3,4-dii- droquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato Br F. F
TR N “O Me FO. Cc WS né
[0164] A uma solução de ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3- (3,5-difluorofenil)propanoico (3,82 g; 12,66 mmol), ácido 2-amino-4-bro- mobenzoico (3,01 g; 13,93 mmol) e N-(7-amino-4-cloro-1-metil-1H-in- dazol-3-il)- N-(4-metoxibenzil)|metanossulfonamida (5 g; 12,66 mmol) em piridina (50 mL) foi adicionada difenilfosfita (9,80 mL; 50,6 mmol). A mis- tura resultante foi colocada em um banho de óleo preaquecido (70ºC) e aquecida em 70ºC por 16 h. A mistura foi resfriada até temperatura am- biente e depois concentrada sob pressão reduzida. A mistura foi então diluída com EtOAc (aproximadamente 500 mL) e lavada com ácido cí- trico aquoso (0,5M, 2 x 50 mL), depois NaOH aquoso (1M, 3 x 50 mL), seca sobre Na>2SO:, filtrada, e concentrada. O resíduo foi então purifi- cado através de cromatografia em sílica gel (coluna de sílica gel 330 9, gradiente de hexanos:EtOAc 0:100>50:50) para render terc-butil (S)- (1-(7-bromo-3-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibenzil)Mmetilsulfonamido)-1-metil- 1H-indazol-7-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)carbamato (6,2 g; 7,22 mmol; 57,1 % de rendimento) como es- puma sólida amarelo pálido (mistura inseparável de atropisômeros). LC/MS: m/z = 801,10 [M-tBu].
[0165] Preparação de (S)-N-((6P)-7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)-7-bromo-4-0xoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3- il)metanossulfonamida Br F. F
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[0166] A uma solução agitada de terc-butil (S)-(1-(7-bromo-3-(4- cloro-3-(N-(4-metoxibenzil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-4- 0x0-3 4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato (6,2 g; 7,22 mmol) em diclorometano (DCM) (50 mL) foi adicionado ácido triflu- oroacético (20 mL, 260 mmol) seguido por ácido trifluorometanossulfô- nico (0,770 mL; 8,67 mmol). A solução vermelho escura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. LCMS neste ponto indica dois picos contendo a massa do produto desejado, consistente com a pre- sença de dois atropisômeros diastereoméricos (razão de aproximada- mente 30:70). A mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo resultante foi dividido entre EtOAc (300 mL) e NaOH aq. (1M, 30 mL). A fase aq. foi testada e determinada como pH >=8,0. A fase orgânica foi isolada e seca sobre Na2SO:, filtrada, e depois concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado em três porções aproximadamente iguais através de cro- matografia C18 (275 g coluna de ouro RediSep, Fase móvel A: 5:95 acetonitrila:água com 0,1 % de TFA; Fase móvel B: 95:5 acetoni- trila:água com 0,1 % de TFA; gradiente de 10-60 %B por 30 min). As frações contendo o principal atropisômero (segunda eluição) foram combinadas, ajustadas até pH 8 com a adição de NaOH aq. 1M; extraí- das com acetato de etila; lavadas com salmoura (NaCl sat. aq.); secas sobre Na2SOs; filtradas; e depois concentradas para render o principal atropisômero — desejado — (S)-N-((6P)-7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)-7-bromo-4-0xoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3- il) metanossulfonamida (2,4 g; 3,76 mmol; 52% de rendimento). *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,11 (d; J=8,55 Hz; 1 H); 8,06 (d; J=1,53 Hz; 1 H); 7,81 (dd; J=8,55; 1,83 Hz; 1 H); 7,33 (s; 2 H); 6,96 - 7,05 (m; 1 H); 6,75 (br d; J=7,02 Hz; 2 H); 3,67 (s; 3 H); 3,56 (dd; J=7,63; 5,19 Hz; 1H); 3,25 - 3,29 (m; 1 H); 3,21 (s; 3 H); 2,81 (dd; J=13,43; 8,24 Hz; 1 H). LCMS: m/z = 637,05 [M+H]*.
[0167] Preparação de N-((S)-1-((3P)-7-bromo-3-(4-cloro-1-metil-3- (metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2- (3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro- 3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)ace- tamida Br F. F H RF Te & NO TO, F F fe for
[0168] A uma solução de (S)-N-((6P)-7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluoro- fenil)etil)-7-bromo-4-0xoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol- 3-il)]metanossulfonamida (2,08 g; 3,26 mmol), ácido 2-((3bS,4aR)-3-(di- fluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclo- penta[1,2-c]pirazol-1-il) acético (0,861 g; 3,26 mmol) e diisopropiletila- mina ("DIPEA") (1,709 mL; 9,78 mmol) em tetraidrofurano (THF) (30 mL) foi adicionado HATU (1,364 g; 3,59 mmol). A mistura resultante foi agi- tada em temperatura ambiente por 3 h. À mistura foi adicionada amônia em metanol (2M, 3 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. A água foi então adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila; lavada com salmoura; seca sobre Na>SO:;, filtrada; e concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi submetido à cromatogra- fia em sílica gel (hexanos:EtOAc 100:0> 30:70) para render N-((S)-1- ((38P)-7-bromo-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)- 4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3- (difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclo- penta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (2,5 g; 2,83 mmol; 87 % de rendi- mento). *H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 ppm 8,18 (d; J=8,24 Hz; 1 H); 7,88 (d; J=1,53 Hz; 1 H); 7,72 (dd; J=8,55; 1,83 Hz; 1 H); 7,33 (s; 1 H); 7,16 (d; J=7,63 Hz; 1 H); 6,57 - 6,83 (m; 4 H); 6,38 (br d; J=5,80 Hz; 2 H); 4,71 - 4,80 (m; 1 H); 4,63 (d; J=6,71 Hz; 2 H); 3,56 (s; 3 H); 3,40 (s; 3 H); 3,18 (dd; J=13,73; 6,410 Hz; 1 H); 2,86 (dd; J=13,58; 7,48 Hz; 1 H); 2,52 - 2,61 (m; 1 H); 2,41 - 2,50 (m; 1 H); 1,42 - 1,50 (m; 1 H); 1,09 - 1,16 (m; 1 H). LCMS: m/z = 883,05 [M+H]*.
[0169] Preparação de terc-butil (S)-(1-(7-bromo-3-(4-cloro-1-(2,2-di- fluoroetil)-3-(N-(4-metoxibenzil)]mMetilsulfonamido)-1H-indazol-7-i1)-4- 0x0-3 4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato
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[0170] A uma solução agitada de ácido (S)-2-((terc-butoxicarbo- nil)amino)-3-(3,5-difluorofenil )|oropanoico (15 g; 49,8 mmol) e ácido 2- amino-4-bromobenzoico (10,76 g; 49,8 mmol) em piridina (150 mL) foi adicionado difenilfosfito (9,684 mL; 49,8 mmol) em 27 ºC. A mistura foi purificada com argônio e o frasco foi então vedado. A mistura de reação foi aquecida até 80ºC e agitada naquela temperatura por 2 h. A mistura de reação foi resfriada até 27ºC e à mistura foi adicionada N-(7-amino- 4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)- 1 H-indazol-3-il)- N-(4-metoxibenzil)|metanos- sulfonamida. O frasco foi vedado e a mistura foi aquecida em 80ºC por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC (SiO>2, 30% EtOAc/Pet., Rf = 0,4; UV-ativo). A mistura de reação foi deixada resfriar até 27ºC e depois foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo re- sultante foi submetido à cromatografia em coluna de sílica gel (Pet.:EtOAc 80:20 70:30) para render terc-butil (S)-(1-(7-bromo-3-(4- cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(N-(4-metoxibenzil)metilsulfonamido)-1H-in- dazol-7-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil )etil)carba- mato como um sólido esbranquiçado, 18 g (35%). O material isolado é uma mistura de estereoisômeros. LCMS: M+H = 907,18 e 909,12; pu- reza = 89%.
[0171] Preparação de (S)-N-((6P)-7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)-7-bromo-4-0xoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)- 1H-indazol-3-il)metanossulfonamida
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[0172] A uma solução agitada de terc-butil (S)-(1-(7-bromo-3-(4- cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(N-(4-metoxibenzil)metilsulfonamido)-1H-in- dazol-7-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil )etil)carba- mato (N68085-33-A2; 15 g; 14,70 mmol) em DCM (150 mL) a 27ºC sob atmosfera de N. foi adicionado TFA (150 mL, 1947 mmol). A solução foi agitada por 10 min. À mistura de reação foi adicionado ácido tríflico (15 mL, 169 mmol). A solução foi agitada por 1 h a 27ºC. O progresso da reação foi monitorado por TLC (SiO2, 5% MeOH/DCM, Rf = 0,4; UV- ativo). Na finalização, o solvente foi removido sob um fluxo suave de nitrogênio. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (500 mL), lavado com NaHCO; saturado aq. (2 x 250 mL), salmoura (150 mL), seco sobre Na2SOs e filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para render um sólido esbranquiçado. A análise LCMS do sólido encontrou uma razão 75,42%:21,47% de diastereômeros. O sólido bruto subme- tido à cromatografia em coluna em fase reversa C18 (Fase móvel: A: 0,1% de TFA em água e B: 0,1% de TFA em MeCN). As frações puras contendo o principal diastereômero (atropisômero) foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida. A solução aquosa resultante foi tor- nada básica através da adição de NaHCO; aq. sat, depois foi extraída com EtOAc (2 x 500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram la- vadas com salmoura (200 mL), secas sobre Na2SO:, filtradas e concen- tradas para render (S)-N-((6P)-7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7- bromo-4-0xoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol- 3-il)metanossulfonamida como um sólido esbranquiçado, 8,0 g (76%). LCMS: M+H = 687,34; Pureza = 96%. Este material foi adicionalmente purificado para isolar o principal enantiômero como a seguir: (S)-N- ((6P)-7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-bromo-4-0xoquinazolin- 3(4H)-il)-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il) metanossulfonamida (4,5 g; 6,28 mmol) foi dissolvido em MeOH:MeCN (1:1, 170 mL). A so- lução foi submetida em porções à separação quiral SFC como a seguir: coluna = (R, R) WHELK-01, 30x250 mm, 5 mícrons; solvente A = CO, supercrítico; solvente B = metanol); composição eluente = 50%A:50%B; taxa de vazão = 100 g/min; contrapressão= 90 bar; volume de injeção =
1.1 mL; detecção = 214 nm; tempo de acúmulo = 6,8 min. Para cada enantiômero isolado, a solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida para render an sólido esbranquiçado. (S)-N-((6P)-7-(2-(1- amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-bromo-4-0xoquinazolin-3(4H)-il)-4- cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)|metanossulfonamida foi isolada como o pico em eluição a partir de 6 min a 8 min e rendeu 2,1 g (48%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 = 8,11-8,05 (m; 2H); 7,83-7,78 (m; 1H); 7,47-71,41 (m; 2H); 7,03-6,97 (m; 1H); 6,76-6,69 (m; 2H); 6,41-6,14 (m; 1H); 4,47-4,22 (m; 2H); 3,54-3,49 (m; 1H); 3,25-3,21 (m; 4H); 2,83-2,76 (m; 1H). LCMS: M+H = 687,04; Pureza = 99%, pureza HPLC quiral = 96%.
[0173] Preparação de N-((S)-1-((3P)-7-Bromo-3-(4-cloro-1-(2,2-di- fluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-i1)-4-0x0-3,4-diidroquina- zolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-di- fluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1- iN)acetamida Br F. F HFRF Te jÁ no roi H AN Oo / o FA a Miro
[0174] A uma solução de (S)-N-((6P)-7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluoro- fenil)etil)-7-bromo-4-0xoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)- 1H-indazol-3-il)metanossulfonamida (1,75 g; 2,52 mmol), ácido 2- ((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclo- propa[3, 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il) acético (0,739 g; 2,77 mmol), hi- drato de HOBt (0,424 9; 2,77 mmol) e EDC.HCI (0,579 g; 3,02 mmol) em DMF (15 mL) a 27ºC sob atmosfera de nitrogênio foi adicionada N- metilmorfolina (2,215 mL; 20,15 mmol). A solução foi agitada em 27ºC por 36 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC (SiO>2, 50% EtOAc/Pet. Rf = 0,5; UV-ativo). A mistura de reação foi diluída com água gelada (50 mL), e agitada por 15 min. O sólido precipitado foi isolado através de filtração, lavado com água (50 mL), e seco sob vácuo para obter o produto bruto. Este material foi tratado com EtOAc (20 mL), agi- tado por 15 min, e depois os sólidos foram isolados através de filtração e secos sob vácuo para render N-((S)-1-((3P)-7-bromo-3-(4-cloro-1- (2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-i1)-4-0x0-3,4-diidro- quinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)- 5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pira- zol-1-il)acetamida como um sólido esbranquiçado, 1,69 (64%). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 = 10,00 (brs; 1H); 9,23 (d; J = 8,1 Hz; 1H); 8,13 (d; J = 8,6 Hz; 1H); 7,98 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 7,85 (dd; J = 2,0; 2,1 Hz; 1H); 7,78 (d; J=7,9 Hz; 1H); 7,54 (d; J = 7,9 Hz; 1H); 7,07-6,99 (m; 1H); 6,92 (t; J = 51,7 Hz; 1H); 6,61(d; JU = 6,3 Hz; 2H); 6,11 (t; J = 54,6 Hz; 1H); 4,72-4,57 (m; 2H); 4,38 (tt; J = 107; 2,9 Hz; 1H); 4,31-4,19 (m; 1H); 3,96-3,83 (m; 1H); 3,44-3,37 (m; 1H); 3,19 (s; 3H); 3,00-2,92 (m; 1H); 2,49-2,45 (m; 2H); 1,39-1,31 (m; 1H); 0,87-0,82 (m; 1H). LCMS: M+H = 933,13, pureza LCMS = 95%, pureza HPLC = 96%, pureza HPLC quiral = 97%.
[0175] Preparação de terc-butil (S)-(1-(7-bromo-3-(4-cloro-1-(2,2-di- fluoroetil)-3-(N-(4-metoxibenzil) ciclopropanossulfonamido)-1H-indazol-
7-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato r r Br
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[0176] A uma solução agitada de ácido (S)-2-((terc-butoxicarbo- nil)amino)-3-(3,5-difluorofenil )|oropanoico (15 g; 49,8 mmol) e ácido 2- amino-4-bromobenzoico (12,91 g; 59,7 mmol) em piridina (150 mL) em um tubo vedado em 26ºC foi adicionado difenilfosfito (35,7 mL; 184 mmol). A mistura de reação foi desgaseficada com borbulhamento de N> para cada adição de reagentes. A mistura de reação foi aquecida até 80ºC e agitada por 2 h. A mistura de reação foi resfriada até 26ºC, de- pois N-(7-amino-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)- N-(4-metoxi- benzil)ciclopropanossulfonamida (N66734-90-A2; 20,49 g; 34,9 mmol) foi adicionada. A mistura foi aquecida em 80ºC por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC (SiO>2, 30% EtOAc/Pet. Rf = 0,3). A mistura de reação foi resfriada até 26ºC e depois foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (150 mL) e extraído com acetato de etila (2 x 500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com ácido cítrico aq. (5% p/v, 2 x 150 mL), depois sal- moura (250 mL); secas sobre Na2SO;. anidro; filtradas; e concentradas sob pressão reduzida para render um líquido marrom pegajoso (40 g). O procedimento acima foi repetido, e o produto bruto de ambas as ite- rações foi combinado. Este material foi então submetido à cromatografia em coluna de sílica gel (pet.:EtOAc, 60:40 55:45) para render terc-butil (S)-(1-(7-bromo-3-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(N-(4-metoxibenzil)ci- clopropanossulfonamido)-1H-indazol-7-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-
11)-2-(3,5-difluorofenil)etil) carbamato (mistura de diastereômeros) como um sólido amarelo (42 g, 98%). LCMS: M+H = 933,88 & 935,88; pureza = 76,91%.
[0177] Preparação de (S)-N-((6P)-7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)-7-bromo-4-0xoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)- 1H-indazol-3-il)ciclopropanossulfonamida Br F. F DR, HoN e
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[0178] A uma solução agitada de terc-butil (S)-(1-(7-bromo-3-(4- cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(N-(4-metoxibenzil)ciclopropanossulfona- mido)-1H-indazol-7-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)carbamato (14 g; 11,53 mmol) em DCM (140 mL) a 27ºC sob at- mosfera de N2 foi adicionado TFA (140 mL). A solução foi agitada por min. À solução foi adicionado ácido trifluorometanossulfônico (7,16 mL; 81 mmol). A mistura de reação foi agitada por 1 h a 27ºC. O pro- gresso da reação foi monitorado por TLC (SiO>2, 50% EtOAc/pet, Rf =
0.2). O solvente foi removido sob um fluxo suave de nitrogênio. O resí- duo foi dissolvido em EtOAc (500 mL) e a camada orgânica foi lavada com NaHCO; saturado aquoso (2 x 150 mL), salmoura (50 mL), seca sobre Na2SO;, filtrada e concentrada até secagem no composto bruto como um sólido esbranquiçado (12 g). O procedimento acima foi repe- tido duas vezes mais e os sólidos brutos adicionais (2 x 14 g) foram combinados com o acima. O material combinado foi dissolvido em diclo- rometano (500 mL) e concentrado para render um sólido bruto homogê- neo. Este material foi lavado com pet. éter: EtOAc (80:20) e depois seco sob vácuo para render um sólido marrom (30 g). Este material foi então submetido à cromatografia de fase reversa C18 sob as seguintes con- dições: Coluna = RediSep Gold HP C18 275 g; Fase móvel A = água:MeCN:TFA (950:50:1)) Fase móvel B = água:MeCN:TFA (50:950:1); taxa de vazão = 80 mL/min; perfil do gradiente (tempo/%B) = 5/5, 5/10, 5/15, 10/20, 15/30, 20/40, 15/45, 10/50; temperatura = am- biente.
As frações do pico principal foram classificadas e concentradas sob pressão reduzida para remover o solvente não aquoso.
A solução aq. resultante foi neutralizada através da adição de NaHCO3 sat. aq. (1000 mL), depois foi extraída com EtOAc (4 x 500 mL). Os combinados orgânicos foram lavados com salmoura (500 mL), secos sobre Na2SO, anidro, filtrados e concentrados para render (S)-N-((6P)-7-(2-(1-amino- 2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-bromo-4-0xoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1- (2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il )ciclopropanossulfonamida (único dias- tereômero) como um sólido esbranquiçado.
O material foi então subme- tido à purificação SFC sob as seguintes condições: Coluna/dimensões = Chiralpak OX-H (30x250 mm), 5u; Solvente A = CO» líquido; Solvente B = Metanol com 0,5% de dietilamina; Eluente = A:B (70:30); Taxa de vazão = 100.0 g/min; contrapressão = 100,0 bar; Detecção = UV (214 nm); volume de injeção = 1,3 mL (93 mg/injeção); 160 injeções.
Dois picos foram coletados separadamente e o pico principal foi concentrado sob pressão reduzida para render (S)-N-((6P)-7-(2-(1-amino-2-(3,5-di- fluorofenil)etil)-7-bromo-4-0xoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-(2,2-difluo- roetil)-1H-indazol-3-il)ciclopropanossulfonamida (único estereoisômero) como um sólido amarelo pálido, 7,5 g (20%). *H RMN (400 MHz, DMSO- des) 5 = 8,11 - 8,04 (m; 2H); 7,82-7,78 (m; 1H); 7,47 - 7,39 (m; 2H); 7,02 - 6,95 (m; 1H); 6,76-6,69 (m; 2H); 6,38 - 6,19 (m; 1H); 4,48 - 4,37 (m; 1H); 4,32 - 4,24 (m; 1H); 3,54 - 3,48 (m; 1H); 3,3 -3,20 (m; 1 H); 2,97 - 2,90 (m; 1H); 2,83 - 2,76 (m; 1H); 1,05 - 0,99 (m; 4H). LCMS: M+H = 712,94 e 714,94; pureza = 98,37%, pureza HPLC quiral = 96 %.
[0179] Preparação de N-((S)-1-((3P)-7-bromo-3-(4-cloro-3-(ciclo- propanossulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-i1)-4-0x0-3,4-dii- droquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorome- til)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2- c]pirazol-1-il)acetamida e : Br
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[0180] A uma solução agitada de (S)-N-((6P)-7-(2-(1-amino-2-(3,5- difluorofenil)etil)-7-bromo-4-0xoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-(2,2-diflu- oroetil)-1H-indazol-3-il)ciclopropanossulfonamida (500 mg; 0,700 mmol), ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-te- traidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (N68084- 15-A1, 185 mg; 0,700 mmol), e HOBt (42,9 mg; 0,280 mmol) em DMF (5 mL) a 27ºC foram adicionados N-metilmorfolina (0,308 mL; 2,80 mmol) e cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (242 mg; 1,261 mmol). A mistura de reação foi agitada em 27ºC por 16h. O progresso da reação foi monitorado por TLC (SiO>2, 50% EtOAc/Pet., Rf = 0,3; UV-ativo). Na finalização, a mistura de reação foi diluída com água gelada (70 mL) e depois agitada por 15 min a 27ºC. Os sólidos precipi- tados foram coletados por filtração e depois secos sob vácuo para obter o composto bruto como um sólido esbranquiçado. O composto bruto foi submetido à cromatografia em sílica gel (pet.:EtOAc (98:2> 50:50) para render N-((S)-1-((3P)-7-bromo-3-(4-cloro-3-(ciclopropanossulfona- mido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2- 11)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro- 3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)ace- tamida como um sólido esbranquiçado, 550 mg (80%).'H RMN (400
MHz, DMSO-ds) ô = 9,99 (s; 1H); 9,24 (d; J = 8,1 Hz; 1H); 8,13 (d; J= 8,8 Hz; 1H); 7,97 (d; J = 1,8 Hz; 1H); 7,87-7,83 (m; 1H); 7,77 (d; J=7,9 Hz; 1H); 7,54 (d; J = 7,9 Hz; 1H); 7,06-6,79 (m; 2H); 6,64-6,58 (m; 2H); 6,23-5,98 (m; 1H); 4,74-4,57 (m; 2H); 4,41-4,35 (m; 1H); 4,29-4,16 (m; 1H); 3,94-3,84 (m; 1H); 3,38-3,34 (m; 1H); 3,02-2,93 (m; 1H); 2,90-2,83 (m; 1H); 2,48-2,35 (m; 2H); 1,37-1,30 (m; 1H); 1,02-0,90 (m; 4H); 0,87- 0,82 (m; 1H). método de análise F de LCMS: RT = 6,74 min, (M+H) = 959,0 e 961,0; pureza LCMS = 98%; pureza HPLC quiral = 98%.
[0181] Preparação de (S)-2-(3,5-bis(difluorometil)-1H-pirazol-1-il)- N-(1-((3P)-7-bromo-3-(4-cloro-3-(ciclopropanossulfonamido)-1-(2,2-di- fluoroetil)-1H-indazol-7-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluo- rofenil)etil)acetamida Br F. F EF TE, To AN O / o F F Cc PE
[0182] A uma solução de (S)-N-((6P)-7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluoro- fenil)etil)-7-bromo-4-0xoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)- 1H-indazol-3-il)ciclopropanossulfonamida (500 mg; 0,690 mmol), ácido 2-(3,5-bis(difluorometil)-1 H-pirazol-1-il) acético (236 mg; 1,035 mmol) e HOBt (190 mg; 1,242 mmol) em DMF (10 mL) a 27ºC foram adicionados N-metilmorfolina (0,152 mL; 1,380 mmol) e cloridrato de N-(3-dimetila- minopropil)-N'-etilcarbodiimida (238 mg; 1,242 mmol). Depois a mistura de reação foi desgaseificada por 10 min com gás nitrogênio. A mistura de reação foi agitada em 27ºC por 16 h; O progresso da reação foi mo- nitorado por TLC (SiO>2, 50% EtOAc/Pet. Rf = 0,2). Depois da finalização da reação, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila (50 mL) e lavada com água gelada (2x 30 mL), e depois salmoura (20 mL). À camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO;. anidro, filtrada e con- centrada até a secagem para render o composto bruto como um sólido esbranquiçado (700 mg). Este material foi submetido à cromatografia em coluna de sílica gel usando sílica gel (pet:EtOAc, 100:0> 50:50) para render (S)-2-(3,5-bis(difluorometil)-1H-pirazol-1-il)-N-(1-((3P)-7-bromo- 3-(4-cloro-3-(ciclopropanossulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol- 7-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)acetamida como um sólido esbranquiçado, 500 mg (76%). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 = 9,99 - 9,94 (m; 1H); 9,31 - 9,25 (m; 1H); 8,14 (d; J = 8,6 Hz; 1H); 7,99 (d; J = 1,8 Hz; 1H); 7,88-7,83 (m; 1H); 7,75 (d; J = 8,1 Hz; 1H); 7,52 (d; J = 7,9 Hz; 1H); 7,07 - 6,82 (m; 4H); 6,65 - 6,57 (m; 2H); 6,19 - 5,99 (m; 1H); 4,94 - 4,81 (m; 2H); 4,45 - 4,38 (m; 1H); 4,31 - 4,19 (m; 1H); 3,97 - 3,87 (m; 1H); 3,39-3,34 (m; 1H); 3,01 - 2,94 (m; 1H); 2,89 - 2,82 (m; 1H); 1,00 - 0,92 (m; 4H). LCMS: M+H = 921,24 e 923,12; pureza = 98,3%, pureza HPLC quiral= 99,46%.
[0183] Preparação de (S)-N-(1-((3P)-7-bromo-3-(4-cloro-3-(ciclo- propanossulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-4-0x0-3,4-dii- droquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-ciclopropil-3-(difluoro- metil)-1H-pirazol-1-il)acetamida Br F. F Ss J TX od
ET =N o o F E Cc Nx
[0184] A uma solução de (S)-N-((6P)-7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluoro- fenil)etil)-7-bromo-4-0xoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)- 1H-indazol-3-il)ciclopropanossulfonamida (600 mg; 0,826 mmol), ácido 2-(3-ciclopropil-5-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il) acético (179 mg; 0,826 mmol) e HOBt (50,6 mg; 0,330 mmol) em DMF (5 mL) a 27ºC foram adicionados N-metilmorfolina (0,363 mL; 3,30 mmol) e cloridrato de N-
(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (285 mg; 1,487 mmol). Depois a mistura de reação foi desgaseificada por 10 min com gás nitrogênio e depois agitada em 27ºC por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC (SiO>2, 50% EtOAc/Pet. Rf = 0,3). A mistura de reação foi diluída com água gelada (70 mL) e depois foi agitada por 30 min em 27ºC. O sólido precipitado foi isolado através de filtração e depois seco sob vá- cuo para render (S)-N-(1-((3P)-7-bromo-3-(4-cloro-3-(ciclopropanossul- fonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazo- lin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-ciclopropil-3-(difluorometil)-1H-pira- zol-1-il)acetamida como um sólido amarelo pálido, 550 mg (68%). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 = 10,02 - 9,85 (m; 1H); 9,17 - 9,10 (m; 1H); 8,14 (d; J = 8,3 Hz; 1H); 7,99 - 7,95 (m; 1H); 7,87 - 7,84 (m; 1H); 7,77 (d; J = 7,9 Hz; 1H); 7,52 (d; J = 7,9 Hz; 1H); 7,07 - 7,00 (m; 1H); 6,86 - 6,59 (m; 3H); 6,20 - 5,98 (m; 2H); 4,77 - 4,67 (m; 2H); 4,50 - 4,43 (m; 1H); 4,33 - 4,22 (m; 1H); 4,00 - 3,87 (m; 1H); 3,39 - 3,32 (m; 1H); 3,06 - 2,94 (m; 2H); 2,60 - 2,55 (m; 1H); 1,46 - 1,38 (m; 1H); 1,00 - 0,91 (m; 4H); 0,75 - 0,64 (m; 2H); 0,57 - 0,46 (m; 2H). LCMS: M+H = 910,89 e 912,91; pureza = 93,59%.
[0185] Preparação de N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsul- fonamido)-1H-indazol-7-il)-4-0Xx0-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboro- lan-2-i1)-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS 4aR)- 3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclo- penta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida F. F Te HRhe Ç NO 1, F Cc HN-SO F O CHs
[0186] A um frasco de fundo redondo equipado com uma vareta de agitação foram adicionados N-((S)-1-((3P)-7-bromo-3-(4-cloro-1-metil- 3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2- (3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro- 3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)ace- tamida (1,00 g; 1,13 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2- dioxaborolano) (431 mg; 1,70 mmol), acetato de potássio (333 mg; 3,39 mmol), e [1,1"-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (11) ("Pd(dppf)Cl2") (83 mg; 0,113 mmol). O frasco foi vedado com um septo de borracha, e depois foi colocado sob uma atmosfera de argônio.
No frasco foi adicionado dioxano (23 mL). A mistura de reação foi desga- seificada com argônio, depois a mistura de reação foi agitada em 60ºC por 16 h.
A mistura de reação foi concentrada in vacuo e adsorvida em Celite.
O pó resultante foi submetido à cromatografia em sílica gel (he- xanos:EtOAc 100:0>0:100 sobre 10 volumes de coluna) para render N- ((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4- O0X0-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-diidroquinazolin-2- 11)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro- 3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)ace- tamida (1,2 g; rendimento quantitativo). LCMS: Durante a análise LCMS ambos o ácido borônico e boronato foram observados.
Condições: Com- primento de onda 1: 220 nm, Comprimento de onda 2: 254 nm, Vol. de injeção: 5.00 ul, tempo de parada: 4,00; tempo Grad.: 3,0; início % de B: O, final % de B: 100, vazão total: 0.80 ml/min, Solvente A: 95:5 água:MeCN 0.1% TFA, Solvente B: 5:95 água:MeCN 0.1% TFA, Co- luna: Acquity UPLC BEH C18 1.7um; Resultado: tempo de retenção (ácido borônico): 2,112 min., massa encontrada: 849,15 (M+H); tempo de retenção (éster borônico): 2,733 min., massa encontrada: 931,25 (M+H). *H RMN (CDCl3, 500 MHz) 5 8,26 (d; 1H; J=7,6 Hz); 8,11 (s; 1H); 7,95 (d; 1H; J=7,6 Hz); 7,3-7,3 (m; 1H); 7,14 (d; 1H; J=7,9 Hz); 6,7-6,7 (m; 3H); 6,35 (d; 2H; J=6,8 Hz); 4,7-4,8 (m; 1H); 4,1-4,2 (m; 1H); 3,70
(s; 1H); 3,47 (s; 3H); 3,37 (s; 3H); 3,1-3,2 (m; 1H); 2,8-2,9 (m; 1H); 2,6- 2,7 (m; 1H); 2,3-2,5 (m; 1H); 1,8-1,9 (m; 2H); 1,24 (s; 12H); 1,1-1,2 (m; 1H)
[0187] Preparação de N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)- 3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-0Xx0-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2- ((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclo- propa[3, 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida F. F o 4 he Tx o F ros KH =N o / F Cc HN-SO F O CH,
[0188] A um frasco de fundo redondo seco equipado com uma va- reta de agitação foram adicionados N-((S)-1-((3P)-7-bromo-3-(4-cloro- 1-(2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-0x0-3,4-dii- droquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorome- til)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2- c]pirazol-1-il)acetamida (500 mg, 0.535 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octa- metil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (204 mg; 0,803 mmol), acetato de po- tássio (158 mg; 1,606 mmol) e PdCl2(dppf) (39,2 mg; 0,054 mmol). O frasco foi vedado com um septo e depois colocado sob atmosfera de argônio (enchimento vácuo x 3). Ao frasco foi adicionado 1,4-dioxano (14 mL). A mistura foi desgaseificada (enchimento a vácuo com argônio x 3). A mistura foi então agitada a 60ºC de um dia para o outro (16 h). A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo re- sultante foi adsorvido em Celite. O pó resultante foi submetido à croma- tografia em coluna de sílica gel (40g coluna de sílica gel, hexanos:EtOAc
100:0> 50:50 sobre 10 volumes de coluna). As frações contendo o pro- duto foram coletadas e concentradas in vacuo para render N-((S)-1- ((3P)-3-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7- 11)-4-0Xx0-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-diidroquina- zolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-di- fluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1- il)acetamida, 520 mg (99%). *H RMN (METANOL-da, 500 MHz) 5 8,2- 8,3 (m; 2H); 7,97 (d; 1H; J=7,7 Hz); 7,40 (d; 1H; J=8,0 Hz); 7,28 (d; 1H; J=8,0 Hz); 6,5-6,9 (m; 4H); 6,00 (tt; 1H; J=4,1; 55,2 Hz); 4,75 (dd; 1H; J=4,8; 9,2 Hz); 4,6-4,7 (m; 2H); 4,38 (dtd; 1H; J=4,2; 13,3; 15,2 Hz); 4,12 (q; 1H; J=7,2 Hz); 3,9-4,0 (m; 1H); 3,3-3,5 (m; 1H); 3,3-3,3 (m; 3H); 3,06 (dd; 1H; J=9,2; 14,0 Hz); 2,4-2,5 (m; 2H); 2,0-2,0 (m; 2H); 1,3-1,4 (m; 2H); 1,22 (s; 12H); 1,0-1,1 (m; 1H)
[0189] Preparação de N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-3-(ciclopropanos- sulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-4-0Xx0-7-(4,4,5,5-tetra- metil-1,3,2-dioxaborolan-2-il1)-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro- 1H-ciclopropa[3 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida F. F
TZ 4 F SS o F H =N O y o FA fe A
[0190] A um frasco de fundo redondo seco equipado com uma va- reta de agitação foram adicionados N-((S)-1-((3P)-7-bromo-3-(4-cloro- 3-(ciclopropanossulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-i1)-4-0x0- 3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(difluo-
rometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclo- penta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (300 mg; 0,312 mmol), 4,4,4'4',5,5, 5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (119 mg; 0,469 mmol), ace- tato de potássio (92 mg; 0,937 mmol) e PdCl2a(dppf) (22,86 mg; 0,031 mmol). O frasco foi vedado com um septo e depois colocado sob atmos- fera de argônio (preenchimento a vácuo x 3). Ao frasco foi adicionado dioxano (6,3 mL). O frasco foi novamente colocado sob atmosfera de argônio (preenchimento a vácuo x 3). A mistura resultante foi agitada em 60ºC por 16 h de um dia para o outro. Mediante resfriamento até a temperatura ambiente a reação foi concentrada in vacuo e o resíduo resultante foi adsorvido em Celite. O pó resultante foi submetido à cro- matografia em coluna de sílica gel (hexanos:EtOAc 100:0>30:100 sobre CV) para render N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-3-(ciclopropanossulfona- mido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-4-0Xx0-7-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il1)-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil) etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H- ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-i)acetamida, 220 mg (70%). *H RMN (METANOL-da, 500 MHz) õ 8,27 (d; 2H; J=6,2 Hz); 8,26 (s; 1H); 7,97 (dd; 1H; J=1,0; 7,9 Hz); 7,41 (d; 1H; J=7,7 Hz); 7,29 (d; 1H; J=7,7 Hz); 6,8-6,8 (m; 1H); 6,70 (br t; 1H; J=54,8 Hz); 6,55 (dd; 2H; J=2,1; 8,0 Hz); 6,01 (t; 1H; J=55,3 Hz); 4,74 (dd; 1H; J=4,8; 9,5 Hz); 4,68 (d; 1H; J=16,4 Hz); 4,59 (d; 1H; J=16,4 Hz); 4,38 (dd; 1H; J=4,2; 15,2 Hz); 4,12 (q; 1H; J=7,2 Hz); 3,91 (dd; 1H; J=3,9; 15,2 Hz); 3,68 (s; 1H); 3,06 (dd; 1H; J=9,4; 14,2 Hz); 2,9-2,9 (m; 1H); 2,4-2,5 (m; 2H); 2,03 (s; 2H); 1,45 (s; 12H); 1,1-1,1 (m; 2H); 1,0-1,0 (m; 3H).
[0191] Preparação de N-((S)-1-((3P)-7-bromo-3-(4-cloro-3-(N-(4- metoxibenzil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-4-0x0-3,4-dii- droquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorome- til)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2- clpirazol-1-il)acetamida
Br F. F
OO NF No N Se TIL, FA a & OCH;
[0192] 1-(clorometil)-4-metoxibenzeno (0,276 mL; 2,036 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de N-((S)-1-((3P)-7-bromo-3-(4-cloro- 1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazo- lin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-diflu- oro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1- i)acetamida (1,5 g; 1,897 mmol) e carbonato de césio (0,553 g; 1,697 mmol) em N N-dimetilformamida (DMF) (10 mL), e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. A água foi então adicio- nada e a mistura foi extraída com acetato de etila, lavada com salmoura, seca (Na2SO;), filtrada e concentrada. O resíduo foi então submetido à cromatografia em coluna de sílica gel (hexanos:EtOAc 95:52 70:30) para render N-((S)-1-((3P)-7-bromo-3-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibenzil)me- tilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-il)- 2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro- 3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)ace- tamida, 1,4 g (82%). Condições de análise de LCMS: Comprimento de onda 1: 220 nm; Comprimento de onda 2: 254 nm; Vol. de injeção: 5,00 ul; tempo de parada: 4,50 min; tempo Grad.: 3,50 min; início %B: O; final %B: 100; Vazão total: 0.80 ml/min; Solvente A: 95:5 Água:MeCN com 0,1% de TFA; Solvente B: 5:95 Água:MeCN com 0,1% de TFA; Coluna = Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 100 mm; 1,7 um. resultado de análise de LCMS: tempo de retenção: 3,536 min; M+H: 1003,05.
[0193] Preparação de N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-3-(N-(4-metoxiben- zil)]metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-4-0Xx0-7-(4,4,5,5-tetrame- til-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro- 1H-ciclopropa[3 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida F. F o E À Ff NH " e F Fr Cc Sº
[0194] N-((S)-1-((3P)-7-bromo-3-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibenzil)me- tilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-il)- 2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro- 3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)ace- tamida (954 mg; 0,950 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2- dioxaborolano) (362 mg; 1,425 mmol), acetato de potássio (280 mg; 2,85 mmol) e PdCl2(dppf) (69,5 mg; 0,095 mmol) foram combinados se- cos e desgaseificados com Ar. Depois eles foram tomados em dioxano (19 mL) e desgaseificados novamente com argônio e a mistura resul- tante foi agitada em 60ºC de um dia para o outro (16 h). A mistura de reação foi concentrada, adsorvida em Celite e o pó resultante foi sub- metido à cromatografia em coluna de sílica gel (hexanos:EtOAc 100:0>0:100 sobre 10 CVs) para render N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-3-(N- (4-metoxibenzil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-i1)-4-0x0-7- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-i1)-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2- (3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-
3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)ace- tamida, 709 mg (71%). Sob análise de LCMS ambos o éster borônico e o ácido borônico são observados. No entanto, 1H-RMN indica que o produto é inteiramente o éster borônico. Condições de análise LCMS: Comprimento de onda 1: 220 nm; Comprimento de onda 2: 254 nm; Vol. de injeção: 5.00 ul; tempo de parada: 2.50 min; tempo Grad.: 1,50 min; início %B: 0; final %B: 100; Vazão total: 0,80 ml/min; Solvente A: 95:5 Água:MeCN com 0,1% de TFA; Solvente B: 5:95 Água: MeCN com 0,1% de TFA; Coluna = Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, 1,7um. Resul- tado do análise de LCMS: tempo de retenção: 1,495 min; M+H: 969,15; tempo de retenção: 1,760 min, M+H: 1051,25.
[0195] Preparação do exemplo 1: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-metil- 3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(4,6-dimetilpiridin-2-i1)-4-0x0- 3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS 4aR)-3- (difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H- ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. HsãC. JF” | CHs
WN F. F
EA 3 VF no SET OL, H =N O V o FÃ a ego
[0196] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral D usando 2-bromo-4,6-dimetilpiridina como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1- ((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(4,6-di- metilpiridin-2-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)- 2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclo- propa[3, 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amostra foi anali- sada usando Método C de LCMS: tempo de retenção = 1,36 min.; íon observado = 910,8 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) 5 8,46 (d; 1H; J=1,2 Hz); 8,38 (d; 1H; J=8,3 Hz); 8,24 (dd; 1H; J=1,8; 8,3 Hz); 7,71 (s; 1H); 7,31 (d; 1H; J=7,7 Hz); 7,23 (s; 1H); 7,20 (d; 1H; J=7,7 Hz); 6,8- 6,8 (m; 1H); 6,64 (dd; 2H; J=2,2; 8,2 Hz); 6,71 (t; 1H; J=54,8 Hz); 4,9- 4,9 (m; 1H); 4,55 (d; 2H; J=2,1 Hz); 3,64 (s; 3H); 3,5-3,5 (m; 1H); 3,2- 3,3 (m; 4H); 3,1-3,2 (m; 2H); 2,64 (s; 3H); 2,4-2,5 (m; 5H)
[0197] Preparação do exemplo 2: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-metil- 3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(4-metilpiridin-2-i1)-4-0x0-3,4- diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3- (difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H- ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. HsãC. A y
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[0198] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral D usando 2-bromo-4-metilpiridina como o parceiro de aco- plamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1-((3P)-3- (4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(4-metilpiridin- 2-11)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2- ((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclo- propa[3, 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amostra foi anali- sada usando Método C de LCMS: tempo de retenção = 1,37 min.; íon observado = 896,7 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) 5 8,62 (d; 1H; J=5,7 Hz); 8,48 (d; 1H; J=1,5 Hz); 8,40 (d; 1H; J=8,3 Hz); 8,25 (dd; 1H; J=1,8; 8,3 Hz); 7,95 (d; 1H; J=1,5 Hz); 7,37 (d; 1H; J=5,1 Hz); 7,31 (d; 1H; J=7,7 Hz); 7,20 (d; 1H; J=7,7 Hz); 6,8-6,8 (m; 1H); 6,6-6,7 (m; 2H); 6,70 (t; 1H; J=54,8 Hz); 4,88 (d; 1H; J=5,1 Hz); 4,54 (s; 2H); 3,64
(s; 3H); 3,5-3,5 (m; 1H); 3,2-3,3 (m; 3H); 3,1-3,2 (m; 1H); 2,55 (s; 3H); 2,4-2,5 (m; 2H); 1,3-1,4 (m; 1H); 1,0-1,0 (m; 1H)
[0199] Preparação do exemplo 3: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-metil- 3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-0x0-7-(4-(trifluorometil )pirimidin- 2-i1)-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS 4aR)-3- (difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4] ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
PA Ned F. F 12 Hs FÃ à meo
[0200] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral D usando 2-cloro-4-(trifluorometil)pirimidina como o par- ceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N- ((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4- 0x0-7-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-di- fluorofenil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-te- traidro-1H-ciclopropa[3, 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amostra foi analisada usando Método C de LCMS: tempo de retenção = 1,48 min.; íon observado = 951,7 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) 5 9,31 (d; 1H; J=5,1 Hz); 9,02 (d; 1H; J=1,2 Hz); 8,76 (dd; 1H; J=1,8; 8,3 Hz); 8,46 (d; 1H; J=8,3 Hz); 7,92 (d; 1H; J=4,8 Hz); 7,33 (d; 1H; J=7,7 Hz); 7,25 (d; 1H; J=8,0 Hz); 6,8-6,8 (m; 1H); 6,70 (s; 1H); 6,63 (dd; 2H; J=2,2; 8,2 Hz); 6,69 (t; 1H; J=54,7 Hz); 4,89 (t; 1H; J=4,6 Hz); 4,5-4,6 (m; 2H); 3,6-3,7 (m; 3H); 3,5-3,5 (m; 1H); 3,26 (s; 3H); 3,14 (dd; 1H; J=9,2; 14,0 Hz); 2,4-2,5 (m; 1H); 1,3-1,4 (m; 1H); 1,01 (dt; 1H; J=1,9; 3,7 Hz)
[0201] Preparação do exemplo 4: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-metil- 3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(4-(metilsulfonil )piridin-2-i1)-4-
0x0-3 4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3- (difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H- ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. o Ss F. F 4 F Tx o Boo, F F a Aê
[0202] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral D usando 2-cloro-4-(metilsulfonil)piridina como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1- ((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(4-(me- tilsulfonil)piridin-2-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro- 1H-ciclopropa[3 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amostra foi analisada usando Método C de LCMS: tempo de retenção = 1,3 min.; íon observado = 960,8 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) 5 9,11 (dd; 1H; J=0,9; 5,1 Hz); 8,65 (s; 1H); 8,59 (s; 1H); 8,4-8,5 (m; 2H); 8,00 (dd; 1H; J=1,6; 4,9 Hz); 7,32 (d; 1H; J=7,7 Hz); 7,23 (d; 1H; J=7,7 Hz); 6,7-6,8 (m; 1H); 6,64 (dd; 2H; J=2,1; 8,0 Hz); 6,70 (t; 1H; J=54,7 Hz); 4,9-4,9 (m; 2H); 4,5-4,6 (m; 2H); 3,65 (s; 3H); 3,5-3,5 (m; 1H); 3,4-3,4 (m; 1H); 3,2-3,3 (m; 4H); 3,1-3,2 (m; 1H); 2,4-2,5 (m; 2H); 1,3-1,4 (m; 1H); 1,0-1,0 (m; 1H)
[0203] Preparação do exemplo 5: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-metil- 3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(6-metóxi-2-metilpiridin-3-il)-4- 0x0-3 4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3- (difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4] ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
oe Ny À A” HaC F. FOZ
S 4ÃF ( Arão Fr CoHa FA, & Hvéso Ha
[0204] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral D usando 3-bromo-6-metóxi-2-metilpiridina como o par- ceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N- ((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7- (6-metóxi-2-metilpiridin-3-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-diflu- orofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrai- dro-1H-ciclopropa[3, 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amos- tra foi analisada usando Método C de LCMS: tempo de retenção = 1,46 min.; íon observado = 926,8 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) 8,36 (d; 1H; J=8,0 Hz); 7,85 (d; 1H; J=1,8 Hz); 7,69 (d; 1H; J=8,6 Hz); 7,6-7,7 (m; 1H); 7,32 (d; 1H; J=7,7 Hz); 7,22 (d; 1H; J=8,0 Hz); 6,6-6,8 (m; 5H); 4,9-4,9 (m; 1H); 4,5-4,6 (m; 2H); 4,00 (s; 3H); 3,65 (s; 3H); 3,5- 3,5 (m; 1H); 3,2-3,3 (m; 3H); 3,11 (dd; 1H; J=9,2; 14,0 Hz); 2,51 (s; 3H); 2,43 (ddd; 2H; J=4,0; 7,6; 11,3 Hz); 1,3-1,4 (m; 1H); 1,0-1,0 (m; 1H)
[0205] Preparação do exemplo 6: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-metil- 3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-i1)-7-(2 4-dimetiltiazol-5-11)-4-0x0-3,4- diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3- (difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4] ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. ne meto F. FZ e
N 4 não <T Y NH Ha e x o FÁ, & Higão CH;
[0206] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral D usando 5-bromo-2 4-dimetiltiazol como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1- ((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-i1)-7-(2,4-di- metiltiazol-5-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)- 2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclo- propa[3, 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amostra foi anali- sada usando Método C de LCMS: tempo de retenção = 1,37 min.; íon observado = 916,8 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) 5 8,35 (d; 1H; J=8,1 Hz); 7,95 (d; 1H; J=1,5 Hz); 7,76 (dd; 1H; J=1,8; 8,3 Hz); 7,32 (d; 1H; J=8,0 Hz); 7,23 (d; 1H; J=7,7 Hz); 6,8-6,8 (m; 1H); 6,63 (dd; 2H; J=2,2; 8,2 Hz); 6,69 (t; 1H; J=54,7 Hz); 4,9-4,9 (m; 1H); 4,5-4,6 (m; 2H); 3,63 (s; 3H); 3,5-3,5 (m; 1H); 3,2-3,3 (m; 3H); 3,11 (dd; 1H; J=9,2; 14,0 Hz); 2,76 (s; 3H); 2,59 (s; 3H); 2,43 (ddd; 2H; J=3,9; 7,6; 11,2 Hz); 1,3- 1,4 (m; 1H); 1,00 (td; 1H; J=2,1; 3,6 Hz)
[0207] Preparação do exemplo 7: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-metil- 3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(6-metoxipiridazin-3-il)-4-0x0- 3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(diflu- orometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3, 4]ciclopenta [1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
HC sr F. F H F é 3 FP no TS, H AN o AN o FA, Cc ANS
[0208] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral D usando 3-bromo-6-metoxipiridazina como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1-
((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(6-me- toxipiridazin-3-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro- 1H-ciclopropa[3 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amostra foi analisada usando Método C de LCMS: tempo de retenção = 1,33 min.; íon observado = 913,7 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) 5 8,54 (d; 1H; J=1,2 Hz); 8,44 (d; 1H; J=8,3 Hz); 8,29 (t; 2H; J=8,9 Hz); 7,39 (d; 1H; J=9,2 Hz); 7,32 (d; 1H; J=7,7 Hz); 7,21 (d; 1H; J=8,0 Hz); 6,8-6,8 (m; 1H); 6,64 (dd; 2H; J=2,2; 8,2 Hz); 6,69 (br t; 2H; J=54,7 Hz); 4,54 (s; 2H); 4,23 (s; 3H); 3,64 (s; 3H); 3,51 (dd; 1H; J=5,2; 13,9 Hz); 3,26 (s; 3H); 3,13 (dd; 1H; J=9,1; 14,2 Hz); 2,43 (br dd; 2H; J=3,7; 6,1 Hz); 1,3- 1,4 (m; 1H); 1,0-1,0 (m; 1H)
[0209] Preparação do exemplo 8: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-metil- 3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(3-(metilsulfonil )piridin-2-il)-4- 0x0-3 4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3- (difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclo- penta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. fão F. E Tv HF SS re) ros H =N Oo < o FÃ Cc Aéo
[0210] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral D usando 2-cloro-3-(metilsulfonil)piridina como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1- ((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-i1)-7-(3-(me- tilsulfonil)piridin-2-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro- 1H-ciclopropa[3 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amostra foi analisada usando Método C de LCMS: tempo de retenção = 1,27 min.; íon observado = 960,8 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) 5 8,98 (dd; 1H; J=1,8; 4,8 Hz); 8,7-8,7 (m; 1H); 8,41 (d; 1H; J=8,6 Hz); 8,11 (d; 1H; J=2,1 Hz); 7,83 (s; 1H); 7,8-7,8 (m; 1H); 7,33 (d; 1H; J=7,7 Hz); 7,23 (d; 1H; J=8,0 Hz); 6,8-6,8 (m; 1H); 6,63 (dd; 2H; J=2,2; 8,2 Hz); 6,69 (t; 1H; J=54,8 Hz); 4,8-4,9 (m; 1H); 4,52 (d; 2H; J=1,5 Hz); 3,67 (s; 3H); 3,5-3,5 (m; 1H); 3,26 (s; 3H); 3,11 (dd; 1H; J=9,2; 14,0 Hz); 3,01 (s; 3H); 2,43 (ddd; 2H; J=4,2; 7,7; 11,4 Hz); 1,3-1,4 (m; 1H); 1,0-1,0 (m; 1H)
[0211] Preparação do exemplo 9: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-metil- 3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(5-metóxi-2-metilpirimidin-4-il)- 4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3- (difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclo- penta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. g F. F CHs HF o À : NH N O Hs FA, à Ao
[0212] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral D usando 4-cloro-5-metóxi-2-metilpirimidina como o par- ceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N- ((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7- (5-metóxi-2-metilpirimidin-4-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-di- fluorofenil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-te- traidro-1H-ciclopropa[3, 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amostra foi analisada usando Método C de LCMS: tempo de retenção = 1,32 min.; íon observado = 927,9 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) 5 8,65 (s; 1H); 8,60 (s; 1H); 8,4-8,4 (m; 1H); 8,3-8,3 (m; 1H); 7,32 (d; 1H; J=8,0 Hz); 7,24 (d; 1H; J=8,0 Hz); 6,7-6,8 (m; 1H); 6,64 (dd; 2H;
J=2,1; 8,0 Hz); 6,69 (br t; 2H; J=54,8 Hz); 4,5-4,6 (m; 2H); 4,10 (s; 3H); 3,64 (s; 3H); 3,5-3,5 (m; 1H); 3,26 (s; 3H); 3,12 (dd; 1H; J=9,2; 14,0 Hz); 2,76 (s; 3H); 2,4-2,5 (m; 2H); 1,3-1,4 (m; 1H); 1,0-1,0 (m; 1H)
[0213] Preparação do exemplo 10: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1- metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2-metilpirimidin-4-i1)-4- 0x0-3 4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3- (difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4] ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. F. F o 4 TF No, Toa, FÃ Q so
[0214] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral D usando 4-cloro-2-metilpirimidina como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1- ((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2-metil- pirimidin-4-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2- ((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclo- propa[3, 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amostra foi anali- sada usando Método C de LCMS: tempo de retenção = 1,32 min.; íon observado = 897,8 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) 5 8,86 (d; 1H; J=5,4 Hz); 8,70 (d; 1H; J=1,5 Hz); 8,4-8,5 (m; 2H); 8,01 (d; 1H; J=5,1 Hz); 7,32 (d; 1H; J=8,0 Hz); 7,24 (d; 1H; J=7,7 Hz); 6,8-6,8 (m; 1H); 6,6- 6,7 (m; 2H); 6,70 (t; 1H; J=54,8 Hz); 4,9-4,9 (m; 1H); 4,5-4,6 (m; 2H); 3,64 (s; 3H); 3,5-3,5 (m; 1H); 3,26 (s; 3H); 3,13 (dd; 1H; J=9,2; 14,0 Hz); 2,85 (s; 3H); 2,4-2,5 (m; 2H); 1,3-1,4 (m; 1H); 1,01 (td; 1H; J=2,1; 3,6 Hz)
[0215] Preparação do exemplo 11: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-
metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(3-metoxipiridin-2-i1)-4- 0x0-3 4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3- (difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4] ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
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E F. F CH; & o 3 VF no To, H =N Oo 7 o FÃ Cc Aéo
[0216] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral D usando 2-cloro-3-metoxipiridina como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1- ((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-i1)-7-(3-me- toxipiridin-2-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)- 2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclo- propa[3, 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amostra foi anali- sada usando Método C de LCMS: tempo de retenção = 1,35 min.; íon observado = 912,8 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) 5 8,3-8,4 (m; 3H); 8,12 (dd; 1H; J=1,6; 8,2 Hz); 7,71 (dd; 1H; J=1,2; 8,3 Hz); 7,53 (dd; 1H; J=4,8; 8,3 Hz); 7,32 (d; 1H; J=7,7 Hz); 7,21 (d; 1H; J=8,0 Hz); 6,79 (tt; 1H; J=2,3; 9,1 Hz); 6,6-6,7 (m; 2H); 6,69 (br t; 2H; J=54,7 Hz); 4,54 (d; 2H; J=1,8 Hz); 4,00 (s; 3H); 3,64 (s; 3H); 3,5-3,5 (m; 1H); 3,26 (s; 3H); 3,12 (dd; 1H; J=9,1; 13,9 Hz); 2,43 (ddd; 2H; J=4,0; 7,6; 11,3 Hz); 1,3-1,4 (m; 1H); 1,0-1,0 (m; 1H)
[0217] Preparação do exemplo 12: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1- metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2-(difluorometil)fenil)-4- 0x0-3 4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3- (difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4] ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
O FE Cr Nº 1 Oh er NãO H jN O Tx o FF F à ão
[0218] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral D usando 1-bromo-2-(difluorometil)benzeno como o par- ceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N- ((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7- (2-(difluorometil)fenil)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro- 1H-ciclopropa[3 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amostra foi analisada usando Método C de LCMS: tempo de retenção = 1,49 min.; íon observado = 931,8 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) 5 8,39 (d; 1H; J=8,0 Hz); 7,88 (d; 1H; J=1,2 Hz); 7,86 (d; 1H; J=7,5 Hz); 7,6-7,7 (m; 3H); 7,53 (d; 1H; J=7,5 Hz); 7,33 (d; 1H; J=8,0 Hz); 7,25 (d; 1H; J=8,0 Hz); 6,6-6,9 (m; 5H); 4,8-4,8 (m; 1H); 4,5-4,6 (m; 2H); 3,6-3,7 (m; 3H); 3,5- 3,5 (m; 1H); 3,26 (s; 3H); 3,12 (dd; 1H; J=9,2; 14,0 Hz); 2,42 (ddd; 2H; J=4,0; 7,7; 11,5 Hz); 1,3-1,4 (m; 1H); 1,00 (dt; 1H; J=1,9; 3,8 Hz)
[0219] Preparação do exemplo 13: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1- metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2-(2-hidroxipropan-2- iNfenil)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2- ((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H- ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
F. ES 4 F x “o FETO, H =N o q o FÁ & Arêéo
[0220] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral D usando 2-(2-bromofenil)propan-2-ol como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1- ((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-i1)-7-(2-(2-hi- droxipropan-2-il)fenil)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro- 1H-ciclopropa[3 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amostra foi analisada usando Método C de LCMS: tempo de retenção = 1,42 min.; íon observado = 939,9 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) 5 8,26 (d; 1H; J=8,6 Hz); 7,79 (d; 1H; J=8,2 Hz); 7,77 (d; 1H; J=1,5 Hz); 7,59 (dd; 1H; J=1,6; 8,2 Hz); 7,45 (t; 1H; J=7,6 Hz); 7,33 (dt; 1H; J=1,2;7,5 Hz); 7,25 (br d; 1H; J=8,0 Hz); 7,1-7,2 (m; 1H); 7,11 (dd; 1H; J=1,3;7,6 Hz); 6,8-6,8 (m; 1H); 6,69 (s; 1H); 6,6-6,6 (m; 1H); 6,69 (br t; 1H; J=54,7 Hz); 4,9-5,0 (m; 1H); 4,5-4,6 (m; 2H); 3,62 (s; 3H); 3,4-3,5 (m; 1H); 3,2- 3,2 (m; 3H); 3,09 (dd; 1H; J=9,1; 13,9 Hz); 2,4-2,5 (m; 2H); 1,4-1,5 (m; 6H); 1,3-1,4 (m; 1H); 1,0-1,0 (m; 1H)
[0221] Preparação do exemplo 14: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1- metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-i1)-4-0x0-7-(2- (triluorometóxi)fenil)-3,4-diidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)- 2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H- ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
O F c : or H F F Ny o ToL, H =N O 7 o FAL à Aéo
[0222] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral D usando 1-bromo-2-(trifluorometóxi)benzeno como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título,
N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)- 4-0x0-7-(2-(trifluorometóxi)fenil)-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluo- rofenil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrai- dro-1H-ciclopropa[3, 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amos- tra foi analisada usando Método C de LCMS: tempo de retenção = 1,54 min.; íon observado = 965,8 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) Desvio 8,38 (br d; 1H; J=8,3 Hz); 7,99 (s; 1H); 7,77 (br d; 1H; J=8,0 Hz); 7,67 (br d; 1H; J=7,2 Hz); 7,5-7,6 (m; 3H); 7,31 (br d; 1H; J=7,7 Hz); 7,2- 7,3 (m; 1H); 6,6-6,8 (m; 4H); 4,89 (br d; 1H; J=6,0 Hz); 4,54 (br s; 2H); 3,65 (s; 3H); 3,4-3,5 (m; 1H); 3,2-3,3 (m; 3H); 3,11 (br d; 1H; J=0,9 Hz); 2,4-2,5 (m; 2H); 1,3-1,4 (m; 1H); 1,01 (br d; 1H; J=3,6 Hz)
[0223] Preparação do exemplo 15: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1- metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(3-metoxipirazin-2-il)-4- 0x0-3 4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3- (difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4] ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
HC O F. F
O e NH 1 Per FÃ fe) mo
[0224] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral D usando 2-cloro-3-metoxipirazina como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1- ((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-i1)-7-(3-me- toxipirazin-2-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)- 2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclo- propa[3, 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amostra foi anali- sada usando Método C de LCMS: tempo de retenção = 1,4 min.; íon observado = 913,6 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) 5 8,61 (s; 1H); 8,3-8,4 (m; 3H); 8,30 (d; 1H; J=2,4 Hz); 7,32 (d; 1H; J=7,7 Hz); 7,22 (d; 1H; J=7,7 Hz); 6,8-6,8 (m; 1H); 6,64 (dd; 2H; J=2,2; 8,2 Hz); 6,69 (br t; 2H; J=54,8 Hz); 4,90 (br d; 1H; J=5,1 Hz); 4,5-4,6 (m; 2H); 4,16 (s; 3H); 3,6-3,7 (m; 3H); 3,5-3,5 (m; 1H); 3,26 (s; 3H); 2,4-2,5 (m; 2H); 1,3- 1,4 (m; 1H); 1,0-1,0 (m; 1H)
[0225] Preparação do exemplo 16: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1- metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(3-isopropilpirazin-2-il)-4- 0x0-3 4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3- (difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4] ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. O CH; F. F CH; a 4 LF Tx O o, F F Cc Aéo
[0226] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral D usando 2-cloro-3-isopropilpirazina como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1- ((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-i1)-7-(3-iso- propilpirazin-2-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro- 1H-ciclopropa[3 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amostra foi analisada usando Método C de LCMS: tempo de retenção = 1,41 min.; íon observado = 925,8 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) 5 8,71 (d; 1H; J=2,4 Hz); 8,60 (d; 1H; J=2,4 Hz); 8,44 (d; 1H; J=8,0 Hz); 8,01 (d; 1H; J=1,8 Hz); 7,80 (dd; 1H; J=1,6; 8,2 Hz); 7,33 (d; 1H; J=7,7 Hz); 7,26 (d; 1H; J=7,7 Hz); 6,8-6,8 (m; 1H); 6,63 (dd; 2H; J=2,2; 8,2 Hz); 6,68 (t; 2H; J=54,8 Hz); 4,8-4,8 (m; 1H); 4,5-4,6 (m; 2H); 3,66 (s; 3H);
3,3-3,4 (m; 2H); 3,2-3,3 (m; 3H); 3,11 (dd; 1H; J=9,2; 14,0 Hz); 2,4-2,5 (m; 2H); 1,33 (d; 6H; J=6,9 Hz); 1,0-1,0 (m; 1H)
[0227] Preparação do exemplo 17: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1- metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(3-etilpirazin-2-il)-4-0x0- 3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS 4aR)-3- (difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4] ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. F. F 2 A E mão
[0228] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral D usando 2-cloro-3-etilpirazina como o parceiro de aco- plamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1-((3P)-3- (4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(3-etilpirazin-2- 11)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)- 3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclo- penta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amostra foi analisada usando Mé- todo C de LCMS: tempo de retenção = 1,35 min.; íon observado = 911,8 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) 5 8,68 (d; 1H; J=2,7 Hz); 8,63 (d; 1H; J=2,7 Hz); 8,44 (d; 1H; J=8,0 Hz); 8,06 (d; 1H; J=1,8 Hz); 7,84 (dd; 1H; J=1,6; 8,2 Hz); 7,33 (d; 1H; J=7,7 Hz); 7,25 (d; 1H; J=7,7 Hz); 6,6-6,8 (m; 4H); 4,8-4,8 (m; 1H); 4,5-4,6 (m; 3H); 3,70 (s; 1H); 3,66 (s; 3H); 3,5-3,5 (m; 1H); 3,2-3,3 (m; 3H); 3,00 (q; 2H; J=7,5 Hz); 2,4-2,5 (m; 2H); 1,3-1,3 (m; 3H); 1,00 (dt; 1H; J=1,8; 3,7 Hz)
[0229] Preparação do exemplo 18: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1- metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(3-(hidroximetil )pirazin-2- 11)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)- 3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]
ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. mm HO. 2N
FRA PF 1 Ao Lo" À nã K Da oO kh 4 o FA à Hi$o Ca
[0230] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral D usando (3-cloropirazin-2-il)mnetanol como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1- ((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(3-(hi- droximetil)pirazin-2-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro- 1H-ciclopropa[3 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amostra foi analisada usando Método C de LCMS: tempo de retenção = 1,21 min.; íon observado = 913,8 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) 5 8,75 (s; 2H); 8,43 (br d; 1H; J=8,3 Hz); 8,26 (s; 1H); 7,99 (br d; 1H; J=8,0 Hz); 7,32 (br d; 1H; J=8,0 Hz); 7,23 (br d; 1H; J=8,3 Hz); 6,5-6,8 (m; 4H); 4,90 (br d; 1H; J=1,5 Hz); 4,5-4,6 (m; 3H); 3,65 (s; 3H); 3,4-3,5 (m; 1H); 3,4- 3,4 (m; 1H); 3,2-3,3 (m; 4H); 3,1-3,2 (m; 1H); 2,4-2,5 (m; 2H); 1,3-1,4 (m; 1H); 1,00 (br d; 1H; J=3,3 Hz)
[0231] Preparação do exemplo 19: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1- metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(3-metoxiquinoxalin-2-il)- 4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3- (difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4] ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. Ps é. v Na! oe
TO is +. o Tn da Hs UT OS, FÁ á mão
[0232] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral D usando 2-cloro-3-metoxiquinoxalina como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1- ((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-i1)-7-(3-me- toxiquinoxalin-2-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro- 1H-ciclopropa[3 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amostra foi analisada usando Método C de LCMS: tempo de retenção = 1,54 min.; íon observado = 963,8 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) 5 8,67 (s; 1H); 8,41 (s; 2H); 8,15 (dd; 1H; J=1,5; 8,3 Hz); 7,97 (dd; 1H; J=1,5; 8,3 Hz); 7,81 (t; 1H; J=7,6 Hz); 7,71 (ddd; 1H; J=1,3; 7,0; 8,3 Hz); 7,33 (d; 1H; J=7,7 Hz); 7,24 (d; 1H; J=7,7 Hz); 6,8-6,8 (m; 1H); 6,65 (dd; 2H; J=2,2; 8,2 Hz); 6,70 (br t; 2H; J=54,7 Hz); 4,9-4,9 (m; 1H); 4,5-4,6 (m; 3H); 4,27 (s; 3H); 3,66 (s; 3H); 3,52 (dd; 1H; J=5,2; 14,2 Hz); 3,1-3,2 (m; 2H); 2,4-2,5 (m; 2H); 1,3-1,4 (m; 1H); 1,0-1,0 (m; 1H)
[0233] Preparação do exemplo 20: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1- metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(3-metilpiridin-2-i1)-4-0x0- 3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS 4aR)-3- (difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4] ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
OS e o” HF ds So ATOS, FA a Ho Se
[0234] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral D usando 2-bromo-3-metilpiridina como o parceiro de aco- plamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1-((3P)-3- (4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(3-metilpiridin- 2-11)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-
((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclo- propa[3, 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amostra foi anali- sada usando Método C de LCMS: tempo de retenção = 1,29 min.; íon observado = 896,7 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) 5 8,5-8,6 (m; 1H); 8,42 (d; 1H; J=8,6 Hz); 8,00 (d; 1H; J=1,2 Hz); 7,90 (d; 1H; J=7,9 Hz); 7,79 (dd; 1H; J=1,6; 8,2 Hz); 7,47 (dd; 1H; J=5,1; 7,7 Hz); 7,33 (d; 1H; J=7,7 Hz); 7,23 (d; 1H; J=8,0 Hz); 6,6-6,8 (m; 4H); 4,54 (d; 2H; J=2,1 Hz); 3,71 (s; 1H); 3,66 (s; 3H); 3,5-3,5 (m; 1H); 3,2-3,3 (m; 4H); 3,11 (dd; 1H; J=9,1; 14,2 Hz); 2,4-2,5 (m; 5H); 1,0-1,0 (m; 1H)
[0235] Preparação do exemplo 21: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1- metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(3-fluoropiridin-2-il)-4-0x0- 3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS 4aR)-3- (difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4] ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. (CC
F F. F HF a 3 VF N o FA, à Ao
[0236] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral D usando 2-cloro-3-fluoropiridina como o parceiro de aco- plamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1-((3P)-3- (4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(3-fluoropiridin- 2-11)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2- ((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclo- propa[3, 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amostra foi anali- sada usando Método C de LCMS: tempo de retenção = 1,38 min.; íon observado = 900,7 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) 5 8,64 (td; 1H; J=1,5; 4,7 Hz); 8,46 (t; 1H; J=1,5 Hz); 8,42 (d; 1H; J=8,3 Hz);
8,24 (td; 1H; J=1,5; 8,3 Hz); 7,84 (ddd; 1H; J=1,5; 8,4; 11,3 Hz); 7,6-7,6 (m; 1H); 7,32 (d; 1H; J=7,7 Hz); 7,23 (d; 1H; J=8,0 Hz); 6,8-6,8 (m; 1H); 6,63 (dd; 2H; J=2,2; 8,2 Hz); 6,69 (br t; 2H; J=54,7 Hz); 4,9-4,9 (m; 2H); 4,5-4,6 (m; 2H); 3,6-3,7 (m; 3H); 3,5-3,5 (m; 1H); 3,3-3,3 (m; 3H); 2,4- 2,5 (m; 2H); 1,0-1,0 (m; 1H)
[0237] Preparação do exemplo 22: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1- metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(3-fluoro-6-metilpiridin-2- 11)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)- 3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H- ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. ( x Hs
F ZN F. F Ne 3 VP não TO, H =N Oo 7 o F F Cc Héo
[0238] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral D usando 2-cloro-3-fluoro-6-metilpiridina como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1- ((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-i1)-7-(3-flu- oro-6-metilpiridin-2-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro- 1H-ciclopropa[3 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amostra foi analisada usando Método C de LCMS: tempo de retenção = 1,44 min.; íon observado = 914,8 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) 5 8,44 (t; 1H; J=1,3 Hz); 8,40 (d; 1H; J=8,3 Hz); 8,23 (td; 1H; J=1,5; 8,3 Hz); 7,69 (dd; 1H; J=8,5; 10,9 Hz); 7,42 (dd; 1H; J=3,3; 8,6 Hz); 7,32 (d; 1H; J=8,0 Hz); 7,22 (d; 1H; J=7,7 Hz); 6,8-6,8 (m; 1H); 6,63 (dd; 2H; J=2,2; 8,2 Hz); 6,69 (t; 2H; J=54,8 Hz); 4,55 (d; 2H; J=5,1 Hz); 3,6-3,7 (m; 3H); 3,5-3,5 (m; 1H); 3,26 (s; 3H); 3,12 (dd; 1H; J=9,1; 14,2 Hz); 2,67 (s; 3H);
2,43 (td; 2H; J=3,6; 7,4 Hz); 1,3-1,4 (m; 1H); 1,0-1,0 (m; 1H)
[0239] Preparação do exemplo 23: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1- metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2-isopropilfenil)-4-0x0- 3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS 4aR)-3- (difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H- ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. Cos
WO CH 4ãe IX sn HH o WA, A E ão
[0240] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral D usando 1-bromo-2-isopropilbenzeno como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1- ((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2-iso- propilfenil)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2- ((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclo- propa[3, 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amostra foi anali- sada usando Método C de LCMS: tempo de retenção = 1,59 min.; íon observado = 923,8 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) 5 8,35 (d; 1H; J=8,6 Hz); 7,79 (d; 1H; J=1,8 Hz); 7,6-7,6 (m; 1H); 7,5-7,5 (m; 1H); 7,46 (dt; 1H; J=1,3; 7,5 Hz); 7,2-7,3 (m; 4H); 6,6-6,8 (m; 4H); 4,9-4,9 (m; 1H); 4,5-4,6 (m; 2H); 3,66 (s; 3H); 3,5-3,5 (m; 1H); 3,26 (s; 3H); 3,1-3,1 (m; 2H); 2,42 (ddd; 2H; J=4,0; 7,7; 11,3 Hz); 1,3-1,4 (m; 1H); 1,24 (d; 6H; J=6,9 Hz); 1,0-1,0 (m; 1H)
[0241] Preparação do exemplo 24: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1- metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-i1)-4-0x0-7-(2- (triluorometil)fenil)-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2- ((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H- ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
a o Õ FF 1 ho PTOS, E Se do FA, & mão
[0242] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral D usando 1-bromo-2-(trifluorometil)Denzeno como o par- ceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N- ((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4- 0x0-7-(2-(trifluorometil)fenil)-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro- 1H-ciclopropa[3 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amostra foi analisada usando Método C de LCMS: tempo de retenção = 1,51 min.; íon observado = 949,9 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) 5 8,35 (d; 1H; J=8,0 Hz); 7,91 (d; 1H; J=7,5 Hz); 7,85 (d; 1H; J=1,5 Hz); 7,78 (t; 1H; J=7,5 Hz); 7,70 (t; 1H; J=7,6 Hz); 7,62 (dd; 1H; J=1,5; 8,3 Hz); 7,53 (d; 1H; J=7,7 Hz); 7,32 (d; 1H; J=7,7 Hz); 7,25 (d; 1H; J=8,0 Hz); 6,6-6,8 (m; 4H); 4,9-4,9 (m; 1H); 4,5-4,6 (m; 2H); 3,66 (s; 3H); 3,4-3,5 (m; 1H); 3,2-3,3 (m; 3H); 3,11 (dd; 1H; J=9,4; 14,2 Hz); 2,4-2,5 (m; 2H); 1,3-1,4 (m; 1H); 1,00 (td; 1H; J=2,1; 3,6 Hz)
[0243] Preparação do exemplo 25: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1- metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2-(difluorometóxi)fenil)-4- 0x0-3 4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3- (difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H- ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
FS o Ô
N ERA aa FA, à Ho ss
[0244] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral D usando 1-bromo-2-(difluorometóxi)benzeno como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)- 7-(2-(difluorometóxi)fenil)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluo- rofenil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrai- dro-1H-ciclopropa[3, 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amos- tra foi analisada usando Método C de LCMS: tempo de retenção = 1,46 min.; íon observado = 947,8 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) 58,35 (d; 1H; J=8,6 Hz); 8,02 (d; 1H; J=1,8 Hz); 7,79 (dd; 1H; J=1,6; 8,2 Hz); 7,62 (dd; 1H; J=1,6; 7,6 Hz); 7,5-7,6 (m; 1H); 7,45 (dt; 1H; J=1,2; 7,6 Hz); 7,40 (d; 1H; J=7,9 Hz); 7,32 (d; 1H; J=7,7 Hz); 7,22 (d; 1H; J=7,7 Hz); 6,6-7,0 (m; 5H); 4,87 (s; 1H); 4,53 (d; 2H; J=2,4 Hz); 3,6-3,7 (m; 3H); 3,5-3,5 (m; 1H); 3,26 (s; 3H); 3,12 (dd; 1H; J=9,2; 14,0 Hz); 2,42 (ddd; 2H; J=4,0; 7,7; 11,5 Hz); 1,3-1,4 (m; 1H); 1,0-1,0 (m; 1H)
[0245] Preparação do exemplo 26: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1- metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2-metiltiazol-5-i1)-4-0x0- 3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS 4aR)-3- (difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H- ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. nel
WS F. F
O +. NH 1 Per
[0246] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral D usando 5-bromo-2-metiltiazol como o parceiro de aco- plamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1-((3P)-3- (4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2-metiltiazol-5-
11)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)- 3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclo- penta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amostra foi analisada usando Mé- todo C de LCMS: tempo de retenção = 1,34 min.; íon observado = 902,7 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) 5 8,32 (br d; 1H; J=8,0 Hz); 8,22 (s; 1H); 8,06 (s; 1H); 7,94 (br d; 1H; J=8,0 Hz); 7,30 (br d; 1H; J=7,2 Hz); 7,20 (br d; 1H; J=8,0 Hz); 6,6-6,8 (m; 4H); 4,5-4,6 (m; 3H); 3,62 (s; 3H); 3,5-3,5 (m; 1H); 3,2-3,3 (m; 3H); 3,1-3,1 (m; 1H); 2,82 (s; 3H); 2,44 (br dd; 2H; J=3,0; 6,0 Hz); 1,37 (br d; 1H; J=6,3 Hz); 1,0-1,0 (m; 1H)
[0247] Preparação do exemplo 27: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1- metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2-(N- metilmetilsulfonamido)fenil)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5- difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5- tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
ES F. F CHs e 4 LF SS o FÁ. & vão
[0248] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral D usando N-(2-bromofenil)-N-metilmetanossulfonamida como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol- 7-i1)-7-(2-(N-metilmetilsulfonamido)fenil)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2- 11)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro- 3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)ace- tamida. A amostra foi analisada usando Método C de LCMS: tempo de retenção = 1,35 min.; íon observado = 988,9 (M+H). 1H RMN (META- NOL-d4, 500 MHz) 5 8,34 (d; 1H; J=8,1 Hz); 7,99 (d; 1H; J=1,2 Hz); 7,74
(dd; 1H; J=1,6; 8,2 Hz); 7,6-7,7 (m; 1H); 7,6-7,6 (m; 3H); 7,31 (d; 1H; J=7,7 Hz); 7,20 (d; 1H; J=8,0 Hz); 6,8-6,8 (m; 1H); 6,63 (dd; 2H; J=2,2; 8,2 Hz); 6,69 (br t; 1H; J=54,8 Hz); 4,8-4,8 (m; 1H); 4,54 (d; 2H; J=3,0 Hz); 3,6-3,7 (m; 3H); 3,5-3,5 (m; 1H); 3,2-3,3 (m; 6H); 3,11 (dd; 1H; J=9,1; 13,9 Hz); 2,9-3,0 (m; 3H); 2,4-2,5 (m; 2H); 1,36 (br d; 1H; J=7,5 Hz); 1,0-1,0 (m; 1H)
[0249] Preparação do exemplo 28: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1- metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(3-(N-metilmetilsulfonami- do) fenil)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS, 4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa [3 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
SH CT Fam F. F
HF A à LF no TO, H HW O AN o FÃ | Mão
[0250] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral D usando N-(3-bromofenil)-N-metilmetanossulfonamida como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol- 7-i1)-7-(3-(N-metilmetilsulfonamido)fenil)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2- 11)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro- 3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)ace- tamida. A amostra foi analisada usando Método C de LCMS: tempo de retenção = 1,36 min.; íon observado = 988,8 (M+H). 1H RMN (META- NOL-d4, 500 MHz) 5 8,39 (d; 1H; J=8,3 Hz); 8,14 (d; 1H; J=1,5 Hz); 7,97 (dd; 1H; J=1,8; 8,3 Hz); 7,90 (t; 1H; J=1,8 Hz); 7,80 (d; 1H; J=7,4 Hz); 7,64 (t; 1H; J=7,7 Hz); 7,6-7,6 (m; 1H); 7,32 (d; 1H; J=7,7 Hz); 7,22 (d;
1H; J=7,7 Hz); 6,8-6,8 (m; 1H); 6,63 (dd; 2H; J=2,2; 8,2 Hz); 6,70 (br t; 1H; J=54,7 Hz); 4,8-4,8 (m; 1H); 4,55 (d; 2H; J=6,0 Hz); 3,6-3,6 (m; 3H); 3,4-3,5 (m; 4H); 3,26 (s; 3H); 3,1-3,2 (m; 1H); 2,99 (s; 3H); 2,4-2,5 (m; 2H); 1,36 (br d; 1H; J=7,5 Hz); 1,0-1,0 (m; 1H)
[0251] Preparação do exemplo 29: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-metil -3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(4-(N-metilmetilsulfonamido) fenil)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS, 4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa [3 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. Mes F. F P
H F TT O 3 1F no Vos, H =N Oo / o FA, à vão
[0252] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral D usando N-(4-bromofenil)-N-metilmetanossulfonamida como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol- 7-i1)-7-(4-(N-metilmetilsulfonamido)fenil)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2- 11)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro- 3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)ace- tamida. A amostra foi analisada usando Método C de LCMS: tempo de retenção = 1,35 min.; íon observado = 988,8 (M+H). 1H RMN (META- NOL-d4, 500 MHz) 5 8,37 (d; 1H; J=8,3 Hz); 8,14 (d; 1H; J=1,8 Hz); 7,97 (dd; 1H; J=1,8; 8,3 Hz); 7,9-7,9 (m; 2H); 7,6-7,7 (m; 2H); 7,31 (d; 1H; J=7,7 Hz); 7,20 (d; 1H; J=7,7 Hz); 6,8-6,8 (m; 1H); 6,64 (dd; 2H; J=2,2; 8,2 Hz); 6,69 (br t; 1H; J=54,7 Hz); 4,8-4,8 (m; 1H); 4,54 (d; 2H; J=3,6 Hz); 3,63 (s; 3H); 3,5-3,5 (m; 1H); 3,42 (s; 3H); 3,2-3,3 (m; 3H); 3,12 (dd;
1H; J=9,1; 14,2 Hz); 2,99 (s; 3H); 2,43 (ddd; 2H; J=4,0; 7,7; 11,5 Hz); 1,36 (br d; 1H; J=7,5 Hz); 1,01 (td; 1H; J=2,1; 3,6 Hz)
[0253] Preparação do exemplo 30: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1- metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-i1)-4-0x0-7-(3- (triluorometil)piridin-2-il)-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5- difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5- tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. Os
[0254] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral D usando 2-cloro-3-(trifluorometil)piridina como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1- ((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-i1)-4-0x0-7- (3-(trifluorometil )piridin-2-i1)-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro- 1H-ciclopropa[3 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amostra foi analisada usando Método C de LCMS: tempo de retenção = 1,4 min.; íon observado = 950,8 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) 5 8,95 (br d; 1H; J=4,5 Hz); 8,40 (br t; 2H; J=7,6 Hz); 7,99 (s; 1H); 7,7-7,8 (m; 2H); 7,32 (d; 1H; J=7,6 Hz); 7,2-7,3 (m; 1H); 6,5-6,8 (m; 4H); 4,5-4,6 (m; 2H); 3,66 (s; 3H); 3,4-3,5 (m; 1H); 3,2-3,3 (m; 3H); 3,19 (s; 1H); 3,1-3,1 (m; 1H); 2,4-2,5 (m; 2H); 1,3-1,4 (m; 1H); 1,0-1,0 (m; 1H)
[0255] Preparação do exemplo 31: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1- metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-0x0-7-(piridazin-4-11)-3,4- diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3- (difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H- ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
Ns, (Ç F. FZ NOS ! 4 F : no Lis HF e Oo fo FA, & Avéo Ca
[0256] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral D usando 4-bromopiridazina como o parceiro de acopla- mento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1-((3P)-3-(4- cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-0x0-7-(piridazin-4- i1)-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(di- fluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclo- penta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amostra foi analisada usando Mé- todo C de LOCMS: tempo de retenção = 1,2 min.; íon observado = 883,5 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) 5 9,74 (dd; 1H; J=1,2; 2,4 Hz); 9,39 (dd; 1H; J=1,3; 5,5 Hz); 8,49 (d; 1H; J=8,6 Hz); 8,37 (d; 1H; J=1,8 Hz); 8,21 (dd; 1H; J=2,5; 5,5 Hz); 8,13 (dd; 1H; J=1,8; 8,3 Hz); 7,32 (d; 1H; J=7,7 Hz); 7,22 (d; 1H; J=7,7 Hz); 6,8-6,8 (m; 1H); 6,64 (dd; 2H; J=2,2; 8,2 Hz); 6,69 (t; 1H; J=54,7 Hz); 4,9-4,9 (m; 1H); 4,53 (s; 2H); 3,63 (s; 3H); 3,51 (dd; 1H; J=5,2; 14,2 Hz); 3,25 (s; 3H); 3,1-3,2 (m; 1H); 2,43 (ddd; 2H; J=3,9; 7,7; 11,3 Hz); 1,37 (br d; 1H; J=7,5 Hz); 1,0-1,0 (m; 1H)
[0257] Preparação do exemplo 32: N-((S)-1-(7-(2-(terc-butilsulfonil) fenil)-(3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4- 0x0-3 4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3- (difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4] ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. x F. F Do
HF TO à PF A Sn do KH AN o x o FÃ é nvéo
CH
[0258] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral D usando 1-bromo-2-(terc-butilsulfonil)Denzeno como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1-(7-(2-(terc-butilsulfonil)fenil)-(3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsul- fonamido)-1H-indazol-7-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluo- rofenil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrai- dro-1H-ciclopropa[3, 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amos- tra foi analisada usando Método C de LCMS: tempo de retenção = 1,44 min.; íon observado = 999,5 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) 8,43 (d; 1H; J=8,3 Hz); 8,28 (t; 1H; J=1,6 Hz); 8,24 (td; 1H; J=1,1;8,5 Hz); 8,17 (d; 1H; J=1,5 Hz); 8,03 (td; 1H; J=1,5; 7,8 Hz); 8,00 (dd; 1H; J=1,8; 8,3 Hz); 7,89 (t; 1H; J=7,9 Hz); 7,3-7,3 (m; 1H); 7,25 (d; 1H; J=8,0 Hz); 6,6-6,8 (m; 4H); 4,8-4,9 (m; 1H); 4,57 (d; 2H; J=7,2 Hz); 3,63 (s; 3H); 3,47 (s; 1H); 3,2-3,3 (m; 3H); 3,19 (s; 1H); 2,45 (br s; 2H); 1,42 (s; 9H); 1,3-1,4 (m; 1H); 1,0-1,0 (m; 1H)
[0259] Preparação do exemplo 33: N-((S)-1-(7-(3-(terc-butilsulfo- nil)fenil)-(3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4- 0x0-3 4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3- (difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4] ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
O F. F HF a XE Nº O A TOS , FÁ a $o
[0260] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral D usando 1-bromo-3-(terc-butilsulfonil)Denzeno como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título,
N-((S)-1-(7-(3-(terc-butilsulfonil)fenil)-(3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsul- fonamido)-1H-indazol-7-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluo- rofenil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrai- dro-1H-ciclopropa[3, 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amos- tra foi analisada usando Método C de LCMS: tempo de retenção = 1,44 min.; íon observado = 1001,3 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) 8,27 (d; 1H; J=8,3 Hz); 8,18 (dd; 1H; J=1,2; 8,0 Hz); 7,9-7,9 (m; 2H); 7,78 (dt; 1H; J=1,5; 7,7 Hz); 7,6-7,7 (m; 1H); 7,52 (dd; 1H; J=1,2; 7,7 Hz); 7,31 (br d; 1H; J=7,7 Hz); 6,8-6,8 (m; 1H); 6,63 (br d; 1H; J=6,0 Hz); 6,69 (br t; 2H; J=54,8 Hz); 4,9-5,0 (m; 1H); 4,8-4,9 (m; 1H); 4,53 (s; 2H); 3,66 (s; 3H); 3,5-3,5 (m; 1H); 3,2-3,3 (m; 3H); 3,09 (dd; 1H; J=8,9; 14,0 Hz); 2,4-2,5 (m; 2H); 1,37 (br d; 1H; J=7,5 Hz); 1,21 (s; 9H); 1,0-1,0 (m; 1H)
[0261] Preparação do exemplo 34: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1- metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(5-metoxipirimidin-2-il)-4- 0x0-3 4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3- (difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H- ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. HsC., à NaN F. F
E + VF no H No fo FÃ Cc dão
[0262] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral D usando 2-cloro-5-metoxipirimidina como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1- ((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(5-me-
toxipirimidin-2-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro- 1H-ciclopropa[3 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amostra foi analisada usando Método C de LCMS: tempo de retenção = 1,4 min.; íon observado = 913,4 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) 5 8,86 (s; 1H); 8,70 (s; 2H); 8,63 (dd; 1H; J=1,8; 8,3 Hz); 8,37 (d; 1H; J=8,0 Hz); 7,31 (d; 1H; J=7,7 Hz); 7,22 (d; 1H; J=8,0 Hz); 6,6-6,8 (m; 4H); 4,9-4,9 (m; 1H); 4,55 (d; 2H; J=2,7 Hz); 4,08 (s; 3H); 3,64 (s; 3H); 3,5-3,5 (m; 1H); 3,2-3,3 (m; 3H); 3,1-3,2 (m; 1H); 2,4-2,5 (m; 2H); 1,3-1,4 (m; 1H); 1,02 (tdd; 1H; J=2,0; 3,8; 5,6 Hz)
[0263] Preparação do exemplo 35: N-((S)-1-(7-(6-(terc-butil)piridin- 2-i1)-(3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-i1)-4-0x0- 3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS 4aR)-3- (difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H- ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. CcHs a TT Hs | 1 es F. F Ea 3 VP não
SSRNOSS H =N O 7 o FA, & eo
[0264] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral D usando 2-(terc-butil)-6-cloropiridina como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1-(7- (6-(terc-butil)piridin-2-il)-(3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)- 1H-indazol-7-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)- 2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclo- propa[3, 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amostra foi anali- sada usando Método C de LCMS: tempo de retenção = 1,65 min.; íon observado = 938,4 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) 5 8,69 (d; 1H; J=1,5 Hz); 8,4-8,4 (m; 2H); 7,9-7,9 (m; 2H); 7,54 (dd; 1H; J=1,2;7,5 Hz); 7,32 (d; 1H; J=7,7 Hz); 7,23 (d; 1H; J=7,7 Hz); 6,8-6,8 (m; 1H); 6,6- 6,7 (m; 2H); 6,69 (t; 1H; J=54,7 Hz); 4,8-4,9 (m; 1H); 4,5-4,6 (m; 2H); 3,63 (s; 3H); 3,5-3,5 (m; 1H); 3,2-3,3 (m; 3H); 3,1-3,2 (m; 1H); 2,4-2,5 (m; 2H); 1,51 (s; 9H); 1,3-1,4 (m; 1H); 1,01 (td; 1H; J=2,0; 3,7 Hz)
[0265] Preparação do exemplo 36: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1- metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(4-etil-6-metilpirimidin-2- 11)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)- 3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H- ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. Heat NaN F. F
E A NH o FA, à vo
[0266] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral D usando 2-cloro-4-etil-6-metilpirimidina como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1- ((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(4-etil-6- metilpirimidin-2-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro- 1H-ciclopropa[3 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amostra foi analisada usando Método C de LCMS: tempo de retenção = 1,55 min.; íon observado = 925,4 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) 5 8,95 (d; 1H; J=1,5 Hz); 8,70 (dd; 1H; J=1,5; 8,3 Hz); 8,39 (d; 1H; J=8,3 Hz); 7,32 (d; 1H; J=8,0 Hz); 7,29 (s; 1H); 7,23 (d; 1H; J=7,7 Hz); 6,8-6,8 (m; 1H); 6,64 (dd; 2H; J=2,2; 8,2 Hz); 6,71 (br t; 1H; J=54,8 Hz); 4,9-4,9 (m; 1H); 4,56 (d; 2H; J=6,0 Hz); 3,64 (s; 3H); 3,5-3,5 (m; 1H); 3,2-3,3 (m;
3H); 3,13 (dd; 1H; J=9,2; 14,0 Hz); 2,92 (q; 2H; J=7,7 Hz); 2,65 (s; 3H); 2,4-2,5 (m; 2H); 1,4-1,5 (m; 3H); 1,3-1,4 (m; 1H); 1,02 (td; 1H; J=2,0;3,7 Hz)
[0267] Preparação do exemplo 37: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1- metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(4-isopropil-6- metilpirimidin-2-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5- difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5- tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. CH; ema NaN F. F
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[0268] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral D usando 2-cloro-4-isopropil-6-metilpirimidina como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)- 7-(4-isopropil-6-metilpirimidin-2-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2- (3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro- 3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)ace- tamida. A amostra foi analisada usando Método C de LCMS: tempo de retenção = 1,61 min.; íon observado = 939,4 (M+H). 1H RMN (META- NOL-d4, 500 MHz) 5 8,97 (s; 1H); 8,72 (dd; 1H; J=1,5; 8,3 Hz); 8,40 (d; 1H; J=8,0 Hz); 7,2-7,3 (m; 3H); 6,8-6,8 (m; 1H); 6,6-6,7 (m; 2H); 6,70 (br t; 1H; J=54,7 Hz); 4,8-4,9 (m; 1H); 4,6-4,6 (m; 2H); 3,64 (s; 3H); 3,5-3,5 (m; 1H); 3,2-3,3 (m; 3H); 3,1-3,2 (m; 1H); 2,65 (s; 3H); 2,44 (br s; 2H); 1,43 (d; 6H; J=7,2 Hz); 1,3-1,4 (m; 2H); 1,02 (td; 1H; J=2,0; 3,5 Hz)
[0269] Preparação do exemplo 38: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-
metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(4,6-dietilpirimidin-2-i1)-4- 0x0-3 4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3- (difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H- ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
CcHs CcHs
DA N2N F. F
E AX” de o FÁ, à mo
[0270] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral D usando 2-cloro-4,6-dietilpirimidina como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1- ((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-i1)-7-(4,6-die- tilpirimidin-2-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)- 2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclo- propa[3, 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amostra foi anali- sada usando Método C de LCMS: tempo de retenção = 1,62 min.; íon observado = 939,5 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) 5 8,97 (d; 1H; J=1,2 Hz); 8,73 (dd; 1H; J=1,5; 8,3 Hz); 8,40 (d; 1H; J=8,3 Hz); 7,2- 7,3 (m; 3H); 6,8-6,8 (m; 1H); 6,64 (dd; 2H; J=2,2; 8,2 Hz); 6,71 (brt; 1H; J=54,8 Hz); 4,8-4,9 (m; 1H); 4,5-4,6 (m; 2H); 3,64 (s; 3H); 3,5-3,5 (m; 1H); 3,2-3,3 (m; 3H); 3,1-3,2 (m; 1H); 2,93 (q; 4H; J=7,5 Hz); 2,4-2,5 (m; 2H); 1,44 (t; 6H; J=7,6 Hz); 1,3-1,4 (m; 1H); 1,0-1,0 (m; 1H)
[0271] Preparação do exemplo 39: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1- metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2-metoxipirimidin-5-il)-4- 0x0-3 4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3- (difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H- ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
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N tv NÃo Ferr nO FA & Hdo CH,
[0272] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral D usando 5-bromo-2-metoxipirimidina como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1- ((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-i1)-7-(2-me- toxipirimidin-5-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro- 1H-ciclopropa[3 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amostra foi analisada usando Método C de LCMS: tempo de retenção = 1,33 min.; íon observado = 913,4 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) 5 9,07 (s; 2H); 8,41 (d; 1H; J=8,1 Hz); 8,18 (d; 1H; J=1,5 Hz); 7,98 (dd; 1H; J=1,8; 8,3 Hz); 7,31 (d; 1H; J=8,0 Hz); 7,21 (d; 1H; J=7,7 Hz); 6,6-6,8 (m; 4H); 4,9-5,0 (m; 1H); 4,5-4,5 (m; 2H); 4,14 (s; 3H); 3,63 (s; 3H); 3,5- 3,5 (m; 1H); 3,2-3,3 (m; 3H); 3,1-3,2 (m; 1H); 2,44 (ddd; 2H; J=4,0; 7,7; 11,5 Hz); 1,3-1,4 (m; 1H); 1,0-1,0 (m; 1H)
[0273] Preparação do exemplo 40: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1- metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(4,6-dimetilpirimidin-5S-il)- 4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3- (difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclo- penta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
NON HC” SS ecHs
FRA PF | > nv HF No SL NO Z nO so JVJA,os FÃ Cc Aro
[0274] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral D usando 5-bromo-4,6-dimetilpirimidina como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1- ((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(4,6-di- metilpirimidin-5-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro- 1H-ciclopropa[3 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amostra foi analisada usando Método C de LCMS: tempo de retenção = 1,264 min.; íon observado = 911,4 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) 5 8,98 (s; 1H); 8,45 (d; 1H; J=8,0 Hz); 7,83 (d; 1H; J=1,2 Hz); 7,59 (dd; 1H; J=1,6; 8,2 Hz); 7,3-7,3 (m; 2H); 6,8-6,8 (m; 1H); 6,63 (dd; 2H; J=2,2; 8,2 Hz); 6,69 (br t; 1H; J=54,7 Hz); 4,9-4,9 (m; 1H); 4,54 (d; 2H; J=4,2 Hz); 3,67 (s; 3H); 3,4-3,5 (m; 1H); 3,2-3,3 (m; 3H); 3,11 (dd; 1H; J=9,4; 14,2 Hz); 2,4-2,4 (m; 8H); 1,3-1,4 (m; 1H); 1,0-1,0 (m; 1H)
[0275] Preparação do exemplo 41: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1- metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(6-ciclopropilpiridin-2-il)-4- 0x0-3 4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3- (difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H- ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. ç F. F
N 4 TF da o oa FAL à mão
[0276] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral D usando 2-cloro-6-ciclopropilpiridina como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1- ((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(6-ciclo-
propilpiridin-2-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro- 1H-ciclopropa[3 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amostra foi analisada usando Método C de LCMS: tempo de retenção = 1,55 min.; íon observado = 922,4 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) 5 8,58 (d; 1H; J=1,8 Hz); 8,4-8,4 (m; 1H); 8,3-8,3 (m; 1H); 7,8-7,9 (m; 2H); 7,3- 7,4 (m; 2H); 7,22 (d; 1H; J=8,0 Hz); 6,5-6,8 (m; 4H); 4,5-4,6 (m; 3H); 3,63 (s; 3H); 3,5-3,5 (m; 1H); 3,2-3,3 (m; 3H); 3,13 (dd; 1H; J=9,4; 14,2 Hz); 2,43 (dt; 2H; J=2,1; 4,9 Hz); 2,2-2,2 (m; 1H); 1,3-1,4 (m; 1H); 1,1- 1,2 (m; 2H); 1,1-1,1 (m; 2H); 1,0-1,0 (m; 1H)
[0277] Preparação do exemplo 42: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1- metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(4-metilpirimidin-5-i1)-4- 0x0-3 4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3- (difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H- ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
NON CH; F. F 2 2 JF Y N o FÁ, à Ao
[0278] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral D usando 5-bromo-4-metilpirimidina como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1- ((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(4-metil- pirimidin-5-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2- ((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclo- propa[3, 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amostra foi anali- sada usando Método C de LCMS: tempo de retenção = 1,27 min.; íon observado = 897,4 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) 5 9,13 (s;
1H); 8,76 (s; 1H); 8,44 (d; 1H; J=8,0 Hz); 7,97 (d; 1H; J=1,8 Hz); 7,74 (dd; 1H; J=1,6; 8,2 Hz); 7,33 (d; 1H; J=7,7 Hz); 7,25 (d; 1H; J=7,7 Hz); 6,8-6,8 (m; 1H); 6,63 (dd; 2H; J=2,2; 8,2 Hz); 6,69 (t; 1H; J=54,7 Hz); 4,8-4,9 (m; 1H); 4,53 (d; 2H; J=2,7 Hz); 3,65 (s; 3H); 3,5-3,5 (m; 1H); 3,2-3,3 (m; 3H); 3,12 (dd; 1H; J=9,2; 14,3 Hz); 2,63 (s; 3H); 2,43 (ddd; 2H; J=4,0; 7,7; 11,5 Hz); 1,3-1,4 (m; 1H); 1,0-1,0 (m; 1H)
[0279] Preparação do exemplo 43: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1- metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(4-etilpirimidin-2-il)-4-0x0- 3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS 4aR)-3- (difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H- ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
NZN F. F 2 2 x O Hs TO, FAL à mão
[0280] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral D usando 2-cloro-4-etilpirimidina como o parceiro de aco- plamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1-((3P)-3- (4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(4-etilpirimidin- 2-11)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2- ((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclo- propa[3, 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amostra foi anali- sada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,48 min.; íon observado = 911,4 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) Desvio 8,96 (s; 1H); 8,84 (d; 1H; J=5,1 Hz); 8,71 (dd; 1H; J=1,8; 8,3 Hz); 8,41 (d; 1H; J=8,0 Hz); 7,41 (d; 1H; J=5,1 Hz); 7,32 (br d; 1H; J=7,4 Hz); 7,24 (d; 1H; J=7,7 Hz); 6,6-6,8 (m; 4H); 4,56 (d; 3H; J=5,4 Hz); 3,6-3,7 (m; 3H); 3,5-3,5 (m; 1H); 3,25 (s; 3H); 3,13 (dd; 1H; J=9,2; 14,0 Hz); 2,98 (q;
2H; J=7,6 Hz); 2,43 (br d; 2H; J=4,5 Hz); 1,46 (t; 3H; J=7,6 Hz); 1,35 (s; 1H); 1,0-1,0 (m; 1H)
[0281] Preparação do exemplo 44: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1- metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)- 4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3- (difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H- ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. HC. E F. F HF nt z F no H = O fo FÁ, à Ao
[0282] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral D usando 4-cloro-2,6-dimetilpirimidina como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1- ((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-i1)-7-(2,6-di- metilpirimidin-4-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro- 1H-ciclopropa[3 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amostra foi analisada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,35 min.; íon observado = 911,4 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) Des- vio 8,67 (s; 1H); 8,4-8,4 (m; 2H); 7,91 (s; 1H); 7,32 (d; 1H; J=7,7 Hz); 7,23 (d; 1H; J=8,0 Hz); 6,7-6,8 (m; 1H); 6,71 (br t; 1H; J=54,8 Hz); 6,64 (br dd; 2H; J=2,2; 8,2 Hz); 4,54 (d; 2H; J=2,7 Hz); 3,64 (s; 3H); 3,4-3,5 (m; 1H); 3,2-3,3 (m; 3H); 3,1-3,2 (m; 1H); 2,81 (s; 2H); 2,67 (d; 3H; J=11,0 Hz); 2,44 (br dd; 2H; J=4,3; 8,2 Hz); 1,7-1,8 (m; 1H); 1,3-1,5 (m; 1H); 1,1-1,2 (m; 1H); 1,01 (br dd; 1H; J=1,9; 3,7 Hz)
[0283] Preparação do exemplo 45: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1- metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(5-metoxipiridin-2-il)-4-
0x0-3 4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3- (difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4] ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
HS OS
NZ F. F HF o x HH EA
[0284] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral D usando 2-cloro-5-metoxipiridina como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1- ((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(5-me- toxipiridin-2-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)- 2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclo- propa[3, 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amostra foi anali- sada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,4 min.; íon observado = 912,4 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) Desvio 8,46 (s; 1H); 8,47 (d; 2H; J=4,4 Hz); 8,36 (d; 1H; J=8,3 Hz); 8,25 (dd; 1H; J=1,8; 8,3 Hz); 8,07 (d; 1H; J=8,3 Hz); 7,59 (dd; 1H; J=3,0; 8,6 Hz); 7,31 (d; 1H; J=7,7 Hz); 7,20 (d; 1H; J=7,7 Hz); 6,79 (br t; 1H; J=2,4 Hz); 6,64 (dd; 2H; J=2,1; 8,0 Hz); 6,70 (t; 1H; J=54,8 Hz); 4,54 (s; 2H); 4,00 (s; 3H); 3,64 (s; 3H); 3,5-3,5 (m; 1H); 3,2-3,3 (m; 3H); 3,12 (dd; 1H; J=9,1; 14,2 Hz); 2,43 (br dd; 2H; J=4,8; 6,9 Hz); 1,3-1,4 (m; 1H); 1,0-1,0 (m; 1H)
[0285] Preparação do exemplo 46: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1- metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(6-isopropilpiridin-2-i1)-4- 0x0-3 4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3- (difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]
ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. e S
SINO NO
[0286] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral D usando 2-cloro-6-isopropilpiridina como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1- ((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(6-iso- propilpiridin-2-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro- 1H-ciclopropa[3 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amostra foi analisada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,58 min.; íon observado = 924,5 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) Des- vio 8,62 (d; 1H; J=1,5 Hz); 8,3-8,4 (m; 2H); 7,91 (s; 1H); 7,90 (d; 1H; J=2,4 Hz); 7,4-7,4 (m; 1H); 7,31 (d; 1H; J=7,7 Hz); 7,22 (d; 1H; J=7,7 Hz); 6,80 (br t; 1H; J=2,4 Hz); 6,64 (dd; 2H; J=2,1; 8,0 Hz); 6,69 (br t; 1H; J=54,7 Hz); 4,8-4,9 (m; 1H); 4,56 (d; 2H; J=5,7 Hz); 3,63 (s; 3H); 3,51 (dd; 1H; J=4,9; 14,2 Hz); 3,1-3,3 (m; 5H); 2,4-2,5 (m; 2H); 1,43 (d; 6H; J=7,2 Hz); 1,36 (br d; 1H; J=5,7 Hz); 1,0-1,0 (m; 1H)
[0287] Preparação do exemplo 47: N-((S)-1-(7-(4-(terc-butil)pirimi- din-2-il)-(3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4- 0x0-3 4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3- (difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4] ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
O e UM
QI
[0288] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral D usando 4-(terc-butil)-2-cloropirimidina como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1- (7-(4-(terc-butil)pirimidin-2-il)-(3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfona- mido)-1H-indazol-7-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro- 1H-ciclopropa[3 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amostra foi analisada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,59 min.; íon observado = 939,4 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) Des- vio 8,62 (d; 1H; J=1,2 Hz); 8,4-8,4 (m; 2H); 8,17 (s; 1H); 7,67 (s; 1H); 7,31 (d; 1H; J=7,7 Hz); 7,23 (d; 1H; J=7,7 Hz); 6,8-6,8 (m; 1H); 6,64 (dd; 2H; J=2,1; 8,0 Hz); 6,71 (br t; 1H; J=54,8 Hz); 4,56 (d; 2H; J=4,8 Hz); 3,64 (s; 3H); 3,5-3,5 (m; 1H); 3,2-3,3 (m; 3H); 3,1-3,2 (m; 1H); 2,80 (s; 3H); 2,68 (s; 1H); 2,4-2,5 (m; 2H); 1,3-1,4 (m; 1H); 1,0-1,0 (m; 1H)
[0289] Preparação do exemplo 48: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-metil -3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(6-metil-4-(trifluorometil) piridin- 2-11)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS, 4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa [3 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
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[0290] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral D usando 2-cloro-6-metil-4-(trifluorometil)piridina como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)- 7-(6-metil-4-(trifluorometil )piridin-2-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2- (3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro- 3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)ace- tamida. A amostra foi analisada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,57 min.; íon observado = 964,4 (M+H). 1H RMN (META- NOL-d4, 500 MHz) Desvio 8,62 (d; 1H; J=1,2 Hz); 8,4-8,4 (m; 2H); 8,17 (s; 1H); 7,67 (s; 1H); 7,31 (d; 1H; J=7,7 Hz); 7,23 (d; 1H; J=7,7 Hz); 6,8- 6,8 (m; 1H); 6,64 (dd; 2H; J=2,1; 8,0 Hz); 6,71 (brt; 1H; J=54,8 Hz); 4,56 (d; 2H; J=4,8 Hz); 3,64 (s; 3H); 3,5-3,5 (m; 1H); 3,2-3,3 (m; 3H); 3,1-3,2 (m; 1H); 2,80 (s; 3H); 2,68 (s; 1H); 2,4-2,5 (m; 2H); 1,3-1,4 (m; 1H); 1,0- 1,0 (m; 1H)
[0291] Preparação do exemplo 49: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1- metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-0x0-7-(piridazin-3-i1)-3,4- diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluoro- metil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4] ciclopenta[1,2- c]pirazol-1-il)acetamida.
NS No F. FA HF a 3 VP nSo Fri H =N O / o FA. à Hv&o
[0292] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral D usando 3-cloropiridazina como o parceiro de acopla- mento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1-((3P)-3-(4- cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-0x0-7-(piridazin-3- i1)-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(di- fluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclo- penta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amostra foi analisada usando Mé- todo F de LCMS: tempo de retenção = 1,25 min.; íon observado = 883,4 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) Desvio 9,28 (dd; 1H; J=1,5; 4,8 Hz); 8,63 (d; 1H; J=1,8 Hz); 8,45 (d; 1H; J=8,3 Hz); 8,37 (dd; 1H; J=6,9; 18,8 Hz); 8,38 (dd; 1H; J=10;3; 18,9 Hz); 7,92 (dd; 1H; J=5,1; 8,6 Hz); 7,29 (d; 1H; J=7,7 Hz); 7,20 (d; 1H; J=8,0 Hz); 6,77 (br t; 1H; J=2,4 Hz); 6,62 (dd; 2H; J=2,2; 8,2 Hz); 6,67 (br t; 1H; J=54,8 Hz); 4,9-4,9 (m; 1H); 4,52 (d; 2H; J=2,4 Hz); 3,62 (s; 3H); 3,4-3,6 (m; 1H); 3,23 (s; 3H); 3,12 (dd; 1H; J=9,2; 14,0 Hz); 2,4-2,4 (m; 2H); 1,33 (s; 1H); 1,0-1,0 (m; 1H)
[0293] Preparação do exemplo 50: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1- metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(6-metilpiridazin-3-i1)-4- 0x0-3 4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3- (difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H- ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
CH;
NOS NÇZ2 F. F HF o x NH Y S ot FA, & Hnéo CH;
[0294] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral D usando 3-cloro-6-metilpiridazina como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1- ((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(6-metil- piridazin-3-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2- ((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclo- propa[3, 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amostra foi anali- sada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,27 min.; íon observado = 897,4 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) Desvio 8,63 (d; 1H; J=1,5 Hz); 8,46 (d; 1H; J=8,3 Hz); 8,36 (dd; 1H; J=1,8; 8,3 Hz); 8,31 (d; 1H; J=8,6 Hz); 7,82 (d; 1H; J=8,6 Hz); 7,31 (d; 1H; J=7,7 Hz); 7,23 (d; 1H; J=7,7 Hz); 6,8-6,8 (m; 1H); 6,64 (dd; 2H; J=2,1;8,0 Hz); 6,70 (br t; 1H; J=54,7 Hz); 4,9-5,0 (m; 1H); 4,8-4,9 (m; 1H); 4,54 (d; 2H; J=1,5 Hz); 3,64 (s; 3H); 3,5-3,5 (m; 1H); 3,14 (dd; 1H; J=9,4; 13,9 Hz); 2,82 (s; 3H); 2,68 (s; 2H); 2,4-2,5 (m; 2H); 1,3-1,4 (m; 1H); 1,0-1,0 (m; 1H)
[0295] Preparação do exemplo 51: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1- metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(4-metilpiridazin-3-i1)-4- 0x0-3 4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3- (difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H- ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
Ns So 'CHs F. F HF Ns 2 TF Ç N o FÁ, à Ao
[0296] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral D usando 3-cloro-4-metilpiridazina como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1- ((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(4-metil- piridazin-3-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2- ((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclo- propa[3, 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amostra foi anali- sada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,25 min.; íon observado = 897,4 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) 5 9,15 (d; 1H; J=5,4 Hz); 8,47 (d; 1H; J=8,1 Hz); 8,1-8,1 (m; 1H); 7,88 (d; 1H; J=8,1 Hz); 7,80 (d; 1H; J=5,6 Hz); 7,33 (d; 1H; J=7,7 Hz); 7,25 (d; 1H; J=7,7 Hz); 6,6-6,8 (m; 4H); 4,8-4,8 (m; 1H); 4,53 (d; 2H; J=2,7 Hz); 3,6-3,7 (m; 3H); 3,4-3,5 (m; 1H); 3,2-3,3 (m; 3H); 3,12 (dd; 1H; J=9,2; 14,0 Hz); 2,51 (s; 3H); 2,4-2,5 (m; 2H); 1,36 (s; 1H); 1,0-1,0 (m; 1H)
[0297] Preparação do exemplo 52: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1- metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(4,6-dimetil-3- (triluorometil)piridin-2-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5- difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5- tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
HC a CH
NA F FE. F [A
OO Hr 4 A o ... o F- r a Aéo
[0298] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral D usando 2-cloro-4,6-dimetil-3-(trifluorometil)piridina como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol- 7-i1)-7-(4,6-dimetil-3-(trifluorometil )piridin-2-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazo- lin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-diflu- oro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1- i)acetamida. A amostra foi analisada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,51 min.; íon observado = 978,4 (M+H). 1H RMN (ME- TANOL-d4, 500 MHz) Desvio 8,37 (d; 1H; J=8,0 Hz); 7,87 (d; 1H; J=1,8 Hz); 7,67 (dd; 1H; J=1,8; 8,0 Hz); 7,46 (s; 1H); 7,31 (d; 1H; J=7,7 Hz); 7,23 (d; 1H; J=8,0 Hz); 6,7-6,8 (m; 1H); 6,69 (br t; 1H; J=54,7 Hz); 6,62 (br dd; 2H; J=2,2; 8,2 Hz); 4,54 (d; 2H; J=4,5 Hz); 3,64 (s; 3H); 3,4-3,5 (m; 1H); 3,25 (s; 3H); 3,10 (dd; 1H; J=9,2; 14,0 Hz); 2,6-2,7 (m; 7H); 2,42 (td; 2H; J=3,7; 7,5 Hz); 1,3-1,4 (m; 1H); 1,01 (br dd; 1H; J=1,6; 3,7 Hz)
[0299] Preparação do exemplo 53: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1- metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(4-metil-6- (triluorometil)pirimidin-2-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5- difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5- tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
He Pi F. F
E x tm EN FÁ, à mo
[0300] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral D usando 2-cloro-4-metil-6-(trifluorometil)pirimidina como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)- 7-(4-metil-6-(trifluorometil )pirimidin-2-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-il)- 2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro- 3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)ace- tamida. A amostra foi analisada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,54 min.; íon observado = 963,4 (M+H). 1H RMN (META- NOL-d4, 500 MHz) Desvio 9,01 (d; 1H; J=1,8 Hz); 8,75 (dd; 1H; J=1,8; 8,3 Hz); 8,44 (d; 1H; J=8,3 Hz); 7,83 (s; 1H); 7,32 (d; 1H; J=8,0 Hz); 7,25 (d; 1H; J=7,7 Hz); 6,8-6,8 (m; 1H); 6,70 (br t; 1H; J=54,7 Hz); 6,64 (dd; 2H; J=2,2; 8,2 Hz); 4,5-4,6 (m; 2H); 3,64 (s; 3H); 3,5-3,5 (m; 1H); 3,2- 3,3 (m; 3H); 3,1-3,2 (m; 1H); 2,82 (s; 3H); 2,68 (s; 1H); 2,4-2,5 (m; 2H); 1,36 (br dd; 1H; J=1,3; 7,0 Hz); 1,02 (td; 1H; J=2,0; 3,5 Hz)
[0301] Preparação do exemplo 54: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1- metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(4-metóxi-6- (triluorometil)pirimidin-2-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5- difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5- tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
EN DD. & “o, ú Y “ Ts
[0302] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral D usando 2-cloro-4-metóxi-6-(trifluorometil)pirimidina como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol- 7-i1)-7-(4-metóxi-6-(trifluorometi| )pirimidin-2-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazo- lin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-diflu- oro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3, 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il) acetamida. A amostra foi analisada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,58 min.; íon observado = 979,4 (M-H). 1H RMN (META- NOL-d4, 500 MHz) Desvio 9,0-9,0 (m; 1H); 8,71 (dd; 1H; J=1,8; 8,3 Hz); 8,42 (d; 1H; J=8,0 Hz); 7,3-7,3 (m; 1H); 7,2-7,2 (m; 1H); 6,7-6,8 (m; 1H); 6,67 (br t; 1H; J=54,7 Hz); 6,60 (br dd; 2H; J=2,1; 8,0 Hz); 4,5-4,6 (m; 2H); 4,27 (s; 2H); 3,61 (s; 4H); 3,4-3,5 (m; 2H); 3,3-3,4 (m; 1H); 3,22 (s; 2H); 3,1-3,1 (m; 1H); 2,4-2,5 (m; 2H); 1,34 (br dd; 1H; J=1,3; 6,7 Hz); 0,99 (br dd; 1H; J=1,8; 3,3 Hz); 0,0-0,0 (m; 1H)
[0303] Preparação do exemplo 55: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1- metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(5,6-dimetil-1,2,4-triazin-3- 11)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)- 3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4] ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
TPL E Es, EV,
E
[0304] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral D usando 3-cloro-5,6-dimetil-1,2,4-triazina como o par- ceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N- ((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7- (5,6-dimetil-1,2,4-triazin-3-11)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-di- fluorofenil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-te- traidro-1H-ciclopropa[3, 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amostra foi analisada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,36 min.; íon observado = 910,3 (M-H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) Desvio 8,95 (d; 1H; J=1,8 Hz); 8,69 (dd; 1H; J=1,8; 8,3 Hz); 8,42 (d; 1H; J=8,0 Hz); 7,28 (d; 1H; J=8,0 Hz); 7,21 (d; 1H; J=8,0 Hz); 6,7-6,8 (m; 1H); 6,68 (br t; 2H; J=54,8 Hz); 6,61 (dd; 2H; J=2,2; 8,2 Hz); 4,5-4,6 (m; 2H); 3,61 (s; 3H); 3,4-3,5 (m; 1H); 3,22 (s; 3H); 3,10 (dd; 1H; J=9,1; 14,2 Hz); 2,78 (s; 3H); 2,73 (s; 3H); 2,42 (br d; 1H; J=4,5 Hz); 1,34 (br dd; 2H; J=1,2; 6,9 Hz); 0,99 (td; 1H; J=2,1; 3,6 Hz)
[0305] Preparação do exemplo 56: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1- metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(4-(difluorometi| )pirimidin- 2-11)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2- ((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H- ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
F
OC NZ2N F. F
E + VF não H = O Na o FÃ a mo
[0306] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral D usando 2-cloro-4-(difluorometil )pirimidina como o par- ceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-
((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7- (4-(difluorometil)pirimidin-2-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-di- fluorofenil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-te- traidro-1H-ciclopropa[3, 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amostra foi analisada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,43 min.; íon observado = 933,4 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) Desvio 9,19 (d; 1H; J=5,1 Hz); 8,98 (s; 1H); 8,73 (dd; 1H; J=1,8; 8,3 Hz); 8,41 (d; 1H; J=8,0 Hz); 7,76 (d; 1H; J=5,1 Hz); 7,29 (d; 1H; J=7,7 Hz); 7,21 (d; 1H; J=7,7 Hz); 6,6-7,0 (m; 5H); 4,9-4,9 (m; 1H); 4,54 (d; 2H; J=6,3 Hz); 3,61 (s; 3H); 3,4-3,5 (m; 1H); 3,23 (s; 3H); 3,11 (dd; 1H; J=9,4; 14,2 Hz); 2,4-2,5 (m; 2H); 1,34 (br dd; 1H; J=1,2; 6,9 Hz); 1,0-1,0 (m; 1H)
[0307] Preparação do exemplo 57: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1- metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(4-metóxi-6-metilpiridin-2- 11)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)- 3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H- ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. He? A y CHs
RN F. F HF o z F no H el O fo FÁ, à Ao
[0308] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral D usando 2-cloro-4-metóxi-6-metilpiridina como o par- ceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N- ((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7- (4-metóxi-6-metilpiridin-2-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-diflu- orofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrai-
dro-1H-ciclopropa[3, 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amos- tra foi analisada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,2 min.; íon observado = 926,4 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) Desvio 8,41 (d; 1H; J=1,8 Hz); 8,36 (d; 1H; J=8,1 Hz); 8,19 (dd; 1H; J=1,5; 8,3 Hz); 7,37 (d; 1H; J=2,4 Hz); 7,28 (d; 1H; J=8,0 Hz); 7,1-7,2 (m; 1H); 6,94 (d; 1H; J=1,8 Hz); 6,77 (br d; 1H; J=2,4 Hz); 6,68 (br t; 1H; J=54,7 Hz); 6,61 (br dd; 2H; J=2,4; 8,3 Hz); 4,8-4,9 (m; 1H); 4,7-4,8 (m; 1H); 4,5-4,6 (m; 2H); 3,98 (s; 2H); 3,6-3,6 (m; 3H); 3,4-3,5 (m; 1H); 3,2- 3,2 (m; 3H); 3,09 (dd; 1H; J=9,1; 14,2 Hz); 2,63 (d; 3H; J=17,6 Hz); 2,41 (br dd; 2H; J=4,0; 7,6 Hz); 1,34 (br d; 1H; J=5,7 Hz); 0,99 (br dd; 1H; J=1,8; 3,3 Hz)
[0309] Preparação do exemplo 58: N-((S)-1-(7-(4,6- bis(trifluorometil)piridin-2-il)-(3P)-3-(4-cloro-1-metil-3- (metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2- (3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro- 3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1- iN)acetamida. F/A Re F É V- F. F o 4 TF SS o Tor, FÁ, à Arão
[0310] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral D usando 2-cloro-4,6-bis(trifluorometil)piridina como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1-(7-(4,6-bis(trifluorometil)piridin-2-il)-(3P)-3-(4-cloro-1-metil-3- (metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2- (3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-
3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)ace- tamida. A amostra foi analisada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,6 min.; íon observado = 1016,5 (M-H). 1H RMN (META- NOL-d4, 500 MHz) Desvio 8,72 (t; 1H; J=1,2 Hz); 8,70 (s; 1H); 8,45 (d; 2H; J=1,2 Hz); 8,19 (s; 1H); 7,27 (d; 1H; J=7,9 Hz); 7,20 (d; 1H; J=7,7 Hz); 6,7-6,8 (m; 1H); 6,67 (br t; 1H; J=54,7 Hz); 6,61 (dd; 2H; J=2,1; 8,0 Hz); 4,9-4,9 (m; 1H); 4,54 (d; 2H; J=7,2 Hz); 3,61 (s; 3H); 3,4-3,5 (m; 1H); 3,22 (s; 3H); 3,11 (dd; 1H; J=9,2; 14,3 Hz); 2,41 (br dd; 2H; J=3,6; 7,2 Hz); 1,3-1,4 (m; 1H); 0,99 (br dd; 1H; J=1,8; 3,9 Hz)
[0311] Preparação do exemplo 59: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1- metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-i1)-4-0x0-7-(6- (triluorometil)piridin-2-il)-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5- difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5- tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
RF
UF F. F . o 3 VF Niro) cH FA, & Ho CHs
[0312] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral D usando 2-cloro-6-(trifluorometil)piridina como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1- ((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-i1)-4-0x0-7- (6-(trifluorometil )piridin-2-i1)-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro- 1H-ciclopropa[3 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amostra foi analisada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,51 min.;
íon observado = 948,4 (M-H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) Des- vio 8,66 (s; 1H); 8,4-8,4 (m; 3H); 8,22 (t; 1H; J=7,9 Hz); 7,88 (d; 1H; J=7,7 Hz); 7,28 (br d; 1H; J=8,0 Hz); 7,20 (d; 1H; J=7,7 Hz); 6,7-6,8 (m; 1H); 6,61 (dd; 2H; J=2,2; 8,2 Hz); 6,67 (br t; 2H; J=54,7 Hz); 4,5-4,6 (m; 2H); 3,61 (s; 3H); 3,4-3,5 (m; 1H); 3,2-3,2 (m; 3H); 3,1-3,2 (m; 1H); 2,41 (br dd; 2H; J=3,7; 7,3 Hz); 1,34 (br d; 1H; J=5,4 Hz); 0,99 (br dd; 1H; J=1,9; 3,7 Hz)
[0313] Preparação do exemplo 60: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1- metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(4-etilpirimidin-5-il)-4-0x0- 3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS 4aR)-3- (difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H- ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. O CH; F. F & 4 TF “x o oa FAL " Êo
[0314] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral D usando 5-bromo-4-etilpirimidina como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1- ((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(4-etilpi- rimidin-5-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2- ((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclo- propa[3, 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amostra foi anali- sada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,32 min.; íon observado = 911,4 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) Desvio 9,16 (s; 1H); 8,70 (s; 1H); 8,41 (br d; 1H; J=8,3 Hz); 7,90 (s; 1H); 7,69 (br d; 1H; J=7,7 Hz); 7,29 (br s; 1H); 7,2-7,3 (m; 1H); 6,6-6,8 (m; 4H); 4,52 (br s; 2H); 3,62 (s; 3H); 3,4-3,5 (m; 1H); 3,23 (br s; 3H); 3,1-3,1 (m;
1H); 2,89 (br d; 2H; J=7,7 Hz); 2,4-2,4 (m; 2H); 1,34 (br d; 1H; J=6,0 Hz); 1,28 (br t; 4H; J=7,5 Hz); 1,0-1,0 (m; 1H)
[0315] Preparação do exemplo 61: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1- metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(3-ciclopropilpirazin-2-il)- 4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3- (difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H- ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
O F. F e 4 TF SS o
FETO H =N O q o F— F fe NÃ
[0316] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral D usando 2-cloro-3-ciclopropilpirazina como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1- ((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(3-ciclo- propilpirazin-2-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro- 1H-ciclopropa[3 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amostra foi analisada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,44 min.; íon observado = 923,3 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) Des- vio 8,5-8,6 (m; 1H); 8,47 (d; 1H; J=2,4 Hz); 8,42 (d; 1H; J=8,1 Hz); 8,18 (d; 1H; J=1,8 Hz); 7,9-8,0 (m; 1H); 7,28 (d; 1H; J=7,7 Hz); 7,21 (d; 1H; J=7,7 Hz); 6,7-6,8 (m; 1H); 6,61 (dd; 2H; J=2,4; 8,0 Hz); 6,66 (t; 1H; J=54,8 Hz); 4,8-4,9 (m; 1H); 4,53 (d; 2H; J=4,2 Hz); 3,62 (s; 3H); 3,4-3,5 (m; 1H); 3,22 (s; 3H); 3,09 (dd; 1H; J=9,2; 14,0 Hz); 2,40 (br dd; 2H; J=4,3; 7,3 Hz); 2,24 (s; 1H); 1,34 (br d; 1H; J=5,7 Hz); 1,25 (qd; 2H; J=3,2; 4,7 Hz); 1,0-1,1 (m; 2H); 0,9-1,0 (m; 1H)
[0317] Preparação do exemplo 62: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-
metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(6-etil-2-metilpirimidin-4- 11)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)- 3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H- ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
CH; F. F HF Né E. Nº À Ser FÁ, à dão
[0318] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral D usando 4-cloro-6-etil-2-metilpirimidina como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1- ((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(6-etil-2- metilpirimidin-4-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro- 1H-ciclopropa[3 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amostra foi analisada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,43 min.; íon observado = 925.4 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) 5 8,65 (s; 1H); 8,4-8,4 (m; 2H); 7,87 (s; 1H); 7,28 (d; 1H; J=7,5 Hz); 7,21 (d; 1H; J=7,7 Hz); 6,6-6,8 (m; 4H); 4,52 (d; 2H; J=3,3 Hz); 3,61 (s; 3H); 3,48 (br dd; 3H; J=4,9; 14,2 Hz); 3,23 (s; 2H); 3,0-3,1 (m; 1H); 2,9-2,9 (m; 2H); 2,79 (s; 3H); 2,4-2,5 (m; 2H); 1,40 (t; 4H; J=7,6 Hz); 0,9-1,0 (m; 1H)
[0319] Preparação do exemplo 63: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1- metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2-metil-6- (triluorometil)pirimidin-4-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5- difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5- tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
RF F. F HF Ns 3 F no e FA, à Ao
[0320] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral D usando 4-cloro-2-metil-6-(trifluorometil)pirimidina como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)- 7-(2-metil-6-(trifluorometil )pirimidin-4-11)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-il)- 2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro- 3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)ace- tamida. A amostra foi analisada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,51 min.; íon observado = 963,3 (M-H). 1H RMN (META- NOL-d4, 500 MHz) Desvio 8,75 (s; 1H); 8,4-8,5 (m; 2H); 8,36 (s; 1H); 7,28 (br d; 1H; J=8,0 Hz); 7,21 (d; 1H; J=8,0 Hz); 6,6-6,8 (m; 4H); 4,52 (d; 2H; J=4,2 Hz); 3,60 (s; 3H); 3,48 (dd; 1H; J=4,9; 14,2 Hz); 3,26 (br s; 1H); 3,22 (s; 3H); 3,11 (dd; 1H; J=9,2; 14,3 Hz); 2,92 (s; 3H); 2,42 (br dd; 2H; J=4,0; 8,2 Hz); 1,3-1,4 (m; 1H); 1,0-1,0 (m; 1H)
[0321] Preparação do exemplo 64: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1- metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(5-fluoro-2-metilpirimidin- 4-11)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2- ((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H- ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
> F. F
N 4 LF Tx o ot, FÁ. à Ao
[0322] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral D usando 4-cloro-5-fluoro-2-metilpirimidina como o par- ceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N- ((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7- (5-fluoro-2-metilpirimidin-4-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-di- fluorofenil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-te- traidro-1H-ciclopropa[3, 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amostra foi analisada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,39 min.; íon observado = 913,4 (M-H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) Desvio 8,78 (d; 1H; J=3,3 Hz); 8,59 (s; 1H); 8,4-8,4 (m; 1H); 8,35 (d; 1H; J=8,3 Hz); 7,30 (d; 1H; J=7,7 Hz); 7,23 (d; 1H; J=7,7 Hz); 6,7-6,8 (m; 1H); 6,67 (br t; 1H; J=54,7 Hz); 6,61 (dd; 2H; J=2,2; 8,2 Hz); 4,8-4,8 (m; 1H); 4,52 (d; 2H; J=5,7 Hz); 3,6-3,6 (m; 3H); 3,48 (dd; 1H; J=4,8; 14,0 Hz); 3,2-3,3 (m; 3H); 3,11 (dd; 1H; J=9,4; 14,2 Hz); 2,81 (d; 3H; J=0,9 Hz); 2,41 (br dd; 2H; J=3,9; 7,5 Hz); 1,34 (br d; 1H; J=5,7 Hz); 1,0- 1,0 (m; 1H)
[0323] Preparação do exemplo 65: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1- metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-i1)-4-0x0-7-(2,5,6- trimetilpirimidin-4-i1)-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2- ((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H- ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
He Ns CHs
NH F. F o 4 LF x o FA, à Ao
[0324] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral D usando 4-cloro-2,5,6-trimetilpirimidina como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1- ((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-i1)-4-0x0-7- (2,5,6-trimetilpirimidin-4-il)-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro- 1H-ciclopropa[3 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amostra foi analisada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,32 min.; íon observado = 925,4 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) Des- vio 8,40 (d; 1H; J=7,9 Hz); 8,00 (s; 1H); 7,77 (dd; 1H; J=1,5; 8,0 Hz); 7,30 (d; 1H; J=7,7 Hz); 7,21 (d; 1H; J=7,7 Hz); 6,77 (br d; 1H; J=2,4 Hz); 6,67 (br t; 1H; J=54,7 Hz); 6,6-6,6 (m; 2H); 4,51 (d; 2H; J=2,7 Hz); 3,62 (s; 3H); 3,4-3,5 (m; 2H); 3,2-3,2 (m; 3H); 3,1-3,1 (m; 1H); 2,69 (s; 3H); 2,6-2,6 (m; 3H); 2,40 (br d; 2H; J=3,9 Hz); 2,33 (s; 3H); 1,33 (s; 1H); 0,98 (br d; 1H; J=3,3 Hz)
[0325] Preparação do exemplo 66: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1- metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(6-isopropil-2- metilpirimidin-4-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5- difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5- tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
CHs He ANS Ho
WN F. F HF cã 2 JF Y* N o RÁ, à Ao
[0326] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral D usando 4-cloro-6-isopropil-2-metilpirimidina como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)- 7-(6-isopropil-2-metilpirimidin-4-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2- (3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro- 3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)ace- tamida. A amostra foi analisada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,51 min.; íon observado = 939,4 (M+H). 1H RMN (META- NOL-d4, 500 MHz) Desvio 8,63 (s; 1H); 8,4-8,4 (m; 2H); 7,84 (s; 1H); 7,29 (d; 1H; J=7,7 Hz); 7,21 (d; 1H; J=7,8 Hz); 6,6-6,8 (m; 4H); 4,8-4,8 (m; 1H); 4,52 (d; 2H; J=3,6 Hz); 3,61 (s; 3H); 3,48 (dd; 2H; J=4,9; 14,2 Hz); 3,2-3,2 (m; 3H); 3,1-3,1 (m; 1H); 2,80 (s; 3H); 2,42 (br dd; 2H; J=4,3; 8,2 Hz); 1,40 (d; 6H; J=6,9 Hz); 1,3-1,4 (m; 1H); 0,99 (br dd; 1H; J=1,9; 3,4 Hz)
[0327] Preparação do exemplo 67: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1- metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2-isopropilpirimidin-4-il)- 4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3- (difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H- ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
CHs me
NX F. F HF o A H o FA Cc dão
[0328] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral D usando 4-cloro-2-isopropilpirimidina como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1- ((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2-iso- propilpirimidin-4-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro- 1H-ciclopropa[3 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amostra foi analisada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,47 min.; íon observado = 925,4 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) Des- vio 8,86 (d; 1H; J=5,4 Hz); 8,74 (t; 1H; J=1,2 Hz); 8,42 (d; 2H; J=1,2 Hz); 7,99 (d; 1H; J=5,4 Hz); 7,3-7,3 (m; 1H); 7,22 (d; 1H; J=7,7 Hz); 6,6-6,8 (m; 4H); 4,8-4,8 (m; 1H); 4,53 (d; 2H; J=6,0 Hz); 3,61 (s; 3H); 3,4-3,5 (m; 2H); 3,2-3,2 (m; 3H); 3,12 (dd; 1H; J=9,4; 14,2 Hz); 2,4-2,4 (m; 2H); 1,46 (d; 6H; J=6,9 Hz); 1,33 (s; 1H); 1,0-1,0 (m; 1H)
[0329] Preparação do exemplo 68: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1- metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2,6-dietilpirimidin-4-i1)-4- 0x0-3 4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3- (difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H- ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
CHs nv CHs x F. F HF e + TF Nilo)
VOL HH = O fo FÃ, à Ao
[0330] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral D usando 4-cloro-2,6-dietilpirimidina como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1- ((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-i1)-7-(2,6-die- tilpirimidin-4-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)- 2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclo- propa[3, 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amostra foi anali- sada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,51 min.; íon observado = 939,5 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) Desvio 8,7-8,7 (m; 1H); 8,4-8,4 (m; 2H); 7,87 (s; 1H); 7,29 (d; 1H; J=7,7 Hz); 7,21 (d; 1H; J=8,0 Hz); 6,6-6,8 (m; 4H); 4,53 (d; 2H; J=5,1 Hz); 3,61 (s; 3H); 3,48 (br dd; 2H; J=4,9; 14,2 Hz); 3,2-3,2 (m; 3H); 3,0-3,1 (m; 3H); 2,91 (q; 2H; J=7,5 Hz); 2,41 (br dd; 2H; J=4,0; 7,9 Hz); 1,3-1,5 (m; 7H); 0,99 (br dd; 1H; J=2,1; 3,6 Hz)
[0331] Preparação do exemplo 69: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1- metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(6-etóxi-2-metilpirimidin-4- 11)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)- 3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H- ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
Cx F. F HF o 3 FP no Ferrer H =N O q o FÁ, & Ao
[0332] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral D usando 4-cloro-6-etóxi-2-metilpirimidina como o par- ceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N- ((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7- (6-etóxi-2-metilpirimidin-4-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-di- fluorofenil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-te- traidro-1H-ciclopropa[3, 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amostra foi analisada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,53 min.; íon observado = 941,4 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) Desvio 8,55 (d; 1H; J=1,2 Hz); 8,4-8,4 (m; 1H); 8,2-8,3 (m; 1H); 7,28 (br d; 1H; J=7,7 Hz); 7,26 (s; 1H); 7,19 (d; 1H; J=8,0 Hz); 6,6-6,8 (m; 4H); 4,9-4,9 (m; 1H); 4,7-4,8 (m; 2H); 4,5-4,5 (m; 3H); 3,6-3,7 (m; 3H); 3,48 (br d; 1H; J=19,4 Hz); 3,3-3,4 (m; 1H); 3,2-3,2 (m; 3H); 3,10 (s; 1H); 2,70 (s; 2H); 2,42 (ddd; 2H; J=2,2; 3,9; 5,8 Hz); 1,45 (t; 2H; J=7,2 Hz); 1,34 (s; 1H); 0,9-1,0 (m; 1H)
[0333] Preparação do exemplo 70: N-((18)1-(7-(2-(sec- butil)pirimidin-4-il)-(3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H- indazol-7-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2- ((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H- ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
CHs Me No F. F HF + 3 VP no
O H eN O Pá o FA. & mo
[0334] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral D usando 2-(sec-butil)-4-cloropirimidina como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((1S)- 1-(7-(2-(sec-butil)pirimidin-4-il)-(3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfona- mido)-1H-indazol-7-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro- 1H-ciclopropa[3 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amostra foi analisada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,52 min.; íon observado = 939,4 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) Des- vio 8,86 (d; 1H; J=5,4 Hz); 8,7-8,7 (m; 1H); 8,42 (t; 2H; J=1,3 Hz); 7,99 (d; 1H; J=5,4 Hz); 7,29 (d; 1H; J=7,7 Hz); 7,22 (d; 1H; J=7,5 Hz); 6,7-6,8 (m; 1H); 6,61 (dd; 2H; J=2,1; 8,0 Hz); 6,67 (br t; 1H; J=54,8 Hz); 4,9-4,9 (m; 1H); 4,54 (d; 2H; J=6,9 Hz); 3,6-3,6 (m; 3H); 3,46 (d; 1H; J=4,8 Hz); 3,2-3,2 (m; 3H); 3,1-3,2 (m; 2H); 2,41 (br dd; 2H; J=3,9; 7,5 Hz); 2,01 (s; 1H); 1,79 (s; 1H); 1,43 (d; 3H; J=7,2 Hz); 1,3-1,4 (m; 1H); 0,9-1,0 (m; 4H)
[0335] Preparação do exemplo 71: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1- metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2-etilpirimidin-4-i1)-4-0x0- 3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS 4aR)-3- (difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H- ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
HePeS NÇZ2 F. F HF o 3 VP não erros, H =N O < o FAL à AÊo
[0336] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral D usando 4-cloro-2-etilpirimidina como o parceiro de aco- plamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1-((3P)-3- (4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2-etilpirimidin- 4-11)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2- ((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclo- propa[3, 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amostra foi anali- sada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,4 min.; íon observado = 911,4 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) Desvio 8,85 (d; 1H; J=5,1 Hz); 8,71 (s; 1H); 8,42 (s; 2H); 8,00 (d; 1H; J=5,1 Hz); 7,29 (br d; 1H; J=7,7 Hz); 7,21 (br d; 1H; J=7,7 Hz); 6,6-6,8 (m; 4H); 4,53 (br d; 2H; J=4,2 Hz); 3,61 (s; 3H); 3,46 (br s; 1H); 3,2-3,2 (m; 3H); 3,1- 3,2 (m; 4H); 2,4-2,4 (m; 2H); 1,47 (t; 3H; J=7,7 Hz); 1,34 (br d; 1H; J=6,0 Hz); 0,99 (br s; 1H)
[0337] Preparação do exemplo 72: N-((S)1-(7-(2-(terc- butil)pirimidin-4-il)-(3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H- indazol-7-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2- ((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H- ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
x kK
RN F. F HF o 3 LF no H el O fo FÁ, & Arão
[0338] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral D usando 2-(terc-butil)-4-cloropirimidina como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1- (7-(2-(terc-butil)pirimidin-4-il)-(3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfona- mido)-1H-indazol-7-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro- 1H-ciclopropa[3 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amostra foi analisada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,56 min.; íon observado = 939,4 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) Des- vio 8,87 (d; 1H; J=5,4 Hz); 8,8-8,8 (m; 1H); 8,4-8,4 (m; 2H); 7,96 (d; 1H; J=5,4 Hz); 7,2-7,3 (m; 1H); 7,21 (d; 1H; J=8,0 Hz); 6,6-6,8 (m; 4H); 4,5- 4,6 (m; 2H); 3,60 (s; 3H); 3,48 (dd; 1H; J=4,8; 14,0 Hz); 3,3-3,4 (m; 1H); 3,22 (s; 3H); 3,12 (dd; 1H; J=9,4; 14,2 Hz); 2,4-2,4 (m; 2H); 1,5-1,5 (m; 9H); 1,3-1,4 (m; 1H); 1,0-1,0 (m; 1H)
[0339] Preparação do exemplo 73: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1- metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2-ciclopentilpirimidin-4-il)- 4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3- (difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H- ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
nO
WN F. F HF o.
2x ENS XL, F F Cc Ago
[0340] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral D usando 4-cloro-2-ciclopentilpirimidina como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1- ((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2-ciclo- pentilpirimidin-4-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro- 1H-ciclopropa[3 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amostra foi analisada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,55 min.; íon observado = 951,5 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) Des- vio 8,84 (d; 1H; J=5,1 Hz); 8,72 (s; 1H); 8,41 (s; 2H); 7,97 (d; 1H; J=5,4 Hz); 7,29 (d; 1H; J=7,7 Hz); 7,22 (d; 1H; J=7,7 Hz); 6,6-6,8 (m; 4H); 4,54 (d; 2H; J=6,6 Hz); 3,61 (s; 3H); 3,4-3,6 (m; 3H); 3,2-3,2 (m; 3H); 3,12 (dd; 1H; J=9,5; 14,0 Hz); 2,41 (br dd; 2H; J=4,0; 7,3 Hz); 2,2-2,2 (m; 2H); 2,0-2,1 (m; 2H); 1,95 (br dd; 2H; J=3,3; 5,1 Hz); 1,8-1,8 (m; 2H); 1,33 (br d; 1H; J=5,7 Hz); 0,98 (br dd; 1H; J=1,8; 3,6 Hz)
[0341] Preparação do exemplo 74: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1- metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2-(metoximetil)pirimidin- 4-11)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2- ((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H- ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
Hs
SOS
NÇZ F. F HF o AX” NH O FÁ, à mo
[0342] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral D usando 4-cloro-2-(metoximetil)pirimidina como o par- ceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N- ((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7- (2-(metoximetil)pirimidin-4-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-di- fluorofenil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-te- traidro-1H-ciclopropa[3, 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amostra foi analisada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,3 min.; íon observado = 927,4 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) Desvio 8,94 (d; 1H; J=5,4 Hz); 8,72 (s; 1H); 8,43 (d; 2H; J=1,2 Hz); 8,10 (d; 1H; J=5,4 Hz); 7,29 (d; 1H; J=8,0 Hz); 7,20 (d; 1H; J=7,9 Hz); 6,6-6,8 (m; 4H); 4,9-4,9 (m; 1H); 4,52 (d; 2H; J=3,3 Hz); 3,6-3,6 (m; 7H); 3,4-3,5 (m; 2H); 3,2-3,2 (m; 3H); 3,11 (dd; 1H; J=9,2; 14,3 Hz); 2,41 (br dd; 2H; J=4,0; 8,2 Hz); 1,33 (s; 1H); 0,98 (br dd; 1H; J=2,1; 3,6 Hz)
[0343] Preparação do exemplo 75: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1- metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2-(metoximetil)-6- metilpirimidin-4-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5- difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5- tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
Hs Ses CH
NÇZ F. F HF o 3 VF no Ferros H = oO PARIS FÁ, à mo
[0344] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral D usando 4-cloro-2-(metoximetil)-6-metilpirimidina como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)- 7-(2-(metoximetil)-6-metilpirimidin-4-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-il)- 2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro- 3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)ace- tamida. A amostra foi analisada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,34 min.; íon observado = 941,4 (M+H). 1H RMN (META- NOL-d4, 500 MHz) Desvio 8,70 (t; 1H; J=1,0 Hz); 8,41 (s; 2H); 7,99 (s; 1H); 7,29 (d; 1H; J=7,7 Hz); 7,20 (d; 1H; J=8,0 Hz); 6,6-6,8 (m; 4H); 4,9- 4,9 (m; 1H); 4,75 (s; 2H); 4,52 (d; 2H; J=3,3 Hz); 3,6-3,6 (m; 6H); 3,48 (dd; 1H; J=5,1; 14,0 Hz); 3,2-3,2 (m; 3H); 3,11 (dd; 1H; J=9,1; 13,9 Hz); 2,7-2,7 (m; 3H); 2,41 (br dd; 2H; J=4,2; 8,0 Hz); 1,3-1,4 (m; 1H); 0,99 (br dd; 1H; J=1,9; 3,4 Hz)
[0345] Preparação do exemplo 76: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1- metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2-ciclobutilpirimidin-4-il)- 4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3- (difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H- ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
nO
TN F. F H F o A” NH v O Hs FA Q so
[0346] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral D usando 4-cloro-2-ciclobutilpirimidina como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1- ((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2-ciclo- butilpirimidin-4-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro- 1H-ciclopropa[3 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amostra foi analisada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,49 min.; íon observado = 937,4 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) Des- vio 8,85 (d; 1H; J=5,4 Hz); 8,76 (s; 1H); 8,43 (d; 2H; J=1,5 Hz); 7,98 (d; 1H; J=5,1 Hz); 7,29 (d; 1H; J=8,0 Hz); 7,22 (d; 1H; J=8,0 Hz); 6,6-6,8 (m; 4H); 4,54 (d; 2H; J=6,6 Hz); 3,9-4,0 (m; 1H); 3,6-3,7 (m; 4H); 3,48 (br dd; 2H; J=4,8; 14,0 Hz); 3,3-3,4 (m; 2H); 3,2-3,2 (m; 3H); 2,4-2,5 (m; 2H); 2,4-2,4 (m; 2H); 2,2-2,2 (m; 1H); 2,06 (br d; 1H; J=1,2 Hz); 1,33 (br d; 1H; J=5,4 Hz); 1,0-1,0 (m; 1H)
[0347] Preparação do exemplo 77: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1- metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2,5-dimetilpirimidin-4-il)- 4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3- (difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H- ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
'CHs F. F HF o 3 FP no H Ns O fo FÁ, à Ao
[0348] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral D usando 4-cloro-2,5-dimetilpirimidina como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1- ((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-i1)-7-(2,5-di- metilpirimidin-4-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro- 1H-ciclopropa[3 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amostra foi analisada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,32 min.; íon observado = 911,4 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) Des- vio 8,70 (s; 1H); 8,42 (d; 1H; J=8,1 Hz); 8,08 (d; 1H; J=1,5 Hz); 7,87 (dd; 1H; J=1,6; 8,2 Hz); 7,29 (d; 1H; J=7,7 Hz); 7,21 (d; 1H; J=7,7 Hz); 6,7- 6,8 (m; 1H); 6,67 (br t; 1H; J=54,7 Hz); 6,61 (dd; 2H; J=2,1; 8,0 Hz); 4,9- 4,9 (m; 1H); 4,52 (d; 2H; J=3,6 Hz); 3,62 (s; 3H); 3,47 (dd; 1H; J=5,1; 14,0 Hz); 3,2-3,2 (m; 3H); 3,09 (dd; 1H; J=9,2; 14,0 Hz); 2,75 (s; 3H); 2,4-2,4 (m; 5H); 1,3-1,4 (m; 1H); 1,0-1,0 (m; 1H)
[0349] Preparação do exemplo 78: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1- metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2-ciclopropilpirimidin-4-il)- 4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3- (difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H- ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
N.
O F. F HF Ns
A NH À O CH
[0350] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral D usando 4-cloro-2-ciclopropilpirimidina como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1- ((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2-ciclo- propilpirimidin-4-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro- 1H-ciclopropa[3 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amostra foi analisada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,43 min.; íon observado = 923,6 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) Des- vio 8,75 (d; 1H; J=5,4 Hz); 8,66 (s; 1H); 8,3-8,4 (m; 2H); 7,90 (d; 1H; J=5,4 Hz); 7,3-7,3 (m; 1H); 7,21 (d; 1H; J=7,7 Hz); 6,6-6,8 (m; 4H); 4,8- 4,9 (m; 1H); 4,53 (d; 2H; J=6,0 Hz); 3,6-3,6 (m; 3H); 3,5-3,5 (m; 1H); 3,3- 3,4 (m; 1H); 3,2-3,2 (m; 3H); 2,37 (s; 3H); 1,2-1,4 (m; 3H); 1,1-1,2 (m; 2H); 1,0-1,0 (m; 1H)
[0351] Preparação do exemplo 79: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1- metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(6-etilpiridin-2-i1)-4-0x0- 3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS 4aR)-3- (difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H- ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
HCO IS No F. F
F À 4 vVF N o du no nO HH N o do F F Cc Aéo
[0352] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral D usando 2-bromo-6-etilpiridina como o parceiro de aco- plamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1-((3P)-3- (4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(6-etilpiridin-2- 11)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)- 3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclo- penta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amostra foi analisada usando Mé- todo F de LCMS: tempo de retenção = 1,51 min.; íon observado = 910,4 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) Desvio 8,53 (d; 1H; J=1,5 Hz); 8,37 (d; 1H; J=8,2 Hz); 8,29 (dd; 1H; J=1,8; 8,3 Hz); 7,9-7,9 (m; 2H); 7,36 (dd; 1H; J=2,2; 6,4 Hz); 7,28 (d; 1H; J=7,7 Hz); 7,18 (d; 1H; J=8,0 Hz); 6,7-6,8 (m; 1H); 6,68 (br t; 1H; J=54,7 Hz); 6,61 (dd; 2H; J=2,2; 8,2 Hz); 4,9-4,9 (m; 1H); 4,53 (d; 2H; J=4,2 Hz); 3,61 (s; 3H); 3,4-3,5 (m; 1H); 3,2-3,2 (m; 3H); 3,10 (dd; 1H; J=9,2; 14,0 Hz); 2,95 (q; 2H; J=7,5 Hz); 2,41 (br dd; 2H; J=4,0; 7,6 Hz); 1,41 (t; 3H; J=7,6 Hz); 1,34 (br qd; 1H; J=5,7 Hz); 1,0-1,0 (m; 1H)
[0353] Preparação alternativa de N-(7-amino-4-cloro-1-metil-1H-in- dazol-3-il)- N-(4-metoxibenzil)|metanossulfonamida. NH Me x
AN o ch N$=o ó CH; OCH;
[0354] Esquema de síntese:
NO; NO; CC — HNOXHASO, e NH2OH.HCI e MSCI TEA cm Etapa 1 cHo — DMSO,RT3h No DOM OºCRT 1h Cc fe Etapa 2a à Etapa 2b NO; NO; NO? Me NO? Me e H ; ; NHINH2H2O Ny DMSCs;COs N 1) Ms-CI TEA N — NA — No ——— MN CN Erapa3 Etapa 4 q Ài) 5% NaOH, [>] a Nt à NRO gos Cc ps NO Me ne ne N Zn NH,CI Cx PMB-CI, KCO; ( IL No Fepsê Cc ias e pago TPM
[0355] Etapa 1: Preparação de 2,6-dicloro-3-nitrobenzaldeído NO> C — HNOyHSSO, c | CHO Q10º, 3h cHo e 90-25% Cc
[0356] A uma solução de ácido sulfúrico (H2SO4) (5,63 L; 4,5 V) em um frasco de fundo redondo a 0-5ºC foi adicionado 2,6-diclorobenzalde- ído (1,25 kg; 7,10 mol; 1,0 equiv.) em porções abaixo de 15ºC. A massa de reação foi agitada em 0-5ºC por 30 min. Uma solução de mistura de nitração recém preparada [preparada a partir de H2SO, conc. (0,425 L; 0,34 V) e 70% HNO; (0,85 kg; 13,49 mol; 1,30 equiv.) em 0ºC] foi adici- onada à mistura de reação acima abaixo de 10ºC [Observação: A rea- ção é levemente exotérmica (3-6ºC); de modo que a adição seja prefe- rida em temperatura inferior]. A mistura de reação foi agitada em 5-10ºC por 2-3 h. Depois da finalização da reação (monitorada por TLC), ela foi temperada com água gelada (18,75 L; 15 V) abaixo de 25ºC. Depois, a massa de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agi- tada por 2 h. Os sólidos foram isolados por filtração e depois foram la- vados com água (2,5 L; 2,0 V). A água residual em grande volume foi removida dos sólidos ao manter a filtração a vácuo por 60-90 min. O sólido úmido bruto foi inicialmente seco sob a atmosfera do ar; depois em um forno de ar quente em 50-55ºC por 10-12 h (até que o teor de umidade não fosse maior do que 5,0 %) para conseguir o produto título seco, 2,6-dicloro-3-nitrobenzaldeído (1,44 kg; 92% de rendimento) como um sólido amarelo. *H RMN (400 MHz, CDCI3): ô 10, 44 (s; 1H); 7,88 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 7,56 (d; J = 8,8 Hz; 1H).
[0357] Etapa 2: Preparação de 2,6-dicloro-3-nitrobenzonitrila NO; Etapa 2a NO; Etapa 2b NO> De i) NHzOH HCI CÊ ii) MSC TEA De cHo DMSO,RT,3h Ny DCM,0ºC-RT, 1h eN Q 99- 24% Cc 88.93% à
[0358] (Etapa-2a) A uma solução de DMSO (5,9 L; 5,0 V)) em um frasco de fundo redondo foi adicionado 2,6-dicloro-3-nitrobenzalde- ído (1,17 kg; 5,31 mol; 1,0 equiv.) em temperatura ambiente. Depois de ser agitada por 30 min em temperatura ambiente, cloridrato de hidroxi- lamina (0,63 kg; 9,04 mol; 1,70 equiv.) foi adicionado e a massa de rea- ção foi agitada em temperatura ambiente for 3 h. Depois da finalização da reação (monitorada por TLC), a massa de reação foi temperada pela adição de água gelada (18,0 L; 15,0 V) adicionada em uma taxa sutfici- ente para manter a temperatura abaixo de 30ºC (Observação: sólidos formados mediante a adição de água). A massa de reação foi agitada em temperatura ambiente por 60-90 min. Os sólidos foram isolados por filtração; lavados com água (2,5 L; 2,0 V); seguidos pela lavagem com uma mistura de acetona e hexanos (6,0 L; razão 1:1). A água residual em grande volume foi removida dos sólidos ao manter a filtração a vá- cuo por 60-90 min. O sólido úmido foi inicialmente seco em ar e depois finalmente seco em um forno de ar quente a 50-55ºC por 10-12 h (até que o teor de umidade não fosse maior do que 1,0 %) para conseguir o produto alvo seco, oxima de 2,6-dicloro-3-nitrobenzaldeído (1,22 kg; 92% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. O produto bruto
(que contém 10-20% de 2,6-dicloro-3-nitrobenzonitrila) foi usado direta- mente na próxima etapa sem purificação adicional.
[0359] (Etapa-2b) A uma solução agitada da oxima bruta (pre- paração descrita acima; 1,13 kg; 4,80 mol; 1,0 equiv.) em DCM (9,04 L; 8,0 V) em 0-5ºC foi adicionada trietilamina ("TEA"; 1,02 kg; 10,09 mol; 2,1 equiv.). Depois de ser agitada por 5 min, cloreto de metanossulfonila (0,60 kg; 5,29 mol; 1,1 equiv.) foi adicionado (Observação: um exoterma é observado durante a adição) lentamente em 15ºC. Depois a massa de reação foi agitada em temperatura ambiente por 30-45 min. Depois da finalização da reação (progresso da reação foi monitorado por TLC; fase móvel: 20% acetato de etila em hexanos), a massa de reação foi diluída com água (6,78 L; 6,0 V); A camada orgânica foi separada; e a camada aquosa foi extraída com DCM (3,4 L; 3,0 V). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5,65 L; 5,0 V); secas sobre Na>2SOaa; e concentradas sob vácuo. Os sólidos brutos resultantes foram triturados com hexanos (4,50 L; 4,0 V) em temperatura ambiente. O ma- terial úmido foi seco em um forno de ar quente em 50-55ºC por 5- 6 h para conseguir o produto seco, 2,6-dicloro-3-nitrobenzonitrila (0,95 kg; 91% de rendimento) como um sólido amarelo. *H RMN (400 MHz, CDCI3): ô 8,07 (d; J = 8,8 Hz; 1H); 7,63 (d; J = 8,8 Hz; 1H).
[0360] Etapa 3: Preparação de 4-cloro-7-nitro-1H-indazol-3-amina NO, NO O. NHoNH2H5O CÊ cn EtoH, 25º, 3h Cc 70-75% ci NH
[0361] A uma solução agitada de 2,6-dicloro-3-nitrobenzonitrila (750,0 g; 3,45 mol; 1,0 equiv.) em etanol (7,5 L; 10,0 V) em 15-20ºC foi lentamente adicionado hidrato de hidrazina (519,0 g; 10,36 mol; 3,0 equiv.) enquanto se mantém a massa de reação abaixo de 25ºC (Ob- servação: a adição é levemente exotérmica e a formação sólida iniciará mediante a adição). A temperatura da mistura de reação foi lentamente aumentada até a temperatura ambiente e depois a mistura foi agitada por 3 h (Observação: a quantidade de sólidos aumentará durante este período). Depois da finalização da reação (monitorada por TLC), a mis- tura foi diluída com água (7,5 L; 10,0 V) e adicionalmente agitada por 1 h em temperatura ambiente. Os sólidos foram isolados através de filtra- ção e depois foram lavados com água (2,25 L; 3,0 V). O sólido úmido foi lavado com uma mistura de razão 1:1 de acetona (1,875 L; 2,5V) e hexanos (1,875 L; 2,5 V). A água residual em grande volume foi remo- vida dos sólidos ao manter a filtração a vácuo por 60-90 min. O sólido úmido foi finalmente seco em um forno de ar quente por 7-8 h em 50ºC (até que o teor de umidade alcance abaixo de 1,5%) para conseguir o produto seco, 4-cloro-7-nitro-1H-indazol-3-amina (549.0 g, 75% de ren- dimento) como um sólido de cor vermelho tijolo. *H RMN (400 MHz, CDCI3): ô 10,36 (bs; 1H); 8,20 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 7,07 (d; J = 8,40 Hz; 1H); 4,73 (bs; 2H).
[0362] Etapa 4: Preparação de 4-cloro-1-metil-7-nitro-1H-indazol-3- amina XxX KR DMS, CsCO; x nº CÊ Due Ran s. a Nkt 56-61% ch NH
[0363] A uma solução agitada de 4-cloro-7-nitro-1H-indazol-3- amina (500 g; 0,42 mol; 1,0 equiv.) em DMF (5,0 L; 10,0 V) em 5-10ºC foi lentamente adicionado carbonato de césio (Cs2CO3) (1,91 kg; 5,88 mol; 2,5 equiv.) enquanto se mantém a massa de reação abaixo de 10ºC. Depois de ser agitada por 5-10 min, dimetilsulfato (326,3 g; 2,59 mol; 1,1 equiv.) foi adicionado enquanto se mantém a massa de reação abaixo de 10ºC (Observação: a adição lenta é preferida para obtenção de regiosseletividade mais favorável). Depois, a temperatura da reação foi lentamente aumentada até a temperatura ambiente e a agitação foi continuada por 2 h adicionais na mesma temperatura. Depois da finali- zação da reação (monitorada por TLC), a massa de reação foi tempe- rada pela adição de água gelada (15,0 L; 30,0 V) e a mistura resultante foi então agitada por 6-8 h em temperatura ambiente. Os sólidos foram isolados através de filtração e foram depois lavados com água (1,5 L; 3,0 V). O sólido úmido foi lavado com IPA (1,5 L; 3,0 V) seguido por hexanos (1,0 L; 2,0 V). A água residual em grande volume foi removida dos sólidos ao manter a filtração a vácuo por 60-90 min. O sólido úmido foi seco em um forno de ar quente por 7-8 h em 50ºC (até o teor de umidade estar abaixo de 1,0%). O material isolado, 4-cloro-1-metil-7- nitro-1H-indazol-3-amina (319,0 g; 60% de rendimento), foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. *H RMN (400 MHz, CDCIs): à 7,97 (d; J = 8,32 Hz; 1H); 6,97 (d; J = 8,24 Hz; 1H); 4,63 (bs; 2H); 3,96 (s; 3H).
[0364] Etapa 5: Preparação de N-(4-cloro-1-metil-7-nitro-1H-in- dazol-3-il) metanossulfonamida NO me FEPE5? NOz Me Etapa 5b NO? Me Cx i) MS-CI.TEA CÊ» à) 5% NaOH CÊ dv, DOM 0ºC-RT,2h | dos EtoH, RT, 3h É vs
[0365] (Etapa 5a) A uma solução de 4-cloro-1-metil-7-nitro-1H-in- dazol-3-amina (625,0 g; 2,76 mol; 1,0 equiv.) em DCM (6,25 L; 10,0 V) em 0-5ºC. foi adicionada trietilamina (TEA) (837,0 g; 8,27 mol; 3,0 equiv.); seguido pela adição de 4-dimetilaminopiridina (DMAP) (20,60 g; 0,165 mol; 0,06 equiv.). A massa de reação foi agitada por 5-10 min., depois cloreto de metanossulfonila (MsClI) (790,0 g; 6,89 mol; 2,5 equiv.) lentamente adicionado enquanto se mantém a massa de reação abaixo de 10ºC. A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e depois foi agitada por 1,5-2,0 h. Depois da finalização da reação (monitorada por TLC), a mistura foi diluída com água (6,25 L; 10,0 V) e depois agitada em temperatura ambiente por 15 min. A ca- mada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com DCM (6,25 L; 10,0 V). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (1,25 L; 2,0 V), secas sobre Na2SO;. e concentradas para con- seguir os sólidos brutos. Os sólidos foram triturados com hexanos (1,25 L; 2,0 V) em temperatura ambiente para obter o intermediário, N-(4- cloro-1-metil-7-nitro-1H-indazol-3-il)- N-(metilsulfonil) metanossulfona- mida, que foi usado diretamente na próxima etapa.
[0366] (ii) A uma solução agitada de N-(4-cloro-1-metil-7-nitro-1H- indazol-3-il)- N-(metilsulfonil)nmetanossulfonamida (preparada acima) em etanol (10,5 L; 20,0 V) em temperatura ambiente foi adicionada lenta- mente uma solução aq. de NaOH 5% (4,38 L; 7,0 V) [Observação: a adição lenta é preferida através de um funil de gotejamento]. A massa de reação foi agitada na mesma temperatura por 3 h. Depois da finali- zação da reação (monitorada por TLC) [preparação da amostra para análise de TLC: -1,0 ml de amostra acidificada com HCI aq. 2,0N para alcançar o pH: 2-3, extraí-la com acetato de etila e analisar a camada orgânica através de TLC], a massa de reação foi resfriada até 0-5ºC e o pH foi ajustado até 2-3 com a adição de HCl aq. 2,0 N(3,13L; 5,0 V) enquanto mantém a temperatura de reação abaixo de 10ºC [Observa- ção: a precipitação ocorreu mediante a adição de HCl e foi aumentada com a agitação]. A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e depois agitada por 1,5-2,0 h. Os sólidos obtidos foram iso- lados através de filtração e foram depois lavados com água (1,25 L; 2,0 V); seguido por lavagem com hexanos (1,25 L; 2,0 V). A água residual em grande volume foi removida dos sólidos ao manter a filtração a vá- cuo por 60-90 min. O material úmido foi seco em um forno de ar quente em 50ºC por 6-7 h (Até o teor de umidade estar abaixo de 1,0%) para conseguir o produto seco, N-(4-cloro-1-metil-7-nitro-1H-indazol-3-il)me- tanossulfonamida (640.0 g, 76%) como um sólido amarelo. *H RMN (400 MHz, CDCI3): ô 8,05 (d; J = 8,32 Hz; 1H); 7,32 (bs; 1H); 7,17 (dj J = 8,28 Hz; 1H); 4,15 (s; 3H); 3,45 (s; 3H).
[0367] Etapa 6: Preparação de N-(4-cloro-1-metil-7-nitro-1H-in- dazol-3-il)- N-(4-metoxibenzil)|metanossulfonamida & PMB-CI, KiCOs & : CNM —7883% CI pg "PMB
[0368] A uma mistura de N-(4-cloro-1-metil-7-nitro-1H-indazol-3- il)metanossulfonamida (635,0 g; 2,08 mol; 1,0 equiv.) e 1-(clorometil)-4- metoxibenzeno (359,0 g; 2,30 mol; 1,1 equiv.) em DMF (6,35 L; 10,0 V) em temperatura ambiente foi adicionado carbonato de potássio (374,7 g; 2,70 mol; 1,3 equiv.). A mistura de reação foi aquecida até 80-90 ºC e mantida naquela temperatura por 3 h. Depois da finalização da reação (monitorada por TLC), a mistura foi despejada em água gelada (19,05 L; 30,0 V) [Observação: a lenta temperagem com agitação vigorosa é preferida para evitar aglutinação uma vez que o produto se precipita]. Os sólidos resultantes foram isolados através de filtração e lavados com água (1,90 L; 3,0 V); depois os sólidos foram lavados com hexanos (1,27 L; 2,0 V). A água residual em grande volume foi removida dos sólidos ao manter a filtração a vácuo por 60-90 min. O sólido isolado foi dissol- vido em acetato de etila (12,7 L; 20,0 V) e carvão foi adicionado (63,5 g). A mistura foi aquecida até 60-70ºC e depois agitada por 30-45 min naquela temperatura. A mistura foi filtrada enquanto ainda quente (40- 50ºC) através de uma almofada de Celite e a almofada de Celite foi en- tão extraída com acetato de etila (3,17 L; 5,0 V). Os filtrados combinados foram concentrados até a secagem sob pressão reduzida abaixo de 50ºC. Acetato de etila (0,635 L; 1,0 V) foi adicionado aos sólidos em temperatura ambiente. A suspensão sólida resultante foi agitada por 30 min. Os sólidos foram isolados através de filtração e depois foram lava- dos com hexanos (1,27 L; 2,0 V). A água residual foi removida dos sóli- dos ao se manter a filtração a vácuo por 45-60 min para render o produto
N-(4-cloro-1-metil-7-nitro-1H-indazol-3-il)- N-(4-metoxibenzil)metanos- sulfonamida (705,0 g; 80% de rendimento) como um sólido amarelo. *H RMN (400 MHz, CDCI3): à 7,99 (d; J = 8,24 Hz; 1H); 7,27 (d; J = 8,68 Hz; 2H); 7,19 (d; J = 8,24 Hz; 1H); 6,80 (d; J = 8,44 Hz; 2H); 4,95-4,76 (m; 2H); 4,17 (s; 3H); 3,76 (s; 3H); 3,01 (s; 3H).
[0369] Etapa 7: Preparação de N-(7-Amino-4-cloro-1-metil-1H-in- dazol-3-il)- N-(4-metoxibenzil)|metanossulfonamida NO? Me NH Me N Zn, NHCI N Ci Ô"PMB — 83.66% OI 8 TPVB
[0370] A uma suspensão agitada de pó de zinco (540,0 g; 8,23 mol; 10,0 equiv.) em uma mistura de THF (3,50 L; 10,0 V) e água (7,0 L; 20,0 V) em temperatura ambiente foi adicionado cloreto de amônio (NHCI) (449,0 g; 8,23 mol; 10,0 equiv.). À mistura foi adicionada N-(4-cloro-1- metil-7-nitro-1 H-indazol-3-il)- N-(4-metoxibenzil)|metanossulfonamida (350 g; 0,823 mol; 1,0 equiv.) em THF (7,0 L; 20,0 V). A mistura de rea- ção foi agitada em temperatura ambiente por 3-4 h. Depois da finaliza- ção da reação (monitorada por TLC/HPLC em processo), a mistura foi diluída com acetato de etila (3,5 L; 10,0 V) e água (1,12L;2,5V). À mistura foi agitada por 15 min. A massa de reação foi filtrada através de uma lavagem em leito de almofada de Celite com acetato de etila (1,75 L; 5,0 V). O filtrado bifásico foi coletado, e as fases foram separadas. À camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3,50 L; 10,0 V). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3,50 L; V), secas sobre Na2SO;,, e depois concentradas in vacuo para render um sólido bruto. Ao produto bruto foi adicionado MTBE (3,25L; 10 V) e a suspensão foi agitada por 30 min em temperatura ambiente. Os sóli- dos foram isolados por filtração. A água residual em grande volume foi removida dos sólidos ao manter a filtração a vácuo por 30-45 min. O produto úmido foi seco em um forno de ar quente (50ºC) por 2 h para render o produto título, N-(7-amino-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4- metoxibenzil)metanossulfonamida (276,0 g; 85% de rendimento) como sólido esbranquiçado. *H RMN (400 MHz, CDCI3): ó 7,29-7,26 (m; 2H); 6,86-6,79 (m; 2H); 6,42 (d; J = 7,80 Hz; 1H); 4,99-4,70 (m; 2H); 4,25 (s; 3H); 3,77 (s; 5H); 2,98 (s; 3H).
[0371] Preparação alternativa de N-(7-amino-4-cloro-1-(2,2-difluo- roetil)-1H-indazol-3-il)- N-(4-metoxibenzil)|metanossulfonamida:
F NH D+ .. o ca N-$=o ó CHs OCHs
[0372] Esquema de síntese: NO A pRCTMOom NO CHF NO: CHF; N CssCO. N ) MS-CI, TEA N NZD A ——— MN à) 5% NaOH au te, RSA ca Ns gapa2 C ps NO; CHF? NH. CHF; PMB-CI, KgCO; - Fe, NH.CI NS ——-——-“ AN — N Etapa 3 Etapa 4 CI pyã/"PMB Cl py ATTPMB
[0373] Etapa 1: Preparação de 4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-7-nitro- 1H-indazol-3-amina NO? H FHC OT NO, retro N Cs2CO; " DMF,10 ºC-RT co NH 4h,68-75% co NH
[0374] A uma solução agitada de 4-cloro-7-nitro-1H-indazol-3- amina (180 g; 0,85 mol; 1,0 equiv.) em DMF (1,8 L; 10,0 V) em 10-15ºC foi adicionado carbonato de césio (Cs20CO3) (551 g; 1,70 mol; 2,0 equiv.)
em uma taxa necessária para manter a massa de reação abaixo de 20ºC. A mistura foi agitada por 5-10 min, depois à mistura agitada em 10-15ºC foi adicionado 2,2-difluoroetil trifluorometanossulfonato (133 mL; 0,93 mol; 1,1 equiv.) em uma taxa necessária para manter a massa de reação abaixo de 20ºC (Observação: a adição lenta é preferida para obter regiosseletividade mais favorável). A massa de reação foi deixada aquecer lentamente até a temperatura ambiente e depois foi agitada na mesma temperatura por 3 h. Depois da finalização da reação (monito- rada por TLC), a massa de reação foi temperada através da adição de água gelada (5,4 L; 30,0 V) e a mistura resultante foi deixada aquecer até a temperatura ambiente com agitação por 6-8 h. Os sólidos foram isolados através de filtração e foram depois lavados com água (540 mL; 3,0 V). O sólido úmido foi lavado com hexanos (0,9 L; 5,0 V). A água residual em grande volume foi removida dos sólidos ao manter a filtra- ção a vácuo por 60-90 min. O sólido úmido foi seco em um forno de ar quente por 7-8 h em 50ºC (até que o teor de umidade estivesse abaixo de 1,0%). O material isolado, 4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-7-nitro-1H-in- dazol-3-amina (160 g, 71% de rendimento), foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. 'H RMN (400MHz, CDCI3): ô 8,05 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 7,07 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 6,00 (tt; Js = 3,9 Hz; Jr =7,7 Hz; 1H); 4,76 - 4,84 (m; 4H).
[0375] Etapa 2: Preparação de N-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-7-nitro- 1H-indazol-3-il)metanossulfonamida Noz exe FPP? noz (CHA] espaz2o no, eHFa Cx ) MS-CI TEA CÊ ii) 5% NaOH Cx do dn, POMOTCRT AN | e GMs FonFroO a vs
[0376] Etapa 2a: A uma solução de 4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-7-ni- tro-1H-indazol-3-amina (170,0 g; 0,96 mol; 1,0 equiv.) em DCM (1,7 L; 10,0 V) em 0-5ºC foi adicionada trietilamina (264 mL; 2,88 mol; 3,0 equiv.), seguido por 4-dimetilaminopiridina (3,4 g; 0,048 mol; 0,05 equiv.). A massa de reação foi agitada por 5-10 min, depois cloreto de metanossulfonila (120 mL; 2,4 mol; 2,5 equiv.) foi adicionado lentamente enquanto se mantém a massa de reação abaixo de 10ºC. A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e depois foi agi- tada por 1,5-2,0 h. Depois da finalização da reação (monitorada por TLC), a mistura foi diluída com água (1,7 L; 10,0 V) e depois agitada em temperatura ambiente por 15 min. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com DCM (1,7 L; 10,0 V). As camadas or- gânicas combinadas foram lavadas com solução de salmoura 10% (340 mL; 2,0 V), secas sobre Na2SO, e concentradas para render o produto como um sólido bruto. Os sólidos foram triturados com hexanos (340 mL; 2,0 V) em temperatura ambiente para obter N-(4-cloro-1-(2,2-diflu- oroetil)-7-nitro-1H-indazol-3-il)- N-(metilsulfonil)metanossulfonamida que foi usada diretamente na próxima etapa.
[0377] Etapa 2b: A uma solução agitada de N-(4-cloro-1-(2,2-diflu- oroetil)-7-nitro-1H-indazol-3-il)- N-(metilsulfonil)netanossulfonamida (to- talidade do material preparado acima) em etanol (1,7 L; 10,0 V) em tem- peratura ambiente foi adicionada lentamente solução aq. de NaOH 5% (1,19 L; 7,0 V) [Observação: a adição lenta é preferida através do funil de gotejamento]. A massa de reação foi agitada na mesma temperatura por 3 h. Depois da finalização da reação [preparação da amostra para análise de TLC: uma alíquota da solução de reação (-1 mL) foi acidifi- cada com HCL aq. 2,0N para alcançar o pH 2-3; depois a mistura foi extraída com acetato de etila e a camada orgânica foi analisada por TLC], a massa de reação foi resfriada até 0-5ºC e o pH foi ajustado até 2-3 com a adição de HCL aq. 2,0N (-850 mL; 5,0 V) abaixo de 10ºC [Observação: precipitação ocorreu mediante a adição de HCl e os sóli- dos aumentaram gradualmente com a agitação]. A mistura de reação foi aquecida até temperatura ambiente e depois agitada por 1,5-2,0 h. Os sólidos obtidos foram isolados através de filtração e foram depois lava- dos com água (340 mL; 2,0 V); seguido por lavagem com hexanos (340 mL; 2,0 V). A água residual em grande volume foi removida dos sólidos ao manter a filtração a vácuo por 60-90 min. O material úmido foi seco em um forno de ar quente em 50ºC por 6-7 h (até que o teor de umidade estivesse abaixo de 1,0%) para render o produto seco, N-(4-cloro-1- (2,2-difluoroetil)-7-nitro-1H-indazol-3-il)metanossulfonamida (170,0 g; 75%) como um sólido amarelo. *H RMN (400MHz, CDCI3): ô 8,15 (d; J = 8,3 Hz; 1H); 7,52 (bs; 1H); 7,24 (d; J = 8,3 Hz; 1H); 6,04 (tt; Us = 3,7 Hz; J2 = 7,9 Hz; 1H); 5,02 (td; Js = 3,9 Hz; Jr = 14,3 Hz; 2H); 3,42 (s; 4H).
[0378] Etapa 3: Preparação de N-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-7-nitro- 1H-indazol-3-il)- N-(4-metóxi benzil)metanossulfonamida Noz —eHF2 NO2 CHF? N PMB-CI, KCO; N Ff mas DMF, 80-90 ºC CI ps 3h, 89-92% CI me PMB
[0379] A uma mistura de N-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-7-nitro-1H-in- dazol-3-il) metanossulfonamida (160,0 g; 0,45 mol; 1,0 equiv.) e 1-(clo- rometil)-4-metoxibenzeno (67,6 mL; 0,5 mol; 1,1 equiv.) em DMF (1,6 L; 10,0 V) em temperatura ambiente foi adicionado carbonato de potássio (93,8 g; 0,59 mol; 1,3 equiv.). A mistura de reação foi aquecida até 80- 90ºC e mantida na mesma temperatura por 3 h. Depois da finalização da reação (monitorada por TLC), a mistura foi despejada em água ge- lada (4,8 L; 60,0 V) [Observação: A temperagem lenta com agitação vi- gorosa é preferida para evitar aglutinação uma vez que o produto se precipita]. Os sólidos resultantes foram isolados através de filtração e lavada com água (480 mL; 3,0 V); depois os sólidos foram lavados com hexanos (320 mL; 2,0 V). A água residual em grande volume foi remo- vida dos sólidos ao manter a filtração a vácuo por 1-2 h. O sólido isolado foi dissolvido em acetato de etila (1,6 L; 10,0 V) e carvão foi adicionado
(16,0 g). A mistura foi aquecida até 60-70ºC e depois agitada por 30-45 min. naquela temperatura. A mistura foi filtrada enquanto quente (40- 50ºC) através de uma almofada de Celite e a almofada de celite foi então extraída com acetato de etila (800 mL; 5,0 V). Os filtrados combinados foram concentrados até a secagem sob pressão reduzida abaixo de 50ºC. Aos sólidos resultantes em temperatura ambiente foi adicionado acetato de etila (160 mL; 1,0 V). A suspensão foi agitada por 30 min. Os sólidos foram isolados através de filtração e depois foram lavados com hexanos (320 mL; 2,0 V). A água residual foi removida dos sólidos ao se manter a filtração a vácuo por 45-60 min para render o produto N-(4- cloro-1-(2,2-difluoroetil)-7-nitro-1 H-indazol-3-il)- N-(4-metoxibenzil)me- tanossulfonamida (180,0 g; 92% de rendimento) como um sólido ama- relo. *H RMN (400MHz, CDCI3): 5 8,06 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 7,52 (bs; 1H); 7,27 - 7,21 (m; 4H); 6,77 (d; J = 8,3 Hz; 2H); 6,01 (tt; us = 3,8 Hz; Jo = 7,9 Hz; 1H); 5,12 - 4,78 (m; 4H); 3,74 (s; 3H); 3,02 (s; 3H).
[0380] Etapa 4: Preparação de N-(7-amino-4-cloro-1-(2,2-difluoro- etil)-1H-indazol-3-il)- N-(4-metoxibenzil)|metanossulfonamida NO, E 2 Fe NH NH? ET 2 é me "PMB 60 ºC, 2 h, 68-75% CI me/TPMB
[0381] A uma suspensão agitada de pó de ferro (76,5 9; 1,37 mol; 5,0 equiv.) em uma mistura de EtOH (650 mL; 5,0 V) e água (780 mL; 6,0 V) em temperatura ambiente foi adicionado cloreto de amônio (118,0 9; 2,18 mol, 8,0 equiv.). À mistura foi adicionado N-(4-cloro-1-(2,2-diflu- oroetil)-7-nitro-1H-indazol-3-il)- N-(4-metoxibenzil)|metanossulfonamida (130 g; 0,27 mol; 1,0 equiv.) em EtoOH (520 mL; 4,0 V). A mistura de reação foi aquecida até 60ºC e depois agitada por 2 h. Depois da finali- zação da reação (monitorada por TLC/HPLC em processo), a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída com acetato de etila
(1,3L; 10,0 V) e água (390 mL; 3,0 V). A mistura foi agitada por 15 min. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite e a almofada de celite foi então extraída com acetato de etila (650 mL; 5,0 V). O filtrado bifásico foi dividido, e a fase orgânica foi reservada enquanto a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (650 mL; 5,0 V). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (1,3 L; 10 V), secas sobre Na2SO;., e depois concentradas in vacuo para render um sólido bruto. Ao produto bruto foi adicionado MTBE (650 mL, 5,0 V) e a sus- pensão foi agitada por 30 min em temperatura ambiente. Os sólidos fo- ram isolados através de filtração. A água residual em grande volume foi removida dos sólidos ao manter a filtração a vácuo por 30-45 min. O produto úmido foi seco em um forno de ar quente (50ºC) por 2 h para render o composto do título N-(7-amino-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1 H- indazol-3-il)- N-(4-metóxi benzil)metanossulfonamida (100,0 g; 70% de rendimento) como sólido esbranquiçado. *H RMN (400MHz, CDCI3): à 7,21 (d; J = 8,5 Hz; 2H); 6,87 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 6,78 (d; J = 8,5 Hz; 2H); 6,52 (d; J = 8,3 Hz; 1H); 6,01 (tt; Jr =3,8 Hz; Jr =7,7 Hz; 1H); 4,98- 4,69 (m; 4H); 3,75 (s; 3H); 2,98 (s; 3H).
[0382] Preparação alternativa de N-(7-amino-4-cloro-1-(2,2-difluo- roetil)-1H-indazol-3-il)- N-(4-metoxibenzil)ciclopropanossulfonamida
F NH> aa &, Es. OCcHsz
[0383] Esquema de síntese:
NO; pet D>—soze NO> pera NO; Perro o piridina CL PMB-CI, KCO; CL Etapa 1 fo Epa? o cio NH Ci ni] a E Zn, NH,CI x DOS us EI
[0384] Etapa 1: Preparação de N-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-7-nitro- 1H-indazol-3-il)ciclopropanossulfonamida NO; EE Dso,a NO; LEE . piridina, , CHCN x o Ea io
[0385] A uma solução agitada de 4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-7-nitro- 1H-indazol-3-amina (150,0 g; 0,54 mol; 1,0 equiv.) em acetonitrila (600 mL; 4,0 V) em temperatura ambiente foi adicionada piridina (600 mL; 4,0 V), seguido pela adição de 4-dimetilaminopiridina (30,0 g; 0,27 mol; 0,5 equiv.). A massa de reação foi agitada por 5-10 min, depois cloreto de ciclopropilsulfonila (114 mL; 1,08 mol; 2,0 equiv.) foi adicionado em tem- peratura ambiente. A mistura de reação foi aquecida até 50ºC e depois agitada naquela temperatura por 3 dias. Depois da finalização da reação (monitorada por TLC), a mistura foi resfriada até temperatura ambiente e diluída com água (1,5 L; 10,0 V) e acetato de etila (1,5 L; 10,0 V), depois agitada em temperatura ambiente por 15 min. A camada orgâ- nica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (300 mL; 2,0 V). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com HCl aq. 1,0 N (600 mL; 4,0 V), seguido por solução de salmoura 10% (1,5 L; 10,0 V). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO:, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida para render N-(4-cloro-1-(2,2-difluo- roetil)-7-nitro-1H-indazol-3-il )ciclopropanossulfonamida (124,0 g; 61%) como um líquido viscoso. *H RMN (400MHz, CDCI3): 5 8,11 (d; J= 8,5 Hz; 1H); 7,25 (d; J = 8,5 Hz; 1H); 6,04 (tt; Js = 3,8 Hz; Jo =7,7 Hz; 1H); 5,05 (td; JU; = 3,8 Hz; Jr = 14,4 Hz; 2H); 3,06 - 3,00 (m; 1H); 1,65 - 1,42 (m; 2H); 1,19 - 1,43 (m; 2H).
[0386] Etapa 2: Preparação de N-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-7-nitro- 1H-indazol-3-il)- N-(4-metoxibenzil)ciclopropanossulfonamida Noz eHF, NO2 CHF, N PMB-CI, KCO3 N e WE nar Come É NS
[0387] A uma mistura de N-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-7-nitro-1H-in- dazol-3-il)ciclopropanossulfonamida (100,0 g; 0,20 mol; 1,0 equiv.) e 1- (clorometil)-4-metoxibenzeno (39,2 mL; 0,22 mol; 1,1 equiv.) em DMF (1,0 L; 10,0 V) em temperatura ambiente foi adicionado carbonato de potássio (128 g; 0,33 mol; 1,3 equiv.). A mistura de reação foi aquecida até 80-90ºC e mantida naquela temperatura por 3 h. Depois da finaliza- ção da reação (monitorada por TLC), a mistura foi despejada em água gelada (3,0 L; 30,0 V) [Observação: A temperagem lenta com agitação vigorosa é preferida para evitar aglutinação uma vez que o produto se precipita]. Os sólidos resultantes foram isolados através de filtração e lavada com água (300 mL; 3,0 V); depois os sólidos foram lavados com hexanos (300 mL; 3,0 V). A água residual em grande volume foi remo- vida dos sólidos ao manter a filtração a vácuo por 1-2 h. O sólido úmido foi dissolvido em acetato de etila (500 mL; 5,0 V) e carvão foi adicionado (10,0 g). A mistura foi aquecida até 60-70ºC e depois agitada por 30-45 minutos naquela temperatura. A mistura foi filtrada enquanto quente (40- 50ºC) através de uma almofada de celite e a almofada de celite foi ex- traída com acetato de etila (500 mL; 5,0 V). Os filtrados combinados foram concentrados até a secagem sob pressão reduzida abaixo de 50ºC para render N-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-7-nitro-1H-indazol-3-il)- N-(4-metóxi- benzil)ciclopropanossulfonamida (122,0 g; 92% de rendi- mento) como um sólido amarelo. *H RMN (400MHz, CDCI3): à 8,05 (d; J=8,6 Hz; 1H); 7,26-7,22 (m; 3H); 6,73 (d; J = 8,5 Hz; 2H); 5,98 (tt; us =3,7 Hz; Jr =7,8 Hz; 1H); 5,09-4,88 (m; 4H); 3,72 (s; 3H); 2,65-2,60 (m; 1H); 1,15-1,06 (m; 2H); 0,89 - 0,86 (m; 2H).
[0388] Etapa 3: Preparação de N-(7-amino-4-cloro-1-(2,2-difluoro- etil)-1H-indazol-3-il)- N-(4-metoxibenzil)ciclopropanossulfonamida NO; CHF, NH; CHF, É Zn, NH,CI Ny & o RES . : be E = Pu ES
[0389] A uma suspensão agitada de pó de zinco (156,0 g; 2,4 mol; 10,0 equiv.) em uma mistura de THF (1,2 L; 10,0 V) e água (2,4 L; 20,0 V) em temperatura ambiente foi adicionado cloreto de amônio (129,0 g; 2,40 mol; 10,0 equiv.). À mistura foi adicionada N-(4-cloro-1-(2,2-difluo- roetil)-7-nitro-1H-indazol-3-il)- N-(4-metoxibenzil)ciclopropanossulfona- mida (120 g; 0,2 mol; 1,0 equiv.) em THF (2,4 L; 20,0 V). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. Depois da finaliza- ção da reação (monitorada por TLC/HPLC em processo), a mistura foi diluída com acetato de etila (1,2 L; 10,0 V) e água (360 mL; 3,0 V). À mistura foi agitada por 15 min. A mistura foi filtrada através de celite e a almofada de celite foi extraída com acetato de etila (600 mL; 5,0 V). O filtrado bifásico foi dividido, e a fase orgânica foi reservada enquanto a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (600 mL; 5,0 V). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de sal- moura 10% (1,2 L; 10 V), secas sobre Na2SO:, filtradas, e depois con- centradas in vacuo para render um sólido bruto. Ao produto bruto foi adicionado MTBE (600 mL; 5,0 V) e a suspensão foi agitada por 30-45 min em temperatura ambiente. Os sólidos foram isolados por filtração e depois a água residual em grande volume foi removida dos sólidos ao manter a filtração a vácuo por 30-45 min. O produto úmido foi seco em um forno de ar quente (50ºC) por 2 h para render o produto, N-(7-amino- 4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)- N-(4-metoxibenzil)ciclopro- panossulfonamida (81,0 g; 73% de rendimento) como sólido esbranqui- çado. *H RMN (400MHz, CDCI3): 5 7,25 (d; J = 8,5 Hz; 2H); 6,93 (d; J = 8,4 Hz; 1H) ; 6,75 (d; J = 8,3 Hz; 2H); 6,57 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 6,03 (tt; J1=3,7 Hz; Jr = 7,9 Hz; 1H); 4,80-4,95 (m; 4H); 3,74 (s; 3H); 2,67-2,61 (m; 1H); 1,14 (d; J = 2,4 Hz; 2H); 0,96 (d; J = 2,3 Hz; 2H).
[0390] Preparação alternativa de N-(7-amino-4-cloro-1-(2,2,2-triflu- oroetil)-1H-indazol-3-il)- N-(4-metoxibenzil)|metanossulfonamida
F NHo aa
AN | No) ch N-d=o ó CHs OCcHs
[0391] Esquema de síntese: NO pemonr NO re, Noz CF; ON emos (SEN IMSCNTEA " Etapa 1 q à) 5% NaOH Á à NH à NH Etapa 2 Cc pós NO; CF; NH —CF3 PMB-CI, KgCO; Cx Zn, NH,CI e 2 A == x Etapa 3 Etapa 4 O ya PMB Cl pag PMB
[0392] Etapa 1: Preparação de 4-cloro-7-nitro-1-(2,2,2-trifluoroetil)- 1H-indazol-3-amina
NO o pcMonm NO CF Co Cs2COs Cx & Ne snes di No
[0393] A uma solução agitada de 4-cloro-7-nitro-1H-indazol-3- amina (50 g; 0,23 mol; 1,0 equiv.) em DMF (500 mL; 10,0 V) a 10-15ºC foi adicionado carbonato de césio (Cs2CO3) (153,3 g; 0,47 mol; 2,0 equiv.) em uma taxa suficiente para manter a massa de reação abaixo de 20ºC. A mistura foi agitada por 5-10 min, depois à mistura agitada em 10-15ºC foi adicionado 2,2,2-trifluoroetil trifluorometanossulfonato (60,18 g; 0,26 mol; 1,1 equiv.) em uma taxa suficiente para manter a massa de reação abaixo de 20 ºC (Observação: a adição lenta é prefe- rida para obter regiosseletividade mais favorável). A massa de reação foi deixada aquecer lentamente até a temperatura ambiente e foi então agitada na mesma temperatura por 2 h. Depois da finalização da reação (monitorada por TLC), a massa de reação foi temperada através da adi- ção de água gelada (1,5 L; 30,0 V) e a mistura resultante foi deixada aquecer até a temperatura ambiente com agitação por 6-8 h. Os sólidos foram isolados através de filtração e foram depois lavados com água (150 mL; 3,0 V). O sólido úmido foi lavado com hexanos (250 mL; 5,0 V) e depois a água residual em grande volume foi removida dos sólidos ao manter a filtração a vácuo por 60-90 min. O sólido úmido foi seco em um forno de ar quente por 7-8 h em 50ºC (até que o teor de umidade estivesse abaixo de 1,0%). O material isolado, 4-cloro-7-nitro-1-(2,2,2- trifluoroetil)-1 H-indazol-3-amina (45,0 g; 60% de rendimento), foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. *H-RMN (400 MHz, CDCI3): ô 8,09 (d; JU = 8,40 Hz; 1H); 7,12 (d; J = 8,40 Hz; 1H); 5,14 (q; J = 8,52 Hz; 2H); 4,77 (bs; H).
[0394] Etapa 2: Preparação de N-(4-cloro-7-nitro-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-indazol-3-il) metanossulfonamida o, S-Cl, TEA 2. 1) 5% NaOH 2. |; di, DOM.OSCRT 12h hs EtOH, RT, 2h mm
[0395] (Etapa 2a): A uma solução de 4-cloro-7-nitro-1-(2,2,2-tri- fluoroetil)-1H-indazol-3-amina (20,0 g; 0,068 mol; 1,0 equiv.) em DCM (200 mL; 10,0 V) em 0-5ºC foi adicionada trietilamina (29,0 mL; 0,204 mol; 3,0 equiv.), seguido pela adição de 4-dimetilaminopiridina (415 mg; 0,03 mol; 0,05 equiv.). A massa de reação foi agitada por 5-10 min, de- pois à mistura foi adicionado cloreto de metanossulfonila (13,25 mL; 0,17 mol; 2,5 equiv) em uma taxa suficiente para manter a massa de reação abaixo de 10ºC. A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente com agitação por 12 h. Depois da finalização da reação (monitorada por TLC), a mistura foi diluída com água (200 mL; 10,0 V) e depois agitada em temperatura ambiente por 15 min. A ca- mada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com DCM (200 mL; 10,0 V). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de salmoura a 10% (60 mL; 3,0 V), secas sobre Na2SO:., filtradas, e concentradas para render os sólidos brutos. Os sólidos foram triturados com hexanos (60 mL; 3,0 V) em temperatura ambiente para obter o intermediário, N-(4-cloro-7-nitro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-in- dazol-3-il)- N-(metilsulfonil)metanossulfonamida, que foi usado direta- mente na próxima etapa.
[0396] (Etapa 2b): A uma solução agitada de N-(4-cloro-7-nitro- 1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)- N-(metilsulfonil)metanossulfona- mida (inteiramente do material preparado acima) em etanol (200 mL; 10,0 V) em temperatura ambiente foi adicionada lentamente solução aq. de NaOH 5% (140 mL; 7,0 V) [Observação: A adição lenta é preferida através do funil de gotejamento]. A massa de reação foi agitada na mesma temperatura por 2 h. Depois da finalização da reação [a prepa- ração da amostra para análise de TLC: uma alíquota da solução de re- ação (-1,0 ml) foi acidificada pela adição de HCL aq. 2,0N para alcançar pH 2-3; depois a mistura foi extraída com acetato de etila e a fase orgâ- nica foi analisada por TLC], a massa de reação foi resfriada até 0-5ºC e o pH foi ajustado para 2-3 pela adição de HCL aq. 2,0N (100 mL; 5,0 V) enquanto se mantém a temperatura abaixo de 10ºC [Observação: Pre- cipitação ocorreu mediante a adição de HCl e aumentou com a agita- ção]. A mistura de reação foi aquecida até temperatura ambiente e de- pois agitada por 1,5-2,0 h. Os sólidos foram isolados através de filtração e foram depois lavados com água (60 mL; 3,0 V), seguido por lavagem com hexanos (60 mL; 3,0 V). A água residual em grande volume foi re- movida dos sólidos ao manter a filtração a vácuo por 60-90 min. O ma- terial úmido foi seco em um forno de ar quente em 50ºC por 6-7 h (até que o teor de umidade estivesse abaixo de 1,0%) para render N-(4- cloro-7-nitro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il) metanossulfonamida (22,1 g; 87%) como um sólido amarelo. *H RMN (400 MHz, CDCI3): ô 8,19 (d; J = 8,40 Hz; 1H); 7,56 (bs; 1H); 7,30 (d; J = 8,40 Hz; 1H); 5,34 (q; J = 8,30 Hz; 2H); 3,46 (s; 3H).
[0397] Etapa 3: Preparação de N-(4-cloro-7-nitro-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-indazol-3-il)- N-(4-metoxibenzil)|metanossulfonamida NO, es NO, CF N PMB-CI, KgCOz N Cr nes CS DMF, 80-90 ºC CI GMs 3 h, 83-88% CI ig N"PMB
[0398] A uma mistura de N-(4-cloro-7-nitro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H- indazol-3-il) metanossulfonamida (50,0 g; 0,134 mol; 1,0 equiv.) e 1-(clo- rometil)-4-metoxibenzeno (23,0 g; 0,147 mol; 1,1 equiv.) em DMF (500 mL; 10,0 V) em temperatura ambiente foi adicionado carbonato de po- tássio (27,8 g; 0,201 mol; 1,5 equiv.). A mistura de reação foi aquecida até 80-90ºC e mantida naquela temperatura por 3 h. Depois da finaliza- ção da reação (monitorada por TLC), a mistura foi despejada em água gelada (2,0 L; 40,0 V) [Observação: A temperagem lenta com agitação vigorosa é preferida para evitar aglutinação uma vez que o produto se precipita]. Os sólidos resultantes foram isolados através de filtração e lavada com água (150 mL; 3,0 V); depois os sólidos foram lavados com hexanos (150 mL; 3,0 V). A água residual em grande volume foi remo- vida dos sólidos ao manter a filtração a vácuo por 1-2 h. Os sólidos fo- ram dissolvidos em acetato de etila (500 mL; 10,0 V) e à solução foi adicionado carvão (5,0 g). A mistura foi aquecida até 60-70ºC e depois agitada naquela temperatura por 30-45 min. A mistura foi filtrada en- quanto quente (40-50ºC) através de uma almofada de celite e a almo- fada de celite foi extraída com acetato de etila (250 mL; 5,0 V). O filtrado combinado foi concentrado até a secagem sob pressão reduzida abaixo de 50ºC. Os sólidos foram combinados com acetato de etila (50 mL; 1,0 V) em temperatura ambiente. A suspensão resultante foi agitada por 30 min. Os sólidos foram isolados através de filtração e depois foram lava- dos com hexanos (100 mL; 2,0 V). A água residual foi removida dos sólidos ao se manter a filtração a vácuo por 45-60 min. para render N- (4-cloro-7-nitro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-indazol-3-il)- N-(4-metoxiben- zil)metanossulfonamida (56,0 g; 85% de rendimento) como um sólido amarelo. *H RMN (400 MHz, CDCI3): ô 8,12 (d; J = 8,36 Hz; 1H); 7,31 (d; J = 8,36 Hz; 1H); 7,22 (d; J = 8,44 Hz; 2H); 6,77 (d; J = 8,44 Hz; 2H); 5,50-5,25 (m; 2H); 4,94-4,79 (m; 2H); 3,75 (s; 3H); 3,02 (s; 3H).
[0399] Etapa 4: Preparação de N-(7-amino-4-cloro-1-(2,2,2-trifluo- roetil)-1 H-indazol-3-il)- N-(4-metoxibenzil)metanossulfonamida NO2 CF NHz CF N Zn, NHCI N Es ama THF:H,O (3:2) fel mer PMB RT, 3h, 80-85% Cc me PMB
[0400] A uma suspensão agitada de pó de zinco (66,31 g; 1,01 mol;
10,0 equiv.) em THF (500 mL; 10,0 V) e água (1,0 L; 20,0 V) em tempe- ratura ambiente foi adicionado cloreto de amônio (54,78 g; 1,01 mol; 10,0 equiv.). À mistura foi adicionada uma solução de N-(4-cloro-7-nitro- 1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)- N-(4-metoxibenzil)|metanossulfo- namida (50,0 g; 0,101 mol; 1,0 equiv.) em THF (1,0 L; 20,0 V). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 h. Depois da fina- lização da reação (monitorada por TLC/HPLC em processo), a mistura foi diluída com acetato de etila (1,0 L; 20,0 V) e água (250 mL; 5,0V). A mistura foi agitada por 15 min. A mistura foi filtrada através de uma al- mofada de celite e a almofada de celite foi extraída com acetato de etila (250 mL; 5,0 V). O filtrado bifásico foi dividido e a camada orgânica foi reservada enquanto a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (500 mL; 10,0 V). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de salmoura 10% (500 mL; 10,0 V), secas sobre Na2SO:., filtradas, e depois concentradas in vacuo para render um sólido bruto. Ao produto bruto foi adicionado MTBE (250 mL; 5,0 V) e a suspensão resultante foi agitada por 30 min. em temperatura ambiente. Os sólidos foram isolados através de filtração e depois a água residual em grande volume foi removida dos sólidos ao manter a filtração a vácuo por 30-45 min. O produto úmido foi seco em um forno de ar quente (50ºC) por 2 h para render o produto título N-(7-amino-4-cloro-1-(2,2,2-trifluoroeti|)-1 H- indazol-3-il)- N-(4-metoxibenzil)metanossulfonamida (39,0 g; 83% de rendimento) como sólido esbranquiçado. *H RMN (400 MHz, CDCI3): ô 7,25 (d; J = 8,48 Hz; 2H); 6,98 (d; J = 7,80 Hz; 1H); 6,79 (d; J = 8,48 Hz; 2H); 6,66 (d; J = 7,84 Hz; 1H); 5,35-4,75 (m; 4H); 3,77 (s; 3H); 3,56 (bs; 2H); 2,98 (s; 3H).
[0401] Os procedimentos gerais, métodos gerais e analíticos e mé- todos de purificação geral usados para preparar exemplos 80 - 151 são descritos acima ou detalhados abaixo. O procedimento experimental fornecido para cada exemplo específico identifica o método geral usado para preparar e purificar aquele composto.
[0402] Procedimento geral |:
[0403] A um frasco equipado com uma vareta de agitação foram adicionados Pd(OAc)2 (0,1 equiv), diciclohexil(2',6'-dimetóxi-[1,1'-bife- nil]-2-il)'fosfano (0,2 equiv), KaPOa (3 equiv) e N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-(2,2- difluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-0Xx0-7-(4,4,5,5-tetra- metil-1,3,2-dioxaborolan-2-il1)-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro- 1H-ciclopropa[3, 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (1 equiv, tipi- camente de 50-100 mg). Ao frasco foi adicionado o haleto de arila ou haleto de heteroarila apropriado (3 equiv). O frasco foi tampado com um septo cap e depois colocado sob atmosfera de argônio (preenchimento a vácuo x 3). Ao frasco foi adicionado THF:água (4:1) para render um volume de reação 0,05M em éster borônico. A mistura de reação foi desgaseificada por preenchimento a vácuo (x3) com argônio. A mistura de reação foi agitada seja na temperatura ambiente, 45ºC ou 60ºC de um dia para o outro (-18 h). Mediante o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi submetido à purificação HPLC para render o produto indicado.
[0404] Procedimento geral J:
[0405] A um frasco equipado com uma vareta de agitação foram adicionados Pd(OAc)2 (0,1 equiv), diciclohexil(2',6'-dimetóxi-[1,1'-bife- nil]-2-il)'fosfano (0,2 equiv), KaPO. (3 equiv) e N-((S)-1-(3-(4-cloro-3-(ci- clopropanossulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-i1)-4-0x0-7- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-i1)-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2- (3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro- 3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)ace- tamida (1 equiv, tipicamente de 50-100 mg). Ao frasco foi adicionado o haleto de arila ou haleto de heteroarila apropriado (3 equiv). O frasco foi tampado com um septo cap e depois colocado sob atmosfera de argônio
(preenchimento a vácuo x 3). Ao frasco foi adicionado THF:água (4:1) para render um volume de reação 0,05M em éster borônico. A mistura de reação foi desgaseificada por preenchimento a vácuo (x3) com argô- nio. A mistura de reação foi agitada seja em temperatura ambiente, 45ºC, ou 60ºC de um dia para o outro (-18 h). Mediante o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi submetido à purificação HPLC para render o produto indi- cado.
[0406] Procedimento geral Q:
[0407] Pd(OAc)2 (0,1 equiv), diciclohexil(2',6'-dimetóxi-[1,1'-bifenil]- 2-il)fosfano (0,2 equiv), fosfato de tripotássio (3 equiv), e N-((S)-1-(3-(4- cloro-3-(metilsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-7-i1)-4-0x0- 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2- (3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro- 3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)ace- tamida (1 equiv) foram combinados em um recipiente de reação seco equipado com uma vareta de agitação sob argônio. Ao recipiente foi adicionado o haleto de arila ou haleto de heteroarila apropriado (3 equiv). O recipiente foi desgaseificado com argônio e THF/água (4:1, 0,05M) foram adicionados. A mistura foi desgaseificada com argônio e a mistura foi então agitada seja em temperatura ambiente, 45ºC, ou 60ºC de um dia para o outro (aproximadamente 18 h). Mediante o res- friamento até a temperatura ambiente, a mistura foi submetida à purifi- cação HPLC para render o produto desejado.
[0408] Método LCMS A:
[0409] Coluna: Acquity BEH C18, 2.1 x 100 mm; partículas de 1,7 um; Solvente A = 0,05% de TFA em água; Solvente B = Acetonitrila; Taxa de vazão = 0,45 mL/min.; Gradiente fintervalo de tempo (min.) / %B em intervalo (%)) = 0/3, 0.4/3, 7.5/98, 9.5/98, 9.6/3, 10/3; Tempera- tura da coluna = 35ºC.
[0410] Método LCMS B:
[0411] Coluna: Acquity BEH C18, 2.1 x 50 mm; partículas de 1,7 um; Solvente A = 0,1% de ácido fórmico em água; Solvente B = 0,1% de ácido fórmico em acetonitrila; Taxa de vazão = 0,6 mL/min.; Gradi- ente (intervalo (min.) / %6B em intervalo (%)) = 0/3, 0.4/3, 3.2/98, 3.8/98,
4.2/3, 4.5/3; Temperatura da coluna = 35ºC.
[0412] Método LCMS D:
[0413] Coluna: Acquity BEH C18, 2.1 x 50 mm; partículas de 1,7 um; Solvente A = 0,1% de ácido fórmico em água; Solvente B = 0,1% de ácido fórmico em Acetonitrila; Taxa de vazão = 0,6 mL/min.; Gradi- ente (intervalo (min.) / %6B em intervalo (%)) = 0/3, 0.4/3, 7.5/98, 9.5/98,
9.6/3, 10/3; Temperatura da coluna = 35 ºC.
[0414] Método LCMS G:
[0415] Coluna: Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 100 mm; partículas de 1,7 um; Solvente A = 95:5 Água:MeCN w/ 0,1% de ácido fórmico; Solvente B = 5:95 Água:MeCN w/ 0,1% de ácido fórmico; Taxa de vazão = 0,8 mL/min.; Gradiente fintervalo (min.) / %B em intervalo (%)) = 0/0,
3.5/100, 4.5/100; Detecção UV = 220 nm e 254 nm.
[0416] Preparação do exemplo 80: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-me- til-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-0x0-7-(4-(trifluorometil)piridin- 2-i1)-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS 4aR)-3- (difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclo- penta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
LF "GQ F. F HF o 3 FP não To. H =N o VARIA FÁ, à Avé
[0417] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral Q usando 2-cloro-4-(trifluorometi|)piridina como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1- ((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-i1)-4-0x0-7- (4-(trifluorometil )piridin-2-i1)-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro- 1H-ciclopropa[3 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amostra foi analisada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,59 min.; íon observado = 950,2 (M+H). *H RMN (500 MHz, METANOL-da) 5 ppm 9,02 (d; J=5,07 Hz; 1 H); 8,61 (d; J=1,19 Hz; 1 H); 8,35 - 8,47 (mM; 3 H); 7,77 (dd; J=5,07; 0,89 Hz; 1 H); 7,17 - 7,32 (m; 2 H); 6,57 - 6,81 (m; 4 H); 4,46 - 4,57 (m; 2 H); 3,61 (s; 3 H); 3,49 (dd; J=14,01; 5,07 Hz; 1 H); 3,23 (s; 3 H); 3,11 (dd; J=14,16; 9,39 Hz; 1 H); 2,37 - 2,46 (m; 2 H); 1,31 - 1,37 (m; 1 H); 0,96 - 1,03 (m; 1 H).
[0418] Preparação do exemplo 81: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-3- (ciclopropanossulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-i1)-7-(2- metilpirimidin-4-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5- difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5- tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
CC F. F HF o 3 1F NãO
LIAN ts ' Cs, EF Cc b
[0419] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral J usando 4-cloro-2-metilpirimidina como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1- ((3P)-3-(4-cloro-3-(ciclopropanossulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-in- dazol-7-il)-7-(2-metilpirimidin-4-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-
(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro- 3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)ace- tamida. A amostra foi analisada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,38 min.; íon observado = 973,3 (M+H). 1H RMN (META- NOL-d4, 500 MHz) Desvio 8,86 (d; 1H; J=5,4 Hz); 8,69 (s; 1H); 8,4-8,4 (m; 2H); 8,02 (d; 1H; J=5,4 Hz); 7,40 (br d; 1H; J=7,7 Hz); 7,31 (d; 1H; J=8,0 Hz); 6,80 (tt; 1H; J=2,2; 9,1 Hz); 6,70 (br t; 1H; J=54,8 Hz); 6,57 (br dd; 2H; J=2,1; 7,7 Hz); 6,04 (t; 1H; J=55,3 Hz); 4,77 (dd; 1H; J=4,8; 9,2 Hz); 4,6-4,7 (m; 2H); 4,4-4,5 (m; 1H); 3,9-4,0 (m; 1H); 3,4-3,5 (m; 1H); 3,09 (dd; 1H; J=9,5; 14,0 Hz); 2,9-2,9 (m; 1H); 2,86 (s; 3H); 2,4-2,5 (m; 2H); 1,3-1,4 (m; 1H); 1,1-1,2 (m; 2H); 0,9-1,0 (m; 3H)
[0420] Preparação do exemplo 82: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-3- (ciclopropanossulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-7-(4-etil- 6-metilpirimidin-2-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5- difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5- tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. HeM e.
NZN F. F
E 3 VP no F H =N O / o FÁ, à HN-S-O b
[0421] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral J usando 2-cloro-4-etil-6-metilpirimidina como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1- ((3P)-3-(4-cloro-3-(ciclopropanossulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-in- dazol-7-i1)-7-(4-etil-6-metilpirimidin-2-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-il)- 2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro- 3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)ace- tamida. A amostra foi analisada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,5 min.; íon observado = 1001,3 (M+H). 1H RMN (META- NOL-d4, 500 MHz) Desvio 8,94 (s; 1H); 8,70 (d; 1H; J=8,2 Hz); 8,39 (d; 1H; J=8,2 Hz); 7,2-7,3 (m; 2H); 6,6-6,8 (m; 4H); 6,04 (br t; 1H; J=55,3 Hz); 4,8-4,9 (m; 1H); 4,77 (dd; 1H; J=4,8; 9,5 Hz); 4,6-4,7 (m; 2H); 4,3- 4,5 (m; 1H); 3,9-4,0 (m; 1H); 3,4-3,5 (m; 1H); 3,09 (dd; 1H; J=9,2; 14,3 Hz); 2,9-3,0 (m; 3H); 2,65 (s; 2H); 2,4-2,5 (m; 2H); 1,4-1,5 (m; 2H); 1,3- 1,4 (m; 2H); 1,1-1,2 (m; 2H); 0,9-1,1 (m; 4H)
[0422] Preparação do exemplo 83: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-3- (ciclopropanossulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-7-(4,6- dimetilpiridin-2-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5- difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5- tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. He a Hs | Pi F. F HF vo 3 FP NO Ee FÁ, & Ho b
[0423] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral J usando 2-bromo-4,6-dimetilpiridina como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1- ((3P)-3-(4-cloro-3-(ciclopropanossulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-in- dazol-7-i1)-7-(4,6-dimetilpiridin-2-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2- (3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro- 3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)ace- tamida. A amostra foi analisada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,46 min.; íon observado = 986,2 (M+H). 1H RMN (META- NOL-d4, 500 MHz) Desvio 8,45 (d; 1H; J=1,5 Hz); 8,38 (d; 1H; J=8,3 Hz); 8,23 (dd; 1H; J=1,5; 8,3 Hz); 7,72 (s; 1H); 7,39 (br d; 1H; J=7,7 Hz); 7,27 (d; 1H; J=8,0 Hz); 7,24 (s; 1H); 6,8-6,8 (m; 1H); 6,71 (br t; 1H;
J=54,8 Hz); 6,5-6,6 (m; 2H); 6,04 (t; 1H; J=55,4 Hz); 4,77 (dd; 1H; J=5,1; 9,2 Hz); 4,6-4,7 (m; 2H); 4,39 (br dd; 1H; J=4,0; 14,5 Hz); 3,9-4,0 (m; 1H); 3,4-3,5 (m; 1H); 3,08 (dd; 1H; J=9,2; 14,0 Hz); 2,92 (tt; 1H; J=4,9; 7,9 Hz); 2,64 (s; 3H); 2,4-2,5 (m; 5H); 1,36 (dt; 1H; J=5,5; 7,5 Hz); 1,1- 1,1 (m; 2H); 0,9-1,1 (m; 3H)
[0424] Preparação do exemplo 84: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-3- (ciclopropanossulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-i1)-4-0x0-7- (4-(trifluorometil )pirimidin-2-il)-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5- difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5- tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. Le
E NaN F. F
E 3 Fº não Ee
FTA A Ú do EF Cc b
[0425] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral J usando 2-cloro-4-(trifluorometil)pirimidina como o par- ceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N- ((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-3-(ciclopropanossulfonamido)-1-(2,2-difluoro- etil)- 1H-indazol-7-i1)-4-0x0-7-(4-(trifluorometi| )pirimidin-2-i1)-3,4-diidro- quinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)- 5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pira- zol-1-il)acetamida. A amostra foi analisada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,33 min.; íon observado = 1027,2 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) Desvio 9,32 (d; 1H; J=5,1 Hz); 9,03 (s; 1H); 8,77 (dd; 1H; J=1,8; 8,3 Hz); 8,45 (d; 1H; J=8,3 Hz); 7,92 (d; 1H; J=5,1 Hz); 7,41 (br d; 1H; J=7,7 Hz); 7,33 (d; 1H; J=8,0 Hz); 6,8-6,8 (m; 1H); 6,69 (t; 1H; J=54,8 Hz); 6,57 (br dd; 2H; J=2,1; 8,0 Hz); 6,04 (t; 1H;
J=55,3 Hz); 4,7-4,8 (m; 2H); 4,6-4,7 (m; 1H); 4,3-4,5 (m; 1H); 3,96 (br dd; 1H; J=2,8; 13,9 Hz); 3,4-3,5 (m; 1H); 3,09 (dd; 1H; J=9,5; 14,0 Hz); 2,92 (tt; 1H; J=4,8; 8,0 Hz); 2,4-2,5 (m; 2H); 1,36 (dt; 1H; J=6,6; 7,3 Hz); 1,1-1,1 (m; 2H); 1,0-1,0 (m; 3H)
[0426] Preparação do exemplo 85: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-3- (ciclopropanossulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-i1)-7-(2,6- dimetilpirimidin-4-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5- difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5- tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. e CHs F. F HF a 3 VF NnÕãOo E Ts FA, à Hy-$=o b
[0427] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral J usando 4-cloro-2,6-dimetilpirimidina como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1- ((3P)-3-(4-cloro-3-(ciclopropanossulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-in- dazol-7-i1)-7-(2,6-dimetilpirimidin-4-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2- (3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro- 3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)ace- tamida. A amostra foi analisada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,61 min.; íon observado = 987,3 (M+H). 1H RMN (META- NOL-d4, 500 MHz) Desvio 8,67 (d; 1H; J=1,2 Hz); 8,4-8,4 (m; 2H); 7,91 (s; 1H); 7,40 (br d; 1H; J=8,0 Hz); 7,30 (d; 1H; J=7,7 Hz); 6,8-6,8 (m; 1H); 6,71 (br t; 1H; J=54,8 Hz); 6,5-6,6 (m; 2H); 6,04 (br t; 1H; J=55,3 Hz); 4,77 (dd; 1H; J=4,8; 9,2 Hz); 4,6-4,7 (m; 2H); 4,3-4,4 (m; 1H); 3,9- 4,0 (m; 1H); 3,4-3,5 (m; 1H); 3,09 (dd; 1H; J=9,4; 13,9 Hz); 2,92 (tt; 1H; J=4,8; 8,0 Hz); 2,81 (s; 3H); 2,66 (s; 3H); 2,4-2,5 (m; 2H); 1,3-1,4 (m;
1H); 1,1-1,1 (m; 2H); 1,0-1,0 (m; 3H)
[0428] Preparação do exemplo 86: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-3- (ciclopropanossulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-7-(4- (difluorometil )pirimidin-2-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5- difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5- tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
F
O No 2N F. F
E 2 JF não F H =N Oo / o F Fr à HNS-O b
[0429] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral J usando 2-cloro-4-(difluorometil)pirimidina como o par- ceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N- ((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-3-(ciclopropanossulfonamido)-1-(2,2-difluoro- etil)- 1H-indazol-7-i1)-7-(4-(difluorometil )pirimidin-2-i1)-4-0x0-3,4-diidro- quinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)- 5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pira- zol-1-il)acetamida. A amostra foi analisada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,49 min.; íon observado = 1009,2 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) Desvio 9,21 (d; 1H; J=5,1 Hz); 9,01 (d; 1H; J=1,8 Hz); 8,76 (dd; 1H; J=1,5; 8,3 Hz); 8,43 (d; 1H; J=8,3 Hz); 7,78 (d; 1H; J=5,1 Hz); 7,41 (br d; 1H; J=7,7 Hz); 7,32 (d; 1H; J=8,0 Hz); 6,5-7,0 (m; 5H); 6,05 (br t; 1H; J=55,3 Hz); 4,77 (dd; 1H; J=4,8; 9,5 Hz); 4,6-4,7 (m; 2H); 4,4-4,5 (m; 1H); 3,96 (br dd; 1H; J=3,4; 14,8 Hz); 3,4-3,5 (m; 1H); 3,09 (dd; 1H; J=9,5; 14,3 Hz); 2,92 (tt; 1H; J=4,8; 8,0 Hz); 2,4-2,5 (m; 2H); 1,3-1,4 (m; 1H); 1,1-1,1 (m; 2H); 0,9-1,0 (m; 3H)
[0430] Preparação do exemplo 87: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-3-
(ciclopropanossulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-i1)-7-(5,6- dimetil-1,2,4-triazin-3-11)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5- difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5- tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
CcHs
O F. F
TO 3 VF no F FA, & Hi d=o b
[0431] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral J usando 3-cloro-5,6-dimetil-1,2,4-triazina como o par- ceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N- ((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-3-(ciclopropanossulfonamido)-1-(2,2-difluoro- etil)- 1H-indazol-7-i1)-7-(5,6-dimetil-1,2,4-triazin-3-11)-4-0x0-3,4-diidroqui- nazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5- difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol- 1-il)acetamida. A amostra foi analisada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,54 min.; íon observado = 988,3 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) Desvio 8,98 (d; 1H; J=1,5 Hz); 8,73 (dd; 1H; J=1,8; 8,3 Hz); 8,44 (d; 1H; J=8,4 Hz); 7,41 (br d; 1H; J=8,0 Hz); 7,32 (d; 1H; J=8,0 Hz); 6,6-6,8 (m; 4H); 6,04 (br t; 1H; J=55,3 Hz); 4,77 (dd; 1H; J=4,8; 9,5 Hz); 4,6-4,7 (m; 2H); 4,3-4,5 (m; 1H); 3,9-4,0 (m; 1H); 3,43 (dd; 1H; J=4,6; 14,2 Hz); 3,09 (dd; 1H; J=9,5; 14,3 Hz); 2,9-2,9 (m; 1H); 2,81 (s; 3H); 2,75 (s; 3H); 2,4-2,5 (m; 2H); 1,3-1,4 (m; 1H); 1,1-1,2 (m; 2H); 0,9-1,1 (m; 3H)
[0432] Preparação do exemplo 88: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-3- (ciclopropanossulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-7-(6- metilpiridazin-3-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-
difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5- tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
CH; Ct F. F
HF CT 3 VP Não Ee
TO H =N O 7 o F F Cc Hi-$=o
D
[0433] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral J usando 3-cloro-6-metilpiridazina como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1- ((3P)-3-(4-cloro-3-(ciclopropanossulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-in- dazol-7-il)-7-(6-metilpiridazin-3-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2- (3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro- 3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)ace- tamida. A amostra foi analisada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,49 min.; íon observado = 973,4 (M+H). 1H RMN (META- NOL-d4, 500 MHz) Desvio 8,63 (d; 1H; J=1,8 Hz); 8,45 (d; 1H; J=8,3 Hz); 8,36 (dd; 1H; J=1,5; 8,3 Hz); 8,31 (d; 1H; J=8,9 Hz); 7,83 (d; 1H; J=8,9 Hz); 7,40 (d; 1H; J=7,7 Hz); 7,31 (d; 1H; J=8,0 Hz); 6,5-6,8 (m; 4H); 6,05 (t; 1H; J=55,4 Hz); 4,77 (dd; 1H; J=4,8; 9,2 Hz); 4,6-4,7 (m; 2H); 4,4-4,4 (m; 1H); 3,96 (br d; 1H; J=11,3 Hz); 3,4-3,5 (m; 1H); 3,10 (dd; 1H; J=9,5; 14,0 Hz); 2,9-3,0 (m; 1H); 2,82 (s; 3H); 2,4-2,5 (m; 2H); 1,3-1,4 (m; 1H); 1,1-1,2 (m; 2H); 0,9-1,1 (m; 3H)
[0434] Preparação do exemplo 89: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-3- (ciclopropanossulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-i1)-4-0x0-7- (piridazin-3-i1)-3,4-diidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2- ((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H- ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
TT HF n 3 VF nº So F
TALS H W o FARSA F r a HN-$=0 b
[0435] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral J usando 3-cloropiridazina como o parceiro de acopla- mento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1-((3P)-3-(4- cloro-3-(ciclopropanossulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)- 4-0x0-7-(piridazin-3-i1)-3,4-diidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)- 2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclo- propa[3, 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amostra foi anali- sada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,41 min.; íon observado = 959,2 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) Desvio 9,31 (dd; 1H; J=1,5; 4,8 Hz); 8,66 (d; 1H; J=1,2 Hz); 8,4-8,5 (m; 3H); 7,9- 8,0 (m; 1H); 7,4-7,4 (m; 1H); 7,31 (d; 1H; J=8,0 Hz); 6,5-6,8 (m; 4H); 6,05 (br t; 1H; J=55,4 Hz); 4,78 (dd; 1H; J=4,8; 9,5 Hz); 4,6-4,7 (m; 2H); 4,4-4,4 (m; 1H); 3,9-4,0 (m; 1H); 3,4-3,5 (m; 1H); 3,10 (dd; 1H; J=9,5; 14,0 Hz); 2,9-2,9 (m; 1H); 2,4-2,5 (m; 2H); 1,2-1,4 (m; 1H); 1,1-1,1 (m; 2H); 0,9-1,1 (m; 3H)
[0436] Preparação do exemplo 90: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-3- (ciclopropanossulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-7-(6- metoxipiridazin-3-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5- difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5- tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
HO Cs F. F H F Tx 3 FP Não E FÁ, & Hyéo b
[0437] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral J usando 3-cloro-6-metoxipiridazina como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1- ((3P)-3-(4-cloro-3-(ciclopropanossulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-in- dazol-7-il)-7-(6-metoxipiridazin-3-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2- (3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro- 3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)ace- tamida. A amostra foi analisada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,4 min.; íon observado = 989,2 (M+H). 1H RMN (METANOL- d4, 500 MHz) Desvio 8,5-8,6 (m; 1H); 8,43 (d; 1H; J=8,2 Hz); 8,30 (s; 1H); 8,3-8,3 (m; 1H); 7,39 (d; 2H; J=9,2 Hz); 7,29 (d; 1H; J=8,0 Hz); 6,5- 6,9 (m; 4H); 6,05 (t; 1H; J=55,3 Hz); 4,77 (dd; 1H; J=4,9; 9,4 Hz); 4,6- 4,7 (m; 2H); 4,3-4,4 (m; 1H); 4,23 (s; 3H); 3,95 (br dd; 1H; J=3,6; 14,9 Hz); 3,4-3,5 (m; 1H); 3,09 (dd; 1H; J=9,2; 14,0 Hz); 2,9-2,9 (m; 1H); 2,4- 2,5 (m; 2H); 1,3-1,4 (m; 1H); 1,1-1,1 (m; 2H); 1,0-1,1 (m; 3H)
[0438] Preparação do exemplo 91: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-3- (ciclopropanossulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-7-(2- isopropilpirimidin-4-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5- difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5- tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
v CHs OO" F. F
HF TT + VF nÕõãOo Ee FÁ. & Hi $d=o b
[0439] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral J usando 4-cloro-2-isopropilpirimidina como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1- ((3P)-3-(4-cloro-3-(ciclopropanossulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-in- dazol-7-il)-7-(2-isopropilpirimidin-4-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2- (3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro- 3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)ace- tamida. A amostra foi analisada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,49 min.; íon observado = 1001,3 (M+H). 1H RMN (META- NOL-d4, 500 MHz) Desvio 8,88 (d; 1H; J=5,4 Hz); 8,8-8,8 (m; 1H); 8,44 (s; 2H); 8,02 (d; 1H; J=5,4 Hz); 7,41 (br d; 1H; J=7,5 Hz); 7,32 (d; 1H; J=7,7 Hz); 6,5-6,8 (m; 4H); 6,04 (t; 1H; J=55,4 Hz); 4,77 (dd; 1H; J=4,8; 9,5 Hz); 4,6-4,7 (m; 2H); 4,40 (br dd; 1H; J=3,6; 14,6 Hz); 3,9-4,0 (m; 1H); 3,4-3,5 (m; 1H); 3,3-3,4 (m; 1H); 3,10 (dd; 1H; J=9,5; 14,0 Hz); 2,9- 2,9 (m; 1H); 2,4-2,5 (m; 2H); 1,49 (d; 6H; J=6,9 Hz); 1,3-1,4 (m; 1H); 1,1- 1,1 (m; 2H); 0,9-1,0 (m; 3H)
[0440] Preparação do exemplo 92: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-3- (ciclopropanossulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-i1)-4-0x0-7- (2,5,6-trimetilpirimidin-4-il)-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5- difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5- tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
HC. O
HC F. F HF ão 3 VP no F
A TOS risk
F
[0441] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral J usando 4-cloro-2,5,6-trimetilpirimidina como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1- ((3P)-3-(4-cloro-3-(ciclopropanossulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-in- dazol-7-i1)-4-0x0-7-(2,5,6-trimetilpirimidin-4-i1)-3,4-diidroquinazolin-2-il)- 2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro- 3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)ace- tamida. A amostra foi analisada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,42 min.; íon observado = 1001,2 (M+H). 1H RMN (META- NOL-d4, 500 MHz) Desvio 8,42 (d; 1H; J=7,7 Hz); 8,02 (d; 1H; J=1,2 Hz); 7,8-7,8 (m; 1H); 7,41 (br d; 1H; J=7,7 Hz); 7,32 (d; 1H; J=8,0 Hz); 6,5-6,8 (m; 4H); 6,05 (t; 1H; J=55,4 Hz); 4,76 (dd; 1H; J=4,8; 9,2 Hz); 4,6-4,7 (m; 2H); 4,40 (br dd; 1H; J=4,0; 14,5 Hz); 3,9-4,0 (m; 1H); 3,4- 3,5 (m; 1H); 3,07 (dd; 1H; J=9,5; 14,0 Hz); 2,92 (tt; 1H; J=4,8; 8,0 Hz); 2,72 (s; 3H); 2,65 (s; 3H); 2,4-2,5 (m; 2H); 2,36 (s; 3H); 1,2-1,4 (m; 1H); 1,1-1,2 (m; 2H); 0,9-1,0 (m; 3H)
[0442] Preparação do exemplo 93: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-3- (ciclopropanossulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-7-(4- etilpirimidin-2-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)- 2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H- ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
NZN F. F s FA, & Hv$o b
[0443] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral J usando 2-cloro-4-etilpirimidina como o parceiro de aco- plamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1-((3P)-3- (4-cloro-3-(ciclopropanossulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7- i1)-7-(4-etilpirimidin-2-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluoro- fenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro- 1H-ciclopropa[3 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amostra foi analisada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,33 min.; íon observado = 987,2 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) Des- vio 8,96 (s; 1H); 8,85 (d; 1H; J=5,1 Hz); 8,71 (dd; 1H; J=1,5; 8,3 Hz); 8,40 (d; 1H; J=8,3 Hz); 7,4-7,4 (m; 2H); 7,31 (d; 1H; J=7,7 Hz); 6,8-6,8 (m; 1H); 6,70 (br t; 1H; J=54,8 Hz); 6,5-6,6 (m; 2H); 6,04 (br t; 1H; J=55,3 Hz); 4,77 (dd; 1H; J=4,8; 9,5 Hz); 4,6-4,7 (m; 2H); 4,3-4,4 (m; 1H); 3,9- 4,0 (m; 1H); 3,43 (dd; 1H; J=4,8; 14,0 Hz); 3,09 (dd; 1H; J=9,5; 14,3 Hz); 2,9-3,0 (m; 3H); 2,4-2,5 (m; 2H); 1,46 (t; 3H; J=7,6 Hz); 1,3-1,4 (m; 1H); 1,1-1,1 (m; 2H); 0,9-1,1 (m; 3H)
[0444] Preparação do exemplo 94: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-3- (ciclopropanossulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-7-(6-etil- 2-metilpirimidin-4-11)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5- difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5- tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
CH; Se F. F
HF E 3 VP Não E "& = vão F Cc b
[0445] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral J usando 4-cloro-6-etil-2-metilpirimidina como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1- ((3P)-3-(4-cloro-3-(ciclopropanossulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-in- dazol-7-i1)-7-(6-etil-2-metilpirimidin-4-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-il)- 2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro- 3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)ace- tamida. A amostra foi analisada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,49 min.; íon observado = 1001,2 (M+H). 1H RMN (META- NOL-d4, 500 MHz) Desvio 8,66 (d; 1H; J=1,8 Hz); 8,4-8,4 (m; 2H); 7,90 (s; 1H); 7,4-7,4 (m; 1H); 7,31 (d; 1H; J=7,7 Hz); 6,8-6,8 (m; 1H); 6,71 (br t; 1H; J=54,8 Hz); 6,5-6,6 (m; 2H); 6,04 (t; 1H; J=55,3 Hz); 4,77 (dd; 1H; J=4,8; 9,5 Hz); 4,6-4,7 (m; 2H); 4,40 (br dd; 1H; J=3,3; 14,6 Hz); 3,95 (br dd; 1H; J=3,6; 14,9 Hz); 3,4-3,5 (m; 1H); 3,09 (dd; 1H; J=9,5; 14,0 Hz); 2,9-3,0 (m; 3H); 2,82 (s; 3H); 2,4-2,5 (m; 2H); 1,3-1,4 (m; 4H); 1,1-1,1 (m; 2H); 0,9-1,0 (m; 3H)
[0446] Preparação do exemplo 95: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-3- (ciclopropanossulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-7-(3- (metilsulfonil)piridin-2-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5- difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5- tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
E NO so F. F CHs o 4 TF Av o E Tas H =N O Z o FA à HN-$=Oo b
[0447] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral J usando 2-cloro-3-(metilsulfonil)piridina como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1- ((3P)-3-(4-cloro-3-(ciclopropanossulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-in- dazol-7-i1)-7-(3-(metilsulfonil )piridin-2-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-il)- 2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro- 3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)ace- tamida. A amostra foi analisada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,34 min.; íon observado = 1036,3 (M+H). 1H RMN (META- NOL-d4, 500 MHz) Desvio 8,98 (dd; 1H; J=1,5; 4,8 Hz); 8,69 (dd; 1H; J=1,6; 8,2 Hz); 8,41 (d; 1H; J=8,3 Hz); 8,13 (d; 1H; J=2,1 Hz); 7,8-7,9 (m; 2H); 7,41 (d; 1H; J=7,8 Hz); 7,34 (d; 1H; J=7,7 Hz); 6,7-6,8 (m; 1H); 6,69 (br t; 1H; J=54,8 Hz); 6,5-6,6 (m; 2H); 6,06 (t; 1H; J=55,3 Hz); 4,79 (dd; 1H; J=4,8; 9,5 Hz); 4,6-4,6 (m; 2H); 4,4-4,5 (m; 1H); 3,9-4,0 (m; 1H); 3,4-3,5 (m; 1H); 3,08 (dd; 1H; J=9,4; 14,2 Hz); 2,9-3,0 (m; 4H); 2,43 (ddd; 2H; J=4,0; 7,6; 11,3 Hz); 1,7-1,8 (m; 1H); 1,1-1,2 (m; 2H); 0,9-1,1 (m; 3H)
[0448] Preparação do exemplo 96: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-3- (ciclopropanossulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-7-(3- fluoro-6-metilpiridin-2-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5- difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5- tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
Cr
F F. F HF ão 3 VP no F H =N O / o FÁ, à HN-SFO b
[0449] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral J usando 2-cloro-3-fluoro-6-metilpiridina como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1- ((3P)-3-(4-cloro-3-(ciclopropanossulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-in- dazol-7-i1)-7-(3-fluoro-6-metilpiridin-2-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-il)- 2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro- 3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)ace- tamida. A amostra foi analisada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,46 min.; íon observado = 990,3 (M+H). 1H RMN (META- NOL-d4, 500 MHz) Desvio 8,44 (t; 1H; J=1,3 Hz); 8,40 (d; 1H; J=8,3 Hz); 8,23 (d; 1H; J=8,1 Hz); 7,70 (dd; 1H; J=8,5; 10,9 Hz); 7,4-7,5 (m; 2H); 7,30 (d; 1H; J=8,0 Hz); 6,8-6,8 (m; 1H); 6,69 (t; 1H; J=54,8 Hz); 6,5-6,6 (m; 2H); 6,05 (t; 1H; J=55,4 Hz); 4,77 (dd; 1H; J=4,8; 9,5 Hz); 4,6-4,7 (m; 2H); 4,40 (br dd; 1H; J=3,9; 15,2 Hz); 3,9-4,0 (m; 1H); 3,4-3,5 (m; 1H); 3,08 (dd; 1H; J=9,5; 14,0 Hz); 2,92 (tt; 1H; J=4,8; 8,0 Hz); 2,67 (s; 3H); 2,4-2,5 (m; 2H); 1,36 (dt; 1H; J=5,4; 7,5 Hz); 1,1-1,1 (m; 2H); 0,9- 1,0 (m; 3H)
[0450] Preparação do exemplo 97: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-3- (ciclopropanossulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-7-(2- metiltiazol-5-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)- 2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H- ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
peço
SO FP
ER 3 VF não & Fr OX HH = o a o F F Cc HN-S=O b
[0451] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral J usando 5-bromo-2-metiltiazol como o parceiro de aco- plamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1-((3P)-3- (4-cloro-3-(ciclopropanossulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7- i1)-7-(2-metiltiazol-5-11)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro- 1H-ciclopropa[3 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amostra foi analisada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,44 min.; íon observado = 978,3 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) Des- vio 8,37 (d; 1H; J=1,8 Hz); 8,35 (d; 1H; J=8,3 Hz); 8,17 (dd; 1H; J=1,8; 8,3 Hz); 7,73 (s; 1H); 7,40 (br d; 1H; J=7,7 Hz); 7,30 (d; 1H; J=7,7 Hz); 6,80 (tt; 1H; J=2,4; 9,2 Hz); 6,69 (t; 1H; J=54,8 Hz); 6,5-6,6 (m; 2H); 6,04 (t; 1H; J=55,3 Hz); 4,7-4,8 (m; 2H); 4,6-4,6 (m; 1H); 4,3-4,4 (m; 1H); 3,95 (br dd; 1H; J=3,0; 14,0 Hz); 3,4-3,5 (m; 1H); 3,08 (dd; 1H; J=9,5; 14,0 Hz); 2,92 (tt; 1H; J=4,8; 8,0 Hz); 2,64 (d; 3H; J=1,2 Hz); 2,4-2,5 (m; 2H); 1,3-1,4 (m; 1H); 1,1-1,1 (m; 2H); 0,9-1,1 (m; 3H)
[0452] Preparação do exemplo 98: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-3- (ciclopropanossulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-i1)-7-(5- metoxipirimidin-2-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5- difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5- tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
HC
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A NO NÉ .. ' OS &o F co HNSS b
[0453] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral J usando 2-cloro-5-metoxipirimidina como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1- ((3P)-3-(4-cloro-3-(ciclopropanossulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-in- dazol-7-il)-7-(5-metoxipirimidin-2-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-il)-2- (3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro- 3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)ace- tamida. A amostra foi analisada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,47 min.; íon observado = 989,2 (M+H). 1H RMN (META- NOL-d4, 500 MHz) Desvio 8,86 (s; 1H); 8,70 (s; 2H); 8,64 (dd; 1H; J=1,8; 8,3 Hz); 8,36 (d; 1H; J=8,1 Hz); 7,40 (d; 1H; J=7,5 Hz); 7,29 (d; 1H; J=7,7 Hz); 6,8-6,8 (m; 1H); 6,70 (br t; 1H; J=54,8 Hz); 6,5-6,6 (m; 2H); 6,04 (t; 1H; J=55,3 Hz); 4,77 (dd; 1H; J=4,8; 9,5 Hz); 4,69 (d; 1H; J=16,7 Hz); 4,61 (d; 1H; J=16,7 Hz); 4,3-4,4 (m; 1H); 4,08 (s; 3H); 3,9-4,0 (m; 1H); 3,4-3,5 (m; 1H); 3,09 (dd; 1H; J=9,4; 14,2 Hz); 2,92 (tt; 1H; J=4,8; 8,0 Hz); 2,4-2,5 (m; 2H); 1,3-1,4 (m; 1H); 1,1-1,1 (m; 2H); 0,9-1,0 (m; 3H)
[0454] Preparação do exemplo 99: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-3- (ciclopropanossulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-7-(2- metoxipirimidin-5-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5- difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5- tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
HC o” F. F
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[0455] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral J usando 5-bromo-2-metoxipirimidina como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1- ((3P)-3-(4-cloro-3-(ciclopropanossulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-in- dazol-7-il)-7-(2-metoxipirimidin-5-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2- (3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro- 3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)ace- tamida. A amostra foi analisada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,56 min.; íon observado = 989,2 (M+H). 1H RMN (META- NOL-d4, 500 MHz) Desvio 9,08 (s; 2H); 8,41 (d; 1H; J=8,1 Hz); 8,18 (d; 1H; J=1,8 Hz); 7,99 (dd; 1H; J=1,8; 8,3 Hz); 7,39 (br d; 1H; J=7,5 Hz); 7,27 (d; 1H; J=8,0 Hz); 6,8-6,8 (m; 1H); 6,69 (t; 1H; J=54,8 Hz); 6,5-6,6 (m; 2H); 6,04 (t; 1H; J=55,4 Hz); 4,8-4,9 (m; 1H); 4,76 (dd; 1H; J=4,8; 9,2 Hz); 4,6-4,7 (m; 2H); 4,3-4,4 (m; 1H); 4,14 (s; 2H); 3,9-4,0 (m; 1H); 3,4-3,5 (m; 1H); 3,08 (dd; 1H; J=9,4; 14,2 Hz); 2,92 (tt; 1H; J=4,8; 8,0 Hz); 2,44 (ddd; 2H; J=4,0; 7,7; 11,2 Hz); 1,2-1,4 (m; 1H); 1,1-1,2 (m; 2H); 0,9-1,1 (m; 3H)
[0456] Preparação do exemplo 100: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-3- (metilsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroetil)- 1 H-indazol-7-i1)-7-(2- metilpirimidin-4-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5- difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5- tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
E
OR . Y ão
[0457] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral Q usando 4-cloro-2-metilpirimidina como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1- ((3P)-3-(4-cloro-3-(metilsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-7- i1)-7-(2-metilpirimidin-4-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluo- rofenil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrai- dro-1H-ciclopropa[3, 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amos- tra foi analisada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,4 min.; íon observado = 963 (M-H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) Desvio 8,86 (d; 1H; J=5,4 Hz); 8,68 (t; 1H; J=1,0 Hz); 8,42 (d; 2H; J=1,2 Hz); 8,01 (d; 1H; J=4,8 Hz); 7,4-7,5 (m; 2H); 6,7-6,8 (m; 1H); 6,71 (br t; 1H; J=54,8 Hz); 6,5-6,5 (m; 2H); 4,7-4,8 (m; 3H); 4,66 (s; 1H); 4,21 (br d; 1H; J=7,7 Hz); 3,3-3,4 (m; 1H); 3,25 (s; 3H); 3,04 (dd; 1H; J=9,4; 14,2 Hz); 2,86 (s; 3H); 2,45 (br dd; 2H; J=4,2; 8,3 Hz); 1,37 (br dd; 1H; J=1,0; 6,7 Hz); 1,0-1,0 (m; 1H)
[0458] Preparação do exemplo 101: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-3- (metilsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-7-i1)-7-(4,6- dimetilpiridin-2-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5- difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5- tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
AAA 4 & meo
[0459] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral Q usando 2-bromo-4,6-dimetilpiridina como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1- ((3P)-3-(4-cloro-3-(metilsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-7- i1)-7-(4,6-dimetilpiridin-2-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluo- rofenil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrai- dro-1H-ciclopropa[3, 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amos- tra foi analisada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,48 min.; íon observado = 978,2 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) Desvio 8,42 (d; 1H; J=1,2 Hz); 8,33 (d; 1H; J=8,3 Hz); 8,20 (dd; 1H; J=1,8; 8,3 Hz); 7,69 (s; 1H); 7,41 (br d; 1H; J=7,7 Hz); 7,32 (d; 1H; J=8,0 Hz); 7,22 (s; 1H); 6,4-6,8 (m; 4H); 4,6-4,8 (m; 4H); 4,18 (dd; 1H; J=8,3; 16,1 Hz); 3,3-3,4 (m; 1H); 3,2-3,2 (m; 3H); 3,01 (dd; 1H; J=9,2; 14,0 Hz); 2,62 (s; 3H); 2,47 (s; 3H); 2,4-2,4 (m; 2H); 1,35 (br dd; 1H; J=1,8; 8,0 Hz); 0,99 (dt; 1H; J=1,8; 3,7 Hz)
[0460] Preparação do exemplo 102: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-3- (metilsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-7-i1)-4-0x0-7-(4- (triluorometil)pirimidin-2-il)-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5- difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5- tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
F e Na N F. F
O 2 JF não F H =N Oo / o FÁ, & Hv&ão
[0461] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral Q usando 2-cloro-4-(trifluorometil)pirimidina como o par- ceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-
((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-3-(metilsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-in- dazol-7-i1)-4-0x0-7-(4-(trifluorometil )pirimidin-2-i1)-3,4-diidroquinazolin- 2-11)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro- 3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)ace- tamida. A amostra foi analisada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,56 min.; íon observado = 1019,2 (M+H). 1H RMN (META- NOL-d4, 500 MHz) Desvio 9,29 (d; 1H; J=5,1 Hz); 8,99 (d; 1H; J=1,8 Hz); 8,74 (dd; 1H; J=1,8; 8,3 Hz); 8,40 (d; 1H; J=8,0 Hz); 7,90 (d; 1H; J=5,1 Hz); 7,4-7,4 (m; 2H); 6,7-6,8 (m; 1H); 6,67 (br t; 1H; J=54,8 Hz); 6,4-6,5 (m; 2H); 4,6-4,8 (m; 4H); 4,20 (dd; 1H; J=8,5; 16,2 Hz); 3,3-3,4 (m; 1H); 3,22 (s; 3H); 3,02 (dd; 1H; J=9,5; 14,3 Hz); 2,4-2,5 (m; 2H); 1,3- 1,4 (m; 1H); 0,99 (dt; 1H; J=2,2; 3,7 Hz)
[0462] Preparação do exemplo 103: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-3- (metilsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-7-i1)-7-(2,6- dimetilpirimidin-4-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5- difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5- tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. Ee CHs F. F HF o 4 FP NÕãOo Ee H =N O / o FA, & Avéo
[0463] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral Q usando 4-cloro-2,6-dimetilpirimidina como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1- ((3P)-3-(4-cloro-3-(metilsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-7- 11)-7-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-di- fluorofenil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-te- traidro-1H-ciclopropa[3, 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amostra foi analisada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,42 min.; íon observado = 979,2 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) Desvio 8,63 (d; 1H; J=1,5 Hz); 8,37 (s; 1H); 8,3-8,4 (m; 1H); 7,88 (s; 1H); 7,4-7,5 (m; 1H); 7,35 (d; 1H; J=8,0 Hz); 6,7-6,8 (m; 1H); 6,69 (br t; 1H; J=54,8 Hz); 6,5-6,5 (m; 2H); 4,6-4,8 (m; 4H); 4,1-4,2 (m; 1H); 3,3- 3,4 (m; 1H); 3,22 (s; 3H); 3,01 (dd; 1H; J=9,5; 14,0 Hz); 2,79 (s; 3H); 2,63 (s; 3H); 2,4-2,5 (m; 2H); 1,3-1,4 (m; 1H); 0,99 (td; 1H; J=2,1; 3,6 Hz)
[0464] Preparação do exemplo 104: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-3- (metilsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroetil)- 1 H-indazol-7-i1)-7-(4- (difluorometil )pirimidin-2-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5- difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5- tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
NZN F. F
TR + F não & Ot H j=N o N o FÁ, à mo
[0465] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral Q usando 2-cloro-4-(difluorometil)pirimidina como o par- ceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N- ((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-3-(metilsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-in- dazol-7-il)-7-(4-(difluorometil )pirimidin-2-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin- 2-11)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro- 3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)ace- tamida. A amostra foi analisada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,5 min.; íon observado = 999,2 (M-H). 1H RMN (METANOL- d4, 500 MHz) Desvio 9,19 (d; 1H; J=5,1 Hz); 8,98 (d; 1H; J=1,2 Hz); 8,73
(dd; 1H; J=1,8; 8,3 Hz); 8,38 (d; 1H; J=8,3 Hz); 7,76 (d; 1H; J=5,1 Hz); 7,43 (d; 1H; J=8,0 Hz); 7,37 (d; 1H; J=8,0 Hz); 6,5-7,0 (m; 5H); 4,6-4,8 (m; 4H); 4,20 (d; 1H; J=8,0 Hz); 3,3-3,4 (m; 1H); 3,2-3,3 (m; 3H); 3,02 (dd; 1H; J=9,7; 14,2 Hz); 2,4-2,5 (m; 2H); 1,34 (br d; 1H; J=6,6 Hz); 0,99 (td; 1H; J=2,1; 3,6 Hz)
[0466] Preparação do exemplo 105: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-3- (metilsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-7-i1)-7-(5,6-dimetil- 1,2,4-triazin-3-11)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5- difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5- tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. CHs ne Na N F. F
TF 4 RF não F
EL H =N O < o FÃ c H&o
[0467] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral Q usando 3-cloro-5,6-dimetil-1,2,4-triazina como o par- ceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N- ((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-3-(metilsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-in- dazol-7-i1)-7-(5,6-dimetil-1,2,4-triazin-3-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2- 11)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro- 3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)ace- tamida. A amostra foi analisada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,43 min.; íon observado = 980,1 (M+H). 1H RMN (META- NOL-d4, 500 MHz) Desvio 8,97 (d; 1H; J=1,5 Hz); 8,72 (dd; 1H; J=1,5; 8,3 Hz); 8,42 (d; 1H; J=8,6 Hz); 7,4-7,5 (m; 2H); 6,8-6,8 (m; 1H); 6,71 (br t; 1H; J=54,8 Hz); 6,51 (dd; 2H; J=1,9; 7,9 Hz); 4,7-4,8 (m; 4H); 4,22 (dd; 1H; J=8,3; 16,1 Hz); 3,3-3,4 (m; 1H); 3,25 (s; 3H); 3,04 (dd; 1H;
J=9,5; 14,0 Hz); 2,81 (s; 3H); 2,75 (s; 3H); 2,4-2,5 (m; 2H); 1,3-1,4 (m; 1H); 1,01 (dt; 1H; J=1,8; 3,7 Hz)
[0468] Preparação do exemplo 106: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-3- (metilsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroetil)- 1 H-indazol-7-i1)-7-(6- metilpiridazin-3-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5- difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5- tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. CHs F. F Tv 4 FE o : Re OS H HW o Ao FA, a ão
[0469] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral Q usando 3-cloro-6-metilpiridazina como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1- ((3P)-3-(4-cloro-3-(metilsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-7- i1)-7-(6-metilpiridazin-3-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluo- rofenil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrai- dro-1H-ciclopropa[3, 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amos- tra foi analisada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,34 min.; íon observado = 965,2 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) Desvio 8,62 (d; 1H; J=1,5 Hz); 8,43 (d; 1H; J=8,3 Hz); 8,35 (dd; 1H; J=1,5; 8,3 Hz); 8,30 (d; 1H; J=8,6 Hz); 7,83 (d; 1H; J=8,6 Hz); 7,44 (br d; 1H; J=7,7 Hz); 7,37 (d; 1H; J=8,0 Hz); 6,8-6,8 (m; 1H); 6,70 (t; 1H; J=54,7 Hz); 6,5-6,5 (m; 2H); 4,7-4,8 (m; 4H); 4,22 (dd; 1H; J=8,3; 16,1 Hz); 3,3-3,4 (m; 1H); 3,2-3,3 (m; 3H); 3,04 (dd; 1H; J=9,5; 14,0 Hz); 2,82 (s; 3H); 2,4-2,5 (m; 2H); 1,3-1,4 (m; 1H); 1,0-1,0 (m; 1H)
[0470] Preparação do exemplo 107: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-3-
(metilsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-7-i1)-4-0x0-7- (piridazin-3-i1)-3,4-diidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2- ((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H- ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. Ch F. F H F Tr 3 VP Não E FA, ú dão
[0471] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral Q usando 3-cloropiridazina como o parceiro de acopla- mento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1-((3P)-3-(4- cloro-3-(metilsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-7-i1)-4-0x0- 7-(piridazin-3-il)-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2- ((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclo- propa[3, 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amostra foi anali- sada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,31 min.; íon observado = 951,2 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) Desvio 9,31 (dd; 1H; J=1,5; 5,1 Hz); 8,65 (d; 1H; J=1,2 Hz); 8,4-8,5 (m; 3H); 7,95 (dd; 1H; J=5,1; 8,6 Hz); 7,45 (d; 1H; J=7,7 Hz); 7,38 (d; 1H; J=8,0 Hz); 6,5-6,8 (m; 4H); 4,7-4,8 (m; 4H); 4,23 (dd; 1H; J=8,2; 16,2 Hz); 3,3- 3,4 (m; 1H); 3,2-3,3 (m; 3H); 3,05 (dd; 1H; J=9,5; 14,3 Hz); 2,4-2,5 (m; 2H); 1,3-1,4 (m; 1H); 1,01 (dt; 1H; J=1,9; 3,7 Hz)
[0472] Preparação do exemplo 108: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-3- (metilsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroetil)- 1 H-indazol-7-i1)-7-(2- isopropilpirimidin-4-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5- difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5- tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
CH Cas q o
Í AD N
TO Hs AN O A o FA a o
[0473] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral Q usando 4-cloro-2-isopropilpirimidina como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1- ((3P)-3-(4-cloro-3-(metilsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-7- il)-7-(2-isopropilpirimidin-4-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-di- fluorofenil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-te- traidro-1H-ciclopropa[3, 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amostra foi analisada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,54 min.; íon observado = 993,3 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) Desvio 8,88 (d; 1H; J=5,4 Hz); 8,76 (d; 1H; J=0,9 Hz); 8,4-8,5 (m; 2H); 8,01 (d; 1H; J=5,4 Hz); 7,45 (br d; 1H; J=7,5 Hz); 7,39 (d; 1H; J=8,0 Hz); 6,5-6,8 (m; 4H); 4,7-4,8 (m; 4H); 4,22 (dd; 1H; J=8,5; 16,2 Hz); 3,4-3,4 (m; 1H); 3,2-3,3 (m; 3H); 3,05 (dd; 1H; J=9,7; 13,9 Hz); 2,4-2,5 (m; 2H); 1,49 (d; 6H; J=6,9 Hz); 1,36 (br dd; 2H; J=1,8; 7,7 Hz); 0,9-1,0 (m; 1H)
[0474] Preparação do exemplo 109: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-3- (metilsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-7-i1)-4-0x0-7-(2,5,6- trimetilpirimidin-4-i1)-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2- ((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H- ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
HC NH ne FAAP A,
CO 4 não Ee Q nO A, E Hs AN Oo A o FA, à dEo
[0475] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral Q usando 4-cloro-2,5,6-trimetilpirimidina como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1- ((3P)-3-(4-cloro-3-(metilsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-7- 11)-4-0x0-7-(2,5,6-trimetilpirimidin-4-i1)-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5- difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5- tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amostra foi analisada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,39 min.; íon observado = 993,2 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) Desvio 8,40 (d; 1H; J=8,0 Hz); 8,00 (d; 1H; J=1,2 Hz); 7,8-7,8 (m; 1H); 7,4-7,5 (m; 1H); 7,4-7,4 (m; 1H); 6,7-6,8 (m; 1H); 6,69 (t; 1H; J=54,8 Hz); 6,5-6,5 (m; 2H); 4,6-4,8 (m; 4H); 4,21 (dd; 1H; J=8,0; 16,4 Hz); 3,3- 3,4 (m; 1H); 3,2-3,3 (m; 3H); 3,03 (dd; 1H; J=9,4; 14,2 Hz); 2,72 (s; 3H); 2,65 (s; 3H); 2,4-2,5 (m; 2H); 2,35 (s; 3H); 1,3-1,4 (m; 1H); 1,0-1,0 (m; 1H)
[0476] Preparação do exemplo 110: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-3- (metilsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroetil)- 1 H-indazol-7-i1)-7-(6- metoxipiridazin-3-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5- difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5- tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
HC (Cs F. F HF x 3 VF não Re o, H =N O 7 o FÁ. & mão
[0477] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral Q usando 3-cloro-6-metoxipiridazina como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1-
((3P)-3-(4-cloro-3-(metilsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-7- il)-7-(6-metoxipiridazin-3-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-diflu- orofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrai- dro-1H-ciclopropa[3, 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amos- tra foi analisada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,41 min.; íon observado = 981,2 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) Desvio 8,53 (d; 1H; J=1,8 Hz); 8,41 (d; 1H; J=8,3 Hz); 8,3-8,3 (m; 2H); 7,3-7,5 (m; 3H); 6,8-6,8 (m; 1H); 6,70 (t; 1H; J=54,8 Hz); 6,5-6,5 (m; 2H); 4,7-4,8 (m; 4H); 4,1-4,2 (m; 4H); 3,4-3,4 (m; 1H); 3,24 (s; 3H); 3,04 (dd; 1H; J=9,5; 14,3 Hz); 2,4-2,5 (m; 2H); 1,3-1,4 (m; 1H); 1,01 (td; 1H; J=2,1; 3,6 Hz)
[0478] Preparação do exemplo 111: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-3- (metilsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroetil)- 1 H-indazol-7-i1)-7-(4- etilpirimidin-2-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)- 2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H- ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
NN F. F 2 3 VP Não E
RERNOLSS HH EN O fo
[0479] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral Q usando 2-cloro-4-etilpirimidina como o parceiro de aco- plamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1-((3P)-3- (4-cloro-3-(metilsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-7-i1)-7-(4- etilpirimidin-2-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)- 2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclo- propa[3, 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amostra foi anali- sada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,55 min.; íon observado = 979,2 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) Desvio 8,95 (d; 1H; J=1,2 Hz); 8,85 (d; 1H; J=5,1 Hz); 8,71 (dd; 1H; J=1,5; 8,3 Hz); 8,38 (d; 1H; J=8,3 Hz); 7,4-7,5 (m; 3H); 6,8-6,8 (m; 1H); 6,71 (t; 1H; J=54,7 Hz); 6,5-6,5 (m; 2H); 4,7-4,8 (m; 4H); 4,22 (dd; 1H; J=8,5; 16,2 Hz); 3,3-3,4 (m; 1H); 3,25 (s; 3H); 3,0-3,1 (m; 3H); 2,4-2,5 (m; 2H); 1,4- 1,5 (m; 3H); 1,3-1,4 (m; 1H); 1,0-1,0 (m; 1H)
[0480] Preparação do exemplo 112: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-3- (metilsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroetil)- 1 H-indazol-7-i1)-7-(3- (metilsulfonil)piridin-2-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5- difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5- tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
OS Os F. F CHs o He a o ERNOrS: H = oO PARA FA, ú dão
[0481] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral Q usando 2-cloro-3-(metilsulfonil)piridina como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1- ((3P)-3-(4-cloro-3-(metilsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-7- i1)-7-(3-(metilsulfonil )piridin-2-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5- difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5- tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amostra foi analisada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,35 min.; íon observado = 1028,2 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) Desvio 8,98 (dd; 1H; J=1,6; 4,9 Hz); 8,69 (d; 1H; J=7,9 Hz); 8,39 (d; 1H; J=8,2 Hz); 8,11 (d; 1H; J=1,2 Hz); 7,8-7,9 (m; 2H); 7,4-7,5 (m; 2H); 6,79 (br t; 1H; J=2,4 Hz); 6,69 (br t; 1H; J=54,8 Hz); 6,50 (br d; 2H; J=6,3 Hz); 4,7-4,8 (m; 3H); 4,6-4,7 (m; 1H); 4,24 (s; 1H); 3,3-3,4 (m; 1H);
3,25 (s; 3H); 3,03 (dd; 1H; J=9,5; 14,0 Hz); 2,96 (s; 3H); 2,44 (ddd; 2H; J=3,9; 7,5; 11,3 Hz); 1,37 (br d; 1H; J=7,5 Hz); 1,01 (br dd; 1H; J=1,8; 3,6 Hz)
[0482] Preparação do exemplo 113: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-3- (metilsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroetil)- 1 H-indazol-7-i1)-7-(3-fluoro-6- metilpiridin-2-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)- 2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H- ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. x eCHs
F ZN F. F HF o 3 VF não & ros H =N O < o FÁ. & Hãão
[0483] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral Q usando 2-cloro-3-fluoro-6-metilpiridina como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1- ((3P)-3-(4-cloro-3-(metilsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-7- i1)-7-(3-fluoro-6-metilpiridin-2-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5- difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5- tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amostra foi analisada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,53 min.; íon observado = 982,2 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) Desvio 8,43 (s; 1H); 8,38 (d; 1H; J=8,3 Hz); 8,23 (td; 1H; J=1,3; 8,5 Hz); 7,70 (dd; 1H; J=8,5; 10,9 Hz); 7,4-7,5 (m; 3H); 6,8-6,8 (m; 1H); 6,70 (br t; 1H; J=54,7 Hz); 6,50 (d; 2H; J=6,7 Hz); 4,6-4,8 (m; 4H); 4,22 (dd; 1H; J=8,3; 16,4 Hz); 3,3-3,4 (m; 1H); 3,2-3,3 (m; 3H); 3,04 (dd; 1H; J=9,5; 14,3 Hz); 2,67 (s; 3H); 2,45 (td; 2H; J=3,6; 7,4 Hz); 1,3-1,4 (m; 1H); 1,0-1,0 (m; 1H)
[0484] Preparação do exemplo 114: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-3-
(metilsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-7-i1)-7-(2-metiltiazol- 5-11)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2- ((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H- ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. nel
WS F. F
O 3 VF Não E
SSRNSSI F H =N o A o FÁ. à Aéo
[0485] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral Q usando 5-bromo-2-metiltiazol como o parceiro de aco- plamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1-((3P)-3- (4-cloro-3-(metilsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-7-i1)-7-(2- metiltiazol-5-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)- 2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclo- propa[3, 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amostra foi anali- sada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,51 min.; íon observado = 970,4 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) Desvio 8,37 (d; 1H; J=1,8 Hz); 8,33 (d; 1H; J=8,3 Hz); 8,17 (dd; 1H; J=1,8; 8,3 Hz); 7,73 (d; 1H; J=1,2 Hz); 7,44 (br d; 1H; J=7,5 Hz); 7,38 (d; 1H; J=8,0 Hz); 6,8-6,8 (m; 1H); 6,70 (br t; 1H; J=54,7 Hz); 6,50 (d; 2H; J=6,6 Hz); 4,7-4,8 (m; 4H); 4,2-4,3 (m; 1H); 3,3-3,4 (m; 1H); 3,2-3,3 (m; 3H); 3,03 (dd; 1H; J=9,7; 14,2 Hz); 2,64 (d; 3H; J=1,2 Hz); 2,4-2,5 (m; 2H); 1,3-1,4 (m; 1H); 1,01 (td; 1H; J=2,1; 3,6 Hz)
[0486] Preparação do exemplo 115: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-3- (metilsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroetil)- 1 H-indazol-7-i1)-7-(5- metoxipirimidin-2-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5- difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5- tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
HC º No2N F. F
E 3 FP não R& EO: H %)=N O % o FÁ, à mão
[0487] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral Q usando 2-cloro-5-metoxipirimidina como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1- ((3P)-3-(4-cloro-3-(metilsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-7- il)-7-(5-metoxipirimidin-2-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-diflu- orofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrai- dro-1H-ciclopropa[3, 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amos- tra foi analisada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,47 min.; íon observado = 981,2 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) Desvio 8,83 (d; 1H; J=2,1 Hz); 8,68 (s; 2H); 8,61 (dd; 1H; J=1,8; 8,3 Hz); 8,32 (d; 1H; J=8,9 Hz); 7,42 (br d; 1H; J=7,7 Hz); 7,34 (d; 1H; J=8,0 Hz); 6,7-6,8 (m; 1H); 6,68 (br t; 1H; J=54,8 Hz); 6,49 (d; 2H; J=6,6 Hz); 4,6- 4,8 (m; 4H); 4,1-4,2 (m; 1H); 4,05 (s; 3H); 3,3-3,4 (m; 1H); 3,2-3,2 (m; 3H); 3,02 (dd; 1H; J=9,5; 14,3 Hz); 2,43 (td; 2H; J=4,0; 8,0 Hz); 1,35 (br dd; 1H; J=1,5; 6,9 Hz); 0,99 (td; 1H; J=2,1; 3,6 Hz)
[0488] Preparação do exemplo 116: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-3- (metilsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroetil)- 1 H-indazol-7-i1)-7-(2- metoxipirimidin-5-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5- difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5- tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
"eo
O
SO 1h ho rest FA, & mo
[0489] O composto do título foi preparado de acordo com o procedi- mento geral Q usando 5-bromo-2-metoxipirimidina como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1-((3P)- 3-(4-cloro-3-(metilsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-7-i1)-7-(2- metoxipirimidin-5-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H- ciclopropa[3, 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amostra foi anali- sada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,39 min.; íon ob- servado = 981,3 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) Desvio 9,05 (s; 2H); 8,36 (d; 1H; J=8,3 Hz); 8,14 (d; 1H; J=1,8 Hz); 7,97 (dd; 1H; J=1,8; 8,3 Hz); 7,42 (d; 1H; J=8,0 Hz); 7,32 (d; 1H; J=8,0 Hz); 6,5-6,8 (m; 2H); 6,48 (dd; 2H; J=1,9; 7,9 Hz); 4,7-4,8 (m; 4H); 4,19 (s; 1H); 4,12 (s; 3H); 3,3- 3,4 (m; 1H); 3,23 (s; 3H); 3,01 (dd; 1H; J=9,5; 14,0 Hz); 2,42 (dt; 2H; J=4,0; 7,4 Hz); 1,35 (br d; 1H; J=7,2 Hz); 0,99 (br dd;
[0490] 1H; J=2,1;3,6 Hz)
[0491] Preparação do exemplo 117: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1- metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(6-(difluorometil )piridin-2- 11)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)- 3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4] ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
-
NA NO
F F < N 4 não
TOS 4 o Po PÁ o ão
[0492] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral D usando 2-bromo-6-(difluorometil)piridina como o par- ceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N- ((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7- (6-(difluorometil)piridin-2-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-diflu- orofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrai- dro-1H-ciclopropa[3, 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amos- tra foi analisada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,42 min.; íon observado = 930,1 (M-H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) Desvio 9,2-9,2 (m; 1H); 8,88 (d; 1H; J=1,5 Hz); 8,47 (s; 1H); 8,45 (d; 1H; J=8,0 Hz); 8,24 (d; 1H; J=1,5 Hz); 8,04 (dd; 1H; J=1,8; 8,0 Hz); 7,33 (d; 1H; J=8,0 Hz); 7,23 (d; 1H; J=7,7 Hz); 7,09 (t; 1H; J=55,3 Hz); 6,6-6,8 (m; 4H); 4,8-4,9 (m; 1H); 4,54 (d; 2H; J=3,0 Hz); 3,64 (s; 3H); 3,51 (dd; 1H; J=5,1; 14,0 Hz); 3,26 (s; 3H); 3,13 (dd; 1H; J=9,4; 14,2 Hz); 2,43 (dt; 2H; J=3,7; 7,5 Hz); 1,3-1,4 (m; 1H); 1,01 (br dd; 1H; J=1,8; 3,6 Hz)
[0493] Preparação do exemplo 118: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1- metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2-(hidroximetil)-6- metilpirimidin-4-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5- difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5- tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
A J 4
SSD E ns o Ao < YE
[0494] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral D usando (4-cloro-6-metilpirimidin-2-il) metanol como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)- 7-(2-(hidroximetil)-6-metilpirimidin-4-11)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-il)- 2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro- 3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)ace- tamida. A amostra foi analisada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,31 min.; íon observado = 927,3 (M+H). 1H RMN (META- NOL-d4, 500 MHz) Desvio 8,75 (d; 1H; J=0,9 Hz); 8,4-8,5 (m; 2H); 7,99 (s; 1H); 7,31 (d; 1H; J=7,7 Hz); 7,22 (d; 1H; J=7,7 Hz); 6,8-6,8 (m; 1H); 6,71 (br t; 1H; J=54,7 Hz); 6,65 (dd; 2H; J=2,2; 8,2 Hz); 4,9-4,9 (m; 1H); 4,8-4,9 (m; 2H); 4,53 (s; 2H); 3,64 (s; 3H); 3,4-3,5 (m; 1H); 3,25 (s; 3H); 3,13 (dd; 1H; J=8,9; 14,0 Hz); 2,70 (s; 3H); 2,4-2,5 (m; 2H); 1,36 (br d; 1H; J=5,7 Hz); 1,01 (br dd; 1H; J=1,9; 3,4 Hz)
[0495] Preparação do exemplo 119: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1- metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(5-fluoro-2,6- dimetilpirimidin-4-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5- difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5- tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
HC. (SO
F F. « o
É N 4 LF x o ETs, H =N Oo 7 o FA, & AvÊo
[0496] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral D usando 4-cloro-5-fluoro-2,6-dimetilpirimidina como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-
7-(5-fluoro-2,6-dimetilpirimidin-4-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2- (3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro- 3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)ace- tamida. A amostra foi analisada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,49 min.; íon observado = 929,2 (M+H). 1H RMN (META- NOL-d4, 500 MHz) Desvio 8,57 (s; 1H); 8,44 (d; 1H; J=8,3 Hz); 8,32 (td; 1H; J=1,3; 8,5 Hz); 7,32 (d; 1H; J=7,7 Hz); 7,25 (d; 1H; J=7,7 Hz); 6,79 (br t; 1H; J=2,4 Hz); 6,70 (br t; 1H; J=54,7 Hz); 6,63 (dd; 2H; J=2,1; 8,0 Hz); 4,8-4,9 (m; 1H); 4,54 (d; 2H; J=5,1 Hz); 3,64 (s; 3H); 3,50 (dd; 1H; J=5,1; 14,0 Hz); 3,26 (s; 3H); 3,13 (dd; 1H; J=9,2; 14,0 Hz); 2,77 (d; 3H; J=0,9 Hz); 2,64 (d; 3H; J=2,7 Hz); 2,44 (br dd; 2H; J=3,9; 7,5 Hz); 1,3- 1,4 (m; 1H); 1,01 (br dd; 1H; J=2,1; 3,6 Hz)
[0497] Preparação do exemplo 120: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1- metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(3-(difluorometil)fenil)-4- 0x0-3 4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3- (difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H- ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
F
F F. o
O 2x v O Hs FAL à Arão
[0498] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral D usando 1-bromo-3-(difluorometil)benzeno como o par- ceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N- ((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7- (3-(difluorometil)fenil)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-
1H-ciclopropa[3 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amostra foi analisada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,55 min.; íon observado = 929 (M-H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) Desvio 8,40 (d; 1H; J=8,1 Hz); 8,17 (d; 1H; J=1,5 Hz); 8,0-8,0 (m; 3H); 7,7-7,7 (m; 2H); 7,32 (d; 1H; J=7,7 Hz); 7,23 (d; 1H; J=8,0 Hz); 6,94 (t; 1H; J=56,0 Hz); 6,80 (br t; 1H; J=2,4 Hz); 6,70 (br t; 1H; J=54,8 Hz); 6,64 (dd; 2H; J=2,4; 8,0 Hz); 4,8-4,9 (m; 1H); 4,55 (d; 2H; J=4,5 Hz); 3,64 (s; 3H); 3,50 (dd; 1H; J=4,9; 14,2 Hz); 3,26 (s; 3H); 3,13 (dd; 1H; J=9,2; 14,3 Hz); 2,43 (dt; 2H; J=4,2; 7,6 Hz); 1,36 (br d; 1H; J=7,5 Hz); 1,01 (br dd; 1H; J=1,9; 3,4 Hz)
[0499] Preparação do exemplo 121: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1- (2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-i1)-7-(2- metilpirimidin-4-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5- difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5- tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
CO F. F
HF NS 3 FP não F
TELS H =N O A o FAL à mão
[0500] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral | usando 4-cloro-2-metilpirimidina como o parceiro de aco- plamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1-((3P)-3- (4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2- metilpirimidin-4-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro- 1H-ciclopropa[3 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amostra foi analisada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,38 min.; íon observado = 947,2 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) 5 8,83
(d; 1H; J=5,4 Hz); 8,67 (s; 1H); 8,4-8,4 (m; 2H); 7,99 (d; 1H; J=5,4 Hz); 7,3-7,4 (m; 1H); 7,28 (d; 1H; J=7,7 Hz); 6,5-6,8 (m; 4H); 6,02 (br d; 1H; J=8,3 Hz); 6,02 (br t; 1H; J=55,3 Hz); 4,75 (dd; 1H; J=4,8; 9,2 Hz); 4,6- 4,6 (m; 2H); 3,2-3,3 (m; 3H); 3,07 (dd; 1H; J=9,4; 14,2 Hz); 2,83 (s; 3H); 2,4-2,5 (m; 2H); 1,1-1,2 (m; 3H); 0,99 (td; 1H; J=2,1; 3,6 Hz)
[0501] Preparação do exemplo 122: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1- (2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(3-fluoro-6- metilpiridin-2-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)- 2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H- ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. e CHs F | AN F. F HF ão 3 VF não Ee FA, à AÊ
[0502] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral | usando 2-cloro-3-fluoro-6-metilpiridina como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1- ((3P)-3-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7- i1)-7-(3-fluoro-6-metilpiridin-2-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5- difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5- tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amostra foi analisada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,52 min.; íon observado = 964,2 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) Desvio 8,42 (t; 1H; J=1,3 Hz); 8,37 (d; 1H; J=8,3 Hz); 8,20 (td; 1H; J=1,3; 8,5 Hz); 7,68 (dd; 1H; J=8,5; 10,9 Hz); 7,41 (dd; 1H; J=3,6; 8,6 Hz); 7,37 (d; 1H; J=7,7 Hz); 7,27 (d; 1H; J=7,7 Hz); 6,5-6,8 (m; 4H); 6,02 (br d; 1H; J=8,3 Hz); 6,02 (br t; 1H; J=55,3 Hz); 4,7-4,8 (m; 1H); 4,5-4,7 (m; 2H); 4,35 (br d; 1H; J=4,2 Hz); 3,8-4,0 (m; 1H); 3,4-3,4 (m; 1H); 3,24
(s; 3H); 3,07 (dd; 1H; J=9,4; 14,2 Hz); 2,64 (s; 3H); 2,4-2,5 (m; 2H); 1,3- 1,4 (m; 1H); 1,0-1,0 (m; 1H)
[0503] Preparação do exemplo 123: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1- (2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-i1)-7-(2-metiltiazol-5- 11)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)- 3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H- ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. ne
NS F. F ss
E F E a Ao
[0504] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral | usando 5-bromo-2-metiltiazol como o parceiro de aco- plamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1-((3P)-3- (4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2- metiltiazol-5-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)- 2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclo- propa[3, 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amostra foi anali- sada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,5 min.; íon observado = 952,1 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) Desvio 8,35 (d; 1H; J=1,8 Hz); 8,33 (d; 1H; J=8,6 Hz); 8,15 (dd; 1H; J=1,8; 8,3 Hz); 7,71 (s; 1H); 7,36 (d; 1H; J=8,0 Hz); 7,27 (d; 1H; J=8,0 Hz); 6,5-6,8 (m; 4H); 6,01 (br d; 1H; J=8,0 Hz); 6,01 (t; 1H; J=55,3 Hz); 4,73 (dd; 1H; J=4,8; 9,2 Hz); 4,5-4,7 (m; 2H); 4,3-4,4 (m; 1H); 3,93 (br dd; 1H; J=4,0; 15,3 Hz); 3,4-3,4 (m; 1H); 3,24 (s; 3H); 3,06 (dd; 1H; J=9,4; 14,2 Hz); 2,61 (d; 3H; J=1,2 Hz); 2,4-2,5 (m; 2H); 1,3-1,4 (m; 1H); 1,0-1,0 (m; 1H)
[0505] Preparação do exemplo 124: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1- (2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-i1)-7-(5-
metoxipirimidin-2-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5- difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5- tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
Hs º N2N F. F
E à LF nÕãOo e
O F r à mão
[0506] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral | usando 2-cloro-5-metoxipirimidina como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1- ((3P)-3-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7- il)-7-(5-metoxipirimidin-2-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-diflu- orofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrai- dro-1H-ciclopropa[3, 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amos- tra foi analisada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,46 min.; íon observado = 963,2 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) Desvio 8,83 (s; 1H); 8,68 (s; 2H); 8,61 (dd; 1H; J=1,8; 8,3 Hz); 8,34 (d; 1H; J=8,2 Hz); 7,36 (d; 1H; J=8,0 Hz); 7,26 (d; 1H; J=7,7 Hz); 6,7-6,8 (m; 1H); 6,67 (br t; 1H; J=51,1 Hz); 6,5-6,6 (m; 2H); 6,02 (br d; 1H; J=8,3 Hz); 6,02 (t; 1H; J=55,4 Hz); 4,9-4,9 (m; 1H); 4,8-4,8 (m; 1H); 4,75 (dd; 1H; J=4,8; 9,2 Hz); 4,61 (q; 2H; J=16,4 Hz); 4,35 (br d; 1H; J=4,5 Hz); 4,05 (s; 3H); 3,94 (br d; 1H; J=11,3 Hz); 3,42 (dd; 1H; J=4,9; 14,5 Hz); 3,07 (dd; 1H; J=9,4; 14,2 Hz); 2,4-2,5 (m; 2H); 1,3-1,4 (m; 1H); 1,0-1,0 (m; 1H)
[0507] Preparação do exemplo 125: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1- (2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-i1)-7-(2- metoxipirimidin-5-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-
difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5- tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
Hs
O F. F
EO 3 VF nÕõãOo e rs H =N O 7 o F r à mão
[0508] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral | usando 5-bromo-2-metoxipirimidina como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1- ((3P)-3-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7- i1)-7-(2-metoxipirimidin-5-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-diflu- orofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrai- dro-1H-ciclopropa[3, 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amos- tra foi analisada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,38 min.; íon observado = 963,3 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) Desvio 9,05 (s; 2H); 8,38 (d; 1H; J=7,7 Hz); 8,16 (d; 1H; J=1,8 Hz); 7,97 (dd; 1H; J=1,8; 8,3 Hz); 7,3-7,4 (m; 1H); 7,24 (d; 1H; J=8,0 Hz); 6,5-6,8 (m; 4H); 6,02 (br d; 1H; J=8,3 Hz); 6,02 (t; 1H; J=55,3 Hz); 4,74 (dd; 1H; J=4,8; 9,2 Hz); 4,6-4,6 (m; 2H); 4,35 (br d; 1H; J=4,2 Hz); 4,12 (s; 3H); 3,92 (br d; 1H; J=11,3 Hz); 3,4-3,4 (m; 1H); 3,24 (s; 3H); 3,06 (dd; 1H; J=9,4; 14,2 Hz); 2,4-2,5 (m; 2H); 1,3-1,4 (m; 1H); 0,9-1,0 (m; 1H)
[0509] Preparação do exemplo 126: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1- (2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-i1)-7-(4-etil-6- metilpirimidin-2-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5- difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5- tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
Hen e
NZN F. F
E 3 FP não F Ts H =N Oo 7 o FÁ, à AÊ
[0510] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral | usando 2-cloro-4-etil-6-metilpirimidina como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1- ((3P)-3-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7- i1)-7-(4-etil-6-metilpirimidin-2-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5- difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5- tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amostra foi analisada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,61 min.; íon observado = 975,2 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) Desvio 8,92 (d; 1H; J=1,5 Hz); 8,67 (dd; 1H; J=1,5; 8,3 Hz); 8,36 (d; 1H; J=8,3 Hz); 7,36 (d; 1H; J=7,7 Hz); 7,27 (s; 1H); 7,27 (d; 2H; J=6,4 Hz); 6,7-6,8 (m; 1H); 6,68 (br t; 1H; J=54,7 Hz); 6,56 (dd; 2H; J=2,2; 8,2 Hz); 6,02 (br d; 1H; J=8,3 Hz); 6,02 (t; 1H; J=55,4 Hz); 4,76 (dd; 1H; J=4,9; 9,4 Hz); 4,6-4,7 (m; 2H); 4,3-4,4 (m; 1H); 3,95 (br s; 1H); 3,4-3,5 (m; 1H); 3,24 (s; 3H); 3,07 (dd; 1H; J=9,2; 14,0 Hz); 2,90 (q; 2H; J=7,7 Hz); 2,63 (s; 3H); 2,41 (td; 1H; J=4,5; 8,6 Hz); 1,41 (t; 3H; J=7,6 Hz); 1,34 (br dd; 1H; J=1,5; 6,9 Hz); 1,0-1,0 (m; 1H)
[0511] Preparação do exemplo 127: N-((S)1-(7-(3-(terc- butilsulfonil )fenil)-(3P)-3-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3- (metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2- (3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro- 3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1- iN)acetamida.
o
AO F. F HF x O + PF não Ee FA, à dão
[0512] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral | usando 1-bromo-3-(terc-butilsulfonil)Denzeno como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1-(7-(3-(terc-butilsulfonil)fenil)-(3P)-3-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)- 3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2- (3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro- 3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)ace- tamida. A amostra foi analisada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,49 min.; íon observado = 1051,3 (M+H). 1H RMN (META- NOL-d4, 500 MHz) Desvio 8,40 (d; 1H; J=8,3 Hz); 8,27 (t; 1H; J=1,6 Hz); 8,22 (d; 1H; J=7,6 Hz); 8,14 (d; 1H; J=1,8 Hz); 8,0-8,0 (m; 2H); 7,86 (t; 1H; J=7,5 Hz); 7,37 (d; 1H; J=7,8 Hz); 7,29 (d; 1H; J=8,0 Hz); 6,5-6,8 (m; 4H); 6,02 (br d; 1H; J=8,3 Hz); 6,02 (br t; 1H; J=55,4 Hz); 4,6-4,7 (m; 2H); 4,6-4,6 (m; 1H); 4,3-4,4 (m; 1H); 3,9-4,0 (m; 1H); 3,4-3,4 (m; 1H); 3,2-3,3 (m; 3H); 3,06 (dd; 1H; J=9,5; 14,0 Hz); 2,4-2,5 (m; 2H); 1,40 (s; 9H); 1,3-1,4 (m; 1H); 0,9-1,0 (m; 1H)
[0513] Preparação do exemplo 128: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1- (2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-i1)-4-0x0-7-(4- (triluorometil)pirimidin-2-il)-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5- difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5- tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
aa Na N F. F
E 3 VF não Ee H =N O 7 o F r à Ao
[0514] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral | usando 2-cloro-4-(trifluorometil)pirimidina como o par- ceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N- ((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1H-in- dazol-7-i1)-4-0x0-7-(4-(trifluorometil )pirimidin-2-i1)-3,4-diidroquinazolin- 2-11)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro- 3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)ace- tamida. A amostra foi analisada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,54 min.; íon observado = 999,3 (M-H). 1H RMN (META- NOL-d4, 500 MHz) Desvio 9,29 (d; 1H; J=5,1 Hz); 9,00 (s; 1H); 8,74 (dd; 1H; J=1,5; 8,3 Hz); 8,42 (d; 1H; J=8,2 Hz); 7,90 (d; 1H; J=5,1 Hz); 7,38 (d; 1H; J=8,0 Hz); 7,30 (d; 1H; J=8,0 Hz); 6,5-6,8 (m; 4H); 6,02 (br d; 1H; J=8,3 Hz); 6,02 (t; 1H; J=55,4 Hz); 4,75 (dd; 1H; J=4,8; 9,5 Hz); 4,6-4,7 (m; 2H); 4,3-4,4 (m; 1H); 3,95 (br dd; 1H; J=4,2; 15,2 Hz); 3,4-3,4 (m; 1H); 3,24 (s; 3H); 3,08 (dd; 1H; J=9,5; 14,0 Hz); 2,4-2,5 (m; 2H); 1,3-1,4 (m; 1H); 0,99 (tdd; 1H; J=2,2; 3,8; 5,6 Hz)
[0515] Preparação do exemplo 129: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1- (2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(6- metoxipiridazin-3-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5- difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5- tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
Hs
C F. F HF x 3 VF nÕõãOo e VOL: FAL à mão
[0516] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral | usando 3-cloro-6-metoxipiridazina como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1- ((3P)-3-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7- il)-7-(6-metoxipiridazin-3-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-diflu- orofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrai- dro-1H-ciclopropa[3, 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amos- tra foi analisada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,4 min.; íon observado = 963,4 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) Desvio 8,52 (d; 1H; J=1,2 Hz); 8,40 (d; 1H; J=8,3 Hz); 8,28 (s; 1H); 8,3- 8,3 (m; 1H); 7,3-7,4 (m; 2H); 7,26 (d; 1H; J=7,7 Hz); 6,7-6,8 (m; 1H); 6,66 (s; 1H); 6,5-6,6 (m; 2H); 6,02 (br d; 1H; J=8,3 Hz); 6,02 (t; 1H; J=55,3 Hz); 4,76 (dd; 1H; J=4,9; 9,4 Hz); 4,6-4,7 (m; 2H); 4,3-4,4 (m; 1H); 4,21 (s; 3H); 3,94 (br s; 1H); 3,4-3,4 (m; 1H); 3,2-3,3 (m; 3H); 3,07 (dd; 1H; J=9,2; 14,0 Hz); 2,4-2,4 (m; 2H); 1,3-1,4 (m; 1H); 0,98 (dt; 1H; J=1,9; 3,7 Hz)
[0517] Preparação do exemplo 130: N-((S)-1-(7-(2-(terc-butilsulf- onil)fenil)-(3P)-3-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1H- indazol-7-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2- ((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclo- propa[3, 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
XI
O XxX 4 a o E OO a d FA " hão
[0518] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral | usando 1-bromo-2-(terc-butilsulfonil)Denzeno como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1-(7-(2-(terc-butilsulfonil)fenil)-(3P)-3-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)- 3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2- (3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4, 4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amostra foi analisada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,49 min.; íon observado = 1051,2 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) Desvio 8,23 (d; 1H; J=8,6 Hz); 8,16 (dd; 1H; J=1,3; 8,2 Hz); 7,8-7,9 (m; 2H); 7,76 (t; 1H; J=7,7 Hz); 7,64 (dd; 1H; J=1,6; 8,2 Hz); 7,53 (dd; 1H; J=1,2; 7,5 Hz); 7,36 (d; 1H; J=7,6 Hz); 7,2-7,3 (m; 1H); 6,5-6,8 (m; 4H); 6,04 (t; 1H; J=55,3 Hz); 4,75 (br s; 1H); 4,5-4,6 (m; 2H); 4,3-4,4 (m; 1H); 3,9-4,0 (m; 1H); 3,4-3,4 (m; 1H); 3,24 (s; 3H); 3,04 (dd; 1H; J=8,9; 14,0 Hz); 2,4-2,5 (m; 2H); 1,3-1,4 (m; 1H); 1,17 (s; 9H); 1,0-1,0 (m; 1H)
[0519] Preparação do exemplo 131: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1- (2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-i1)-7-(2,6-dimetilpiri- midin-4-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2- ((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclo- propa[3, 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. Fo F. SS o (JO
N 4 x o F
LI ANTE E NX O A o FA à Hs o
[0520] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral | usando 4-cloro-2,6-dimetilpirimidina como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1- ((3P)-3-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7- 11)-7-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-di- fluorofenil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-te- traidro-1H-ciclopropa[3, 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amostra foi analisada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,41 min.; íon observado = 961,4 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) Desvio 8,64 (s; 1H); 8,3-8,4 (m; 2H); 7,89 (s; 1H); 7,3-7,4 (m; 1H); 7,27 (d; 1H; J=8,0 Hz); 6,5-6,8 (m; 4H); 6,01 (br t; 1H; J=55,3 Hz); 4,75 (dd; 1H; J=5,1; 9,2 Hz); 4,5-4,7 (m; 2H); 4,3-4,4 (m; 1H); 3,9-4,0 (m; 1H); 3,4-3,4 (m; 1H); 3,2-3,3 (m; 3H); 3,07 (dd; 1H; J=9,5; 14,0 Hz); 2,79 (s; 3H); 2,63 (s; 3H); 2,4-2,5 (m; 2H); 1,2-1,4 (m; 1H); 0,9-1,0 (m; 1H)
[0521] Preparação do exemplo 132: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1- (2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(4-(difluoro- metil)pirimidin-2-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil) etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H- ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
F O NN F. F
EE 2 JF não F FÁ, & Hu-$=o
[0522] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral | usando 2-cloro-4-(difluorometil)pirimidina como o par- ceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-
((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1H-in- dazol-7-il)-7-(4-(difluorometil )pirimidin-2-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin- 2-11)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro- 3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)ace- tamida. A amostra foi analisada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,49 min.; íon observado = 983,2 (M+H). 1H RMN (META- NOL-d4, 500 MHz) Desvio 9,19 (d; 1H; J=5,1 Hz); 8,99 (s; 1H); 8,7-8,7 (m; 1H); 8,40 (d; 1H; J=8,3 Hz); 7,76 (d; 1H; J=5,1 Hz); 7,37 (d; 1H; J=8,0 Hz); 7,29 (d; 1H; J=8,0 Hz); 6,5-7,0 (m; 5H); 6,02 (t; 1H; J=55,4 Hz); 4,76 (dd; 1H; J=4,8; 9,2 Hz); 4,6-4,7 (m; 2H); 4,3-4,4 (m; 1H); 3,95 (br dd; 1H; J=4,0; 15,1 Hz); 3,4-3,5 (m; 1H); 3,24 (s; 3H); 3,08 (dd; 1H; J=9,2; 14,0 Hz); 2,4-2,5 (m; 2H); 1,3-1,4 (m; 1H); 1,0-1,0 (m; 1H)
[0523] Preparação do exemplo 133: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1- (2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-i1)-7-(5,6-dimetil- 1,2,4-triazin-3-11)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5- difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5- tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
F. F Te H FE Ly o : H =N O 7 o FA, à vão
[0524] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral | usando 3-cloro-5,6-dimetil-1,2,4-triazina como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1- ((3P)-3-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7- i1)-7-(5,6-dimetil-1,2,4-triazin-3-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2- (3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-
3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)ace- tamida. A amostra foi analisada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,42 min.; íon observado = 960,2 (M-H). 1H RMN (META- NOL-d4, 500 MHz) Desvio 8,95 (d; 1H; J=1,2 Hz); 8,70 (dd; 1H; J=1,5; 8,3 Hz); 8,41 (d; 1H; J=8,3 Hz); 7,37 (d; 1H; J=8,0 Hz); 7,29 (d; 1H; J=8,0 Hz); 6,6-6,8 (m; 4H); 6,02 (br t; 1H; J=55,4 Hz); 4,76 (dd; 1H; J=4,8; 9,5 Hz); 4,6-4,6 (m; 2H); 4,3-4,4 (m; 1H); 3,9-4,0 (m; 1H); 3,4-3,4 (m; 1H); 3,2-3,2 (m; 3H); 3,07 (dd; 1H; J=9,4; 14,2 Hz); 2,78 (s; 3H); 2,73 (s; 3H); 2,4-2,5 (m; 2H); 1,3-1,4 (m; 1H); 1,0-1,0 (m; 1H)
[0525] Preparação do exemplo 134: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1- (2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(6-metilpirida- zin-3-11)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS, 4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa [3 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. CH; F. F
N 4 LF x o F FÃ, à A &o
[0526] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral | usando 3-cloro-6-metilpiridazina como o parceiro de aco- plamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1-((3P)-3- (4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(6- metilpiridazin-3-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil) etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H- ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amostra foi analisada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,33 min.;
íon observado = 947,2 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) Des- vio 8,60 (d; 1H; J=1,5 Hz); 8,42 (d; 1H; J=8,2 Hz); 8,33 (dd; 1H; J=1,8; 8,3 Hz); 8,28 (d; 1H; J=8,9 Hz); 7,80 (d; 1H; J=8,9 Hz); 7,36 (d; 1H; J=8,0 Hz); 7,27 (d; 1H; J=8,0 Hz); 6,55 (s; 4H); 6,02 (br t; 1H; J=55,4 Hz); 4,76 (dd; 1H; J=4,8; 9,2 Hz); 4,6-4,6 (m; 2H); 4,3-4,4 (m; 1H); 3,9-4,0 (m; 1H); 3,4-3,4 (m; 1H); 3,23 (s; 3H); 3,07 (dd; 1H; J=9,5; 14,0 Hz); 2,80 (s; 3H); 2,4-2,4 (m; 2H); 1,3-1,4 (m; 1H); 0,98 (tdd; 1H; J=2,1; 3,9; 5,6 Hz)
[0527] Preparação do exemplo 135: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1- (2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-i1)-4-0x0-7-(pirida- zin-3-11)-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS 4aR)- 3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4] ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. Cf F. F H F Né 3 F não F FA, à Arão
[0528] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral | usando 3-cloropiridazina como o parceiro de acopla- mento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1-((3P)-3-(4- cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-i1)-4-0x0-7- (piridazin-3-i1)-3,4-diidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2- ((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclo- propa[3, 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amostra foi anali- sada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,3 min.; íon observado = 933,2 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) Desvio 9,28 (dd; 1H; J=1,6; 4,9 Hz); 8,63 (d; 1H; J=1,8 Hz); 8,3-8,5 (m; 3H); 7,92 (dd; 1H; J=5,1; 8,6 Hz); 7,37 (d; 1H; J=8,0 Hz); 7,28 (d; 1H; J=7,7 Hz); 6,5-6,8 (m; 4H); 6,03 (br t; 1H; J=55,4 Hz); 4,76 (dd; 1H; J=4,9; 9,4
Hz); 4,6-4,7 (m; 2H); 4,38 (br dd; 1H; J=4,3; 15,1 Hz); 3,9-4,0 (m; 1H); 3,4-3,5 (m; 1H); 3,2-3,3 (m; 3H); 3,08 (dd; 1H; J=9,4; 14,2 Hz); 24-24 (m; 2H); 1,3-1,4 (m; 1H); 0,98 (dt; 1H; J=1,9; 3,7 Hz)
[0529] Preparação do exemplo 136: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1- (2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-i1)-7-(3- (metilsulfonil)piridin-2-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5- difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5- tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
OS Os F. F CHs H F o 2 JF não F FA, à dão
[0530] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral | usando 2-cloro-3-(metilsulfonil)piridina como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1- ((3P)-3-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7- i1)-7-(3-(metilsulfonil )piridin-2-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5- difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5- tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amostra foi analisada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,34 min.; íon observado = 1010,1 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) 5 8,95 (dd; 1H; J=1,6; 4,9 Hz); 8,66 (dd; 1H; J=1,5; 8,0 Hz); 8,38 (d; 1H; J=7,9 Hz); 8,1-8,1 (m; 1H); 7,8-7,8 (m; 2H); 7,3-7,4 (m; 1H); 7,30 (d; 1H; J=7,7 Hz); 6,7-6,8 (m; 1H); 6,66 (br t; 1H; J=53,9 Hz); 6,5-6,6 (m; 2H); 6,03 (s; 1H); 6,04 (br t; 1H; J=55,3 Hz); 4,5-4,6 (m; 2H); 4,3-4,5 (m; 1H); 3,9-4,0 (m; 1H); 3,4-3,4 (m; 1H); 3,24 (s; 3H); 3,06 (dd; 1H; J=9,2; 14,0 Hz); 2,94 (s; 3H); 2,41 (ddd; 2H; J=4,0; 7,6; 11,3 Hz); 1,3-1,4 (m; 1H); 1,0-1,0 (m; 1H)
[0531] Preparação do exemplo 137: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1- (2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-i1)-7-(4,6- dimetilpiridin-2-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5- difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5- tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. He a CHs Na F. F HF va 3 F no F Ao H =N O < o F r à A ão
[0532] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral | usando 2-bromo-4,6-dimetilpiridina como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1- ((3P)-3-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7- i1)-7-(4,6-dimetilpiridin-2-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluo- rofenil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrai- dro-1H-ciclopropa[3, 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amos- tra foi analisada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,46 min.; íon observado = 960,2 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) Desvio 8,43 (d; 1H; J=1,2 Hz); 8,35 (d; 1H; J=7,7 Hz); 8,20 (dd; 1H; J=1,5; 8,3 Hz); 7,69 (s; 1H); 7,35 (d; 1H; J=7,7 Hz); 7,24 (d; 1H; J=8,0 Hz); 7,22 (s; 1H); 6,5-6,8 (m; 4H); 6,02 (t; 1H; J=55,4 Hz); 4,75 (dd; 1H; J=4,8; 9,2 Hz); 4,6-4,7 (m; 2H); 4,3-4,4 (m; 1H); 3,9-4,0 (m; 1H); 3,4-3,4 (m; 1H); 3,24 (s; 3H); 3,06 (dd; 1H; J=9,2; 14,0 Hz); 2,62 (s; 3H); 2,4-2,5 (m; 5H); 1,3-1,4 (m; 1H); 0,9-1,0 (m; 1H)
[0533] Preparação do exemplo 138: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1- (2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-i1)-4-0x0-7-(6- (triluorometil)piridin-2-il)-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5- difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-
tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
FF
FIO F. F H F o 3 VF nNÕõãOo Ee FAL à Aéo
[0534] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral | usando 2-cloro-6-(trifluorometil)piridina como o parceiro de acoplamento. O experimento rendeu o composto do título, N-((S)-1- ((3P)-3-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7- i1)-4-0x0-7-(6-(trifluorometil )piridin-2-i1)-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5- difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5- tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. A amostra foi analisada usando Método F de LCMS: tempo de retenção = 1,56 min.; íon observado = 100,3 (M+H). 1H RMN (METANOL-d4, 500 MHz) Desvio 8,7-8,7 (m; 1H); 8,3-8,4 (m; 3H); 8,22 (t; 1H; J=7,9 Hz); 7,88 (d; 1H; J=7,7 Hz); 7,37 (d; 1H; J=7,7 Hz); 7,28 (d; 1H; J=7,7 Hz); 6,5-6,8 (m; 4H); 6,02 (br d; 1H; J=8,3 Hz); 6,02 (br t; 1H; J=55,3 Hz); 4,75 (dd; 1H; J=4,8; 9,2 Hz); 4,6-4,6 (m; 2H); 4,3-4,4 (m; 1H); 3,9-4,0 (m; 1H); 3,4-3,4 (m; 1H); 3,2-3,3 (m; 3H); 3,08 (dd; 1H; J=9,4; 14,2 Hz); 2,3-2,5 (m; 2H); 1,2-1,4 (m; 1H); 0,9-1,0 (m; 1H)
[0535] Preparação do exemplo 139: 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)- 5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pira- zol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(1,4-dimetil-3-(metilsulfona- mido)-1H-indazol-7-il)-(3P)-7-(6-etil-2-metilpirimidin-4-i1)-4-0x0-3,4-dii- droquinazolin-2-il)etil)acetamida
CH; AN er << N F. F F x 3 S no CH: x 7 no NO H j=N O PARA FA CH Aão
[0536] Esquema de síntese: CH CH; AN AL | AN To se N o o se N F. F BB F F RuP! Pd-G3, K;PO, HF, Ns dioxaneFi£O, 100 "& 16h HF, vs“ : " O Hs TA N CHs 1 > no nO 1 woe nO H =N o fo H = o o FA & ho F hs mo Exemplo 62 Exemplo 139
[0537] A uma solução agitada de N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-metil- 3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-i1)-7-(6-etil-2-metilpirimidin-4-il)-4- 0x0-3 4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3- (difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclo- penta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida ("Exemplo 62", 50 mg; 0,054 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) e água (0,400 mL) foi adicionado fosfato de po- tássio tribásico (34,4 mg; 0,162 mmol) e a mistura de reação resultante foi desgaseificada sob gás argônio por 10 min. Depois, à mistura de re- ação foi adicionado 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinano (271 mg; 1,081 mmol) seguido por RuPhos Pd G3 (4,52 mg; 5,40 umol) a 27ºC. A mistura de reação foi aquecida até 100ºC e agitada por 16 h. O pro- gresso da reação foi monitorado por TLC (SiO2, 50% EtOAc/Pet., Rf = 0,4; UV-ativo). Na finalização, a mistura de reação foi diluída com EtOAc
(50 mL) e filtrada através de uma pequena almofada de celite. A almo- fada de celite foi extraída com EtOAc (5 x 20 mL). O filtrado combinado foi lavado com água (2 x 10 mL), seco sobre Na2SO:, filtrado e concen- trado sob pressão reduzida para render o resíduo bruto como um se- missólido amarelo pálido (90 mg) que foi purificado por Prep-HPLC usando as seguintes condições: Fase móvel A = bicarbonato de amônio mM (aq); Fase móvel B = acetonitrila; Coluna = X-Select-C18 (150 x 25mm, 1047); Taxa de vazão = 25mL/min.; Gradiente (Tempo (minutos )/ % de B) = 0/57, 15/57,15.1/98, 20/98, 20.1/57, 23/57; Solução de amos- tra (dissolvida em) = acetonitrila:água: THF; Temperatura = ambiente. As frações contendo produto foram coletadas, congeladas, e depois liofili- zadas para render 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5- tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5- difluorofenil)-1-(3-(1,4-dimetil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)- (3P)-7-(6-etil-2-metilpirimidin-4-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2- iN)etil)acetamida como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) ô = 8,62 (ad; J = 1,3 Hz; 1H); 8,42-8,34 (m; 2H); 7,86 (s; 1H); 7,11 (dj J= 7,4 Hz; 1H); 7,02 (d; J = 7,0 Hz; 1H); 6,82-6,51 (m; 4H); 4,81 (dd; J = 9,3; 4,4 Hz; 1H); 4,65-4,54 (m; 2H); 3,56 (s; 3H); 3,49-3,42 (m; 1H); 3,16 (s; 3H); 3,06-2,99 (m; 1H); 2,90 (q; J = 7,6 Hz; 2H); 2,86 (s; 3H); 2,79 (s; 3H); 2,46-2,37 (m; 2H); 1,39 (t; J = 7,6 Hz; 2H); 1,36-1,31 (m; 1H); 1,02- 0,98 (m; 1H). Método LCMS B: tempo de retenção = 2,73 min; fon ob- servado = 905,55 (M+H).
[0538] Preparação do exemplo 140: 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)- 5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pira- zol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(1,4-dimetil-3-(metilsulfona- mido)-1H-indazol-7-il)-(3P)-7-(5-fluoro-2-metilpirimidin-4-i1)-4-0x0-3,4- diidroquinazolin-2-il)etil)acetamida
N. ANO
F RN F. F 1 2x o Qu" No H = O do A -$g=o F F en, ÀN .
[0539] Esquema de síntese: AN eH | NH F N oPo FÔR N F. F BB F. F nn RuPhos Pd-G3, K;PO, nn H F F | dioxano/H;O, 90 *C, 16h H F F | i NO o À T nO X N no nº S N nO OE A, FOX A, FÃ fe mo FA, CH; mio Exemplo 64 Exemplo 140
[0540] A uma solução agitada de N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-metil- 3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(5-fluoro-2-metilpirimidin-4-i1)-4- 0x0-3 4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3- (difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclo- penta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida ("Exemplo 64", 20 mg; 0,022 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) e água (0.200 mL) foi adicionado fosfato de po- tássio tribásico (13,92 mg; 0,066 mmol) e a mistura de reação resultante foi desgaseificada sob gás argônio por 5 min. Depois, à mistura de rea- ção foi adicionado 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinano (54,9 mg; 0,437 mmol) seguido por RuPhos-Pd-G3 (1,828 mg; 2,185 umol) a 27ºC. A mistura de reação foi aquecida até 90ºC e agitada por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC (SiO>2, 80% EtOAc/Pet., Rf = 0,4; UV-ativo). Na finalização, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (50 mL) e filtrada através de uma pequena almofada de Celite. À almofada de celite foi extraída com EtOAc (5 x 20 mL). O filtrado com- binado foi lavado com água (2 x 20 mL), seco sobre Na2S0O:;, filtrado, e concentrado sob pressão reduzida para obter o resíduo bruto como um semissólido amarelo pálido (45 mg). Este material foi purificado por cro- matografia em sílica gel (coluna 4 g) eluindo com 0-60% EtOAc/Pet. As frações contendo o produto foram coletadas e concentradas sob pres- são reduzida para render 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro- 3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)-N- ((8)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(1,4-dimetil-3-(metilsulfonamido)-1H-in- dazol-7-il)-(3P)-7-(5-fluoro-2-metilpirimidin-4-i1)-4-0x0-3,4-diidroquina- zolin-2-il)etil)acetamida como um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) à = 8,78 (d; J = 3,5 Hz; 1H); 8,59 (s; 1H); 8,43 (d; J= 8,3 Hz; 1H); 8,34 (d; J = 7,4 Hz; 1H); 7,16 (d; J = 7,5 Hz; 1H); 7,08 (d; J = 7,4 Hz; 1H); 6,79-6,50 (m; 4H); 4,83-4,79 (m; 1H); 4,64-4,53 (m; 2H); 3,61 (s; 3H); 3,58-3,42 (m; 1H); 3,20 (s; 3H); 3,06-3,00 (m; 1H); 3,86 (s; 3H); 3,81 (s; 3H); 2,43-2,37 (m; 2H); 1,36-1,33 (m; 1H); 1,00-0,96 (m; 1H). Método LOCMS D: tempo de retenção = 5,09 min; íon observado = 895,46 (M+H).
[0541] Preparação do exemplo 141: 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)- 5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pira- zol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-((3P)-3-(1,4-dimetil-3-(metilsulfo- namido)-1H-indazol-7-i1)-4-0x0-7-(piridazin-3-il)-3,4-diidroquinazolin-2- il)eti)acetamida
NO
NZ F. F H F a E. NH 1 Per FÃ CHs Ao
[0542] Esquema de síntese:
no | o NZ o o NI F. F BB F. F
TO RERNOSS H =N o r o H N O H o FÁ, fe Meo FÃ CH Wo Exemplo 49 Exemplo 141
[0543] A uma solução agitada de N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-metil- 3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-0x0-7-(piridazin-3-i1)-3,4-diidro- quinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)- 5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pira- zol-1-il)acetamida ("Exemplo 49", 45 mg; 0,051 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) e água (0,400 mL) foi adicionado fosfato de potássio tribásico (32,4 mg; 0,153 mmol) e a mistura de reação resultante foi desgaseifi- cada sob gás argônio por 5 min. Depois, à mistura de reação foi adicio- nado 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinano (256 mg; 1,019 mmol) seguido por RuPhos-Pd-G3 (8,52 mg; 10,19 umol) a 27ºC. A mistura de reação foi aquecida até 90ºC e agitada por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC (SiO>2, 50% EtOAc/Pet., Rf = 0,3; UV-ativo). Na finalização, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (50 mL) e filtrada através de uma pequena almofada de Celite. A almofada de celite foi extraída com EtOAc (5 x 20 mL). O filtrado combinado foi lavado com água (2 x 20 mL), seco sobre Na2SO:, filtrado, e concentrado sob pres- são reduzida para render o resíduo bruto como um semissólido amarelo pálido (95 mg). Este material foi purificado por Prep-HPLC usando as seguintes condições: Fase móvel A = bicarbonato de amônio 10mMM (aq); Fase móvel B = acetonitrila; Coluna = X-Select-C18 (250 x 19mm, 5p); Taxa de vazão = 25mL/min.; Gradiente (Tempo (minutos)/ % de B)
= 0/50, 14/50, 14.1/98, 22/98, 22.1/50, 25/50; Solução de amostra (dis- solvida em) = acetonitrila:água:THF; Temperatura = ambiente. As fra- ções contendo o produto foram coletadas e congeladas, e depois liofili- zadas para render 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5- tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5- difluorofenil)-1-((3P)-3-(1,4-dimetil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7- i1)-4-0x0-7-(piridazin-3-i1)-3,4-diidroquinazolin-2-il)etil)acetamida — como um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) ô = 9,27 (dd; J = 4,8; 1,3 Hz; 1H); 8,60 (d; J = 1,8 Hz; 1H); 8,45 (d; J = 8,3 Hz; 1H); 8,40 (d; J = 1,3 Hz; 1H); 8,38-8,33 (m; 1H); 7,92 (dd; J = 8,6; 5,1 Hz; 1H); 7,11 (d; J = 7,5 Hz; 1H); 7,03 (d; J = 7,0 Hz; 1H); 6,79-6,52 (m; 4H); 4,83-4,81 (m; 1H); 4,64-4,53 (m; 2H); 3,58 (s; 3H); 3,45 (dd; J = 13,8; 4,6 Hz; 1H); 3,17 (s; 3H); 3,07-3,01 (m; 1H); 2,86 (s; 3H); 2,44-2,38 (m; 2H); 1,37-1,31 (m; 1H); 1,00-0,97 (m; 1H). Método LCMS B: tempo de retenção = 2,42 min; íon observado = 863,42 (M+H).
[0544] Preparação do exemplo 142: N-((S)-1-(7-(2-(terc-butilsulfo- nil)fenil)-(3P)-3-(3-(ciclopropanossulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-4-me- til-1H-indazol-7-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro- 1H-ciclopropa[3 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida St F. F o Ts 4 TF SS oO E FA CHs HN—$=0 b
[0545] Esquema de síntese:
O k | Ok F. F oo F. F o HF OZ r RUI nãos Ko, HF TX r TALS dioxangH;O, 90 *C, 18h TALS F à Hi-$=0 F du, HN—$=0 ' Exemplo 143 b i Exemplo 142 | b
[0546] A uma solução agitada de N-((S)-1-(7-(2-(terc-butilsulfonil)fe- nil)-(3P)-3-(4-cloro-3-(ciclopropanossulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)- 1H-indazol-7-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)- 2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclo- propa[3, 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida ("Exemplo 143", 40 mg; 0,037 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) e água (0,4 mL) foi adicionado fosfato de potássio tribásico (23,64 mg; 0,111 mmol) e a mistura de re- ação resultante foi desgaseificada sob gás argônio por 5 min. Depois, à mistura de reação foi adicionado 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioxatribori- nano (186 mg; 0,742 mmol) seguido por RuPhos-Pd-G3 (6,21 mg; 7,42 upmol) a 27ºC. A mistura de reação foi aquecida até 90ºC e agitada por 18 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC (SiO>2, 50% EtOAc/Pet., Rf = 0,4; UV-ativo). Na finalização, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (50 mL) e filtrada através de uma pequena almofada de Celite. A almofada de celite foi extraída com EtOAc (5 x 20 mL). O filtrado combinado foi lavado com água (2 x 10 mL), seco sobre Na2SO;., filtrado, e concentrado sob pressão reduzida para render o resíduo bruto como um semissólido amarelo pálido (110 mg). Este material foi purifi- cado por Prep-HPLC usando as seguintes condições: Fase móvel A = bicarbonato de amônio 10mM (aq); Fase móvel B = acetonitrila; Coluna = X-Select CSH C'18 (250 x 19mm, 5p); Taxa de vazão = 25mL/min.;
Gradiente (Tempo (minutos)/ % de B) = 0/65, 2/65, 10/35, 20/35; Solu- ção de amostra (dissolvida em) = acetonitrila:THF; Temperatura = am- bienta. As frações contendo o produto foram classificadas, congeladas, e depois liofilizadas para render N-((S)-1-(7-(2-(terc-butilsulfonil)fenil)- (3P)-3-(3-(ciclopropanossulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-4-metil-1H-in- dazol-7-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2- ((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclo- propa[3, 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida como um sólido es- branquiçado. 1H-RMN (400 MHz, CDz;OD) ô = 8,23 (d; J = 8,3 Hz; 1H); 8,16 (dd; J = 7,9; 1,4 Hz; 1H); 7,87-7,83 (m; 2H); 7,77-7,73 (m; 1H); 7,63 (dd; J = 8,1; 1,6 Hz; 1H); 7,53 (dd; J = 7,7; 1,1 Hz; 1H); 7,21-7,18 (m; 1H); 7,12-7,09 (m; 1H); 6,78-6,51 (m; 2H); 6,43 (d; J = 6,6 Hz; 2H); 6,15- 5,85 (m; 1H); 4,74-4,58 (m; 3H); 4,35-4,31 (m; 1H); 3,94-3,91 (m; 1H); 3,37-3,32 (m; 1H); 2,99-2,93 (m; 1H); 2,90 (s; 3H); 2,89-2,83 (m; 1H); 2,44-2,38 (m; 2H); 1,36-1,31 (m; 1H); 1,18 (s; 9H); 1,08-1,02 (m; 2H); 1,01-0,96 (m; 3H). Método LCMS A: tempo de retenção = 6,50 min; íon observado = 1057,2 (M+H).
[0547] Preparação do exemplo 143: N-((S)-1-((7-(2-(terc-butilsulfo- nil)fenil)-(3P)-3-(4-cloro-3-(ciclopropanossulfonamido)-1-(2,2-difluoro- etil)- 1H-indazol-7-11)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro- 1H-ciclopropa[3 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida o F. F VP -
TO 3 VF Não & To H =N O 7 o FÁ, à HiN$=o bh
[0548] A uma solução agitada de N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-3-(ciclo- propanossulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-i1)-4-0x0-7-
(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-i1)-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2- (3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro- 3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)ace- tamida (250 mg; 0,129 mmol), 1-bromo-2-(terc-butilsulfonil)Denzeno (54,2 mg; 0,194 mmol) em THF (4 mL) e água (4 mL) a 26ºC sob atmos- fera de N, foi adicionado fosfato de potássio dibásico (67,4 mg; 0,387 mmol). A mistura foi desgaseificada com borbulhamento de N2 por 10 min e depois à mistura de reação foi adicionado dicloro[9,9-dimetil-4,5- bis(difenilfosfino)xanteno]paládio (11) (4,88 mg; 6,45 umol). A mistura foi agitada por 5 h a 60ºC. O progresso da reação foi monitorado por TLC (SiO2, 80% EtOAc/Pet, Rf = 0,3). Depois da finalização da reação, a mistura de reação foi diluída com água (20 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 35 mL). Os combinados orgânicos foram secos sobre Na>2SO: anidro, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida para ren- der o produto bruto. Este material foi purificado por Prep-HPLC usando as seguintes condições: Fase móvel A = 0,1% de ácido fórmico em água; Fase móvel B = acetonitrila; Coluna = Synergy Polar (250 x 21mm,
4.71); Taxa de vazão = 18mL/min.; Gradiente (Tempo (minutos)/ % de B) = 0/15, 2/15, 10/50; Solução de amostra (dissolvida em) = acetoni- trila:Água:THF; Temperatura = ambiente. As frações contendo o produto puro foram classificadas, congeladas, e depois liofilizadas para render N-((S)-1-((7-(2-(terc-butilsulfonil )fenil)-(3P)-3-(4-cloro-3-(ciclopropanos- sulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-i1)-4-0x0-3,4-diidroquina- zolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-di- fluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1- i)acetamida como um sólido esbranquiçado. "H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô = 9,98 (br s; 1H); 9,24 (br s; 1H); 8,15 (d; J = 8,1 Hz; 1H); 8,08 (dd; J = 8,1; 1,2 Hz; 1H); 7,89-7,73 (m; 4H); 7,61-7,46 (m; 3H); 7,04- 6,75 (m; 2H); 6,61-6,56 (m; 2H); 6,23-5,96 (m; 1H); 4,71-4,55 (m; 2H); 4,46-4,40 (m; 1H); 4,28-4,19 (m; 1H); 3,92-3,86 (m; 1H); 3,41-3,34 (m;
1H); 2,98-2,92 (m; 1H); 2,88-2,82 (m; 1H); 2,46-2,40 (m; 2H); 1,35-1,29 (m; 1H); 1,12 (s; 9H); 0,97-0,82 (m; 5H). Método LCMS A: tempo de retenção = 6,77 min; íon observado = 1077,00 (M+H).
[0549] Preparação do exemplo 144: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-3-(ci- clopropanossulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-7-(2-(N- metilmetilsulfonamido)fenil)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-diflu- orofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrai- dro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida e F. F CH;
E 3 FP Não E FA, à HN$=o bh
[0550] A uma solução agitada de N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-3-(ciclo- propanossulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-i1)-4-0x0-7- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-i1)-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2- (3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro- 3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)ace- tamida (250 mg; 0,213 mmol) e N-(2-bromofenil)-N-metilmetanossulfo- namida (89 mg; 0,320 mmol) em THF (4 mL) e água (4 mL) a 26ºC sob atmosfera de N foi adicionado fosfato de potássio dibásico (112 mg; 0,640 mmol). A mistura foi desgaseificada através de borbulhamento de N>2 por 10 min. Depois, à mistura de reação foi adicionado dicloro[9,9- dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno]paládio (11) (8,07 mg; 10,67 umol) e a mistura foi agitada por 5 h a 60ºC. O progresso da reação foi monito- rado por TLC (SiO>, 80% EtOAc/Pet, Rf = 0,3). Depois da finalização da reação, a mistura de reação foi diluída com água (20 mL) e extraído com acetato de etila (2 x 35 mL). Os combinados orgânicos foram secos so- bre Na2SOs. anidro, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida para render o produto bruto. Este material foi purificado por Prep-HPLC usando as seguintes condições: Fase móvel A = bicarbonato de amônio 10mM (aq); Fase móvel B = acetonitrila; Coluna = X-Select C18 (250 x 19mm, 54); Taxa de vazão = 16mL/min.; Gradiente (Tempo (minutos)/ % de B) = 0/40, 2/40, 10/50; Solução de amostra (dissolvida em) = ace- tonitrila: THF:MeOH; Temperatura = ambiente. As frações contendo o produto puro foram classificadas, congeladas, e depois liofilizadas para render — N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-3-(ciclopropanossulfonamido)-1-(2,2- difluoroetil)-1H-indazol-7-i1)-7-(2-(N-metilmetilsulfonamido)fenil)-4-0x0- 3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(difluo- rometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclo- penta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida como um sólido esbranquiçado. 1H- RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô = 9,98 (br s; 1H); 9,19 (d; J = 8,8 Hz; 1H); 8,22 (d; J = 8,3 Hz; 1H); 7,85-7,81 (m; 2H); 7,72-7,61 (m; 2H); 7,61-7,54 (m; 4H); 7,06-7,76 (m; 2H); 6,58 (d; J = 6,4 Hz; 2H); 6,07 (t; J = 55,4 Hz; 1H); 4,72 (d; J = 16,7 Hz; 1H); 4,60 (d; J = 16,6 Hz; 1H); 4,48-4,43 (m; 1H); 4,17-4,13 (m; 1H); 3,86-3,82 (m; 1H); 3,41-3,35 (m; 1H); 3,16 (s; 3H); 3,01-2,81 (m; 5H); 2,46-2,39 (m; 2H); 1,36-1,31 (m; 1H); 0,92-0,94 (m; 4H); 0,86-0,82 (m; 1H). Método LCMS B: tempo de retenção = 2,69 min; íon observado = 1064,30 (M+H).
[0551] Preparação do exemplo 145: N-((S)-1-((3P)-3-(3-(ciclopropa- nossulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-4-metil-1H-indazol-7-i1)-7-(2-(N-me- tilmetilsulfonamido)fenil)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluoro- fenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro- 1H-ciclopropa[3 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
CH. O : F. F O CHs
X 4 TF Yo
NH
QN N e Os À F HN—$=0 F CHs h
[0552] Esquema de síntese: Os OQ Eno é F. F o F F CH; oo bz O" A O HF L o RhosPAGIKPO: HF À o 7 dioxangH,O, 90 *C, 18 h Md monte JA HA
EV TOS F Hi—$=o F en, HN—$=o Y Q F 5 Exemplo 144 h Exemplo 145 b
[0553] A uma solução agitada de N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-3-(ciclo- propanossulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-7-(2-(N-metil- metilsulfonamido)fenil)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro- 1H-ciclopropa[3 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida ("Exemplo 144", 40 mg; 0,038 mmol) em 1,4-Dioxano (2 mL) e água (0,400 mL) a 26ºC sob atmosfera de N. foi adicionado fosfato de potássio tribásico (23,93 mg; 0,113 mmol). A mistura foi desgaseificada através de borbu- lhamento com N2 por 10 min, depois à mistura foi adicionado 2,4,6-tri- metil-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinano (189 mg; 0,752 mmol) seguido por RuPhos-Pd-G3 (3,14 mg; 3,76 umol). A mistura foi agitada por 16 ha 75ºC. O progresso da reação foi monitorado por TLC (SiO>2, 50% EtOAc/Pet, Rf = 0,4). Depois da finalização da reação, a mistura de re- ação foi diluída com acetato de etila (40 mL) e foi filtrada através de uma almofada de Celite. A almofada de celite foi extraída com acetato de etila (5 X 20 mL). O filtrado combinado foi seco sobre Na2SO. anidro, filtrado, e concentrado sob pressão reduzida para render o produto bruto. Este material foi purificado por Prep-HPLC usando as seguintes condições: Fase móvel A = bicarbonato de amônio 10mMM (aq); Fase móvel B = acetonitrila; Coluna = X-Select CSH C168 (150 x 19mm, 54); Taxa de vazão = 19 mL/min.; Gradiente (Tempo (minutos)/ % de B) = 0/50, 2/50, 10/60; Solução de amostra (dissolvida em) = água:acetoni- trila:THF; Temperatura = ambiente. As frações contendo o produto puro foram classificadas, congeladas, e depois liofiizadas para render N- ((S)-1-((3P)-3-(3-(ciclopropanossulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-4-metil- 1H-indazol-7-il)-7-(2-(N-metilmetilsulfonamido)fenil)-4-0x0-3,4-diidro- quinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)- 5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pira- zol-1-il)acetamida como um sólido esbranquiçado. *H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 = 9,96 - 9,86 (m; 1H); 9,30 - 9,24 (m; 1H); 8,29 - 8,21 (m; 1H); 7,83 - 7,77 (m; 1H); 7,76 - 7,62 (m; 3H); 7,59 - 7,44 (m; 3H); 7,23 - 7,14 (m; 1H); 7,06 - 6,88 (m; 2H); 6,55 - 6,45 (m; 2H); 6,27 - 5,92 (m; 1H); 4,77 - 4,60 (m; 2H); 4,44 - 4,38 (m; 1H); 4,30 - 4,19 (m; 1H); 3,98 - 3,88 (m; 1H); 3,45 - 3,37 (m; 1H); 3,21 - 3,08 (m; 3H); 3,04 - 2,82 (m; 5H); 2,80 - 2,58 (m; 3H); 2,45 - 2,29 (m; 2H); 1,40 - 1,32 (m; 1H); 1,08 - 0,89 (m; 4H); 0,84 - 0,76 (m; 1H). Método LCMS A: tempo de retenção = 6,24 min; íon observado = 1044,10 (M+H).
[0554] Preparação de 1-bromo-3-(terc-butilsulfonil)benzeno:
Q Sr Br
[0555] A uma solução agitada de (3-bromofenil)(terc-butil)sulfano (10 g; 24,47 mmol) em DCM (100 mL) a 0ºC sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado em porções mCPBA (20 g, 116 mmol). A mistura de rea- ção foi deixada aquecer até 28ºC e depois foi agitada por 24 h. O pro- gresso da reação foi monitorado por TLC (SiO>2, 20% EtOAc/Pet., Rf =
0,3; UV-ativo). Na finalização, a mistura de reação foi diluída com água (100 mL) e extraída com DCM (3 x 300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com tiossulfato de sódio saturado (2 x 200 mL), NaHCO; saturado (2 x 200 mL), seguido por salmoura (500 mL) e depois foram secas sobre Na2SO;. anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar o composto bruto como sólido esbranqui- çado. Este material foi purificado por cromatografia em sílica gel eluído com 0-5% EtOAc/Pet. As frações contendo o produto foram coletadas e concentradas sob pressão reduzida para render 1-bromo-3-(terc-bu- tilsulfonil)benzeno (5 g, 15%) como um sólido esbranquiçado. *H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô = 8,02-7,99 (m; 1H); 7,93-7,91 (m; 1H); 7,86- 7,83 (m; 1H); 7,64 (t; J = 8,1 Hz; 1H); 1,25 (s; 9H).
[0556] Preparação de 2-(3-(terc-butilsulfonil)fenil)-4,4,5,5-tetrame- til-1,3,2-dioxaborolano: ? al
[0557] A uma solução agitada de 1-bromo-3-(terc-butilsulfonil)ben- zeno (500 mg; 1,752 mmol) e bis(pinacol)diborano (667 mg; 2,63 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado acetato de potássio (860 mg; 8,76 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada sob borbulhamento com nitrogê- nio por 10 min, depois à mistura de reação foi adicionado aduto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (229 mg; 0,280 mmol). A mistura foi agitada em 80ºC por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC (SiO,, 30% EtOAc/Pet., Rf = 0,5; UV-ativo). Na finalização, a mistura de reação foi filtrada através de uma pequena almofada de Celite. A almofada de celite foi extraída com EtOAc (2 x 10 mL). O filtrado combinado foi la- vado com água (20 mL), salmoura (10 mL), seco sobre Na2SO; anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para render 2-(3-(terc-bu- tilsulfonil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (250 mg, 16%)
como um líquido marrom. Este material foi usado diretamente na pró- xima etapa sem purificação adicional.
[0558] Preparação do exemplo 146: N-((S)-1-(7-(3-(terc-butilsulfo- nil)fenil)-(3P)-3-(4-cloro-3-(ciclopropanossulfonamido)-1-(2,2-difluoro- etil)- 1H-indazol-7-11)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro- 1H-ciclopropa[3 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida Ç” 1 A o, FA à **
[0559] A uma solução de N-((S)-1-((3P)-7-bromo-3-(4-cloro-3-(ci- clopropanossulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-i1)-4-0x0-3,4- diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluoro- metil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2- c]pirazol-1-il)acetamida (50 mg; 0,051 mmol) em THF (5 mL) e água (0,5 mL) em 27ºC desgaseificada através de borbulhamento com gás nitro- gênio por 10 min foram adicionados 2-(3-(terc-butilsulfonil)fenil)-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (65,7 mg; 0,077 mmol) e fosfato de po- tássio dibásico (44,4 mg; 0,255 mmol). À mistura de reação foi adicio- nado dicloro[9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno]paládio(ll) (2,93 mg; 3,06 umol) e a mistura foi então agitada em 70ºC por 3 h. O pro- gresso da reação foi monitorado por TLC (SiO2, 50% EtOAc/Pet., Rf = 0,3; UV-ativo). Na finalização, a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite. A almofada de celite foi extraída com EtOAc (30 mL). O filtrado combinado foi seca sobre Na2SOa. anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para render o produto bruto como um sólido marrom que foi purificado por Prep-HPLC usando as seguin- tes condições: Fase móvel A = bicarbonato de amônio 10mM (aq); Fase móvel B = acetonitrila; Coluna = Kromosil-fenil C18 (150 x 25mm, 109); Taxa de vazão = 25 mL/min.; Gradiente (Tempo (minutos)/ % de B) = 0/60, 15/60, 15.1/98, 18/98, 18.1/60, 20/60; Solução de amostra (dissol- vida em) = água:acetonitrila:THF; Temperatura = ambiente. As frações contendo o produto foram coletadas, congeladas e liofilizadas para ren- der N-((S)-1-(7-(3-(terc-butilsulfonil )fenil)-(3P)-3-(4-cloro-3-(ciclopropa- nossulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-i1)-4-0x0-3,4-diidro- quinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)- 5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pira- zol-1-il)acetamida as an sólido esbranquiçado. "H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô = 9,97 (br s; 1H); 1,419 (d; J = 7,2 Hz; 1H); 8,34-8,29 (m; 2H); 8,18 (br s; 1H); 8,07-8,02 (m; 2H); 7,99-7,95 (m; 1H); 7,92-7,88 (m; 1H); 7,74 (br s; 1H); 7,49 (br s; 1H); 7,06-6,76 (m; 2H); 6,61 (d; J = 6,6 Hz; 2H); 6,11 (t; J = 54,8 Hz; 1H); 4,74 (d; J = 16,6 Hz; 1H); 4,62 (d; J= 16,5 Hz; 1H); 4,46-4,40 (m; 1H); 4,26-4,19 (m; 1H); 3,94-3,88 (m; 1H); 3,41-3,35 (m; 1H); 3,03-2,97 (m; 1H); 2,99-2,83 (m; 1H); 2,46-2,41 (m; 2H); 1,34 (s; 10H); 1,24 (br s; 1H); 0,97-0,82 (m; 4H). Método LCMS B: tempo de retenção = 2,83 min; íon observado = 1077,3 (M+H).
[0560] Preparação de N-metil-N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa- borolan-2-il)fenil)metanossulfonamida:
TV
[0561] A uma solução agitada de N-(4-bromofenil)-N-metilmetanos- sulfonamida (1,5 g; 5,45 mmol), em 1,4-Dioxano (5 mL) foram adiciona- dos bis(pinacol)diborano (2,077 g; 8,18 mmol), e acetato de potássio (0,535 g; 5,45 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada através de borbulhamento de nitrogênio por 10 min. À mistura de reação foi adicio- nado aduto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,712 g; 0,872 mmol) e a mistura foi então agitada a 90ºC por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC (SiO>2, 30% EtOAc/Pet., Rf = 0,5; UV-ativo). Na finalização, a mistura de reação foi filtrada através de uma pequena almofada de Ce- lite. A almofada de celite foi extraída com EtOAc (2 x 10 mL). O filtrado combinado foi lavado com água (20 mL), salmoura (10 mL), seco sobre Na2SO. anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para render o composto bruto como líquido marrom. Este material foi purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com 0-10% EtOAc/Pet. As frações contendo o produto foram classificadas e concentradas sob pressão re- duzida para render N-metil-N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-i)fenil)metanossulfonamida (200 mg, 9% de rendimento) como um só- lido esbranquiçado. *H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô = 7,69 (d; J = 8,8 Hz; 2H); 7,42 (d; J = 8,9 Hz; 2H); 3,23 (s; 3H); 2,92 (s; 3H); 1,31 (s; 12H).
[0562] Preparação de N-metil-N-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa- borolan-2-il)fenil)metanossulfonamida: o > Fer
[0563] A uma solução agitada de N-(3-bromofenil)-N-metilmetanos- sulfonamida (1 g; 3,45 mmol) em 1,4-Dioxano (10 mL) foram adiciona- dos bis(pinacol)diborano (1,315 g; 5,18 mmol) e acetato de potássio (0,678 g; 6,91 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada através de borbulhamento com gás nitrogênio por 10 min. À mistura de reação foi adicionado aduto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,423 g; 0,518 mmol) e a mis- tura foi então agitada a 90ºC por 16 h. O progresso da reação foi moni- torado por TLC (SiO>2, 30% EtOAc/Pet., Rf = 0,5; UV-ativo). Na finaliza- ção, a mistura de reação foi filtrada através de uma pequena almofada de Celite. A almofada de celite foi extraída com EtOAc (2 x 100 mL). O filtrado combinado foi lavado com água (20 mL), salmoura (30 mL), seco sobre Na2SO. anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para render o composto bruto como um líquido marrom. Este material foi pu- rificado por cromatografia em sílica gel eluindo com 0-10% EtOAc/Pet. As frações contendo o produto foram coletadas e concentradas sob pressão reduzida para render N-metil-N-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)metanossulfonamida (250 mg, 13% de rendi- mento) como um sólido marrom. *H-RMN (400 MHz, CDCI3) ô = 7,76- 7,69 (m; 2H); 7,54-7,48 (m; 1H); 7,40-7,37 (m; 1H); 3,35 (s; 3H); 2,83 (s; 3H); 1,35 (s; 12H).
[0564] Preparação do exemplo 147: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-3-(ci- clopropanossulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-7-(4-(N- metilmetilsulfonamido)fenil)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-diflu- orofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrai- dro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
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[0565] A uma solução agitada de N-((S)-1-((3P)-7-bromo-3-(4-cloro- 3-(ciclopropanossulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-i1)-4-0x0- 3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(difluo- rometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3, 4]ciclopenta [1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (50 mg; 0,051 mmol) em THF (4 mL) e água (0,5 mL) a 27ºC e desgaseificada através de borbulhamento com gás nitrogênio por 10 min foram adicionados N-metil-N-(4-(4,4,5,5-tetrame- til-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanossulfonamida (28,38 mg; 0,077 mmol) e fosfato de potássio tribásico (108 mg; 0,510 mmol). À mistura de reação foi adicionado dicloro[9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xan- teno]lpaládio(ll) (2,93 mg; 3,06 umol) e a mistura foi então agitada a 70ºC por 3 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC (SiO>2, 50% EtOAc/Pet., Rf = 0,3; UV-ativo). Na finalização, a mistura de reação foi filtrada através de uma pequena almofada de celite. A almofada de celite foi extraída com EtOAc (30 mL). O filtrado combinado foi seca sobre Na2SO:. anidro, filtrado, e concentrado sob pressão reduzida para dar o composto bruto como um sólido marrom que foi purificado por prep- HPLC usando as seguintes condições: Fase móvel A = bicarbonato de amônio 10mM (aq); Fase móvel B = acetonitrila; Coluna = YMC Triart C'18 (150 x 25mm, 1017); Taxa de vazão = 25 mL/min.; Gradiente (Tempo (minutos)/ % de B) = 0/50, 2/50, 10/70; Solução de amostra (dissolvida em) = água:acetonitrila: THF; Temperatura = ambiente. As frações con- tendo o produto foram classificadas e concentradas sob pressão reduzida. A solução restante (aq) foi congelada e depois liofiizada para render N- ((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-3-(ciclopropanossulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)- 1H-indazol-7-il)-7-(4-(N-metilmetilsulfonamido)fenil)-4-0x0-3,4-diidroqui- nazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-di- fluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1- i)acetamida como um sólido esbranquiçado. *H-RMN (400 MHz, DMSO- ds) ô = 10,1-9,95 (br s; 1H); 9,18 (d; J = 7,2 Hz; 1H); 8,28 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 8,04-7,99 (m; 2H); 7,92 (d; J = 8,8 Hz; 2H); 7,70 (br s; 1H); 7,61 (d; J = 8,6 Hz; 1H); 7,46-7,36 (m; 2H); 7,06-6,76 (m; 2H); 6,61 (d, J=7,1 Hz; 2H); 6,10 (t; J = 55,7 Hz; 1H); 4,72 (d; J = 16,6 Hz; 1H); 4,60 (d; J = 16,6 Hz; 1H); 4,48-4,42 (m; 1H); 4,20 (br s; 1H); 3,91 (br s; 1H); 3,38 (d; J= 12,1 Hz; 1H); 3,33 (s; 3H); 3,03 (s; 3H); 3,01-2,96 (m; 1H); 2,87-2,81 (m; 1H); 2,47-2,40 (m; 2H); 1,36-1,30 (m; 1H); 0,93 (br s; 5H). Método LCMS A: tempo de retenção = 6,51 min; íon observado = 1064,1 (M+H).
[0566] Preparação do exemplo 148: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-3-(ci- clopropanossulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-7-(3-(N-
metilmetilsulfonamido)fenil)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-diflu- orofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrai- dro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida Cr
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[0567] A uma solução agitada de N-((S)-1-((3P)-7-bromo-3-(4-cloro- 3-(ciclopropanossulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-i1)-4-0x0- 3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(difluo- rometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclo- penta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (50 mg; 0,051 mmol) em THF (4 mL) e água (0,5 mL) a 27ºC e desgaseificada com borbulhamento com gás nitrogênio por 10 min foram adicionados N-metil-N-(3-(4,4,5,5-tetrame- til-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanossulfonamida (42,6 mg; 0,077 mmol) e fosfato de potássio tribásico (108 mg; 0,510 mmol). À mistura de reação foi adicionado dicloro[9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xan- teno]lpaládio(ll) (2,93 mg; 3,06 umol) e a mistura de reação foi então agitada a 70ºC por 3 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC (SiO>2, 50% EtOAc/Pet., Rf = 0,3; UV-ativo). Na finalização, a mistura de reação foi filtrada através de uma pequena almofada de Celite. A almo- fada de celite foi extraída com EtOAc (30 mL). O filtrado combinado foi seca sobre Na2SO;. anidro, filtrado, e concentrado sob pressão reduzida para render o composto bruto as um sólido marrom que foi purificado por prep-HPLC usando as seguintes condições: Fase móvel A = bicar- bonato de amônio 10mM (aq); Fase móvel B = acetonitrila; Coluna = YMC Triart Cg (150 x 25mm, 104); Taxa de vazão = 25 mL/min.; Gradi- ente (Tempo (minutos)/ % de B) = 0/60, 15/60, 15.1/98, 18/98, 18.1/60,
20/60; Solução de amostra (dissolvida em) = água:acetonitrila:THF; Temperatura = ambiente. As frações contendo o produto foram classifi- cadas, congeladas, e depois liofilizadas para render N-((S)-1-((3P)-3-(4- cloro-3-(ciclopropanossulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)- 7-(3-(N-metilmetilsulfonamido)fenil)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2- (3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro- 3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)ace- tamida e um sólido esbranquiçado. *HRMN (400 MHz, MeOH-ds) ô = 8,35 (d; J = 8,3 Hz; 1H); 8,11 (d, J = 1,8 Hz; 1H); 7,95 (dd; JU = 8,3; 1,8 Hz; 1H); 7,89 (t; J= 1,6 Hz; 1H); 7,79-7,76 (m; 1H); 7,64-7,56 (m; 2H); 7,38- 7,35 (m; 1H); 7,24 (d; J = 7,9 Hz; 1H); 6,81-6,52 (m; 4H); 6,18-5,86 (m; 1H); 4,76-4,71 (m; 1H); 4,69-4,56 (m; 2H); 4,42-4,31 (m; 1H); 3,97-3,87 (m; 1H); 3,42 (s; 3H); 3,41-3,37 (m; 1H); 3,05 (dd; J = 14,0; 9,2 Hz; 1H); 2,95 (s; 3H); 2,89 (tt; J = 8,1; 4,9 Hz; 1H); 2,45-2,37 (m; 2H); 1,37-1,28 (m; 1H); 1,13-1,03 (m; 2H); 1,01-0,89 (m; 3H). Método LCMS D: tempo de retenção = 5,28 min; íon observado = 1064,09 (M+H).
[0568] Preparação de ácido 2-amino-4-(4-(trifluorometil)pirimidin-2- il)benzoico: ' F F F à PdCI2(dppl) go É N2N bis(pinacol)diborano a KOAc dioxano acoplamento Suzuki ON Etapa 1 ON Q Etapa 2 ON
4.00" “o H.co"“o H,co/Po
F DF
RÃ NA NZN NaoH NS Fe/NHACI THF, MeOH/H;O Etapa 3 Han Etapa 4 HaN HscO o Ho o
[0569] Etapa 1: Preparação de metil 2-nitro-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato
[0570] A uma solução agitada de metil 4-bromo-2-nitrobenzoato
(600 g, 2307 mmol) em 1,4-dioxano (6000 mL) a 26ºC sob atmosfera de N> foram adicionados bis(pinacol)diborano (615 g, 2423 mmol) e acetato de potássio (679 g, 6922 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada através de borbulhamento com gás N, através da mistura por 10 min.
À mistura de reação foi adicionado PdCl2(dppf) (84 9, 115 mmol) e a mis- tura foi então agitada a 80ºC por 3 h.
O progresso da reação foi monito- rado por TLC (SiO>2, 20% EtOAc/Pet, Rf = 0,4). Na finalização, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo resultante foi dissolvido em EtOAc (6000 mL) e depois diluído com água (2400 mL). A mistura foi misturada e depois filtrada através de uma almofada de Celite para remover sólidos.
A almofada de celite foi extraída com EtOAc (2400 mL). O filtrado combinado foi dividido e a camada orgânica foi isolada, seca sobre Na2SO;. anidro, filtrada, e concentrada sob pres- são reduzida para render o produto bruto.
Este material foi triturado com dietil éter como a seguir: primeiro, o material foi triturado com Et2O (2400 mL) e o sólido esbranquiçado resultante foi coletado através de filtração, lavado com Et2O (2 x 900 mL), e reservado (480 g isolado). O filtrado combinado foi concentrado sob um fluxo de gás N> até metade do vo- lume original, mediante o qual a solução resfriada até abaixo da tempe- ratura ambiente e um sólido esbranquiçado se precipitou.
O precipitado foi coletado através de filtração, lavado com Et2O (2 x 600 mL), e reser- vado (90 g isolado). O filtrado combinado foi concentrado sob um fluxo de gás N, até metade do volume original, mediante o qual a solução resfriada até abaixo da temperatura ambiente e um sólido esbranqui- çado se precipitou.
O precipitado foi coletado através de filtração, lavado com Et2O (2 x 600 mL), e este material (30 g isolado) foi combinado com os sólidos anteriormente isolados para render o produto metil 2-nitro-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)enzoato como um sólido esbranquiçado, 600g (83% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO- ds) ô = 8,20-8,14 (m; 1H); 8,10-8,05 (m; 1H); 7,87 (d; J=7,5 Hz; 1H);
3,86 (s; 3H); 1,33 (s; 12H). GOCMS Pureza = 97,5%.
[0571] Etapa 2: Preparação de metil 2-nitro-4-(4-(trifluorometil)piri- midin-2-il)benzoato
[0572] A uma solução de metil 2-nitro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzoato (600 g, 1954 mmol) e 2-cloro-4-(trifluorome- til)pirimidina (357 mL, 2931 mmol) em tetraidrofurano (THF) (5214 mL) a 26ºC sob atmosfera de N, foi adicionada lentamente uma solução de fosfato de potássio tribásico (1244 g, 5861 mmol) em água (1307 mL). A mistura de reação foi desgaseificada através de borbulhamento com gás N> através da mistura por 10 min. À mistura foi adicionado di- cloro[9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno]paládio(ll) (73,8 g; 98 mmol), depois a mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio a 60ºC por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC (SiO>2, 20% EtOAc/Pet, Rf = 0,3). Na finalização, a mistura de reação foi concen- trada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi diluído com acetato de etila (5000 mL) e depois lavado com água (2 x 2000 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO;. anidro, filtrada, e concentrada até a se- cagem. O resíduo foi misturado com dietil éter (634 mL) e os sólidos foram coletados através de filtração, lavados com Et2O (634 mL), e de- pois secos sob vácuo para render um sólido esbranquiçado (420 g iso- lado) que foi reservado. O filtrado combinado (de cor vermelha) foi con- centrado sob um fluxo de gás N, até a metade do volume original medi- ante o qual um sólido esbranquiçado se precipitou. Os sólidos foram coletados através de filtração, foram lavados com dietil éter (2 x 634 mL), e o material isolado (80 g) foi combinado com os sólidos anterior- mente isolados. O material misturado foi seco sob vácuo para render metil 2-nitro-4-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)benzoato como um sólido esbranquiçado, 500 g (75% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO- ds) ô = 9,39 (d; J = 5,0 Hz; 1H); 8,91 (d; J = 1,4 Hz; 1H); 8,82-8,78 (m; 1H); 8,14 (d; J = 5,1 Hz; 1H); 8,08 (d; J = 8,1 Hz; 1H); 3,91 (s; 3H).
Pureza LCMS= 95,71%.
[0573] Etapa 3: Preparação de metil 2-amino-4-(4-(trifluorometil)pi- rimidin-2-il)benzoato
[0574] A uma solução de metil 2-nitro-4-(4-(trifluorometil) pirimidin- 2-il) benzoato (500 g, 1528 mmol) em etanol (6945 mL) e água (695 mL) a 26ºC foi adicionado pó de Fe (853 g; 15,3 mol) e NHCI (817 g; 15,3 mol). A mistura de reação foi agitada a 70ºC por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC (SiO>2, 20% EtOAc/Pet Rf: 0.4). Na finali- zação, a mistura de reação foi filtrada enquanto quente através de uma almofada de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi diluído com água (2500 mL) e depois extraído com EtOAc (2 x 5000 mL). Os combinados orgânicos foram lavados com so- lução de salmoura (3000 mL) e depois secos sobre Na2SO. anidro, fil- trados, e concentrados sob pressão reduzida para render metil 2-amino- 4-(4-(trifluorometil )pirimidin-2-il)Denzoato como um sólido amarelo, 330 g (69% de rendimento). *H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô = 9,30-9,28 (m; 1H); 8,00 (d; J = 5,0 Hz; 1H); 7,93 (d; J = 1,5 Hz; 1H); 7,88 (d; J = 8,5 Hz; 1H); 7,55 (dd; J = 1,7; 8,5 Hz; 1H); 6,93 (s; 2H); 3,84 (s; 3H). Pureza LCMS= 95,51%.
[0575] Etapa 4: Preparação de ácido 2-amino-4-(4-(trifluorometil)pi- rimidin-2-il)benzoico
[0576] A uma solução de metil 2-amino-4-(4-(trifluorometil )pirimidin- 2-il)benzoato (320 g, 1077 mmol) em metanol (1600 mL) e THF (1600 mL) a 20ºC foi adicionado em gotas hidróxido de sódio aq. 5M (646 mL, 3230 mmol). A mistura de reação foi agitada em 60ºC por 16 h. O pro- gresso da reação foi monitorado por TLC (SiO2, 80% EtOAc/Pet. Rf:
0.3). Na finalização, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover os orgânicos voláteis e o resíduo resultante foi então acidificado até pH-4 com a adição de HCL aq. IN. Os sólidos foram coletados através de filtração e foram lavados com água (5000 mL). Os sólidos foram secos sob vácuo e depois adicionalmente secos em um forno a 50ºC por 24 h para render ácido 2-amino-4-(4-(trifluoro- metil)pirimidin-2-il)benzoico como um sólido amarelo, 288 g (91% de rendimento). *H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô = 9,31-9,26 (m; 1H); 7,99 (d; J = 5,0 Hz; 1H); 7,90-7,85 (m; 2H); 7,53 (dd; J = 1,7; 8,4 Hz; 1H). Pureza LCMS= 96,71%.
[0577] Preparação alternativa do exemplo 3: N-((S)-1-((3P)-3-(4- cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-0x0-7-(4- (triluorometil)pirimidin-2-il)-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5- difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5- tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. ns "A No
A F É : . Nº Po 4X Os o FA, & mão Es Esquema de síntese: No O As No NON '! '! NON T;P, Pyr, CH;CN São deioe Ns Yo no/So &” cen. eso É Rr RA SS ' 1» TFATO XX meneocnor — MA não amo Go ER E seo ç Lo, FA à não Fo ts
[0578] Etapa 1: Preparação de terc-butil (S)-(1-(3-(4-cloro-3-(N-(4- metoxibenzil)]metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-i1)-4-0x0-7-(4-(tri- fluorometil)pirimidin-2-il)-3,4-diidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)carbamato
[0579] A uma solução agitada de ácido (S)-2-((terc-butoxicarbo- nil)amino)-3-(3,5-difluorofenil) propanoico (76 g, 253 mmol) e ácido 2- amino-4-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)benzoico (79 g, 279 mmol) em acetonitrila (2560 mL) foi adicionada piridina (49,2 mL; 608 mmol) e a mistura foi então resfriada até -5ºC e agitada nesta temperatura por 10 min. À mistura em -5ºC foi lentamente adicionado T3P (50% em EtOAc, 754 mL, 1266 mmol). A mistura de reação foi agitada a -5ºC por 2 h, depois à mistura foi adicionada N-(7-amino-4-cloro-1-metil-1H-indazol- 3-il)- N-(4-metoxibenzil)metanossulfonamida (100 g, 253 mmol) em uma porção. A mistura foi lentamente aquecida até 25ºC e foi agitada por 18 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC (SiO>2, 40% EtOAc/Pet. Rf = 0,2). Na finalização, a mistura de reação foi concentrada sob pres- são reduzida para remover acetonitrila e piridina. O resíduo resultante foi diluído em EtOAc (2500 mL) e foi lavado com hidróxido de sódio aq. 2M (-4000 mL) seguido por salmoura (4000 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na72SO:, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para render o produto bruto. Este material foi purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com 30-40% EtOAc/Pet. éter. As frações contendo o produto desejado foram coletadas e concentradas sob pressão reduzida para render terc-butil (S)-(1-(3-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibenzil)metilsulfo- namido)-1-metil-1H-indazol-7-i1)-4-0x0-7-(4-(trifluorometil )pirimidin-2-il)- 3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil) carbamato (215 g, 87% de rendimento, um sólido amarelo) como uma mistura de atropisômeros homoquirais (diastereômeros). Pureza LCMS= 94,91%.
[0580] Etapa 2: Preparação de (S)-N-((6P)-7-(2-(1-amino-2-(3,5-di- fluorofenil)etil)-4-0x0-7-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)quinazolin-3(4H)-
il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)|netanossulfonamida
[0581] A uma solução agitada de terc-butil (S)-(1-(3-(4-cloro-3-(N- (4-metoxibenzil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-4-0x0-7-(4- (triluorometil)pirimidin-2-il)-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)carbamato (425 g, 459 mmol) em TFA (1415 ml; 18,4 mol) a 27ºC foi adicionado lentamente ácido tríflico (122 ml, 1378 mmol). A solução foi agitada sob atmosfera de nitrogênio por 2 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC (SiO>2, 50% EtOAc/Pet. Rf = 0,2). Na finalização, os voláteis foram removidos sob um fluxo suave de gás nitrogênio. O resíduo resultante foi dissolvido em EtOAc (3000 mL). A solução orgâ- nica foi lavado com hidróxido de sódio 2M (4000 mL, suficiente para alcançar pH em fase aquosa >7), seguido por salmoura (4000 mL). À camada orgânica foi seca sobre Na2SO:, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para render (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)-4-0x0-7-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)quinazolin-3(4H)-i1)-4- cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanossulfonamida bruta (425 g, 97% de rendimento, um sólido amarelo) como uma mistura de atropisômeros homoquirais (diastereômeros). O procedimento acima foi repetido e o produto a partir de ambos os exemplos foi combinado (825 g total), mis- turado e depois purificado por cromatografia em coluna de sílica gel elu- indo com 5-10% MeOH em DCM. As frações contendo o produto dese- jado foram classificadas e depois concentradas sob pressão reduzida para render um sólido amarelo, 580 g, uma mistura de atropisômeros (diastereômeros). Uma porção deste material (490 g) foi misturada com metanol (5000 mL, 10V) e depois filtrada para remover os sólidos que foram reservados. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para render 255 g do produto, uma razão —-85:15 de atropisômeros favore- cendo o atropisômero desejado. Este material foi dissolvido em meta- nol:acetonitrila (10:90, app. 1,5 L). A solução resultante foi submetida à cromatografia prep-SFC usando o método a seguir: Coluna = (RR)
Welk-01, 30 x 250 mm, 5u; Eluente = CO2:metanol (1:1); Taxa de vazão = 100,0 g/min.; Contrapressão= 100,0 bar; Detecção = 254 nm (UV); tempo de acúmulo = 14,0 min.; carga por injeção = 1000 mg. Os dois picos foram coletados separadamente e o pico principal (segundo a eluir) foi concentrado sob pressão reduzida para render (S)-N-((6P)-7- (2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-4-0x0-7-(4-(trifluorometil)pirimidin- 2-il)quinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il )|netanossulfona- mida como um sólido amarelo, 199 g. Este material foi contaminado com 0,5% do outro atropisômero (primeiro pico a eluir); deste modo, uma porção do material (173 g) foi submetida a uma segunda rodada de pu- rificação prep-SFC seguindo o método descrito acima. As frações que correspondem ao pico principal foram classificadas e concentradas sob pressão reduzida para obter (S)-N-((6P)-7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)-4-0x0-7-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)quinazolin-3(4H)-i1)-4- cloro-1-metil-1H-indazol-3-il) metanossulfonamida como um sólido ama- relo, 160 g. O material é um estereoisômero único. *H-RMN (300 MHz, DMSO-ds) ô = 9,42 (d; J = 5,1 Hz; 1H); 8,81 (d; J = 1,5 Hz; 1H); 8,59 (dd; J = 8,9; 2,9 Hz; 1H); 8,39 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 8,13 (d, J = 5,1 Hz; 1H); 7,40-7,34 (m; 2H); 7,01 (tt; J = 9,5; 2,2 Hz; 1H); 6,81-6,72 (m; 2H); 3,71 (s; 3H); 3,62-3,57 (m; 1H); 3,38-3,34 (m; 1H); 3,23 (s; 3H); 2,92- 2,85 (m; 1H). Pureza LCMS= 95,86%.
[0582] Etapa 3: Preparação de N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3- (metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-0x0-7-(4-(trifluorometil)pirimidin-2- i1)-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3- (difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H- ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
[0583] A uma solução agitada de(S)-N-((6P)-7-(2-(1-amino-2-(3,5- difluorofenil)etil)-4-0x0-7-(4-(trifluorometil )pirimidin-2-il )quinazolin- 3(4H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)|netanossulfonamida (40 g; 56,7 mmol) em DMF (280 mL) a 27ºC sob atmosfera de N foi adicionado ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H- ciclopropa [3 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il) acético (17,99 g; 68,1 mmol), seguido pela adição de EDC.HCI (13,05 g; 68,1 mmol), hidrato de HOBt (10,43 g; 68,1 mmol) e N-metilmorfolina (24,95 mL; 227 mmol). A reação foi agitada por 16 h a 27ºC.
O progresso da reação foi monitorado por TLC (SiO>2, 50% EtOAc/Pet.
Rf = 0,5). Na finalização, a mistura de rea- ção foi diluída com água gelada (2000 mL) e o sólido precipitado foi isolado através de filtração, lavado com água gelada (2000 mL), e seco sob pressão reduzida para render N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3- (metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-0x0-7-(4-(trifluorometil)pirimidin-2- i1)-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil) etil)-2-((3bS,4aR)-3-(di- fluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclo- penta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida bruta como um sólido esbranquiçado, 60 g (98% de rendimento.). Pureza LCMS= 88,31%. O procedimento acima foi repetido três vezes adicionais para produzir no total 233 g de produto bruto.
Este material bruto foi purificado em duas porções iguais através de cromatografia em sílica gel eluindo com 40% EtOAC em Pet. éter.
O produto purificado assim obtido foi combinado e aquecido em isopropanol (1650 mL) a 95ºC por 2 h e depois lentamente resfriado até 27ºC por 16 h para promoter cristalização.
Os sólidos resultantes foram coletados através de filtração, lavados com isopropanol (1200 mL), e depois secos sob vácuo.
Traços do resíduo de isopropanol foram remo- vidos ao triturar o composto usando um almofariz e pilão e depois man- tendo os sólidos finos em um forno a 52ºC por 1-2h; este processo de trituração e aquecimento foi repetido 4 vezes adicionados até que o iso- propanol residual fosse completamente removido para render N-((S)-1- ((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-i1)-4-0x0-7- (4-(trifluorometil )pirimidin-2-il)-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5- difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5- tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida como um sólido esbranquiçado, 132,2 g (80% de rendimento). *H RMN (ace- tona-d6) 5: 9,40 (d; J=4,8 Hz; 1H); 8,88 (d; J=1,5 Hz; 1H); 8,69 (dd; J=8,3; 1,5 Hz; 1H); 8,58 (br s; 1H); 8,41 (d; J=8,3 Hz; 1H); 8,14 (br d; J=8,6 Hz; 1H); 8,02 (d; J=5,1 Hz; 1H); 7,52 (d; J=7,7 Hz; 1H); 7,38 (d; J=7,7 Hz; 1H); 6,86 (tt; J=9,3; 2,2 Hz; 1H); 6,73 (br d; J=6,3 Hz; 2H); 6,77 (br t; J=54,7 Hz; 1H); 4,93 (td; J=8,9; 4,8 Hz; 1H); 4,65-4,77 (m; 2H); 3,69 (s; 3H); 3,56 (dd; J=14,3; 4,5 Hz; 1H); 3,27 (s; 3H); 3,15 (dd; J=14,0; 9,2 Hz; 1H); 2,41-2,53 (m; 2H); 1,37-1,43 (m; 1H); 0,95-1,00 (m; 1H). Método LCMS A: tempo de retenção = 6,59 min; íon observado = 951,0 (M+H), pureza = 99,78%.
[0584] Preparação de ácido 2-amino-4-(4-(difluorometil)pirimidin-2- il)benzoico:
F Cê N2N Ne HO" “O Esquema de síntese:
F F Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 O — “o O O OS » 07 “ocH; 07 “ocH, 09 “ocH; 07 “oH
[0585] Etapa 1: Preparação de metil 2-amino-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato
[0586] Uma mistura de metil 2-amino-4-bromobenzoato (10 g; 43,5 mmol), 4,4,4' 4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (11,04 g; 43,5 mmol), PdCl2(dppf) (1,590 g; 2,173 mmol), e acetato de potássio (12,80 g; 130 mmol) em 1,4-dioxano (100 mL) sob argônio foi aquecida em 97ºC por 2h. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente e de- pois foi diluída com DCM. A camada orgânica foi lavada com água, se- guido por salmoura, seca sobre MgSO:, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para render o produto bruto. O produto bruto foi puri- ficado através de cromatografia em sílica gel (330 g coluna, 5-30% EtOAc:Hex) para render o produto metil 2-amino-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato (9,2 g; 76 %) como um sólido amarelo. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 ppm 7,86 (d; J=8,05 Hz; 1 H); 7,14 (s; 1 H); 7,06 (dd; J=7,90; 1,04 Hz; 1 H); 5,67 (br s; 2 H); 3,89 (s; 3 H); 1,37 (s; 12H).
[0587] Etapa 2: Preparação de metil 2-amino-4-(4-(difluorometil)pi- rimidin-2-il)benzoato
[0588] Em um frasco de fundo redondo foram combinados metil 2- amino-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato (14,8 9; 53,4 mmol), 2-cloro-4-(difluorometil)pirimidina (8,79 g; 53,4 mmol), PdCl2(xantfos) (2,019 g; 2,67 mmol) e carbonato de potássio (22,14 g; 160 mmol). O frasco foi vedado com um septo de borracha e ao frasco foram adicionados 1,4-dioxano (200 mL) e água (50,0 mL). O frasco foi então retroalimentado com argônio (vácuo depois retroalimentado com argônio 3 vezes). A mistura foi agitada em 60ºC por 3,5 h. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente e os orgânicos voláteis foram remo- vidos sob pressão reduzida para render uma mistura aquosa. A pasta fluida foi tomada em EtOAc (300 mL) e depois foi adicionalmente diluída com água (400 mL). A mistura foi misturada e depois filtrada através de uma almofada de celite para remover material insolúvel. A camada or- gânica foi então separada e lavada com salmoura, seca sobre MgSO:., filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi tomado em uma quantidade mínima de EtOAc (100 mL) e depois foi misturada com Celite e concentrada sob pressão reduzida para render um pó de fluxo livre. Este pó foi separado em três porções iguais e cada porção foi sub- metida à cromatografia em fase reversa (coluna 415g RediSep Gold C18) eluindo com (95:5 água:MeCN + 0,1% de ácido fórmico):(95:5 MeCN:água + 0,1% de ácido fórmico) 25:75>20:100. As frações con- tendo o produto desejado foram classificadas e parcialmente concentra- das sob pressão reduzida para render uma mistura aquosa. A pasta flu- ida foi combinada com EtOAc e a camada aquosa foi tornada levemente básica (pH 8) com a adição de NaOH aq. 5 N. A mistura foi misturada e depois a camada orgânica foi isolada e lavada com salmoura, seca so- bre MgSO:,, e concentrada sob pressão reduzida para render o produto metil 2-amino-4-(4-(difluorometil)pirimidin-2-il)benzoato (10,2 g; 68%) como um sólido amarelo escuro. *H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 ppm 9,02 (br d; J=4,77 Hz; 1 H); 8,01 (d; J=8,34 Hz; 1 H); 7,86 (s; 1 H); 7,76 (br d; J=8,35 Hz; 1 H); 7,55 (br d; J=4,77 Hz; 1 H); 6,52 - 6,78 (m; 1 H); 5,88 (br s; 2 H); 3,94 (s; 3 H). Método LCMS G: tempo de retenção = 2,66 min; fon observado = 321,1 (M+MeCN).
[0589] Etapa 3: Preparação de ácido 2-amino-4-(4-(difluorometil)pi- rimidin-2-il)benzoico
[0590] A uma solução de metil 2-amino-4-(4-(difluorometil )pirimidin- 2-il)benzoato (12 g; 43,0 mmol) em metanol (50 mL) e THF (50,0 mL) foi adicionado hidróxido de sódio aquoso 5 N (25,8 mL; 129 mmol) e a mis- tura foi então agitada em 60ºC por 1 h mediante a qual análise LCMS indicou que a reação estava completa. A mistura foi resfriada até tem- peratura ambiente e depois à mistura foi adicionado HCI aquoso 1 M (129 mL, 129 mmol). À pasta fluida espessa amarela foram adicionados EtOAc (250 mL) e água (150 mL) mediante a qual a pasta fluida amarela parcialmente se dissolveu; A camada orgânica estava turva enquanto a camada aquosa parecia homogênea. A camada orgânica foi lavada com salmoura e permaneceu turva. A camada orgânica foi isolada e aque- cida até que a mistura turva se tornasse uma solução amarela clara. À solução foi seca sobre MgSO:, filtrada e concentrada sob pressão redu- zida para render o produto ácido 2-amino-4-(4-(difluorometil )pirimidin-2- il)benzoico (11,3 g; 99 %) como um sólido amarelo. *H RMN (500 MHz, CD30D) 5 ppm 9,06 (d; J=5,07 Hz; 1 H); 7,96 (d; J=8,35 Hz; 1 H); 7,93 (d; J=1,19 Hz; 1 H); 7,67 (dd; J=8,49; 1,64 Hz; 1 H); 7,64 (d; J=5,07 Hz; 1H); 6,66 - 6,91 (m; 1 H). Método LCMS G: tempo de retenção = 2,14 min; fon observado = 307,0 (M+MeCN).
[0591] Preparação alternativa de ácido 2-amino-4-(4-(difluorome- til)pirimidin-2-il)benzoico:
F
CO N2N
O HO “TO Esquema de síntese: Br Br en HaN NH H;SOs, MeOH CuCN, DMF NaOMe, MeOH 70*C, 16h 150º*C 5h NH4CI, 27 ºC, 36 h o rendimento :89%6 > Etapa 1 ou? Etapa 2 ON HO “Oo H3;CO' o H;CO” “o H3;CO' o o F F F
DS F E E EN, EtOH, 27 *C Fe, NHACI LIOH, THFE/H;O 4h,80'C, 12h 80ºC 16h /MeOH, 50 "C, 16h Etapa3 O2N Etapa 4 HoN Etapa5 HaN H;CO“ “o H;CO “Oo Ho“ “o
[0592] Preparação de metil 4-bromo-2-nitrobenzoato:
[0593] Este composto foi preparado em escala de 200 g ao seguir o procedimento reportado da publicação internacional WO 2005037796 e J. Am. Chem. Soc., 2018, 140 (33), 10553-10561.
[0594] Etapa 1: Preparação de metil 4-ciano-2-nitrobenzoato
[0595] A uma solução agitada de metil 4-bromo-2-nitrobenzoato
(340 g, 1307 mmol) em DMF (3000 mL) sob nitrogênio em 27ºC foi adi- cionado cianeto de cobre (1) (234 g, 2615 mmol). A mistura de reação foi então agitada em 150ºC por 5 h. O progresso da reação foi monito- rado por TLC (SiO>z, 20% EtOAc/Pet., Rf = 0,6; UV-ativo). Na finalização, a mistura de reação foi deixada resfriar até 27ºC.
[0596] A mistura de reação foi despejada em EtOAc (5000 mL) e a mistura resultante foi lavada com etilenodiamina aq. 5% (5000 mL) para remover sais de cobre. A solução orgânica foi então lavada com água gelada (3 x 3000 mL) seguido por salmoura gelada (3000 mL). A ca- mada orgânica foi seca sobre Na2SO:,, filtrada, e concentrada sob pres- são reduzida para render metil 4-ciano-2-nitrobenzoato como um sólido marrom, 280 g (83%). O produto foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. *HRMN (400 MHz, CDCI3) ô = 8,37 (d; J= 1,6 Hz; 1H); 7,97 (dd; J = 7,9; 1,6 Hz; 1H); 7,87 (d; J = 7,9 Hz; 1H); 3,97 (s; 3H). Observação: o processo de trabalho foi adicionalmente otimizado para evitar a necessidade de filtração: A mistura de reação foi despejada em EtOAc (5000 mL) e a mistura resultante foi lavado com etilenodia- mina aq. 5% (5000 mL) para remover sais de cobre. A solução orgânica foi então lavada com água gelada (3 x 3000 mL) seguido por salmoura gelada (3000 mL). O processo restante é o mesmo que o descrito acima.
[0597] Etapa 2: Preparação de cloridrato de metil 4-carbamimidoil- 2-nitrobenzoato
[0598] A uma solução agitada de metil 4-ciano-2-nitrobenzoato (280 9, 1358 mmol) em MeOH (4000 mL) sob nitrogênio foi adicionado me- tóxido de sódio (44,0 g; 815 mmol) e a mistura de reação foi então agi- tada em 27ºC por 16 h. À mistura de reação foi adicionado cloreto de amônio (72,6 g; 1358 mmol) e a mistura de reação foi então agitada a 27ºC por 18 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC (SiO,, 80% EtOAc/Pet., Rf = 0,1; UV-ativo). Na finalização a mistura de reação foi filtrada, e a torta filtro foi extraída com 10% MeOH em DCM (3 x 1000 mL). O filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o produto bruto como um sólido pegajoso. Este material foi tritu- rado com EtOAc (1000 mL) para render cloridrato de metil 4-carbamimi- doil-2-nitrobenzoato como um sólido amarelo, 250 g (56%). O produto foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. *H- RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô = 9,01 (br s; 3H); 8,50 (d; J = 1,6 Hz; 1H); 8,23 (dd; J = 7,9; 1,6 Hz; 1H); 8,08 (d; JU = 7,9 Hz; 1H); 3,91 (s; 3H). Pureza LCMS= 79%.
[0599] Preparação de (E)-4-etóxi-1,1-difluorobut-3-en-2-ona: Oo Do
[0600] A uma solução agitada de anidrido 2,2-difluoroacético (179 mL, 1436 mmol) em DCM (1250 mL) a 0ºC foi adicionada em gotas por 1h uma mistura de piridina (128 mL, 1580 mmol) e etoxieteno (165 mL, 1724 mmol). A mistura de reação foi deixada aquecer até 27ºC e foi então agitada por 12 h. A mistura de reação foi temperada pela adição de água gelada (1000 mL). A camada orgânica foi separada e lavada com NaHCO; aq. sat. (1000 mL), depois salmoura (1000 mL), seca so- bre Na2SO:, e filtrada. O filtrado foi cuidadosamente concentrado sob pressão reduzida (pressão > 100 mbar; temperatura de banho < 25 ºC) para render (E)-4-etóxi-1,1-difluorobut-3-en-2-0na como um líquido mar- rom, 180 g (80%). O composto bruto foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. *HRMN (400 MHz, CDCI3) ô = 7,84 (d; J=12,4 Hz; 1H); 5,89-5,63 (m; 2H); 4,06 (q; J = 7,0 Hz; 2H); 1,39 (t J= 7,0 Hz; 3H). GC-MS pureza = 95%.
[0601] Etapa 3: Preparação de metil 4-(4-(difluorometil)pirimidin-2- il)-2-nitrobenzoato
[0602] A uma solução agitada de metil 4-carbamimidoil-2-nitroben- zoato (200 g, 708 mmol) em EtOH (2000 mL) em um frasco autoclave de 5L sob atmosfera de nitrogênio a 27ºC foi adicionado (E)-4-etóxi-1,1-
difluorobut-3-en-2-ona (159 g, 1062 mmol) seguido por trietilamina (296 mL, 2124 mmol). A mistura de reação foi agitada em 80ºC por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC (SiO>, 20% EtOAc/Pet., Rf = 0,5; UV-ativo). A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concen- trado sob pressão reduzida para render metil 4-(4-(difluorometil)pirimi- din-2-il)-2-nitrobenzoato como um líquido marrom, 220 g (58%). O pro- duto foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) ô = 9,07-9,00 (m; 1H); 8,80 (dd; J = 7,9; 1,6 Hz; 1H); 7,88 (d; J = 7,9 Hz; 1H); 7,78-7,56 (m; 1H); 7,62 (d; J= 4,8 Hz; 1H); 6,65 (t; J = 54,8 Hz; 1H); 3,96 (s; 3H). HPLC Pureza: 58%.
[0603] Etapa 4: Preparação de metil 2-amino-4-(4-(difluorometil)pi- rimidin-2-il)benzoato
[0604] A uma solução agitada de metil 4-(4-(difluorometil )pirimidin- 2-i1)-2-nitrobenzoato (220 g, 711 mmol) em EtOH (2150 mL) e água (215 mL) a 27ºC foi adicionado cloreto de amônio (190 g, 3557 mmol) se- guido por ferro (199 g, 3557 mmol). A mistura de reação foi agitada em 80ºC por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC (SiO,, 20% EtOAc/Pet., Rf = 0,4; UV-ativo). Na finalização, a mistura de reação foi filtrada enquanto quente através de um almofada de celite e a almo- fada de celite foi então extraída com EtOAc (4 x 500 mL). O filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida para render metil 2- amino-4-(4-(difluorometil )pirimidin-2-il)Denzoato como um sólido ama- relo, 230 g (64%). O produto foi usado diretamente na próxima etapa sem qualquer purificação adicional. *H-RMN (400 MHz, CDCI3) ô = 8,99 (d; J = 4,8 Hz; 1H); 7,98 (d; J = 8,3 Hz; 1H); 7,83 (s; 1H); 7,73 (d; J= 8,4 Hz; 1H); 7,52 (d; J = 4,8 Hz; 1H); 6,61 (t; J = 54,8 Hz; 1H); 3,91 (s; 3H). Pureza LCMS= 56%.
[0605] Etapa 5: Preparação de ácido 2-amino-4-(4-(difluorometil)pi- rimidin-2-il)benzoico
[0606] A uma solução agitada de metil 2-amino-4-(4-(difluorome- til)pirimidin-2-il)benzoato (230 g, 4681 mmol) em THF (2300 mL), MeOH (575 mL) e água (192 mL) a 27ºC foi adicionado LiOH (66,3 g; 2767 mmol). A mistura de reação foi agitada em 50ºC por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC (SiO>2, 40% EtOAc/Pet., Rf = 0,1; UV- ativo). Na finalização a mistura de reação foi deixada resfriar até 27ºC e foi então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi dis- solvido em água (1000 mL) e lavado com EtOAc (2 x 250 mL). A camada aquosa foi acidificada com HCI aq. 1N até pH —6. O sólido precipitado foi coletado através de filtração e lavado com água (500 mL), depois n- pentano (500 mL) e depois seco para render ácido 2-amino-4-(4-(diflu- orometil)pirimidin-2-il)Dbenzoico como um sólido amarelo, 80 g (63%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô = 9,15 (d; J = 4,8 Hz; 1H); 7,87-7,84 (m; 2H); 7,74 (d; J = 4,8 Hz; 1H); 7,53 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 7,06 (t J = 54,2 Hz; 1H). Pureza LCMS= 96%.
[0607] Preparação alternativa do exemplo 56: N-((S)-1-((3P)-3-(4- cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(4- (difluorometil )pirimidin-2-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5- difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5- tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
F CO NZN F. F
E 3 FP no H = O fo FÁ, à dão
Esquema de síntese:
F NH cH, AA
N NON Cx F. F F Í No Fº Pero Cao x , NZN T3P, Pyr., CH;CN No Ná 5ºC20*C, 16h BocH nº
N deisos no Fem Cc o” Ho“So Õ” OCH;
F
F AA HFF e í J NON E Qu" e ó F F H = o 1) TFATIOH HF3C N ' se o NMM, EDC HC 4h OX o 2) SFC qui ul N E HOBt, DMF, 27 *C > nove nº bo Etapa 2 x» Etapa3 KH HW Oo PA à eso, a. mão
[0608] Etapa 1: Preparação de terc-butil (S)-(1-(3-(4-cloro-3-(N-(4- metoxibenzil)]metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-i1)-7-(4-(difluoro- metil)pirimidin-2-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)carbamato
[0609] A uma solução agitada de ácido (S)-2-((terc-butoxicarbo- nil)amino)-3-(3,5-difluorofenil )|propanoico (76 g, 253 mmol) e ácido 2- amino-4-(4-(difluorometil)pirimidin-2-il)benzoico (73,9 g; 279 mmol) em acetonitrila (2,1 L) foi adicionada piridina (0,049 L; 608 mmol) e a mistura de reação foi resfriada até -5ºC e agitada na mesma temperatura por 10 min. Depois à mistura de reação em -5ºC foi lentamente adicionado adi- cionado T3P (50% em EtOAc) (0,754 L; 1266 mmol). A mistura foi agi- tada em -5ºC por 20 min, depois foi deixada aquecer até 27ºC, e depois foi agitada por 2 h. À mistura de reação foi adicionado N-(7-amino-4- cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)- N-(4-metoxibenzil)|metanossulfonamida
(100 g, 253 mmol) em uma porção em 27ºC e a mistura foi então agitada por 18 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC (SiO>2, 40% EtOAc/Pet., Rf = 0,4; UV-ativo). A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover acetonitrila e depois foi diluída com EtOAc (1000 mL) e lavada com água (2000 mL). A camada orgânica foi separada e lavada com Na2CO; sat. aq. (3 x 500 mL) e depois salmoura (500 mL), seca sobre Na2SO. anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para render o produto bruto como um líquido marrom pegajoso que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com 30-40% EtOAc/Pet. As frações contendo o produto desejado foram co- letadas e concentradas sob pressão reduzida para render terc-butil (S)- (1-(3-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibenzil)]mMetilsulfonamido)-1-metil-1H-in- dazol-7-il)-7-(4-(difluorometil )pirimidin-2-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin- 2-11)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato (180 9, 78 %, um sólido amarelo) como uma mistura dos atropisômeros homoquirais (diastereômeros).
[0610] Etapa 2: Preparação de (S)-N-((6P)-7-(2-(1-amino-2-(3,5-di- fluorofenil)etil)-7-(4-(difluorometil)pirimidin-2-il)-4-0xoquinazolin-3(4H)- il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)|netanossulfonamida
[0611] A uma solução agitada de terc-butil (S)-(1-(3-(4-cloro-3-(N- (4-metoxibenzil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-7-(4-(difluo- rometil)pirimidin-2-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)carbamato (110 g, 121 mmol) em DCM (500 mL) a 27ºC sob at- mosfera de N, foi adicionado TFA (374 mL, 4849 mmol) e a solução foi agitada por 10 min. À solução foi adicionado ácido trifluorometanossul- fônico (32,3 mL; 364 mmol) e a solução foi agitada por 1 h a 27ºC. O progresso da reação foi monitorado por TLC (SiO>2, 50% EtOAc/Pet., Rf = 0,2). Os voláteis foram removidos sob um fluxo suave de gás nitrogê- nio. O resíduo resultante foi dissolvido em EtOAc (1500 mL) e depois lavado com NaOH aq. 1M (2 x 750 mL), seguido por salmoura (750 mL), seco sobre Na2SO:, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para render o produto bruto as an sólido esbranquiçado. Este material foi pu- rificado por cromatografia em sílica gel eluindo com 80-98% EtOAc/Pet. As frações contendo o produto desejado foram coletadas e concentra- das sob pressão reduzida para render (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-diflu- orofenil)etil)-7-(4-(difluorometil)pirimidin-2-il)-4-0xoquinazolin-3(4H)-il)- 4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)netanossulfonamida como um sólido amarelo, 65 g (74%). O produto é uma mistura de atropisômeros homo- quirais (diastereômeros). O procedimento acima foi repetido quatro ve- zes adicionais para produzir no total 310 g de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2- (3,5-difluorofenil)etil)-7-(4-(difluorometil)pirimidin-2-il)-4-0xoquinazolin- 3(4H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanossulfonamida que foram dissolvidos em DCM:MeCN (30:70, 3055 mL) e depois submetidos a prep-SFC usando o método a seguir: Coluna = (R,R) Welk-01, 30 x 250 mm, 5u; Eluente = CO2:metanol (1:1); Taxa de vazão = 90,0 g/min.; Con- trapressão= 120,0 bar; Detecção = 254 nm (UV); tempo de acúmulo = 16,0 min.; carga por injeção = 800 mg. A separação produziu dois picos. O pico principal (segundo a eluir) foi coletado e concentrado sob pres- são reduzida para render (S)-N-((6P)-7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)-7-(4-(difluorometil)pirimidin-2-il)-4-0xoquinazolin-3(4H)-il)-4- cloro-1-metil-1H-indazol-3-il) metanossulfonamida como um sólido ama- relo, 170 g (51%). O produto é um estereoisômero único. *H RMN (400 MHz, CDCI3) ô = 9,16-9,07 (m; 1H); 9,01-8,95 (m; 1H); 8,71-8,62 (m; 1H); 8,46-8,37 (m; 1H); 7,68-7,61 (m; 1H); 7,11 (d; J=7,8 Hz; 1H); 6,86- 6,55 (m; 2H); 6,54-6,45 (m; 3H); 3,79-3,74 (m; 3H); 3,71-3,63 (m; 1H); 3,44-3,33 (m; 4H); 2,94-2,83 (m; 1H). Pureza LCMS= 94%.
[0612] Etapa 3: Preparação de N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3- (metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(4-(difluorometil )pirimidin-2-il)-4- 0x0-3 4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3- (difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4] ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
[0613] A uma solução de (S)-N-((6P)-7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluoro- fenil)etil)-7-(4-(difluorometil)pirimidin-2-il)-4-0xoquinazolin-3(4H)-il)-4- cloro-1-metil-1H-indazol-3-il) metanossulfonamida (50 g; 61,9 mmol), ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H- ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (16,34 g; 61,9 mmol) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol ("hidrato HOBt"; 3,79 g; 24,74 mmol) em DMF (500 mL) a 27ºC foram adicionados N-metilmorfolina (13,60 mL; 124 mmol) e cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'"-etilcarbodii- mida (21,34 g; 111 mmol). A mistura de reação foi agitada em 27ºC por 16 h.
O progresso da reação foi monitorado por TLC (SiO>2, 50% EtOAc/Pet., Rf = 0,5; UV-ativo). A mistura de reação foi diluída com água gelada (7 L) e depois agitada por 30 min.
O sólido precipitado foi coletado através de filtração e foi então seco sob vácuo para render o composto bruto como um sólido esbranquiçado, 75 g.
Pureza LCMS= 60%. O procedimento acima foi repetido três vezes adicionais para pro- duzir no total 185 g de N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfona- mido)-1H-indazol-7-il)-7-(4-(difluorometil)pirimidin-2-i1)-4-0x0-3,4-diidro- quinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3-(difluorometil)- 5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pira- zol-1-il)acetamida bruta que foi misturada e depois purificada por cro- matografia em sílica gel eluindo com 30-40% EtOAc/Pet.
As frações contendo o produto desejado foram coletadas e concentradas sob pres- são reduzida para render o produto desejado como um sólido esbran- quiçado (100 g, LCMS Pureza: 97%). Este material foi suspenso em isopropanol (1000 mL, 10V), aquecido em 70ºC por 30 min, depois dei- xado esfriar até 27ºC por 16 h para produzir o produto cristalino.
O sólido obtido foi coletado através de filtração e depois seco sob vácuo para render N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H- indazol-7-i1)-7-(4-(difluorometil )pirimidin-2-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin- 2-11)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-
3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3 4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1- i)>acetamida como um sólido esbranquiçado, 80g (79%). 1H RMN (ace- tona-d6) 5: 9,27 (d; J=5,1 Hz; 1H); 8,89 (d; J=1,8 Hz; 1H); 8,69 (dd; J=8,3; 1,8 Hz; 1H); 8,57 (br s; 1H); 8,39 (d; J=8,3 Hz; 1H); 8,12 (d; J=8,9 Hz; 1H); 7,84 (d; J=5,1 Hz; 1H); 7,51 (d; J=7,7 Hz; 1H); 7,37 (d; J=8,0 Hz; 1H); 7,03 (t; J=54,4 Hz; 1H); 6,86 (tt; J=9,2; 2,4 Hz; 1H); 6,70-6,76 (m; 2H); 6,78 (t; J=54,7 Hz; 1H); 4,93 (td; J=9,0; 4,6 Hz; 1H); 4,65-4,76 (m; 2H); 3,69 (s; 3H); 3,56 (dd; J=14,2; 4,6 Hz; 1H); 3,27 (s; 3H); 3,15 (dd; J=14,3; 9,2 Hz; 1H); 2,42-2,53 (m; 2H); 1,37-1,44 (m; 1H); 0,95-1,00 (m; 1H). Método LCMS B: tempo de retenção = 2,73 min; íon observado = 933,09 (M+H); pureza = 99%.
[0614] Preparação de ácido 2-amino-4-(6-(trifluorometil)piridin-2- il)benzoico: De
BO E | 4N
HAN HO “O Esquema de síntese:
FF
ES | Pra & q Zn,AcOH o PAChidapf) H25O4, MeOH THF/H;0(4:2) 9" A aerea oo ON Etapa 1 ON Etapa 2. Ho 2) Pacitbos ão Ho o H;CO “O H;CO “O Etapa 3 Fr F F í É F f ss F e LioH 2N THF/H;O Ha Frepa é HaN H,co7Po Hno7So
[0615] Etapa 1: Preparação de metil 4-bromo-2-nitrobenzoato
[0616] A uma solução agitada de ácido 4-bromo-2-nitrobenzoico (500 g, 2032 mmol) em metanol (2000 mL) foi adicionado ácido sulfúrico (500 mL, 9381 mmol) a 0ºC. A solução foi agitada por 4 h a 70ºC. O progresso da reação foi monitorado por TLC (SiO>2, 30% EtOAc/Pet. Rf = 0,3). Depois da finalização da reação, a massa de reação foi resfriada até temperatura ambiente e depois concentrada sob pressão reduzida para remover o metanol. O resíduo resultante foi despejado em água (1000 mL) e o pH foi ajustado até pH 9 através da adição de carbonato de sódio anidro. A mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 1000 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com água (500 mL) e de- pois solução de salmoura (500 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO. anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida para render metil 4-bromo-2-nitrobenzoato (520 g, 94%) como um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) ô = 8,04-7,99 (m; 1H); 7,85- 7,78 (m; 1H); 7,66 (d; J = 8,2 Hz; 1H); 3,92 (s; 3H). Pureza LCMS= 95,2%. O produto foi usado diretamente na próxima etapa sem purifica- ção adicional.
[0617] Etapa 2: Preparação de metil 2-amino-4-bromobenzoato
[0618] A uma solução agitada de pó de zinco (704 g; 10,8 mol) em água (2000 mL) a 0ºC sob atmosfera de nitrogênio foi lentamente adici- onada uma solução de metil 4-bromo-2-nitrobenzoato (400 g, 1538 mmol) em tetraidrofurano (THF) (4000 mL) seguido por ácido acético (1057 mL; 18,5 mol). A mistura de reação foi agitada a 27ºC por 4h. O progresso da reação foi monitorado por TLC (SiO>2, 20% EtOAc/Pet. Rf =0,4). Na finalização, a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite e a almofada de celite foi extraída com EtOAc (2000 mL). O filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida. O re- síduo resultante foi diluído com água (3000 mL) e extraído com EtOAc (2 x 4000 mL). Os combinados orgânicos foram lavados com solução saturada de Na2CO; (2 x 3000 mL) e depois salmoura (2 x 2000 mL). À camada orgânica foi seca sobre Na2SOa. anidro, filtrada, e depois con- centrada sob pressão reduzida para render metil 2-amino-4-bromoben- zoato (350 g, 94%) como um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) ô = 7,76-7,65 (m; 1H); 6,84 (d; J = 1,9 Hz; 1H); 6,78-6,72 (m; 1H); 5,91-5,63 (m; 2H); 3,86 (s; 3H). Pureza LCMS= 95,0%. O produto foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional.
[0619] Etapa 3: Preparação de metil 2-amino-4-(6-(trifluorometil)pi- ridin-2-il)benzoato
F | é 2 S Br PdCiz(dppf) s f Q aces Q Packtápil tão HoN Ha HAN H;CO” “Oo H;CO “O H;CO” “Oo
[0620] A uma solução agitada de metil 2-amino-4-bromobenzoato (350 g, 1521 mmol) em 1,4-dioxano (7000 mL) foi adicionado bis(pina- col)diborano (522 g, 2054 mmol) e acetato de potássio (597 g, 6085 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada através de borbulha- mento com gás N, através da mistura por 10 min. À mistura de reação foi adicionado PdCl2(dppf) (78 9, 106 mmol). A mistura foi agitada a 90ºC por 4 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Na finalização da reação a mistura foi resfriada até temperatura ambiente. À mistura foram adicionados 2-cloro-6-(trifluorometil)piridina (359 g, 1978 mmol), fosfato de potássio tribásico (1130 g, 5325 mmol) e água (1190 mL). À mistura foi desgaseificada através de borbulhamento com gás nitrogê- nio por 10 min. À mistura foi adicionado PdCl2(dppf) (78 9, 106 mmol). A mistura de reação foi agitada em 60ºC por 16 h. O progresso da rea- ção foi monitorado por TLC (SiO>2, 20% EtOAc/Pet. Rf = 0,4). Na finali- zação, a mistura de reação foi filtrada através de Celite e a almofada de celite foi então extraída com acetato de etila (2000 mL). O filtrado com- binado foi concentrado sob pressão reduzida para render o produto bruto (550 g) como um líquido marrom. Este material foi purificado atra- vés de cromatografia em sílica gel eluindo com 5-30% EtOAc/Pet. As frações contendo o produto desejado foram classificadas e concentra- das sob pressão reduzida. O material isolado foi lavado com n-pentano (2200 mL) e os sólidos foram coletados através de filtração e depois secos sob vácuo para render metil 2-amino-4-(6-(trifluorometil )piridin-2- il)benzoato (380 g, 83%) como um sólido esbranquiçado. *H RMN (CLO- ROFORM-d) à: 7,99 (d; J=8,3 Hz; 1H); 7,92-7,98 (m; 2H); 7,67 (dd; J=6,9; 1,5 Hz; 1H); 7,49 (d; J=1,5 Hz; 1H); 7,27 (dd; J=8,3; 1,8 Hz; 1H); 5,90 (br s; 2H); 3,93 (s; 3H). Pureza LCMS= 98,25%.
[0621] Etapa 4: Preparação de ácido 2-amino-4-(6-(trifluorometil)pi- ridin-2-il)benzoico:
[0622] A uma solução agitada de metil 2-amino-4-(6-(trifluorome- til)piridin-2-il)benzoato (650 g, 2194 mmol) em tetraidrofurano (THF) (5000 mL) e água (2167 mL) a 0ºC sob atmosfera de nitrogênio foi adi- cionado hidróxido de lítio monoidratado (369 g, 8776 mmol). A mistura de reação foi agitada em 70ºC por 16 h. O progresso da reação foi mo- nitorado por TLC (SiO>2, 50% EtOAc/Pet. Rf = 0,4). Na finalização, a mis- tura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resul- tante foi então dissolvido em água (5000 mL) e acidificado até pH 4 atra- vés da adição de HCI 3N (3000 mL). O precipitado resultante foi cole- tado através de filtração e foi lavado com água (4000 mL), depois n- hexano (5000 mL), e depois seco para render ácido 2-amino-4-(6-(triflu- orometil)piridin-2-il)benzoico (581 g, 93%) como um sólido esbranqui- çado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô = 8,18 (d; J = 4,0 Hz; 2H); 7,92- 7,88 (m; 1H); 7,84 (d; J = 8,3 Hz; 1H); 7,54 (d; J = 1,7 Hz; 1H); 7,22 (d; J=8,4; 1,8 Hz; 1H). Pureza LCMS= 99.62%.
[0623] Preparação alternativa do exemplo 59: N-((S)-1-((3P)-3-(4- cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-0x0-7-(6- (triluorometil)piridin-2-il)-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-
difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5- tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
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[0624] Etapa 1: Preparação de terc-butil (S)-(1-(3-(4-cloro-3-(N-(4- metoxibenzil)]metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-i1)-4-0x0-7-(6-(tri-
fluorometil)piridin-2-i1)-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)carbamato
[0625] A uma solução agitada de ácido (S)-2-((terc-butoxicarbo- nil)amino)-3-(3,5-difluorofenil) propanoico (91 g, 301 mmol) e ácido 2- amino-4-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)Denzoico (94 g, 332 mmol) em ace- tonitrila (3.8 L) sob atmosfera de nitrogênio a 27ºC foi adicionada piridina (0,059 L; 724 mmol). A mistura resultante foi resfriada até -9ºC por 10 min, depois 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano ("TSP", 50% em peso em EtOAc; 0,888 L; 1507 mmol) foi adicionado em gotas por 10 min. A solução foi agitada por 2,1 h a -9ºC sob atmos- fera de N2. À solução em -9ºC foi adicionado N-(7-amino-4-cloro-1-metil- 1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibenzil)|metanossulfonamida (120 g, 301 mmol) mediante a qual a solução aquecida até -5ºC e foi mantida na- quela temperatura com agitação por 1 h. A massa de reação foi então deixada aquecer lentamente até 27ºC e foi então agitada naquela tem- peratura por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC (SiO,>, 50% EtOAc/Pet. Rf = 0,5). Na finalização, a mistura de reação foi con- centrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi dissolvido em EtOAc (5000 mL) e depois lavado com solução de NaOH 1N (2000 mL) seguido por salmoura (1000 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO:, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida para ren- der o produto bruto que foi purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com 30-35% EtOAc/Pet. As frações contendo o produto dese- jado foram classificadas e concentradas sob pressão reduzida para ren- der terc-butil (S)-(1-(3-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibenzil)metilsulfonamido)- 1-metil-1H-indazol-7-i1)-4-0x0-7-(6-(trifluorometil )piridin-2-i1)-3,4-diidro- quinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato (252 g, 88%, um só- lido esbranquiçado) como uma mistura de atropisômeros homoquirais (diastereômeros).
[0626] Etapa 2: Preparação de (S)-N-((6P)-7-(2-(1-amino-2-(3,5-di- fluorofenil)etil)-4-0x0-7-(6-(trifluorometil)piridin-2-il )quinazolin-3(4H)-il)- 4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanossulfonamida
[0627] A uma solução agitada de terc-butil (S)-(1-(3-(4-cloro-3-(N- (4-metoxibenzil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-4-0x0-7-(6- (triluorometil)piridin-2-il)-3,4-diidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)carbamato (97% pureza, 252 g, 264 mmol) em TFA (815 ml; 10,6 mol) a 27ºC foi adicionado ácido tríflico (70,4 ml; 793 mmol). A solução foi agitada por 2h sob atmosfera de nitrogênio. O progresso da reação foi monitorado por TLC (SiO>2, 50% EtOAc/Pet. Rf = 0,2). Na finalização, os voláteis foram removidos sob um fluxo suave de gás nitrogênio. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (5000 mL) e depois lavado com solução de NaOH 1N (2000 mL) seguido por salmoura (1500 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO:, filtrada, e depois concentrada sob pres- são reduzida para render o produto bruto que foi purificado por croma- tografia em sílica gel eluindo com 5-15% MeOH em DCM. As frações contendo o produto desejado foram classificadas e concentradas sob pressão reduzida para render (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)-4-0x0-7-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)|quinazolin-3(4H)-il)-4-cloro- 1-metil-1H-indazol-3-il) metanossulfonamida (180 g, 95%, um sólido es- branquiçado) como uma mistura de atropisômeros homoquirais (diaste- reômeros). O material foi dissolvido em metanol:acetonitrila (40:60, 3000 mL) e foi então purificado por prep-SFC usando o método a seguir: Coluna = (R,R) Welk-01, 30x250 mm, 54; eluente = CO:metanol (1:1); Taxa de vazão = 90,0 g/ímin.; Contrapressão= 120,0 bar; Detecção = 254 nm (UV); tempo de acúmulo= 8,8 min.; carga por injeção = 700 mg. A separação SFC produziu dois picos que foram coletados separada- mente. O pico principal (segundo pico a eluir) foi concentrado sob pres- são reduzida para render (S)-N-((6P)-7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)-4-0x0-7-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)|quinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-
1-metil-1H-indazol-3-il) metanossulfonamida (100 g, 54%) como um só- lido esbranquiçado. O produto é um estereoisômero único. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô = 8,64-8,55 (m; 2H); 8,44-8,25 (m; 3H); 8,01 (d; J=7,7 Hz; 1H); 7,42-7,31 (m; 2H); 7,07-6,95 (m; 1H); 6,76 (dd; J = 2,0; 8,5 Hz; 2H); 3,70 (s; 3H); 3,59 (dd; J = 4,8; 8,2 Hz; 1H); 3,35 (br d; J = 4,8 Hz; 1H); 3,17 (d; J= 5,1 Hz; 3H); 2,92-2,83 (m; 1H). Pureza LCMS= 99%.
[0628] Etapa 3: Preparação de N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3- (metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-0x0-7-(6-(trifluorometil)piridin-2- i1)-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS ,4aR)-3- (difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H- ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida:
[0629] A uma solução agitada de (S)-N-((6P)-7-(2-(1-amino-2-(3,5- difluorofenil)etil)-4-0x0-7-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)quinazolin-3(4H)- il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)|netanossulfonamida (45 g; 63,9 mmol) em DMF (450 mL) a 27ºC foi adicionado ácido 2-((3bS,4aR)-3- (difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclo- penta[1,2-c]pirazol-1-il) acético (20,26 g; 77 mmol) seguido por cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida ("EDC-HCI", 14,70 g; 77 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol ("hidrato de HOBt"; 11,75 g; 77 mmol) e N-metilmorfolina (28,1 mL; 256 mmol). A massa de reação foi agitada por 24 h a 27ºC. O progresso da reação foi monitorado por TLC (SiO2, 50% EtOAc/Pet. Rf = 0,5). Na finalização, a massa de reação foi diluída com água gelada (1,5 L) e o precipitado resultante foi coletado através de filtração e depois seco sob vácuo para render o produto bruto (59 g) como um sólido esbranquiçado. Este produto bruto foi misturado com uma outra batelada de produto bruto (61 g) gerada pela repetição do procedimento na mesma escala. Juntos, os 120 g de produto bruto foram purificados por cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com
20-40% EtOAc/Pet. As frações contendo o produto desejado foram clas- sificadas e concentradas sob pressão reduzida para render o produto purificado. Traços do resíduo de EtOAc foram removidos por trituração do composto usando um almofariz e pilão e depois mantendo os sólidos finos em um forno a 50ºC por aproximadamente 2h; este processo de trituração e aquecimento foi repetido 4 vezes adicionais até que o teor de EtOAc fosse reduzido até abaixo de 4000 ppm para render N-((S)-1- ((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-i1)-4-0x0-7- (6-(trifluorometil )piridin-2-i1)-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5- difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5- tetraidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (85,7 9; 79%) como um sólido esbranquiçado. *H RMN (acetona-d6) 5: 8,60 (t; J=1,0 Hz; 1H); 8,58 (s; 1H); 8,48 (d; J=8,0 Hz; 1H); 8,39 (d; J=0,9 Hz; 2H); 8,32 (t; J=7,9 Hz; 1H); 8,16 (d; J=8,6 Hz; 1H); 7,95-7,99 (m; 1H); 7,49 (d; J=7,7 Hz; 1H); 7,37 (d; J=8,0 Hz; 1H); 6,86 (tt; J=9,3; 2,3 Hz; 1H); 6,70-6,76 (m; 2H); 6,77 (t; J=54,7 Hz; 1H); 4,93 (td; J=9,0; 4,6 Hz; 1H); 4,63-4,74 (m; 2H); 3,69 (s; 3H); 3,55 (dd; J=14,2; 4,6 Hz; 1H); 3,28 (s; 3H); 3,15 (dd; J=14,2; 9,4 Hz; 1H); 2,42-2,51 (m; 2H); 1,37-1,43 (m; 1H); 0,95-1,00 (m; 1H). Método LCMS D: tempo de retenção = 5,57 min; íon observado = 949,98 (M+H); Pureza LCMS= 99,4%.
[0630] Nomes químicos IUPAC:
[0631] Os nomes químicos IUPAC para cada exemplo são listados abaixo. Neste ponto, esses nomes não são reconhecidos por software comum tais como ChemDraw ou JChem. Deste modo, os nomes quími- cos usados ao longo da seção de exemplos acima foram gerados com ChemDraw com nomenclatura P/M inserida manualmente. Os nomes químicos podem ser convertidos em estruturas químicas usando ChembDraw depois da nomenclatura P/M— por exemplo, "(3P)-"— ser removida.
[EFE TEREI
Exemplo 1 N-[(18S)-1-[3-(4-cloro-3-metanossulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-il)-7- (4,6-dimetilpiridin-2-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1]-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatrici- Cclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 2 N-[(18S)-1-[3-(4-cloro-3-metanossulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-i1)-7-(4- metilpiridin-2-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1]-2-(3,5-difluorofenil)etil]-2- [(28,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatriciclo[4.3.0.0º “Jnona- 1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 3 N-[(18S)-1-[3-(4-cloro-3-metanossulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-i1)-4- ox0-7-[4-(trifluorometil )pirimidin-2-i1]-3,4-diidroquinazolin-2-i1]-2-(3,5-difluo- rofenil)etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatrici- Cclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 4 N-[(18S)-1-[3-(4-cloro-3-metanossulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-i1)-7-(4- metanossulfonilpiridin-2-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1]-2-(3,5-difluoro- fenil)etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatrici- Cclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 5 N-[(18S)-1-[3-(4-cloro-3-metanossulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-i1)-7-(6- metóxi-2-metilpiridin-3-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1]-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatrici- Cclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 6 N-[(18S)-1-[3-(4-cloro-3-metanossulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-il)-7- (2,4-dimetil-1,3-thiazol-5-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1])-2-(3,5-difluoro- fenil)etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatrici- Cclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 7 N-[(18S)-1-[3-(4-cloro-3-metanossulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-i1)-7-(6- metoxipiridazin-3-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1]-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatrici- Cclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 8 N-[(18S)-1-[3-(4-cloro-3-metanossulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-i1)-7-(3- metanossulfonilpiridin-2-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1]-2-(3,5-difluoro- fenil)etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatrici- Cclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 9 N-[(18S)-1-[3-(4-cloro-3-metanossulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-i1)-7-(5- metóxi-2-metilpirimidin-4-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1]-2-(3,5-difluoro- fenil)etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatrici- Cclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 10 N-[(18S)-1-[3-(4-cloro-3-metanossulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-i1)-7-(2-
[TT [nétumane soca e our ana a sanada |
2-[(28,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatriciclo[4.3.0.0º,*Jnona- pt va
Exemplo 11 N-[(18S)-1-[3-(4-cloro-3-metanossulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-i1)-7-(3- metoxipiridin-2-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1]-2-(3,5-difluorofenil)etil]-2- [(28,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatriciclo[4.3.0.0º “Jnona- 1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 12 N-[(18S)-1-[3-(4-cloro-3-metanossulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-i1)-7-[2- (difluorometil)fenil]-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1]-2-(3,5-difluorofenil)etil]- 2-[(28,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatriciclo[4.3.0.0º,*Jnona- 1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 13 N-[(18S)-1-[3-(4-cloro-3-metanossulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-i1)-7-[2- (2-hidroxipropan-2-il )fenil]-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1]-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatrici- Cclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 14 N-[(18S)-1-[3-(4-cloro-3-metanossulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-i1)-4- ox0-7-[2-(trifluorometóxi)fenil]-3,4-diidroquinazolin-2-i1])-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatrici- Cclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 15 N-[(18S)-1-[3-(4-cloro-3-metanossulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-i1)-7-(3- metoxipirazin-2-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1]-2-(3,5-difluorofenil)etil]- 2-[(28,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatriciclo[4.3.0.0º,*Jnona- 1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 16 N-[(18S)-1-[3-(4-cloro-3-metanossulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-i1)-4- ox0-7-[3-(propan-2-il)pirazin-2-i1]-3,4-diidroquinazolin-2-i1])-2-(3,5-difluoro- fenil)etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatrici- Cclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 17 N-[(18S)-1-[3-(4-cloro-3-metanossulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-i1)-7-(3- etilpirazin-2-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1]-2-(3,5-difluorofenil)etil]-2- [(28,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatriciclo[4.3.0.0º “Jnona- 1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 18 N-[(18S)-1-[3-(4-cloro-3-metanossulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-i1)-7-[3- (hidroximetil)pirazin-2-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1]-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatrici- Cclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 19 N-[(18S)-1-[3-(4-cloro-3-metanossulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-i1)-7-(3- metoxiquinoxalin-2-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1]-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatrici- Cclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida metilpiridin-2-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1]-2-(3,5-difluorofenil)etil]-2- [(28,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatriciclo[4.3.0.0º “Jnona- 1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 21 N-[(18S)-1-[3-(4-cloro-3-metanossulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-i1)-7-(3- fluoropiridin-2-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1]-2-(3,5-difluorofenil)etil]-2- [(28,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatriciclo[4.3.0.0º “Jnona- 1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 22 N-[(18S)-1-[3-(4-cloro-3-metanossulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-i1)-7-(3- fluoro-6-metilpiridin-2-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1]-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatrici-
Cclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 23 N-[(18S)-1-[3-(4-cloro-3-metanossulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-i1)-4- ox0-7-[2-(propan-2-il)fenil]-3,4-diidroquinazolin-2-i1]-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatrici-
Cclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 24 N-[(18S)-1-[3-(4-cloro-3-metanossulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-i1)-4- ox0-7-[2-(trifluorometil)fenil]-3,4-diidroquinazolin-2-i1]-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatrici-
Cclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 25 N-[(18S)-1-[3-(4-cloro-3-metanossulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-i1)-7-[2- (difluorometóxi)fenil]-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1])-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatrici-
Cclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 26 N-[(18S)-1-[3-(4-cloro-3-metanossulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-i1)-7-(2- metil-1,3-thiazol-5-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1]-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatrici-
Cclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 27 N-[(18S)-1-[3-(4-cloro-3-metanossulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-i1)-7-[2- (N-metilmetanossulfonamido)fenil]-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1]-2-(3,5- difluorofenil)etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatrici- Cclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 28 N-[(18S)-1-[3-(4-cloro-3-metanossulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-i1)-7-[3- (N-metilmetanossulfonamido)fenil]-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1]-2-(3,5- difluorofenil)etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatrici- Cclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 29 N-[(18S)-1-[3-(4-cloro-3-metanossulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-i1)-7-[4- (N-metilmetanossulfonamido)fenil]-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1]-2-(3,5- difluorofenil)etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatrici- Cclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 30 N-[(18S)-1-[3-(4-cloro-3-metanossulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-i1)-4- ox0-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-i1]-3,4-diidroquinazolin-2-i1])-2-(3,5-difluoro- fenil)etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatrici- Cclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 31 N-[(18S)-1-[3-(4-cloro-3-metanossulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-i1)-4- ox0o-7-(piridazin-4-i1)-3,4-diidroquinazolin-2-i1]-2-(3,5-difluorofenil)etil]-2- [(28,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatriciclo[4.3.0.0º “Jnona- 1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 32 N-[(18S)-1-[3-(4-cloro-3-metanossulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-i1)-7-[2- (2-metilpropano-2-sulfonil)fenil]-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1]-2-(3,5-di- fluorofenil)etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatrici- Cclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 33 N-[(18S)-1-[3-(4-cloro-3-metanossulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-i1)-7-[3- (2-metilpropano-2-sulfonil)fenil]-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1]-2-(3,5-di- fluorofenil)etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatrici- Cclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 34 N-[(18S)-1-[3-(4-cloro-3-metanossulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-i1)-7-(5- metoxipirimidin-2-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1]-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatrici- Cclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 35 N-[(18S)-1-[7-(6-terc-butilpiridin-2-il)-3-(4-cloro-3-metanossulfonamido-1- metil-1H-indazol-7-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1]-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatrici- Cclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 36 N-[(18S)-1-[3-(4-cloro-3-metanossulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-i1)-7-(4- etil-6-metilpirimidin-2-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1]-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatrici- Cclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 37 N-[(18S)-1-[3-(4-cloro-3-metanossulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-i1)-7-[4- metil-6-(propan-2-il)pirimidin-2-il]-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1]-2-(3,5-di- fluorofenil)etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatrici- Cclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 38 N-[(18S)-1-[3-(4-cloro-3-metanossulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-il)-7- (4,6-dietilpirimidin-2-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1]-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatrici- Cclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 39 N-[(18S)-1-[3-(4-cloro-3-metanossulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-i1)-7-(2-
[To [nona nsaost aeee naanedo — | nil)etil)-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatrici- [gi 220 Treme E dantnt
Exemplo 40 N-[(18S)-1-[3-(4-cloro-3-metanossulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-il)-7- (4,6-dimetilpirimidin-5-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1]-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatrici- Cclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 41 N-[(18S)-1-[3-(4-cloro-3-metanossulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-i1)-7-(6- ciclopropilpiridin-2-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1]-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatrici- Cclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 42 N-[(18S)-1-[3-(4-cloro-3-metanossulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-i1)-7-(4- metilpirimidin-5-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1]-2-(3,5-difluorofenil)etil]- 2-[(28,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatriciclo[4.3.0.0º,*Jnona- 1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 43 N-[(18S)-1-[3-(4-cloro-3-metanossulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-i1)-7-(4- etilpirimidin-2-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1]-2-(3,5-difluorofenil)etil]-2- [(28,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatriciclo[4.3.0.0º “Jnona- 1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 44 N-[(18S)-1-[3-(4-cloro-3-metanossulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-il)-7- (2,6-dimetilpirimidin-4-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1]-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatrici- Cclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 45 N-[(18S)-1-[3-(4-cloro-3-metanossulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-i1)-7-(5- metoxipiridin-2-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1]-2-(3,5-difluorofenil)etil]-2- [(28,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatriciclo[4.3.0.0º “Jnona- 1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 46 N-[(18S)-1-[3-(4-cloro-3-metanossulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-i1)-4- ox0-7-[6-(propan-2-il)piridin-2-i1]-3,4-diidroquinazolin-2-i1]-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatrici- Cclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 47 N-[(18S)-1-[7-(4-terc-butilpirimidin-2-il)-3-(4-cloro-3-metanossulfonamido-1- metil-1H-indazol-7-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1]-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatrici- Cclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 48 N-[(18S)-1-[3-(4-cloro-3-metanossulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-i1)-7-[6- metil-4-(trifluorometil)piridin-2-i1]-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1]-2-(3,5-di- fluorofenil)etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatrici- Cclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida ox0o-7-(piridazin-3-i1)-3,4-diidroquinazolin-2-i1]-2-(3,5-difluorofenil)etil]-2- [(28,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatriciclo[4.3.0.0º “Jnona- 1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 50 N-[(18S)-1-[3-(4-cloro-3-metanossulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-i1)-7-(6- metilpiridazin-3-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1]-2-(3,5-difluorofenil)etil]- 2-[(28,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatriciclo[4.3.0.0º,*Jnona- 1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 51 N-[(18S)-1-[3-(4-cloro-3-metanossulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-i1)-7-(4- metilpiridazin-3-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1]-2-(3,5-difluorofenil)etil]- 2-[(28,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatriciclo[4.3.0.0º,*Jnona- 1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 52 N-[(18S)-1-[3-(4-cloro-3-metanossulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-il)-7- [4,6-dimetil-3-(trifluorometil )piridin-2-i1]-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1]-2- (3,5-difluorofenil )etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatri- ciclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 53 N-[(18S)-1-[3-(4-cloro-3-metanossulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-i1)-7-[4- metil-6-(trifluorometil)pirimidin-2-i1]-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1]-2-(3,5- difluorofenil)etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatrici- Cclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 54 N-[(18S)-1-[3-(4-cloro-3-metanossulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-i1)-7-[4- metóxi-6-(trifluorometil)pirimidin-2-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1]-2- (3,5-difluorofenil )etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatri- ciclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 55 N-[(18S)-1-[3-(4-cloro-3-metanossulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-il)-7- (5,6-dimetil-1,2,4-triazin-3-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1]-2-(3,5-difluo- rofenil)etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatrici- Cclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 56 N-[(18S)-1-[3-(4-cloro-3-metanossulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-i1)-7-[4- (difluorometil)pirimidin-2-il]-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1]-2-(3,5-difluoro- fenil)etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatrici- Cclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 57 N-[(18S)-1-[3-(4-cloro-3-metanossulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-i1)-7-(4- metóxi-6-metilpiridin-2-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1])-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatrici-
Cclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 58 N-[(18S)-1-(7-[4,6-bis(trifluorometil )piridin-2-i1]-3-(4-cloro-3-metanossulfona- mido-1-metil-1H-indazol-7-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluo- rofenil)etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatrici- Cclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 59 N-[(18S)-1-[3-(4-cloro-3-metanossulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-i1)-4- ox0-7-[6-(trifluorometil)piridin-2-i1]-3,4-diidroquinazolin-2-i1])-2-(3,5-difluoro- fenil)etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatrici- Cclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 60 N-[(18S)-1-[3-(4-cloro-3-metanossulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-i1)-7-(4- etilpirimidin-5-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1]-2-(3,5-difluorofenil)etil]-2- [(28,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatriciclo[4.3.0.0º “Jnona- 1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 61 N-[(18S)-1-[3-(4-cloro-3-metanossulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-i1)-7-(3- ciclopropilpirazin-2-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1]-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatrici- Cclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 62 N-[(18S)-1-[3-(4-cloro-3-metanossulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-i1)-7-(6- etil-2-metilpirimidin-4-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1]-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatrici- Cclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 63 N-[(18S)-1-[3-(4-cloro-3-metanossulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-i1)-7-[2- metil-6-(trifluorometil)pirimidin-4-i1]-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1]-2-(3,5- difluorofenil)etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatrici- Cclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 64 N-[(18S)-1-[3-(4-cloro-3-metanossulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-i1)-7-(5- fluoro-2-metilpirimidin-4-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1]-2-(3,5-difluoro- fenil)etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatrici- Cclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 65 N-[(18S)-1-[3-(4-cloro-3-metanossulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-i1)-4- o0x0-7-(2,5,6-trimetilpirimidin-4-i1)-3,4-diidroquinazolin-2-i1]-2-(3,5-difluoro- fenil)etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatrici- Cclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 66 N-[(18S)-1-[3-(4-cloro-3-metanossulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-i1)-7-[2- metil-6-(propan-2-il)pirimidin-4-i1]-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1]-2-(3,5-di- fluorofenil)etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatrici- Cclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 67 N-[(18S)-1-[3-(4-cloro-3-metanossulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-i1)-4- ox0-7-[2-(propan-2-il)pirimidin-4-i1]-3,4-diidroquinazolin-2-i1]-2-(3,5-difluo- rofenil)etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatrici- Cclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 68 N-[(18S)-1-[3-(4-cloro-3-metanossulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-il)-7-
[TO Javansemanintoostammensanenzasanede | nil)etil)-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatrici- [gua 2220 Treme E dantRAnto
Exemplo 69 N-[(18S)-1-[3-(4-cloro-3-metanossulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-i1)-7-(6- etóxi-2-metilpirimidin-4-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1]-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatrici- Cclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 70 N-[(18)-1-(7-[2-(butan-2-il )pirimidin-4-i1)-3-(4-cloro-3-metanossulfonamido- 1-metil-1H-indazol-7-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatrici- Cclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 71 N-[(18S)-1-[3-(4-cloro-3-metanossulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-i1)-7-(2- etilpirimidin-4-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1]-2-(3,5-difluorofenil)etil]-2- [(28,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatriciclo[4.3.0.0º “Jnona- 1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 72 N-[(18S)-1-[7-(2-terc-butilpirimidin-4-i1)-3-(4-cloro-3-metanossulfonamido-1- metil-1H-indazol-7-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1]-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatrici- Cclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 73 N-[(18S)-1-[3-(4-cloro-3-metanossulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-i1)-7-(2- ciclopentilpirimidin-4-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1]-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatrici- Cclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 74 N-[(18S)-1-[3-(4-cloro-3-metanossulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-i1)-7-[2- (metoximetil)pirimidin-4-il]-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1]-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatrici- Cclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 75 N-[(18S)-1-[3-(4-cloro-3-metanossulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-i1)-7-[2- (metoximetil)-6-metilpirimidin-4-il]-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1]-2-(3,5-di- fluorofenil)etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatrici- Cclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 76 N-[(18S)-1-[3-(4-cloro-3-metanossulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-i1)-7-(2- ciclobutilpirimidin-4-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1])-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatrici- Cclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 77 N-[(18S)-1-[3-(4-cloro-3-metanossulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-il)-7- (2,5-dimetilpirimidin-4-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1]-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatrici- Cclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida ciclopropilpirimidin-4-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1]-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatrici-
Cclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 79 N-[(18S)-1-[3-(4-cloro-3-metanossulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-i1)-7-(6- etilpiridin-2-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1]-2-(3,5-difluorofenil)etil]-2- [(28,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatriciclo[4.3.0.0º “Jnona- 1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 80 N-[(18S)-1-[3-(4-cloro-3-metanossulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-i1)-4- ox0-7-[4-(trifluorometil)piridin-2-i1]-3,4-diidroquinazolin-2-i1])-2-(3,5-difluoro- fenil)etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatrici- Cclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 81 N-[(18)-1-(3-[4-cloro-3-ciclopropanossulfonamido-1-(2,2-difluoroetil)-1H- indazol-7-i1]-7-(2-metilpirimidin-4-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5- difluorofenil)etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatrici- Cclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 82 N-[(18)-1-(3-[4-cloro-3-ciclopropanossulfonamido-1-(2,2-difluoroetil)-1H- indazol-7-i1]-7-(4-etil-6-metilpirimidin-2-11)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i)- 2-(3,5-difluorofenil)etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diaza- triciclo[4.3.0.0? “]Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 83 N-[(18)-1-(3-[4-cloro-3-ciclopropanossulfonamido-1-(2,2-difluoroetil)-1H- indazol-7-i1]-7-(4,6-dimetilpiridin-2-11)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2- (3,5-difluorofenil )etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatri- ciclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 84 N-[(18)-1-(3-[4-cloro-3-ciclopropanossulfonamido-1-(2,2-difluoroetil)-1H- indazol-7-i1]-4-0x0-7-[4-(trifluorometil )pirimidin-2-i1]-3,4-diidroquinazolin-2- i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-dia- zatriciclo[4.3.0.0º *Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 85 N-[(18)-1-(3-[4-cloro-3-ciclopropanossulfonamido-1-(2,2-difluoroetil)-1H- indazol-7-i1]-7-(2,6-dimetilpirimidin-4-11)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2- (3,5-difluorofenil )etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatri- ciclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 86 N-[(18)-1-(3-[4-cloro-3-ciclopropanossulfonamido-1-(2,2-difluoroetil)-1H- indazol-7-i1]-7-[4-(difluorometil )pirimidin-2-i1]-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2- i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-dia- zatriciclo[4.3.0.0º *Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 87 N-[(18)-1-(3-[4-cloro-3-ciclopropanossulfonamido-1-(2,2-difluoroetil)-1H- indazol-7-i1]-7-(5,6-dimetil-1,2,4-triazin-3-11)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2- i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-dia- zatriciclo[4.3.0.0º *Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 88 N-[(18)-1-(3-[4-cloro-3-ciclopropanossulfonamido-1-(2,2-difluoroetil)-1H- indazol-7-i1]-7-(6-metilpiridazin-3-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5- difluorofenil)etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatrici- Cclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 89 N-[(18)-1-(3-[4-cloro-3-ciclopropanossulfonamido-1-(2,2-difluoroetil)-1H- indazol-7-i1]-4-0x0-7-(piridazin-3-i1)-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluo- rofenil)etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatrici- Cclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 90 N-[(18)-1-(3-[4-cloro-3-ciclopropanossulfonamido-1-(2,2-difluoroetil)-1H- indazol-7-i1]-7-(6-metoxipiridazin-3-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2- (3,5-difluorofenil )etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatri- ciclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 91 N-[(18)-1-(3-[4-cloro-3-ciclopropanossulfonamido-1-(2,2-difluoroetil)-1H- indazol-7-i1]-4-0x0-7-[2-(propan-2-il )pirimidin-4-i1]-3,4-diidroquinazolin-2-i1)- 2-(3,5-difluorofenil)etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diaza- triciclo[4.3.0.0? “]Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 92 N-[(18)-1-(3-[4-cloro-3-ciclopropanossulfonamido-1-(2,2-difluoroetil)-1H- indazol-7-i1]-4-0x0-7-(2,5,6-trimetilpirimidin-4-i1)-3,4-diidroquinazolin-2-i1)- 2-(3,5-difluorofenil)etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diaza- triciclo[4.3.0.0? “]Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 93 N-[(18)-1-(3-[4-cloro-3-ciclopropanossulfonamido-1-(2,2-difluoroetil)-1H- indazol-7-i1]-7-(4-etilpirimidin-2-11)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-di- fluorofenil)etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatrici- Cclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 94 N-[(18)-1-(3-[4-cloro-3-ciclopropanossulfonamido-1-(2,2-difluoroetil)-1H- indazol-7-i1]-7-(6-etil-2-metilpirimidin-4-11)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i)- 2-(3,5-difluorofenil)etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diaza- triciclo[4.3.0.0? “]Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 95 N-[(18)-1-(3-[4-cloro-3-ciclopropanossulfonamido-1-(2,2-difluoroetil)-1H- indazol-7-i1]-7-(3-metanossulfonilpiridin-2-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2- i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-dia- zatriciclo[4.3.0.0º *Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 96 N-[(18)-1-(3-[4-cloro-3-ciclopropanossulfonamido-1-(2,2-difluoroetil)-1H- indazol-7-i1]-7-(3-fluoro-6-metilpiridin-2-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i)- 2-(3,5-difluorofenil)etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diaza- triciclo[4.3.0.0? “]Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 97 N-[(18)-1-(3-[4-cloro-3-ciclopropanossulfonamido-1-(2,2-difluoroetil)-1H-
| TT | nssatnrenatanunsnsacasamentanos |
(3,5-difluorofenil )etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatri- [gua SES20 met pdentaãa
Exemplo 98 N-[(18)-1-(3-[4-cloro-3-ciclopropanossulfonamido-1-(2,2-difluoroetil)-1H- indazol-7-i1]-7-(S5-metoxipirimidin-2-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2- (3,5-difluorofenil )etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatri- ciclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 99 N-[(18)-1-(3-[4-cloro-3-ciclopropanossulfonamido-1-(2,2-difluoroetil)-1H- indazol-7-i1]-7-(2-metoxipirimidin-5-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2- (3,5-difluorofenil )etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatri- ciclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 100 | N-[(1S)-1-(3-[4-cloro-3-metanossulfonamido-1-(2,2,2-trifluoroetil)- 1H-in- dazol-7-i1]-7-(2-metilpirimidin-4-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-di- fluorofenil)etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatrici- Cclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 101 | N-[[18S)-1-(3-[4-cloro-3-metanossulfonamido-1-(2,2,2-trifluoroetil)- 1H-in- dazol-7-i1]-7-(4,6-dimetilpiridin-2-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-11)-2-(3,5- difluorofenil)etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatrici- Cclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 102 | N-[[(18S)-1-(3-[4-cloro-3-metanossulfonamido-1-(2,2,2-trifluoroetil)- 1H-in- dazol-7-i1]-4-0x0-7-[4-(trifluorometil )pirimidin-2-i1]-3,4-diidroquinazolin-2-i1)- 2-(3,5-difluorofenil)etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diaza- triciclo[4.3.0.0? “]Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 103 | N-[[18S)-1-(3-[4-cloro-3-metanossulfonamido-1-(2,2,2-trifluoroetil)- 1H-in- dazol-7-i1]-7-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2- (3,5-difluorofenil )etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatri- ciclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 104 | N-[(18S)-1-(3-[4-cloro-3-metanossulfonamido-1-(2,2,2-trifluoroetil)- 1H-in- dazol-7-i1]-7-[4-(difluorometil)pirimidin-2-i1]-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-il)- 2-(3,5-difluorofenil)etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diaza- triciclo[4.3.0.0? “]Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 105 | N-[[(18S)-1-(3-[4-cloro-3-metanossulfonamido-1-(2,2,2-trifluoroetil)- 1H-in- dazol-7-i1]-7-(5,6-dimetil-1,2,4-triazin-3-11)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-il)- 2-(3,5-difluorofenil)etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diaza- triciclo[4.3.0.0? “]Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 106 | N-[[1S)-1-(3-[4-cloro-3-metanossulfonamido-1-(2,2,2-trifluoroetil)- 1H-in- dazol-7-i1]-7-(6-metilpiridazin-3-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-di- fluorofenil)etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatrici- Cclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 107 | N-[[(18S)-1-(3-[4-cloro-3-metanossulfonamido-1-(2,2,2-trifluoroetil)- 1H-in- dazol-7-i1]-4-0x0-7-(piridazin-3-il)-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-difluoro- fenil)etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatrici- Cclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 108 | N-[[1S)-1-(3-[4-cloro-3-metanossulfonamido-1-(2,2,2-trifluoroetil)- 1H-in- dazol-7-i1]-4-0x0-7-[2-(propan-2-il )pirimidin-4-i1]-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2- (3,5-difluorofenil )etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatri- ciclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 109 | N-[(1S)-1-(3-[4-cloro-3-metanossulfonamido-1-(2,2,2-trifluoroetil)- 1H-in- dazol-7-i1]-4-0x0-7-(2,5,6-trimetilpirimidin-4-i1)-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2- (3,5-difluorofenil )etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatri- ciclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 110 | N-[[(18S)-1-(3-[4-cloro-3-metanossulfonamido-1-(2,2,2-trifluoroetil)- 1H-in- dazol-7-il]-7-(6-metoxipiridazin-3-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-11)-2-(3,5- difluorofenil)etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatrici- Cclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 111 | N-[[18S)-1-(3-[4-cloro-3-metanossulfonamido-1-(2,2,2-trifluoroetil)- 1H-in- dazol-7-i1]-7-(4-etilpirimidin-2-11)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-di- fluorofenil)etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatrici- Cclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 112 | N-[[(18S)-1-(3-[4-cloro-3-metanossulfonamido-1-(2,2,2-trifluoroetil)- 1H-in- dazol-7-i1]-7-(3-metanossulfonilpiridin-2-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-il)- 2-(3,5-difluorofenil)etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diaza- triciclo[4.3.0.0? “]Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 113 | N-[[18S)-1-(3-[4-cloro-3-metanossulfonamido-1-(2,2,2-trifluoroetil)- 1H-in- dazol-7-i1]-7-(3-fluoro-6-metilpiridin-2-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2- (3,5-difluorofenil )etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatri- ciclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 114 | N-[[(18S)-1-(3-[4-cloro-3-metanossulfonamido-1-(2,2,2-trifluoroetil)- 1H-in- dazol-7-i1]-7-(2-metil-1,3-thiazol-5-11)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2- (3,5-difluorofenil )etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatri- ciclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 115 | N-[[(18S)-1-(3-[4-cloro-3-metanossulfonamido-1-(2,2,2-trifluoroetil)- 1H-in- dazol-7-i1]-7-(S5-metoxipirimidin-2-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-11)-2-(3,5- difluorofenil)etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatrici- Cclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 116 | N-[[18S)-1-(3-[4-cloro-3-metanossulfonamido-1-(2,2,2-trifluoroetil)- 1H-in-
[TT [ar enccmar nene ss avoumenaneos | difluorofenil)etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatrici- [ge SASA Area Renta
Exemplo 117 | N-[[(18S)-1-[3-(4-cloro-3-metanossulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-i1)-7-[6- (difluorometil )piridin-2-il]-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1]-2-(3,5-difluorofe- nil)etil)-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatrici- Cclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 118 | N-[[(1S)-1-[3-(4-cloro-3-metanossulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-i1)-7-[2- (hidroximetil)-6-metilpirimidin-4-il]-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1]-2-(3,5-di- fluorofenil)etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatrici- Cclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 119 | N-[(18S)-1-[3-(4-cloro-3-metanossulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-i1)-7-(5- fluoro-2,6-dimetilpirimidin-4-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1])-2-(3,5-diflu- orofenil)etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatrici- Cclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 120 | N-[(1S)-1-[3-(4-cloro-3-metanossulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-i1)-7-[3- (difluorometil)fenil]-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1]-2-(3,5-difluorofenil)etil]- 2-[(28,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatriciclo[4.3.0.0º,*Jnona- 1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 121 | N-[[18S)-1-(3-[4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-metanossulfonamido-1H-in- dazol-7-i1]-7-(2-metilpirimidin-4-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-di- fluorofenil)etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatrici- Cclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 122 | N-[[18S)-1-(3-[4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-metanossulfonamido-1H-in- dazol-7-i1]-7-(3-fluoro-6-metilpiridin-2-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2- (3,5-difluorofenil )etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatri- ciclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 123 | N-[[18S)-1-(3-[4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-metanossulfonamido-1H-in- dazol-7-i1]-7-(2-metil-1,3-tiazol-5-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5- difluorofenil)etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatrici- Cclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 124 | N-[(18S)-1-(3-[4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-metanossulfonamido-1H-in- dazol-7-i1]-7-(S5-metoxipirimidin-2-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-11)-2-(3,5- difluorofenil)etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatrici- Cclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 125 | N-[[18S)-1-(3-[4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-metanossulfonamido-1H-in- dazol-7-i1]-7-(2-metoxipirimidin-5-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-11)-2-(3,5- difluorofenil)etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatrici- Cclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 126 | N-[[18S)-1-(3-[4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-metanossulfonamido-1H-in- dazol-7-i1]-7-(4-etil-6-metilpirimidin-2-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2- (3,5-difluorofenil )etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatri- ciclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 127 | N-[[18S)-1-(3-[4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-metanossulfonamido-1H-in- dazol-7-i1)-7-[3-(2-metilpropano-2-sulfonil)fenil]-4-0x0-3,4-diidroquinazolin- 2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil])-2-[(28S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8- diazatriciclo[4.3.0.0º *Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 128 | N-[[18S)-1-(3-[4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-metanossulfonamido-1H-in- dazol-7-i1]-4-0x0-7-[4-(trifluorometil )pirimidin-2-i1]-3,4-diidroquinazolin-2-i1)- 2-(3,5-difluorofenil)etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diaza- triciclo[4.3.0.0? “]Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 129 | N-[(18S)-1-(3-[4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-metanossulfonamido-1H-in- dazol-7-il]-7-(6-metoxipiridazin-3-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-11)-2-(3,5- difluorofenil)etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatrici- Cclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 130 | N-[(1S)-1-(3-[4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-metanossulfonamido-1H-in- dazol-7-i1)-7-[2-(2-metilpropano-2-sulfonil)fenil]-4-0x0-3,4-diidroquinazolin- 2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil])-2-[(28S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8- diazatriciclo[4.3.0.0º *Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 131 | N-[[18S)-1-(3-[4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-metanossulfonamido-1H-in- dazol-7-i1]-7-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2- (3,5-difluorofenil )etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatri- ciclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 132 | N-[[18S)-1-(3-[4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-metanossulfonamido-1H-in- dazol-7-i1]-7-[4-(difluorometil)pirimidin-2-i1]-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-il)- 2-(3,5-difluorofenil)etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diaza- triciclo[4.3.0.0? “]Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 133 | N-[[18S)-1-(3-[4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-metanossulfonamido-1H-in- dazol-7-i1]-7-(5,6-dimetil-1,2,4-triazin-3-11)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-il)- 2-(3,5-difluorofenil)etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diaza- triciclo[4.3.0.0? “]Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 134 | N-[(18S)-1-(3-[4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-metanossulfonamido-1H-in- dazol-7-i1]-7-(6-metilpiridazin-3-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2-(3,5-di- fluorofenil)etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatrici- Cclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 135 | N-[[18S)-1-(3-[4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-metanossulfonamido-1H-in-
| [amar nsooriprarons a anamenenzaseneo | fenil)etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatrici- ge 220 Arara Renta
Exemplo 136 | N-[[1S)-1-(3-[4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-metanossulfonamido-1H-in- dazol-7-i1]-7-(3-metanossulfonilpiridin-2-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-il)- 2-(3,5-difluorofenil)etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diaza- triciclo[4.3.0.0? “]Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 137 | N-[[18S)-1-(3-[4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-metanossulfonamido-1H-in- dazol-7-i1]-7-(4,6-dimetilpiridin-2-i1)-4-0x0-3,4-diidroquinazolin-2-11)-2-(3,5- difluorofenil)etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatrici- Cclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 138 | N-[[1S)-1-(3-[4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-metanossulfonamido-1H-in- dazol-7-i1]-4-0x0-7-[6-(trifluorometil )piridin-2-i1]-3,4-diidroquinazolin-2-i1)-2- (3,5-difluorofenil )etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatri- ciclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 139 | 2-[(28S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatriciclo[4.3.0.0º,*Jnona- 1(6),8-dien-7-il]-N-[(1S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-[7-(6-etil-2-metilpirimidin-4- i1)-3-(3-metanossulfonamido-1,4-dimetil-1H-indazol-7-i1)-4-0x0-3,4-diidro- quinazolin-2-ilJetiJacetamida
Exemplo 140 | 2-[(28,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatriciclo[4.3.0.0º,*Jnona- 1(6),8-dien-7-il]-N-[(1S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-[7-(5-fluoro-2-metilpirimidin- 4-11)-3-(3-metanossulfonamido-1,4-dimetil-1H-indazol-7-i1)-4-0x0-3,4-dii- droquinazolin-2-ilJetilJacetamida
Exemplo 141 | 2-[(28,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatriciclo[4.3.0.0º,*Jnona- 1(6),8-dien-7-il]-N-[(1S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-[3-(3-metanossulfonamido- 1,4-dimetil-1H-indazol-7-i1)-4-0x0-7-(piridazin-3-i1)-3,4-diidroquinazolin-2- ilJetiJacetamida
Exemplo 142 | N-[[(18S)-1-(3-[3-ciclopropanossulfonamido-1-(2,2-difluoroetil)-4-metil-1H- indazol-7-i1])-7-[2-(2-metilpropano-2-sulfonil)fenil]-4-0x0-3,4-diidroquinazo- lin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil])-2-[(28,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8- diazatriciclo[4.3.0.0º *Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 143 | N-[[18S)-1-(3-[4-cloro-3-ciclopropanossulfonamido-1-(2,2-difluoroetil)-1H- indazol-7-i1])-7-[2-(2-metilpropano-2-sulfonil)fenil]-4-0x0-3,4-diidroquinazo- lin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil])-2-[(28,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8- diazatriciclo[4.3.0.0º *Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
Exemplo 144 | N-[(18S)-1-(3-[4-cloro-3-ciclopropanossulfonamido-1-(2,2-difluoroetil)-1H- indazol-7-i1]-7-[2-(N-metilmetanossulfonamido)fenil]-4-0x0-3,4-diidroquina- zolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro- 7,8-diazatriciclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida indazol-7-1])-7-[2-(N-metilmetanossulfonamido)fenil]-4-0x0-3,4-diidroquina- zolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro- 7,8-diazatriciclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida Exemplo 146 | N-[(1S)-1-(3-[4-cloro-3-ciclopropanossulfonamido-1-(2,2-difluoroetil)-1H- indazol-7-i1]-7-[3-(2-metilpropano-2-sulfonil)fenil]-4-0x0-3,4-diidroquinazo- lin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil])-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8- diazatriciclo[4.3.0.0º *Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida Exemplo 147 | N-[[18S)-1-(3-[4-cloro-3-ciclopropanossulfonamido-1-(2,2-difluoroetil)-1H- indazol-7-i1]-7-[4-(N-metilmetanossulfonamido)fenil]-4-0x0-3,4-diidroquina- zolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro- 7,8-diazatriciclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida Exemplo 148 | N-[[1S)-1-(3-[4-cloro-3-ciclopropanossulfonamido-1-(2,2-difluoroetil)-1H- indazol-7-i1]-7-[3-(N-metilmetanossulfonamido)fenil]-4-0x0-3,4-diidroquina- zolin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro- 7,8-diazatriciclo[4.3.0.0º “Jnona-1(6),8-dien-7-ilJacetamida
[0632] Métodos biológicos:
[0633] Ensaio de cultura de células de HIV - células MT-2, células 293T e clone do DNA pró-viral do vírus NLa4.3 foram obtidas a partir do programa NIH AIDS Research and Reference Reagent. As células MT- 2 foram propagadas em meio RPMI 1640 suplementado com soro fetal bovino inativado por calor 10% (FBS), 100 mg/ml de penicilina G e até 100 unidades/mL de estreptomicina. As células 293T foram propagadas em meio DMEM suplementado com FBS inativado por calor 10%, 100 mg/mL de penicilina G e 100 mg/mL de estreptomicina. Um clone pró- viral recombinante NL4-3, no qual uma seção do gene nef foi substituída com o gene Rernilla luciferase, foi usado para produzir o vírus de refe- rência usado nesses estudos. O vírus recombinante foi preparado atra- vés de transfecção do clone pró-viral recombinante NL413 nas células 293T usando reagente de transfecção Transit-293 da Mirus Bio LLC (Madison, WI). O sobrenadante foi coletado depois de 2-3 dias e a quan- tidade de vírus presente foi titulada em células MT-2 usando a atividade da enzima luciferase como um marcador ao medir a atividade da enzima luciferase. A luciferase foi quantificada usando o substrato EnduRen
Live Cell da Promega (Madison, WI). As atividade antivirais dos com- postos em relação ao vírus recombinante foram quantificadas ao se me- dir a atividade de luciferase em células MT-2 infectadas por 4-5 dias com o vírus recombinante na presença de diluições seriais do composto.
[0634] A concentração eficaz de 50% (ECs5o) foi calculada usando a forma exponencial da equação de efeito médio onde (Fa) = 1/[1+ (EDso/conc. fármaco)m] (Johnson VA, Byington RT. Infectivity Assay. In Techniques in HIV Research. ed. Aldovini A, Walker BD. 71-76. New York: Stockton Press.1990). A concentração inibidora de 50% (ECs0o) foi calcu- lada usando a forma exponencial da equação de efeito médio onde a ini- bição percentual = 1/[1 + (ECso/concentração de fármaco)m], onde m é um parâmetro que reflete a inclinação da curva de resposta da concentração.
[0635] A citotoxicidade do composto e os valores correspondentes de CCso foram determinados usando o mesmo protocolo conforme des- crito no ensaio antiviral exceto pelo fato de que células não infectadas foram usadas. A citotoxicidade foi avaliada no dia 4 em células MT2 não infectadas usando um ensaio colorimétrico baseado em XTT (sal interno de 2,3-bis[2-Metóxi-4-nitro-5-sulfofenil]-2H-tetrazolio-5-carboxianilida) (Sigma-Aldrich, St Louis, Mo). SC o SC
Exemplo — jecsont — Jecsom
Exemplo — jecsont — Jecsom Bempo7s — 06 — os — |
Exemplo — jecsont — Jecsom
Exemplo — Econ — [CCSoph — |
[0636] A divulgação não está limitada aos exemplos ilustrativos an- tecedentes e os exemplos devem ser considerados em todos os aspec- tos como ilustrativos e não restritivos, referência sendo feita às reivindi- cações anexas, em vez dos exemplos antecedentes, e todas as mudan- ças que se inserem no significado e gama de equivalência das reivindi- cações devem estar assim englobadas.

Claims (42)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto de fórmula |, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo caracterizado pelo fato de que apresenta:
G F. F
À nO ,
R W, NH Nº NOS. ? Rê ANS. qs
OÕ Fórmula | em que: G' é fenila substituída uma vez com -N(CH3)S(O2)CHs, - S(02)C(CH3)3, -CHF2, -CF3, -OCHF2, -OCF3, ou -C(CH3)2OH, ou 6,1 é um dos seguintes: e Gi sê & À GS? ; É MA A Vs o CARS Gs 2N e 2N Ney Ae NaN : Rá Gi cu e A PN RAE & e E fe NÓ N NÓ N ”- = VN DS Gu « Gê G2 P Ge? Ga NO | N N N CHs
Z RR SR
CH G? e G? são independentemente selecionados a partir de e são H ou -CHs; G* é H, -CH3 ou -OCHs; G* é -CH3 ou -OCHs; G* é -CH3 ou CH2CHs; Gº é H, -CH3 ou CH2CHs;
G' é etila, isopropila, terc-butila, -CHF2 ou -CF3; Gº é H, metila, etila, -CHF2, -CF3, -OCH3 ou -OCH2CHsa; Gº é etila, isopropila, ciclopropila, -CH20H, -OCHs; G"º é etila, isopropila, ciclopropila, terc-butila, -CHF2 ou -CF3; GG” é metila, -OCH3, -CHF>2, -CF3, -S(O02)CHs; GG"? é F, -CH3, -CHF>2, -CF3, -OCH3, -S(O2)CHs; GG? é Ci-Caalquila, C1-Cecicloalquila, -CH2O(C1-Ciaalquila); G!* é H, Ci-Caalquila, -CHF2, -CF3, -O(C1-Ciaalquila); GG" é H, F, -CH3 ou OCHs; Rº é H, E, Cl, -CH3 ou -OCHs; Rº é H ou C1-Caalquila em que C1-Cialquila é opcionalmente substituída com 1-3 flúors; Rº é C1-Ce6 alquila ou C3-Ce cicloalquila; W é selecionado a partir de:
HC N. NO Ss Re NOS RX JN JN
EEE EEE É nº F H “ F , He ee FÁ, re, FF FP CH; CH; CH;z 7 e CE” INS ONA DOS ON NY ENT 4d =s =N =N aN aN aN e E onde R$ é metila opcionalmente substituída com 1 a 3 flúors.
2. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 1, carac- terizado pelo fato de que W é
F NRO
F FA FP Hisà CF
HO
3. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 1, carac- terizado pelo fato de que W é “” NT
F FAF
HS FP o
4. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 1, carac- terizado pelo fato de que W é um dos seguintes: HaáC 4 HC x FA, He, FF YV FF CHs CHs CHs x Fe 4 :
5. Composto ou sal de acordo com qualquer uma das reivin- dicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R3 é CI; R4 é -CH3, - CH2CHF2, -CH2CF3; e R5 é metila ou ciclopropila.
6. Composto ou sal de acordo com qualquer uma das reivin- dicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R3 é -CH3; R4 é -CH3, - CH2CHF2, -CH2CF3; e R5 é metila ou ciclopropila.
7. Composto ou sal de acordo com qualquer uma das reivin- dicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R3 é CI; R4 é -CH3, e R5 é metila.
8. Composto ou sal de acordo com qualquer uma das reivin- dicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que G1 é um dos seguintes: cu 7 8
9. Composto ou sal de acordo com qualquer uma das reivin- dicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que G1 é um dos seguintes: C SEO FAZ e?
10. Composto ou sal de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que G1 é um dos seguin- tes:
Gê
GG > N e
11. Composto ou sal de acordo com qualquer uma das reivin- dicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que G1 é um dos seguintes: Gi hd GE N Gê NÔN NÓ N é * DO es CS e SS
12. Composto ou sal de acordo com qualquer uma das reivin- dicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que G1 é um dos seguintes: 3 Go CG G a & EC O ne SN | | CH; GAS dor Alon A s G GG CH, GC XY : x CH
13. Composto ou sal de acordo com qualquer uma das reivin- dicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que G1 é um dos seguintes: R E F Fr F Tr A NÃ e.
RN E E RN
14. Composto ou sal de acordo com qualquer uma das reivin- dicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que G1 é um dos seguintes:
OH A NL CH3 NCH3 ON CH; Da O O OR DS a& DS P 2 CH H.CO “% HC NCHag —H;CL NI CH; RR AP o | x O T Fls Sh 52 2 S FO>É s F H3e-S NH,
F O CH CH. Hs o CH; 0? o A RA A A SS N S Ú WN SS N mo
15. Composto ou sal de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que G1 é um dos seguin- tes: bs 5 Po Êo f ES e e N ( * He AN neo NO EAN Y nes eo 2 Ho CHs Re SH Re A o aà a PEER A V NZN N. N Na N es 7 NA seas EN HC. HC. CH; HC. a N FÉ eHs FP o 7 “eHs FZ eHs F ON RN ON ON RN Ah o F F CHs N CH: NQ CH: Os, Ot ECO oH OF F ps 2N F CHs e F CH; NOS NS NES AN CH nK Ni CH3 ne Ss He O Ho vr e ex Bog b 2N HC 2N à N RN nen RN CHa Í :
16. Composto ou sal de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que G1 é um dos seguin- tes: Ff so CcHs CcHs CHs cHs CHs CH ON CH NA No F 2N RN x SS DS SS CH; HC. CH. HC. Ns A AA AN es NON O K PD 5
TN HenA neR DA ON Ne 2N x ne Ro em No om % N.$eMs CH; S Fo HO ÊS A Se NaN s CcHs L do CHs
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HC N a NA NO NO NE + JJ ú SJ HAS SY QN os FF R F CH; CcHs O "or O NO
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17. Composto ou sal de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que G1 é um dos seguin- tes: CH Ho CHs CH. ECO Ea MÓ ÉO É) Y nes Ss oo 2N AN RA SAN ÇA He es HC 2 N. ÁeHs NOW NON NON nO À O RU A EA Ler i Sena SÊ o He Nom cHs FÃ" s FF Re SH Re r = HzC. O. F ECOS (FT E (TE Ê (CF TV XX Tx Hs CH; CH; cHs o mea me NA NO o Ne A A E A Mega
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18. Composto ou sal de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que G1 contém um átomo de flúor.
19. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 1, carac- terizado pelo fato de ser selecionado a partir do grupo consistindo em:
FF FF F PEA PA A: NãN NaN NZN ET VI Sr ÔÕ É N É N 2 nO | | | N SR, N o e, Nº o WO NH É WO NH - WO NH ba Ds nº Nº N o fo pá fo 5 o A, Hn-$-O Hu-$=o Hn-$=O 3 hs Ra Rs Ra Rs E sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
20. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 1, carac- terizado pelo fato de ser selecionado a partir do grupo consistindo em:
F - E e
ÊÓ F Ná À W F No ZN Ss F. F F. F F. F
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21. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 1, carac- terizado pelo fato de ser selecionado a partir do grupo consistindo em: Ff
PA Na N
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É
F 4 TF Às o 17 OS 3 H =N o 7 o F Ávão F o CH, s, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
22. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 1, carac- terizado pelo fato de ser selecionado a partir do grupo consistindo em:
RF Ê || F
SN F. F
X
H F 3 VP não, eHs 7 NO Z | Nº H er oO Qd, 2 F HN-$=0 Cc + F SH, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
23. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 1, carac- terizado pelo fato de ser selecionado a partir do grupo consistindo em:
F Or
NON F. FA
OO 4 TF No, Qi" no 4“ o do FA, & Wo F nã, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
24. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 1, carac- terizado pelo fato de ser selecionado a partir do grupo consistindo em: ROS Ho A Os He
NE JN JN F. F FRA A FRA Tv, O O d, HEE o o HF E A A HFE ! T LH Da TT NO À NO LIAN Lo" Não <D oa É AN Oo fo E AN O fo FE eo Udo F- Hi-É=o FA HÁgo — F- Hv-$=o F o CHs F o > F e [> Os neo x neo SÊ NS es SN Ho DA F. FA F. FZ FRA ZA | O V, O q No HF F | XxX HF à LF no r ra : 5 LARES, LAN PSOL TE É A o Po H AN O fo £g F: pr-É£o F py-$eo FA a so r à s Fr cr Sh a Fo Av HE AN NS NAL nÃÁ, 4º “CH: F. FF F. Na ? F. AO ns ns nO | | | 4 NO 4 TF Vo o o 4 TF Vo o
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25. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 1, carac- terizado pelo fato de ser selecionado a partir do grupo consistindo em: a CH E É ÁS Que O, + = F F 2 ec FF F WO JO” WO 2 ns Ox É HF HE DE HE O “ SD NOY N SIDI A SE NOY x É x õ do io NI, 4H o do — EE F- Hu-$d=0 F- Hy-$=o Or es es . es eHs à NA ( ] Ae o E vi An 8 FZ FAAP A o A, Hs
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26. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 1, carac- terizado pelo fato de ser selecionado a partir do grupo consistindo em: AR HILL N CH: “o ROO ne b NAN & T à F. F F. F NZ
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27. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 1, carac- terizado pelo fato de ser selecionado a partir do grupo consistindo em:
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N Hs TF : não NH Hs
N = Co FÁ é Hvão : : a: &, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mes- mos.
28. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 1, carac- terizado pelo fato de ser selecionado a partir do grupo consistindo em:
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29. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 1, carac- terizado pelo fato de ser selecionado a partir do grupo consistindo em: EF HC IN, CH; F Ox" 1 “Ro NaN NoZN FRA E " eo o o ,. - ; ,. e QRO, NR NA er ar ho So EL SE SL A OL OTIS E E VD; NRofésE são WI, ” E so Nisso F- " não e CEM A & não 5 eo es A NO A à À Ned a Dá F S À F. e À 5 “q Ss : TE : Ss < e x HFE H FE + Não & Não & Não & aa É root Res 1orToss 1X OS (HT OS : vo - Yá£o YᣠMM ES F Ea F CH : Hs HC NQ CH; “O sn se NÇ CAs CC Pe C 2 X A F. F RA Z F. F > At A MR a CX HF k 4 Er ONO F HF hi ú Não & e E 3 LF não Ee “| NA Nº N F T — o o É HE Ns AA O
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30. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 1, carac- terizado pelo fato de ser selecionado a partir do grupo consistindo em: He, HC. cHs o “o Ne * À S S s SE vô RAS Vr J OK O nã Ah 1 nt VS ar OO LAÇO ei ASA EIA dx do LEO: POCOS OA: F- do Yoko AO AE F P OH o E a o meo
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31. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 1, carac- terizado pelo fato de ser selecionado a partir do grupo consistindo em: CHs NQCH: NL CHs EX 3 Ex
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32. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um composto ou sal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 31.
33. Composição de acordo com a reivindicação 32, caracte- rizado pelo fato de que ainda compreende um veículo, excipiente e/ou diluente farmaceuticamente aceitável.
34. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 31, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mes- mos ou de uma composição como definida na reivindicação 32 ou 33, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição ou medicamento para o tratamento de infecção por HIV.
35. Uso de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que o uso se dá por via oral.
36. Uso de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que o uso se dá por meio de injeção subcutânea.
37. Uso de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que o uso se dá por meio de injeção intramuscular.
38. Uso de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente a utilização de pelo menos um outro agente usado para tratamento de AIDS ou infecção por HIV selecionado a partir do grupo consistindo em inibidores de transcriptase reversa de nucleosídeos, inibidores de transcriptase reversa de não nu- cleosídeos, inibidores da protease de HIV, inibidores da fusão de HIV, inibidores da ligação de HIV, inibidores de CCR5, inibidores de CXCRA, inibidores da formação ou maturação de HIV e inibidores de HIV inte- grase.
39. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31, caracterizado pelo fato de ser para uso em terapia.
40. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de infecção por HIV.
41. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31, caracterizado pelo fato de ser para uso na fabricação de um medicamento para o tra- tamento de infecção por HIV.
42. Invenção, caracterizada pelo fato de que está sob qual- quer forma das suas concretizações ou em qualquer categoria de rei- vindicação que se possa reivindicar, por exemplo, produto, ou processo, ou uso abrangido pelo objeto inicialmente descrito, revelado, ou ilus- trado no pedido de patente, Combinação compreendendo um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 31, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e um ou mais agentes terapêuticos, Composto de fórmula |l ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo; - F. F
N | N “O a We NA nR o a 3 Who
R SR
O Fórmula || em que todas as variáveis são tais como definidas para a fórmula | de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019198024A1 (en) * 2018-04-11 2019-10-17 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited 4-oxo-3,4-dihydroquinazoline compounds as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
JP7398448B2 (ja) * 2018-10-24 2023-12-14 ヴィーブ ヘルスケア ユーケー（ナンバー５）リミテッド ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤
TW202128648A (zh) * 2019-10-04 2021-08-01 英商Ｖｉｉｖ醫療保健英國(Ｎｏ 5)有限公司 人類免疫不全病毒複製之抑制劑
US20220370451A1 (en) * 2019-10-08 2022-11-24 VIIV HEALTHCARE UK ( No. 5) LIMITED Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2021107066A1 (ja) 2019-11-28 2021-06-03 塩野義製薬株式会社 インテグラーゼ阻害剤及び抗ｈｉｖ薬を組み合わせることを特徴とするｈｉｖ感染症の予防及び治療用医薬
CA3164528A1 (en) 2019-12-09 2021-06-17 Viiv Healthcare Company Pharmaceutical compositions comprising cabotegravir
AU2022362855A1 (en) 2021-10-13 2024-05-02 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7749992B2 (en) 2003-10-08 2010-07-06 Eli Lilly And Company Compounds and methods for treating dislipidemia
CN102464654B (zh) 2010-11-12 2016-01-13 上海泓博智源医药技术有限公司 抗病毒化合物
JP2012201642A (ja) * 2011-03-25 2012-10-22 Tsutomu Takeuchi １−フェニルピロリジン−２，５−ジオン誘導体を有効成分とするｂａｆｆの結合阻害剤
AU2012278976B2 (en) 2011-07-06 2017-05-11 Gilead Sciences, Inc. Compounds for the treatment of HIV
CN102863512B (zh) 2011-07-07 2016-04-20 上海泓博智源医药技术有限公司 抗病毒化合物
ES2614053T3 (es) 2013-01-09 2017-05-29 Gilead Sciences, Inc. Heteroarilos de 5 miembros y su uso como antivirales
TW201443037A (zh) 2013-01-09 2014-11-16 Gilead Sciences Inc 治療用化合物
NZ727792A (en) 2013-01-09 2018-04-27 Gilead Sciences Inc Therapeutic compounds
TWI694071B (zh) 2013-03-01 2020-05-21 美商基利科學股份有限公司 治療反轉錄病毒科(Retroviridae)病毒感染之治療性化合物
WO2015130966A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 Gilead Sciences, Inc. Antiviral agents
US10202353B2 (en) 2014-02-28 2019-02-12 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds
AU2015306779B2 (en) * 2014-08-27 2017-11-02 VIIV Healthcare UK (NO.5) Ltd Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives for use as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
AU2015308907B2 (en) 2014-08-29 2018-10-18 Gilead Sciences, Inc. Antiretroviral agents
UY37367A (es) 2016-08-19 2018-03-23 Gilead Sciences Inc Nuevos compuestos para uso en el tratamiento de una infección viral y composiciones de los mismos
UY37710A (es) 2017-05-02 2018-11-30 Viiv Healthcare Uk No 5 Ltd Inhibidores de la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana
EP3752495B1 (en) 2018-02-15 2023-07-19 Gilead Sciences, Inc. Pyridine derivatives and their use for treating hiv infection
AR114631A1 (es) 2018-02-16 2020-09-30 Gilead Sciences Inc Métodos e intermedios para preparar compuestos de piridina
WO2019198024A1 (en) * 2018-04-11 2019-10-17 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited 4-oxo-3,4-dihydroquinazoline compounds as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2020031112A1 (en) 2018-08-09 2020-02-13 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
EP3849982A1 (en) 2018-09-14 2021-07-21 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
EP3853228A1 (en) 2018-09-20 2021-07-28 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
FR3086760A1 (fr) 2018-10-02 2020-04-03 Institut Mines Telecom Procede d'evaluation de la resistance mecanique d'un echantillon de tissu biologique
WO2020084491A1 (en) 2018-10-24 2020-04-30 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
JP7398448B2 (ja) * 2018-10-24 2023-12-14 ヴィーブ ヘルスケア ユーケー（ナンバー５）リミテッド ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤
US20210393633A1 (en) 2018-10-25 2021-12-23 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
ES2969030T3 (es) 2018-10-29 2024-05-16 Viiv Healthcare Uk No 5 Ltd Derivados de quinazolinil-indazol y su uso como inhibidores de replicación de virus de inmunodeficiencia humana
US20210379071A1 (en) 2018-11-05 2021-12-09 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
EP3877387A1 (en) 2018-11-05 2021-09-15 ViiV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
UY38559A (es) 2019-02-01 2020-07-31 Viiv Healthcare Uk No 5 Ltd Inhibidores de la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana
US11429555B2 (en) 2019-02-26 2022-08-30 Apple Inc. Coprocessors with bypass optimization, variable grid architecture, and fused vector operations
CN112074195A (zh) 2019-04-11 2020-12-11 高丽营养有限公司 苹果醋营养补充剂
EP3962603A1 (en) 2019-04-30 2022-03-09 ViiV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US20210323967A1 (en) 2019-06-19 2021-10-21 Viiv Healthcare Uk (No. 5) Limited Pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
JP2022551256A (ja) 2019-10-01 2022-12-08 ビーブ、ヘルスケア、ユーケー、（ナンバー５）、リミテッド ヒト免疫不全ウイルスの複製阻害剤
US20220389007A1 (en) 2019-10-01 2022-12-08 Viiv Healthcare Uk (No. 5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
TW202128648A (zh) 2019-10-04 2021-08-01 英商Ｖｉｉｖ醫療保健英國(Ｎｏ 5)有限公司 人類免疫不全病毒複製之抑制劑
JP2023517312A (ja) 2020-03-06 2023-04-25 ビーブ、ヘルスケア、ユーケー、（ナンバー５）、リミテッド ヒト免疫不全ウイルスの複製阻害剤

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