TW201433567A - 吲唑衍生物 - Google Patents
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Abstract
本文揭露式1化合物，□及其醫藥學上可接受之鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5及R6係在說明書中定義。本揭露內容亦係關於用於製備式1化合物之材料及方法；含有該等式1化合物之醫藥組合物；以及其用於治療肥胖症及與MetAP2相關之有關疾病、病症及病狀之用途。
Description
本發明係關於經取代之吲唑(其為甲硫胺酸胺基肽酶2(MetAP2)之抑制劑)；含有其之醫藥組合物；以及其用來治療與MetAP2相關之疾病、病症及病狀(包括肥胖症)的用途。
甲硫胺酸胺基肽酶是結合至鈷及錳離子的酶。金屬酶廣泛存在於原核細胞及真核細胞中，且以三種形式，即MetAP1A、MetAP1D及MetAP2存在。參見M.Leszczyniecka等人，Oncogene 25：3471-78(2006)。其負責將N-端甲硫胺酸殘基自初生蛋白中除去(蛋白質成熟中的重要步驟)且有可能為適當的功能調控、細胞內靶向及蛋白質轉換所必需的。參見S.M.Arfin等人，Proc.Natl.Acdd.Sci.USA 92：7714-18(1995)。已知的MetAP2(不可逆)抑制劑包括天然產物煙麯黴素及其更有效力的半合成類似物TNP-470(AGM-1470)。參見D.Ingber等人，Nature 348：555-57(1990)；亦參見E.C.Griffith等人，Chemistry & Biology 4(6)：461-471(1997)。此兩種化合物均抑制血管生成，且TNP-470已在眾多臨床試驗中經評估作為用於癌症之治療。參見，例如R.S.Herbst等人，J.Clin.Oncology 20(22)：4440-47(2002)(非小細胞肺癌)；C.J.Logothetis等人，Clin.Cancer Res.7：1198-1203(2001)(進行性雄激素依賴型***癌)；W.M.Stadler等人，J.Clin.Oncology 17(8)：2541-45(1999)(轉移性腎癌)；A.P.Kudelka等人，N.Engl.J.Med.338：991-92(1998)(轉移性子宮頸癌)；A.P.Kudelka等人，Clin.Cancer Res.3：1501-05(1997)(子宮頸鱗狀細胞癌)；以及P.Bhargava等人，Clin.Cancer Res.5：1989-95(1999)(肉瘤、結腸直腸癌及黑色素瘤)。
眾多研究亦表明MetAP2抑制劑可以用來治療肥胖症。例如，在各種小鼠肥胖症模型中測試TNP-470且顯示出劑量依賴型的可逆性
重量減輕及脂肪組織損失。參見M.A.Rupnick等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 99(16)：10730-35(2002)。亦顯示出TNP-470預防小鼠的飲食誘導之肥胖症。參見E.Bråkenhielm等人，Circulation Research 94(12)：1579-88(2004)。如藉由脂肪細胞營養不良所證明，用煙麯黴素之治療已顯示出削弱小鼠的飲食誘導之肥胖症，但不明顯影響脂肪組織血管生成。參見H.R.Lijnen等人，Obesity 18(12)：2241-46(2010)。此外，發現MetAP2抑制劑(CKD-732)減少遺傳性及飲食誘導之肥胖小鼠的食物攝取、體重、脂肪量及脂肪細胞大小。參見Y.M.Kim等人，J.Mol.Endocrinology,38：455-65(2007)。最近，CKD-732(貝洛瑞尼普(beloranib)半草酸鹽)已在成人肥胖患者(例如，30BMI45kg/m2)中經歷早期臨床測試。
MetAP2之某些抑制劑描述於US 2012/004162 A1及WO 2010/065883 A2中。
本發明提供經取代之吲唑衍生物及相關化合物以及其醫藥學上可接受之鹽。本發明亦提供含有經取代之吲唑之醫藥組合物，且提供其用來治療與MetAP2抑制相關之疾病、病症及病狀(包括肥胖症)的用途。
本發明之一態樣提供式1化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1為氫；R2選自氫、-OH、氯、氟、-CN、甲基及羥甲基；R3選自C6-14芳基、C1-9雜芳基及C2-6雜環基，此等基團各自視情況經一至五個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、側氧基、-CN、R7及R8；R4為氫；R5為C1-3鹵烷基；R6選自氫、-OH、-NH2、氯、氟及甲基；
各R7獨立地選自-OR9、-N(R9)R10、-NR9C(O)R10、-NHC(O)NR9R10、-NR9C(O)NHR10、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)N(R9)R10、-C(O)N(R9)OR10、-C(O)N(R9)S(O)2R8、-N(R9)S(O)2R8、-SR9、-S(O)R8、-S(O)2R8以及-S(O)2N(R9)R10；各R8獨立地選自：(a)C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基，此等基團各自視情況經一至五個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、側氧基、-CN及R11；以及(b)C3-8環烷基-(CH2)m-、C2-6雜環基-(CH2)m-、C6-14芳基-(CH2)m-及C1-9雜芳基-(CH2)m-，此等基團各自視情況經一至五個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、側氧基、-CN、R11及C1-6烷基，該C1-6烷基視情況經一至五個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、側氧基、-CN及R11；各R9與R10獨立地選自：(a)氫；(b)C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基，此等基團各自視情況經一至五個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、側氧基、-CN及R11；以及(c)C3-8環烷基-(CH2)m-、C2-6雜環基-(CH2)m-、C6-14芳基-(CH2)m-及C1-9雜芳基-(CH2)m-，此等基團各自視情況經一至五個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、側氧基、-CN、R11及C1-6烷基，該C1-6烷基視情況經一至五個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、側氧基、-CN及R11；各R11獨立地選自-OR12、-N(R12)R13、-N(R12)C(O)R13、-NHC(O)NR12R13、-NR12C(O)NHR13、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)R13、-C(O)N(R12)OR13、-C(O)N(R12)S(O)2R14、-NR12S(O)2R14、-SR12、-S(O)R14、-S(O)2R14以及-S(O)2N(R12)R13；各R12與R13獨立地選自：(a)氫；及
(b)C1-6烷基及C3-8環烷基-(CH2)m-，此等基團各自視情況經一至五個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、側氧基、-CN、-OH及-NH2；各R14獨立地選自C1-6烷基及C3-8環烷基-(CH2)m-，此等基團各自視情況經一至五個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、側氧基、-CN、-OH及-NH2；且各m獨立地選自0、1、2、3及4；其中各雜芳基及雜環基部分均具有一至四個獨立地選自N、O及S之雜原子。
本發明之另一態樣提供一種化合物，該化合物選自在實例中所述之化合物的組；其醫藥學上可接受之鹽；以及在實例中的化合物中任一者之立體異構物及其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之又一態樣提供一種醫藥組合物，該醫藥組合物包括：式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽或選自如在上述段落中所定義之化合物及其醫藥學上可接受之鹽之組的化合物；以及醫藥學上可接受之賦形劑。
本發明之一額外態樣提供式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽或選自如上所定義之化合物及其藥學上可接受之鹽之組的化合物，其係用作藥劑。
本發明之另一態樣提供式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽或選自如上所定義之化合物及其醫藥學上可接受之鹽之組的化合物，其係用於治療選自以下之疾病、病症或病狀：高血糖症、糖尿病、異常血脂症、肥胖症、胰島素抗性、代謝症候群X、葡萄糖耐量減低、多囊性卵巢症候群、心血管疾病、非酒精性肝臟脂肪變性及動脈粥樣硬化。
本發明之又一態樣提供式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽或選自如上所定義之化合物及其藥學上可接受之鹽之組的化合物的用途，其係用於製造供治療與MetAP2相關之疾病、病症或病狀用的藥劑。
本發明之一額外態樣提供一種治療與MetAP2相關之疾病、病症或病狀的方法，該方法包括向受試者投與有效量的式1化合物或
其醫藥學上可接受之鹽或選自如上所定義之化合物及其醫藥學上可接受之鹽之組的化合物。
本發明之另一態樣提供一種在受試者中治療疾病、病症或病狀之方法，該方法包括向該受試者投與有效量的式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽或選自如上所定義之化合物及其藥學上可接受之鹽之組的化合物，其中該疾病、病症或病狀選自：高血糖症、糖尿病、異常血脂症、肥胖症、胰島素抗性、代謝症候群X、葡萄糖耐量減低、多囊性卵巢症候群、心血管疾病、非酒精性肝臟脂肪變性及動脈粥樣硬化。
本發明之又一態樣提供有效量的式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽或選自如上所定義之化合物及其藥學上可接受之鹽之組的化合物；以及至少一種額外的藥理學活性劑。
除非另外指出，否則本揭露內容使用以下提供之定義。
當關於化學取代基或部分(例如，C1-6烷基)使用時，「經取代」意謂取代基或部分的一或多個氫原子經一或多個非氫原子或基團替代，其限制條件為滿足化合價要求且由取代產生化學上穩定之化合物。
當關於可量測之數值變量使用時，「約」或「大致」係指變量之指示值以及處於指示值之實驗誤差內或處於指示值之±10%內的所有變量值，無論哪個較大。
「烷基」係指直鏈及分支鏈飽和烴基，其一般具有指定數目之碳原子(例如，C1-3烷基係指具有1至3個(亦即1、2或3個)碳原子之烷基，C1-6烷基係指具有1至6個碳原子之烷基，等等)。烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、戊-1-基、戊-2-基、戊-3-基、3-甲基丁-1-基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基、2,2,2-三甲基乙-1-基、正己基及其類似基團。
「烯基」係指具有一或多個碳-碳雙鍵之直鏈及分支鏈烴基，且其一般具有指定數目之碳原子。烯基之實例包括乙烯基、1-丙烯-1-
基、1-丙烯-2-基、2-丙烯-1-基、1-丁烯-1-基、1-丁烯-2-基、3-丁烯-1-基、3-丁烯-2-基、2-丁烯-1-基、2-丁烯-2-基、2-甲基-1-丙烯-1-基、2-甲基-2-丙烯-1-基、1,3-丁二烯-1-基、1,3-丁二烯-2-基及其類似基團。
「炔基」係指具有一或多個碳-碳參鍵之直鏈或分支鏈烴基，且其一般具有指定數目之碳原子。炔基之實例包括乙炔基、1-丙炔-1-基、2-丙炔-1-基、1-丁炔-1-基、3-丁炔-1-基、3-丁炔-2-基、2-丁炔-1-基及其類似基團。
「鹵基」、「鹵素」以及「鹵代」可互換地使用且係指氟、氯、溴以及碘。
「鹵烷基」、「鹵烯基」以及「鹵炔基」分別係指經一或多個鹵素原子取代之烷基、烯基以及炔基，其中烷基、烯基及炔基係在上文中定義的且一般具有指定數目之碳原子。鹵烷基之實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、1-氟乙基、1,1-二氟乙基、1-氯乙基、1,1-二氯乙基、1-氟-1-甲基乙基、1-氯-1-甲基乙基及其類似基團。
「環烷基」係指飽和單環及雙環烴基，其一般具有指定數目的構成環或多個環之碳原子(例如，C3-8環烷基係指具有3至8個碳原子作為環成員的環烷基)。雙環烴基可包括孤立的環(不共享原子的兩個環)、螺環(共享一個原子的兩個環)、稠環(共享兩個原子及在兩個共用原子之間的鍵的兩個環)、以及橋聯環(共享兩個原子但不共享共用鍵的兩個環)。環烷基可經由任何環原子來連接，除非此種連接會違反化合價要求。另外，環烷基可包括一或多個非氫取代基，除非此種取代會違反化合價要求。
單環環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及其類似基團。稠合雙環環烷基之實例包括雙環[2.1.0]戊基(亦即雙環[2.1.0]戊-1-基、雙環[2.1.0]戊-2-基及雙環[2.1.0]戊-5-基)、雙環[3.1.0]己基、雙環[3.2.0]庚基、雙環[4.1.0]庚基、雙環[3.3.0]辛基、雙環[4.2.0]辛基、雙環[4.3.0]壬基、雙環[4.4.0]癸基及其類似基團。橋聯的環烷基之實例包括雙環[2.1.1]己基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[3.1.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.2.1]辛基、雙環[4.1.1]辛基、雙環[3.3.1]壬基、雙環[4.2.1]壬基、雙環[3.3.2]癸基、雙環[4.2.2]癸基、雙環[4.3.1]癸基、雙環[3.3.3]十一烷基、雙環[4.3.2]十一烷基、
雙環[4.3.3]十二烷基及其類似基團。螺環烷基之實例包括螺[3.3]庚基、螺[2.4]庚基、螺[3.4]辛基、螺[2.5]辛基、螺[3.5]壬基及其類似基團。孤立的雙環環烷基之實例包括源於以下的彼等基團：雙(環丁烷)、環丁烷環戊烷、雙(環戊烷)、環丁烷環己烷、環戊烷環己烷、雙(環己烷)等。
「亞環烷基」係指二價單環環烷基，其中環烷基係在上文中定義的，該環烷基經由基團之單個碳原子來連接且一般具有指定數目的構成環之碳原子(例如，C3-6亞環烷基係指具有3至6個碳原子作為環成員的亞環烷基)。實例包括亞環丙基、亞環丁基、亞環戊基以及亞環己基。
「環烯基」係指部分不飽和單環及雙環烴基，其一般具有指定數目的構成環或多個環之碳原子。與環烷基一樣，雙環環烯基可包括孤立的環、螺環、稠環或橋聯環。類似地，環烯基可經由任何環原子來連接且可包括一或多個非氫取代基，除非此種連接或取代會違反化合價要求。環烯基之實例包括以上所述的環烷基之部分不飽和類似物，諸如環丁烯基(亦即環丁烯-1-基及環丁烯-3-基)、環戊烯基、環己烯基、雙環[2.2.1]庚-2-烯基及其類似基團。
「芳基」係指完全不飽和的單環芳族烴及具有至少一個芳族環的多環烴，單環及多環芳基一般均具有指定數目的構成其環成員之碳原子(例如，C6-14芳基係指具有6至14個碳原子作為環成員之芳基)。該基團可經由任何環原子來連接且可包括一或多個非氫取代基，除非此種連接或取代會違反化合價要求。芳基之實例包括苯基、聯苯基、環丁苯基(cyclobutabenzenyl)、茚基、萘基、苯并環庚基、伸聯苯基、茀基、源於環庚三烯陽離子之基團及其類似基團。
「伸芳基」係指二價芳基，其中芳基係在上文中定義的。伸芳基之實例包括伸苯基(亦即苯-1,2-二基)。
「雜環」與「雜環基」可互換地使用且係指飽和或部分不飽和的單環或雙環基團，其具有由碳原子及1至4個雜原子構成的環原子，該等雜原子獨立地選自氮、氧及硫。單環及雙環基團一般在其環或多個環中均具有指定數目之碳原子(例如，C2-6雜環基係指具有2至6個碳原子及1至4個雜原子作為環成員的雜環基)。與雙環環烷基一樣，雙環雜環基可包
括孤立的環、螺環、稠環以及橋聯環。雜環基可經由任何環原子來連接且可包括一或多個非氫取代基，除非此種連接或取代會違反化合價要求或產生化學上不穩定之化合物。單環雜環基之實例包括環氧乙烷基、硫環丙烷基、氮丙啶基(例如，氮丙啶-1-基及氮丙啶-2-基)、氧雜環丁烷基、硫環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯啶基、四氫哌喃基、四氫噻喃基、哌啶基、1,4-二噁烷基、1,4-氧硫雜環己烷基、嗎啉基、1,4-二噻烷基、哌嗪基、1,4-氮硫雜環己烷基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚烷基、氮雜環庚烷基、1,4-二氧雜環庚烷基、1,4-氧硫雜環庚烷基、1,4-氧氮雜環庚烷基、1,4-二硫雜環庚烷基、1,4-硫氮雜環庚烷基、1,4-二氮雜環庚烷基、3,4-二氫-2H-哌喃基、3,6-二氫-2H-哌喃基、2H-哌喃基、1,2-二氫吡啶基、1,2,3,4-四氫吡啶基、1,2,5,6-四氫吡啶基、1,6-二氫嘧啶基、1,2,3,4-四氫嘧啶基以及1,2-二氫吡唑并[1,5-d][1,2,4]三嗪基。
「雜環-二基」係指經由基團之兩個環原子來連接的雜環基，其中雜環基係在上文中定義的。其一般在其環或多個環中具有指定數目之碳原子(例如，C2-6雜環-二基係指具有2至6個碳原子及1至4個雜原子作為環成員的雜環-二基)。雜環-二基之實例包括以上所述的雜環基之多價類似物，諸如嗎啉-3,4-二基、吡咯啶-1,2-二基、1-吡咯啶基-2-亞基、1-吡啶基-2-亞基、1-(4H)-吡唑基-5-亞基、1-(3H)-咪唑基-2-亞基、3-噁唑基-2-亞基、1-哌啶基-2-亞基、1-哌嗪基-6-亞基及其類似基團。
「雜芳族」與「雜芳基」可互換地使用且係指不飽和的單環芳族基團及具有至少一個芳族環之多環基團，此等基團中之每一個均具有由碳原子及1至4個雜原子構成的環原子，該等雜原子獨立地選自氮、氧及硫。單環及多環基團一般均具有指定數目之碳原子作為環成員(例如，C1-9雜芳基係指具有1至9個碳原子及1至4個雜原子作為環成員的雜芳基)且可包括以上列出的任何單環雜環稠合至苯環上的任何雙環基團。雜芳基可經由任何環原子(或對於稠環而言為多個環原子)來連接且可包括一或多個非氫取代基，除非此種連接或取代會違反化合價要求或產生化學上不穩定之化合物。雜芳基之實例包括單環基團，諸如吡咯基(例如，吡咯-1-基、吡咯-2-基及吡咯-3-基)、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、噁唑
基、異噻唑基、噻唑基、1,2,3-***基、1,3,4-***基、1-氧雜-2,3-二唑基、1-氧雜-2,4-二唑基、1-氧雜-2,5-二唑基、1-氧雜-3,4-二唑基、1-硫雜-2,3-二唑基、1-硫雜-2,4-二唑基、1-硫雜-2,5-二唑基、1-硫雜-3,4-二唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基以及吡嗪基。
雜芳基之實例亦包括雙環基團，諸如苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[c]噻吩基、1H-吲哚基、3H-吲哚基、異吲哚基、1H-異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并***基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、3H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-c]吡啶基、1H-吡唑并[3,4-c]吡啶基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、7H-嘌呤基、吲哚嗪基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡咯并[1,2-b]噠嗪基、咪唑并[1,2-c]嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、酞嗪基、1,6-萘啶基、1,7-萘啶基、1,8-萘啶基、1,5-萘啶基、2,6-萘啶基、2,7-萘啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[4,3-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-b]吡嗪基、吡啶并[3,4-b]吡嗪基、嘧啶并[5,4-d]嘧啶基、吡嗪并[2,3-b]吡嗪基、嘧啶并[4,5-d]嘧啶基、1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁辛基、3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基、2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑基、苯并[d]噻唑基、2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶基、2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、四唑并[1,5-a]吡啶基、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶基、2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤基、5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基以及咪唑并[1,2-b]噠嗪基。
「伸雜芳基」係指經由基團之兩個環原子來連接的雜芳基，其中雜芳基係在上文中定義的。其一般在其環或多個環中具有指定數目之碳原子(例如，C3-5伸雜芳基係指具有3至5個碳原子及1至4個雜原子作為環成員的伸雜芳基)。伸雜芳基之實例包括以上所述的雜芳基之多價類似物，諸如吡啶-2,3-二基、吡啶-3,4-二基、吡唑-4,5-二基、吡唑-3,4-二基及其
類似基團。
「側氧基」係指雙鍵鍵結之氧(=O)。
「離去基團」係指在碎斷過程期間離開分子的任何基團，該碎斷過程包括取代反應、消去反應、以及加成-消去反應。離去基團可為離核的，其中基團攜帶原先充當離去基團與分子之間的鍵的一對電子離開；或可為離電子的，其中基團在不攜帶一對電子之情況下離開。離核離去基團離開之能力視其鹼性強度而定，其中最強的鹼為最差的離去基團。常見的離核離去基團包括氮(例如，來自重氮鹽)；磺酸鹽，包括烷基磺酸鹽(例如，甲磺酸鹽)、氟烷基磺酸鹽(例如，三氟甲磺酸鹽、六氟乙磺酸鹽(hexaflate)、全氟丁烷磺酸鹽及三氟乙基磺酸鹽)、以及芳基磺酸鹽(例如，甲苯磺酸鹽、對溴苯磺酸鹽、氯苯磺酸鹽及間硝基苯磺酸鹽)。其他離核離去基團包括碳酸鹽、鹵離子、羧酸根陰離子、酚鹽離子以及醇化物。一些較強的鹼(諸如NH2 -及OH-)可藉由用酸處理來製得較佳的離去基團。常見的離電子離去基團包括質子、CO2以及金屬。
「相反的鏡像異構物」係指為參考分子之不可疊加之鏡像的分子，其可藉由反轉參考分子之所有立體中心來獲得。例如，若參考分子具有S絕對立體化學構型，則相反的鏡像異構物具有R絕對立體化學構型。同樣，若參考分子具有S,S絕對立體化學構型，則相反的鏡像異構物具有R,R立體化學構型，等等。
具有給定立體化學構型之化合物的「立體異構物」及「多個立體異構物」係指化合物之相反鏡像異構物及任何非鏡像異構物，包括化合物之幾何異構物(Z/E)。例如，若化合物具有S,R,Z立體化學構型，則其立體異構物將包括其具有R,S,Z構型之相反鏡像異構物及其具有S,S,Z構型、R,R,Z構型、S,R,E構型、R,S,E構型、S,S,E構型及R,R,E構型之非鏡像異構物。若沒有指定化合物之立體化學構型，則「立體異構物」係指化合物之任一可能的立體化學構型。
「實質上純的立體異構物」及其變體係指含有具有特定立體化學構型之化合物的樣品且該化合物構成樣品之至少約95%。
「純的立體異構物」及其變體係指含有具有特定立體化學構
型之化合物的樣品且該化合物構成樣品之至少約99.5%。
「受試者」係指哺乳動物，包括人類。
「醫藥學上可接受之」物質係指適合於投與受試者的彼等物質。
「治療(treating)」係指逆轉、緩解、抑制此術語所應用之疾病、病症或病狀之進展或預防該疾病、病症或病狀，或逆轉、緩解、抑制此種疾病、病症或病狀之一或多種症狀的進展或預防該疾病、病症或病狀之一或多種症狀。
「治療(treatment)」係指如上剛剛定義的「治療(treating)」之行為。
「藥物」、「藥物物質」、「活性醫藥成分」及其類似用語係指可用於治療有治療需要之受試者的化合物(例如，式1化合物，包括亞屬化合物及在說明書中確切命名之化合物)。
藥物之「有效量」、藥物之「治療有效量」及其類似用語係指可用於治療受試者且可尤其視受試者之體重及年齡以及投藥途徑而定的藥物之量。
「賦形劑」係指用於藥物的任何稀釋劑或媒劑。
「醫藥組合物」係指一或多種藥物物質與一或多種賦形劑之組合。
「藥物產品」、「醫藥劑型」、「劑型」、「最終劑型」及其類似用語係指適用於治療有治療需要之受試者且一般可呈錠劑、膠囊、含有粉末或顆粒之囊劑、液體溶液或懸浮液、貼劑、膜劑及其類似物之形式的醫藥組合物。
「與MetAP2相關之病狀」及類似用語係指在MetAP2之抑制可為其提供治療或預防益處之受試者中的疾病、病症或病狀。
可在說明書中使用以下縮寫：Ac(乙醯基)；ACN(乙腈)；AIBN(偶氮-雙-異丁腈)；API(活性醫藥成分)；aq(水性)；Boc(第三丁氧羰基)；Cbz(苄氧羰基)；dba(二亞苄基丙酮)；DCC(1,3-二環己基碳化二亞胺)；DCM(二氯甲烷)；DIPEA(N,N-二異丙基乙胺，Hünig’s鹼)；DMA(N,N-二
甲基乙醯胺)；DMAP(4-二甲基胺基吡啶)；DMARD(緩解疾病之抗風濕藥物)；DME(1,2-二甲氧基乙烷)；DMF(N,N-二甲基甲醯胺)；DMSO(二甲亞碸)；dppf(1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵)；DTT(二硫蘇糖醇)；EC50(一半最大有效濃度)；EDA(乙氧基化十二烷基醇，Brj®35)；EDC(N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺)；EDTA(乙二胺四乙酸)；ee(鏡像異構性過量)；eq(當量)；Et(乙基)；Et3N(三乙胺)；EtOAc(乙酸乙酯)；EtOH(乙醇)；HATU(2-(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽(V))；HEPES(4-(2-羥乙基)哌嗪-1-乙磺酸)；AcOH(乙酸)；HOBt(1H-苯并[d][1,2,3]***-1-醇)；IC50(50%抑制時的濃度)；IPA(異丙醇)；IPAc(乙酸異丙酯)；IPE(異丙醚)；LDA(二異丙基胺基鋰)；LiHMDS(雙(三甲基矽烷基)胺基鋰)；mCPBA(間氯過氧苯甲酸)；Me(甲基)；MeOH(甲醇)；MTBE(甲基第三丁基醚)；mp(熔點)；NaOt-Bu(第三丁醇鈉)；NMM(N-甲基嗎啉)；PE(石油醚)；Ph(苯基)；pIC50(-log10(IC50)，其中IC50係以莫耳(M)單位給出)；Pr(丙基)；i-Pr(異丙基)；PTFE(聚四氟乙烯)；RT(室溫，大致20℃至25℃)；TCEP(參(2-羰基乙基)膦)；TFA(三氟乙酸)；TFAA(2,2,2-三氟乙酸酐)；THF(四氫呋喃)；TMS(三甲基矽烷基)；以及Tris緩衝液(2-胺基-2-羥甲基-丙-1,3-二醇緩衝液)。
如下所描述，本揭露內容係關於式1化合物及其醫藥學上可接受之鹽。本揭露內容亦係關於用於製備式1化合物之材料及方法；含有其之醫藥組合物；以及式1化合物及其醫藥學上可接受之鹽(視情況與其他藥理學活性劑組合)用於治療肥胖症及與MetAP2相關之其他疾病、病症或病狀的用途。
除了實例中的特定化合物之外，式1化合物亦包括彼等化合物，其中：(i)R3為C6-14芳基，其視情況經一至五個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、側氧基、-CN、R7及R8；(ii)R3為C1-9雜芳基，其視情況經一至五個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、側氧基、-CN、R7及R8；或(iii)R3為C2-6雜環基，其視情況經一至五個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、側氧基、-CN、R7及R8。
式1化合物亦包括彼等化合物，其中：(iv)R3選自苯基、萘
基、芴基、吡咯基及呋喃基，此等基團各自視情況經一至五個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-CN、R7及R8；(v)R3選自苯基及萘基，此等基團各自視情況經一至五個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-CN、R7及R8；(vi)R3為苯基，其視情況經一至五個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-CN、R7及R8；或(vii)R3為苯基，其視情況經一至三個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-CN、R7及R8。
式1化合物亦包括彼等化合物，其中：(viii)R3選自噻吩基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、異噻唑基、噻唑基、1,2,3-***基、1,3,4-***基、1-氧雜-2,3-二唑基、1-氧雜-2,4-二唑基、1-氧雜-2,5-二唑基、1-氧雜-3,4-二唑基、1-硫雜-2,3-二唑基、1-硫雜-2,4-二唑基、1-硫雜-2,5-二唑基、1-硫雜-3,4-二唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[c]噻吩基、1H-吲哚基、異吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并***基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、3H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-c]吡啶基、1H-吡唑并[3,4-c]吡啶基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、7H-嘌呤基、吲哚嗪基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡咯并[1,2-b]噠嗪基、咪唑并[1,2-c]嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、酞嗪基、1,6-萘啶基、1,7-萘啶基、1,8-萘啶基、1,5-萘啶基、2,6-萘啶基、2,7-萘啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[4,3-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-b]吡嗪基、吡啶并[3,4-b]吡嗪基、嘧啶并[5,4-d]嘧啶基、吡嗪并[2,3-b]吡嗪基、嘧啶并[4,5-d]嘧啶基、苯并[d]噻唑基、[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶基、四唑并[1,5-a]吡啶基、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基以及咪唑并[1,2-b]噠嗪基，此等基團各自視情況經一至五個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-CN、R7及R8。
式1化合物亦包括彼等化合物，其中：(ix)R3選自吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、四唑基、噻唑基、異噁唑基、
喹啉基、異喹啉基、1,7-萘啶基、1H-吲哚基、苯并咪唑基、苯并[d]噻唑基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶基、四唑并[1,5-a]吡啶基、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、咪唑并[1,2-b]噠嗪基，且此等基團各自視情況經一至五個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-CN、R7及R8；(x)R3選自吡啶基、嘧啶基、吡唑基及3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基，此等基團各自視情況經一至三個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-CN、R7及R8；(xi)R3為吡啶基，其視情況經一至三個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-CN、R7及R8；(xii)R3為嘧啶基，其視情況經一至三個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-CN、R7及R8；(xiii)R3為吡唑基，其視情況經一至三個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-CN、R7及R8；或(xiv)R3為3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基，其視情況經一至三個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-CN、R7及R8。
式1化合物亦包括彼等化合物，其中：(xv)R3選自3H-吲哚基、1H-異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁辛基、3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基、2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑基、2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶基、2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤基以及1,2-二氫吡唑并[1,5-d][1,2,4]三嗪基，此等基團各自視情況經一至五個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、側氧基、-CN、R7及R8。
式1化合物亦包括彼等化合物，其中：(xvi)R3選自1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁辛基、3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基、吲哚啉基、異吲哚啉基、2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑基、2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶基、2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤基、5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪基以及1,2-二氫吡唑并[1,5-d][1,2,4]三嗪基，此等基團各自視情況經一至五個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、側氧基、-CN、R7及R8。
式1化合物亦包括彼等化合物，其中：(xvii)R3選自環氧乙
烷基、硫環丙烷基、氮丙啶基、氧雜環丁烷基、硫環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯啶基、四氫哌喃基、四氫噻喃基、哌啶基、1,4-二噁烷基、1,4-氧硫雜環己烷基、嗎啉基、1,4-二噻烷基、哌嗪基、1,4-氮硫雜環己烷基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚烷基、氮雜環庚烷基、1,4-二氧雜環庚烷基、1,4-氧硫雜環庚烷基、1,4-氧氮雜環庚烷基、1,4-二硫雜環庚烷基、1,4-硫氮雜環庚烷基、1,4-二氮雜環庚烷基、3,4-二氫-2H-哌喃基、3,6-二氫-2H-哌喃基、2H-哌喃基、1,2-二氫吡啶基、1,2,3,4-四氫吡啶基、1,2,5,6-四氫吡啶基、1,6-二氫嘧啶基以及1,2,3,4-四氫嘧啶基，且此等基團各自視情況經一至五個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、側氧基、-CN、R7及R8。
式1化合物亦包括彼等化合物，其中：(xviii)R3選自1,2-二氫吡啶基、1,6-二氫嘧啶基及1,2,3,4-四氫嘧啶基，此等基團各自視情況經一至五個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、側氧基、-CN、R7及R8；或(xix)R3為1,2-二氫吡啶基，其視情況經一至五個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、側氧基、-CN、R7及R8。
另外，或作為上述段落中的實施例(i)至(xix)中之一的替代，式1化合物包括彼等化合物，其中：(xx)R2選自氫、-OH、氯及氟；(xxi)R2選自氫、氯及氟；(xxii)R2選自氫及氟；或(xxiii)R2為氫。
另外，或作為上述段落中的實施例(i)至(xix)中之一以及上述段落中的實施例(xx)至(xxiii)中之一的替代，式1化合物包括彼等化合物，其中：(xxiv)R6選自氫、-OH、-NH2、氯及氟；(xxv)R6選自氫、氯及氟；(xxvi)R6選自氫及氟；或(xxvii)R6為氫。
另外，或作為上述段落中的實施例(i)至(xix)中之一以及上述段落中的實施例(xx)至(xxvii)中之一或多者的替代，式1化合物包括彼等化合物，其中：(xxviii)R3視情況經一至三個取代基取代；(xxix)R3視情況經一或兩個取代基取代；(xxx)R3視情況經一個取代基取代；或(xxxi)R3未經取代(亦即不含視情況可選的取代基)。
另外，或作為上述段落中的實施例(i)至(xix)中之一以及上述段落中的實施例(xx)至(xxxi)中之一或多者的替代，式1化合物包括彼等化
合物，其中：(xxxii)各R8、R9及R10取代基視情況經一或兩個取代基取代；(xxxiii)各R8、R9及R10取代基視情況經一個取代基取代；或(xxxiv)各R8、R9及R10取代基未經取代(亦即不含視情況可選的取代基)。
另外，或作為上述段落中的實施例(i)至(xix)中之一以及上述段落中的實施例(xx)至(xxxiv)中之一或多者的替代，式1化合物包括彼等化合物，其中：(xxxv)各R12、R13及R14取代基視情況經一或兩個取代基取代；(xxxvi)各R12、R13及R14取代基視情況經一個取代基取代；或(xxxvii)各R12、R13及R14取代基未經取代。
另外，或作為上述段落中的實施例(i)至(xix)中之一以及上述段落中的實施例(xx)至(xxxvii)中之一或多者的替代，式1化合物包括彼等化合物，其中：(xxxviii)各m獨立地選自0、1、2及3；(xxxix)各m獨立地選自0、1及2；(xxxx)各m獨立地選自0及1；或(xxxxi)各m為0。
另外，或作為上述段落中的實施例(i)至(xix)中之一以及上述段落中的實施例(xx)至(xxxxi)中之一或多者的替代，式1化合物包括彼等化合物，其中：(xxxxii)R5選自氟甲基、二氟甲基及三氟甲基；或(xxxxiii)R5為三氟甲基。
另外，或作為上述段落中的實施例(i)至(xix)中之一以及上述段落中的實施例(xxviii)至(xxxxi)中之一或多者的替代，式1化合物包括彼等化合物，其中：(xxxxiv)R2為氫，R5為三氟甲基，且R6為氫。
式1化合物包括在上述段落中描述的實施例(i)至(xxxxiv)以及在實例中具體命名的所有化合物，且可呈鹽、複合物、溶劑合物、水合物以及液晶形式而存在。同樣，作為鹽的式1化合物可呈複合物、溶劑合物、水合物以及液晶形式而存在。
式1化合物可形成醫藥學上可接受之複合物、鹽、溶劑合物以及水合物。此等鹽包括酸加成鹽(包括二酸)及鹼鹽。醫藥學上可接受之酸加成鹽包括源於無機酸(諸如鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、氫氟酸以及亞磷酸)之鹽，以及源於有機酸(諸如脂族一元及二元羧酸、經苯基取代之鏈烷酸、羥基鏈烷酸、鏈烷雙酸、芳香酸、脂族磺酸及芳族磺酸等等)之無毒鹽。此類鹽包括乙酸鹽、己酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯
磺酸鹽、碳酸氫鹽、碳酸鹽、硫酸氫鹽、硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環己胺基磺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽(hibenzate)、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、焦麩胺酸鹽、蔗糖酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽以及昔萘酸鹽。
醫藥學上可接受之鹼鹽包括源於鹼之鹽，該等鹼包括金屬陽離子(諸如鹼金屬陽離子或鹼土金屬陽離子)以及胺。適合的金屬陽離子之實例包括鈉、鉀、鎂、鈣、鋅以及鋁。適合的胺之實例包括精胺酸、N,N’-二苄基乙二胺、氯普魯卡因、膽鹼、二乙胺、二乙醇胺、二環己胺、乙二胺、甘胺酸、離胺酸、N-甲葡糖胺、乙醇胺(olamine)、2-胺基-2-羥甲基-丙-1,3-二醇以及普魯卡因。對於有用的酸加成鹽及鹼鹽之討論，參見S.M.Berge等人，J.Pharm.Sci.(1977)66：1-19；亦參見Stahl及Wermuth,Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use(2002)。
醫藥學上可接受之鹽可使用各種方法來製備。例如，式1化合物可與適當的酸或鹼反應以得到所需的鹽。或者，式1化合物之前體可與酸或鹼反應以移除酸不穩定性或鹼不穩定性保護基或打開前體之內酯或內醯胺基團。另外，式1化合物之鹽可藉由用適當的酸或鹼處理或藉由與離子交換樹脂接觸來轉化為另一種鹽(或游離形式)。反應之後，若鹽自溶液中沈澱出，則其可藉由過濾來分離，或藉由蒸發以回收鹽。鹽之電離程度可在完全電離至幾乎非電離之間變化。
式1化合物可以在完全非晶形至完全結晶範圍內的固態連續體形式存在。術語「非晶形」係指一種狀態，在該狀態下材料缺乏分子層面上的長程有序且視溫度而定可展現固體或液體之物理性質。通常此類材料不能給出獨特的X-射線繞射圖案且雖然展現出固體性質，但更正式地係描述為液體。一旦加熱，便發生自固體性質至液體性質之變化，該變化
之特徵為狀態之變化，通常為二級的(「玻璃轉移」)。術語「結晶」係指一種固相，在該固相下材料具有分子層面上的規則有序之內部結構且給出帶有限定峰之獨特X-射線繞射圖案。當經充分加熱時，此種材料亦將展現液體之性質，但自固體至液體之變化的特徵為相變化，通常為一級的(「熔點」)。
式1化合物亦可以未溶劑合及溶劑合形式存在。術語「溶劑合物」描述包含化合物及一或多種醫藥學上可接受之溶劑分子(例如，乙醇)的分子複合物。術語「水合物」為其中溶劑為水之溶劑合物。醫藥學上可接受之溶劑合物包括其中溶劑可經同位素取代(例如，D2O、丙酮-d 6 、DMSO-d 6 )的彼等溶劑合物。
用於有機化合物之溶劑合物及水合物的目前公認的分類系統為區別孤立晶格點、通道、以及金屬離子之配位溶劑合物及水合物的分類系統。參見，例如K.R.Morris(H.G.Brittain編)Polymorphism in Pharmaceutical Solids(1995)。孤立晶格點的溶劑合物及水合物為其中溶劑(例如水)分子藉由介入有機化合物之分子而孤立使得彼此不直接接觸的溶劑合物及水合物。在通道溶劑合物中，溶劑分子位於晶格通道中，在該等晶格通道中其緊鄰其他溶劑分子。在金屬離子配位之溶劑合物中，溶劑分子經鍵合至金屬離子。
當溶劑或水緊密結合時，複合物將具有不依賴於濕度的明確定義之立體化學結構。然而，當溶劑或水係弱結合時(如在通道溶劑合物及在吸濕性化合物中)，水或溶劑含量將視濕度及乾燥條件而定。在此情況下，通常將觀察非化學計量。
式1化合物亦可呈多組分複合物(而非鹽及溶劑合物)形式而存在，其中化合物(藥物)及至少一種其他組分以化學計量之量或非化學計量之量存在。此類型之複合物包括籠形物(藥物-宿主包容複合物)及共晶體。後者通常係定義為經由非共價相互作用而結合在一起的中性分子成分之結晶複合物，但亦可為中性分子與鹽之複合物。共晶體可藉由熔融結晶、藉由自溶劑中再結晶、或藉由將組分物理研磨在一起來製備。參見，例如O.Almarsson及M.J.Zaworotko,Chem.Commun.(2004)17：1889-1896。關於多
組分複合物之一般性綜述，參見J.K.Haleblian,J.Pharm.Sci.(1975)64(8)：1269-88。
當經受適合的條件時，式1化合物可以介晶態(中間相或液晶)而存在。介晶態位於真正的結晶狀態與真正的液體狀態(熔融或溶液)之間。由於溫度變化而引起的介晶性係描述為「向熱的」，且由添加第二組分諸如水或另一溶劑而造成的介晶性係描述為「易溶的」。具有形成易溶中間相之潛能的化合物係描述為「兩親的」且包括擁有極性離子部分(例如，-COO-Na+、-COO-K+、-SO3 -Na+)或極性非離子部分(諸如-N-N+(CH3)3)之分子。參見，例如N.H.Hartshorne及A.Stuart,Crystals and the Palarizing Microscope(第4版，1970)。
各式1化合物可呈多晶型物、立體異構物、互變異構物或其一些組合形式而存在，可為經同位素標記的，可由前藥之投與而產生或在投與之後形成代謝物。
「前藥」係指幾乎不具有或不具有藥理學活性之化合物，當在活體內代謝時，該化合物可經歷轉化為具有所要藥理學活性之化合物。前藥可藉由用例如在H.Bundgaar,Design of Prodrugs(1985)中所述之「前體部分」來替代存在於藥理學活性化合物中的適當官能基而製備。前藥之實例包括式1化合物之酯、醚或醯胺衍生物，該等衍生物分別具有羧酸、羥基或胺基官能基。關於前藥之進一步討論，參見例如T.Higuchi及V.Stella「Pro-drugs as Novel Delivery Systems,」ACS Symposium Series 14(1975)以及E.B.Roche編，Bioreversible Carriers in Drug Design(1987)。
「代謝物」係指當投與藥理學活性化合物時在活體內形成之化合物。實例包括式1化合物之羥甲基、羥基、第二胺基、第一胺基、苯酚以及羧酸衍生物，該等衍生物分別具有甲基、烷氧基、第三胺基、第二胺基、苯基以及醯胺基。
式1化合物可呈立體異構物形式而存在，該等立體異構物係由一或多個立體中心、一或多個雙鍵或此兩者之存在而產生。立體異構物可為純的、實質上純的或混合物。此種立體異構物亦可由酸加成鹽或鹼鹽而產生，其中例如當相對離子為D-乳酸鹽或L-離胺酸時，該相對離子為光
學活性的。
式1化合物可呈互變異構物形式而存在，該等互變異構物為由互變異構作用而產生的異構物。互變異構之異構現象包括例如亞胺-烯胺、酮基-烯醇、肟-亞硝基以及醯胺-亞胺酸互變異構現象。
式1化合物可展現多於一種類型之異構現象。
幾何(順/反)異構物可藉由習知技術諸如層析法及分步結晶來分離。
用於製備或分離具有特定立體化學構型之化合物的習知技術包括：由適合的光學純前驅體中進行對掌性合成或使用例如對掌性高效液相層析法(HPLC)對外消旋體(或鹽或衍生物之外消旋體)進行拆分。或者，外消旋體(或外消旋前驅體)可與適合的光學活性化合物(例如乙醇)反應，或在式1化合物含有酸性或鹼性部分之情況下，與酸或鹼(諸如酒石酸或1-苯基乙胺)反應。所得非鏡像異構混合物可藉由層析法、分步結晶等來分離，且適當的非鏡像異構物轉化為具有必需立體化學構型之化合物。關於用於分離立體異構物的技術之進一步討論，參見E.L.Eliel及S.H.Wilen,Stereochemistry of Organic Compounds(1994)。
式1化合物可擁有同位素變體，其中至少一個原子由具有相同原子序數之原子替換，但原子質量不同於通常在自然中發現的原子質量。適用於包容在式1化合物中的同位素包括例如：氫之同位素，諸如2H及3H；碳之同位素，諸如11C、13C及14C；氮之同位素，諸如13N及15N；氧之同位素，諸如15O、17O及18O；硫之同位素，諸如35S；氟之同位素，諸如18F；氯之同位素，諸如36Cl；以及碘之同位素，諸如123I及125I。同位素變體(例如氘，2H)之使用可提供由較大代謝穩定性帶來的某些治療優點，例如活體內半衰期之增加或劑量要求減少。另外，所揭露之化合物之某些同位素變體可併入有放射性同位素(例如氚，3H，或14C)，其可適用於藥物及/或受質組織分佈研究中。用正電子發射同位素諸如11C、18F、15O及13N進行的取代可在用於偵測受質受體佔有率之正電子發射斷層(PET)研究中有用。經同位素標記之化合物可藉由類似於在揭露內容中別處所述之方法的方法，使用適當的經同位素標記之試劑代替未經標記之試劑來製備。
式1化合物可使用以下所述之技術來製備。一些流程及實例可省略對於有機化學領域之一般技術者而言已知的常見反應(包括氧化、還原等等)、分離技術(萃取、蒸發、沈澱、層析、過濾、濕磨、結晶及其類似技術)、以及分析程序之細節。此種反應及技術之細節可見於許多專著論文中，包括Richard Larock,Comprehensive Organic Transformations(1999)、以及由Michael B.Smith等編著之多卷系列，Compendium of Organic Synthetic Methods(1974及下列等等)。起始材料及試劑可由商業來源獲得或可使用文獻方法來製備。一些反應流程可省略由化學轉變而產生的次要產物(例如，來自酯水解之醇、來自二酸去羧之CO2等等)。另外，在一些情況下，反應中間物可無需分離或純化(亦即就地)而在隨後的步驟中使用。
在以下的一些反應流程及實例中，某些化合物可使用保護基來製備，該等保護基防止在另外的反應位點處的不希望之化學反應。保護基亦可用來提高溶解度或以另外的方式修改化合物之物理性質。關於保護基策略之討論、用於安置及移除保護基之材料及方法的描述、以及對常見官能基(包括胺、羧酸、醇、酮、醛等等)有用的保護基之整理，參見T.W.Greene及P.G.Wuts,Protecting Groups in Organic Chemistry(1999)以及P.Kocienski,Protective Groups(2000)。
一般而言，在說明書通篇中所述的化學轉變可使用實質上化學計量之量的反應物來進行，但某些反應可受益於使用過量的一或多種反應物。另外，在說明書通篇中揭露的許多反應可在大約室溫(RT)及周圍壓力下進行，但視反應動力學、產率等等而定，一些反應可在高壓下運作或採用較高溫度(例如，回流條件)或較低溫度(例如，-78℃至0℃)。在本公開內容中對化學計量範圍、溫度範圍、pH範圍等等的任何引用，無論是否明確使用詞語「範圍」，還包括指示的端點。
許多化學轉變亦可採用一或多種相容溶劑，該或該等溶劑可影響反應速率及產率。視反應物之性質而定，該一或多種溶劑可為極性質子性溶劑(包括水)、極性非質子性溶劑、非極性溶劑、或一些組合。代表性溶劑包括：飽和脂族烴類(例如，正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷)；芳族烴類(例如，苯、甲苯、二甲苯)；鹵化烴類(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯
化碳)；脂族醇類(例如，甲醇、乙醇、丙-1-醇、丙-2-醇、丁-1-醇、2-甲基-丙-1-醇、丁-2-醇、2-甲基-丙-2-醇、戊-1-醇、3-甲基-丁-1-醇、己-1-醇、2-甲氧基-乙醇、2-乙氧基-乙醇、2-丁氧基-乙醇、2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙醇、2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙醇、2-(2-丁氧基-乙氧基)-乙醇)；醚類(例如，***、二異丙醚、二丁醚、1,2-二甲氧基-乙烷、1,2-二乙氧基-乙烷、1-甲氧基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙烷、1-乙氧基-2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙烷、四氫呋喃、1,4-二噁烷)；酮類(例如，丙酮、甲基乙基酮)；酯類(乙酸甲酯、乙酸乙酯)；含氮溶劑(例如，甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、N-甲基-吡咯啶酮、吡啶、喹啉、硝基苯)；含硫溶劑(例如，二硫化碳、二甲亞碸、四氫-噻吩-1,1,-二氧化物)；以及含磷溶劑(例如，六甲基磷醯三胺)。
在以下流程中，取代基標識符(例如，R1、R2、R3等)係對於式1如上所定義。然而，如更早提及的，一些起始材料及中間物可包括保護基，該等保護基先於最終產物而移除。在此類情況下，取代基標識符係指在式1中定義的部分及具有適當保護基之彼等部分。例如，流程中之起始材料或中間物可包括作為具有潛在反應性胺的部分的R2。在此類情況下，R2將包括具有或不具有比方說連接至胺上的Boc或Cbz基團之部分。
流程A展示用於藉由在鈴木(Suzuki)條件下使鹵化物或偽鹵化物(A1，A4)與硼酸或酯(A2，A3)反應來製備式1化合物之一般方法。如在流程A中所示，鹵化物或偽鹵化物(A1或A4，例如X為Br、Cl、I或三氟甲磺酸鹽)可在鈀催化劑(例如，Pd(PPh3)4、(PPh3)2PdCl2、PdCl2(dppf)等)、鹼(例如，KF、Na2CO3、NaHCO3、Cs2CO3)及一或多種溶劑(例如，二噁烷、DMF、H2O等)存在下，在高溫(例如90℃至145℃)下與硼酸或酯(A2或A3，例如Y為-B(OR’)2，其中各R’為H或C1-4烷基或各R’共同形成C1-8烷二基，諸如2,3-二甲基丁-2,3-二基)反應。在流程A中敘述之方法可視需要而變化。例如，鹵化物或偽鹵化物(A1，A4)可與硼酸或硼酸酯(A2，A3)反應，且所得到的中間物(未示出)經由例如烷基化、醯化、水解、氧化、還原、醯胺化、磺化、炔化、烯烴化(alkyenation)及其類似作用來進一步精心設計以得到式1化合物。
流程A
應對式1化合物(包括以上命名之化合物)及其醫藥學上可接受之複合物、鹽、溶劑合物及水合物的生物醫藥性質進行評估以便選擇適當的劑型及投藥途徑，該等性質諸如溶解度及在各pH值下之溶液穩定性、滲透性及其類似性質。意欲用於醫藥用途之化合物可以結晶或非晶形產物形式投與，且可藉由諸如沈澱、結晶、冷凍乾燥、噴霧乾燥、蒸發乾燥、微波乾燥、或射頻乾燥之方法，例如以固體栓、散劑、或膜劑形式獲得。
式1化合物可單獨或彼此組合或與一或多種藥理學活性化合物組合投與，該等藥理學活性化合物不同於式1化合物。通常，一或多種此等化合物連同一或多種醫藥學上可接受之賦形劑以醫藥組合物(調配物)形式投與。賦形劑之選擇尤其視投藥之特定模式、賦形劑對溶解度及穩定性之影響、以及劑型之性質而定。適用的醫藥組合物及其製備方法可見於例如A.R.Gennaro(編)，Remington：The Science and Practice of Pharmacy(第20版，2000)中。
式1化合物可經口投與。經口投與可涉及吞咽，在該情況下，化合物經由胃腸道進入血流。或者或另外地，經口投與可涉及黏膜投與(例如，頰內投與、舌下投與、舌上投與)以使得化合物經由口腔黏膜進入血流。
適用於經口投與之調配物包括：固體、半固體及液體系統，諸如錠劑；含有多顆粒或奈米微粒、液體、或粉末之軟膠囊或硬膠囊；***劑，其可為填充液體的；咀嚼劑；凝膠；快速分散劑型；膜劑；卵形體；噴霧；以及頰內或黏膜黏附貼劑。液體調配物包括懸浮液、溶液、糖漿及酏劑。此種調配物可作為填充劑在軟膠囊或硬膠囊(例如，由明膠或羥丙基甲基纖維素製得)中採用，且通常包含載劑(例如，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素、或適合的油)及一或多種乳化劑、懸浮劑或兩者。液體調配物亦可藉由固體(例如，由囊劑)之復原來製備。
式1化合物亦可用於快速溶解、快速崩解劑型中，諸如在Liang及Chen,Expert Opinion in Therapeutic Patents(2001)11(6)：981-986中描述的彼等劑型。
對於錠劑劑型，視劑量而定，活性醫藥成分(API)可構成約1wt%至約80wt%之劑型或更通常約5wt%至約60wt%之劑型。除了API之外，錠劑亦可包括一或多種崩解劑、黏合劑、稀釋劑、界面活性劑、助流劑、潤滑劑、抗氧化劑、著色劑、調味劑、防腐劑、以及掩味劑。崩解劑之實例包括羥乙酸澱粉鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯酮、聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、微晶纖維素、C1-6烷基取代之羥丙基纖維素、澱粉、預膠凝化澱粉以及海藻酸鈉。通常，崩解劑將構成約1wt%至約25wt%或約5wt%至約20wt%之劑型。
黏合劑一般用於向錠劑調配物賦予內聚品質。適合的黏合劑包括微晶纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然及合成樹膠、聚乙烯吡咯啶酮、預膠凝化澱粉、羥丙基纖維素以及羥丙基甲基纖維素。錠劑亦可含有稀釋劑，諸如乳糖(單水合物、經噴霧乾燥之單水合物、無水的)、甘露糖醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纖維素、澱粉以及磷酸氫鈣二水合物。
錠劑亦可包括：界面活性劑，諸如月桂基硫酸鈉及聚山梨醇酯80；以及助流劑，諸如二氧化矽及滑石。當存在時，界面活性劑可構成約0.2wt%至約5wt%之錠劑，且助流劑可構成約0.2wt%至約1wt%之錠劑。
錠劑亦可含有潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂醯反丁烯二酸鈉、以及硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉之混合物。潤滑劑可構成約0.25wt%至約10wt%或約0.5wt%至約3wt%之錠劑。
錠劑摻合物可經直接壓製或藉由碾壓以形成錠劑。錠劑摻合物或摻合物之部分可在製錠之前替代地經濕式粒化、乾式粒化、或熔融粒化；熔融凝結；或擠出。若需要，則可在摻合組分中之一或多者之前藉由篩選或碾磨或其兩者來調整大小。最終劑型可包括一或多個層且可為經塗佈、未經塗佈、或膠囊化的。示範性錠劑可含有高達約80wt%之API、約10wt%至約90wt%之黏合劑、約0wt%至約85wt%之稀釋劑、約2wt%至
約10wt%之崩解劑、以及約0.25wt%至約10wt%之潤滑劑。關於摻合、粒化、碾磨、篩選、製錠、塗佈之論述以及用於製備藥物產品之替代技術的描述，參見A.R.Gennaro(編)，Remington：The Science and Practice of Pharmacy(第20版，2000)；H.A.Lieberman等人(編)，Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，第1-3卷(第2版，1990)；以及D.K.Parikh & C.K.Parikh,Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology，第81卷(1997)。
供人類或獸醫使用之可消耗的口服膜劑為柔韌的水溶性或水可膨脹性薄膜劑型，其可迅速溶解或黏膜黏附。除API之外，典型膜劑亦包括一或多種成膜聚合物、黏合劑、溶劑、濕潤劑、增塑劑、穩定劑或乳化劑、黏度調節劑、以及溶劑。其他膜劑成分可包括抗氧化劑、著色劑、調味劑及增味劑、防腐劑、唾液刺激劑、冷卻劑、共溶劑(包括油)、軟化劑、增積劑、消泡劑、界面活性劑、以及掩味劑。調配物之一些組分可執行多於一種功能。
除了給藥要求之外，膜劑中的API之量可視其溶解度而定。若為水溶性的，則API通常將構成膜劑中的約1wt%至約80wt%之非溶劑組分(溶質)或膜劑中的約20wt%至約50wt%之溶質。溶解性較低之API可構成較大比例之組合物，通常達至膜劑中的約88wt%之非溶劑組分。
成膜聚合物可選自天然多醣、蛋白質、或合成水膠體且通常構成約0.01wt%至約99wt%或約30wt%至約80wt%之膜劑。
膜劑劑型通常藉由對塗佈在可剝離背襯支撐件或紙上之水性薄膜進行蒸發乾燥來製備，其可在乾燥烘箱或烘道(例如，在組合的塗層乾燥器件中)、在冷凍乾燥設備、或在真空烘箱中進行。
適用於口服之固體調配物可包括立即釋放型調配物及調控釋放型調配物。調控釋放型調配物包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶向釋放以及按程序釋放。關於適合的調控釋放型調配物之一般描述參見美國專利第6,106,864號。關於其他適用的釋放技術諸如高能量分散以及滲透性及經塗佈之顆粒的細節參見Verma等人，Pharmaceutical Technology On-line(2001)25(2)：1-14。
式1化合物亦可直接投與至受試者之血流、肌肉或內部器官
中。用於胃腸外投與之適合技術包括靜脈內投與、動脈內投與、腹膜內投與、鞘內投與、心室內投與、尿道內投與、胸骨內投與、顱內投與、肌肉內投與、滑膜內投與以及皮下投與。用於胃腸外投與之適合裝置包括針型注射器，該等針型注射器包括微針注射器、無針注射器及輸注裝置。
胃腸外調配物通常為水溶液，該等水溶液可含有賦形劑，諸如鹽、碳水化合物以及緩衝劑(例如約3至約9之pH值)。然而，對於一些應用，式1化合物可更適合地經調配成無菌非水溶液或成待與適合的媒劑諸如無菌無熱原質之水一起使用的乾燥形式。在無菌條件(例如，藉由冷凍乾燥)下的胃腸外調配物之製備可使用標準醫藥技術輕易地完成。
用於胃腸外溶液製備的化合物之溶解度可經由適當的調配技術(諸如併入增溶劑)來增加。用於胃腸外投與之調配物可經調配成立即釋放型或調控釋放型。調控釋放型調配物包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶向釋放以及按程序釋放。因此，式1化合物可經調配成懸浮液、固體、半固體、或觸變性液體以便以提供活性化合物之調控釋放的植入型儲槽形式來投與。此種調配物之實例包括經藥物塗佈之支架及半固體以及包含載有藥物之聚(DL-乳酸-乙醇酸)共聚物(PGLA)微球體之懸浮液。
式1化合物亦可局部投與、皮內投與或經皮投與至皮膚或黏膜。出於此目的之典型調配物包括凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳膏、軟膏、撒佈劑、敷料、發泡體、膜劑、皮膚貼劑、糯米紙囊劑、植入物、海綿、纖維、繃帶及微乳液。亦可使用脂質體。典型載劑可包括乙醇、水、礦物油、液體石蠟、白凡士林、甘油、聚乙二醇及丙二醇。局部調配物亦可包括滲透增強劑。參見，例如Finnin及Morgan,J.Pharm.Sci.88(10)：955-958(1999)。
局部投與之其他手段包括藉由電穿孔、離子電滲療法、聲泳療法、超聲導入以及微針或無針(例如PowderjectTM及BiojectTM)來遞送。用於局部投與之調配物可經調配成如上所述之立即釋放型或調控釋放型。
式1化合物亦可通常以乾燥粉末、氣溶膠噴霧或滴鼻劑之形式鼻內投與或藉由吸入來投與。吸入劑可用來投與乾燥粉末，該乾燥粉末
包含單獨的API、API與稀釋劑(諸如乳糖)之粉末摻合物、或包括API及磷脂(諸如磷脂醯膽鹼)之混合組分顆粒。對於鼻內使用，該粉末可包括生物黏附劑，例如聚葡萄胺糖或環糊精。加壓之容器、泵、噴霧器、霧化器或噴灑器可用來自溶液或懸浮液產生氣溶膠噴霧，該溶液或懸浮液包含：API；一或多種用於分散、溶解、或延長API釋放之試劑(例如具有或不具有水之EtOH)；一或多種充當推進劑之溶劑(例如，1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)；以及視情況可選之界面活性劑(諸如去水山梨醇三油酸酯、油酸、或低聚乳酸)。使用電流體動力學之霧化器可用於產生細霧。
在用於乾燥粉末或懸浮液調配物中之前，藥物產品通常經粉碎成適用於藉由吸入來遞送之顆粒大小(通常以體積計，90%之顆粒具有小於5微米之最大尺寸)。此可藉由任何適當的大小減小方法諸如螺旋噴射碾磨、流化床噴射碾磨、超臨界流體加工、高壓均質化、或噴霧乾燥來實現。
用於吸入器或吹入器之膠囊、泡鼓(blister)及藥筒(例如由明膠或羥丙基甲基纖維素製得)可經調配以含有活性化合物之粉末混合物、適合的粉末基質諸如乳糖或澱粉、以及效能改良劑諸如L-白胺酸、甘露糖醇、或硬脂酸鎂。乳糖可為無水或單水合的。其他適合的賦形劑包括聚葡糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。
用於使用電流體動力學來產生細霧之霧化器中的適合的溶液調配物可含有每次致動約1μg至約20mg之API且致動體積可在約1μL至約100μL之間變化。典型調配物可包含一或多種式1化合物、丙二醇、無菌水、EtOH及NaCl。可代替丙二醇使用的替代溶劑包括甘油及聚乙二醇。
用於吸入投與、鼻內投與或其兩者之調配物可經調配成例如使用PGLA之立即釋放型或調控釋放型。適合的香料(諸如甲醇及左薄荷腦)或甜味劑(諸如糖精或糖精鈉)可添加至意欲吸入/鼻內投與之調配物中。
在乾燥粉末吸入劑及氣溶膠之情況下，藉助於遞送經計量之量的閥來確定劑量單位。單位通常經安排成投與含有約10μg至約1000μg之API的經計量之劑量或「噴吹型(puff)」。總每日劑量通常將在約100μg至約10mg之範圍內，此可以單一劑量、或更通常地以一整天之分次劑量
來投與。
活性化合物可例如以栓劑、子宮托、或灌腸劑之形式直腸或***投與。可可脂為傳統栓劑基質，但適當時可使用各種替代物。用於直腸或***投與之調配物可經調配成如上所述之立即釋放型或調控釋放型。
式1化合物亦可通常以等滲的pH值經調節之無菌鹽水中的微粒化懸浮液或溶液之滴劑形式直接投與眼或耳。其他適用於眼投與及耳投與之調配物包括軟膏、凝膠、生物可降解之植入物(例如可吸收之凝膠海綿、膠原)、非生物可降解之植入物(例如聚矽氧)、糯米紙囊劑、透鏡、以及微粒或多孔系統(諸如囊泡或脂質體)。該調配物可包括一或多種聚合物及防腐劑(諸如氯化苄烷銨)。典型聚合物包括交聯聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明質酸、纖維素聚合物(例如，羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素)、以及雜多醣聚合物(例如，瓊脂糖樹膠)。此類調配物亦可藉由離子電滲療法來遞送。用於眼或耳投與之調配物可經調配成如上所述之立即釋放型或調控釋放型。
為了改進式1化合物之溶解度、溶解率、掩味性、生物利用率或穩定性，可將式1化合物與可溶性大分子實體組合，該等可溶性大分子實體包括環糊精及其衍生物以及含有聚乙二醇之聚合物。例如，API-環糊精複合物一般適用於大多數劑型及投藥途徑。可使用包合及非包合複合物兩者。作為與API直接複合之替代品，環糊精可用作輔助添加劑，亦即作為載劑、稀釋劑或增溶劑。出於此等目的常使用α-環糊精、β-環糊精及γ-環糊精。參見，例如WO 91/11172、WO 94/02518及WO 98/55148。
如上所指出，一或多種式1化合物(包括以上具體命名之化合物)及其醫藥活性複合物、鹽、溶劑合物以及水合物可彼此組合或與一或多種其他的活性醫藥活性化合物組合來治療各種疾病、病狀及病症。在此類情況下，活性化合物可以如上所述之單一劑型來組合或可以套組形式提供，該套組適用於組合物之共投與。該套組包含(1)兩種或兩種以上不同醫藥組合物，該等醫藥組合物中之至少一者含有式1化合物；及(2)用於分開保留兩種醫藥組合物之裝置，諸如分裝之瓶或分裝之箔片包。此種套組之一個實例為用於包裝錠劑或膠囊之熟悉的泡鼓包裝。該套組適用於投與不
同類型之劑型(例如，經口及胃腸外)或用於以分開的給藥時間間隔投與不同醫藥組合物，或用於滴定彼此不同之醫藥組合物。為了有助於患者順從性，該套組通常包括用於投與之指導且可配備有記憶輔助工具。
對於向人類患者投與，所主張及揭露之化合物的總每日劑量通常在約0.1mg至約3000mg之範圍內，視投藥途徑而定。例如，經口投與可能需要約1mg至約3000mg之總每日劑量，而靜脈內給藥可能僅需要約0.1mg至約300mg之總每日劑量。總每日劑量可以單一或分次劑量形式投與且在醫師之裁量下，可處於以上給出的典型範圍之外。雖然此等劑量係基於具有約60kg至約70kg之質量的平均人類受試者，但醫師將能夠為其質量處於此重量範圍之外的患者(例如，嬰兒)確定適當劑量。
如上所指出，式1化合物可用來治療指示MetAP2之抑制的疾病、病症及病狀。此種疾病、病症及病狀通常涉及在MetAP2之抑制為其提供治療益處的受試者中的任何不健康或異常狀態。更特定而言，式1化合物可用來治療受試者之肥胖症或超重病狀，或治療與肥胖症或超重病狀相關之疾病、病症或病狀，包括心血管疾病、高血壓、糖尿病、高血糖症、胰島素抗性、代謝症候群X、葡萄糖耐量減低、非酒精性肝臟脂肪變性、異常血脂症(包括高總膽固醇或高含量之甘油三酯)、動脈粥樣硬化、中風、睡眠呼吸中止、骨關節炎、不育症以及多囊性卵巢症候群。
根據國際心、肺及血液研究所於2000年出版的The Practical Guide：Identification,Evaluation,and Treatment of Overweight and Obesity in Adults，可基於受試者之身體質量指數(BMI)將成年人分類為超重或肥胖。BMI係藉由受試者之質量(以kg計)除以受試者之高度(以公尺計)的平方來計算。在該指導(Guide)下，25-29.9kg/m2之BMI係分類為超重，且30-34.9kg/m2、35-39.9kg/m2及40kg/m2之身體質量指數係分別分類為1類肥胖症、2類肥胖症及3類(極度)肥胖症。
所主張及揭露之化合物可與一或多種其他藥理學活性化合物或療法組合來治療指示MetAP2之一或多種病症、疾病或病狀(包括肥胖症)。例如，式1化合物(包括以上具體命名之化合物)及其醫藥學上可接受之複合物、鹽、溶劑合物以及水合物可與一或多種化合物或療法組合來同
時投與、相繼投與或分開投與，以用於治療心血管疾病、高血壓、糖尿病、高血糖症、胰島素抗性、代謝症候群X、葡萄糖耐量減低、非酒精性肝臟脂肪變性、異常血脂症、動脈粥樣硬化、中風、睡眠呼吸中止、骨關節炎、不育症以及多囊性卵巢症候群。此類組合可提供明顯治療優點，包括副作用較少、治療缺醫少藥之患者群的能力提高、或協同活性。
例如，式1化合物可與一或多種試劑組合用於治療肥胖症、糖尿病、高血糖症、胰島素抗性、代謝症候群X、葡萄糖耐量減低以及非酒精性肝臟脂肪變性。此等試劑包括胰脂酶抑制劑(例如，奧利司他(orlistat))；胰島素；胰島素敏化劑，包括雙胍類(例如，丁雙胍、二甲雙胍及苯乙雙胍)及格列酮類(例如，吡格列酮(pioglitazone)及羅格列酮(rosiglitazone))；胰島素促分泌劑，包括磺脲類(例如，醋磺己脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲(tolazamide)、甲苯磺丁脲、格列齊特(gliclazide)、格列美脲(glimepiride)、格列吡嗪(glipizide)及格列本脲(glyburide))及格列奈類(例如，那格列奈(nateglinide)及瑞格列奈(repaglinide))；α-葡糖苷酶抑制劑(例如，阿卡波糖(acarbose)及米格列醇(miglitol))；類升糖素肽類似物及拮抗劑(例如，艾塞那肽(exenatide)、利拉魯肽(liraglutide)及他司魯泰(taspoglutide))；二肽基肽酶-4抑制劑(例如，阿格列汀(alogliptin)、利拉利汀(linagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、西他列汀(sitagliptin)及維達列汀(vildagliptin))；以及糊精類似物(例如，普蘭林肽(pramlinitide))。
另外，式1化合物可與一或多種試劑組合用於治療骨關節炎，此等試劑包括非類固醇抗炎性藥物(NSAID)(例如，阿紮丙宗(apazone)、阿司匹林(aspirin)、塞來考昔(celecoxib)、雙氯芬酸(具有及不具有米索前列醇)、二氟尼柳、依託度酸、非諾洛芬(fenoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、酮洛芬(ketoprofen)、甲氯芬那酸鈉、甲芬那酸、美洛昔康(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、奧沙普秦(oxaprozin)、保泰松(phenylbutazone)、吡羅昔康(piroxicam)、膽鹼及水楊酸鎂、雙水楊酯及舒林酸(sulindac))；鎮痛劑(例如，對乙醯胺基酚及硫酸嗎啡；以及可待因(codeine)、氫可酮、氧可酮、右丙氧芬(propoxyphene)及曲馬多(tramadol)，所有此等物質具有或不具有對乙醯胺
基酚)；皮質類固醇(例如，他米松(betamethasone)、醋酸可的松、***(dexamethasone)、氫化可的松、甲潑尼龍、潑尼松龍(prednisolone)及潑尼松(prednisone))；以及骨質疏鬆劑(例如，阿倫膦酸鹽(alendronate)、氯膦酸鹽、依替膦酸鹽(etidronate)、伊班膦酸鹽(ibandronate)、奈立膦酸鹽(neridronate)、奧帕膦酸鹽(olpadronate)、帕米膦酸鹽(pamidronate)、利塞膦酸鹽(risedronate)、替魯膦酸鹽(tiludronate)及唑來膦酸鹽(zoledronate))。
式1化合物亦可與一或多種試劑組合用於治療心血管疾病、高血壓、異常血脂症、動脈粥樣硬及中風，此等試劑包括鈣通道阻斷劑(例如，氨氯地平(amlodipine)、阿雷地平(aranidipine)、阿折地平(azelnidipine)、巴尼地平(barnidipine)、苄普地平(bepridil)、貝尼地平(benidipine)、西尼地平(cilnidipine)、氯維地平(clevidipine)、地爾硫卓(diltiazem)、伊拉地平(isradipine)、依福地平(efonidipine)、非洛地平(felodipine)、芬地林(fendiline)、氟司必林(fluspirilene)、拉西地平(lacidipine)、樂卡地平(lercanidipine)、馬尼地平(manidipine)、米貝拉地平(mibefradil)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯地平(nifedipine)、尼伐地平(nilvadipine)、尼莫地平(nimodipine)、尼索地平(nisoldipine)、尼群地平(nitrendipine)、普拉地平(pranidipine)及維拉帕米(verapamil))；他汀類藥物(例如，阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、美伐他汀(mevastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、普伐他汀(pravastatin)、羅蘇伐他汀(rosuvastatin)及辛伐他汀(simvastatin))；PPAR α活化劑(例如貝特類藥物，諸如苯紮貝特(bezafibrate)、環丙貝特(ciprofibrate)、氯貝特(clofibrate)、非諾貝特(fenofibrate)及吉非貝齊(gemfibrozil))；膽汁酸螯合劑(例如，考來烯胺(cholestyramine)、考來維侖(colesevelam)及考來替泊(colestipol))；其他降脂劑(例如，菸鹼酸及依澤替米貝(ezetimibe))；β-阻斷劑(例如，阿普洛爾(alprenolol)、阿替洛爾(atenolol)、倍他洛爾(betaxolol)、比索洛爾(bisoprolol)、布新洛爾(bucindolol)、卡替洛爾(carteolol)、卡維地洛(carvedilol)、塞利洛爾(celiprolol)、艾司洛爾(esmolol)、杜仲(eucommia bark)、拉貝洛爾(labetalol)、美托洛爾(metoprolol)、納多洛爾(nadolol)、奈必洛爾(nebivolol)、氧烯洛爾(oxprenolol)、噴布洛爾(penbutolol)、吲哚洛爾(pindolol)、普萘洛爾
(propranolol)、索他洛爾(sotalol)及噻嗎洛爾(timolol))；血管緊張素轉換酶(ACE)抑制劑(貝那普利(benazepril)、卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、咪達普利(imidapril)、賴諾普利(lisinopril)、培哚普利(perindopril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)、群多普利(trandolapril)及佐芬普利(zofenopril))；以及血小板聚集抑制劑(阿昔單抗(abciximab)、阿司匹林(aspirin)、西洛他唑(cilostazol)、氯吡格雷(clopidogrel)、雙嘧達莫(dipyridamole)、雙嘧達莫(dipyridamole)、依替巴肽(eptifibatide)、伊非曲班(ifetroban)、吡考他胺(picotamide)、普拉格雷(prasugrel)、特魯曲班(terutroban)、替卡格雷(ticagrelor)、噻氯匹定(ticlopidine)及替羅非班(tirofiban))。
生物活性
式1化合物之生物活性可使用各種活體外及活體內方法來測定。以下活體外分析量測測試化合物抑制MetAP2之能力。
MetAP2蛋白質純化
編碼人類MetAP2酶之全長序列的DNA藉由PCR來擴增，且選殖至pFastBac表現載體(Invitrogen)中。併入有MetAP2構築體之重組桿狀病毒係藉由使用Bac-to-Bac系統(Invitrogen)轉位來產生。重組蛋白質之表現藉由在5L微波生物反應器(Wave Biotech)中轉染草地貪夜蛾(Spodoptera frugiperda)Sf9細胞(Invitrogen)來進行。重組蛋白質藉由結合至SP Hitrap Fast Flow或SP Sepharose(Sigma)管柱而從細胞提取物中分離出，且使用NaCl梯度來溶離蛋白質。MetAP2之部分純化的提取物藉由AKTA FPLC經Superdex-200管柱(GE)來進一步純化。MetAP2蛋白質之純度在變性SDS-PAGE凝膠上測定。將純化的MetAP2蛋白質濃縮至17mg/mL或2.5mg/mL之最終濃度。將該蛋白質在-78℃下儲存於含有10mM HEPES(pH 7.4)、150mM NaCl及1mM CoCl2之緩衝液中，或含有20mM HEPES(pH 7.4)、120mM NaCl及5mM MnCl2之緩衝液中。
酶分析
在以下反應條件下，使用黑色384孔板規格測定MetAP2之抑制：50mM Hepes pH 7.5，100mM NaCl，10μM MnCl2或10μM CoCl2，
0.005% Brij35®，1 mM TCEP，1% DMSO。為了起始分析，將4 μL之5nM至50nM MetAP2酶溶液(酶最終濃度為2nM至20nM)添加至各孔中，接著添加在含有5% DMSO之緩衝溶液中的2μL測試化合物(針對每個測試化合物之11個數據點進行2.5倍連續稀釋)。接著，將4μL受質溶液(2.5 xMet-AMC之Km)添加至板之各孔中(最終受質濃度在Km值下)。反應速率藉由使用螢光讀板儀，讀取用330nm處之激發波長的460nm處之螢光持續10至30分鐘來監測。每個孔之結果以抑制百分比表示，且使用以下方程來計算：
其中為在測試化合物不存在之情況下板上的所有速率之平均值，
為10μM工具化合物(MetAP2活性100%經抑制)之速率，且x為在測
試化合物存在之情況下的速率(原始數據)。每個測試化合物之IC50藉由用標準4參數方程擬合抑制百分比數據來獲得，且將IC50報告為pIC50，亦即-log(IC50)，其中IC50為在50%抑制下之莫耳濃度。
MetAP2細胞活性：NMet-14-3-3γ之西方墨點法
在添加測試化合物(連續稀釋之11個點範圍)或DMSO媒劑之前，將HUVEC細胞(Lonza)接種在96孔組織培養微型板中且培養24小時。24小時之後，整個細胞提取物藉由使細胞溶解在含有蛋白酶及磷酸酶抑制劑(Calbiochem)之細胞提取緩衝液(Cell Signaling)中來製備。不可溶材料藉由離心來除去，且將樣品稀釋在SDS-PAGE緩衝液中且在其中煮沸。蛋白質藉由SDS-PAGE來分辨且轉移至PVDF膜。阻斷膜，接著用適當的一級抗體NMet-14-3-3γ(Novus)及β-肌動蛋白(Sigma)孵育，接著用IRDye 680結合或800CW結合的二級抗體(Li-Cor)孵育。在Odyssey(Li-Cor)上掃描膜，且使用LiCor軟體來定量對應於N-Met14-3-3γ及β-肌動蛋白之信號。化合物EC50係藉由使用XLfit4 Microsoft Excel曲線擬合軟體，對未處理之N-Met14-3-3γ蛋白質信號與β-肌動蛋白之蛋白質信號的比率進行曲線擬合來獲得。
以下實例意欲為說明性及非限制性的，且表示本發明之特定實施例。
在以下實例中獲得其中許多化合物之1H核磁共振(NMR)譜。使用用於指示主要峰之習知縮寫，以來自四甲基矽烷之低磁場的百萬分率給出特徵性化學位移(δ)，該等縮寫包括s(單峰)、d(雙重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)以及br(寬峰)。以下縮寫係用於常見溶劑：CDCl3(氘代氯仿)、DMSO-d 6 (氘代二甲亞碸)、CD3OD(氘代甲醇)、CD3CN(氘代乙腈)以及THF-d 8 (氘代四氫呋喃)。使用電噴霧電離(ESI-MS)或大氣壓化學電離(APCI-MS)質譜法來記錄質譜(針對[M+H]+之m/z)。
當指示時，某些製備及實例之產物係藉由質量觸發之HPLC(泵：WatersTM 2525；MS：ZQTM；軟體：MassLynxTM)、急驟層析法或製備型薄層層析法(TLC)來純化。逆相層析法通常在酸性條件(「酸模式」)下，用分別含有0.035%及0.05%三氟乙酸(TFA)之ACN及水流動相溶離；或在鹼性條件(「鹼模式」)下、用均含有10mM NH4HCO3之水及20/80(v/v)水/乙腈流動相溶離而在管柱(例如，GeminiTM 5μ C18 110A，AxiaTM，30×75mm，5μ)上進行。製備型TLC通常在矽膠60 F254盤上進行。在藉由層析法分離之後，移除溶劑且藉由在離心蒸發器(例如，GeneVacTM)、旋轉蒸發器、抽空之燒瓶等中乾燥來獲得產物。惰性(例如氮氣)或反應性(例如H2)氣氛中之反應通常在約1個大氣壓(14.7psi)之壓力下進行。
製備x1：4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
將4-溴-6-(三氟甲基)-1H-吲唑(0.5g，1.887mmol)、雙(頻哪醇合)二硼(0.958g，3.77mmol)、PdCl2(dppf)(0.028g，0.038mmol)及乙酸鉀(0.741g，7.55mmol)在DMSO(10mL)中之混合物裝入微波小瓶中，將該
微波小瓶密封且在油浴中，在100℃下加熱13小時。LCMS表明溴化物起始材料之存在，所以將反應混合物再加熱7小時，之後LCMS顯示溴化物起始材料已經消耗。將反應混合物與來自較早輪次之產物合併，且隨後分配在乙酸乙酯(30mL)與飽和NH4Cl水溶液(30mL)之間。相繼地用飽和NH4Cl水溶液(30mL)及鹽水(30mL)洗滌有機相，且經無水硫酸鈉乾燥。在真空中除去溶劑，且將所得到的深棕色殘餘物藉由用含5%至30%乙酸乙酯梯度之己烷溶離的矽膠層析法(Moritex規格60之矽膠管柱)來純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(468mg，兩個輪次為72%)。ESI-MS m/z[M+H]+針對C14H16BF3N2O2之計算值：313.1；實測值：313.2。
製備x2：(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇
將DCM(40mL)中的4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(2g，9.13mmol)冷卻至-78℃。添加DCM中的二異丁基氫化鋁(36.5mL，36.5mmol)，且在相同溫度下將反應混合物攪拌2小時。隨後用飽和酒石酸鉀鈉水溶液淬滅反應混合物且將其轉移至分液漏斗中，在該分液漏斗中用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.76g，44%)。
製備x3：5-溴-N-甲基嘧啶-4-甲醯胺
向5-溴嘧啶-4-甲酸(0.3g，1.478mmol)在DMF(3mL)中之混合物中添加HOBt(0.260g，1.921mmol)、EDC(0.397g，2.069mmol)、甲胺鹽酸鹽(0.200g，2.96mmol)、接著為N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.772mL，4.43mmol)。在室溫下，將反應混合物攪拌18小時。粗殘餘物藉由用含5% ACN(含有0.035%TFA)之水(含有0.05% TFA)溶離的製備型HPLC(Waters SunFire C18，5μm，30mm ID×75mm管柱)來純化，得到呈淺棕色固體狀之標題化合物(0.11g，35%)。ESI-MS m/z[M+H]+針對C6H7BrN3O
之計算值：216.0，實測值：216.0。
製備x4：N-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)甲烷磺醯胺
在0℃下，向5-溴-6-甲基吡啶-2-胺(0.3g，1.604mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.559mL，3.21mmol)在DCM(10mL)中之混合物中添加甲烷磺醯氯(0.137mL，1.764mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌48小時，且隨後在真空中濃縮以得到標題化合物。
製備x5：4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶甲酸
將4-溴-6-(三氟甲基)-1H-吲唑(0.302g，1.140mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶甲酸甲酯(0.3g，1.140mmol)及PdCl2(dppf)(0.042g，0.057mmol)在二噁烷(10mL)中之混合物與飽和NaHCO3水溶液(3mL)合併，得到淺棕色懸浮液。在微波反應器中，在140℃下將反應混合物加熱45分鐘，接著冷卻，過濾，在真空中濃縮且藉由用含15%至55% ACN(含有0.035%TFA)梯度之水(含有0.05% TFA)溶離的製備型HPLC(Waters SunFire C18，5μm，30mm ID×75mm管柱)來純化，得到標題化合物之TFA鹽。ESI-MS m/z[M+H]+針對C14H8F3N3O2之計算值：308.1，實測值：308.1。
製備x6：4-(6-氯-2-甲基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
標題化合物之TFA鹽藉由類似於製備x5之方法，使用(6-
氯-2-甲基吡啶-3-基)硼酸代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶甲酸甲酯來製備。ESI-MS m/z[M+H]+針對C14H9ClF3N3之計算值：312.1；實測值：312.1。
製備x7：6-甲基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶甲酸
向EtOH(20mL)中之6-甲基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)2-氰基吡啶(1.7g，5.62mmol)中添加氫氧化鈉(14.06mL，28.1mmol)，且在回流下將所得到的混合物攪拌16小時。隨後將混合物冷卻至室溫，且用濃HCl酸化。蒸發揮發物，且殘餘物藉由CombiFlash®層析法(含5%至40% MeOH之DCM經120分鐘)來純化。合併含有產物之溶離份且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.6g，89%)。ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H10F3N3O2之計算值：322.1，實測值：322.06。
製備x8：3-溴-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
向5-溴-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸(500mg，2.294mmol)及2-(1H-苯并[d][1,2,3]***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(V)(1044mg，2.75mmol)在DMF(6mL)中之混合物中添加1-甲基哌嗪(0.382mL，3.44mmol)。在室溫下將混合物攪拌2小時，且經由用含10%至50% ACN(含有0.035% TFA)梯度之H2O(含有0.05% TFA)溶離的製備型HPLC來純化。在真空下乾燥含有產物之溶離份以得到標題化合物。
製備x9：3-溴-5-(嗎啉-4-羰基)吡啶-2(1H)-酮
以類似於製備x8之方式，使用嗎啉代替1-甲基哌嗪來製備標題化合物。
製備x10：5-溴-N-(2-羥基乙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
以類似於製備x8之方式，使用2-胺基乙醇代替1-甲基哌嗪來製備標題化合物。
製備x11：2-(5-溴-3-甲基-2,6-二側氧基-2,3-二氫嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
在室溫下，將5-溴-1-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(200mg，0.976mmol)、2-溴乙醯胺(162mg，1.171mmol)及K2CO3(162mg，1.171mmol)在DMSO(4mL)中之混合物攪拌4小時。隨後過濾反應混合物，且經由用含1%至40% ACN(含有0.035% TFA)梯度之H2O(含有0.05% TFA)溶離的製備型HPLC來純化以得到標題化合物。
製備x12：2-(5-溴-3-甲基-2,6-二側氧基-2,3-二氫嘧啶-1(6H)-基)-N-甲基乙醯胺
以類似於製備x11之方式，使用2-溴-N-甲基乙醯胺代替2-溴乙醯胺來製備標題化合物。
製備x13：2-(5-溴-3-甲基-2,6-二側氧基-2,3-二氫嘧啶-1(6H)-基)-N-乙基乙醯胺
以類似於製備x11之方式，使用2-溴-N-乙基乙醯胺代替2-溴乙醯胺來製備標題化合物。
製備x14：5-溴-3-(2-羥基乙基)-1-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
以類似於製備x11之方式，使用2-溴乙醇代替2-溴乙醯胺來製備標題化合物。
製備x15：2-(5-溴-3-甲基-2,6-二側氧基-2,3-二氫嘧啶-1(6H)-基)-N,N-二甲基乙醯胺
在室溫下，將5-溴-1-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(80mg，0.390mmol)、2-氯-N,N-二甲基乙醯胺(47.4mg，0.390mmol)及碳酸鉀(64.7mg，0.468mmol)在DMSO(3mL)中之混合物攪拌2小時。隨後過濾反應混合物，且經由用含5%至70% ACN(含有0.035% TFA)梯度之H2O(含有0.05% TFA)溶離的製備型HPLC來純化以得到標題化合物。
製備x16：5-溴-1-甲基-3-(2-(N-嗎啉基)-2-側氧基乙基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
以類似於製備x15之方式，使用2-氯-1-(N-嗎啉基)乙酮代替2-氯-N,N-二甲基乙醯胺來製備標題化合物。
製備x17：5-溴-3-(4-氟苄基)-1-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
以類似於製備x15之方式，使用1-(溴甲基)-4-氟苯代替2-氯-N,N-二甲基乙醯胺來製備標題化合物。
製備x18：2-(5-溴-3-甲基-2,6-二側氧基-2,3-二氫嘧啶-1(6H)-基)乙腈
以類似於製備x15之方式，使用2-溴乙腈代替2-氯-N,N-二甲基乙醯胺來製備標題化合物。
製備x19：5-溴-1-甲基-3-(2-(N-嗎啉基)乙基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
以類似於製備x15之方式，使用4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽代替2-氯-N,N-二甲基乙醯胺來製備標題化合物。
製備x20：5-溴-3-(2-(二甲基胺基)乙基)-1-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
以類似於製備x15之方式，使用2-氯-N,N-二甲基乙胺鹽酸鹽代替2-氯-N,N-二甲基乙醯胺來製備標題化合物。
製備x21：3-溴-1-甲基-5-(嗎啉-4-羰基)吡啶-2(1H)-酮
在室溫下，將3-溴-5-(嗎啉-4-羰基)吡啶-2(1H)-酮(430mg，1.498mmol)、碘甲烷(0.112mL，1.797mmol)及碳酸鉀(207mg，1.498mmol)在DMSO(5mL)中之混合物攪拌隔夜。隨後過濾反應混合物，且經由用含30%至70% ACN梯度之H2O(含有10mM NH4HCO3)溶離的製備型HPLC來純化以得到標題化合物。
製備x22：5-溴-N-(2-羥基乙基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
在室溫下，將5-溴-N-(2-羥基乙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(400mg，1.532mmol)、碘甲烷(0.114mL，1.839mmol)及碳酸鉀(212mg，1.532mmol)在DMSO(5mL)中之混合物攪拌隔夜。隨後過濾反應混合物，且經由用含1%至30% ACN梯度之H2O(含有10mM NH4HCO3)溶離的製備型HPLC來純化以得到標題化合物。
製備x23：5-溴-N-環丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
向5-溴-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸(200mg，0.917mmol)、Et3N(0.1mL)及2-(1H-苯并[d][1,2,3]***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(V)(348mg，0.917mmol)在DMF(5mL)中之混合物中添加環丙胺(52.4mg，0.917mmol)。在室溫下將混合物攪拌2小時，且經由用含1%至50% ACN(含有0.035% TFA)梯度之H2O(含有0.05% TFA)溶離的製備型HPLC來純化。在真空下乾燥產物以得到標題化合物。
製備x24：5-溴-N-(氰基甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
以類似於製備x23之方式，使用2-胺基乙腈鹽酸鹽代替環丙胺來製備標題化合物。
製備x25：5-溴-N,N-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
以類似於製備x23之方式，使用二甲胺代替環丙胺來製備標題化合物。
製備x26：(S)-5-溴-N-(2-羥基丙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
以類似於製備x23之方式，使用(S)-1-胺基丙-2-醇代替環丙胺來製備標題化合物。
製備x27：(R)-5-溴-N-(2-羥基丙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
以類似於製備x23之方式，使用(R)-1-胺基丙-2-醇代替環丙胺來製備標題化合物。
製備x28：5-溴-N-(2,3-二羥基丙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
以類似於製備x23之方式，使用3-胺基丙-1,2-二醇代替環丙胺來製備標題化合物。
製備x29：5-溴-N-(2,2-二氟乙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
以類似於製備x23之方式，使用2,2-二氟乙胺代替環丙胺來製備標題化合物。
製備x30：5-溴-N,N,1-三甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
向5-溴-N,N-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(100mg，0.408mmol)及碘甲烷(57.9mg，0.408mmol)在DMSO(3mL)中之溶液中添加碳酸鉀(56.4mg，0.408mmol)。在室溫下將混合物攪拌隔夜，過濾且經由用含10%至90% ACN(含有0.035% TFA)梯度之H2O(含有0.05% TFA)溶離的製備型HPLC來純化。在真空下乾燥產物以得到標題化合物。
製備x31：5-溴-N-(氰基甲基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
以類似於製備x30之方式，使用5-溴-N-(氰基甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺代替5-溴-N,N-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺來製備標題化合物。
製備x32：5-溴-N-(2,2-二氟乙基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
以類似於製備x30之方式，使用5-溴-N-(2,2-二氟乙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺代替5-溴-N,N-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺來製備標題化合物。
製備x33：5-溴-N-(2,3-二羥基丙基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
以類似於製備x30之方式，使用5-溴-N-(2,3-二羥基丙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺代替5-溴-N,N-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺來製備標題化合物。
製備x34：5-溴-N-環丙基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
以類似於製備x30之方式，使用5-溴-N-環丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺代替5-溴-N,N-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺來製備標題化合物。
製備x35：(R)-5-溴-N-(2-羥基丙基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
以類似於製備x30之方式，使用(R)-5-溴-N-(2-羥基丙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺代替5-溴-N,N-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶
-3-甲醯胺來製備標題化合物。
製備x36：(S)-5-溴-N-(2-羥基丙基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
以類似於製備x30之方式，使用(S)-5-溴-N-(2-羥基丙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺代替5-溴-N,N-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺來製備標題化合物。
製備x37：2-(5-溴-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸甲酯
向5-溴吡啶-2(1H)-酮(2.5g，14.37mmol)及2-溴乙酸甲酯(2.418g，15.81mmol)在DMSO(12mL)中之溶液中添加K2CO3(2.383g，17.24mmol)。在60℃下將混合物攪拌4小時，過濾，且經由用含10%至90% ACN(含有0.035% TFA)梯度之H2O(含有0.05% TFA)溶離的製備型HPLC來純化以得到標題化合物。
製備x38：3-溴-1-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
在室溫下，將5-碘-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸(80mg，0.287mmol)、1-甲基哌嗪(28.7mg，0.287mmol)及2-(1H-苯并[d][1,2,3]***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(V)(109mg，0.287mmol)在DMF(3mL)中之混合物攪拌2小時。隨後過濾反應混合物，且經由用含10%至50% ACN梯度之H2O(含有10mM NH4HCO3)溶離的製備型HPLC來純化以得到標題化合物。
製備x39：1-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪
在微波反應器中，在150℃下將3-溴-6-氯-2-甲基吡啶(700mg，3.39mmol)及1-甲基哌嗪(0.753mL，6.78mmol)在DMF(4mL)中之溶液加熱50分鐘。隨後，混合物經由用含10%至70% ACN(含有0.035% TFA)梯度之H2O(含有0.05% TFA)溶離的製備型HPLC來純化以得到標題化合物。
製備x40：3-溴-1,6-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
在室溫下，將5-溴-1,2-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸(70mg，0.284mmol)、1-甲基哌嗪(28.5mg，0.284mmol)、Et3N(0.1mL)及2-(1H-苯并[d][1,2,3]***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(V)(108mg，0.284mmol)在DMF(3mL)中之混合物攪拌2小時。隨後，反應混合物經由用含20%至70% ACN梯度之H2O(含有10mM NH4HCO3)溶離的製備型HPLC來純化以得到標題化合物。
製備x41：5-溴-N-(2-羥基乙基)-1,2-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
以類似於製備x40之方式，使用2-胺基乙醇代替1-甲基哌嗪來製備標題化合物。
製備x42：5-`溴-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮
向5-溴-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(164mg，0.872mmol)及碘甲烷(0.065mL，1.047mmol)在DMSO(3mL)中之溶液中添加K2CO3(145mg，1.047mmol)。在60℃下將混合物攪拌隔夜，過濾，且經由用含20%至70% ACN(含有0.035% TFA)梯度之H2O(含有0.05% TFA)溶離的製備型HPLC來純化以得到標題化合物。
製備x43：2-(5-溴-6-甲基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙腈
以類似於製備x42之方式，使用2-溴乙腈代替碘甲烷來製備標題化合物。
製備x44：5-溴-6-甲基-1-(吡啶-2-基甲基)吡啶-2(1H)-酮
以類似於製備x42之方式，使用2-(氯甲基)吡啶鹽酸鹽代替碘甲烷來製備標題化合物。
製備x45：5-溴-1,4-二甲基吡啶-2(1H)-酮
向5-溴-4-甲基吡啶-2(1H)-酮(164mg，0.872mmol)及碘甲烷(124mg，0.872mmol)在DMSO(3mL)中之溶液中添加碳酸鉀(121mg，0.872mmol)。在60℃下將混合物攪拌隔夜，過濾，且經由用含20%至70% ACN(含有0.035% TFA)梯度之H2O(含有0.05% TFA)溶離的製備型HPLC來純化以得到標題化合物。
製備x46：5-溴-4-甲基-1-(吡啶-2-基甲基)吡啶-2(1H)-酮
以類似於製備x45之方式，使用2-(氯甲基)吡啶鹽酸鹽代替
碘甲烷來製備標題化合物。
製備x47：2-(5-溴-4-甲基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙腈
以類似於製備x45之方式，使用2-溴乙腈代替碘甲烷來製備標題化合物。
製備x48：5-溴吡啶-2-磺醯胺
向裝備有磁力攪拌棒之4mL小瓶中添加5-溴吡啶-2-磺醯氯鹽酸鹽(250mg，0.853mmol)及氫氧化銨(1329μL，34.1mmol)以得到白色懸浮液，在沙浴中將該白色懸浮液加熱至70℃隔夜。隨後蒸發溶劑以得到標題化合物，其在不進一步純化之情況下使用。
製備x49：2-(4-溴-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-異丙基乙醯胺
向裝備有磁力攪拌棒之4mL小瓶中添加4-溴-3,5-二甲基-1H-吡唑(50mg，0.286mmol)、2-溴-N-異丙基乙醯胺(51.4mg，0.286mmol)、K2CO3(118mg，0.857mmol)及乙腈(2mL)。攪拌小瓶之內容物以得到白色懸浮液。在沙浴中，將小瓶加熱至70℃並持續24小時。隨後，將反應混合物分配在水(10mL)與乙酸乙酯(15mL)之間。分離各層，且用乙酸乙酯(15mL)反萃取水層。濃縮合併之有機層，得到呈白色固體狀之標題化合物(80mg)，其在不進一步純化之情況下使用。
製備x50：(S)-5-((4-溴-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡咯啶-2-酮
以類似於製備x49之方式，使用(S)-5-(溴甲基)吡咯啶-2-酮代替2-溴-N-異丙基乙醯胺來製備標題化合物。
製備x51：5-溴-N-(2-羥基乙基)吡啶-2-磺醯胺
在裝備有磁力攪拌棒之4mL小瓶中合併5-溴吡啶-2-磺醯氯鹽酸鹽(50mg，0.171mmol)、2-胺基乙醇(0.015mL，0.256mmol)、Et3N(0.071mL，0.512mmol)及乙腈(1mL)。在室溫下，將所得到的黃色溶液攪拌隔夜。隨後，將反應混合物分配在水(10mL)與乙酸乙酯(15mL)之間。分離各層，且用乙酸乙酯(15mL)反萃取水層。濃縮合併之有機層，得到呈透明液體狀之標題化合物(55mg)，其在不進一步純化之情況下使用。
製備x52：4-溴-3,5-二甲基-1-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-1H-吡唑
向裝備有磁力攪拌棒之4mL小瓶中添加4-溴-3,5-二甲基
-1H-吡唑(150mg，0.857mmol)、3-(溴甲基)-3-甲基氧雜環丁烷(283mg，1.714mmol)、K2CO3(355mg，2.57mmol)及乙腈(2mL)。攪拌小瓶之內容物以得到白色懸浮液。在沙浴中將小瓶加熱至70℃並持續24小時，且隨後將反應混合物分配在水(15mL)與乙酸乙酯(20mL)之間。分離各層，且用乙酸乙酯(20mL)反萃取水層。濃縮合併之有機層，且殘餘物經由用含0%至70% EtOAc梯度之庚烷溶離的急驟層析法(4g管柱)來純化。合併純的溶離份且濃縮，得到呈透明液體狀之標題化合物(110mg，49.5%)。
製備x53：3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲酸
向10mL小瓶中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑(0.066g，0.211mmol)、3-溴咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲酸甲酯(0.054g，0.211mmol)及PdCl2(dppf)(7.74mg，10.57μmol)在二噁烷(2mL)及飽和NaHCO3水溶液(1mL)中之混合物。在微波反應器中，在140℃下將所得到的橙色懸浮液加熱30分鐘。藉由LCMS之主峰為脫羧產物。將反應混合物萃取至EtOAc中，且分離水層且用濃HCl酸化至pH為2。用EtOAc萃取水層。合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到油狀物(36mg)，其在不進一步純化之情況下使用。
製備x54：(5-溴吡啶-3-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮
將5-溴菸鹼酸(0.020g，0.10mmol)、1-甲基哌嗪(0.015g，0.15mmol)、HATU(0.046g，0.12mmol)、DIPEA(0.052g，0.40mmol)及二噁烷(2mL)添加至20mL小瓶中。密封小瓶，且在40℃下將其放置在加熱器/振動器上持續3天。在不純化之情況下使用含有標題化合物之反應混合物。
製備x55：(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮
以類似於製備x54之方式，使用5-溴-2-甲氧基菸鹼酸代替5-溴菸鹼酸來製備標題化合物。
製備x56：(2-胺基-5-溴吡啶-3-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮
以類似於製備x54之方式，使用2-胺基-5-溴菸鹼酸代替5-溴菸鹼酸來製備標題化合物。
製備x57：(5-溴-2-氟吡啶-3-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮
以類似於製備x54之方式，使用5-溴-2-氟菸鹼酸代替5-溴菸鹼酸來製備標題化合物。
製備x58：5-溴-N-(2-羥基乙基)菸鹼醯胺
將5-溴菸鹼酸(0.020g，0.10mmol)、2-胺基乙醇(9.16mg，0.15mmol)、HATU(0.046g，0.12mmol)、DIPEA(0.052g，0.40mmol)及二噁烷(2mL)添加至20mL小瓶中。密封小瓶，且在40℃下將其放置在加熱器/振動器上持續3天。在不純化之情況下使用含有標題化合物之反應混合物。
製備x59：5-溴-N-(2-羥基乙基)-2-甲氧基菸鹼醯胺
以類似於製備x58之方式，使用5-溴-2-甲氧基菸鹼酸代替5-溴菸鹼酸來製備標題化合物。
製備x60：4-溴-N-(2-羥基乙基)吡啶醯胺
向DMF(4mL)中之4-溴吡啶甲酸(0.3g，1.485mmol)中添加2-胺基乙醇(0.181g，2.97mmol)、HOBt(0.301g，2.228mmol)及EDC
(0.456g，2.376mmol)、接著為N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(1.293mL，7.43mmol)。在室溫下，將反應混合物攪拌18小時。用DCM稀釋反應混合物，用鹽水洗滌且濃縮以得到標題化合物，其在不進一步純化之情況下使用。
製備x61：4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
向DMF(5mL)中之4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸(0.3g，1.370mmol)中添加氯化銨(0.293g，5.48mmol)、HOBt(0.222g，1.644mmol)及EDC(0.368g，1.917mmol)、接著為N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(1.193mL，6.85mmol)。在室溫下，將反應混合物攪拌18小時。隨後用EtOAc稀釋反應混合物，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮以得到標題化合物(0.28g)，其在不進一步純化之情況下使用。
製備x62：3-甲氧基-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲酸
向4-溴-6-(三氟甲基)-1H-吲唑(0.5g，1.887mmol)、5-二羥硼基-4-甲氧基嘧啶-2-甲酸(0.560g，2.83mmol)及PdCl2(dppf)(0.014g，0.019mmol)在二噁烷(10mL)中之混合物中添加2N碳酸鈉(1.887mL，3.77mmol)。在微波反應器中，在130℃下將反應混合物加熱1小時。隨後過濾掉白色沈澱物，用甲醇沖洗。在真空中除去溶劑。將殘餘物吸收在DMSO/甲醇(1：1)中，且經由用含40%至50%乙腈(含有0.035% TFA)梯度之H2O(含有0.05% TFA)溶離的製備型HPLC來純化。收集產物溶離份且乾燥，得到呈灰白色固體狀之標題化合物之TFA鹽(153mg，24%)。ESI-MS m/z[M+H]+針對C16H11F3N2O3之計算值：337.1；實測值：337.2。
製備x63：2-(3,5-二甲基-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸
向微波小瓶中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑(0.3g，0.961mmol)、2-(4-溴-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(0.351g，1.346mmol)及PdCl2(dppf)(0.035g，0.048mmol)在二噁烷(10mL)及飽和NaHCO3水溶液(3mL)中之混合物。在微波反應器中，在140℃下將所得到的淺黃色懸浮液加熱45分鐘。隨後濃縮反應混合物，且殘餘物藉由用含40%至50%乙腈(含有0.035% TFA)梯度之H2O(含有0.05% TFA)經6分鐘時間溶離的製備型HPLC來純化。分離出兩種產物。合併含有產物之溶離份且在真空中除去揮發物，得到作為主產物之標題化合物。ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H13F3N4O2之計算值：339.1；實測值：339.2。
製備x64：2-(4-甲氧基-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯基)乙酸甲酯
用4-溴-6-(三氟甲基)-1H-吲唑(0.433g，1.633mmol)、2-(4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)乙酸甲酯(0.5g，1.633mmol)及PdCl2(dppt)(0.060g，0.082mmol)在二噁烷(10mL)及飽和NaHCO3水溶液(3mL)中之混合物裝填小瓶。在微波反應器中，在140℃下將所得到的淺棕色懸浮液加熱45分鐘。隨後濃縮反應混合物。將粗殘餘物溶解在EtOAc中且用水及鹽水洗滌，濃縮，且藉由CombiFlash®層析法(含0%至35% MeOH之DCM)來純化。合併含有產物之溶離份且藉由旋轉蒸發來濃縮以得到標題化合物(0.47g，79%)。ESI-MS m/z[M+H]+針對C18H15F3N2O3
之計算值：365.1；實測值：365.2。
製備x65：3-氟-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲酸甲酯
用4-溴-6-(三氟甲基)-1H-吲唑(0.402g，1.515mmol)、(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(0.3g，1.515mmol)及PdCl2(dppf)(0.055g，0.076mmol)在二噁烷(10mL)及飽和NaHCO3水溶液(3mL)中之混合物裝填小瓶。在微波反應器中，在140℃下將所得到的淺黃色懸浮液加熱45分鐘。隨後濃縮反應混合物。用EtOAc稀釋粗殘餘物且用水洗滌，經Na2SO4乾燥且經由旋轉蒸發除去揮發物以得到標題化合物(0.4g，78%)，其在不進一步純化之情況下使用。ESI-MS m/z[M+H]+針對C16H10F4N2O2之計算值：339.1；實測值：339.1。
製備x66：3-甲基-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲酸甲酯
向微波小瓶中添加4-溴-6-(三氟甲基)-1H-吲唑(0.478g，1.804mmol)、(4-(甲氧基羰基)-2-甲基苯基)硼酸(0.35g，1.804mmol)及PdCl2(dppf)(0.066g，0.090mmol)在二噁烷(10mL)及飽和NaHCO3水溶液(3mL)中之混合物。在微波反應器中，在140℃下將所得到的淺黃色懸浮液加熱60分鐘。隨後濃縮反應混合物，且用EtOAc稀釋殘餘物且用水洗滌。經由旋轉蒸發除去揮發物以得到標題化合物(0.53g)，其在不進一步純化之情況下使用。ESI-MS m/z[M+H]+針對C17H13F3N2O2之計算值：335.1；實測值：
335.2。
製備x67：4-氟-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲酸乙酯
以類似於製備x66之方式，使用(5-(乙氧基羰基)-2-氟苯基)硼酸代替(4-(甲氧基羰基)-2-甲基苯基)硼酸來製備標題化合物。ESI-MS m/z[M+H]+針對C17H12F4N2O2之計算值：353.1；實測值：353.2。
製備x68：4-甲基-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲酸甲酯
以類似於製備x66之方式，使用(5-(甲氧基羰基)-2-甲基苯基)硼酸代替(4-(甲氧基羰基)-2-甲基苯基)硼酸來製備標題化合物。ESI-MS m/z[M+H]+針對C17H13F3N2O2之計算值：335.1；實測值：335.1。
製備x69：1-(2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酮
向250mL圓底燒瓶中添加1-(6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酮(1.032g，4.06mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼烷)(1.547g，6.09mmol)、PdCl2(dppf)(0.149g，0.203mmol)、乙酸鉀(0.797g，8.12mmol)及二噁烷(40mL)。用氮氣將所得到的棕色懸浮液清洗5分鐘，接著在氮氣下加熱至回流並持續12小時。用水處理反應混合物且過濾。用EtOAc萃取濾液。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，
得到呈棕色固體狀之標題化合物(1.82g)。在不進一步純化之情況下使用該粗產物。
製備x70：2-(4-溴-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-1-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)乙酮
向DMF(6mL)中之2-(4-溴-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸(0.4g，1.716mmol)中添加氮雜環丁烷-3-醇(0.151g，2.060mmol)、HOBt(0.301g，2.231mmol)及EDC(0.461g，2.403mmol)、接著為N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(1.495mL，8.58mmol)。在室溫下，將反應混合物攪拌18小時。隨後用EtOAc稀釋粗反應混合物，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮以得到標題化合物，其在不進一步純化之情況下使用。
製備x71：2-(4-溴-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙醯胺
以類似於製備x70之方式，使用甲胺鹽酸鹽代替氮雜環丁烷-3-醇來製備標題化合物。
製備x72：2-(4-溴-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-(2-羥基乙基)乙醯胺
以類似於製備x70之方式，使用2-胺基乙醇代替氮雜環丁烷-3-醇來製備標題化合物。
製備x73：(5-溴-6-甲基-2-(甲基胺基)吡啶-3-基)(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲酮
向DMF(3mL)中之5-溴-6-甲基-2-(甲基胺基)菸鹼酸(0.2g，0.816mmol)中添加氮雜環丁烷-3-醇(0.119g，1.632mmol)、HOBt(0.154g，1.143mmol)及EDC(0.235g，1.224mmol)、接著為N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.426mL，2.448mmol)。在室溫下，將反應混合物攪拌18小時。隨後用EtOAc稀釋粗反應混合物，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且藉由旋轉蒸發來濃縮以得到標題化合物(0.15g)，其在不進一步純化之情況下使用。
製備x74：6-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶甲酸
向EtOH(20mL)中之6-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)2-氰基吡啶(0.5g，1.571mmol)中添加氫氧化鈉(3.93mL，7.86mmol)。在回流下將反應混合物攪拌50分鐘，且隨後用水稀釋且用濃HCl酸化。蒸發揮發物，且殘餘物藉由用含45%乙腈(含有0.035% TFA)之H2O(含有0.05% TFA)經4分鐘時間溶離的製備型HPLC來純化。合併含有產物之溶離份且藉由旋轉蒸發除去揮發物以得到標題化合物。
實例1：4-苯基-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
用4-溴-6-(三氟甲基)-1H-吲唑(0.1g，0.377mmol)、苯基硼酸(0.069g，0.566mmol)、PdCl2(dppf)(0.014g，0.019mmol)及二噁烷(3mL)裝填容器。向所得到的漿料中添加2N碳酸鈉水溶液(0.377mL，0.755mmol)。用氮氣清洗混合物，在微波反應器中在120℃下加熱30分鐘，接著經矽藻土墊過濾，用甲醇沖洗該矽藻土墊。在真空中除去溶劑，且將所得到的殘餘物吸收在DMSO及甲醇(1：1)中，且經由用含55%至80% ACN(含
有0.035% TFA)梯度之H2O(含有0.05% TFA)溶離的酸性製備型HPLC(Waters SunFire C18，5μm，30mm ID×75mm管柱)來純化。在真空中乾燥所收集的溶離份，得到呈黃褐色固體狀之標題化合物之TFA鹽(35mg，35%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.43-7.62(m,4 H)、7.71(d,J=7.07Hz,2 H)、7.83(s,1 H)、8.23-8.38(m,1 H)、8.47(br s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C14H9F3N2之計算值：263.1；實測值：263.1。
以下實例2至實例52之化合物係根據流程B，使用與實例1中的方法類似之工序來製備。
反應條件：4-溴-6-(三氟甲基)-1H-吲唑(B-1)(40mg，0.151mmol)、硼酸(B-2，R’及R”=H)或酯(B-2，R’及R”共同=2,3-二甲基丁-2,3-二基)(1.5當量)、PdCl2(dppf)(0.1當量)、Na2CO3水溶液(2N，2至3當量)、二噁烷(1.2mL至1.5mL)在130℃下持續30分鐘至1小時。除非另外說明，否則標題化合物係呈TFA鹽形式而分離。
實例2：4-(3-甲基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
ESI-MS m/z[M+H]+針對C14H10F3N3之計算值：278.1；實測值：278.1。
實例3：4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H9F3N4之計算值：303.1；實測值：303.1。
實例4：7-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪
ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H11F3N4O之計算值：321.1；實測值：321.2。
實例5：5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)菸鹼甲腈
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.71(d,J=1.01Hz,1 H)、8.06(s,1 H)、8.48(t,J=1.26Hz,1 H)、8.78(t,J=2.15Hz,1 H)、9.15(d,J=2.02Hz,1 H)、9.29(d,J=2.27Hz,1 H)、13.83(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C14H7F3N4之計算值：289.1；實測值：289.1。
實例6：4-(嘧啶-5-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
ESI-MS m/z[M+H]+針對C12H7F3N4之計算值：265.1；實測
值：265.1。
實例7：4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.47(s,1 H)、7.53(d,J=1.01Hz,1 H)、7.89(d,J=8.59Hz,2 H)、7.98(s,1 H)、8.07(d,J=8.34Hz,2 H)、8.12(s,1 H)、8.37(s,1 H)、13.76(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H10F3N3O之計算值：306.1；實測值：306.1。
實例8：(3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯基)甲醇
ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H11F3N2O之計算值：293.1；實測值：293.1。
實例9：5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)嘧啶-2-胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.08(br s,2 H)、7.47(s,1 H)、7.88(s,1 H)、8.39(s,1 H)、8.71(s,2 H)、13.33-14.00(m,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C12H8F3N5之計算值：280.1；實測值：280.1。
實例10：2-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲醯胺
ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H10F3N3O之計算值：306.1；實測值：306.1。
實例11：(4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯基)甲醇
ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H11F3N2O之計算值：293.1；實測值：293.1。
實例12：(2-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯基)甲醇
ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H11F3N2O之計算值：293.1；實測值：293。
實例13：4-(1H-吡唑-3-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
ESI-MS m/z[M+H]+針對C11H7F3N4之計算值：253.1；實測值：2531。
實例14：4-(吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
ESI-MS m/z[M+H]+針對C13H8F3N3之計算值：264.1；實測值：264.1。
實例15：2'-甲基-6-(三氟甲基)-1H,2'H-4,4'-二吲唑
ESI-MS m/z[M+H]+針對C16H11F3N4之計算值：317.1；實測值：317.2。
實例16：5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-2-胺
ESI-MS m/z[M+H]+針對C13H9F3N4之計算值：279.1；實測值：279.1。
實例17：4-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.52(s,1 H)、7.77-7.85(m,1 H)、7.85-7.94(m,1 H)、7.96(s,1 H)、8.10(s,1 H)、8.36(s,1 H)、8.98(br s,1 H)、13.76(br s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H9F3N4之計算值：
303.1；實測值：303.1。
實例18：3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.51(br s,1 H)、7.56(d,J=1.01Hz,1 H)、7.66(t,J=7.83Hz,1 H)、7.93-8.03(m,3 H)、8.18(s,1 H)、8.23(s,1 H)、8.36(s,1 H)、13.75(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H10F3N3O之計算值：306.1；實測值：306.2。
實例19：4-(吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
ESI-MS m/z[M+H]+針對C13H8F3N3之計算值：264.1；實測值：264.1。
實例20：4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
ESI-MS m/z[M+H]+針對C12H9F3N4之計算值：267.1；實測值：267.1。
實例21：4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
標題化合物係呈游離鹼形式而分離。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 3.87(s,3 H)、6.67(d,J=1.77Hz,1 H)、7.51(s,1 H)、7.63(d,J=1.77Hz,1 H)、8.03(s,1 H)、8.19(s,1 H)、13.81(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C12H9F3N4之計算值：267.1；實測值：267.1。
實例22：4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
ESI-MS m/z[M+H]+針對C12H9F3N4之計算值：267.1；實測值：267.1。
實例23：4-(1H-吡唑-4-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
ESI-MS m/z[M+H]+針對C11H7F3N4之計算值：253.1；實測值：253.1。
實例24：1'-甲基-6-(三氟甲基)-1H,1'H-4,6'-二吲唑
ESI-MS m/z[M+H]+針對C16H11F3N4之計算值：317.1；實測值：317.2。
實例25：4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯磺醯胺
ESI-MS m/z[M+H]+針對C14H10F3N3O2S之計算值：342.0；實測值：342.1。
實例26：7-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)異喹啉
ESI-MS m/z[M+H]+針對C17H10F3N3之計算值：314.1；實測值：314.2。
實例27：4-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H9F3N2O2之計算值：307.1；實測值：307.1。
實例28：N-異丁基-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲醯胺
ESI-MS m/z[M+H]+針對C19H18F3N3O之計算值：362.1；實測值：362.3。
實例29：(5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-3-基)甲醇
ESI-MS m/z[M+H]+針對C14H10F3N3O之計算值：294.1；實測值：294.1。
實例30：4-(4-甲氧基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
ESI-MS m/z[M+H]+針對C14H10F3N3O之計算值：294.1；實測值：294.2。
實例31：8-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)喹啉
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.51(d,J=1.01Hz,1 H)、7.61(dd,J=8.34,4.29Hz,1 H)、7.71-7.77(m,1 H)、7.76-7.83(m,1 H)、7.94(dd,J=7.20,1.39Hz,1 H)、7.98(s,1 H)、8.15(dd,J=8.21,1.39Hz,1 H)、8.52(dd,J=8.59,1.77Hz,1 H)、8.83(dd,J=4.29,1.77Hz,1 H)、13.62(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C17H10F3N3之計算值：314.1；實測值：314.1。
實例32：N,N-二乙基-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲醯胺
ESI-MS m/z[M+H]+針對C19H18F3N3O之計算值：362.1；實測值：362.3。
實例33：3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苄腈
ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H8F3N3之計算值：288.1；實測值：288.1。
實例34：N-苄基-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲醯胺
ESI-MS m/z[M+H]+針對C22H16F3N3O之計算值：396.1；實測值：396.3。
實例35：N-環丙基-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲醯胺
ESI-MS m/z[M+H]+針對C18H14F3N3O之計算值：346.1；實
測值：346.2。
實例36：1'-甲基-6-(三氟甲基)-1H,1'H-4,5'-二吲唑
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 4.14(s,3 H)、7.47(d,J=1.26Hz,1 H)、7.74(d,J=8.59Hz,1 H)、7.80-7.85(m,1 H)、7.87(s,1 H)、8.11-8.16(m,2 H)、8.29(d,J=1.01Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C16H11F3N4之計算值：317.1；實測值：317.2。
實例37：2-甲基-5-(3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯基)-1,3,4-噁二唑
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 2.62(s,3 H)、7.58(s,1 H)、7.80(t,J=7.83Hz,1 H)、8.01(s,1 H)、8.03-8.08(m,1 H)、8.11(d,J=7.58Hz,1 H)、8.29(t,J=1.52Hz,1 H)、8.37(s,1 H)、13.81(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C17H11F3N4O之計算值：345.1；實測值：345.2。
實例38：2-(3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯基)乙醯胺
ESI-MS m/z[M+H]+針對C16H12F3N3O之計算值：320.1；實測值：320.2。
實例39：4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
ESI-MS m/z[M+H]+針對C13H11F3N4之計算值：281.1；實測值：281.2。
實例40：2,4-二甲基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)噻唑
ESI-MS m/z[M+H]+針對C13H10F3N3S之計算值：298.1；實測值：298.1。
實例41：4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H9F3N4之計算值：303.1；實測值：303.1。
實例42：4-(5-甲氧基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 3.97(s,3 H)、7.61(s,1 H)、7.83(d,J=2.02Hz,1 H)、8.02(s,1 H)、8.42(d,J=0.76Hz,1 H)、8.46(d,
J=2.53Hz,1 H)、8.62(d,J=1.01Hz,1 H)、13.81(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C14H10F3N3O之計算值：294.1；實測值：294.1。
實例43：4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
ESI-MS m/z[M+H]+針對C17H12F3N5之計算值：344.1；實測值：344.2。
實例44；N-(2-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯基)甲烷磺醯胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 2.79(s,3 H)、7.34-7.45(m,2 H)、7.45-7.60(m,3 H)、7.89-7.97(m,2 H)、9.08(s,1 H)、13.61(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H12F3N3O2S之計算值：356.1；實測值：356.2。
實例45：4-(3-甲氧基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
ESI-MS m/z[M+H]+針對C14H10F3N3O之計算值：294.1；實測值：294.2。
實例46：4-(3-氟吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
ESI-MS m/z[M+H]+針對C13H7F4N3之計算值：282.1；實測值：282.1。
實例47：N,N-二甲基-2-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲醯胺
ESI-MS m/z[M+H]+針對C17H14F3N3O之計算值：334.1；實測值：334.2。
實例48：4-(4-(甲氧基甲基)苯基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
ESI-MS m/z[M+H]+針對C16H13F3N2O之計算值：307.1；實測值：307.2。
實例49：4-(3-氯吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
ESI-MS m/z[M+H]+針對C13H7ClF3N3之計算值：298.0；實測值：298.1。
實例50：4-(2-甲基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
ESI-MS m/z[M+H]+針對C14H10F3N3之計算值：278.1；實測值：278.1。
實例51：4-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
ESI-MS m/z[M+H]+針對C17H12F3N3之計算值：3161；實測值：316.2。
實例52：2-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苄腈
ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H8F3N3之計算值：288.1；實測值：288.1。
實例53：4-(2-甲氧基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
ESI-MS m/z[M+H]+針對C14H10F3N3O之計算值：294.1；實測值：294.2。
實例54：5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二
酮
ESI-MS m/z[M+H]+針對C12H7F3N4O2之計算值：297.1；實測值：297.1。
實例55：4-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 3.91(s,3 H)、3.96(s,3 H)、6.57(d,J=8.08Hz,1 H)、7.36(s,1 H)、7.79-7.96(m,2 H)、8.04(s,1 H)、13.58(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H12F3N3O2之計算值：324.1；實測值：324.2。
實例56：N-(4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯基)甲烷磺醯胺
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 3.05(s,3 H)、7.43(d,J=1.26Hz,1 H)、7.43-7.48(m,2 H)、7.71-7.78(m,2 H)、7.87(s,1 H)、8.29(d,J=1.01Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H12F3N3O2S之計算值：356.1；實測值：356.2。
實例57：4-(3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯基)嗎啉
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 3.39-3.47(m,4 H)、3.91-3.98(m,4 H)、7.32(ddd,J=8.34,2.53,1.01Hz,1 H)、7.42-7.48(m,2 H)、7.49-7.52(m,1 H)、7.53-7.60(m,1 H)、7.88-7.92(m,1 H)、8.26(d,J=1.01Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C18H16F3N3O之計算值：348.1；實測值：348.2。
實例58：4-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.34-0.44(m,2 H)、0.56-0.71(m,2 H)、1.24-1.44(m,1 H)、4.22(d,J=7.07Hz,2 H)、6.99-7.08(m,1 H)、7.43(d,J=1.01Hz,1 H)、7.90(s,1 H)、8.12(dd,J=8.72,2.65Hz,1 H)、8.27(d,J=1.01Hz,1 H)、8.50(d,J=2.02Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C17H14F3N3O之計算值：334.1；實測值：334.2。
實例59：4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 6.80(d,J=3.54Hz,1
H)、7.50-7.60(m,1 H)、7.64(d,J=3.54Hz,1 H)、7.96(s,1 H)、8.33(d,J=1.01Hz,1 H)、8.67(s,2 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H9F3N4之計算值：303.1；實測值：303.2。
實例60：4-(4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)噻唑-2-基)嗎啉
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 3.55-3.63(m,4 H)、3.81-3.91(m,4 H)、7.42(s,1 H)、7.84(d,J=9.60Hz,2 H)、8.68(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H13F3N4OS之計算值：355.1；實測值：355.2。
實例61：4-(3-(1H-吡唑-3-基)苯基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 6.83(d,J=2.53Hz,1 H)、7.52(d,J=1.01Hz,1 H)、7.61-7.68(m,1 H)、7.72-7.76(m,1 H)、7.77(d,J=2.27Hz,1 H)、7.87-7.91(m,1 H)、7.92(s,1 H)、8.17(t,J=1.52Hz,1 H)、8.33(d,J=1.01Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C17H11F3N4之計算值：329.1；實測值：329.2。
實例62：4-(4-(1H-吡唑-5-基)苯基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 6.81(d,J=2.27Hz,1 H)、7.49(d,J=1.01Hz,1 H)、7.76(d,J=2.27Hz,1 H)、7.81-7.83(m,1 H)、7.83-7.86(m,1 H)、7.89-7.91(m,1 H)、7.97-7.99(m,1 H)、7.99-8.01(m,1 H)、8.32(d,J=1.01Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C17H11F3N4之計算值：329.1；實測值：329.2。
實例63：2-氯-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲醯胺
標題化合物係呈游離鹼形式而分離。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.50(s,1 H)、7.68(d,J=8.34Hz,1 H)、7.80-7.85(m,1 H)、7.86(d,J=2.27Hz,1 H)、7.94(s,1 H)、8.31-8.36(m,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H9ClF3N3O之計算值：340.0；實測值：340.1。
實例64：4-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 4.21(s,3 H)、7.60(d,J=1.26Hz,1 H)、7.98(s,1 H)、7.99-8.06(m,2 H)、8.26(s,1 H)、8.35(d,J=1.01Hz,1 H)、9.32(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C16H11F3N4之計算值：317.1；實測值：317.2。
實例65：4-(3-氟-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-2-基)嗎啉
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 3.51-3.57(m,4 H)、3.83-3.89(m,4 H)、7.11-7.15(m,1 H)、7.51(s,1 H)、8.02(d,J=1.26Hz,1 H)、8.10(dd,J=2.27,1.01Hz,1 H)、8.13(d,J=5.05Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C17H14F4N4O之計算值：367.1；實測值：367.2。
實例66：4-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 6.32(d,J=3.54Hz,1 H)、7.55(d,J=3.54Hz,1 H)、7.61(s,1 H)、7.97(dd,J=2.27,1.01Hz,1 H)、8.05(s,1 H)、8.33(d,J=3.03Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H8F4N4之計算值：321.1；實測值：321.1。
實例67：1',3'-二甲基-6-(三氟甲基)-1H,1'H-4,6'-二吲唑
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 2.60(s,3 H)、4.07(s,3 H)、7.52(dd,J=8.46,1.39Hz,1 H)、7.54(d,J=1.01Hz,1 H)、7.80-7.82(m,1 H)、7.88(dd,J=8.34,0.76Hz,1 H)、7.92(s,1 H)、8.32(d,J=1.01Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C17H13F3N4之計算值：331.1；實測值：331.2。
實例68：1',3'-二甲基-6-(三氟甲基)-1H,1'H-4,6'-二吲唑
標題化合物係呈游離鹼形式而分離。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 2.54(s,3 H)、4.06(s,3 H)、7.52(d,J=8.34Hz,1 H)、7.58(s,1 H)、7.88(d,J=8.08Hz,1 H)、7.96(br s,2 H)、8.43(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C17H13F3N4之計算值：331.1；實測值：331.2。
實例69：4-(3-(1H-吡唑-1-基)苯基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 6.56(dd,J=2.40,1.89Hz,1 H)、7.54(d,J=1.01Hz,1 H)、7.64-7.74(m,2 H)、7.77(d,J=1.77Hz,1 H)、7.83(dt,J=7.45,1.96Hz,1 H)、7.92(s,1 H)、8.11(t,J=1.64Hz,1 H)、8.34(td,J=3.03,0.76Hz,2 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C17H11F3N4之計算值：329.1；實測值：329.2。
實例70：4-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
標題化合物係呈游離鹼形式而分離。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 2.41(s,3 H)、7.36(s,1 H)、7.53(dt,J=6.19,2.59Hz,1 H)、7.56-7.66(m,4 H)、7.86(s,1 H)、8.00(s,1 H)、8.25(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C18H13F3N4之計算值：343.1；實測值：343.2。
實例71：4-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
ESI-MS m/z[M+H]+針對C18H13F3N4之計算值：343.1；實測值：343.2。
實例72：4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 5.68(s,2 H)、7.44(d,J=7.83Hz,1 H)、7.55-7.61(m,2 H)、7.76-7.81(m,1 H)、8.08(td,J=7.77,1.64Hz,1 H)、8.18(d,J=0.76Hz,1 H)、8.47(d,J=1.01Hz,1 H)、8.53(d,J=0.76Hz,1 H)、8.63-8.69(m,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C17H12F3N5之計算值：344.1；實測值：344.2。
實例73：N-(3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-2-基)三甲基乙醯胺
ESI-MS m/z[M+H]+針對C18H17F3N4O之計算值：363.1；實測值：363.3。
實例74：4-(2-(4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)嗎啉
ESI-MS m/z[M+H]+針對C17H18F3N5O之計算值：366.1；實測值：366.3。
實例75：5-氟-2-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苄腈
標題化合物係呈游離鹼形式而分離。ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H7F4N3之計算值：306.1；實測值：306.1。
實例76：4-(1H-吲哚-7-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
ESI-MS m/z[M+H]+針對C16H10F3N3之計算值：302.1；實測值：302.2。
實例77：4-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
ESI-MS m/z[M+H]+針對C17H12F3N3之計算值：316.1；實測值：316.2。
實例78：3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-2-胺
ESI-MS m/z[M+H]+針對C13H9F3N4之計算值：279.1；實測值：279.1。
實例79：4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
標題化合物係呈游離鹼形式而分離。ESI-MS m/z[M+H]+針對C13H11F3N4之計算值：281.1；實測值：281.2。
實例80：3,5-二甲基-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)異噁唑
ESI-MS m/z[M+H]+針對C13H10F3N3O之計算值：282.1；實測值：282.1。
實例81：4-(1H-吲哚-4-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
ESI-MS m/z[M+H]+針對C16H10F3N3之計算值：302.1；實測值：302.2。
實例82：1,3-二甲基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 3.30(s,3 H)、3.45(s,3 H)、7.48(s,1 H)、7.89(s,1 H)、8.17(s,1 H)、8.21(s,1 H)、13.55(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C14H11F3N4O2之計算值：325.1；實測值：325.2。
實例83：4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
標題化合物係呈游離鹼形式而分離。ESI-MS m/z[M+H]+針對C13H11F3N4之計算值：281.1；實測值：281.2。
實例84：(4-甲基哌嗪-1-基)(3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯基)甲酮
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 2.96(s,3 H)、3.13-3.29(m,4 H)、3.33-3.44(m,1 H)、3.44-3.72(m,3 H)、7.48-7.51(m,1 H)、7.59-7.64(m,1 H)、7.69-7.75(m,1 H)、7.85-7.89(m,1 H)、7.91-7.96(m,2 H)、8.30(d,
J=1.01Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C20H19F3N4O之計算值：389.2；實測值：389.3。
實例85：吡咯啶-1-基(3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯基)甲酮
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.89-1.98(m,2 H)、1.98-2.08(m,2 H)、3.55(t,J=6.69Hz,2 H)、3.64(t,J=6.95Hz,2 H)、7.47(d,J=1.01Hz,1 H)、7.62-7.70(m,2 H)、7.83-7.89(m,2 H)、7.92(d,J=0.76Hz,1 H)、8.31(d,J=1.01Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C19H16F3N3O之計算值：360.1；實測值：360.3。
實例86：4-(2,5-二甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 3.73(s,3 H)、3.81(s,3 H)、6.97(d,J=2.78Hz,1 H)、7.02(dd,J=8.84,3.03Hz,1 H)、7.11(d,J=8.84Hz,1 H)、7.34(d,J=1.77Hz,1 H)、7.84-7.87(m,1 H)、7.92(d,J=1.01Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C16H13F3N2O2之計算值：323.1；實測值：323.2。
實例87：4-(2,3-二甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 3.49(s,3 H)、3.94(s,3
H)、7.04(dd,J=7.45,1.64Hz,1 H)、7.16(dd,J=8.34,1.52Hz,1 H)、7.23(dd,J=8.34,7.58Hz,1 H)、7.39(d,J=1.26Hz,1 H)、7.87-7.90(m,1 H)、7.97(d,J=0.76Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C16H13F3N2O2之計算值：323.1；實測值：323.2。
實例88：N-乙基-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.20-1.33(m,3 H)、3.46(q,J=7.33Hz,2 H)、7.52-7.55(m,1 H)、7.65-7.70(m,1 H)、7.91-7.94(m,2 H)、7.94-7.96(m,1 H)、8.17-8.21(m,1 H)、8.32(d,J=1.01Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C17H14F3N3O之計算值：334.1；實測值：334.2。
實例89：4-(5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-2-基)嗎啉
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 3.68-3.78(m,4 H)、3.86-3.94(m,4 H)、7.43(dd,J=9.35,0.76Hz,1 H)、7.51(d,J=1.01Hz,1 H)、7.93-7.99(m,1 H)、8.31(d,J=1.01Hz,1 H)、8.34(dd,J=9.35,2.53Hz,1 H)、8.38(dd,J=2.53,0.76Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C17H15F3N4O之計算值：349.1；實測值：349.2。
實例90：2-(3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯基)乙腈
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 4.05(s,2 H)、7.45(d,J=1.01Hz,1 H)、7.48-7.53(m,1 H)、7.60(t,J=7.71Hz,1 H)、7.69-7.74(m,1 H)、7.74-7.77(m,1 H)、7.91(s,1 H)、8.28(d,J=1.01Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C16H10F3N3之計算值：302.1；實測值：302.2。
實例91：4-(6-甲氧基吡啶-2-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 4.08(s,3 H)、6.85(d,J=8.34Hz,1 H)、7.63(d,J=7.33Hz,1 H)、7.83(t,J=7.83Hz,1 H)、7.90(s,1 H)、7.94(s,1 H)、8.80(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C14H10F3N3O之計算值：294.1；實測值：294.2。
實例92：2-氟-N-甲基-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲醯胺
標題化合物係呈游離鹼形式而分離。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 2.98(s,3 H)、7.52(d,J=1.01Hz,1 H)、7.62(dd,J=11.87,1.52Hz,1 H)、7.69(dd,J=8.08,1.77Hz,1 H)、7.91-7.95(m,1 H)、7.96(s,1 H)、8.31(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C16H11F4N3O之計算值：338.1；實測值：338.2。
實例93：2-(2-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯氧基)乙腈
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 4.94(s,2 H)、7.27(td,J=7.45,1.01Hz,1 H)、7.32(dd,J=8.34,0.76Hz,1 H)、7.35(d,J=1.01Hz,1 H)、7.50(dd,J=7.58,1.52Hz,1 H)、7.51-7.57(m,1 H)、7.89(s,1 H)、7.94(d,J=1.01Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C16H10F3N3O之計算值：318.1；實測值：318.2。
實例94：4-(5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡嗪-2-基)嗎啉
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 3.68-3.74(m,4 H)、3.82-3.88(m,4 H)、7.79-7.83(m,1 H)、7.88(s,1 H)、8.43(d,J=1.52Hz,1 H)、8.68(d,J=1.01Hz,1 H)、8.78(d,J=1.52Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C16H14F3N5O之計算值：350.1；實測值：350.2。
實例95：N-(4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苄基)甲烷磺醯胺
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 2.92(s,3 H)、4.36(s,2
H)、7.40-7.46(m,1 H)、7.56-7.62(m,2 H)、7.72-7.79(m,2 H)、7.88(s,1 H)、8.26(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C16H14F3N3O2S之計算值：370.1；實測值：370.2。
實例96：4-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 5.67(s,2 H)、7.55(dd,J=1.26,0.51Hz,1 H)、7.77-7.80(m,1 H)、7.84-7.91(m,1 H)、8.19(d,J=0.76Hz,1 H)、8.29-8.34(m,1 H)、8.45(d,J=1.01Hz,1 H)、8.54(d,J=0.76Hz,1 H)、8.72(d,J=5.05Hz,1 H)、8.77(s,1 H)：ESI-MS m/z[M+H]+針對C17H12F3N5之計算值：344.1；實測值：344.2。
實例97：N-甲基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶醯胺
標題化合物係呈游離鹼形式而分離。ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H11F3N4O之計算值：321.1；實測值：321.2。
實例98：4-(2-(環戊氧基)吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
ESI-MS m/z[M+H]+針對C18H16F3N3O之計算值：348.1；實
測值：348.2。
實例99：4-(2-(苄氧基)吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
ESI-MS m/z[M+H]+針對C20H14F3N3O之計算值：370.1；實測值：370.2。
實例100：4-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H9F6N3O之計算值：362.1；實測值：362.2。
實例101：5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)喹啉
ESI-MS m/z[M+H]+針對C17H10F3N3之計算值：314.1；實測值：314.2。
實例102：4-氟-N-甲基-2-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲醯胺
標題化合物係呈游離鹼形式而分離。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 2.48(s,2 H)、3.17(d,J=5.31Hz,1 H)、7.31(s,1 H)、7.33-7.49(m,2 H)、7.61(dd,J=8.46,5.94Hz,1 H)、7.93(s,1 H)、8.05(s,1 H)、8.32(d,J=4.55Hz,1 H)、13.64(br s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C16H11F4N3O之計算值：338.1；實測值：338.2。
實例103：4-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 3.23(s,3 H)、7.54(d,J=1.26Hz,1 H)、7.82-7.88(m,1 H)、7.96-7.99(m,1 H)、8.08(ddd,J=7.89,1.83,1.14Hz,1 H)、8.12(dq,J=7.71,0.97Hz,1 H)、8.27-8.31(m,2 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H11F3N2O2S之計算值：341.0；實測值：341.2。
實例104：N-甲基-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯磺醯胺
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 2.60(s,3 H)、7.51(d,J=1.01Hz,1 H)、7.75-7.83(m,1 H)、7.93-7.99(m,2 H)、8.03(dq,J=7.71,0.97Hz,1 H)、8.17-8.21(m,1 H)、8.28(d,J=1.01Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H12F3N3O2S之計算值：356.1；實測值：356.2。
實例105：4-(5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
標題化合物係呈游離鹼形式而分離。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 3.33(s,3 H)、7.65(d,J=1.01Hz,1 H)、8.05(d,J=1.01Hz,1 H)、8.33(d,J=1.01Hz,1 H)、8.68(t,J=2.15Hz,1 H)、9.20(d,J=2.02Hz,1 H)、9.27(d,J=2.02Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C14H10F3N3O2S之計算值：342.0；實測值：342.1。
實例106：2-(3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯基)乙醇
標題化合物係呈游離鹼形式而分離。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 2.95(t,J=6.82Hz,2 H)、3.85(t,J=6.69Hz,2 H)、7.37(d,J=7.33Hz,1 H)、7.43(s,1 H)、7.49(t,J=7.58Hz,1 H)、7.55-7.60(m,1 H)、7.62(s,1 H)、7.87(s,1 H)、8.26(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C16H13F3N2O之計算值：307.1；實測值：307.2。
實例107：5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯并[d]噻唑
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.55(d,J=1.01Hz,1 H)、7.87-7.92(m,1 H)、7.92-7.96(m,1 H)、8.27(dd,J=8.34,0.51Hz,1 H)、8.32(d,J=1.01Hz,1 H)、8.42(dd,J=1.77,0.51Hz,1 H)、9.36(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H8F3N3S之計算值：320.0；實測值：320.1。
實例108：N,N-二甲基-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯磺醯胺
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 2.76(s,6 H)、7.48-7.51(m,1 H)、7.80-7.87(m,1 H)、7.89-7.94(m,1 H)、7.96-7.99(m,1 H)、8.05-8.10(m,2 H)、8.25(d,J=1.01Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C16H14F3N3O2S之計算值：370.1；實測值：370.2。
實例109：2-氟-N-(2-羥基乙基)-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 3.57(t,J=5.81Hz,2 H)、3.75(t,J=5.81Hz,2 H)、7.52(d,J=1.01Hz,1 H)、7.62(dd,J=11.75,1.64Hz,1 H)、7.69(dd,J=7.96,1.64Hz,1 H)、7.94-8.00(m,2 H)、8.31(d,J=1.01Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C17H13F4N3O2之計算值：368.1；實測值：368.2。
實例110：2-氟-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲醯胺
標題化合物係呈游離鹼形式而分離。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.44(dd,J=10.61,8.59Hz,1 H)、7.48(d,J=1.26Hz,1 H)、7.93(s,1 H)、7.93-7.97(m,1 H)、8.17(dd,J=6.95,2.40Hz,1 H)、8.31(d,J=1.01Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H9F4N3O之計算值：324.1；實測值：324.2。
實例111：4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)異喹啉
標題化合物係呈游離鹼形式而分離。ESI-MS m/z[M+H]+針對C17H10F3N3之計算值：314.1；實測值：314.2。
實例112：4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)喹啉
ESI-MS m/z[M+H]+針對C17H10F3N3之計算值：314.1；實測值：314.2。
實例113：8-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)喹啉
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 4.11(s,3 H)、7.34-7.51
(m,2 H)、7.63(dd,J=8.46,4.17Hz,1 H)、7.69-7.86(m,2 H)、8.06(s,1 H)、8.12(d,J=8.59Hz,1 H)、8.91-9.06(m,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C18H12F3N3O之計算值：344.1；實測值：344.2。
實例114：4-氟-N-甲基-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲醯胺
ESI-MS m/z[M+H]+針對C16H11F4N3O之計算值：338.1；實測值：338.2。
實例115：3-氟-N,N-二甲基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 3.01(d,J=13.39Hz,6 H)、7.41(d,J=9.09Hz,1 H)、7.57(s,1 H)、7.64(s,1 H)、7.74(d,J=9.35Hz,1 H)、8.01(s,1 H)、8.36(s,1 H)、13.80(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C17H13F4N3O之計算值：352.1；實測值：352.2。
實例116：4-(2-(吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
ESI-MS m/z[M+H]+針對C16H14F3N5之計算值：334.1；實測值：334.2。
實例117：N-甲基-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 2.83(d,J=4.55Hz,3 H)、7.54(s,1 H)、7.90(d,J=8.34Hz,2 H)、7.98(s,1 H)、8.03(d,J=8.08Hz,2 H)、8.37(s,1 H)、13.76(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C16H12F3N3O之計算值：320.1；實測值：320.2。
實例118：4-(5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)嘧啶-2-基)嗎啉
ESI-MS m/z[M+H]+針對C16H14F3N5O之計算值：350.1；實測值：350.3。
實例119：N,N-二甲基-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲醯胺
ESI-MS m/z[M+H]+針對C17H14F3N3O之計算值：334.1；實測值：334.2。
實例120：2-甲基-5-(4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯基)-1,3,4-噁二唑
ESI-MS m/z[M+H]+針對C17H11F3N4O之計算值：345.1；實測值：345.2。
實例121：N,N-二甲基-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲醯胺
ESI-MS m/z[M+H]+針對C17H14F3N3O之計算值：334.1；實測值：334.2。
實例122：4-甲基-7-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪
ESI-MS m/z[M+H]+針對C16H13F3N4O之計算值：335.1；實測值：335.2。
實例123：4-(2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H12F3N3O之計算值：308.1；實測值：308.2。
實例124：4-(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
ESI-MS m/z[M+H]+針對C14H9ClF3N3O之計算值：328.1；實測值：328.1。
實例125：N,N,3-三甲基-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯磺醯胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 2.26(s,3 H)、2.70(s,6 H)、7.35(s,1 H)、7.58-7.65(m,1 H)、7.66-7.73(m,1 H)、7.79(s,1 H)、7.96(s,1 H)、8.01(s,1 H)、13.75(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C17H16F3N3O2S之計算值：384.1；實測值：384.2。
實例126：4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
ESI-MS m/z[M+H]+針對C13H11F3N4之計算值：281.1；實測值：281.2。
實例127：N,N,4-三甲基-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯磺醯胺
ESI-MS m/z[M+H]+針對C17H16F3N3O2S之計算值：384.1；實測值：384.2。
實例128：(4-氯-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯基)甲醇
ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H10ClF3N2O之計算值：327.0；實測值：327.1。
實例129：4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吲哚啉-2-酮
用4-溴-6-(三氟甲基)-1H-吲唑(0.026g，0.096mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吲哚啉-2-酮(0.025g，0.096mmol)及PdCl2(dppf)(3.53mg，4.82μmol)在二噁烷(4mL)及飽和NaHCO3水溶液(3mL)中之混合物裝填小瓶。在微波反應器中，在140℃下將所得到的淺棕色懸浮液加熱45分鐘。隨後濃縮反應混合物，且粗殘餘物藉由用含30% ACN(含有0.035% TFA)之H2O(含有0.05% TFA)經10分鐘時間溶離的製備型HPLC來純化。合併含有產物之溶離份且在真空中蒸發揮發物，得到呈淺棕色固體狀之標題化合物之TFA鹽(0.014g，0.044mmol，46%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 3.50(s,2 H)、6.94(d,J=7.58Hz,1 H)、7.17(dd,J=7.96,0.88Hz,1 H)、7.29-7.44(m,1 H)、7.46-7.53(m,1 H)、7.94(s,1 H)、8.15(s,1 H)、10.55(s,1 H)、13.70(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C16H10F3N3O之計算值：318.1；實測值：318.15。
實例130：N-(2-羥基乙基)-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲醯胺
用4-溴-6-(三氟甲基)-1H-吲唑(0.300g，1.132mmol)、(4-((2-羥基乙基)胺甲醯基)苯基)硼酸(0.237g，1.132mmol)及PdCl2(dppf)(0.041g，0.057mmol)在二噁烷(10mL)及飽和NaHCO3水溶液(3mL)中之混合物裝填小瓶。在微波反應器中，在140℃下將所得到的黃色懸浮液加熱60分鐘。
隨後濃縮反應混合物，且粗殘餘物藉由用含40% ACN(含有0.035% TFA)之H2O(含有0.05% TFA)經4.5分鐘時間溶離的製備型HPLC來純化。合併含有產物之溶離份且在真空中除去揮發物，得到呈白色固體狀之標題化合物之TFA鹽(0.12g，30%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 3.56(t,J=5.81Hz,2 H)、3.75(t,J=5.81Hz,2 H)、7.49(d,J=1.01Hz,1 H)、7.78-7.89(m,2 H)、7.93(s,1 H)、8.00-8.10(m,2 H)、8.21-8.32(m,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C17H14F3N3O2之計算值：350.1：實測值：350.1。
實例131：4-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
將4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑(35mg，0.112mmol)、5-溴-2,4-二甲氧基嘧啶(24.56mg，0.112mmol)及PdCl2(dppf)(8.21mg，0.011mmol)分散在二噁烷(1.5mL)中。向所得到的漿料中添加2N碳酸鈉水溶液(0.112mL，0.224mmol)。用氮氣清洗混合物，在微波反應器中在130℃下加熱50分鐘，接著經微過濾熔塊過濾。用氮氣汽提二噁烷。將所得到的殘餘物吸收在DMSO及甲醇(1：1)中，且經由用含ACN(含有0.035% TFA)梯度之H2O(含有0.05% TFA)溶離的製備型HPLC來純化。收集經純化之溶離份，得到標題化合物之TFA鹽(8.2mg，23%)。ESI-MS m/z[M+H]+針對C14H11F3N4O2之計算值：325.1；實測值：325.2。
實例132：4-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
將4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑(100mg，0.320mmol)、5-碘-2,4-二甲氧基嘧啶(57mg，0.215mmol)及PdCl2(dppf)(23mg，0.032mmol)分散在二噁烷(3mL)中。向所得到的漿料中添加2N碳酸鈉水溶液(0.320mL，0.641mmol)。在微波反應器中，在130℃下將混合物加熱1小時，接著經微過濾熔塊過濾，用甲醇沖洗該微過濾熔塊。在真空中除去溶劑且將所得到的殘餘物吸收在DMSO及甲醇(1：1)中，且經由用含40%至45% ACN(含有0.1%甲酸)梯度之H2O(含有0.1%甲酸)溶離的製備型HPLC來純化。收集經純化之溶離份，得到標題化合物之甲酸鹽(33.5mg，32.2%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 3.95(s,3 H)、4.00(s,3 H)、7.43(s,1 H)、7.95(s,1 H)、8.12(s,1 H)、8.52(s,1 H)、13.64(br s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C14H11F3N4O2之計算值：325.1；實測值：325.2。
以下實例133至實例244之化合物係根據流程C，使用與實例131中的方法類似的工序來製備。
反應條件：4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑(C-1)(19mg至40mg，0.061mmol至0.128mmol)、鹵化物(C-2，X=Br、Cl或I)(0.67至1.5當量)、PdCl2(dppf)或PdCl2(dppf)CH2Cl2(0.1當量)、Na2CO3水溶液(2N，2至4當量)、二噁烷(1.5mL至2.0mL)在130℃至135℃下，持續30至60分鐘(實例144至158例外為90℃並持續60分鐘)。除非另外說明，否則標題化合物係呈TFA鹽形式而分離。
實例133：4-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.20(t,J=6.95Hz,3 H)、4.38(q,J=6.99Hz,2 H)、7.16(dd,J=7.33,5.05Hz,1 H)、7.46(s,1 H)、7.88-7.99(m,2 H)、8.07(s,1 H)、8.28(dd,J=4.93,1.89Hz,1 H)、13.61(br s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H12F3N3O之計算值：308.1；實測值：308.2。
實例134：4-(2-丙氧基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 0.83(t,J=7.33Hz,3 H)、1.60(q,J=6.82Hz,2 H)、4.28(t,J=6.44Hz,2 H)、7.16(dd,J=7.33,5.05Hz,1 H)、7.48(s,1 H)、7.89-8.00(m,2 H)、8.08(s,1 H)、8.28(dd,J=4.80,1.77Hz,1 H)、13.63(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C16H14F3N3O之計算值：322.1；實測值：322.2。
實例135：4-(3-甲基吡啶-2-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 2.28(s,3 H)、7.48(s,1 H)、7.49-7.56(m,1 H)、7.94(d,J=7.58Hz,1 H)、8.03(s,2 H)、8.62(d,J=4.29Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C14H10F3N3之計算值：278.1；實測值：278.2。
實例136：7-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吲哚啉-2-酮
ESI-MS m/z[M+H]+針對C16H10F3N3O之計算值：318.1；實測值：318.2。
實例137：5-氯-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-2-胺
ESI-MS m/z[M+H]+針對C13H8ClF3N4之計算值：313.0；實測值：313.1。
實例138：4-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)嘧啶-2-胺
ESI-MS m/z[M+H]+針對C13H10F3N5O之計算值：310.1；實測值：310.2。
實例139：8-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
ESI-MS m/z[M+H]+針對C16H10F3N3O2之計算值：334.1；實
測值：334.2。
實例140：4-(羥甲基)-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苄腈
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 4.36(s,2 H)、7.39(s,1 H)、7.83-7.92(m,2 H)、7.93-8.06(m,3 H)、13.76(br s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C16H10F3N3O之計算值：318.1；實測值：318.2。
實例141：4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)異吲哚啉-1-酮
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 4.41(s,2 H)、7.59(s,1 H)、7.64-7.75(m,1 H)、7.77-7.89(m,2 H)、8.00(s,1 H)、8.16(s,1 H)、8.67(s,1 H)、13.76(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C16H10F3N3O之計算值：318.1；實測值：318.2。
實例142：5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1,7-萘啶-8-胺
ESI-MS m/z[M+H]+針對C16H10F3N5之計算值：330.1；實測值：330.2。
實例143：4-(2-異丙氧基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
ESI-MS m/z[M+H]+針對C16H14F3N3O之計算值：322.1；實測值：322.2。
實例144：1-甲基-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-3-胺
ESI-MS m/z[M+H]+針對C12H10F3N5之計算值：282.1；實測值：282.1。
實例145：4-(1-(乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
ESI-MS m/z[M+H]+針對C14H13F3N4O之計算值：311.1；實測值：311.2。
實例146：4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 2.70(s,3 H)、3.63(s,3
H)、7.56(s,1 H)、7.97(s,1 H)、8.17(s,1 H)、8.30(s,1 H)：ESI-MS m/z[M+H]+針對C13H11F3N4之計算值：281.1；實測值：281.2。
實例147：4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
ESI-MS m/z[M+H]+針對C12H9F3N4之計算值：267.1；實測值：267.2。
實例148：4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-3-甲腈
ESI-MS m/z[M+H]+針對C12H6F3N5之計算值：278.1；實測值：278.2。
實例149：4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H9F3N4之計算值：303.1；實測值：303.2。
實例150：4-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
ESI-MS m/z[M+H]+針對C16H11F3N4之計算值：317.1；實測
值：317.2。
實例151：3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
ESI-MS m/z[M+H]+針對C14H8F3N5之計算值：304.1；實測值：304.2。
實例152：3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.74(s,1 H)、8.01(d,J=4.80Hz,1 H)、8.10(s,1 H)、8.25(s,1 H)、8.32(s,1 H)、8.49(dd,J=4.80,1.26Hz,1H)、9.26(d,J=1.26Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C14H8F3N5之計算值：304.1；實測值：304.2。
實例153：3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
ESI-MS m/z[M+H]+針對C16H8F3N5之計算值：328.1；實測值：328.2。
實例154：4-(咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 6.86(t,J=6.69Hz,1 H)、7.08(dd,J=9.09,6.32Hz,1 H)、7.62(s,1 H)、7.81(s,1 H)、7.90(d,J=9.09Hz,1 H)、8.51(d,J=7.07Hz,1 H)、8.70(d,J=8.08Hz,2 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H9F3N4之計算值：303.1；實測值：303.2。
實例155：5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
ESI-MS m/z[M+H]+針對C14H8F3N5之計算值：304.1；實測值：304.1。
實例156：3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮
ESI-MS m/z[M+H]+針對C13H7F3N6O之計算值：321.1；實測值：321.2。
實例157：7-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪
ESI-MS m/z[M+H]+針對C14H8F3N5之計算值：304.1；實測值：304.2。
實例158：4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-5-甲腈
ESI-MS m/z[M+H]+針對C12H6F3N5之計算值：278.1；實測值：278.1。
實例159：7-胺基-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲腈
ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H8F3N7之計算值：344.1；實測值：344.1。
實例160：7-甲氧基-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲腈
ESI-MS m/z[M+H]+針對C17H10F3N5O之計算值：358.1；實測值：358.2。
實例161：4-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
ESI-MS m/z[M+H]+針對C12H9F3N4之計算值：267.1；實測值：267.1。
實例162：4-(1,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
ESI-MS m/z[M+H]+針對C13H11F3N4之計算值：281.1；實測值：281.1。
實例163：4-(1,4-二甲基-1H-咪唑-2-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
ESI-MS m/z[M+H]+針對C13H11F3N4之計算值：281.1；實測值：281.1。
實例164：6-(三氟甲基)-4-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑
ESI-MS m/z[M+H]+針對C14H13F3N4之計算值：295.1；實測值：295.2。
實例165：1-甲基-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-5-胺
ESI-MS m/z[M+H]+針對C12H10F3N5之計算值：282.1；實測值：282.1。
實例166：5-甲基-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)異噁唑-3-胺
ESI-MS m/z[M+H]+針對C12H9F3N4O之計算值：283.1；實測值：283.1。
實例167：3,7-二甲基-8-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H11F3N6O2之計算值：365.1；實測值：365.2。
實例168：4-(1-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.37(t,J=7.20Hz,3 H)、2.09(s,3 H)、2.19(s,3 H)、4.08(q,J=7.07Hz,2 H)、7.14(s,1 H)、7.85(s,1 H)、8.00(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H15F3N4之計算值：309.1；實測值：309.3。
實例169：4-(3,5-二甲基-1-(1H-四唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
ESI-MS m/z[M+H]+針對C14H11F3N8之計算值：349.1；實測值：349.2。
實例170：2-(3,5-二甲基-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)乙腈
ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H12F3N5之計算值：320.1；實測值：320.1。
實例171：4-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
ESI-MS m/z[M+H]+針對C14H13F3N4之計算值：295.1；實測值：295.2。
實例172：3-(3,5-二甲基-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙醯胺
ESI-MS m/z[M+H]+針對C16H16F3N5O之計算值：352.1；實測值：352.1。
實例173：2-(3,5-二甲基-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 2.09(s,3 H)、2.14(s,3 H)、4.73(s,2 H)、7.15(d,J=1.01Hz,1 H)、7.30(s,1 H)、7.52(br s,1 H)、7.87(s,1 H)、7.98(d,J=1.01Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H14F3N5O之計算值：338.1；實測值：338.2。
實例174：3-(3,5-二甲基-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-
吡唑-1-基)丙腈
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 2.11(s,3 H)、2.23(s,3 H)、3.08(t,J=6.44Hz,2 H)、4.36(t,J=6.44Hz,2 H)、7.16(s,1 H)、7.88(s,1 H)、7.97(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C16H14F3N5之計算值：334.1；實測值：334.1。
實例175：4-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
ESI-MS m/z[M+H]+針對C14H13F3N4之計算值：295.1；實測值：295.1。
實例176：2-(3,5-二甲基-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)乙胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 2.09-2.16(m,3 H)、2.17-2.24(m,3 H)、3.27-3.36(m,2 H)、4.28(t,J=6.19Hz,2 H)、7.15(s,1 H)、7.89(s,1H)、7.93(br s,2 H)、8.03(s,1 H)、13.64(br s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H16F3N5之計算值：324.1；實測值：324.1。
實例177：4-甲基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)噻唑
ESI-MS m/z[M+H]+針對C12H8F3N3S之計算值：284.1；實測值：284.1。
實例178：N-(6-甲基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 2.13(s,3 H)、2.31(s,3 H)、7.33(s,1 H)、7.77(d,J=8.59Hz,1 H)、7.99(d,J=13.89Hz,2 H)、8.07(d,J=8.34Hz,1 H)、10.66(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C16H13F3N4O之計算值：335.1；實測值：335.2。
實例179：N-(4-甲基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺
ESI-MS m/z[M+H]+針對C16H13F3N4O之計算值：335.1；實測值：335.2。
實例180：1-(N-嗎啉基)-3-(2-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)
苯氧基)丙-2-醇
ESI-MS m/z[M+H]+針對C21H22F3N3O3之計算值：422.2；實測值：422.3。
實例181：4-甲氧基-N-甲基-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 2.78(d,J=4.29Hz,3 H)、3.82(s,3 H)、7.30(d,J=8.84Hz,1 H)、7.38(s,1 H)、7.88-8.05(m,4 H)、8.41(d,J=4.55Hz,1 H)、13.59(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C17H14F3N3O2之計算值：350.1；實測值：350.2。
實例182：2-(2-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯基磺醯基)乙醇
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 3.54(t,J=6.19Hz,2 H)、3.57-3.62(m,2 H)、7.43(s,1 H)、7.53(dd,J=7.33,1.26Hz,1 H)、7.72-7.89(m,3 H)、8.01(s,1 H)、8.15(dd,J=7.71,1.14Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C16H13F3N2O3S之計算值：371.1；實測值：371.1。
實例183：N,N-二甲基-2-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯磺醯胺
ESI-MS m/z[M+H]+針對C16H14F3N3O2S之計算值：370.1；實測值：370.2。
實例184：6-甲氧基-2-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-3-胺
ESI-MS m/z[M+H]+針對C14H11F3N4O之計算值：309.1；實測值：309.2。
實例185：(4-甲氧基-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯基)甲醇
ESI-MS m/z[M+H]+針對C16H13F3N2O2之計算值：323.1；實測值：323.2。
實例186：3-甲基-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯磺醯胺
ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H12F3N3O2S之計算值：356.1；
實測值：356.1。
實例187：6-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-3-胺
ESI-MS m/z[M+H]+針對C14H11F3N4O之計算值：309.1；實測值：309.1。
實例188：6-甲基-2-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-3-胺
ESI-MS m/z[M+H]+針對C14H11F3N4之計算值：293.1；實測值：293.1。
實例189：(5-甲氧基-2-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯基)甲醇
ESI-MS m/z[M+H]+針對C16H13F3N2O2之計算值：323.1；實測值：323.1。
實例190：4,6-二甲基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)嘧啶-2-胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 2.00(s,6 H)、7.31(s,1 H)、7.98(d,J=10.11Hz,2 H)、8.03(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C14H12F3N5之計算值：308.1；實測值：308.2。
實例191：2-氯-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)嘧啶-4-胺
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.42(d,J=1.01Hz,1 H)、7.99(s,1 H)、8.03-8.09(m,2 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C12H7ClF3N5之計算值：314.0；實測值：314.09。
實例192：5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)嘧啶-4-甲酸
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.43(d,J=1.01Hz,1 H)、7.94-8.11(m,2 H)、9.10(s,1 H)、9.35(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C13H7F3N4O2之計算值：309.1；實測值：309.12。
實例193：5-甲基-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-2-胺
ESI-MS m/z[M+H]+針對C14H11F3N4之計算值：293.1；實測值：293.2。
實例194：5-氟-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-2-胺
ESI-MS m/z[M+H]+針對C13H8F4N4之計算值：297.1；實測值：297.2。
實例195：5-甲基-6-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H10F3N5之計算值：318.1；實測值：318.2。
實例196：N-甲基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)嘧啶-2-胺
ESI-MS m/z[M+H]+針對C13H10F3N5之計算值：294.1；實測值：294.2。
實例197：N-環丙基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)嘧啶-2-胺
ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H12F3N5之計算值：320.1；實測值：320.2。
實例198：5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)嘧啶-2-甲腈
ESI-MS m/z[M+H]+針對C13H6F3N5之計算值：290.1；實測值：290.2。
實例199：1-乙基-5-甲基-7-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吲哚啉-2,3-二酮
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 0.56(t,J=6.95Hz,3 H)、2.34(s,3 H)、3.4(m,2 H)、7.43(s,1 H)、7.51(s,1 H)、7.54(s,1 H)、8.06(s,1 H)、8.13(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C19H14F3N3O2之計算值：374.1；實測值：374.3。
實例200：4-(3-甲氧基-6-甲基吡啶-2-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H12F3N3O之計算值：308.1；實測值：308.2。
實例201：6-甲氧基-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶醯胺
ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H11F3N4O2之計算值：337.1；實測值：337.2。
實例202：2-(1H-1,2,4-***-1-基)-N-(2-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苄基)乙醯胺
ESI-MS m/z[M+H]+針對C19H15F3N6O之計算值：401.1；實測值：401.3。
實例203：5-氟-2-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲醯胺
ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H9F4N3O之計算值：324.1；實測值：324.1。
實例204：6-甲基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
ESI-MS m/z[M+H]+針對C13H9F3N4O2之計算值：311.1；實測值：311.1。
實例205：2-胺基-1-(2-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯基)乙醇
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 3.50(s,2 H)、6.01(d,J=2.78Hz,1 H)、7.40(t,J=7.58Hz,1 H)、7.51(t,J=7.20Hz,2 H)、7.59(br s,3 H)、7.68(br s,1 H)、7.93(s,1 H)、13.67(br s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C16H14F3N3O之計算值：322.1；實測值：322.1。
實例206：(R)-2-(5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)嘧啶-2-基胺基)丙-1-醇
ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H14F3N5O之計算值：338.1；實測值：338.1。
實例207：(R)-1-(5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)嘧啶-2-基胺
基)丙-2-醇
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.11(d,J=6.06Hz,3 H)、1.74-2.11(m,1 H)、3.32(br s,2 H)、3.86(sxt,J=6.21Hz,1 H)、7.48(s,2 H)、7.89(s,1 H)、8.40(s,1 H)、8.75(s,2 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H14F3N5O之計算值：338.1；實測值：338.1。
實例208：(S)-1-(5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-醇
ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H14F3N5O之計算值：338.1；實測值：338.1。
實例209：2-(5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)嘧啶-2-基胺基)乙醇
ESI-MS m/z[M+H]+針對C14H12F3N5O之計算值：324.1；實
測值：324.4。
實例210：3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-2-醇
ESI-MS m/z[M+H]+針對C13H8F3N3O之計算值：280.1；實測值：280.1。
實例211：6-甲基-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-2-胺
ESI-MS m/z[M+H]+針對C14H11F3N4之計算值：293.1；實測值：293.1。
實例212：6-胺基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)菸鹼甲腈
ESI-MS m/z[M+H]+針對C14H8F3N5之計算值：304.1；實測值：304.1。
實例213：4-(3-甲氧基吡啶-2-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
ESI-MS m/z[M+H]+針對C14H10F3N3O之計算值：294.1；實
測值：294.1。
實例214：2-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-3-醇
ESI-MS m/z[M+H]+針對C13H8F3N3O之計算值：280.1；實測值：280.0。
實例215：4-(2,6-二甲基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H12F3N3之計算值：292.1；實測值：292.1。
實例216：5-氯-2-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-3-胺
ESI-MS m/z[M+H]+針對C13H8ClF3N4之計算值：313.0；實測值：313.0。
實例217：4-(2-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-5-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H9F3N6之計算值：331.1；實測值：331.1。
實例218：N-(2-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-3-基)乙醯胺
ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H11F3N4O之計算值：321.1；實測值：321.1。
實例219：2-(3,5-二甲基-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙胺
ESI-MS m/z[M+H]+針對C17H20F3N5之計算值：352.2；實測值：352.2。
實例220：(1-甲基-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-3-基)甲醇
ESI-MS m/z[M+H]+針對C13H11F3N4O之計算值：297.1；實測值：297.1。
實例221：(6-胺基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-3-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮
ESI-MS m/z[M+H]+針對C19H19F3N6O之計算值：405.2；實測值：405.3。
實例222：2-甲基-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡唑并[1,5-d][1,2,4]三嗪-7(6H)-酮
ESI-MS m/z[M+H]+針對C14H9F3N6O之計算值：335.1；實測值：335.2。
實例223：4-(4-(1H-吡唑-1-基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 6.67(dd,J=2.65,1.64Hz,1 H)、7.61(s,1 H)、7.97(d,J=1.26Hz,1 H)、8.04(s,1 H)、8.08-8.21(m,4 H)、8.40(s,1 H)、8.59(d,J=2.78Hz,1 H)、13.84(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C17H11F3N4O2S之計算值：393.1；實測值：393.2。
實例224：N-(2-羥基乙基)-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯磺醯胺
ESI-MS m/z[M+H]+針對C16H14F3N3O3S之計算值：386.1；實測值：386.2。
實例225：4-(4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯基磺醯基)嗎啉
ESI-MS m/z[M+H]+針對C18H16F3N3O3S之計算值：412.1；實測值：412.3。
實例226：4-(3-甲基-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯基磺醯基)嗎啉
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 2.27(s,3 H)、2.92-3.03(m,4 H)、3.63-3.75(m,4 H)、7.38(s,1 H)、7.59-7.73(m,2 H)、7.77(s,1 H)、8.00(d,J=13.39Hz,2 H)、13.76(br s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C19H18F3N3O3S之計算值：426.1；實測值：426.3。
實例227：3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物係呈游離鹼形式而分離。ESI-MS m/z[M+H]+針對C19H18F3N5O2之計算值：406.1；實測值：406.2。
實例228：N-(2-羥基乙基)-2-側氧基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
標題化合物係呈游離鹼形式而分離。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 3.35(q,J=5.56Hz,2 H)、3.43-3.51(m,2 H)、7.42(s,1 H)、7.85(s,1 H)、8.11(dd,J=6.57,2.78Hz,1 H)、8.24(s,1 H)、8.60-8.66(m,1 H)、9.81(t,J=5.56Hz,1 H)、12.89(d,J=6.32Hz,1 H)、13.68(br s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C16H13F3N4O3之計算值：367.1；實測值：367.2。
實例229：N-(2-羥基乙基)-2-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)菸鹼醯胺
標題化合物係呈游離鹼形式而分離。ESI-MS m/z[M+H]+針對C17H15F3N4O3之計算值：381.1；實測值：381.2。
實例230：2-胺基-N-(2-羥基乙基)-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)菸鹼醯胺
標題化合物係呈游離鹼形式而分離。ESI-MS m/z[M+H]+針對C16H14F3N5O2之計算值：366.1；實測值：366.2。
實例231：2-側氧基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
標題化合物係呈游離鹼形式而分離。ESI-MS m/z[M+H]+針對C14H9F3N4O2之計算值：323.1；實測值：323.1。
實例232：2-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)菸鹼醯胺
標題化合物係呈游離鹼形式而分離。ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H11F3N4O2之計算值：337.1；實測值：337.1。
實例233：2-胺基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)菸鹼醯胺
標題化合物係呈游離鹼形式而分離。ESI-MS m/z[M+H]+針對C14H10F3N5O之計算值：322.1；實測值：322.1。
實例234：1-甲基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吲哚啉-2-酮
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 3.20(s,3 H)、3.68(s,2 H)、7.17(d,J=8.08Hz,1 H)、7.43(s,1 H)、7.71-7.76(m,2 H)、7.89(s,1 H)、8.35(s,1H)、13.69(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C17H12F3N3O之計算值：332.1；實測值：332.2。
實例235：5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吲哚啉-2-酮
ESI-MS m/z[M+H]+針對C16H10F3N3O之計算值：318.1；實測值：318.1。
實例236：6-(三氟甲基)-1H,1'H-4,5'-二吲唑
ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H9F3N4之計算值：303.1；實測值：303.1。
實例237：5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H9F3N4O之計算值：319.1；實測值：319.1。
實例238：5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮
ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H9F3N4O之計算值：319.1；實測值：319.1。
實例239：6-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吲哚啉-2-酮
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 3.59(s,2 H)、7.17(s,1 H)、7.33-7.45(m,3 H)、7.93(s,1 H)、8.30(s,1 H)、10.47(s,1 H)、13.73(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C16H10F3N3O之計算值：318.1；實測值：318.1。
實例240：2-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪
ESI-MS m/z[M+H]+針對C14H8F3N5之計算值：304.1；實測值：304.1。
實例241：6-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
ESI-MS m/z[M+H]+針對C14H8F3N5O之計算值：320.1；實測值：320.1。
實例242：2-(三氟甲基)-6-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H7F6N5之計算值：372.1；實測值：372.1。
實例243：5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
ESI-MS m/z[M+H]+針對C14H8F3N5之計算值：304.1；實測值：304.1。
實例244：7-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮
ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H10F3N5O之計算值：334.1；實測值：334.1。
實例245：6-胺基-3-甲基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)嘧
啶-4(3H)-酮
用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑(0.05g，0.160mmol)、6-胺基-5-溴-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(0.042g，0.208mmol)及PdCl2(dppf)(5.86mg，8.01μmol)在二噁烷(8mL)及飽和NaHCO3水溶液(2mL)中之混合物裝填小瓶。在微波反應器中，在140℃下將所得到的淺棕色懸浮液加熱45分鐘。隨後濃縮反應混合物，且粗殘餘物藉由用含25%至35% ACN(含有0.035% TFA)梯度之H2O(含有0.05% TFA)經4分鐘時間溶離的製備型HPLC來純化。合併含有產物之溶離份且在真空中除去揮發物，得到標題化合物之TFA鹽(8mg，16%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 3.45(s,3 H)、7.33(d,J=1.01Hz,1 H)、7.83(s,1 H)、7.89(d,J=0.76Hz,1 H)、8.19(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C13H10F3N5O之計算值：310.1；實測值：310.2。
實例246：4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
用4-溴-6-(三氟甲基)-1H-吲唑(0.1g，0.377mmol)、(2-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(0.076g，0.491mmol)及PdCl2(dppf)(0.014g，0.019mmol)在二噁烷(8mL)及飽和NaHCO3水溶液(2mL)中之混合物裝填小瓶。在微波反應器中，在140℃下將所得到的淺棕色懸浮液加熱45分鐘。隨後濃縮反應混合物，且粗殘餘物藉由用含35%至40% ACN(含有0.035% TFA)梯度之H2O(含有0.05% TFA)經8分鐘時間溶離的製備型HPLC來純化。在真空中除去揮發物，得到呈白色固體狀之標題化合物之TFA鹽(0.043g，39%)。1H
NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 4.03(s,3 H)、7.60(d,J=1.01Hz,1 H)、8.00(s,1 H)、8.34-8.52(m,1 H)、9.06(s,2 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C13H9F3N4O之計算值：295.1；實測值：295.15。
實例247：N,N-二甲基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)嘧啶-2-胺
用4-溴-6-(三氟甲基)-1H-吲唑(0.1g，0.377mmol)、N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)嘧啶-2-胺(0.122g，0.491mmol)及PdCl2(dppf)(0.014g，0.019mmol)在二噁烷(8mL)及飽和NaHCO3水溶液(2mL)中之混合物裝填小瓶。在微波反應器中，在140℃下將所得到的淺棕色懸浮液加熱45分鐘。隨後濃縮反應混合物，且粗殘餘物藉由用含30%至40% ACN(含有0.035% TFA)梯度之H2O(含有0.05% TFA)經8分鐘時間溶離的製備型HPLC來純化。合併含有產物之溶離份且在真空中除去揮發物，得到呈淺棕色固體狀之標題化合物之TFA鹽(68mg，59%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 3.23(s,6 H)、7.48(d,J=1.01Hz,1 H)、7.89(s,1 H)、8.40(d,J=0.76Hz,1 H)、8.82(s,2 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C14H12F3N5之計算值：308.1；實測值：308.15。
實例248：4-(3,6-二甲氧基噠嗪-4-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
用4-溴-6-(三氟甲基)-1H-吲唑(0.15g，0.566mmol)、(3,6-二甲氧基噠嗪-4-基)硼酸(0.135g，0.736mmol)及PdCl2(dppf)(0.021g，0.028mmol)在二噁烷(10mL)及飽和NaHCO3水溶液(3mL)中之混合物裝填小
瓶。在微波反應器中，在140℃下將所得到的淺棕色懸浮液加熱45分鐘。隨後濃縮反應混合物，且粗殘餘物藉由用含40%至45% ACN(含有0.035% TFA)梯度之H2O(含有0.05% TFA)經6.5分鐘時間溶離的製備型HPLC來純化。在真空中除去揮發物，得到呈淺棕色固體狀之標題化合物之TFA鹽(8mg，4%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 3.97(s,3 H)、4.03(s,3 H)、7.42(s,1 H)、7.55(d,J=1.01Hz,1 H)、8.05(s,1 H)、8.14(s,1 H)、13.74(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C14H11F3N4O2之計算值：325.1；實測值：325.16。
實例249：4-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
用4-溴-6-(三氟甲基)-1H-吲唑(0.15g，0.566mmol)、(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)硼酸(0.123g，0.736mmol)及PdCl2(dppf)(0.021g，0.028mmol)在二噁烷(10mL)及飽和NaHCO3水溶液(3mL)中之混合物裝填小瓶。在微波反應器中，在140℃下將所得到的淺棕色懸浮液加熱45分鐘。隨後濃縮反應混合物，且粗殘餘物藉由用含45% ACN(含有0.035% TFA)之H2O(含有0.05% TFA)經6.5分鐘時間溶離的製備型HPLC來純化。在真空中除去揮發物，得到呈淺棕色油狀之標題化合物之TFA鹽(82mg，47%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 2.30(s,3 H)、3.93(s,3 H)、6.75-6.86(m,1 H)、7.29(d,J=1.26Hz,1 H)、7.72(d,J=8.34Hz,1 H)、7.90-8.03(m,2 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H12F3N3O之計算值：308.1；實測值：308.15。
實例250：(1-甲基-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-5-基)甲醇
用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑(0.1g，0.320mmol)、(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇(0.086g，0.449mmol)及PdCl2(dppf)(0.012g，0.016mmol)在二噁烷(8mL)及飽和NaHCO3水溶液(2mL)中之混合物裝填小瓶。在微波反應器中，在140℃下將所得到的淺棕色懸浮液加熱45分鐘。隨後濃縮反應混合物，且粗殘餘物藉由用含30% ACN(含有0.035% TFA)之H2O(含有0.05% TFA)經6分鐘時間溶離的製備型HPLC來純化。合併含有產物之溶離份且在真空中除去揮發物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物之TFA鹽(8mg，8%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 3.96(s,3 H)、4.56(d,J=4.80Hz,2 H)、5.53(t,J=4.93Hz,1 H)、7.43(s,1 H)、7.78-7.92(m,2 H)、8.30(s,1 H)、13.62(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C13H11F3N4O之計算值：297.1；實測值：297.14。
實例251：5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶醯胺
用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑(0.05g，0.160mmol)、5-溴吡啶醯胺(0.042g，0.208mmol)及PdCl2(dppf)(5.86mg，8.01μmol)在二噁烷(8mL)及飽和NaHCO3水溶液(2mL)中之混合物裝填小瓶。在微波反應器中，在140℃下將所得到的淺棕色懸浮液加熱45分鐘。隨後濃縮反應混合物，且粗殘餘物藉由用含25%至45% ACN(含有0.035% TFA)梯度之H2O(含有0.05% TFA)經6分鐘時間溶離的製備型HPLC來純化。在真空中除去揮發物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物之TFA鹽(19mg，0.062mmol，39%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )
δ ppm 7.66(s,1 H)、7.77(br s,1 H)、8.06(s,1 H)、8.14-8.33(m,1 H)、8.37-8.49(m,1 H)、9.00-9.08(m,1 H)、13.84(br s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C14H9F3N4O之計算值：307.1；實測值：307.15。
實例252：2-甲基-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-4-胺
用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑(0.1g，0.320mmol)、3-溴-2-甲基吡啶-4-胺(0.078g，0.417mmol)及PdCl2(dppf)(0.012g，0.016mmol)在二噁烷(8mL)及飽和NaHCO3水溶液(2mL)中之混合物裝填小瓶。在微波反應器中，在140℃下將所得到的淺棕色懸浮液加熱45分鐘。隨後濃縮反應混合物，且粗殘餘物藉由用含20% ACN(含有0.035% TFA)之H2O(含有0.05% TFA)經5分鐘時間溶離的製備型HPLC來純化。在真空中除去揮發物，得到呈透明油狀之標題化合物之TFA鹽(12mg，13%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 2.11(s,3 H)、6.69(br s,1 H)、6.90(d,J=7.07Hz,1 H)、7.38(s,1 H)、8.01(s,1 H)、8.08(s,1 H)、8.17(t,J=6.44Hz,1 H)、13.51(br s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C14H11F3N4之計算值：293.1；實測值：293.14。
實例253：4-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
用4-溴-6-(三氟甲基)-1H-吲唑(0.1g，0.377mmol)、(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)硼酸(0.082g，0.491mmol)及PdCl2(dppf)(0.014g，0.019mmol)在二噁烷(8mL)及飽和NaHCO3水溶液(2mL)中之混合物裝填小瓶。
在微波反應器中，在140℃下將所得到的淺棕色懸浮液加熱45分鐘。隨後濃縮反應混合物，且粗殘餘物藉由用含40%至45% ACN(含有0.035% TFA)梯度之H2O(含有0.05% TFA)經6.5分鐘時間溶離的製備型HPLC來純化。合併含有產物之溶離份，且在旋轉蒸發器上除去溶劑。將粗產物萃取至DCM中，相繼用飽和NaHCO3水溶液、水及鹽水洗滌，且經Na2SO4乾燥。在真空中除去揮發物，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.053g，0.172mmol，46%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 2.14(s,3 H)、3.91(s,3 H)、6.88(s,1 H)、7.29(s,1 H)、7.97(s,2 H)、8.12(s,1 H)、13.71(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H12F3N3O之計算值：308.1；實測值：308.15。
實例254：N-甲基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)嘧啶-4-甲醯胺
用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑(0.144g，0.463mmol)、5-溴-N-甲基嘧啶-4-甲醯胺(0.1g，0.463mmol)及PdCl2(dppf)(0.017g，0.023mmol)在二噁烷(8mL)及飽和NaHCO3水溶液(2mL)中之混合物裝填小瓶。在微波反應器中，在140℃下將所得到的淺棕色懸浮液加熱45分鐘。隨後濃縮反應混合物，且粗殘餘物藉由用含25%至30% ACN梯度之H2O(含有10mMol NH4HCO3)經8分鐘時間溶離的製備型HPLC來純化。合併含有產物之溶離份，且經由旋轉蒸發除去溶劑。將粗產物萃取至DCM中，且用水洗滌。在真空中除去揮發物，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.018g，0.056mmol，12%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 2.62(d,J=4.80Hz,3 H)、7.43(s,1 H)、8.04(s,1 H)、8.01(s,1 H)、8.89(d,J=4.29Hz,1 H)、9.09(s,1 H)、9.38(s,1 H)、13.72(br s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C14H10F3N5O之計算值：322.1；實測值：322.2。
實例255：6-甲基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-2-胺
向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑(0.05g，0.160mmol)、5-碘-6-甲基吡啶-2-胺(0.025g，0.107mmol)及PdCl2(dppf)(0.012g，0.016mmol)在二噁烷(1.5mL)中之混合物中添加2N碳酸鈉(0.160mL，0.320mmol)。在微波反應器中，在130℃下將反應混合物加熱50分鐘。LCMS顯示起始材料轉化不完全，所以在130℃下將反應混合物再加熱50分鐘。LCMS再次顯示轉化不完全。添加更多的催化劑，且在130℃下將反應混合物再次加熱50分鐘。隨後反應混合物經微過濾熔塊過濾，用甲醇沖洗該微過濾熔塊。在真空中除去溶劑。將殘餘物吸收在DMSO及甲醇(1：1)中，且藉由用含25% ACN(含有0.035% TFA)之H2O(含有0.05% TFA)溶離的製備型HPLC來純化。在真空下乾燥含有產物之溶離份，得到呈黃褐色薄膜狀之標題化合物之TFA鹽(12mg，26%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 2.32(s,3 H)、6.94(d,J=9.35Hz,1 H)、7.37(s,1 H)、7.97(d,J=8.84Hz,1 H)、8.02(s,1 H)、8.14(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C14H11F3N4之計算值：293.1；實測值：293.2。
實例256：2-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)嘧啶-4-胺
用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑(0.1g，0.320mmol)、5-溴-2-甲氧基嘧啶-4-胺(0.131g，0.641mmol)及PdCl2(dppf)(0.012g，0.016mmol)在二噁烷(8mL)及飽和NaHCO3
水溶液(2mL)中之混合物裝填小瓶。在微波反應器中，在140℃下將所得到的淺棕色懸浮液加熱45分鐘。隨後濃縮反應混合物，且粗殘餘物藉由用含15%至25% ACN(含有0.035% TFA)梯度之H2O(含有0.05% TFA)經5分鐘時間溶離的製備型HPLC來純化。合併含有產物之溶離份且在真空中除去揮發物，得到呈淺棕色固體狀之標題化合物之TFA鹽(0.029g，29%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 4.04(s,3 H)、7.35-7.41(m,1 H)、8.03(s,1 H)、8.06-8.15(m,1 H)、8.21(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C13H10F3N5O之計算值：310.1；實測值：310.13。
實例257：N-(6-甲基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-2-基)甲烷磺醯胺
用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑(0.1g，0.320mmol)、N-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)甲烷磺醯胺(0.170g，0.641mmol)及PdCl2(dppf)(0.012g，0.016mmol)在二噁烷(8mL)及飽和NaHCO3水溶液(2mL)中之混合物裝填小瓶。在微波反應器中，在140℃下將所得到的淺棕色懸浮液加熱45分鐘。隨後濃縮反應混合物，且粗殘餘物藉由用含30% ACN(含有0.035% TFA)之H2O(含有0.05% TFA)經8分鐘時間溶離的製備型HPLC來純化。合併含有產物之溶離份且在真空中除去揮發物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物之TFA鹽(0.039g，33%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 2.30(s,3 H)、3.31(br s,3 H)、7.02(d,J=8.08Hz,1 H)、7.32(d,J=1.01Hz,1 H)、7.76(d,J=8.34Hz,1 H)、7.97(s,1 H)、8.02(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H13F3N4O2S之計算值：371.1；實測值：371.17。
實例258：2-甲氧基-N-(6-甲基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-
基)吡啶-2-基)乙醯胺
以類似於實例257之方式，使用N-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-2-甲氧基乙醯胺代替N-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)甲烷磺醯胺來製備標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 2.31(s,3 H)、3.39(s,3 H)、4.11(s,2 H)、7.34(d,J=1.26Hz,1 H)、7.82(d,J=8.34Hz,1 H)、7.93-8.02(m,2 H)、8.07(d,J=8.59Hz,1 H)、10.19(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C17H15F3N4O2之計算值：365.1；實測值：365.2。
實例259：1-甲基-N-(6-甲基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-磺醯胺
以類似於實例257之方式，使用N-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺醯胺代替N-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)甲烷磺醯胺來製備標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 2.31(s,3 H)、3.92(s,3 H)、7.15-7.32(m,2 H)、7.72(d,J=8.84Hz,1 H)、7.86(d,J=0.51Hz,1 H)、7.89-7.99(m,2 H)、8.20(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C18H15F3N6O2S之計算值：437.1；實測值：437.18。
實例260：2-(4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯
用4-溴-6-(三氟甲基)-1H-吲唑(0.3g，1.132mmol)、2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(0.349g，1.245mmol)及PdCl2(dppf)(0.041g，0.057mmol)在二噁烷(10mL)及飽和NaHCO3水溶液(3mL)中之混合物裝填小瓶。在微波反應器中，在140℃下將所得到的淺棕色懸浮液加熱45分鐘。隨後濃縮反應混合物，且粗殘餘物藉由用含40%至45% ACN(含有0.035% TFA)梯度之H2O(含有0.05% TFA)經6.5分鐘時間溶離的製備型HPLC來純化。合併含有產物之溶離份且經由旋轉蒸發除去揮發物，得到呈淺棕色固體狀之標題化合物之TFA鹽(0.14g，37%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.24(t,J=7.07Hz,3 H)、4.19(q,J=7.16Hz,2 H)、5.15(s,2 H)、7.60(d,J=1.01Hz,1 H)、7.77(s,1 H)、8.27(d,J=0.76Hz,1 H)、8.53(s,1 H)、8.63(s,1 H)、13.64(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H13F3N4O2之計算值：339.1；實測值：339。
實例261：2-(4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸
在室溫下，向2-(4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(0.14g，0.414mmol)與THF-H2O(5：1，4mL)之混合物中添加氫氧化鋰(0.621mL，1.242mmol)。將反應混合物攪拌1小時，接著用濃HCl酸化且在真空中濃縮，得到呈淺棕色固體狀之標題化合物之HCl鹽(0.12g，93%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 4.97(s,2 H)、7.58(s,1 H)、7.76
(s,1 H)、8.22(s,1 H)、8.54(s,1 H)、8.59(s,1 H)、13.70(br s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C13H9F3N4O2之計算值：311.1；實測值：311.15。
實例262：(N-嗎啉基)(5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-2-基)甲酮
用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑(0.1g，0.320mmol)、(5-溴吡啶-2-基)(N-嗎啉基)甲酮(0.174g，0.641mmol)及PdCl2(dppf)(0.012g，0.016mmol)在二噁烷(10mL)及飽和NaHCO3水溶液(3mL)中之混合物裝填小瓶。在微波反應器中，在140℃下將所得到的淺棕色懸浮液加熱45分鐘。隨後濃縮反應混合物，且粗殘餘物藉由用含35%至45% ACN(含有0.035% TFA)梯度之H2O(含有0.05% TFA)經5分鐘時間溶離的製備型HPLC來純化。合併含有產物之溶離份且在真空中除去揮發物，得到呈淺棕色固體狀之標題化合物之TFA鹽(0.053g，44%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 3.49-3.67(m,4 H)、3.71(s,4 H)、7.63(s,1 H)、7.80(dd,J=8.08,0.76Hz,1 H)、8.03(s,1 H)、8.28-8.48(m,2 H)、9.01(dd,J=2.40,0.88Hz,1 H)、13.82(br s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C18H15F3N4O2之計算值：377.1；實測值：377。
實例263：4-甲氧基-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲酸甲酯
用4-溴-6-(三氟甲基)-1H-吲唑(0.631g，2.381mmol)、(2-甲
氧基-5-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(0.5g，2.381mmol)及PdCl2(dppf)(0.087g，0.119mmol)在二噁烷(10mL)及飽和NaHCO3水溶液(3mL)中之混合物裝填小瓶。在微波反應器中，在140℃下將所得到的淺棕色懸浮液加熱45分鐘。隨後濃縮反應混合物，且粗殘餘物用DCM稀釋且用水洗滌，濃縮，接著藉由用含0%至40% MeOH梯度之DCM經200分鐘時間溶離的CombiFlash®層析法來純化。合併含有產物之溶離份且濃縮，得到呈淺棕色固體狀之標題化合物(0.592g，71.0%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 3.85(s,3 H)、3.84(s,3 H)、7.21-7.46(m,2 H)、7.89-7.99(m,3 H)、8.10(dd,J=8.59,2.27Hz,1 H)、13.62(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C17H13F3N2O3之計算值：351.1；實測值：351.16。
實例264：2-(4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺
向DMF(3mL)中之2-(4-(6-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸(0.052g，0.168mmol)中添加HOBt(0.029g，0.218mmol)、EDC(0.045g，0.235mmol)、氯化銨(0.045g，0.838mmol)、接著為N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.146mL，0.838mmol)。在室溫下，將反應混合物攪拌18小時。隨後粗混合物藉由用含20%至30% ACN(含有0.035%TFA)梯度之水(含有0.05% TFA)溶離的製備型HPLC(Waters SunFire C18，5μm，30mm ID×75mm管柱)來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.016g，31%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 4.84(s,2 H)、7.33(br s,1 H)、7.51-7.68(m,2 H)、7.75(s,1 H)、8.23(d,J=0.76Hz,1 H)、8.56(d,J=4.29Hz,2 H)、13.62(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C13H10F3N5O之計算值：310.1；實測值：310。
實例265：6-側氧基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1,6-二氫
吡啶-3-甲酸甲酯
在微波反應器中，在140℃下，將4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑(43mg，0.138mmol)、5-碘-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(38.4mg，0.138mmol)及PdCl2(dppf)(5.04mg，6.89μmol)在二噁烷(2mL)及飽和NaHCO3水溶液(0.5mL)中之混合物加熱30分鐘。隨後過濾反應混合物，且經由用含20%至90% ACN(含有0.035% TFA)梯度之H2O(含有0.05% TFA)溶離的製備型HPLC來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(7mg，15%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 8.19(s,1H)、8.09-8.14(m,2H)、7.94(s,1H)、7.62(s,1H)、3.82(s,3H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H10F3N3O3之計算值：338.1；實測值：338.2。
實例266：(4-甲氧基-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮
向裝有1-甲基哌嗪(0.029g，0.285mmol)在二噁烷(2mL)中之溶液的10mL微波小瓶中逐滴且在室溫下添加甲苯中之三甲基鋁(0.428mL，0.856mmol)。在室溫下攪拌15分鐘之後，添加4-甲氧基-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲酸甲酯(0.1g，0.285mmol)。在微波反應器中，在110℃下將反應混合物加熱1小時且隨後轉移至圓底燒瓶中，在該圓底燒瓶中用濃HCl將其猝滅。濃縮反應混合物，且粗殘餘物藉由用含25%至30% ACN(含有0.035%TFA)梯度之水(含有0.05% TFA)溶離的製備型HPLC(Waters SunFire C18，5μm，30mm ID×75mm管柱)來純化，得到標題化合物之
TFA鹽(0.051g，43%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 2.83(s,3 H)、3.11(br s,2 H)、3.33(br s,2 H)、3.45(br s,2 H)、3.83(s,3 H)、4.27(br s,2 H)、7.32(d,J=8.59Hz,1 H)、7.37-7.44(m,1 H)、7.54(d,J=2.02Hz,1 H)、7.62(dd,J=8.59,2.02Hz,1 H)、7.93-8.05(m,2 H)、10.29(br s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C21H21F3N4O2之計算值：419.2；實測值：419.21。
實例267：(4-甲氧基-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯基)(N-嗎啉基)甲酮
以類似於實例266之方式，使用嗎啉代替1-甲基哌嗪來製備標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 3.55(br s,4 H)、3.72(br s,4 H)、3.81(s,3 H)、7.28(d,J=8.59Hz,1 H)、7.35(d,J=1.01Hz,1 H)、7.47(d,J=2.27Hz,1 H)、7.56(dd,J=8.46,2.15Hz,1 H)、7.87-8.02(m,2 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C20H18F3N3O3之計算值：406.1；實測值：406.22。
實例268：N-(2-羥基乙基)-4-甲氧基-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲醯胺
以類似於實例266之方式，使用2-胺基乙醇代替1-甲基哌嗪來製備標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 3.44-3.55(m,2 H)、3.65-3.75(m,2 H)、3.83-3.92(m,3 H)、7.19-7.33(m,1 H)、7.39(s,1 H)、7.85-7.97(m,3 H)、8.01(dd,J=8.72,2.40Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C18H16F3N3O3之計算值：380.1；實測值：380.16。
實例269：5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶甲酸甲酯
用4-溴-6-(三氟甲基)-1H-吲唑(0.732g，2.76mmol)、(6-(甲氧基羰基)吡啶-3-基)硼酸(0.5g，2.76mmol)及PdCl2(dppf)(0.101g，0.138mmol)在二噁烷(10mL)及飽和NaHCO3水溶液(3mL)中之混合物裝填小瓶。在微波反應器中，在140℃下將所得到的淺棕色懸浮液加熱45分鐘。隨後濃縮反應混合物。用DCM稀釋殘餘物，用水洗滌，且經由旋轉蒸發除去揮發物。粗產物藉由CombiFlash®層析法(含0%至30% MeOH之DCM經180分鐘)來純化。合併含有產物之溶離份且藉由旋轉蒸發來濃縮以得到具有一些雜質之產物(0.28g)。一部分產物(20mg)藉由用含40% ACN(含有0.035% TFA)之H2O(含有0.05% TFA)經6.5分鐘時間溶離的製備型HPLC再純化，得到標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 3.95(s,3 H)、7.69(s,1 H)、8.07(s,1 H)、8.23(dd,J=8.21,0.63Hz,1 H)、8.39-8.57(m,2 H)、9.10-9.26(m,1 H)、13.86(br s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H10F3N3O2之計算值：322.1；實測值：322.11。
實例270：N-(2-羥基乙基)-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶醯胺
在室溫下，向裝有二噁烷(2mL)中之2-胺基乙醇(0.057g，
0.934mmol)的10mL小瓶中逐滴添加甲苯中之三甲基鋁(0.467mL，0.934mmol)。在室溫下，將混合物攪拌15分鐘。添加5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶甲酸甲酯(0.1g，0.285mmol)，且在微波反應器中在110℃下將反應混合物加熱1小時。將反應混合物轉移至圓底燒瓶中，用濃HCl淬滅，接著濃縮。粗殘餘物藉由用含30%至35% ACN(含有0.035% TFA)梯度之H2O(含有0.05% TFA)經6分鐘時間溶離的製備型HPLC來純化。合併含有產物之溶離份且在真空中除去揮發物，得到標題化合物之TFA鹽(0.023g，42%)1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 3.44(q,J=5.98Hz,2 H)、3.57(d,J=4.80Hz,2 H)、4.86(br s,1 H)、7.66(s,1 H)、8.06(s,1 H)、8.21(d,J=8.08Hz,1 H)、8.37-8.51(m,2 H)、8.79(t,J=5.81Hz,1 H)、9.06(dd,J=2.27,0.76Hz,1 H)、13.85(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C16H13F3N4O2之計算值：351.1；實測值：351.16。
實例271：(4-甲基哌嗪-1-基)(5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-2-基)甲酮
以類似於實例270之方式，使用1-甲基哌嗪代替2-胺基乙醇來製備標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 2.81-2.90(m,3 H)、3.17(br s,3 H)、3.42(br s,1 H)、3.54(d,J=16.17Hz,2 H)、4.25(br s,1 H)、4.64(br s,1 H)、7.63(d,J=1.01Hz,1 H)、7.86(dd,J=8.08,0.76Hz,1 H)、8.06(s,1 H)、8.38-8.49(m,2 H)、9.03(d,J=1.77Hz,1 H)、10.27(br s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C19H18F3N5O之計算值：390.1；實測值：390.25。
實例272：4-甲氧基-N,N-二甲基-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲醯胺
以類似於實例266之方式，使用二甲胺鹽酸鹽代替1-甲基哌嗪來製備標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 3.00(br s,6 H)、3.81(s,3 H)、7.26(d,J=8.59Hz,1 H)、7.35(d,J=1.01Hz,1 H)、7.47(d,J=2.02Hz,1 H)、7.56(dd,J=8.46,2.15Hz,1 H)、7.96(s,1 H)、7.93(s,1 H)、13.59(br s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C18H16F3N3O2之計算值：364.1；實測值：364.2。
實例273：4-甲氧基-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲醯胺
以類似於實例266之方式，使用氯化銨代替1-甲基哌嗪來製備標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 3.82(s,3 H)、7.28(d,J=8.59Hz,2 H)、7.37(d,J=1.26Hz,1 H)、7.83-8.11(m,5 H)、13.58(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C16H12F3N3O2之計算值：336.1；實測值：336.16。
實例274：2-(3-甲基-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺
以類似於實例257之方式，使用2-(4-溴-3-甲基-1H-吡唑-1-
基)乙醯胺代替N-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)甲烷磺醯胺來製備標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 2.32(s,3 H)、4.77(s,2 H)、7.21-7.37(m,2 H)、7.52(br s,1 H)、7.81(s,1 H)、8.16-8.33(m,2 H)、13.62(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C14H12F3N5O之計算值：324.1；實測值：324.1。
實例275：6-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
以類似於實例257之方式，使用6-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶代替N-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)甲烷磺醯胺來製備標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 6.86(dd,J=2.40,0.88Hz,1 H)、7.73(d,J=1.01Hz,1 H)、8.03(s,1 H)、8.35(d,J=2.53Hz,1 H)、8.49(t,J=1.26Hz,1 H)、8.98(d,J=2.27Hz,1 H)、9.57(dd,J=2.27,0.76Hz,1 H)、13.80(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C14H8F3N5之計算值：304.1；實測值：304.2。
實例276：3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醯胺
向DMF(3mL)中之3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲酸(0.036g，0.104mmol)中添加O-(苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯(0.028g，0.073mmol)、氯化銨(8.32mg，0.156mmol)及Et3N(0.013g，0.124mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌隔夜且隨後過濾，且藉由用含25%至50% ACN(含有0.035% TFA)梯度之H2O(含有0.05% TFA)溶離的製備型HPLC來純化，得到標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.35-7.46(m,1 H)、7.53(t,J=7.58Hz,1 H)、7.71(d,J=8.59Hz,1 H)、7.82(dd,J=18.32,9.47Hz,1 H)、7.95-8.05(m,2 H)、8.40(t,J=9.35Hz,1 H)、8.50(br s,1 H)、8.57-8.66(m,1 H)、8.70(s,1 H)；ESI-MS
m/z[M+H]+針對C15H9F3N6O之計算值：347.1；實測值：347.2。
實例277：2-(3-甲基-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(N-嗎啉基)乙酮
以類似於實例257之方式，使用2-(4-溴-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-1-(N-嗎啉基)乙酮代替N-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)甲烷磺醯胺來製備標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 2.32(s,3 H)、3.48(d,J=4.55Hz,2 H)、3.52-3.69(m,6 H),5.16(s,2 H)、7.28(d,J=1.01Hz,1 H)、7.82(s,1 H)、8.11-8.28(m,2 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C18H18F3N5O2之計算值：394.1；實測值：394.2。
實例278：1-甲基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
以類似於實例265之方式，使用5-溴-1-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮代替5-碘-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.18(s,1H)、7.97(s,1H)、7.86(s,1H)、7.48(s,1H)、3.46(s,3H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C13H9F3N4O2之計算值：311.1；實測值：311.2。
實例279：N-(2-羥基乙基)-2-(3-甲基-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺
以類似於實例257之方式，使用2-(4-溴-3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙醯胺代替N-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)甲烷磺醯胺來製備標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 2.31(s,3 H)、3.18(q,J=5.89Hz,2 H)、3.44(q,J=5.73Hz,2 H)、4.65-4.86(m,3 H)、7.28(s,1 H)、7.81(s,1 H)、8.06-8.31(m,3 H)、13.62(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C16H16F3N5O2之計算值：368.1；實測值：368。
實例280：N,N-二甲基-2-(4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯氧基)乙胺
以類似於實例247之方式，使用N,N-二甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯氧基)乙胺代替N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)嘧啶-2-胺來製備標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 2.83-2.96(m,6 H)、3.58(d,J=4.55Hz,2 H)、4.31-4.48(m,2 H)、7.12-7.30(m,2 H)、7.41(d,J=1.26Hz,1H)、7.71-7.86(m,2 H)、7.91(s,1 H)、8.32(d,J=0.76Hz,1 H)、9.78(br s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C18H18F3N3O之計算值：350.1；實測值：350。
實例281：4-(2-(4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯氧基)乙基)
嗎啉
以類似於實例247之方式，使用4-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯氧基)乙基)嗎啉代替N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)嘧啶-2-胺來製備標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 3.26(br s,2 H)、3.57(d,J=12.13Hz,2 H)、3.61-3.69(m,2 H)、3.74(t,J=11.24Hz,2 H)、4.02(d,J=11.87Hz,2 H)、4.36-4.54(m,2 H)、7.11-7.29(m,2 H)、7.41(d,J=1.01Hz,1 H)、7.72-7.86(m,2 H)、7.91(s,1 H)、8.32(d,J=1.01Hz,1 H)、10.27(br s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C20H20F3N3O2之計算值：392.2；實測值：392。
實例282：(2-胺基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-3-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮
將4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑(20mg，0.064mmol)、(2-胺基-5-溴吡啶-3-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(製備x56，1mL，0.096mmol)、碳酸鈉(27.2mg，0.256mmol)及PdCl2(dppf)CH2Cl2(5.23mg，6.41μmol)密封在小瓶中，在微波反應器中將該小瓶加熱至135℃並持續30分鐘。反應混合物藉由用ACN/H2O(含有0.05% TFA)溶離的製備型HPLC來純化。乾燥含有產物之溶離份，得到呈黃褐色固體狀之標題化合物之TFA鹽(9.73mg)。ESI-MS m/z[M+H]+針對
C19H19F3N6O之計算值：405.2；實測值：405.3。
實例283：4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶醯胺
向4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶甲酸(0.028g，0.091mmol)在DMF(3mL)中之混合物中添加氯化銨(0.024g，0.456mmol)、HOBt(0.018g，0.137mmol)及EDC(0.028g，0.146mmol)、接著為N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.079mL，0.456mmol)。在室溫下，將反應混合物攪拌18小時。隨後粗反應混合物藉由用含30%至35%乙腈(含有0.035% TFA)梯度之H2O(含有0.05% TFA)經6.5分鐘時間溶離的製備型HPLC來純化。合併含有產物之溶離份且在真空中除去溶劑，得到呈灰白色固體狀之標題化合物之TFA鹽(0.012g，43%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.68(s,1 H)、7.80(br s,1 H)、7.95-8.15(m,2 H)、8.27(br s,1 H)、8.32-8.47(m,2 H)、8.81(d,J=5.05Hz,1 H)、13.89(br s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C14H9F3N4O之計算值：307.1；實測值：307.11。
實例284：(4-甲基哌嗪-1-基)(4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-2-基)甲酮
以類似於實例283之方式，使用1-甲基哌嗪代替氯化銨來製備標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 2.79-2.90(m,3 H)、3.08-3.24(m,2 H)、3.33-3.53(m,3 H)、3.58(d,J=11.12Hz,1 H)、4.12(d,J=15.16Hz,1 H)、4.64(d,J=12.13Hz,1 H)、7.59-7.74(m,1 H)、7.95-8.07(m,2 H)、8.11(s,1 H)、8.40-8.48(m,1 H)、8.69-8.85(m,1 H)、9.96
(br s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C19H18F3N5O之計算值：390.1；實測值：390.25。
實例285：N-(2-羥基乙基)-2-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)菸鹼醯胺
以類似於實例282之方式，使用5-溴-N-(2-羥基乙基)-2-甲氧基菸鹼醯胺(製備x59)代替(2-胺基-5-溴吡啶-3-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮來製備標題化合物之TFA鹽。ESI-MS m/z[M+H]+針對C17H15F3N4O3之計算值：381.1；實測值：381.2。
實例286：N-(2-羥基乙基)-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)嘧啶-2-甲醯胺
以類似於實例257之方式，使用5-溴-N-(2-羥基乙基)嘧啶-2-甲醯胺代替N-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)甲烷磺醯胺來製備標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 3.44(q,J=6.06Hz,2 H)、3.50-3.63(m,2 H)、3.67-3.79(m,1 H)、4.58(t,J=5.31Hz,1 H)、7.71-7.85(m,1 H)、8.10(s,1 H)、8.50(s,1 H)、8.90(t,J=5.94Hz,1 H)、9.35-9.44(m,2 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H12F3N5O2之計算值：352.1；實測值：352.19。
實例287：(4-甲基哌嗪-1-基)(5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-3-基)甲酮
以類似於實例282之方式，使用(5-溴吡啶-3-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(製備x54)代替(2-胺基-5-溴吡啶-3-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮來製備標題化合物之TFA鹽。ESI-MS m/z[M+H]+針對C19H18F3N5O之計算值：390.1；實測值：390.3。
實例288：(2-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-3-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮
以類似於實例282之方式，使用(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(製備x55)代替(2-胺基-5-溴吡啶-3-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮來製備標題化合物之TFA鹽。ESI-MS m/z[M+H]+針對C20H20F3N5O2之計算值：420.2；實測值：420.3。
實例289：(2-氟-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-3-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮
以類似於實例282之方式，使用(5-溴-2-氟吡啶-3-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(製備x57)代替(2-胺基-5-溴吡啶-3-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮來製備標題化合物之TFA鹽。ESI-MS m/z[M+H]+針對C19H17F4N5O之計算
值：408.1；實測值：408.2。
實例290：N-(2-羥基乙基)-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)菸鹼醯胺
以類似於實例282之方式，使用5-溴-N-(2-羥基乙基)菸鹼醯胺(製備x58)代替(2-胺基-5-溴吡啶-3-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮來製備標題化合物之TFA鹽。ESI-MS m/z[M+H]+針對C16H13F3N4O2之計算值：351.1；實測值：351.2。
實例291：4-(7-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
以類似於實例247之方式，使用(1-乙醯基-7-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)硼酸代替N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)嘧啶-2-胺來製備標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 4.12(s,3 H)、6.28-6.50(m,1 H)、7.51(d,J=1.01Hz,1 H)、7.58(t,J=2.78Hz,1 H)、7.86-8.03(m,2 H)、8.14(d,J=0.76Hz,1 H)、12.11(br s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C16H11F3N4O之計算值：333.1；實測值：333.19。
實例292：4-(7-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
以類似於實例247之方式，使用1-(7-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)乙酮代替N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)嘧啶-2-胺來製備標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 3.03(s,3 H)、6.57(br s,1 H)、6.71(d,J=1.26Hz,1 H)、7.64(s,1 H)、8.12(d,J=9.85Hz,1 H)、8.33(br s,1 H)、8.52(s,1 H)、13.36(br s,1 H)、13.91(br s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C16H11F3N4之計算值：317.1；實測值：317.16。
實例293：N-(2-甲氧基乙基)-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)嘧啶-2-胺
以類似於實例257之方式，使用5-溴-N-(2-甲氧基乙基)嘧啶-2-胺代替N-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)甲烷磺醯胺來製備標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 3.29(s,3 H)、3.44-3.60(m,4 H)、7.48(d,J=1.01Hz,1 H)、7.61(br s,1 H)、7.89(s,1 H)、8.40(d,J=1.01Hz,1 H)、8.76(s,2 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H14F3N5O之計算值：338.1；實測值：338.2。
實例294：(N-嗎啉基)(5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)嘧啶-2-基)甲酮
以類似於實例257之方式，使用(5-溴嘧啶-2-基)(N-嗎啉基)甲酮代替N-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)甲烷磺醯胺來製備標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 3.24-3.37(m,2 H)、3.53-3.64(m,2 H)、3.71(s,4 H)、7.74(d,J=1.01Hz,1 H)、8.08(s,1 H)、8.52(d,J=0.76Hz,1 H)、9.33(s,2 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C17H14F3N5O2之計算值：378.1；實測值：378.21。
實例295：5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)嘧啶-2-甲醯胺
以類似於實例257之方式，使用5-溴嘧啶-2-甲醯胺代替N-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)甲烷磺醯胺來製備標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.77(s,1 H)、7.91(br s,1 H)、8.09(s,1 H)、8.32(br s,1 H)、8.49(s,1 H)、9.37(s,2 H)、13.87(br s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C13H8F3N5O之計算值：308.1；實測值：308.11。
實例296：4-甲基-6-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
以類似於實例247之方式，使用4-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基
-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮代替N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)嘧啶-2-胺來製備標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 3.41(s,3 H)、4.75(s,2 H)、7.18(d,J=8.34Hz,1 H)、7.36-7.59(m,3 H)、7.92(s,1 H)、8.39(s,1 H)、13.71(br s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C17H12F3N3O2之計算值：348.1；實測值：348.16。
實例297：5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮
以類似於實例265之方式，使用3-溴-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮代替5-碘-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯來製備標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.15(s,1H)、7.95(d,J=4.0Hz,1H)、7.92(s,1H)、7.87(d,J=4.0Hz,1H)、7.60(s,1H)、4.35-4.58(m,2H)、3.38-3.66(m,4H)、3.08-3.25(m,2H)、2.94(s,3H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C19H18F3N5O2之計算值：406.1；實測值：406.4。
實例298：5-(嗎啉-4-羰基)-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮
以類似於實例265之方式，使用3-溴-5-(嗎啉-4-羰基)吡啶-2(1H)-酮代替5-碘-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.16(s,1H)、7.92(d,J=4.0Hz,1H)、7.91(s,1H)、7.80(d,J=4.0Hz,1H)、7.60(s,1H)、3.71(br s,8 H)；ESI-MS m/z
[M+H]+針對C18H15F3N4O3之計算值：393.1；實測值：393.3。
實例299：N-(2-羥基乙基)-6-側氧基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
以類似於實例265之方式，使用5-溴-N-(2-羥基乙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺代替5-碘-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.30(d,J=2.0Hz,1H)、8.18(d,J=2.0Hz,1H)、8.15(s,1H)、7.91(s,1H)、7.60(s,1H)、3.70(t,J=4.0,8.0Hz,2H)、3.48(t,J=4.0,8.0Hz,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C16H13F3N4O3之計算值：367.1；實測值：367.3。
實例300：2-(3-甲基-2,6-二側氧基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-2,3-二氫嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
以類似於實例265之方式，使用2-(5-溴-3-甲基-2,6-二側氧基-2,3-二氫嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺代替5-碘-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.15(s,1H)、8.00(s,1H)、7.86(s,1H)、7.48(s,1H)、4.72(s,2H)、3.51(s,3H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H12F3N5O3之計算值：368.1；實測值：368.3。
實例301：N-甲基-2-(3-甲基-2,6-二側氧基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-2,3-二氫嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
以類似於實例265之方式，使用2-(5-溴-3-甲基-2,6-二側氧基-2,3-二氫嘧啶-1(6H)-基)-N-甲基乙醯胺代替5-碘-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.15(s,1H)、8.01(s,1H)、7.86(s,1H)、7.48(s,1H)、4.69(s,2H)、3.51(s,3H)、2.78(s,3H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C16H14F3N5O3之計算值：382.1；實測值：382.3。
實例302：N-乙基-2-(3-甲基-2,6-二側氧基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-2,3-二氫嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
以類似於實例265之方式，使用2-(5-溴-3-甲基-2,6-二側氧基-2,3-二氫嘧啶-1(6H)-基)-N-乙基乙醯胺代替5-碘-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.15(s,1H)、8.01(s,1H)、7.86(s,1H)、7.48(s,1H)、4.68(s,2H)、3.26(q,J=4.0,8.0Hz,2H)、1.15(t,J=8.0,8.0Hz,3H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C17H16F3N5O3之計算值：396.1；實測值：396.3。
實例303：3-(2-羥基乙基)-1-甲基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
以類似於實例265之方式，使用5-溴-3-(2-羥基乙基)-1-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮代替5-碘-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.15(s,1H)、7.98(s,1H)、7.86(s,1H)、7.47(s,1H)、4.71(t,J=4.0,8.0Hz,1 H)、4.44(t,J=4.0,8.0Hz,1H)、4.22(t,J=4.0,8.0Hz,1H)、3.81(t,J=8.0,8.0Hz,1H)、3.49(s,3H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H13F3N4O3之計算值：355.1；實測值：355.3。
實例304：3-甲氧基-N-甲基-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲醯胺
用3-甲氧基-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲酸(0.04g，0.119mmol)、EDC(0.034g，0.178mmol)、HOBt(0.027g，0.178mmol)、甲胺(0.178mL，0.357mmol)、DMA(1mL)及DIPEA(0.062mL，0.357mmol)裝填20mL小瓶。為小瓶加蓋，且在室溫下將反應混合物攪拌2天。隨後用甲醇稀釋反應混合物，且經由用含35%至55% ACN(含有0.1%甲酸)梯度之H2O(含有0.1%甲酸)溶離的製備型HPLC來純化。收集產物溶離份且在真空中乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物之甲酸鹽(23.6mg，56.8%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 2.84(d,J=4.29Hz,3 H)、3.83(s,3 H)、7.37(s,1 H)、7.49-7.56(m,1 H)、7.56-7.62(m,1 H)、7.65(s,1 H)、7.94(s,1 H)、7.97(s,1 H)、8.60(d,J=4.55Hz,1 H)、13.61(br s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C17H14F3N3O2之計算值：350.1；實測值：350.2。
實例305：N-(2-羥基乙基)-3-甲氧基-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲醯胺
以類似於實例304之方式，使用乙醇胺代替甲胺來製備標題化合物之甲酸鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 3.37-3.43(m,2 H)、3.56(q,J=5.89Hz,2 H)、3.83(s,3 H)、7.36(s,1 H)、7.53(d,J=7.83Hz,1 H)、7.58-7.65(m,1 H)、7.67(s,1 H)、7.94(s,1 H)、7.97(s,1 H)、8.62(t,J=5.56Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C18H16F3N3O3之計算值：380.1；實測值：380.3。
實例306：3-甲氧基-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲醯胺
以類似於實例304之方式，使用氯化銨代替甲胺來製備標題化合物之甲酸鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 3.83(s,3 H)、7.37(s,1 H)、7.52(d,J=7.83Hz,2 H)、7.60-7.67(m,1 H)、7.69(s,1 H)、7.94(s,1 H)、7.97(s,1 H)、8.14(s,1 H)、13.60(br s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C16H12F3N3O2之計算值：336.1；實測值：336.2。
實例307：N-(2-羥基乙基)-4-甲基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶醯胺
以類似於實例270之方式，使用4-甲基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶甲酸甲酯代替5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶甲酸甲酯來製備標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 2.29(br s,3 H)、3.57(br s,2 H)、3.72-3.78(m,2 H)、7.27-7.40(m,1 H)、7.91(br s,1 H)、8.00(br s,1 H)、8.12(br s,1 H)、8.60(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C17H15F3N4O2之計算值：365.1；實測值：365。
實例308：N-(2-羥基乙基)-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶醯胺
以類似於實例257之方式，使用4-溴-N-(2-羥基乙基)吡啶醯胺代替N-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)甲烷磺醯胺來製備標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 3.44(q,J=5.98Hz,2 H)、3.57(t,J=6.06Hz,2 H)、7.69(d,J=1.01Hz,1 H)、8.00-8.14(m,2 H)、8.30-8.46(m,2 H)、8.74-8.91(m,2 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C16H13F3N4O2之計算值：351.1；實測值：351.16。
實例309：N,N-二甲基-2-(3-甲基-2,6-二側氧基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-2,3-二氫嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺
以類似於實例265之方式，使用2-(5-溴-3-甲基-2,6-二側氧基-2,3-二氫嘧啶-1(6H)-基)-N,N-二甲基乙醯胺代替5-碘-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.15(s,1H)、8.02(s,1H)、7.87(s,1H)、7.49(s,1H)、4.92(s,2H)、3.57-3.79(m,8H)、3.51(s,3H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C17H16F3N5O3之計算值：396.1；實測值：396.3。
實例310：1-甲基-3-(2-(N-嗎啉基)-2-側氧基乙基)-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
以類似於實例265之方式，使用5-溴-1-甲基-3-(2-(N-嗎啉基)-2-側氧基乙基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮代替5-碘-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.15(s,1H)、8.02(s,1H)、7.87(s,1H)、7.49(s,1H)、4.92(s,2H)、3.57-3.79(m,8H)、3.51(s,3H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C19H18F3N5O4之計算值：438.1；實測值：438.4。
實例311：3-(4-氟苄基)-1-甲基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
以類似於實例265之方式，使用5-溴-3-(4-氟苄基)-1-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮代替5-碘-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.09(s,1H)、7.97(s,1H)、7.86(s,1H)、7.46-7.52(m,2H)、7.00-7.06(m,2H)、5.19(s,2H)、3.49(s,3H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C20H14F4N4O2之計算值：419.1；實測值：419.3。
實例312：2-(3-甲基-2,6-二側氧基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-2,3-二氫嘧啶-1(6H)-基)乙腈
以類似於實例265之方式，使用2-(5-溴-3-甲基-2,6-二側氧基-2,3-二氫嘧啶-1(6H)-基)乙腈代替5-碘-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.17(s,1H)、8.04(s,1H)、7.88(s,1H)、7.51(s,1H)、4.99(s,2H)、3.53(s,3H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H10F3N5O2之計算值：350.1；實測值：350.3。
實例313：1-甲基-3-(2-(N-嗎啉基)乙基)-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
以類似於實例265之方式，使用5-溴-1-甲基-3-(2-(N-嗎啉基)
乙基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮代替5-碘-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.21(s,1H)、8.03(s,1H)、7.88(s,1H)、7.48(s,1H)、4.46(t,J=8.0,8.0Hz,2H)、4.00-4.13(m,2H)、3.69-3.89(m,4H)、3.57(t,J=8.0,8.0Hz,2H)、3.52(s,3H)、3.13-3.27(m,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C19H20F3N5O3之計算值：424.2；實測值：424.4。
實例314：1-甲基-5-(嗎啉-4-羰基)-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-2(1H)酮
以類似於實例265之方式，使用3-溴-1-甲基-5-(嗎啉-4-羰基)吡啶-2(1H)-酮代替5-碘-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.12(s,1H)、8.09(d,J=4.0Hz,1H)、7.90(s,1H)、7.86(d,J=4.0Hz,1H)、7.58(s,1H)、3.71(br s,11H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C19H17F3N4O3之計算值：407.1；實測值：407.4。
實例315：N-(2-羥基乙基)-1-甲基-6-側氧基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
以類似於實例265之方式，使用5-溴-N-(2-羥基乙基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺代替5-碘-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.44(d,J=4.0Hz,1H)、8.22(d,J=4.0Hz,1H)、8.12(s,1H)、7.90(s,1H)、7.57(s,1H)、3.73(s,3H)、3.70(t,J=8.0,8.0Hz,2H)、3.48(t,J=8.0,8.0Hz,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C17H15F3N4O3之計算值：381.1；實測值：381.3。
實例316：2-(4-甲氧基-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯基)-1-(N-嗎啉基)乙酮
在室溫下，向裝有嗎啉(0.096g，1.098mmol)在二噁烷(5mL)中之溶液的20mL小瓶中逐滴添加甲苯中之三甲基鋁(0.549mL，1.098mmol)。在室溫下攪拌15分鐘之後，添加2-(4-甲氧基-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯基)乙酸甲酯(0.1g，0.274mmol)。在微波反應器中，在110℃下將反應混合物加熱1小時且隨後轉移至圓底燒瓶中，在該圓底燒瓶中用濃HCl猝滅反應。濃縮混合物，且粗殘餘物藉由用含35%乙腈(含有0.035% TFA)之H2O(含有0.05% TFA)經10分鐘時間溶離的製備型HPLC來純化。合併含有產物之溶離份且在真空中除去揮發物，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物之TFA鹽(0.038g，33%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 3.51-3.68(m,8 H)、3.74-3.85(m,5 H)、7.15(d,J=8.34Hz,1 H)、7.28-7.40(m,3 H)、7.85(s,1 H)、7.93(d,J=0.76Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C21H20F3N3O3之計算值：420.1；實測值：420.2。
實例317：2-(3,5-二甲基-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(N-嗎啉基)乙酮
以類似於實例283之方式，使用2-(3,5-二甲基-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸代替4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶甲酸來製備標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 2.17
(d,J=2.53Hz,6 H)、3.59-3.67(m,4 H)、3.67-3.74(m,2 H)、3.74-3.81(m,2 H)、5.18(s,2 H)、7.24(d,J=1.26Hz,1 H)、7.88(s,1 H)、8.00(d,J=1.01Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C19H20F3N5O2之計算值：408.2；實測值：408.21。
實例318：(3-甲氧基-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯基)(N-嗎啉基)甲酮
以類似於實例283之方式，使用3-甲氧基-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲酸代替4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶甲酸來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 3.58(d,J=8.34Hz,1 H)、3.63-3.92(m,10 H)、7.07-7.17(m,2 H)、7.38-7.51(m,2 H)、7.77-7.83(m,1 H)、7.99(br s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C20H18F3N3O3之計算值：406.1；實測值：406.21。
實例319：3-(2-(二甲基胺基)乙基)-1-甲基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
以類似於實例265之方式，使用5-溴-3-(2-(二甲基胺基)乙基)-1-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮代替5-碘-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯來製備標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.19(s,1H)、8.04(s,1H)、7.89(s,1H)、7.50(s,1H)、4.44(t,J=4.0,8.0Hz,2H)、3.49-3.54(m,5H)、3.02(s,6H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C17H18F3N5O2之計
算值：382.1；實測值：382.4。
實例320：N-(2-羥基乙基)-2-(4-甲氧基-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯基)乙醯胺
以類似於實例316之方式，使用2-胺基乙醇代替嗎啉來製備標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 3.49-3.63(m,4 H)、3.78(d,J=1.26Hz,3 H)、4.43(t,J=5.31Hz,1 H)、7.08-7.17(m,1 H)、7.32-7.43(m,3 H)、7.84(s,1 H)、7.93(dd,J=6.82,1.01Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C19H18F3N3O3之計算值：394.1；實測值：394.21。
實例321：3-氟-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲醯胺
在室溫下，向裝有二噁烷(8mL)中之氯化銨(0.127g，2.365mmol)的20mL小瓶中逐滴添加甲苯中之三甲基鋁(1.183mL，2.365mmol)。在室溫下攪拌10分鐘之後，添加3-氟-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲酸甲酯(0.2g，0.591mmol)。在微波反應器中，在110℃下將混合物加熱1小時。將反應混合物轉移至圓底燒瓶中，且用濃HCl淬滅。隨後濃縮混合物，且粗殘餘物藉由用含35%乙腈(含有0.035% TFA)之H2O(含有0.05% TFA)經6.5分鐘時間溶離的製備型HPLC來純化。合併含有產物之溶離份且在真空中除去揮發物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物之TFA鹽(0.019g，9.9%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.49(s,1 H)、7.64(s,1 H)、7.73-7.86(m,1 H)、7.86-7.96(m,2 H)、8.04(s,1 H)、8.14(s,1 H)、8.20(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H9F4N3O之計算值：324.1；實測值：324.11。
實例322：3-氟-N-(2-羥基乙基)-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲醯胺
以類似於實例321之方式，使用2-胺基乙醇鹽酸鹽代替氯化銨來製備標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 3.38-3.46(m,2 H)、3.48-3.62(m,2 H)、4.78(br s,1 H)、7.49(s,1 H)、7.74-7.84(m,1 H)、7.89(d,J=9.35Hz,2 H)、8.04(s,1 H)、8.13(s,1 H)、8.69(t,J=5.56Hz,1 H)、13.77(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C17H13F4N3O2之計算值：368.1；實測值：368.16。
實例323：4-(5-(甲氧基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
以類似於實例257之方式，使用4-溴-5-(甲氧基甲基)-3-甲基-1H-吡唑代替N-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)甲烷磺醯胺來製備標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 2.27(s,3 H)、3.29(s,3 H)、4.35(s,2 H)、7.33(d,J=1.26Hz,1 H)、7.89(s,1 H)、8.01(d,J=1.01Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C14H13F3N4O之計算值：311.1；實測值：311.15。
實例324：1-(3,5-二甲基-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-酮
以類似於實例257之方式，使用1-(4-溴-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)丙-2-酮代替N-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)甲烷磺醯胺來製備標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 2.08(d,J=8.59Hz,6 H)、2.18(s,3 H)、5.12(s,2 H)、7.17(d,J=1.26Hz,1 H)、7.87(s,1 H)、7.96(d,J=0.76Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C16H15F3N4O之計算值：337.1；實測值：337.2。
實例325：4-(4-甲氧基-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲醯基)-1-甲基哌嗪-2-酮
在室溫下，向含有二噁烷(5mL)中之1-甲基哌嗪-2-酮鹽酸鹽(0.172g，1.142mmol)的小瓶中逐滴添加甲苯中之三甲基鋁(0.571mL，1.142mmol)。在室溫下攪拌15分鐘之後，添加4-甲氧基-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲酸甲酯(0.1g，0.285mmol)。在微波反應器中，在110℃下將混合物加熱1小時，且隨後轉移至圓底燒瓶中。用濃HCl淬滅反應混合物且濃縮。粗殘餘物藉由用含35%乙腈(含有0.035% TFA)之H2O(含有0.05% TFA)經5分鐘時間溶離的製備型HPLC來純化。合併含有產物之溶離份且在真空中除去揮發物，得到呈淺棕色半固體狀之標題化合物之TFA鹽(0.024g，19%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 2.86(s,3 H)、3.37(t,J=5.43Hz,2 H)、3.70-3.86(m,5 H)、4.12(s,2 H)、7.29(d,J=8.59Hz,1 H)、7.37(d,J=1.01Hz,1 H)、7.52(d,J=2.02Hz,1 H)、7.61(dd,J=8.59,2.27Hz,1 H)、7.94(s,1 H)、7.99(d,J=0.76Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C21H19F3N4O3之
計算值：433.1；實測值：433.22。
實例326：4-氟-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲醯胺
以類似於實例247之方式，使用(5-胺甲醯基-2-氟苯基)硼酸代替N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)嘧啶-2-胺來製備標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.47-7.58(m,3 H)、7.96-8.11(m,2 H)、8.11-8.24(m,3 H)、13.75(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H9F4N3O之計算值：324.1；實測值：324.11。
實例327：1,3-二甲基-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
以類似於實例257之方式，使用4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺代替N-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)甲烷磺醯胺來製備標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 2.18(s,3 H)、4.03(s,3 H)、7.33(d,J=1.01Hz,1 H)、7.84-7.93(m,1 H)、7.96(d,J=1.01Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C14H12F3N5O之計算值：324.1；實測值：324.15。
實例328：(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)(4-甲氧基-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯基)甲酮
以類似於實例325之方式，使用氮雜環丁烷-3-醇鹽酸鹽代替1-甲基哌嗪-2-酮鹽酸鹽來製備標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 3.82(s,4 H)、4.09(br s,1 H)、4.24(br s,1 H)、4.50(d,J=4.29Hz,2 H)、5.75(d,J=5.81Hz,1 H)、7.27(d,J=8.84Hz,1 H)、7.35(d,J=1.01Hz,1 H)、7.65(d,J=2.27Hz,1 H)、7.77(dd,J=8.59,2.27Hz,1 H)、7.96(s,1 H)、7.93(s,1 H)、13.60(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C19H16F3N3O3之計算值：392.1；實測值：392.21。
實例329：3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯磺醯胺
將4-溴-6-(三氟甲基)-1H-吲唑(40mg，0.151mmol)、(3-胺磺醯基苯基)硼酸(45.5mg，0.226mmol)、PdCl2(dppf)(11.04mg，0.015mmol)、碳酸氫鈉(323μL，0.604mmol)及二噁烷在10mL小瓶中混合，得到橙色懸浮液。密封小瓶，接著在微波反應器中加熱至140℃並持續20分鐘。隨後過濾反應混合物，且產物藉由用含35%至70% ACN梯度之H2O(含有10mM NH4HCO3)溶離的製備型HPLC來純化。凍乾純的溶離份，得到呈白色固體狀之標題化合物(35.8mg，69.5%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.50(s,2 H)、7.53(s,1 H)、7.75-7.80(m,1 H)、7.92-7.94(m,1 H)、8.02(s,1 H)、8.06(dt,J=8.02,1.29Hz,1H)、8.21(t,J=1.64Hz,1 H)、8.40(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C14H10F3N3O2S之計算值：342.0；實測值：342.2。
實例330：N-(2-羥基乙基)-3-甲基-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲醯胺
以類似於實例270之方式，使用3-甲基-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲酸甲酯代替5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶甲酸甲酯來製備標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 2.23(s,3 H)、3.55(t,J=5.94Hz,2 H)、3.75(t,J=5.81Hz,2 H)、7.26(d,J=1.01Hz,1 H)、7.42(d,J=7.83Hz,1 H)、7.75-7.85(m,2 H)、7.85-7.92(m,1 H)、7.94(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C18H16F3N3O2之計算值：364.1；實測值：364.19。
實例331：3-氯-N-(2-羥基乙基)-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲醯胺
以類似於實例270之方式，使用3-氯-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲酸甲酯代替5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶甲酸甲酯來製備標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 3.47-3.60(m,1 H)、3.70-3.84(m,2 H)、4.60(t,J=5.31Hz,1 H)、7.35-7.40(m,1 H)、7.55-7.69(m,1 H)、7.84-8.02(m,3 H)、8.04-8.16(m,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C17H13ClF3N3O2之計算值：384.1；實測值：384.18。
實例332：N-環丙基-6-側氧基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-
基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
以類似於實例265之方式，使用5-溴-N-環丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺代替5-碘-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.26(d,J=2.0Hz,1H)、8.15(d,J=2.0Hz,1H)、8.12(s,1H)、7.91(s,1H)、7.59(s,1H)、2.79-2.87(m,1H)、0.76-0.83(m,2H)、0.59-0.65(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C17H13F3N4O2之計算值：363.1；實測值：363.3。
實例333：N-(氰基甲基)-6-側氧基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
以類似於實例265之方式，使用5-溴-N-(氰基甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺代替5-碘-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.26(d,J=4.0Hz,1H)、8.21(d,J=4.0Hz,1H)、8.14(s,1H)、7.92(s,1H)、7.61(s,1H)、4.31(s,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C16H10F3N5O2之計算值：362.1；實測值：362.3。
實例334：N,N-二甲基-6-側氧基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
以類似於實例265之方式，使用5-溴-N,N-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺代替5-碘-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.16(s,1H)、7.95(d,J=4.0Hz,1H)、7.91(1H)、7.81(d,J=4.0Hz,1H)、7.60(s,1H)、3.08-3.21(br s,6H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C16H13F3N4O2之計算值：351.1；實測值：351.3。
實例335：(S)-N-(2-羥基丙基)-6-側氧基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
以類似於實例265之方式，使用(S)-5-溴-N-(2-羥基丙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺代替5-碘-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.30(d,J=4.0Hz,1H)、8.18(d,J=4.0Hz,1H)、8.14(s,1H)、7.91(s,1H)、7.60(s,1H)、3.89-32.99(m,1H)、3.23-3.44(m,2H)、1.19(d,J=8.0Hz,3H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C17H15F3N4O3之計算值：381.1；實測值：381.3。
實例336：(R)-N-(2-羥基丙基)-6-側氧基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
以類似於實例265之方式，使用(R)-5-溴-N-(2-羥基丙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺代替5-碘-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.30(d,J=4.0Hz,1H)、8.18(d,J=4.0Hz,1H)、8.14(s,1H)、7.91(s,1H)、7.60(s,1H)、3.90-3.99(m,1H)、3.23-3.44(m,2H)、1.19(d,J=8.0Hz,3H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C17H15F3N4O3之計算值：381.1；實測值：381.3。
實例337：N-(2,3-二羥基丙基)-6-側氧基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
以類似於實例265之方式，使用5-溴-N-(2,3-二羥基丙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺代替5-碘-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.29(d,J=4.0Hz,1H)、8.18(d,J=4.0Hz,1H)、8.14(s,1H)、7.91(s,1H)、7.60(s,1H)、3.75-3.86(m,1H)、3.47-3,59(m,4H)、3.33-3.43(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C17H15F3N4O4之計算值：397.1；實測值：397.3。
實例338：N-(2,2-二氟乙基)-6-側氧基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
以類似於實例265之方式，使用5-溴-N-(2,2-二氟乙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺代替5-碘-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.29(d,J=4.0Hz,1H)、8.19(d,J=4.0Hz,1H)、8.14(s,1H)、7.91(s,1H)、7.60(s,1H)、5.83-6.16(m,1H)、3.66-3.77(m,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C16H11F5N4O2之計算
值：387.1；實測值：387.3。
實例339：4-(3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
用4-溴-6-(三氟甲基)-1H-吲唑(60mg，0.226mmol)、(3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)硼酸(61.1mg，0.340mmol)及PdCl2(dppf)CH2Cl2(9.31mg，0.011mmol)在二噁烷(4mL)及飽和NaHCO3水溶液(2mL)中之混合物裝填20mL微波小瓶。在微波反應器中，在130℃下將所得到的棕色懸浮液加熱30分鐘。隨後藉由用含65%至80%乙腈(含有0.035% TFA)梯度之H2O(含有0.05% TFA)溶離的製備型HPLC來純化反應混合物。收集產物溶離份且乾燥，得到呈深紫色固體狀之標題化合物之TFA鹽(13.1mg，18.1%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.34(d,J=2.27Hz,1 H)、7.50(d,J=1.01Hz,1 H)、7.92(s,1 H)、8.29(d,J=1.01Hz,1 H)、8.36(d,J=2.02Hz,1 H)、8.62(d,J=2.02Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H8F4N4之計算值：321.1；實測值：321.2。
實例340：4-(3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
以類似於實例339之方式，使用(3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)硼酸代替(3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)硼酸來製備標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 2.43(d,J=1.26Hz,3 H)、7.40(d,J=1.01Hz,1 H)、7.56(d,J=1.26Hz,1 H)、7.96(s,1 H)、8.33(d,J=1.01
Hz,1 H)、8.60(d,J=2.02Hz,1 H)、8.63(d,J=1.77Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C16H11F3N4之計算值：317.1；實測值：317.3。
實例341：2-甲基-6-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
以類似於實例339之方式，使用1-(2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酮代替(3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)硼酸來製備標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 2.93(s,3 H)、7.61(d,J=1.01Hz,1 H)、8.02(d,J=1.01Hz,1 H)、8.33(d,J=1.01Hz,1 H)、8.54(d,J=2.02Hz,1 H)、8.97(d,J=2.02Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H10F3N5之計算值：318.1；實測值：318.3。
實例342：3-氟-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯磺醯胺
向裝備有磁力攪拌棒之5mL小瓶中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑(40mg，0.128mmol)、4-溴-3-氟苯磺醯胺(39.1mg，0.154mmol)、飽和碳酸氫鈉水溶液(0.274mL，0.513mmol)、PdCl2(dppf)(9.38mg，0.013mmol)及二噁烷(2mL)，得到橙色懸浮液。密封小瓶，接著在微波反應器中，在140℃下加熱30分鐘。隨後過濾反應混合物，且產物藉由用含35%至60% ACN(含有0.035% TFA)梯度之H2O(含有0.05% TFA)溶離的製備型HPLC來純化。凍乾純的溶離份，得到呈白色固體狀之標題化合物之TFA鹽(13.7mg，22.6%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.50(s,2 H)、7.53(s,1 H)、7.75-7.80(m,1 H)、7.92-7.94(m,
1 H)、8.02(s,1 H)、8.06(dt,J=8.02,1.29Hz,1H)、8.21(t,J=1.64Hz,1 H)、8.40(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C14H9F4N3O2S之計算值：360.0；實測值：360.1。
實例343：2-氯-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯磺醯胺
以類似於實例342之方式，使用4-溴-2-氯苯磺醯胺代替4-溴-3-氟苯磺醯胺來製備標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.22-1.26(m,2 H)、2.00-2.04(m,2 H)、4.10(q,J=7.07Hz,1 H)、7.54(d,J=1.01Hz,1 H)、7.86(dd,J=8.08,1.77Hz,1 H)、7.97(d,J=1.52Hz,1 H)、7.99(s,1 H)、8.26(d,J=8.34Hz,1 H)、8.30(d,J=1.01Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C14H9ClF3N3O2S之計算值：376.0；實測值：376.1。
實例344：2-氟-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯磺醯胺
以類似於實例342之方式，使用4-溴-2-氟苯磺醯胺代替4-溴-3-氟苯磺醯胺來製備標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.54(d,J=1.01Hz,1 H)、7.71(dd,J=5.81,1.26Hz,1 H)、7.73-7.74(m,1 H)、7.99(s,1 H)、8.04-8.09(m,1 H)、8.32(d,J=1.01Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C14H9F4N3O2S之計算值：360.0；實測值：360.2。
實例345：5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-2-磺醯胺
將4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑(39.5mg，0.127mmol)、5-溴吡啶-2-磺醯胺(45mg，0.190mmol)、PdCl2(dppf)(9.26mg，0.013mmol)、碳酸氫鈉(0.271mL，0.506mmol)及二噁烷(2mL)在10mL小瓶中混合，得到橙色懸浮液。密封小瓶，接著在微波反應器中加熱至140℃並持續20分鐘。隨後過濾反應混合物，且產物藉由用含35%至60% ACN(含有0.035% TFA)梯度之H2O(含有0.05% TFA)溶離的製備型HPLC來純化。凍乾純的溶離份，得到呈白色固體狀之標題化合物之TFA鹽(9.9mg，17%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 2.01(s,1 H)、7.61(d,J=1.26Hz,1 H)、8.03(s,1 H)、8.17-8.21(m,1 H)、8.34(d,J=1.01Hz,1 H)、8.43(dd,J=8.08,2.27Hz,1 H)、9.07(dd,J=2.27,0.76Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C13H9F3N4O2S之計算值：343.0；實測值：343.2。
實例346：5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-3-磺醯胺
以類似於實例342之方式，使用5-溴吡啶-3-磺醯胺代替4-溴-3-氟苯磺醯胺來製備標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.61(d,J=1.26Hz,1 H)、8.04(d,J=1.01Hz,1 H)、8.34(d,J=1.01Hz,1 H)、8.63(t,J=2.15Hz,1 H)、9.13(d,J=2.27Hz,1 H)、9.16(d,J=2.02Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C13H9F3N4O2S之計算值：343.0；實測值：343.2。
實例347：4-(4-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
以類似於實例342之方式，使用1-溴-4-(甲基磺醯基)苯代替4-溴-3-氟苯磺醯胺來製備標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 3.21(s,3 H)、7.55(d,J=1.01Hz,1 H)、7.98(s,1 H)、8.01-8.05(m,2 H)、8.14-8.18(m,2 H)、8.32(d,J=1.01Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H11F3N2O2S之計算值：341.0；實測值：341.2。
實例348：4-(1-(二氟甲基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
以類似於實例257之方式，使用4-溴-1-(二氟甲基)-3,5-二甲基-1H-吡唑代替N-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)甲烷磺醯胺來製備標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 2.16(s,3 H)、2.35(s,3 H)、7.24(d,J=1.01Hz,1 H)、7.50(s,1 H)、7.88-8.01(m,2 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C14H11F5N4之計算值：331.1；實測值：331.15。
實例349：2-(4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇
以類似於實例257之方式，使用2-(4-溴-1H-吡唑-1-基)乙醇代替N-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)甲烷磺醯胺來製備標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 3.97(t,J=5.43Hz,2 H)、4.35(t,J=5.31Hz,2 H)、7.52(d,J=1.01Hz,1 H)、7.75(s,1 H)、8.09(d,J=0.76Hz,1 H)、8.32(s,1 H)、8.45(d,J=1.01Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C13H11F3N4O之計算值：297.1；實測值：297.14。
實例350：2-(4-甲氧基-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯基)乙醯胺
以類似於實例316之方式，使用氯化銨代替嗎啉來製備標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 3.53(s,2 H)、3.79(s,3 H)、7.14(d,J=8.84Hz,1 H)、7.32-7.44(m,3 H)、7.84(s,1 H)、7.94(d,J=0.76Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C17H14F3N3O2之計算值：350.1；實測值：350.16。
實例351：3-氯-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯磺醯胺
以類似於實例342之方式，使用4-溴-3-氯苯磺醯胺代替4-溴-3-氟苯磺醯胺來製備標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 2.04(s,1 H)、7.39(s,1 H)、7.70(d,J=8.34Hz,1 H)、7.91(s,1 H)、7.96-8.01(m,2 H)、8.13(d,J=1.52Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C14H9ClF3N3O2S之計算值：376.0；實測值：376.1。
實例352：2-(3,5-二甲基-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-
吡唑-1-基)-N-異丙基乙醯胺
將4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑(58.3mg，0.187mmol)、2-(4-溴-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-異丙基乙醯胺(77mg，0.28mmol)、PdCl2(dppf)(13.66mg，0.019mmol)、碳酸氫鈉(0.399mL，0.747mmol)及二噁烷(2mL)在10mL小瓶中混合，得到橙色懸浮液。密封小瓶，接著在微波反應器中加熱至140℃並持續45分鐘。隨後過濾反應混合物，且產物藉由用含35%至55% ACN(含有0.035% TFA)梯度之H2O(含有0.05% TFA)溶離的製備型HPLC來純化。凍乾純的溶離份，得到呈白色固體狀之標題化合物之TFA鹽(10.2mg，11.1%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.20(d,J=6.57Hz,6 H)、2.15(s,3 H)、2.19(s,3 H)、2.66(s,1 H)、7.23(s,1 H)、7.87(s,1 H)、8.00(d,J=1.01Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C18H20F3N5O之計算值：380.2；實測值：380.3。
實例353：N,N,1-三甲基-6-側氧基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
以類似於實例265之方式，使用5-溴-N,N,1-三甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺代替5-碘-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.14(s,1H)、8.11(d,J=4.0Hz,1H)、7.88-7.92(m,2H)、7.58(s,1H)、3.71(s,3H)、3.02-3.23(br s,6H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C17H15F3N4O2之計算值：365.1；實測值：365.3。
實例354：N-(氰基甲基)-1-甲基-6-側氧基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
以類似於實例265之方式，使用5-溴-N-(氰基甲基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺代替5-碘-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.48(d,J=4.0Hz,1H)、8.19(d,J=4.0Hz,1H)、8.12(s,1H)、7.91(s,1H)、7.58(s,1H)、4.31(s,2H)、3.74(s,3H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C17H12F3N5O2之計算值：376.1；實測值：376.3。
實例355：N-(2,2-二氟乙基)-1-甲基-6-側氧基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
以類似於實例265之方式，使用5-溴-N-(2,2-二氟乙基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺代替5-碘-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.46(d,J=4.0Hz,1H)、8.22(d,J=4.0Hz,1H)、8.11(s,1H)、7.91(s,1H)、7.58(s,1H)、5.80-6.17(m,1H)、3.66-3.78(m,5H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C17H13F5N4O2之計算值：401.1；實測值：401.3。
實例356：N-(2,3-二羥基丙基)-1-甲基-6-側氧基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
以類似於實例265之方式，使用5-溴-N-(2,3-二羥基丙基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺代替5-碘-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.45(d,J=4.0Hz,1H)、8.22(d,J=4.0Hz,1H)、8.11(s,1H)、7.90(s,1H)、7.58(s,1H)、3.77-3.86(m,1H)、3.49-3.59(m,3H)、3.34-3.42(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C18H17F3N4O4之計算值：411.1；實測值：411。
實例357：N-環丙基-1-甲基-6-側氧基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
以類似於實例265之方式，使用5-溴-N-環丙基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺代替5-碘-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.42(d,J=4.0Hz,1H)、8.19(d,J=4.0Hz,1h)、8.10(s,1H)、7.91(s,1H)、7.56(s,1H)、3.72(s,2H)、2.78-2.87(m,1H)、0.74-0.84(m,2H)、0.59-0.65(m,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C18H15F3N4O2之計算值：377.1；實測值：377.3。
實例358：(R)-N-(2-羥基丙基)-1-甲基-6-側氧基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
以類似於實例265之方式，使用(R)-5-溴-N-(2-羥基丙基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺代替5-碘-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.44(d,J=4.0Hz,1H)、8.23(d,J=4.0Hz,1H)、8.11(s,1H)、7.91(s,1H)、7.57(s,1H)、3.89-3.99(m,1H)、3.73(s,3H)、3.24-3.44(m,2H)、1.19(d,J=8.0Hz,3H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C18H17F3N4O3之計算值：395.1；實測值：395.3。
實例359：(S)-N-(2-羥基丙基)-1-甲基-6-側氧基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
以類似於實例265之方式，使用(S)-5-溴-N-(2-羥基丙基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺代替5-碘-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.44(d,J=4.0Hz,1H)、8.23(d,J=4.0Hz,1H)、8.11(s,1H)、7.90(s,1H)、7.57(s,1H)、3.89-3.99(m,1H)、3.73(s,3H)、3.24-3.44(m,2H)、1.19(d,J=8.0Hz,3H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C18H17F3N4O3之計算值：395.1；實測值：395.3。
實例360：4-氟-N-(2-羥基乙基)-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲醯胺
以類似於實例270之方式，使用4-氟-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲酸乙酯代替5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶甲酸甲酯來製備標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 3.34-3.38(m,2 H)、3.52(q,J=5.89Hz,2 H)、4.75(t,J=5.68Hz,1 H)、7.40-7.64(m,2
H)、7.92-8.09(m,2 H)、8.09-8.21(m,2 H)、8.62(t,J=5.43Hz,1 H)、13.76(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C17H13F4N3O2之計算值：368.1；實測值：368.16。
實例361：(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)(3-甲基-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯基)甲酮
在室溫下，向氮雜環丁烷-3-醇(0.262g，3.59mmol)在二噁烷(8mL)中之溶液中逐滴添加甲苯中之三甲基鋁(1.795mL，3.59mmol)。在室溫下攪拌10分鐘之後，添加3-甲基-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲酸甲酯(0.2g，0.598mmol)。在微波反應器中，在110℃下將反應混合物加熱1小時，接著轉移至圓底燒瓶中。用濃HCl淬滅反應且濃縮混合物。殘餘物藉由用含35%乙腈(含有0.035% TFA)之H2O(含有0.05% TFA)經5.5分鐘時間溶離的製備型HPLC來純化。合併含有產物之溶離份且在真空中除去揮發物，得到呈淺棕色固體狀之標題化合物之TFA鹽(0.032g，14%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 2.13-2.30(m,3 H)、3.99(dd,J=10.74,3.41Hz,1 H)、4.18-4.29(m,1 H)、4.43(dd,J=10.36,6.82Hz,1 H)、4.56-4.74(m,2 H)、7.26(d,J=1.01Hz,1 H)、7.43(d,J=7.83Hz,1 H)、7.59(dd,J=7.96,1.39Hz,1 H)、7.67(s,1 H)、7.84(s,1 H)、7.94(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C19H16F3N3O2之計算值：376.1；實測值：376.21。
實例362：4-(6-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
以類似於實例257之方式，使用3-溴-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基吡啶代替N-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)甲烷磺醯胺來製備標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 2.28(s,3 H)、3.33(s,3 H)、3.63-3.74(m,2 H)、4.35-4.53(m,2 H)、6.80(d,J=8.34Hz,1 H)、7.29(s,1 H)、7.70(d,J=8.34Hz,1 H)、7.96(d,J=8.08Hz,2 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C17H16F3N3O2之計算值：352.1；實測值：352.2。
實例363：2-(3,5-二甲基-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙醯胺
以類似於實例257之方式，使用2-(4-溴-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙醯胺代替N-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)甲烷磺醯胺來製備標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 2.17(d,J=4.29Hz,6 H)、3.02(s,3 H)、3.18(s,3 H)、5.16(s,2 H)、7.24(d,J=1.26Hz,1 H)、7.88(s,1H)、8.01(d,J=1.01Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C17H18F3N5O之計算值：366.1；實測值：366.2。
實例364：(5S)-5-((3,5-二甲基-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡咯啶-2-酮
將4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑、(S)-5-((4-溴-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡咯啶-2-酮、PdCl2(dppf)、碳酸氫鈉及二噁烷(2mL)在10mL小瓶中混合，得到橙色懸浮液。密封小瓶，接著在微波反應器中加熱至140℃並持續45分鐘。隨後過濾反應混合物，且產物藉由用含35%至55% ACN(含有0.035% TFA)梯度之H2O(含有0.05% TFA)溶離的製備型HPLC來純化。凍乾純的溶離份，得到呈白色固體狀之標題化合物之TFA鹽(8mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.98(s,3 H)、2.10(s,3 H)、2.16(s,3 H)、4.09(d,J=5.31Hz,2 H)、7.16(s,1 H)、7.81(s,1 H)、7.86(s,1 H)、8.03(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C18H18F3N5O之計算值：378.1；實測值：378.3。
實例365：4-(2-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
以類似於實例342之方式，使用1-溴-2-(甲基磺醯基)苯代替4-溴-3-氟苯磺醯胺來製備標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 2.86(s,3 H)、7.42(d,J=1.01Hz,1 H)、7.55(dd,J=7.33,1.26Hz,1 H)、7.79-7.87(m,4 H)、8.01(s,1 H)、8.18(dd,J=7.83,1.52Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H11F3N2O2S之計算值：341.0；實測值：341.2。
實例366：2-(3,5-二甲基-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)乙酮
以類似於實例257之方式，使用2-(4-溴-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-1-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)乙酮代替N-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)甲烷磺醯胺來製備標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 2.19(s,3 H)、2.16(s,3 H)、3.85(dd,J=10.99,3.92Hz,1 H)、4.06(ddd,J=9.47,4.29,1.14Hz,1 H)、4.29(dd,J=10.61,6.82Hz,1 H)、4.43-4.55(m,1 H)、4.65(tt,J=6.82,4.42Hz,1 H)、7.22(d,J=1.26Hz,1 H)、7.88(s,1 H)、7.98(d,J=1.01Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C18H18F3N5O2之計算值：394.1；實測值：394.21。
實例367：2-(3,5-二甲基-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙醯胺
以類似於實例257之方式，使用2-(4-溴-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙醯胺代替N-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)甲烷磺醯胺來製備標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 2.20(s,3 H)、2.17(s,3 H)、2.81(s,3 H)、4.85(s,2 H)、7.24(d,J=1.26Hz,1 H)、7.88(s,1 H)、8.00(d,J=1.01Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C16H16F3N5O之計算值：352.1；實測值：352.16。
實例368：N-(2-羥基乙基)-4-甲基-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲醯胺
以類似於實例270之方式，使用4-甲基-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲酸甲酯代替5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶甲酸甲酯來製備標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 2.18(s,3 H)、3.49(q,J=6.06Hz,2 H)、4.71(t,J=5.68Hz,1 H)、7.29(s,1 H)、7.49(d,J=8.08Hz,1 H)、7.76-7.93(m,3 H)、7.99(s,1 H)、8.47(t,J=5.43Hz,1 H)、13.72(br s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C18H16F3N3O2之計算值：364.1；實測值：364.2。
實例369：(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)(4-甲基-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯基)甲酮
以類似於實例361之方式，使用4-甲基-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲酸甲酯代替3-甲基-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲酸甲酯來製備標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 2.19(s,3 H)、3.78(d,J=9.85Hz,1 H)、4.06(br s,1 H)、4.24(br s,1 H)、4.42-4.57(m,2 H)、5.74(d,J=5.81Hz,1 H)、7.29(s,1 H)、7.43-7.61(m,2 H)、7.64(dd,J=7.83,1.77Hz,1 H)、7.91(s,1 H)、7.98(s,1 H)、13.73(br s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C19H16F3N3O2之計算值：376.1；實測值：376.21。
實例370：(3-羥基吡咯啶-1-基)(4-甲基-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯基)甲酮
在室溫下，向裝有二噁烷(8mL)中之吡咯啶-3-醇(0.109g，1.256mmol)的微波小瓶中逐滴添加甲苯中之三甲基鋁(0.628mL，1.256mmol)。在室溫下攪拌5分鐘之後，添加4-甲基-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲酸甲酯(0.07g，0.209mmol)。在微波反應器中，在110℃下將反應混合物加熱1小時，接著轉移至圓底燒瓶中。用濃HCl淬滅反應且濃縮混合物。殘餘物藉由用含35%乙腈(含有0.035% TFA)之H2O(含有0.05% TFA)經5分鐘時間溶離的製備型HPLC來純化。合併含有產物之溶離份且在真空中除去揮發物，得到呈透明薄膜狀之標題化合物之TFA鹽。ESI-MS m/z[M+H]+針對C20H18F3N3O2之計算值：390.1；實測值：390.21。
實例371：(3-(羥甲基)吡咯啶-1-基)(4-甲基-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯基)甲酮
以類似於實例370之方式，使用吡咯啶-3-基甲醇代替吡咯啶-3-醇來製備標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.53-1.72(m,1 H)、1.79-1.98(m,2 H)、2.12-2.22(m,4 H)、2.26-2.38(m,2 H)、7.29(s,1 H)、7.37-7.50(m,2 H)、7.50-7.60(m,1 H)、7.90(s,1 H)、7.97(s,1 H)、13.71(br s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C21H20F3N3O2之計算值：404.2；實測值：404.21。
實例372：(4-羥基哌啶-1-基)(4-甲基-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯基)甲酮
以類似於實例370之方式，使用哌啶-4-醇代替吡咯啶-3-醇來製備標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.36(br s,1 H)、1.65-1.80(m,2 H)、1.96(d,J=14.40Hz,1 H)、2.19(s,3 H)、3.46(br s,1 H)、3.61(br s,1 H)、3.72(br s,1 H)、5.21-5.30(m,1 H)、7.25-7.34(m,1 H)、7.34-7.54(m,3 H)、7.82-7.94(m,1 H)、7.97(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C21H20F3N3O2之計算值：404.2；實測值：404.21。
實例373：1-甲基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮
以類似於實例265之方式，使用5-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮代替5-碘-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.34(s,1H)、8.14(d,J=4.0Hz,1H)、7.98(dd,J=4.0,8.0Hz,1H)、7.87(s,1H)、7.42(s,1H)、6.73(d,J=8.0Hz,1H)、3.70(s,3H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C14H10F3N3O之計算值：294.1；實測值：294.2。
實例374：2-(2-側氧基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-1(2H)-基)乙酸
以類似於實例265之方式，使用2-(5-溴-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸甲酯代替5-碘-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.34(s,1H)、8.13(d,J=4.0Hz,1H)、8.01(dd,J=4.0,8.0Hz,1H)、7.88(s,1H)、7.43(s,1H)、6.76(d,J=8.0Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H10F3N3O3之計算值：338.1；實測值：338.2。
實例375：1-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮
以類似於實例265之方式，使用3-碘-1-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮代替5-碘-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.12(s,1H)、8.08(d,J=4.0Hz,1H)、7.90(s,1H)、7.85(d,J=4.0Hz,1H)、7.58(s,1H)、3.67-3.77(m,7H)、2.46-2.54(m,4H)、2.33(s,3H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C20H20F3N5O2之計算值：420.2；實測值：420.4。
實例376：2,5-二氟-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯磺醯胺
以類似於實例342之方式，使用4-溴-2,5-二氟苯磺醯胺代替4-溴-3-氟苯磺醯胺來製備標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.57(s,1 H)、7.74-7.79(m,1 H)、7.86(dd,J=10.23,5.68Hz,1 H)、7.96(s,1 H)、8.08(s,1 H)、8.20(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C14H8F5N3O2S之計算值：378.0；實測值：378.2。
實例377：6-甲基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)2-氰基吡啶
藉由氮氣將4-(6-氯-2-甲基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑(0.97g，3.11mmol)、氰化鋅(1.462g，12.45mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0)(0.360g，0.311mmol)在DMF(15mL)中之混合物徹底脫氣，且在120℃下攪拌24小時。隨後冷卻反應混合物且用EtOAc稀釋，接著用鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。殘餘物藉由用含0%至100% EtOAc梯度之己烷溶離的CombiFlash®層析法來純化。合併含有產物之溶離份且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.32g，34%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 2.39(s,3 H)、7.45(d,J=1.01Hz,1 H)、7.90-8.16(m,4 H)、13.81(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H9F3N4之計算值：303.1；實測值：303.18。
實例378：N-(2-羥基乙基)-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-2-磺醯胺
將4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑(40mg，0.128mmol)、5-溴-N-(2-羥基乙基)吡啶-2-磺醯胺(43.2mg，0.154mmol)、PdCl2(dppf)(9.38mg，0.013mmol)、碳酸氫鈉(0.274mL，0.513mmol)及二噁烷(2mL)在10mL小瓶中混合，得到橙色懸浮液。密封
小瓶，接著在微波反應器中加熱至140℃並持續20分鐘。隨後過濾反應混合物，且產物藉由用含25%至50% ACN(含有0.035% TFA)梯度之H2O(含有0.05% TFA)溶離的製備型HPLC來純化。凍乾純的溶離份，得到呈白色固體狀之標題化合物之TFA鹽(16.4mg，25.6%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 3.05(q,J=6.48Hz,2 H)、3.40-3.46(m,7 H)、7.70(d,J=1.01Hz,1 H)、7.96(t,J=5.81Hz,1 H)、8.08(dd,J=8.21,0.88Hz,2 H)、8.45(s,1 H)、8.51(dd,J=8.21,2.40Hz,1 H)、9.15(dd,J=2.27,1.01Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H13F3N4O3S之計算值：387.1；實測值：387.2。
實例379：6-甲基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶醯胺
在室溫下，將乙酸(2mL)及H2SO4(2mL)中之6-甲基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)2-氰基吡啶(0.02g，0.066mmol)攪拌18小時。隨後將反應混合物傾入含有冰之錐形燒瓶中且用NaHCO3小心地中和，且將其萃取至DCM中。有機層經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。殘餘物藉由用含45%至55% ACN(含有0.035%TFA)梯度之水(含有0.05% TFA)溶離的製備型HPLC(Waters SunFire C18，5μm，30mm ID×75mm管柱)來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.32g，34%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 2.42(s,3 H)、7.42(d,J=1.26Hz,1 H)、7.73(br s,1 H)、7.90-8.08(m,3 H)、8.14(br s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H11F3N4O之計算值：321.1；實測值：321.2。
實例380：4-(3,5-二甲基-1-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
向裝備有磁力攪拌棒之5mL小瓶中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑(41.6mg，0.133mmol)、4-溴-3,5-二甲基-1-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-1H-吡唑(51.8mg，0.2mmol)、碳酸氫鈉(0.285mL，0.533mmol)、PdCl2(dppf)(9.76mg，0.013mmol)及二噁烷(3mL)。攪拌小瓶之內容物以得到橙色懸浮液。密封小瓶，接著在微波反應器中，在140℃下加熱90分鐘。隨後過濾反應混合物，且產物藉由用含25%至50% ACN(含有0.035% TFA)梯度之H2O(含有0.05% TFA)溶離的製備型HPLC來純化。凍乾純的溶離份，得到呈透明玻璃狀之標題化合物之TFA鹽(6.9mg，11%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.46(s,3 H)、2.37(s,6 H)、3.71(s,2 H)、4.31(d,J=11.37Hz,2 H)、4.58(d,J=11.37Hz,2 H)、7.39(d,J=1.01Hz,1 H)、8.04-8.06(m,1 H)、8.07(d,J=0.76Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C18H19F3N4O之計算值：365.2；實測值：365.3。
實例381：1,5-二甲基-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-3-胺
以類似於實例342之方式，使用4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-胺代替4-溴-3-氟苯磺醯胺來製備標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 2.24(s,3 H)、3.81(s,3 H)、7.32(d,J=1.01Hz,1 H)、7.92-7.94(m,1 H)、8.06(d,J=1.01Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C13H12F3N5之計算值：296.1；實測值：296.2。
實例382：5-甲基-6-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-3H-咪唑并
[4,5-b]吡啶-2-醇
以類似於實例257之方式，使用6-溴-5-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-醇代替N-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)甲烷磺醯胺來製備標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz，二噁烷)δ ppm 2.23(s,3 H)、7.15(s,1 H)、7.29(s,1 H)、7.95(d,J=9.60Hz,2 H)、10.81(s,1 H)、11.37(s,1 H)、13.67(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H10F3N5O之計算值：334.1；實測值：334.3。
實例383：4-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-***-4-基)吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
以類似於實例265之方式，使用3-溴-2-甲基-6-(4H-1,2,4-***-4-基)吡啶代替5-碘-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯來製備標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 9.48(s,2H)、7.99-8.04(m,2H)、7.94(s,1H)、7.79(d,J=8.0Hz,1H)、7.38(s,1H)、2.47(s,3H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C16H11F3N6之計算值：345.1；實測值：345.3。
實例384：4-(2-甲基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
以類似於實例265之方式，使用3-溴-2-甲基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶代替5-碘-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯來製備標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.91-8.04(m,3H)、7.37(s,1H)、7.07(d,J=8.0Hz,1H)、3.67-3.77(m,4H)、2.45(s,3H)、2.15-2.27(m,4H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C18H17F3N4之計算值：347.1；實測值：347.4。
實例385：(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)(4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-2-基)甲酮
以類似於實例283之方式，使用氮雜環丁烷-3-醇鹽酸鹽代替氯化銨來製備標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 3.85(dd,J=10.74,4.17Hz,1 H)、4.22-4.43(m,2 H)、4.48-4.60(m,1 H)、4.72-4.87(m,1 H)、7.62-7.69(m,1 H)、7.98(dd,J=5.05,1.77Hz,1 H)、8.08(s,1 H)、8.26(s,1 H)、8.39(s,1 H)、8.79(d,J=4.80Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C17H13F3N4O2之計算值：363.1；實測值：363.14。
實例386：2-(3,5-二甲基-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(2-羥基乙基)乙醯胺
向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑(0.1g，0.320mmol)、2-(4-溴-3,5,-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-(2-羥基乙基)乙醯胺(0.133g，0.481mmol)及PdCl2(dppf)(0.012g，0.016mmol)在二噁烷(10mL)中之混合物中添加飽和NaHCO3水溶液(3mL)。在微波反應器中，在140℃下將所得到的淺黃色懸浮液加熱60分鐘。隨後濃縮反應混合物，且殘餘物藉由用含25%至30%乙腈(含有0.035% TFA)梯度之H2O
(含有0.05% TFA)經5.5分鐘時間溶離的製備型HPLC來純化。合併含有產物之溶離份，且藉由旋轉蒸發除去溶劑。凍乾產物，接著將其溶解在MeOH(4mL)中。添加NaOH水溶液(1N，0.3mL)，且在室溫下攪拌混合物1小時。用濃HCl酸化混合物。藉由旋轉蒸發來濃縮溶液，接著用EtOAc及水稀釋。濃縮有機層，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物之HCl鹽(6.8mg，5.6%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 2.09(s,3 H)、2.15(s,3 H)、3.19(q,J=5.73Hz,2 H)、3.39-3.48(m,2 H)、4.77(s,2 H)、7.14(d,J=1.26Hz,1 H)、7.87(s,1 H)、7.96(s,1 H)、8.12-8.24(m,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C17H18F3N5O2之計算值：382.1；實測值：382.21。
實例387：N-(2-羥基乙基)-6-甲基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶醯胺
向DMF(20mL)中之6-甲基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶甲酸(1.6g，4.98mmol)中添加HOBt(0.942g，6.97mmol)、EDC(1.432g，7.47mmol)、2-胺基乙醇(0.913g，14.94mmol)、接著為N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(4.34mL，24.90mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌16小時，隨後用EtOAc稀釋且用鹽水洗滌。將揮發物自有機相中蒸發出來，且殘餘物藉由用含0%至20% MeOH梯度之DCM溶離的CombiFlash®層析法來純化。合併含有產物之溶離份且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.658g，36.3%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 2.43(s,3 H)、3.44(q,J=5.98Hz,2 H)、3.57(t,J=5.94Hz,2 H)、7.38-7.44(m,1 H)、7.90-8.07(m,4 H)、8.70(t,J=5.81Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C17H15F3N4O2之計算值：365.1；實測值：365.2。
實例388：4-(7-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
以類似於實例257之方式，使用6-溴-7-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶代替N-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)甲烷磺醯胺來製備標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 2.37(s,3 H)、7.48(d,J=1.26Hz,1 H)、7.94(s,1 H)、8.02(d,J=1.01Hz,1 H)、8.04(d,J=2.02Hz,1 H)、8.07-8.11(m,1 H)、8.17(d,J=1.77Hz,1 H)、8.85(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C16H11F3N4之計算值：317.1；實測值：317.3。
實例389：6-甲基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮
以類似於實例257之方式，使用5-溴-6-甲基吡啶-2-醇代替N-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)甲烷磺醯胺來製備標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 2.23(s,3 H)、6.55(d,J=9.35Hz,1 H)、7.29(d,J=1.26Hz,1 H)、7.65(d,J=9.35Hz,1 H)、7.93(s,1 H)、8.00(d,J=1.01Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C14H10F3N3O之計算值：294.1；實測值：294.3。
實例390：4-甲基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮
以類似於實例257之方式，使用5-溴-4-甲基吡啶-2-醇代替N-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)甲烷磺醯胺來製備標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 2.06(d,J=1.01Hz,3 H)、6.55(d,J=0.76Hz,1 H)、7.18(d,J=1.01Hz,1 H)、7.32(s,1 H)、7.87(dd,J=5.43,0.88Hz,2 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C14H10F3N3O之計算值294.1；實測值：294.3。
實例391：6-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶醯胺
向DMF(3mL)中之6-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶甲酸(0.020g，0.059mmol)中添加氯化銨(0.016g，0.297mmol)、HOBt(0.011g，0.083mmol)及EDC(0.017g，0.089mmol)、接著為N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.052mL，0.297mmol)。在室溫下，將反應混合物攪拌1小時。粗反應混合物藉由用含30%至40%乙腈(含有0.035% TFA)梯度之H2O(含有0.05% TFA)經7分鐘時間溶離的製備型HPLC來純化。合併含有產物之溶離份且在真空中除去揮發物，得到呈白色固體狀之標題化合物之TFA鹽(0.012g，60%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 3.99(s,3 H)、7.45-7.51(m,1 H)、7.70-7.83(m,1 H)、7.98(s,1 H)、8.03-8.12(m,2 H)、8.13(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H11F3N4O2之計算值：337.1；實測值：337.15。
實例392：4-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
以類似於實例247之方式，使用(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)硼酸代替N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)嘧啶-2-胺來製備標題化合物之TFA鹽。ESI-MS m/z[M+H]+針對C14H9ClF3N3O之計算值：328.0；實測值：328.11。
實例393：5-甲基-6-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶
以類似於實例257之方式，使用6-溴-5-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶代替N-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)甲烷磺醯胺來製備標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 2.74(s,3 H)、7.44-7.47(m,1 H)、7.89(br s,2 H)、7.96-8.08(m,3 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H10F3N5之計算值：318.1；實測值：318.4。
實例394：N-(2-羥基乙基)-6-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶醯胺
以類似於實例391之方式，使用2-胺基乙醇代替氯化銨來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 3.61(t,J=5.68Hz,2
H)、3.77(t,J=5.68Hz,2 H)、4.06(s,3 H)、7.47(d,J=1.01Hz,1 H)、7.88(d,J=7.58Hz,1 H)、7.94(s,1 H)、8.02(t,J=7.33Hz,2 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C17H15F3N4O3之計算值：381.1；實測值：381.21。
實例395：(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)(6-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-2-基)甲酮
以類似於實例391之方式，使用氮雜環丁烷-3-醇代替氯化銨來製備標題化合物之TFA鹽。ESI-MS m/z[M+H]+針對C18H15F3N4O3之計算值：393.1；實測值：393.22。
實例396：6-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)2-氰基吡啶
用氮氣將4-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑(0.71g，2.167mmol)、氰化鋅(1.018g，8.67mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0)(0.250g，0.217mmol)在DMF(15mL)中之混合物徹底脫氣，且在100℃下攪拌隔夜。隨後冷卻反應混合物，用EtOAc稀釋，且用鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，且藉由旋轉蒸發除去揮發物。粗殘餘物藉由用含60%至65%乙腈(含有0.035% TFA)梯度之H2O(含有0.05% TFA)經5分鐘時間溶離的製備型HPLC來純化。合併含有產物之溶離份且濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 3.99(s,3 H)、7.48(s,1
H)、7.63(d,J=7.58Hz,1 H)、7.96(s,1 H)、8.00-8.07(m,2 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H9F3N4O之計算值：319.1；實測值：319.21。
實例397：(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)(6-甲基-2-(甲基胺基)-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-3-基)甲酮
以類似於實例257之方式，使用(5-溴-6-甲基-2-(甲基胺基)吡啶-3-基)(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲酮代替N-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)甲烷磺醯胺來製備標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 2.42(s,3 H)、3.18(s,3 H)、4.03-4.12(m,2 H)、4.48-4.68(m,3 H)、7.31-7.39(m,1 H)、7.91(s,1 H)、7.96-8.05(m,2 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C19H18F3N5O2之計算值：406.1；實測值：406.22。
實例398：5-甲基-6-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)四唑并[1,5-a]吡啶
向20mL微波小瓶中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑(50mg，0.160mmol)、6-溴-5-甲基四唑并[1,5-a]吡啶(34.1mg，0.160mmol)及PdCl2(dppf)(6.59mg，8.01μmol)在二噁烷(4mL)及飽和NaHCO3水溶液(2mL)中之混合物。在微波反應器中，在130℃下將所得到的黃色懸浮液加熱30分鐘。隨後反應混合物藉由用含45%至65%乙腈梯度之H2O(含有10mM NH4HCO3)溶離的製備型HPLC來純化。合併產物溶離份且乾燥，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 2.83(s,3 H)、7.51(d,J=1.01Hz,1 H)、7.91(d,J=9.09Hz,1 H)、8.04(s,1 H)、8.06(s,1 H)、8.10(dd,J=9.09,0.76Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對
C14H9F3N6之計算值：319.1；實測值：319.3。
實例399：4-(6-甲基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-2-基)嗎啉
以類似於實例398之方式，使用4-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)嗎啉代替6-溴-5-甲基四唑并[1,5-a]吡啶(34.1mg，0.160mmol)來製備標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 2.46(s,3 H)、3.75-3.82(m,4 H)、3.86-3.95(m,4 H)、7.32(d,J=9.09Hz,1 H)、7.38(d,J=1.26Hz,1 H)、7.99(d,J=0.76Hz,1 H)、8.00-8.05(m,2 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C18H17F3N4O之計算值：363.1；實測值：363.3。
實例400：4-(2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
在微波反應器中，在180℃下將4-(6-氯-2-甲基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑(20mg，0.064mmol)及1-甲基哌嗪(19.28mg，0.192mmol)在DMF(3mL)中之混合物加熱50分鐘。隨後，反應混合物經由用含20%至40% ACN(含有0.035% TFA)梯度之H2O(含有0.05% TFA)溶離的製備型HPLC來純化，得到標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.93(s,1H)、7.89(s,1H)、7.75(d,J=8.0Hz,1H)、7.27(s,1H)、
7.03(d,J=8.0Hz,1H)、3.00-3.54(br,8H)、2.69,(s,3H)、2.35(s,3H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C19H20F3N5之計算值：376.2；實測值：376.4。
實例401：1,6-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮
以類似於實例265之方式，使用3-溴-1,6-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮代替5-碘-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯來製備標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.08(s,1H)、7.89(s,1H)、7.71(s,1H)、7.54(s,1H)、3.04-3.83(寬峰，8H)、3.71(s,3H)、2.93(s,3H)、2.51(s,3H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C21H22F3N5O2之計算值：434.2；實測值：434.4。
實例402：1,6-二甲基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮
以類似於實例265之方式，使用5-溴-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮代替5-碘-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.99(s,1H)、7.93(s,1H)、7.53(d,J=8.0Hz,1H)、7.27(s,1H)、6.61(d,J=8.0Hz,1 H)、3.71(s,3H)、2.32(s,3H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H12F3N3O之計算值：308.1；實測值：308.3。
實例403：1,4-二甲基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮
以類似於實例265之方式，使用5-溴-1,4-二甲基吡啶-2(1H)-酮代替5-碘-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.02(s,1H)、7.94(s,1H)、7.72(s,1H)、7.30(s,1H)、6.58(s,1,1H)、3.61(s,3H)、2.07(s,3H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H12F3N3O之計算值：308.1；實測值：308.3。
實例404：N-(2-羥基乙基)-1,2-二甲基-6-側氧基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
以類似於實例265之方式，使用5-溴-N-(2-羥基乙基)-1,2-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺代替5-碘-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.12(s,1H)、7.88(s,1H)、7.83(s,1H)、7.56(s,1H)、3.67-3.75(m,5H)、3.47(t,J=4.0,8.0Hz,2H)、2.63(s,3H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C18H17F3N4O3之計算值：395.1；實測值：395.3。
實例405：2-(6-甲基-2-側氧基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-1(2H)-基)乙腈
以類似於實例265之方式，使用2-(5-溴-6-甲基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙腈代替5-碘-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.02(s,1H)、7.93(s,1H)、7.55(d,J=8.0Hz,1H)、7.31(s,1H)、6.60(d,J=8.0Hz,1H)、4.99(s,2H)、2.24(s,3H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C16H11F3N4O之計算值：333.1；實測值：333.3。
實例406：4-甲基-1-(吡啶-2-基甲基)-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮
以類似於實例265之方式，使用5-溴-4-甲基-1-(吡啶-2-基甲基)吡啶-2(1H)-酮代替5-碘-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯來製備標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.71(d,J=4.0Hz,1H)、8.29(t,J=8.0,8.0Hz,1H)、8.09(s,1H)、7.96(s,1H)、7.92(s,1H)、7.71-7.79(m,2H)、7.37(s,1H)、6.61(s,1H)、5.46(s,2H)、2.11(s,3H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C20H15F3N4O之計算值：385.1；實測值：385.4。
實例407：6-甲基-1-(吡啶-2-基甲基)-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮
以類似於實例265之方式，使用5-溴-6-甲基-1-(吡啶-2-基甲基)吡啶-2(1H)-酮代替5-碘-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯來製備標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.66(d,J=4.0Hz,1H)、8.15(d,J=8.0Hz,1H)、8.04(s,1H)、7.95(s,1H)、7.57-7.65(m,3H)、7.34(s,1H)、6.66(d,J=8.0Hz,1H)、5.68(s,2H)、2.33(s,3H)；ESI-MS m/z[M+H]+
針對C20H15F3N4O之計算值385.1；實測值：385.4。
實例408：2-(4-甲基-2-側氧基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-1(2H)-基)乙腈
以類似於實例265之方式，使用2-(5-溴-4-甲基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙腈代替5-碘-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯來製備標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.07(s,1H)、7.95(s,1H)、7.77(s,1H)、7.33(s,1H)、6.60(s,1H)、5.02(s,2H)、2.08(s,3H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C16H11F3N4O之計算值：333.1；實測值：333.3。
實例409：4-(2-甲基-6-(2-(甲基磺醯基)乙基)吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
步驟A：4-(6-氯-2-甲基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
在八個微波小瓶中進行反應。向每個小瓶中添加二噁烷(12mL)及飽和NaHCO3水溶液(3mL)中之4-溴-6-(三氟甲基)-1H-吲唑(0.5g，1.886mmol)、(6-氯-2-甲基吡啶-3-基)硼酸(0.3875g，2.264mmol)及
PdCl2(dppf)(0.069g，0.0944mmol)。在微波反應器中，在140℃下將所得到的淺棕色懸浮液各自加熱60分鐘。合併反應混合物且濃縮，且用EtOAc稀釋粗殘餘物且用水洗滌。經由旋轉蒸發除去揮發物，且產物藉由用含0%至100% EtOAc梯度之庚烷經180分鐘時間溶離的CombiFlash®層析法來純化。合併含有產物之溶離份且經由旋轉蒸發除去揮發物，得到標題化合物(3.56g，76%)。ESI-MS m/z[M+H]+針對C14H9ClF3N3之計算值：312.05；實測值：311.89。
步驟B：4-(2-甲基-6-(2-(甲基磺醯基)乙基)吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
向微波小瓶中添加IPA(12mL)中之4-(6-氯-2-甲基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑(0.33g，1.059mmol)、乙烯基三氟硼酸鉀(0.312g，2.329mmol)、Et3N(0.298mL，2.117mmol)及PdCl2(dppf)(0.077g，0.106mmol)，得到淺棕色懸浮液。用氮氣對混合物進行鼓泡，且在微波反應器中，在100℃下加熱30分鐘。添加甲烷亞磺酸鈉(0.540g，5.29mmol)及乙酸(0.606mL，10.59mmol)，且在60℃下將反應混合物攪拌18小時，接著冷卻。蒸發揮發物，且所得到的粗殘餘物藉由用含40% ACN之H2O(含有10mM NH4HCO3)經8分鐘時間溶離的LCMS來純化。合併含有產物之溶離份且使用GeneVacTM蒸發揮發物，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.192g，47.3%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 2.41(s,3 H)、3.05(s,3 H)、3.35-3.43(m,2 H)、3.59-3.72(m,2 H)、7.32(s,1 H)、7.40(d,J=7.83Hz,1 H)、7.75(d,J=7.83Hz,1 H)、7.89(s,1 H)、7.98(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C17H16F3N3O2S之計算值：384.1；實測值：384.09。
實例410：(3-甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-5-基)甲醇
步驟A：4-溴-3-甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
向DMF(30mL)中之4-溴-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(2.56g，10.98mmol)中添加Cs2CO3(8.94g，27.4mmol)及4-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑鹽酸鹽(2.2g，13.17mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌20小時，接著用水稀釋。將產物萃取至EtOAc中。有機相經Na2SO4乾燥且濃縮。粗殘餘物藉由用含10%至100% EtOAc梯度之庚烷經180分鐘時間溶離的CombiFlash®層析法(120g，管柱)來純化。合併含有產物之溶離份且濃縮，得到標題化合物(0.82g，23%)及區域異構物，該區域異構物為4-溴-5-甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1.32g，36.8%)。
步驟B：3-甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
向微波小瓶中添加二噁烷(25mL)及飽和NaHCO3水溶液(6mL)中之1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑(0.993g，2.506mmol)、4-溴-3-甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.82g，2.506mmol)及PdCl2(dppf)(0.092g，0.125mmol)。用氮氣對混合物進行鼓泡以得到淺黃色懸浮液，在微波反應器中，在140℃下將其加熱60分鐘。隨後用EtOAc稀釋反應混合
物，用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，且濃縮。粗殘餘物藉由用含10%至100% EtOAc梯度之庚烷經180分鐘時間溶離的CombiFlash®層析法(120g管柱)來純化。合併含有產物之溶離份且濃縮，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(0.745g，57.5%)。ESI-MS m/z[M+H]+針對C25H27F3N6O3之計算值：517.22；實測值：517.20。
步驟C：(3-甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-5-基)甲醇
用THF(10mL)中之3-甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.745g，1.442mmol)裝填100mL圓底燒瓶。將混合物冷卻至0℃。添加***中之1M氫化鋁鋰溶液(4.33mL，4.33mmol)，且在0℃下將反應混合物攪拌1小時。在0℃下用1N HCl(6mL)淬滅反應，且將產物萃取至EtOAc中。用鹽水洗滌有機相，且經Na2SO4乾燥。藉由蒸發來除去揮發物。將粗殘餘物溶解在MeOH(5mL)中。添加HCl(0.5mL)，且將混合物攪拌2小時。產物藉由用含30% ACN之H2O(含有10mM NH4HCO3)經10分鐘時間溶離的LCMS來純化。合併含有產物之溶離份且使用GeneVacTM蒸發揮發物，得到標題化合物(0.178g，31.6%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 2.27(s,3 H)、3.88(s,3 H)、4.51(s,2 H)、5.30(s,2 H)、7.37(d,J=1.26Hz,1 H)、7.52(s,1 H)、7.65(s,1 H)、7.88(s,1 H)、7.94-8.02(m,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C18H17F3N6O之計算值：391.15；實測值：391.13。
實例411：(5-甲基-1-((3-甲基異噁唑-5-基)甲基)-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-3-基)甲醇
，及
實例412：(3-甲基-1-((3-甲基異噁唑-5-基)甲基)-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-5-基)甲醇
步驟A：4-溴-5-甲基-1-((3-甲基異噁唑-5-基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯及4-溴-3-甲基-1-((3-甲基異噁唑-5-基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
及
向4-溴-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.331g，1.420mmol)在DMF(10mL)中之混合物中添加Cs2CO3(1.157g，3.55mmol)及5-(溴甲基)-3-甲基異噁唑(0.5g，2.84mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌20小時，接著用水稀釋。將產物萃取至EtOAc中。有機相經Na2SO4乾燥且濃縮，得到粗混合物形式之標題化合物(0.24g)，其在不進一步純化之情況下使用。
步驟B：5-甲基-1-((3-甲基異噁唑-5-基)甲基)-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯及3-甲基-1-((3-甲基異噁唑-5-基)甲基)-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
及
用(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)硼酸(0.168g，0.731mmol)、
4-溴-3-甲基-1-((3-甲基異噁唑-5-基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯及4-溴-5-甲基-1-((3-甲基異噁唑-5-基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(0.240g)及PdCl2(dppf)(0.027g，0.037mmol)在二噁烷(12mL)及飽和NaHCO3水溶液(3mL)中之混合物裝填微波小瓶。用氮氣對溶液進行鼓泡以得到淺黃色懸浮液，在微波反應器中，在140℃下將其加熱60分鐘。隨後濃縮反應混合物，得到粗混合物形式之標題化合物(0.21g)，其在不進一步純化之情況下使用。
步驟C：(5-甲基-1-((3-甲基異噁唑-5-基)甲基)-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-3-基)甲醇及(3-甲基-1-((3-甲基異噁唑-5-基)甲基)-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-5-基)甲醇
用3-甲基-1-((3-甲基異噁唑-5-基)甲基)-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯及5-甲基-1-((3-甲基異噁唑-5-基)甲基)-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(0.210g)在THF(6mL)中之混合物裝填40mL小瓶。將混合物冷卻至0℃。添加***中之1M氫化鋁鋰溶液(1.454mL，1.454mmol)，且在室溫下將反應混合物攪拌30分鐘。在0℃下用1N HCl(2mL)淬滅反應。允許混合物加溫至室溫，且將產物萃取至EtOAc中。用鹽水洗滌有機相，且經Na2SO4乾燥。蒸發揮發物，且粗殘餘物藉由用含35% ACN之H2O(含有10mM NH4HCO3)經10分鐘時間溶離的LCMS來純化。合併含有產物之溶離份且使用GeneVacTM蒸發揮發物，得到標題化合物。較晚溶離之峰係指定為實例411之區域異構物(3.3mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 2.19(s,3 H)、2.30(s,3 H)、4.59(s,2 H)、5.63(s,2 H)、6.26(s,1 H)、7.31(d,J=1.26Hz,1 H)、7.92(s,1 H)、8.04(d,J=0.76Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C18H16F3N5O2之計算值：392.13；實測值：392.21。較早溶離之峰係指定為實例412之區域異構物(2.8mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 2.30(s,3 H)、2.31(s,3 H)、4.50(s,2 H)、5.55(s,2 H)、6.28(s,1 H)、7.34-7.43(m,1 H)、7.90(s,1 H)、7.96-8.05(m,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C18H16F3N5O2之計算值：392.13；實測值：392.21。
實例413：(R)-1-(4-甲基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)嘧啶-2-基)吡咯啶-3-醇
步驟A：(R)-1-(5-溴-4-甲基嘧啶-2-基)吡咯啶-3-醇
將(R)-吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(8.94g，72.3mmol)、5-溴-2-氯-4-甲基嘧啶(15g，72.3mmol)、DIPEA(31.6mL，181mmol)及EtOH(150mL)在裝備有磁力攪拌棒之500mL梨形燒瓶中混合。在沙浴中，將所得到的黃色懸浮液加熱至70℃並持續18小時。在此時，蒸發掉約一半溶劑。將水(250mL)添加至燒瓶中，同時快速攪拌溶液。灰白色沈澱物形成且將其過濾掉，用水(100mL)洗滌且乾燥，得到標題化合物(16.7g，89.5%)。
步驟B：(R)-1-(4-甲基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)嘧啶-2-基)吡咯啶-3-醇
用二噁烷(150mL)及飽和NaHCO3水溶液(60mL)中之4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑(15g，48.1mmol)、(R)-1-(5-溴-4-甲基嘧啶-2-基)吡咯啶-3-醇(10.34g，40.1mmol)及PdCl2(dppf)(1.465g，2.003mmol)裝填350mL玻璃高壓瓶。用N2清洗所得到的淺黃色懸浮液，且將玻璃高壓瓶密封。在油浴中，在110℃下將混合物加熱24小時。接著冷卻反應混合物，傾入水(250mL)中，且用EtOAc(2×400mL)萃取。用鹽水(100mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，且過濾。蒸發溶劑得到殘餘物，將其分兩批經由各自用含0%至20% MeOH梯度之DCM溶離的急驟層析法(330g管柱)來純化。合併純的溶離份且濃縮，產生呈鏽色固體狀之產物。將固體溶解在THF(250mL)中，且用Si-Thiol(20g，1.28mmol/g，Silicycle®批次22477)處理。在RT下將混合物攪拌隔夜，接著經矽藻土墊過濾。濃縮濾液且產物藉由用含20%至45% ACN梯度之H2O
(含有0.1%甲酸)溶離的製備型HPLC來純化。將純的溶離份濃縮至約1L之溶劑。用飽和NaHCO3水溶液中和所得到的白色漿料，且用EtOAc(3×800mL)萃取。用水(800mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。當EtOAc之體積為約300mL時，添加MeOH(300mL)且蒸發溶劑以得到自由流動之白色固體。在真空烘箱中，在50℃下將固體乾燥2天，得到標題化合物(5.85g，40.2%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.88-1.95(m,1 H)、2.03(dt,J=12.95,4.14Hz,1 H)、2.22(s,3 H)、3.33(s,2 H)、3.50-3.70(m,4 H)、4.41(br s,1 H)、4.98(br s,1 H)、7.28(d,J=1.26Hz,1 H)、7.92(s,1 H)、8.04(s,1 H)、8.29(s,1 H)、13.67(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C17H16F3N5O之計算值：364.1；實測值：364.4。
實例414：(R)-4-(2-甲基-6-(3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
步驟A：(R)-1-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪
將DMF(4mL)中之3-溴-6-氯-2-甲基吡啶(515mg，2.496mmol)、(R)-2-甲基哌嗪(250mg，2.496mmol)及Et3N(1.044mL，7.49mmol)在裝備有磁力攪拌棒之10mL微波小瓶中混合。在微波反應器中，將所得到的黃色懸浮液加熱至165℃並持續4小時。隨後，將反應混合物分配在0.25N HCl(40mL)與EtOAc(40mL)之間。分離各相，且用EtOAc(40mL)反萃取水層。合併有機層，用鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。殘餘物使用含0%至100% EtOAc梯度之庚烷接著為含0%至20%
MeOH之DCM溶離的急驟層析法(12g管柱)來純化。合併純的溶離份且濃縮，得到呈透明糖漿狀之標題化合物(240mg，35.6%)。
步驟B：(R)-4-(2-甲基-6-(3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
將二噁烷(10mL)中之(R)-1-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪(120mg，0.444mmol)、(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)硼酸(133mg，0.577mmol)、PdCl2(dppf)(32.5mg，0.044mmol)及NaHCO3水溶液(0.950mL，1.777mmol)在10mL微波小瓶中混合，得到橙色懸浮液。密封小瓶，且在微波反應器中加熱至145℃並持續45分鐘。接著過濾反應混合物，且產物藉由用含15%至40% ACN(含有0.035% TFA)梯度之H2O(含有0.05% TFA)溶離的製備型HPLC來純化。凍乾純的溶離份，得到呈白色固體狀之標題化合物之TFA鹽(31.6mg，14.5%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.31(d,J=6.57Hz,3 H)、2.27(s,3 H)、2.95(dd,J=14.02,10.48Hz,1 H)、3.05-3.21(m,2 H)、3.36(d,J=7.33Hz,1 H)、3.44(d,J=11.62Hz,1 H)、4.44(d,J=13.14Hz,2 H)、6.94(d,J=8.59Hz,1 H)、7.24(d,J=1.52Hz,1 H)、7.64(d,J=8.59Hz,1 H)、7.92-7.94(m,1 H)、7.95(d,J=1.01Hz,1 H)、8.77(d,J=8.59Hz,1 H)、9.10(d,J=8.34Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C19H20F3N5之計算值：376.2；實測值：376.4。
實例415：(1R,5S)-3-(4-甲基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)嘧啶-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺
步驟A：(1R,5S)-3-(5-溴-4-甲基嘧啶-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸
將EtOH(90mL)中之5-溴-2-氯-4-甲基嘧啶(438mg，2.109mmol)、(1R,5S)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸(295mg，2.320mmol)及Et3N(0.882mL，6.33mmol)在40mL小瓶中混合。在75℃下，將所得到的黃色溶液攪拌3天。隨後，將反應混合物分配在1N HCl(40mL)與EtOAc(40mL)之間。分離各相，且用EtOAc(75mL)反萃取水層。合併有機層，用鹽水(40mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(660mg)，其在不進一步純化之情況下使用。
步驟B：(1R,5S)-3-(4-甲基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)嘧啶-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸
將二噁烷(10mL)中之(1R,5S)-3-(5-溴-4-甲基嘧啶-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸(200mg，0.671mmol)、(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)硼酸(201mg，0.872mmol)、PdCl2(dppf)(49.1mg，0.067mmol)及NaHCO3水溶液(1.435mL，2.68mmol)在10mL微波小瓶中混合，得到橙色懸浮液。密封小瓶，且在微波反應器中加熱至140℃並持續40分鐘。添加額外的(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)硼酸(201mg，0.872mmol)及PdCl2(dppf)(49.1mg，0.067mmol)，且繼續加熱45分鐘。隨後，將反應混合物分配在水(50mL)與EtOAc(50mL)之間。分離各相。棄去有機層，且用1N HCl酸化水層且用EtOAc(2×75mL)萃取。合併有機層，用鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃褐色玻璃狀之標題化合物(170mg，62.8%)，其在不進一步純化之情況下使用。
步驟C：(1R,5S)-3-(4-甲基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)嘧啶-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺
將DMF(2mL)中之(1R,5S)-3-(4-甲基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)嘧啶-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸(80mg，0.198mmol)、NH4Cl(21.22mg，0.397mmol)、HATU(90mg，0.238mmol)及Et3N(0.083mL，0.595mmol)在裝備有磁力攪拌棒之4mL小瓶中混合。將所得到的棕色溶液攪拌隔夜。產物藉由用含25%至50% ACN(含有0.035% TFA)梯度之H2O(含有0.05% TFA)溶離的製備型HPLC來純化。凍乾純的溶離份，得到呈白色固體狀之標題化合物之TFA鹽(3.3mg，3.2%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.78-0.86(m,2 H)、1.88(ddd,J=12.06,7.26,4.67Hz,1 H)、2.09-2.15(m,1 H)、2.25-2.29(m,3 H)、3.82(dd,J=10.61,5.05Hz,1 H)、3.92-3.96(m,1 H)、4.61(d,J=5.31Hz,1 H)、7.28(d,J=1.01Hz,1 H)、7.93-7.95(m,2 H)、8.27(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C19H17F3N6O之計算值：403.2；實測值：403.4。
表1列出實例中所述之許多化合物之MetAP2抑制數據，其中pIC50值越高表示效力越高。根據在本說明書第32頁所述之酶分析來測試化合物，其中MetAP2酶與鈷或錳離子複合。
除非文中另外清楚地指出，否則如在本說明書及所附申請專利範圍中所用的單數冠詞諸如「一個/種(a/an)」及「該/該等(the)」可指代單個對象或多個對象。因此，例如，含有「一種化合物」之組合物可包括單一化合物或兩種或兩種以上化合物。應理解，以上描述意欲為說明性的且並非限制性的。在閱讀以上描述之後，許多實施例將為熟習此項技術者所顯而易知。因此，本發明之範疇應根據所附申請專利範圍來確定，且包括該等申請專利範圍賦以權利之等效物之全部範疇。所有引用的文章及參考文獻(包括專利、專利申請案及公開)之揭露內容均以引用方式全部併入本文且用於所有目的。
Claims (21)
- 一種式1化合物，
- 如申請專利範圍第1項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R3選自苯基、萘基、芴基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、異噻唑基、噻唑基、1,2,3-***基、1,3,4-***基、1-氧雜-2,3-二唑基、1-氧雜-2,4-二唑基、1-氧雜-2,5-二唑基、1-氧雜-3,4-二唑基、1-硫雜-2,3-二唑基、1-硫雜-2,4-二唑基、1-硫雜-2,5-二唑基、1-硫雜-3,4-二唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[c]噻吩基、1H-吲哚基、3H-吲哚基、異吲哚基、1H-異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并***基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基、3H-咪唑 并[4,5-b]吡啶基、3H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-c]吡啶基、1H-吡唑并[3,4-c]吡啶基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、7H-嘌呤基、吲哚嗪基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡咯并[1,2-b]噠嗪基、咪唑并[1,2-c]嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、酞嗪基、1,6-萘啶基、1,7-萘啶基、1,8-萘啶基、1,5-萘啶基、2,6-萘啶基、2,7-萘啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[4,3-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-b]吡嗪基、吡啶并[3,4-b]吡嗪基、嘧啶并[5,4-d]嘧啶基、吡嗪并[2,3-b]吡嗪基、嘧啶并[4,5-d]嘧啶基、1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁辛基、3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基、2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑基、苯并[d]噻唑基、2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶基、2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、四唑并[1,5-a]吡啶基、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶基、2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤基、5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、咪唑并[1,2-b]噠嗪基、環氧乙烷基、硫環丙烷基、氮丙啶基、氧雜環丁烷基、硫環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯啶基、四氫哌喃基、四氫噻喃基、哌啶基、1,4-二噁烷基、1,4-氧硫雜環己烷基、嗎啉基、1,4-二噻烷基、哌嗪基、1,4-氮硫雜環己烷基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚烷基、氮雜環庚烷基、1,4-二氧雜環庚烷基、1,4-氧硫雜環庚烷基、1,4-氧氮雜環庚烷基、1,4-二硫雜環庚烷基、1,4-硫氮雜環庚烷基、1,4-二氮雜環庚烷基、3,4-二氫-2H-哌喃基、3,6-二氫-2H-哌喃基、2H-哌喃基、1,2-二氫吡啶基、1,2,3,4-四氫吡啶基、1,2,5,6-四氫吡啶基、1,6-二氫嘧啶基、1,2,3,4-四氫嘧啶基以及1,2-二氫吡唑并[1,5-d][1,2,4]三嗪基，此等基團各自視情況經一至五個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、側氧基、-CN、R7及R8。
- 如申請專利範圍第1項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R3選自苯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、1,2-二氫吡啶基、1,6-二氫嘧啶基、1,2,3,4-四氫嘧啶基、咪唑基、吡唑基、四唑基、噻唑基、異 噁唑基、喹啉基、異喹啉基、1,7-萘啶基、1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁辛基、3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基、1H-吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、苯并咪唑基、2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑基、苯并[d]噻唑基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶基、2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、四唑并[1,5-a]吡啶基、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶基、2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤基、5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、咪唑并[1,2-b]噠嗪基以及1,2-二氫吡唑并[1,5-d][1,2,4]三嗪基，此等基團各自視情況經一至五個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、側氧基、-CN、R7及R8。
- 如申請專利範圍第1項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R3選自苯基、吡啶基、1,2-二氫吡啶基、嘧啶基、1,2,3,4-四氫嘧啶基、吡唑基及3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基，此等基團各自視情況經獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、側氧基、-CN、R7及R8。
- 如申請專利範圍第1項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R3為苯基，該苯基視情況經一至五個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、側氧基、-CN、R7及R8。
- 如申請專利範圍第1項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R3為吡啶基，該吡啶基視情況經一至四個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、側氧基、-CN、R7及R8。
- 如申請專利範圍第1項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R3為1,2-二氫吡啶基，該1,2-二氫吡啶基視情況經一至五個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、側氧基、-CN、R7及R8。
- 如申請專利範圍第1項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R3為嘧啶基，該嘧啶基視情況經一至三個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、側氧基、-CN、R7及R8。
- 如申請專利範圍第1項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R3為吡唑基，該吡唑基視情況經一至三個獨立地選自以下之取代基取代：鹵 基、側氧基、-CN、R7及R8。
- 如申請專利範圍第1項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R3為3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基，該3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基視情況經一至四個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、側氧基、-CN、R7及R8。
- 如申請專利範圍第1至10項中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R2為氫。
- 如申請專利範圍第1至10項中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R5為三氟甲基。
- 如申請專利範圍第1至10項中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R6為氫。
- 如申請專利範圍第1項之化合物，其選自以下化合物：4-苯基-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；4-(3-甲基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；7-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪；5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)菸鹼甲腈；4-(嘧啶-5-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲醯胺；(3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯基)甲醇；5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)嘧啶-2-胺；2-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲醯胺；(4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯基)甲醇；(2-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯基)甲醇；4-(1H-吡唑-3-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；4-(吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；2'-甲基-6-(三氟甲基)-1H,2'H-4,4'-二吲唑；5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-2-胺；4-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲醯胺；4-(吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑； 4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；4-(1H-吡唑-4-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；1'-甲基-6-(三氟甲基)-1H,1'H-4,6'-二吲唑；4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯磺醯胺；7-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)異喹啉；4-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；N-異丁基-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲醯胺；(5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-3-基)甲醇；4-(4-甲氧基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；8-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)喹啉；N,N-二乙基-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲醯胺；3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苄腈；N-苄基-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲醯胺；N-環丙基-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲醯胺；1'-甲基-6-(三氟甲基)-1H,1'H-4,5'-二吲唑；2-甲基-5-(3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯基)-1,3,4-噁二唑；2-(3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯基)乙醯胺；4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；2,4-二甲基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)噻唑；4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；4-(5-甲氧基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；N-(2-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯基)甲烷磺醯胺；4-(3-甲氧基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；4-(3-氟吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；N,N-二甲基-2-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲醯胺；4-(4-(甲氧基甲基)苯基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；4-(3-氯吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；4-(2-甲基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑； 4-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；2-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苄腈；4-(2-甲氧基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；4-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；N-(4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯基)甲烷磺醯胺；4-(3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯基)嗎啉；4-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；4-(4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)噻唑-2-基)嗎啉；4-(3-(1H-吡唑-3-基)苯基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；4-(4-(1H-吡唑-5-基)苯基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；2-氯-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲醯胺；4-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；4-(3-氟-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-2-基)嗎啉；4-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；1',3'-二甲基-6-(三氟甲基)-1H,1'H-4,6'-二吲唑；4-(3-(1H-吡唑-1-基)苯基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；4-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；N-(3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-2-基)三甲基乙醯胺；4-(2-(4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)嗎啉；5-氟-2-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苄腈；4-(1H-吲哚-7-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；4-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-2-胺；4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；3,5-二甲基-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)異噁唑；4-(1H-吲哚-4-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；1,3-二甲基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；(4-甲基哌嗪-1-基)(3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯基)甲酮；吡咯啶-1-基(3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯基)甲酮；4-(2,5-二甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；4-(2,3-二甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；N-乙基-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲醯胺；4-(5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-2-基)嗎啉；2-(3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯基)乙腈；4-(6-甲氧基吡啶-2-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；2-氟-N-甲基-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲醯胺；2-(2-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯氧基)乙腈；4-(5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡嗪-2-基)嗎啉；N-(4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苄基)甲烷磺醯胺；4-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；N-甲基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶醯胺；4-(2-(環戊氧基)吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；4-(2-(苄氧基)吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；4-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)喹啉；4-氟-N-甲基-2-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲醯胺；4-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；N-甲基-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯磺醯胺；4-(5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；2-(3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯基)乙醇；5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯并[d]噻唑；N,N-二甲基-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯磺醯胺；2-氟-N-(2-羥基乙基)-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲醯胺；2-氟-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲醯胺；4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)異喹啉；4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)喹啉； 8-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)喹啉；4-氟-N-甲基-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲醯胺；3-氟-N,N-二甲基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲醯胺；4-(2-(吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；N-甲基-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲醯胺；4-(5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)嘧啶-2-基)嗎啉；N,N-二甲基-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲醯胺；2-甲基-5-(4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯基)-1,3,4-噁二唑；N,N-二甲基-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲醯胺；4-甲基-7-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪；4-(2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；4-(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；N,N,3-三甲基-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯磺醯胺；4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；N,N,4-三甲基-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯磺醯胺；(4-氯-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯基)甲醇；4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吲哚啉-2-酮；N-(2-羥基乙基)-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲醯胺；4-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；4-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；4-(2-丙氧基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；4-(3-甲基吡啶-2-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；7-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吲哚啉-2-酮；5-氯-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-2-胺；4-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)嘧啶-2-胺；8-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；4-(羥甲基)-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苄腈；4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)異吲哚啉-1-酮；5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1,7-萘啶-8-胺； 4-(2-異丙氧基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；1-甲基-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-3-胺；4-(1-(乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-3-甲腈；4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；4-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪；3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；4-(咪唑并[1.5-a]吡啶-1-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮；7-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-5-甲腈；7-胺基-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲腈；7-甲氧基-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲腈；4-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；4-(1,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；4-(1,4-二甲基-1H-咪唑-2-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；6-(三氟甲基)-4-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑；1-甲基-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-5-胺；5-甲基-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)異噁唑-3-胺；3,7-二甲基-8-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮；4-(1-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；4-(3,5-二甲基-1-(1H-四唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；2-(3,5-二甲基-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)乙腈；4-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；3-(3,5-二甲基-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙醯胺； 2-(3,5-二甲基-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；3-(3,5-二甲基-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈；4-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；2-(3,5-二甲基-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)乙胺；4-甲基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)噻唑；N-(6-甲基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺；N-(4-甲基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺；1-(N-嗎啉基)-3-(2-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯氧基)丙-2-醇；4-甲氧基-N-甲基-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲醯胺；2-(2-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯基磺醯基)乙醇；N,N-二甲基-2-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯磺醯胺；6-甲氧基-2-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-3-胺；(4-甲氧基-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯基)甲醇；3-甲基-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯磺醯胺；6-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-3-胺；6-甲基-2-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-3-胺；(5-甲氧基-2-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯基)甲醇；4,6-二甲基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)嘧啶-2-胺；2-氯-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)嘧啶-4-胺；5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)嘧啶-4-甲酸；5-甲基-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-2-胺；5-氟-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-2-胺；5-甲基-6-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；N-甲基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)嘧啶-2-胺；N-環丙基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)嘧啶-2-胺；5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)嘧啶-2-甲腈；1-乙基-5-甲基-7-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吲哚啉-2,3-二酮；4-(3-甲氧基-6-甲基吡啶-2-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；6-甲氧基-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶醯胺；2-(1H-1,2,4-***-1-基)-N-(2-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苄基)乙醯胺； 5-氟-2-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲醯胺；6-甲基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；2-胺基-1-(2-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯基)乙醇；(R)-2-(5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)嘧啶-2-基胺基)丙-1-醇；(R)-1-(5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-醇；(S)-1-(5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-醇；2-(5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)嘧啶-2-基胺基)乙醇；3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-2-醇；6-甲基-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-2-胺；6-胺基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)菸鹼甲腈；4-(3-甲氧基吡啶-2-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；2-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-3-醇；4-(2,6-二甲基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；5-氯-2-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-3-胺；4-(2-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-5-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；N-(2-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-3-基)乙醯胺；2-(3,5-二甲基-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙胺；(1-甲基-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-3-基)甲醇；(6-胺基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-3-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；2-甲基-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡唑并[1,5-d][1,2,4]三嗪-7(6H)-酮；4-(4-(1H-吡唑-1-基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；N-(2-羥基乙基)-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯磺醯胺；4-(4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯基磺醯基)嗎啉；4-(3-甲基-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯基磺醯基)嗎啉；3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮；N-(2-羥基乙基)-2-側氧基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(2-羥基乙基)-2-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)菸鹼醯胺；2-胺基-N-(2-羥基乙基)-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)菸鹼醯胺；2-側氧基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；2-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)菸鹼醯胺；2-胺基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)菸鹼醯胺；1-甲基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吲哚啉-2-酮；5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吲哚啉-2-酮；6-(三氟甲基)-1H,1'H-4,5'-二吲唑；5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮；6-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吲哚啉-2-酮；2-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪；6-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；2-(三氟甲基)-6-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；7-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；6-胺基-3-甲基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)嘧啶-4(3H)-酮；4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；N,N-二甲基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)嘧啶-2-胺；4-(3,6-二甲氧基噠嗪-4-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；4-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；(1-甲基-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-5-基)甲醇；5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶醯胺；2-甲基-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-4-胺；4-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；N-甲基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)嘧啶-4-甲醯胺；6-甲基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-2-胺；2-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)嘧啶-4-胺；N-(6-甲基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；2-甲氧基-N-(6-甲基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； 1-甲基-N-(6-甲基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-磺醯胺；2-(4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯；2-(4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸；(N-嗎啉基)(5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-2-基)甲酮；4-甲氧基-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲酸甲酯；2-(4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；6-側氧基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯；(4-甲氧基-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；(4-甲氧基-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯基)(N-嗎啉基)甲酮；N-(2-羥基乙基)-4-甲氧基-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲醯胺；5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶甲酸甲酯；N-(2-羥基乙基)-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶醯胺；(4-甲基哌嗪-1-基)(5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-2-基)甲酮；4-甲氧基-N,N-二甲基-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲醯胺；4-甲氧基-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲醯胺；2-(3-甲基-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；6-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶；3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醯胺；2-(3-甲基-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(N-嗎啉基)乙酮；1-甲基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；N-(2-羥基乙基)-2-(3-甲基-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；N,N-二甲基-2-(4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯氧基)乙胺；4-(2-(4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯氧基)乙基)嗎啉；(2-胺基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-3-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶醯胺；(4-甲基哌嗪-1-基)(4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-2-基)甲酮； N-(2-羥基乙基)-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)嘧啶-2-甲醯胺；(4-甲基哌嗪-1-基)(5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-3-基)甲酮；(2-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-3-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；(2-氟-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-3-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；N-(2-羥基乙基)-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)菸鹼醯胺；4-(7-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；4-(7-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；N-(2-甲氧基乙基)-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)嘧啶-2-胺；(N-嗎啉基)(5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)嘧啶-2-基)甲酮；5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)嘧啶-2-甲醯胺；4-甲基-6-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮；5-(嗎啉-4-羰基)-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮；N-(2-羥基乙基)-6-側氧基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；2-(3-甲基-2,6-二側氧基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-2,3-二氫嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺；N-甲基-2-(3-甲基-2,6-二側氧基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-2,3-二氫嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺；N-乙基-2-(3-甲基-2,6-二側氧基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-2,3-二氫嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺；3-(2-羥基乙基)-1-甲基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；3-甲氧基-N-甲基-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲醯胺；N-(2-羥基乙基)-3-甲氧基-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲醯胺；3-甲氧基-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲醯胺；N-(2-羥基乙基)-4-甲基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶醯胺；N-(2-羥基乙基)-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶醯胺；N,N-二甲基-2-(3-甲基-2,6-二側氧基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4- 基)-2,3-二氫嘧啶-1(6H)-基)乙醯胺；1-甲基-3-(2-(N-嗎啉基)-2-側氧基乙基)-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；3-(4-氟苄基)-1-甲基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；2-(3-甲基-2,6-二側氧基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-2,3-二氫嘧啶-1(6H)-基)乙腈；1-甲基-3-(2-(N-嗎啉基)乙基)-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；1-甲基-5-(嗎啉-4-羰基)-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮；N-(2-羥基乙基)-1-甲基-6-側氧基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；2-(4-甲氧基-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯基)-1-(N-嗎啉基)乙酮；2-(3,5-二甲基-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(N-嗎啉基)乙酮；(3-甲氧基-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯基)(N-嗎啉基)甲酮；3-(2-(二甲基胺基)乙基)-1-甲基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；N-(2-羥基乙基)-2-(4-甲氧基-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯基)乙醯胺；3-氟-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲醯胺；3-氟-N-(2-羥基乙基)-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲醯胺；4-(5-(甲氧基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；1-(3,5-二甲基-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-酮；4-(4-甲氧基-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲醯基)-1-甲基哌嗪-2-酮；4-氟-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲醯胺；1,3-二甲基-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺；(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)(4-甲氧基-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯基)甲酮； 3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯磺醯胺；N-(2-羥基乙基)-3-甲基-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲醯胺；3-氯-N-(2-羥基乙基)-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲醯胺；N-環丙基-6-側氧基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-(氰基甲基)-6-側氧基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；N,N-二甲基-6-側氧基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-(2-羥基丙基)-6-側氧基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(R)-N-(2-羥基丙基)-6-側氧基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-(2,3-二羥基丙基)-6-側氧基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-(2,2-二氟乙基)-6-側氧基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；4-(3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；4-(3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；2-甲基-6-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；3-氟-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯磺醯胺；2-氯-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯磺醯胺；2-氟-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯磺醯胺；5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-2-磺醯胺；5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-3-磺醯胺；4-(4-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；4-(1-(二氟甲基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；2-(4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；2-(4-甲氧基-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯基)乙醯胺；3-氯-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯磺醯胺； 2-(3,5-二甲基-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-異丙基乙醯胺；N,N,1-三甲基-6-側氧基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-(氰基甲基)-1-甲基-6-側氧基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-(2,2-二氟乙基)-1-甲基-6-側氧基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-(2,3-二羥基丙基)-1-甲基-6-側氧基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-環丙基-1-甲基-6-側氧基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(R)-N-(2-羥基丙基)-1-甲基-6-側氧基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-(2-羥基丙基)-1-甲基-6-側氧基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；4-氟-N-(2-羥基乙基)-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲醯胺；(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)(3-甲基-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯基)甲酮；4-(6-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；2-(3,5-二甲基-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙醯胺；(5S)-5-((3,5-二甲基-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡咯啶-2-酮；4-(2-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；2-(3,5-二甲基-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)乙酮；2-(3,5-二甲基-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙醯胺；N-(2-羥基乙基)-4-甲基-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯甲醯胺； (3-羥基氮雜環丁烷-1-基)(4-甲基-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯基)甲酮；(3-羥基吡咯啶-1-基)(4-甲基-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯基)甲酮；(3-(羥甲基)吡咯啶-1-基)(4-甲基-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯基)甲酮；(4-羥基哌啶-1-基)(4-甲基-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯基)甲酮；1-甲基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮；2-(2-側氧基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-1(2H)-基)乙酸；1-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮；2,5-二氟-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)苯磺醯胺；6-甲基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)2-氰基吡啶；N-(2-羥基乙基)-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-2-磺醯胺；6-甲基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶醯胺；4-(3,5-二甲基-1-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；1,5-二甲基-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-3-胺；5-甲基-6-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-醇；4-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-***-4-基)吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；4-(2-甲基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)(4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-2-基)甲酮；2-(3,5-二甲基-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(2-羥基乙基)乙醯胺；N-(2-羥基乙基)-6-甲基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶醯胺；4-(7-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；6-甲基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮；4-甲基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮；6-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶醯胺；4-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑； 5-甲基-6-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；N-(2-羥基乙基)-6-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶醯胺；(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)(6-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-2-基)甲酮；6-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)2-氰基吡啶；(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)(6-甲基-2-(甲基胺基)-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-3-基)甲酮；5-甲基-6-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)四唑并[1,5-a]吡啶；4-(6-甲基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-2-基)嗎啉；4-(2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；1,6-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1,6-二甲基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1,4-二甲基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮；N-(2-羥基乙基)-1,2-二甲基-6-側氧基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺；2-(6-甲基-2-側氧基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-1(2H)-基)乙腈；4-甲基-1-(吡啶-2-基甲基)-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮；6-甲基-1-(吡啶-2-基甲基)-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮；2-(4-甲基-2-側氧基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)吡啶-1(2H)-基)乙腈；4-(2-甲基-6-(2-(甲基磺醯基)乙基)吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；(3-甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-5-基)甲醇；(5-甲基-1-((3-甲基異噁唑-5-基)甲基)-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-3-基)甲醇；(3-甲基-1-((3-甲基異噁唑-5-基)甲基)-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4- 基)-1H-吡唑-5-基)甲醇；(R)-1-(4-甲基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)嘧啶-2-基)吡咯啶-3-醇；(R)-4-(2-甲基-6-(3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；(1R,5S)-3-(4-甲基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)嘧啶-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺；上述化合物中任一者之立體異構物；以及上述化合物或立體異構物中任一者之醫藥學上可接受之鹽。
- 如申請專利範圍第1項之化合物，其選自以下化合物：4-(2-甲基-6-(2-(甲基磺醯基)乙基)吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；(3-甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-5-基)甲醇；(5-甲基-1-((3-甲基異噁唑-5-基)甲基)-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-3-基)甲醇；(3-甲基-1-((3-甲基異噁唑-5-基)甲基)-4-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-5-基)甲醇；(R)-1-(4-甲基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)嘧啶-2-基)吡咯啶-3-醇；(R)-4-(2-甲基-6-(3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑；(1R,5S)-3-(4-甲基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)嘧啶-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺；上述化合物中任一者之立體異構物；以及上述化合物或立體異構物中任一者之醫藥學上可接受之鹽。
- 如申請專利範圍第1至10、14及15項中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其係用作藥劑。
- 如申請專利範圍第1至10、14及15項中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療選自以下之疾病、病症或病狀：高血糖症、糖尿病、異常血脂症、肥胖症、胰島素抗性、代謝症候群X、葡萄糖耐量減低、多囊性卵巢症候群、心血管疾病、非酒精性肝臟脂肪變性及動脈粥樣硬化。
- 一種醫藥組合物，其包含：如申請專利範圍第1至15項中任一項之化合物或醫藥學上可接受之 鹽；以及醫藥學上可接受之賦形劑。
- 一種如申請專利範圍第1至15項中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽於製造藥物之用途，其中該藥物係用於治療之選自肥胖症、超重、心血管疾病、高血壓、糖尿病、高血糖症、胰島素抗性、代謝症候群X、葡萄糖耐量減低、非酒精性肝臟脂肪變性、異常血脂症、動脈粥樣硬化、中風、睡眠呼吸中止、骨關節炎、不育症以及多囊性卵巢症候群之疾病、病症或病狀。
- 一種有效量的如申請專利範圍第1至15項中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽與至少一種額外藥理學活性劑之組合。
- 如申請專利範圍第20項之組合，其中該額外藥理學活性劑選自胰島素、丁雙胍、二甲雙胍、苯乙雙胍、吡格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)、醋磺己脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲(tolazamide)、甲苯磺丁脲、格列齊特(gliclazide)、格列美脲(glimepiride)、格列吡嗪(glipizide)、格列本脲(glyburide)、那格列奈(nateglinide)、瑞格列奈(repaglinide)、阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol)、艾塞那肽(exenatide)、利拉魯肽(liraglutide)、他司魯泰(taspoglutide)、阿格列汀(alogliptin)、利拉利汀(linagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、西他列汀(sitagliptin)、維達列汀(vildagliptin)、普蘭林肽(pramlinitide)、奧利司他(orlistat)、阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、美伐他汀(mevastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、普伐他汀(pravastatin)、羅蘇伐他汀(rosuvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、菸鹼酸、苯紮貝特(bezafibrate)、環丙貝特(ciprofibrate)、氯貝特(clofibrate)、非諾貝特(fenofibrate)、吉非貝齊(gemfibrozil)、考來烯胺(cholestyramine)、考來維侖(colesevelam)、考來替泊(colestipol)以及依澤替米貝(ezetimibe)。
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2013
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| Publication number | Publication date |
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