BR112021003949A2 - derivado de anel fundido usado como inibidor de fgfr4 - Google Patents

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Rui Zhou
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Xin Sun
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Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd.
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Abstract

“derivado de anel fundido usado como inibidor de fgfr4” a presente invenção refere-se a um composto representado pela fórmula i ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um uso do mesmo na preparação de um fármaco para o tratamento, interrupção ou prevenção de uma doença ou distúrbio mediado pela atividade do fgfr4. (i).

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “DERIVADO DE ANEL FUNDIDO USADO COMO INIBIDOR DE FGFR4”. Campo Técnico
[001] A presente invenção refere-se a um composto derivado de anel fundido, uso para inibir FGFR4 e métodos de tratamento de doenças usando o referido composto. Antecedente da Técnica
[002] O Receptor do Fator de Crescimento de Fibroblastos (FGFR) pertence à família das proteínas tirosina cinases receptoras. Muitas vias de sinalização, incluindo Ras-MAPK, AKT-PI3K e fosfolipase C, podem ser ativadas pela ligação de FGFR e seus ligantes correspondentes, e essas vias desempenham um papel importante no crescimento, proliferação e sobrevivência celular.
[003] As alterações nos FGFRs estão associadas a muitos cânceres humanos, e essas alterações, incluindo a superexpressão do ligante FGF, FGFR ou mutações do FGFR ativadas, podem levar à ocorrência de tumor, desenvolvimento e resistência a tratamentos tradicionais de câncer pela ativação da via. O sequenciamento de DNA em grande escala de milhares de amostras de tumor revelou que os componentes da via do FGFR são as mutações mais comuns em cânceres humanos. O FGFR4 é um receptor de tirosina cinase no corpo humano codificado pelo gene FGFR4 e é altamente conservado em evolução, e funciona combinando-se com seu ligante específico FGF19. A via de sinalização de FGFR é aproximadamente mostrada como segue: o FGFR4 ativado causa fosforilação de FRS2 e recruta GRB2, assim, as vias de sinalização de Ras-Raf-ERK1/2MAPK e PI3K-Akt são finalmente ativadas, o que faz com que as células proliferem e resistam à apoptose. Mais e mais pesquisas indicam que a ativação do FGFR e a superexpressão do FGF19 desempenham um papel importante na ocorrência e no desenvolvimento do câncer de fígado, e a inibição do FGFR4 pode efetivamente reduzir a ocorrência do câncer de fígado. O FGFR4, o ligante FGF19 e o correceptor KLB foram altamente expressos em cerca de 1/3 dos pacientes com câncer de fígado. Além disso, as alterações do eixo de sinal de FGFR4- FGF19 também estão relacionadas à ocorrência de câncer colorretal, câncer de mama, câncer pancreático, câncer de próstata, câncer de pulmão e câncer de tireoide.
[004] De acordo com estudos preliminares, os inibidores do receptor do fator de crescimento de fibroblastos 4 (FGFR4) apresentam grande potencial para o tratamento do câncer de fígado e apresentam melhor pertinência e eficácia do que fármacos semelhantes. O câncer de fígado, atrás apenas do câncer de pulmão, é o tumor maligno mais comum e doença fatal, e a China tem o maior número de pacientes com câncer de fígado do mundo. Sorafenibe, como o único fármaco de primeira linha aprovado para o tratamento de pacientes com câncer de fígado avançado, estende apenas três meses de sobrevida do paciente e tem fortes efeitos colaterais porque é um inibidor de tirosina cinase multidirecionado. Portanto, o desenvolvimento de fármacos mais eficazes para o câncer de fígado se tornou uma necessidade urgente no mundo, e os inibidores de FGFR4 oferecem uma possibilidade de avanços nessa área.
[005] No momento, o inibidor de FGFR4 é uma direção de pesquisa quente no campo da pesquisa terapêutica mundial do câncer de fígado, e as empresas biofarmacêuticas mundiais estão competindo por uma direção de mercado de inibidores de FGFR4. No entanto, nenhum fármaco do inibidor de FGFR4 foi comercializado atualmente devido à limitação dos métodos experimentais e ao período da pesquisa e assim por diante. A China tem a maior incidência de câncer de fígado e o maior número de pacientes com câncer de fígado do mundo, portanto, o avanço nesta direção dos inibidores de FGFR terá grande significado para a aplicação clínica. No momento, nenhum fármaco semelhante de inibidores de FGFR está em estudos clínicos na China, e os inibidores mundiais de FGFR estão todos no estágio inicial de pesquisa clínica. Portanto, o avanço nessa direção dos inibidores de FGFR aumentará muito a competitividade internacional da pesquisa e desenvolvimento de novos fármacos da China. Sumário da Invenção
[006] A presente invenção refere-se a um composto de anel fundido que, como um inibidor de FGFR4, é usado no tratamento de doenças mediadas por FGFR4. A invenção fornece primeiro o composto mostrado na fórmula estrutural I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
I
[007] em que:
[008] R1 em cada ocorrência é independentemente ;
[009] X em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de ausente, O, -NRX1- ou -CRX1RX2-; e p é 0, 1, 2 ou 3;
[0010] RX1 e RX2 em cada ocorrência são independentemente selecionados a partir de H; D; -F; -Cl; -Br; -I; -C1-6 alquila; -C1-6 alquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes; -C1-6 alcóxi ou -C1-6 alcóxi substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; cada referido substituinte em cada ocorrência é independentemente opcionalmente selecionado a partir de D, halogênio, -OH, -CN, -NH2, -NO2, -COOH, -C1-3 alquila ou -
C1-3 alcóxi;
[0011] Y em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de O ou S;
[0012] R7 em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de H, D, -C1-6 alquila, -C1-6 alcóxi, -C3-8 cicloalquila ou heterocíclico de 3-8 membros, e R7 em cada ocorrência é independentemente opcionalmente substituído ou não substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de D, -F, -Cl, -Br, -I, - OH, oxo, =O, -SH, -CN, -NO2, -N3, -C1-3 alquila, -C1-3 alcóxi, -C2-4 alquenila, -C2-4 alquinila, -C1-3 haloalquila, -C3-6 cicloalquila, heterocíclico de 3-6 membros, heterociclilóxi de 3-6 membros, heterocicliltio de 3-6 membros, C5-8 arila, C5-8 arilóxi, C5-8 ariltio, anel heteroarila de 5-8 membros, heteroarilóxi de 5-8 membros, heteroariltio de 5-8 membros, -S(O)tR9, -C1-3 alquil-S(O)tR9, -O-R10, -C1- 3 alquil-O-R10, -C(O)OR10, -C1-3 alquil-C(O)OR10, -C(O)R11, -C1-3 alquil- C(O)R11, -O-C(O)R11, -C1-3 alquil-O-C(O)R11, -NR12R13, -C1-3 alquil- NR12R13, -C(O)NR12R13, -C1-3 alquil-C(O)NR12R13, -N(R12)-C(O)R11 ou - N(R12)-C(O)OR10;
[0013] R8 em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de H, D, -C1-6 alquila, -C1-6 alcóxi, -C2-6alquenila, -C2-6alquinila, - C(O)R11, -C1-6 alquil-C(O)R11, -C3-6 cicloalquila, heterocíclico de 3-8 membros, e R8 em cada ocorrência é independentemente opcionalmente substituído ou não substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de D, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, oxo, =O, - SH, -CN, -NO2, -N3, -C1-3 alquila, -C2-4 alquenila, -C2-4 alquinila, -C1-3 haloalquila, -C3-6 cicloalquila, heterocíclico de 3-6 membros, heterociclilóxi de 3-6 membros, heterocicliltio de 3-6 membros, C5-8 arila, C5-8 arilóxi, C5-8 ariltio, anel heteroarila de 5-8 membros, heteroarilóxi de 5-8 membros, heteroariltio de 5-8 membros, -S(O)tR9, - C1-3 alquil-S(O)tR9, -O-R10, -C1-3 alquil-O-R10, -C(O)OR10, -C1-3 alquil-
C(O)OR10, -C(O)R11, -C1-3 alquil-C(O)R11, -O-C(O)R11, -C1-3 alquil-O- C(O)R11, -NR12R13, -C1-3 alquil-NR12R13, -C(O)NR12R13, -C1-3 alquil- C(O)NR12R13, -N(R12)-C(O)R11 ou -N(R12)-C(O)OR10; ou
[0014] R7 e R8 juntamente com o carbono e nitrogênio aos quais eles são respectivamente ligados formam heterocíclico monocíclico de 5-10 membros, heterocíclico espirocíclico de 5-12 membros, heterocíclico fundido de 5-12 membros ou heterocíclico em ponte de 5- 12 membros, e cada referido sistema de anel em cada ocorrência é independentemente opcionalmente substituído ou não substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de D, -F, -Cl, -Br, -I, - OH, oxo, =O, -SH, -CN, -NO2, -N3, -C1-3 alquila, -C1-3 alcóxi, -C2-4 alquenila, -C2-4 alquinila, -C1-3 haloalquila, -C3-6 cicloalquila, heterocíclico de 3-6 membros substituído ou não substituído, heterociclilóxi de 3-6 membros, heterocicliltio de 3-6 membros, C5-8 arila, C5-8 arilóxi, C5-8 ariltio, anel heteroarila de 5-8 membros, heteroarilóxi de 5-8 membros, heteroariltio de 5-8 membros, -S(O)tR9, - C1-3 alquil-S(O)tR9, -O-R10, -C1-3 alquil-O-R10, -C(O)OR10, -C1-3 alquil- C(O)OR10, -C(O)R11, -C1-3 alquil-C(O)R11, -O-C(O)R11, -C1-3 alquil-O- C(O)R11, -NR12R13, -C1-3 alquil-NR12R13, -C(O)NR12R13, -C1-3 alquil- C(O)NR12R13, -N(R12)-C(O)R11 ou -N(R12)-C(O)OR10;
[0015] R2 e R3 em cada ocorrência são independentemente selecionados a partir de H; D; -F; -Cl; -Br; -I; -OH; -SH; -CN; -NH2; - NO2; -N3; -C1-6 alquila; -C1-6 alquila; -C1-6 alquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de -D, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, - NH2, -NO2, -COOH, -C1-3 alquila ou C1-3 alcóxi; C1-6 alcóxi; -C1-6 alcóxi substituído com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de -D, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NH2, -NO2, -COOH, -C1-3 alquila ou -C1-3 alcóxi; C3-8 cicloalquila substituída ou não substituída; heterocíclico de 3-8 membros substituído ou não substituído; heterociclilóxi de 3-8 membros substituído ou não substituído; heterocicliltio de 3-8 membros substituído ou não substituído; -S(O)tR9; C1-6 alquil-S(O)tR9; - O-R10; -C1-6 alquil-O-R10; -C(O)OR10; -C1-6 alquil-C(O)OR10; -C(O)R11; - C1-6 alquil-C(O)R11; -O-C(O)R11; -C1-6 alquil-O-C(O)R11; -NR12R13; -C1-6 alquil-NR12R13; -C(O)NR12R13; -C1-6 alquil-C(O)NR12R13; -N(R12)- C(O)R11 ou -N(R12)-C(O)OR10;
[0016] G em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de -CRG1RG2-, -NRG1-, -S-, -SO-, -SO2- ou O; m é 0, 1, 2, 3 ou 4;
[0017] Cada RG1 e RG2 em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de H; D; -C1-6 alquila; -C1-6 alquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes; -C1-6 alcóxi; -C1-6 alcóxi substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; cada referido substituinte é independentemente opcionalmente selecionado a partir de D, halogênio, -OH, -CN, -NH2, - NO2, -COOH, -C1-3 alquila ou C1-3 alcóxi;
[0018] Q em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de -CR4R4’-(CR4R4’)q- ou -NR4-(CR4R4’)q-, e q é selecionado a partir de 0, 1, 2, 3 ou 4;
[0019] R4 e R4’ em cada ocorrência são independentemente selecionados a partir de H; D; -F; -Cl; -Br; -I; -OH; -C1-6 alquila; -C1-6 alquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes; -C1-6 alcóxi; -C1-6 alcóxi substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; -C3-8 cicloalquila; C3-8 cicloalquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes; C3-8 heterocíclico; heterocíclico de 3-8 membros substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; cada referido substituinte em cada ocorrência é independentemente opcionalmente selecionado a partir de D, halogênio, -OH, -CN, -NH2, - NO2, -COOH, -C1-3 alquila ou C1-3 alcóxi; ou
[0020] R4 e R4’ juntamente com o carbono ao qual eles são ambos ligados, formam anel C3-8 carbocíclico, anel heterocíclico de 3-8 membros ou anel heteroarila de 5-10 membros, e cada sistema de anel em cada ocorrência é independentemente opcionalmente substituído ou não substituído com um ou mais substituintes;
[0021] R5 e R5’ em cada ocorrência são independentemente selecionados a partir de H; D; -F; -Cl; -Br; -I; -OH; -C1-6 alquila; -C1-6 alquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes; -C1-6 alcóxi; -C1-6 alcóxi substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; -C3-8 cicloalquila; C3-8 cicloalquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes; heterocíclico de 3-8 membros; heterocíclico de 3-8 membros substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; cada referido substituinte é independentemente opcionalmente selecionado a partir de D, halogênio, -OH, -CN, -NH2, - NO2, -COOH, -C1-3 alquila ou C1-3 alcóxi; ou
[0022] R5 e R5’ juntamente com o carbono ao qual eles são ambos ligados, formam anel -C3-8 carbocíclico, anel heterocíclico de 3-8 membros, anel heteroarila de 5-10 membros, e cada referido heterocíclico e cada referida heteroarila em cada ocorrência independentemente opcionalmente contém um ou dois heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S, e cada referido sistema de anel em cada ocorrência é independentemente opcionalmente substituído ou não substituído com um ou mais substituintes; ou
[0023] R4 e R5 juntamente com o átomo ao qual eles são respectivamente ligados formam anel aromático de 5-10 membros, - C3-10 carbocíclico, anel heterocíclico de 4-10 membros, cada referido heterocíclico em cada ocorrência independentemente opcionalmente contém um ou dois heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S, e cada referido sistema de anel em cada ocorrência é independentemente opcionalmente substituído ou não substituído com um ou mais substituintes;
[0024] W em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de -(CRw1Rw2)n-S-, -(CRw1Rw2)n-SO- ou -(CRw1Rw2)n-SO2-, n é selecionado a partir de 0, 1, 2, 3 ou 4;
[0025] Rw1 e Rw2 em cada ocorrência são independentemente selecionados a partir de H; D; -F; -Cl; -Br; -OH; metila; etila; propila;
isopropila; -C1-3 alquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes; metóxi; etóxi; propóxi; isopropóxi; -C1-3 alcóxi substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; ciclopropila; ciclobutila; ciclopentila; ciclo-hexila; -C3-6 cicloalquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes; heterocíclico de 3 membros; heterocíclico de 4 membros; heterocíclico de 5 membros; heterocíclico de 6 membros ou heterocíclico de 3-6 membros substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; e cada referido substituinte em cada ocorrência é independentemente opcionalmente selecionado a partir de D, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NH2, -NO2, -COOH, metila, etila, propila, isopropila, metóxi, etóxi, propóxi ou isopropóxi;
[0026] R6 em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de H; D; -F; -Cl; -Br; -I; -C1-3 alquila; -C1-3 alquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes; -C1-3 alcóxi; -C1-3 alcóxi substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; -C1-3 alquil-COO-C1-3 alquila; -C3-6 cicloalquila ou -C3-6 cicloalquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes; e cada referido substituinte é independentemente opcionalmente selecionado a partir de D, halogênio, -OH, -CN, -NH2, -NO2, -COOH, -C1-3 alquila ou C1-3 alcóxi; ou
[0027] Q e R6 juntamente com o carbono e W aos quais eles são respectivamente ligados formam anel heterocíclico de 4-6 membros, o anel heterocíclico é independentemente opcionalmente substituído ou não substituído com um ou mais substituintes, e o anel heterocíclico independentemente opcionalmente contém 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S, e cada referido substituinte é independentemente opcionalmente selecionado a partir de D, halogênio, -OH, -CN, -NH2, -NO2, -COOH, -C1-3 alquila ou C1-3 alcóxi; ou
[0028] R4 e R6 juntamente com o átomo ao qual eles são respectivamente ligados formam heterocíclico monocíclico de 5-8 membros, heterocíclico espirocíclico de 5-10 membros, heterocíclico fundido de 5-10 membros, heterocíclico em ponte de 5-10 membros ou anel heteroarila de 5-10 membros, e cada referido sistema de anel independentemente opcionalmente contém 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S, e cada referido sistema de anel é independentemente opcionalmente substituído ou não substituído com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de D, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, - NH2, -CN, -COOH, oxo, =O, -C1-3 alquila ou C1-3 alcóxi; ou
[0029] R5 e R6 juntamente com o carbono e W aos quais eles são respectivamente ligados formam anel heterocíclico de 4-6 membros ou anel heteroarila de 5-8 membros, cada referido sistema de anel independentemente opcionalmente contém 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S, e cada referido sistema de anel é independentemente opcionalmente substituído ou não substituído com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de D, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, - NH2, -CN, -COOH, oxo, =O, -C1-3 alquila ou C1-3 alcóxi;
[0030] Cada R9 em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de H, D, -C1-3 alquila, -C1-3 alquil C1-3 alcóxi, -C2-4 alquenila, -C3-6 cicloalquila, heterocíclico de 3-6 membros substituído ou não substituído, C1-3 haloalquila, fenila, p-metil fenila, amino, -NH- C1-3 alquila, -N(C1-3 alquil)2 ou C1-3 alquilamida;
[0031] Cada R10 em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de H, D, -C1-3 alquila, -C1-3 alquil C1-3 alcóxi, -C3-6 cicloalquila, -C5-10 arila, C1-3 haloalquila ou C1-3 alquila substituída com hidroxila;
[0032] Cada R11 em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de H, D, -C1-3 alquila, -C1-3 alcóxi, -C3-6 cicloalquila, -C3-6 cicloalcóxi, C1-3 haloalquila, C1-3 haloalcóxi, C1-3 alquila substituída com hidroxila ou C1-3 alcóxi substituído com hidroxila;
[0033] R12 e R13 em cada ocorrência são independentemente selecionados a partir de H, D, -C1-3 alquila, -C1-3 alquil C1-3 alcóxi, -C1-3 alcóxi C1-3 alquila, -C3-6 cicloalquil C1-3 alquila, -C2-4 alquenila, -C2-4 alquinila, -C3-6 cicloalquila, C5-10 arila substituída ou não substituída, heteroarila de 5-10 membros substituída ou não substituída ou C1-3 alcanoíla;
[0034] t em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de 0, 1 ou 2.
[0035] Em algumas modalidades, R1 em cada ocorrência é independentemente ;
[0036] X em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de ausente, O, -NRX1- ou -CRX1RX2-; e p é 0, 1 ou 2;
[0037] RX1 e RX2 em cada ocorrência são independentemente selecionados a partir de H; D; -F; -Cl; -Br; -I; -C1-3 alquila; C1-3 alquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes; C1-3 alcóxi ou C1-3 alcóxi substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; cada referido substituinte é independentemente opcionalmente selecionado a partir de D, -F, -Cl, - Br, -I, -OH, -CN, -NH2, -NO2, -COOH, -C1-3 alquila ou C1-3 alcóxi;
[0038] Y em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de O ou S;
[0039] R7 em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de H, D, -C1-3 alquila, -C1-3 alcóxi, -C3-5 cicloalquila ou heterocíclico de 3-8 membros, e o heterocíclico independentemente opcionalmente contém 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S, e R7 em cada ocorrência é independentemente opcionalmente substituído ou não substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de D, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, oxo, =O, - SH, -CN, -NO2, -N3, -C1-3 alquila, -C1-3 alcóxi, -C2-4 alquenila, -C2-4 alquinila, C1-3 haloalquila, C3-6 cicloalquila, heterocíclico de 3-6 membros, heterociclilóxi de 3-6 membros, heterocicliltio de 3-6 membros, C5-8 arila, C5-8 arilóxi, C5-8 ariltio, anel heteroarila de 5-8 membros, heteroarilóxi de 5-8 membros, heterocicliltio de 5-8 membros, -S(O)tR9, -C1-3 alquil-S(O)tR9, -O-R10, -C1-3 alquil-O-R10, - C(O)OR10, -C1-3 alquil-C(O)OR10, -C(O)R11, -C1-3 alquil-C(O)R11, -O- C(O)R11, -C1-3 alquil-O-C(O)R11, -NR12R13, -C1-3 alquil-NR12R13, - C(O)NR12R13, -C1-3 alquil-C(O)NR12R13, -N(R12)-C(O)R11 ou -N(R12)- C(O)OR10;
[0040] R8 em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de H, D, -C1-3 alquila, -C1-3 alcóxi, -C2-4 alquenila, -C2-4 alquinila, - C(O)R11, -C1-3 alquil-C(O)R11, -C3-6 cicloalquila ou heterocíclico de 3-8 membros, R8 é independentemente opcionalmente substituído ou não substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de D, - F, -Cl, -Br, -I, -OH, oxo, =O, -SH, -CN, -NO2, -N3, -C1-3 alquila, -C2-4 alquenila, -C2-4 alquinila, C1-3 haloalquila, -C3-6 cicloalquila, heterocíclico de 3-6 membros, heterociclilóxi de 3-6 membros, heterocicliltio de 3-6 membros, C5-8 arila, C5-8 arilóxi, C5-8 ariltio, anel heteroarila de 5-8 membros, heteroarilóxi de 5-8 membros, heterocicliltio de 5-8 membros, -S(O)tR9, -C1-3 alquil-S(O)tR9, -O-R10, -C1-3 alquil-O-R10, - C(O)OR10, -C1-3 alquil-C(O)OR10, -C(O)R11, -C1-3 alquil-C(O)R11, -O- C(O)R11, -C1-3 alquil-O-C(O)R11, -NR12R13, -C1-3 alquil-NR12R13, - C(O)NR12R13, -C1-3 alquil-C(O)NR12R13, -N(R12)-C(O)R11 ou -N(R12)- C(O)OR10; ou
[0041] R7 e R8 juntamente com o carbono e nitrogênio aos quais eles são respectivamente ligados formam heterocíclico monocíclico de 5-7 membros, heterocíclico espirocíclico de 5-10 membros, heterocíclico fundido de 5-10 membros ou heterocíclico em ponte de 5- 10 membros, cada referido sistema de anel independentemente opcionalmente contém 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S, e cada referido sistema de anel é independentemente opcionalmente substituído ou não substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de D, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, oxo, =O, - SH, -CN, -NO2, -N3, -C1-3 alquila, -C1-3 alcóxi, -C2-4 alquenila, -C2-4 alquinila, C1-3 haloalquila, -C3-6 cicloalquila, heterocíclico de 3-6 membros substituído ou não substituído, heterociclilóxi de 3-6 membros, heterocicliltio de 3-6 membros, C5-8 arila, C5-8 arilóxi, C5-8 ariltio, anel heteroarila de 5-8 membros, heteroarilóxi de 5-8 membros, heterocicliltio de 5-8 membros, -S(O)tR9, -C1-3 alquil-S(O)tR9, -O-R10, - C1-3 alquil-O-R10, -C(O)OR10, -C1-3 alquil-C(O)OR10, -C(O)R11, -C1-3 alquil-C(O)R11, -O-C(O)R11, -C1-3 alquil-O-C(O)R11, -NR12R13, -C1-3 alquil-NR12R13, -C(O)NR12R13, -C1-3 alquil-C(O)NR12R13, -N(R12)- C(O)R11 ou -N(R12)-C(O)OR10;
[0042] Em R7 e R8, cada R9 é independentemente opcionalmente selecionado a partir de H, D, -C1-3 alquila, -C1-3 alquil C1-3 alcóxi, -C2-4 alquenila, -C3-6 cicloalquila, heterocíclico de 3-6 membros substituído ou não substituído, C1-3 haloalquila, fenila, p-metil fenila, amino, -NH- C1-3 alquila, -N(C1-3 alquil)2 ou C1-3 alquilamida;
[0043] Em R7 e R8, cada R10 é independentemente opcionalmente selecionado a partir de H, D, -C1-3 alquila, -C1-3 alquil C1-3 alcóxi, -C3-6 cicloalquila, -C5-10 arila, C1-3 haloalquila ou C1-3 alquila substituída com hidroxila;
[0044] Em R7 e R8, cada R11 é independentemente opcionalmente selecionado a partir de H, D, -C1-3 alquila, -C1-3 alcóxi, -C3-6 cicloalquila, -C3-6 cicloalcóxi, C1-3 haloalquila, C1-3 haloalcóxi, C1-3 alquila substituída com hidroxila ou C1-3 alcóxi substituído com hidroxila;
[0045] Em R7 e R8, R12 e R13 são respectivamente independentemente selecionados a partir de H, D, -C1-3 alquila, -C1-3 alquil C1-3 alcóxi, -C1-3 alcóxi C1-3 alquila, -C3-6 cicloalquil C1-3 alquila, -C2- 4 alquenila, -C2-4 alquinila, -C3-6 cicloalquila, -C5-10 arila substituída ou não substituída, heteroarila de 5-10 membros substituída ou não substituída ou -C1-3 alcanoíla;
[0046] t é 0,1 ou 2.
[0047] Em algumas modalidades, R1 em cada ocorrência é independentemente ;
[0048] X em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de ausente, O, -NRX1- ou -CRX1RX2-; e p é 0 ou 1;
[0049] RX1 e RX2 em cada ocorrência são independentemente selecionados a partir de H; D; -F; -Cl; -Br; -I; metila; etila; propila; isopropila; C1-3 alquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes; metóxi; etóxi; propóxi; isopropóxi ou C1-3 alcóxi substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; cada referido substituinte é independentemente opcionalmente selecionado a partir de D, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, - NH2, -NO2, -COOH, metila, etila, propila, isopropila, metóxi, etóxi, propóxi ou isopropóxi;
[0050] Y em cada ocorrência é independentemente O;
[0051] R7 em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de H, D, metila, etila, propila, isopropila, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, heterocíclico de 3 membros, heterocíclico de 4 membros, heterocíclico de 5 membros, heterocíclico de 6 membros, heterocíclico de 7 membros, heterocíclico de 8 membros, e cada referido heterocíclico independentemente opcionalmente contém um ou dois heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S, e R7 em cada ocorrência é independentemente opcionalmente substituído ou não substituído com substituintes selecionados a partir de D, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, oxo, =O, - SH, -CN, -NO2, -N3, metila, etila, propila, isopropila, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, -C2-4 alquenila, -C2-4 alquinila, C1-3 alquila substituída com halogênio, C3-6 cicloalquila, heterocíclico de 3-6 membros, heterociclilóxi de 3-6 membros, heterocicliltio de 3-6 membros, C5-8 arila, C5-8 arilóxi, C5-8 ariltio, anel heteroarila de 5-8 membros, heteroarilóxi de 5-8 membros, heterocicliltio de 5-8 membros, -S(O)tR9, -metil-S(O)tR9, -etil-S(O)tR9, -propil-S(O)tR9, isopropil-S(O)tR9, -O-R10, -metil-O-R10, -etil-O-R10, -propil-O-R10, - isopropil-O-R10, -C(O)OR10, -metil-C(O)OR10, -etil-C(O)OR10, -propil- C(O)OR10, -isopropil-C(O)OR10, -C(O)R11, -metil-C(O)R11, -etil-C(O)R11, -propil-C(O)R11, -isopropil-C(O)R11, -O-C(O)R11, -metil-O-C(O)R11, -etil- O-C(O)R11, -propil-O-C(O)R11, -isopropil-O-C(O)R11, -NR12R13, -metil- NR12R13, -etil-NR12R13, -propil-NR12R13, -isopropil-NR12R13, - C(O)NR12R13, -metil-C(O)NR12R13, -etil-C(O)NR12R13, -propil- C(O)NR12R13, -isopropil-C(O)NR12R13, -N(R12)-C(O)R11 ou -N(R12)- C(O)OR10;
[0052] R8 em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de H, D, metila, etila, propila, isopropila, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, -C2-4 alquenila, -C2-4 alquinila, -C(O)R11, -metil-C(O)R11, - etil-C(O)R11, -propil-C(O)R11, -isopropil -C(O)R11, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, heterocíclico de 3 membros, heterocíclico de 4 membros, heterocíclico de 5 membros, heterocíclico de 6 membros, heterocíclico de 7 membros, heterocíclico de 8 membros, e referido heterocíclico independentemente opcionalmente contém um ou dois heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S, e R8 é independentemente opcionalmente substituído ou não substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de D, -F, -Cl, -Br, - I, -OH, oxo, =O, -SH, -CN, -NO2, -N3, metila, etila, propila, isopropila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-3 haloalquila, C3-6 cicloalquila, heterocíclico de 3-6 membros, heterociclilóxi de 3-6 membros, heterocicliltio de 3-6 membros, C5-8 arila, C5-8 arilóxi, C5-8 ariltio, anel heteroarila de 5-8 membros, heteroarilóxi de 5-8 membros, heterocicliltio de 5-8 membros, -S(O)tR9, -metil-S(O)tR9, -etil-S(O)tR9, - propil-S(O)tR9, isopropil-S(O)tR9, -O-R10, -metil-O-R10, -etil-O-R10, - propil-O-R10, -isopropil-O-R10, -C(O)OR10, -metil-C(O)OR10, -etil-
C(O)OR10, -propil-C(O)OR10, -isopropil-C(O)OR10, -C(O)R11, -metil- C(O)R11, -etil-C(O)R11, -propil-C(O)R11, -isopropil-C(O)R11, -O-C(O)R11, -metil-O-C(O)R11, -etil-O-C(O)R11, -propil-O-C(O)R11, -isopropil-O- C(O)R11, -NR12R13, -metil-NR12R13, -etil -NR12R13, -propil-NR12R13, - isopropil-NR12R13, -C(O)NR12R13, -metil-C(O)NR12R13, -etil- C(O)NR12R13, -propil-C(O)NR12R13, -isopropil-C(O)NR12R13, -N(R12)- C(O)R11 ou -N(R12)-C(O)OR10; ou
[0053] R7 e R8 juntamente com o carbono e nitrogênio aos quais eles são respectivamente ligados formam heterocíclico monocíclico de 5 membros, heterocíclico monocíclico de 6 membros, heterocíclico monocíclico de 7 membros, heterocíclico espirocíclico de 5 membros, heterocíclico espirocíclico de6 membros, heterocíclico espirocíclico de7 membros, heterocíclico espirocíclico de 8 membros, heterocíclico espirocíclico de 9 membros, heterocíclico espirocíclico de 10 membros, heterocíclico fundido de 5 membros, heterocíclico fundido de 6 membros, heterocíclico fundido de 7 membros, heterocíclico fundido de 8 membros, heterocíclico fundido de 9 membros, heterocíclico fundido de 10 membros, heterocíclico em ponte de 5 membros, heterocíclico em ponte de 6 membros, heterocíclico em ponte de 7 membros, heterocíclico em ponte de 8 membros, heterocíclico em ponte de 9 membros ou heterocíclico em ponte de 10 membros, cada referido sistema de anel independentemente opcionalmente contém 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S, e cada referido sistema de anel é independentemente opcionalmente substituído ou não substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de D, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, oxo, =O, - SH, -CN, -NO2, -N3, metila, etila, propila, isopropila, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-3 haloalquila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, heterocíclico de 3-6 membros substituído ou não substituído, heterociclilóxi de 3-6 membros, heterocicliltio de 3-6 membros, C5-8 arila, C5-8 arilóxi, C5-8 ariltio, anel heteroarila de 5-8 membros, heteroarilóxi de 5-8 membros, heterocicliltio de 5-8 membros, -S(O)tR9, -metil-S(O)tR9, -etil-S(O)tR9, - propil-S(O)tR9, -isopropil-S(O)tR9, -O-R10, -metil-O-R10, -etil-O-R10, - propil-O-R10, -isopropil-O-R10, -C(O)OR10, -metil-C(O)OR10, -etil- C(O)OR10, -propil-C(O)OR10, -isopropil-C(O)OR10, -C(O)R11, -metil- C(O)R11, -etil-C(O)R11, -propil-C(O)R11, -isopropil-C(O)R11, -O-C(O)R11, -metil-O-C(O)R11, -etil-O-C(O)R11, -propil-O-C(O)R11, -isopropil-O- C(O)R11, -NR12R13, -metil-NR12R13, -etil-NR12R13, -propil-NR12R13, - isopropil-NR12R13, -C(O)NR12R13, -metil-C(O)NR12R13, -etil- C(O)NR12R13, -propil-C(O)NR12R13, -isopropil-C(O)NR12R13, -N(R12)- C(O)R11 ou -N(R12)-C(O)OR10;
[0054] Em R7 e R8, cada R9 é independentemente opcionalmente selecionado a partir de H, D, metila, etila, propila, isopropila, -C1-3 alquilC1-3 alcóxi, -C2-4 alquenila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, heterocíclico de 3-6 membros substituído ou não substituído, C1-3 haloalquila, fenila, p-metil fenila, amino, -NH-C1-3 alquila, -N(C1-3 alquil)2 ou C1-3 alquilamida;
[0055] Em R7 e R8, cada R10 é independentemente opcionalmente selecionado a partir de H, D, metila, etila, propila, isopropila, -C1-3 alquilC1-3 alcóxi, -C3-6 cicloalquila, -C5-10arila, C1-3 haloalquila ou C1-3 alquila substituída com hidroxila;
[0056] Em R7 e R8, cada R11 é independentemente opcionalmente selecionado a partir de H, D, metila, etila, propila, isopropila, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo- hexila, C3-6 membros cicloalcóxi, C1-3 haloalquila, C1-3 haloalcóxi, C1-3 alquila substituída com hidroxila ou C1-3 alcóxi substituído com hidroxila;
[0057] Em R7 e R8, R12 e R13 são respectivamente independentemente selecionados a partir de H, D, metila, etila, propila,
isopropila, -C1-3 alquilC1-3 alcóxi, -C1-3 alcóxi C1-3 alquila, -C3-6 cicloalquil C1-3 alquila, -C2-4 alquenila, -C2-4 alquinila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, C5-10 arila substituída ou não substituída, heteroarila de 5-10 membros substituída ou não substituída ou -C1-3 alquilamida;
[0058] t é 0, 1 ou 2.
[0059] Em algumas modalidades, R1 em cada ocorrência é independentemente ;
[0060] X em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de -CH2-, -CHD-, -CD2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CHF-, -CHBr- ou -CH(OH)-; e p é 0 ou 1;
[0061] Y em cada ocorrência é independentemente O;
[0062] R7 em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de H, D, metila, etila, propila, isopropila, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, dioxolano, azaciclobutila, piperidila, piperazinila, oxopiperazinila, oxipiperidila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidroimidazolila, tetra-hidrotiazolila, tetra- hidrooxazolila, tetra-hidropiranila, morfolinila, tiomorfolinila ou oxadiazol, R7 em cada ocorrência é independentemente opcionalmente substituído ou não substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de D, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, oxo, =O, - SH, -CN, -NO2, -N3, metila, etila, propila, isopropila, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, -C2-4 alquenila, -C2-4 alquinila, C1-3 haloalquila, C3-6 cicloalquila, heterocíclico de 3-6 membros, heterociclilóxi de 3-6 membros, heterocicliltio de 3-6 membros, C5-8 arila, C5-8 arilóxi, C5-8 ariltio, anel heteroarila de 5-8 membros, heteroarilóxi de 5-8 membros, heterocicliltio de 5-8 membros, -S(O)H, -S(O)CH3, -metil-S(O)H, -metil- S(O)CH3, -etil-S(O)H, -etil-S(O)CH3, -propil-S(O)H, -propil-S(O)CH3, - isopropil-S(O)H, -isopropil-S(O)CH3, -metil-OH, -metil-OCH3, -etil-OH, -
etil-OCH3, -propil-OH, -propil-OCH3, -isopropil-OH, -isopropil-OCH3, - C(O)OH, -C(O)OCH3, -metil-C(O)OH, -metil-C(O)OCH3, -etil-C(O)OH, - etil-C(O)OCH3, -propil-C(O)OH, -propil-C(O)OCH3, -isopropil-C(O)OH, - isopropil-C(O)OCH3, -C(O)H, -C(O)CH3, -metil-C(O)H, -metil-C(O)CH3, -etil-C(O)H, -etil-C(O)CH3, -propil-C(O)H, -propil-C(O)CH3, -isopropil- C(O)H, -isopropil-C(O)CH3, -O-C(O)H, -O-C(O)CH3, -metil-O-C(O)H, - metil-O-C(O)CH3, -etil-O-C(O)H, -etil-O-C(O)CH3, -propil-O-C(O)H, - propil-O-C(O)CH3, -isopropil-O-C(O)H, -isopropil-O-C(O)CH3, -NH2, - N(CH3)2, -metil-NH2, -metil-N(CH3)2, -etil-NH2, -etil-N(CH3)2, -propil- NH2, -propil-N(CH3)2, -isopropil-NH2, -isopropil-N(CH3)2, -C(O)NH2, - C(O)N(CH3)2, -metil-C(O)NH2, -metil-C(O)N(CH3)2, -etil-C(O)NH2, -etil- C(O)N(CH3)2, -propil-C(O)NH2, -propil-C(O)N(CH3)2, -isopropil- C(O)NH2, -isopropil-C(O)N(CH3)2, -NH-C(O)H ou -NH-C(O)OH;
[0063] R8 em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de H, D, metila, etila, propila, isopropila, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, -C2-4 alquenila, -C2-4 alquinila, -C(O)H, -metil-C(O)H, -etil- C(O)H, -propil-C(O)H, -isopropil-C(O)H, -C(O)-metila, -metil-C(O)- metila, -etil-C(O)-metila, -propóxi-C(O)-metila, -isopropóxi-C(O)-metila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, heterocíclico de 3 membros, heterocíclico de 4 membros, heterocíclico de 5 membros, heterocíclico de 6 membros, heterocíclico de 7 membros, heterocíclico de 8 membros, e referido heterocíclico independentemente opcionalmente contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S, e R8 é independentemente opcionalmente substituído ou não substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de D, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, oxo, =O, -SH, -CN, -NO2, -N3, metila, etila, propila, isopropila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-3 haloalquila, C3-6 cicloalquila, heterocíclico de 3-6 membros, heterociclilóxi de 3-6 membros, heterocicliltio de 3-6 membros, C5-8 arila, C5-8 arilóxi, C5-8 ariltio, anel heteroarila de 5-8 membros, heteroarilóxi de 5-8 membros,
heterocicliltio de 5-8 membros, -S(O)H, -S(O)CH3, -metil-S(O)H, -metil- S(O)CH3, -etil-S(O)H, -etil-S(O)CH3, -propil-S(O)H, -propil-S(O)CH3, - isopropil-S(O)H, -isopropil-S(O)CH3, -metil-OH, -metil-OCH3, -etil-OH, - etil-OCH3, -propil-OH, -propil-OCH3, -isopropil-OH, -isopropil-OCH3, - C(O)OH, -C(O)OCH3, -metil-C(O)OH, -metil-C(O)OCH3, -etil-C(O)OH, - etil-C(O)OCH3, -propil-C(O)OH, -propil-C(O)OCH3, -isopropil-C(O)OH, - isopropil-C(O)OCH3, -C(O)H, -C(O)CH3, -metil-C(O)H, -metil-C(O)CH3, -etil-C(O)H, -etil-C(O)CH3, -propil-C(O)H, -propil-C(O)CH3, -isopropil- C(O)H, -isopropil-C(O)CH3, -O-C(O)H, -O-C(O)CH3, -metil-O-C(O)H, - metil-O-C(O)CH3, -etil-O-C(O)H, -etil-O-C(O)CH3, -propil-O-C(O)H, - propil-O-C(O)CH3, -isopropil-O-C(O)H, -isopropil-O-C(O)CH3, -NH2, - N(CH3)2, -metil-NH2, -metil-N(CH3)2, -etil-NH2, -etil-N(CH3)2, -propil- NH2, -propil-N(CH3)2, -isopropil-NH2, -isopropil-N(CH3)2, -C(O)NH2, - C(O)N(CH3)2, -metil-C(O)NH2, -metil-C(O)N(CH3)2, -etil-C(O)NH2, -etil- C(O)N(CH3)2, -propil-C(O)NH2, -propil-C(O)N(CH3)2, -isopropil- C(O)NH2, -isopropil-C(O)N(CH3)2, -NH-C(O)H ou -NH-C(O)OH;
[0064] R7 e R8 juntamente com o carbono e nitrogênio aos quais eles são respectivamente ligados formam dioxolano, azetidina, piperidina, piperazina, oxopiperazina, oxopiperidina, tetra-hidrofurano, tetra-hidroimidazol, tetra-hidrotiazol, tetra-hidrooxazol, tetra- hidropirano, tetra-hidropirrol, anel azapentila, morfolinila, tiomorfolinila, oxazaciclo 7 membros ou oxazacicloespiro de 7 membros, cada referido sistema de anel é independentemente opcionalmente substituído ou não substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de D, -F; -Cl; -Br; -I; -OH; oxo; =O; -SH; -CN; - NO2; -N3; metila; etila; propila; isopropila; metóxi; etóxi; propóxi; isopropóxi; C2-4 alquenila; C2-4 alquinila; C1-3 alquila substituída com halogênio; ciclopropila; ciclobutila; ciclopentila; ciclo-hexila; piperazinila; piperazinila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de F, Cl, Br, I, -OH, -CH3 ou heterociclilóxi de 3-6 membros; 3-6 membros heterocicliltio; C5-8 arila, C5-8 arilóxi; C5-8 ariltio; anel heteroarila de 5-8 membros; heteroarilóxi de 5-8 membros; heterocicliltio de 5-8 membros; -S(O)H; -S(O)CH3; -metil-S(O)H; -metil- S(O)CH3; -etil-S(O)H; -etil-S(O)CH3; -propil-S(O)H; -propil-S(O)CH3; - isopropil-S(O)H; -isopropil-S(O)CH3; -metil-OH; -metil-OCH3; -etil-OH; - etil-OCH3; -propil-OH; -propil-OCH3; -isopropil-OH; -isopropil-OCH3; - C(O)OH; -C(O)OCH3; -metil-C(O)OH; -metil-C(O)OCH3; -etil-C(O)OH; - etil-C(O)OCH3; -propil-C(O)OH; -propil-C(O)OCH3; -isopropil-C(O)OH; - isopropil-C(O)OCH3; -C(O)H; -C(O)CH3; -metil-C(O)H; -metil-C(O)CH3; -etil-C(O)H; -etil-C(O)CH3; -propil-C(O)H; -propil-C(O)CH3; -isopropil- C(O)H; -isopropil-C(O)CH3; -O-C(O)H; -O-C(O)CH3; -metil-O-C(O)H; - metil-O-C(O)CH3; -etil-O-C(O)H; -etil-O-C(O)CH3; -propil-O-C(O)H; - propil-O-C(O)CH3; -isopropil-O-C(O)H; -isopropil-O-C(O)CH3; -NH2; - N(CH3)2; -metil-NH2; -metil-N(CH3)2; -etil-NH2; -etil-N(CH3)2; -propil- NH2; -propil-N(CH3)2; -isopropil-NH2; -isopropil-N(CH3)2; -C(O)NH2; - C(O)N(CH3)2; -metil-C(O)NH2; -metil-C(O)N(CH3)2; -etil-C(O)NH2; -etil- C(O)N(CH3)2; -propil-C(O)NH2; -propil-C(O)N(CH3)2; -isopropil- C(O)NH2; -isopropil-C(O)N(CH3)2; -NH-C(O)H ou -NH-C(O)OH.
[0065] Em algumas modalidades, R1 é selecionado a partir de: , , , , , , , , , , , , ou .
[0066] Em algumas modalidades, R1 é selecionado a partir de:
[0067] ou .
[0068] Em algumas modalidades, R2 e R3 são respectivamente independentemente selecionados a partir de H; D; -F; -Cl; -Br; -I; -OH; -SH; -CN; -NH2; -NO2; -N3; -C1-3 alquila; -C1-3 alquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de -D, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, - CN, -NH2, -NO2, -COOH, -C1-3 alquila ou C1-3 alcóxi; -C1-3 alcóxi; C1-3 alcóxi substituído com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de - D, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NH2, -NO2, -COOH, -C1-3 alquila ou C1-3 alcóxi; C3-6 cicloalquila substituída ou não substituída; C3-6 heterocíclico substituído ou não substituído; heterociclilóxi de 3-6 membros substituído ou não substituído; heterocicliltio de 3-6 membros substituído ou não substituído; -S(O)tR9; -C1-3 alquil-S(O)tR9; -O-R10; - C1-3 alquil-O-R10; -C(O)OR10; -C1-3 alquil-C(O)OR10; -C(O)R11; -C1-3 alquil-C(O)R11; -O-C(O)R11; -C1-3 alquil-O-C(O)R11; -NR12R13; -C1-3 alquil-NR12R13; -C(O)NR12R13; -C1-3 alquil-C(O)NR12R13; -N(R12)- C(O)R11 ou -N(R12)-C(O)OR10;
[0069] Em R2 e R3, cada R9 é independentemente opcionalmente selecionado a partir de H, D, -C1-3 alquila, -C1-3 alquil C1-3 alcóxi, -C2-4 alquenila, -C3-6 cicloalquila, heterocíclico de 3-6 membros substituído ou não substituído, C1-3 haloalquila, fenila, p-metil fenila, amino, -NH- C1-3 alquila, -N(C1-3 alquil)2 ou C1-3 alquilamida;
[0070] Em R2 e R3, cada R10 é independentemente opcionalmente selecionado a partir de H, D, -C1-3 alquila, -C1-3 alquil C1-3 alcóxi, -C3-6 cicloalquila, -C5-8 arila, C1-3 haloalquila ou C1-3 alquila substituída com hidroxila;
[0071] Em R2 e R3, cada R11 é independentemente opcionalmente selecionado a partir de H, D, -C1-3 alquila, -C1-3 alcóxi, -C3-6 cicloalquila, -C3-6 cicloalcóxi, C1-3 haloalquila, C1-3 haloalcóxi, C1-3 alquila substituída com hidroxila ou C1-3 alcóxi substituído com hidroxila;
[0072] Em R2 e R3, cada R12 e R13 é respectivamente independentemente opcionalmente selecionado a partir de H, D, -C1-3 alquila, -C1-3 alquil C1-3 alcóxi, -C1-3 alcóxi C1-3 alquila, -C3-6 cicloalquil C1-
3 alquila, -C2-4 alquenila, -C2-4 alquinila, -C3-6 cicloalquila, C5-8 arila substituída ou não substituída, heteroarila de 5-8 membros substituída ou não substituída ou C1-3 alcanoíla;
[0073] t é 0,1 ou 2.
[0074] Em algumas modalidades, R2 e R3 são respectivamente independentemente selecionados a partir de H; D; -F; -Cl; -Br; -I; -OH; -SH; -CN; -NO2; -N3; metila; etila; propila; isopropila; -C1-3 alquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de -D, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NH2, -NO2, -COOH, -C1-3 alquila ou C1-3 alcóxi; metóxi; etóxi; propóxi; isopropóxi; C1-3 alcóxi substituído com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de -D, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, - NH2, -NO2, -COOH, -C1-3 alquila ou C1-3 alcóxi; C3-6 cicloalquila substituída ou não substituída; C3-6 heterocíclico substituído ou não substituído; heterociclilóxi de 3-6 membros substituído ou não substituído; heterocicliltio de 3-6 membros substituído ou não substituído; -S(O)tR9; -C1-3 alquil-S(O)tR9; -O-R10; -C1-3 alquil-O-R10; - C(O)OR10; -C1-3 alquil-C(O)OR10; -C(O)R11; -C1-3 alquil-C(O)R11; -O- C(O)R11; -C1-3 alquil-O-C(O)R11; -NR12R13; -C1-3 alquil-NR12R13; - C(O)NR12R13; -C1-3 alquil-C(O)NR12R13; -N(R12)-C(O)R11 ou -N(R12)- C(O)OR10;
[0075] Em R2 e R3, cada R9 é independentemente opcionalmente selecionado a partir de H, D, metila, etila, propila, isopropila, -C1-3 allquil C1-3 alcóxi, -C2-4 alquenila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, heterocíclico de 3-6 membros substituído ou não substituído, C1-3 haloalquila, fenila, p-metil fenila, amino, -NH-C1-3 alquila, -N (C1-3 alquil)2 ou C1-3 alquilamida;
[0076] Em R2 e R3, cada R10 é independentemente opcionalmente selecionado a partir de H, D, metila, etila, propila, isopropila, -C1-3 allquil C1-3 alcóxi, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, -C5-8 arila, C1-3 haloalquila ou C1-3 alquila substituída com hidroxila;
[0077] Em R2 e R3, cada R11 é independentemente opcionalmente selecionado a partir de H, D, metila, etila, propila, isopropila, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo- hexila, -C3-6 cicloalcóxi, C1-3 haloalquila, C1-3 haloalcóxi, C1-3 alquila substituída com hidroxila ou C1-3 alcóxi substituído com hidroxila;
[0078] Em R2 e R3, cada R12 e R13 é respectivamente independentemente opcionalmente selecionado a partir de H, D, metila, etila, propila, isopropila, -C1-3 alquil C1-3 alcóxi, -C1-3 alcóxi C1-3 alquila, -C3-6 cicloalquil C1-3 alquila, -C2-4 alquenila, -C2-4 alquinila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, C5-8 arila substituída ou não substituída, heteroarila de 5-8 membros substituída ou não substituída ou C1-3 alcanoíla;
[0079] t é 0 ou 1.
[0080] Em algumas modalidades, R2 e R3 são respectivamente independentemente selecionados a partir de H; D; -F; -Cl; -Br; -I; -OH; -SH; -CN; -NO2; -N3; metila; etila; propila; isopropila; -C1-3 alquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de -D, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NH2, -NO2, -COOH, -C1-3 alquila ou C1-3 alcóxi; metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi; C1-3 alcóxi substituído com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de -D, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, - NH2, -NO2, -COOH, -C1-3 alquila ou C1-3 alcóxi; C3-6 cicloalquila substituída ou não substituída; heterocíclico de 3-6 membros substituído ou não substituído; heterociclilóxi de 3-6 membros substituído ou não substituído; heterocicliltio de 3-6 membros substituído ou não substituído; -S(O)H; -S(O)CH3; -metil-S(O)H; - metil- S(O)CH3; -etil-S(O)H; -etil-S(O)CH3; -propil-S(O)H; -propil-S(O)CH3; - isopropil-S(O)H; -isopropil-S(O)CH3; -metil-OH; -metil-OCH3; -etil-OH; - etil-OCH3; -propil-OH; -propil-OCH3; -isopropil-OH; -isopropil-OCH3; - C(O)OH; -C(O)OCH3; -metil-C(O)OH; -metil-C(O)OCH3; -etil-C(O)OH; - etil-C(O)OCH3; -propil-C(O)OH; -propil-C(O)OCH3; -isopropil-C(O)OH; -
isopropil-C(O)OCH3; -C(O)H; -C(O)CH3; -metil-C(O)H; -metil-C(O)CH3; -etil-C(O)H; -etil-C(O)CH3; -propil-C(O)H; -propil-C(O)CH3; -isopropil- C(O)H; -isopropil-C(O)CH3; -O-C(O)H; -O-C(O)CH3; -metil-O-C(O)H; - metil-O-C(O)CH3; -etil-O-C(O)H; -etil-O-C(O)CH3; -propil-O-C(O)H; - propil-O-C(O)CH3; -isopropil-O-C(O)H; -isopropil-O-C(O)CH3; -NH2; - N(CH3)2; -metil-NH2; -metil-N(CH3)2; -etil-NH2; -etil-N(CH3)2; -propil- NH2; -propil-N(CH3)2; -isopropil-NH2; -isopropil-N(CH3)2; -C(O)NH2; - C(O)N(CH3)2; -metil-C(O)NH2; -metil-C(O)N(CH3)2; -etil-C(O)NH2; -etil- C(O)N(CH3)2; -propil-C(O)NH2; -propil-C(O)N(CH3)2; -isopropil- C(O)NH2; -isopropil-C(O)N(CH3)2; -NH-C(O)H ou -NH-C(O)OH.
[0081] Em algumas modalidades, R2 e R3 são respectivamente independentemente selecionados a partir de H, D, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -CN, -NO2, -N3, metila, etila, propila, isopropila, metóxi, etóxi, propóxi ou isopropóxi.
[0082] Em algumas modalidades, R2 e R3 são respectivamente independentemente selecionados a partir de H, D, -F ou metila.
[0083] Em algumas modalidades, G em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de -CRG1RG2-, -NRG1-, -S-, - SO-, -SO2- ou O; m é 0, 1, 2, 3 ou 4;
[0084] cada RG1 e RG2 é independentemente selecionado a partir de H, D, -C1-3 alquila, -C1-3 alquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes; -C1-3 alcóxi; -C1-3 alcóxi substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; cada referido substituinte é independentemente opcionalmente selecionado a partir de D, halogênio, -OH, -CN, -NH2, - NO2, -COOH, -C1-3 alquila ou C1-3 alcóxi.
[0085] Em algumas modalidades, G em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de -CRG1RG2-, -NRG1-, -S-, - SO-, -SO2- ou O; m é 0, 1, 2 ou 3;
[0086] cada RG1 e RG2 é independentemente selecionado a partir de H; D; -C1-3 alquila; -C1-3 alquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes; -C1-3 alcóxi; ou -C1-3 alcóxi substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; cada referido substituinte é independentemente opcionalmente selecionado a partir de D, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, - NH2, -NO2, -COOH, metila, etila, propila, isopropila, metóxi, etóxi, propóxi ou isopropóxi.
[0087] Em algumas modalidades, G em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de -CRG1RG2-, -NRG1-, -S-, - SO-, -SO2- ou O; m é 0, 1, 2 ou 3;
[0088] cada RG1 e RG2 é independentemente selecionado a partir de H; D; metila; etila; propila; isopropila; -C1-3 alquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes; metóxi, etóxi, propóxi; isopropóxi; -C1-3 alcóxi substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; cada referido substituinte é independentemente opcionalmente selecionado a partir de D, -F, -Cl, - Br, -I, -OH, -CN, -NH2, -NO2, -COOH, metila, etila, propila, isopropila, metóxi, etóxi, propóxi ou isopropóxi.
[0089] Em algumas modalidades, G em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de -CH2-, -CHD-, -CD2-, -NH-, -S-, -SO-, -SO2- ou O; m é 0, 1 ou 2.
[0090] Em algumas modalidades, G em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de -CH2-, -CHD-, -CD2-, -NH-, -S-, -SO-, -SO2- ou O; m é 0 ou 1.
[0091] Em algumas modalidades, G em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de -NH- ou O; m é 0 ou 1.
[0092] Em algumas modalidades, G em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de -NH- ou O; m é 1.
[0093] Em algumas modalidades, G em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de -NH-; m é 0 ou 1.
[0094] Em algumas modalidades, G em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de -NH-; m é 1.
[0095] Em algumas modalidades, m é 0.
[0096] Em algumas modalidades, Q em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de -CR4R4’-(CR4R4’)q-;
[0097] Ambos R4 e R4’ são independentemente selecionados a partir de H; D; -F; -Cl; -Br; -I; -OH; -C1-6 alquila; C1-6 alquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes; -C1-6 alcóxi; C1-6 alcóxi substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; -C3-8 cicloalquila; C3-8 cicloalquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes; heterocíclico de 3-8 membros; heterocíclico de 3- 8 membros substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; cada referido substituinte é independentemente opcionalmente selecionado a partir de D, halogênio, -OH, -CN, -NH2, -NO2, -COOH, -C1-3 alquila ou C1-3 alcóxi; ou
[0098] R4 e R4’ juntamente com o carbono ao qual eles são ambos ligados, formam anel -C3-8 carbocíclico, anel heterocíclico de 3-8 membros ou anel heteroarila de 5-10 membros, cada sistema de anel é independentemente opcionalmente substituído ou não substituído com um ou mais substituintes.
[0099] Em algumas modalidades, Q é -NR4-(CR4R4’)q-;
[00100] Ambos R4 e R4’ são independentemente selecionados a partir de H; D; -F; -Cl; -Br; -I; -OH; -C1-6 alquila; C1-6 alquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes; -C1-6 alcóxi; C1-6 alcóxi substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; -C3-8 cicloalquila; C3-8 cicloalquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes; heterocíclico de 3-8 membros; heterocíclico de 3- 8 membros substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; cada referido substituinte é independentemente opcionalmente selecionado a partir de D, halogênio, -OH, -CN, -NH2, -NO2, -COOH, -C1-3 alquila ou C1-3 alcóxi; ou
[00101] R4 e R4’ juntamente com o carbono ao qual eles são ambos ligados, formam anel -C3-8 carbocíclico, anel heterocíclico de 3-8 membros ou anel heteroarila de 5-10 membros, cada sistema de anel é independentemente opcionalmente substituído ou não substituído com um ou mais substituintes.
[00102] Em algumas modalidades, Q é -CR4R4’-(CR4R4’)q- ou -NR4- (CR4R4’)q-, e q é selecionado a partir de 0, 1, 2, 3 ou 4;
[00103] Ambos R4 e R4’ são independentemente selecionados a partir de H; D; -F; -Cl; -Br; -I; -OH; -C1-3 alquila; C1-3 alquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes; -C1-3 alcóxi; C1-3 alcóxi substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; -C3-6 cicloalquila; C3-6 cicloalquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes; heterocíclico de 3-6 membros; heterocíclico de 3- 6 membros substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; cada referido substituinte é independentemente opcionalmente selecionado a partir de D, halogênio, -OH, -CN, -NH2, -NO2, -COOH, -C1-3 alquila ou C1-3 alcóxi; ou
[00104] R4 e R4’ juntamente com o carbono ao qual eles são ambos ligados, formam anel -C3-6 carbocíclico, anel heterocíclico de 3-6 membros ou anel heteroarila de 5-8 membros, e cada sistema de anel é independentemente opcionalmente substituído ou não substituído com um ou mais substituintes.
[00105] Em algumas modalidades, Q é -CR4R4’-(CR4R4’)q-;
[00106] Ambos R4 e R4’ são independentemente selecionados a partir de H; D; -F; -Cl; -Br; -I; -OH; -C1-3 alquila; C1-3 alquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes; -C1-3 alcóxi; C1-3 alcóxi substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; -C3-6 cicloalquila; C3-6 cicloalquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes; heterocíclico de 3-6 membros; heterocíclico de 3- 6 membros substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; cada referido substituinte é independentemente opcionalmente selecionado a partir de D, halogênio, -OH, -CN, -NH2, -NO2, -COOH, -C1-3 alquila ou C1-3 alcóxi; ou
[00107] R4 e R4’ juntamente com o carbono ao qual eles são ambos ligados, formam anel -C3-6 carbocíclico, anel heterocíclico de 3-6 membros ou anel heteroarila de 5-8 membros, e cada sistema de anel é independentemente opcionalmente substituído ou não substituído com um ou mais substituintes.
[00108] Em algumas modalidades, Q é -NR4-(CR4R4’)q-;
[00109] Ambos R4 e R4’ são independentemente selecionados a partir de H; D; -F; -Cl; -Br; -I; -OH; -C1-3 alquila; C1-3 alquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes; -C1-3 alcóxi; C1-3 alcóxi substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; -C3-6 cicloalquila; C3-6 cicloalquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes; heterocíclico de 3-6 membros; heterocíclico de 3- 6 membros substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; cada referido substituinte é independentemente opcionalmente selecionado a partir de D, halogênio, -OH, -CN, -NH2, -NO2, -COOH, -C1-3 alquila ou C1-3 alcóxi; ou
[00110] R4 e R4’ juntamente com o carbono ao qual eles são ambos ligados, formam anel -C3-6 carbocíclico, anel heterocíclico de 3-6 membros ou anel heteroarila de 5-8 membros, cada sistema de anel é independentemente opcionalmente substituído ou não substituído com um ou mais substituintes.
[00111] Em algumas modalidades, Q é -CR4R4’-(CR4R4’)q- ou -NR4- (CR4R4’)q-, e q é selecionado a partir de 0, 1, 2, 3 ou 4;
[00112] Ambos R4 e R4’ são independentemente selecionados a partir de H; D; -F; -Cl; -Br; -I; -OH; -C1-3 alquila; C1-3 alquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes; -C1-3 alcóxi; C1-3 alcóxi substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; -C3-6 cicloalquila; C3-6 cicloalquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes; heterocíclico de 3-6 membros; heterocíclico de 3- 6 membros substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; cada referido substituinte é independentemente opcionalmente selecionado a partir de D, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NH2, -NO2, -COOH, metila, etila, propila, isopropila, metóxi, etóxi, propóxi ou isopropóxi; ou
[00113] R4 e R4’ juntamente com o carbono ao qual eles são ambos ligados, formam anel -C3-6 carbocíclico, anel heterocíclico de 3-6 membros ou anel heteroarila de 5-8 membros, cada referido anel heterocíclico e cada anel heteroarila independentemente opcionalmente contêm 1 ou 2 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S, e cada sistema de anel é independentemente opcionalmente substituído ou não substituído com um ou mais substituintes.
[00114] Em algumas modalidades, Q é -CR4R4’-(CR4R4’)q-;
[00115] Ambos R4 e R4’ são independentemente selecionados a partir de H; D; -F; -Cl; -Br; -I; -OH; -C1-3 alquila; C1-3 alquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes; -C1-3 alcóxi; C1-3 alcóxi substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; -C3-6 cicloalquila; C3-6 cicloalquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes; heterocíclico de 3-6 membros; heterocíclico de 3- 6 membros substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; cada referido substituinte é independentemente opcionalmente selecionado a partir de D, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NH2, -NO2, -COOH, metila, etila, propila, isopropila, metóxi, etóxi, propóxi ou isopropóxi; ou
[00116] R4 e R4’ juntamente com o carbono ao qual eles são ambos ligados, formam anel -C3-6 carbocíclico, anel heterocíclico de 3-6 membros ou anel heteroarila de 5-8 membros, cada referido anel heterocíclico e cada anel heteroarila independentemente opcionalmente contêm 1 ou 2 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S, e cada sistema de anel é independentemente opcionalmente substituído ou não substituído com um ou mais substituintes.
[00117] Em algumas modalidades, Q é -NR4-(CR4R4’)q-;
[00118] Ambos R4 e R4’ são independentemente selecionados a partir de H; D; -F; -Cl; -Br; -I; -OH; -C1-3 alquila; C1-3 alquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes; -C1-3 alcóxi; C1-3 alcóxi substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; -C3-6 cicloalquila; C3-6 cicloalquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes; heterocíclico de 3-6 membros; heterocíclico de 3-
6 membros substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; cada referido substituinte é independentemente opcionalmente selecionado a partir de D, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NH2, -NO2, -COOH, metila, etila, propila, isopropila, metóxi, etóxi, propóxi ou isopropóxi; ou
[00119] R4 e R4’ juntamente com o carbono ao qual eles são ambos ligados, formam anel -C3-6 carbocíclico, anel heterocíclico de 3-6 membros ou anel heteroarila de 5-8 membros, cada referido anel heterocíclico e cada anel heteroarila independentemente opcionalmente contêm 1 ou 2 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S, e cada sistema de anel é independentemente opcionalmente substituído ou não substituído com um ou mais substituintes.
[00120] Em algumas modalidades, Q é -CR4R4’-(CR4R4’)q- ou -NR4- (CR4R4’)q-, e q é selecionado a partir de 0, 1, 2, 3 ou 4;
[00121] Ambos R4 e R4’ são independentemente selecionados a partir de H; D; -F; -Cl; -Br; -I; -OH; metila; etila; propila; isopropila; -C1-3 alquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes; metóxi; etóxi; propóxi; isopropóxi; ou -C1-3 alcóxi substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; ciclopropila; ciclobutila; ciclopentila; ciclo-hexila; C3-6 cicloalquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes; heterocíclico de 3-6 membros; ou heterocíclico de 3-6 membros substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; cada referido substituinte é independentemente opcionalmente selecionado a partir de D, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, - NH2, -NO2, -COOH, metila, etila, propila, isopropila, metóxi, etóxi, propóxi ou isopropóxi; ou
[00122] R4 e R4’ juntamente com o carbono ao qual eles são ambos ligados, formam anel carbocíclico de 3 membros; anel carbocíclico de 4 membros; anel carbocíclico de 5 membros; anel carbocíclico de 6 membros; anel heterocíclico de 3 membros; anel heterocíclico de 4 membros; anel heterocíclico de 5 membros; anel heterocíclico de 6 membros; anel heteroarila de 5 membros; anel heteroarila de 6 membros; anel heteroarila de 7 membros; anel heteroarila de 8 membros; os referidos cada anel heterocíclico e cada anel heteroarila independentemente opcionalmente contêm 1 ou 2 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S, e cada referido anel carbocíclico, cada anel heterocíclico, e anel heteroarila são independentemente opcionalmente substituídos ou não substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes.
[00123] Em algumas modalidades, Q é -CR4R4’-(CR4R4’)q-;
[00124] Ambos R4 e R4’ são independentemente selecionados a partir de H; D; -F; -Cl; -Br; -I; -OH; metila; etila; propila; isopropila; -C1-3 alquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes; metóxi; etóxi; propóxi; isopropóxi; -C1-3 alcóxi substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; ciclopropila; ciclobutila; ciclopentila; ciclo-hexila; C3-6 cicloalquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes; heterocíclico de 3-6 membros; heterocíclico de 3-6 membros substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; cada referido substituinte é independentemente opcionalmente selecionado a partir de D, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NH2, -NO2, - COOH, metila, etila, propila, isopropila, metóxi, etóxi, propóxi ou isopropóxi; ou
[00125] R4 e R4’ juntamente com o carbono ao qual eles são ambos ligados, formam anel carbocíclico de 3 membros; anel carbocíclico de 4 membros; anel carbocíclico de 5 membros; anel carbocíclico de 6 membros; anel heterocíclico de 3 membros; anel heterocíclico de 4 membros; anel heterocíclico de 5 membros; anel heterocíclico de 6 membros; anel heteroarila de 5 membros; anel heteroarila de 6 membros; anel heteroarila de 7 membros; anel heteroarila de 8 membros; os referidos cada anel heterocíclico e cada anel heteroarila independentemente opcionalmente contêm 1 ou 2 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S, e cada referido anel carbocíclico,
cada anel heterocíclico, cada anel heteroarila são independentemente opcionalmente substituídos ou não substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes.
[00126] Em algumas modalidades, Q é -NR4-(CR4R4’)q-;
[00127] Ambos R4 e R4’ são independentemente selecionados a partir de H; D; -F; -Cl; -Br; -I; -OH; metila; etila; propila; isopropila; -C1-3 alquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes; metóxi; etóxi; propóxi; isopropóxi; -C1-3 alcóxi substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; ciclopropila; ciclobutila; ciclopentila; ciclo-hexila; C3-6 cicloalquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes; heterocíclico de 3-6 membros; heterocíclico de 3-6 membros substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; cada referido substituinte é independentemente opcionalmente selecionado a partir de D, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NH2, -NO2, - COOH, metila, etila, propila, isopropila, metóxi, etóxi, propóxi ou isopropóxi; ou
[00128] R4 e R4’ juntamente com o carbono ao qual eles são ambos ligados, formam anel carbocíclico de 3 membros; anel carbocíclico de 4 membros; anel carbocíclico de 5 membros; anel carbocíclico de 6 membros; anel heterocíclico de 3 membros; anel heterocíclico de 4 membros; anel heterocíclico de 5 membros; anel heterocíclico de 6 membros; anel heteroarila de 5 membros; anel heteroarila de 6 membros; anel heteroarila de 7 membros; anel heteroarila de 8 membros; cada referido anel heterocíclico e anel heteroarila independentemente opcionalmente contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S, e cada referido anel carbocíclico, cada anel heterocíclico, e cada anel heteroarila são independentemente opcionalmente substituídos ou não substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes.
[00129] Em algumas modalidades, ambos R5 e R5’ são independentemente selecionados a partir de H; D; -F; -Cl; -Br; -I; -OH;
-C1-3 alquila; -C1-3 alquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes; -C1-3 alcóxi; -C1-3 alcóxi substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; -C3-6 cicloalquila; -C3-6 cicloalquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes; heterocíclico de 3-6 membros; heterocíclico de 3-6 membros substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; cada referido substituinte é independentemente opcionalmente selecionado a partir de D, halogênio, -OH, -CN, -NH2, -NO2, -COOH, -C1-3 alquila ou C1-3 alcóxi; ou
[00130] R5 e R5’ juntamente com o carbono ao qual eles são ambos ligados formam anel -C3-6 carbocíclico, anel heterocíclico de 3-6 membros, anel heteroarila de 5-8 membros, cada referido anel heterocíclico e cada anel heteroarila independentemente opcionalmente contêm 1 ou 2 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S, e o referido sistema de anel é independentemente opcionalmente substituído ou não substituído com um ou mais substituintes; ou
[00131] R4 e R5 juntamente com o átomo ao qual eles são respectivamente ligados formam anel aromático de 5-10 membros, anel -C3-8 carbocíclico, anel heterocíclico de 4-8 membros, cada referido heterocíclico independentemente opcionalmente contém 1 ou 2 substituintes selecionados a partir de N, O ou S, e cada referido sistema de anel é dependentemente opcionalmente substituído ou não substituído com um ou mais substituintes.
[00132] Em algumas modalidades, ambos R5 e R5’ são independentemente selecionados a partir de H; D; -F; -Cl; -Br; -I; -OH; metila; etila; propila; isopropila; -C1-3 alquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes; metóxi; etóxi; propóxi; isopropóxi; -C1-3 alcóxi substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; ciclopropila; ciclobutila; ciclopentila; ciclo- hexila; -C3-6 cicloalquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes; heterocíclico de 3 membros; heterocíclico de 4 membros; heterocíclico de 5 membros; heterocíclico de 6 membros; heterocíclico de 3-6 membros substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; cada referido heterocíclico dependentemente opcionalmente contém 1 ou 2 substituintes selecionados a partir de N, O ou S; cada referido substituinte é independentemente opcionalmente selecionado a partir de D, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NH2, -NO2, -COOH, metila, etila, propila, isopropila, metóxi, etóxi, propóxi ou isopropóxi; ou
[00133] R5 e R5’ juntamente com o carbono ao qual eles são ambos ligados formam anel carbocíclico de 3 membros, anel carbocíclico de 4 membros, anel carbocíclico de 5 membros, anel carbocíclico de 6 membros, anel heterocíclico de 3 membros, anel heterocíclico de 4 membros, anel heterocíclico de 5 membros, anel heterocíclico de 6 membros, anel heteroarila de 5 membros, anel heteroarila de 6 membros, anel heteroarila de 7 membros ou anel heteroarila de 8 membros, cada referido anel heterocíclico e cada anel heteroarila independentemente opcionalmente contêm 1 ou 2 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S, e cada referido sistema de anel é independentemente opcionalmente substituído ou não substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; ou
[00134] R4 e R5 juntamente com o átomo ao qual eles são respectivamente ligados formam anel aromático de 5 membros, anel aromático de 6 membros, anel aromático de 7 membros, anel aromático de 8 membros, anel aromático de 9 membros, anel aromático de 10 membros, anel carbocíclico de 4 membros, anel carbocíclico de 5 membros, anel carbocíclico de 6 membros, anel carbocíclico de 7 membros, anel carbocíclico de 8 membros, anel heterocíclico de 4 membros, anel heterocíclico de 5 membros, anel heterocíclico de 6 membros, anel heterocíclico de 7 membros, anel heterocíclico de 8 membros, o cada heterocíclico independentemente opcionalmente contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados a partir de
N, O ou S, e cada referido sistema de anel é independentemente opcionalmente substituído ou não substituído com 1, 2 ou 3 substituintes.
[00135] Em algumas modalidades, Ambos R5 e R5’ são independentemente selecionados a partir de H; D; -F; -Cl; -Br; -I; -OH; metila; etila; propila; isopropila; -C1-3 alquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes; metóxi; etóxi; propóxi; isopropóxi; -C1-3 alcóxi substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; ciclopropila; ciclobutila; ciclopentila; ciclo- hexila; -C3-6 cicloalquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes; heterocíclico de 3 membros; heterocíclico de 4 membros; heterocíclico de 5 membros; heterocíclico de 6 membros; heterocíclico de 3-6 membros substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; cada referido heterocíclico independentemente opcionalmente contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S; cada referido substituinte é independentemente opcionalmente selecionado a partir de D, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NH2, -NO2, -COOH, metila, etila, propila, isopropila, metóxi, etóxi, propóxi ou isopropóxi; ou
[00136] R5 e R5’ juntamente com o carbono ao qual eles são ambos ligados, formam anel carbocíclico de 3 membros, anel carbocíclico de 4 membros, anel carbocíclico de 5 membros, anel carbocíclico de 6 membros, anel heterocíclico de 3 membros, anel heterocíclico de 4 membros, anel heterocíclico de 5 membros, anel heterocíclico de 6 membros, anel heteroarila de 5 membros, anel heteroarila de 6 membros, anel heteroarila de 7 membros, anel heteroarila de 8 membros; os referidos cada anel heterocíclico e cada anel heteroarila independentemente opcionalmente contêm 1 ou 2 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S, e cada referido sistema de anel é independentemente opcionalmente substituído ou não substituído com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de D, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, oxo, =O, -NH2, -CN, -COOH, -NO2, metila, etila, propila, isopropila,
metóxi, etóxi, propóxi ou isopropóxi; ou
[00137] R4 e R5 juntamente com o átomo ao qual eles são respectivamente ligados formam benzeno, naftaleno, anel carbocíclico de 3 membros, anel carbocíclico de 4 membros, anel carbocíclico de 5 membros, anel carbocíclico de 6 membros, piperidina, piperazina, oxopiperazina, oxopiperidina, tetra-hidrofurano, tetra-hidroimidazol, tetra-hidrotiazol, tetra-hidrooxazol, tetra-hidropirano, tetra-hidropirrol ou anel azapentila, e cada referido sistema de anel é independentemente opcionalmente substituído ou não substituído com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de D, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, NH2, -CN, -COOH, -NO2, metila, etila, propila, isopropila, metóxi, etóxi, propóxi ou isopropóxi.
[00138] Em algumas modalidades, R6 em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de H; D; -F; -Cl; -Br; -I; metila; etila; propila; isopropila; -C1-3 alquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes; metóxi; etóxi; propóxi; isopropóxi; -C1-3 alcóxi substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; -metil-COO-metila; -etil-COO-etila; -propil- COO-propila; -isopropil-COO-isopropila; ciclopropila; ciclobutila; ciclopentila; ciclo-hexila; -C3-6 carbocíclico substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; cada referido substituinte é independentemente opcionalmente selecionado a partir de D, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -NH2, - CN, -COOH, metila, etila, propila, isopropila, metóxi, etóxi, propóxi ou isopropóxi; ou
[00139] Q e R6 juntamente com o carbono e W aos quais eles são respectivamente ligados formam anel heterocíclico de 4 membros, anel heterocíclico de 5 membros, anel heterocíclico de 6 membros ou anel heterocíclico de 7 membros, o referido anel heterocíclico é independentemente opcionalmente substituído ou não substituído com um ou mais substituintes, o referido anel heterocíclico é independentemente opcionalmente contém 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S, o referido cada substituinte é independentemente opcionalmente selecionado a partir de D, -F, -Cl, - Br, -I, -OH, -CN, -NH2, -NO2, -COOH, -C1-3 alquila ou C1-3 alcóxi; ou R4 e R6 juntamente com o átomo ao qual eles são respectivamente ligados formam heterocíclico monocíclico de 5 membros, heterocíclico monocíclico de 6 membros, heterocíclico monocíclico de 7 membros, heterocíclico monocíclico de 8 membros, heterocíclico espirocíclico de 5 membros, heterocíclico espirocíclico de 6 membros, heterocíclico espirocíclico de 7 membros, heterocíclico espirocíclico de 8 membros, heterocíclico espirocíclico de 9 membros, heterocíclico espirocíclico de 10 membros, heterocíclico fundido de 5 membros, heterocíclico fundido de 6 membros, heterocíclico fundido de 7 membros, heterocíclico fundido de 8 membros, heterocíclico fundido de 9 membros, heterocíclico fundido de 10 membros, heterocíclico em ponte de 5 membros, heterocíclico em ponte de 6 membros, heterocíclico em ponte de 7 membros, heterocíclico em ponte de 8 membros, heterocíclico em ponte de 9 membros, heterocíclico em ponte de 10 membros, anel heteroarila de 5 membros, anel heteroarila de 6 membros, anel heteroarila de 7 membros, anel heteroarila de 8 membros, anel heteroarila de 9 membros ou anel heteroarila de 10 membros, o cada sistema de anel independentemente opcionalmente contém 1, 2 ou 3 heteroátomos que são selecionados a partir de N, O ou S, e cada referido sistema de anel é independentemente opcionalmente substituído ou não substituído com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de D, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -NH2, -CN, -COOH, oxo, =O, -C1-3 alquila ou -C1-3 alcóxi; ou
[00140] R5 e R6 juntamente com o carbono e W aos quais eles são respectivamente ligados formam anel heterocíclico de 4 membros, anel heterocíclico de 5 membros, anel heterocíclico de 6 membros, anel heteroarila de 5 membros, anel heteroarila de 6 membros, anel heteroarila de 7 membros, anel heteroarila de 8 membros, o cada sistema de anel independentemente opcionalmente contém 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S, e cada referido sistema de anel é independentemente opcionalmente substituído ou não substituído com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de D, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -NH2, -CN, -COOH, oxo, =O, Metila, etila, propila, isopropila, metóxi, etóxi, propóxi ou isopropóxi.
[00141] Em algumas modalidades, é selecionado a partir de:
[00142] , , , , , , , , , ,
H N O
S , , O , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ou .
[00143] Em algumas modalidades, é selecionado a partir de:
[00144] , , , , , , , ou .
[00145] Em algumas modalidades, o composto é selecionado a partir de: N-(5-ciano-4-((2-(metiltio)etil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-
1. 1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-(2-(metiltio)etóxi)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-
2. il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-tiomorfolinopiridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-
3. 3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; (R)-N-(5-ciano-4-((1-(metiltio)propan-2-il)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-
4. oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-((tetra-hidrotiofen-3-il)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-
5. oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; (R)-N-(5-ciano-4-((2-(metiltio)etil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((3-metóxi-2-
6. oxopirrolidin-1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-Ciano-4-(((R)-1-(metiltio)propan-2-il)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-(((R)-3-
7. metóxi-2-oxopirrolidin-1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; (R)-N-(5-ciano-4-((1-(metiltio)propan-2-il)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((2-
8. oxopirrolidin-1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-((2-metil-2-(metiltio)propil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-
9. oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-((2-(metiltio)fenil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-
10. 1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; (S)-N-(5-ciano-4-((1-(metiltio)propan-2-il)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-
11. oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-((2-(ciclo-hexiltio)etil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-
12. oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; (S)-N-(5-ciano-4-((2-(metiltio)etil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((3-metóxi-2-
13. oxopirrolidin-1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-((2-(metiltio)etil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((5-oxo-6-oxa-4-
14. azaespiro[2,4]heptan-4-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-((2-(metiltio)etil)amino)piridin-2-il)-6-((4-ciclopropil-2-oxopiperazin-1-
15. il)metil)-7-formil-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-((2-(metiltio)etil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((2-oxo-1,3-oxazepan-3-
16. il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida;
N-(5-ciano-4-((2-(etiltio)-2-metilpropil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-
17. oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-Ciano-4-((2-(metiltio)etil)amino)piridin-2-il)-4,4-difluoro-7-formil-6-((4-metil-2-
18. oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-Ciano-4-((2-((metil-d3)tio)etil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-
19. oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-((tetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-
20. oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-Ciano-4-(tiazolidin-3-il)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-
21. il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-((2-(metiltio)-propil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-
22. oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-((2-(metiltio)etil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((2-oxopirrolidin-1-
23. il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-((2-(metiltio)etil)amino)piridin-2-il)-6-((1-(dimetilamino)-N-
24. metilciclopropane-1-carboxamido)metil)-7-formil-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)- carboxamida; N-(5-ciano-4-((2-(metiltio)etil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-
25. 1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-4,4-d2-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-((2-(ciclopropiltio)etil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-
26. oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-((2-(metilsulfinil)etil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-
27. oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-((2-(ciclopentiltio)etil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-
28. oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; Metil-2-((2-((5-ciano-2-(7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetra-
29. hidro-1,8-naftiridina-1-carboxamido)piridin-4-il)amino)etil)tio)acetato; N-(5-Ciano-4-((2-(metiltio)etil)amino)piridin-2-il)-7-formil-4,4-dimetil-6-((4-metil-2-
30. oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-((2-(metiltio)etil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-
31. 1-il)metil-d2)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-((2-(metiltio)etil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-(1-(4-metil-2-
32. oxopiperazin-1-il)etil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-(((tetra-hidrotiofen-2-il)metil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-
33. oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-((tietan-2-il-metil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-
34. 1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-(((tetra-hidro-2H-tiopiran-2-il)metil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-
35. metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida;
N-(5-ciano-4-(1-tia-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-
36. oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-(((tetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)metil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-
37. metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-(((4-metiltiomorfolin-2-il)metil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-
38. oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(4-(((1,4-oxatian-2-il)metil)amino)-5-cianopiridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-
39. oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-((2-(metiltio)ciclopentil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-
40. oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-((4-(metiltio)tetra-hidrofuran-3-il)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-
41. 2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-(3-(metiltio)pirrolidin-1-il)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-
42. 1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-(((1-(metiltio)ciclopropil)metil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-
43. oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-((1-((metiltio)metil)ciclopropil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-
44. oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-((4-(metiltio)tetra-hidro-2H-piran-3-il)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-
45. metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-((3-(metiltio)tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-
46. metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-(tietan-3-il-amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-
47. il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-(((1-(etiltio)ciclopropil)metil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-
48. oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-((1-((etiltio)metil)ciclopropil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-
49. oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-Ciano-4-((4-metoxitetra-hidrotiofen-3-il)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-
50. oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-Ciano-4-((4-metoxitetra-hidro-2H-tiopiran-3-il)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-
51. metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-Ciano-4-((3-metoxitetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-
52. metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-(2-(etiltio)etóxi)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-
53. il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-((1-(metiltio)propan-2-il)óxi)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-
54. oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida;
55. N-(5-Ciano-4-((tiazol-5-il-metil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-
1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-Ciano-4-((tiazol-2-il-metil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-
56. 1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-Ciano-4-((isotiazol-5-il-metil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-
57. oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-Ciano-4-(((5-metiltiofen-2-il)metil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-
58. oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-Ciano-4-((tiazol-4-ilmetil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-
59. 1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-((1-(tiazol-2-il)etil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-
60. oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-((1-(5-metiltiofen-2-il)etil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-
61. oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-((2-(etiltio)etil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-
62. il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-((2-(metilsulfonil)etil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-
63. oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-((2-(metiltio)etil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((N-metiltetra-hidro-2H-
64. piran-4-carboxamido)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; (R)-N-(5-ciano-4-((2-(metiltio)etil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((N-metiltetra-
65. hidrofuran-2-carboxamido)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; (S)-N-(5-ciano-4-((2-(metiltio)etil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((N-metiltetra-
66. hidrofuran-2-carboxamido)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-((2-(metiltio)etil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((N-metiltetra-hidrofuran-
67. 3-carboxamido)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-((1-mercapto-2-metilpropan-2-il)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-
68. 2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-(4-mercapto-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-
69. oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-((2-mercapto-2-metilpropil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-
70. oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; ou N-(5-ciano-4-(3,6-di-hidro-2H-tiopiran-4-il)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-
71. oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida.
[00146] Em algumas modalidades, o composto é selecionado a partir de:
N-(5-ciano-4-((2-((trifluorometil)tio)etil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-
72. oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; ácido 2-((2-((5-ciano-2-(7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetra-
73. hidro-1,8-naftiridina-1-carboxamido)piridin-4-il)amino)etil)tio)acético; N-(5-ciano-4-((3-(metiltio)propil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-
74. oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-((1,1-dioxidotetra-hidrotiofen-3-il)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-
75. 2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-((2-(feniltio)etil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-
76. il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-((2-(piridin-3-il-tio)etil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-
77. oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-((isotiazol-3-il-metil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-
78. oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-(((2R)-1-(metilsulfinil)propan-2-il)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-
79. 2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; (R)-N-(5-ciano-4-((1-(metiltio)propan-2-il)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((2-oxo-1,3-
80. oxazepan-3-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; Etil-2-((2-((5-ciano-2-(7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetra-
81. hidro-1,8-naftiridina-1-carboxamido)piridin-4-il)amino)etil)tio)acetato; N-(5-ciano-4-((1-(metiltio)propan-2-il)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-
82. oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; ou N-(5-ciano-4-(((2R)-1-(metilsulfonil)propan-2-il)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-
83. metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida.
[00147] Em outro aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[00148] Em outro aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto de fórmula I da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[00149] Em outro aspecto, a presente invenção fornece o uso do composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou composição farmacêutica para a fabricação de um medicamento.
[00150] Em algumas modalidades, o referido medicamento é usado para o tratamento, prevenção ou precaução de doenças ou condições mediadas pela atividade de FGFR4.
[00151] Em algumas modalidades, as doenças ou condições mediadas pela atividade do FGFR4 são câncer e/ou cancerometástase.
[00152] Em algumas modalidades, as doenças mediadas pela atividade de FGFR4 são selecionadas de uma ou mais das seguintes doenças: câncer de fígado, câncer de cabeça e pescoço, câncer de esôfago, câncer de estômago, câncer de próstata, câncer de ovário, câncer de pulmão, câncer de mama, câncer colorretal, rabdomioma e combinações dos mesmos.
[00153] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um método para o tratamento, prevenção ou precaução das doenças ou condições mediadas pela atividade do FGFR4, o referido método compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da fórmula I ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou a sua composição farmacêutica.
[00154] Em algumas modalidades, as doenças ou condições mediadas pela atividade do FGFR4 são câncer e/ou cancerometástase.
[00155] Em algumas modalidades, as doenças mediadas pela atividade do FGFR4 são selecionadas de uma ou mais doenças a seguir: câncer de fígado, câncer de cabeça e pescoço, câncer de esôfago, câncer de estômago, câncer de próstata, câncer de ovário, câncer de pulmão, câncer de mama, câncer colorretal, rabdomioma e combinações dos mesmos.
[00156] Em outro aspecto, a presente invenção fornece o composto de fórmula I ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou a composição farmacêutica do mesmo para uso no tratamento,
prevenção ou precaução das doenças ou condições mediadas pela atividade do FGFR4.
[00157] Em algumas modalidades, as doenças ou condições mediadas pela atividade do FGFR4 são câncer e/ou cancerometástase.
[00158] Em algumas modalidades, as doenças mediadas pela atividade do FGFR4 são selecionadas de uma ou mais doenças a seguir: câncer de fígado, câncer de cabeça e pescoço, câncer de esôfago, câncer de estômago, câncer de próstata, câncer de ovário, câncer de pulmão, câncer de mama, câncer colorretal, rabdomioma e combinações dos mesmos.
[00159] Na presente invenção, a menos que indicado de outra forma, o termo "halogênio" refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo. O grupo halogênio preferido refere-se a flúor, cloro e bromo. O termo "C1-6 alquila substituída com halogênio", "C2-6 alquenila substituída com halogênio", "C2-6 alquinila substituída com halogênio" e "C1-6 alcóxi substituído com halogênio" refere-se a um ou mais (especialmente 1, 2 ou 3) átomos de hidrogênio deles substituídos por átomos de halogênio, especialmente átomos de flúor ou cloro. Em algumas modalidades, C1-6 alquila substituída com flúor, C2-6 alquenila substituída com flúor, C2-6 alquinila substituída com flúor e C1-6 alcóxi substituído com flúor são preferidos, especialmente C1-6 alquila substituída com flúor, por exemplo, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CH2F, - CH2CHF2, -CH2CF3; C1-6 alquila substituída com flúor, por exemplo, - OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCH2CH2F, -OCH2CHF2 ou -OCH2CF3; especialmente, -CF3, -OCF3 e -OCHF2.
[00160] Na presente invenção, a menos que indicado de outra forma, o termo “alquila” inclui radicais de hidrocarbonetos monovalentes saturados tendo porções retas, ramificadas ou cíclicas. Por exemplo, os radicais alquila incluem metila, etila, propila,
isopropila, ciclopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, t-butila, ciclobutila, n-pentila, 3-(2-metil)butila, 2-pentila, 2 -metilbutila, neopentila, ciclopentila, n-hexila, 2-hexila e 2-metilpentila e ciclo-hexila. Da mesma forma, a C1-8 alquila na presente invenção é definida como um grupo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono dispostos em cadeia reta ou cadeia ramificada.
[00161] O termo “alquileno” significa um grupo difuncional obtido pela remoção de átomo de hidrogênio de uma alquila que é definida acima. Por exemplo, metileno (isto é, -CH2-), etileno (isto é, -CH2-CH2- ou -CH(CH3)-) e propileno (isto é, -CH2-CH2- CH2-, -CH(-CH2-CH3)- ou -CH2-CH(CH3)-).
[00162] Na presente invenção, a menos que indicado de outra forma, o termo “alcóxi” refere-se a grupo alcóxi de cadeia reta ou ramificada contendo um número específico de átomos de carbono. Por exemplo, “C1-6 alcóxi” refere-se ao grupo alcóxi de cadeia reta ou ramificada contendo pelo menos um, no máximo seis átomos de carbono, incluindo, mas não se limitando a, metóxi, etóxi, propóxi, prop-2-óxi, butóxi, but-2 -óxi, 2-metilprop-1-óxi, 2-metilprop-2-óxi, pentilóxi, hexilóxi, ciclopentilóxi ou metilciclopropóxi e assim por diante.
[00163] A menos que indicado de outra forma, o termo “alquenila” se refere a uma alquila conforme definido acima consistindo em pelo menos dois carbonos e pelo menos uma ligação dupla carbono- carbono, “C2-8 alquenila” se refere a uma alquenila reta ou ramificada contendo 2-8 carbonos. Por exemplo, etila, 1-propenila, 2-propenila, 1-, 2- ou 3-butenila, etc.
[00164] A menos que indicado de outra forma, o termo “alquinila” se refere à alquila conforme definido acima consistindo em pelo menos dois carbonos e pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono, “C2-8 alquinila” se refere a uma alquenila reta ou ramificada contendo 2-8 carbonos. Por exemplo, etinila, 1-propinila, 2-propinila, 1-, 2- ou 3-
butinila, etc.
[00165] A menos que indicado de outra forma, o termo “arila”, conforme usado na presente invenção por si só ou como parte de outro substituinte, refere-se a um hidrocarboneto aromático monocíclico ou policíclico. Fenila e naftila são arila preferida. A arila mais preferida é a fenila.
[00166] A menos que indicado de outra forma, o termo “heterocíclico”, conforme usado na presente invenção por si só ou como parte de outro substituinte, refere-se a uma família não aromática monocíclica ou policíclica contendo um ou mais heteroátomos, sistema de anel parcialmente insaturado ou completamente saturado. Os heteroátomos preferidos incluem N, O e S, incluindo N-óxidos, óxidos de enxofre e dióxidos. De preferência, o anel tem três a oito membros e está totalmente saturado ou tem um ou mais graus de insaturação. Vários graus de substituição, de preferência 1, 2 ou 3, estão incluídos na presente definição.
[00167] Exemplos de tais heterocíclico incluem, mas não estão limitados a azaciclobutila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, oxopiperazinila, oxopiperidinila, azaciclo-heptila, tetra-hidrofuranila, dioxolanila, tetra-hidroimidazolila, tetra-hidrotiazolila, tetra- hidrooxazolila, tetra-hidropiranila, morfolino, tiomorfolino, tiomorfolino sulfóxido, oxadiazol, nitroxanila, piridazinila, indolila, pirimidinila, pirazinila, isotiazolila, diazanonaftila ou indolazinila.
[00168] “Heterocíclico” inclui, mas não está limitado a heterocíclico monocíclico e/ou heterocíclico policíclico.
[00169] Heterocíclico monocíclico inclui, mas não está limitado a pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, piperidinila, piranila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila ou homopiperazinila, etc., de preferência pirrolidinila, tetra-hidrofuranila ou piranila.
[00170] Heterocíclico policíclico inclui, mas não está limitado a, anel fundido, espirocíclico e heterocíclico de anel em ponte. “Heterocíclico espirocíclico” refere-se a átomo heterocíclico policíclico que compartilha um único átomo (espiroátomo abreviado) entre anéis únicos, em que um ou mais átomos de anel selecionados de heteroátomos de nitrogênio, oxigênio, S(O)r (em que r é um número inteiro de 0, 1, 2), e os átomos restantes do anel são carbono. Eles podem conter uma ou mais ligações duplas, mas nenhum dos anéis tem um sistema de elétrons π totalmente conjugado. A espirocicloalquila é classificada como monoespiro-heterociclila, diespiro-heterociclila ou poliespiro-heterociclila de acordo com o número de espiroátomos compartilhados entre os anéis. A espirocicloalquila inclui, mas não está limitada a:
[00171] “Heterocíclico de anel fundido” refere-se a um heterocíclico policíclico em que cada anel no sistema compartilha um par adjacente de átomos com outros anéis no sistema. Um ou mais anéis podem conter uma ou mais ligações duplas, mas nenhum do anel tem um sistema de elétron π totalmente conjugado, em que um ou mais átomos do anel são selecionados de heteroátomos de nitrogênio, oxigênio e S(O)r (em que r é um número inteiro de 0, 1, 2) e os átomos restantes do anel são carbono. De acordo com o número de anéis constituintes, pode ser classificado como heterocicloalquila fundida bicíclica, tricíclica, tetracíclica ou policíclica. O heterocíclico fundido inclui, mas não está limitado a:
[00172] “Grupo heterocíclico em ponte” refere-se a um grupo heterocíclico policíclico no qual quaisquer dois anéis compartilham dois átomos que não estão diretamente conectados. Estes podem conter uma ou mais ligações duplas, mas nenhum dos anéis tem um sistema de elétrons π totalmente conjugado. Um ou mais átomos do anel são selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e S(O)r (em que r é um número inteiro de 0, 1, 2) heteroátomos e os átomos restantes do anel são carbono. De acordo com o número de anéis constituintes, pode ser dividido em cicloalquilas em ponte bicíclicos, tricíclicos, tetracíclicos ou policíclicos. Cicloalquila em ponte inclui, mas não está limitado a:
[00173] A menos que indicado de outra forma, o termo “heteroarila” usado na presente invenção por si só ou como parte de outro substituinte se refere a um sistema de anel aromático contendo carbono e pelo menos um heteroátomo. A heteroarila pode ser monocíclica ou policíclica, substituída ou não substituída. A heteroarila monocíclica pode ter de um a quatro heteroátomos no anel, enquanto a heteroarila policíclica pode ter de um a dez heteroátomos. O anel de heteroarila policíclico pode conter um espiroanel fundido ou anel em ponte, por exemplo, a heteroarila cíclica é uma heteroarila policíclica. O anel de heteroarila bicíclico pode conter 8 a 12 átomos membros.
Os anéis de heteroarila monocíclicos podem conter de 5 a 8 átomos membros (número de carbono e heteroátomos). Exemplos de heteroarila incluem, mas não estão limitados a tienila, furanila, imidazolila, isoxazolila, oxazolila, pirazolila, pirrolila, tiazolila, tiadiazolila, triazolila, piridila, piridazinila, indolila, azaindolila, indazolila, benzimidazolila, tiadiazolila, triazolila, piridila, piridazinila, indolila, azaindolila, indazolila, benzimidazolila, benzofuranila, benzotienila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, benzotriazolil adenina, quinolinila ou isoquinolinila.
[00174] Salvo indicação em contrário, o termo “cicloalquila” usado na presente invenção por si só ou como parte de outro substituinte refere-se a monocíclico, bicíclico ou policíclico de hidrocarbila saturada ou parcialmente não substituída de família não aromática, e opcionalmente inclui ligante de alquileno através do qual cicloalquila pode estar conectada. O grupo “cicloalquila” exemplar inclui, mas não está limitado a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e assim por diante.
[00175] O termo “oxo” refere-se ao grupo que é formado por oxigênio junto com o átomo de carbono ligado.
[00176] Sempre que o termo “alquila” ou “arila” ou qualquer raiz de prefixo dos mesmos apareça no nome de um substituinte (por exemplo, aralquila ou dialquilamino), a menos que especificado de outra forma, por si só ou como parte de outro substituinte deve ser interpretado como inclusão das limitações de “alquila” e “arila” acima mencionadas. O número designado de átomos de carbono (por exemplo, C1-6) deve referir-se independentemente ao número de átomos de carbono na porção alquila ou ao número de átomos de carbono na porção alquila de um substituinte maior com um grupo alquila como seu prefixo.
[00177] Os compostos aqui descritos, quando especificamente designados como isômeros R ou S por nomes químicos, devem ser entendidos como a configuração principal como isômero R ou isômero S, respectivamente. Por exemplo, em qualquer uma das modalidades aqui descritas, tais isômeros designados por R ou S podem ser substancialmente livres (conforme determinado por HPLC quiral, menos de 5 %, menos de 1 % ou indetectável) do outro isômero do centro quiral. O isômero R ou S pode ser preparado pelos métodos exemplificados neste pedido, por exemplo, usando um auxiliar quiral, tal como R- ou S-terc-butilsulfinamida no processo de síntese. Outros métodos para preparar isômeros R ou S da configuração dominante aqui incluem, mas não estão limitados a, purificação por HPLC quiral de misturas de estereoisômeros (tais como misturas racêmicas). Métodos gerais para separar estereoisômeros (por exemplo, enantiômeros e/ou diastereômeros) usando HPLC são conhecidos na técnica.
[00178] Os compostos descritos neste documento podem existir em uma forma marcada com isótopo ou enriquecida, que contém um ou mais átomos com massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica mais abundante ou número de massa na natureza. Os isótopos podem ser isótopos radioativos ou não radioativos. Isótopos de átomos como hidrogênio, carbono, fósforo, enxofre, flúor, cloro e iodo incluem, mas não estão limitados a 2H, 3H, 13 C, 14 C, 15 N, 18 O, 32 P, 35 18 36 125 S, F, C1 e I. Os compostos contendo outros isótopos destes e/ou outros átomos estão dentro do âmbito da presente invenção. Em algumas modalidades, um ou mais átomos de hidrogênio de qualquer composto aqui descrito podem ser substituídos por deutério para fornecer um composto rotulado ou enriquecido correspondente.
[00179] Quando aqui usado, o termo “indivíduo” (opcionalmente referido como “paciente” na presente invenção) refere-se a um animal que se tornou um indivíduo de tratamento, observação ou experimento, preferencialmente um mamífero, e mais preferencialmente um humano.
[00180] A menos que especificado de outra forma, o termo “sistema de anel” (que também pode ser referido como um “sistema de anel”), quando aqui usado inclui, mas não está limitado a, anéis de carbono, heterociclos, anéis de heteroarila, etc., e pode incluir apenas heterociclos e/ou anéis de heteroarila, e inclui a determinação de quais anéis são necessários com base no contexto.
[00181] O termo “composição”, quando aqui usado, destina-se a abranger um produto que compreende os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, de combinações dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas. Consequentemente, as composições farmacêuticas contendo os compostos da presente invenção como o ingrediente ativo, bem como os métodos de preparação dos presentes compostos, também fazem parte da presente invenção. Além disso, algumas das formas cristalinas para os compostos podem existir como polimorfos e, como tal, pretendem ser incluídas na presente invenção. Além disso, alguns dos compostos podem formar solvatos com água (isto é, hidratos) ou solventes orgânicos comuns e tais solvatos também se destinam a estar incluídos no âmbito desta invenção.
[00182] Os compostos da presente invenção também podem estar presentes na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. Para uso em medicina, os sais dos compostos desta invenção referem-se a “sais farmaceuticamente aceitáveis” não tóxicos. As formas de sal farmaceuticamente aceitáveis incluem sais ácidos/aniônicos ou básicos/catiônicos farmaceuticamente aceitáveis. O sal ácido/aniônico farmaceuticamente aceitável geralmente assume uma forma na qual o nitrogênio básico é protonado com um ácido inorgânico ou orgânico.
Ácidos orgânicos ou inorgânicos representativos incluem clorídrico, bromídrico, iodídrico, perclórico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, acético, propiônico, glicólico, lático, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, benzoico, mandélico, metanossulfônico, hidroxietanossulfônico, benzenossulfônico, oxálico, pamoico, 2- naftalenossulfônico, p-toluenossulfônico, ciclo-hexanossulfâmico, salicílico, sacarínico ou trifluoroacético. Os sais básicos/catiônicos farmaceuticamente aceitáveis incluem, e não estão limitados a, alumínio, cálcio, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco.
[00183] A presente invenção inclui no seu âmbito os profármacos dos compostos desta invenção. Em geral, tais profármacos serão derivados funcionais dos compostos que são prontamente convertidos in vivo no composto requerido. Assim, nos métodos de tratamento da presente invenção, o termo “administração” abrange o tratamento dos vários distúrbios descritos com o composto especificamente descrito ou com um composto que pode não ser especificamente descrito, mas que se converte no composto especificado in vivo após a administração ao indivíduo. Os procedimentos convencionais para a seleção e preparação de derivados de profármaco adequados são descritos, por exemplo, em “Design of Prodrugs”, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
[00184] Pretende-se que a definição de qualquer substituinte ou variável em uma localização particular em uma molécula seja independente de suas definições em outras partes dessa molécula. Entende-se que substituintes e padrões de substituição nos compostos desta invenção podem ser selecionados por um versado na técnica para fornecer compostos que são quimicamente estáveis e que podem ser prontamente sintetizados por técnicas conhecidas na técnica, bem como aqueles métodos estabelecidos adiante aqui.
[00185] A presente invenção inclui compostos descritos que podem conter um ou mais centros assimétricos e podem, assim, dar origem a diastereômeros e isômeros ópticos. A presente invenção inclui todos esses diastereômeros possíveis, bem como suas misturas racêmicas, seus enantiômeros resolvidos substancialmente puros, todos os isômeros geométricos possíveis e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[00186] A fórmula acima é mostrada sem uma estereoquímica definitiva em certas posições. A presente invenção inclui todos os estereoisômeros do composto de Fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Além disso, misturas de estereoisômeros, bem como estereoisômeros específicos isolados também estão incluídos. Durante o curso dos procedimentos sintéticos usados para preparar tais compostos ou no uso de procedimentos de racemização ou epimerização conhecidos pelos versados na técnica, os produtos de tais procedimentos podem ser uma mistura de estereoisômeros.
[00187] Quando existe um tautômero do composto de Fórmula (I), a menos que indicado de outra forma, a presente invenção inclui quaisquer tautômeros possíveis e seus sais farmaceuticamente aceitáveis e suas misturas.
[00188] Quando o composto de Fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis existem na forma de solvatos ou formas polimórficas, a presente invenção inclui quaisquer solvatos e formas polimórficas possíveis. Um tipo de solvente que forma o solvato não é particularmente limitado, desde que o solvente seja farmacologicamente aceitável. Por exemplo, podem ser usados água, etanol, propanol, acetona ou semelhantes.
[00189] O termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” refere-se a sais preparados a partir de bases ou ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis. Quando o composto da presente invenção é ácido, o seu sal correspondente pode ser convenientemente preparado a partir de bases não tóxicas farmaceuticamente aceitáveis, incluindo bases inorgânicas e bases orgânicas. Sais derivados de bases inorgânicas incluem alumínio, amônio, cálcio, cobre (alto e baixo valor), ferro trivalente, ferro ferroso, lítio, magnésio, manganês (alto e baixo valor), potássio, sódio, zinco e semelhantes. Sais de amônio, cálcio, magnésio, potássio e sódio são particularmente preferidos. As bases orgânicas não tóxicas que podem ser derivadas em sais farmaceuticamente aceitáveis incluem aminas primárias, secundárias e terciárias, bem como aminas cíclicas e aminas contendo substituintes, tais como aminas contendo substituintes de ocorrência natural e sintéticas. Outras bases orgânicas não tóxicas farmaceuticamente aceitáveis capazes de formar sais, incluindo resinas de permuta iônica e arginina, betaína, cafeína, colina, N’,N’-dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2- dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfanol, N-etilpiperidina, glicosamina reduzida, glicosamina, histidina, hemamina, isopropilamina, lisina, metilglicosamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purina, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, aminobutriol, etc.
[00190] Quando o composto da presente invenção é básico, seu sal correspondente pode ser convenientemente preparado a partir de ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo ácidos inorgânicos e orgânicos. Tais ácidos incluem, por exemplo, ácido acético, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canforsulfônico, ácido cítrico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido glicônico, ácido glutâmico, ácido bromídrico, ácido clorídrico, ácido hidroxietanossulfônico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido múcico, ácido nítrico, ácido ptérico, ácido pantotênico, ácido fosfórico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico e ácido p- toluenossulfônico. De preferência, ácido cítrico, ácido bromídrico, ácido fórmico, ácido clorídrico, ácido maleico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido tartárico. Mais preferencialmente, ácido fórmico e ácido clorídrico. Uma vez que os compostos se destinam ao uso farmacêutico, eles são preferencialmente fornecidos na forma substancialmente pura, por exemplo, pelo menos 60 % puros, mais adequadamente pelo menos 75 % puros, especialmente pelo menos 98 % puros ( % são em peso por peso).
[00191] As composições farmacêuticas da presente invenção compreendem um composto de fórmula I (ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) como ingrediente ativo, um excipiente farmaceuticamente aceitável e opcionalmente outros ingredientes terapêuticos ou adjuvantes. As composições incluem composições adequadas para administração oral, retal, tópica e parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular e intravenosa), embora a via mais adequada em qualquer caso dependa do hospedeiro particular e da natureza e gravidade das condições para as quais o ingrediente ativo está sendo administrado. As composições farmacêuticas podem ser convenientemente apresentadas na forma de dosagem unitária e preparadas por qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica de farmácia.
[00192] Na prática, os compostos ou profármacos ou metabólitos ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis desta invenção como o ingrediente ativo podem ser misturados com um veículo farmacêutico para formar uma composição farmacêutica de acordo com técnicas convencionais de composição farmacêutica. O transportador pode assumir uma grande variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração, por exemplo, oral ou parenteral (incluindo intravenosa). Assim, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser apresentadas como unidades discretas adequadas para administração oral, tais como cápsulas, selos ou comprimidos, cada um contendo uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo. Além disso, as composições podem ser apresentadas como um pó, como grânulos, como uma solução, como uma suspensão em um líquido aquoso, como um líquido não aquoso, como uma emulsão de óleo em água ou como um líquido de água em óleo emulsão. Além das formas de dosagem comuns estabelecidas acima, o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode também ser administrado por meios de liberação controlada e/ou dispositivos de distribuição. As composições podem ser preparadas por qualquer um dos métodos de farmácia. Em geral, tais métodos incluem uma etapa de associação do ingrediente ativo com o transportador que constitui um ou mais ingredientes necessários. Em geral, as composições são preparadas misturando uniforme e intimamente o ingrediente ativo com veículos líquidos ou veículos sólidos finamente divididos ou ambos. O produto pode então ser convenientemente moldado na apresentação desejada.
[00193] Assim, as composições farmacêuticas desta invenção podem incluir um transportador farmaceuticamente aceitável e um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável. Os compostos de fórmula I ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, também podem ser incluídos em composições farmacêuticas em combinação com um ou mais outros compostos terapeuticamente ativos.
[00194] O transportador farmacêutico usado na presente invenção pode ser, por exemplo, transportador sólido, transportador líquido ou transportador gasoso. O transportador sólido inclui lactose, terra alba, sacarose, talco, gelatina, ágar, pectina, acácia, estearato de magnésio e ácido esteárico. Os transportadores líquidos incluem xarope de açúcar, óleo de amendoim, azeite e água. O transportador gasoso inclui dióxido de carbono e nitrogênio. Na preparação das composições para a forma de dosagem oral, qualquer meio farmacêutico conveniente pode ser usado. Por exemplo, água, glicóis, óleos, alcoóis, agentes aromatizantes, conservantes, agentes corantes e semelhantes podem ser usados para formar formulações líquidas orais, tais como suspensões, elixires e soluções; enquanto transportadores, como amidos, açúcares, celulose microcristalina, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegrantes e semelhantes, podem ser usados para formar formulações sólidas orais, como pós, cápsulas e comprimidos. Considerando a facilidade de administração, comprimidos e cápsulas são preferidos para formulações orais. Opcionalmente, os comprimidos podem ser revestidos por técnicas aquosas ou não aquosas padrão.
[00195] Um comprimido contendo o composto ou composição farmacêutica desta invenção pode ser preparado por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios ou adjuvantes. Os comprimidos prensados podem ser preparados comprimindo, em uma máquina adequada, o ingrediente ativo em uma forma de fluxo livre, tal como pó ou grânulos, misturado com um lubrificante, diluente inerte, agente tensoativo ou dispersante. O composto em pó ou composição farmacêutica é umedecido com um diluente líquido inerte e, em seguida, os comprimidos moldados podem ser feitos por moldagem em uma máquina adequada. Cada comprimido contém de preferência de cerca de 0,05 mg a cerca de 5 g do ingrediente ativo, cada selo ou cápsula contém de preferência de cerca de 0,05 mg a cerca de 5 g do ingrediente ativo. Por exemplo, uma formulação destinada à administração oral a humanos pode conter de cerca de 0,5 mg a cerca de 5 g de agente ativo, composto com uma quantidade apropriada e conveniente de materiais suplementares que podem variar de cerca de 0,05 a cerca de 95 por cento da composição total. As formas de dosagem unitária geralmente contêm de cerca de 1 mg a cerca de 2 g do ingrediente ativo, tipicamente 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg ou 1000 mg.
[00196] As composições farmacêuticas da presente invenção adequadas para administração parentérica podem ser preparadas como soluções ou suspensões dos compostos ativos em água. Um tensoativo adequado pode ser incluído, tal como hidroxipropilcelulose. As dispersões também podem ser preparadas em glicerol, polietileno glicóis líquidos e suas misturas em óleos. Além disso, um conservante pode ser incluído na composição farmacêutica da presente invenção para prevenir o crescimento prejudicial de microorganismos.
[00197] A presente invenção fornece as composições farmacêuticas adequadas para injeção, incluindo soluções ou dispersões aquosas estéreis. Além disso, as composições farmacêuticas podem ser preparadas na forma de pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Em qualquer caso, a forma injetável final deve ser estéril e deve ser facilmente fluida para facilitar a injeção. As composições farmacêuticas devem ser estáveis nas condições de fabricação e armazenamento. Assim, preferencialmente devem ser preservadas contra a ação contaminante de microrganismos como bactérias e fungos. O transportador pode ser um solvente ou meio de dispersão, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol e polietileno glicol líquido), óleos vegetais e suas misturas adequadas.
[00198] As composições farmacêuticas fornecidas pela presente invenção podem estar em uma forma adequada para uso tópico, tal como, um aerossol, creme, unguento, loção, pó para polvilhar ou outras formulações semelhantes. Além disso, as composições farmacêuticas fornecidas pela presente invenção podem estar em uma forma adequada para uso em dispositivos transdérmicos. Estas formulações podem ser preparadas através de métodos de processamento convencionais, utilizando o composto de fórmula (I) desta invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Como um exemplo, um creme ou unguento é preparado pela mistura de material hidrofílico e água, juntamente com cerca de 5 % em peso a cerca de 10 % em peso do composto, para produzir um creme ou unguento com a consistência desejada.
[00199] As composições farmacêuticas fornecidas pela presente invenção podem estar em uma forma adequada para administração retal em que o transportador é um sólido. A forma de dosagem preferida é uma mistura formando uma dose unitária de supositório. Ingredientes adequados incluem manteiga de cacau e outros materiais comumente usados na técnica. Os supositórios podem ser convenientemente formados misturando primeiro a composição farmacêutica com os excipientes amolecidos ou fundidos, seguido de arrefecimento e moldagem em moldes.
[00200] Além dos componentes transportadores acima mencionados, as formulações farmacêuticas acima mencionadas também podem incluir, conforme apropriado, um ou mais componentes de excipientes adicionais, tais como diluentes, tampões, agentes aromatizantes, ligantes, agentes tensoativos, espessantes, lubrificantes, conservantes (incluindo antioxidantes) e semelhantes. Além disso, outros adjuvantes também podem incluir realçadores de penetração que regulam a pressão isotônica do fármaco e do sangue.
Um composto de fórmula (I) ou uma composição farmacêutica incluindo seus sais farmaceuticamente aceitáveis, pode também ser preparado na forma de pó ou solução concentrada.
[00201] Geralmente, a fim de tratar as condições ou desconfortos mostrados acima, o nível de dosagem do medicamento é de aproximadamente 0,01 mg/kg a cerca de 150 mg/kg de peso corporal por dia ou 0,5 mg a 7 g por paciente por dia. O nível de dosagem eficaz do medicamento para doenças e desconfortos, como inflamação, câncer, psoríase, alergia/asma, doenças e desconfortos do sistema imune, doenças e desconfortos do sistema nervoso central (SNC), é de 0,01 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal por dia ou 0,5 mg a 3,5 g por paciente por dia.
[00202] Entende-se, no entanto, que o nível de dose específico para qualquer paciente particular dependerá de uma variedade de fatores, incluindo a idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, via de administração, taxa de excreção, combinação de fármacos e a gravidade da doença específica em terapia.
[00203] Estes e outros aspectos tornar-se-ão evidentes a partir da seguinte descrição escrita da invenção. Exemplos
[00204] Os seguintes intermediários e exemplos são fornecidos para ilustrar a presente invenção. Salvo indicação expressa em contrário, todas as partes e percentagens são em peso e todas as temperaturas estão em graus Celsius. As seguintes abreviações são usadas nos exemplos: DCM Diclorometano EtOAc Acetato de etila EtOH Etanol THF Tetra-hidrofurano
DMF N,N-dimetilformamida CH3CN Acetonitrila TFA Ácido trifluoroacético MnO2 Dióxido de manganês DPPF 1,1'-bis(difenilfosfina)ferroceno DIEA/DIPEA N,N-diisopropil etilamina Pd2(dba)3 Tri-dibenzil acetona dipaládio Zn (CN)2 cianato de zinco NIS Iodossuccinimida Na sódio Na2SO4 Sulfato de sódio NaCl Cloreto de sódio Hexafluorofosfato de 2-(7-azobenzotriazol)-N,N,N',N'-
HATU tetrametilureia Boc2O Di-terc butil dicarbonato Preparação do intermediário A1
[00205] Dimetoxiacetato de etila (147,59 g, 1,00 mol) foi dissolvido em EtOAc (150,23 g, 1,71 mol) e Na (33,42 g, 1,45 mol) foi adicionado a 60 °C. A mistura de reação foi submetida ao refluxo e agitada durante a noite, resfriada em temperatura ambiente, diluída com EtOAc (500 mL) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por uma coluna em sílica gel para se obter o composto A1-1 (135,47 g, 0,71 mol).
[00206] O composto A1-1 (83,64g, 0,44 mol), 2-Amino-3-piridina carboxaldeído (45,11g, 0,37 mol) e L-Prolina (42,92 g, 0,37 mol) foram misturados com EtOH anidroso (400 mL). A mistura de reação foi agitada durante a noite a 90 °C, resfriada em temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi diluído com EtOAc (1L), filtrado e lavado com EtOAc (200 mL), e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por uma coluna em sílica gel para proporcionar o composto A1-2 (102,05 g, 0,37 mol).
[00207] O composto A1-2 (102,05 g, 0,37 mol) foi dissolvido em EtOAc (800 mL) e foi adicionado paládio sobre carbono (6,49 g). A mistura de reação foi purgada com hidrogênio três vezes e agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura resultante foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o composto A1-3 (99,83 g, 0,36 mol).
[00208] O composto A1-3 (21,97g, 78,37 mmol) foi dissolvido em THF (50 mL), e boro-hidreto de lítio (1 mol/L em THF, 200 mL, 0,20 mol) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi agitada durante a noite a 65 °C, resfriada a 0 °C, extinta com H2O (150 mL) e o THF foi evaporado. EtOAc (500 mL) e H2O (100 mL) foram adicionados ao concentrado, e os líquidos foram separados. A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidroso, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter o composto A1-4 (19,58 g, 82,17 mmol). MS m/z (ESI): 239 (M + H)+.
[00209] O composto A1-4 (9,88 g, 41,46 mmol) foi dissolvido em DCM (300 mL), e MnO2 (73,38 g, 844,03 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante a noite a 40 °C, depois filtrada e lavada com DCM. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto A1 (8,91 g, 37,71 mmol). MS m/z (ESI): 237 (M + H)+.
[00210] Os seguintes intermediários A2-A5 foram sintetizados com matérias-primas apropriadas:
A2 A3 A4 A5 Preparação do intermediário B1
[00211] 2-amino-4-fluoropiridina (6,44g, 57,44 mmol), NIS (15,58 g, 69,25 mmol) e TFA (3,55 g, 31,13 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila (250 mL). A mistura de reação foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente e, em seguida, a acetonitrila foi evaporada. O concentrado foi diluído com EtOAc (500 mL), lavado com solução saturada de carbonato de sódio (300 mL x 1) e lavado com solução aquosa saturada de NaCl (500 mL x 1). A fase orgânica foi secada com Na2SO4 anidroso e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto B1-1 (12,31 g, 51,72 mmol). MS m/z (ESI): 239 (M + H)+.
[00212] O Composto B1-1 (12,31g, 51,72 mmol), Zn(CN)2 (6,35 g, 54,08 mmol), Zn (1,01g, 15,45 mmol), Pd2(dba)3 (5,04g, 5,50 mmol) e DPPF ( 5,97 g, 10,77 mmol) foram misturados com N,N- dimetilformamida (200 mL) sob a proteção de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada durante 2,5 horas a 110 °C, resfriada em temperatura ambiente, diluída com EtOAc (500 mL) e lavada com solução aquosa saturada de NaCl (500 mL × 3). A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por uma coluna em sílica gel para se obter o composto B1-2 (5,22 g, 38,07 mmol). MS m/z (ESI): 138 (M + H)+.
[00213] O B1-2 (5,22 g, 38,07 mmol) e piridina (15,52 g, 196,21 mmol) foram dissolvidos em DCM (160 mL) e foi adicionado cloroformiato de fenila (9,32 g, 59,53 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 1,5 horas em temperatura ambiente e, em seguida, filtrada para obter o composto B1 como um sólido. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por uma coluna em sílica gel para fornecer o produto purificado. O produto purificado foi combinado com a massa filtrante para se obter o composto B1 (8,52 g, 33,12 mmol). MS m/z (ESI): 258 (M + H)+. Preparação do intermediário C1
[00214] Éster terc-butílico de ácido 2-(metilamino)etilcarbâmico (69,54 g, 0,40 mol) e DIPEA (156,21g, 1,21 mol) foram dissolvidos em DCM (500 mL), e 2-bromoacetato de etila (69,23 g, 0,41 mol) foi adicionado a 0 ~ 5 °C. A mistura de reação foi agitada durante 6,5 horas em temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi diluído com EtOAc (1000 mL), agitado durante 10 minutos em temperatura ambiente, filtrado e lavado com EtOAc (1000 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por uma coluna em sílica gel para se obter o composto C1-1 (106,41 g, 0,41 mol). MS m/z (ESI): 261 (M + H)+.
[00215] O composto C1-1 (3,35 g, 12,87 mmol) foi dissolvido em DCM (10 mL), e uma solução de 1,4-dioxano de ácido clorídrico (4 mol/L, 20 mL, 80 mmol) foi adicionada gota a gota. A mistura de reação foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para se obter o composto C1 (2,93 g, 12,57 mmol). MS m/z (ESI): 161 (M + H)+.
[00216] Os seguintes intermediários C2-C3 foram sintetizados com matérias-primas apropriadas: C2 C3 Preparação do intermediário D1
[00217] O intermediário C1 (11,49 g, 48,63 mmol) foi dissolvido em DCM (1000 mL), e trietilamina (16,22 g, 160,29 mmol) foi adicionada gota a gota. A solução resultante foi agitada durante 15 minutos em temperatura ambiente, em seguida, Intermediário A1 (8,91 g, 38,22 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (23,76 g, 112,11 mmol) foram adicionados sucessivamente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, extinta com H2O (200 mL), e os líquidos foram separados. A fase orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de NaCl (200 mL x 1). A fase orgânica foi coletada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por uma coluna em sílica gel para se obter o composto D1-1 (6,24 g, 18,66 mmol). MS m/z (ESI): 335 (M + H)+.
[00218] O composto D1-1 (2,48 g, 7,42 mmol), intermediário B1 (2,98 g, 11,59 mmol) e DIEA (5,21g, 40,31 mmol) foram misturados com acetonitrila (50 mL). A mistura de reação foi agitada durante 2,5 horas a 65 °C, resfriada em temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por uma coluna em sílica gel para produzir um composto sólido amarelo claro D1 (1,38 g, 2,77 mmol). Ms m/z (ESI): 498 (M + H)+.
[00219] Os seguintes intermediários D2-D9 foram sintetizados de acordo com o método de síntese do intermediário D1: D2 D3 D4 D5
D6 D7 D8 D9 Preparação do intermediário E1
[00220] O método de preparação do composto E1-1 estava de acordo com o procedimento sintético de preparação de D1-1 no intermediário D1.
[00221] O composto E1-1 (1,02 g, 4,06 mmol), DIEA (0,93 g, 7,20 mmol) e Boc2O (0,89 g, 4,08 mmol) foram dissolvidos em DCM (30 mL). A mistura de reação foi agitada durante 2,5 horas em temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por uma coluna em sílica gel para se obter o composto E1-2 (1,31 g, 3,73 mmol). MS m/z (ESI): 352 (M + H)+.
[00222] O composto E1-2 (1,31g, 3,73 mmol), o intermediário B1 (1,27g, 4,94 mmol) e TEA (1,5 mL) foram misturados com acetonitrila (30 mL). A mistura de reação foi agitada durante 4 horas a 70 °C, resfriada em temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por uma coluna em sílica gel para se obter o composto E1-3 (0,84 g, 1,63 mmol). MS m/z (ESI): 515 (M + H)+.
[00223] O composto E1-3 (0,80 g, 1,55 mmol) e TFA (4 mL) foram dissolvidos em DCM (10 mL) para obter uma solução. A solução foi agitada durante 5 minutos em temperatura ambiente, arrefecida em banho de gelo-água e depois adicionada gota a gota a TEA/DCM
(8 mL/15 mL) resfriado em banho de gelo-água. Os líquidos foram separados. A fase orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de NaCl (100 mL x 1). A fase orgânica foi coletada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por uma coluna em sílica gel para se obter o composto E1-4 (0,57 g, 1,38 mmol). MS m/z (ESI): 415 (M + H)+.
[00224] O composto E1-4 (115 mg, 0,28 mmol), ácido tetra- hidropirano-4-fórmico (46 mg, 0,35 mmol), HATU (129 mg, 0,34 mmol) e K2CO3 (82 mg, 0,59 mmol) foram misturados com DMF (3 mL). A mistura de reação foi agitada durante 0,5 h em temperatura ambiente, diluída com DCM (20 mL) e lavada com solução aquosa saturada de NaCl (30 mL x 1). A fase orgânica foi coletada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por placa de TLC para obter o composto E1 (62 mg, 0,12 mmol). MS m/z (ESI): 527 (M + H)+.
[00225] Os seguintes intermediários E2-E4 foram sintetizados de acordo com o método de síntese do intermediário E1: E2 E3 E4 Preparação do intermediário F1
[00226] O método de preparação do composto F1-1 estava de acordo com o procedimento sintético de preparação de D1-1 no intermediário D1.
[00227] O composto F1-1 (0,30 g, 0,98 mmol) e carbonildiimidazol (0,24 g, 1,48 mmol) foram misturados com DCM (10 mL). A mistura de reação foi agitada durante 2 horas a 45 °C e purificada por uma coluna em sílica gel para obter o composto F1-2 (87 mg, 0,26 mmol).
[00228] O método de preparação do composto F1 estava de acordo com o procedimento sintético de preparação de E1-3 no intermediário E1. MS m/z (ESI): 497 (M + H)+.
[00229] Os seguintes intermediários F2 foram sintetizados de acordo com o método de síntese do intermediário F1: F2 Exemplo 1
[00230] N-(5-ciano-4-((2-(metiltio)etil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6- ((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)- carboxamida (“Composto 1”)
[00231] O composto D1 (2,04 g, 4,10 mmol), cloridrato de 2- (metioil)etilamina (0,83 g, 6,50 mmol) e K2CO3 (2,09 g, 15,12 mmol) foram misturados com DMF (30 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, diluída com EtOAc (200 mL) e lavada com solução aquosa saturada de NaCl (150 mL x 3). A fase orgânica foi secada com Na2SO4 anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por uma coluna em sílica gel para se obter o composto 1-2 (2,08 g, 3,66 mmol). MS m/z (ESI): 569 (M + H)+.
[00232] O composto 1-2 (1,04 g, 1,83 mmol) foi dissolvido em H2O/THF (V/V = 1:3, 8 mL), e ácido clorídrico concentrado (2 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi agitada durante 0,5 h em temperatura ambiente e foi adicionada solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio para ajustar o pH da mistura de reação em 8. O sólido foi precipitado, filtrado e lavado com H2O (3 mLx2). A massa filtrante foi dispersa em CH3CN (30 mL) e DCM (2 mL), filtrada e lavada com acetonitrila (3 mL × 1) para se obter o composto 1 (695 mg, 1,33 mmol). MS m/z (ESI): 523 (M+H)+. 1
[00233] H RMN (400 mHz, DMSO-d6) δ 13,49 (s, 1 H), 10,07 (s, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 4,89 (s, 2 H), 3,96 (m, 2 H), 3,43-3,41 (m, 2 H), 3,28-3,27 (m, 2 H), 3,05 (s, 2 H), 2,93 (m, 2 H), 2,72-2,70 (m, 2 H), 2,63-2,62 (m, 2 H), 2,24 (s, 3 H), 2,15 (s, 3 H), 1,93 (m, 2H). Exemplo 2
[00234] N-(5-ciano-4-(2-(metiltio)etóxi)piridin-2-il)-7-formil-6-((4- metil-2-oxopiperazin-1-il) metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)- carboxamida (“Composto 2”)
[00235] O composto D-1 (48 mg, 0,10 mmol), 2-(etiltio)etanol (162 mg, 1,76 mmol) e K2CO3 (51 mg, 0,37 mmol) foram misturados com DMF (3 mL). A mistura de reação foi agitada a 60 °C durante a noite, diluída com EtOAc (20 mL) e lavada com solução aquosa saturada de NaCl (20 mL × 3). A fase orgânica foi evaporada, e o resíduo foi purificado por placa de TLC eluída com DCM/MeOH = 10/1 (v/v) para se obter o composto 2-1 (46 mg, 0,08 mmol). MS m/z (ESI): 570 (M + H)+.
[00236] O composto 2-1 (46 mg, 0,08 mmol) foi dissolvido em H2O/THF (V/V = 1: 4, 2,5 mL), e ácido clorídrico concentrado foi adicionado gota a gota (0,5 mL). A mistura de reação foi agitada durante 0,5 h em temperatura ambiente. Solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada para ajustar o pH da mistura de reação em 8. A mistura resultante foi extraída com DCM (15 mL × 2). A fase orgânica foi secada com Na2SO4 anidroso e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto purificado 2 (12 mg, 0,02 mmol). MS m/z (ESI): 524(M+H)+. 1
[00237] H RMN (400 mHz, DMSO-d6) δ 13,90 (m, 1 H), 10,11 (s, 1 H), 8,62-8,60 (m, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,56(s, 1 H), 4,90 (s, 2 H), 4,41- 4,33 (m, 2 H), 3,98-3,97 (m, 2 H), 3,21 (s, 2 H), 3,05 (s, 2 H), 2,92-2,88 (m, 4 H), 2,62 (m, 2 H), 2,24-2,20 (m, 6 H), 1,94-1,93 (m, 2H). Exemplo 3
[00238] N-(5-Ciano-4-tiomorfolinopiridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2- oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida (“Composto 3”)
[00239] Composto D-1 (99 mg, 0,20 mmol), tiomorfolina (94 mg, 0,91 mmol) e K2CO3 (105 mg, 0,76 mmol) foram misturados com DMF (4 mL). A mistura de reação foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente, diluída com EtOAc (20 mL) e lavada com solução aquosa saturada de NaCl (20 mL x 3). A fase orgânica foi evaporada, e o resíduo foi purificado por placa de TLC eluída com DCM/MeOH = 10/1 (v/v) para obter o composto 3-1 (100 mg, 0,17 mmol). MS m/z (ESI): 581 (M + H)+.
[00240] O composto 3-1 (100 mg, 0,17 mmol) foi dissolvido em H2O/THF (V/V = 1: 4, 2,5 mL) e ácido clorídrico concentrado (0,5 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi agitada durante 1,5 h em temperatura ambiente. Solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada para ajustar o pH da mistura de reação em 8. A mistura resultante foi extraída com DCM (20 mL × 4). A fase orgânica foi secada com Na2SO4 anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC para obter o composto 3 (37 mg, 0,07 mmol). MS m/z (ESI): 535(M+H)+. 1
[00241] H RMN (400 mHz, DMSO-d6) δ 13,63 (s,1 H), 10,10 (s, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 7,77(s, 1 H), 7,54(s, 1 H), 4,89 (s, 2 H), 3,97-3,96 (m, 2 H), 3,75-3,73 (m, 4 H), 3,27-3,26 (m, 2 H), 3,05 (s, 2 H), 2,95-2,92 (m, 2 H), 2,80-2,77 (m, 4 H), 2,62-2,60 (m, 2 H), 2,24 (s, 3 H), 1,94 (m, 2H). Exemplo 4
[00242] (R)-N-(5-Ciano-4-((1-(metiltio)propan-2-il)amino)piridin-2-il)- 7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8- naftiridina-1(2H)-carboxamida (“Composto 4”)
[00243] O composto D-1 (994 mg, 2,00 mmol), (R)-1-Metiltio-2- propilamina (432 mg, 4,11 mmol) e K2CO3 (893 mg, 6,46 mmol) foram misturados com DMF (15 mL). A mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, diluída com EtOAc (100 mL) e lavada com solução aquosa saturada de NaCl (100 mL x 3). A fase orgânica foi evaporada, e o resíduo foi purificado por uma coluna em sílica gel eluída com DCM/MeOH = 98/2 (v/v) para se obter o composto 4-1 (783 mg, 1,34 mmol). MS m/z (ESI): 583 (M + H)+.
[00244] O composto 4-1 (783 mg, 1,34 mmol) foi dissolvido em H2O/THF (V/V = 1: 4, 7,5 mL) e ácido clorídrico concentrado (1,5 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi agitada durante 0,5 h em temperatura ambiente. Solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada para ajustar o pH da mistura de reação em 8. A mistura resultante foi extraída com DCM (50 mL × 3). A fase orgânica foi secada com Na2SO4 anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por preparação reversa e purificação para obter o composto 4 (542 mg, 1,01 mmol). MS m/z (ESI): 537(M+H)+. 1
[00245] H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,47 (s, 1 H), 10,07 (s, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 6,76 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 4,89 (s, 2 H), 3,96 (m, 2 H), 3,87 - 3,74 (m, 1 H), 3,28 (m, 2 H), 3,06 (s, 2 H), 2,93 (t, J = 5,8 Hz, 2 H), 2,82 (m, 1 H), 2,64 (m, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 2,13 (s, 3 H), 1,93 (m, 2 H), 1,29 (d, J = 6,3 Hz, 3H). Exemplo 5
[00246] N-(5-ciano-4-((tetra-hidrotiofeno-3-il)amino)piridin-2-il)-7- formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina- 1(2H)-carboxamida (“Composto 5”)
[00247] O composto D-1 (218 mg, 0,44 mmol), 3-Aminotetra- hidrotiofeno (168 mg, 1,63 mmol) e K2CO3 (192 mg, 1,39 mmol) foram misturados com DMF (5 mL). A mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, diluída com EtOAc (30 mL) e lavada com solução aquosa saturada de NaCl (30 mL x 3). A fase orgânica foi evaporada. O resíduo foi purificado por placa de TLC eluída com DCM/MeOH = 20/1 (v/v) para se obter o composto 5-1 (254 mg, 0,44 mmol). MS m/z (ESI): 581 (M + H)+.
[00248] O composto 5-1 (254 mg, 0,44 mmol) foi dissolvido em H2O/CH3CN (V/V = 1: 3, 4 mL), e ácido clorídrico concentrado (1 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi agitada durante 0,5 h em temperatura ambiente. Solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada ao pH da mistura de reação até 8. A mistura resultante foi extraída com DCM (20 mL × 3). A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC para obter o composto 5 (100 mg, 0,19 mmol). MS m/z (ESI): 535 (M+H)+. 1
[00249] H RMN (400 mHz, DMSO-d6) δ 13,50 (s, 1 H), 10,08 (s, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 7,60(s, 1 H), 7,53(s, 1 H), 6,90-6,89 (d, 1 H), 4,89 (s, 2 H), 4,25-4,23 (m, 1 H), 3,99-3,96 (m, 2 H), 3,27-3,26 (m, 2 H), 3,12- 3,08 (m, 1 H), 3,05 (s, 2 H), 2,95-2,92 (m, 4 H), 2,86-2,80 (m, 1 H), 2,63-2,61 (m, 2 H), 2,23 (s, 3 H), 2,19-2,12 (m, 2 H), 1,95-1,92 (m, 2H). Exemplo 6
[00250] N-(5-ciano-4-((2-metil-2-(metiltio)propil)amino)piridin-2-il)-7- formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina- 1(2H)-carboxamida (“Composto 6”)
[00251] Cloridrato de 1-amino-2-metilpropano-2-tiol (1,14 g, 8,05 mmol) foi dissolvido em EtOH (20 mL). A mistura foi resfriada em um banho de gelo-água, NaOH(1,38 g, 34,50 mmol) foi adicionado, e iodometano foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi agitada durante 3,5 horas sob condição de banho de gelo-água, depois filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por uma coluna em sílica gel para se obter o composto 6-1 (243 mg, 2,04 mmol). MS m/z (ESI): 120 (M + H)+.
[00252] O composto D-1 (137 mg, 0,28 mmol), o composto 6-1 (67 mg, 0,56 mmol) e K2CO3 (134 mg, 0,97 mmol) foram misturados com DMF (3 mL). A mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, depois diluída com EtOAc (20 mL) e lavada com solução aquosa saturada de NaCl (20 mL x 3). A fase orgânica foi evaporada, e o resíduo foi purificado por placa de TLC eluída com
DCM/MeOH = 10/1 (v/v) para se obter o composto 6-2 (127 mg, 0,21 mmol). MS: 597 (M + H)+.
[00253] O composto 6-2 (127 mg, 0,21 mmol) foi dissolvido em H2O/CH3CN (V/V = 1: 2, 3 mL) e ácido clorídrico concentrado (1 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi agitada durante 0,5 h em temperatura ambiente e evaporada rotativamente. O resíduo foi purificado por preparação reversa e purificação para obter o composto 6 (57 mg, 0,10 mmol). MS m/z (ESI): 551(M+H)+. 1
[00254] H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,49 (s, 1 H), 10,07 (s, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 4,89 (s, 2 H), 3,97 (m, 2 H), 3,27 (m, 2 H), 3,05 (s, 2 H), 2,93 (m, 2 H), 2,62 (m, 2 H), 2,50 (m, 2 H), 2,23 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H), 1,93 (d, J = 5,6 Hz, 2 H), 1,27 (s, 6H). Exemplo 7
[00255] (R)-N-(5-ciano-4-((1-(metiltio)propan-2-il)amino)piridin-2-il)- 7-formil-6-((2-oxopirrolidina-1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)- carboxamida (“Composto 7”)
[00256] O composto D-4 (120 mg, 0,26 mmol), (R)-1-Metiltio-2- propilamina (68 mg, 0,65 mmol) e K2CO3 (129 mg, 0,93 mmol) foram misturados com DMF (3 mL). A mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, depois diluída com EtOAc (20 mL), lavada com solução aquosa saturada de NaCl (20 mL x 3) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por placa de TLC, para obter o composto 7-1 (154 mg, 0,28 mmol). MS m/z (ESI): 554 (M + H)+.
[00257] O composto 7-1 (154 mg, 0,28 mmol) foi dissolvido em
H2O/CH3CN (V/V = 1: 2, 3 mL) e ácido clorídrico concentrado (0,5 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi agitada durante 0,5 h em temperatura ambiente. Solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada para ajustar o pH da mistura de reação em 8. A mistura resultante foi extraída com DCM (20 mL × 3). A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidroso e concentrada sob pressão reduzida para se obter o composto 7 (108 mg, 0,21 mmol). MS m/z (ESI): 508 (M+H)+. 1
[00258] H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,50 (s, 1 H), 10,08 (s, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 7,16 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,75 (s, 2 H), 4,01 - 3,91 (m, 2 H), 3,41 (m, 2 H), 2,94 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 2,71 (m, 2 H), 2,56 - 2,46 (m, 2 H), 2,32 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 2,16 (s, 3 H), 2,02-1,88 (m, 4H).
[00259] Os seguintes compostos foram sintetizados de acordo com o método de síntese do exemplo 1: compos Estrutura química Fórmula MS e H1RMN to MS m/z (ESI): 524 (M+H)+; (R)-N-(5-ciano-4-((2- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,48 (metiltio)etil)amino)piridin-2-il)-7- (s, 1 H), 10,06 (s, 1 H), 8,27 (s, 1 H), formil-6-((3-metóxi-2- 7,56 (s, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,15 (s, 1 8 oxopirrolidin-1-il)metil)-3,4-di- H), 4,76 (s, 2 H), 4,04 (s, 1 H), 3,96 (m, hidro-1,8-naftiridina-1(2H)- 2 H), 3,40 (s, 5 H), 2,93 (m, 2 H), 2,70 carboxamida (m, 2 H), 2,33 (m, 2 H), 2,16 (s, 3 H), 1,93 -1,76 (m, 4H). N-(5-ciano-4-(((R)-1- (metiltio)propan-2- il)amino)piridin-2-il)-7-formil-6- 9 MS m/z (ESI): 538 (M+H)+. (((R)-3-metóxi-2-oxopirrolidin-1- il)metil)-3,4-di-hidro-1,8- naftiridina-1(2H)-carboxamida compos Estrutura química Fórmula MS e H1RMN to N-(5-ciano-4-((2- (metiltio)fenil)amino)piridin-2-il)- 7-formil-6-((4-metil-2- 10 MS m/z (ESI): 571 (M+H)+. oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di- hidro-1,8-naftiridina-1(2H)- carboxamida (S)-N-(5-ciano-4-((1- (metiltio)propan-2- il)amino)piridin-2-il)-7-formil-6- 11 MS m/z (ESI): 537 (M+H)+. ((4-metil-2-oxopiperazin-1- il)metil)-3,4-di-hidro-1,8- naftiridina-1(2H)-carboxamida N-(5-ciano-4-((2-(ciclo- hexiltio)etil)amino)piridin-2-il)-7- 12 formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin- MS m/z (ESI): 591 (M+H)+. 1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8- naftiridina-1(2H)-carboxamida (S)-N-(5-ciano-4-((2- (metiltio)etil)amino)piridin-2-il)-7- formil-6-((3-metóxi-2- 13 MS m/z (ESI): 524 (M+H)+. oxopirrolidin-1-il)metil)-3,4-di- hidro-1,8-naftiridina-1(2H)- carboxamida N-(5-ciano-4-((2- (metiltio)etil)amino)piridin-2-il)-7- formil-6-((5-oxo-6-oxa-4- 14 MS m/z (ESI): 522 (M+H)+. azaespiro[2.4]heptan-4-il)metil)- 3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)- carboxamida N-(5-ciano-4-((2- (metiltio)etil)amino)piridin-2-il)-6- 15 ((4-ciclopropil-2-oxopiperazin-1- MS m/z (ESI): 549 (M+H)+. il)metil)-7-formil-3,4-di-hidro-1,8- naftiridina-1(2H)-carboxamida compos Estrutura química Fórmula MS e H1RMN to N-(5-ciano-4-((2- (metiltio)etil)amino)piridin-2-il)-7- 16 formil-6-((2-oxo-1,3-oxazepan-3- MS m/z (ESI): 524 (M+H)+. il)metil)-3,4-di-hidro-1,8- naftiridina-1(2H)-carboxamida N-(5-ciano-4-((2-(etiltio)-2- metilpropil)amino)piridin-2-il)-7- 17 formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin- MS m/z (ESI): 565 (M+H)+. 1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8- naftiridina-1(2H)-carboxamida N-(5-ciano-4-((2- (metiltio)etil)amino)piridin-2-il)- 4,4-difluoro-7-formil-6-((4-metil-2- 18 MS m/z (ESI): 559 (M+H)+. oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di- hidro-1,8-naftiridina-1(2H)- carboxamida N-(5-ciano-4-((2-((metil- d3)tio)etil)amino)piridin-2-il)-7- 19 formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin- MS m/z (ESI): 526 (M+H)+. 1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8- naftiridina-1(2H)-carboxamida N-(5-ciano-4-((tetra-hidro-2H- tiopiran-4-il)amino)piridin-2-il)-7- 20 formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin- MS m/z (ESI): 549 (M+H)+. 1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8- naftiridina-1(2H)-carboxamida N-(5-ciano-4-(tiazolidin-3- il)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil- 21 2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di- MS m/z (ESI): 521(M+H)+. hidro-1,8-naftiridina-1(2H)- carboxamida N-(5-ciano-4-((2-(metiltio)- propil)amino)piridin-2-il)-7-formil- 22 6-((4-metil-2-oxopiperazin-1- MS m/z (ESI): 537(M+H)+. il)metil)-3,4-di-hidro-1,8- naftiridina-1(2H)-carboxamida compos Estrutura química Fórmula MS e H1RMN to N-(5-ciano-4-((2- (metiltio)etil)amino)piridin-2-il)-7- 23 formil-6-((2-oxopirrolidin-1- MS m/z (ESI): 494 (M+H)+. il)metil)-3,4-di-hidro-1,8- naftiridina-1(2H)-carboxamida N-(5-ciano-4-((2- (metiltio)etil)amino)piridin-2-il)-6- ((1-(dimetilamino)-N- 24 metilciclopropano-1- MS m/z (ESI): 551 (M+H)+. carboxamido)metil)-7-formil-3,4- di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)- carboxamida N-(5-ciano-4-((2- (metiltio)etil)amino)piridin-2-il)-7- formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin- 25 MS m/z (ESI): 525 (M+H)+. 1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8- naftiridina-4,4-d2-1(2H)- carboxamida N-(5-ciano-4-((2- (cicloproiltio)etil)amino)piridin-2- il)-7-formil-6-((4-metil-2- 26 MS m/z (ESI): 549 (M+H)+. oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di- hidro-1,8-naftiridina-1(2H)- carboxamida N-(5-ciano-4-((2- (metilsulfinil)etil)amino)piridin-2- il)-7-formil-6-((4-metil-2- 27 MS m/z (ESI): 539 (M+H)+. oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di- hidro-1,8-naftiridina-1(2H)- carboxamida N-(5-ciano-4-((2- (ciclopentiltio)etil)amino)piridin-2- il)-7-formil-6-((4-metil-2- 28 MS m/z (ESI): 577 (M+H)+. oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di- hidro-1,8-naftiridina-1(2H)- carboxamida compos Estrutura química Fórmula MS e H1RMN to Metil-2-((2-((5-ciano-2-(7-formil- 6-((4-metil-2-oxopiperazin-1- 29 il)metil)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,8- MS m/z (ESI): 581 (M+H)+. naftiridina-1-carboxamido)piridin- 4-il)amino)etil)tio)acetato N-(5-ciano-4-((2- (metiltio)etil)amino)piridin-2-il)-7- formil-4,4-dimetil-6-((4-metil-2- 30 MS m/z (ESI): 551 (M+H)+. oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di- hidro-1,8-naftiridina-1(2H)- carboxamida N-(5-ciano-4-((2- (metiltio)etil)amino)piridin-2-il)-7- 31 formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin- MS m/z (ESI): 525(M+H)+. 1-il)metil-d2)-3,4-di-hidro-1,8- naftiridina-1(2H)-carboxamida
N-(5-ciano-4-((2- (metiltio)etil)amino)piridin-2-il)-7- formil-6-(1-(4-metil-2- 32 MS m/z (ESI): 537 (M+H)+. oxopiperazin-1-il)etil)-3,4-di- hidro-1,8-naftiridina-1(2H)- carboxamida N-(5-ciano-4-(((tetra-hidrotiofen- 2-il)metil)amino)piridin-2-il)-7- 33 formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin- MS m/z (ESI): 549 (M+H)+. 1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8- naftiridina-1(2H)-carboxamida N-(5-ciano-4-((tietan-2- ilmetil)amino)piridin-2-il)-7-formil- 34 6-((4-metil-2-oxopiperazin-1- MS m/z (ESI): 535 (M+H)+. il)metil)-3,4-di-hidro-1,8- naftiridina-1(2H)-carboxamida compos Estrutura química Fórmula MS e H1RMN to N-(5-ciano-4-(((tetra-hidro-2H- tiopiran-2-il)metil)amino)piridin-2- il)-7-formil-6-((4-metil-2- 35 MS m/z (ESI): 563 (M+H)+. oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di- hidro-1,8-naftiridina-1(2H)- carboxamida N-(5-ciano-4-(1-tia-8- azaespiro[4.5]decan-8-il)piridin- 2-il)-7-formil-6-((4-metil-2- 36 MS m/z (ESI): 589 (M+H)+, oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di- hidro-1,8-naftiridina-1(2H)- carboxamida N-(5-ciano-4-(((tetra-hidro-2H- tiopiran-4-il)metil)amino)piridin-2- il)-7-formil-6-((4-metil-2- 37 MS m/z (ESI): 563 (M+H)+. oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di- hidro-1,8-naftiridina-1(2H)- carboxamida N-(5-ciano-4-(((4-metiltiomorfolin- 2-il)metil)amino)piridin-2-il)-7- 38 formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin- MS m/z (ESI): 578 (M+H)+. 1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8- naftiridina-1(2H)-carboxamida N-(4-(((1,4-oxatian-2- il)metil)amino)-5-cianopiridin-2- il)-7-formil-6-((4-metil-2- 39 MS m/z (ESI): 565 (M+H)+. oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di- hidro-1,8-naftiridina-1(2H)- carboxamida N-(5-ciano-4-((2- (metiltio)ciclopentil)amino)piridin- 2-il)-7-formil-6-((4-metil-2- 40 MS m/z (ESI): 563 (M+H)+. oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di- hidro-1,8-naftiridina-1(2H)- carboxamida compos Estrutura química Fórmula MS e H1RMN to N-(5-ciano-4-((4-(metiltio)tetra- hidrofuran-3-il)amino)piridin-2-il)- 7-formil-6-((4-metil-2- 41 MS m/z (ESI): 565 (M+H)+. oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di- hidro-1,8-naftiridina-1(2H)- carboxamida N-(5-ciano-4-(3- (metiltio)pirrolidin-1-il)piridin-2-il)- 7-formil-6-((4-metil-2- 42 MS m/z (ESI): 549 (M+H)+. oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di- hidro-1,8-naftiridina-1(2H)- carboxamida N-(5-ciano-4-(((1- (metiltio)ciclopropil)metil)amino)p iridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2- 43 MS m/z (ESI): 549 (M+H)+. oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di- hidro-1,8-naftiridina-1(2H)- carboxamida N-(5-ciano-4-((1- ((metiltio)metil)ciclopropil)amino) piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2- 44 MS m/z (ESI): 549 (M+H)+. oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di- hidro-1,8-naftiridina-1(2H)- carboxamida N-(5-ciano-4-((4-(metiltio)tetra- hidro-2H-piran-3-il)amino)piridin- 2-il)-7-formil-6-((4-metil-2- 45 MS m/z (ESI): 579 (M+H)+. oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di- hidro-1,8-naftiridina-1(2H)- carboxamida N-(5-ciano-4-((3-(metiltio)tetra- hidro-2H-piran-4-il)amino)piridin- 2-il)-7-formil-6-((4-metil-2- 46 MS m/z (ESI): 579 (M+H)+. oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di- hidro-1,8-naftiridina-1(2H)- carboxamida compos Estrutura química Fórmula MS e H1RMN to N-(5-ciano-4-(tietan-3-il- amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4- 47 metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)- MS m/z (ESI): 521 (M+H)+. 3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)- carboxamida N-(5-ciano-4-(((1- (etiltio)ciclopropil)metil)amino)piri din-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2- 48 MS m/z (ESI): 563 (M+H)+. oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di- hidro-1,8-naftiridina-1(2H)- carboxamida N-(5-ciano-4-((1- ((etiltio)metil)ciclopropil)amino)pir idin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2- 49 MS m/z (ESI): 563 (M+H)+. oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di- hidro-1,8-naftiridina-1(2H)- carboxamida N-(5-ciano-4-((4-metoxitetra- hidrotiofeno-3-il)amino)piridin-2- il)-7-formil-6-((4-metil-2- 50 MS m/z (ESI): 565 (M+H)+. oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di- hidro-1,8-naftiridina-1(2H)- carboxamida N-(5-ciano-4-((4-metoxitetra- hidro-2H-tiopiran-3- il)amino)piridin-2-il)-7-formil-6- 51 MS m/z (ESI): 579 (M+H)+. ((4-metil-2-oxopiperazin-1- il)metil)-3,4-di-hidro-1,8- naftiridina-1(2H)-carboxamida N-(5-ciano-4-((3-metoxitetra- hidro-2H-tiopiran-4- il)amino)piridin-2-il)-7-formil-6- 52 MS m/z (ESI): 579 (M+H)+. ((4-metil-2-oxopiperazin-1- il)metil)-3,4-di-hidro-1,8- naftiridina-1(2H)-carboxamida compos Estrutura química Fórmula MS e H1RMN to N-(5-ciano-4-(2- (etiltio)etóxi)piridin-2-il)-7-formil- 53 6-((4-metil-2-oxopiperazin-1- MS m/z (ESI): 538 (M+H)+. il)metil)-3,4-di-hidro-1,8- naftiridina-1(2H)-carboxamida N-(5-ciano-4-((1-(metiltio)propan- 2-il)óxi)piridin-2-il)-7-formil-6-((4- 54 metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)- MS m/z (ESI): 538 (M+H)+. 3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)- carboxamida N-(5-ciano-4-((tiazol-5-il- metil)amino)piridin-2-il)-7-formil- 55 6-((4-metil-2-oxopiperazin-1- MS m/z (ESI): 546 (M+H)+. il)metil)-3,4-di-hidro-1,8- naftiridina-1(2H)-carboxamida N-(5-ciano-4-((tiazol-2-il- metil)amino)piridin-2-il)-7-formil- 56 6-((4-metil-2-oxopiperazin-1- MS m/z (ESI): 546 (M+H)+. il)metil)-3,4-di-hidro-1,8- naftiridina-1(2H)-carboxamida N-(5-ciano-4-((isotiazol-5-il- metil)amino)piridin-2-il)-7-formil- 57 6-((4-metil-2-oxopiperazin-1- MS m/z (ESI): 546 (M+H)+. il)metil)-3,4-di-hidro-1,8- naftiridina-1(2H)-carboxamida N-(5-ciano-4-(((5-metiltiofen-2- il)metil)amino)piridin-2-il)-7- 58 formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin- MS m/z (ESI): 559 (M+H)+. 1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8- naftiridina-1(2H)-carboxamida N-(5-Ciano-4-((tiazol-4-il- metil)amino)piridin-2-il)-7-formil- 59 6-((4-metil-2-oxopiperazin-1- MS m/z (ESI): 546 (M+H)+. il)metil)-3,4-di-hidro-1,8- naftiridina-1(2H)-carboxamida compos Estrutura química Fórmula MS e H1RMN to N-(5-ciano-4-((1-(tiazol-2- il)etil)amino)piridin-2-il)-7-formil- 60 6-((4-metil-2-oxopiperazin-1- MS m/z (ESI): 560 (M+H)+. il)metil)-3,4-di-hidro-1,8- naftiridina-1(2H)-carboxamida N-(5-ciano-4-((1-(5-metiltiofen-2- il)etil)amino)piridin-2-il)-7-formil- 61 6-((4-metil-2-oxopiperazin-1- MS m/z (ESI): 573 (M+H)+. il)metil)-3,4-di-hidro-1,8- naftiridina-1(2H)-carboxamida MS m/z (ESI): 577 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,51 N-(5-ciano-4-((2- (s, 1 H), 10,08 (s, 1 H), 8,31 (s, 1 H), ((trifluorometil)tio)etil)amino)piridi 7,53 (s, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,28 (t, J = n-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2- 5,6 Hz, 1 H), 4,89 (s, 2 H), 3,98 (dd, J = 62 oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di- 16,4, 11,0 Hz, 2 H), 3,54 (dd, J = 13,1, hidro-1,8-naftiridina-1(2H)- 6,4 Hz, 2 H), 3,37 - 3,21 (m, 2 H), 3,06 carboxamida (s, 2 H), 2,93 (t, J = 6,1 Hz, 2 H), 2,64 (t, J =5,3Hz, 2 H), 2,57 - 2,42 (m, 2 H), 2,24 (s, 3 H), 1,99 - 1,82 (m, 2H).
Ácido 2-((2-((5-ciano-2-(7-formil- 6-((4-metil-2-oxopiperazin-1- 63 il)metil)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,8- MS m/z (ESI): 567 (M+H)+. naftiridina-1-carboxamido)piridin- 4-il)amino)etil)tio)acético MS m/z (ESI): 537 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,47 N-(5-ciano-4-((3- (s, 1 H), 10,07 (s, 1 H), 8,26 (s, 1 H), (metiltio)propil)amino)piridin-2-il)- 7,52 (s, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,13 (t, J = 7-formil-6-((4-metil-2- 5,4 Hz, 1 H), 4,89 (s, 2 H), 4,05 - 3,84 64 oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di- (m, 2 H), 3,32 (m, 2 H), 3,30 - 3,23 (m, hidro-1,8-naftiridina-1(2H)- 2 H), 3,06 (s, 2 H), 2,93 (t, J = 6,0 Hz, 2 carboxamida H), 2,62 (t, J = 5,3 Hz, 2 H), 2,57 - 2,52 (m, 2 H), 2,24 (s, 3 H), 2,07 (s, 3 H), 1,97 - 1,82 (m, 4H).
compos Estrutura química Fórmula MS e H1RMN to MS m/z (ESI): 567 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,53 N-(5-ciano-4-((1,1-dioxidotetra- (s, 1 H), 10,07 (s, 1 H), 8,32 (s, 1 H), hidrotiofen-3-il)amino)piridin-2-il)- 7,54 (d, J = 4,8 Hz, 2 H), 7,27 (d, J = 7-formil-6-((4-metil-2- 7,4 Hz, 1 H), 4,89 (s, 2 H), 3,97 (m, 2 65 oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di- H), 3,53 (m, 1 H), 3,42 - 3,33 (m, 2 H), hidro-1,8-naftiridina-1(2H)- 3,27 (m, 2 H), 3,25 - 3,13 (m, 2 H), 3,06 carboxamida (m, 2 H), 2,93 (m, 2 H), 2,62 (m, 2 H), 2,50 (m, 2 H), 2,24 (s, 3 H), 1,94 (m, 2H). MS m/z (ESI): 585 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,49 (s, 1 H), 10,08 (s, 1 H), 8,28 (s, 1 H), N-(5-Ciano-4-((2- 7,51 (d, J = 15,3 Hz, 2 H), 7,41 (d, J = (feniltio)etil)amino)piridin-2-il)-7- 7,3 Hz, 2 H), 7,35 (t, J = 7,7 Hz, 2 H), 66 formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin- 7,27 - 7,18 (m, 2 H), 4,89 (s, 2 H), 4,04 1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8- - 3,92 (m, 2 H), 3,43 (m, 2 H), 3,27 (m, naftiridina-1(2H)-carboxamida 2 H), 3,24 - 3,17 (m, 2 H), 3,06 (s, 2 H), 2,94 (t, J = 5,9 Hz, 2 H), 2,63 (t, J = 5,4Hz, 2 H), 2,24 (s, 3 H), 1,98 (m, 2H). N-(5-ciano-4-((2-(piridin-3-il- tio)etil)amino)piridin-2-il)-7-formil- 6-((4-metil-2-oxopiperazin-1- 67 MS m/z (ESI): 586 (M+H)+. il)metil)-3,4-di-hidro-1,8- diazanonaftalene-1(2H)- carboxamida compos Estrutura química Fórmula MS e H1RMN to MS m/z (ESI): 546 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,45 (s, 1 H), 10,05 (s, 1 H), 9,03 (d, J = 4,6 N-(5-Ciano-4-((isotiazol-3-il- Hz, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 7,68 (t, J = 6,0 metil)amino)piridin-2-il)-7-formil- Hz, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 68 6-((4-metil-2-oxopiperazin-1- 7,32 (d, J = 4,7 Hz, 1 H), 4,88 (s, 2 H), il)metil)-3-1,4-di-hidro-1,8- 4,59 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 3,95 - 3,88 (m, naftiridina-1(2H)-carboxamida 2 H), 3,26 (t, J = 5,4 Hz, 2 H), 3,05 (s, 2 H), 2,91 (t, J = 6,1 Hz, 2 H), 2,61 (t, J = 5,4 Hz, 2 H), 2,53 - 2,48 (m, 2 H), 2,23 (s, 3H). N-(5-ciano-4-(((2R)-1- (metilsulfinil)propan-2- il)amino)piridin-2-il)-7-formil-6- 69 MS m/z (ESI): 553 (M+H)+. ((4-metil-2-oxopiperazin-1- il)metil)-3,4-di-hidro-1,8- naftiridina-1(2H)-carboxamida MS m/z (ESI): 538 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,50 (R)-N-(5-ciano-4-((1- (s, 1 H), 10,05 (s, 1 H), 8,27 (s, 1 H), (metiltio)propan-2- 7,70 (s, 1 H), 7,61 - 7,42 (s, 1 H), 6,73 il)amino)piridin-2-il)-7-formil-6- (t, J = 25,0 Hz, 1 H), 4,78 (s, 2 H), 4,08 70 ((2-oxo-1,3-oxozepan-3-il)metil)- (m, 2 H), 3,97 (m, 2 H), 3,88 - 3,75 (m, 3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)- 1 H), 3,27 (m, 2 H), 2,96 (t, J = 5,7 Hz, carboxamida 2 H), 2,50 (m, 2 H), 2,13 (s, 3 H), 1,94 (m, 2 H), 1,77 (m, 2 H), 1,60 (m, 2 H), 1,30 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
Exemplo 71
[00260] Cloridrato de N-(5-ciano-4-((2-(etiltio)etil)amino)piridin-2-il)- 7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8- naftiridina-1(2H)-carboxamida (“Composto 71”)
[00261] O composto 71-1 foi sintetizado de acordo com o método de síntese do composto 1-2 do exemplo 1.
[00262] Composto 71-1 (25 mg, 0,043 mmol) foi dissolvido em H2O/CH3CN (V/V = 1:2, 3 mL), e ácido clorídrico concentrado (1 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi agitada durante 0,5 h à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto 71 (30mg, 0,052mmol). MS m/z (ESI): 537(M+H)+. 1
[00263] H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 13,64 (s, 1 H), 11,76 (m, 1 H), 10,08 (s, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,34 (s, 1 H), 5,17-5,12 (m, 1 H), 4,82 (m, 1 H), 3,99 (m, 4 H), 3,67-3,42 (m, 6 H), 2,86 (s, 3 H), 2,76-2,73 (m, 2 H), 2,63-2,58 (m, 2 H), 1,93 (m, 2 H), 1,21 (m, 3H).
[00264] Os seguintes compostos foram sintetizados de acordo com o método de síntese do exemplo 71: Compos- Estrutura química Fórmula MS e H1RMN to MS m/z (ESI): 555 (M+H)+; Cloridrato de N-(5-ciano-4- 1HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ 13,76 (s, 1 ((2- H), 12,23 (m, 1 H), 10,10 (s, 1 H), 8,39 (s, (metilsulfonil)etil)amino)piridin 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,43 (s, 1 72 -2-il)-7-formil-6-((4-metil-2- H), 5,23-5,18 (m, 1 H), 4,78-4,71 (m, 1 H), oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di- 3,73-3,68 (m, 4 H), 3,50-3,47 (m, 4 H), hidro-1,8-naftiridina-1(2H)- 3,08 (s, 2 H), 3,08-2,95 (m, 7 H), 2,84 (s, carboxamida 3 H), 1,94 (m, 2H).
Compos- Estrutura química Fórmula MS e H1RMN to MS m/z (ESI): 552 (M+H)+; 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 14,06- Cloridrato de N-(5-ciano-4- 13,81 (m, 1 H), 10,14-10,11 (m, 1 H), ((2-(metiltio)etil)amino)piridin- 8,39-8,37 (m, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 7,51- 2-il)-7-formil-6-((N-metiltetra- 7,49 (m, 1 H), 7,41-7,36 (m, 1 H), 5,05- 73 hidro-2H-piran-4- 4,88 (d, 2 H), 3,97 (m, 2 H), 3,89-3,86 (m, carboxamido)metil)-3,4-di- 2 H), 3,50-3,48 (m, 2 H), 3,41-3,40 (m, 2 hidro-1,8-naftiridina-1(2H)- H), 3,38-3,37 (s, 2 H), 3,07 (s, 3 H), 2,99- carboxamida 2,91 (m, 4 H), 2,83 (s, 1 H), 2,76-2,72 (m, 2 H), 2,15 (s, 3 H), 1,94 (m, 2 H), 1,62- 1,56 (m, 2H), MS m/z (ESI): 538 (M+H)+; Cloridrato de (R)-N-(5-ciano- 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 14,02- 4-((2- 13,77 (m, 1 H), 10,18-10,09 (m, 1 H), (metiltio)etil)amino)piridin-2- 8,38-8,36 (m, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,57- il)-7-formil-6-((N-metiltetra- 7,55 (m, 1 H), 7,42-7,37 (m, 1 H), 5,14- 74 hidrofuran-2- 5,03 (m, 1 H), 4,94-4,79 (m, 2 H), 3,97 (m, carboxamido)metil)-3,4-di- 3 H), 3,83-3,78 (m, 2 H), 3,50-3,48 (m, 2 hidro-1,8-naftiridina-1(2H)- H), 3,05 (s, 2 H), 2,94-2,91 (m, 2 H), 2,75- carboxamida 2,72 (m, 2 H), 2,15 (s, 3 H), 2,13-2,09 (m, 2 H), 1,94 (m, 2 H), 1,88-1,85(m, 2H). MS m/z (ESI): 538 (M+H)+; 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 14,07- Cloridrato de (S)-N-(5-ciano- 13,80 (m, 1 H), 10,15-10,09 (m, 1 H), 4-((2- 8,39-8,38 (m, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,57- (metiltio)etil)amino)piridin-2- 7,56 (m, 1 H), 7,41-7,36 (m, 1 H), 5,14- il)-7-formil-6-((N-metiltetra- 75 5,03 (m, 1 H), 4,99-4,79 (m, 2 H), 3,97 (m, hidrofuran-2- 3 H), 3,81-3,77 (m, 2 H), 3,50-3,47 (m, 2 carboxamido)metil)-3,4-di- H), 3,74-3,66 (m, 2H) 3,06 (s, 2 H), 2,97- hidro-1,8-naftiridina-1(2H)- 2,91 (m, 2 H), 2,76-2,70 (m, 2 H), 2,15 (s, carboxamida 3 H), 2,09-2,03 (m, 2 H), 1,96-1,83 (m, 4H).
Compos- Estrutura química Fórmula MS e H1RMN to MS m/z (ESI): 538 (M+H)+; 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 14,06- Cloridrato de N-(5-ciano-4- 13,80 (m, 1 H), 10,14-10,09 (m, 1 H), ((2-(metiltio)etil)amino)piridin- 8,38-8,37 (m, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 7,54 (m, 2-il)-7-formil-6-((N-metiltetra- 2 H), 7,41-7,34 (m, 1 H), 4,89 (s, 2 H), 76 hidrofuran-3- 3,97-3,91 (m, 2 H), 3,76-3,68 (m, 2 H), carboxamido)metil)-3,4-di- 3,48-3,47 (m, 3 H), 3,05 (s, 3 H), 2,97- hidro-1,8-naftiridina-1(2H)- 2,93 (m, 2 H), 1,87 (m, 1 H), 2,75-2,74 (m, carboxamida 2 H), 2,15 (s, 3 H), 2,02-1,94 (m, 2 H), 1,22 (m, 2H).
[00265] Os seguintes compostos foram sintetizados selecionando as matérias-primas apropriadas: Composto Estrutura química Fórmula MS e H1RMN N-(5-ciano-4-((1-mercapto-2-metilpropan- 2-il)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil- MS m/z (ESI): 537 77 2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8- (M+H)+. naftiridina-1(2H)-carboxamida N-(5-ciano-4-(4-mercapto-4-metilpiperidin- 1-il)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2- MS m/z (ESI): 563 78 oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8- (M+H)+. naftiridina-1(2H)-carboxamida N-(5-ciano-4-((2-mercapto-2- metilpropil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6- MS m/z (ESI): 537 79 ((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di- (M+H)+. hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida N-(5-ciano-4-(3,6-di-hidro-2H-tiopiran-4- il)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2- MS m/z (ESI): 532 80 oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8- (M+H)+. naftiridina-1(2H)-carboxamida Etil-2-((2-((5-ciano-2-(7-formil-6-((4-metil- 2-oxopiperazin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetra- MS m/z (ESI): 595 81 hidro-1,8-naftiridina-1-carboxamida)piridin- (M+H)+. 4-il)amino)etil)tio)acetato
Composto Estrutura química Fórmula MS e H1RMN N-(5-ciano-4-((1-(metiltio)propan-2- il)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2- MS m/z (ESI): 537 82 oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8- (M+H)+. naftiridina-1(2H)-carboxamida N-(5-ciano-4-(((2R)-1- (metilsulfonil)propan-2-il)amino)piridin-2- MS m/z (ESI): 83 il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1- 569(M+H)+. il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)- carboxamida Análise de experimento farmacológico e farmacodinâmico Exemplo A: experimentos enzimáticos de FGFR4
[00266] A inibição de FGFR4 cinase dos compostos foi testada usando o ensaio de mudança de mobilidade neste experimento, e a taxa de inibição de FGFR4 cinase dos compostos ou metade da concentração inibidora IC50 dos mesmos foi obtida.
[00267] Os compostos a serem testados foram preparados para concentração de gradiente em 100 % de DMSO, e diluídos com solução tampão (o pH da solução tampão era 7,5, e a solução tampão continha HEPES 50 mM (ácido N-(2-hidroxietil)piperazina-N'-2- sulfônico), 0,00015 % (ml/ml)Brij-35(Dodecil polietileno glicol éter) e a água) para a solução de reação com 10 % de DMSO. A solução reagente foi adicionada à placa de 384 cavidades. Por exemplo, quando a concentração inicial dos compostos era de 10 μM, 500 μM seriam preparados com 100 % de DMSO e diluídos em gradiente de 10 concentrações e, em seguida, diluídos 10 vezes em gradiente com solução tampão para preparar uma diluição intermediária do composto contendo 10 % de DMSO. 5 μl da diluição intermediária foram transferidos para uma placa de 384 cavidades;
[00268] A enzima FGFR4 (Invitrogen, Cat. No PR4380A, Lote No 1856505A) foi diluída com a solução tampão (o pH da solução tampão foi 7,5, e a solução tampão continha HEPES 50 mM, 0,00015 % (ml/ml) de Brij-35, DTT 2 mM (Ditiotreitol) e água) para obter uma solução de enzima FGFR com a concentração ideal (a concentração final da solução de enzima FGFR foi de 12,5 nM). 10 μl de solução de enzima FGFR foram transferidos para a placa de 384 cavidades acima mencionada na etapa (1) e incubados com os compostos a serem testados por 10-15 minutos.
[00269] O substrato (Peptide FAM-P22, GL Biochem, Cat. No. 112393, Lote. No. P180116-MJ112393) foi diluído com solução tampão (o pH da solução tampão era 7,5, e a solução tampão continha HEPES 50 mM, 0,00015 % (ml/ml) de Brij-35, MgCl2 10 mM, trifosfato de adenosina 66μM sob Km e a água) para obter uma solução de substrato com a concentração ideal de 10nM. 10 μl da Solução de substrato foram adicionados à placa de 384 cavidades acima mencionada na etapa (2) para iniciar a reação, e a reação foi submetida a 28°C por 1 hora;
[00270] a taxa de conversão foi lida com Caliper Reader, e a taxa de inibição foi a média dos dois valores de teste.
[00271] O valor de IC50 foi obtido por ajuste de software XL-fit, e os resultados medidos são mostrados na Tabela 1 abaixo: Tabela 1 Composto FGFR4 (IC50 nM) Composto FGFR4 (IC50 nM) Composto 1 1,5 Composto 59 2,1 Composto 4 1,4 Composto 60 3,0 Composto 5 2,0 Composto 62 1,7 Composto 6 2,1 Composto 64 1,6 Composto 7 1,5 Composto 69 2,1 Composto 8 0,42 Composto 71 2,4 Composto 9 2,0 Composto 72 2,0 Composto 16 2,2 Composto 73 2,3 Composto 20 4,4 Composto 75 1,8 Composto 27 2,4 Composto 76 2,1 Composto 55 3,0 Composto 83 2,1
Composto FGFR4 (IC50 nM) Composto FGFR4 (IC50 nM) Composto de referência Composto 56 1,6 2,9 (roblitinibe) Composto 58 2,1
[00272] O composto de referência na presente invenção tem a seguinte estrutura
[00273] Composto de Referência
[00274] A partir da Tabela 1, pode ser visto que a maioria dos compostos na tabela tem melhor efeito inibidor sobre FGFR4 do que o composto de referência, tal como composto 1, composto 4, composto 5, composto 6, composto 7, composto 9, composto 16, composto 27, composto 56, composto 58, composto 59, composto 62, composto 64, composto 69, composto 71, composto 72, composto 73, composto 75, composto 76 e composto 83. Exemplo B: Experimento de inibição da proliferação de células de hepatoma
[00275] Neste experimento, o método MTS foi usado para testar o efeito inibidor dos compostos sobre a proliferação de células de Hepatoma Hep3B (alta expressão de FGFR4 e FGF19), e a metade da concentração inibidora IC50 dos compostos para Hep3B foi obtida. A linhagem de células Hep3B foi adquirida de ATCC e o meio de cultura completo da linhagem de células Hep3B foi MEM + FBS a 10 % + PS a 1 %. O meio de cultura de células MEM, soro bovino fetal e a tripsina foram adquiridos de Gibco, os frascos de cultura de células foram adquiridos de Greiner e a Placa de Contagem de Células descartáveis e a Solução Azul Taittinger foram adquiridas de Bio-Rad.
[00276] 100 μl de suspensão de células de Hepatoma Hep3B foram semeadas em uma placa de cultura de células de 96 cavidades e a densidade de cada cavidade foi de 2,0 × 104 células/ml. A placa de cultura foi incubada em incubadora por 16-24 h (37°C 5 % de CO2);
[00277] A solução de composto a ser testada com concentração diferente obtida por diluição de gradiente (15 mM ou 7,5 mM de solução de matéria-prima foram preparados dissolvendo os compostos em DMSO, então a solução de matéria-prima foi diluída em solução em oito concentrações diferentes com DMSO em um gradiente de 5 vezes. 1,6 μl de composto + 400 μl de MEM (contendo 1 % de PS), 100 μl/cavidade, 3 cavidades por concentração.) foram adicionados à placa de cultura, e a placa de cultura foi incubada por 120 h na incubadora (37°C, 5 % de CO2).
[00278] Uma mistura de MTS (3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-5-(3- carboximetoxifenil)-2-(4-sulfofenil)-2H-tetrazólio) / PMS (metossulfato de fenazina) foi adicionada a cada cavidade para coloração, e MTS/PMS na mistura estava em uma relação de 20:1 (ml:ml). 30μl da mistura foram adicionados em cada cavidade da placa de cultura acima mencionada na etapa (2), então a placa de cultura foi incubada por 3 h na incubadora.
[00279] O valor do sinal de quimioluminescência de cada placa foi medido em um comprimento de onda de 492 nm usando o instrumento marcado com enzima;
[00280] A taxa de inibição foi calculada pelo valor do sinal de quimioluminescência;
[00281] De acordo com a taxa de inibição das diferentes concentrações, os valores de IC50 dos compostos foram obtidos por ajuste de curva.
[00282] Os resultados medidos foram como mostrados na seguinte tabela 2:
Tabela 2 Composto Hep3B (IC50 μM) Composto Hep3B (IC50 μM) composto 1 0,023 composto 64 0,018 composto 2 0,028 composto 68 0,026 composto 4 0,014 composto 69 0,067 composto 6 0,049 composto 71 0,049 composto 7 0,011 composto 72 0,282 composto 8 0,008 composto 73 0,039 composto 9 0,009 composto 74 0,060 composto 11 0,035 composto 75 0,028 composto 16 0,029 composto 76 0,006 composto 20 0,021 composto 82 0,020 composto 27 0,282 composto 83 0,068 composto 56 0,013 Composto de Referência 0,024 composto 62 0,054
[00283] A partir da Tabela 2, pode-se ver que a maioria dos compostos na tabela tem melhor efeito inibidor sobre FGFR4 e FGF19 altamente expressos por células de Hepatoma Hep3B do que o composto de referência, como composto 1, composto 20, composto 4, composto 7, composto 8, composto 9, composto 20, composto 56, composto 64, composto 76 e composto 82. Exemplo C: Análise PK de ratos
[00284] Na presente invenção, a experiência farmacocinética dos compostos em ratos foi realizada usando ratos SD (Vitolihua).
[00285] Modo de administração: administração por gavagem única e administração por injeção intravenosa.
[00286] Dosagem: 10 mg/kg na administração por gavagem, 3 mg/kg na administração por injeção intravenosa.
[00287] Ponto de tempo da amostragem:
[00288] Administração por gavagem: antes da administração, 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 24 h;
[00289] Administração por injeção intravenosa: antes da administração, 5 min, 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 24 h;
[00290] Processamento da amostra: 200 μL de sangue orbital foram coletados em cada ponto de tempo da amostragem. Após anticoagulação com heparina, o sangue foi centrifugado em 5500 rpm por 10 min, e 60μL do sobrenadante foram retirados e colocados na geladeira a -80°C para aguardar o teste.
[00291] As amostras obtidas após a administração do Composto 1 foram testadas usando o analisador 4000 LC-MS/MS, em que as condições de separação cromatográfica para teste foram:
[00292] Coluna cromatográfica: Xselect HSS T3 2,5 μm (2,1 × 50 mm) (Composto 1);
[00293] A fase móvel A: 5 % de acetonitrila e 95 % de água (0,1 % de FA (ácido fórmico));
[00294] A fase móvel B: 95 % de acetonitrila e 5 % de água (0,1 % de FA);
[00295] Taxa de fluxo: 0,6 ml/min;
[00296] Tempo de eluição: 4,00 min;
[00297] Volume de injeção: 5 µL;
[00298] O gradiente de eluição foi mostrado na Tabela 3: Tabela 3 Tempo A fase móvel A ( %) A fase móvel B ( %) 0,00 95,0 5,00 0,20 95,0 5,00 1,00 0,00 100 2,20 0,00 100 2,21 95,0 5,00 4,00 95,0 5,00
[00299] As amostras obtidas após a administração do Composto 7 foram testadas usando o analisador 4000 LC-MS/MS, em que as condições de separação cromatográfica para teste foram:
[00300] Coluna cromatográfica: Agilent ZORBAX 3,5 μm SB C18 (2,1 × 50 mm) (Composto 7);
[00301] A fase móvel A: 5 % de acetonitrila e 95 % de água (0,1 % de FA);
[00302] A fase móvel B: 95 % de acetonitrila e 5 % de água (0,1 % de FA);
[00303] Taxa de fluxo: 0,6 ml/min;
[00304] Tempo de eluição: 3,80 min;
[00305] Volume de injeção: 3 µL;
[00306] O gradiente de eluição foi mostrado na Tabela 4: Tabela 4 Tempo A fase móvel A ( %) A fase móvel B ( %) 0,00 95,0 5,00 0,15 95,0 5,00 1,50 0,00 100 2,50 0,00 100 2,60 95,0 5,00 3,80 95,0 5,00
[00307] As amostras obtidas após a administração do Composto 16 foram testadas usando o analisador 4000 LC-MS/MS, em que as condições de separação cromatográfica para teste foram:
[00308] Coluna cromatográfica: Agilent ZORBAX 3,5 μm SB C18 (2,1 × 50 mm) (Composto 16);
[00309] A fase móvel A: 5 % de acetonitrila e 95 % de água (0,1 % de FA);
[00310] A fase móvel B: 95 % de acetonitrila e 5 % de água (0,1 % de FA);
[00311] Taxa de fluxo: 0,6 ml/min;
[00312] Tempo de eluição: 3,80 min;
[00313] Volume de injeção: 10 µL;
[00314] O gradiente de eluição foi mostrado na Tabela 5: Tabela 5 Tempo A fase móvel A ( %) A fase móvel B ( %) 0,00 95,0 5,00 0,15 95,0 5,00 1,50 0,00 100 2,50 0,00 100 2,60 95,0 5,00 3,80 95,0 5,00
[00315] As amostras obtidas após a administração do composto 4, composto 5, composto 20, composto 56, composto 71 ou composto de referência foram testadas usando o analisador 5500 LC-MS/MS, em que as condições de separação cromatográfica para o teste foram:
[00316] Coluna cromatográfica: Xselect HSS T3 2,5 μm (2,1 × 50 mm) (a coluna cromatográfica usando para o composto 4, composto 5, composto 20, composto 56, composto 71); Phenomenex Kinetex 5 μm C18 100A (2,1 × 50 mm) (a coluna cromatográfica é usada como composto de referência);
[00317] A fase móvel A: 5 % de acetonitrila e 95 % de água (0,1 % de FA);
[00318] A fase móvel B: 95 % de acetonitrila e 5 % de água (0,1 % de FA);
[00319] Taxa de fluxo: 0,6 ml/min;
[00320] Tempo de eluição: 3,00 min;
[00321] Volume de injeção: 2 µL;
[00322] O gradiente de eluição foi mostrado na Tabela 6: Tabela 6
Tempo A fase móvel A ( %) A fase móvel B ( %) 0,00 95,0 5,00 0,30 95,0 5,00 1,80 5,00 95,0 2,50 5,00 95,0 2,51 95,0 5,00 3,00 95,0 5,00
[00323] Condições de análise de espectrometria de massa do composto:
[00324] As condições de solidificação do espectrômetro de massa 4000 LC-MS/MS na análise de massa foram mostradas na Tabela 7 abaixo: Tabela 7 Composto Q1 Q3 DP EP CE CXP Composto 1 523,252 175,100 96 10 35 16 Composto 7 508,287 175,100 96 10 35 16 Composto 16 538,278 175,000 111 10 37 12 Verapamil 455,216 165,100 91 10 37 12
[00325] As condições de solidificação do espectrômetro de massa 5500 LC-MS/MS na análise de massa foram mostradas na Tabela 8 e Tabela 9 abaixo: Tabela 8 Composto Q1 Q3 DP EP CE CXP Composto 4 537,083 175,100 76 10 37 14 Composto 5 535,095 174,900 71 10 39 12 Composto 20 549,071 175,100 71 10 37 12 Composto 56 546,026 175,100 36 10 35 12 Composto 71 537,078 175,000 146 10 37 14 Verapamil 455,216 165,100 91 10 37 12
Tabela 9 Composto Q1 Q3 DP EP CE CXP Composto de 507,252 175,100 56 10 25 14 referência Dexametasona 393,171 373,000 96 10 13 10
[00326] Nota: Q1, Q3, DP, EP, CE e CXP na tabela, respectivamente, referem-se a Q1: íon origem; Q3: íon do produto; DP: tensão de desaglomeração; EP: tensão de entrada; CE: energia de colisão; CXP: tensão de saída da célula de colisão.
[00327] Os resultados medidos de acordo com as etapas experimentais acima foram mostrados na Tabela 10 abaixo: Tabela 10 p.o. (10mg/kg) Concentração de Composto Área da curva fármaco no sangue Cmáx (ng/mL) AUC0~24h (h×ng/mL) Composto 1 833 2369 Composto 4 1450 4671 Composto 5 1400 6727 Composto 7 736 2846 Composto 16 936 3666 Composto 20 514 1996 Composto 56 548 2014 Composto 71 657 1947 Composto de Referência 350 1590
[00328] Na Tabela 10, p.o. refere-se à administração oral.
[00329] Na Tabela 10, pode-se ver que todos os compostos na tabela apresentaram melhores propriedades metabólicas em comparação com o composto de referência. A quantidade de exposição AUC0~24h e a concentração máxima de fármaco no sangue Cmáx foram significativamente maiores do que o composto de referência, como o composto 1, composto 4, composto 5, composto 7, composto 16, composto 20, composto 56 e composto 71.
Exemplo D: PK/PD de camundongo NOD-SCID
[00330] Este experimento conduzido quando o experimento farmacológico in vivo foi realizado por administração por gavagem, em que as amostras de sangue e as amostras de tumor foram coletadas em pontos de tempo diferentes para detectar a concentração de fármaco no sangue e as concentrações de fármaco nos tumores.
[00331] Modo de administração: administração por gavagem;
[00332] Dosagem: 50 mg/kg na administração por gavagem;
[00333] Ponto de tempo da amostragem:
[00334] Ponto da amostragem das amostras de sangue: o ponto de amostragem do composto 4 e do composto de referência foi antes da administração, às 1h, 2h, 4h, 6h. Três camundongos foram amostrados em cada ponto de amostragem;
[00335] Ponto da amostragem das amostras de tumor: o ponto de amostragem do composto 4 e do composto de referência foram às 4h, 6h. Três camundongos foram amostrados em cada ponto de amostragem;
[00336] (4) Coleta de amostra de sangue: 200 μL de sangue orbital foram coletados no momento da amostragem para cada amostra de sangue. Após anticoagulação com heparina, o sangue foi centrifugado em 5500 rpm por 10 minutos. 60μL do sobrenadante foram retirados e colocados na geladeira a -80°C para aguardar o teste.
[00337] Coleta de amostra de tumor: 200-300 mg de cada tecido tumoral foram retirados. O Peso tumoral foi marcado, rapidamente congelado em nitrogênio líquido e colocado em um refrigerador a - 80°C para aguardar o teste. Detecção PK:
[00338] Processamento da amostra de tumor: água pura foi adicionada à amostra de tumor de acordo com uma relação de 1 mg:3 mL entre o peso da amostra de tumor e o volume de água pura e,
então, foi homogeneizada. O homogeneizado foi armazenado de - 90°C a -60°C até a amostra ser analisada. Após 5 μL de acetonitrila/água (v/v = 1:1) serem adicionados a 50 μL de homogeneizado de amostra de tumor, 200 μL de acetonitrila (contendo Dexametasona 100 ng/ml como padrão interno ou contendo Verapamil 2 ng/ml como padrão interno) foram adicionados. Após a precipitação da proteína, a mistura resultante foi agitada em vórtice por 2 minutos a 4°C com 4600 g e, em seguida, centrifugada por 15 minutos para obter o sobrenadante. 100μL do sobrenadante foram retirados e adicionados a 200μL de água desionizada. O analisador 5500 LC/MS/MS foi usado para injeção e análise da amostra, após agitação em vórtex para homogeneidade. As condições para separação cromatográfica e análise de espectrometria de massa foram as seguintes:
[00339] Coluna cromatográfica: Xselect HSS T3 2,5 μm (2,1 × 50 mm) (composto 4); Phenomenex Kinetex 5 μm C18 100A (2,1 × 50 mm) (composto de referência);
[00340] A fase móvel A: 5 % de acetonitrila e 95 % de água (0,1 % de FA);
[00341] A fase móvel B: 95 % de acetonitrila e 5 % de água (0,1 % de FA);
[00342] Taxa de fluxo: 0,6 ml/min;
[00343] Tempo de eluição: 3,00 min;
[00344] Volume de injeção: 2 µL;
[00345] O gradiente de eluição foi mostrado na Tabela 11: Tabela 11 Tempo A fase móvel A ( %) A fase móvel B ( %) 0,00 95,0 5,00 0,30 95,0 5,00 1,80 5,00 95,0 2,50 5,00 95,0
Tempo A fase móvel A ( %) A fase móvel B ( %) 2,51 95,0 5,00 3,00 95,0 5,00
[00346] As condições de solidificação do espectrômetro de massa na análise de espectrometria de massa foram mostradas na Tabela 12 e na Tabela 13 abaixo: Tabela 12 Composto Q1 Q3 DP EP CE CXP Composto de 507,252 175,100 56 10 25 14 referência Dexametasona 393,171 373,000 96 10 13 10 Tabela 13 Composto Q1 Q3 DP EP CE CXP Composto 4 537,083 175,100 76 10 37 14 Verapamil 455,216 165,100 91 10 37 12
[00347] Nota: Q1, Q3, DP, EP, CE e CXP na tabela, respectivamente, referem-se a Q1: íon origem; Q3: íon do produto; DP: tensão de desaglomeração; EP: tensão de entrada; CE: energia de colisão; CXP: tensão de saída da célula de colisão.
[00348] Os resultados medidos de acordo com as etapas experimentais acima foram mostrados na Tabela 14 abaixo: Tabela 14 Concentração p.o. (50mg/kg) de fármaco no Composto Modelo tumor(ng/g) T1/2 Tmáx Cmax AUC0-6h AUCInf 4h 6h (h) (h) (ng/ml) (h×ng/ml) (h×ng/ml) Composto de Hep3B 3,13 1 6203 20193 29081 64,4 44,1 referência SNU878 NA 4 5430 20356 NA 3560 1030 Hep3B 1,48 2 1021 3025 3358 1212 673 Composto 4 SNU878 2,3 1 1233 3531 4265 2336 1951
[00349] Na Tabela 14, p.o. refere-se à administração oral.
[00350] A partir da Tabela 14, pode ser visto: o conteúdo do composto 4 às 6h no tecido tumoral era cerca de duas vezes do que o composto de referência no modelo SNU878 in vivo, e o conteúdo do composto 4 às 4h ou 6h no tecido tumoral era mais do que 15 vezes do que o composto de referência no modelo Hep3B in vivo. O resultado acima indicou que o composto 4 tem uma melhor propriedade de direcionamento ao tumor. Exemplo E: farmacodinâmica in vivo
5.1 Reagentes e materiais
[00351] A linhagem celular Hep3B foi adquirida de ATCC; o meio de cultura de células MEM, soro fetal bovino e tripsina foram adquiridos de Gibco; os frascos de cultura de células foram adquiridos de Greiner; e Placa de Contagem de Células descartáveis e Solução Azul taittinger Adquirida de Bio-Rad. A seringa estéril descartável foi adquirida de Changzhou Jinlong Medical Plastic Instrument Co., Ltd, uma tesoura para cirurgia ocular e um fórceps cirúrgico ocular foram adquiridos de Shanghai Medical Instrument (Group) Co., Ltd. Surgical Instrument Factory, e camundongos NOD-SCID fêmeas de 6-8 semanas de idade foram adquiridos de Vitalivar.
5.2 Cultura de células e preparação de suspensão de células
[00352] Uma cepa de células Hep3B foi retirada do banco de células e meio MEM (MEM + 10 % de FBS + 1 % de PS) foi usado para recuperar as células. As células ressuscitadas foram colocadas em um frasco de cultura de células (a parede do frasco foi marcada com o tipo de célula, data, nome do cultivador), e o frasco de cultura de células foi colocado em uma incubadora de CO2 (a temperatura da incubadora era 37°C e a concentração de CO2 da incubadora foi de 5 %);
[00353] Quando as células cobriram cerca de 90 % do fundo do frasco de cultura, a passagem foi conduzida. As células continuaram a cultivar em uma incubadora de CO2 após a passagem. O processo acima foi repetido até que o número de células satisfizesse os requisitos farmacodinâmicos in vivo;
[00354] As células cultivadas foram coletadas e contadas usando um contador de células BIO-Rad TC20. De acordo com os resultados da contagem, as células cultivadas foram ressuspensas com PBS e gel matriz (1:1) para se obter uma suspensão de células (densidade 5 × 107/ml), e a suspensão de células foi colocada em uma caixa de gelo para uso posterior.
[00355] 5.3 Inoculação celular e medição do tumor
[00356] As células foram bem misturadas antes da semeadura e 0,5 ml da suspensão de células foi retirado com uma seringa de 1 ml e as bolhas na suspensão de células foram removidas. A seringa com a suspensão celular foi colocada em uma bolsa de gelo para uso posterior.
[00357] Os camundongos NOD-SCID foram fixados com a mão esquerda, e a pele do dorso direito dos camundongos foi desinfetada com álcool 75 %. A inoculação foi iniciada após 30 segundos.
[00358] Durante a inoculação, uma seringa de 1 mL estava na mão direita, e a suspensão de células Hep3B foi inoculada por via subcutânea no ombro direito do dorso direito do camundongo em 0,1 mL/camundongo. No intervalo de inoculação, a seringa foi colocada em uma bolsa de gelo e os camundongos foram inoculados sequencialmente.
[00359] De acordo com o crescimento tumoral, o tumor foi medido e o tamanho do tumor calculado 12-15 dias após a inoculação.
[00360] Cálculo do volume tumoral: volume tumoral (mm3) = comprimento (mm) × largura (mm) × largura (mm)/2
[00361] e. Quando os tumores cresceram até um volume médio de 100-150 mm3, os camundongos foram divididos randomizadamente em dois grupos de acordo com o tamanho do tumor e o peso do camundongo. Havia 9 camundongos em cada grupo, e um era o grupo controle e o outro era o grupo de tratamento.
[00362] f. O método de administração foi gavagem, e o grupo controle foi administrado com 10 % de DMSO + 90 % de ddH2O e o grupo de tratamento foi respectivamente administrado com o composto 4 em uma dosagem de 15/30/60 mg/kg uma vez por dia, o composto 4 em uma dosagem de 15 mg/kg duas vezes ao dia e o composto de referência em uma dosagem de 60 mg/kg uma vez ao dia. O solvente do composto 4 foi 10 % de DMSO + 90 % de ddH2O, e o solvente do composto de referência foi 100 % de ddH2O. Os tumores foram medidos e os camundongos foram pesados duas vezes por semana após a administração.
[00363] g. O experimento foi concluído até que o volume tumoral do grupo controle fosse de cerca de 1500 mm3.
[00364] Os resultados da inibição do composto de tumores foram mostrados na Tabela 15 abaixo: Tabela 15 Grupos % de TGI Composto 4 15mg/kg BID 96,7 Composto de Referência 60mg/kg QD 97,7
[00365] Nota: TGI (inibição do crescimento tumoral) % = (1- Peso tumoral do grupo de tratamento/Peso tumoral do grupo controle) × 100 %.
[00366] QD: uma vez por dia, BID: duas vezes por dia. A partir da Tabela 15, pode-se ver que o composto 4 da presente invenção tem um excelente efeito antitumoral, e o efeito de 15 mg/kg BID do composto 4 é equivalente ao efeito de 60 mg/kg QD do composto de referência no modelo Hep3B. O composto 4 alcançou a mesma eficácia em comparação com o composto de referência, embora a dose do composto 4 tenha sido reduzida pela metade. Portanto, os efeitos colaterais tóxicos são menores e a segurança é maior.

Claims (83)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
I em que: R1 em cada ocorrência é independentemente ; X em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de ausente, O, -NRX1- ou -CRX1RX2-; e p é 0, 1, 2 ou 3; RX1 e RX2 em cada ocorrência são independentemente selecionados a partir de H; D; -F; -Cl; -Br; -I; -C1-6 alquila; -C1-6 alquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes; -C1-6 alcóxi ou -C1-6 alcóxi substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; cada referido substituinte em cada ocorrência é independentemente opcionalmente selecionado a partir de D, halogênio, -OH, -CN, -NH2, -NO2, -COOH, -C1-3 alquila ou - C1-3 alcóxi; Y em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de O ou S; R7 em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de H, D, -C1-6 alquila, -C1-6 alcóxi, -C3-8 cicloalquila ou heterocíclico de 3-8 membros, e R7 em cada ocorrência é independentemente opcionalmente substituído ou não substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de D, -F, -Cl, -Br, -I, - OH, oxo, =O, -SH, -CN, -NO2, -N3, -C1-3 alquila, -C1-3 alcóxi, -C2-4 alquenila, -C2-4 alquinila, -C1-3 haloalquila, -C3-6 cicloalquila, heterocíclico de 3-6 membros, heterociclilóxi de 3-6 membros, heterocicliltio de 3-6 membros, C5-8 arila, C5-8 arilóxi, C5-8 ariltio, anel heteroarila de 5-8 membros, heteroarilóxi de 5-8 membros, heteroariltio de 5-8 membros, -S(O)tR9, -C1-3 alquil-S(O)tR9, -O-R10, -C1- 3 alquil-O-R10, -C(O)OR10, -C1-3 alquil-C(O)OR10, -C(O)R11, -C1-3 alquil- C(O)R11, -O-C(O)R11, -C1-3 alquil-O-C(O)R11, -NR12R13, -C1-3 alquil- NR12R13, -C(O)NR12R13, -C1-3 alquil-C(O)NR12R13, -N(R12)-C(O)R11 ou - N(R12)-C(O)OR10; R8 em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de H, D, -C1-6 alquila, -C1-6 alcóxi, -C2-6alquenila, -C2-6alquinila, - C(O)R11, -C1-6 alquil-C(O)R11, -C3-6 cicloalquila, heterocíclico de 3-8 membros, e R8 em cada ocorrência é independentemente opcionalmente substituído ou não substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de D, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, oxo, =O, - SH, -CN, -NO2, -N3, -C1-3 alquila, -C2-4 alquenila, -C2-4 alquinila, -C1-3 haloalquila, -C3-6 cicloalquila, heterocíclico de 3-6 membros, heterociclilóxi de 3-6 membros, heterocicliltio de 3-6 membros, C5-8 arila, C5-8 arilóxi, C5-8 ariltio, anel heteroarila de 5-8 membros, heteroarilóxi de 5-8 membros, heteroariltio de 5-8 membros, -S(O)tR9, - C1-3 alquil-S(O)tR9, -O-R10, -C1-3 alquil-O-R10, -C(O)OR10, -C1-3 alquil- C(O)OR10, -C(O)R11, -C1-3 alquil-C(O)R11, -O-C(O)R11, -C1-3 alquil-O- C(O)R11, -NR12R13, -C1-3 alquil-NR12R13, -C(O)NR12R13, -C1-3 alquil- C(O)NR12R13, -N(R12)-C(O)R11 ou -N(R12)-C(O)OR10; ou R7 e R8 juntamente com o carbono e nitrogênio aos quais eles são respectivamente ligados formam heterocíclico monocíclico de 5-10 membros, heterocíclico espirocíclico de 5-12 membros, heterocíclico fundido de 5-12 membros ou heterocíclico em ponte de 5- 12 membros, e cada referido sistema de anel em cada ocorrência é independentemente opcionalmente substituído ou não substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de D, -F, -Cl, -Br, -I, - OH, oxo, =O, -SH, -CN, -NO2, -N3, -C1-3 alquila, -C1-3 alcóxi, -C2-4 alquenila, -C2-4 alquinila, -C1-3 haloalquila, -C3-6 cicloalquila, heterocíclico de 3-6 membros substituído ou não substituído, heterociclilóxi de 3-6 membros, heterocicliltio de 3-6 membros, C5-8 arila, C5-8 arilóxi, C5-8 ariltio, anel heteroarila de 5-8 membros, heteroarilóxi de 5-8 membros, heteroariltio de 5-8 membros, -S(O)tR9, - C1-3 alquil-S(O)tR9, -O-R10, -C1-3 alquil-O-R10, -C(O)OR10, -C1-3 alquil- C(O)OR10, -C(O)R11, -C1-3 alquil-C(O)R11, -O-C(O)R11, -C1-3 alquil-O- C(O)R11, -NR12R13, -C1-3 alquil-NR12R13, -C(O)NR12R13, -C1-3 alquil- C(O)NR12R13, -N(R12)-C(O)R11 ou -N(R12)-C(O)OR10; R2 e R3 em cada ocorrência são independentemente selecionados a partir de H; D; -F; -Cl; -Br; -I; -OH; -SH; -CN; -NH2; - NO2; -N3; -C1-6 alquila; -C1-6 alquila; -C1-6 alquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de -D, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, - NH2, -NO2, -COOH, -C1-3 alquila ou C1-3 alcóxi; C1-6 alcóxi; -C1-6 alcóxi substituído com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de -D, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NH2, -NO2, -COOH, -C1-3 alquila ou -C1-3 alcóxi; C3-8 cicloalquila substituída ou não substituída; heterocíclico de 3-8 membros substituído ou não substituído; heterociclilóxi de 3-8 membros substituído ou não substituído; heterocicliltio de 3-8 membros substituído ou não substituído; -S(O)tR9; C1-6 alquil-S(O)tR9; - O-R10; -C1-6 alquil-O-R10; -C(O)OR10; -C1-6 alquil-C(O)OR10; -C(O)R11; - C1-6 alquil-C(O)R11; -O-C(O)R11; -C1-6 alquil-O-C(O)R11; -NR12R13; -C1-6 alquil-NR12R13; -C(O)NR12R13; -C1-6 alquil-C(O)NR12R13; -N(R12)- C(O)R11 ou -N(R12)-C(O)OR10; G em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de -CRG1RG2-, -NRG1-, -S-, -SO-, -SO2- ou O; m é 0, 1, 2, 3 ou 4; Cada RG1 e RG2 em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de H; D; -C1-6 alquila; -C1-6 alquila substituída com
1, 2 ou 3 substituintes; -C1-6 alcóxi; -C1-6 alcóxi substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; cada referido substituinte é independentemente opcionalmente selecionado a partir de D, halogênio, -OH, -CN, -NH2, - NO2, -COOH, -C1-3 alquila ou C1-3 alcóxi; Q em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de -CR4R4’-(CR4R4’)q- ou -NR4-(CR4R4’)q-, e q é selecionado a partir de 0, 1, 2, 3 ou 4; R4 e R4’ em cada ocorrência são independentemente selecionados a partir de H; D; -F; -Cl; -Br; -I; -OH; -C1-6 alquila; -C1-6 alquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes; -C1-6 alcóxi; -C1-6 alcóxi substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; -C3-8 cicloalquila; C3-8 cicloalquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes; C3-8 heterocíclico; heterocíclico de 3-8 membros substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; cada referido substituinte em cada ocorrência é independentemente opcionalmente selecionado a partir de D, halogênio, -OH, -CN, -NH2, - NO2, -COOH, -C1-3 alquila ou C1-3 alcóxi; ou R4 e R4’ juntamente com o carbono ao qual eles são ambos ligados, formam anel C3-8 carbocíclico, anel heterocíclico de 3-8 membros ou anel heteroarila de 5-10 membros, e cada sistema de anel em cada ocorrência é independentemente opcionalmente substituído ou não substituído com um ou mais substituintes; R5 e R5’ em cada ocorrência são independentemente selecionados a partir de H; D; -F; -Cl; -Br; -I; -OH; -C1-6 alquila; -C1-6 alquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes; -C1-6 alcóxi; -C1-6 alcóxi substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; -C3-8 cicloalquila; C3-8 cicloalquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes; heterocíclico de 3-8 membros; heterocíclico de 3-8 membros substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; cada referido substituinte é independentemente opcionalmente selecionado a partir de D, halogênio, -OH, -CN, -NH2, - NO2, -COOH, -C1-3 alquila ou C1-3 alcóxi; ou
R5 e R5’ juntamente com o carbono ao qual eles são ambos ligados, formam anel -C3-8 carbocíclico, anel heterocíclico de 3-8 membros, anel heteroarila de 5-10 membros, e cada referido heterocíclico e cada referida heteroarila em cada ocorrência independentemente opcionalmente contém um ou dois heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S, e cada referido sistema de anel em cada ocorrência é independentemente opcionalmente substituído ou não substituído com um ou mais substituintes; ou R4 e R5 juntamente com o átomo ao qual eles são respectivamente ligados formam anel aromático de 5-10 membros, - C3-10 carbocíclico, anel heterocíclico de 4-10 membros, cada referido heterocíclico em cada ocorrência independentemente opcionalmente contém um ou dois heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S, e cada referido sistema de anel em cada ocorrência é independentemente opcionalmente substituído ou não substituído com um ou mais substituintes; W em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de -(CRw1Rw2)n-S-, -(CRw1Rw2)n-SO- ou -(CRw1Rw2)n-SO2-, n é selecionado a partir de 0, 1, 2, 3 ou 4; Rw1 e Rw2 em cada ocorrência são independentemente selecionados a partir de H; D; -F; -Cl; -Br; -OH; metila; etila; propila; isopropila; -C1-3 alquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes; metóxi; etóxi; propóxi; isopropóxi; -C1-3 alcóxi substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; ciclopropila; ciclobutila; ciclopentila; ciclo-hexila; -C3-6 cicloalquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes; heterocíclico de 3 membros; heterocíclico de 4 membros; heterocíclico de 5 membros; heterocíclico de 6 membros ou heterocíclico de 3-6 membros substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; e cada referido substituinte em cada ocorrência é independentemente opcionalmente selecionado a partir de D, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NH2, -NO2, -COOH, metila, etila,
propila, isopropila, metóxi, etóxi, propóxi ou isopropóxi; R6 em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de H; D; -F; -Cl; -Br; -I; -C1-3 alquila; -C1-3 alquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes; -C1-3 alcóxi; -C1-3 alcóxi substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; -C1-3 alquil-COO-C1-3 alquila; -C3-6 cicloalquila ou -C3-6 cicloalquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes; e cada referido substituinte é independentemente opcionalmente selecionado a partir de D, halogênio, -OH, -CN, -NH2, -NO2, -COOH, -C1-3 alquila ou C1-3 alcóxi; ou Q e R6 juntamente com o carbono e W aos quais eles são respectivamente ligados formam anel heterocíclico de 4-6 membros, o anel heterocíclico é independentemente opcionalmente substituído ou não substituído com um ou mais substituintes, e o anel heterocíclico independentemente opcionalmente contém 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S, e cada referido substituinte é independentemente opcionalmente selecionado a partir de D, halogênio, -OH, -CN, -NH2, -NO2, -COOH, -C1-3 alquila ou C1-3 alcóxi; ou R4 e R6 juntamente com o átomo ao qual eles são respectivamente ligados formam heterocíclico monocíclico de 5-8 membros, heterocíclico espirocíclico de 5-10 membros, heterocíclico fundido de 5-10 membros, heterocíclico em ponte de 5-10 membros ou anel heteroarila de 5-10 membros, e cada referido sistema de anel independentemente opcionalmente contém 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S, e cada referido sistema de anel é independentemente opcionalmente substituído ou não substituído com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de D, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, - NH2, -CN, -COOH, oxo, =O, -C1-3 alquila ou C1-3 alcóxi; ou R5 e R6 juntamente com o carbono e W aos quais eles são respectivamente ligados formam anel heterocíclico de 4-6 membros ou anel heteroarila de 5-8 membros, cada referido sistema de anel independentemente opcionalmente contém 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S, e cada referido sistema de anel é independentemente opcionalmente substituído ou não substituído com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de D, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, - NH2, -CN, -COOH, oxo, =O, -C1-3 alquila ou C1-3 alcóxi; Cada R9 em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de H, D, -C1-3 alquila, -C1-3 alquil C1-3 alcóxi, -C2-4 alquenila, -C3-6 cicloalquila, heterocíclico de 3-6 membros substituído ou não substituído, C1-3 haloalquila, fenila, p-metil fenila, amino, -NH- C1-3 alquila, -N(C1-3 alquil)2 ou C1-3 alquilamida; Cada R10 em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de H, D, -C1-3 alquila, -C1-3 alquil C1-3 alcóxi, -C3-6 cicloalquila, -C5-10 arila, C1-3 haloalquila ou C1-3 alquila substituída com hidroxila; Cada R11 em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de H, D, -C1-3 alquila, -C1-3 alcóxi, -C3-6 cicloalquila, -C3-6 cicloalcóxi, C1-3 haloalquila, C1-3 haloalcóxi, C1-3 alquila substituída com hidroxila ou C1-3 alcóxi substituído com hidroxila; R12 e R13 em cada ocorrência são independentemente selecionados a partir de H, D, -C1-3 alquila, -C1-3 alquil C1-3 alcóxi, -C1-3 alcóxi C1-3 alquila, -C3-6 cicloalquil C1-3 alquila, -C2-4 alquenila, -C2-4 alquinila, -C3-6 cicloalquila, substituído ou não substituído C5-10 arila, heteroarila de 5-10 membros substituída ou não substituída ou C1-3 alcanoíla; t em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de 0, 1 ou 2.
2. Composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que:
R1 em cada ocorrência é independentemente ; X em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de ausente, O, -NRX1- ou -CRX1RX2-; e p é 0, 1 ou 2; RX1 e RX2 em cada ocorrência são independentemente selecionados a partir de H; D; -F; -Cl; -Br; -I; -C1-3 alquila; C1-3 alquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes; C1-3 alcóxi ou C1-3 alcóxi substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; cada referido substituinte é independentemente opcionalmente selecionado a partir de D, -F, -Cl, - Br, -I, -OH, -CN, -NH2, -NO2, -COOH, -C1-3 alquila ou C1-3 alcóxi; Y em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de O ou S; R7 em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de H, D, -C1-3 alquila, -C1-3 alcóxi, -C3-5cicloalquila ou heterocíclico de 3-8 membros, e o heterocíclico independentemente opcionalmente contém 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S, e R7 em cada ocorrência é independentemente opcionalmente substituído ou não substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de D, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, oxo, =O, - SH, -CN, -NO2, -N3, -C1-3 alquila, -C1-3 alcóxi, -C2-4 alquenila, -C2-4 alquinila, C1-3 haloalquila, C3-6 cicloalquila, heterocíclico de 3-6 membros, heterociclilóxi de 3-6 membros, heterocicliltio de 3-6 membros, C5-8 arila, C5-8 arilóxi, C5-8 ariltio, anel heteroarila de 5-8 membros, heteroarilóxi de 5-8 membros, heterocicliltio de 5-8 membros, -S(O)tR9, -C1-3 alquil-S(O)tR9, -O-R10, -C1-3 alquil-O-R10, - C(O)OR10, -C1-3 alquil-C(O)OR10, -C(O)R11, -C1-3 alquil-C(O)R11, -O- C(O)R11, -C1-3 alquil-O-C(O)R11, -NR12R13, -C1-3 alquil-NR12R13, - C(O)NR12R13, -C1-3 alquil-C(O)NR12R13, -N(R12)-C(O)R11 ou -N(R12)- C(O)OR10; R8 em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de H, D, -C1-3 alquila, -C1-3 alcóxi, -C2-4 alquenila, -C2-4 alquinila, - C(O)R11, -C1-3 alquil-C(O)R11, -C3-6 cicloalquila ou heterocíclico de 3-8 membros, R8 é independentemente opcionalmente substituído ou não substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de D, - F, -Cl, -Br, -I, -OH, oxo, =O, -SH, -CN, -NO2, -N3, -C1-3 alquila, -C2-4 alquenila, -C2-4 alquinila, C1-3 haloalquila, -C3-6 cicloalquila, heterocíclico de 3-6 membros, heterociclilóxi de 3-6 membros, heterocicliltio de 3-6 membros, C5-8 arila, C5-8 arilóxi, C5-8 ariltio, anel heteroarila de 5-8 membros, heteroarilóxi de 5-8 membros, heterocicliltio de 5-8 membros, -S(O)tR9, -C1-3 alquil-S(O)tR9, -O-R10, -C1-3 alquil-O-R10, - C(O)OR10, -C1-3 alquil-C(O)OR10, -C(O)R11, -C1-3 alquil-C(O)R11, -O- C(O)R11, -C1-3 alquil-O-C(O)R11, -NR12R13, -C1-3 alquil-NR12R13, - C(O)NR12R13, -C1-3 alquil-C(O)NR12R13, -N(R12)-C(O)R11 ou -N(R12)- C(O)OR10; ou R7 e R8 juntamente com o carbono e nitrogênio aos quais eles são respectivamente ligados formam heterocíclico monocíclico de 5-7 membros, heterocíclico espirocíclico de 5-10 membros, heterocíclico fundido de 5-10 membros ou heterocíclico em ponte de 5- 10 membros, cada referido sistema de anel independentemente opcionalmente contém 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S, e cada referido sistema de anel é independentemente opcionalmente substituído ou não substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de D, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, oxo, =O, - SH, -CN, -NO2, -N3, -C1-3 alquila, -C1-3 alcóxi, -C2-4 alquenila, -C2-4 alquinila, C1-3 haloalquila, -C3-6 cicloalquila, heterocíclico de 3-6 membros substituído ou não substituído, heterociclilóxi de 3-6 membros, heterocicliltio de 3-6 membros, C5-8 arila, C5-8 arilóxi, C5-8 ariltio, anel heteroarila de 5-8 membros, heteroarilóxi de 5-8 membros, heterocicliltio de 5-8 membros, -S(O)tR9, -C1-3 alquil-S(O)tR9, -O-R10, - C1-3 alquil-O-R10, -C(O)OR10, -C1-3 alquil-C(O)OR10, -C(O)R11, -C1-3 alquil-C(O)R11, -O-C(O)R11, -C1-3 alquil-O-C(O)R11, -NR12R13, -C1-3 alquil-NR12R13, -C(O)NR12R13, -C1-3 alquil-C(O)NR12R13, -N(R12)- C(O)R11 ou -N(R12)-C(O)OR10; Em R7 e R8, cada R9 é independentemente opcionalmente selecionado a partir de H, D, -C1-3 alquila, -C1-3 alquil C1-3 alcóxi, -C2-4 alquenila, -C3-6 cicloalquila, heterocíclico de 3-6 membros substituído ou não substituído, C1-3 haloalquila, fenila, p-metil fenila, amino, -NH- C1-3 alquila, -N(C1-3 alquil)2 ou C1-3 alquilamida; Em R7 e R8, cada R10 é independentemente opcionalmente selecionado a partir de H, D, -C1-3 alquila, -C1-3 alquil C1-3 alcóxi, -C3-6 cicloalquila, -C5-10arila, C1-3 haloalquila ou C1-3 alquila substituída com hidroxila; Em R7 e R8, cada R11 é independentemente opcionalmente selecionado a partir de H, D, -C1-3 alquila, -C1-3 alcóxi, -C3-6 cicloalquila, -C3-6 cicloalcóxi, C1-3 haloalquila, C1-3 haloalcóxi, C1-3 alquila substituída com hidroxila ou C1-3 alcóxi substituído com hidroxila; Em R7 e R8, R12 e R13 são respectivamente independentemente selecionados a partir de H, D, -C1-3 alquila, -C1-3 alquil C1-3 alcóxi, -C1-3 alcóxi C1-3 alquila, -C3-6 cicloalquil C1-3 alquila, -C2- 4 alquenila, -C2-4 alquinila, -C3-6 cicloalquila, substituído ou não substituído -C5-10 arila, heteroarila de 5-10 membros substituída ou não substituída ou -C1-3 alcanoíla; t é 0,1 ou 2.
3. Composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que: R1 em cada ocorrência é independentemente ; X em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de ausente, O, -NRX1- ou -CRX1RX2-; e p é 0 ou 1; RX1 e RX2 em cada ocorrência são independentemente selecionados a partir de H; D; -F; -Cl; -Br; -I; metila; etila; propila; isopropila; C1-3 alquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes; metóxi; etóxi; propóxi; isopropóxi ou C1-3 alcóxi substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; cada referido substituinte é independentemente opcionalmente selecionado a partir de D, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, - NH2, -NO2, -COOH, metila, etila, propila, isopropila, metóxi, etóxi, propóxi ou isopropóxi; Y em cada ocorrência é independentemente O; R7 em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de H, D, metila, etila, propila, isopropila, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, heterocíclico de 3 membros, heterocíclico de 4 membros, heterocíclico de 5 membros, heterocíclico de 6 membros, heterocíclico de 7 membros, heterocíclico de 8 membros, e cada referido heterocíclico independentemente opcionalmente contém um ou dois heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S, e R7 em cada ocorrência é independentemente opcionalmente substituído ou não substituído com substituintes selecionados a partir de D, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, oxo, =O, - SH, -CN, -NO2, -N3, metila, etila, propila, isopropila, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, -C2-4 alquenila, -C2-4 alquinila, C1-3 alquila substituída com halogênio, C3-6 cicloalquila, heterocíclico de 3-6 membros, heterociclilóxi de 3-6 membros, heterocicliltio de 3-6 membros, C5-8 arila, C5-8 arilóxi, C5-8 ariltio, anel heteroarila de 5-8 membros, heteroarilóxi de 5-8 membros, heterocicliltio de 5-8 membros, -S(O)tR9, -metil-S(O)tR9, -etil-S(O)tR9, -propil-S(O)tR9, isopropil-S(O)tR9, -O-R10, -metil-O-R10, -etil-O-R10, -propil-O-R10, - isopropil-O-R10, -C(O)OR10, -metil-C(O)OR10, -etil-C(O)OR10, -propil- C(O)OR10, -isopropil-C(O)OR10, -C(O)R11, -metil-C(O)R11, -etil-C(O)R11,
-propil-C(O)R11, -isopropil-C(O)R11, -O-C(O)R11, -metil-O-C(O)R11, -etil- O-C(O)R11, -propil-O-C(O)R11, -isopropil-O-C(O)R11, -NR12R13, -metil- NR12R13, -etil-NR12R13, -propil-NR12R13, -isopropil-NR12R13, - C(O)NR12R13, -metil-C(O)NR12R13, -etil-C(O)NR12R13, -propil- C(O)NR12R13, -isopropil-C(O)NR12R13, -N(R12)-C(O)R11 ou -N(R12)- C(O)OR10; R8 em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de H, D, metila, etila, propila, isopropila, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, -C2-4 alquenila, -C2-4 alquinila, -C(O)R11, -metil-C(O)R11, - etil-C(O)R11, -propil-C(O)R11, -isopropil -C(O)R11, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, heterocíclico de 3 membros, heterocíclico de 4 membros, heterocíclico de 5 membros, heterocíclico de 6 membros, heterocíclico de 7 membros, heterocíclico de 8 membros, e referido heterocíclico independentemente opcionalmente contém um ou dois heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S, e R8 é independentemente opcionalmente substituído ou não substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de D, -F, -Cl, -Br, - I, -OH, oxo, =O, -SH, -CN, -NO2, -N3, metila, etila, propila, isopropila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-3 haloalquila, C3-6 cicloalquila, heterocíclico de 3-6 membros, heterociclilóxi de 3-6 membros, heterocicliltio de 3-6 membros, C5-8 arila, C5-8 arilóxi, C5-8 ariltio, anel heteroarila de 5-8 membros, heteroarilóxi de 5-8 membros, heterocicliltio de 5-8 membros, -S(O)tR9, -metil-S(O)tR9, -etil-S(O)tR9, - propil-S(O)tR9, isopropil-S(O)tR9, -O-R10, -metil-O-R10, -etil-O-R10, - propil-O-R10, -isopropil-O-R10, -C(O)OR10, -metil-C(O)OR10, -etil- C(O)OR10, -propil-C(O)OR10, -isopropil-C(O)OR10, -C(O)R11, -metil- C(O)R11, -etil-C(O)R11, -propil-C(O)R11, -isopropil-C(O)R11, -O-C(O)R11, -metil-O-C(O)R11, -etil-O-C(O)R11, -propil-O-C(O)R11, -isopropil-O- C(O)R11, -NR12R13, -metil-NR12R13, -etil -NR12R13, -propil-NR12R13, - isopropil-NR12R13, -C(O)NR12R13, -metil-C(O)NR12R13, -etil-
C(O)NR12R13, -propil-C(O)NR12R13, -isopropil-C(O)NR12R13, -N(R12)- C(O)R11 ou -N(R12)-C(O)OR10; ou R7 e R8 juntamente com o carbono e nitrogênio aos quais eles são respectivamente ligados formam heterocíclico monocíclico de 5 membros, heterocíclico monocíclico de 6 membros, heterocíclico monocíclico de 7 membros, heterocíclico espirocíclico de 5 membros, heterocíclico espirocíclico de 6 membros, heterocíclico espirocíclico de 7 membros, heterocíclico espirocíclico de 8 membros, heterocíclico espirocíclico de 9 membros, heterocíclico espirocíclico de 10 membros, heterocíclico fundido de 5 membros, heterocíclico fundido de 6 membros, heterocíclico fundido de 7 membros, heterocíclico fundido de 8 membros, heterocíclico fundido de 9 membros, heterocíclico fundido de 10 membros, heterocíclico em ponte de 5 membros, heterocíclico em ponte de 6 membros, heterocíclico em ponte de 7 membros, heterocíclico em ponte de 8 membros, heterocíclico em ponte de 9 membros ou heterocíclico em ponte de 10 membros, cada referido sistema de anel independentemente opcionalmente contém 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S, e cada referido sistema de anel é independentemente opcionalmente substituído ou não substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de D, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, oxo, =O, - SH, -CN, -NO2, -N3, metila, etila, propila, isopropila, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-3 haloalquila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, heterocíclico de 3-6 membros substituído ou não substituído, heterociclilóxi de 3-6 membros, heterocicliltio de 3-6 membros, C5-8 arila, C5-8 arilóxi, C5-8 ariltio, anel heteroarila de 5-8 membros, heteroarilóxi de 5-8 membros, heterocicliltio de 5-8 membros, -S(O)tR9, -metil-S(O)tR9, -etil-S(O)tR9, - propil-S(O)tR9, -isopropil-S(O)tR9, -O-R10, -metil-O-R10, -etil-O-R10, - propil-O-R10, -isopropil-O-R10, -C(O)OR10, -metil-C(O)OR10, -etil-
C(O)OR10, -propil-C(O)OR10, -isopropil-C(O)OR10, -C(O)R11, -metil- C(O)R11, -etil-C(O)R11, -propil-C(O)R11, -isopropil-C(O)R11, -O-C(O)R11, -metil-O-C(O)R11, -etil-O-C(O)R11, -propil-O-C(O)R11, -isopropil-O- C(O)R11, -NR12R13, -metil-NR12R13, -etil-NR12R13, -propil-NR12R13, - isopropil-NR12R13, -C(O)NR12R13, -metil-C(O)NR12R13, -etil- C(O)NR12R13, -propil-C(O)NR12R13, -isopropil-C(O)NR12R13, -N(R12)- C(O)R11 ou -N(R12)-C(O)OR10; Em R7 e R8, cada R9 é independentemente opcionalmente selecionado a partir de H, D, metila, etila, propila, isopropila, -C1-3 alquilC1-3 alcóxi, -C2-4 alquenila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, heterocíclico de 3-6 membros substituído ou não substituído, C1-3 haloalquila, fenila, p-metil fenila, amino, -NH-C1-3 alquila, -N(C1-3 alquil)2 ou C1-3 alquilamida; Em R7 e R8, cada R10 é independentemente opcionalmente selecionado a partir de H, D, metila, etila, propila, isopropila, -C1-3 alquilC1-3 alcóxi, -C3-6 cicloalquila, -C5-10arila, C1-3 haloalquila ou C1-3 alquila substituída com hidroxila; Em R7 e R8, cada R11 é independentemente opcionalmente selecionado a partir de H, D, metila, etila, propila, isopropila, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo- hexila, C3-6 membros cicloalcóxi, C1-3 haloalquila, C1-3 haloalcóxi, C1-3 alquila substituída com hidroxila ou C1-3 alcóxi substituído com hidroxila; Em R7 e R8, R12 e R13 são respectivamente independentemente selecionados a partir de H, D, metila, etila, propila, isopropila, -C1-3 alquilC1-3 alcóxi, -C1-3 alcóxi C1-3 alquila, -C3-6 cicloalquil C1-3 alquila, -C2-4 alquenila, -C2-4 alquinila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, C5-10 arila substituída ou não substituída, heteroarila de 5-10 membros substituída ou não substituída ou -C1-3 alquilamida;
t é 0, 1 ou 2.
4. Composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que: R1 em cada ocorrência é independentemente ; X em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de -CH2-, -CHD-, -CD2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CHF-, -CHBr- ou -CH(OH)-; e p é 0 ou 1; Y em cada ocorrência é independentemente O; R7 em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de H, D, metila, etila, propila, isopropila, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, dioxolano, azaciclobutila, piperidila, piperazinila, oxopiperazinila, oxipiperidila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidroimidazolila, tetra-hidrotiazolila, tetra- hidrooxazolila, tetra-hidropiranila, morfolinila, tiomorfolinila ou oxadiazol, R7 em cada ocorrência é independentemente opcionalmente substituído ou não substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de D, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, oxo, =O, - SH, -CN, -NO2, -N3, metila, etila, propila, isopropila, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, -C2-4 alquenila, -C2-4 alquinila, C1-3 haloalquila, C3-6 cicloalquila, heterocíclico de 3-6 membros, heterociclilóxi de 3-6 membros, heterocicliltio de 3-6 membros, C5-8 arila, C5-8 arilóxi, C5-8 ariltio, anel heteroarila de 5-8 membros, heteroarilóxi de 5-8 membros, heterocicliltio de 5-8 membros, -S(O)H, -S(O)CH3, -metil-S(O)H, -metil- S(O)CH3, -etil-S(O)H, -etil-S(O)CH3, -propil-S(O)H, -propil-S(O)CH3, - isopropil-S(O)H, -isopropil-S(O)CH3, -metil-OH, -metil-OCH3, -etil-OH, - etil-OCH3, -propil-OH, -propil-OCH3, -isopropil-OH, -isopropil-OCH3, - C(O)OH, -C(O)OCH3, -metil-C(O)OH, -metil-C(O)OCH3, -etil-C(O)OH, -
etil-C(O)OCH3, -propil-C(O)OH, -propil-C(O)OCH3, -isopropil-C(O)OH, - isopropil-C(O)OCH3, -C(O)H, -C(O)CH3, -metil-C(O)H, -metil-C(O)CH3, -etil-C(O)H, -etil-C(O)CH3, -propil-C(O)H, -propil-C(O)CH3, -isopropil- C(O)H, -isopropil-C(O)CH3, -O-C(O)H, -O-C(O)CH3, -metil-O-C(O)H, - metil-O-C(O)CH3, -etil-O-C(O)H, -etil-O-C(O)CH3, -propil-O-C(O)H, - propil-O-C(O)CH3, -isopropil-O-C(O)H, -isopropil-O-C(O)CH3, -NH2, - N(CH3)2, -metil-NH2, -metil-N(CH3)2, -etil-NH2, -etil-N(CH3)2, -propil- NH2, -propil-N(CH3)2, -isopropil-NH2, -isopropil-N(CH3)2, -C(O)NH2, - C(O)N(CH3)2, -metil-C(O)NH2, -metil-C(O)N(CH3)2, -etil-C(O)NH2, -etil- C(O)N(CH3)2, -propil-C(O)NH2, -propil-C(O)N(CH3)2, -isopropil- C(O)NH2, -isopropil-C(O)N(CH3)2, -NH-C(O)H ou -NH-C(O)OH; R8 em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de H, D, metila, etila, propila, isopropila, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, -C2-4 alquenila, -C2-4 alquinila, -C(O)H, -metil-C(O)H, -etil- C(O)H, -propil-C(O)H, -isopropil-C(O)H, -C(O)-metila, -metil-C(O)- metila, -etil-C(O)-metila, -propóxi-C(O)-metila, -isopropóxi-C(O)-metila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, heterocíclico de 3 membros, heterocíclico de 4 membros, heterocíclico de 5 membros, heterocíclico de 6 membros, heterocíclico de 7 membros, heterocíclico de 8 membros, e referido heterocíclico independentemente opcionalmente contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S, e R8 é independentemente opcionalmente substituído ou não substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de D, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, oxo, =O, -SH, -CN, -NO2, -N3, metila, etila, propila, isopropila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-3 haloalquila, C3-6 cicloalquila, heterocíclico de 3-6 membros, heterociclilóxi de 3-6 membros, heterocicliltio de 3-6 membros, C5-8 arila, C5-8 arilóxi, C5-8 ariltio, anel heteroarila de 5-8 membros, heteroarilóxi de 5-8 membros, heterocicliltio de 5-8 membros, -S(O)H, -S(O)CH3, -metil-S(O)H, -metil- S(O)CH3, -etil-S(O)H, -etil-S(O)CH3, -propil-S(O)H, -propil-S(O)CH3, -
isopropil-S(O)H, -isopropil-S(O)CH3, -metil-OH, -metil-OCH3, -etil-OH, - etil-OCH3, -propil-OH, -propil-OCH3, -isopropil-OH, -isopropil-OCH3, - C(O)OH, -C(O)OCH3, -metil-C(O)OH, -metil-C(O)OCH3, -etil-C(O)OH, - etil-C(O)OCH3, -propil-C(O)OH, -propil-C(O)OCH3, -isopropil-C(O)OH, - isopropil-C(O)OCH3, -C(O)H, -C(O)CH3, -metil-C(O)H, -metil-C(O)CH3, -etil-C(O)H, -etil-C(O)CH3, -propil-C(O)H, -propil-C(O)CH3, -isopropil- C(O)H, -isopropil-C(O)CH3, -O-C(O)H, -O-C(O)CH3, -metil-O-C(O)H, - metil-O-C(O)CH3, -etil-O-C(O)H, -etil-O-C(O)CH3, -propil-O-C(O)H, - propil-O-C(O)CH3, -isopropil-O-C(O)H, -isopropil-O-C(O)CH3, -NH2, - N(CH3)2, -metil-NH2, -metil-N(CH3)2, -etil-NH2, -etil-N(CH3)2, -propil- NH2, -propil-N(CH3)2, -isopropil-NH2, -isopropil-N(CH3)2, -C(O)NH2, - C(O)N(CH3)2, -metil-C(O)NH2, -metil-C(O)N(CH3)2, -etil-C(O)NH2, -etil- C(O)N(CH3)2, -propil-C(O)NH2, -propil-C(O)N(CH3)2, -isopropil- C(O)NH2, -isopropil-C(O)N(CH3)2, -NH-C(O)H ou -NH-C(O)OH; R7 e R8 juntamente com o carbono e nitrogênio aos quais eles são respectivamente ligados formam dioxolano, azetidina, piperidina, piperazina, oxopiperazina, oxopiperidina, tetra-hidrofurano, tetra-hidroimidazol, tetra-hidrotiazol, tetra-hidrooxazol, tetra- hidropirano, tetra-hidropirrol, anel azapentila, morfolinila, tiomorfolinila, oxazaciclo 7 membros ou oxazacicloespiro de 7 membros, cada referido sistema de anel é independentemente opcionalmente substituído ou não substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de D, -F; -Cl; -Br; -I; -OH; oxo; =O; -SH; -CN; - NO2; -N3; metila; etila; propila; isopropila; metóxi; etóxi; propóxi; isopropóxi; C2-4 alquenila; C2-4 alquinila; C1-3 alquila substituída com halogênio; ciclopropila; ciclobutila; ciclopentila; ciclo-hexila; piperazinila; piperazinila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de F, Cl, Br, I, -OH, -CH3 ou heterociclilóxi de 3-6 membros; 3-6 membros heterocicliltio; C5-8 arila, C5-8 arilóxi; C5-8 ariltio; anel heteroarila de 5-8 membros; heteroarilóxi de 5-8 membros;
heterocicliltio de 5-8 membros; -S(O)H; -S(O)CH3; -metil-S(O)H; -metil- S(O)CH3; -etil-S(O)H; -etil-S(O)CH3; -propil-S(O)H; -propil-S(O)CH3; - isopropil-S(O)H; -isopropil-S(O)CH3; -metil-OH; -metil-OCH3; -etil-OH; - etil-OCH3; -propil-OH; -propil-OCH3; -isopropil-OH; -isopropil-OCH3; - C(O)OH; -C(O)OCH3; -metil-C(O)OH; -metil-C(O)OCH3; -etil-C(O)OH; - etil-C(O)OCH3; -propil-C(O)OH; -propil-C(O)OCH3; -isopropil-C(O)OH; - isopropil-C(O)OCH3; -C(O)H; -C(O)CH3; -metil-C(O)H; -metil-C(O)CH3; -etil-C(O)H; -etil-C(O)CH3; -propil-C(O)H; -propil-C(O)CH3; -isopropil- C(O)H; -isopropil-C(O)CH3; -O-C(O)H; -O-C(O)CH3; -metil-O-C(O)H; - metil-O-C(O)CH3; -etil-O-C(O)H; -etil-O-C(O)CH3; -propil-O-C(O)H; - propil-O-C(O)CH3; -isopropil-O-C(O)H; -isopropil-O-C(O)CH3; -NH2; - N(CH3)2; -metil-NH2; -metil-N(CH3)2; -etil-NH2; -etil-N(CH3)2; -propil- NH2; -propil-N(CH3)2; -isopropil-NH2; -isopropil-N(CH3)2; -C(O)NH2; - C(O)N(CH3)2; -metil-C(O)NH2; -metil-C(O)N(CH3)2; -etil-C(O)NH2; -etil- C(O)N(CH3)2; -propil-C(O)NH2; -propil-C(O)N(CH3)2; -isopropil- C(O)NH2; -isopropil-C(O)N(CH3)2; -NH-C(O)H ou -NH-C(O)OH.
5. Composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que: R1 é selecionado a partir de: , , , , , , , , , , , , ou .
6. Composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que: R1 é selecionado a partir de:
ou .
7. Composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que: R2 e R3 são respectivamente independentemente selecionados a partir de H; D; -F; -Cl; -Br; -I; -OH; -SH; -CN; -NH2; - NO2; -N3; -C1-3 alquila; -C1-3 alquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de -D, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, - NH2, -NO2, -COOH, -C1-3 alquila ou C1-3 alcóxi; -C1-3 alcóxi; C1-3 alcóxi substituído com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de -D, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NH2, -NO2, -COOH, -C1-3 alquila ou C1-3 alcóxi; C3-6 cicloalquila substituída ou não substituída; C3-6 heterocíclico substituído ou não substituído; heterociclilóxi de 3-6 membros substituído ou não substituído; heterocicliltio de 3-6 membros substituído ou não substituído; -S(O)tR9; -C1-3 alquil-S(O)tR9; -O-R10; - C1-3 alquil-O-R10; -C(O)OR10; -C1-3 alquil-C(O)OR10; -C(O)R11; -C1-3 alquil-C(O)R11; -O-C(O)R11; -C1-3 alquil-O-C(O)R11; -NR12R13; -C1-3 alquil-NR12R13; -C(O)NR12R13; -C1-3 alquil-C(O)NR12R13; -N(R12)- C(O)R11 ou -N(R12)-C(O)OR10; Em R2 e R3, cada R9 é independentemente opcionalmente selecionado a partir de H, D, -C1-3 alquila, -C1-3 alquil C1-3 alcóxi, -C2-4 alquenila, -C3-6 cicloalquila, heterocíclico de 3-6 membros substituído ou não substituído, C1-3 haloalquila, fenila, p-metil fenila, amino, -NH- C1-3 alquila, -N(C1-3 alquil)2 ou C1-3 alquilamida; Em R2 e R3, cada R10 é independentemente opcionalmente selecionado a partir de H, D, -C1-3 alquila, -C1-3 alquil C1-3 alcóxi, -C3-6 cicloalquila, -C5-8 arila, C1-3 haloalquila ou C1-3 alquila substituída com hidroxila;
Em R2 e R3, cada R11 é independentemente opcionalmente selecionado a partir de H, D, -C1-3 alquila, -C1-3 alcóxi, -C3-6 cicloalquila, -C3-6 cicloalcóxi, C1-3 haloalquila, C1-3 haloalcóxi, C1-3 alquila substituída com hidroxila ou C1-3 alcóxi substituído com hidroxila; Em R2 e R3, cada R12 e R13 é respectivamente independentemente opcionalmente selecionado a partir de H, D, -C1-3 alquila, -C1-3 alquil C1-3 alcóxi, -C1-3 alcóxi C1-3 alquila, -C3-6 cicloalquil C1- 3 alquila, -C2-4 alquenila, -C2-4 alquinila, -C3-6 cicloalquila, C5-8 arila substituído ou não substituído, heteroarila de 5-8 membros substituída ou não substituída ou C1-3 alcanoíla; t é 0,1 ou 2.
8. Composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que: R2 e R3 são respectivamente independentemente selecionados a partir de H; D; -F; -Cl; -Br; -I; -OH; -SH; -CN; -NO2; -N3; metila; etila; propila; isopropila; -C1-3 alquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de -D, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, - NH2, -NO2, -COOH, -C1-3 alquila ou C1-3 alcóxi; metóxi; etóxi; propóxi; isopropóxi; C1-3 alcóxi substituído com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de -D, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NH2, -NO2, - COOH, -C1-3 alquila ou C1-3 alcóxi; C3-6 cicloalquila substituído ou não substituído; C3-6 heterocíclico substituído ou não substituído; heterociclilóxi de 3-6 membros substituído ou não substituído; heterocicliltio de 3-6 membros substituído ou não substituído; -S(O)tR9; -C1-3 alquil-S(O)tR9; -O-R10; -C1-3 alquil-O-R10; -C(O)OR10; -C1-3 alquil- C(O)OR10; -C(O)R11; -C1-3 alquil-C(O)R11; -O-C(O)R11; -C1-3 alquil-O- C(O)R11; -NR12R13; -C1-3 alquil-NR12R13; -C(O)NR12R13; -C1-3 alquil- C(O)NR12R13; -N(R12)-C(O)R11 ou -N(R12)-C(O)OR10; Em R2 e R3, cada R9 é independentemente opcionalmente selecionado a partir de H, D, metila, etila, propila, isopropila, -C1-3 allquil C1-3 alcóxi, -C2-4 alquenila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, heterocíclico de 3-6 membros substituído ou não substituído, C1-3 haloalquila, fenila, p-metil fenila, amino, -NH-C1-3 alquila, -N (C1-3 alquil)2 ou C1-3 alquilamida; Em R2 e R3, cada R10 é independentemente opcionalmente selecionado a partir de H, D, metila, etila, propila, isopropila, -C1-3 allquil C1-3 alcóxi, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, -C5-8 arila, C1-3 haloalquila ou C1-3 alquila substituída com hidroxila; Em R2 e R3, cada R11 é independentemente opcionalmente selecionado a partir de H, D, metila, etila, propila, isopropila, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo- hexila, -C3-6 cicloalcóxi, C1-3 haloalquila, C1-3 haloalcóxi, C1-3 alquila substituída com hidroxila ou C1-3 alcóxi substituído com hidroxila; Em R2 e R3, cada R12 e R13 é respectivamente independentemente opcionalmente selecionado a partir de H, D, metila, etila, propila, isopropila, -C1-3 alquil C1-3 alcóxi, -C1-3 alcóxi C1-3 alquila, -C3-6 cicloalquil C1-3 alquila, -C2-4 alquenila, -C2-4 alquinila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, substituída ou não substituída C5-8 arila, heteroarila de 5-8 membros substituída ou não substituída ou C1-3 alcanoíla; t é 0 ou 1.
9. Composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que: R2 e R3 são respectivamente independentemente selecionados a partir de H; D; -F; -Cl; -Br; -I; -OH; -SH; -CN; -NO2; -N3; metila; etila; propila; isopropila; -C1-3 alquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de -D, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, - NH2, -NO2, -COOH, -C1-3 alquila ou C1-3 alcóxi; metóxi, etóxi, propóxi,
isopropóxi; C1-3 alcóxi substituído com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de -D, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NH2, -NO2, - COOH, -C1-3 alquila ou C1-3 alcóxi; C3-6 cicloalquila substituído ou não substituído; heterocíclico de 3-6 membros substituído ou não substituído; heterociclilóxi de 3-6 membros substituído ou não substituído; heterocicliltio de 3-6 membros substituído ou não substituído; -S(O)H; -S(O)CH3; -metil-S(O)H; -metil-S(O)CH3; -etil- S(O)H; -etil-S(O)CH3; -propil-S(O)H; -propil-S(O)CH3; -isopropil-S(O)H; -isopropil-S(O)CH3; -metil-OH; -metil-OCH3; -etil-OH; -etil-OCH3; - propil-OH; -propil-OCH3; -isopropil-OH; -isopropil-OCH3; -C(O)OH; - C(O)OCH3; -metil-C(O)OH; -metil-C(O)OCH3; -etil-C(O)OH; -etil- C(O)OCH3; -propil-C(O)OH; -propil-C(O)OCH3; -isopropil-C(O)OH; - isopropil-C(O)OCH3; -C(O)H; -C(O)CH3; -metil-C(O)H; -metil-C(O)CH3; -etil-C(O)H; -etil-C(O)CH3; -propil-C(O)H; -propil-C(O)CH3; -isopropil- C(O)H; -isopropil-C(O)CH3; -O-C(O)H; -O-C(O)CH3; -metil-O-C(O)H; - metil-O-C(O)CH3; -etil-O-C(O)H; -etil-O-C(O)CH3; -propil-O-C(O)H; - propil-O-C(O)CH3; -isopropil-O-C(O)H; -isopropil-O-C(O)CH3; -NH2; - N(CH3)2; -metil-NH2; -metil-N(CH3)2; -etil-NH2; -etil-N(CH3)2; -propil- NH2; -propil-N(CH3)2; -isopropil-NH2; -isopropil-N(CH3)2; -C(O)NH2; - C(O)N(CH3)2; -metil-C(O)NH2; -metil-C(O)N(CH3)2; -etil-C(O)NH2; -etil- C(O)N(CH3)2; -propil-C(O)NH2; -propil-C(O)N(CH3)2; -isopropil- C(O)NH2; -isopropil-C(O)N(CH3)2; -NH-C(O)H ou -NH-C(O)OH.
10. Composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que: R2 e R3 são respectivamente independentemente selecionados a partir de H, D, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -CN, -NO2, -N3, metila, etila, propila, isopropila, metóxi, etóxi, propóxi ou isopropóxi.
11. Composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que: R2 e R3 são respectivamente independentemente selecionados a partir de H, D, -F ou metila.
12. Composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que: G em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de -CRG1RG2-, -NRG1-, -S-, -SO-, -SO2- ou O; m é 0, 1, 2, 3 ou 4; cada RG1 e RG2 é independentemente selecionado a partir de H, D, -C1-3 alquila, -C1-3 alquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes; -C1-3 alcóxi; -C1-3 alcóxi substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; cada referido substituinte é independentemente opcionalmente selecionado a partir de D, halogênio, -OH, -CN, -NH2, - NO2, -COOH, -C1-3 alquila ou C1-3 alcóxi.
13. Composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que: G em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de -CRG1RG2-, -NRG1-, -S-, -SO-, -SO2- ou O; m é 0, 1, 2 ou 3; cada RG1 e RG2 é independentemente selecionado a partir de H; D; -C1-3 alquila; -C1-3 alquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes; -C1-3 alcóxi; ou -C1-3 alcóxi substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; cada referido substituinte é independentemente opcionalmente selecionado a partir de D, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, - NH2, -NO2, -COOH, metila, etila, propila, isopropila, metóxi, etóxi, propóxi ou isopropóxi.
14. Composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que: G em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de -CRG1RG2-, -NRG1-, -S-, -SO-, -SO2- ou O; m é 0, 1, 2 ou 3; cada RG1 e RG2 é independentemente selecionado a partir de H; D; metila; etila; propila; isopropila; -C1-3 alquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes; metóxi, etóxi, propóxi; isopropóxi; -C1-3 alcóxi substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; cada referido substituinte é independentemente opcionalmente selecionado a partir de D, -F, -Cl, - Br, -I, -OH, -CN, -NH2, -NO2, -COOH, metila, etila, propila, isopropila, metóxi, etóxi, propóxi ou isopropóxi.
15. Composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que: G em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de -CH2-, -CHD-, -CD2-, -NH-, -S-, -SO-, -SO2- ou O; m é 0, 1 ou
2.
16. Composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que: G em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de -CH2-, -CHD-, -CD2-, -NH-, -S-, -SO-, -SO2- ou O; m é 0 ou 1.
17. Composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que: G em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de -NH- ou O; m é 0 ou 1.
18. Composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que: G em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de -NH- ou O; m é 1.
19. Composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que: G em cada ocorrência é independentemente selecionado de -NH-; m é 0 ou 1.
20. Composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que: G em cada ocorrência é independentemente selecionado de -NH-; m é 1.
21. Composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que: m é 0.
22. Composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de que: Q em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de -CR4R4’-(CR4R4’)q-; Ambos R4 e R4’ são independentemente selecionados a partir de H; D; -F; -Cl; -Br; -I; -OH; -C1-6 alquila; C1-6 alquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes; -C1-6 alcóxi; C1-6 alcóxi substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; -C3-8 cicloalquila; C3-8 cicloalquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes; heterocíclico de 3-8 membros; heterocíclico de 3- 8 membros substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; cada referido substituinte é independentemente opcionalmente selecionado a partir de D, halogênio, -OH, -CN, -NH2, -NO2, -COOH, -C1-3 alquila ou C1-3 alcóxi; ou R4 e R4’ juntamente com o carbono ao qual eles são ambos ligados, formam anel -C3-8 carbocíclico, anel heterocíclico de 3-8 membros ou anel heteroarila de 5-10 membros, cada sistema de anel é independentemente opcionalmente substituído ou não substituído com um ou mais substituintes.
23. Composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizado pelo fato de que: Q é -NR4-(CR4R4’)q-; Ambos R4 e R4’ são independentemente selecionados a partir de H; D; -F; -Cl; -Br; -I; -OH; -C1-6 alquila; C1-6 alquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes; -C1-6 alcóxi; C1-6 alcóxi substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; -C3-8 cicloalquila; C3-8 cicloalquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes; heterocíclico de 3-8 membros; heterocíclico de 3- 8 membros substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; cada referido substituinte é independentemente opcionalmente selecionado a partir de D, halogênio, -OH, -CN, -NH2, -NO2, -COOH, -C1-3 alquila ou C1-3 alcóxi; ou R4 e R4’ juntamente com o carbono ao qual eles são ambos ligados, formam anel -C3-8 carbocíclico, anel heterocíclico de 3-8 membros ou anel heteroarila de 5-10 membros, cada sistema de anel é independentemente opcionalmente substituído ou não substituído com um ou mais substituintes.
24. Composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, caracterizado pelo fato de que: Q é -CR4R4’-(CR4R4’)q- ou -NR4-(CR4R4’)q-, e q é selecionado a partir de 0, 1, 2, 3 ou 4; Ambos R4 e R4’ são independentemente selecionados a partir de H; D; -F; -Cl; -Br; -I; -OH; -C1-3 alquila; C1-3 alquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes; -C1-3 alcóxi; C1-3 alcóxi substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; -C3-6 cicloalquila; C3-6 cicloalquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes; heterocíclico de 3-6 membros; heterocíclico de 3-
6 membros substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; cada referido substituinte é independentemente opcionalmente selecionado a partir de D, halogênio, -OH, -CN, -NH2, -NO2, -COOH, -C1-3 alquila ou C1-3 alcóxi; ou R4 e R4’ juntamente com o carbono ao qual eles são ambos ligados, formam anel -C3-6 carbocíclico, anel heterocíclico de 3-6 membros ou anel heteroarila de 5-8 membros, e cada sistema de anel é independentemente opcionalmente substituído ou não substituído com um ou mais substituintes.
25. Composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, caracterizado pelo fato de que: Q é -CR4R4’-(CR4R4’)q-; Ambos R4 e R4’ são independentemente selecionados a partir de H; D; -F; -Cl; -Br; -I; -OH; -C1-3 alquila; C1-3 alquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes; -C1-3 alcóxi; C1-3 alcóxi substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; -C3-6 cicloalquila; C3-6 cicloalquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes; heterocíclico de 3-6 membros; heterocíclico de 3- 6 membros substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; cada referido substituinte é independentemente opcionalmente selecionado a partir de D, halogênio, -OH, -CN, -NH2, -NO2, -COOH, -C1-3 alquila ou C1-3 alcóxi; ou R4 e R4’ juntamente com o carbono ao qual eles são ambos ligados, formam anel -C3-6 carbocíclico, anel heterocíclico de 3-6 membros ou anel heteroarila de 5-8 membros, e cada sistema de anel é independentemente opcionalmente substituído ou não substituído com um ou mais substituintes.
26. Composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, caracterizado pelo fato de que:
Q é -NR4-(CR4R4’)q-; Ambos R4 e R4’ são independentemente selecionados a partir de H; D; -F; -Cl; -Br; -I; -OH; -C1-3 alquila; C1-3 alquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes; -C1-3 alcóxi; C1-3 alcóxi substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; -C3-6 cicloalquila; C3-6 cicloalquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes; heterocíclico de 3-6 membros; heterocíclico de 3- 6 membros substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; cada referido substituinte é independentemente opcionalmente selecionado a partir de D, halogênio, -OH, -CN, -NH2, -NO2, -COOH, -C1-3 alquila ou C1-3 alcóxi; ou R4 e R4’ juntamente com o carbono ao qual eles são ambos ligados, formam anel -C3-6 carbocíclico, anel heterocíclico de 3-6 membros ou anel heteroarila de 5-8 membros, cada sistema de anel é independentemente opcionalmente substituído ou não substituído com um ou mais substituintes.
27. Composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizado pelo fato de que: Q é -CR4R4’-(CR4R4’)q- ou -NR4-(CR4R4’)q-, e q é selecionado a partir de 0, 1, 2, 3 ou 4; Ambos R4 e R4’ são independentemente selecionados a partir de H; D; -F; -Cl; -Br; -I; -OH; -C1-3 alquila; C1-3 alquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes; -C1-3 alcóxi; C1-3 alcóxi substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; -C3-6 cicloalquila; C3-6 cicloalquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes; heterocíclico de 3-6 membros; heterocíclico de 3- 6 membros substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; cada referido substituinte é independentemente opcionalmente selecionado a partir de D, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NH2, -NO2, -COOH, metila, etila, propila, isopropila, metóxi, etóxi, propóxi ou isopropóxi; ou R4 e R4’ juntamente com o carbono ao qual eles são ambos ligados, formam anel -C3-6 carbocíclico, anel heterocíclico de 3-6 membros ou anel heteroarila de 5-8 membros, cada referido anel heterocíclico e cada anel heteroarila independentemente opcionalmente contêm 1 ou 2 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S, e cada sistema de anel é independentemente opcionalmente substituído ou não substituído com um ou mais substituintes.
28. Composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27, caracterizado pelo fato de que: Q é -CR4R4’-(CR4R4’)q-; Ambos R4 e R4’ são independentemente selecionados a partir de H; D; -F; -Cl; -Br; -I; -OH; -C1-3 alquila; C1-3 alquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes; -C1-3 alcóxi; C1-3 alcóxi substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; -C3-6 cicloalquila; C3-6 cicloalquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes; heterocíclico de 3-6 membros; heterocíclico de 3- 6 membros substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; cada referido substituinte é independentemente opcionalmente selecionado a partir de D, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NH2, -NO2, -COOH, metila, etila, propila, isopropila, metóxi, etóxi, propóxi ou isopropóxi; ou R4 e R4’ juntamente com o carbono ao qual eles são ambos ligados, formam anel -C3-6 carbocíclico, anel heterocíclico de 3-6 membros ou anel heteroarila de 5-8 membros, cada referido anel heterocíclico e cada anel heteroarila independentemente opcionalmente contêm 1 ou 2 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S, e cada sistema de anel é independentemente opcionalmente substituído ou não substituído com um ou mais substituintes.
29. Composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, caracterizado pelo fato de que: Q é -NR4-(CR4R4’)q-; Ambos R4 e R4’ são independentemente selecionados a partir de H; D; -F; -Cl; -Br; -I; -OH; -C1-3 alquila; C1-3 alquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes; -C1-3 alcóxi; C1-3 alcóxi substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; -C3-6 cicloalquila; C3-6 cicloalquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes; heterocíclico de 3-6 membros; heterocíclico de 3- 6 membros substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; cada referido substituinte é independentemente opcionalmente selecionado a partir de D, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NH2, -NO2, -COOH, metila, etila, propila, isopropila, metóxi, etóxi, propóxi ou isopropóxi; ou R4 e R4’ juntamente com o carbono ao qual eles são ambos ligados, formam anel -C3-6 carbocíclico, anel heterocíclico de 3-6 membros ou anel heteroarila de 5-8 membros, cada referido anel heterocíclico e cada anel heteroarila independentemente opcionalmente contêm 1 ou 2 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S, e cada sistema de anel é independentemente opcionalmente substituído ou não substituído com um ou mais substituintes.
30. Composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, caracterizado pelo fato de que: Q é -CR4R4’-(CR4R4’)q- ou -NR4-(CR4R4’)q-, e q é selecionado a partir de 0, 1, 2, 3 ou 4; Ambos R4 e R4’ são independentemente selecionados a partir de H; D; -F; -Cl; -Br; -I; -OH; metila; etila; propila; isopropila; -C1-3 alquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes; metóxi; etóxi; propóxi; isopropóxi; ou -C1-3 alcóxi substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; ciclopropila; ciclobutila; ciclopentila; ciclo-hexila; C3-6 cicloalquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes; heterocíclico de 3-6 membros;
ou heterocíclico de 3-6 membros substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; cada referido substituinte é independentemente opcionalmente selecionado a partir de D, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, - NH2, -NO2, -COOH, metila, etila, propila, isopropila, metóxi, etóxi, propóxi ou isopropóxi; ou R4 e R4’ juntamente com o carbono ao qual eles são ambos ligados, formam anel carbocíclico de 3 membros; anel carbocíclico de 4 membros; anel carbocíclico de 5 membros; anel carbocíclico de 6 membros; anel heterocíclico de 3 membros; anel heterocíclico de 4 membros; anel heterocíclico de 5 membros; anel heterocíclico de 6 membros; anel heteroarila de 5 membros; anel heteroarila de 6 membros; anel heteroarila de 7 membros; anel heteroarila de 8 membros; os referidos cada anel heterocíclico e cada anel heteroarila independentemente opcionalmente contêm 1 ou 2 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S, e cada referido anel carbocíclico, cada anel heterocíclico, e anel heteroarila são independentemente opcionalmente substituídos ou não substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes.
31. Composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, caracterizado pelo fato de que: Q é -CR4R4’-(CR4R4’)q-; Ambos R4 e R4’ são independentemente selecionados a partir de H; D; -F; -Cl; -Br; -I; -OH; metila; etila; propila; isopropila; -C1-3 alquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes; metóxi; etóxi; propóxi; isopropóxi; -C1-3 alcóxi substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; ciclopropila; ciclobutila; ciclopentila; ciclo-hexila; C3-6 cicloalquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes; heterocíclico de 3-6 membros; heterocíclico de 3-6 membros substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; cada referido substituinte é independentemente opcionalmente selecionado a partir de D, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NH2, -NO2, - COOH, metila, etila, propila, isopropila, metóxi, etóxi, propóxi ou isopropóxi; ou R4 e R4’ juntamente com o carbono ao qual eles são ambos ligados, formam anel carbocíclico de 3 membros; anel carbocíclico de 4 membros; anel carbocíclico de 5 membros; anel carbocíclico de 6 membros; anel heterocíclico de 3 membros; anel heterocíclico de 4 membros; anel heterocíclico de 5 membros; anel heterocíclico de 6 membros; anel heteroarila de 5 membros; anel heteroarila de 6 membros; anel heteroarila de 7 membros; anel heteroarila de 8 membros; os referidos cada anel heterocíclico e cada anel heteroarila independentemente opcionalmente contêm 1 ou 2 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S, e cada referido anel carbocíclico, cada anel heterocíclico, cada anel heteroarila são independentemente opcionalmente substituídos ou não substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes.
32. Composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31, caracterizado pelo fato de que: Q é -NR4-(CR4R4’)q-; Ambos R4 e R4’ são independentemente selecionados a partir de H; D; -F; -Cl; -Br; -I; -OH; metila; etila; propila; isopropila; -C1-3 alquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes; metóxi; etóxi; propóxi; isopropóxi; -C1-3 alcóxi substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; ciclopropila; ciclobutila; ciclopentila; ciclo-hexila; C3-6 cicloalquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes; heterocíclico de 3-6 membros; heterocíclico de 3-6 membros substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; cada referido substituinte é independentemente opcionalmente selecionado a partir de D, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NH2, -NO2, - COOH, metila, etila, propila, isopropila, metóxi, etóxi, propóxi ou isopropóxi; ou R4 e R4’ juntamente com o carbono ao qual eles são ambos ligados, formam anel carbocíclico de 3 membros; anel carbocíclico de 4 membros; anel carbocíclico de 5 membros; anel carbocíclico de 6 membros; anel heterocíclico de 3 membros; anel heterocíclico de 4 membros; anel heterocíclico de 5 membros; anel heterocíclico de 6 membros; anel heteroarila de 5 membros; anel heteroarila de 6 membros; anel heteroarila de 7 membros; anel heteroarila de 8 membros; cada referido anel heterocíclico e anel heteroarila independentemente opcionalmente contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S, e cada referido anel carbocíclico, cada anel heterocíclico, e cada anel heteroarila são independentemente opcionalmente substituídos ou não substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes.
33. Composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 32, caracterizado pelo fato de que: Ambos R5 e R5’ são independentemente selecionados a partir de H; D; -F; -Cl; -Br; -I; -OH; -C1-3 alquila; -C1-3 alquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes; -C1-3 alcóxi; -C1-3 alcóxi substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; -C3-6 cicloalquila; -C3-6 cicloalquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes; heterocíclico de 3-6 membros; heterocíclico de 3-6 membros substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; cada referido substituinte é independentemente opcionalmente selecionado a partir de D, halogênio, -OH, -CN, -NH2, -NO2, -COOH, -C1-3 alquila ou C1-3 alcóxi; ou R5 e R5’ juntamente com o carbono ao qual eles são ambos ligados formam anel -C3-6 carbocíclico, anel heterocíclico de 3-6 membros, anel heteroarila de 5-8 membros, cada referido anel heterocíclico e cada anel heteroarila independentemente opcionalmente contêm 1 ou 2 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S, e o referido sistema de anel é independentemente opcionalmente substituído ou não substituído com um ou mais substituintes; ou R4 e R5 juntamente com o átomo ao qual eles são respectivamente ligados formam anel aromático de 5-10 membros, anel -C3-8 carbocíclico, anel heterocíclico de 4-8 membros, cada referido heterocíclico independentemente opcionalmente contém 1 ou 2 substituintes selecionados a partir de N, O ou S, e cada referido sistema de anel é dependentemente opcionalmente substituído ou não substituído com um ou mais substituintes.
34. Composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 33, caracterizado pelo fato de que: Ambos R5 e R5’ são independentemente selecionados a partir de H; D; -F; -Cl; -Br; -I; -OH; metila; etila; propila; isopropila; -C1-3 alquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes; metóxi; etóxi; propóxi; isopropóxi; -C1-3 alcóxi substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; ciclopropila; ciclobutila; ciclopentila; ciclo-hexila; -C3-6 cicloalquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes; heterocíclico de 3 membros; heterocíclico de 4 membros; heterocíclico de 5 membros; heterocíclico de 6 membros; heterocíclico de 3-6 membros substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; cada referido heterocíclico dependentemente opcionalmente contém 1 ou 2 substituintes selecionados a partir de N, O ou S; cada referido substituinte é independentemente opcionalmente selecionado a partir de D, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NH2, -NO2, - COOH, metila, etila, propila, isopropila, metóxi, etóxi, propóxi ou isopropóxi; ou R5 e R5’ juntamente com o carbono ao qual eles são ambos ligados formam anel carbocíclico de 3 membros, anel carbocíclico de 4 membros, anel carbocíclico de 5 membros, anel carbocíclico de 6 membros, anel heterocíclico de 3 membros, anel heterocíclico de 4 membros, anel heterocíclico de 5 membros, anel heterocíclico de 6 membros, anel heteroarila de 5 membros, anel heteroarila de 6 membros, anel heteroarila de 7 membros ou anel heteroarila de 8 membros, cada referido anel heterocíclico e cada anel heteroarila independentemente opcionalmente contêm 1 ou 2 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S, e cada referido sistema de anel é independentemente opcionalmente substituído ou não substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; ou R4 e R5 juntamente com o átomo ao qual eles são respectivamente ligados formam anel aromático de 5 membros, anel aromático de 6 membros, anel aromático de 7 membros, anel aromático de 8 membros, anel aromático de 9 membros, anel aromático de 10 membros, anel carbocíclico de 4 membros, anel carbocíclico de 5 membros, anel carbocíclico de 6 membros, anel carbocíclico de 7 membros, anel carbocíclico de 8 membros, anel heterocíclico de 4 membros, anel heterocíclico de 5 membros, anel heterocíclico de 6 membros, anel heterocíclico de 7 membros, anel heterocíclico de 8 membros, o cada heterocíclico independentemente opcionalmente contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S, e cada referido sistema de anel é independentemente opcionalmente substituído ou não substituído com 1, 2 ou 3 substituintes.
35. Composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, caracterizado pelo fato de que: Ambos R5 e R5’ são independentemente selecionados a partir de H; D; -F; -Cl; -Br; -I; -OH; metila; etila; propila; isopropila; -C1-3 alquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes; metóxi; etóxi; propóxi;
isopropóxi; -C1-3 alcóxi substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; ciclopropila; ciclobutila; ciclopentila; ciclo-hexila; -C3-6 cicloalquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes; heterocíclico de 3 membros; heterocíclico de 4 membros; heterocíclico de 5 membros; heterocíclico de 6 membros; heterocíclico de 3-6 membros substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; cada referido heterocíclico independentemente opcionalmente contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S; cada referido substituinte é independentemente opcionalmente selecionado a partir de D, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, - NH2, -NO2, -COOH, metila, etila, propila, isopropila, metóxi, etóxi, propóxi ou isopropóxi; ou R5 e R5’ juntamente com o carbono ao qual eles são ambos ligados, formam anel carbocíclico de 3 membros, anel carbocíclico de 4 membros, anel carbocíclico de 5 membros, anel carbocíclico de 6 membros, anel heterocíclico de 3 membros, anel heterocíclico de 4 membros, anel heterocíclico de 5 membros, anel heterocíclico de 6 membros, anel heteroarila de 5 membros, anel heteroarila de 6 membros, anel heteroarila de 7 membros, anel heteroarila de 8 membros; os referidos cada anel heterocíclico e cada anel heteroarila independentemente opcionalmente contêm 1 ou 2 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S, e cada referido sistema de anel é independentemente opcionalmente substituído ou não substituído com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de D, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, oxo, =O, -NH2, -CN, -COOH, -NO2, metila, etila, propila, isopropila, metóxi, etóxi, propóxi ou isopropóxi; ou R4 e R5 juntamente com o átomo ao qual eles são respectivamente ligados formam benzeno, naftaleno, anel carbocíclico de 3 membros, anel carbocíclico de 4 membros, anel carbocíclico de 5 membros, anel carbocíclico de 6 membros, piperidina, piperazina, oxopiperazina, oxopiperidina, tetra-hidrofurano, tetra-hidroimidazol,
tetra-hidrotiazol, tetra-hidrooxazol, tetra-hidropirano, tetra-hidropirrol ou anel azapentila, e cada referido sistema de anel é independentemente opcionalmente substituído ou não substituído com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de D, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, NH2, -CN, -COOH, -NO2, metila, etila, propila, isopropila, metóxi, etóxi, propóxi ou isopropóxi.
36. Composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 35, caracterizado pelo fato de que: R6 em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de H; D; -F; -Cl; -Br; -I; metila; etila; propila; isopropila; -C1-3 alquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes; metóxi; etóxi; propóxi; isopropóxi; -C1-3 alcóxi substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; -metil- COO-metila; -etil-COO-etila; -propil-COO-propila; -isopropil-COO- isopropila; ciclopropila; ciclobutila; ciclopentila; ciclo-hexila; -C3-6 carbocíclico substituído com 1, 2 ou 3 substituintes; cada referido substituinte é independentemente opcionalmente selecionado a partir de D, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -NH2, -CN, -COOH, metila, etila, propila, isopropila, metóxi, etóxi, propóxi ou isopropóxi; ou Q e R6 juntamente com o carbono e W aos quais eles são respectivamente ligados formam anel heterocíclico de 4 membros, anel heterocíclico de 5 membros, anel heterocíclico de 6 membros ou anel heterocíclico de 7 membros, o referido anel heterocíclico é independentemente opcionalmente substituído ou não substituído com um ou mais substituintes, o referido anel heterocíclico é independentemente opcionalmente contém 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S, o referido cada substituinte é independentemente opcionalmente selecionado a partir de D, -F, -Cl, - Br, -I, -OH, -CN, -NH2, -NO2, -COOH, -C1-3 alquila ou C1-3 alcóxi; ou R4 e R6 juntamente com o átomo ao qual eles são respectivamente ligados formam heterocíclico monocíclico de 5 membros, heterocíclico monocíclico de 6 membros, heterocíclico monocíclico de 7 membros, heterocíclico monocíclico de 8 membros, heterocíclico espirocíclico de 5 membros, heterocíclico espirocíclico de 6 membros, heterocíclico espirocíclico de 7 membros, heterocíclico espirocíclico de 8 membros, heterocíclico espirocíclico de 9 membros, heterocíclico espirocíclico de 10 membros, heterocíclico fundido de 5 membros, heterocíclico fundido de 6 membros, heterocíclico fundido de 7 membros, heterocíclico fundido de 8 membros, heterocíclico fundido de 9 membros, heterocíclico fundido de 10 membros, heterocíclico em ponte de 5 membros, heterocíclico em ponte de 6 membros, heterocíclico em ponte de 7 membros, heterocíclico em ponte de 8 membros, heterocíclico em ponte de 9 membros, heterocíclico em ponte de 10 membros, anel heteroarila de 5 membros, anel heteroarila de 6 membros, anel heteroarila de 7 membros, anel heteroarila de 8 membros, anel heteroarila de 9 membros ou anel heteroarila de 10 membros, o cada sistema de anel independentemente opcionalmente contém 1, 2 ou 3 heteroátomos que são selecionados a partir de N, O ou S, e cada referido sistema de anel é independentemente opcionalmente substituído ou não substituído com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de D, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -NH2, -CN, -COOH, oxo, =O, -C1-3 alquila ou -C1-3 alcóxi; ou R5 e R6 juntamente com o carbono e W aos quais eles são respectivamente ligados formam anel heterocíclico de 4 membros, anel heterocíclico de 5 membros, anel heterocíclico de 6 membros, anel heteroarila de 5 membros, anel heteroarila de 6 membros, anel heteroarila de 7 membros, anel heteroarila de 8 membros, o cada sistema de anel independentemente opcionalmente contém 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S, e cada referido sistema de anel é independentemente opcionalmente substituído ou não substituído com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de D, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -NH2, -CN, -COOH, oxo, =O, Metila, etila, propila, isopropila, metóxi, etóxi, propóxi ou isopropóxi.
37. Composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 36, caracterizado pelo fato de que: é selecionado a partir de: , , , , , , , , , ,
H
N O
S , , O , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ou .
38. Composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 36, caracterizado pelo fato de que: é selecionado a partir de:
, , , , , , , ou .
39. Composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 38, caracterizado pelo fato de que: o composto é selecionado a partir de: N-(5-ciano-4-((2-(metiltio)etil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di-
1. hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-(2-(metiltio)etóxi)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di-hidro-
2. 1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-tiomorfolinopiridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-
3. naftiridina-1(2H)-carboxamida; (R)-N-(5-ciano-4-((1-(metiltio)propan-2-il)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-
4. il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-((tetra-hidrotiofen-3-il)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-
5. 3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; (R)-N-(5-ciano-4-((2-(metiltio)etil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((3-metóxi-2-oxopirrolidin-1-il)metil)-
6. 3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-Ciano-4-(((R)-1-(metiltio)propan-2-il)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-(((R)-3-metóxi-2-oxopirrolidin-
7. 1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; (R)-N-(5-ciano-4-((1-(metiltio)propan-2-il)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-3,4-
8. di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-((2-metil-2-(metiltio)propil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-
9. il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-((2-(metiltio)fenil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di-
10. hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; (S)-N-(5-ciano-4-((1-(metiltio)propan-2-il)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-
11. il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-((2-(ciclo-hexiltio)etil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-
12. 3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; (S)-N-(5-ciano-4-((2-(metiltio)etil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((3-metóxi-2-oxopirrolidin-1-il)metil)-
13. 3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-((2-(metiltio)etil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((5-oxo-6-oxa-4-azaespiro[2.4]heptan-4-
14. il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida;
15. N-(5-ciano-4-((2-(metiltio)etil)amino)piridin-2-il)-6-((4-ciclopropil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-7-formil-
3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-((2-(metiltio)etil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((2-oxo-1,3-oxazepan-3-il)metil)-3,4-di-
16. hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-((2-(etiltio)-2-metilpropil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-
17. 3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-Ciano-4-((2-(metiltio)etil)amino)piridin-2-il)-4,4-difluoro-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-
18. il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-Ciano-4-((2-((metil-d3)tio)etil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-
19. 3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-((tetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-
20. il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-Ciano-4-(tiazolidin-3-il)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-
21. naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-((2-(metiltio)-propil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-
22. di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-((2-(metiltio)etil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-
23. naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-((2-(metiltio)etil)amino)piridin-2-il)-6-((1-(dimetilamino)-N-metilciclopropano-1-
24. carboxamido)metil)-7-formil-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-((2-(metiltio)etil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di-
25. hidro-1,8-naftiridina-4,4-d2-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-((2-(ciclopropiltio)etil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-
26. 3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-((2-(metilsulfinil)etil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-
27. di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-((2-(ciclopentiltio)etil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-
28. 3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; Metil-2-((2-((5-ciano-2-(7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,8-
29. naftiridina-1-carboxamido)piridin-4-il)amino)etil)tio)acetato; N-(5-Ciano-4-((2-(metiltio)etil)amino)piridin-2-il)-7-formil-4,4-dimetil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-
30. il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-((2-(metiltio)etil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil-d2)-3,4-
31. di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-((2-(metiltio)etil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-(1-(4-metil-2-oxopiperazin-1-il)etil)-3,4-di-
32. hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-(((tetra-hidrotiofen-2-il)metil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-
33. il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-((tietan-2-il-metil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di-
34. hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida;
N-(5-ciano-4-(((tetra-hidro-2H-tiopiran-2-il)metil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-
35. 1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-(1-tia-8-azaespiro[4.5]decan-8-il)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-
36. il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-(((tetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)metil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-
37. 1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-(((4-metiltiomorfolin-2-il)metil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-
38. il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(4-(((1,4-oxatian-2-il)metil)amino)-5-cianopiridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-
39. 3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-((2-(metiltio)ciclopentil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-
40. 3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-((4-(metiltio)tetra-hidrofuran-3-il)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-
41. il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-(3-(metiltio)pirrolidin-1-il)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di-
42. hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-(((1-(metiltio)ciclopropil)metil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-
43. il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-((1-((metiltio)metil)ciclopropil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-
44. il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-((4-(metiltio)tetra-hidro-2H-piran-3-il)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-
45. oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-((3-(metiltio)tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-
46. oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-(tietan-3-il-amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di-hidro-
47. 1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-(((1-(etiltio)ciclopropil)metil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-
48. il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-((1-((etiltio)metil)ciclopropil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-
49. il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-Ciano-4-((4-metoxitetra-hidrotiofen-3-il)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-
50. il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-Ciano-4-((4-metoxitetra-hidro-2H-tiopiran-3-il)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-
51. oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-Ciano-4-((3-metoxitetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-
52. oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-(2-(etiltio)etóxi)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-
53. naftiridina-1(2H)-carboxamida;
54. N-(5-ciano-4-((1-(metiltio)propan-2-il)óxi)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-
di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-Ciano-4-((tiazol-5-il-metil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di-
55. hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-Ciano-4-((tiazol-2-il-metil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di-
56. hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-Ciano-4-((isotiazol-5-il-metil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-
57. di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-Ciano-4-(((5-metiltiofen-2-il)metil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-
58. il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-Ciano-4-((tiazol-4-ilmetil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di-
59. hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-((1-(tiazol-2-il)etil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di-
60. hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-((1-(5-metiltiofen-2-il)etil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-
61. il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-((2-(etiltio)etil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di-
62. hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-((2-(metilsulfonil)etil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-
63. di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-((2-(metiltio)etil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((N-metiltetra-hidro-2H-piran-4-
64. carboxamido)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; (R)-N-(5-ciano-4-((2-(metiltio)etil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((N-metiltetra-hidrofuran-2-
65. carboxamido)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; (S)-N-(5-ciano-4-((2-(metiltio)etil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((N-metiltetra-hidrofuran-2-
66. carboxamido)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-((2-(metiltio)etil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((N-metiltetra-hidrofuran-3-
67. carboxamido)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-((1-mercapto-2-metilpropan-2-il)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-
68. il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-(4-mercapto-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-
69. il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-((2-mercapto-2-metilpropil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-
70. il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; ou N-(5-ciano-4-(3,6-di-hidro-2H-tiopiran-4-il)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-
71. 3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida.
40. Composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 38, caracterizado pelo fato de que:
o composto é selecionado a partir de: N-(5-ciano-4-((2-((trifluorometil)tio)etil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-
72. oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; ácido 2-((2-((5-ciano-2-(7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-1,2,3,4-
73. tetra-hidro-1,8-naftiridina-1-carboxamido)piridin-4-il)amino)etil)tio)acético; N-(5-ciano-4-((3-(metiltio)propil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-
74. oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-((1,1-dioxidotetra-hidrotiofen-3-il)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-
75. metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-((2-(feniltio)etil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-
76. oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-((2-(piridin-3-il-tio)etil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-
77. oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-((isotiazol-3-il-metil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-
78. oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; N-(5-ciano-4-(((2R)-1-(metilsulfinil)propan-2-il)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-
79. metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; (R)-N-(5-ciano-4-((1-(metiltio)propan-2-il)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((2-oxo-
80. 1,3-oxazepan-3-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; Etil-2-((2-((5-ciano-2-(7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-1,2,3,4-
81. tetra-hidro-1,8-naftiridina-1-carboxamido)piridin-4-il)amino)etil)tio)acetato; N-(5-ciano-4-((1-(metiltio)propan-2-il)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-
82. oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; ou N-(5-ciano-4-(((2R)-1-(metilsulfonil)propan-2-il)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-
83. metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida.
41. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 40, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
42. Uso do composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 40 ou composição farmacêutica, como definida na reivindicação 40, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento, prevenção ou precaução de doenças ou condições mediadas pela atividade do FGFR4.
43. Uso, de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que as doenças ou condições mediadas pela atividade do FGFR4 são câncer e/ou cancerometástase.
44. Uso, de acordo com a reivindicação 42 ou 43, caracterizado pelo fato de que as doenças mediadas pela atividade do FGFR4 são selecionadas a partir de uma ou mais das seguintes doenças: câncer de fígado, câncer de cabeça e pescoço, câncer de esôfago, câncer de estômago, câncer de próstata, câncer de ovário, câncer de pulmão, câncer de mama, câncer colorretal, rabdomioma e combinações dos mesmos.
45. Método para o tratamento, prevenção ou precaução de doenças ou condições mediadas pela atividade do FGFR4, caracterizado pelo fato de que o referido método compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto ou do sal farmaceuticamente aceitável, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 40 ou a composição farmacêutica como definida na reivindicação 41.
46. Método, de acordo com a reivindicação 45, caracterizado pelo fato de que as doenças ou condições mediadas pela atividade do FGFR4 são câncer e/ou cancerometástase.
47. Método, de acordo com a reivindicação 45 ou 46, caracterizado pelo fato de que as doenças mediadas pela atividade do FGFR4 são selecionadas de uma ou mais doenças a seguir: câncer de fígado, câncer de cabeça e pescoço, câncer de esôfago, câncer de estômago, câncer de próstata, câncer de ovário, câncer de pulmão, câncer de mama, câncer colorretal, rabdomioma e combinações dos mesmos.
48. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 40 ou composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 41,
caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento, prevenção ou precaução de doenças ou condições mediadas pela atividade do FGFR4.
49. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 48, caracterizado pelo fato de que as doenças ou condições mediadas pela atividade do FGFR4 são câncer e/ou cancerometástase.
50. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo fato de que as doenças mediadas pela atividade do FGFR4 são selecionadas a partir de uma ou mais doenças a seguir: câncer de fígado, câncer de cabeça e pescoço, câncer de esôfago, câncer de estômago, câncer de próstata, câncer de ovário, câncer de pulmão, câncer de mama, câncer colorretal, rabdomioma e combinações dos mesmos.
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