JP2017516829A - ピリドピリミジンジオン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
ナンセンス突然変異は、センスコドンの、正常な終止コドンの上流における中途終止コドン(以下、PTC)への転換をもたらす遺伝子突然変異である。
真核生物終止コドンは、UAA、UAG又はUGAである。
正常な終止コドンは、遺伝子翻訳を停止し、完全長の野生型タンパク質合成を可能にする。PTCは、そのような野生型タンパク質合成を防止し、切断された、多くの場合では不活性なタンパク質をもたらす。結果として生じるタンパク質の部分的/完全な欠如は、そのようなナンセンス突然変異により引き起こされる疾患の病理をもたらす。
ナンセンス突然変異は、インフレーム突然変異、例えば単一のコドンをPTCに転換する単一核酸の交換又はフレームシフト突然変異、例えば影響を受けたコドンをPTCに転換する単一核酸の挿入/欠損でありうる。
他のピリドピリミジンジオン誘導体は、国際公開第199208719号パンフレット、Synthetic Communications, 1999, 29(22), 3919-3937、Monatshefte fuer Chemie, 1996, 127(8/9), 917-925に記載されている。
[式中、
R1は、5員〜7員単環式飽和又は不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、R6により1回以上置換されていてもよく;
R2は、R7により1回以上置換されていてもよいC2〜6アルキルであり;
又はR2は、−X1−R8であり、−X1−は、−O−、−S−若しくは−N(R9)−であり、R9は、水素若しくはC1〜4アルキルであり、R8は、R10により1回以上置換されていてよいC1〜6アルキルであり;
又はR2は、3員〜7員単環式芳香族飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、R11により1回以上置換されていてもよく;
或いは
R1は、
であり、ここでフェニル環が、アスタリスクを付けた結合を介して結合しており;
各R12は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜4アルキル、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、C3〜6シクロアルキルは、直接的に又はC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、C3〜6シクロアルキルは、ハロゲンにより1回以上置換されていてもよく;
R2は、R13により1回以上置換されていてもよいC2〜7アルキルであり;
又はR2は、−X2−R14であり、−X2−は、−O−、−S−若しくは−N(R15)−であり、R15は、水素若しくはC1〜4アルキルであり、R14は、R16により1回以上置換されていてよいC1〜6アルキルであり;
又はR2は、3員〜7員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、R17により1回以上置換されていてもよく;
R3は、水素又は−CH2R18であり;
R18は、水素、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシC1〜3アルキル、ヒドロキシC1〜3アルキル又はアミノC1〜3アルキルであり;
R4及びR5は、これらが結合している結合と一緒になって、
R19により1回以上置換されていてもよい5員〜7員単環式非芳香族炭素環、
又は
R20により1回置換されていてもよいチオフェン環
から選択される環を形成し;
或いは
R4及びR5は、独立して水素、C1〜C3アルキルから選択され;
R6、R11及びR17は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜4アルキル、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、
又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、C3〜6シクロアルキルは、直接的に若しくはC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、C3〜6シクロアルキルは、ハロゲンにより1回以上置換されていてもよく;
或いは同じ環原子における2つのR6、R11又はR17は、一緒になって、オキソであり;
或いは同じ環炭素原子における2つのR6、R11又はR17は、前記炭素原子と一緒になって、C3〜6シクロアルキルを形成し;
R7、R10、R13及びR16は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、
又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、C3〜6シクロアルキルは、直接的に若しくはC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、C3〜6シクロアルキルは、ハロゲンにより1回以上置換されていてもよく;
或いは同じ炭素原子における2つのR7、R10、R13又はR16は、一緒になって、オキソであり;
或いは同じ炭素原子における2つのR7、R10、R13又はR16は、前記炭素原子と一緒になって、C3〜6シクロアルキルを形成し;
R19及びR20は、独立してハロゲン、C1〜C3アルキルから選択される]に関する。
[式中、
R2は、R13により1回以上置換されていてもよいC2〜7アルキルであり;
又はR2は、3員〜7員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、R17により1回以上置換されていてもよく;
R3は、水素又は−CH2R18であり;
R18は、水素であり;
R4及びR5は、これらが結合している結合と一緒になって、R19により1回以上置換されていてもよい5員〜7員単環式非芳香族炭素環又はR20により1回置換されていてもよいチオフェン環から選択される環を形成し;
他の全ての残基は、式(I)の化合物に関して記載されたとおりである]に関する。
本明細書で使用されるとき、用語「塩」は、本発明の化合物の酸付加又は塩基付加塩を意味する。「塩」には、特に「薬学的に許容される塩」が含まれる。用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、典型的には、生物学的か、そうでない理由で望ましくないものではない塩を意味する。本発明の化合物は、アミノ及び/若しくはカルボキシル基又は同様の基の存在によって、酸及び/又は塩基の塩を形成することが可能でありうる。
置換基の定義は、最終生成物にも、対応する中間体にも当てはまる。
本発明の多様な実施態様が本明細書に記載される。それぞれの実施態様において特定された特徴を他の特定された特徴と組み合わせて、本発明の更なる実施態様を提供できることが認識される。
R2は、R7により1回以上置換されていてもよいC2〜6アルキルであり;
又はR2は、−X1−R8であり、−X1−は、−O−、−S−若しくは−N(R9)−であり、R9は、水素若しくはC1〜4アルキルであり、R8は、R10により1回以上置換されていてよいC1〜6アルキルであり;
又はR2は、3員〜5員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、R11により1回以上置換されていてもよく;
或いは
R1は、
であり、ここでフェニル環が、アスタリスクを付けた結合を介して結合しており;
各R12は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜4アルキル、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、C3〜6シクロアルキルは、直接的に又はC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、C3〜6シクロアルキルは、ハロゲンにより1回以上置換されていてもよく;
R2は、R13により1回以上置換されていてもよいC2〜7アルキルであり;
又はR2は、−X2−R14であり、−X2−は、−O−、−S−若しくは−N(R15)−であり、R15は、水素若しくはC1〜4アルキルであり、R14は、R16により1回以上置換されていてよいC1〜6アルキルであり;
又はR2は、3員〜5員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、R17により1回以上置換されていてもよく;
R3は、水素又は−CH2R18であり;
R18は、水素、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシC1〜3アルキル、ヒドロキシC1〜3アルキル又はアミノC1〜3アルキルであり;
R4及びR5は、これらが結合している結合と一緒になって、
R19により1回以上置換されていてもよい5員〜7員単環式非芳香族炭素環、
又は
R20により1回置換されていてもよいチオフェン環
から選択される環を形成し;
或いは
R4及びR5は、独立して水素、C1〜C3アルキルから選択され;
R6、R11及びR17は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜4アルキル、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、
又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、C3〜6シクロアルキルは、直接的に又はC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、C3〜6シクロアルキルは、ハロゲンにより1回以上置換されていてもよく;
或いは同じ環原子における2つのR6、R11又はR17は、一緒になって、オキソであり;
或いは同じ環炭素原子における2つのR6、R11又はR17は、前記炭素原子と一緒になって、C3〜6シクロアルキルを形成し;
R7、R10、R13及びR16は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、
又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、C3〜6シクロアルキルは、直接的に若しくはC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、C3〜6シクロアルキルは、ハロゲンにより1回以上置換されていてもよく;
或いは同じ炭素原子における2つのR7、R10、R13又はR16は、一緒になって、オキソであり;
或いは同じ炭素原子における2つのR7、R10、R13又はR16は、前記炭素原子と一緒になって、C3〜6シクロアルキルを形成し;
R19及びR20は、独立してハロゲン、C1〜C3アルキルから選択される、実施形態1に記載の遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である式(I)の化合物。
であり、ここでフェニル環が、アスタリスクを付けた結合を介して結合しており;
各R12は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜4アルキル、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、C3〜6シクロアルキルは、直接的に又はC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、C3〜6シクロアルキルは、ハロゲンにより1回以上置換されていてもよく;
R2は、R13により1回以上置換されていてもよいC2〜7アルキルであり;
又はR2は、−X2−R14であり、−X2−は、−O−、−S−若しくは−N(R15)−であり、R15は、水素若しくはC1〜4アルキルであり、R14は、R16により1回以上置換されていてよいC1〜6アルキルであり;
又はR2は、3員〜5員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、R17により1回以上置換されていてもよく;
R3は、水素又は−CH2R18であり;
R18は、水素、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシC1〜3アルキル、ヒドロキシC1〜3アルキル又はアミノC1〜3アルキルであり;
R4及びR5は、これらが結合している結合と一緒になって、
R19により1回以上置換されていてもよい5員〜7員単環式非芳香族炭素環、
又は
R20により1回置換されていてもよいチオフェン環
から選択される環を形成し;
或いは
R4及びR5は、独立して水素、C1〜C3アルキルから選択され;
R13及びR16は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、
又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、C3〜6シクロアルキルは、直接的に若しくはC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、C3〜6シクロアルキルは、ハロゲンにより1回以上置換されていてもよく;
或いは同じ炭素原子における2つのR13又はR16は、一緒になって、オキソであり;
或いは同じ炭素原子における2つのR13又はR16は、前記炭素原子と一緒になって、C3〜6シクロアルキルを形成し;
R17は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜4アルキル、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、
又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、C3〜6シクロアルキルは、直接的に又はC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、C3〜6シクロアルキルは、ハロゲンにより1回以上置換されていてもよく;
或いは同じ環原子における2つのR17は、一緒になって、オキソであり;
或いは同じ環炭素原子における2つのR17は、前記炭素原子と一緒になって、C3〜6シクロアルキルを形成する、実施形態1に記載の遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である式(I)の化合物。
R2は、R7により1回以上置換されていてもよいC2〜6アルキルであり;
又はR2は、−X1−R8であり、−X1−は、−O−、−S−若しくは−N(R9)−であり、R9は、水素若しくはC1〜4アルキルであり、R8は、R10により1回以上置換されていてよいC1〜6アルキルであり;
又はR2は、3員〜5員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、R11により1回以上置換されていてもよく;
R3は、水素又は−CH2R18であり;
R18は、水素、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニル又はC3〜6シクロアルキルであり;
R7及びR10は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、
又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、C3〜6シクロアルキルは、直接的に若しくはC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、C3〜6シクロアルキルは、ハロゲンにより1回以上置換されていてもよく;
或いは同じ炭素原子における2つのR7又はR10は、一緒になって、オキソであり;
或いは同じ炭素原子における2つのR7又はR10は、前記炭素原子と一緒になって、C3〜6シクロアルキルを形成し;
R6及びR11は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜4アルキル、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、
又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、C3〜6シクロアルキルは、直接的に若しくはC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、C3〜6シクロアルキルは、ハロゲンにより1回以上置換されていてもよく;
或いは同じ環原子における2つのR6又はR11は、一緒になって、オキソであり;
或いは同じ環炭素原子における2つのR6又はR11は、前記炭素原子と一緒になって、C3〜6シクロアルキルを形成する、実施形態1又は2に記載の遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である式(I)の化合物。
であり、ここでフェニル環が、アスタリスクを付けた結合を介して結合しており;
各R12は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4アルコキシ又はC3〜6シクロアルキルである、実施形態1〜3のいずれかに記載の遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である式(I)の化合物。
であり、ここでフェニル環が、アスタリスクを付けた結合を介して結合しており;
各R12が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4アルコキシ又はC3〜6シクロアルキルであり;
R2が、R13により1回以上置換されていてもよいC2〜7アルキルであり;
又はR2が、−X2−R14であり、−X2−が、−O−、−S−若しくは−N(R15)−であり、R15が、水素若しくはC1〜4アルキルであり、R14が、R16により1回以上置換されていてよいC1〜6アルキルであり、各R16が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ若しくはC3〜6シクロアルキルであり;
又はR2が、3員〜5員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系が、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系が、R17により1回以上置換されていてもよく;
R3が、水素又は−CH2R18であり、R18が、水素であり;
R4及びR5が、それらが結合している結合と一緒になって、
R19により1回以上置換されていてもよい5員〜7員単環式非芳香族炭素環
から選択される環を形成し;
各R13が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ又はC3〜6シクロアルキルであり;
各R17が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ又はC3〜6シクロアルキルであり;
R19が、C1〜C3アルキルである
遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である式(I)の化合物。
R2が、R7により1回以上置換されていてもよいC2〜6アルキルであり;
又はR2が、−X1−R8であり、−X1−が、−O−、−S−若しくは−N(R9)−であり、R9が、水素若しくはC1〜4アルキルであり、R8が、R10により1回以上置換されていてよいC1〜6アルキルであり、各R10が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ若しくはC3〜6シクロアルキルであり;
又はR2が、3員〜5員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系が、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系が、R11により1回以上置換されていてもよく、各R11が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ若しくはC3〜6シクロアルキルであり;
R3が、水素又は−CH2R18であり、R18が、水素であり;
R4及びR5が、これらが結合している結合と一緒になって、R19により1回以上置換されていてもよい5員〜7員単環式非芳香族炭素環である環を形成し;
R19が、C1〜C3アルキルである
遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である式(I)の化合物。
であり、ここでフェニル環が、アスタリスクを付けた結合を介して結合しており;
各R12が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4アルコキシ又はC3〜6シクロアルキルであり;
R2が、R13により1回以上置換されていてもよいC2〜7アルキルであり;
又はR2が、−X2−R14であり、−X2−が、−O−、−S−若しくは−N(R15)−であり、R15が、水素若しくはC1〜4アルキルであり、R14が、R16により1回以上置換されていてよいC1〜6アルキルであり、各R16が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ若しくはC3〜6シクロアルキルであり;
又はR2が、3員〜5員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系が、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系が、R17により1回以上置換されていてもよく;
R3が、水素又は−CH2R18であり、R18が、水素であり;
R4及びR5が、これらが結合している結合と一緒になって、R20により1回置換されていてもよいチオフェン環を形成し;
各R13が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ又はC3〜6シクロアルキルであり;
各R17が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ又はC3〜6シクロアルキルであり;
R20が、C1〜C3アルキルである
遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である式(I)の化合物。
R2は、R7により1回以上置換されていてもよいC2〜6アルキルであり;
又はR2は、−X1−R8であり、−X1−は、−O−、−S−若しくは−N(R9)−であり、R9は、水素若しくはC1〜4アルキルであり、R8は、R10により1回以上置換されていてよいC1〜6アルキルであり、各R10は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ若しくはC3〜6シクロアルキルであり;
又はR2は、3員〜5員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、R11により1回以上置換されていてもよく、各R11は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ若しくはC3〜6シクロアルキルであり;
R3は、水素又は−CH2R18であり、R18は、水素であり;
R4及びR5が、これらが結合している結合と一緒になって、R19により1回以上置換されていてもよい5員〜7員単環式非芳香族炭素環である環を形成し;
R19が、C1〜C3アルキルである、遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である式(I)の化合物。
R2が、R7により1回以上置換されていてもよいC2〜6アルキルであり;
又はR2が、−X1−R8であり、−X1−が、−O−、−S−若しくは−N(R9)−であり、R9が、水素若しくはC1〜4アルキルであり、R8が、R10により1回以上置換されていてよいC1〜6アルキルであり、各R10が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ若しくはC3〜6シクロアルキルであり;
又はR2が、3員〜5員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系が、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系が、R11により1回以上置換されていてもよく、各R11が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ若しくはC3〜6シクロアルキルであり;
R3が、水素又は−CH2R18であり、R18が、水素であり;
R4及びR5が、これらが結合している結合と一緒になって、R20により1回置換されていてもよいチオフェン環である環を形成し;
R20が、C1〜C3アルキルである
遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である式(I)の化合物。
2−イソプロピル−9−メチル−3−フェニルチエノ[2’,3’:5,6]ピリド[2,3−d]ピリミジン−4,5(3H,9H)−ジオン;
2−イソプロピル−7,9−ジメチル−3−フェニルチエノ[3’,2’:5,6]ピリド[2,3−d]ピリミジン−4,5(3H,9H)−ジオン;
2−シクロブチル−7−メチル−3−フェニルチエノ[3’,2’:5,6]ピリド[2,3−d]ピリミジン−4,5(3H,9H)−ジオン;
9−(2−アミノエチル)−2−シクロブチル−7−メチル−3−フェニルチエノ[3’,2’:5,6]ピリド[2,3−d]ピリミジン−4,5(3H,9H)−ジオン;
2−イソプロピル−7,9−ジメチル−3−フェニルチエノ[2’,3’:5,6]ピリド[2,3−d]ピリミジン−4,5(3H,9H)−ジオン;
2−イソプロピル−7,9−ジメチル−3−フェニルチエノ[3’,2’:5,6]ピリド[2,3−d]ピリミジン−4,5(3H,9H)−ジオン;
2−イソプロピル−3−フェニルチエノ[3’,4’:5,6]ピリド[2,3−d]ピリミジン−4,5(3H,9H)−ジオン;
2−イソプロピル−3−フェニルチエノ[3’,2’:5,6]ピリド[2,3−d]ピリミジン−4,5(3H,9H)−ジオン;
2−イソプロピル−3−フェニルチエノ[2’,3’:5,6]ピリド[2,3−d]ピリミジン−4,5(3H,9H)−ジオン;
2−イソプロピル−7−メチル−3−フェニルチエノ[2’,3’:5,6]ピリド[2,3−d]ピリミジン−4,5(3H,9H)−ジオン;
2−シクロブチル−7,9−ジメチル−3−フェニルチエノ[3’,2’:5,6]ピリド[2,3−d]ピリミジン−4,5(3H,9H)−ジオン;
2−シクロブチル−9−メチル−3−フェニルチエノ[3’,2’:5,6]ピリド[2,3−d]ピリミジン−4,5(3H,9H)−ジオン;
2−シクロブチル−9−メチル−3−フェニルチエノ[2’,3’:5,6]ピリド[2,3−d]ピリミジン−4,5(3H,9H)−ジオン;
2−シクロブチル−7,9−ジメチル−3−フェニルチエノ[2’,3’:5,6]ピリド[2,3−d]ピリミジン−4,5(3H,9H)−ジオン;
2−シクロブチル−7−エチル−9−メチル−3−フェニルチエノ[3’,2’:5,6]ピリド[2,3−d]ピリミジン−4,5(3H,9H)−ジオン;
2−シクロブチル−6,9−ジメチル−3−フェニルチエノ[3’,2’:5,6]ピリド[2,3−d]ピリミジン−4,5(3H,9H)−ジオン;
2−シクロブチル−8,9−ジメチル−3−フェニルチエノ[2’,3’:5,6]ピリド[2,3−d]ピリミジン−4,5(3H,9H)−ジオン;
2−シクロブチル−8,9−ジメチル−3−フェニルチエノ[3’,4’:5,6]ピリド[2,3−d]ピリミジン−4,5(3H,9H)−ジオン;
7−クロロ−2−シクロブチル−9−メチル−3−フェニルチエノ[2’,3’:5,6]ピリド[2,3−d]ピリミジン−4,5(3H,9H)−ジオン;
7−クロロ−2−シクロブチル−9−メチル−3−フェニルチエノ[3’,2’:5,6]ピリド[2,3−d]ピリミジン−4,5(3H,9H)−ジオン;
7−クロロ−2−イソプロピル−9−メチル−3−フェニルチエノ[3’,2’:5,6]ピリド[2,3−d]ピリミジン−4,5(3H,9H)−ジオン;
7−クロロ−2−イソプロピル−9−メチル−3−フェニルチエノ[2’,3’:5,6]ピリド[2,3−d]ピリミジン−4,5(3H,9H)−ジオン;
2−イソプロピル−8−メチル−3−フェニルチエノ[2’,3’:5,6]ピリド[2,3−d]ピリミジン−4,5(3H,9H)−ジオン;
2−イソプロピル−8,9−ジメチル−3−フェニルチエノ[2’,3’:5,6]ピリド[2,3−d]ピリミジン−4,5(3H,9H)−ジオン;
2−イソプロピル−3−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロ−3H−シクロヘプタ[5,6]ピリド[2,3−d]ピリミジン−4,5(6H,11H)−ジオン;
2−イソプロピル−11−メチル−3−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロ−3H−シクロヘプタ[5,6]ピリド[2,3−d]ピリミジン−4,5(6H,11H)−ジオン;
2−イソプロピル−3−フェニル−7,8−ジヒドロ−3H−シクロペンタ[5,6]ピリド[2,3−d]ピリミジン−4,5(6H,9H)−ジオン;
2−イソプロピル−9−メチル−3−フェニル−7,8−ジヒドロ−3H−シクロペンタ[5,6]ピリド[2,3−d]ピリミジン−4,5(6H,9H)−ジオン;
2−イソプロピル−6,7−ジメチル−3−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−4,5(3H,8H)−ジオン;
2−イソプロピル−8−メチル−3−フェニル−6,7,8,9−テトラヒドロピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−イソプロピル−6,7,8−トリメチル−3−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−4,5(3H,8H)−ジオン;
2−イソプロピル−7−メチル−3−フェニル−6,7,8,9−テトラヒドロピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−イソプロピル−8,10−ジメチル−3−フェニル−6,7,8,9−テトラヒドロピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−イソプロピル−7,10−ジメチル−3−フェニル−6,7,8,9−テトラヒドロピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−イソプロピル−10−メチル−3−フェニル−6,7,8,9−テトラヒドロピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−シクロブチル−6,7−ジメチル−3−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−4,5(3H,8H)−ジオン;及び
2−シクロブチル−6,7,8−トリメチル−3−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−4,5(3H,8H)−ジオン
の遊離形態又は薬学的に許容される塩形態から選択される。
a)式(II)の化合物を、式(III)の化合物と反応させて、式(I)、(Ia)又は(Ib)の化合物を得るステップと、
b)そのようにして得られた遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である式(I)、(Ia)又は(Ib)の化合物を回収するステップと
を含むプロセスに関する。
a)式(IX)の化合物を、式(VIII)の化合物と反応させ、環化させて、式(I)、(Ia)又は(Ib)の化合物を得るステップと、
b)そのようにして得られた遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である式(I)、(Ia)又は(Ib)の化合物を回収するステップと
を含むプロセスに関する。
a)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び/又はグリセリン;
b)潤滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム若しくはカルシウム塩及び/又はポリエチレングリコール;また錠剤には、
c)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び/又はポリビニルピロリドン;望ましい場合は、
d)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸若しくはそのナトリウム塩又は発泡混合物;並びに/或いは
e)吸収剤、着色剤、風味料及び甘味料
と一緒に含む、錠剤又はゼラチンカプセル剤である。
経皮適用に適した組成物は、有効量の本発明の化合物を担体と共に含む。担体には、宿主の皮膚の通過を助ける吸収性の薬理学的に許容される溶媒が含まれる。例えば、経皮装置は、裏部材を含む包帯、場合により担体を有する化合物を含有するレザバー、場合により、長時間にわたって制御された所定の速度で宿主の皮膚に化合物を送達するための速度制御バリアー及び装置を皮膚に取り付ける手段の形態である。
用語「ナンセンス突然変異により引き起こされる疾患」は、当該分野において知られている。これは、疾患関連遺伝子にナンセンス突然変異を担持する患者に存在する疾患に関し、ナンセンス突然変異は、タンパク質の部分的/完全な欠如を引き起こし、次に疾患の病理を引き起こす。
1つの実施形態において、疾患は、血友病A、血友病B、嚢胞性線維症、ムコ多糖症I型、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、APCの欠失が原因の癌及びp53の欠失が原因の癌から選択される。
本発明の化合物は、ナンセンス突然変異により引き起こされる疾患の治療に有用でありうる。
本発明の化合物は、ナンセンス突然変異により引き起こされる疾患の進行の遅延に有用でありうる。
略語:
NMP 1−メチルピロリジン−2−オン
HOAt 3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−オール
HATU 2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)
DMF ジメチルホルムアミド
DCM ジクロロメタン
ACN アセトニトリル
TFA トリフルオロ酢酸
TBME tert−ブチルメチルエーテル
THF テトラヒドロフラン
r.t. 室温
SFC 超臨界流体クロマトグラフィー
RP 逆相
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
DIEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
rac−BINAP 2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルラセミ化合物
dba ジベンジリデンアセトン
LC−MS方法:
Waters Acquity UPLC−SQD系;移動相:A:水(0.05%ギ酸)B:メタノール(0.04%ギ酸);勾配:0.1分間かけて2%Bから8%Bへ、0.5分間かけて8%Bから98%Bへ、0.1分間にわたって98%B;流速1mL/分;カラム Waters Acquity UPLC BEH C18、30×2.1mm、1.7mM;オーブン温度60℃。
NMR装置:
Bruker Avance 400MHz Ultrashield及びAvance 600MHz
アルゴン下、736mgの3−アミノチオフェン−2−カルボン酸(2.57mmol)を、15mLのジオキサンに懸濁し、70℃に加熱し、305mgのトリホスゲン(1.03mmol)を20分間かけて少量ずつ加えた。褐色の溶液を更に40分間撹拌し、室温に冷却し、蒸発させた。得られた残渣を4mLのDCM/メタノール(3:1、v/v)に溶解し、溶出剤としてTBME/ヘプタンを用いるシリカゲルの液体クロマトグラフィーにより精製した。標的画分を合わせ、蒸発させて、176mgの1H−チエノ[3,2−d][1,3]オキサジン−2,4−ジオン(0.88mmol、34%)を黄色の固体として得た。
ESI−MS[M+H]+ 170.1
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ (ppm) = 12.24 (s, 1H), 8.25 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 6.95 (d, 1H, J = 5.2 Hz).
アルゴン下、1mLのDMF中の18mgの水素化ナトリウム(0.45mmol、鉱油中60%)を0℃に冷却し、1mLのDMF中の106mgの1H−チエノ[3,2−d][1,3]オキサジン−2,4−ジオン(0.375mmol)の懸濁液をゆっくり加えて室温で反応させ、15分間撹拌した。11μLのヨウ化メチル(0.174mmol)を加え、混合物を30分間撹拌した。反応混合物に、10mLのクエン酸水溶液(10%、w/v)を加えてpH3にして、続いて12mLのDCMを加えた。有機相を10%クエン酸水溶液及び水で洗浄し、水相をDCMで抽出し、有機相をプールし、乾燥し、蒸発させ、溶出剤としてヘプタン及び酢酸エチルを用いるシリカゲルの液体クロマトグラフィーにより精製した。標的画分を合わせ、蒸発させて、47mgの1−メチル−1H−チエノ[3,2−d][1,3]オキサジン−2,4−ジオン(0.26mmol、69%)を褐色の固体として得た。
ESI−MS[M+H]+ 184.1
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ (ppm) = 8.35 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 7.36 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 3.47 (s, 3H).
アルゴン下、2mLのDMF中の46mgの水素化ナトリウム(1.15mmol、鉱油中60%)を0℃に冷却し、94mgの2−シアノ−N−フェニルアセトアミド(0.58mmol)を15分以内に少量ずつ加えた。得られた溶液を室温で更に30分間撹拌し、次に0℃に冷却し、97mgの1−メチル−1H−チエノ[3,2−d][1,3]オキサジン−2,4−ジオン(0.52mmol)を5分以内に分割して加え、混合物を60分間撹拌した。この溶液に、0.58mLの塩撒水溶液(1.15mmol)を加え、得られた黄色の懸濁液を10分間撹拌した。混合物を氷冷重炭酸カリウム溶液(10%、w/v)に注ぎ、30分間撹拌し、濾過し、固体を水、ジエチルエーテル/ペンタン(3:2、v/v)、ペンタンで洗浄し、乾燥して、68mgの5−アミノ−4−メチル−7−オキソ−N−フェニル−4,7−ジヒドロチエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド(0.21mmol、40%)を黄色の固体として得た。
ESI−MS[M+H]+ 300.2
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ (ppm) = 7.97-7.80 (m, 1H), 7.61-7.49 (m, 2H), 7.43-7.27 (m, 2H), 7.17-7.07 (m, 1H), 6.94-6.81 (m, 1H), 3.03-2.91 (m, 3H).
0.6mLのイソ酪酸(6.3mmol)中の67mgの5−アミノ−4−メチル−7−オキソ−N−フェニル−4,7−ジヒドロチエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド(0.21mmol)の懸濁液に、0.11mLのイソ酪酸無水物(0.63mmol)及び0.062mLのプロパンリン酸無水物溶液(DMF中50%、0.11mmol)を加え、続いて150℃で2時間加熱した。別の0.035mLのイソ酪酸無水物(0.21mmol)を加え、更に2時間加熱した。暗褐色の溶液を70℃に冷却し、0.4mLのメタノールを加え、15分間撹拌し、室温に冷却した。混合物を12mLのDCM及び10mLの2M炭酸ナトリウム水溶液で抽出し、有機相を水で洗浄し、水相をDCMで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られた固体を1.4mLのメタノールに75℃で懸濁し、0℃に冷却し、固体を濾過し、少量の氷冷メタノールで2回洗浄し、乾燥した。この固体を、Reprosil DiAmino 100A 5uM材料上のメタノールで改変した二酸化炭素を用いる超臨界流体クロマトグラフィーにより精製した。母液を蒸発させ、RP−HPLC(C18、水/ACNと0.1%TFA)により精製した。
標的画分をプールし、蒸発させて、5mg(MLから)及び15mg(沈殿物から)の2−イソプロピル−9−メチル−3−フェニルチエノ[2’,3’:5,6]ピリド[2,3−d]ピリミジン−4,5(3H,9H)−ジオン(0.057mmol、27%)を白色の固体として得た。
ESI−MS[M+H]+ 352.0
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ (ppm) = 8.16 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.64-7.51 (m, 4H), 7.47-7.42 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 2.56 (七重線, 1H, J = 6.8 Hz), 1.18 (d, 6H, J = 6.6 Hz).
アルゴン下、69mLの塩化アセチル(967mmol)を、85mLのエタノール中の11.5mLのシクロブタンカルボニトリル(121mmol)の溶液に、外部冷却により温度を32℃未満に保ちながら、35分以内に加えた。溶液を21時間撹拌し、蒸発させ、酢酸エチルを3回加え、蒸発させ、乾燥した。得られた19.5gの白色の固体を、33mLの炭酸カリウム水溶液(50%、w/v)と10分間十分に混合した。この懸濁液に500mLのDCMを撹拌下で加え、続いて130gの硫酸ナトリウムを加え、撹拌を、全ての水が吸収されるまで続けた。混合物を濾過し、濾液を別の部分の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、14gのエチルシクロブタンカルビミデート(110mmol、88%)を明澄な油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 4.12 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.15-2.99 (m, 1H), 2.32-2.02 (m, 4H), 2.03-1.74 (m, 2H), 1.29 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
140mLのACN中の14gのエチルシクロブタンカルビミデート(110mmol)の溶液に、6.3mLの酢酸(110mmol)及び7mLのアニリン(77mmol)を加え、16時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体をジエチルエーテルで洗浄し、100mLの1M炭酸ナトリウム水溶液に溶解し、100mLのTMBEで抽出した。水相をTBMEで2回抽出し、合わせた有機相を1M炭酸ナトリウム水溶液及び水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、9.1gのN−フェニルシクロブタンカルボキシイミドアミド(52mmol、68%)を黄色の油状物として得て、これはゆっくりと結晶化した。
ESI−MS[M+H]+ 175.1
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ (ppm) = 7.24 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 6.91 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 6.81-6.53 (m, 2H), 6.15-5.10 (m, 2H), 3.06 (五重線, 1H, J = 8.6 Hz), 2.37-2.03 (m, 4H), 1.96-1.68 (m, 2H).
85mLの2−メトキシエタノールに、アルゴン下で、2.64gのブランクナトリウム金属を30分以内に少量ずつ加えた。1時間後、7.4mLのマロン酸ジメチル(62mmol)を30℃で加え、15分間撹拌した。20mLの2−メトキシエタノール中の9gのN−フェニルシクロブタンカルボキシイミドアミド(52mmol)の溶液(50℃で溶解し、次に室温に冷却した)を加え、室温で混合し、得られた溶液を67時間加熱環流した。混合物を室温に冷却し、57mLの2M塩酸水溶液をゆっくりと加えてpH6にした。有機溶媒をほぼ蒸発させ、得られた懸濁液を100mLの水で希釈し、100mLのDCMで抽出した。水相をDCMで2回抽出し、有機相を50mLの水で2回洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥した。炭(1g)を加え、撹拌し、Hyfloで濾過し、得られた溶液を蒸発させて、濃厚な懸濁液を得た。この混合物に、50mLの酢酸エチルを加え、十分に撹拌し、濾過し、固体をジエチルエーテル/酢酸エチル(3:1、v/v)及びジエチルエーテルで洗浄し、減圧下、60℃で乾燥して、4.4gの2−シクロブチル−6−ヒドロキシ−3−フェニルピリミジン−4(3H)−オン(18mmol、35%)を得た。
ESI−MS[M+H]+ 243.1
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ (ppm) = 11.36 (s, 1H), 7.56-7.43 (m, 3H), 7.29-7.21 (m, 2H), 5.43 (s, 1H), 3.21-3.07 (m, 1H), 2.38-2.23 (m, 2H), 1.75-1.56 (m, 4H).
70mLのDCM中の4gの2−シクロブチル−6−ヒドロキシ−3−フェニルピリミジン−4(3H)−オン(16mmol)に、2.36mLのピリジン(29mmol)を−25℃で加え、続いて6mLのDCM中の3.5mLのトリフルオロメタンスルホン酸無水物(20mmol)を加えた。溶液を1.5時間撹拌し、50mLの水で3回抽出し、水相をDCMで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、溶出剤としてDCMを用いるシリカゲルの液体クロマトグラフィーにより精製した。標的画分を合わせ、蒸発させて、4.8gの2−シクロブチル−6−オキソ−1−フェニル−1,6−ジヒドロピリミジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート(13mmol、80%)を得た。
ESI−MS[M+H]+ 375.0
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ (ppm) = 7.65-7.47 (m, 3H), 7.47-7.35 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 3.30-3.18 (m, 1H), 2.37-2.21 (m, 2H), 1.78-1.58 (m, 4H).
アルゴン下、620mgの2−シクロブチル−6−オキソ−1−フェニル−1,6−ジヒドロピリミジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート(1.66mmol)及び340mgのメチル2−アミノ−5−メチルチオフェン−3−カルボキシレート(2mmol)を、6mLのジオキサンに懸濁し、続いて0.057mLのDIEA(3.3mmol)、82mgのrac−BINAP(0.13mmol)及びPd2(dba)3(0.07mmol)を加え、混合物を密閉バイアル中において104℃で2.5時間加熱した。反応混合物を50mLのTBMEで希釈し、40mLの水で3回洗浄し、水相をTBMEで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残った油状物を、溶出剤としてDCMを用いるシリカゲルの液体クロマトグラフィーにより精製した。標的画分を合わせ、蒸発させて、582mgのメチル2−((2−シクロブチル−6−オキソ−1−フェニル−1,6−ジヒドロピリミジン−4−イル)アミノ)−5−メチルチオフェン−3−カルボキシレート(1.5mmol、89%)を得た。
ESI−MS[M+H]+ 396.2
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 10.61 (s, 1H), 7.57-7.47 (m, 3H), 7.22-7.16 (m, 2H), 6.86 (q, 1H, J = 1.2), 5.84 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.25 (五重線, 1H, J = 8.6 Hz), 2.66-2.54 (m, 2H), 2.40 (d, 3H, J = 1.2 Hz), 1.96-1.83 (m, 4H).
718mgのメチル2−((2−シクロブチル−6−オキソ−1−フェニル−1,6−ジヒドロピリミジン−4−イル)アミノ)−5−メチルチオフェン−3−カルボキシレート(1.82mmol)に、12.2gのポリリン酸を加え、混合物を130℃で1.75時間加熱した。溶液を室温に冷却し、130mLの水及び10mLの酢酸エチルで希釈し、82gの固体重炭酸カリウムの添加により中和して、pH7〜8にした。40mLの酢酸エチルを加え、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、泡状の油状物を得た。3mLのジエチルエーテルを加え、得られた懸濁液を0.5時間撹拌し、濾過し、ジエチルエーテル及びペンタンで洗浄し、乾燥して、612mgの2−シクロブチル−7−メチル−3−フェニルチエノ[3’,2’:5,6]ピリド[2,3−d]ピリミジン−4,5(3H,9H)−ジオン(1.68mmol、93%)をオフホワイトの固体として得た。
ESI−MS[M+H]+ 364.1
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 12.60 (s, 1H), 7.66-7.56 (m, 3H), 7.29-7.25 (m, 2H), 7.16 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 3.31 (五重線, 1H, J = 8.4 Hz), 2.71-2.57 (m, 5H), 1.97-1.78 (m, 4H).
d]ピリミジン−9(5H)−イル)エチル)カルバメート
18mLのアセトン中の363mgの2−シクロブチル−7−メチル−3−フェニルチエノ[3’,2’:5,6]ピリド[2,3−d]ピリミジン−4,5(3H,9H)−ジオン(1mmol)、1.1gの炭酸カリウム(8mmol)、664mgのヨウ化カリウム(4mmol)及び448mgのtert−ブチル(2−ブロモエチル)カルバメート(2mmol)の懸濁液を、62℃で21時間加熱した。336mgのtert−ブチル(2−ブロモエチル)カルバメート(1.5mmol)を加え、更に20時間加熱した。混合物を72mLの酢酸エチルで希釈し、濾過し、蒸発させた。残渣を、Reprosil DiAmino 100A 5uM材料上のメタノールで改変した二酸化炭素を用いる超臨界流体クロマトグラフィーにより精製した。標的画分を合わせ、蒸発させて、271mgのtert−ブチル(2−(2−シクロブチル−7−メチル−4,5−ジオキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロチエノ[3’,2’:5,6]ピリド[2,3−d]ピリミジン−9(5H)−イル)エチル)カルバメート(0.54mmol、54%)をオフホワイトの固体として得た。
ESI−MS[M+H]+ 507.1
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.56-7.49 (m, 3H), 7.29 (s, 1H), 7.18 (dd, 2H, J = 7.5, 2.1 Hz), 5.00 (s, 1H), 4.62 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 3.74 (q, 2H, J = 5.9 Hz), 3.25 (五重線, 1H, J = 8.5 Hz), 2.51 (s, 3H), 2.48-2.38 (m, 2H), 1.98-1.81 (m, 4H), 1.44 (s, 9H).
90mLのtert−ブチル(2−(2−シクロブチル−7−メチル−4,5−ジオキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロチエノ[3’,2’:5,6]ピリド[2,3−d]ピリミジン−9(5H)−イル)エチル)カルバメート(0.18mmol)に、4.4mLのジオキサン中4M塩酸を加え、1.5時間撹拌した。懸濁液を5mLのジエチルエーテルで希釈し、濾過し、固体をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、73mgの9−(2−アミノエチル)−2−シクロブチル−7−メチル−3−フェニルチエノ[3’,2’:5,6]ピリド[2,3−d]ピリミジン−4,5(3H,9H)−ジオン塩酸塩(0.17mmol、96%)を白色の固体として得た。
ESI−MS[M+H]+ 407.2
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ (ppm) = 8.35 (m, 3H), 7.61-7.50 (m, 3H), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.12 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 4.72 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.37-3.32 (m, 2H), 3.20 (五重線, 1H, J = 8.0 Hz), 2.53 (d, 1H, J = 1.3 Hz), 2.49-2.36 (m, 2H), 1.81-1.70 (m, 4H).
化合物は、実施例2.1に提示された手順に従い、ステップe)にメチル2−アミノシクロヘプタ−1−エンカルボキシレートを使用して調製した。エステルエナミン(esterenamine)は、米国特許出願公開第2004/0242889号明細書に従い、メチル2−オキソシクロヘプタンカルボキシレートから出発して調製した。
ESI−MS[M+H]+ 350.1
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 11.95 (s, 1H), 7.57-7.43 (m, 3H), 7.23-7.19 (m, 2H), 3.14-3.08 (m, 2H), 2.87-2.79 (m, 2H), 2.64 (七重線, 1H, J = 6.7 Hz), 1.87-1.79 (m, 2H), 1.72-1.64 (m, 2H), 1.61-1.53 (m, 2H), 1.20 (d, 6H, J = 6.8 Hz).
化合物は、実施例1.1のb)に提示された手順に従って、2−イソプロピル−3−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロ−3H−シクロヘプタ[5,6]−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4,5(6H,11H)−ジオンから調製した。
ESI−MS[M+H]+ 364.1
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.56-7.47 (m, 3H), 7.23-7.18 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.04-2.99 (m, 2H), 2.96-2.91 (m, 2H), 2.66 (七重線, 1H, J = 6.6 Hz), 1.93-1.84 (m, 2H), 1.76-1.68 (m, 2H), 1.63-1.55 (m, 2H), 1.20 (s, 6H, J = 6.8 Hz).
1.1.インビトロ試験:CFTR−Y122Xアッセイ
本発明の化合物の活性を、組み換え二重レポーター同質遺伝子Hek293細胞系により検査した(「CFTR−Y122Xアッセイ」)。操作されたレポーター構築物は、CFTRクラスI突然変異患者における一般的なY122X PTC突然変異に対応する18bp配列ストレッチを含有した(Sermet-Gaudelus, BMC Medicine, 2007, 5(5)を参照すること)。CFTRタンパク質の122位のチロシン(Y)の代わりに、TGA停止コドンは、対応するmRNAのオープンリーディングフレーム(Y122X)を中断する。このTGA停止コドントリプレット(ピリミジン塩基シトシンが後に続く)は、ハイスループットスクリーニングの陽性対照として役立つアミドグリコシド仲介翻訳リードスルーを許容する。対応するTAA停止コドン変種及び野生型非突然変異構築物を、確認及びカウンタースクリーニングに使用した。CFTR配列を、eGFPレポーターと、完全長Renillaレポーターに縮合している三重mycタグ配列との間にサンドイッチした。位置させた1つのプレeGFPを含有するイントロン(b−グロビンイントロン)を含む全ての配列を、フレーム内でクローンした。対応する発現構築物は、同質遺伝子HEK−R4細胞宿主(Invitrogen Incorp.)に安定して発現し、ブラスチシジン抵抗性により選択された。構築物の同質遺伝子組み込みは、遺伝子量効果を最小限にし、アッセイの再現性を向上させる。安定して組み込まれた単一細胞由来クローンを選択し、アミノグリコシド仲介リードスルーのために特徴決定した。最適な増殖特徴及びパロモマイシンへの強力な応答(1.5mMのEC50)を有するクローンを、HTSアッセイ展開により探求した。Y122Xのリードスルーは、抗ウミシイタケ抗体を使用するウエスタンブロット分析及び免疫蛍光により制御して、細胞内局在融合タンパク質をおよそ65.5kDaで蓄積する。eGFPレポータープレPTC突然変異は、クローンのスクリーニングにおける遺伝子安定性の視覚的な対照として役立ち、少ない量の融合タンパク質のタンパク質分解を最小限にする。このアッセイにおいて、化合物濃度は10μMであった。小型1536ウェルフォーマットにより、2000個の細胞を4μ/ウェルで分配し、37℃、5%CO2で24時間インキュベートした。40nlの化合物を細胞に配置し、対照ウェルは1ulのパロモマイシン(Paramomycin)を含有し、14.4mMの最終濃度を有した。化合物を24時間インキュベートした。Renilla Glo基質(2.5ul)を加え、プレートを遠心分離し、多様な読み取り機を使用して発光測定の処理を行った。活性の計算は、方程式:A1(%)=100*(S−NC)/(AC−NC)を使用して行い、ここで、AC、NC及びSは、活性対照(刺激緩衝液の注入=100%刺激)、中性対照(Iloprost EC10を含む緩衝液注入)及びスクリーニング試料(S)に対応する。NCは、0%の活性に対応し、一方、ACは、100%の活性である(14mMのパロモマイシン)。偽陽性人工産物を確認時に取り外し、同じアッセイフォーマットを使用して確証スクリーニングを行い、続いてそれぞれの野生型構築物(PTC突然変異を有さない)細胞モデルを使用してカウンタースクリーニングを行った。化合物は、100μMの化合物濃度まで試験した。
(2−(エチルチオ)−3−フェニル−5a,6,7,8,8a,9−ヘキサヒドロ−3H−シクロペンタ[5,6]ピリド[2,3−d]ピリミジン−4,5−ジオン)。
2−(エチルチオ)−3−フェニル−5a,6,7,8,8a,9−ヘキサヒドロ−3H−シクロペンタ[5,6]ピリド[2,3−d]ピリミジン−4,5−ジオン)ではない。
上記の表2は、本発明の化合物が機能的アッセイにおいて活性であることを示し、翻訳リードスルーを促進することを示している。
本発明の化合物の活性を、患者由来線維芽細胞において検査した。遺伝子型同定細胞はCoriell Institute(#GM00798)由来のものであり、エクソン9のヌクレオチド1293にインフレームホモ接合体TGGからTAGへの変化を含有し、これはW402X突然変異をもたらす。W402X突然変異は、機能性欠失突然変異を引き起こす、最も一般的なハーラー症候群の1つである。遺伝子型同定患者の60〜70%は、Q70X及び/又はW402Xに突然変異を含有し、重篤なMPSI患者と分類される。このTAG停止コドントリプレットは、化合物試験の際に活性制御として役立つ、アミノグリコシド仲介翻訳リードスルーを許容する。W402Xのリードスルーは、アルファ−L−イズロニダーゼ活性を回復し、そのことは、リソソーム蓄積グリコサミノグリカンの除去をもたらす。イズロニダーゼ発現は、Taqman PCR(c)(C)によっても、化合物刺激を伴わない酵素活性又はELISAの方法によっても検出することができない。化合物を、濃度応答様式で試験した。したがって、384ウェルプレートにおける5000個の患者細胞/40ul/ウェルを使用した。化合物の希釈物は、新たに調製した10mMの化合物保存溶液由来のものであった。最高濃度は、20uMであり、続いて1:3.16で希釈した(8ポイント希釈、n=4)。最終DMSO濃度は、0.5%未満であり、試験して、細胞の生存度、増殖及びリードスルーに対して影響を与えなかった。細胞を8日間インキュベートし、1つの細胞培地及び化合物を3日目に交換した。その後、細胞培地を取り除き、細胞を溶解した(0.4Mのギ酸ナトリウム、0.1%のNaN3、0.9%のNaCl、0.2%のTriton、pH3.5)。細胞溶解産物において回復されたアルファ−L−イズロニダーゼ活性は、48時間のインキュベーション後の蛍光4−MUイズロニド基質(5ulの0.4mM 4メチルウンベリフェリルアルファ−L−イズロニド/ウェル)を用いて測定した。パロモマイシンを基準対照として使用した(14mM=100%対照)。結果を下記の表3に示し、化合物がハーラー症候群の試料に使用できることを示唆している。
Claims (12)
- 遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である式(I)の化合物
[式中、
R1は、5員〜7員単環式飽和又は不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、R6により1回以上置換されていてもよく;
R2は、R7により1回以上置換されていてもよいC2〜6アルキルであり;
又はR2は、−X1−R8であり、−X1−は、−O−、−S−若しくは−N(R9)−であり、R9は、水素若しくはC1〜4アルキルであり、R8は、R10により1回以上置換されていてよいC1〜6アルキルであり;
又はR2は、3員〜7員単環式芳香族飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、R11により1回以上置換されていてもよく;
或いは
R1は、
であり、ここでフェニル環は、アスタリスクを付けた結合を介して結合しており;
各R12は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜4アルキル、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、前記C3〜6シクロアルキルは、直接的に又はC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、前記C3〜6シクロアルキルは、ハロゲンにより1回以上置換されていてもよく;
R2は、R13により1回以上置換されていてもよいC2〜7アルキルであり;
又はR2は、−X2−R14であり、−X2−は、−O−、−S−若しくは−N(R15)−であり、R15は、水素若しくはC1〜4アルキルであり、R14は、R16により1回以上置換されていてよいC1〜6アルキルであり;
又はR2は、3員〜7員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、R17により1回以上置換されていてもよく;
R3は、水素又は−CH2R18であり;
R18は、水素、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシC1〜3アルキル、ヒドロキシC1〜3アルキル又はアミノC1〜3アルキルであり;
R4及びR5は、これらが結合している結合と一緒になって、
R19により1回以上置換されていてもよい5員〜7員単環式非芳香族炭素環、
又は
R20により1回置換されていてもよいチオフェン環
から選択される環を形成し;
或いは
R4及びR5は、独立して水素、C1〜C3アルキルから選択され;
R6、R11及びR17は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜4アルキル、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、
又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、前記C3〜6シクロアルキルは、直接的に若しくはC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、前記C3〜6シクロアルキルは、ハロゲンにより1回以上置換されていてもよく;
或いは同じ環原子における2つのR6、R11又はR17は、一緒になって、オキソであり;
或いは同じ環炭素原子における2つのR6、R11又はR17は、前記炭素原子と一緒になって、C3〜6シクロアルキルを形成し;
R7、R10、R13及びR16は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、
又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、前記C3〜6シクロアルキルは、直接的に若しくはC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、前記C3〜6シクロアルキルは、ハロゲンにより1回以上置換されていてもよく;
或いは同じ炭素原子における2つのR7、R10、R13又はR16は、一緒になって、オキソであり;
或いは同じ炭素原子における2つのR7、R10、R13又はR16は、前記炭素原子と一緒になって、C3〜6シクロアルキルを形成し;
R19及びR20は、独立してハロゲン、C1〜C3アルキルから選択される]。 - 遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である請求項1に記載の式(Ia)の化合物
[式中、
R2は、R13により1回以上置換されていてもよいC2〜7アルキルであり;
又はR2は、3員〜7員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、R17により1回以上置換されていてもよく;
R3は、水素又は−CH2R18であり;
R18は、水素であり;
R4及びR5は、これらが結合している結合と一緒になって、
R19により1回以上置換されていてもよい5員〜7員単環式非芳香族炭素環又は、
R20により1回置換されていてもよいチオフェン環
から選択される環を形成する]。 - R2が、C2〜C3アルキルである、
又はR2が、4員〜6員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系が、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系が、R17により1回以上置換されていてもよい
遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。 - 2−イソプロピル−9−メチル−3−フェニルチエノ[2’,3’:5,6]ピリド[2,3−d]ピリミジン−4,5(3H,9H)−ジオン;
2−イソプロピル−7,9−ジメチル−3−フェニルチエノ[3’,2’:5,6]ピリド[2,3−d]ピリミジン−4,5(3H,9H)−ジオン;
2−シクロブチル−7−メチル−3−フェニルチエノ[3’,2’:5,6]ピリド[2,3−d]ピリミジン−4,5(3H,9H)−ジオン;
9−(2−アミノエチル)−2−シクロブチル−7−メチル−3−フェニルチエノ[3’,2’:5,6]ピリド[2,3−d]ピリミジン−4,5(3H,9H)−ジオン;
2−イソプロピル−7,9−ジメチル−3−フェニルチエノ[2’,3’:5,6]ピリド[2,3−d]ピリミジン−4,5(3H,9H)−ジオン;
2−イソプロピル−7,9−ジメチル−3−フェニルチエノ[3’,2’:5,6]ピリド[2,3−d]ピリミジン−4,5(3H,9H)−ジオン;
2−イソプロピル−3−フェニルチエノ[3’,4’:5,6]ピリド[2,3−d]ピリミジン−4,5(3H,9H)−ジオン;
2−イソプロピル−3−フェニルチエノ[3’,2’:5,6]ピリド[2,3−d]ピリミジン−4,5(3H,9H)−ジオン;
2−イソプロピル−3−フェニルチエノ[2’,3’:5,6]ピリド[2,3−d]ピリミジン−4,5(3H,9H)−ジオン;
2−イソプロピル−7−メチル−3−フェニルチエノ[2’,3’:5,6]ピリド[2,3−d]ピリミジン−4,5(3H,9H)−ジオン;
2−シクロブチル−7,9−ジメチル−3−フェニルチエノ[3’,2’:5,6]ピリド[2,3−d]ピリミジン−4,5(3H,9H)−ジオン;
2−シクロブチル−9−メチル−3−フェニルチエノ[3’,2’:5,6]ピリド[2,3−d]ピリミジン−4,5(3H,9H)−ジオン;
2−シクロブチル−9−メチル−3−フェニルチエノ[2’,3’:5,6]ピリド[2,3−d]ピリミジン−4,5(3H,9H)−ジオン;
2−シクロブチル−7,9−ジメチル−3−フェニルチエノ[2’,3’:5,6]ピリド[2,3−d]ピリミジン−4,5(3H,9H)−ジオン;
2−シクロブチル−7−エチル−9−メチル−3−フェニルチエノ[3’,2’:5,6]ピリド[2,3−d]ピリミジン−4,5(3H,9H)−ジオン;
2−シクロブチル−6,9−ジメチル−3−フェニルチエノ[3’,2’:5,6]ピリド[2,3−d]ピリミジン−4,5(3H,9H)−ジオン;
2−シクロブチル−8,9−ジメチル−3−フェニルチエノ[2’,3’:5,6]ピリド[2,3−d]ピリミジン−4,5(3H,9H)−ジオン;
2−シクロブチル−8,9−ジメチル−3−フェニルチエノ[3’,4’:5,6]ピリド[2,3−d]ピリミジン−4,5(3H,9H)−ジオン;
7−クロロ−2−シクロブチル−9−メチル−3−フェニルチエノ[2’,3’:5,6]ピリド[2,3−d]ピリミジン−4,5(3H,9H)−ジオン;
7−クロロ−2−シクロブチル−9−メチル−3−フェニルチエノ[3’,2’:5,6]ピリド[2,3−d]ピリミジン−4,5(3H,9H)−ジオン;
7−クロロ−2−イソプロピル−9−メチル−3−フェニルチエノ[3’,2’:5,6]ピリド[2,3−d]ピリミジン−4,5(3H,9H)−ジオン;
7−クロロ−2−イソプロピル−9−メチル−3−フェニルチエノ[2’,3’:5,6]ピリド[2,3−d]ピリミジン−4,5(3H,9H)−ジオン;
2−イソプロピル−8−メチル−3−フェニルチエノ[2’,3’:5,6]ピリド[2,3−d]ピリミジン−4,5(3H,9H)−ジオン;
2−イソプロピル−8,9−ジメチル−3−フェニルチエノ[2’,3’:5,6]ピリド[2,3−d]ピリミジン−4,5(3H,9H)−ジオン;
2−イソプロピル−3−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロ−3H−シクロヘプタ[5,6]ピリド[2,3−d]ピリミジン−4,5(6H,11H)−ジオン;
2−イソプロピル−11−メチル−3−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロ−3H−シクロヘプタ[5,6]ピリド[2,3−d]ピリミジン−4,5(6H,11H)−ジオン;
2−イソプロピル−3−フェニル−7,8−ジヒドロ−3H−シクロペンタ[5,6]ピリド[2,3−d]ピリミジン−4,5(6H,9H)−ジオン;
2−イソプロピル−9−メチル−3−フェニル−7,8−ジヒドロ−3H−シクロペンタ[5,6]ピリド[2,3−d]ピリミジン−4,5(6H,9H)−ジオン;
2−イソプロピル−6,7−ジメチル−3−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−4,5(3H,8H)−ジオン;
2−イソプロピル−8−メチル−3−フェニル−6,7,8,9−テトラヒドロピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−イソプロピル−6,7,8−トリメチル−3−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−4,5(3H,8H)−ジオン;
2−イソプロピル−7−メチル−3−フェニル−6,7,8,9−テトラヒドロピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−イソプロピル−8,10−ジメチル−3−フェニル−6,7,8,9−テトラヒドロピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−イソプロピル−7,10−ジメチル−3−フェニル−6,7,8,9−テトラヒドロピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−イソプロピル−10−メチル−3−フェニル−6,7,8,9−テトラヒドロピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−シクロブチル−6,7−ジメチル−3−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−4,5(3H,8H)−ジオン;及び
2−シクロブチル−6,7,8−トリメチル−3−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−4,5(3H,8H)−ジオン
から選択される、遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である請求項1に記載の化合物。 - 治療有効量の請求項1〜5のいずれかに記載の化合物と、1つ以上の薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
- 治療有効量の請求項1〜5のいずれかに記載の化合物と、1つ以上の治療活性剤とを含む、組合せ。
- 医薬としての使用のための、遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
- ナンセンス突然変異により引き起こされる疾患の治療における使用のための、遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
- 対象においてナンセンス突然変異の影響を抑制する方法であって、治療有効量の、遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である請求項1〜5のいずれかに記載の化合物を前記対象に投与することを含む方法。
- 対象においてナンセンス突然変異により引き起こされる疾患を治療する方法であって、治療有効量の、遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である請求項1〜5のいずれかに記載の化合物を前記対象に投与することを含む、方法。
- 前記疾患が、血友病A、血友病B、嚢胞性線維症、ムコ多糖症I型、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、APCの欠失が原因の癌及びp53の欠失が原因の癌から選択される、請求項11に記載の方法。
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