BR112020009870A2 - polimorfo de tebuconazol e método de preparação do mesmo - Google Patents
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Abstract
A presente invenção fornece um polimorfo de tebuconazol e um método de preparação do mesmo. Em particular, a presente invenção se refere a um polimorfo de (RS)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-3-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)pentan-3-ol, um método de preparação do mesmo e uso do mesmo. O polimorfo de tebuconazol da presente invenção tem uma alta pureza e excelentes propriedades de cristalização, é estável sob alta umidade, alta temperatura e condições leves, tem excelente solubilidade, e tem altas propriedades de processamento para formulações, altas atividades biológicas e bons efeitos de esterilização. O método de preparação é simples, tem processos estáveis, e pode ser implantado em uma larga escala. O polimorfo pode melhorar bastante o controle de qualidade e aplicação industrial de pesticidas contendo tebuconazol.
Description
[0001] A invenção pertence ao campo da química medicinal, e se refere especificamente ao polimorfo de tebuconazol e a seu método de preparo.
[0002] O tebuconazol (um composto de fórmula I), ou seja, CH3 H3 C CH3
N N OH Cl
N (I), tem um nome químico de (RS)-1-(4- clorofenil)-4,4-dimetil-3-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil) pentan-3-ol. O composto é um fungicida sistêmico altamente eficaz usado para tratamento de sementes ou para a pulverização em superfície de folhas de importantes culturas econômicas. Ele pode efetivamente prevenir e controlar várias doenças de ferrugem-da-folha, oídio, mancha-reticular, podridão das raízes, praga das cabeças, fuligem e pestalotia theae transmissível por sementes das culturas de cereais. Ele também pode ser usado para prevenir e controlar cercospora arachidicola e pestalotia theae, Exobasidium vexans Massee da árvore do chá, doença da mancha das folhas de bananeira, podridão cinzenta de uvas, oídio, e similares.
[0003] O mesmo composto tendo diferentes formas cristalinas pode ter diferentes solubilidades e atividades biológicas. Além disso, as estabilidades, fluidez e compressibilidades também podem ser diferentes. E essas propriedades físicas e químicas terão um determinado efeito na aplicação do composto. De acordo com o método de preparo na patente do composto original DE 3733755, a forma cristalina preparada é denominada a forma cristalina 1, que tem uma baixa solubilidade.
[0004] Portanto, existe uma necessidade urgente no estado da técnica de desenvolver polimorfos do composto de fórmula I, o qual requer métodos de preparo simples, ter boa estabilidade sob alta temperatura, altas condições de umidade e de luz, baixa higroscopicidade, alta solubilidade, e possam ser produzidos em larga escala.
[0005] O objetivo da presente invenção é fornecer um polimorfo de tebuconazol e seu método de preparo.
[0006] Outro objetivo da presente invenção é fornecer um polimorfo de tebuconazol que tenha boa estabilidade sob alta temperatura, altas condições de umidade e de luz, alta solubilidade e método de preparo simples.
[0007] Em um primeiro aspecto da presente invenção, ela fornece um cristal do composto de fórmula I, CH3 H3 C CH3
N N OH Cl
N (I) em que o cristal é a forma cristalina 2, cujo padrão de difração de raios X em pó da qual inclui 3 ou mais valores 2θ selecionados a partir do grupo que consiste em 17,1 ± 0,2°; 17,4 ± 0,2°; 20,7 ± 0,2°; 24,3 ± 0,2°; 26,7 ± 0,2°e 27,5 ± 0,2°.
[0008] Em outra modalidade preferida, o padrão de difração de raios X em pó da forma cristalina 2 inclui 3 ou mais valores 2θ selecionados a partir do grupo que consiste em 16,1± 0,2° 19,9 ± 0,2°; 23,7 ± 0,2°; 25,1 ± 0,2°; 26,2 ± 0,2°; 31,6 ± 0,2,°e 37,3 ± 0,2°.
[0009] Em outra modalidade preferida, o padrão de difração de raios X em pó da forma cristalina 2 inclui adicionalmente 3 ou mais valores 2θ selecionados a partir do grupo que consiste em 10,38 ± 0,2°; 12,18 ± 0,2°; 12,40 ± 0,2°; 13,42 ± 0,2°; 13,84 ± 0,2°; 15,70 ± 0,2°; 18,12 ± 0,2°; 18,69 ± 0,2°; 21,04 ± 0,2°; 21,50 ± 0,2°; 21,88 ± 0,2°; 23,14 ± 0,2°; 24,60 ± 0,2°; 29,52 ± 0,2°; 29,84 ± 0,2°; 31,38 ± 0,2°; 32,40 ± 0,2°; 33,20 ± 0,2°; 33,58 ± 0,2°; 33,86 ± 0,2°; 34,56 ± 0,2°; 35,22 ± 0,2°; 37,28 ± 0,2°; 37,64 ± 0,2°; 38,06 ± 0,2°; 38,36 ± 0,2°; 39,10 ± 0,2°; 39,36 ± 0,2°; 39,84 ± 0,2°; 40,36 ± 0,2°; 41,02 ± 0,2°; 42 ± 0,2°; 42,32 ± 0,2°; 42,84 ± 0,2°; 43,44 ± 0,2° e 44,12 ± 0,2°.
[0010] Em outra modalidade preferida, a forma cristalina 2 tem um valor 2θ (°) selecionado da Tabela 1.
[0011] Em outra modalidade preferida, o padrão de difração de raios X em pó da forma cristalina 2 é substancialmente representado como mostrado na Figura 1.
[0012] Em outra modalidade preferida, o diagrama de TGA da forma cristalina 2 é substancialmente representado como mostrado na Figura 3.
[0013] Em outra modalidade preferida, o padrão de DSC da forma cristalina 2 tem um pico endotérmico na faixa de 94,9 - 112,2°C.
[0014] Em outra modalidade preferida, o padrão de DSC da forma cristalina 2 é substancialmente representado como mostrado na Figura 2.
[0015] Em outra modalidade preferida, a pureza da forma cristalina 2 é maior que 95%, preferencialmente maior que 97%, mais preferencialmente maior que 99%, e ainda mais preferencialmente, maior que 99,5%.
[0016] Em um segundo aspecto da presente invenção, ela fornece uma composição pesticida, que compreende: (a) o cristal de acordo com o primeiro aspecto da presente invenção, e (b) um veículo de pesticida aceitável.
[0017] Em outra modalidade preferida, a composição compreende adicionalmente: um adjuvante, um agente umidificante, um dispersante, um dispersante auxiliar, um sinergista, um antiespumante ou uma combinação dos mesmos.
[0018] Em outra modalidade preferida, a composição compreende: (a) 40-60% em peso da forma cristalina 2 de tebuconazol; (b) 1-2% em peso do agente umidificante; (c) 1-8% em peso do dispersante; (d) 3-7% em peso do dispersante auxiliar; (e) 0,5-2% em peso do sinergista; (f) 0,1-0,5% do antiespumante; (g) um veículo (tal como água); com base no peso total da composição.
[0019] Em um terceiro aspecto da presente invenção, ela fornece um método para preparar o cristal de acordo com o primeiro aspecto da presente invenção, que compreende as etapas de: (a) fornecer uma solução do composto de fórmula I em um primeiro solvente; e (b) cristalizar a solução acima para formar o cristal de acordo com o primeiro aspecto da presente invenção, o qual é forma cristalina 2.
[0020] Em outra modalidade preferida, na etapa (a), o composto de fórmula I é selecionado a partir do grupo que consiste em composto amorfo,
forma cristalina 1, forma cristalina 2 e uma combinação dos mesmos.
[0021] Em outra modalidade preferida, após a etapa (a), o método inclui adicionalmente: (a1) adicionar carvão ativado à solução.
[0022] Em outra modalidade preferida, o carvão ativado é granular ou em pó, preferencialmente granular.
[0023] Em outra modalidade preferida, o primeiro solvente na etapa (a) é selecionado a partir do grupo que consiste em metilcicloexano, metil-terc- butil éter, metil-ciclopentil éter, e uma combinação dos mesmos.
[0024] Em outra modalidade preferida, o primeiro solvente na etapa (a) é um solvente orgânico B1 selecionado a partir do grupo que consiste em metil-terc-butil éter, metil-ciclopentil éter, e uma combinação dos mesmos.
[0025] Em outra modalidade preferida, o tratamento de cristalização na etapa (b) é volatilização (solvente) ou difusão de vapor.
[0026] Em outra modalidade preferida, o tratamento de cristalização na etapa (b) é colocar a solução em uma atmosfera solvente de metilcicloexano ou n-heptano para difusão de vapor; preferencialmente, a atmosfera solvente de difusão de vapor compreende adicionalmente líquidos solventes em adição ao gás solvente.
[0027] Em outra modalidade preferida, a razão peso-volume do composto de fórmula I para o solvente orgânico B1 é de 30 mg: (0,5 - 1,5) ml, preferencialmente 30 mg: (0,8 - 1,2) ml.
[0028] Em outra modalidade preferida, a temperatura à qual o solvente é volatilizado na etapa (b) é de 10 - 30°C, preferencialmente de 15 – 25 °C, e mais preferencialmente de 18 - 22°C.
[0029] Em outra modalidade preferida, a temperatura da difusão da fase de vapor é de 10 - 35°C, preferencialmente de 20°C - 25°C.
[0030] Em outra modalidade preferida, o tratamento de cristalização na etapa (b) é o resfriamento.
[0031] Em outra modalidade preferida, na etapa (b), a solução é resfriada a 5 - 25°C, preferencialmente a 10 - 20°C, mais preferencialmente a 12 - 18°C.
[0032] Em outra modalidade preferida, a taxa de resfriamento é de 1 - 5 min/°C, preferencialmente de 2 - 4 min/°C, mais preferencialmente de 3 min/°C.
[0033] Em outra modalidade preferida, a etapa (b) compreende: resfriar a solução pela primeira vez, seguida de aquecimento, e resfriar pela segunda vez.
[0034] Em outra modalidade preferida, o primeiro resfriamento é resfriar a 55 - 65°C, preferencialmente a 58 - 62°C, mais preferencialmente a 59 - 61°C.
[0035] Em outra modalidade preferida, o segundo resfriamento é resfriar a 5 - 25°C, preferencialmente a 10 - 20°C, mais preferencialmente a 12 - 18°C.
[0036] Em outra modalidade preferida, o aquecimento é aquecer a 65 - 75°C, preferencialmente a 68 - 72°C, mais preferencialmente a 69 - 71°C.
[0037] Em outra modalidade preferida, o tratamento de cristalização na etapa (b) compreende: misturar a solução na etapa (a) com um segundo solvente, em que o segundo solvente é um anti-solvente.
[0038] Em outra modalidade preferida, o primeiro solvente é o solvente orgânico B1, e / ou o segundo solvente é n-heptano ou metilcicloexano.
[0039] Em outra modalidade preferida, a razão de quantidade do primeiro solvente para o segundo solvente é de 1: 2-10, preferencialmente 1: 3- 8, mais preferencialmente 1 4-6.
[0040] Em outra modalidade preferida, após a etapa (b), o método compreende adicionalmente: (c) separar a forma cristalina 2 da solução na etapa anterior.
[0041] Em outra modalidade preferida, após a etapa (b), o método compreende adicionalmente: (d) secar a forma cristalina 2 separada.
[0042] Em um quarto aspecto da presente invenção, ela fornece um uso do cristal de acordo com o primeiro aspecto da presente invenção ou da composição pesticida de acordo com o segundo aspecto da presente invenção, para prevenir ou controlar doenças ou para inibir micro-organismos nocivos na agricultura, silvicultura ou horticultura.
[0043] Em outra modalidade preferida, a doença é uma doença de planta selecionada a partir do grupo que consiste em doença de ferrugem-da- folha, oídio, mancha-reticular, praga das cabeças, fuligem, cercospora arachidicola, pestalotia theae, podridão cinzenta de uvas, Exobasidium vexans Massee da árvore do chá, doença da mancha das folhas de bananeira, e uma combinação das mesmas.
[0044] Em outra modalidade preferida, os micro-organismos nocivos são selecionados a partir do grupo que consiste em Ascomicetos, Basidiomicetos, Deuteromicetos, Oomicetos, e uma combinação dos mesmos.
[0045] Em outra modalidade preferida, a prevenção ou controle é para prevenir ou controlar micro-organismos nocivos na agricultura, silvicultura ou horticultura.
[0046] Em outra modalidade preferida, o método de administração do cristal ou da composição pesticida é tratamento de sementes ou pulverização em superfície de folhas.
[0047] Deve ser entendido que, na presente invenção, quaisquer das características técnicas especificamente descritas acima e abaixo (como nos Exemplos) podem ser combinadas entre si, o que não será redundantemente descrito neste documento.
[0048] A Figura 1 mostra o padrão de XRPD da forma cristalina 2 de tebuconazol.
[0049] A Figura 2 mostra o padrão de DSC da forma cristalina 2 de tebuconazol.
[0050] A Figura 3 mostra o gráfico de TGA da forma cristalina 2 de tebuconazol.
[0051] A Figura 4 mostra o padrão de XRPD da forma cristalina 2 após estabilidade à alta temperatura por cinco dias.
[0052] A Figura 5 mostra o padrão de XRPD da forma cristalina 2 após estabilidade à alta temperatura por dez dias.
[0053] A Figura 6 mostra o padrão de XRPD da forma cristalina 2 após estabilidade à alta umidade por cinco dias.
[0054] A Figura 7 mostra o padrão de XRPD da forma cristalina 2 após estabilidade à alta umidade por dez dias.
[0055] A Figura 8 mostra o padrão de XRPD da forma cristalina 2 após estabilidade à luz por cinco dias.
[0056] A Figura 9 mostra o padrão de XRPD da forma cristalina 2 após estabilidade à luz por dez dias.
[0057] Através de pesquisa extensa e intensa, os inventores verificaram inesperadamente um polimorfo de tebuconazol, seu uso e método de preparo pela primeira vez. O polimorfo tem uma alta pureza, com boa estabilidade térmica e à luz e não higroscopicidade, e é superior ao tebuconazol existente em termos de solubilidade, desempenho de processamento de formulações e atividade biológica. É adequado para o preparo de composições pesticidas que inibem micro-organismos nocivos, de modo a prevenir com maior eficácia a maioria das doenças, como a doença de ferrugem-da-folha, oídio, mancha-reticular, praga das cabeças, fuligem, cercospora arachidicola, pestalotia theae, podridão cinzenta de uvas, Exobasidium vexans Massee da árvore do chá, e doença da mancha das folhas de bananeira. Além disso, o método de preparo do polimorfo da presente invenção é simples e adequado para produção industrial em larga escala. Sendo assim, os inventores concluíram a presente invenção. Termos
[0058] A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos usados neste documento têm o mesmo significado que comumente entendido por aqueles versados na técnica à qual pertence esta invenção.
[0059] Conforme usado neste documento, quando usado em referência a um determinado valor enumerado, o termo “cerca de” significa que o valor pode variar em não mais de 1% do valor enumerado. Por exemplo, como aqui usada, a expressão “cerca de 100” inclui todos os valores entre 99 e 101 (por exemplo, 99,1; 99,2; 99,3; 99,4; etc.).
[0060] Conforme usado neste documento, os termos “contém” ou “inclui (compreende)” podem ser abrangentes, pouco abrangentes ou não abrangentes. Em outras palavras, os termos também incluem o significado de “consistir essencialmente em” ou “consistir em”.
[0061] Como usado aqui, o termo “n ou mais valores 2θ selecionados a partir do grupo que consiste em” significa incluir n e qualquer número inteiro positivo maior que n (por exemplo, n, n + 1, ...), em que o limite superior Nup é o número de todos os picos 2θ no grupo. Por exemplo, “3 ou mais” inclui não apenas cada número inteiro positivo de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, ... e o limite superior Nup, mas também “4 ou mais”, “5 ou mais”, “6 ou mais” e outras faixas.
[0062] Composto de fórmula (I):
[0063] O tebuconazol (um composto de fórmula I), ou seja, CH3 H3 C CH3
N N OH Cl
N (I), tem um nome químico de (RS) -1- (4- clorofenil)-4,4-dimetil-3-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil) pentan-3-ol. O composto é um fungicida sistêmico altamente eficaz usado para o tratamento de sementes ou para a pulverização em superfície de folhas de importantes culturas econômicas. Ele pode efetivamente prevenir e controlar várias doenças de ferrugem-da-folha, oídio, mancha-reticular, praga das cabeças, fuligem e pestalotia theae transmissível por sementes das culturas de cereais. Ele também pode ser usado para prevenir e controlar cercospora arachidicola e pestalotia theae, Exobasidium vexans Massee da árvore do chá, doença da mancha das folhas de bananeira, podridão cinzenta de uvas, oídio, e similares.
[0064] Polimorfo
[0065] Os sólidos existem na forma amorfa ou na forma cristalina. No caso das formas cristalinas, as moléculas estão localizadas dentro do local da rede tridimensional. Quando um composto cristaliza a partir de uma solução ou pasta fluida, ele pode cristalizar em diferentes estruturas espaciais (essa propriedade é chamada “polimorfismo”) para formar cristais com diferentes formas cristalinas, que são chamados “polimorfo”. Diferentes polimorfos de uma determinada substância podem diferir entre si em uma ou mais propriedades físicas, como solubilidade e taxa de dissolução, gravidade específica real, forma cristalina, padrão de empacotamento, fluidez e/ou a estabilidade do sólido.
[0066] A forma polimórfica de um composto pode exibir diferentes pontos de fusão, higroscopicidade, estabilidade, solubilidade, biodisponibilidade, bioatividade e fluidez, etc., e esses são fatores importantes que afetam a drogabilidade.
[0067] Como usado neste documento, “cristal”, “cristal da presente invenção” ou “polimorfo” pode ser usado de forma alternada e se refere ao cristal descrito no primeiro aspecto da presente invenção, e sua forma cristalina é a forma cristalina 2.
[0068] Cristalização
[0069] A solução pode ser manipulada para que o limite de solubilidade do composto de interesse seja excedido, assim concluindo a cristalização em uma escala de produção. Isso pode ser feito de várias maneiras, por exemplo, por dissolução do composto a uma temperatura relativamente alta e, em seguida, resfriando a solução até a temperatura abaixo do limite de saturação. Ou reduzir o volume do líquido por ebulição, evaporação atmosférica, secagem a vácuo, ou outros métodos. A solubilidade de um composto de interesse pode ser reduzida por adição de um anti-solvente ou um solvente no qual o composto tenha uma baixa solubilidade ou uma mistura desses solventes. Outra opção é ajustar o pH para reduzir solubilidade. Para uma descrição detalhada da cristalização, consulte Crystallization, Terceira Edição, J W Mullens, Butterworth-Heineman Ltd., 1993, ISBN0750611294.
[0070] Se desejado que a formação e a cristalização do sal ocorram ao mesmo tempo, e se o sal for menos solúvel no meio reacional que o material de partida, a adição de um ácido ou base adequada pode resultar na cristalização direta do sal desejado. Além disso, em um meio em que a forma final desejada é menos solúvel do que os reagentes, a conclusão da reação sintética permite que o produto final se cristalize diretamente.
[0071] A otimização da cristalização pode incluir semeadura dos cristais na forma desejada como sementes de cristal no meio de cristalização. Além disso, muitos métodos de cristalização usam uma combinação das estratégias acima. Um exemplo é dissolver o composto de interesse em um solvente à alta temperatura e, em seguida, adicionar um volume apropriado de anti-solvente de maneira controlada, de modo que o sistema fique logo abaixo do nível de saturação. Nesse ponto, sementes de cristal na forma desejada podem ser adicionadas (e a integridade das sementes de cristal é mantida) e o sistema é resfriado para concluir a cristalização.
[0072] Em outra modalidade preferida, o solvente é selecionado a partir do grupo que consiste em metilcicloexano, metil-terc-butil éter, metil- ciclopentil éter, e uma combinação dos mesmos.
[0073] Solvato
[0074] Durante o processo de contato entre um composto ou uma molécula de fármaco e uma molécula de solvente, há uma situação inevitável de que as condições externas e internas levem a molécula de solvente a formar uma mistura eutética com a molécula de composto e permaneça na substância sólida. A substância formada após cristalização do composto e o solvente é denominada solvato. Os tipos de solvente que facilmente formam solvatos com compostos orgânicos são água, metanol, benzeno, etanol, éteres, hidrocarbonetos aromáticos, hidrocarbonetos aromáticos heterocíclicos, e similares.
[0075] O hidrato é um solvato especial. Na indústria farmacêutica, seja na síntese de matérias-primas, preparações farmacêuticas, armazenamento de fármacos, ou na avaliação da atividade de fármacos os hidratos têm um valor de discussão separado devido à sua particularidade.
[0076] Na presente invenção, o cristal do composto de Fórmula I pode ser um não solvato ou um solvato.
[0077] Composição pesticida
[0078] O “ingrediente ativo” ou “composto ativo” na composição pesticida da presente invenção se refere ao composto de fórmula I descrito na presente invenção, especialmente o composto de fórmula I existente na forma cristalina da presente invenção.
[0079] O “ingrediente ativo” ou “composto ativo” e a composição pesticida descrita na presente invenção podem ser usados para prevenir ou controlar doenças ou para inibir micro-organismos nocivos na agricultura, silvicultura ou horticultura.
[0080] Calorimetria Diferencial de Varredura
[0081] Também conhecida como “análise por calorimetria diferencial de varredura” (DSC), é uma técnica para medir a relação entre a diferença de energia entre a substância medida e a substância de referência e a temperatura durante o aquecimento. A posição, a forma e o número de picos no espectro de DSC estão relacionados à natureza da substância, de modo que podem ser usados para identificar qualitativamente a substância. Esse método é comumente usado no estado da técnica para detectar vários parâmetros, como temperatura de transição de fase, temperatura de transição vítrea, e calor de reação de uma substância.
[0082] Método de Preparo
[0083] No preparo da forma cristalina 2 de tebuconazol, é usado o método de cristalização por controle de temperatura, volatilização, eluição ou difusão de vapor. O método é simples e fácil de implementar, e é fácil para produção industrial.
[0084] Uso
[0085] A presente invenção fornece o uso da forma cristalina 2 de tebuconazol e de sua composição pesticida. A forma cristalina é altamente eficiente e de amplo espectro, e é um fungicida sistêmico altamente eficaz para tratamento de sementes ou pulverização em superfície das folhas de importantes culturas econômicas, que pode efetivamente prevenir e controlar várias doenças de ferrugem-da-folha, oídio, mancha-reticular, praga das cabeças, fuligem e pestalotia theae transmissível por sementes das culturas de cereais Além disso, ela também pode ser usada para prevenir e controlar cercospora arachidicola e pestalotia theae, podridão cinzenta de uvas, oídio, Exobasidium vexans Massee da árvore do chá, doença da mancha das folhas de bananeira e similares, com um bom efeito de prevenção e controle.
[0086] As principais vantagens da invenção são: (1) A forma cristalina 2 do composto de fórmula I da presente invenção tem boa estabilidade térmica e não higroscopicidade. É estável sob alta temperatura, altas condições umidade e de luz, e é superior ao presente tebuconazol em termos de solubilidade, processabilidade da formulação e atividade biológica, e tem melhor desempenho de desintegração. (2) O método de preparo da forma cristalina 2 do composto de fórmula I da presente invenção é simples e adequado para produção industrial em larga escala. (3) A forma cristalina 2 do composto de fórmula (I) da presente invenção pode ser usada para prevenir ou controlar doenças ou para inibir micro- organismos nocivos na agricultura, silvicultura ou horticultura.
[0087] A presente invenção será adicionalmente ilustrada com referência aos exemplos específicos. Deve ser entendido que esses exemplos são apenas para ilustrar a invenção, mas não para limitar o escopo da invenção. Os métodos experimentais sem condições específicas descritas nos exemplos a seguir são geralmente realizados sob as condições convencionais, ou de acordo com as instruções do fabricante. Salvo indicação em contrário, as partes e a porcentagem são calculadas em peso.
[0088] Os materiais e reagentes experimentais usados nos exemplos a seguir podem ser obtidos de fontes comerciais, a menos que especificado de outra forma. A temperatura normal ou a temperatura ambiente se refere a 4°C - 25°C, preferencialmente 15 - 25°C.
[0089] Métodos de Teste:
[0090] Método XRD (difração de raios X em pó): modelo de instrumento: Rigaku Ultima IV; alvo: Cu-Kα (40 kV, 40 mA); usando um detector D/tex Ultra à temperatura ambiente. A faixa de varredura é de 3° a 45° na faixa 2θ, e a velocidade de varredura é de 20°/minuto.
[0091] As diferenças de medição relacionadas aos resultados dessa análise de difração de raios X em pó são geradas por uma variedade de fatores, incluindo: (a) erro na preparação da amostra (por exemplo, altura da amostra), (b) erro do instrumento, (c) diferença de calibração, (d) erros do operador (incluindo erros que ocorrem ao determinar a posição de pico) e (e) a natureza da substância (por exemplo, erros de orientações preferidas). Os erros de calibração e erros de altura da amostra geralmente causam deslocamento de todos os picos na mesma direção. Quando um suporte plano é usado, uma pequena diferença na altura da amostra causará um grande deslocamento da posição de pico da XRDP. Estudos sistemáticos mostraram que uma diferença de 1 mm na altura da amostra pode causar um desvio de pico de 2θ até 1°. Esses deslocamentos podem ser identificados a partir do padrão de difração de raios X e podem ser eliminados por compensação dos deslocamentos (usando fatores de calibração de sistema para todos os valores de posição de pico) ou recalibrando o instrumento. Como mencionado acima, com a aplicação de fatores de calibração de sistema para tornar as posições de pico consistentes, erros de medição de diferentes instrumentos podem ser corrigidos.
[0092] Método de TGA (análise termogravimétrica): modelo de instrumento: analisador termogravimétrico TA Q500; usando atmosfera de N2, com uma taxa de aquecimento de 10°C/min.
[0093] Método de DSC (Calorimetria Diferencial de Varredura): modelo de instrumento: TA Q2000; usando atmosfera de N2, com uma taxa de aquecimento de 10°C/min.
[0094] Exemplo 1. Preparo da forma cristalina 1
[0095] O preparo da forma cristalina 1 se refere ao método de preparo na Patente DE 3733755.
[0096] Exemplo 2. Preparo da forma cristalina 2
[0097] 2.1 100 g de matéria-prima e 300 ml de metilcicloexano foram colocados em um cristalizador de 500 ml, aquecidos a 80°C e mantidos aquecidos por 10 minutos até a maior parte do sólido se dissolver. Adicionou-se 4 g de carvão ativado (partículas) para remover impurezas, agitados por 30 min. Filtrado enquanto quente, o filtrado foi transferido para outro cristalizador de 500 ml, mantido aquecido a 80°C. A temperatura foi resfriada a 60°C, e mantida por 30 minutos, e uma grande quantidade de cristais foi precipitada. A temperatura foi aquecida a 70°C e mantida por 4 horas. Após a preservação do calor, resfriado a 15°C a 3 min/°C e mantido por 10 minutos. Filtrado por sucção, coletado e seco em um forno a 60°C.
[0098] 2.2 Usando o método de volatilização de solvente, 30 mg de matéria-prima e 1 ml de metil-terc-butil éter foram colocados em um frasco de amostra transparente de 10 ml, e volatilizados à temperatura ambiente de 20°C. Após cristalização, foi coletado e seco em forno a vácuo, à temperatura normal.
[0099] 2.3 Usando o método de difusão em fase gasosa, 30 mg de matéria-prima e 1 ml de metil-terc-butil éter ou metil-ciclopentil éter foram colocados em um frasco de amostra transparente de 10 ml e, em seguida, foram colocados em um frasco de reagente de 100 ml contendo 30 ml de metilcicloexano, vedado e armazenado. Após cristalização, foi coletado e seco em forno a vácuo à temperatura normal.
[0100] 2.4 Usando o método de eluição, 30 mg de matéria-prima e 1 ml de metil-terc-butil éter foram colocados em um frasco de amostra transparente de 10 ml. Após dissolução, foram adicionados 5 ml de n-heptano, sedados para armazenamento. Após cristalização, foi coletado e seco em forno a vácuo à temperatura normal.
[0101] O padrão de XRD da forma cristalina obtida 2 é basicamente mostrado na Figura 1, e os dados de ângulo de difração são basicamente mostrados na Tabela 1 abaixo, em que a faixa de erro do valor 2θ é ± 0,2.
[0102] Tabela 1. Dados da XRD para forma cristalina 2 2θ d (A) I (intensidade relativa) %
10,38 8,5148 7,6 12,18 7,2614 8,9 12,40 7,1312 4,2 13,42 6,5922 8,9 13,84 6,3936 0,9 15,70 5,6395 4,3 16,14 5,4868 11,8 17,12 5,175 58 17,42 5,0858 88,2 18,12 4,8914 2,1 18,69 4,7435 1 19,94 4,4489 20,9 20,72 4,2831 100 21,04 4,2182 6,1 21,50 4,1294 2,3 21,88 4,0584 4,9 23,14 3,8403 4,6 23,74 3,7454 10,2 24,26 3,6652 34,9 24,60 3,616 3 25,14 3,5393 25,4 26,20 3,3988 13,1 26,68 3,3388 38,6 27,48 3,2431 47,6 29,52 3,0231 0,9 29,84 2,9917 1,2 31,38 2,848 4,6 31,64 2,8253 11 32,40 2,7611 5,6 33,20 2,6961 8 33,58 2,6668 2,9 33,86 2,645 1,4 34,56 2,5932 4,4
35,22 2,5462 1,8 37,28 2,4098 9,8 37,64 2,3879 5,2 38,06 2,3622 2 38,36 2,3447 2,9 39,10 2,3018 2,8 39,36 2,2875 1,8 39,84 2,2607 0,7 40,36 2,233 7,5 41,02 2,1986 16,8 42 2,1494 2,3 42,32 2,1341 2,1 42,84 2,1092 4,9 43,44 2,0814 8,3 44,12 2,0509 10,5 10,38 8,5148 7,6 12,18 7,2614 8,9
[0103] O padrão de DSC da forma cristalina 2 é basicamente mostrado na Figura 2. O pico endotérmico corresponde ao processo de decomposição por fusão e tem um pico endotérmico na faixa de 94,9 - 112,2°C.
[0104] O padrão de TGA da forma cristalina 2 é basicamente mostrado na Figura 3 e quase não há perda de peso antes da decomposição.
[0105] Exemplo 3. Investigação da Estabilidade da Forma cristalina 2 de Tebuconazol
[0106] 3.1 Estabilidade em alta temperatura
[0107] A amostra da forma cristalina 2 de tebuconazol no Exemplo 2 foi colocada em um forno a 60 ± 2 °C. Após 5 e 10 dias, a amostra foi retirada para o teste XRPD para investigar a estabilidade cristalina da amostra à temperatura. Como mostrado na Figura 4 e na Figura 5, os resultados mostram que a amostra da forma cristalina 2 é estável sob essa condição.
[0108] 3.2 Estabilidade em alta umidade
[0109] A forma cristalina 2 de tebuconazol no Exemplo 2 foi colocada sob condições de umidade de 90 ± 5%, e as amostras foram retiradas para o teste XRPD após 5 dias e 10 dias para investigar a estabilidade cristalina das amostras à umidade. Como mostrado na Figura 6 e na Figura 7, os resultados mostram que a amostra da forma cristalina 2 é estável sob essa condição.
[0110] 3.3 Estabilidade à luz
[0111] A amostra da forma cristalina 2 de tebuconazol no Exemplo 2 foi colocada sob uma intensidade de luz de 4500 ± 500 lux e, após 5 dias e 10 dias, a amostra foi retirada para o teste XRPD para investigar a estabilidade da forma cristalina da amostra à luz. Como mostrado na Figura 8 e na Figura 9, os resultados mostram que a amostra da forma cristalina 2 é estável sob essa condição.
[0112] Exemplo 4. Comparação das solubilidades da forma cristalina 1 e da forma cristalina 2
[0113] A forma cristalina 1 e a forma cristalina 2 em excesso foram pesadas e suspensas em etanol, agitadas por 12h, e a cromatografia líquida de alta eficiência foi usada para testar a solubilidade. Os resultados do teste estão mostrados na Tabela 2 abaixo. Pode-se concluir que a solubilidade da forma cristalina 2 em etanol é significativamente maior que a da forma cristalina 1, ou seja, cerca de 1,7 vezes a solubilidade do cristal 1.
[0114] Tabela 2. Solubilidades da Forma cristalina 2 e da Forma cristalina 1 Forma cristalina Solubilidade (g/L) Forma cristalina 1 92,1 Forma cristalina 2 156,2
[0115] Exemplo 5. Comparação dos desempenhos de processamento da preparação de grânulos dispersíveis em água da forma cristalina 1 e da forma cristalina 2
[0116] As mesmas quantidades da forma cristalina 1 e da forma cristalina 2 foram pesadas, respectivamente, adicionadas com adjuvantes e colocadas em um moinho universal para processamento. Os resultados do teste estão mostrados na Tabela 3 abaixo. A forma cristalina 2 é mais fácil de ser processada no preparo de grânulos dispersíveis em água e tem melhores propriedades de desintegração.
[0117] Tabela 3. Propriedades de processamento da preparação de grânulos dispersíveis em água da forma cristalina 2 e da forma cristalina 1
50% de tebuconazol em WGD Número do lote Forma cristalina 1 Forma cristalina 2 Adjuvantes Percentual da qualidade de alimentação % Tebuconazol 50 50 Agente umidificante 1,5 1,5 Dispersante 1 2 2 Dispersante 2 4 4 Dispersante auxiliar 5 5 Sinergista 1 1 Antiespumante 0,3 0,3 Veículo Composição Composição Método de moagem Moinho Universal Tamanho de D50 10,8 11,94 partícula μm D90 60,4 22,99 Conteúdo de água 18 18 adicionado Processo de granulação O pó não é fácil de O pó é mais fácil de esmagar. A aparência esmagar e a da matéria-prima é de umidificação é mais cristais filamentosos fácil. O processo de irregulares. O pó é difícil esmagamento é de umidificar. O pó é relativamente fácil. As fácil de dispersar partículas são cheias. durante esmagamento. Não há partículas As partículas não são mortas durante o cheias e, depois de processo de secas, são frágeis. desintegração, e há um Partículas mortas são fenômeno de arraste. produzidas durante processo de desintegração. Desintegrabilidade (S) Má desintegração, 30s Boa desintegração, 15s
[0118] Exemplo 6. Comparação das atividades biológicas da preparação de grânulos dispersíveis em água da forma cristalina 1 e da forma cristalina 2
[0119] As preparações de grânulos dispersíveis em água com 50% da forma cristalina 1 e da forma cristalina 2 foram formuladas em soluções, respectivamente, e as plantas foram protegidas por pulverização ativa. Os resultados do teste estão mostrados na Tabela 4 abaixo. A forma cristalina 2 tem melhores efeitos de prevenção e controle.
[0120] Tabela 4. Comparação das atividades biológicas da forma cristalina 2 e da forma cristalina 1 Formulário 1 Número de teste: East China Institute of Technology 01 Tipo de Teste: □ Triagem Geral □ Triagem Inicial □ Retriagem ■ Triagem Aprofundada Finalidade do teste: pó branco de trigo Método de teste: proteção por pulverização ativa Data do Teste: 13.11.2017 Data de Investigação: 24.11.2017 Bio-No. No. Concentração (mg/L)/efeito de prevenção e controle (%) 10 2,5 0,625 0,15625 5 Forma cristalina 1 70 0 0 0 50% WDG 6 Forma cristalina 2 97 0 0 0 50% WDG 7 96% de 100 50 30 0 tebuconazol TC
[0121] Todas as literaturas mencionadas na presente invenção são incorporadas por referência aqui, como se incorporadas individualmente por referência. Além disso, deve ser entendido que, após a leitura dos ensinamentos acima, muitas variações e modificações podem ser feitas pelos versados na técnica, e esses equivalentes também se enquadram no âmbito da invenção, conforme definido pelas reivindicações anexas.
Claims (10)
1. Cristal de um composto de fórmula I, CH3 H3 C CH3
N N OH Cl
N (I), CARACTERIZADO pelo fato de que o cristal é forma cristalina 2, o padrão de difração de raios X em pó da qual inclui 3 ou mais valores 2θ selecionados a partir do grupo que consiste em 17,1 ± 0,2°, 17,4 ± 0,2°, 20,7 ± 0,2°, 24,3 ± 0,2°, 26,7 ± 0,2°, e 27,5 ± 0,2°.
2. Cristal, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o padrão de difração de raios X em pó da forma cristalina 2 inclui 3 ou mais valores 2θ selecionados a partir do grupo que consiste em 16,1± 0,2°, 19,9 ± 0,2°, 23,7 ± 0,2°, 25,1 ± 0,2°, 26,2 ± 0,2°, 31,6 ± 0,2°, e 37,3 ± 0,2°.
3. Cristal, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que o padrão de difração de raios X em pó da forma cristalina 2 inclui adicionalmente 3 ou mais valores 2θ selecionados a partir do grupo que consiste em 10,38 ± 0,2°, 12,18 ± 0,2°, 12,40 ± 0,2°, 13,42 ± 0,2°, 13,84 ± 0,2°, 15,70 ± 0,2°, 18,12 ± 0,2°, 18,69 ± 0,2°, 21,04 ± 0,2°, 21,50 ± 0,2°, 21,88 ± 0,2°, 23,14 ± 0,2°, 24,60 ± 0,2°, 29,52 ± 0,2°, 29,84 ± 0,2°, 31,38 ± 0,2°, 32,40 ± 0,2°, 33,20 ± 0,2°, 33,58 ± 0,2°, 33,86 ± 0,2°, 34,56 ± 0,2°, 35,22 ± 0,2°, 37,64 ± 0,2°, 38,06 ± 0,2°, 38,36 ± 0,2°, 39,10 ± 0,2°, 39,36 ± 0,2°, 39,84 ± 0,2°, 40,36 ± 0,2°, 41,02 ± 0,2°, 42 ± 0,2°, 42,32 ± 0,2°, 42,84 ± 0,2, e 43,44 ± 0,2°, 44,12 ± 0,2°.
4. Cristal, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o padrão de difração de raios X em pó da forma cristalina 2 é substancialmente representado como mostrado na Figura 1.
5. Cristal, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o padrão de TGA da forma cristalina 2 é substancialmente representado como mostrado na Figura 3.
6. Cristal, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o padrão de DSC da forma cristalina 2 tem um pico endotérmico na faixa de 94,9-112,2 °C.
7. Cristal, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o padrão de DSC da forma cristalina 2 é substancialmente representado como mostrado na Figura 2.
8. Composição pesticida, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende: (a) o cristal conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, e (b) um veículo de pesticida aceitável.
9. Método para preparar o cristal conforme definido na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende as etapas de: (a) fornecer uma solução do composto de fórmula I em um primeiro solvente; e (b) cristalizar a solução acima para formar o cristal conforme definido na reivindicação 1, o qual é forma cristalina 2.
10. Uso do cristal conforme definido na reivindicação 1 ou da composição pesticida conforme definida na reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de ser para prevenir ou controlar doenças ou para inibir micro- organismos nocivos na agricultura, silvicultura ou horticultura.
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