BR112020007549A2 - compostos inibidores de pirimidina tbk/ikképsilon e uso dos mesmos - Google Patents
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Abstract
A presente invenção refere-se a compostos de Fórmula I e suas composições farmaceuticamente aceitáveis, úteis como inibidores de TBK/IKKÉPSILON.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COM- POSTOS INIBIDORES DE PIRIMIDINA TBK/IKKÉPSILON E USO DOS MESMOS".
[0001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório U.S. 62/573.255, depositado em 17 de outubro de 2017. Todo o conteúdo do pedido mencionado acima é aqui incorporado por referência.
[0002] A presente invenção refere-serefere-se a compostos de Fórmula (1) como inibidores duplos de TBK e IKKe que podem ser utili- zados para tratar distúrbios imunológicos, inibidores de TBK e/ou IKKe e seu uso no tratamento de câncer e outras doenças relacionadas à superexpressão de TBK e/ou IKKe, incluindo artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico ou nefrite lúpica.
[0003] As proteína cinases regulam quase todos os processos ce- lulares, incluindo metabolismo, proliferação celular, diferenciação celu- lar e sobrevivência celular, sendo alvos atraentes para a intervenção terapêutica para vários estados doentios. Por exemplo, o controle do ciclo celular e a angiogênese, nos quais as proteína cinases desem- penham um papel central, são processos celulares associados a inú- meras condições doentias, tais como, sem limitação, câncer, doenças inflamatórias, angiogênese anormal e doenças relacionadas, ateros- clerose, degeneração macular, diabetes, obesidade e dor.
[0004] Um dos principais mecanismos pelos quais a regulação ce- lular é efetuada através da transdução de sinais extracelulares através da membrana que, por sua vez, modulam a vias bioquímicas dentro da célula. A fosforilação de proteínas representa um curso pelo qual os sinais intracelulares são propagados de molécula para molécula, resul- tando finalmente em uma resposta celular. Essas cascatas de trans-
dução de sinal são altamente reguladas e geralmente se sobrepõem, como é evidente da existência de muitas proteína cinases, assim como de fosfatases. A fosforilação de proteínas ocorre predominantemente nos resíduos serina, treonina ou tirosina, e as proteína cinases foram, portanto, classificadas por sua especificidade no sítio da fosforilação, isto é, serina/treonina cinases e tirosina cinases. Visto que a fosforila- ção é um processo ubíquo dentro das células e visto que os fenótipos celulares são amplamente influenciados pela atividade dessas vias, acredita-se atualmente que vários estados doentios e/ou doenças se- jam atribuíveis à ativação aberrante ou às mutações funcionais nos componentes moleculares das cascatas de cinase. Consequentemen- te, atenção considerável foi dedicada à caracterização dessas proteí- nas e compostos que são capazes de modular sua atividade (para uma revisão, ver: Weinstein-Oppenheimer et al. Pharma. &. Therap., 2000, 88, 229-279).
[0005] As IKKe e TBK1 são serina/treonina cinases que são alta- mente homólogas entre si e outras cinases IkB. As duas cinases de- sempenham um papel integral no sistema imunológico inato. Os vírus de RNA de fita dupla são reconhecidos pelos receptores do tipo Toll 3 e 4 e pelas RNA helicases RIG-| e MDA-5 e resultam na ativação da cascata de sinalização TRIF-TBK1/IKKe-IRF3, que resulta em uma resposta de interferon tipo |.
[0006] Em 2007, Boehm et al. descreveram a IKKe como um novo oncogene de câncer de mama (J.S. Boehm et al., Cell 129, 1065-1079, 2007). 354 cinases foram investigadas em relação à sua capacidade de recapitular o fenótipo de transformação de Ras juntamente com uma forma ativada da MAPK cinase Mek. A lKKe foi identificada aqui como um oncogene cooperativo. Além disso, os autores foram capa- zes de mostrar que a IKKe é amplificada e superexpressa em várias linhagens celulares de câncer de mama e amostras de tumores. A re-
dução na expressão gênica por meio da interferência do RNA nas cé- lulas de câncer de mama induz a apoptose e prejudica a sua prolifera- ção. Eddy et al. obtiveram descobertas semelhantes em 2005, o que sublinha a importância da IKKe em doenças de câncer de mama (S.F. Eddy et al., Cancer Res. 2005; 65 (24), 11375-11383).
[0007] Um efeito protumorigênico de TBK1 foi relatado pela primei- ra vez em 2006. Em uma varredura de uma biblioteca de genes com- preendendo 251.000 cDNA, Korherr et al. identificaram precisamente três genes, TRIF, TBK1 e IRF3, que tipicamente estão envolvidos na defesa imune inata como fatores pró-angiogênicos (C.Korherr et al., PNAS, 103, 4240-4245, 2006). Em 2006, Chien et al. (Y.Chien et al,, Cell 127, 157-170, 2006) publicaram que as células de TBK1 -/- só po- dem ser transformadas em uma extensão limitada utilizando Ras on- cogênico, o que sugere um envolvimento de TBK1 na transformação mediada por Ras . Além disso, eles foram capazes de mostrar que um golpe decisivo mediado por RNAi de TBK1 ativa a apoptose nas célu- las MCF-7 e Panc-1. Barbie et al. recentemente publicaram que o TBK1 é de importância essencial em várias linhagens celulares cance- rígenas com K-Ras submetido à mutação, o que sugere que a inter- venção de TBK1 pode ser de importância terapêutica nos tumores cor- respondentes (D.A.Barbie et al., Nature Letters 1-5, 2009).
[0008] As doenças provocadas pelas proteína cinases são carac- terizadas pela atividade anômala ou hiperatividade dessas proteína cinases. A atividade anômala refere-se a: (1) expressão em células que geralmente não expressam essas proteína cinases; (2) aumento da expressão de cinase, o que resulta em proliferação celular indese- jada, tal como o câncer; (3) aumento da atividade de cinase, o que re- sulta na proliferação celular indesejada, tal como câncer, e/ou na hipe- ratividade das proteína cinases correspondentes. A hiperatividade re- fere-se à amplificação do gene que codifica para uma determinada proteína cinase, ou à geração de um nível de atividade que pode estar correlacionado com uma doença de proliferação celular (isto é, a gra- vidade de um ou mais sintomas da doença de proliferação celular au- menta com o aumento do nível de cinase). A biodisponibilidade de uma proteína cinase também pode ser influenciada pela presença ou ausência de um conjunto de proteínas de ligação desta cinase.
[0009] As IlKKe e TBK1 são cinases Ser/Thr altamente homólogas criticamente envolvidas na resposta imune inata através da indução de interferões do tipo 1 e outras citocinas. Estas cinases são estimuladas em resposta às infecções virais/bacterianas. A resposta imune à infec- ção viral e bacteriana envolve a ligação de antígenos tais como lipopo- lissacarídeo bacteriano (LPS), RNS viral de fita dupla (ASRNA) aos re- ceptores do tipo Toll, depois a ativação subsequente da via de TBK1. A TBK1 e a IKKe ativadas fosforilam o IRF3 e o IRF7, que acionam a dimerização e a translocação nuclear desses fatores reguladores da transcrição reguladora de interferon, induzindo finalmente uma cascata de sinalização que leva à produção de IFN.
[0010] Em um aspecto, a invenção refere-se um composto de Fórmula (1): n(R2) CN
O H Rº | ou um derivado, solvato, sal, hidrato ou estereoisômero farmaceutica- mente aceitável do mesmo.
[0011] Em outro aspecto, a refere-se a compostos de Fórmula (1) que são adequados como um inibidor duplo de TBK e IKKe. Os com-
postos da invenção possuem alta solubilidade e alta biodisponibilida- de.
[0012] Em outro aspecto, a refere-se a métodos para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios imunológicos relacionados à TBK e IKKe que administram um composto de Fórmula (1). Em outro aspecto, a invenção refere-se compostos que são capazes de modular, especial- mente inibir, a atividade ou função de TBK e IlKKe nos estados da do- ença de mamíferos.
[0013] Em certas modalidades, a presente refere-se a compostos de Fórmula (1) que são seletivos para TBK e/ou IKKe. Em certas moda- lidades, a presente invenção refere-se compostos de Fórmula (1) que são seletivos para TBK e IKKe.
1. Descrição Geral dos Compostos da Invenção
[0014] Em certos aspectos, a presente refere-se a inibidores du- plos de TBK e lKKe. Em algumas modalidades, esses compostos in- cluem aqueles das fórmulas descritas nesta invenção, ou um sal far- maceuticamente aceitável dos mesmos, em que cada variável é como aqui definida e descrita.
2. Compostos e Definições
[0015] Os compostos desta invenção incluem aqueles descritos de uma forma geral acima e são ainda ilustrados pelas classes, subclas- ses e espécies aqui divulgadas. Conforme utilizado nesta invenção, as seguintes definições serão aplicadas, salvo indicação em contrário. Para os propósitos desta invenção, os elementos químicos são identi- ficados de acordo com a Tabela Periódica dos Elementos, versão CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75" ed. Adicionalmente, os princípios gerais da química orgânica são descritos em “Organic Che- mistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, and “March's Advanced Organic Chemistry”, 5" Ed., Ed.: Smith, M.B.
and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, cujo conteúdo to- tal é aqui incorporado por referência.
[0016] O termo "alifático" ou "grupo alifático", como aqui utilizado, significa uma cadeia de hidrocarboneto de cadeia reta (isto é, não ra- mificada) ou ramificada, substituída ou não substituída que é comple- tamente saturada ou que contém uma ou mais unidades de insatura- ção, ou uma hidrocarboneto monocíclico ou hidrocarboneto bicíclico que está completamente saturado ou que contém uma ou mais unida- des de insaturação, mas que não é aromático (também aqui referido como "carbociclo" "cicloalifático" ou "cicloalquila"), que possui um úni- co ponto de ligação ao resto da molécula. A não ser que de outra ma- neira especificada, os grupos alifáticos contêm de 1 a 6 átomos de carbono alifáticos. Em algumas modalidades, os grupos alifáticos con- têm de 1 a 5 átomos de carbono alifáticos. Em outras modalidades, os grupos alifáticos contêm de 1 a 4 átomos de carbono alifáticos. Ainda em outras modalidades, os grupos alifáticos contêm de 1 a 3 átomos de carbono alifáticos, e em mais outras modalidades, os grupos alifáti- cos contêm de 1 a 2 átomos de carbono alifáticos. Em algumas moda- lidades, "cicloalifático" (ou "carbociclo" ou "cicloalquila") refere-se a um hidrocarboneto C3-Cs monocíclico que é completamente saturado ou que contém uma ou mais unidades de insaturação, mas que não é aromático, que possui um único ponto de ligação ao resto da molécula. Grupos alifáticos exemplares são grupos de alquila C1-Cg, alquenila C2-Cg, alquinila C2-Cg lineares ou ramificados, substituídos ou não substituídos e seus híbridos, tais como (cicloalquil)alquila, (cicloalque- nil)alquila ou (cicloalquil)alquenila.
[0017] O termo "alquila inferior" refere-se a um grupo alquila C1-a linear ou ramificado. Grupos alquila inferiores exemplares são metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila e terc-butila.
[0018] O termo "haloalquila inferior" refere-se a um grupo alquila
C1-4 linear ou ramificado que é substituído com um ou mais átomos de halogênio.
[0019] O termo "heteroátomo" significa um ou mais de oxigênio, enxofre, nitrogênio ou fósforo (incluindo qualquer forma oxidada de nitrogênio, enxofre ou fósforo; a forma quaternizada de qualquer nitro- gênio básico ou; um nitrogênio substituível de um anel heterocíclico, por exemplo, N (como em 3,4-di-hidro-2H-pirrolila), NH (como em pir- rolidinila) ou NR* (como em pirrolidinila N-substituída)).
[0020] O termo "insaturado", como aqui utilizado, significa que um componente possui uma ou mais unidades de insaturação.
[0021] Como utilizado nesta invenção, o termo "cadeia bivalente de hidrocarboneto C1-8 (ou C1-6) saturada ou insaturada, reta ou ramifi- cada", refere-se às cadeias bivalentes de alquileno, alquenileno e al- quinileno que são retas ou ramificadas conforme aqui definido.
[0022] De acordo com a invenção, grupos bivalentes incluem substituição em ambas as direções, e quando inseridos entre dois gru- pos (por exemplo, o grupo "-OC(O)-" ou "CO»>" inserido entre X e Y), o Oo incluem tanto xo, quanto x
[0023] O termo "alquileno" refere-se a um grupo alquila bivalente. Uma "cadeia de alquileno" é um grupo de polimetileno, isto é, -(CH2)n-, em que n é um número inteiro positivo, de preferência de 1a6,de 1a 4, de 1a3,de 1 a 2 ou de 2 a 3. Uma cadeia de alquileno substituída é um grupo de polimetileno no qual um ou mais átomos de hidrogênio metileno são substituídos por um substituinte. Os substituintes ade- quados incluem aqueles descritos abaixo para um grupo alifático subs- tituído.
[0024] O termo "alquenileno" refere-se a um grupo alquenila biva- lente. Uma cadeia de alquenileno substituída é um grupo de polimeti- leno contendo pelo menos uma ligação dupla na qual um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por um substituinte. Os substi- tuintes adequados incluem aqueles descritos abaixo para um grupo alifático substituído.
[0025] O termo "halogênio" significa F, Cl, Br ou |.
[0026] O termo "arila" utilizado isoladamente ou como parte de um componente maior como em "aralquila", "aralcóxi" ou "ariloxialquila", refere-se aos sistemas de anéis monocíclicos e bicíclicos tendo um total de cinco a catorze membros do anel, em que pelo menos um anel no sistema é aromático e em que cada anel no sistema contém três a sete membros do anel. O termo "arila" é utilizado de modo trocável com o termo "anel de arila". Em certas modalidades da presente in- venção, "arila" refere-se a um sistema de anel aromático. Grupos arila exemplares são fenila, bifenila, naftila, antracila e similares, que opcio- nalmente incluem um ou mais substituintes. Também incluído dentro do escopo do termo "arila", como é usado nesta invenção, é um grupo no qual um anel aromático é fundido com um ou mais anéis não aro- máticos, tais como indanila, ftalimidila, naftimidila, fenantridinila ou te- tra-hidronaítila, e similares.
[0027] Os termos "heteroarila" e "heteroar-", utilizados isoladamen- te ou como parte de um componente maior, por exemplo, "heteroaral- quila" ou "heteroaralcóxi", referem-se a grupos tendo de 5 a 10 átomos no anel, preferivelmente 5, 6 ou 9 átomos no anel; tendo 6, 10 ou 14 Tm elétrons compartilhados em uma matriz cíclica; e tendo, além dos áto- mos de carbono, de um a cinco heteroátomos. O termo "heteroátomo" refere-se a nitrogênio, oxigênio ou enxofre e inclui qualquer forma oxi- dada de nitrogênio ou enxofre, e qualquer forma quaternizada de ni- trogênio básico. Os grupos heteroarila incluem, sem limitação, tienila, furanila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, piridila, piri- dazinila, pirimidinila, pirazinila, indolizinila, purinila, naftiridinila, e pteri-
dinila. Os termos "heteroarila" e "heteroar-", como aqui utilizados, tam- bém incluem grupos nos quais um anel heteroaromático é fundido com um ou mais anéis de arila, cicloalifáticos ou heterociclila, onde o radi- cal ou ponto de ligação está no anel heteroaromático. Exemplos não limitativos incluem indolila, isoindolila, benzotienila, benzofuranila, di- benzofuranila, indazolila, benzimidazolila, benztiazolila, quinolila, iso- quinolila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxalinila, 4H- quinolizinila, carbazolila, acridinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazini- la, tetra-hidroquinolinila, tetra-hidroisoquinolinila e pirido[2,3—b]—1,4- oxazin-3(4H)-ona. Um grupo heteroarila é opcionalmente mono- ou bicíclico. O termo "heteroarila" é utilizado de modo trocável com os termos "anel de heteroarila", "grupo heteroarila" ou "heteroaromático”", cujos termos incluem anéis que são opcionalmente substituídos. O termo "heteroaralquila" refere-se a um grupo alquila substituído por uma heteroarila, em que as partes alquila e heteroarila independente- mente são opcionalmente substituídas.
[0028] Como aqui utilizado, os termos "heterociclo", "heterociclila", "radical heterocíclico" e "anel heterocíclico" são utilizados de modo tro- cável e referem-se a um componente estável monocíclico de 5 a 7 membros ou heterocíclico bicíclico de 7 a 10 membros que é saturado ou parcialmente insaturado, e tendo, além dos átomos de carbono, um ou mais, preferivelmente de um a quatro, heteroátomos, como definido acima. Quando utilizado em referência a um átomo de anel de um he- terociclo, o termo "nitrogênio" inclui um nitrogênio substituído. Como exemplo, em um anel saturado ou parcialmente insaturado tendo de O a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, enxofre ou nitrogênio, o nitrogênio é N (como em 3,4-di-hidro-2H-pirrolila), NH (como em pirro- lidinila) ou *NR (como em pirrolidinila N-substituída).
[0029] Um anel heterocíclico pode ser ligado ao seu grupo pen- dente em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulte em uma estrutura estável e qualquer um dos átomos do anel possa ser opcionalmente substituído. Exemplos de tais radicais heterocíclicos saturados ou parcialmente insaturados incluem, sem limitação, tetra- hidrofuranila, tetra-hidrotiofenil pirrolidinila, piperidinila, pirrolinila, tetra- hidroquinolinila, tetra-hidroisoquinolinila, decaidroquinolinila, oxazoli- dinila, piperazinila, dioxanila, dioxolanila, diazepinila, oxazepinila, tia- zepinila, morfolinila e quinuclidinila. Os termos "heterociclo", "heteroci- clila", "anel de heterociclila", "grupo heterocíclico", "componente hete- rocíclico" e "radical heterocíclico" são aqui utilizados de modo trocável e também incluem grupos em que um anel heterociclila é fundido a um ou mais anéis de arila, heteroarila ou cicloalifáticos, tais como indolini- la, 3H-indolila, cromanila, fenantridinila ou tetra-hidroquinolinila, em que o radical ou ponto de ligação está no anel de heterociclila. Um gru- po heterociclila é opcionalmente mono- ou bicíclico. O termo "heteroci- clilalquila" refere-se a um grupo alquila substituído por uma heterocicli- la, em que as partes alquila e heterociclila independentemente são op- cionalmente substituídas.
[0030] Como utilizado nesta invenção, o termo "parcialmente insa- turado" refere-se a um componente do anel que inclui pelo menos uma ligação dupla ou tripla. O termo "parcialmente insaturado" se destina a abranger anéis tendo vários sítios de insaturação, mas não se destina a incluir componentes de arila ou heteroarila, como aqui definido.
[0031] Como descrito aqui, certos compostos da invenção contêm componentes "opcionalmente substituídos". Em geral, o termo "substi- tuído", precedido pelo termo "opcionalmente" ou não, significa que um ou mais hidrogênios do componente designado são substituídos por um substituinte adequado. "Substituído" aplica-se a um ou mais hidro- gênios que são explícitos ou implícitos da estrutura (por exemplo, Ri O" OO D refere-se a pelo menos ;e refere-se a
NH pelo menos ,Rº Ró ou R'. À menos que indicado de outra forma, um grupo "opcionalmente substituído" possui um substituinte adequado em cada posição substituível do gru- po e, quando mais do que uma posição em qualquer estrutura dada é substituída por mais do que um substituinte selecionado de um grupo especificado, o substituinte é o mesmo ou diferente em todas as posi- ções. Combinações de substituintes previstos por esta invenção são de preferência aqueles que resultam na formação de compostos está- veis ou quimicamente viáveis. O termo "estável", como aqui utilizado, refere-se a compostos que não são substancialmente alterados quan- do sujeitos às condições que levam em consideração a sua produção, detecção e, em certas modalidades, sua recuperação, purificação e uso para um ou mais dos propósitos aqui divulgados.
[0032] Os substituintes monovalentes adequados em um átomo de carbono substituível de um grupo "opcionalmente substituído" são in- dependentemente deutério; halogênio; -(CH2)J4Rº; —(CH2)94O0R*º; - O(CH2)6-4Rº, -O(CH2)J4C(0)ORº; (CH2))4CH(ORº)2; -(CH2)94SRº; (CH2))4Ph, que são opcionalmente substituídos com Rº; (CH>2)o- 40(CH2))-1Ph que é opcionalmente substituído com Rº; -CH=CHPh, que é opcionalmente substituído com Rº; -(CH2))-4O(CH2)o-1-piridila que é opcionalmente substituído com Rº; —-NO>2; -CN; —N3; -(CH2)o- aN(Rº)2; H(CH2)9AN(Rº)C(O)Rº; —N(Rº)C(S)Rº; —(CH>2)o- aN(Rº)C(OINRº2; — -N(Rº)C(SINRº2; — —(CH2)3aN(Rº)C(O)JOR; — N(Rº)IN(Rº)C(O)Rº; -N(RIN(R)C(OINRº2; -N(RºIN(Rº)C(O)JORº; — (CH2)J4C(O)Rº; —C(SR; HCH2)J4UC(O)ORº; —(CH2)9SU*4C(O)SR"º; -(CH2))4C(O)OSIRº3; ACH2))4O0C(O)Rº; —-OC(O)(CH2)0-4SRº, SC(S)|SRº; HCH2)JUuUSC(O)Rº; H(CH2)D94C(O)NRº; —C(SNRº2; — C(S)SRº; —-SC(S)SRº, -(CH2)X4OC(O)NRº2; -C(O)N(ORº)Rº; —
C(O)C(O)Rº; -C(O0)JCH2C(O)Rº; -C(NORº)Rº; -(CH2))-4SSRº; -(CH>2)o- aS(O)Rº; —(CH2)J4S(0) OR; —(CH2))JUOS(O)Rº; —S(O).NRº>; -(CH2)gduS(O)Rº; -N(Rº)S(O)ANRº; —N(Rº)S(O)2Rº; —N(ORº)Rº; — CINHI)NRº2; -P(O)2Rº; -P(O)Rº2; -OP(O)Rº2; -OP(O)(ORº)2; SIRº3; - (alquileno C1-4 reto ou ramificado)JO-N(Rº)2; ou -(alquileno C14 linear ou ramificado)C(O)O—-N(Rº)2, em que cada Rº é opcionalmente substi- tuído conforme definido abaixo e é independentemente hidrogênio, C1- 6 alifático, -CH2Ph, -O(CH2))-/Ph, -CH2-(anel de heteroarila de 5a 6 membros) ou um anel de arila saturado, parcialmente insaturado de 5 a 6 membros tendo O a 4 heteroátomos independentemente selecio- nados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre ou, não obstante a definição acima, duas ocorrências independentes de Rº, tomadas juntamente com os seus átomos intervenientes, formam um anel de arila mono- ou bicíclico saturado, parcialmente insaturado de 3 a 12 membros tendo de O a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, que é opcionalmente substituído como definido abaixo.
[0033] Os substituintes monovalentes adequados em Rº (ou o anel formado por tomar duas ocorrências independentes de Rº juntamente com seus átomos intervenientes), são independentemente deutério, halogênio, —(CH2)6-2Rº, —(haloRº), —(CH2))2OH, —(CH2))-2ORº, — (CH2))-2CH(OR*)2; -O(haloR*), -CN, —N3, —-(CH2).-2C(O)R*, —(CH2)o- 2C(0)OH, —(CH2))-2C(O0)JORº, —(CH2))2SRº, —(CH2))-2SH, —(CH2)o- 2NH2, —(CH2))aNHR', —(CH2)D2NRº, —NO> —SiRº3z —OSIRº3, -C(O)SRº, -(alquileno C1-4 reto ou ramificado)C(O)OR*, ou -SSR* em que cada R* não é substituído ou onde precedido por "halo" é somente substituído com um ou mais halogênios e é selecionado independen- temente de C1-4 alifático, -CH2Ph, -O(CH2).-1Ph, ou um anel arila satu- rado, parcialmente insaturado de 5 a 6 membros tendo de O a 4 hete- roátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Substituintes divalentes adequados em um átomo de carbono saturado de Rº incluem =O e =S.
[0034] Os substituintes divalentes adequados em um átomo de carbono saturado de um grupo "opcionalmente substituído" incluem o que se segue: =O, =S, =NNR'2, =NNHC(O)R', =NNHC(O)OR', =NNHS(O)2R', =NR', =NOR”, —O(C(R'2))2-30-, ou -S(C(R'2))238S-, em que cada ocorrência independente de R* é selecionada de hidrogênio, C1.6 alifático que é substituído como definido abaixo, ou um anel de arila saturado, parcialmente insaturado de 5 a 6 membros não substi- tuído, tendo de O a 4 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Os substituintes divalentes adequa- dos que são ligados aos carbonos substituíveis vicinais de um grupo "opcionalmente substituído" incluem: —O(CR'2).-3O-, em que cada ocorrência independente de R* é selecionada de hidrogênio, C1-6 alifá- tico que é opcionalmente substituído conforme definido abaixo, ou um anel de aril saturado, parcialmente insaturado de 5 a 6 membros não substituído tendo de O a 4 heteroátomos independentemente selecio- nados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[0035] Os substituintes adequados no grupo alifático de R* inclu- em halogênio, -Rº, -(haloR*), -OH, =OR*, =O(haloR*), =<CN, —C(0) OH, —C(O0)OR"º, -NH2, —-NHRº*, —NR*2, ou —-NO>, em que cada R*º é não substituído ou quando precedido por “halo” é substituído apenas por um ou mais halogênios, e é independentemente C14 alifático, -CH2Ph, —O(CH2))-1Ph, ou um anel de arila saturado, parcialmente insaturado de 5 a 6 membros tendo de O a 4 heteroátomos selecionados inde- pendentemente de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[0036] Os substituintes adequados em um nitrogênio substituível de um grupo "opcionalmente substituído" incluem —R!, —NRt2, — C(O)RI, —C(O)JOR!, —C(O)C(O)RI, —C(O)CH2C(OJ)RI, —S(O)RI, -S(O)aNRit2, -C(S)NRt2, -C(NH)NRi2, ou -N(R!)S(O)2R*; em que cada
Ri é independentemente hidrogênio, C1-6 alifático que é opcionalmente substituído como definido abaixo, -OPh não substituído ou um anel de arila saturado, parcialmente insaturado de 5 a 6 membros não substi- tuído tendo de O a 4 heteroátomos independentemente selecionados do nitrogênio, oxigênio, enxofre, ou, não obstante a definição acima, duas ocorrências independentes de R*, tomadas em conjunto com seus átomos intermediários, formam um anel de arila mono- ou bicícli- co saturado, parcialmente insaturado de 3 a 12 membros não substitu- ído tendo de O a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[0037] Substituintes adequados no grupo alifático de R* são inde- pendentemente halogênio, -Rº, -(haloR*), -OH, -ORº*, -O(haloR*), — CN, -C(0) OH, -C(0)OR*, -—-NH>2, -NHR*, —=NR*>2, ou -NO>, em que ca- da Rº* é não substituído ou quando precedido por “halo” é substituído apenas por um ou mais halogênios, e é independentemente C1+,4 alifá- tico, -CH2Ph, -O(CH2).—1Ph, ou um anel de arila saturado, parcialmen- te insaturado de 5 a 6 membros, tendo de O a 4 heteroátomos inde- pendentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[0038] Em certas modalidades, os termos "opcionalmente substitu- ído", "alquila opcionalmente substituído", "alquenila opcionalmente substituída". "alquinila opcionalmente substituída", "carbocíclico opcio- nalmente substituído", "arila opcionalmente substituída", "heteroarila opcionalmente substituída", "heterocíclico opcionalmente substituído" e qualquer outro grupo opcionalmente substituído conforme aqui utiliza- do, referem-se a grupos que são substituídos ou não substituídos atra- vés da substituição independente de um, dois ou três ou mais dos átomos de hidrogênio neles com substituintes típicos incluindo, mas não limitados a estes: -F, -Cl, -Br, -|, deutério, -OH, hidróxi, alcóxi, oxo, tiooxo, protegidos
-NO;,, -CN, CF3, N3, -NH>2, amino protegido, -NH alquila, -NH alquenila, -NH alquinila, -NH cicloalquila, -NH -arila, -NH -heteroarila, -NH -heterocíclico, - dialquilamino, -diarilamino, -dieteroarilamino, -O- alquila, -O- alquenila, -O- alquinila, -O- cicloalquila, -O-arila, -O- heteroarila, -O-heterocíclico, -C(O)- alquila, -C(O)- alquenila, -C(O)- alquinila, -C(O)- carbociclila, - C(O)-arila, -C(O)-heteroarila, -C(O)-heterociclila, -CONH2, -CONH- alquila, -CONH- alquenila, -CONH- alquinila, - CONH-carbociclila, — -CONH-arila, — -CONH-heteroarila, — -CONH- heterociclila, -OCO;>- alquila, -OCO>2- alquenila, -OCO>z- alquinila, -OCO>z- carbocicli- la, -OCO;>z-arila, -OCO>z-heteroarila, -OCO>z-heterociclila, -OCONH,>, - OCONH- alquila, -OCONH- alquenila, -OCONH- alquinila, -OCONH- carbociclila, -OCONH- arila, -OCONH- heteroarila, -OCONH- heteroci- clila, -NHC(O)- alquila, -NHC(O)- alquenila, -NHC(O)- alquinila, -NHC(O)- carbociclila, -NHC(O)-arila, -NHC(O)-heteroarila, -NHC(O)-heterociclila, -NHCO;»- alquila, -NHCO>- alquenila, -NHCO»- alquinila, -NHCO,» - car- bociclila, -NHCO;»- arila, -NHCO;>- heteroarila, -NHCO>- heterociclila, - NHC(O)NH2, -NHC(O)NH- alquila -NHC(O)NH- alquenilay - NHC(O)NH- alquenila, -NHC(O)NH- carbociclila, -NHC(O)NH-arila, - NHC(O)NH-heteroarila, — - NHC(O)NH-heterociclila, = NHC(S)NH2, - NHC(S)NH- alquila, -NHC(S)NH- alquenila, -NHC(S)NH- alquinila, - NHC(S)NH- carbociclila, -NHC(S)NH-arila, -NHC(S)NH-heteroarila, - NHC(S)NH-heterociclila, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH- alquila, - NHC(NH)NH- -alquenila, -NHC(NH)NH- alquenila, -NHC(NH)NH- car- bociclila, -NHC(NH)NH-arila, -NHC(NH)NH-heteroarila, -NHC(NH)NH- heterociclila, -NHC(NH)- alquila, -NHC(NH)- alquenila, -NHC(NH)- al- quenila, — -NHC(NH)- - carbociclila, — -NHC(NH)-arila, — -NHC(NH)-
heteroarila, -NHC(NH)-heterociclila, -C(NH)NH- alquila, -C(NH)NH- alquenila, -C(NH)NH- alquinila, - C(NH)NH- carbociclila, -C(NH)NH-arila, -C(NH)NH-heteroarila, - C(NH)NH-heterociclila, -S(O)- alquila, - S(O)- alquenila, - S(O)- alquinila, - S(O)- carbociclila, - S(O)-arila, - S(O)-heteroarila, - S(O)-heterociclila -SO2NH2, -SO2NH- alquila, -SONH- alquenila, -SO2NH- alquinila, -SO2NH- carbociclila, - SO2NH- arila, -SO2NH- heteroarila, -SO2NH- heterociclila, -NHSO;>- alquila, -NHSO>- alquenila, - NHSO>- alquinila, -NHSO»- car- bociclila, -NHSO;>-arila, -NHSO>-heteroarila, -NHSO>-heterociclila, -CH2NH>2, -CH2SO02CH;s, -mono-, di-, ou trialquil silila, -alguila, -alquenila, -alquinila, -arila, -arilalquila, -heteroarila, - heteroarilalquila, -heterocicloalquila, -cicloalquila, -carbocíclico, - heterocíclico, polialcoxialquila, polialcóxi, -metoximetóxi, -metoxietóxi, - SH, -S- alquila, -S- alquenila, -S- alquinila, -S- carbociclila, -S-arila, -S- heteroarila, -S-heterociclila ou metiltiometila.
[0039] Como aqui utilizado, o termo "sal farmaceuticamente acei- tável" refere-se àqueles sais que são, dentro do escopo de uma avali- ação médica perfeita, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais inferiores, sem toxicidade, irritação, res- posta alérgica, e similares, e são proporcionais a uma relação benefí- cio/risco razoável. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são bem co- nhecidos na técnica. Por exemplo, S. M. Berge et al., descrevem sais farmaceuticamente aceitáveis com detalhes em J. Pharmaceutical Sci- ences, 1977, 66, 1-19, aqui incorporado por referência. Os sais farma- ceuticamente aceitáveis dos compostos desta invenção incluem aque- les derivados de ácidos e bases inorgânicos e orgânicos adequados. Exemplos de sais de adição de ácido não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis são os sais de um grupo de amino formado com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfóri- co, ácido sulfúrico e ácido perclórico, ou com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico ou ácido malônico, ou mediante o uso de ou- tros métodos utilizados na técnica tais como a troca iônica. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, diglucona- to, dodecilsulfato, etanossulfonato, formiato, fumarato, glicoeptanoato, glicerofosfato, gluconato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, iodi- drato, 2-hidróxi-etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, — malato, maleato, malonato, — metanossulfonato, — 2- naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pa- moato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, pivalato, propi- onato, estearato, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato, p- toluenossulfonato, undecanoato, sais de valerato, e similares.
[0040] Os sais derivados de bases apropriadas incluem sais de metais alcalinos, metais alcalinoterrosos, amônio e N+(alquila C1-4),a. Os sais de metais alcalinos ou alcalinoterrosos representativos inclu- em sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio e similares. Outros sais far- maceuticamente aceitáveis incluem, quando apropriado, cátions de amônio não tóxico, amônio quaternário e amina formados utilizando contraíons tais como haleto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, ni- trato, sulfonato de alquila inferior e sulfonato de arila.
[0041] Salvo indicação em contrário, as estruturas aqui represen- tadas também devem incluir todas as formas isoméricas (por exemplo, enantioméricas, diastereoméricas e geométricas (ou conformacionais)) da estrutura; por exemplo, as configurações R e S para cada centro assimétrico, isômeros de ligação dupla Z e E e isômeros conformacio- nais Z e E. Portanto, os isômeros estereoquímicos únicos, assim como misturas enantioméricas, diastereoméricas e geométricas (ou confor- macionais) dos presentes compostos estão dentro do escopo da in- venção. A não ser que de outra maneira mencionada, todas as formas tautoméricas dos compostos da invenção estão dentro do escopo da invenção.
[0042] Adicionalmente, salvo indicação em contrário, as estruturas aqui representadas também devem incluir compostos que diferem apenas na presença de um ou mais átomos isotopicamente enriqueci- dos. Por exemplo, compostos tendo as presentes estruturas incluindo a substituição de hidrogênio por deutério ou trítio, ou a substituição de um carbono por um carbono enriquecido em *ºC ou **C, estão dentro do escopo desta invenção. Em algumas modalidades, o grupo com- preende um ou mais átomos de deutério.
[0043] O deutério (2H) também pode ser incorporado em um com- posto da fórmula | para o propósito a fim de manipular o metabolismo oxidativo do composto por meio do efeito isotópico cinético primário. O efeito isotópico cinético primário é uma alteração da taxa para uma reação química que resulta da troca de núcleos isotópicos, que por sua vez é provocada pela alteração nas energias do estado fundamen- tal necessária para a formação de ligações covalentes após essa troca isotópica. A troca de um isótopo mais pesado geralmente resulta em uma redução da energia do estado fundamental para uma ligação química e, portanto, provoca uma redução na taxa da quebra de liga- ção com limitação de taxa. Se a quebra de ligação ocorre naas proxi- midades de uma região do ponto minimax ao longo da coordenada de uma reação de múltiplos produtos, as relações de distribuição do pro- duto podem ser alteradas substancialmente. Para explicação: se o deutério for ligado a um átomo de carbono em uma posição não per- mutável, as diferenças de taxa de kvwkp = 2 a 7 são típicas. Se esta diferença de taxa for aplicada com sucesso a um composto da fórmula
| que é suscetível à oxidação, o perfil desse composto in vivo pode ser drasticamente modificado e resultar em melhores propriedades farma- cocinéticas.
[0044] Quando se descobre e desenvolve agentes terapêuticos, a pessoa versada na técnica é capaz de otimizar os parâmetros farma- cocinéticos, enquanto mantém as propriedades in vitro desejáveis. É razoável supor que muitos compostos com perfis farmacocinéticos fra- cos sejam suscetíveis ao metabolismo oxidativo. Os ensaios micros- somais hepáticos in vitro atualmente disponíveis refere-sem informa- ções valiosas sobre o curso do metabolismo oxidativo do mesmo tipo, o que, por sua vez, permite a concepção racional de compostos deute- rados da fórmula | com estabilidade melhorada por meio da resistência a esse metabolismo oxidativo. Melhoras significativas nos perfis far- macocinéticos dos compostos de fórmula | são desse modo obtidas, e podem ser expressas quantitativamente em termos de aumentos na meia-vida in vivo (1/2), concentração no efeito terapêutico máximo (Cmax), área sob a curva de resposta de dose (AUC) e F; e em termos de depuração, dose e custos de materiais reduzidos.
[0045] Como aqui utilizado, o termo "modulador" é definido como um composto que se liga e/ou inibe o alvo com afinidade mensurável. Em certas modalidades, um modulador possui uma ICso e/ou constan- te de ligação de menos do que cerca de 50 UM, menos do que cerca de 1 uM, menos do que cerca de 500 nM, menos do que cerca de 100 NM ou menos do que cerca de 10 nM.
[0046] Os termos "afinidade mensurável" e "inibição mensurável", como utilizados nesta invenção, significam uma mudança mensurável na atividade de TBK e/ou IKKe entre uma amostra compreendendo um composto da presente invenção, ou sua composição, e TBK e/ou lKKe, e uma amostra equivalente que compreende TBK e/ou IlKKe, na au- sência de dito composto, ou sua composição.
[0047] As combinações de substituintes e variáveis previstas por esta invenção são apenas aquelas que resultam na formação de com- postos estáveis. O termo "estável", como aqui utilizado, refere-se aos compostos que possuem estabilidade suficiente para permitir a fabri- cação e que mantém a integridade do composto durante um período de tempo suficiente para ser útil para os propósitos aqui detalhados (por exemplo, administração terapêutica ou profilática a um indivíduo).
[0048] A recitação de uma listagem de grupos químicos em qual- quer definição de uma variável nesta invenção inclui definições dessa variável como qualquer grupo isolado ou combinação de grupos lista- dos. A recitação de uma modalidade para uma variável nesta invenção inclui essa modalidade como qualquer modalidade isolada ou em combinação com quaisquer outras modalidades ou suas partes.
3. Descrição de Compostos Exemplares
[0049] De acordo com um aspecto, a presente refere-se a um composto de fórmula |, n(R2) en nO Rº 5 NA (Ra
I ou seus derivado, solvatos, sais, hidratos ou estereoisômeros farma- ceuticamente aceitáveis, em que: R' é hidrogênio, C1-6 alifático opcionalmente substituído, -OR, ou halo- gênio; o anel Z é fenila ou uma heteroarila de 5 a 6 membros tendo 1, 2, ou 3 nitrogênios; cada R? é independentemente -R, halogênio, -OR, —SR, -SOzR, -SOR, -C(OJ)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(OJR, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, ou
—N(R)>; cada R? é independentemente -R, halogênio, -OR, —SR, -SOzR, -SOR, -C(OJ)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(OJR, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, ou —N(R)>; o anel A é fenial ou uma heteroarila de 5 a 6 membros tendo 1, 2, ou 3 nitrogênios; Rº é -R, halogênio, -OR, -SR, -SO&R, -SOR, -C(OJR, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(OJ)R, -NRC(OJ)N(R)2, -NRSO2R, ou -N(R)>; cada Rº é independentemente -R, halogênio, -OR, —SR, -SO>2R, -SOR, -C(OJ)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(OJR, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, ou —N(R);>; cada R é independentemente hidrogênio, C1-6 alifático, Ca-10 arila, um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 8 mem- bros, um anel heterocíclico de 3 a 7 membros tendo de 1 a 4 heteroá- tomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou en- xofre, um anel de heteroarila monocíclico de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; ou um anel bicíclico carbocíclico ou heterocíclico espiro, fundido ou ligado com ponte de 6 a 12 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio, ou enxofre; cada um dos quais é opcionalmente substituído; ou dois grupos de R no mesmo átomo são tomados juntamente com o átomo ao qual eles são ligados para formar uma C3 106 arila, um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 8 membros, um anel heterocíclico de 3 a 7 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou um anel de heteroarila monocíclico de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxi- gênio ou enxofre; cada um dos quais é opcionalmente substituído; né 1lou2;
péo 1l,ou2;e qéo 1,ou2.
[0050] Em certas modalidades, R' é H.
[0051] Em certas modalidades, o anel Z é fenila ou uma heteroari- la de 5 a 6 membros tendo 1, 2, ou 3 nitrogênios.
[0052] Em certas modalidades, o anel Z é fenila, piridina ou pirimi- dina.
[0053] Em certas modalidades, o anel Z é fenila.
[0054] Em certas modalidades, o anel Z é piridina.
[0055] Em certas modalidades, o anel Z é (RO CN (RO RN "RI en Ro "RN on Fa baba so ou .
[0056] Em certas modalidades, o anel Z é n(R2) CN n(R2) n(R?) n(R2) Ba sto ba doa ou :
[0057] Em certas modalidades, cada R? é independentemente -R, halogênio, -OR, ou -N(R)>.
[0058] Em certas modalidades, cada R? é independentemente C1-6 alifático, C3-10 arila, um anel carbocíclico saturado ou parcialmente in- saturado de 3 a 8 membros, um anel heterocíclico de 3 a 7 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de ni- trogênio, oxigênio ou enxofre, ou um anel de heteroarila monocíclico de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; cada um dos quais é opcionalmente substituído; ou R? é halogênio, -OR, ou -N(R)>.
[0059] Em certas modalidades, cada R? é independentemente me- tila, etila, propila, i-propila, butila, s-butila, t-butila, pentila de cadeia reta ou ramificada, ou hexila de cadeia reta ou ramificada; cada um dos quais é opcionalmente substituído.
[0060] Em certas modalidades, cada R? é independentemente fe- nila, naftila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, adamantila, ciclooctila, [3.3.0]biciclooctanila, [4.3.0]biciclononanila, [4.4.O]biciclodecanila, [2.2.2]biciclooctanila, fluorenila, indanila, tetra- hidronaftila, acridinila, azocinila, benzimidazolila, benzofuranila, ben- zotiofuranila, benzotiofenila, benzoxazolila, benztiazolila, benztriazolila, benztetrazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, benzimidazolinila, carbazolila, NH-carbazolila, carbolinila, cromanila, cromenila, cinolinila, decaidroquinolinila, 2H,6H-1,5,2-ditiazinila, di-hidrofuro [2,3-b] tetra- hidrofuran, furanila, furazanila, imidazolidinila, imidazolinila, imidazolila, 1H-indazolila, indolenila, indolinila, indolizinila, indolila, 3H-indolila, isoindolinila, isoindolenila, isobenzofuranila, isocromanila, isoindazolila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila, isotiazolila, isoxazolila, morfolini- la, naftiridinila, octa-hidroisoquinolinila, oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-0xadiazolila;- 1,2,5-0xadiazolila, 1,3,4-0xadiazolila, oxazolidinila, oxazolila, oxazolidinila, pirimidinila, fenantridinila, fenantrolinila, fenazi- nila, fenotiazinila, fenoxatiinila, fenoxazinila, ftalazinila, piperazinila, pi- peridinila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, pirazolidinila, pirazoli- nila, pirazolila, piridazinila, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, pi- ridinila, piridila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, 2H-pirrolila, pirrolila, quinazolinila, quinolinila, 4H-quinolizinila, quinoxalinila, quinuclidinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidroisoquinolinila, tetra-hidroquinolinila, 6H-1,2,5-tiadiazinila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2 4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, tiantrenila, tiazolila, tienila, tienoti- azolila, tienooxazolila, tienoimidazolila, tiofenila, triazinila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5-triazolila, 1,3,4-triazolila, oxetanila, azetidinila ou xantenila; cada um dos quais é opcionalmente substituí- do.
[0061] Em certas modalidades, cada R? é independentemente F,
CI, Broul.
[0062] Em certas modalidades, cada R? é independentemente -OR ou -N(R).
[0063] Em certas modalidades, cada R? é independentemente x F o o o o o “o Adv nho ho do ho do o
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[0064] Em certas modalidades, cada R? é independentemente -R, halogênio, -OR ou —N(R)2.
[0065] Em certas modalidades, cada R3 é independentemente H.
[0066] Em certas modalidades, o anel A é fenila ou piridila.
[0067] Em certas modalidades, o anel A é piridila.
[0068] Em certas modalidades, o anel A é (Rº te (Rº% DA) «,. :$ A AO N | / nZ N rK Rº Rº ou Rº
[0069] Em certas modalidades, o anel A é
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[0070] Em certas modalidades, o anel A é Es (Rº Sã a
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[0071] Em certas modalidades, Rº é -R, halogênio, -OR, - NRC(OJ)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, ou —N(R)2. Em certas modalida- des, Rº é -R ou -OR.
[0072] Em certas modalidades, Rº é H.
[0073] Em certas modalidades, Rº é -OR, em que R é H, C1-6 ali- fático, C3a-10 arila, um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insa- turado de 3 a 8 membros, um anel heterocíclico de 3 a 7 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de ni- trogênio, oxigênio ou enxofre, ou um anel de heteroarila monocíclico de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; cada um dos quais é opcionalmente substituído.
[0074] Em certas modalidades, Rº é -H ou -OCHs.
[0075] Em certas modalidades, cada Rº é independentemente -R, - OR, -C(OJR, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(OJR, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, ou —N(R)>.
[0076] Em certas modalidades, cada Rº é independentemente -R, -C(OJ)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(OJR, ou —N(R)>.
[0077] Em certas modalidades, cada Rº é independentemente C1-6 alifático, C3-10 arila, um anel carbocíclico saturado ou parcialmente in- saturado de 3 a 8 membros, um anel heterocíclico de 3 a 7 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de ni- trogênio, oxigênio ou enxofre, ou um anel de heteroarila monocíclico de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; cada um dos quais é opcionalmente substituído; ou R? é halogênio, -OR ou -N(R)>.
[0078] Em certas modalidades, cada Rº é independentemente me- tila, etila, propila, i-propila, butila, s-butila, t-butila, pentila de cadeia reta ou ramificada, ou hexila de cadeia reta ou ramíificada; cada um dos quais é opcionalmente substituído.
[0079] Em certas modalidades, cada Rº é independentemente fe- nila, naftila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo- heptila, adamantila, ciclooctila, [3.3.O]biciclooctanila, [4.3.O]biciclononanila, [4.4.0]biciclodecanila, [2.2.2]biciclooctanila, fluo- renila, indanila, tetra-hidronaftila, acridinila, azocinila, benzimidazolila, benzofuranila, benzotiofuranila, benzotiofenila, benzoxazolila, ben- ztiazolila, benztriazolila, benztetrazolila, benzisoxazolila, benzisotiazoli- la, benzimidazolinila, carbazolila, NH-carbazolila, carbolinila, ccomani- la, chromenila, cinnolinila, deca-hidroquinolinila, 2H,6H-1,5,2-ditiazinila, di-hidrofuro [2,3-b] tetra-hidrofuran, furanila, furazanila, imidazolidinila, imidazolinila, imidazolila, 1H-indazolila, indolenila, indolinila, indolizini- la, indolila, 3H-indolila, isoindolinila, isoindolenila, isobenzofuranila, isochromanila, isoindazolila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila, iso- tiazolila, isoxazolila, morfolinila, naftiridinila, octa-hidroisoquinolinila, oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila;- 1,2,5-0xadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, oxazolidinila, oxazolila, oxazolidinila, pirimidinila, fenantridinila, fenantrolinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxatiinila, fe- noxazinila, ftalazinila, piperazinila, piperidinila, pteridinila, purinila, pira-
nila, pirazinila, pirazolidinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila, piri- dooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinila, piridila, pirimidinila, pir- rolidinila, pirrolinila, 2H-pirrolila, pirrolila, quinazolinila, quinolinila, 4H-quinolizinila, quinoxalinila, quinuclidinila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidroisoquinolinila, tetra-hidroquinolinila, 6H-1,2,5-tiadiazinila, 1,2,3- tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4tiadiazolila, tiantre- nila, tiazolila, tienila, tienotiazolila, tienooxazolila, tienoimidazolila, tio- fenila, triazinila, = 1,2,3-triazolila, — 1,2,4-triazolila, — 1,2,5-triazolila, 1,3 4-triazolila, oxetanila, azetidinila ou xantenila; cada um dos quais é opcionalmente substituído.
[0080] Em certas modalidades, cada Rº é independentemente —R, -C(OJ)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(OJ)R ou —-N(R)2.
[0081] Em certas modalidades, cada Rº é independentemente
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[0082] Em certas modalidades, cada um de Anel A, Anel Z, R, R', R?º, Rºà, R4, Rà, n, p e q, é como definido acima e descrito nas modali- dades, classes e subclasses acima e aqui, isoladamente ou em com- binação.
[0083] Em certas modalidades, a presente refere-se a um compos- to de fórmula Il, n(R2) cn (R), e (Rº) No O H Rº NI; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de anel A, R?, Rà, R4, Rà, n, p e q, é como definido acima e descrito nas modalidades, classes e subclasses acima e aqui, isoladamente ou em combinação.
[0084] Em certas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto de fórmula III, n(R?) | > o
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ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de anel A, R?º, Rà, R4, Rà, n, p e q, é como definido acima e descrito nas modalidades, classes e subclasses acima e aqui, isoladamente ou em combinação.
[0085] Em certas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto de fórmula IV, n(R2) NON
RIA es (Rº)a
NON H Rº W; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de anel A, R?, Rà, R4, Rà, n, p e q, é como definido acima e descrito nas modalidades, classes e subclasses acima e aqui, isoladamente ou em combinação.
[0086] Em certas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto de fórmula V, n(R?) cn “o NÓ (Rh > “>
H Rº v; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de anel Z, Rº?, Rà, R$, Rº, n, p e q, é como definido acima e descrito nas modalidades, classes e subclasses acima e aqui, isoladamente ou em combinação.
[0087] Em certas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto de fórmula VI, n(Rº) en p(R?) x E Rº VI; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de anel Z, R?, Rºà, R4, Rºà, n, p e q, é como definido acima e descrito nas modalidades, classes e subclasses acima e aqui, isoladamente ou em combinação.
[0088] Em certas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto de fórmula VII, n(R2) CN p(Rº) NO (Rº)
H N Rº VII; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de anel Z, R?, Rºà, R4, Rºà, n, p e q, é como definido acima e descrito nas modalidades, classes e subclasses acima e aqui, isoladamente ou em combinação.
[0089] Em certas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto selecionado da Tabela 1:
Tabela 1
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[0090] Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto selecionado daqueles representados acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0091] Várias representações estruturais podem mostrar um hete- roátomo sem um grupo, radical, carga ou contraíon anexado. Aqueles de habilidade prática na técnica sabem que essas representações pre- tendem indicar que o heteroátomo está ligado ao hidrogênio (por o OH exemplo, *% é entendido de ser )
[0092] Em certas modalidades, os compostos da invenção foram sintetizados de acordo com os esquemas fornecidos nos Exemplos abaixo.
4. Uso, Formulação e Administração Composições Farmaceuticamente Aceitáveis
[0093] De acordo com outra modalidade, a invenção refere-se uma composição que compreende um composto desta invenção ou um de- rivado farmaceuticamente aceitável do mesmo um catalisador, adju- vante ou veículo farmaceuticamente aceitável. A quantidade de com- posto nas composições desta invenção é tal que é eficaz na inibição mensurável de TBK e IKKe, ou um seu mutante, em uma amostra bio- lógica ou em um paciente. Em certas modalidades, a quantidade de composto nas composições desta invenção é tal que é eficaz para a inibição mensurável TBK e IKKe, ou um mutante do mesmos, em uma amostra biológica ou em um paciente. Em certas modalidades, uma composição desta invenção é formulada para administração a um pa- ciente com necessidade de tal composição.
[0094] O termo "paciente" ou "indivíduo", como aqui utilizado, sig- nifica um animal, preferivelmente um mamífero, e o mais preferível ser humano.
[0095] O termo "catalisador, adjuvante ou veículo farmaceutica- mente aceitável" refere-se a um catalisador, adjuvante ou veículo não tóxico que não destrói a atividade farmacológica do composto com o qual é formulado. Os catalisadores, adjuvantes ou veículos farmaceu- ticamente aceitáveis que são utilizados nas composições desta inven- ção incluem, mas não são limitados a estes, trocadores de íons, alu- mina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas do soro, tais como al- bumina sérica humana, substâncias tampão tais como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas parciais de glicerídeo de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tais como sulfato de protamina, fosfato de hidrogênio dissódico, fosfato de hidro- gênio de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissi- licato de magnésio, polivinil pirrolidona, substâncias à base de celulo- se, polietileno glicol, carboximetilcelulose de sódio, poliacrilatos, ceras, polímeros em bloco de polietileno-polioxipropileno, polietileno glicol e lanolina.
[0096] Um "derivado farmaceuticamente aceitável" significa qual- quer sal, éster, sal de um éster ou outro derivado não tóxico de um composto desta invenção que, após a administração a um receptor, é capaz de fornecer, direta ou indiretamente, um composto do mesmo invenção ou um metabólito inibidoramente ativo ou seu resíduo.
[0097] As composições da presente invenção são administradas por via oral, por via parenteral, por spray de inalação, por via tópica, por via retal, por via nasal, por via bucal, por via vaginal ou por meio de um reservatório implantado. O termo "parenteral" conforme aqui utilizado, inclui técnicas de injeção ou infusão subcutânea, intraveno- sa, intramuscular, intra-articular, intrassinovial, intraesternal, intratecal, intra-hepática, intralesional e intracraniana. De preferência, as compo- sições são administradas por via oral, por via intraperitoneal ou por via intravenosa. Formas injetáveis estéreis das composições desta inven- ção incluem suspensão aquosa ou oleaginosa. Estas suspensões são formuladas de acordo com técnicas conhecidas na especialidade, utili- zando agentes dispersantes ou umectantes e agentes de suspensão adequados. A preparação de injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente aceitável por via parenteral não tóxico, por exemplo, como uma solu- ção em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis em- pregados estão a água, a solução de Ringer e a solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos estéreis são convencional- mente empregados como um solvente ou meio de suspensão.
[0098] Para este propósito, qualquer óleo fixo suave empregado inclui mono- ou diglicerídeos sintéticos. Os ácidos graxos, tais como ácido oleico e seus derivados de glicerídeo, são úteis na preparação de injetáveis, assim como os óleos naturais farmaceuticamente aceitá- veis, tais como o azeite ou o óleo de mamona, especialmente em suas versões polioxietiladas. Essas soluções ou suspensões oleosas tam-
bém contêm um diluente ou dispersante de álcool de cadeia longa, tal como carboximetilcelulose ou agentes dispersantes similares que são comumente utilizados na formulação de formas de dosagem farmaceu- ticamente aceitáveis, incluindo emulsões e suspensões. Outros tenso- ativos comumente utilizados, tais como Tweens, Spans e outros agen- tes emulsificantes ou intensificadores da biodisponibilidade que são comumente utilizados na fabricação de formas sólidas, líquidas ou ou- tras farmaceuticamente aceitáveis, também são utilizados para os pro- pósitos de formulação.
[0099] As composições farmaceuticamente aceitáveis desta inven- ção são administradas por via oral em qualquer forma de dosagem aceitável por via oral. As formas de dosagem orais exemplares são cápsulas, comprimidos, suspensões aquosas ou soluções. No caso de comprimidos para uso oral, os veículos comumente utilizados incluem lactose e amido de milho. Agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, também são tipicamente adicionados. Para administração oral em uma forma de cápsula, os diluentes úteis incluem lactose e amido de milho seco. Quando as suspensões aquosas são requeridas para uso oral, o ingrediente ativo é combinado com agentes emulsifi- cantes e de suspensão. Se desejável, certos agentes adoçantes, aro- matizantes ou corantes também são opcionalmente adicionados.
[00100] Alternativamente, as composições farmaceuticamente acei- táveis desta invenção são administradas na forma de supositórios para administração retal. Estes podem ser preparados através da mistura do agente com um excipiente não irritativo adequado que é sólido na temperatura ambiente, mas líquido na temperatura retal e, portanto, irá derreter no reto para liberar o fármaco. Tais materiais incluem mantei- ga de cacau, cera de abelha e polietileno glicóis.
[00101] As composições farmaceuticamente aceitáveis desta inven- ção também são administradas topicamente, especialmente quando o alvo do tratamento inclui áreas ou órgãos facilmente acessíveis por aplicação tópica, incluindo doenças do olho, da pele ou do trato intes- tinal inferior. As formulações tópicas adequadas são facilmente prepa- radas para cada uma dessas áreas ou órgãos.
[00102] A aplicação tópica para o trato intestinal inferior pode ser efetuada em uma formulação de supositório retal (ver acima) ou em uma formulação adequada de enema. Emplastros topicamente trans- dérmicos também são utilizados.
[00103] Para aplicações tópicas, as composições farmaceuticamen- te aceitáveis fornecidas são formuladas em uma pomada adequada contendo o componente ativo colocado em suspensão ou dissolvido em um ou mais veículos. Veículos exemplares para administração tó- pica desses compostos são óleo mineral, vaselina líquida, vaselina branca, propileno glicol, polioxietileno, composto de polioxipropileno, cera emulsificante e água. Alternativamente, as composições farma- ceuticamente aceitáveis fornecidas podem ser formuladas em uma lo- ção ou creme adequado contendo os componentes ativos colocados em suspensão ou dissolvidos em um ou mais veículos farmaceutica- mente aceitáveis. Os veículos adequados incluem, mas não são limi- tados a estes, óleo mineral, monoestearato de sorbitano, polissorbato 60, cera de ésteres cetílicos, álcool cetearílico, 2-octildodecanol, álcool! benzílico e água.
[00104] As composições farmaceuticamente aceitáveis desta inven- ção são opcionalmente administradas por aerossol ou inalação nasal. Tais composições são preparadas de acordo com técnicas bem co- nhecidas na especialidade de formulação farmacêutica e são prepara- das como soluções em solução salina, empregando álcool benzílico ou outros conservantes adequados, promotores de absorção para aumen- tar a biodisponibilidade, fluorocarbonos e/ou outros agentes solubili- zantes ou dispersantes convencionais.
[00105] Mais preferivelmente, as composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são formuladas para administração oral. Tais formulações podem ser administradas com ou sem alimento. Em algumas modalidades, as composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são administradas sem alimento. Em outras modalida- des, as composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são administradas com alimento.
[00106] A quantidade de compostos da presente invenção que são opcionalmente combinados com os materiais veículos para produzir uma composição em uma forma de dosagem única variará dependen- do do hospedeiro tratado, o modo particular de administração. De pre- ferência, as composições fornecidas devem ser formuladas de modo que uma dosagem entre 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal/dia do composto possa ser administrada a um paciente que recebe essas composições.
[00107] Também deve ficar entendido que um regime específico de dosagem e tratamento para qualquer paciente particular dependerá de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto especiífi- co empregado, a idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, taxa de excreção, combinação de fármacos e avali- ação do médico assistente e gravidade da doença em particular que está sendo tratada. A quantidade de um composto da presente inven- ção na composição também dependerá do composto particular na composição. Uso de Compostos e Composições Farmaceuticamente Aceitáveis
[00108] A presente invenção, além disso, se refere a um método para o tratamento de um indivíduo que sofre de um distúrbio relacio- nado com a TBK ou IlKKe, compreendendo administrar ao dito indiví- duo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula | ou qualquer fórmula aqui apresentada.
[00109] A presente invenção refere-se preferivelmente a um método em que o distúrbio associado com a TBK ou IKKe é um distúrbio ou condição autoimune associada a uma resposta imune hiperativa ou câncer. A presente invenção também se refere a um método de trata- mento de um indivíduo que sofre de uma anomalia imunorreguladora, compreendendo a administração ao dito indivíduo de um composto de fórmula (1) e fórmulas relacionadas em uma quantidade que é eficaz para o tratamento de dita anormalidade imunorreguladora.
[00110] A presente invenção refere-se de preferência a um método em que a anormalidade imunorreguladora é uma doença inflamatória autoimune ou crônica selecionada do grupo que consiste em: doenças alérgicas, esclerose lateral amiotrófica (ELA), lúpus eritematoso sistê- mico, artrite reumatoide crônica, diabetes melito tipo |, doença intesti- nal inflamatória, cirrose biliar, uveite, esclerose múltipla, doença de Crohn, colite ulcerativa, penfigoide bolhoso, sarcoidose, psoríase, mio- site autoimune, granulomatose de Wegener, ictiose, oftalmopatia de Graves e asma.
[00111] A presente invenção também se refere a um método em que a anormalidade imunorreguladora é a rejeição de medula óssea ou transplante de órgão ou doença de enxerto versus hospedeiro.
[00112] A presente invenção, além disso, se refere a um método em que a anormalidade imunorreguladora é selecionada do grupo que consiste em: transplante de órgãos ou tecidos, doenças de enxerto versus hospedeiro provocadas por transplante, síndromes auto-imunes incluindo artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, tireoidite de Hashimoto, esclerose múltipla, esclerose sistêmica, miastenia grave, diabetes tipo |, uveite, uveite posterior, encefalomielite alérgica, glome- rulonefrite, doenças autoimunes pós-infecciosas, incluindo febre reu- mática e glomerulonefrite pós-infecciosa, doenças cutâneas inflamató- rias e hiperproliferativas, psoríase, dermatite atópica, dermatite de con-
tato, dermatite eczematosa, dermatite seborréica, líquen plano, pênfi- go, penfigoide bolhoso, epidermólise bolhosa, urticária, angioedemas, vasculite, eritema, eosinofilia cutânea, lúpus eritematoso, acne, alope- cia areata, ceratoconjuntivite, conjuntivite vernal, uveíte associada com a doença de Behcet, ceratite, ceratite herpética, córnea cônica, distro- fia epitelial das córneas, leucoma da córnea, pênfigo ocular, úlcera de Mooren, esclerite, oftalmopatia de Graves, síndrome de Vogt Koyanagi-Harada, sarcoidose, alergias do pólen, doença obstrutiva reversível das vias aéreas, asma brônquica, asma alérgica, asma in- trínseca, asma extrínseca, asma do pó, asma crônica ou inveterada, asma tardia e hiper-responsividade das vias aéreas, bronquite, úlceras gástricas, dano vascular provocado por doenças isquêmicas e trombo- se, doenças isquêmicas do intestino, doenças inflamatórias intestinais, enterocolite necrosante, lesões intestinais associadas a queimaduras térmicas, doenças celíacas, proctite, gastroenterite eosinofílica, mas- tocitose, doença de Crohn, colite ulcerosa, enxaqueca, rinite, eczema, nefrite intersticial, síndrome de Goodpasture, síndrome hemolítica- urêmica, nefropatia diabética, miosite múltipla, síndrome de Guillain- Barre, doença de Meniere, polineurite, neurite múltipla, mononeurite, radiculopatia, hipertireoidismo, doença de Basedow, aplasia pura dos eritrócitos, anemia aplástica, anemia hipoplásica, púrpura tromboci- topênica idiopática, anemia hemolítica autoimune, agranulocitose, anemia perniciosa, anemia megaloblástica, aneritroplasia, osteoporo- se, sarcoidose, pulmão fibroide, pneumonia intersticial idiopática, der- matomiosite, leucoderma vulgar, ictiose vulgar, sensibilidade fotoalér- gica, linfoma cutâneo de células T, leucemia linfocítica crônica, arteri- osclerose, aterosclerose, síndrome de aortite, poliarterite nodosa, mio- cardose, granuloma de Wegener, síndrome de Sjogren, adipose, fasci- te eosinofílica, lesões da gengiva, periodonto, osso alveolar, substantia ossea dentis, glomerulonefrite, alopecia padrão masculina ou alopecia senil através do impedimento da epilação ou fornecimento da germi- nação capilar e/ou promoção da geração e crescimento capilar, distro- fia muscular, pioderma e síndrome de Sezary, doença de Addison, le- são de isquemia-reperfusão de órgãos que ocorre após preservação, transplante ou doença isquêmica, choque de endotoxina, colite pseu- domembranosa, colite provocada por fármaco ou radiação, insuficiên- cia renal aguda isquêmica, insuficiência renal crônica, toxinose provo- cada pelo oxigênio pulmonar ou fármacos, câncer de pulmão, enfise- ma pulmonar, catarata, siderose, retinite pigmentosa, degeneração macular senil, cicatrização vítrea, queimadura de álcali da córnea, dermatite eritema multiforme, dermatite bolhosa por IGA linear e der- matite de cimento, gengivite, periodontite, sepse, pancreatite, doenças provocadas por poluição ambiental, envelhecimento, carcinogênese, metástase de carcinoma e hipobaropatia, doença provocada pela libe- ração de histamina ou leucotrieno-C4, doença de Behcet, hepatite au- toimune, cirrose biliar primária, colangite esclerosante, ressecção par- cial do fígado, necrose hepática aguda, necrose provocada por toxina, hepatite viral, choque ou anoxia, hepatite do vírus B, hepatite não A/não B, cirrose, cirrose alcoólica, insuficiência hepática, insuficiência hepática fulminante, insuficiência hepática de início tardio, insuficiência hepática "aguda na crônica", aumento do efeito quimioterapêutico, in- fecção por citomegalovírus, infecção por HCMV, AIDS, câncer, de- mência senil, doenças de parkison, trauma e infecção bacteriana crô- nica.
[00113] Em certas modalidades, os distúrbios associados a TBK ou IKKe são selecionados de Artrite Reumatoide, Artrite Psoriática, Oste- oartrite, Lúpus Eritematoso Sistêmico, Nefrite por Lúpus, Espondilite Anquilosante, Osteoporose, Esclerose Sistêmica, Esclerose Múltipla, Psoríase, Diabetes Tipo |, Diabetes Tipo Il, Doença inflamatória intes- tinal (doença de Cronh e colite ulcerativa), Hiperimunoglobulinemia D e síndrome da febre periódica, Síndromes periódicas associadas à cri- opirina, síndrome de Schnitzler, Artrite idiopática juvenil sistêmica, do- ença de Still de início do adulto, Gota, Pseudogota, Síndrome de SA- PHO, doença de Castleman, Sepse, Acidente Vascular Cerebral, Ate- rosclerose, Doença Celíaca, DIRA (Deficiência de Antagonista do Re- ceptor de IL-1), doença de Alzheimer, doença de Parkinson e câncer.
[00114] Em certas modalidades, os distúrbios associados com a TBK ou IKKe são selecionados de câncer, choque séptico, glaucoma primário de ângulo aberto (POAG), hiperplasia, artrite reumatoide, pso- ríase, aterosclerose, retinopatia, osteoartrite, endometriose, inflamação crônica e/ou doenças neurodegenerativas tais como a doença de Al- zheimer.
[00115] Em certas modalidades, o câncer é selecionado de carci- noma, linfoma, blastoma (incluindo meduloblastoma e retinoblastoma), sarcoma (incluindo lipossarcoma e sarcoma de células sinoviais), tu- mores neuroendócrinos (incluindo tumores carcinoides, gastrinoma e câncer das ilhotas celulares), mesotelioma, schwannoma (incluindo neuroma acústico), meningioma, adenocarcinoma, melanoma e leu- cemia ou neoplasias linfoides. Exemplos mais particulares de tais cân- ceres incluem câncer de células escamosas (por exemplo, câncer de células escamosas epiteliais), câncer de pulmão, incluindo câncer de pequenas células (SCLC), câncer de pulmão de não pequenas células (NSCLC), adenocarcinoma do pulmão e carcinoma escamoso do pul- mão, câncer de peritônio, câncer hepatocelular, câncer gástrico ou de estômago incluindo câncer gastrointestinal, câncer de pâncreas, glioblastoma, câncer de colo do útero, câncer de ovário, câncer de fí- gado, câncer de bexiga, hepatoma, câncer de mama (incluindo câncer de mama metastático), câncer de cólon, câncer retal, câncer colorretal, carcinoma endometrial ou uterino, carcinoma da glândula salivar, cân- cer do rim ou renal, câncer de próstata, câncer vulvar, câncer de tire-
oide, carcinoma hepático, carcinoma anal, carcinoma peniano, câncer testicular, câncer de esôfago, tumores do trato biliar, assim como cân- cer de cabeça e pescoço.
[00116] Em certas modalidades, o câncer é de cérebro, pulmão, cólon, epidermoide, célula escamosa, bexiga, gástrico, pancreático, mama, cabeça, pescoço, renal, rim, fígado, ovário, próstata, colorretal, uterina, retal, esofágica, testicular, ginecológico, câncer de tireoide, melanoma, neoplasias hematológicas tais como leucemia mielogênica aguda, mieloma múltiplo, leucemia mielogênica crônica, leucemia de células mieloides, glioma, sarcoma de Kaposi ou qualquer outro tipo de tumor sólido ou líquido. Em algumas modalidades, o câncer é um câncer metastático. Em algumas modalidades, o câncer é câncer co- lorretal. Em algumas modalidades, o câncer é câncer de cólon.
[00117] Em certos aspectos, a invenção refere-se aos compostos da invenção para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio aqui descrito.
[00118] Em certos aspectos, a invenção refere-se ao uso de com- postos de fórmula |, ou qualquer fórmula aqui apresentada, para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou distúrbio aqui descrito.
[00119] Em várias modalidades, os compostos de fórmula (1) e as fórmulas relacionadas apresentam uma ICs5o para a ligação à TBK e/ou IKKe menos do que cerca de 5 uM, de preferência menos do que cerca de 1 uM, preferivelmente menos do que cerca de 100 nM, de preferên- cia menos do que cerca de 10 nM.
[00120] O método da invenção pode ser executado in vitro ou in vi- vo. A susceptibilidade de uma célula particular ao tratamento com os compostos de acordo com a invenção pode ser particularmente deter- minada por testes in vitro, seja no decurso de pesquisas ou aplicação clínica. Tipicamente, uma cultura da célula é combinada com um com-
posto de acordo com a invenção em várias concentrações durante um período de tempo suficiente para permitir que os agentes ativos inibam a atividade da TBK e/ou IKKe, geralmente entre cerca de uma hora e uma semana. O tratamento in vitro pode ser realizado utilizando célu- las cultivadas a partir de uma amostra de biópsia ou linhagem celular.
[00121] O hospedeiro ou paciente pode pertencer a qualquer espé- cie de mamífero, por exemplo, uma espécie de primata, particularmen- te seres humanos; roedores, incluindo camundongos, ratos e hams- ters; coelhos; cavalos, vacas, cães, gatos, etc. Os modelos animais são de interesse para investigações experimentais, refere-sendo um modelo para o tratamento de doenças humanas.
[00122] Para identificação de uma via de transdução de sinal e para detecção de interações entre várias vias de transdução de sinal, vários cientistas desenvolveram modelos ou sistemas de modelos adequa- dos, por exemplo, modelos de cultura de células e modelos de animais transgênicos. Para a determinação de certos estágios na cascata de transdução de sinal, os compostos de interação podem ser utilizados para modular o sinal. Os compostos de acordo com a invenção tam- bém podem ser utilizados como reagentes para testar as vias de trans- dução de sinal dependentes de TBK e/ou IKKe em animais e/ou mode- los de cultura de células ou nas doenças clínicas mencionadas neste pedido.
[00123] Além do mais, o ensino subsequente do presente relatório descritivo referente à utilização dos compostos de acordo com a fór- mula (|) e seus derivados para a produção de um medicamento para o tratamento profilático ou terapêutico e/ou monitoramento, é considera- do válido e aplicável sem restrições ao uso do composto para a inibi- ção da atividade de TBK e/ou IKKe, se for conveniente.
[00124] A invenção também se refere ao uso de compostos de acordo com a fórmula (Il) e/ou seus sais fisiologicamente aceitáveis para o tratamento profilático ou terapêutico e/ou monitoramento de do- enças que são provocadas, mediadas e/ou propagadas pela atividade de TBK e/ou IKKe. Além disso, a invenção refere-se ao uso de com- postos de acordo com a fórmula (1) e/ou seus sais fisiologicamente aceitáveis para a produção de um medicamento para o tratamento pro- filático ou terapêutico e/ou monitoramento de doenças provocadas, mediadas e/ou propagadas pela atividade de TBK e/ou IKKe. Em cer- tas modalidades, a invenção refere-se o uso de um composto de acor- do com a fórmula | ou seus sais fisiologicamente aceitáveis, para a produção de um medicamento para o tratamento profilático ou tera- pêutico de um distúrbio mediado por TBK e/ou IKKe.
[00125] Os compostos de fórmula (1) e/ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmos podem, além disso, ser empregados como in- termediários para a preparação de outros ingredientes ativos de medi- camento. O medicamento é de preferência preparado de uma maneira não química, por exemplo, mediante a combinação do ingrediente ati- vo com pelo menos um veículo ou excipiente sólido, fluido e/ou semi- fluido e, opcionalmente, em conjunto com uma única ou mais outras substâncias ativas em uma forma de dosagem apropriada.
[00126] Os compostos de fórmula (|) de acordo com a invenção po- dem ser administrados antes ou após o início da doença, uma ou vá- rias vezes, atuando como terapia. Os compostos e produtos médicos acima mencionados do uso inventivo são particularmente utilizados para o tratamento terapêutico. Um efeito terapeuticamente relevante alivia, em certa medida, um ou mais sintomas de um distúrbio, ou re- torna à normalidade, parcial ou completamente, um ou mais parâme- tros fisiológicos ou bioquímicos associados ou causadores de uma do- ença ou condição patológica. O monitoramento é considerado como um tipo de tratamento, contanto que os compostos sejam administra- dos em intervalos distintos, por exemplo, a fim de aumentar a resposta e erradicar completamente os patógenos e/ou sintomas da doença. O composto idêntico ou compostos diferentes podem ser aplicados. Os métodos da invenção também podem ser utilizados para reduzir a pro- babilidade de desenvolver um distúrbio ou até impedir o início dos dis- túrbios associados à atividade de TBK e/ou IKKe antecipadamente ou para tratar os sintomas que surgem e continuam.
[00127] No significado da invenção, o tratamento profilático é acon- selhável se o indivíduo possui quaisquer condições prévias para as condições fisiológicas ou patológicas acima mencionadas, tais como uma disposição familiar, um defeito genético ou uma doença anterior- mente incorrida.
[00128] A invenção também se refere a um medicamento compre- endendo pelo menos um composto de acordo com a invenção e/ou seus derivados, sais, solvatos e estereoisômeros farmaceuticamente utilizáveis, incluindo suas misturas em todas as relações. Em certas modalidades, a invenção refere-se a um medicamento compreenden- do pelo menos um composto de acordo com a invenção e/ou seus sais fisiologicamente aceitáveis.
[00129] Um "medicamento" no significado da invenção é qualquer agente no campo da medicina, que compreende um ou mais compos- tos da fórmula (1) ou suas preparações (por exemplo, uma composição farmacêutica ou formulação farmacêutica) e pode ser utilizado na profi- laxia, terapia, acompanhamento ou tratamento posterior de pacientes que sofrem de doenças que estão associadas com a atividade de TBK e/ou IKKe, de modo que uma modificação patogênica de sua condição geral ou da condição das regiões particulares do organismo possa ser estabelecida pelo menos temporariamente.
[00130] Em várias modalidades, o ingrediente ativo pode ser admi- nistrado isoladamente ou em combinação com outros tratamentos. Um efeito sinérgico pode ser alcançado através do uso de mais do que um composto na composição farmacêutica, isto é, o composto de fórmula (1) é combinado com pelo menos outro agente como ingrediente ativo, o qual é um outro composto de fórmula (1) ou um composto de matriz estrutural diferente. Os ingredientes ativos podem ser utilizados simul- tânea ou sequencialmente.
[00131] Aqui estão incluídos métodos de tratamento nos quais pelo menos uma entidade química aqui fornecida é administrada em com- binação com um agente antiinflamatório. Os agentes antiinflamatórios incluem, mas não são limitados a estes, NSAIDs, inibidores da enzima ciclooxigenase inespecífica e específica de COX-2, compostos de ou- ro, corticosteroides, metotrexato, antagonistas do fator de necrose tu- moral (TNF), imunossupressores e metotrexato.
[00132] Exemplos de NSAIDs incluem, entre outros, ibuprofeno, flurbiprofeno, naproxeno e naproxeno sódico, diclofenaco, combina- ções de diclofenaco sódico e misoprostol, sulindac, oxaprozina, difluni- sal, piroxicam, indometacina, etodolac, fenoprofen cálcio, cetoprofeno, nabumetona sódica, tolmetina sódica e hidroxicloroquina. Exemplos de NSAIDs também incluem inibidores específicos de COX-2 tais como celecoxib, valdecoxib, lumiracoxib e/ou etoricoxib.
[00133] Em alguma modalidade o agente antiinflamatório é um sali- cilato. Os salicilatos incluem, entre outros, ácido acetilsalicílico ou aspi- rina, salicilato de sódio e salicilatos de colina e magnésio.
[00134] O agente antiinflamatório também pode ser um corticoste- roide. Por exemplo, o corticosteroide pode ser cortisona, dexametaso- na, metilprednisolona, prednisolona, fosfato prednisolona sódica ou prednisona.
[00135] Nas modalidades adicionais, o agente antiinflamatório é um composto de ouro tal como tiomalato de ouro sódico ou auranofina.
[00136] A invenção também inclui modalidades nas quais o agente antiinflamatório é um inibidor metabólico tal como um inibidor da di-
hidrofolato redutase, tal como o metotrexato ou um inibidor da di- hidroorotato desidrogenase, tal como a leflunomida.
[00137] Outras modalidades da invenção referem-se às combina- ções nas quais pelo menos um composto antiinflamatório é um anti- corpo antimonoclional (tal como eculizumab ou pexelizumab), um anta- gonista do TNF, tal como entanercept ou infliximab, que é um anticor- po monoclonal anti-TNF alfa.
[00138] Ainda outras modalidades da invenção referem-se às com- binações nas quais pelo menos um agente ativo é um composto imu- nossupressor tal como um composto imunossupressor selecionado de metotrexato, leflunomida, ciclosporina, tacrolimus, azatioprina e mico- fenolato mofetil.
[00139] Os compostos divulgados da fórmula | podem ser adminis- trados em combinação com outros agentes terapêuticos conhecidos, incluindo agentes anticâncer. Como utilizado nesta invenção, o termo "agente anticâncer" refere-se a qualquer agente que é administrado a um paciente com câncer para propósitos de tratamento do câncer.
[00140] O tratamento anticâncer definido acima pode ser aplicado como uma monoterapia ou pode envolver, além dos compostos de fórmula | aqui divulgados, cirurgia convencional ou radioterapia ou te- rapia medicinal. Essa terapia medicinal, por exemplo, uma quimiotera- pia ou uma terapia direcionada, pode incluir um ou mais, mas preferi- velmente um, dos seguintes agentes antitumorais: Agentes alquilantes: tais como altretamina, bendamustina, busulfan, carmustina, clorambucil, clormetinae, ciclofosfamida, dacarbazina, ifos- famida, improssulfan, tosilato, lomustina, melfalan, mitobronitol, mito- lactol, nimustina, ranimustina, temozolomida, tiotepa, treossulfan, me- cloretamina, carboquona; apaziquona, fotemustina, glifosfamida, pali- fosfamida, pipobroman, trofosfamida, uramustina, TH-302º, VAL-083º; Compostos de Platina: tais como carboplatina, cisplatina, eptaplatina,
hidrato de miriplatina, oxaliplatina, lobaplatina, nedaplatina, picoplatina, satraplatina; lobaplatina, nedaplatina, picoplatina, satraplatina; Agentes de alteração do DNAs: tais como anrubicin, bisantrene, deci- tabine, mitoxantrone, procarbazine, trabectedin, clofarabine; amsacri- ne, brostallicin, pixantrona, laromustina*?; Inibidores da Topoisomerase: tais como etoposide, irinotecan, razoxa- ne, sobuzoxane, teniposide, topotecan; amonafide, belotecan, acetato de eliptínio, voreloxin; Modificadores de Microtúbulos: tais como cabazitaxel, docetaxel, eri- bulin, ixabepilone, paclitaxel, vinblastina, vincristina, vinorelbina, vinde- sina, vinflunina; fosbretabulin, tesetaxel; Antimetabólitos: tais como asparaginase?, azacitidina, levofolinato de cálcio, capecitabina, cladribina, citarabina, enocitabina, floxuridina, flu- darabina, fluorouracila, gencitabina, mercaptopurina, metotrexato, ne- larabina, pemetrexed, pralatrexato, azatioprina, tioguanina, carmofur; doxifluridina, elacitarabina, raltitrexed, sapacitabina, tegafur??, trime- trexato; Antibióticos anticâncer: tais como bleomicina, dactinomicina, doxorru- bicina, epirrubicina, idarrubicina, levamisol, miltefosina, mitomicina C, romidepsina, estreptozocina, valrubicina, zinostatina, zorrubicina, dau- norrubicina, plicamicina; aclarrubicina, peplomicina, pirarrubicina; Hormônios/Antagonistas: tais como abarelix, abiraterona, bicalutamida, buserelina, calusterona, clorotrianisene, degarelix, dexametasona, es- tradiol, fluocortolone, fluoximesterona, flutamida, fulvestrant, goserelin, histrelin, leuprorelin, megestrol, mitotane, nafarelin, nandrolone, nilu- tamida, octreotide, prednisolona, raloxifeno, tamoxifen, tirotropina alfa, toremifeno, trilostane, triptorelina, dietilestilbestrol; acolbifeno, danazol, deslorelina, epitiostanol, orteronel, enzalutamida*3; Inibidores da aromatase: tais como aminoglutetimida, anastrozol, exe- mestane, fadrozol, letrozol, testolactona; formestane;
Inibidores da cinase de moléculas pequenas: tais como crizotinib, dasatinib, erlotinib, imatinib, lapatinib, nilotinib, pazopanib, regorafenib, ruxolitinib, sorafenib, sunitinib, vandetanib, vemurafenib, bosutinib, ge- fitinib, axitinib; afatinib, alisertib, dabrafenib, dacomitinib, dinaciclib, do- vitinib, enzastaurina, nintedanib, lenvatinib, linifanib, linsitinib, masiti- nib, midostaurina, motesanib, neratinib, orantinib, perifosina, ponatinib, radotinib, rigosertib, tipifarnib, tivantinib, tivozanib, trametinib, pimaser- tib, alaninato de brivanib, cediranib, apatinib?, cabozantinib S-malato*?, ibrutinib!3, icotinibº, buparlisib?, cipatinib?, cobimetinib!?, idelalisib!?, fedratinib!, XL-647º; Fotossensibilizadores: tais como metoxsalen?; porfímero sódico, tala- porfina, temoporfina; Anticorpos: tais como alemtuzumab, besilesomab, brentuximab vedo- tin, cetuximab, denosumab, ipilimumab, ofatumumab, panitumumab, rituximab, tositumomab, trastuzumab, bevacizumab, pertuzumab?*?; catumaxomab, elotuzumab, epratuzumab, farletuzumab, mogamulizu- mab, necitumumab, nimotuzumab, obinutuzumab, ocaratuzumab, ore- govomab, ramucirumab, rilotumumab, siltuximab, tocilizumab, zalutu- mumab, zanolimumab, matuzumab, dalotuzumab*??, onartuzumab*, racotumomab!, tabalumab*3, EMD-525797º, nivolumab*?; Citocinas: tais como aldesleukin, interferon alfa?, interferon alfa2a?, in- terferon alfa2b??; celmoleukin, tasonermin, teceleukin, oprelvekin'!?, interferon beta-1aº recombinante; Conjugados Medicamentosos: tais como denileukin diftitox, ibritu- momab tiuxetan, iobenguane 1123, prednimustina, trastuzumab entan- sine, estramustina, gemtuzumab, ozogamicina, aflibercept; cintredekin besudotox, edotreotide, inotuzumab ozogamicina, naptu- momab estafenatox, oportuzumab monatox, tecnécio (99mTc) arcitu- momab!*, vintafolide*3; Vacinas: tais como sipuleucel?; vitespen?, emepepimut-S?%, oncoVAX?º,
rindopepimut?, troVaxº, MGN-1601º, MGN-1703º; e Diversos: alitretinoin, bexarotene, bortezomib, everolimus, ácido iban- drônico, imiquimod, lenalidomide, lentinan, metirosine, mifamurtide, ácido pamidrônico, pegaspargase, pentostatin, sipuleucel?, sizofiran, tamibarotene, temsirolimus, talidomida, tretinoína, vismodegib, ácido zoledrônico, vorinostat; celecoxib, cilengitide, entinostat, etanidazol, ganetespib, idronoxil, iniparib, ixazomib, lonidamina, nimorazol, pano- binostat, peretinoína, plitidepsina, pomalidomide, procodazol, ridaforo- limus, tasquinimod, telotristat, timalfasin, tirapazamina, tosedostat, tra- bedersen, ubenimex, valspodar, gendicine?, picibanil?, reolysinº, clori- drato de retaspimicina?”?, trebananib??, virulizin*, carfilzomib!3, endos- tatinaí, immucotel*, belinostat?à, MGN-1703º. (* Prop. INN (Proposed International Nonproprietary Name); ? Rec. INN (Recommended International Nonproprietary Names); 3? USAN (United States Adopted Name); * no INN).
[00141] Em outro aspecto, a invenção refere-se um kit que consiste em embalagens separadas de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção e/ou seus sais, derivados, solvatos e este- reoisômeros farmaceuticamente aceitáveis, incluindo suas misturas em todas as relações e, opcionalmente, uma quantidade eficaz de ou- tro ingrediente ativo. O kit compreende recipientes adequados, tais como caixas, frascos individuais, sacos ou ampolas. O kit pode, por exemplo, compreender ampolas separadas, cada uma contendo uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção e/ou seus sais, derivados, solvatos e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis, incluindo suas misturas em todas as relações, e uma quan- tidade eficaz de um outro ingrediente ativo adicional na forma dissolvi- da ou liofilizada.
[00142] “Conforme aqui utilizado, os termos "tratamento", "tratar" e "tratando" se referem a reverter, aliviar, atrasar o início ou inibir o pro-
gresso de uma doença ou distúrbio, ou um ou mais sintomas conforme descrito aqui. Em algumas modalidades, o tratamento é administrado após um ou mais sintomas terem se desenvolvido. Em outras modali- dades, o tratamento é administrado na ausência de sintomas. Por exemplo, o tratamento é administrado a um indivíduo suscetível antes do início dos sintomas (por exemplo, à luz de uma história de sintomas e/ou à luz de fatores genéticos ou outros fatores de suscetibilidade). O tratamento também continua após a resolução dos sintomas, por exemplo, para prevenir ou retardar sua recorrência.
[00143] Os compostos e composições de acordo com o método da presente invenção, são administrados utilizando qualquer quantidade e qualquer via de administração eficaz para tratar ou diminuir a gravida- de de um distúrbio fornecido acima. A quantidade exata necessária variará de indivíduo para indivíduo, dependendo da espécie, idade e condição geral do indivíduo, da gravidade da infecção, do agente es- pecífico, seu modo de administração, e similares. Os compostos da invenção são preferivelmente formulados na forma de unidade de do- sagem para facilidade da administração e uniformidade da dosagem. À expressão "forma de unidade de dosagem", como aqui utilizada, refe- re-se a uma unidade fisicamente discreta de agente apropriada para o paciente a ser tratado. Será entendido, no entanto, que o uso diário total dos compostos e composições da presente invenção será decidi- do pelo médico assistente dentro do escopo da avaliação médica per- feita. O nível de dose efetivo específico para qualquer paciente ou or- ganismo em particular dependerá de uma variedade de fatores, inclu- indo o distúrbio que está sendo tratado e a gravidade do distúrbio; a atividade do composto específico empregado; a composição especiífi- ca empregada; a idade, peso corporal, estado geral de saúde, sexo e dieta do paciente; o tempo de administração, via de administração e taxa de excreção do composto específico empregado; a duração do tratamento; fármacos utilizados em combinação ou coincidentes com o composto específico empregado e fatores semelhantes bem conheci- dos nas técnicas médicas.
[00144] As composições farmaceuticamente aceitáveis desta inven- ção podem ser administradas a seres humanos e outros animais por via oral, por via retal, por via parenteral, por via intracisternal, por via intravaginal, por via intraperitoneal, por via tópica (como por pós, po- madas ou gotas), por via bucal, como um pulverizador oral ou nasal, ou semelhantes, dependendo da gravidade da infecção a ser tratada. Em certas modalidades, os compostos da invenção são administrados por via oral ou por via parenteral em níveis de dosagem de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 100 mg/kg e de preferência de cerca de 1 mg/kg a cerca de 50 mg/kg, do peso corporal do indivíduo por dia, uma ou mais vezes por dia, para obter o efeito terapêutico desejado.
[00145] Em certas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (1) e fórmulas relacionadas e do ou- tro ingrediente ativo depende de vários fatores, incluindo, por exemplo, a idade e o peso do animal, a condição doentia precisa que requer tra- tamento e sua gravidade, a natureza da formulação e o método de administração, e é finalmente determinado pelo médico ou veterinário responsável. No entanto, uma quantidade eficaz de um composto está geralmente na faixa de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal do receptor (mamífero) por dia e particularmente de uma forma geral na faixa de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por dia. Assim, a quantidade real por dia para um mamífero adulto pesando 70 kg é geralmente entre 70 e 700 mg, onde essa quantidade pode ser administrada como uma dose in- dividual por dia ou geralmente em uma série de doses parciais (tais como, por exemplo, duas, três, quatro, cinco ou seis) por dia, para que a dose diária total seja a mesma. Uma quantidade eficaz de um sal ou solvato ou de um derivado fisiologicamente funcional do mesmo pode ser determinada como a fração da quantidade eficaz do composto per se.
[00146] Em certas modalidades, as formulações farmacêuticas po- dem ser administradas na forma de unidades de dosagem, as quais compreendem uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo por unidade de dosagem. Essa unidade pode compreender, por exem- plo, de 0,5 mg a 1 g, de preferência de 1 mg a 700 mg, particularmente preferível de 5 mg a 100 mg, de um composto de acordo com a inven- ção, dependendo da condição doentia tratada, do método de adminis- tração e da idade, peso e condição do paciente, ou as formulações farmacêuticas podem ser administradas na forma de unidades de do- sagem que compreendem uma quantidade predeterminada de ingredi- ente ativo por unidade de dosagem. As formulações unitárias de dosa- gem preferidas são aquelas que compreendem uma dose diária ou dose parcial, como indicado acima, ou uma fração correspondente de um ingrediente ativo. Além disso, as formulações farmacêuticas do mesmo tipo podem ser preparadas utilizando um processo, que é ge- ralmente conhecido na técnica farmacêutica.
[00147] As formas de dosagem líquidas para administração oral in- cluem, mas não são limitadas a estas, emulsões, microemulsões, so- luções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além dos compostos ativos, as formas de dosagem líquidas contêm opcionalmente diluentes inertes comumente utilizados na técnica tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, dimetilformamida, óleos (em particular, óleos de sementes de algodão, amendoim, milho, germe, azeitona, mamona e gergelim), glicerol, álcool tetra-hidrofurfurílico, polietileno glicóis e ésteres de ácidos graxos de sorbitano e suas misturas. Além dos dilu-
entes inertes, as composições orais também podem incluir adjuvantes tais como agentes umectantes, agentes emulsificantes e de suspen- são, agentes adoçantes, aromatizantes e perfumantes.
[00148] As preparações injetáveis, por exemplo, suspensões aquo- sas ou oleaginosas injetáveis estéreis são formuladas de acordo com a técnica conhecida utilizando agentes dispersantes ou umectantes e agentes de suspensão adequados. A preparação injetável estéril tam- bém é uma solução, suspensão ou emulsão injetável estéril em um diluente ou solvente não tóxico parenteralmente aceitável, por exem- plo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solven- tes aceitáveis que podem ser empregados estão a água, a solução de Ringer, U.S.P. e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como um sol- vente ou meio de suspensão. Para este propósito, qualquer óleo fixo suave pode ser empregado, incluindo mono- ou diglicerídeos sintéti- cos. Além disso, ácidos graxos tais como o ácido oleico são utilizados na preparação de injetáveis.
[00149] As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, mediante a filtração através de um filtro de retenção de bac- térias ou pela incorporação de agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis, que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou outro meio injetável estéril antes do uso.
[00150] Para prolongar o efeito de um composto da presente inven- ção, é frequentemente desejável retardar a absorção do composto a partir da injeção subcutânea ou intramuscular. Isto é conseguido pelo uso de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo com baixa solubilidade em água. A taxa de absorção do composto depende então da sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e da forma cristalina. Alternativamente, a absorção retardada de uma forma de composto parentericamente administrada é executada mediante a dissolução ou suspensão do composto em um veículo oleoso. As formas de depósito injetáveis são produzidas atra- vés da formação de matrizes microencapsuladas do composto em po- límeros biodegradáveis, tais como polilactídeo-poliglicolídeo. Depen- dendo da relação do composto para o polímero e da natureza do polí- mero particular empregado, a taxa de liberação do composto pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem po- lifortoésteres) e poli(anidridos). As formulações injetáveis de depósito também são preparadas prendendo o composto em lipossomos ou mi- croemulsões que são compatíveis com os tecidos do corpo.
[00151] As composições para administração retal ou vaginal são preferivelmente supositórios que podem ser preparados pela mistura dos compostos desta invenção com excipientes ou veículos não irrita- tivos adequados tais como manteiga de cacau, polietileno glicol ou uma cera de supositório que são sólidos na temperatura ambiente, mas líquidos na temperatura corporal e, portanto, derretem no reto ou na cavidade vaginal e libera o composto ativo.
[00152] As formas de dosagem sólidas para administração oral in- cluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo é misturado com pelo menos um excipiente ou veículo inerte farmaceuticamente aceitável, tal como citrato de sódio ou fosfato dicálcico e/ou a) cargas ou diluentes tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e ácido silícico, b) aglutinantes tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarose e acácia, c) umectantes tais como glicerol, d) agentes desintegrantes tais como ágar - ágar, carbo- nato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silica- tos e carbonato de sódio, e) agentes retardadores de solução tais co- mo parafina, f) aceleradores de absorção tais como compostos de amônio quaternário, g) agentes umectantes tais como, por exemplo,
álcool cetílico e monoestearato de glicerol, h) absorventes tais como caulim e argila de bentonita, e i) lubrificantes tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, lauril sulfa- to de sódio e suas misturas. No caso de cápsulas, comprimidos e pílu- las, a forma de dosagem também compreende opcionalmente agentes tamponantes.
[00153] As composições sólidas de um tipo semelhante também são empregadas como cargas em cápsulas de gelatina carregadas macias e sólidas, utilizando excipientes como lactose ou açúcar de lei- te, assim como polietileno glicóis de alto peso molecular e similares. As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e estrutu- ras tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem co- nhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Elas opcionalmente contêm agentes opacificantes e também podem ser de uma composi- ção que liberam apenas os ingredientes ativos, ou preferivelmente, em uma determinada parte do trato intestinal, opcionalmente, de uma ma- neira retardada. Exemplos de composições de incorporação que po- dem ser utilizadas incluem substâncias poliméricas e ceras. As com- posições sólidas de um tipo semelhante também são empregadas co- mo cargas em cápsulas de gelatina carregadas macias e sólidas utili- zando tais excipientes como lactose ou açúcar de leite, assim como polietileno glicóis de alto peso molecular e similares.
[00154] Os compostos ativos também podem estar na forma micro- encapsulada com um ou mais excipientes como observado acima. As formas de dosagem sólida de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e estruturas, tais como revestimentos entéricos, revestimentos de controle de liberação e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação far- macêutica. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo pode ser misturado com pelo menos um diluente inerte tal como sacarose, lactose ou amido. Tais formas de dosagem também compreendem, como é habitual, substâncias adicionais exceto diluentes inertes, por exemplo, lubrificantes para comprimidos e outros auxiliares para com- primidos, tais como estearato de magnésio e celulose microcristalina. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem também incluem opcionalmente agentes tamponantes. Elas opcional- mente contêm agentes opacificantes e também podem ser de uma composição que libera apenas os ingredientes ativos, ou preferencial- mente, em uma determinada parte do trato intestinal, opcionalmente, de maneira retardada. Exemplos de composições de incorporação que podem ser utilizadas incluem substâncias poliméricas e ceras.
[00155] As formas de dosagem para administração tópica ou trans- dérmica de um composto desta invenção incluem pomadas, pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções, sprays, inalantes ou adesivos. O componente ativo é misturado sob condições estéreis com um veículo farmaceuticamente aceitável e quaisquer conservantes ou tampões necessários, conforme requerido. A formulação oftálmica, gotas para os ouvidos e colírio também são contemplados como estando dentro do escopo desta invenção. Adicionalmente, a presente invenção con- templa o uso de adesivos transdérmicos, que possuem a vantagem adicional de fornecer a liberação controlada de um composto ao corpo. Tais formas de dosagem podem ser preparadas através da dissolução ou distribuição do composto no meio apropriado. Os intensificadores de absorção também podem ser usados para aumentar o fluxo do composto através da pele. A taxa pode ser controlada fornecendo uma membrana de controle de taxa ou dispersando o composto em uma matriz polimérica ou gel.
[00156] De acordocom uma modalidade, a invenção refere-se a um método para inibir a atividade de TBK e/ou IKKe em uma amostra bio-
lógica compreendendo a etapa de contato de dita amostra biológica com um composto desta invenção, ou uma composição compreen- dendo dito composto.
[00157] De acordo com outra modalidade, a invenção refere-se a um método para inibir a atividade de TBK e/ou IKKe, ou um mutante desta, em uma amostra biológica de uma maneira positiva, que com- preende a etapa de contato da referida amostra biológica com um composto desta invenção, ou uma composição compreendendo o refe- rido composto.
[00158] Os compostos da invenção são úteis in vitro como ferra- mentas únicas para entender o papel biológico de TBK e/ou IKKe, in- cluindo a avaliação de muitos fatores que se acredita influenciarem e serem influenciados pela produção de TBK e/ou lKKe e a interação de TBK e/ou IlKKe. Os presentes compostos também são úteis no desen- volvimento de outros compostos que interagem com TBK e/ou IlKKe, uma vez que os presentes compostos fornecem informações importan- tes da conexão estrutura-atividade (SAR) que facilitam esse desenvol- vimento. Os compostos da presente invenção que se ligam à TBK e/ou IKKe podem ser utilizados como reagentes para detectar a TBK e/ou a IKKe em células vivas, células fixas, em fluidos biológicos, em homo- genatos de tecido, em materiais biológicos naturais purificados, etc. Por exemplo, ao marcar esses compostos, pode-se identificar células que expressam TBK e/ou IKKe. Além disso, com base em sua capaci- dade de se ligar a TBK e/ou IKKe, os compostos da presente invenção podem ser utilizados na coloração in situ, FACS (classificação de célu- las ativadas por fluorescência), eletroforese em gel de poliacrilamida com dodecilsulfato de sódio (SDS-PAGE), ELISA (ensaio imunoabsor- vente ligado a enzima), etc., purificação enzimática ou na purificação de células que expressam TBK e/ou IKKe dentro de células permeabi- lizadas. Os compostos da invenção também podem ser utilizados co-
mo reagentes de pesquisa comercial para várias pesquisas médicas e uso em diagnóstico. Tais usos podem incluir, mas não são limitados a estes: uso como padrão de calibração para quantificar as atividades dos inibidores candidatos de TBK e/ou IKKe em uma variedade de en- saios funcionais; uso como reagentes de bloqueio na varredura aleató- ria de compostos, isto é, na busca de novas famílias de ligantes de TBK e/ou IKKe, os compostos podem ser utilizados para bloquear a recuperação dos compostos de TBK e/ou IKKe atualmente reivindica- dos; uso na cocristalização com a enzima TBK e/ou IKKe, isto é, os compostos da presente invenção permitirão a formação de cristais do composto ligado à TBK e/ou IKKe, permitindo a determinação da estru- tura enzima/composto por cristalografia de raios x; outras aplicações de pesquisa e diagnóstico, em que TBK e/ou IlKKe é preferivelmente ativada ou tal ativação é convenientemente calibrada contra uma quantidade conhecida de um inibidor de TBK e/ou IKKe, etc.; uso em ensaios como sondas para determinar a expressão de TBK e/ou IKKe nas células; e desenvolvimento de ensaios para detectar compostos que se ligam no mesmo local que os ligantes de ligação de TBK e/ou IKKe.
[00159] Os compostos da invenção podem ser aplicados eles mes- mos e/ou em combinação com medições físicas para diagnóstico da eficácia de tratamento. As composições farmacêuticas contendo os ditos compostos e o uso dos ditos compostos para tratar condições mediadas por TBK e/ou lKKe é uma abordagem nova e promissora para um amplo espectro de terapias que provocam uma melhora direta e imediata no estado de saúde, seja em seres humanos ou em ani- mais. As novas entidades químicas ativas e biodisponíveis por via oral da invenção melhoram a conveniência para os pacientes e a coopera- ção para os médicos.
[00160] Os compostos de fórmula (|), seus sais, isômeros, tautôme-
ros, formas enantioméricas, diastereômeros, racematos, derivados, pró-fármacos e/ou metabolitos são caracterizados por uma alta especi- ficidade e estabilidade, baixos custos de fabricação e manuseio con- veniente. Esses aspectos formam a base para uma ação reproduzível, em que a falta de reatividade cruzada está incluída, e para uma intera- ção confiável e segura com a estrutura de destino.
[00161] O termo "amostra biológica", como aqui utilizado, inclui, sem limitação, culturas celulares ou seus extratos; material submetido à biópsia obtido de um mamífero ou seus extratos; e sangue, saliva, urina, fezes, sêmen, lágrimas ou outros fluidos corporais ou seus ex- tratos.
[00162] A modulação da atividade de TBK e/ou IKKe, ou um mutan- te desta, em uma amostra biológica, é útil para uma variedade de pro- pósitos que são conhecidos de uma pessoa versada na técnica. Exemplos de tais propósitos incluem, entre outros, transfusão de san- gue, transplante de órgãos, armazenamento de amostras biológicas e ensaios biológicos.
EXEMPLIFICAÇÃO Condições Gerais e Métodos Analíticos
[00163] “Como representado nos Exemplos abaixo, em certas moda- lidades exemplares, os compostos são preparados de acordo com os seguintes procedimentos gerais. Será observado que, embora os mé- todos gerais representem a síntese de certos compostos da presente invenção, os métodos gerais que se seguem, e outros métodos co- nhecidos por uma pessoa versada na técnica, podem ser aplicados a todos os compostos e subclasses e espécies de cada um desses compostos, como aqui descrito.
[00164] Os símbolos e convenções utilizados nas seguintes descri- ções de processos, esquemas e exemplos são consistentes com aqueles utilizados na literatura científica contemporânea, por exemplo,
o Journal of the American Chemical Society ou o Journal of Biological Chemistry.
[00165] Salvo indicação em contrário, todas as temperaturas são expressas em ºC (graus centígrados).
[00166] Todas as reações foram conduzidas na temperatura ambi- ente, a não ser que de outra maneira mencionada. Todos os compos- tos da presente invenção foram sintetizados por processos desenvol- vidos pelos inventores.
[00167] Os números de compostos utilizados nos Exemplos abaixo correspondem aos números de compostos apresentados acima.
[00168] Em geral, os compostos de acordo com a Fórmula (|) e as fórmulas relacionadas desta invenção podem ser preparados a partir de materiais de partida facilmente disponíveis. Se esses materiais de partida não estiverem disponíveis comercialmente, eles podem ser preparados por técnicas sintéticas padrão. Em geral, as vias de sínte- se para qualquer composto individual de Fórmula (1) e fórmulas relaci- onadas dependerão dos substituintes específicos de cada molécula, sendo esses fatores observados por aqueles de habilidade prática na técnica. Os seguintes métodos e procedimentos gerais descritos a se- guir nos exemplos podem ser empregados para preparar compostos de Fórmula (1) e fórmulas relacionadas. As condições de reação repre- sentadas nos esquemas a seguir, tais como temperaturas, solventes ou correagentes, são fornecidas apenas como exemplos e não são restritivas. Será observado que onde as condições experimentais típi- cas ou preferidas (isto é, temperaturas de reação, tempo, moles de reagentes, solventes etc.) são dadas, outras condições experimentais também podem ser utilizadas, a menos que seja indicado o contrário. As condições ideais de reação podem variar com os reagentes ou sol- ventes específicos utilizados, mas essas condições podem ser deter- minadas pela pessoa versada na técnica, utilizando procedimentos de otimização de rotina. Para todos os métodos de proteção e desprote- ção, ver Philip J. Kocienski, in “Protecting Groups”, Georg Thieme Ver- lag Stuttgart, New York, 1994 e Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley Interscience, 3" Edition 1999.
[00169] Todos os solventes utilizados estavam comercialmente dis- poníveis e foram utilizados sem mais purificação. As reações foram tipicamente operadas utilizando solventes anidros sob uma atmosfera inerte de nitrogênio. A cromatografia em coluna rápida foi geralmente realizada utilizando sílica gel 60 (tamanho de partícula de 0,035 a 0,070 mm).
[00170] Todas as experiências de RMN foram registradas no Bruker Mercury Plus 400 RMN Spectrometer equipado com uma sonda Bruker 400 BBFO em 400 MHz para a RMN de prótons ou no Bruker Mercury Plus 300 RMN Spectrometer equipado com uma sonda Bruker 300 BBFO em 300 MHz para a RMN de prótons. Todos os sol- ventes deuterados continham tipicamente de 0,03% a 0,05% v/v de tetrametilsilano, que foi utilizado como o sinal de referência (definido em 5 0,00 tanto para *H quanto para *ºC).
[00171] As análises de LC-MS foram executadas em uma máquina SHIMADZU LC-MS que consiste em um sistema UFLC 20-AD e detec- tor LCMS 2020 MS. A coluna utilizada foi um Shim-pack XR-ODS, 2,2 um, 3,0 x 50 mm. Um gradiente linear foi aplicado, iniciando em 95% A (A: 0,05% TFA em água) e terminando em 100% B (B: 0,05% TFA em acetonitrila) ao longo de 2,2 min com um tempo total de operação de 3,6 min. A temperatura da coluna foi de 40 ºC com a taxa de vazão de 1,0 ml/min. O detector de matriz de diodos foi mapeado de 200 a 400 nm. O espectrômetro de massa foi equipado com uma fonte de íons de eletropulverização (ES) operada de modo positivo ou negativo. O es- pectrômetro de massa foi mapeado entre m/z 90 a 900 com um tempo de mapeamento de 0,6 s.
[00172] BPD é a abreviação de 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano. Exemplo 1u 6-([6-[3-ciano-4-(oxan-4-ilóxi)fenil]pirimidin-4- ilJamino)-2-metóxi-N,N-dimetilpiridina-3-carboxamida x INR o ne DMF, 110 ºC, 5h Us ox Method 37a LL n“á Seo on Método 37a 6-([6-[3-ciano-4-(oxan-4-ilóxi)fenil]pirimidin-4-ilJamino)-2-metóxi- N,N-dimetilpiridina-3-carboxamida:
[00173] AA uma solução de 5-(6-aminopirimidin-4-11)-2-(oxan-4- ilóxi)benzonitrila (91 mg, 0,31 mmol) em N N-dimetilformamida (10 ml) foi adicionado 6-cloro-2-metóxi-N N-dimetilpiridina-3-carboxamida (81 mg, 0,38 mmol), Pd2(dba)3 (29 mg, 0,03 mmol), Xantphos (38 mg, 0,07 mmol) e Cs2CO;3 (209 mg, 0,64 mmol) na temperatura ambiente. À mistura resultante foi agitada durante 5 h a 110ºC. Quando a reação foi concluída, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzi- da e o resíduo foi purificado por prep-HPLC sob as seguintes condi- ções: coluna, XBridge Prep C18 OBD Column, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05% NH3.H2O0), 30% a 55% gradiente em 8 min; detector, UV 254 nm. 6-([6-[3-ciano-4-(oxan-4- ilóxi)fenil]Jpirimidin-4-ilJamino)-2-metóxi-N N-dimetilpiridina-3- carboxamida foi obtida como sólido amarelo (24 mg, 17%). HPLC: 97,8% de pureza, RT = 1,38 min. MS: m/z = 475,2 [M + HJ*. *H RMN (300 MHz, Metanol-das) 5 8,71 (s, 1 H), 8,32 - 8,17 (m, 3 H), 7,65 - 7,56 (m, 1 H), 7,41 - 7,26 (m, 2 H), 4,92 - 4,84 (m, 1 H), 4,05 (s, 3 H), 4,02 - 3,92 (m, 2 H), 3,71 - 3,57 (m, 2 H), 3,07 (s, 3 H), 2,94 (s, 3 H), 2,15 -
2,03 (m, 2 H), 1,90 - 1,72 (m, 2H). Exemplo 2: 6-([6-[3-ciano-4-(oxan-4-ilóxi)fenil]pirimidin-4- ilJamino)-N-(2-hidroxietil)-2-metóxi-N-metilpiridina-3-carboxamida: o o À, 2º un OH À, 2º ox E So NOS 2” 'oH DMF, Th 2h NOS Ó nO OH Nye LI Method À Ne LO
H H Método A 6-([6-[3-ciano-4-(oxan-4-ilóxi)fenil]pirimidin-4-ilJamino)-N-(2- hidroxietil)-2-metóxi-N-metilpiridina-3-carboxamida:
[00174] A uma solução de ácido G6-([6-[3-ciano-4-(oxan-4- ilóxi)feni|]pirimidin-4-ilJamino)-2-metoxipiridina-3-carboxílico (88 mg, 0,20 mmol) em N N-dimetilformamida (10 ml) foram adicionados 2- (metilamino)etan-1-01l (29 mg, 0,38 mmol), HATU (161 mg, 0,40 mmol) e DIEA (261 mg, 2,02 mmol) na temperatura ambiente. A mistura resul- tante foi agitada durante 2 h na temperatura ambiente. Quando a rea- ção foi concluída, ela foi interrompida pela adição de água (20 ml). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (35 ml x 3). As fa- ses orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura e secadas por Na2SO;.. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por prep-HPLC sob as seguintes condições: coluna, XBridge BEH C18 OBD Column, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, ace- tonitrila em água (com 10 mmol/L NH4HCO; e 0,1% NH3.H20), 34% a 40% gradiente em 10 min; detector, UV 254 nm. 6-([6-[3-ciano-4- (oxan-4-ilóxi)fenil]pirimidin-4-ilJamino)-N-(2-hidroxietil)-2-metóxi-N- metilpiridina-3-carboxamida foi obtida como sólido branco (14 mg, 14%). HPLC: 97,4% de pureza, RT = 7,94 min. MS: m/z = 505,2 [M + HJ*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,37 (s, 1 H), 8,81 (s, 1 H), 845 - 8,36 (m, 2 H), 8,35 - 8,27 (m, 1 H), 7,67 - 7,52 (m, 2 H), 7,28 - 7,19 (m, 1 H), 4,99 - 4,88 (m, 1 H), 4,78 - 4,64 (m, 1 H), 4,02 (s, 1,5 H) 4,01 (s,
1,5 H), 3,93 - 3,83 (m, 2 H), 3,64 - 3,38 (m, 5 H), 3,25 - 3,20 (m, 1 H), 2,99 (s, 1,5 H), 2,89 (s, 1,5 H), 2,10 - 2,00 (m, 2 H), 1,76 - 1,63 (m, 2 H). Exemplo 3: 5-(6-[[6-metóxi-5-([6-0xa-3-azabiciclo[3,1,1]heptan-3- illJcarbonil)piridin-2-ilJamino]pirimidin-4-11)-2-(oxan-4- ilóxi)benzonitrila .º coa ES
MEN Método 23 5-(6-[[6-metóxi-5-([6-0xa-3-azabiciclo[3,1,1]heptan-3- illJcarbonil)piridin-2-ilJamino]pirimidin-4-11)-2-(oxan-4- ilóxi)benzonitrila:
[00175] Auma solução de 2,6-dicloropiridina-3-carboxilato de metila (10,4 g, 50,35 mmol) em diclorometano (110 ml) foi adicionado NaOMe (4,05 g, 74,97 mmol) na temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 6 h na temperatura ambiente. Quando a reação foi concluída, o pH da mistura de reação foi ajustado para 6-7 por HCI (3 M). A solução resultante foi extraída com diclorometano (200 ml x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura e seca- das por Na2SO;.. A solução foi concentrada sob pressão reduzida para produzir 6-cloro-2-metoxipiridina-3-carboxilato de metila como um sóli- do branco (9,47 g, 93%). MS: m/z = 202,1 [M + HJ*. Método 28 6-([6-[3-ciano-4-(oxan-4-ilóxi)fenil]pirimidin-4-ilJamino)-2-
metoxipiridina-3-carboxilato de metila:
[00176] A uma solução de 5-(6-aminopirimidin-4-il)-2-(oxan-4- ilóxi)benzonitrila (1,88 g, 6,36 mmol) em 1,4-dioxano (80 ml) foram adicionados 6-cloro-2-metoxipiridina-3-carboxilato de metila (1,07 9, 5,29 mmol), PAd(OAc)2 (248 mg, 1,11 mmol), BINAP (2,07 g, 3,32 mmol) e Cs2CO;3 (2,97 g, 9,12 mmol) na temperatura ambiente. A mis- tura resultante foi agitada durante 6,5 h a 100 ºC. Quando a reação foi concluída, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida eluindo com MeOH em EtOAc (0% a 25% gradiente) para produzir 6-([6-[3-ciano-4-(oxan- 4-ilóxi)fenil]pirimidin-4-ilJamino)-2-metoxipiridina-3-carboxilato de metila como sólido marrom (4,50 g, bruto). MS: m/z = 462,1 [M + HJ*. Método T Ácido 6-([6-[3-ciano-4-(oxan-4-ilóxi)fenil]pirimidin-4-ilJamino)-2- metoxipiridina-3-carboxílico:
[00177] A uma solução de 6-([6-[3-ciano-4-(oxan-4- ilóxi)fenil]pirimidin-4-ilJamino)-2-metoxipiridina-3-carboxilato de metila (4,5 g, bruto) em tetra-hidrofurano (100 ml) foi adicionado uma solução de LiOH em H2O (0,92 M, 100 ml, 92 mmol) na temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 16 h a 50ºC. Quando a reação foi concluída, o valor do pH da mistura foi ajustado para 9 com HCI (1 M) e a mistura resultante foi extraída com éter dietílico (100 ml x 3). À fase aquosa foi ajustada para pH 3 com solução de HCI (1 M) e a pre- cipitação se sucedeu. Os sólidos foram coletados através da filtração e lavados com H2O (20 ml x 2). Os sólidos foram secados sob pressão reduzida para produzir ácido 6-([6-[3-ciano-4-(oxan-4- ilóxi)fenil]pirimidin-4-ilJamino)-2-metoxipiridina-3-carboxílico como sóli- do amarelo (1,14 g, 80% durante 2 etapas). MS: m/z = 448,1 [M + HJ”. 5-(6-[[6-metóxi-5-([6-0xa-3-azabiciclo[3,1,1]heptan-3- illJcarbonil)piridin-2-ilJamino]pirimidin-4-11)-2-(oxan-4-
ilóxi)benzonitrila:
[00178] 5-(6-[[6-metóxi-5-([6-0xa-3-azabiciclo[3,1,1]heptan-3- illcarbonil)piridin-2-ilJamino]pirimidin-4-i1)-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila foi preparada a partir de ácido 6-([6-[3-ciano-4-(oxan-4-ilóxi)fenil]pirimidin- 4-illamino)-2-metoxipiridina-3-carboxílico e 6-0xa-3-aza- biciclo[3,1,1]heptano utilizando o Método A. O produto final foi purifica- do por prep-HPLC sob as seguintes condições: coluna, XBridge Shield RP18 OBD Column, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L NHaHCO; e 0,1% NH3.H20), 33% a 35% gradi- ente em 10 min; detector, UV 254 nm. 5-(6-[[6-metóxi-5-([6-0xa-3- azabiciclo[3,1,1]heptan-3-il|carbonil)piridin-2-ilJamino]pirimidin-4-i1)-2- (oxan-4-ilóxi)benzonitrila foi obtida como sólido branco (11 mg, 5,1%). HPLC: 98,2% de pureza, RT = 5,03 min. MS: m/z = 529,2 [M + HJ*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,41 (s, 1 H), 8,82 (s, 1 H), 8,46 - 8,36 (m, 2 H), 8,35 - 8,28 (m, 1 H), 7,75 - 7,68 (m, 1 H), 7,59 - 7,52 (m, 1 H), 7,30 - 7,23 (m, 1 H), 4,99 - 4,88 (m, 1 H), 4,65 (br s, 1 H), 4,50 (br s, 1 H), 4,04 (s, 3 H), 3,94 - 3,84 (m, 3 H), 3,66 - 3,52 (m, 4 H), 3,43 - 3,35 (m, 1 H), 3,15 - 3,05 (m, 1 H), 2,10 - 2,01 (m, 2 H), 1,82 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 1,77 - 1,63 (m, 2H).
[00179] Exemplo 4: 6-([6-[3-ciano-4-(oxan-4-ilóxi)fenil]pirimidin- 4-ilJamino)-2-metóxi-N-[3-oxabiciclo[3,1,0]hexan-6-il]piridina-3- carboxamida:
HAN Z fÊs EE z A N N N q Method À N N N OMe
[00180] O composto do título foi preparado a partir de ácido 6-([6-[3- ciano-4-(oxan-4-ilóxi)fenil]pirimidin-4-ilJamino)-2-metoxipiridina-3- carboxílico e 3-oxabiciclo[3,1,0]hexan-6-amina utilizando o Método A.
O produto final foi purificado por prep-HPLC sob as seguintes condi- ções: coluna, XBridge Prep C18 OBD Column, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L NHa.HCO; e 0,1% NH3.H20), 33% a 40% gradiente em 10 min; detector, UV 254 nm. 6- ([6-[3-ciano-4-(oxan-4-ilóxi)fenil]pirimidin-4-ilJamino)-2-metóxi-N-[3- oxabiciclo[3,1,0]hexan-6-il]piridina-3-carboxamida foi obtida como sóli- do amarelo-claro (33 mg, 32%). HPLC: 98,8% de pureza, RT = 5,05 min. MS: m/z = 529,2 [M + H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,52 (s, 1 H), 8,82 (s, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 8,39 - 8,27 (m, 2 H), 8,17 - 8,10 (m, 1 H), 8,02 - 7,96 (m, 1 H), 7,57 - 7,50 (m, 1 H), 7,23 (d, J= 8,3 Hz, 1 H), 4,98 - 4,87 (m, 1 H), 4,10 (s, 3 H), 3,93 - 3,83 (m, 4 H), 3,68 - 3,61 (m, 2 H), 3,61 - 3,50 (m, 2 H), 2,61 - 2,54 (m, 1 H), 2,10 - 2,00 (m, 2H), 1,95 - 1,89 (m, 2 H), 1,76 - 1,62 (m, 2H). Exemplo 5: 5-(6-((5-(8-0xa-3-azabiciclo[3,2,1]octano-3-carbonil)-6- metoxipiridin-2-il)amino)pirimidin-4-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4- iI)óxi)benzonitrila o o O “oO O. AN x 9 — DEAHATO, o H | H
[00181] O composto do título foi preparado a partir de ácido 6-([6-[3- ciano-4-(oxan-4-ilóxi)fenil]pirimidin-4-ilJamino)-2-metoxipiridina-3- carboxílico e 8-0xa-3-azabiciclo[3,2,1]octano utilizando o Método A. O produto final foi purificado por prep-HPLC sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD Column, 150 x 19 mm, 5 um; fase mó- vel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L NHa4HCO; e 0,1% NH3.H20O), 32% a 39% gradiente em 10 min; detector, UV 254 nm. 5-(6-((5-(8- oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octano-3-carbonil)-6-metoxipiridin-2- i)>amino)pirimidin-4-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila — foi obtida como sólido amarelo-claro (31 mg, 29%). HPLC: 98,1% de pu-
reza, RT = 4,71 min. MS: m/z = 543,2 [M + HJ*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,41 (s, 1 H), 8,82 (s, 1 H), 8,45 - 8,36 (m, 2 H), 8,35 - 8,27 (m, 1 H), 7,67 (br s, 1 H), 7,59 - 7,52 (m, 1 H), 7,29 - 7,21 (m, 1 H), 4,99 - 4,88 (m, 1 H), 4,39 (br s, 1 H), 4,21 (br s, 1 H), 4,14 (br s, 1 H), 4,03 (s, 3 H), 3,94 - 3,84 (m, 2 H), 3,62 - 3,51 (m, 2 H), 3,33 - 3,17 (m, 1 H), 3,13 - 3,05 (m, 1 H), 3,00 - 2,92 (m, 1 H), 2,11 - 2,00 (m, 2H), 1,83 - 1,63 (m, 6 H). Exemplo 6: 5-(6-[[5-([hexa-hidro-1H-furo[3,4-c]pirrol-5-il]carbonil)- 6-metoxipiridin-2-ilJamino]pirimidin-4-i1)-2-(oxan-4- ilóxi)benzonitrila = MTO» = Q DIEA, HATU, Q N N N 1 N N N 1 Oo
[00182] O composto do título foi preparado a partir de ácido 6-([6-[3- ciano-4-(oxan-4-ilóxi)fenil]pirimidin-4-ilJamino)-2-metoxipiridina-3- carboxílico e hexa-hidro-1H-furo[3,4-c]pirrol utilizando o Método A. O produto final foi purificado por prep-HPLC sob as seguintes condições: coluna, XBridge Shield RP18 OBD Column, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L NH.HCO;3 e 0,1% NH3.H20), 28% a 40% gradiente em 10 min; detector, UV 254 nm. 5- (6-I[[5-([Ihexa-hidro-1H-furo[3,4-c]pirrol-S-il]carbonil)-6-metoxipiridin-2- ilJamino]pirimidin-4-i1)-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila foi obtida como sólido esbranquiçado (28 mg, 26%). HPLC: 98,2% de pureza, RT = 3,59 min. MS: m/z = 543,3 [M + HJ*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,41 (s, 1 H), 8,85 - 8,79 (m, 1 H), 8,44 (s, 1 H), 8,4 - 8,37 (m, 1 H), 8,35 - 8,27 (m, 1 H), 7,71 - 7,64 (m, 1 H), 7,59 - 7,52 (m, 1 H), 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,99 - 4,88 (m, 1 H), 4,04 (s, 3 H), 3,94 - 3,63 (m, 5 H), 3,63 - 3,39 (m, 6 H), 3,32 (s, 3 H), 3,18 - 3,09 (m, 1 H), 3,01 - 2,82 (mM, 2H),
2,10 - 2,01 (m, 2H), 1,77 - 1,63 (m, 2H). Exemplo 7 Cloridrato de 6-([6-[3-ciano-4-(oxan-4- ilóxi)fenil]pirimidin-4-ilJamino)-2-metóxi-N-(1-metilpiperidin-4- il)piridina-3-carboxamida o OQ, N O, N É ENC o O << ads EM << AO Na N SN ) OMe Method A Ne N SN ) ove n H He!
[00183] O composto do título foi preparado a partir de ácido 6-([6-[3- ciano-4-(oxan-4-ilóxi)fenil]pirimidin-4-ilJamino)-2-metoxipiridina-3- carboxílico e 1-metilpiperidin-4-amina utilizando o Método A. O produto final foi purificado por prep-HPLC sob as seguintes condições: coluna, XBridge BEH C18 OBD Column, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, ace- tonitrila em água (com 0,05% HCl), 33% a 40% gradiente em 10 min; detector, UV 254 nm. Cloridrato de G6-([6-[3-ciano-4-(oxan-4- ilóxi)feni|]pirimidin-4-ilJamino)-2-metóxi-N-(1-metilpiperidin-4-il)piridina- 3-carboxamida foi obtido como sólido amarelo (17 mg, 16%). HPLC: 93,7% de pureza, RT = 6,66 min. MS: m/z = 544,1 [M + H]*. *H RMN (300 MHz, Metanol-ds) 5 8,99 (s, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 8,39 - 8,12 (m, 3 H), 7,62 - 7,53 (m, 1 H), 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 5,02 - 4,96 (m, 1 H), 4,34 - 4,11 (m, 4 H), 4,07 - 3,93 (m, 2 H), 3,75 - 3,55 (m, 4 H), 3,30 - 3,11 (m, 2 H), 2,90 (s, 3 H), 2,37 - 1,76 (m, 8 H). Exemplo 8: 6H([6-[6-ciano-5-(oxan-4-ilóxi)piridin-2-il]pirimidin-4- ilJamino)-2-metóxi-N,N-dimetilpiridina-3-carboxamida
Cl o o, |O LL Õ LO q AN Ses NA NS NH> FS O | DP Pd(PPh)4, dioxane, | 2N Pd(PPh3)4, dioxane, Ps 90ºC, 1h sn 130ºC,2h ns Br Method 12b | Method 12a > N NH? o —- o
AO Cc! N OMe AN a FF E | ZN o Pd(OAc)>2, BINAP, Cs2CO;, dioxane, 100 ºC, 3 h NÓS OO Method 28 hz N “N oe
H Método 12b 3-(oxan-4-ilóxi)-6-(trimetilestanila)piridina-2-carbonitrila:
[00184] A uma solução de G6-bromo-3-(oxan-4-ilóxi)piridina-2- carbonitrila (493 mg, 1,74 mmol) em dioxano (10 ml) foi adicionado Pd(PPh3)a (64 mg, 0,06 mmol), hexametildiestanano (1,10 g, 3,35 mmol) na temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada duran- te 1 h a 90ºC. Quando a reação foi concluída, o solvente foi concen- trado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida eluindo com EtOAc em hexano (0% a 30% gradiente) para pro- duzir 3-(oxan-4-ilóxi)-6-(trimetilestanila)piridina-2-carbonitrila como um sólido marrom (198 mg, 31%). MS: m/z = 368,9 [M + HJ*. Método 12a 6-(6-aminopirimidin-4-il)-3-(oxan-4-ilóxi)piridina-2-carbonitrila:
[00185] A uma solução de 3-(oxan-4-ilóxi)-6- (trimetilestanila)piridina-2-carbonitrila (260 mg, 0,71 mmol) em dioxano (7 ml) foram adicionados 6-cloropirimidin-4-amina (90 mg, 0,70 mmol) e Pd(PPh3)a (77 mg, 0,07 mmol) na temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 3 h a 130ºC. Quando a reação foi conclu- ída, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o re- síduo foi purificado por cromatografia rápida eluindo com MeOH em
EtOAc (0% a 100% gradiente) para produzir 6-(6-aminopirimidin-4-il)- 3-(oxan-4-ilóxi)piridina-2-carbonitrila como sólido esbranquiçado (166 mg, 79%). MS: m/z = 298,0 [M + HJ*. 6-([6-[6-ciano-5-(oxan-4-ilóxi)piridin-2-il]pirimidin-4-ilJamino)-2- metóxi-N, N-dimetilpiridina-3-carboxamida:
[00186] 6-([6-[6-ciano-5S-(oxan-4-ilóxi)piridin-2-il]pirimidin-4-ilJamino)- 2-metóxi-N N-dimetilpiridina-3-carboxamida foi preparada a partir de 6- (6-aminopirimidin-4-i1)-3-(oxan-4-ilóxi)piridina-2-carbonitrila e 6-cloro-2- metóxi-N N-dimetilnicotinamida utilizando o Método 28. O produto final foi purificado por prep-HPLC sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD Column, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, ace- tonitrila em água (com 10 mmol/L NHaHCO; e 0,1% NH3.H20), 30% a 45% gradiente em 7 min; detector, UV 254 nm. 6-([6-[6-ciano-5-(oxan- 4-ilóxi)piridin-2-il]pirimidin-4-ilJamino)-2-metóxi-N, N-dimetilpiridina-3- carboxamida foi obtida como sólido branco (54 mg, 29%). HPLC: 98,4% de pureza, RT = 2,43 min. MS: m/z = 476,3 [M + H]J*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,56 (s, 1 H), 9,21 (s, 1 H), 8,82 (s, 1 H), 8,62 - 8,53 (m, 1 H), 8,11 - 8,03 (m, 1 H), 7,67 - 7,60 (m, 1 H), 7,09 - 7,02 (m, 1 H), 5,02 - 4,92 (m, 1 H), 4,14 (s, 3 H), 3,93 - 3,83 (m, 2 H), 3,61 - 3,50 (m, 2 H), 2,98 (s, 3 H), 2,85 (s, 3 H), 2,11 - 1,99 (m, 2 H), 1,77 - 1,64 (m, 2H). Exemplo 9: Cloridrato de 6-([6-[5-ciano-6-(oxan-4-ilóxi)piridin-3- illpirimidin4-ilJamino)-2-metóxi-N,N-dimetilpiridina-3-carboxamida o o Cc o 2 o SF " GE AO E 4 Es 4 e < dr.
[00187] O composto do título foi preparado a partir de 2-(tetra-hidro- 2H-piran-4-ilóxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)nicotinonitrila, = 6-cloropirimidin-4-amina e 6-cloro-2-metóxi-N,N-
dimetilnicotinamida utilizando o Método R1 e 28. O produto final foi pu- rificado por prep-HPLC sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD Column, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05% HCl), 29% a 38% gradiente em 12 min; detector, UV 254 nm. Cloridrato de 6-([6-[5-ciano-6-(oxan-4-ilóxi)piridin-3- ilpirimidin-4-ilJamino)-2-metóxi-N N-dimetilpiridina-3-carboxamida — foi obtido como sólido amarelo (20 mg, 4,6% durante 2 etapas). HPLC: 97,7% de pureza, RT = 1,89 min. MS: m/z = 476,3 [M + HJ”. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,62 (s, 1 H), 9,10 - 9,05 (m, 1 H), 8,87 (s, 1 H), 8,85 - 8,81 (m, 1 H), 8,44 (s, 1 H), 7,69 - 7,62 (m, 1 H), 7,27 - 7,18 (m, 1 H), 5,51 - 5,40 (m, 1 H), 4,00 (s, 3 H), 3,93 - 3,83 (m, 2 H), 3,63 - 3,52 (m, 2 H), 2,98 (s, 3 H), 2,84 (s, 3 H), 2,13 - 2,01 (m, 2 H), 1,81 - 1,68 (m, 2H). Exemplo 10: 5-(6-[[5-(1,1-dioxo-1A,4-tiomorfolin-4-il)-6- metoxipiridin-2-ilJamino]pirimidin-4-i1)-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila NL o + o O LX. —D—. a” e < Pã Om E ala AETEITTA À o Method N2 Method 372 H Í Método N2 5-(6-[[5-(1,1-dioxo-1lambda6,4-tiomorfolin-4-11)-6-metoxipiridin-2- illamino]pirimidin-4-i1)-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila:
[00188] A uma solução de 3-bromo-6-cloro-2-metoxipiridina (950 mg, 4,27 mmol) em tolueno (80 ml) foi adicionado tiomorfolina 1,1- dióxido (579 mg, 4,28 mmol), Pd2(dba)3 (94 mg, 0,410 mmol), t-BuUONa (1263 mg, 13,2 mmol) e XantPhos (208 mg, 0,36 mmol). A mistura re- sultante foi agitada durante 16 h a 80ºC. Quando a reação foi concluí- da, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o re- síduo foi purificado por cromatografia rápida eluindo com EtOAc em hexano (0% a 100% gradiente) para produzir 4-(6-cloro-2-
metoxipiridin-3-il)-1lambda6 4-tiomorfolina-1,1-diona como sólido ama- relo (896 mg, 76%). MS: m/z = 276,9 [M + HJ*. 5-(6-[[5-(1,1-dioxo-1lambda6,4-tiomorfolin-4-il)-6-metoxipiridin-2- ilJamino]pirimidin-4-i1)-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila:
[00189] — 5-(6-[[5-(1,1-dioxo-1lambda6, 4-tiomorfolin-4-il)-6- metoxipiridin-2-illamino]pirimidin-4-il)-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila foi preparada a partir de 5-(6-aminopirimidin-4-i1)-2-(oxan-4- ilóxi)benzonitrila e 4-(6-cloro-2-metoxipiridin-3-il)-1lambda6,4- tiomorfolina-1,1-diona utilizando o Método 37a. O produto final foi puri- ficado por prep-HPLC sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD Column, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L NHa4HCO; e 0,1% NH3.H20), 32% a 51% gradiente em 8 min; detector, UV 254 nm. 5-(6-[[5-(1,1-dioxo- 1lambda6, 4-tiomorfolin-4-il)-6-metoxipiridin-2-ilJamino]pirimidin-4-il)-2- (oxan-4-ilóxi)benzonitrila foi obtida como sólido amarelo (29 mg, 14%). HPLC: 99,2% de pureza, RT = 5,69 min. MS: m/z = 537,1 [M + HJ*. H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 10,05 (s, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 8,38 - 8,19 (m, 3 H), 7,60 - 7,37 (m, 2H), 7,24 - 7,14 (m, 1 H), 4,96 - 4,87 (m, 1 H), 4,01 (s, 3 H), 3,95 - 3,81 (m, 2 H), 3,62 - 3,48 (m, 2 H), 3,48 - 3,37 (m, 4 H), 3,35 - 3,20 (m, 4 H), 2,09 - 1,99 (m, 2 H), 1,77 - 1,61 (m, 2H). Exemplo 10: 5-[6-[(5-[[2-(dimetilamino)etil](metil)amino]-6- metoxipiridin-2-il)amino]pirimidin-4-i1]-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila o NC NH> LO = O Cocosgmem toretaa 4 Fx N N N q
[00190] O composto do título foi preparado a partir de 6-bromo-N- [2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-N-metilpiridin-3-amina e 5-(6- aminopirimidin-4-11)-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila utilizando o Método 28.
O produto final foi purificado por prep-HPLC sob as seguintes condi- ções: coluna, XBridge Shield RP18 OBD Column, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L NHa.HCO; e 0,1% NH3.H20), 50% a 80% gradiente em 8 min; detector, UV 254 nm. 5-[6- [(5-[[2-(dimetilamino )etil]|(metil)amino]-6-metoxipiridin-2-il)amino]pirimidin- 4-i1)-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila foi obtida como sólido esbranquiçado (39 mg, 59%). HPLC: 95,0% de pureza, RT = 4,88 min. MS: m/z = 504,2 [M + HJ”. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 9,93 (s, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 8,38 - 8,15 (m, 3 H), 7,57 - 7,47 (m, 1 H), 7,28 - 7,19 (m, 1 H), 7,18 - 7,09 (m, 1 H), 4,97 - 4,85 (m, 1 H), 3,98 (s, 3 H), 3,94 - 3,80 (m, 2H), 3,62 - 3,47 (m, 2 H), 3,15 - 3,04 (m, 2 H), 2,70 (s, 3 H), 2,40 - 2,28 (m, 2H), 2,12 (s, 6 H), 2,09 - 1,97 (m, 2H), 1,77 - 1,59 (m, 2H). Exemplo “12: 5-(6-[[6-metóxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2- ilJlamino]pirimidin-4-i1)-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila Nº. 7 NH? / E Teo mens Re Método S 5-(6-aminopirimidin-4-il)-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila:
[00191] A uma solução de 2-(oxan-4-ilóxi)-5-(tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzonitrila (525 mg, 1,59 mmol) em 1,4-dioxano (16 ml) foi adicionada 6-cloropirimidin4-amina (1,64 g, 12,63 mmol), Pdí(pciz)2Cl2 (324 mg, 0,44 mmol) e uma solução de carbonato de só- dio em H2O (1,9 M, 4 ml, 7,60 mmol) na temperatura ambiente. A mis- tura resultante foi agitada durante 16 h a 100ºC. Quando a reação foi concluída, os sólidos na mistura de reação foram filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida eluindo com MeOH em EtOAc (0% a 50% gradi- ente) para produzir 5-(6-aminopirimidin-4-il)-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila como sólido amarelo-claro (448 mg, 95%).
Método 37 5-(6-[[6-metóxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-ilJamino]pirimidin- 4-11)-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila:
[00192] A uma solução de 5-(6-aminopirimidin-4-il)-2-(oxan-4- ilóxi)benzonitrila (448 mg, 1,48 mmol) em N N-dimetilformamida (20 ml) foram adicionados 1-(6-bromo-2-metoxipiridin-3-il)-4-metilpiperazina (464 mg, 1,62 mmol), Xantphos (175 mg, 0,30 mmol), Cs2CO;3 (961 mg, 2,95 mmol) e Pd2(dba)3 (136 mg, 0,15 mmol) na temperatura ambiente. A mis- tura resultante foi agitada durante 5 h a 110ºC. Quando a reação foi con- cluída, A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por prep-HPLC sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD Column, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, aceto- nitrila em água (com 10 mmol/L NH4HCO; e 0,1% NH3.H20), 35% a 47% gradiente em 8 min; detector, UV 254 nm. 5-(6-[[6-metóxi-5-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-2-ilJamino]pirimidin-4-11)-2-(oxan-4- ilóxi)benzonitrila foi obtida como sólido amarelo (206 mg, 27%). HPLC: 99,8% de pureza, RT = 8,23 min. MS: m/z = 502,1 [M + H]*. *H RMN (300 MHz, Metanol-das) à 8,64 - 8,57 (m, 1 H), 8,25 - 8,13 (m, 2 H), 8,00 (s, 1 H), 7,37 - 7,21 (m, 2 H), 7,19 - 7,10 (m, 1 H), 4,91 - 4,81 (m, 1 H), 4,02 (s, 3 H), 3,99 - 3,91 (m, 2 H), 3,70 - 3,56 (m, 2 H), 3,07 - 3,00 (m, 4 H), 2,63 - 2,57 (m, 4 H), 2,32 (s, 3 H), 2,14 - 2,01 (m, 2 H), 1,89 - 1,71 (m, 2H). Exemplo 13: 2-[[6-([6-[3-ciano-4-(oxan-4-ilóxi)fenil]pirimidin-4- ilJamino)-2-metoxipiridin-3-il](metil)amino]-N,N-dimetilacetamida Fo HAN. X X EX oe 8 Nn=/ Ps) TES E. H |
2-[(6-cloro-2-metoxipiridin-3-il)amino]-N,N-dimetilacetamida:
[00193] 2-[(6-cloro-2-metoxipiridin-3-il)amino]-N N-dimetilacetamida foi preparada a partir de 3-bromo-6-cloro-2-metoxipiridina e 2-amino- N ,N-dimetilacetamida utilizando o Método N2 para produzir 2-[(6-cloro- 2-metoxipiridin-3-il)amino]-N, N-dimetilacetamida como óleo marrom (146 mg, 64%). MS: m/z = 244,2 [M + HJ*.
Método K 2-[(6-cloro-2-metoxipiridin-3-il)(metil)amino]-N,N-dimetilacetamida:
[00194] A uma solução de 2-[(6-cloro-2-metoxipiridin-3-il)amino]- N N-dimetilacetamida (127 mg, 0,52 mmol) em N N-dimetilformamida (13 ml) foi adicionado hidreto de sódio (28 mg, 1,18 mmol) a 0ºC. À mistura resultante foi agitada durante 20 min e depois foi adicionada por iodometano (93 mg, 0,66 mmol) lentamente a 0ºC. A mistura de reação foi agitada durante 4,5 h a 80ºC. Quando a reação foi concluí- da, ela foi interrompida por solução aquosa de NHaCI (30 ml). A mistu- ra resultante foi extraída com acetato de etila (50 ml x 3). As fases or- gânicas foram combinadas, lavadas com salmoura e secadas por Na2SO,. O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir 2-[(6-cloro-2-metoxipiridin-3-il)(metil)amino]-N,N-dimetilacetamida — co- mo xarope marrom (140 mg, bruto). MS: m/z = 258,2 [M + HJ*. 2-[[6-([6-[3-ciano-4-(oxan-4-ilóxi)fenil]pirimidin-4-il]Jamino)-2- metoxipiridin-3-il](metil)amino]-N,N-dimetilacetamida:
[00195] 2-[[6-([6-[3-ciano-4-(oxan-4-ilóxi)fenil]pirimidin-4-ilJamino)-2- metoxipiridin-3-il](metil)amino]-N N-dimetilacetamida foi preparada a partir de 5-(6-aminopirimidin-4-i1)-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila e 2-[(6- cloro-2-metoxipiridin-3-il) (metil)amino]-N N-dimetilacetamida utilizando o Método 28. O produto final foi purificado por prep-HPLC sob as se- guintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBDColumn, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L NH.HCO;3 e 0,1% NH3.H20), 30% a 42% gradiente em 10 min; detector, UV 254 nm. 2-[[6-([6-[3-ciano-4-(oxan-4-ilóxi)fenil]pirimidin-4-ilJamino)-2- metoxipiridin-3-il](metil)amino]-N N-dimetilacetamida foi obtida como sólido amarelo (17 mg, 8% durante 2 etapas). HPLC: 94,1% de pure- za, RT = 3,23 min. MS: m/z = 518,2 [M + HJ*. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 9,92 (s, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 8,45 - 8,17 (m, 3 H), 7,58 - 7,48 (m, 1 H), 7,31 - 7,21 (m, 1 H), 7,16 - 7,06 (m, 1 H), 4,98 - 4,86 (m, 1 H), 4,04 (s, 2 H), 3,98 (s, 3 H), 3,95 - 3,81 (m, 2 H), 3,62 - 3,48 (m, 2 H), 2,97 (s, 3 H), 2,81 (s, 3 H), 2,78 (s, 3 H), 2,11 - 1,99 (m, 2H), 1,78 - 1,60 (m, 2H).
[00196] Exemplo 14: 5-[6-([5-[4-(2,2-difluoroetil)piperazin-1-i1]-6- metoxipiridin-2-ilJamino)pirimidin-4-i1]-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila O, NR. NASA Método 52 5-[6-([5-[4-(2,2-difluoroetil)piperazin-1-il]-6-metoxipiridin-2- illamino)pirimidin-4-i1]-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila:
[00197] Auma solução de 3-bromo-2-metoxipiridina (475 mg, 2,53 mmol) em tolueno (10 ml) foram adicionados piperazina-1-carboxilato de terc-butila (594 mg, 3,19 mmol), PAd(OAc)2 (114 mg, 0,51 mmol), XPhos (234 mg, 0,50 mmol) e t-BuONa (485 mg, 5,04 mmol) na tem- peratura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 2 h a 90ºC. Quando a reação foi concluída, os sólidos na mistura de reação foram filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida eluindo com EtOAc em hexano (0% a 30% gradiente) para produzir 4-(2-metoxipiridin-3-il)piperazina- 1-carboxilato de terc-butil como óleo marrom (595 mg, 80%). MS: m/z = 294,0 [M + HJ". Método 29 5-(6-[[6-metóxi-5-(piperazin-1-)piridin-2-ilJamino]pirimidin-4-i1)-2- (oxan-4-ilóxi)benzonitrila:
[00198] Em -30ºC, a uma solução de 4-(2-metoxipiridin-3- iN)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (547 mg, 1,87 mmol) em N,N- dimetilformamida (8 ml) foi adicionada uma solução de NBS em DMF (5 ml, 2,0 mmol, 0,4 M) lentamente. A mistura resultante foi agitada du- rante 30 min a -30ºC. Quando a reação foi concluída, a mistura de re- ação foi diluída com H2O (50 ml) e extraída com acetato de etila (30 ml x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura e secadas por Na2SO.,. O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir 4-(6-bromo-2-metoxipiridin-3-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila como óleo marrom (830 mg, bruto). MS: m/z = 372,0 [M + HJ”. 4-[6-([6-[3-ciano-4-(oxan-4-ilóxi)fenil]pirimidin-4-il]Jamino)-2- metoxipiridin-3-il]piperazina-1-carboxilato de terc-butila:
[00199] —4-[6-([6-[3-ciano-4-(oxan-4-ilóxi)fenil]pirimidin-4-ilJamino)-2- metoxipiridin-3-il|piperazina-1-carboxilato de terc-butila foi preparado a partir de 5-(6-aminopirimidin-4-i1)-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila e 4-(6- bromo-2-metoxipiridin-3-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila utili- zando o Método 37a para produzir 4-[6-([6-[3-ciano-4-(oxan-4- ilóxi)fenil]pirimidin-4-ilJamino)-2-metoxipiridin-3-il]piperazina-1- carboxilato de terc-butila como sólido amarelo (528 mg, 60%). MS: m/z = 588,3 [M + HJ". Método 17a 5-(6-[[6-metóxi-5-(piperazin-1-)piridin-2-ilJamino]pirimidin-4-i1)-2-
(oxan-4-ilóxi)benzonitrila:
[00200] A uma solução de 4-[6-([6-[3-ciano-4-(oxan-4- ilóxi)fenil]pirimidin-4-ilJamino)-2-metoxipiridin-3-il]piperazina-1- carboxilato de terc-butila (519 mg, 0,88 mmol) em 1,4-dioxano (15 ml) foi adicionado solução de cloreto de hidrogênio (12 M, 1,5 ml, 18 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 2 h na temperatura am- biente. Quando a reação foi concluída, a mistura de reação foi concen- trada sob pressão reduzida para produzir 5-(6-[[6-metóxi-5-(piperazin- 1-il)piridin-2-il]lamino]pirimidin-4-i1)-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila como sólido amarelo (700 mg, bruto). MS: m/z = 488,2 [M + HJ*. Método 49 5-[6-([5-[4-(2,2-difluoroetil)piperazin-1-i1]-6-metoxipiridin-2- ilJamino)pirimidin-4-i1]-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila:
[00201] A uma solução de 5-(6-[[6-metóxi-5-(piperazin-1-il)piridin-2- illamino]pirimidin-4-i1)-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila (95 mg, 0,19 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionado trifluorometanossulfonato de 2,2- difluoroetila (108 mg, 0,51 mmol) e DIEA (256 mg, 1,98 mmol) na tem- peratura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 18 h na temperatura ambiente. Quando a reação foi concluída, a mistura de reação foi diluída com H2O (20 ml) e extraída com acetato de etila (30 ml x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura e secadas por Na2SOa.. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por prep-HPLC sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD Column, 150 x 19 mm, 5 um; fase mó- vel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L NHaHCO; e 0,1% NH3.H2O), 40% a 63% gradiente em 8 min; detector, UV 254 nm. 5-[6-([5-[4-(2,2- difluoroetil)piperazin-1-il]-6-metoxipiridin-2-ilJamino)pirimidin-4-i1]-2- (oxan-4-ilóxi)benzonitrila foi obtida como sólido amarelo (29 mg, 16% durante 4 etapas). HPLC: 99,1% de pureza, RT = 4,62 min. MS: m/z = 552,2 [M + HJ*. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 9,97 (s, 1 H), 8,72 (s, 1
H), 8,38 - 8,22 (m, 2 H), 8,20 (s, 1 H), 7,58 - 7,48 (m, 1 H), 7,33 - 7,24 (m, 1 H), 7,22 -7,13 (m, 1 H), 6,42 - 5,92 (m, 1 H), 4,98 - 4,86 (mM, 1 H), 3,98 (s, 3 H), 3,94 - 3,81 (m, 2 H), 3,62 - 3,48 (m, 2 H), 2,99 - 2,91 (m, 4 H), 2,88 - 2,62 (m, 6 H), 2,09 - 1,99 (m, 2 H), 1,77 - 1,60 (mM, 2H). Exemplo 15: 5-[6-([5-[(2R,68S)-2,6-dimetilmorfolin-4-11]-6- metoxipiridin-2-ilJamino)pirimidin-4-11]-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila
IS Na o de do SNÓUNHA Nã& er NOM essa Ira oo CA LX N N N OMe
[00202] O composto do título foi preparado a partir de 5-(6- aminopirimidin-4-i1)-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila e (2S8,6R)-4-(6-cloro-2- metoxipiridin-3-i1)-2,6-dimetilmorfolina utilizando o Método 37a. O pro- duto final foi purificado por prep-HPLC sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD Column, 150 x 19 mm, 5 um; fase mó- vel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L NHaHCO; e 0,1% NH3.H20O), 48% a 55% gradiente em 8 min; detector, UV 254 nm. 5-[6-([5- [(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-6-metoxipiridin-2-ilJamino)pirimidin-4- i1])-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila foi obtida como sólido esbranquiçado (25 mg, 15%). HPLC: 99,4% de pureza, RT = 5,53 min. MS: m/z = 517,0 [IM + HJ*. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 9,93 (s, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,34 - 8,20 (m, 2 H), 8,15 (s, 1 H), 7,54 - 7,44 (m, 1 H), 7,28 - 7,19 (m, 1H), 7,19 - 7,10 (m, 1 H), 4,94 - 4,82 (m, 1 H), 3,95 (s, 3 H), 3,91 - 3,77 (m, 2 H), 3,76 - 3,63 (m, 2 H), 3,59 - 3,44 (m, 2 H), 3,25 - 3,16 (m, 2 H), 2,27 - 2,13 (m, 2 H), 2,06 - 1,95 (m, 2 H), 1,74 - 1,56 (mM, 2H), 1,09 (s, 3 H), 1,07 (s, 3 H).
[00203] Exemplo 16: 5-[6-([5-[(3R,5S)-3,5-dimetil-4-(oxetan-3-
il)piperazin-1-il]-6-metoxipiridin-2-iJamino)pirimidin-4-11]-2-(oxan- 4-ilóxi)benzonitrila Sor o SS N Nã. O ÁKaor. Nã O q Claras esco q OS E. NH, Método 379 SN N SN OMe
[00204] O composto do título foi preparado a partir de 5-(6- aminopirimidin-4-il)-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila e (2R,6S)-4-(6-cloro-2- metoxipiridin-3-i1)-2,6-dimetil-1-(oxetan-3-il)piperazina utilizando o Mé- todo 37a. O produto final foi purificado por prep-HPLC sob as seguin- tes condições: coluna, XBridge Shield RP18 OBD Column, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L NH4HCO;3 e 0,1% NH3.H2O0), 55% a 85% gradiente em 8 min; detector, UV 254 nm. 5-[6-([5-[(3R,58S)-3,5-dimetil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-i1])-6- metoxipiridin-2-illamino)pirimidin-4-i1]-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila foi obtida como sólido amarelo-claro (17 mg, 9%). HPLC: 98,7% de pure- za, RT = 4,34 min. MS: m/z = 572,3 [M + H]I*. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 9,96 (s, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 8,38 - 8,23 (m, 2 H), 8,22 (s, 1 H), 7,57 - 7,47 (m, 1 H), 7,29 - 7,19 (m, 1 H), 7,19 - 7,10 (m, 1 H), 4,97 - 4,85 (m, 1 H), 4,57 - 4,48 (m, 4 H), 4,13 - 4,00 (m, 1 H), 3,98 (s, 3 H), 3,94 - 3,81 (m, 2 H), 3,62 - 3,48 (m, 2 H), 2,98 - 2,87 (m, 2 H), 2,85 - 2,61 (m, 4 H), 2,09 - 1,99 (m, 2 H), 1,77 - 1,60 (m, 2 H), 1,05 (s, 3 H), 1,03 (s, 3 H). Exemplo 17: 5-(6-[[6-metóxi-5-(piperidin-4-il)piridin-2- illamino]pirimidin-4-i1)-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila hos o DO eme LAR ns Le Fes Método 34a 4-[6-([6-[3-ciano-4-(oxan-4-ilóxi)fenil]pirimidin-4-il]Jamino)-2- metoxipiridin-3-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butila:
[00205] A uma solução de 5-(6-cloropirimidin-4-11)-2-(oxan-4- ilóxi)benzonitrila (91 mg, 0,29 mmol) em dioxano (10 ml) foi adicionado 4-(6-amino-2-metoxipiridin-3-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (87 mg, 0,28 mmol), Pd(PPh3)a (70 mg, 0,06 mmol) e Cs2CO; (245 mg, 0,75 mmol) na temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 3 h a 120ºC. Quando a reação foi concluída, os sólidos na mistura de reação foram filtrados e o filtrado foi concentrada sob pres- são reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida eluindo com MeOH em EtOAc (0% a 50% gradiente) para produzir 4-[6-([6-[3- ciano-4-(oxan-4-ilóxi)fenil]pirimidin-4-ilJamino)-2-metoxipiridin-3- ilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila como sólido amarelo (59 mg, 35%). MS: m/z = 587,3 [M + HJ”. Método 35 5-(6-[[6-metóxi-5-(piperidin-4-il)piridin-2-iJamino]pirimidin-4-il)-2- (oxan-4-ilóxi)benzonitrila:
[00206] A uma solução de 4-[6-([6-[3-ciano-4-(oxan-4- ilóxi)fenil]Jpirimidin-4-ilJamino)-2-metoxipiridin-3-il]piperidina-1- carboxilato de terc-butila (81 mg, 0,14 mmol) em diclorometano (5 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (2 ml, 25,58 mmol) na temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 3 h na temperatura ambiente. Quando a reação foi concluída, o valor do pH da mistura de reação foi ajustado para 8 a 9 com solução de NaOH (2 M). A mistura resultante foi extraída com diclorometano (20 ml x 3). As fases orgâni-
cas foram combinadas, lavadas com salmoura e secadas por Na2SO2.. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado prep-HPLC sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD Column, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L NHaHCO; e 0,1% NH3.H20O), 25% a 42% gradiente em 7 min; detector, UV 254 nm. 5-(6-[[6-metóxi-5-(piperidin-4-il)piridin-2- ilJamino]pirimidin-4-i1)-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila foi obtida como sólido branco (15 mg, 22%). HPLC: 95,3% de pureza, RT = 5,80 min. MS: m/z = 487,2 [M + H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,09 (s, 1 H), 8,74 (s, 1 H), 8,48 - 8,21 (m, 3 H), 7,58 - 7,48 (m, 2 H), 7,19 - 7,10 (m, 1 H), 4,98 - 4,85 (m, 1 H), 3,98 (s, 3 H), 3,94 - 3,77 (m, 2 H), 3,62 - 3,48 (m, 2 H), 3,06 - 2,95 (m, 2 H), 2,86 - 2,72 (m, 1 H), 2,64 - 2,52 (m, 2H), 2,09 - 1,98 (m, 2 H), 1,78 - 1,59 (m, 4 H), 1,55 - 1,37 (m, 2H). Exemplo 18: 5-(6-[[6-metóxi-5-(1-metilpiperidin-4-il)piridin-2- ilJamino]pirimidin-4-i1)-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila
E Ds cn HaN Le o e o. Si Oo Pd(OAc)2, BINAP, Cs,CO;, Co NaN dioxano, 120%, 2 h YA O NgNOo
[00207] O composto do título foi preparado a partir de 5-(6- cloropirimidin-4-i1)-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila e 6-metóxi-5-(1- metilpiperidin-4-il)piridin-2-amina utilizando o Método 28. O produto final foi purificado por prep-HPLC sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD Column, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, ace- tonitrila em água (com 10 mmol/L NHaHCO; e 0,1% NH3.H20), 40% a 55% gradiente em 7 min; detector, UV 254 nm. 5-(6-[[6-metóxi-5-(1- metilpiperidin-4-il)piridin-2-ilJamino]pirimidin-4-i1)-2-(oxan-4- ilóxi)benzonitrila foi obtida como sólido branco (11 mg, 8%). HPLC: 97,1% de pureza, RT = 3,02 min. MS: m/z = 501,5 [M + HJ*. *H RMN
(400 MHz, Metanol-da) 5 8,71 (s, 1 H), 8,35 - 8,24 (m, 3 H), 7,58 - 7,51 (m, 1 H), 7,45 - 7,38 (m, 1 H), 7,21 - 7,14 (m, 1 H), 4,94 - 4,86 (m, 1 H), 4,07 (s, 3 H), 4,06 - 3,99 (m, 2 H), 3,74 - 3,64 (m, 2 H), 3,19 - 3,06 (m, 2H), 2,93 - 2,82 (m, 1 H), 2,44 (s, 3 H), 2,39 - 2,28 (m, 2 H), 2,18 - 2,09 (m, 2H), 1,9 - 1,75 (m, 6 H). Exemplo 18: 5-[6-[(6-metóxi-5-[[(1-metilpiperidin-4- il)>amino]metil]piridin-2-il)amino]pirimidin-4-i]-2-(oxan-4- ilóxi)benzonitrila Cox NH> o e EO mas < ao N N N 9
[00208] O composto do título foi preparado a partir de 5-(6- aminopirimidin-4-i1)-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila e N-[(6-cloro-2- metoxipiridin-3-il)metil]-1-metilpiperidin-4-amina utilizando o Método
28. O produto final foi purificado por prep-HPLC sob as seguintes con- dições: coluna, XBridge Shield RP18 OBD Column, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L NHaHCO; e 0,1% NH3.H2O), 55% a 80% gradiente em 8 min; detector, UV 254 nm. 5-[6-[(6-metóxi-5-[[(1-metilpiperidin-4-il)amino]metil]piridin-2- il)>amino]pirimidin-4-il])-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila foi obtida como sólido esbranquiçado (33 mg, 45%). HPLC: 90,8% de pureza, RT = 2,07 min. MS: m/z = 530,3 [M + HJ*. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,13 (s, 1 H), 8,75 (s, 1 H), 8,41 - 8,23 (m, 3 H), 7,71 - 7,61 (m, 1 H), 7,57 - 7,48 (m, 1 H), 7,17 - 7,08 (m, 1 H), 4,97 - 4,85 (m, 1 H), 3,98 (s, 3 H), 3,94 - 3,80 (m, 2 H), 3,71 - 3,47 (m, 4 H), 2,72 - 2,62 (m, 2 H), 2,34 - 2,27 (m, 1H), 2,11 (s, 3 H), 2,08 - 1,96 (m, 2 H), 1,91 - 1,57 (m, 7 H), 1,35 - 1,16 (m, 2H). Exemplo 20: 5-(6-[[6-metóxi-5-(1-metilpirrolidin-3-il)piridin-2-
ilJamino]pirimidin-4-i1)-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila nn oo o o < ess E mea AS 5-(6-[[6-metóxi-5-(1-metilpirrolidin-3-i)piridin-2-ilJamino]pirimidin- 4-i1) -2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila:
[00209] — 3-[6-([6-[3-ciano-4-(oxan-4-ilóxi)fenil]pirimidin-4-ilJamino)-2- metoxipiridin-3-il]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila foi preparada a partir de 5-(6-cloropirimidin-4-11)-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila e 3-(6- amino-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila utili- zando o Método 28 para produzir 3-[6-([6-[3-ciano-4-(oxan-4- ilóxi)feni!]pirimidin-4-ilJamino)-2-metoxipiridin-3-il]pirrolidina-1- carboxilato de terc-butila como sólido marrom (150 mg, bruto). MS: m/z = 573,3 [M + HJ*. Método 14 5-(6-[[6-metóxi-5-(1-metilpirrolidin-3-iI)piridin-2-ilJamino]pirimidin- 4-i1) -2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila:
[00210] A uma solução de 3-[6-([6-[3-ciano-4-(oxan-4- ilóxi)fenil]pirimidin-4-ilJamino)-2-metoxipiridin-3-il]pirrolidina-1- carboxilato de terc-butila (80 mg, bruto) em HCOOH (8 ml) foi adicio- nado formalina (5 ml, 72 mmol, 14,4 M) na temperatura ambiente. À mistura resultante foi agitada durante 1,5 h a 140ºC. Quando a reação foi concluída, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzi- da e o resíduo foi purificado por prep-HPLC sob as seguintes condi- ções: coluna, XBridge Prep C18 OBD Column, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L NHaHCO; e 0,1% NH3.H20), 35% a 50% gradiente em 8 min; detector, UV 254 nm. 5-(6- [[8-metóxi-5-(1-metilpirrolidin-3-il)piridin-2-ilJamino]pirimidin-4-i1)-2- (oxan-4-ilóxi)benzonitrila foi obtida como sólido esbranquiçado (12 mg,
7,3% durante 2 etapas). HPLC: 96,5% de pureza, RT = 2,92 min. MS: m/z = 530,3 [M + H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,10 (s, 1 H), 8,75 (s, 1 H), 8,47 - 8,24 (m, 3 H), 7,69 - 7,59 (m, 1 H), 7,62 - 7,48 (m, 1H), 7,17 - 7,08 (m, 1 H), 4,98 - 4,85 (m, 1 H), 3,98 (s, 3 H), 3,94 - 3,78 (m, 2 H), 3,62 - 3,39 (m, 3 H), 2,83 - 2,71 (m, 1 H), 2,65 - 2,53 (m, 2H), 245 - 2,33 (m, 1 H), 2,28 (s, 3 H), 2,26 - 2,07 (m, 1 H), 2,09 - 1,99 (m, 2 H), 1,82 - 1,60 (m, 3 H). Exemplo — 21: 2-(6-[[6-metóxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2- illamino]pirimidin-4-i1)-5-(oxan-4-ilóxi)piridina-4-carbonitrila Da Br” “N “oMe E AN x Fo N 2 O me id E N N N OMe
[00211] O composto do título foi preparado a partir de 2-(6- aminopirimidin-4-i1)-5-(oxan-4-ilóxi)piridina-4-carbonitrila e 1-(6-bromo- 2-metoxipiridin-3-il)-4-metilpiperazina utilizando o Método 28. O produ- to final foi purificado por prep-HPLC sob as seguintes condições: colu- na, XBridge Prep C18 OBD Column, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L NH4HCO;3 e 0,1% NH3.H2O), 25% a 32% gradiente em 7 min; detector, UV 254 nm. 2-(6-[[6-metóxi- 5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-ilJamino]pirimidin-4-i1)-5-(oxan-4- ilóxi)piridina-4-carbonitrila foi obtida como sólido amarelo (19 mg, 15%). HPLC: 99,1% de pureza, RT = 5,45 min. MS: m/z = 503,2 [M + HJI*. *H RMN (300 MHz, Metanol-da) 5 8,76 - 8,60 (m, 3 H), 8,47 (s, 1 H), 7,36 - 7,27 (m, 1 H), 7,11 - 7,01 (m, 1 H), 5,11 - 4,96 (m, 1 H), 4,08 (s, 3 H), 4,04 - 3,90 (m, 2 H), 3,72 - 3,57 (m, 2 H), 3,43 - 3,36 (m, 6 H), 3,19 - 3,12 (m, 2 H), 2,93 (s, 3 H), 2,20 - 2,06 (m, 2 H), 1,93 - 1,75 (m, 2H). Exemplo —* 22: 6-(6-[[6-metóxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-
ilJamino]pirimidin-4-i1)-3-(oxan-4-ilóxi)piridina-2-carbonitrila o JAN Br NT SoMe A (E (CX <C ESA C A te NH, Menson 1 son
[00212] O composto do título foi preparado a partir de 6-(6- aminopirimidin-4-il)-3-(oxan-4-ilóxi)piridina-2-carbonitrila e 1-(6-bromo- 2-metoxipiridin-3-il)-4-metilpiperazina utilizando o Método 28. O produ- to final foi purificado por prep-HPLC sob as seguintes condições: colu- na, XBridge Prep C18 OBD Column, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L NHaHCO;3 e 0,1% NH3.H2O), 32% a 41% gradiente em 7 min; detector, UV 254 nm. 6-(6-[[6-metóxi- 5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-ilJamino]pirimidin-4-i1)-3-(oxan-4- ilóxi)piridina-2-carbonitrila foi obtida como sólido amarelo-claro (57 mg, 28%). HPLC: 98,2% de pureza, RT = 1,40 min. MS: m/z = 503,4 [M + HJ*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,17 (s, 1 H), 9,05 (s, 1 H), 8,74 (s, 1 H), 8,62 - 8,54 (m, 1 H), 8,11 - 8,03 (m, 1 H), 7,31 - 7,24 (m, 1 H), 6,99 (s, 1 H), 5,03 - 4,92 (m, 1 H), 4,11 (s, 3 H), 3,94 - 3,81 (m, 2H), 3,61 - 3,50 (m, 2 H), 3,00 - 2,93 (m, 4 H), 2,49 - 2,44 (m, 4 H), 2,23 (s, 3 H), 2,11 - 2,00 (m, 2 H), 1,78 - 1,64 (m, 2H). Exemplo — 23: 5-(6-[[6-metóxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2- ilJamino]pirimidin-4-i1)-2-(oxan-4-ilóxi)piridina-3-carbonitrila ? JAN Br Nome i A N> e - O Se Pd(OAc)>, BINAP, Cs,COz, e o dioxano, 110ºC, 2h NS FÉ th NH Metodo 2s NL US
5-(6-[[6-metóxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-ilJamino]pirimidin- 4-11)-2-(oxan-4-ilóxi)piridina-3-carbonitrila:
[00213] 5-(6-[[6-metóxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2- ilJamino]pirimidin-4-il)-2-(oxan-4-ilóxi)piridina-3-carbonitrila foi prepara- da a partir de 5-(6-aminopirimidin-4-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4- ilóxi)nicotinonitrila e 1-(6-bromo-2-metoxipiridin-3-il)-4-metilpiperazina utilizando o Método 28. O produto final foi purificado por prep-HPLC sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD Column, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L NHaHCO; e 0,1% NH3.H20), 40% a 45% gradiente em 7 min; detector, UV 254 nm. 5-(6-[[6-metóxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2- ilJamino]pirimidin-4-i1)-2-(oxan-4-ilóxi)piridina-3-carbonitrila foi obtida como sólido amarelo-claro (31 mg, 21%). HPLC: 98,1% de pureza, RT = 1,15 min. MS: m/z = 503,2 [M + H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,04 (s, 1 H), 9,07 - 9,02 (m, 1 H), 8,80 - 8,77 (m, 1 H), 8,74 (s, 1 H), 8,18 (br s, 1 H), 7,32 - 7,24 (m, 1 H), 7,19 - 7,12 (m, 1 H), 5,50 - 5,39 (m, 1 H), 3,97 (s, 3 H), 3,94 - 3,84 (m, 2 H), 3,63 - 3,52 (m, 2 H), 2,99 - 2,94 (m, 4 H), 2,49 - 2,42 (m, 4 H), 2,23 (s, 3 H), 2,12- 2,03 (mM, 2H), 1,81 - 1,68 (m, 2H). Exemplo 24: 2-(6-[[6-metóxi-5-(1-metilpiperidin-4-il)piridin-2- illamino]pirimidin-4-il)-5-(oxan-4-ilóxi)piridina-4-carbonitrila So noso 124 TA. uses > nove
[00214] O composto do título foi preparado a partir de 5-(tetra-hidro- 2H-piran-4-ilóxi)-2-(trimetilestanila)isonicotinonitrila, 4,6- dicloropirimidina, e 6-metóxi-5-(1-metilpiperidin-4-il)piridin-2-amina uti- lizando o Método 12a e 34a. O produto final foi purificado por prep- HPLC sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD
Column, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L NHaHCO; e 0,1% NH3.H2O), 35% a 45% gradiente em 13 min; detector, UV 254 nm. 2-(6-[[6-metóxi-5-(1-metilpiperidin-4-il)piridin-2- ilJlamino]pirimidin-4-il)-5-(oxan-4-ilóxi)piridina-4-carbonitrila foi obtida como sólido esbranquiçado (9 mg, 4,7% durante 2 etapas). HPLC: 95,5% de pureza, RT = 3,14 min. MS: m/z = 502,2 [M + HJ*. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6s) 5 10,25 (s, 1 H), 8,89 (s, 2 H), 8,77 (s, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 7,56 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 7,12 (br s, 1 H), 5,48 - 5,09 (m, 1 H), 4,02 (s, 3 H), 3,93 - 3,83 (m, 2 H), 3,61 - 3,51 (m, 2 H), 2,89 - 2,81 (m, 2 H), 2,67 - 2,60 (m, 1 H), 2,18 (s, 3 H), 2,13 - 2,03 (m, 2 H), 1,99 - 1,88 (m, 2 H), 1,79 - 1,54 (m, 6 H).
Exemplo 25: 6-(6-[[6-metóxi-5-(1-metilpiperidin-4-il)piridin-2- ilJamino]pirimidin-4-il)-3-(oxan-4-ilóxi)piridina-2-carbonitrila Leo RR SS . Ian, C Coma ta « AE Í sa o meo XD y So.
[00215] O composto do título foi preparado a partir de 3-(oxan-4- ilóxi)-6-(trimetilestanila)piridina-2-carbonitrila, 4,6-dicloropirimidina e 6- metóxi-5-(1-metilpiperidin-4-il)piridin-2-amina utilizando o Método 12a e 34a. O produto final foi purificado por prep-HPLC sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD Column, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L NHaHCO; e 0,1% NH3.H2O), 35% a 45% gradiente em 7 min; detector, UV 254 nm. 6-(6-[[6-metóxi-5-(1-metilpiperidin-4-il)piridin-2-ilJamino]pirimidin-4-i1)-3- (oxan-4-ilóxi)piridina-2-carbonitrila foi obtida como sólido branco (23 mg, 7,7% durante 2 etapas). HPLC: 98,7% de pureza, RT = 3,08 min. MS: m/z = 502,5 [M + HJI*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,30 (s, 1 H), 9,19 (s, 1 H), 8,79 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 8,63 - 8,56 (m, 1 H), 8,12 - 8,05 (m, 1 H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,98 (s, 1 H), 5,04 - 4,93 (m, 1
H), 4,12 (s, 3 H), 3,94 - 3,84 (m, 2 H), 3,62 - 3,51 (m, 2 H), 2,86 (d, J= 11,2 Hz, 2 H), 2,73 - 2,61 (m, 1 H), 2,20 (s, 3 H), 2,10 - 1,90 (m, 4 H), 1,80 - 1,54 (m, 6 H).
Exemplo 26: 6-([6-[4-ciano-5-(oxan-4-ilóxi)piridin-2-il]pirimidin-4- ilJamino)-2-metóxi-N,N-dimetilpiridina-3-carboxamida O. e LO QE O, 2 v dA, Ô N omé < ” Í PálPPI dexano, 1300, 16h É PA(ACO)>, BINAP, Cs;CO, N
[00216] O composto do título foi preparado a partir de 5-(tetra-hidro- 2H-piran-4-ilóxi)-2-(trimetilestanila)isonicotinonitrila, 6-cloropirimidin-4- amina, e 6-cloro-2-metóxi-N, N-dimetilnicotinamida utilizando o Método 12a e 28. O produto final foi purificado por prep-HPLC sob as seguin- tes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD Column, 150 x 19 mm, um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L NHaHCO; e 0,1% NH3.H2O), 20% a 37% gradiente em 8 min; detector, UV 254 nm. 6-([6-[4-ciano-5-(oxan-4-ilóxi)piridin-2-il]pirimidin-4-ilJamino)-2-metóxi- N,N-dimetilpiridina-3-carboxamida foi obtida como sólido branco (9 mg, 2,9% durante 2 etapas). HPLC: 92,3% de pureza, RT = 1,41 min. MS: m/z = 476,1 [M + H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,56 (s, 1 H), 8,99 (s, 1 H), 8,92 (s, 1 H), 8,85 (s, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 7,70 - 7,61 (m, 1 H), 7,27 - 7,17 (m, 1 H), 5,19 - 5,43 (m, 1 H), 4,08 (s, 3 H), 3,95 - 3,84 (m, 2 H), 3,61 - 3,55 (m, 2 H), 2,98 (s, 3 H), 2,85 (s, 3 H), 2,16 - 2,05 (m, 2 H), 1,78 - 1,69 (m, 2H).
Exemplo 27: 5-[6-([6-metóxi-5-[1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4- il]piridin-2-ilJamino)pirimidin-4-i1]-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila
TfOMVCF, Loc Loo ne N so ? Método 57 NS N se OMe Método 57
[00217] A uma solução de 5-(6-[[6-metóxi-5-(piperidin-4-il)piridin-2- ilJamino]pirimidin-4-il)-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila (77 mg, 0,16 mmol) em N N-dimetilformamida (10 ml) foi adicionado trifluorometanossulfo- nato de 2,2,2-trifluoroetila (114 mg, 0,49 mmol) e DIEA (257 mg, 1,98 mmol) na temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada duran- te 3 h na temperatura ambiente. Quando a reação foi concluída, a mis- tura de reação foi diluída com água (25 ml) e extraída com acetato de etila (40 ml! x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura e secadas por Na2SO.. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por prep-HPLC sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD Column, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L NHaHCO; e 0,1% NH3.H2O), 55% a 80% gradiente em 8 min; detector, UV 254 nm. 5-[6-([6-metóxi-5-[1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il]piridin-2- ilJlamino)pirimidin-4-i1])-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila foi obtida como sólido branco (29 mg, 33%). HPLC: 98,3% de pureza, RT = 3,19 min. MS: m/z = 569,3 [M + H]*. *H RMN (400 MHz, Metanol-da) 5 8,69 (s, 1 H), 8,32 - 8,22 (m, 3 H), 7,57 - 7,49 (m, 1 H), 7,44 - 7,36 (m, 1 H), 7,17 - 7,10 (m, 1 H), 4,97 - 4,88 (m, 1 H), 4,05 (s, 3 H), 4,04 - 3,98 (m, 2H), 3,74 - 3,63 (m, 2 H), 3,17 - 3,05 (m, 4 H), 2,88 - 2,75 (m, 1 H), 2,57 - 2,45 (m, 2 H), 2,19 - 2,07 (m, 2 H), 1,93 - 1,70 (m, 6 H). Exemplo 28: 5-[6-([5-[1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-11]-6- metoxipiridin-2-ilJamino)pirimidin-4-i1]-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila o TIOÓVCFs ur E Loo
NS FÉ NS ZÉ Ne NON ! o mesdo sr Nye N SW 'OMe
[00218] O composto do título foi preparado a partir de 5-(6-[[6- metóxi-5-(piperidin-4-il)piridin-2-ilJamino]pirimidin-4-il)-2-(oxan-4- ilóxi)benzonitrila e trifluorometanossulfonato de 2,2-difluoroetila utili- zando o Método 57. O produto final foi purificado por prep-HPLC sob as seguintes condições: coluna, XBridge Shield RP18 OBD Column, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L NHaHCO; e 0,1% NH3.H2O0), 55% a 80% gradiente em 8 min; detector, UV 254 nm. 5-[6-([5-[1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il]-6-metoxipiridin-2- ilJamino)pirimidin-4-il]-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila foi obtida como sólido branco (27 mg, 31%). HPLC: 90,0% de pureza, RT = 3,16 min. MS: m/z = 551,3 [M + H]*. *H RMN (400 MHz, Metanol-da) 5 8,70 (s, 1 H), 8,34 - 8,23 (m, 3 H), 7,57 - 7,50 (m, 1 H), 7,44 - 7,37 (m, 1 H), 7,18 - 7,11 (m, 1 H), 6,22 - 5,86 (m, 1 H), 4,96 - 4,89 (m, 1 H), 4,06 (s, 3 H), 4,05 - 3,97 (m, 2 H), 3,74 - 3,63 (m, 2 H), 3,15 - 3,07 (m, 2 H), 2,88 - 2,75 (m, 2 H), 2,43 - 2,32 (m, 2 H), 2,18 - 2,08 (m, 2 H), 1,93 - 1,71 (m, 6H). Exemplo 29: 5-(6-[[5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2- illamino]pirimidin-4-i1)-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila CERCO: eo meo "memo AO Método C 5-(6-[[5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il]Jamino]pirimidin-4-i1)-2- (oxan-4-ilóxi)benzonitrila:
[00219] A uma solução de 2-(oxan-4-ilóxi)S5-(tetrametil-1,3,2-
dioxaborolan-2-il)benzonitrila (183 mg, 0,56 mmol) em MeCN (12 ml) foi adicionado 4,6-dicloropirimidina (172 mg, 1,15 mmol), Pd(dpf)Cl2.CH2Cl2 (24 mg, 0,03 mmol), uma solução de Cs2CO;3 (396 mg, 1,45 mmol) em 4 ml água na temperatura ambiente. A mistura re- sultante foi agitada durante 2 h a 120ºC. Quando a reação foi concluí- da, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o re- síduo foi purificado por cromatografia rápida eluindo com EtOAc em hexano (0% a 100% gradiente) para produzir 5-(6-cloropirimidin-4-il)-2- (oxan-4-ilóxi)benzonitrila como sólido esbranquiçado (180 mg, bruto). MS: m/z = 316,1 [M + HJ*. 5-(6-[[5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-ilJamino]pirimidin-4-i1)-2- (oxan-4-ilóxi)benzonitrila:
[00220] 5-(6-[[5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-ilJamino]pirimidin-4-il)- 2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila foi preparada a partir de 5-(6-cloropirimidin- 4-11)-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila e 5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2- amina utilizando o Método 28. O produto final foi purificado por prep- HPLC sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD Column, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05% NH3.H2O0), 30% a 60% gradiente em 8 min; detector, UV 254 nm. 5-(6-[[5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-ilJamino]pirimidin-4-il)-2- (oxan-4-ilóxi)benzonitrila foi obtida como sólido amarelo-claro (59 mg, 44% durante 2 etapas). HPLC: 98,1% de pureza, RT = 2,51 min. MS: m/z = 472,3 [M + H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,01 (s, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 8,34 - 8,21 (m, 2 H), 8,04 - 8,01 (m, 2 H), 7,99 (s, 1H), 7,70 - 7,63 (m, 1 H), 7,55 - 7,48 (m, 1 H), 7,48 - 7,40 (m, 1 H), 4,96 - 4,85 (m, 1 H), 3,91 - 3,81 (m, 2 H), 3,59 - 3,48 (m, 2 H), 3,15 - 3,08 (m, 4 H), 2,49 - 2,41 (m, 4 H), 2,21 (s, 3 H), 2,10 - 1,95 (m, 2 H), 1,74 - 1,61 (m, 2H). Exemplo 30: 6-([6-[3-ciano-4-(oxan-4-ilóxi)fenil]pirimidin-4- ilJamino)-N,N-dimetilpiridina-3-carboxamida
X IVA 5 SID EEE 2 ne E USANO " SS Ox Método 372 NAN
[00221] O composto do título foi preparado a partir de 5-(6- aminopirimidin-4-i1)-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila e 6-cloro-N,N- dimetilpiridina-3-carboxamida utilizando o Método 37a. O produto final foi purificado por prep-HPLC sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD Column, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, ace- tonitrila em água (com 0,05% NH3.H2O0), 35% a 65% gradiente em 8 min; detector, UV 254 nm. 6-([6-[3-ciano-4-(oxan-4-ilóxi)fenil]pirimidin- 4-ilJamino)-N N-dimetilpiridina-3-carboxamida foi obtida como sólido branco (30 mg, 70%). HPLC: 99,5% de pureza, RT = 1,51 min. MS: m/z = 445,2 [M + H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,51 (s, 1 H), 8,82 (s, 1 H), 8,48 - 8,42 (m, 1 H), 8,39 - 8,27 (m, 2 H), 8,21 (s, 1 H), 7,91 - 7,81 (m, 2 H), 7,55 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 4,99 - 4,88 (m, 1 H), 3,93 - 3,83 (m, 2 H), 3,61 - 3,50 (m, 2 H), 3,01 (s, 6 H), 2,10 - 2,00 (m, 2H), 1,76 - 1,63 (m, 2H). Exemplo 31: 6-([6-[3-ciano-4-(oxan-4-ilóxi)fenil]pirimidin-4- ilJamino)-4-metóxi-N,N-dimetilpiridina-3-carboxamida O. AÇO IS, Í ON o
NZN N OMe Pr MeNOC À, | > Pda(dba)3, Xantphos, o NC Cs2CO;, DNF. 110 ºC, ns OX
DSO Método 37a N N OMe
H 6-([6-[3-ciano-4-(oxan-4-ilóxi)fenil]pirimidin-4-ilJamino)-4-metóxi- N,N-dimetilpiridina-3-carboxamida:
[00222] —6-([6-[3-ciano-4-(oxan-4-ilóxi)fenil]pirimidin-4-ilJamino)-4- metóxi-N N-dimetilpiridina-3-carboxamida foi preparada a partir de 6-
cloro-4-metóxi-N N-dimetilpiridina-3-carboxamida e 5-(6- aminopirimidin-4-i1)-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila utilizando o Método 37a. O produto final foi purificado por prep-HPLC sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD Column, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L NHaHCO; e 0,1% NH3.H2O), 33% a 37% gradiente em 7 min; detector, UV 254 nm. 6-([6-[3-ciano-4-(oxan-4-ilóxi)fenil]pirimidin-4-ilJamino)-4-metóxi-N,N- dimetilpiridina-3-carboxamida foi obtida como sólido branco (23 mg, 16%). HPLC: 99,8% de pureza, RT = 1,51 min. MS: m/z = 475,3 [M + HJI*. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,34 (s, 1 H), 8,82 (s, 1 H), 8,39 - 8,24 (m, 2 H), 8,22 (s, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,59 - 7,50 (m, 2 H), 4,99 - 4,87 (m, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 3,89 - 3,82 (m, 2 H), 3,63 - 3,48 (m, 2 H), 2,98 (s, 3 H), 2,83 (s, 3 H), 2,10 - 1,99 (m, 2 H), 1,78 - 1,60 (m, 2 H). Exemplo 32: 5-([6-[3-ciano-4-(oxan-4-ilóxi)fenil]pirimidin-4- ilJamino)-3-metóxi-N,N-dimetilpiridina-2-carboxamida OS NH, o 2N NÓ >" LO Cao BE 110%, x er macco sma Ne N = Ove
[00223] O composto do título foi preparado a partir de 5-bromo-3- metóxi-N N-dimetilpiridina-2-carboxamida e 5-(6-aminopirimidin-4-il)-2- (oxan-4-ilóxi)benzonitrila utilizando o Método 37a. O produto final foi purificado por prep-HPLC sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD Column, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L NH4HCO; e 0,1% NH3.H20), 25% a 42% gradiente em 7 min; detector, UV 254 nm. 5-([6-[3-ciano-4-(o0xan-4- ilóxi)fenil]pirimidin-4-ilJamino)-3-metóxi-N N-dimetilpiridina-2- carboxamida foi obtida como sólido esbranquiçado (40 mg, 31%). HPLC: 99,3% de pureza, RT = 0,95 min. MS: m/z = 475,1 [M + HJ*. H
RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,02 (s, 1 H), 8,79 (s, 1 H), 8,48 - 8,36 (m, 2 H), 8,35 - 8,27 (m, 1 H), 8,08 - 8,00 (m, 1 H), 7,59 - 7,50 (m, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 4,99 - 4,87 (m, 1 H), 3,93 - 3,86 (m, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 3,63 - 3,48 (m, 2 H), 2,98 (s, 3 H), 2,76 (s, 3 H), 2,10 - 1,98 (m, 2H), 1,78 - 1,60 (m, 2H). Exemplo — 33: 5-(6-[[4-metóxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2- illamino]pirimidin-4-i1)-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila » pr” Q a Mméroao 2 NS TX or
[00224] O composto do título foi preparado a partir de 5-(6- cloropirimidin-4-il)-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila e 4-metóxi-5-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-2-amina utilizando o Método 28. O produto final foi purificado por prep-HPLC sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD Column, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, ace- tonitrila em água (com 10 mmol/L NHaHCO; e 0,1% NH3.H20), 25% a 45% gradiente em 7 min; detector, UV 254 nm. 5-(6-[[4-metóxi-5-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-2-ilJamino]pirimidin-4-il)-2-(oxan-4- ilóxi)benzonitrila foi obtida como sólido amarelo-claro (13 mg, 32%). HPLC: 99,5% de pureza, RT = 3,96 min. MS: m/z = 502,2 [M + HJ*.'H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 3 10,01 (s, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 8,40 - 8,22 (m, 3 H), 7,81 (s, 1 H), 7,58 - 7,48 (m, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 4,98 - 4,86 (m, 1 H), 3,93 - 3,87 (m, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 3,63 - 3,48 (m, 2 H), 3,02 - 2,95 (m, 4 H), 2,48 - 2,42 (m, 4 H), 2,22 (s, 3 H), 2,10 - 1,99 (mM, 2H), 1,78 - 1,60 (m, 2H). Exemplo —* 34: 5-(6-[[5-metóxi-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3- ilJamino]pirimidin-4-i1)-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila
LO 2N mentes LA,
[00225] O composto do título foi preparado a partir de 5-(6- cloropirimidin-4-il)-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila e b-metóxi-6-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-3-amina utilizando o Método 37a. O produto final foi purificado por prep-HPLC sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD Column, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, ace- tonitrila em água (com 10 mmol/L NHa4HCO; e 0,1% NH3.H20), 30% a 44% gradiente em 7 min; detector, UV 254 nm. 5-(6-[[5-metóxi-6-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-3-ilJamino]pirimidin-4-11)-2-(oxan-4- ilóxi)benzonitrila foi obtida como sólido amarelo (39 mg, 27%). HPLC: 97,9% de pureza, RT = 5,33 min. MS: m/z = 502,2 [M + HJ”. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 9,57 (s, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,39 - 8,22 (m, 2 H), 8,09 - 8,02 (m, 1 H), 7,65 - 7,57 (m, 1 H), 7,56 - 7,46 (m, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 4,97 - 4,85 (m, 1 H), 3,94 - 3,80 (m, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 3,62 - 3,48 (m, 2 H), 3,27 - 3,19 (m, 4 H), 2,48 - 2,38 (m, 4 H), 2,21 (s, 3H), 2,09 - 1,98 (m, 2 H), 1,77 - 1,59 (m, 2H). Exemplo 35: 5-(6-[[5-metóxi-6-(1-metilpiperidin-4-il)piridin-3- illamino]pirimidin-4-i1)-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila E me Co mam MONADONA SS O Método 28 N K * OMe
[00226] O composto do título foi preparado a partir de 5-(6- cloropirimidin-4-i1)-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila e B5-metóxi-6-(1- metilpiperidin-4-il)piridin-3-amina utilizando o Método 28. O produto final foi purificado por prep-HPLC sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD Column, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, ace- tonitrila em água (com 10 mmol/L NHaHCO; e 0,1% NH3.H20), 25% a 40% gradiente em 7 min; detector, UV 254 nm. 5-(6-[[5-metóxi-6-(1- metilpiperidin-4-il)piridin-3-ilJamino]pirimidin-4-i1)-2-(oxan-4- ilóxi)benzonitrila foi obtida como sólido branco (27 mg, 14%). HPLC: 98,8% de pureza, RT = 2,63 min. MS: m/z = 501,5 [M + HJ*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 9,77 (s, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 8,39 - 8,32 (m, 2 H), 8,32 - 8,25 (m, 1 H), 7,84 - 7,78 (m, 1 H), 7,56 - 7,49 (m, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 4,98 - 4,87 (m, 1 H), 3,93 - 3,82 (m, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 3,61 - 3,50 (m, 2 H), 3,00 - 2,77 (m, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 2,10 - 1,90 (mn, 4 H), 1,86 - 1,59 (m, 6 H). Exemplo 36: 5-(6-[[4-metóxi-5-(1-metilpiperidin-4-il)piridin-2- illamino]pirimidin-4-i1)-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila o
EN Método 34a Õ e NOoMe
[00227] O composto do título foi preparado a partir de 5-(6- cloropirimidin-4-i1)-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila e 4-metóxi-5-(1- metilpiperidin-4-il)piridin-2-amina utilizando o Método 34a. O produto final foi purificado por prep-HPLC sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD Column, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, ace- tonitrila em água (com 10 mmol/L NHaHCO; e 0,1% NH3.H20), 35% a 47% gradiente em 7 min; detector, UV 254 nm. 5-(6-[[4-metóxi-5-(1-
metilpiperidin-4-il)piridin-2-ilJamino]pirimidin-4-il)-2-(oxan-4- ilóxi)benzonitrila foi obtida como sólido branco (34 mg, 22%). HPLC: 99,3% de pureza, RT = 2,42 min. MS: m/z = 501,5 [M + H]*. *H RMN (400 MHz, Metanol-ds) 5 8,70 (s, 1 H), 8,33 - 8,23 (m, 2 H), 8,07 - 7,99 (m, 2 H), 7,41 - 7,34 (m, 2 H), 4,95 - 4,85 (m, 1 H), 4,05 - 3,95 (m, 2H), 3,93 (s, 3 H), 3,72 - 3,61 (m, 2 H), 3,08 - 3,00 (m, 2 H), 2,88 - 2,77 (m, 1H), 2,36 (s, 3 H), 2,27 - 2,06 (m, 4 H), 1,95- 1,78 (m, 6H).
Exemplo 37: 6-[(6-[3-ciano-4-[(1-metilazetidin-3- i)óxilfenil]pirimidin-4-il)amino]-2-metóxi-N,N-dimetilpiridina-3- carboxamida o Vs x o Hon á ns OO NaH, DMF, rt, 2h 9 he NON ! OoMe Método E A H N N N OMe Método E 6-[(6-[3-ciano-4-[(1-metilazetidin-3-il)óxilfenil]pirimidin-4-il)amino]- 2-metóxi-N,N-dimetilpiridina-3-carboxamida:
[00228] A uma solução de 1-metilazetidin-3-0l (19 mg, 0,22 mmol) em N N-dimetilformamida (6 ml) foi adicionado hidreto de sódio (11 mg, 0,44 mmol) a 0ºC. A mistura resultante foi agitada durante 30 min, e depois foi adicionada à 6-[[6-(3-ciano-4-fluorofenil)pirimidin-4-ilJamino]- 2-metóxi-N N-dimetilpiridina-3-carboxamida (29 mg, 0,07 mmol) em 0ºC. A mistura de reação foi agitada durante 2 h na temperatura ambi- ente. Quando a reação foi concluída, ela foi interrompida por água ge- lada (5 ml) e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (20 ml x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura e secadas por Na2SOa.a. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por prep-HPLC sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBDColumn, 150 x 19 mm, 5 um; fase mó-
vel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L NHaHCO; e 0,1% NH3.H2O), 30% a 42% gradiente em 10 min; detector, UV 254 nm. 6-[(6-[3-ciano- 4-[(1-metilazetidin-3-il)óxilfenil]pirimidin-4-il)amino]-2-metóxi-N,N- dimetilpiridina-3-carboxamida foi obtida como sólido amarelo (26 mg, 76%). HPLC: 99,6% de pureza, RT = 2,36 min. MS: m/z = 460,3 [M + HJI*. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 10,39 (s, 1 H), 8,81 (s, 1 H), 8,44 - 8,36 (m, 2 H), 8,34 - 8,23 (m, 1 H), 7,68 - 7,59 (m, 1 H), 7,28 - 7,15 (m, 2 H), 5,08 - 4,94 (m, 1 H), 4,01 (s, 3 H), 3,84 - 3,72 (m, 2 H), 3,13 - 3,02 (m, 2 H), 2,97 (s, 3 H), 2,84 (s, 3 H), 2,31 (s, 3 H). Exemplo “38: 5-(6-[[6-metóxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2- ilJamino]pirimidin-4-il)-2-[(1-metilazetidin-3-il) óxi]benzonitrila Í A" E DO O usas N Ao V EX or » sore
[00229] O composto do título foi preparado a partir de 1- metilazetidin-3-0l / e 2-fluoro-5-(6-[[6-metóxi-5-(4-metilpiperazin-1- iI)piridin-2-ilJamino]pirimidin-4-il)benzonitrila utilizando o Método E. O produto final foi purificado por prep-HPLC sob as seguintes condições: coluna, XBridge Shield RP18 OBD Column, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L NHaHCO;3 e 0,1% NH3.H20), 25% a 55% gradiente em 7 min; detector, UV 254 nm. 5-(6- [[8-metóxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-ilJamino]pirimidin-4-i1)-2-[(1- metilazetidin-3-il)óxilbenzonitrila foi obtida como sólido amarelo (25 mg, 25%). HPLC: 99,0% de pureza, RT = 3,64 min. MS: m/z = 487,1 [M + HJ*. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6s) 5 9,95 (s, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 8,38 - 8,33 (m, 1 H), 8,29 - 8,22 (m, 1 H), 8,17 (br s, 1 H), 7,31 - 7,24 (m, 1 H), 7,22 -7,15 (m, 2 H), 5,06 - 4,96 (m, 1 H), 3,98 (s, 3 H), 3,83 - 3,74 (m, 2 H), 3,13 - 3,04 (m, 2 H), 2,98 - 2,93 (m, 4 H), 2,48 - 2,43 (m, 4 H), 2,32 (s, 3 H), 2,23 (s, 3 H).
Exemplo 39: 6-[(6-[3-ciano-4-[(1 -metilpirrolidin-3- i)óxilfenil]Jpirimidin-4-il)amino]-2-metóxi-N,N-dimetilpiridina-3- carboxamida
NV F e “e A o — Or NaH, DMF, rt, 2h e o BD Nº N SN oMe Método E %3 OO N N N OMe
[00230] O composto do título foi preparado a partir de 1- metilpirrolidin-3-0l e 6-[[6-(3-ciano-4-fluorofenil)pirimidin-4-ilJamino]-2- metóxi-N N-dimetilpiridina-3-carboxamida utilizando o Método E. O produto final foi purificado por prep-HPLC sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBDColumn, 150 x 19 mm, 5 um; fase mó- vel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L NHaHCO; e 0,1% NH3.H20O), 32% a 34% gradiente em 7 min; detector, UV 254 nm. 6-[(6-[3-ciano-4- [(1-metilpirrolidin-3-il)óxilfenil]pirimidin-4-i)amino]-2-metóxi-N,N- dimetilpiridina-3-carboxamida foi obtida como sólido amarelo (25 mg, 35%). HPLC: 93,5% de pureza, RT = 2,39 min. MS: m/z = 474,2 [M + HJI*. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,38 (s, 1 H), 8,81 (s, 1 H), 8,45 - 8,25 (m, 3 H), 7,68 - 7,59 (m, 1 H), 7,41 - 7,32 (m, 1 H), 7,29 - 7,19 (m, 1H), 5,15 - 5,08 (m, 1 H), 4,02 (s, 3 H), 2,97 (s, 3 H), 2,84 (s, 3 H), 2,82 - 2,77 (m, 1 H), 2,77 - 2,68 (m, 2 H), 2,43 - 2,31 (m, 2 H), 2,29 (s, 3 H), 1,93 - 1,75 (m, 1 H). Exemplo 40: 5-(6-[[5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2- ilJamino]pirimidin-4-i1)-2-[(1-metilpirrolidin-3-il)óxilbenzonitrila
Seo mesmas a MAES O OMS NaH, DMF, rt, 2h ” Método 54 5-(6-cloropirimidin-4-il)-2-fluorobenzonitrila:
[00231] A uma solução de 2-fluoro-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)benzonitrila (1,90 g, 7,689 mmol) em MeCN (60 ml) foi adicionado 4,6-dicloropirimidina (2,28 g, 15,380 mmol), Pd(dpf)Cl2.CH2Cl2 (313 mg, 0,38 mmol), solução de CS2CO; (4,94 g em 20 ml água, 15,16 mmol) na temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 1,5 h a 120ºC. Quando a reação foi concluída, a mistura de reação foi con- centrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromato- grafia rápida eluindo com EtOAc em hexano (0% a 50% gradiente) pa- ra produzir 5-(6-cloropirimidin-4-il)-2-fluorobenzonitrila como sólido es- branquiçado (1,15 g, 64%). MS: m/z = 234,0 [M + HJ”. 5-(6-[[5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-ilJamino]pirimidin-4-i1)-2-[(1- metilpirrolidin-3-il)óxilbenzonitrila:
[00232] O composto do título foi preparado a partir de 5-(6- cloropirimidin-4-il)-2-fluorobenzonitrila, 5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2- amina e 1-metilpirrolidin-3-ol utilizando o Método 28 e E. O produto final foi purificado por prep-HPLC sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD Column, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, ace- tonitrila em água (com 10 mmol/L NHa4HCO; e 0,1% NH3.H20), 25% a 41% gradiente em 7 min; detector, UV 254 nm. 5-(6-[[5-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-2-ilJamino]pirimidin-4-i1)-2-[(1-metilpirrolidin-3- iN)óxilbenzonitrila foi obtida como sólido amarelo (23 mg, 6,7% durante
2 etapas). HPLC: 97,3% de pureza, RT = 0,77 min. MS: m/z = 471,2 [M + HJ*. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,02 (s, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 8,34 - 8,20 (m, 2 H), 8,08 - 7,97 (m, 2 H), 7,72 - 7,62 (m, 1 H), 7,51 - 7,40 (m, 1 H), 7,39 - 7,29 (m, 1 H), 5,16 - 5,07 (m, 1 H), 3,18 - 3,08 (m, 4 H), 2,87 - 2,65 (m, 3 H), 2,51 - 2,39 (m, 4 H), 2,44 - 2,31 (m, 2 H), 2,28 (s, 3 H), 2,22 (s, 3 H), 1,92- 1,75 (mM, 1 H). Exemplo 41: 6-[(6-[3-ciano-4-[(1-metilpiperidin-4- iI)óxilfenil]Jpirimidin-4-il)amino]-2-metóxi-N,N-dimetilpiridina-3- carboxamida À A O, < o rox - Ns Ox NaH, DMF, nt, 12h o SW NON ove Método E ne H NONO NT Some
[00233] O composto do título foi preparado a partir de 1- metilpiperidin-4-0l e 6-[[6-(3-ciano-4-fluorofenil)pirimidin-4-ilJamino]-2- metóxi-N N-dimetilpiridina-3-carboxamida utilizando o Método E. O produto final foi purificado por prep-HPLC sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBDColumn, 150 x 19 mm, 5 um; fase mó- vel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L NH«HCO; e 0,1% NH3.H2O), 30% a 43% gradiente em 7 min; detector, UV 254 nm. 6-[(6-[3-ciano-4- [(1-metilpiperidin-4-il)óxilfenil]pirimidin-4-i)amino]-2-metóxi-N,N- dimetilpiridina-3-carboxamida foi obtida como sólido esbranquiçado (24 mg, 25%). HPLC: 99,5% de pureza, RT = 2,49 min. MS: m/z = 488,4 [M + HJ*. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,39 (s, 1 H), 8,81 (s, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 8,40 - 8,24 (m, 2 H), 7,68 - 7,59 (m, 1 H), 7,55 - 7,45 (m, 1H), 7,28 - 7,18 (m, 1 H), 4,78 - 4,69 (m, 1 H), 4,02 (s, 3 H), 2,97 (s, 3 H), 2,84 (s, 3 H), 2,65 - 2,55 (m, 2 H), 2,35 - 2,22 (m, 2 H), 2,19 (s, 3 H), 2,04 - 1,88 (m, 2 H), 1,83 - 1,67 (m, 2H). Exemplo 42: 6-[[6-(3-ciano-4-[[1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-
ilJóxilfenil)pirimidin-4-ilJamino]-2-metóxi-N,N-dimetilpiridina-3- carboxamida Boc j - Boc NH en HCl Pda(dba);CHCI,, Xantphos, dioxano, rt, 2h j . |
A DME nT2h q
[00234] O composto do título foi preparado a partir de 4-(4-(6- aminopirimidin-4-il)-2-cianofenóxi)piperidina-1-carboxilato — de terc- butila, — 6-cloro-2-metóxi-N N-dimetilnicotihnamida e ácido — 2- hidroxiacético utilizando o Método 37a, 17a e A. O produto final foi pu- rificado por prep-HPLC sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD Column, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L NH4HCO; e 0,1% NH3.H20), 22% a 34% gradiente em 10 min; detector, UV 254 nm. 6-[[6-(3-ciano-4-[[1-(2- hidroxiacetil)piperidin-4-ilJóxilfenil)pirimidin-4-ilJamino]-2-metóxi-N,N- dimetilpiridina-3-carboxamida foi obtida como sólido esbranquiçado (24 mg, 16% durante 3 etapas). HPLC: 99,3% de pureza, RT = 4,56 min. MS: m/z = 532,2 [M + HI”. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,36 (s, 1 H), 8,78 (s, 1 H), 8,43 - 8,31 (m, 2 H), 8,33 - 8,23 (m, 1 H), 7,65 - 7,47 (m, 2 H), 7,24 - 7,14 (m, 1 H), 5,00 - 4,92 (m, 1 H), 4,57 - 4,47 (m, 1 H), 4,09 (d, J = 5,4 Hz, 2 H), 3,99 (s, 3 H), 3,80 - 3,29 (m, 4 H), 2,93 (s, 3 H), 2,80 (s, 3 H), 1,99 - 1,92 (m, 2 H), 1,70 - 1,63 (m, 2H). Exemplo 43: 6-([6-[3-ciano-4-([1-[(1,3-0xazol-5-il)carbonil]piperidin- 4-ilJóxi)fenil] pirimidin-4-ilJamino)-2-metóxi-N,N-dimetilpiridina-3- carboxamida
L : NH o N No Á &O, 47 on 2º o HATU, DIEA, o NS = Nº DMF, rt, 2h
OLTO O OO Ne NS NTÃO Método À Ut > Ol H | NUNO ONO Tome
[00235] O composto do título foi preparado a partir de 6-([6-[3- ciano-4-(piperidin-4-ilóxi)fenil]pirimidin-4-ilJamino)-2-metóxi-N,N- dimetilpiridina-3-carboxamida e ácido 1,3-oxazol-5-carboxílico utilizan- do o Método A. O produto final foi purificado por prep-HPLC sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD Column, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L NHaHCO; e 0,1% NH3.H20), 20% a 44% gradiente em 7 min; detector, UV 254 nm. 6-([6-[3-ciano-4-([1-[(1,3-0xazol-5-il)carbonil]piperidin-4- illóxi)fenil]pirimidin-4-illamino)-2-metóxi-N, N-dimetilpiridina-3- carboxamida foi obtida como sólido esbranquiçado (26 mg, 23%). HPLC: 99,3% de pureza, RT = 4,97 min. MS: m/z = 569,2 [M + HJ". *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 10,40 (s, 1 H), 8,82 (s, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 8,47 - 8,36 (m, 2 H), 8,38 - 8,28 (m, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,69 - 7,53 (m, 2H), 7,27 - 7,18 (m, 1 H), 5,09 - 5,02 (m, 1 H), 4,02 (s, 3 H), 3,97 - 3,55 (m, 4 H), 2,97 (s, 3 H), 2,84 (s, 3 H), 2,15 - 1,99 (m, 2 H), 1,90 - 1,68 (m, 2H). Exemplo 44: 6-([6-[3-ciano-4-([1-[(1,3-oxazol-4-il)carbonil]piperidin- 4-ilJóxi)fenil] pirimidin-4-ilJamino)-2-metóxi-N, N-dimetilpiridina-3- carboxamida o
NH N LO NO TO, y PF o
ZÉ A o DIEA, HATU, o NS JF nO DMF, r1, 2h NÔNO TNT DO > S | NS 7 Método À NNE NO
[00236] O composto do título foi preparado a partir de 6-([6-[3-
ciano-4-(piperidin-4-ilóxi)fenil]pirimidin-4-ilJamino)-2-metóxi-N,N- dimetilpiridina-3-carboxamida e ácido 1,3-oxazol-4-carboxílico utilizan- do o Método A. O produto final foi purificado por prep-HPLC sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD Column, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L NHaHCO; e 0,1% NH3.H2O), 20% a 44% gradiente em 10 min; detec- tor, UV 254 nm. 6-([6-[3-ciano-4-([1-[(1,3-0xazol-4-il)carbonil]piperidin- 4-ilJóxi)fenil]pirimidin-4-ilJamino)-2-metóxi-N N-dimetilpiridina-3- carboxamida foi obtida como sólido esbranquiçado (29 mg, 26%). HPLC: 98,2% de pureza, RT = 5,07 min. MS: m/z = 569,2 [M + HJ*. H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 10,40 (s, 1 H), 8,81 (s, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 8,47 - 8,36 (m, 2 H), 8,38 - 8,27 (m, 1 H), 7,69 - 7,52 (m, 2H), 7,27 - 7,18 (m, 1 H), 5,07 - 5,01 (m, 1 H), 4,20 - 3,42 (mM, 7 H), 2,97 (s, 3 H), 2,84 (s, 3 H), 2,09 - 2,02 (m, 2 H), 1,81 - 1,74 (m, 2H). Exemplo 45: 6-([6-[3-ciano-4-([1-[(S-metil-1H-1,2,4-triazol-3- il)carbonil]piperidin-4-il]Jóxi)fenil]pirimidin-4-iJamino)-2-metóxi- N,N-dimetilpiridina-3-carboxamida o Ne N Ss o ! Métoao A tã Ox H | NUNO NO Tome
[00237] O composto do título foi preparado a partir de 6-([6-[3- ciano-4-(piperidin-4-ilóxi)fenil]pirimidin-4-ilJamino)-2-metóxi-N,N- dimetilpiridina-3-carboxamida e ácido 5-metil-1H-1,2,4-triazol-3- carboxílico utilizando o Método A. O produto final foi purificado por prep-HPLC sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD Column, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L NHaHCO; e 0,1% NH3.H2O), 20% a 35% gradiente em 7 min; detector, UV 254 nm. 6-([6-[3-ciano-4-([1-[(5-metil-1H-1,2,4-
triazol-3-il)carbonil]piperidin-4-ilJóxi)fenil]pirimidin-4-ilJamino)-2-metóxi- N ,N-dimetilpiridina-3-carboxamida foi obtida como sólido branco (30 mg, 25%). HPLC: 99,3% de pureza, RT = 4,48 min. MS: m/z = 583,3 [M + HJ*. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 14,04 (br s, 1 H), 10,40 (s, 1 H), 8,81 (s, 1 H), 8,49 - 8,25 (m, 3 H), 7,68 - 7,51 (m, 2 H), 7,27 - 7,18 (m, 1 H), 5,07 - 5,01 (m, 1 H), 4,02 (s, 3 H), 3,97 - 3,55 (m, 4 H), 2,97 (s, 3 H), 2,84 (s, 3 H), 2,37 (s, 3 H), 2,08 - 2,01 (m, 2 H), 1,81 - 1,71 (m, 2H).
Exemplo 46: 6-[[6-(3-ciano-4-[[(3R,4S)-3-fluoropiperidin-4- iIJóxilfenil)pirimidin-4-ilJamino]-2-metóxi-N,N-dimetilpiridina-3- carboxamida Fr, -Boc Fr, Ss S “o “o.
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[00238] O composto do título foi preparado a partir de (3R,4S)-3- fluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila e 6-[[6-(3-ciano-4- fluorofenil)pirimidin-4-ilJamino]-2-metóxi-N N-dimetilpiridina-3- carboxamida utilizando o Método K e 17a. O produto final foi purificado por prep-HPLC sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD Column, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L NH4HCO; e 0,1% NH3.H20), 20% a 42% gradiente em 7 min detector UV 254 nm. 6-[[6-(3-ciano-4-[[(3R,4S)-3- fluoropiperidin-4-ilJóxilfenil)pirimidin-4-ilJamino]-2-metóxi-N,N- dimetilpiridina-3-carboxamida foi obtida como sólido branco (32 mg, 34% durante 2 etapas). HPLC: 99,1% de pureza, RT = 3,00 min. MS: m/z = 492,2 [M + H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,40 (s, 1 H), 8,81 (s, 1 H), 8,49 - 8,24 (m, 3 H), 7,70 - 7,50 (m, 2 H), 7,29 - 7,14 (m, 1H), 5,10 - 4,96 (m, 1 H), 4,94 - 4,66 (m, 1 H), 4,02 (s, 3 H), 3,20 - 3,05 (m, 1 H), 2,97 (s, 3 H), 2,89 - 2,56 (m, 6 H), 2,02 - 1,74 (m, 2H).
Exemplo 47: 6-[[6-(3-ciano-4-[[(3R,48S)-3-fluoro-1-(2- hidroxiacetil)piperidin-4-il]Jóxilfenil)pirimidin-4-ilJamino]-2-metóxi- N,N-dimetilpiridina-3-carboxamida E, o O" o FOX A (ron TF 2 o x AÊ o < o CA AXE mo a OO H N N N OMe
[00239] O composto do título foi preparado a partir de 6-[[6-(3- ciano-4-[[(3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-ilJóxilfenil)pirimidin-4-iJamino]-2- metóxi-N N-dimetilpiridina-3-carboxamida e ácido 2-hidroxiacético utili- zando o Método A. O produto final foi purificado por prep-HPLC sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD Column, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L NHaHCO; e 0,1% NH3.H20), 22% a 33% gradiente em 7 min; detector, UV 254 nm. 6-[[6-(3-ciano-4-[[(3R,4S)-3-fluoro-1-(2- hidroxiacetil)piperidin-4-ilJóxilfenil)pirimidin-4-ilJamino]-2-metóxi-N,N- dimetilpiridina-3-carboxamida foi obtida como sólido esbranquiçado (29 mg, 57%). HPLC: 92,9% de pureza, RT = 3,12 min. MS: m/z = 550,2 [IM + HJ*. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,41 (s, 1 H), 8,82 (s, 1 H), 8,53 - 8,24 (m, 3 H), 7,74 - 7,55 (m, 2 H), 7,31 - 7,16 (m, 1 H), 5,22 - 4,89 (m, 2 H), 4,69 (br s, 1 H), 4,45 - 3,86 (m, 7 H), 3,78 - 3,08 (m, 2 H), 3,32 (s, 3 H), 2,97 (s, 3 H), 2,84 (s, 3 H), 2,03 - 1,70 (m, 2H). Exemplo “48: 6-[(6-[3-ciano-4-[(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4- iI)óxilfenil]Jpirimidin-4-il)amino]-2-metóxi-N,N-dimetilpiridina-3- carboxamida o no NBoc = ns PA(OAc)2, CS2CO3, BINAP, n 2 nO NaH, DMF, 4, 2h o 8 formalina o PJ
[00240] O composto do título foi preparado a partir de 5-(6- aminopirimidin-4-i1)-2-fluorobenzonitrila, 6-cloro-2-metóxi-N,N- dimetilnicotinamida, — 3,3-difluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila e formalina utilizando o Método 28, E e 14. O produto final foi purificado por prep-HPLC sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD Column, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, ace- tonitrila em água (com 10 mmol/L NHaHCO; e 0,1% NH3.H20), 30% a 49% gradiente em 7 min; detector, UV 254 nm. 6-[(6-[3-ciano-4-[(3,3- difluoro-1-metilpiperidin-4-il)óxilfenil]pirimidin-4-il)amino]-2-metóxi-N,N- dimetilpiridina-3-carboxamida foi obtida como sólido esbranquiçado (17 mg, 10% durante 3 etapas). HPLC: 98,4% de pureza, RT = 2,60 min. MS: m/z = 524,5 [M + HJ*. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,42 (s, 1 H), 8,82 (s, 1 H), 8,48 - 8,37 (m, 2 H), 8,40 - 8,28 (m, 1 H), 7,69 - 7,59 (m, 2 H), 7,26 - 7,17 (m, 1 H), 5,26 - 4,99 (m, 1 H), 4,02 (s, 3 H), 2,97 (s, 3 H), 2,95 - 2,86 (m, 1 H), 2,84 (s, 3 H), 2,81 - 2,64 (m, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 2,16 - 1,84 (m, 2H). Exemplo 49: 6-[[6-(3-ciano-4-[[3,3-difluoro-1-(2- hidroxiacetil)piperidin-4-il]Jóxilfenil) pirimidin-4-illamino]-2-metóxi- N,N-dimetilpiridina-3-carboxamida ot TÊ o À, Fr
[00241] O composto do título foi preparado a partir de 4-[2-ciano-4- (6-[[5-(dimetilcarbamoil)-6-metoxipiridin-2-iJamino]pirimidin-4-i)fenóxi]- 3,3-difluoropiperidina-1-carboxilato — de terc-butla e ácido 2- hidroxiacético utilizando o Método 17a e A. O produto final foi purifica- do por prep-HPLC sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD Column, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L NHaHCO; e 0,1% NH3.H2O), 25% a 35% gradi- ente em 10 min; detector, UV 254 nm. 6-[[6-(3-ciano-4-[[3,3-difluoro-1- (2-hidroxiacetil)piperidin-4-ilJóxilfenil)pirimidin-4-ilJamino]-2-metóxi-N,N- dimetilpiridina-3-carboxamida foi obtida como sólido esbranquiçado (13 mg, 16% durante 2 etapas). HPLC: 99,1% de pureza, RT = 3,28 min. MS: m/z = 568,2 [M + HJ”. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,43 (s, 1 H), 8,83 (s, 1 H), 8,55 - 8,31 (m, 3 H), 7,71 - 7,59 (m, 2 H), 7,26 - 7,17 (m, 1 H), 5,42 - 5,29 (m, 1 H), 4,93 - 4,84 (m, 1 H), 4,24 - 3,76 (m, 7 H), 3,70 - 3,39 (m, 2 H), 2,97 (s, 3 H), 2,84 (s, 3 H), 2,25 - 1,76 (m, 2H). Exemplo “50: 5-(6-[[6-metóxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2- ilJamino]pirimidin-4-il)-2-(piperidin-4-ilóxi)benzonitrila O" O" AQO- O, S IA o mm AN Sto o Ox ioxane 15,6, 100%0 C/CO, BMF, 109%, no A — Ho , O dioxano, À, 2h A ANA
[00242] O composto do título foi preparado a partir de 4-(2-ciano-4-
(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi)piperidina-1- carboxilato de terc-butila, 6-cloropirimidin-4-amina, e 1-(6-bromo-2- metoxipiridin-3-il)-4-metilpiperazina utilizando o Método S, 37a e 17a. O produto final foi purificado por prep-HPLC sob as seguintes condi- ções: coluna, XBridge Prep C18 OBD Column, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L NHaHCO; e 0,1% NH3.H20), 22% a 42% gradiente em 7 min; detector, UV 254 nm. 5-(6- [[8-metóxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-ilJamino]pirimidin-4-i1)-2- (piperidin-4-ilóxi)benzonitrila foi obtida como sólido amarelo (27 mg, 6,5% durante 3 etapas). HPLC: 99,5% de pureza, RT = 2,60 min. MS: m/z = 501,3 [M + H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 9,95 (s, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 8,36 - 8,21 (m, 2 H), 8,18 (s, 1 H), 7,53 - 7,43 (m, 1 H), 7,32 - 7,23 (m, 1 H), 7,22 -7,13 (m, 1 H), 4,81 - 4,69 (m, 1 H), 3,98 (s, 3 H), 2,98 - 2,91 (m, 6 H), 2,67 - 2,53 (m, 3 H), 2,48 - 242 (mM, 4 H), 2,22 (s, 3 H), 2,00 - 1,89 (m, 2 H), 1,64 - 1,47 (m, 2H).
Exemplo — 51: 5-(6-[[6-metóxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2- illamino]pirimidin-4-i1)-2-[(1-metilpiperidin-4-il) óxilbenzonitrila B x Da 1 CS O “ formatina = À ão HCOOH, 140 ºC, 1.5 h 7 o Nr " Método 14 Le none Método 14
[00243] A uma solição de 4-[2-ciano-4-(6-[[6-metóxi-5-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-2-ilJamino]pirimidin-4-il)fenóxilpiperidina-1- carboxilato de terc-butila (76 mg, 0,13 mmol) em HCOOH (10 ml) foi adicionada formalina (6 ml, 164 mmol) na temperatura ambiente. À mistura resultante foi agitada durante 1,5 h a 140ºC. Quando a reação foi concluída, a solução foi concentrada sob pressão reduzida e o resí- duo foi purificado por prep-HPLC sob as seguintes condições: coluna,
XBridge Prep C18 OBD Column, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, ace- tonitrila em água (com 10 mmol/L NHaHCO; e 0,1% NH3.H20), 5% a 53% gradiente em 10 min; detector, UV 254 nm. 5-(6-[[6-metóxi-5-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-2-ilJamino]pirimidin-4-il)-2-[(1-metilpiperidin-4- iI)óxilbenzonitrila foi obtida como sólido amarelo (20 mg, 31%). HPLC: 99,4% de pureza, RT = 2,64 min. MS: m/z = 515,2 [M + HJ*. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 9,95 (s, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 8,35 - 8,14 (m, 3 H), 7,53 - 7,43 (m, 1 H), 7,32 - 7,23 (m, 1 H), 7,22 - 7,13 (m, 1 H), 4,77 - 4,68 (m, 1 H), 3,98 (s, 3 H), 2,98 - 2,92 (m, 4 H), 2,61 - 2,51 (m, 2H), 2,48 - 2,42 (m, 4 H), 2,34 - 2,24 (m, 2 H), 2,22 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 2,04 - 1,90 (m, 2 H), 1,80 - 1,67 (mM, 2H). Exemplo 52: 2-[[1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il]óxi]-5-(6-[[6- metóxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-ilJamino]pirimidin-4- il)benzonitrila / do
E O SAS NO Método À x O Ng No
[00244] O composto do título foi preparado a partir de ácido 2- hidroxiacético e 5-(6-[[6-metóxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2- ilJlamino]pirimidin-4-il)-2-(piperidin-4-ilóxi)benzonitrila utilizando o Méto- do A. O produto final foi purificado por prep-HPLC sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD Column, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L NHaHCO; e 0,1% NH3.H20), 30% a 42% gradiente em 7 min; detector, UV 254 nm. 2-[[1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-ilJóxi]l-5-(6-[[6-metóxi-5-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-2-ilJamino]pirimidin-4-il)benzonitrila foi obtida como sólido amarelo (25 mg, 15%). HPLC: 99,4% de pureza, RT = 1,16 min. MS: m/z = 559,4 [M + HJ*. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5
9,97 (s, 1 H), 8,72 (s, 1 H), 8,39 - 8,24 (m, 2 H), 8,20 (br s, 1 H), 7,59 - 7,49 (m, 1 H), 7,32 - 7,23 (m, 1 H), 7,22 - 7,13 (m, 1 H), 5,02 - 4,93 (m, 1H), 4,61 - 4,51 (m, 1 H), 4,13 (d, J = 5,4 Hz, 2 H), 3,98 (s, 3 H), 3,77 - 3,40 (m, 4 H), 2,98 - 2,92 (m, 4 H), 2,48 - 2,42 (m, 4 H), 2,22 (s, 3 H), 2,02 - 1,96 (m, 2H), 1,74 - 1,67 (m, 2H). Exemplo 53: 2-[[1-(2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il]Jóxi]-5-(6-[[6- metóxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-ilJamino]pirimidin-4- iI)benzonitrila o N N o x nO É f & ds - 2º h — Sa DIEA, HATU, DMF, rt, 2h Sá > O TÁ Método À LU E
[00245] O composto do título foi preparado a partir de ácido 2- hidroxipropanoico e 5-(6-[[6-metóxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2- ilJamino]pirimidin-4-il)-2-(piperidin-4-ilóxi)benzonitrila utilizando o Méto- do A. O produto final foi purificado por prep-HPLC sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD Column, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L NHaHCO; e 0,1% NH3.H2O), 25% a 42% gradiente em 7 min; detector, UV 254 nm. 2-[[1-(2-hidroxipropanoil)piperidin-4-ilJóxi]l-5-(6-[[6-metóxi-5-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-2-ilJamino]pirimidin-4-il)benzonitrila foi obtida como sólido amarelo (28 mg, 17%). HPLC: 98,6% de pureza, RT = 1,18 min. MS: m/z = 573,4 [M + HJ". *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 9,97 (s, 1 H), 8,72 (s, 1 H), 8,39 - 8,24 (m, 2 H), 8,20 (s, 1 H), 7,59 - 7,49 (m, 1 H), 7,33 - 7,23 (m, 1 H), 7,22 - 7,13 (m, 1 H), 4,98 - 4,90 (m, 2 H), 4,54 - 4,39 (m, 1 H), 3,98 (s, 3 H), 3,81 - 3,75 (m, 2 H), 3,55 - 3,48 (m, 2 H), 2,98 - 2,92 (m, 4 H), 2,48 - 2,42 (m, 4 H), 2,22 (s, 3 H), 2,11 - 1,85 (m, 2 H), 1,83 - 1,56 (m, 2 H), 1,20 (d, J = 6,5 Hz, 3 H).
Exemplo — 54: 5-(6-[[6-metóxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2- ilJamino]pirimidin-4-i1)-2-([1-[(1,3-oxazo]l-4-il)carbonil]piperidin-4- iIJóxi)benzonitrila o / NON Of O OA TO, KR & DME t 12h e o RE Método À » LX N N N ç
[00246] O composto do título foi preparado a partir de 5-(6-[[6- metóxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-ilJamino]pirimidin-4-il)-2- (piperidin-4-ilóxi)benzonitrila e ácido 1,3-0xazol-4-carboxílico utilizando o Método A. O produto final foi purificado por prep-HPLC sob as se- guintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBDColumn, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L NHa4HCO;3 e 0,1% NH3.H2O0), 30% a 40% gradiente em 7 min; detector, UV 254 nm. 5-(6-[[6-metóxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-ilJamino]pirimidin-4- i1)-2-([1-[(1,3-oxazol-4-il)carbonil]piperidin-4-ilJóxi)benzonitrila foi obtida como sólido amarelo (27 mg, 16%). HPLC: 98,8% de pureza, RT = 1,23 min. MS: m/z = 596,4 [M + HJ*. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) à 9,97 (s, 1 H), 8,72 (s, 1 H), 8,63 - 8,56 (m, 1 H), 8,55 - 8,48 (m, 1 H), 8,39 - 8,24 (m, 2 H), 8,20 (s, 1 H), 7,60 - 7,51 (m, 1 H), 7,33 - 7,23 (m, 1H), 7,22 -7,13 (m, 1 H), 5,07 - 5,00 (m, 1 H), 4,16 - 3,82 (m, 8 H), 3,66 - 3,59 (m, 1 H), 2,98 - 2,92 (m, 4 H), 2,48 - 2,40 (m, 4 H), 2,22 (s, 3 H), 2,16 - 1,99 (m, 2 H), 1,90 - 1,66 (m, 2 H). Exemplo 55: 5-(6-[[6-metóxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2- ilJamino]pirimidin-4-i1)-2-([1-[(5-metil-1H-1,2,4-triazol-3- il)carbonil]piperidin-4-ilJóxi)benzonitrila
À N Nº Ho mó v Osft Si TN. De Em x NEM Método À t2 O N N N q
[00247] O composto do título foi preparado a partir de 5-(6-[[6- metóxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-ilJamino]pirimidin-4-il)-2- (piperidin-4-ilóxi)benzonitria e ácido —5-metil-1H-1,2,4-triazol-3- carboxílico utilizando o Método A. O produto final foi purificado por prep-HPLC sob as seguintes condições: coluna, XBridge Shield RP18 OBD Column, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L NHaHCO; e 0,1% NH3.H2O), 35% a 65% gradiente em 7 min; detector, UV 254 nm. 5-(6-[[6-metóxi-5-(4-metilpiperazin-1- iI)piridin-2-ilJamino]pirimidin-4-il)-2-([1-[(5-metil-1H-1,2,4-triazol-3- il)carbonil]piperidin-4-ilJóxi)benzonitrila foi obtida como sólido amarelo (25 mg, 14%). HPLC: 99,5% de pureza, RT = 1,16 min. MS: m/z = 610,4 [M + HJ”. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 14,06 (br s, 1 H), 9,97 (s, 1 H), 8,72 (s, 1 H), 8,39 - 8,24 (m, 2 H), 8,20 (s, 1 H), 7,60 - 7,50 (m, 1 H), 7,33 - 7,23 (m, 1 H), 7,22 -7,13 (m, 1 H), 5,07 - 5,00 (m, 1 H), 3,98 (s, 3 H), 3,91 - 3,84 (m, 2 H), 3,72 - 3,62 (m, 2 H), 2,98 - 2,92 (m, 4 H), 249 - 2,42 (m, 4 H), 2,37 (s, 3 H), 2,22 (s, 3 H), 2,08 - 2,02 (m, 2 H), 1,80 - 1,74 (m, 2H). Exemplo 56: 5-(6-[[6-metóxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2- ilJamino]pirimidin-4-i1)-2-([1-[(1,3-oxazo]l-5-il)carbonil]piperidin-4- ilJóxi)benzonitrila o / o N MN Do P O Ox, O, o NE Z NH , o OX Método À NONO o
[00248] O composto do título foi preparado a partir de 5-(6-[[6- metóxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-ilJamino]pirimidin-4-i1)-2- (piperidin-4-ilóxi)benzonitrila e ácido 1,3-oxazol-5-carboxílico utilizando o Método A.
O produto final foi purificado por prep-HPLC sob as se- guintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD Column, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L NHa4HCO;3 e 0,1% NH3.H2O), 25% a 40% gradiente em 7 min; detector, UV 254 nm. 5-(6-[[6-metóxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-ilJamino]pirimidin-4- i1)-2-([1-[(1,3-0xazol-5-il)carbonil]piperidin-4-ilJóxi)benzonitrila foi obtida como sólido amarelo (29 mg, 17%). HPLC: 98,5% de pureza, RT = 2,44 min.
MS: m/z = 596,2 [M + HJ*. *H RMN (300 MHz, Metanol-da) 5 8,70 - 8,63 (m, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 8,33 - 8,23 (m, 2 H), 8,07 (s, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,48 - 7,38 (m, 1 H), 7,36 - 7,27 (m, 1 H), 7,27 - 7,17 (m, 1H), 5,08 - 4,99 (m, 1 H), 4,06 (s, 3 H), 3,96 - 3,89 (m, 4 H), 3,11 - 3,04 (m, 4 H), 2,68 - 2,62 (m, 4 H), 2,36 (s, 3 H), 2,17 - 2,10 (m, 2H), 2,08 - 1,93 (m, 2H). Exemplo 57: 2-[[(3R,48S)-3-fluoro-1-[(1H-1,2,3-triazol-5- il)carbonil]piperidin-4-ilJóxi]-5-(6-[[6-metóxi-5-(4-metilpiperazin-1- il)piridin-2-ilJamino]pirimidin-4-il)benzonitrila SS : O.
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MN dono n.2n (O NeaSo nº
Método R1 5-(6-aminopirimidin-4-il)-2-fluorobenzonitrila:
[00249] A uma solução de 2-fluoro-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)benzonitrila (570 mg, 2,31 mmol) em 1,4-dioxano (120 ml) foi adi- cionado 6-cloropirimidin-4-amina (302 mg, 2,33 mmol), Pd(Pcis)2Cl2 (170 mg, 0,23 mmol) e uma solução de carbonato de sódio em água (10 M, 4,6 ml, 46 mmol) na temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada durante 18 h a 100ºC. Quando a reação foi concluída, os sólidos na mistura de reação foram filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápi- da eluindo com EtOAc em hexano (0% a 80% gradiente) para produzir 5-(6-aminopirimidin-4-il)-2-fluorobenzonitrila como sólido amarelo (441 mg, 89%). MS: m/z = 215,0 [M + H]J*. 2-[[(3R,48)-3-fluoro-1-[(1H-1,2,3-triazol-5-il)carbonil]piperidin-4- iIJóxi]l-5-(6-[[6-metóxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2- illamino]pirimidin-4-il)benzonitrila:
[00250] — 2-[[(3R,4S)-3-fluoro-1-[(1H-1,2,3-triazol-5- il)carbonil]piperidin-4-ilJóxi]l-5-(6-[[6-metóxi-5-(4-metilpiperazin-1- iNpiridin-2-ilJamino]pirimidin-4-il)benzonitrila foi preparada a partir de 5- (6-aminopirimidin-4-il)-2-fluorobenzonitrila, 3-fluoro-4-hidroxipiperidina- T1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butila, 1-(6-bromo-2-metoxipiridin-3-il)-4- metilpiperazina e ácido 3H-1,2,3-triazol-4-carboxílico utilizando o Mé- todo E, 37a, 17a e A. O produto final foi purificado por prep-HPLC sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD Column, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L NHaHCO; e 0,1% NH3.H2O0), 5% a 47% gradiente em 8 min; detector, UV 254 nm. 2-[[1(8R,48S)-3-fluoro-1-[(1H-1,2,3-triazol-5- il)carbonil]piperidin-4-ilJóxi]l-5-(6-[[6-metóxi-5-(4-metilpiperazin-1- iN)piridin-2-ilJamino]pirimidin-4-il)benzonitrila foi obtida como sólido amarelo (18 mg, 1,1% durante 4 etapas). HPLC: 98,9% de pureza, RT
= 1,02 min. MS: m/z = 307,5 [M + H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 9,97 (s, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 8,41 - 8,27 (m, 3 H), 8,23 (s, 1 H), 7,66 - 7,58 (m, 1 H), 7,32 - 7,23 (m, 1 H), 7,23 - 7,15 (m, 1 H), 5,26 - 4,86 (m, 2,5 H), 4,62 - 4,28 (m, 1,5 H), 3,98 (s, 3 H), 3,96 - 3,14 (m, 2 H), 3,04 - 2,89 (m, 4 H), 2,48 - 2,38 (m, 4 H), 2,22 (s, 3 H), 2,12- 1,83 (m, 2H). Exemplo “58: 2-[(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)óxi]-5-(6-[[6- metóxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-ilJamino]pirimidin-4- iI)benzonitrila
O DE 2 nº, — Dioxano, 100ºC,5h Ne eo. os Oo Método 37 Método E NON NÓ move formalina e HCOOH, 140 ºC, 1h NA Método 14 ns
[00251] O composto do título foi preparado a partir de 5-(6- aminopirimidin-4-il)-2-fluorobenzonitrila, 1-(6-bromo-2-metoxipiridin-3- il)-4-metilpiperazina, - 3,3-difluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila e formalina utilizando o Método 37, E e 14. O produto final foi purificado por prep-HPLC sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD Column, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, ace- tonitrila em água (com 10 mmol/L NHaHCO; e 0,1% NH3.H20), 5% a 38% gradiente em 7 min; detector, UV 254 nm. 2-[(3,3-difluoro-1- metilpiperidin-4-il)óxi]-5-(6-[[6-metóxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2- ilJamino]pirimidin-4-il)benzonitrila foi obtida como sólido amarelo (15 mg, 9% durante 3 etapas). HPLC: 96,4% de pureza, RT = 1,93 min. MS: m/z = 551,3 [M + HJI*. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 9,98 (s, 1 H), 8,72 (s, 1 H), 8,40 - 8,25 (m, 2 H), 8,21 (s, 1 H), 7,67 - 7,58 (m, 1 H), 7,32 - 7,23 (m, 1 H), 7,21 - 7,12 (m, 1 H), 5,15 - 5,07 (m, 1 H), 3,98
(s, 3 H), 3,03 - 2,82 (m, 5 H), 2,81 - 2,55 (m, 2 H), 2,48 - 2,42 (m, 5H), 2,28 (s, 3 H), 2,22 (s, 3 H), 2,16 - 1,84 (mM, 2H). Exemplo 59: 2-[[3,3-difluoro-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il]Jóxi]-5- (6-[[6-metóxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-ilJamino]pirimidin-4- il)benzonitrila ã qn Bo " NH R t OH O 2 Hon Mon os Eoê E Coe vaceos < E 8 Y NI SN oe
[00252] O composto do título foi preparado a partir de 4-(2-ciano-4- (6-(6-metóxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-ilamino)pirimidin-4- iNfenóxi)-3,3-difluoropiperidina-1-carboxilato de terc-butila e ácido 2- hidroxiacético utilizando o Método 17a e A. O produto final foi purifica- do por prep-HPLC sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBDColumn, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L NH4HCO; e 0,1% NH3.H20), 25% a 47% gradi- ente em 7 min; detector, UV 254 nm. 2-[[3,3-difluoro-1-(2- hidroxiacetil)piperidin-4-il]Jóxi]l-5-(6-[[6-metóxi-5-(4-metilpiperazin-1- iI)piridin-2-illamino]pirimidin-4-il)benzonitrila foi obtida como sólido amarelo (15 mg, 6% durante 2 etapas). HPLC: 98,0% de pureza, RT = 9,06 min. MS: m/z = 595,1 [M + HJ. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) à 10,00 (s, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 8,42 - 8,28 (m, 2 H), 8,23 (s, 1 H), 7,69 - 7,59 (m, 1 H), 7,33 - 7,23 (m, 1 H), 7,21 - 7,12 (m, 1 H), 5,40 - 5,31 (m, 1 H), 4,93 - 4,85 (m, 1 H), 4,24 - 3,42 (m, 9 H), 2,98 - 2,92 (m, 4 H), 2,49 - 2,42 (m, 4 H), 2,22 (s, 3 H), 2,17 - 1,78 (m, 2H). Exemplo 60 & 61: 2-[[(48)-3,3-difluoro-1-(2-hidroxiacetil)piperidin- 4-ilJóxi]-5-(6-[[6-metóxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2- ilJamino]pirimidin-4-il)benzonitrila & 2-[[(4R)-3,3-difluoro-1-(2- hidroxiacetil)piperidin-4-ilJóxi]-5-(6-[[6-metóxi-5-(4-metilpiperazin- 1-il)piridin-2-ilJamino]pirimidin-4-il)benzonitrila
[00253] Os doisisômeros foram obtidos através da separação de 2- [[3,3-difluoro-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-ilJóxi]l-5-(6-[[6-metóxi-5-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-2-ilJamino]pirimidin-4-il)benzonitrila na prep- HPLC quiral sob as seguintes condições: coluna, CHIRALPAK ID-3, 0,46 x 10 cm, 3 um; fase móvel, MtBE (com 0,1% DEA) em EtOH, 95% isocrático em 30 min; detector, UV 254 nm. 2-[[(48)-3,3-difluoro-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il]Jóxi]-5-(6-[[6- metóxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-ilJamino]pirimidin-4- il)benzonitrila:
[00254] (100 mg, 67%, sólido amarelo) HPLC: 99,6% de pureza, RT = 0,93 min. MS: m/z = 595,3 [M + HJ*. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 9,99 (s, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 8,42 - 8,28 (m, 2 H), 8,22 (s, 1 H), 7,69 - 7,59 (m, 1 H), 7,33 - 7,23 (m, 1 H), 7,21 - 7,12 (m, 1 H), 5,42 - 5,32 (m, 1 H), 4,94 - 4,85 (m, 1 H), 4,27 - 4,02 (m, 3 H), 3,98 (s, 3 H), 3,96 - 3,74 (m, 1 H), 3,71 - 3,43 (m, 2 H), 2,99 - 2,92 (m, 4 H), 2,49 - 2,43 (m, 4 H), 2,22 (s, 3 H), 2,18 - 1,79 (m, 2H). 2-[[(4R)-3,3-difluoro-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-i1]Jóxi]-5-(6-[[6- metóxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-ilJamino]pirimidin-4- il)benzonitrila:
[00255] (98 mg,68%, sólido amarelo) HPLC: 99,8% de pureza, RT = 0,94 min. MS: m/z = 595,3 [M + H]J*. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 9,99 (s, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 8,42 - 8,28 (m, 2 H), 8,22 (s, 1 H), 7,69 - 7,59 (m, 1 H), 7,32 - 7,23 (m, 1 H), 7,21 - 7,12 (m, 1 H), 5,42 - 5,28 (m, 1 H), 4,94 - 4,85 (m, 1 H), 4,27 - 4,04 (m, 3 H), 3,98 (s, 3 H), 3,96 - 3,77 (m, 1 H), 3,71 - 3,42 (m, 2 H), 2,99 - 2,90 (m, 4 H), 2,49 - 2,42 (m, 4 H), 2,22 (s, 3H), 2,18 - 1,72 (m, 2H).
Exemplo 62: Cloridrato de 2-([3,3-difluoro-1-[(2S)-2- hidroxipropanoil]piperidin-4-ilJóxi)-5-[6-([5-[(28)-2,4- dimetilpiperazin-1-il]-6-metoxipiridin-2-ilJamino)pirimidin-4- il]benzonitrila ,; of
N OH OH “2 fe] SO DS o N o No Método À Xt> LO N N N o HCl
[00256] O composto do título foi preparado a partir de 2-[(3,3- difluoropiperidin-4-il)óxi]-5-[6-([5-[(2S)-2,4-dimetilpiperazin-1-i1]-6- metoxipiridin-2-illamino)pirimidin-4-il]benzonitrila e ácido (S)2- hidroxipropanoico utilizando o Método A. O produto final foi purificado por prep-HPLC sob as seguintes condições: coluna, XBridge Shield RP18 OBD Column, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05% HCl), 18% a 40% gradiente em 8 min; detector, UV 254 nm. Cloridrato de 2-([3,3-difluoro-1-[(2S)-2- hidroxipropanoil]piperidin-4-il]Jóxi)-5-[6-([5-[(2S)-2,4-dimetilpiperazin-1- il]-6-metoxipiridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila foi obtido como sólido cor laranja (21 mg, 15%). HPLC: 96,4% de pureza, RT = 8,70 min. MS: m/z = 623,2 [M + H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 9,06 - 8,96 (m, 1 H), 8,55 - 8,47 (m, 1 H), 8,42 - 8,32 (m, 1 H), 7,84 - 7,70 (m, 2 H), 7,47 - 7,38 (m, 1 H), 7,26 - 7,17 (m, 1 H), 5,52 - 5,45 (m, 1 H), 4,53 - 4,42 (m, 1 H), 4,26 - 4,14 (m, 1 H), 3,98 (s, 3 H), 3,85 - 3,79 (m, 3 H), 3,72 - 2,89 (m, 7 H), 2,79 (s, 3 H), 2,23 - 1,70 (m, 2 H), 1,20 (d, J =6,5 Hz, 3 H), 1,12 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 0,90 (d, J= 6,0 Hz, 2H). Exemplo 63: Cloridrato de 2-([3,3-difluoro-1-[(2R)-2- hidroxipropanoil]piperidin-4-ilJóxi)-5-[6-([5-[(28)-2,4- dimetilpiperazin-1-il]-6-metoxipiridin-2-ilJamino)pirimidin-4-
il]benzonitrila DO AZ EX o 1 =. SABE TTTIRAA Blooos E Método 53 Método 28 - 2 meo an Mo a n2h NON HATU,DIEA, 4 Now Métoco 7a q Qro pese A EO . Se Us. Método A La es nor Método 53 (28)-1-(6-cloro-2-metoxipiridin-3-i1)-2,4-dimetilpiperazina:
[00257] Auma solução de 3-bromo-6-cloro-2-metoxipiridina (1,47 9, 6,682 mmol) em tolueno (20 ml) foi adicionado (3S)-1,3- dimetilpiperazina (760 mg, 6,66 mmol), Pd2a(dba);CHCI3 (345 mg, 0,33 mmol), Davephos (393 mg, 1,00 mmol) e t-BuONa (960 mg, 9,98 mmol) na temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada duran- te 5 h a 60 ºC. Quando a reação foi concluída, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cro- matografia rápida eluindo com EtOAc em éter de petróleo (benzina) (0% a 85% gradiente) para produzir (28)-1-(6-cloro-2-metoxipiridin-3- i1)-2 4-dimetilpiperazina como óleo amarelo (129 mg, 8%). MS: m/z = 256,3 [M + HJ*. Cloridrato de 2-([3,3-difluoro-1-[(2R)-2-hidroxipropanoil]piperidin- 4-ilJóxi)-5-[6-([5-[(28)-2,4-dimetilpiperazin-1-1]-6-metoxipiridin-2- ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila:
[00258] cloridrato de 2-([3,3-difluoro-1-[(2R)-2- hidroxipropanoil]piperidin-4-ilJóxi)-5-[6-([5-[(2S)-2,4-dimetilpiperazin-1-
il]-6-metoxipiridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila foi preparado a partir de 4-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi)- 3,3-difluoropiperidina-1-carboxilato de terc-butila, 6-cloropirimidin-4- amina, (2S)-1-(6-cloro-2-metoxipiridin-3-il)-2,4-dimetilpiperazina e áci- do (R)-2-hidroxipropanoico utilizando o Método R1, 28, 1ITa e A. O produto final foi purificado por prep-HPLC sob as seguintes condições: coluna, XBridge Shield RP18 OBD Column, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05% HCl), 18% a 40% gradiente em 8 min; detector, UV 254 nm. Cloridrato de 2-([3,3-difluoro-1-[(2R)-2- hidroxipropanoil]piperidin-4-ilJóxi)-5-[6-([5-[(28)-2,4-dimetilpiperazin-1- il]-6-metoxipiridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila foi obtido como sólido cor laranja (14 mg, 5% 4 etapas). HPLC: 95,0% de pureza, RT = 8,96 min. MS: m/z = 623,1 [M + HJ”. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) à 10,83 (s, 1 H), 8,89 (s, 1 H), 8,49 - 8,32 (m, 3 H), 7,82 - 7,36 (m, 2H), 7,29 - 7,15 (m, 1 H), 5,43 (s, 1 H), 4,56 - 4,47 (m, 1 H), 4,35 - 3,73 (m, 6 H), 3,71 - 3,03 (m, 7 H), 2,87 - 2,77 (m, 4 H), 2,28 - 1,76 (m, 2H), 1,24 (d, J = 6,5 Hz, 3 H), 1,10 (d, J = 6,3 Hz, 0,6 H), 0,85 (d, J = 6,3 Hz, 2,4 H).
Exemplo 64: 2-[(3,3-difluoropiperidin-4-il)óxi]-5-[6-((5-[(2R)-2,4- dimetilpiperazin-1-iI]-6-metoxipiridin-2-il;<amino)pirimidin-4- illbenzonitrila o -Boc o. -Boc o OE o E He! oO No iba NO Tai ano Método N ED aum N eo» O DOM OA O Bem AÇO emeaa | SE À Método 27 Método 28 =
HN e HCl 2, dioxano, À, 2h ONO > CA NO = Co Método N
[00259] (3R)4-(6-cloro-2-metoxipiridin-3-il)-3-metilpiperazina-1- carboxilato de terc-butila: A uma solução de 3-bromo-6-cloro-2- metoxipiridina (3,80 g, 17,08 mmol) em tolueno (40 ml) foi adicionado (3R)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (3,42 g, 17,08 mmol), Pd2(dba)3 (319 mg, 0,35 mmol), BINAP (426 mg, 0,68 mmol), t- BuoNa (2,84 g, 29,58 mmol) na temperatura ambiente. A mistura resul- tante foi agitada durante 16 h a 80ºC. Quando a reação foi concluída, o solvente foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purifica- do por cromatografia rápida eluindo com EtOAc em éter de petróleo (benzina) (0% a 12% gradiente) para produzir (3R)-4-(6-cloro-2- metoxipiridin-3-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila como óleo amarelo (326 mg, 6%). MS: m/z = 342,2 [M + HJ*. 2-[(3,3-difluoropiperidin-4-il) óxi]-5-[6-([5-[(2R)-2,4-dimetilpiperazin- 1-il]-6-metoxipiridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila:
[00260] 2-[(3,3-difluoropiperidin-4-il)Óóxi]-5-[6-([5-[(2R)-2,4- dimetilpiperazin-1-il)-6-metoxipiridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila foi preparada a partir de 4-(6-cloro-2-metoxipiridin-3-il)-3- metilpiperazina-1-carboxilato de (R)-terc-butila, (HCHO)n, 4-(4-(6- aminopirimidin-4-il)-2-cianofenóxi)-3,3-difluoropiperidina-1-carboxilato de terc-butila utilizando o Método 17a, 27, 28, 17a. O produto final foi purificado por prep-HPLC sob as seguintes condições: coluna, XBridge Shield RP18 OBD Column, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitri- la em água (com 10 mmol/L NHa4HCO; e 0,1% NH3.H20), 30% a 60% gradiente em 8 min; detector, UV 254 nm. 2-[(3,3-difluoropiperidin-4-
iNóxil-5-[6-([5-[(2R)-2,4-dimetilpiperazin-1-il]-6-metoxipiridin-2- illamino)pirimidin-4-il]benzonitrila foi obtida como sólido amarelo (7 mg, 9,3% durante 4 etapas). HPLC: 99,4% de pureza, RT = 3,44 min. MS: m/z = 551,1 [M + H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,05 (s, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 8,45 - 8,25 (m, 3 H), 7,66 - 7,56 (m, 1 H), 7,41 - 7,31 (m, 1H), 7,19 - 7,10 (m, 1 H), 5,24 - 5,40 (m, 1 H), 3,97 (s, 3 H), 3,49 - 3,43 (m, 1 H), 3,23 - 2,54 (m, 8 H), 2,45 - 2,25 (m, 2 H), 2,18 (s, 3 H), 2,12-1,97 (m, 2H), 1,88 - 1,78 (m, 1 H), 0,81 (d, J= 6,3 Hz, 3 H). Exemplo 65: Cloridrato de 2-([3,3-difluoro-1-[(28)-2- hidroxipropanoil]piperidin-4-il]Jóxi)-5-[6-([5-[(2R)-2,4- dimetilpiperazin-1-il]-6-metoxipiridin-2-ilJamino)pirimidin-4- il]lbenzonitrila o
F HN o en Da V OS PR — N Ho o eo Lee do N ne N SN o no
[00261] O composto do título foi preparado a partir de 2-[(3,3- difluoropiperidin-4-il)óxi]-5-[6-([5-[(2R)-2,4-dimetilpiperazin-1-i1]-6- metoxipiridin-2-illamino)pirimidin-4-il]benzonitrila “e ácido (S)-2- hidroxipropanoico utilizando o Método A. O produto final foi purificado por prep-HPLC sob as seguintes condições: coluna, XBridge Shield RP18 OBD Column, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05% HCl), 30% a 65% gradiente em 8 min; detector, UV 254 nm. Cloridrato de 2-([3,3-difluoro-1-[(28)-2- hidroxipropanoil]piperidin-4-ilJóxi)-5-[6-([5-[(2R)-2,4-dimetilpiperazin-1- il]-6-metoxipiridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila foi obtido como sólido cor laranja (30 mg, 46%). HPLC: 96,2% de pureza, RT = 3,57 min. MS: m/z = 623,1 [M + H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 9,09 - 8,99 (m, 1 H), 8,58 - 8,49 (m, 2 H), 8,45 - 8,35 (m, 1 H), 7,94 - 7,38 (m,
2H), 7,30 - 7,21 (m, 1 H), 5,55 - 5,49 (m, 1 H), 4,58 - 4,45 (m, 1 H), 4,37 - 3,83 (m, 7 H), 3,73 - 2,91 (m, 7 H), 2,82 (s, 3 H), 2,34 - 1,75 (m, 2H), 1,23 (d, J= 6,4 Hz, 3 H), 1,12 (d, J = 6,5 Hz, 1 H), 0,89 (d J=6,0 Hz, 2H). Exemplo 66: Cloridrato de 2-([3,3-difluoro-1-[(2R) -2- hidroxipropanoil]piperidin-4-ilJóxi)-5-[6-([5-[(2R)-2,4- dimetilpiperazin-1-il]-6-metoxipiridin-2-ilJamino)pirimidin-4- il]lbenzonitrila HN e tm À F Su AN A OH Os o
A AA nº ' SN o étodo À LP ' SW. o vo
[00262] O composto do título foi preparado a partir de 2-[(3,3- difluoropiperidin-4-il)óxi]-5-[6-((5-[(2R)-2,4-dimetilpiperazin-1-11]-6- metoxipiridin-2-ilkyamino)pirimidin-4-il]benzonitrila, e ácido (R)-2- hidroxipropanoico utilizando o Método A. O produto final foi purificado por prep-HPLC sob as seguintes condições: coluna, XBridge Shield RP18 OBD Column, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05% HCl), 30% a 60% gradiente em 8 min; detector, UV 254 nm. Cloridrato de 2-([3,3-difluoro-1-[(2R)-2- hidroxipropanoil]piperidin-4-ilJóxi)-5-[6-([5-[(2R)-2,4-dimetilpiperazin-1- iI]-6-metoxipiridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila foi obtido como sólido cor laranja (30 mg, 5% 5 etapas). HPLC: 95,7% de pureza, RT = 3,56 min. MS: m/z = 623,1 [M + H]*. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 9,05 - 8,96 (m, 1 H), 8,55 - 8,45 (m, 2 H), 8,43 - 8,31 (m, 1 H), 7,89 - 7,76 (m, 2 H), 7,46 - 7,17 (m, 1 H), 5,52 - 5,46 (m, 1 H), 4,55 - 4,42 (m, 1 H), 4,36 - 3,70 (m, 7 H), 3,68 - 2,88 (m, 7 H), 2,79 (s, 3 H), 2,30 - 1,68 (m, 2 H), 1,20 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 1,12 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 0,89 (d, J = 6,0 Hz, 2H).
Exemplo 67: 2-[(3,3-difluoropiperidin-4-il)óxi]-5-[6-([6-metóxi-5- [(28S)-2-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]piridin-2- il)amino)pirimidin-4-il]benzonitrila Y cl Cl. OE —ZEE—. A to A A EA te TED A NM Método N on Oo. Boc., p F NH v Oo: o Ná N LD NaBH(OAc)3, o o PA(OAC)2, BINAP, CS;COs, O Pote THE A 2h P dioxano, 110ºC, 16 h no Ida Método 55 Método 28 Ss Y nO
HN F x AN TFA o DCM, rt, 2h E : DO Método 35 LP ' SW o (28)-1-(6-cloro-2-metoxipiridin-3-il)-2-metilpiperazina:
[00263] O composto do título foi preparado a partir de 3-bromo-6- cloro-2-metoxipiridina e 3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc- butila utilizando o Método N e 17a. (2S)-1-(6-cloro-2-metoxipiridin-3-il)- 2-metilpiperazina foi obtida como um óleo amarelo (92 mg, 4,3% du- rante 2 etapas). MS: m/z = 242,2 [M + HJ*. Método 55 (28S)-1-(6-cloro-2-metoxipiridin-3-il)-2-metil-4-(oxetan-3- il)piperazina:
[00264] A uma solução de (28S)-1-(6-cloro-2-metoxipiridin-3-i1)-2- metilpiperazina (92 mg, 0,38 mmol) em tetra-hidrofurano (3 ml) foi adi- cionado oxetan-3-ona (101 mg, 1,41 mmol), AcCOH (0,1 ml) e
NaBH(OAc);3 (298 mg, 1,41 mmol) na temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 12 h na temperatura ambiente. Quando a reação foi concluída, ela foi interrompida por água. O valor do pH da mistura resultante foi ajustado para 8 com solução sat. de bicarbonato de sódio. A mistura foi extraída com acetato de etila (20 ml x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura e secadas por Na2SOa.a. O solvente foi removido sob pressão reduzida para pro- duzir (2S)-1-(6-cloro-2-metoxipiridin-3-i1)-2-metil-4-(oxetan-3- iN)piperazina como óleo amarelo (160 mg, bruto). MS: m/z = 242,2 [M + HI*. 2-[(3,3-difluoropiperidin-4-il) óxi]-5-[6-((6-metóxi-5-[(2S)-2-metil-4- (oxetan-3-il)piperazin-1-il]piridin-2-il<amino)pirimidin-4- illbenzonitrila:
[00265] O composto do título foi preparado a partir de (S)-1-(6- cloro-2-metoxipiridin-3-il)-2-metil-4-(oxetan-3-il)piperazina, e 4-(4-(6- aminopirimidin-4-il)-2-cianofenóxi)-3,3-difluoropiperidina-1-carboxilato de terc-butila utilizando o Método 28, 35. O produto final foi purificado por prep-HPLC sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep OBD C18 Column, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L NH4HCO; e 0,1% NH3.H20), 30% a 60% gradi- ente em 8 min; detector, UV 254 nm. 2-[(3,3-difluoropiperidin-4-il)óxi]- 5-[6-([6-metóxi-5-[(2S)-2-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]piridin-2- illamino)pirimidin-4-il]benzonitrila foi obtida como sólido amarelo (4,8 mg, 1,3% durante 3 etapas). HPLC: 96,0% de pureza, RT = 3,44 min. MS: m/z = 593,1 [M + HJI*. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,07 (s, 1 H), 8,74 (s, 1 H), 8,46 - 8,24 (m, 3 H), 7,69 - 7,55 (m, 1 H), 7,45 - 7,34 (m, 1 H), 7,23 - 7,06 (m, 1 H), 5,35 - 5,04 (m, 1 H), 4,63 - 4,40 (1, 4 H), 3,97 (s, 3 H), 3,53 - 3,36 (m, 2 H), 3,25 - 2,54 (m, 8 H), 2,48 - 2,40 (m, 1H), 2,31 - 2,20 (m, 1 H), 2,13 - 1,70 (m, 3 H), 0,82 (d, J = 6,2 Hz, 3 H).
Exemplo 68: 2-([3,3-difluoro-1-[(2R)-2-hidroxipropanoil]piperidin-4- ilJóxi)-5-[6-([6-metóxi-5-[(2S)-2-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1- ilJpiridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila o F “CN Fe "OS A A & OS AN Lo Ho O Lo NON HATU, DIEA, NOW O our n2h TO L 2 N *N o Método À NONON o 2-([3,3-difluoro-1-[(2R)-2-hidroxipropanoil]piperidin-4-il]Jóxi)-5-[6- ([6-metóxi-5-[(2S)-2-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]piridin-2- ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila:
[00266] O composto do título foi preparado a partir de 2-[(3,3- difluoropiperidin-4-il)Óxi]-5-[6-((6-metóxi-5-[(2S)-2-metil-4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il]piridin-2-ilkamino)pirimidin-4-il]benzonitrila e ácido (R)- 2-hidroxipropanoico utilizando o Método A. O produto final foi purifica- do por prep-HPLC sob as seguintes condições: coluna, XBridge Shield RP18 OBD Column, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L NH4HCO; e 0,1% NH3.H20), 35% a 65% gradi- ente em 8 min; detector, UV 254 nm. 2-([3,3-difluoro-1-[(2R)-2- hidroxipropanoil]piperidin-4-ilJóxi)-5-[6-([6-metóxi-5-[(2S)-2-metil-4- (oxetan-3-il)piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila foi obtida como sólido amarelo (16 mg, 0,03% durante 3 etapas). HPLC: 90,2% de pureza, RT = 4,12 min. MS: m/z = 665,2 [M + HJ”. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 10,09 (s, 1 H), 8,75 (s, 1 H), 8,44 - 8,29 (m, 2 H), 7,70 - 7,60 (m, 1 H), 7,45 - 7,35 (m, 1 H), 7,20 - 7,11 (m, 1 H), 5,39 - 5,33 (m, 1 H), 5,28 - 5,19 (m, 1 H), 4,62 - 4,38 (m, 5 H), 4,34 - 4,03 (m, 2 H), 3,98 (s, 3 H), 3,94 - 3,38 (m, 4 H), 3,08 - 2,99 (m, 1 H), 2,84 - 2,73 (m, 1 H), 2,64 - 2,40 (m, 2 H), 2,37 - 1,75 (m, 4 H), 1,22 (d, J=6,5 Hz, 3 H), 0,83 (d, J = 6,2 Hz, 3 H). Exemplo 69: 2-[(3,3-difluoropiperidin-4-il)óxi]l-5-[6-((6-metóxi-5-
[(2R)-2-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]piridin-2- ilYamino)pirimidin-4-il]benzonitrila cn
F “O oo TO NON o Oh HOAS THE non o o, PA(OAO):, ENAP. 08:00, S rs métodoss — à EX
[00267] O composto do título foi preparado a partir de (R)-1-(6- cloro-2-metoxipiridin-3-il)-2-metilpiperazina, — oxetan-3-o0na, — 4-(4-(6- aminopirimidin-4-i1)-2-cianofenóxi)-3,3-difluoropiperidina-1-carboxilato de terc-butila e ácido (R)-2-hidroxipropanoico utilizando o Método 55, 28, 35. O produto final foi purificado por prep-HPLC sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD Column, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L NHaHCO; e 0,1% NH3.H2O), 20% a 50% gradiente em 8 min; detector, UV 254 nm. 2-[(3,3-difluoropiperidin-4-il)óxi]-5-[6-([6-metóxi-5-[(2R)-2-metil-4- (oxetan-3-il)piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila foi obtida como sólido amarelo (5 mg, 5,5% durante 3 etapas). HPLC: 92,0% de pureza, RT = 3,13 min. MS: m/z = 593,1 [M + HJ*. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 10,08 (s, 1 H), 8,74 (s, 1 H), 8,42 - 8,26 (m, 3 H), 7,66 - 7,57 (m, 1 H), 7,44 - 7,35 (m, 1 H), 7,21 - 7,11 (m, 1 H), 5,22 - 5,16 (m, 1 H), 4,62 - 4,38 (m, 4 H), 3,98 (s, 3 H), 3,60 - 3,36 (m, 2H), 3,26 - 2,52 (m, 8 H), 2,46 - 2,42 (m, 1 H), 2,30 - 2,24 (m, 1 H), 2,08 - 1,94 (m, 2 H), 1,88 - 1,81 (m, 1 H), 0,83 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Exemplo 70: 2-([3,3-difluoro-1-[(2R)-2-hidroxipropanoil]piperidin-4- iIJóxi)-5-[6-([6-metóxi-5-[(2R)-2-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-
il]piridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila: F " j F "O v x "o A na LP HE 2 LD ON HATU, DIEA, ON & [O AA < Ex a: A nº N *N o
[00268] 2-([3,3-difluoro-1-[(2R)-2-hidroxipropanoil]piperidin-4-ilJóxi)- 5-[6-([6-metóxi-5-[(2R)-2-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]piridin-2- ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila foi preparada a partir de 2-[(3,3- difluoropiperidin-4-il)óxi]-5-[6-([6-metóxi-5-[(2R)-2-metil-4-(oxetan-3- il)piperazin-1-i]piridin-2-illamino)pirimidin-4-il]benzonitrila e ácido (R)- 2-hidroxipropanoico utilizando o Método A. O produto final foi purifica- do por prep-HPLC sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD Column, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L NHaHCO; e 0,1% NH3.H2O), 28% a 38% gradi- ente em 8 min; detector, UV 254 nm. 2-([3,3-difluoro-1-[(2R)-2- hidroxipropanoil]piperidin-4-ilJóxi)-5-[6-([6-metóxi-5-[(2R)-2-metil-4- (oxetan-3-il)piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila foi obtida como sólido amarelo (17 mg, 14%). HPLC: 95,6% de pureza, RT = 3,82 min. MS: m/z = 665,1 [M + HJ*. *H RMN (300 MHz, DMSO- ds) 5 10,09 (s, 1 H), 8,75 (s, 1 H), 8,44 - 8,29 (m, 3 H), 7,70 - 7,60 (m, 1 H), 7,45 - 7,35 (m, 1 H), 7,20 - 7,11 (m, 1 H), 5,40 - 5,33 (m, 1 H), 5,28 - 5,19 (m, 1 H), 4,60 - 4,38 (m, 5 H), 4,32 - 4,02 (m, 1 H), 3,98 (s, 3 H), 3,91 - 3,54 (m, 3 H), 3,50 - 3,37 (m, 2 H), 3,17 - 2,56 (m, 3 H), 2,46 - 1,81 (m, 5H), 1,22 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 0,83 (d, J = 6,2 Hz, 3 H). Exemplo 71: 2-([3,3-difluoro-1-[(2S)-2-hidroxipropanoil]piperidin-4- iIJóxi)-5-[6-([6-metóxi-5-[(2R)-2-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1- ilJpiridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila
HN À F nº « NO DMF, rt, 2h O 5, A, Método À 4 2 OX H | N N N %
[00269] O composto do título foi preparado a partir de 2-[(3,3- difluoropiperidin-4-il)óxi]-5-[6-([6-metóxi-5-[(2R)-2-metil-4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila e ácido (2S)- 2-hidroxipropanoico utilizando o Método A. O produto final foi purifica- do por prep-HPLC sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD Column, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L NHaHCO; e 0,1% NH3.H2O), 25% a 50% gradi- ente em 8 min; detector, UV 254 nm. 2-([3,3-difluoro-1-[(2S)-2- hidroxipropanoil]piperidin-4-ilJóxi)-5-[6-([6-metóxi-5-[(2R)-2-metil-4- (oxetan-3-il)piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila foi obtida como sólido amarelo (16 mg, 14%). HPLC: 94,1% de pureza, RT = 3,82 min. MS: m/z = 665,1 [M + H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO- de) 5 10,09 (s, 1 H), 8,75 (s, 1 H), 8,50 - 8,28 (m, 3 H), 7,75 - 7,60 (m, 1 H), 7,47 - 7,35 (m, 1 H), 7,24 - 7,08 (m, 1 H), 5,44 - 5,28 (m, 1 H), 5,27 - 5,19 (m, 1 H), 4,66 - 4,37 (m, 5 H), 4,34 - 3,36 (m, 9 H), 3,14 - 3,00 (m, 1 H), 2,80 - 2,69 (m, 1 H), 2,55 - 2,37 (m, 2 H), 2,27 - 1,79 (mM, 4 H), 1,22 (d, J =6,3 Hz, 3 H), 0,82 (d, J = 6,3 Hz, 3 H). Exemplo 72: 2-([3,3-difluoro-1-[(2S)-2-hidroxipropanoil]piperidin-4- ilJóxi)-5-[6-([6-metóxi-5-[(2S)-2-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1- ilpiridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila q F SS Lo Pas + o
NOW DER E NONON ? Método À 2 y Ss o
[00270] O composto do título foi preparado a partir de 2-[(3,3- difluoropiperidin-4-il)óxi]-5-[6-([6-metóxi-5-[(2S8)-2-metil-4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila e ácido (2S)- 2-hidroxipropanoico utilizando o Método A. O produto final foi purifica- do por prep-HPLC sob as seguintes condições: coluna, XBridge Shield RP18 OBD Column, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L NHaHCO; e 0,1% NH3.H2O0), 30% a 60% gradi- ente em 8 min; detector, UV 254 nm. 2-([3,3-difluoro-1-[(2S)-2- hidroxipropanoil]piperidin-4-ilJóxi)-5-[6-([6-metóxi-5-[(28)-2-metil-4- (oxetan-3-il)piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila foi obtida como sólido amarelo (23 mg, 33%). HPLC: 93,4% de pureza, RT = 4,11 min. MS: m/z = 665,1 [M + H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO- ds) 5 10,09 (s, 1 H), 8,75 (s, 1 H), 8,43 - 8,28 (m, 3 H), 7,69 - 7,59 (m, 1 H), 7,44 - 7,35 (m, 1 H), 7,19 - 7,10 (m, 1 H), 5,39 - 5,32 (m, 1 H), 5,27 - 5,18 (m, 1 H), 4,61 - 4,41 (m, 5 H), 4,29 - 3,56 (m, 9 H), 3,12 - 3,02 (m, 1 H), 2,80 - 2,72 (m, 1 H), 2,58 - 2,39 (m, 2 H), 2,30 - 1,81 (mM, 4 H), 1,22 (d, J= 6,5 Hz, 3 H), 0,82 (d, J = 6,2 Hz, 3 H). Exemplo 73: 2-[(3,3-difluoropiperidin-4-il)óxi]-5-[6-((5-[(3R)-3,4- dimetilpiperazin-1-il]-6-metoxipiridin-2-il><amino)pirimidin-4- illbenzonitrila en NS EEE O rasca na Método 53 Método 97º Bocs,, F 2 1 E NEC o N. dioxano, rt, 2h NH O. e.” e nO
[00271] O composto do título foi preparado a partir de 3-bromo-6-
cloro-2-metoxipiridina, (R)-1,2-dimetilpiperazina e 4-(4-(6- aminopirimidin-4-i1)-2-cianofenóxi)-3,3-difluoropiperidina-1-carboxilato de terc-butila utilizando o Método 53, 37a e 17a. O produto final foi pu- rificado por prep-HPLC sob as seguintes condições: coluna, XBridge Shield RP18 OBD Column, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitri- la em água (com 10 mmol/L NHaHCO; e 0,1% NH3.H20), 30% a 50% gradiente em 8 min; detector, UV 254 nm. 2-[(3,3-difluoropiperidin-4- iN)óxil-5-[6-([5-[(3R)-3,4-dimetilpiperazin-1-iI]-6-metoxipiridin-2- illamino)pirimidin-4-il]benzonitrila foi obtida como sólido amarelo-claro (8 mg, 6,2% durante 3 etapas). HPLC: 92,0% de pureza, RT = 3,13 min. MS: m/z = 593,1 [M + H]I*. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 9,97 (s, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 8,42 - 8,11 (m, 3 H), 7,65 - 7,55 (m, 1 H), 7,29 - 7,21 (m, 1 H), 7,21 - 7,08 (m, 1 H), 5,24 - 5,09 (m, 1 H), 3,97 (s, 3 H), 3,27 - 3,06 (m, 3 H), 3,03 - 2,52 (m, 6 H), 2,40 - 2,22 (m, 2 H), 2,20 (s, 3 H), 2,18 - 2,12 (m, 1 H), 2,10 - 1,99 (m, 1 H), 1,88 - 1,79 (mM, 1 H), 1,00 (d, J= 6,1 Hz, 3 H). Exemplo 74: Cloridrato de 2-([3,3-difluoro-1-[(28S)-2- hidroxipropanoil]piperidin-4-ilJóxi)-5-[6-([5-[(3R)-3,4- dimetilpiperazin-1-il]-6-metoxipiridin-2-ilJamino)pirimidin-4- illbenzonitrila TS oH À Fr A os D x É Método À O N N N o HCl
[00272] O composto do título foi preparado a partir de 2-[(3,3- difluoropiperidin-4-il)óxi]-5-[6-([5-[(3R)-3,4-dimetilpiperazin-1-il]-6- metoxipiridin-2-ilJamino)pirimidin-4-i]benzonitrila e ácido (S)2- hidroxipropanoico utilizando o Método A. O produto final foi purificado por prep-HPLC sob as seguintes condições: coluna, XBridge Shield RP18 OBD Column, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05% HCl), 18% a 45% gradiente em 8 min; detector, UV 254 nm. Cloridrato de 2-([3, 3-difluoro-1-[(28)-2- hidroxipropanoil]piperidin-4-ilJóxi)-5-[6-([5-[(3R)-3,4-dimetilpiperazin-1- iI]-6-metoxipiridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila foi obtido como sólido cor laranja (9 mg, 11%). HPLC: 94,8% de pureza, RT = 10,05 min. MS: m/z = 623,2 [M + H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 9,02 (s, 1 H), 8,52 (s, 2 H), 8,46 - 8,26 (m, 1 H), 7,97 - 7,76 (m, 1 H), 7,58 - 7,38 (m, 1 H), 7,23 (br s, 1 H), 5,51 - 5,42 (m, 1 H), 4,70 - 4,40 (m, 1 H), 4,41 - 4,15 (m, 1 H), 4,00 (s, 3 H), 3,96 - 2,89 (m, 10 H), 2,83 (s, 3 H), 2,33 - 1,68 (m, 2 H), 1,39 (d, J = 6,6 Hz, 3 H ), 1,23 (d, J = 6,4 Hz, 3H). Exemplo 75: Cloridrato de 2-([3,3-difluoro-1-[(2R)-2- hidroxipropanoil]piperidin-4-il]Jóxi)-5-[6-([5-[(3R)-3,4- dimetilpiperazin-1-iI]-6-metoxipiridin-2-ilJamino)pirimidin-4- illbenzonitrila HN Fr m À F NOS Fo > SS APN Le EX Método À * E "
[00273] O composto do título foi preparado a partir de 2-[(3,3- difluoropiperidin-4-il)óxi]-5-[6-([5-[(3R)-3,4-dimetilpiperazin-1-i1]-6- metoxipiridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila "e ácido (R)2- hidroxipropanoico utilizando o Método A. O produto final foi purificado por prep-HPLC sob as seguintes condições: coluna, XBridge Shield RP18 OBD Column, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05% HCl), 18% a 45% gradiente em 8 min; detector, UV 254 nm. Cloridrato de 2-([3,3-difluoro-1-[(2R)-2-
hidroxipropanoil]piperidin-4-ilJóxi)-5-[6-([5-[(3R)-3,4-dimetilpiperazin-1- il]-6-metoxipiridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila foi obtido como sólido cor laranja (11 mg, 2,7% 4 etapas). HPLC: 92,3% de pureza, RT = 10,04 min. MS: m/z = 623,0 [M + HJ”. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8,99 (s, 1 H), 8,56 - 8,46 (m, 1 H), 8,41 - 8,31 (m, 2 H), 7,86 - 7,76 (m, 1 H), 7,51 - 7,41 (m, 1 H), 7,19 (br s, 1 H), 5,59 - 541 (m, 2H), 4,58 - 4,41 (m, 1 H), 4,34 - 4,06 (m, 1 H), 3,97 (s, 3 H), 3,93 - 2,82 (m, H), 2,79 (s, 3 H), 2,22 - 1,72 (m, 2 H), 1,36 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 1,20 (d, J= 6,6 Hz, 3 H).
Exemplo 76: 2-[(3,3-difluoropiperidin-4-il) óxi]-5-[6-((6-metóxi-5-[4- (oxetan-3-il)piperazin-1-il]piridin-2-il>)>amino)pirimidin-4- il]benzonitrila AO ; ; Ô N se Sa O Ao sn Fo EF “doxano 1000, 10h E & eo” <C AO te Método 28 A Método 35 Le E,
[00274] O composto do título foi preparado a partir de 4-(4-(6- aminopirimidin-4-il)-2-cianofenóxi)-3,3-difluoropiperidina-1-carboxilato de terc-butila, 1-(6-cloro-2-metoxipiridin-3-il)-4-(oxetan-3-il)piperazina e ácido (R)-2-hidroxipropanoico utilizando o Método 28, 35. O produto final foi purificado por prep-HPLC sob as seguintes condições: coluna, Atlantis HILIC OBD Column, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetoni- trila em água (com 10 mmol/L NHa4HCO; e 0,1% NH3.H20), 35% a 55% gradiente em 8 min; detector, UV 254 nm. 2-[(3,3-difluoropiperidin-4- i)óxi]-5-[6-([6-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]piridin-2- ilJamino)pirimidin-4-i]benzonitrila foi obtida como um sólido amarelo (5 mg, 8,9% durante 2 etapas). HPLC: 99,2% de pureza, RT = 3,21 min. MS: m/z = 579,3 [M + HJ*. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 9,98 (s, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 8,39 - 8,23 (m, 2 H), 8,20 (br s, 1 H), 7,64 - 7,55 (m, 1
H), 7,33 - 7,23 (m, 1 H), 7,21 - 7,11 (m, 1 H), 5,21 - 5,09 (m, 1 H), 4,61 - 4,38 (m, 4 H), 3,96 (s, 3 H), 3,53 - 3,38 (m, 1 H), 3,24 - 2,51 (m, 9 H), 2,42 - 2,36 (m, 4 H), 2,10- 1,73 (m, 2H). Exemplo 77: 2-([3,3-difluoro-1-[(2R)-2-hidroxipropanoil]piperidin-4- ilJóxi)-5-[6-([6-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]piridin-2- ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila
F HN F o F S SO a o Não Z NO — ON AO, E O et” 1 ! Método À nº N “N 9
[00275] O composto do título foi preparado a partir de 2-[(3,3- difluoropiperidin-4-il)óxi]-5-[6-((6-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1- ilpiridin-2-il«<amino)pirimidin-4-il]benzonitrila e ácido (R)-2- hidroxipropanoico utilizando o Método A. O produto final foi purificado por prep-HPLC sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep OBD C18 Column, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L NH4HCO; e 0,1% NH3.H20), 25% a 45% gradi- ente em 8 min; detector, UV 254 nm. 2-([3,3-difluoro-1-[(2R)-2- hidroxipropanoil]piperidin-4-il]Jóxi)-5-[6-([6-metóxi-5-[4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila foi obtida como sólido amarelo (29 mg, 2,1% durante 3 etapas). HPLC: 99,6% de pureza, RT = 3,61 min. MS: m/z = 651,4 [M + H]I*. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 3 10,01 (s, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 8,43 - 8,28 (m, 2 H), 8,23 (s, 1H), 7,69 - 7,60 (m, 1 H), 7,35 - 7,25 (m, 1 H), 7,22-7,12(m, 1 H), 5,40 - 5,33 (m, 1 H), 5,27 - 5,20 (m, 1 H), 4,62 - 4,38 (m, 5 H), 4,32 - 3,41 (m, 8 H), 3,01 - 2,95 (m, 4 H), 2,44 - 2,37 (m, 4 H), 2,24 - 1,72 (m, 2H), 1,22 (d, J=6,5 Hz, 3 H). Exemplo 78: 2-([3,3-difluoro-1-[(2S)-2-hidroxipropanoil]piperidin-4- ilJóxi)-5-[6-([6-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-
ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila o AN r OH o o OO massa OO N NR N q NÓ N SN o
[00276] O composto do título foi preparado a partir de 2-[(3,3- difluoropiperidin-4-il)óxi]-5-[6-([6-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1- ilpiridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila e ácido (S)-2- hidroxipropanoico utilizando o Método A. O produto final foi purificado por prep-HPLC sob as seguintes condições: coluna, XBridge Shield RP18 OBD C18 Column, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L NHaHCO; e 0,1% NH3.H20), 25% a 45% gradiente em 8 min; detector, UV 254 nm. 2-([3,3-difluoro-1-[(28)-2- hidroxipropanoil]piperidin-4-ilJóxi)-5-[6-([6-metóxi-5-[4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il]piridin-2-illamino)pirimidin-4-il]benzonitrila foi obtida como sólido amarelo (25 mg, 21%). HPLC: 99,5% de pureza, RT = 3,60 min. MS: m/z = 651,5 [M + HJ*. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) à 10,00 (s, 1 H), 8,72 (s, 1 H), 8,41 - 8,26 (m, 2 H), 8,22 (s, 1 H), 7,68 - 7,58 (m, 1 H), 7,33 - 7,23 (m, 1 H), 7,20 - 7,11 (m, 1 H), 5,37 - 5,31 (m, 1H), 5,27 - 5,48 (m, 1 H), 4,60 - 4,39 (m, 5 H), 4,23 - 3,40 (m, 8 H), 3,00 - 2,93 (m, 4 H), 2,42 - 2,36 (m, 4 H), 2,24 - 1,73 (m, 2 H), 1,21 (d, J=6,5 Hz, 3H). Exemplo 79: 2-[[(3R,4S)-3-fluoro-1-[(1H-1,2,3-triazol-5- il)carbonil]piperidin-4-ilJóxi]-5-[6-([6-metóxi-5-[4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila
AN Método 53 Método 29
DAE Meo Fu Bos Fa e Cuico, dexans 110%, 9) << nO Pa << a LO =? SR S ) O, ' no F x D Wen O Não Z Método À LZ US Método 53 1-(2-metoxipiridin-3-il)-4-(oxetan-3-il)piperazina:
[00277] A uma solução de 3-bromo-2-metoxipiridina (1,81 g, 9,59 mmol) em tolueno (50 ml) foi adicionado 1-(oxetan-3-il)piperazina (1,86 9, 13,06 mmol), Pd2(dba)3.CHCI3 (479 mg, 0,46 mmol), DavePhos (578 mg, 1,47 mmol) e t-BuONa (1,41 g, 14,64 mmol) na temperatura ambi- ente. A mistura resultante foi agitada durante 1,5 h em 60ºC. Após a reação ter sido concluída, os sólidos na mistura de reação foram filtra- dos e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida eluindo com EtOAc em hexano (0% a 70% gradiente) para produzir 1-(2-metoxipiridin-3-il)-4-(oxetan-3- il)piperazina como óleo marrom (1,28 g, 54%). MS: m/z = 250,1 [M + HI*. 2-[[(3R,4S)-3-fluoro-1-[(1H-1,2,3-triazol-5-il)carbonil]piperidin-4- iIJóxi]l-5-[6-([6-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]piridin-2- ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila:
[00278] O composto do título foi preparado a partir de 1-(2- metoxipiridin-3-il)-4-(oxetan-3-il)piperazina, NBS, 4-(4-(6- aminopirimidin-4-il)-2-cianofenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato — de (3R,4S)-terc-butil e ácido 3H-1,2,3-triazol-4-carboxílico utilizando o Mé-
todo 29, 37a, 35 e A. O produto final foi purificado por prep-HPLC sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD Column, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L NHaHCO; e 0,1% NH3.H20), 20% a 32% gradiente em 8 min; detector, UV 254 nm. 2-[[(3R,4S)-3-fluoro-1-[(1H-1,2,3-triazol-5- il)carbonil]piperidin-4-ilJóxi]l-5-[6-([6-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il)piperazin- 1-illpiridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila foi obtida como sólido amarelo (26 mg, 8,4% durante 4 etapas). HPLC: 97,7% de pureza, RT = 2,38 min. MS: m/z = 656,6 [M + H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 9,99 (s, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 8,40 - 8,26 (m, 2 H), 8,25 - 8,16 (m, 2H), 7,67 - 7,57 (m, 1 H), 7,34 - 7,25 (m, 1 H), 7,23 - 7,13 (m, 1 H), 5,26 - 4,90 (m, 2,5 H), 4,63 - 4,26 (m, 5,5 H), 3,98 (s, 3 H), 3,81 - 3,14 (m, 3 H), 3,02 - 2,93 (m, 4 H), 2,44 - 2,37 (m, 4 H), 2,12- 1,86 (m, 2H). Exemplo 80: 2-[(3,3-difluoropiperidin-4-il)óxi]l-5-[6-((5-[(3S8)-3,4- dimetilpiperazin-1-il]-6-metoxipiridin-2-il;)<amino)pirimidin-4- illbenzonitrila
CN Br Ho NO e t-BuoNa, Tol, 70 ºC, 3h CI UN q Cs:COs, dioxano, 110º, 3h Método 53 Mens sa “O. em Fe PF Aeon : U AN S, ) OS Método 35 O H í NONO o
[00279] O composto do título foi preparado a partir de 3-bromo-6- cloro-2-metoxipiridina, (S)-1,2-dimetilpiperazina e 4-(4-(6- aminopirimidin-4-il)-2-cianofenóxi)-3,3-difluoropiperidina-1-carboxilato de terc-butila utilizando o Método 53, 37a e 35. O produto final foi puri- ficado por prep-HPLC sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD Column, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L NH4HCO; e 0,1% NH3.H20), 25% a 55% gradiente em 8 min; detector, UV 254 nm. 2-[(3,3-difluoropiperidin-4- iI)Óxil-5-[6-([5-[(3S)-3,4-dimetilpiperazin-1-il]-6-metoxipiridin-2- ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila foi obtida como sólido amarelo-claro (8 mg, 4,1% durante 3 etapas). HPLC: 99,3% de pureza, RT = 4,38 min. MS: m/z = 551,1 [M + HJ”, 1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 9,97 (s, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 8,39 - 8,24 (m, 2 H), 8,20 (br s, 1 H), 7,65 - 7,56 (m, 1 H), 7,30 - 7,20 (m, 1 H), 7,20 - 7,11 (m, 1 H), 5,23-5,10 (mM, 1 H), 3,97 (s, 3 H), 3,27 - 2,52 (m, 9 H), 2,40 - 2,20 (m, 2 H), 2,20 (s, 3 H), 2,20 - 2,11 (m, 1 H), 2,06 - 1,99 (m, 1 H), 1,88 - 1,78 (m, 1 H), 1,01 (d, J=6,1 Hz, 3H). Exemplo 81: 2-([3,3-difluoro-1-[(2R)-2-hidroxipropanoil]piperidin-4- ilJóxi)-5-[6-([5-[(3S)-3,4-dimetilpiperazin-1-il]-6-metoxipiridin-2- illamino)pirimidin-4-il]benzonitrila HN e é À F j Ho o z ONO HATU, DIEA, O NS AF NO DMF, 1, 2h e N Le y sx Método À * ; EX
[00280] O composto do título foi preparado a partir de 2-[(3,3- difluoropiperidin-4-il)óxi]-5-[6-((5-[(3S)-3,4-dimetilpiperazin-1-i1]-6- metoxipiridin-2-ilkyamino)pirimidin-4-il]lbenzonitrla e ácido (R)-2- hidroxipropanoico utilizando o Método A. O produto final foi purificado por prep-HPLC sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD Column, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L NHaHCO; e 0,1% NH3.H20), 25% a 55% gradiente em 8 min; detector, UV 254 nm. 2-([3,3-difluoro-1-[(2R)-2-
hidroxipropanoil]piperidin-4-ilJóxi)-5-[6-([5-[(3S)-3,4-dimetilpiperazin-1- il]-6-metoxipiridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila foi obtida como sólido amarelo-claro (29 mg, 0,8% 4 etapas). HPLC: 99,0% de pureza, RT = 5,34 min. MS: m/z = 623,1 [M + H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO- ds) 5 9,99 (s, 1H), 8,73 (s, 1 H), 8,42 - 8,28 (m, 2 H), 8,23 (s, 1 H), 7,70 - 7,60 (m, 1 H), 7,31 - 7,22 (m, 1 H), 7,20 - 7,11 (m, 1 H), 5,39 - 5,33 (m, 1 H), 5,28 - 5,18 (m, 1 H), 4,56 - 4,45 (m, 1 H), 4,31 - 3,40 (m, 7 H), 3,28 - 3,12 (m, 2 H), 2,82 - 2,61 (m, 2 H), 2,41 - 2,10 (m, 7 H), 2,08 - 1,81 (m, 1 H), 1,22 (d, J = 6,5 Hz, 3 H), 1,01 (d, J=6,1 Hz, 3 H). Exemplo 82: 2-([3,3-difluoro-1-[(2S)-2-hidroxipropanoil]piperidin-4- ilJóxi)-5-[6-([5-[(3S)-3,4-dimetilpiperazin-1-il]-6-metoxipiridin-2- ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila o o AN vê" oH o > :z Ho O z ONT HATU, DIEA, ON X NE) DMF, rt, 2h N
[00281] O composto do título foi preparado a partir de 2-[(3,3- difluoropiperidin-4-il)óxi]-5-[6-([5-[(3S)-3,4-dimetilpiperazin-1-i1]-6- metoxipiridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila e ácido (S)-2- hidroxipropanoico utilizando o Método A. O produto final foi purificado por prep-HPLC sob as seguintes condições: coluna, XBridge Shield RP18 OBD Column, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L NHaHCO; e 0,1% NH3.H2O), 25% a 55% gradi- ente em 8 min; detector, UV 254 nm. 2-([3,3-difluoro-1-[(2S)-2- hidroxipropanoil]piperidin-4-ilJóxi)-5-[6-([5-[(3S)-3,4-dimetilpiperazin-1- il]-6-metoxipiridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila foi obtida como sólido amarelo-claro (30 mg, 27%). HPLC: 98,00% de pureza, RT = 5,33 min. MS: m/z = 623,1 [M + H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 9,98 (s, 1 H), 8,72 (s, 1 H), 8,42 - 8,27 (m, 2 H), 8,22 (s, 1 H), 7,69 -
7,59 (m, 1 H), 7,380 - 7,21 (m, 1 H), 7,20 - 7,10 (m, 1 H), 5,39 - 5,30 (m, 1H), 5,27 - 5,19 (m, 1 H), 4,55 - 4,44 (m, 1 H), 4,32 - 3,52 (mM, 7 H), 3,27 - 3,11 (m, 2 H), 2,81 - 2,60 (m, 2 H), 2,40 - 1,71 (m, 8 H), 1,22 (d, J=6,5 Hz, 3 H), 1,01 (d J= 6,1 Hz, 3 H).
Exemplo 83: 2-[(3,3-difluoropiperidin-4-il)óxi]-5-[6-((6-metóxi-5-[1- (oxetan-3-il)piperidin-4-il]piridin-2-il>)óxi)pirimidin-4-il]benzonitrila o EA PA(PCY3)2Clz, NazCO;, Boc., F Método 55 ) O. Método 35 ão
[00282] O composto do título foi preparado a partir de 6-metóxi-5- (piperidin-4-il)piridin-2-amina, oxetan-3-ona, 4-(4-(6-cloropirimidin-4-il)- 2-cianofenóxi)-3,3-difluoropiperidina-1-carboxilato de terc-butila utili- zando o Método S, 55, 28 e 35. O produto final foi purificado por prep- HPLC sob as seguintes condições: coluna, Atlantis HILIC OBD Co- lumn, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L NHAHCO; e 0,1% NH3.H20), 35% a 65% gradiente em 8 min; detector, UV 254 nm. 2-[(3,3-difluoropiperidin-4-il)óxi]-5-[6-([6-metóxi- 5-[1-(oxetan-3-il )piperidin-4-il]piridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila foi obtida como sólido branco (8 mg, 2,5% durante 4 etapas). HPLC: 99,2% de pureza, RT = 3,49 min. MS: m/z = 578,4 [M + HJ, 1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 3HPLC: 99,2% de pureza, RT = 3,49 min. MS: m/z = 578,4 [M + H]+,1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 10,13 (s, 1 H), 8,76 (s, 1 H), 8,42 - 8,26 (m, 3 H), 7,69 - 7,52 (m, 2 H), 7,20 - 7,10 (m,
1H), 5,23 - 5,14 (m, 1 H), 4,59 - 4,38 (m, 4 H), 3,99 (s, 3 H), 3,46 - 3,35 (m, 1 H), 3,24 - 2,64 (m, 7 H), 2,55 - 2,50(m,1 H), 2,07 - 2,01 (m, 1H), 1,92 - 1,78 (m, 3 H), 1,76 - 1,60 (m, 4 H). Exemplo 84: 2-([3,3-difluoro-1-[(28S)-2-hidroxipropanoil]piperidin-4- ilJóxi)-5-[6-([6-metóxi-5-[1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]piridin-2- ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila o > vZ oH o " Como CS Tt E Método À NY - AE No Nome NONO NO
[00283] O composto do título foi preparado a partir de 2-[(3,3- difluoropiperidin-4-il)óxi]-5-[6-((6-metóxi-5-[1-(oxetan-3-il)piperidin-4- ilJpiridin-2-il>Xóxi)pirimidin-4-il]benzonitrila e ácido (S)-2- hidroxipropanoico utilizando o Método A. O produto final foi purificado por prep-HPLC sob as seguintes condições: coluna, XBridge Shield RP18 OBD Column, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L NHa4HCO; e 0,1% NH3.H20), 55% a 85% gradi- ente em 8 min; detector, UV 254 nm. 2-([3,3-difluoro-1-[(2S)-2- hidroxipropanoil]piperidin-4-ilJóxi)-5-[6-([6-metóxi-5-[1-(oxetan-3- il)piperidin-4-il]piridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]lbenzonitrila foi obtida co- mo sólido branco (11 mg, 1,6% durante 5 etapas). HPLC: 99,8% de pureza, RT = 4,21 min. MS: m/z = 650,5 [M + H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,15 (s, 1 H), 8,77 (s, 1 H), 8,44 - 8,29 (m, 3 H), 7,70 - 7,55 (m, 2 H), 7,19 - 7,10 (m, 1 H), 5,40 - 5,33 (m, 1 H), 5,28 - 5,20 (m, 1 H), 4,60 - 4,39 (m, 5 H), 4,21 - 3,48 (m, 7 H), 3,46 - 3,37 (m, 1 H), 2,85 - 2,65 (m, 3 H), 2,30 - 1,91 (m, 2 H), 1,91 - 1,56 (m, 6 H), 1,22 (d, J=6,5 Hz, 3H). Exemplo 85: 2-([3,3-difluoro-1-[(2S)-2-hidroxipropanoil]piperidin-4- ilJóxi)-5-[6-([4-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]fenilJamino)pirimidin-4-
il]benzonitrila ç no we - et ha. mm MAD mésdos IN OS Os eh TES Tanaar O Tua E Método 2º E - Método A Ro S
[00284] O composto do título foi preparado a partir de 5-(6- cloropirimidin-4-i1)-2-fluorobenzoniítrila, 4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)benzenamina, 3,3-difluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc- butila e ácido (S)-2-hidroxipropanoico utilizando o Método 34a, E, 35 e A. O produto final foi purificado por prep-HPLC sob as seguintes con- dições: coluna, XBridge Prep C18 OBD Column, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L NHa4HCO; e 0,1% NH3.H20), 27% a 32% gradiente em 8 min; detector, UV 254 nm. 5-[6- ([5-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il])-6-metoxipiridin-2-ilJamino)pirimidin- 4-11])-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila foi obtida como sólido esbranquiçado (27 mg, 3,1% durante 4 etapas). HPLC: 97,6% de pureza, RT = 6,25 min. MS: m/z = 620,2 [M + HJ*. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) à 9,47 (s, 1 H), 8,63 (s, 1 H), 8,40 - 8,26 (m, 2 H), 7,69 - 7,59 (m, 1 H), 7,55 - 7,45 (m, 2 H), 7,14 (s, 1 H), 7,01 - 6,92 (m, 2 H), 5,389 - 5,32 (1, 1 H), 5,29 - 5,19 (m, 1 H), 4,64 - 4,44 (m, 5 H), 4,35 - 3,39 (m, 5 H), 3,19 - 3,09 (m, 4 H), 2,48 - 2,38 (m, 4 H), 2,27 - 1,77 (m, 2H), 1,24 (d, J= 6,5 Hz, 3 H). Exemplo 86: 2-([3,3-difluoro-1-[(2R)-2-hidroxipropanoil]piperidin-4- ilJóxi)-5-[6-([4-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]fenilJamino)pirimidin-4- il]lbenzonitrila
NE todos US O mo DE” AP or Tm AS” NO E 2 y
[00285] O composto do título foi preparado a partir de 2-[(3,3- difluoropiperidin-4-il)óxi]-5-[6-([4-[4-(oxetan-3-il )piperazin-1- ilfenilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila e ácido (R)-2-hidroxipropanoico utilizando o Método A. O produto final foi purificado por prep-HPLC sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD Column, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L NHaHCO; e 0,1% NH3.H20), 27% a 32% gradiente em 8 min; detector, UV 254 nm. 2-([3,3-difluoro-1-[(2R)-2-hidroxipropanoil]piperidin-4- ilJóxi)-5-[6-([4-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]fenilJamino)pirimidin-4- il]lbenzonitrila foi obtida como sólido amarelo (20 mg, 28%). HPLC: 98,6% de pureza, RT = 3,21 min. MS: m/z = 620,2 [M + HJ*. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 9,45 (s, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 8,39 - 8,25 (m, 2 H), 7,67 - 7,58 (m, 1 H), 7,53 - 7,43 (m, 2 H), 7,13 (s, 1 H), 7,00 - 6,90 (m, 2 H), 5,38 - 5,31 (m, 1 H), 5,27 - 5,18 (m, 1 H), 4,63 - 4,42 (m, 5H), 4,35 - 3,38 (m, 5 H), 3,18 - 3,08 (m, 4 H), 2,46 - 2,36 (m, 4 H), 2,23 - 1,75 (m, 2H), 1,22 (d, J=6,5Hz, 3H). Exemplo 87: G6-[(6-[3-ciano-4-[(oxan-4-il)amino]fenil]pirimidin-4- il)>amino]-2-metóxi-N,N-dimetilpiridina-3-carboxamida o Le NH; Leo een QL EE AO]
[00286] O composto do título foi preparado a partir de 2-(tetra-hidro- 2H-piran-4-ilamino)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzonitrila, — 6-cloropirimidin-4-amina, e G6-cloro-2-metóxi-N,N-
dimetilnicotinamida utilizando o Método S e 34a. O produto final foi pu- rificado por prep-HPLC sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD Column, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L NH4HCO; e 0,1% NH3.H20), 20% a 53% gradiente em 7 min; detector, UV 254 nm. 6-[(6-[3-ciano-4-[(oxan-4- il)>amino]fenil]pirimidin-4-il)amino]-2-metóxi-N N-dimetilpiridina-3- carboxamida foi obtida como sólido esbranquiçado (25 mg, 17% du- rante 2 etapas). HPLC: 98,1% de pureza, RT = 0,98 min. MS: m/z = 474,1 [M + HJ”. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 10,28 (s, 1 H), 8,73 (s, 1H), 8,32 (s, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 8,14 - 8,03 (m, 1 H), 7,67 - 7,57 (m, 1 H), 7,27 - 7,17 (m, 1 H), 7,12 - 7,02 (m, 1 H), 6,37 - 6,28 (m, 1 H), 4,02 (s, 3 H), 3,95 - 3,85 (m, 2 H), 3,80 - 3,71 (m, 1 H), 3,50 - 3,35 (m, 2H), 2,97 (s, 3 H), 2,84 (s, 3 H), 1,90 - 1,79 (m, 2H), 1,74 - 1,54 (m, 2H). Exemplo 88: 6-([6-[3-ciano-4-(oxan-4-ilóxi)fenil]pirimidin-4- ilJamino)-N-(2-hidroxietil)-2-metoxipiridina-3-carboxamida: o o
A A À Han OH O ox EE Se Ns OO DMF, rt, 2h NA OA Ne N o OMe Método À Ne N SN ove
[00287] O composto do título foi preparado a partir de ácido 6-([6-[3- ciano-4-(oxan-4-ilóxi)fenil]pirimidin-4-ilJamino)-2-metoxipiridina-3- carboxílico e 2-aminoetan-1-0l utilizando o Método A. O produto final foi purificado por prep-HPLC sob as seguintes condições: coluna, Atlantis HILIC OBD Column, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetoni- trila em água (com 10 mmol/L NH4HCO; e 0,1% NH3.H20), 20% a 47% gradiente em 8 min; detector, UV 254 nm. 6-([6-[3-ciano-4-(oxan-4- ilóxi)fenil]Jpirimidin-4-ilJamino)-N-(2-hidroxietil)-2-metoxipiridina-3- carboxamida foi obtida como um sólido branco (28 mg, 20%). HPLC: 96,8% de pureza, RT = 4,92 min. MS: m/z = 491,0 [M + H]*. *H RMN
(300 MHz, DMSO-ds) 5 10,57 (s, 1 H), 8,83 (s, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 8,42 - 8,27 (m, 2 H), 8,29 - 8,11 (m, 2 H), 7,54 (d, J= 9,1 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,97 - 4,90 (m, 1 H), 4,85 - 4,78 (m, 1 H), 4,13 (s, 3 H), 3,95 - 3,81 (m, 2 H), 3,63 - 3,47 (m, 4 H), 3,44 - 3,34 (m, 2 H), 2,10 - 1,99 (m, 2 H), 1,78 - 1,61 (m, 2H). Exemplo 89: 6-((6-(3-ciano-4-((tetra-hidro-2H-piran-4- il)óxi)fenil)pirimidin-4-il)amino)-2-metóxi-N-(quinuclidin-3- il)nicotinamida: o. O o NHz o CW > uk EE doa LOC" ans DUO N N N OMe N N N OMe
[00288] O composto do título foi preparado a partir de ácido 6-([6-[3- ciano-4-(oxan-4-ilóxi)fenil]pirimidin-4-ilJamino)-2-metoxipiridina-3- carboxílico e 1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-amina utilizando o Método A. O produto final foi purificado por prep-HPLC sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep OBD C18 Column, 150 x 19 mm, 5 um; fase mó- vel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L NHa4HCO; e 0,1% NH3.H20O), 25% a 55% gradiente em 8 min; detector, UV 254 nm. 6-((6-(3-ciano-4- ((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)fenil)pirimidin-4-il)amino)-2-metóxi-N- (quinuclidin-3-il)nicotinamida foi obtida como um sólido branco (25 mg, 19%). HPLC: 97,7% de pureza, RT = 4,64 min. MS: m/z = 556,1 [M + HJ*. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 10,56 (s, 1 H), 8,83 (s, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 8,42 - 8,28 (m, 2 H), 8,19 - 8,02 (m, 2 H), 7,59 - 7,50 (m, 1 H), 7,27 - 7,18 (m, 1 H), 4,96 - 4,89 (m, 1 H), 4,14 (s, 3 H), 4,02 - 3,80 (m, 3 H), 3,62 - 3,49 (m, 2 H), 3,24 - 3,10 (m, 1 H), 2,80 - 2,65 (m, 4 H), 2,58 - 2,51 (m, 1 H), 2,10 - 1,99 (m, 2 H), 1,91 - 1,84 (m, 1 H), 1,77 - 1,45 (m, 5 H), 1,44 - 1,37 (m, 1 H). Exemplo 90: 5-(6-[[6-metóxi-5-([3-0xa-9-azabiciclo[3,3,1]nonan-9-
illJcarbonil)piridin-2-ilJamino]pirimidin-4-11)-2-(oxan-4- ilóxi)benzonitrila: o o O, N O, N
[00289] O composto do título foi preparado a partir de ácido 6-([6-[3- ciano-4-(oxan-4-ilóxi)fenil]pirimidin-4-ilJamino)-2-metoxipiridina-3- carboxílico e 3-0xa-9-azabiciclo[3,3, 1Jnonano utilizando o Método A. O produto final foi purificado por prep-HPLC sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep OBD C18 Column, 150 x 19 mm, 5 um; fase mó- vel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L NHaHCO; e 0,1% NH3.H20O), 20% a 50% gradiente em 8 min; detector, UV 254 nm. 5-(6-[[6-metóxi- 5-([3-0xa-9-azabiciclo[3,3, 1]nonan-9-il|carbonil)piridin-2- ilJamino]pirimidin-4-il)-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila foi obtida como um sólido amarelo-claro (23 mg, 33%). HPLC: 93,8% de pureza, RT = 5,78 min. MS: m/z = 557,1 [M + HJ*. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,43 (s, 1 H), 8,85 - 8,78 (m, 1 H), 8,44 (s, 1 H), 8,42 - 8,26 (m, 2 H), 7,75 - 7,65 (m, 1 H), 7,60 - 7,50 (m, 1 H), 7,23 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 4,99 - 4,87 (m, 1 H), 4,41 (br s, 1 H), 4,02 (s, 3 H), 3,99 - 3,76 (m, 4 H), 3,74 - 3,49 (m, 4 H), 2,51 - 2,40 (m, 1 H), 2,15 - 1,96 (m, 2 H), 1,93 - 1,47 (m, 8 H). Exemplo 91: 2-[[(48)-3,3-difluoro-1-[(28)-2- hidroxipropanoil]piperidin-4-ilJóxi]-5-[6-([6-metóxi-5-[4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila & Exemplo 92: 2-[[(4R)-3,3-difluoro-1-[(28)-2- hidroxipropanoil]piperidin-4-il]Jóxi]-5-[6-([6-metóxi-5-[4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila:
[00290] Os dois diastereômeros foram obtidos através da separa- ção em prep-HPLC quiral sob a seguinte condição: coluna, CHIRAL- PAK IA-3, 0,46 x 5 cm, 3 um; fase móvel, hexano: DOM:EtOH = 5:1:6 (com 0,1% DEA), isocrático durante 30 min; detector, UV 254 nm.
[00291] Exemplo 91: (101 mg, 26%, sólido amarelo-claro) HPLC: 95,9% de pureza, RT = 3,93 min. MS: m/z = 651,1 [M + HJ*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds, ppm) 5 9,97 (s, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 8,40 - 8,28 (m, 2 H), 8,19 - 8,04 (m, 1 H), 7,66 - 7,58 (m, 1 H), 7,31 - 7,23 (m, 1 H), 7,23 - 7,14 (m, 1 H), 5,38 - 5,23 (m, 2 H), 4,60 - 4,41 (m, 5 H), 4,30 - 4,00 (m, 1 H), 3,95 (s, 3 H), 3,89 - 3,69 (m, 3 H), 3,49 - 3,26 (m, 1 H), 3,03 - 2,90 (m, 4 H), 2,45 - 2,33 (m, 4 H), 2,25 - 1,75 (m, 2 H), 1,21 (d, J=6,1 Hz, 3H).
[00292] “Exemplo 92: (105 mg, 27%, sólido amarelo) HPLC: 97,5% de pureza, RT = 3,93 min. MS: m/z = 651,1 [M + HJ”. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds, ppm) 5 10,00 (s, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 8,41 - 8,29 (m, 2 H), 8,23 (s, 1 H), 7,68 - 7,61 (m, 1 H), 7,33 - 7,26 (m, 1 H), 7,21 - 7,14 (m, 1 H), 5,44 - 5,19 (m, 2 H), 4,61 - 4,41 (m, 5 H), 4,27 - 4,02 (m, 1 H), 3,98 (s, 3 H), 3,94 - 3,41 (m, 4 H), 3,01 - 2,94 (m, 4 H), 2,43 - 2,38 (m, 4 H), 2,25- 1,83 (m, 2H), 1,23 (d, J= 6,5 Hz, 3H). 2-[[(48)-3,3-difluoro-1-[(28S)-2-hidroxipropanoil]piperidin-4-il]óxi]-5- [6-([6-metóxi-5-[1-(oxetan-3-il) piperidin-4-il]piridin-2- illamino)pirimidin-4-il]benzonitrila & 2-[[(4R)-3,3-difluoro-1-[(28)-2- hidroxipropanoil]piperidin-4-ilJóxi]-5-[6-([6-metóxi-5-[1-(oxetan-3- il)piperidin-4-il]piridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila
EP ES E Exemplo 93: 2-[[(48)-3,3-difluoro-1-[(28)-2- hidroxipropanoil]piperidin-4-il]Jóxi]-5-[6-([6-metóxi-5-[1-(oxetan-3- il)piperidin4-il]piridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila & Exemplo 94: 2-[[(4R)-3,3-difluoro-1-[(2S)-2- hidroxipropanoil]piperidin-4-il]Jóxi]-5-[6-([6-metóxi-5-[1-(oxetan-3- il)piperidin-4-il]piridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila:
[00293] Os dois diastereômeros foram obtidos através da separa- ção em prep-HPLC quiral sob a seguinte condição: coluna, CHIRAL- PAK 1D-3, 0,46 x 10 cm, 3 um; fase móvel, MIBE(com 0,1% DEA) : MeOH = 95 : 5, isocrático durante 25 min; detector, UV 254 nm.
[00294] Exemplo 93: (72 mg, 23%, sólido branco) HPLC: 94,5% de pureza, RT = 4,20 min. MS: m/z = 650,1 [M + HJ”. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds, ppm) 3 10,13 (s, 1 H), 8,77 (s, 1 H), 8,45 - 8,29 (m, 3 H), 7,68 - 7,56 (m, 2 H), 7,18 - 7,11 (m, 1 H), 5,388 - 5,33 (m, 1 H), 5,26 - 5,19 (m, 1 H), 4,60 - 4,39 (m, 5 H), 4,28 - 3,51 (m, 7 H), 3,45 - 3,38 (m, 1H), 2,86 - 2,67 (m, 3 H), 2,25 - 1,91 (m, 2 H), 1,90 - 1,80 (mM, 2H), 1,73 - 1,53 (m, 4 H), 1,22 (d, J= 6,4 Hz, 3 H).
[00295] Exemplo 94: (82 mg, 26%, sólido branco) HPLC: 96,5% de pureza, RT = 4,20 min. MS: m/z = 650,2 [M + H]*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) 5 10,13 (s, 1 H), 8,77 (s, 1 H), 8,43 - 8,380 (m, 3 H), 7,69 - 7,56 (m, 2 H), 7,18 - 7,11 (m, 1 H), 5,38 - 5,33 (m, 1 H), 5,24 - 5,18 (m, 1 H), 4,61 - 4,36 (m, 5 H), 4,28 - 3,51 (m, 7 H), 3,46 - 3,36 (m, 1H), 2,87 - 2,63 (m, 3 H), 2,23 - 1,94 (m, 2 H), 1,93 - 1,79 (m, 2H), 1,75 - 1,54 (m, 4 H), 1,23 (d, J = 6,5 Hz, 3 H). Exemplo 95: 2-[[(48)-3,3-difluoro-1-[(2R)-2- hidroxipropanoil]piperidin-4-ilJóxi]-5-[6-([6-metóxi-5-[4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila &
Exemplo 96: 2-[[(48)-3,3-difluoro-1-[(2R)-2- hidroxipropanoil]piperidin-4-ilJóxi]-5-[6-([6-metóxi-5-[4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila: GP — E E nn NONO NONO
[00296] Os dois diastereêômeos foram obtidos através da separação em prep-HPLC quiral sob a seguinte condição: coluna, CHIRAL Cellu- lose-SB, 0,46 x 10 cm, 3 um; fase móvel, Hexano (com 20 mM NH3H20): EtoH = 50 : 50, isocrático durante 25 min; detector, UV 254 nm.
[00297] Exemplo 95: (92 mg, 31%, sólido branco) HPLC: 96,1% de pureza, RT = 4,00 min. MS: m/z = 651,3 [M + H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds, ppm) 5 9,98 (s, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 8,42 - 8,27 (m, 2 H), 8,21 (s, 1 H), 7,67 - 7,58 (m, 1 H), 7,32 - 7,23 (m, 1 H), 7,20 -7,11 (mM, 1H), 5,36 - 5,380 (m, 1 H), 5,25 - 5,16 (m, 1 H), 4,60 - 4,39 (m, 5 H), 4,30 - 3,42 (m, 8 H), 2,99 - 2,93 (m, 4 H), 2,42 - 2,35 (m, 4 H), 2,24 - 1,76 (m, 2H), 1,20 (d, J=6,5Hz, 3H).
[00298] Exemplo 96: (96 mg, 32%, sólido branco) HPLC: 99,4% de pureza, RT = 3,93 min. MS: m/z = 651,5 [M + H]*. 'H RMN (300 MHz, DMSO-d6s, ppm) à 9,98 (s, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 8,40 - 8,26 (m, 2 H), 8,19 (s, 1 H), 7,66 - 7,56 (m, 1 H), 7,32 - 7,22 (m, 1 H), 7,20 -7,10(m, 1 H), 5,36 - 5,30 (m, 1 H), 5,27 - 5,48 (m, 1 H), 4,61 - 4,38 (m, 5 H), 4,23 - 3,41 (m, 8 H), 2,99 - 2,92 (m, 4 H), 2,41 - 2,35 (m, 4 H), 2,21 - 1,69 (m, 2H), 1,20 (d, J=6,4 Hz, 3H). Exemplo 97: 2-([3,3-difluoro-1-[(2R)-2-hidroxipropanoil]piperidin-4- ilJóxi)-5-[6-([6-metóxi-5-[1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]piridin-2- ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila:
F » À F “O > E OH OE A ao EE Soo t? Áor. Método À Ta y SS >
[00299] O composto do título foi preparado a partir de 2-[(3,3- difluoropiperidin-4-il)óxi]-5-[6-([6-metóxi-5-[1-(oxetan-3-il)piperidin-4- ilpiridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila e ácido (2R)-2- hidroxipropanoico utilizando o Método A. O produto final foi purificado por prep-HPLC sob a seguinte condição: coluna, XBridge Prep OBD C18 Column, 150 x 30 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L NHaHCO; e 0,1% NH3.H20), 30% a 45% gradiente em 8 min detector UV 254 nm. 2-([3,3-difluoro-1-[(2R)-2- hidroxipropanoil]piperidin-4-ilJóxi)-5-[6-([6-metóxi-5-[1-(oxetan-3- il)piperidin-4-il]piridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]lbenzonitrila foi obtida co- mo um sólido branco (26 mg, 33%). HPLC: 97,9% de pureza, RT = 3,16 min. MS: m/z = 650,1[M + HJ*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds, ppm) 5 10,14 (s, 1 H), 8,79 - 8,74 (m, 1 H), 8,43 - 8,30 (m, 3 H), 7,69 - 7,56 (m, 2 H), 7,18 - 7,11 (m, 1 H), 5,38 - 5,34 (m, 1 H), 5,27 - 5,18 (m, 1 H), 4,58 - 4,40 (m, 5 H), 4,27 - 4,03 (m, 1 H), 3,99 (s, 3 H), 3,93 - 3,52 (m, 2 H), 3,46 - 3,35 (m, 1 H), 2,83 - 2,67 (m, 3 H), 2,24 - 1,94 (m, 2 H), 1,90 - 1,80 (m, 2 H), 1,75 - 1,58 (m, 4 H), 1,22 (d, J = 6,5 Hz, 3 H). Exemplo 98: 2-((R)-3,3-difluoro-1-((R)-2-hidroxipropanoil)piperidin- 4-ilóxi)-5-(6-(6-metóxi-5-((S)-2-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)piridin-2-ilamino)pirimidin-4-il)benzonitrila & Exemplo 99: 2-((S)- 3,3-difluoro-1-((R)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-ilóxi)-5-(6-(6- metóxi-5-((S)-2-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-2- ilamino)pirimidin-4-il)benzonitrila:
E DB LP? n KW ON
[00300] Os compostos do título foram obtidos através da separação em prep-HPLC quiral sob a seguinte condição: coluna, CHIRAL Cellu- lose-SB, 0,46 x 10 cm, 3 um; fase móvel, 70% hexano (com 20 mM NH3H20 ) em EtOH, isocrático durante 25 min; detector, UV 254 nm.
[00301] Exemplo 98: (99 mg, 45%, sólido amarelo) HPLC: 99,4% de pureza, RT = 4,20 min. MS: m/z = 665,0 [M + HJ”. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds, ppm) 5 10,08 (s, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 8,42 - 8,27 (m, 3 H), 7,68 - 7,58 (m, 1 H), 7,43 - 7,33 (m, 1 H), 7,18 - 7,08 (m, 1 H), 5,36 - 5,383 (m, 1 H), 5,27 - 5,18 (m, 1 H), 4,58 - 4,36 (m, 5 H), 4,18 - 3,34 (m, 9 H), 3,07 - 3,00 (m, 1 H), 2,82 - 2,75 (m, 1 H), 2,59 - 2,53 (m, 2H), 2,31 - 1,88 (m, 4 H), 1,20 (d, J = 6,3 Hz, 3 H), 0,81 (d, J = 6,2 Hz, 3 H).
[00302] Exemplo 99: (99 mg, 45%, sólido amarelo-claro) HPLC: 99,4% de pureza, RT = 4,20 min. MS: m/z = 665,0 [M + H]J*. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds, ppm) 5 10,08 (s, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 8,42 - 8,27 (m, 3 H), 7,68 - 7,58 (m, 1 H), 7,43 - 7,33 (m, 1 H), 7,18 - 7,09 (m, 1 H), 5,36 - 5,33 (m, 1 H), 5,25 - 5,16 (m, 1 H), 4,60 - 4,36 (m, 5 H), 4,18 - 3,34 (m, 9 H), 3,06 - 3,00 (m, 1 H), 2,82 - 2,75 (m, 1 H), 2,59 - 2,53 (m, 2H), 2,33 - 1,69 (m, 4 H), 1,20 (d, J = 6,5 Hz, 3 H), 0,81 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Exemplo 100: 5-[6-((6-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1- ilJpiridin-2-il>amino)pirimidin-4-11]-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila: Q NHz OMe Gr ne DMF, 110 oC, 5h NÃ P- NO Método 37a KZ Ue
[00303] O composto do título foi preparado (250 mg, 54%) como no
Exemplo 1 utilizando 5-(6-Amino-pirimidin-4-il)-2-(tetra-hidro-piran-4- ilóxi)-benzonitrila (250,00 mg; 0,84 mmol; 1,00 eq.), 1-(6-Bromo-2- metóxi-piridin-3-il)-4-0xetan-3-il-piperazina (276,90 mg; 0,84 mmol; 1,00 eq.), Xantfos (184,32 mg; 0,28 mmol; 0,33 eq.), Cs2CO3 (578,71 mg; 1,69 mmol; 2,00 eq.) e Pd2(dba)3CHCI3 (101,12 mg; 0,09 mmol; 0,11 eq.) em N,N-Dimetil-formamida (20,00 m!). HPLC: 100% de pure- za, RT = 1,97 min. MS: m/z = 544,9 [M + H]*; *H RMN (400 MHz, Clo- roform-d) 5 8,77 (s, 1H), 8,27 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 8,09 (s, 1H), 7,83 — 7,77 (m, 1H), 7,24 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,09 (d, J= 9,1 Hz, 1H), 6,92 (d, J=8,1 Hz, 1H), 4,72 (m, J = 6,4 Hz, 5H), 4,12 — 4,00 (m, 4H), 4,04 (s, 3H) 3,73 — 3,59 (m, 5H), 3,14 (br s, 2H), 2,59 (br s, 2H), 2,17 — 2,04 (m, 2H), 1,94 (m, 2H).
[00304] Exemplo 101: 2-[[(48)-3,3-difluoro-1-[(28)-2- hidroxipropanoil]piperidin-4-ilJóxi]l-5-[6-([6-metóxi-5-[(2S)-2-metil- 4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]piridin-2-il]Jamino)pirimidin-4- il]benzonitrila & Exemplo 102: 2-[[(4R)-3,3-difluoro-1-[(2S)-2- hidroxipropanoil]piperidin-4-il]Jóxi]-5-[6-([6-metóxi-5-[(2S)-2-metil- 4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]piridin-2-illamino)pirimidin-4- il]benzonitrila : AE —— E E
[00305] Os compostos do título foram obtidos através da separação em prep-HPLC quiral sob a seguinte condição: coluna, ChiraPAK 1D-3, 0,46 x 5 cm, 3 um; fase móvel, hexano : DOM : ELOH = 5: 1 : 6, isocrá- tico durante 25 min; detector, UV 254 nm.
[00306] Exemplo 101: (110 mg, 20%, sólido amarelo-claro) HPLC: 96,0% de pureza, RT = 4,18 min. MS: m/z = 665,2 [M + HJ”. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds, ppm) 5 10,09 (s, 1 H), 8,84 - 8,72 (m, 1 H), 8,49 - 8,29 (m, 3 H), 7,72 - 7,60 (m, 1 H), 7,47 - 7,33 (m, 1 H), 7,25 - 7,12 (m,
1 H), 5,40 - 5,36 (m, 1 H), 5,29 - 5,18 (m, 1 H), 4,68 - 4,36 (m, 5H), 4,23 - 3,35 (m, 9 H), 3,17 - 2,99 (m, 1 H), 2,89 - 2,70 (m, 1 H), 2,64 - 2,39 (m, 2 H), 2,36 - 1,82 (m, 4 H), 1,24 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 0,84 (d, J =6,2Hz, 3H).
[00307] Exemplo 102: (110 mg, 20%, sólido amarelo-claro) HPLC: 96,9% de pureza, RT = 4,19 min. MS: m/z = 665,2 [M + HJ*. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6s, ppm) 5 10,08 (s, 1H), 8,75 - 8,73 (m, 1 H), 8,43 - 8,29 (m, 3 H), 7,69 - 7,61 (m, 1 H), 7,43 - 7,36 (m, 1 H), 7,19 - 7,12 (m, 1 H), 5,40 - 5,36 (m, 1 H), 5,24 - 5,17 (m, 1 H), 4,60 - 4,40 (m, 5H), 4,23 - 3,35 (m, 9 H), 3,10 - 3,02 (m, 1 H), 2,86 - 2,76 (m, 1 H), 2,60 - 2,42 (m, 2 H), 2,37 - 1,73 (m, 4 H), 1,23 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 0,83 (d, J =6,2Hz, 3H). Exemplo 103: 2-[[(48)-3,3-difluoro-1-[(28)-2- hidroxipropanoil]piperidin-4-ilJóxi]l-5-[6-([6-metóxi-5-[(2R)-2-metil- 4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]piridin-2-il]Jamino)pirimidin-4- il]benzonitrila & Exemplo 104: 2-[[(4R)-3,3-difluoro-1-[(2S)-2- hidroxipropanoil]piperidin-4-il]Jóxi]-5-[6-([6-metóxi-5-[(2R)-2-metil- 4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]piridin-2-illamino)pirimidin-4- il]lbenzonitrila: nt men? men?
[00308] Os compostos do título foram obtidos através da separação em prep-HPLC quiral sob a seguinte condição: coluna, CHIRALPAK AD-3, 3 x 100 cm, 3 um; fase móvel, CO, : IPA (0,1% DEA) = 60 : 40, isocrático durante 15 min; detector, UV 254 nm.
[00309] “Exemplo 103: (126 mg, 50%, sólido amarelo) HPLC: 97,3% de pureza, RT = 4,14 min. MS: m/z = 665,1 [M + HJ”. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s, ppm) 5 10,07 (s, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 8,43 - 8,25 (m, 3 H), 7,67 - 7,58 (m, 1 H), 7,42 - 7,33 (m, 1 H), 7,18 - 7,09 (m, 1 H), 5,37
- 5,381 (m, 1 H), 5,22 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 4,59 - 4,36 (m, 5 H), 4,19 - 4,13 (m, 1 H), 3,96 (s, 3 H), 3,90 - 3,35 (m, 5 H), 3,06 - 3,00 (m, 1 H), 2,82 - 2,76 (m, 1 H), 2,60 - 2,50 (m, 1 H), 2,45 - 2,36 (m, 1 H), 2,33 - 1,75 (m, 4 H), 1,20 (d, J = 6,3 Hz, 3 H), 0,81 (d, J = 6,2 Hz, 3 H).
[00310] Exemplo 104: (114 mg, 31%, sólido amarelo) HPLC: 95,6% de pureza, RT = 4,08 min. MS: m/z = 665,3 [M + HJ”. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s, ppm) 5 10,07 (s, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 8,41 - 8,20 (m, 3 H), 7,68 - 7,59 (m, 1 H), 7,42 - 7,33 (m, 1 H), 7,18 - 7,09 (m, 1 H), 5,41 - 5,26 (m, 1 H), 5,20 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 4,60 - 4,36 (m, 5 H), 4,26 - 3,53 (m, 7 H), 3,51 - 3,35 (m, 2 H), 3,09 - 2,99 (m, 1 H), 2,82 - 2,76 (m, 1H), 2,59 - 2,50 (m, 1 H), 2,45 - 2,39 (m, 1 H), 2,33 - 1,75 (mM, 4 H), 1,21 (d, J= 6,5 Hz, 3 H), 0,81 (d, J = 6,2 Hz, 3 H). Exemplo 105: 6-([6-[3-ciano-4-([1-[(2S)-2- hidroxipropanoil]piperidin-4-il]óxi)fenil]pirimidin-4-ilJamino)-2- metóxi-N,N-dimetilpiridina-3-carboxamida: "O, LO “O, “Ou, 2 N ; 8 to, “a. n |
[00311] O composto do título foi preparado a partir de 4-(4-(6- aminopirimidin-4-il)-2-cianofenóxi)piperidina-1-carboxilato — de terc- butila, — 6-cloro-2-metóxi-N N-dimetilnicotinamida e ácido (S)-2- hidroxipropanoico utilizando os Métodos 37, 35 e A. O produto final foi purificado por prep-HPLC sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep OBD C18 Column, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L NH4HCO;), 18% a 29% gradiente em 8 min;
detector, UV 254 nm. 6-([6-[3-ciano-4-([1-[(2S8)-2- hidroxipropanoil]piperidin-4-ilJóxi)fenil]pirimidin-4-ilJamino)-2-metóxi- N ,N-dimetilpiridina-3-carboxamida foi obtida como um sólido amarelo (16 mg, 12% durante 3 etapas). HPLC: 96,8% de pureza, RT = 3,63 min. MS: m/z = 546,2 [M + H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) 5 10,39 (s, 1 H), 8,80 (s, 1 H), 8,51 - 8,21 (m, 3 H), 7,62 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 5,08 - 4,82 (m, 2 H), 4,50 - 4,40 (m, 1 H), 3,98 (s, 3 H), 3,79 - 3,73 (m, 2 H), 3,53 - 3,47 (m, 2 H), 2,95 (s, 3 H), 2,82 (s, 3 H), 2,10 - 1,84 (m, 2 H), 1,73 - 1,67 (m, 2 H), 1,19 (d, J = 6,5 Hz, 3 H). Exemplo 106: Ensaio bioquímico de TBK
[00312] Os compostos de teste foram transferidos para placas de 384 cavidades de polipropileno Labcyte (PO55-25) e diluídos para 3 MM utilizando DMSO. Os compostos de teste 3 mM foram dispensa- dos utilizando o módulo de resposta de dose Labcyte ECHO em pla- cas Greiner 784075 (colunas 3-12 e 13-22, 10 pontos 1:4) de modo que a alta concentração fosse 30 uM no final. 100 uM de um composto de referência (alta concentração final 1 uM). O preenchimento foi exe- cutado se necessário para que todas as cavidades contenham 1% de DMSO final:
[00313] adicionar 75 nl de DMSO/cavidade nas colunas 1, 2 e 24 utilizando Labcyte Echo
[00314] adicionar 75 nl de estaurosporina 1,0 mM/cavidade na co- luna 23 utilizando Labcyte Echo (10 uM final)
[00315] adicionar 4,5 ul de enzima/cavidade utilizando o dispensa- dor multiponto
[00316] adicionar 3 ul de substrato/cavidade utilizando o dispensa- dor multiponto
[00317] —incubar a 25ºC na incubadora Heidolph durante 90 min
[00318] adicionar 7,5 ul de tampão de parada 2X utilizando p dis-
pensador multiponto
[00319] lernolabchip ez reader || utilizando TBK1 job
[00320] Os arquivos de dados brutos foram abertos no programa Caliper LabChip Reviewer (Versão 3.0.265.0 SP2) e as atribuições máximas foram ajustadas para refletir o "primeiro substrato" com as opções de análise pós-execução do software. Uma linha de base de ajuste de spline foi aplicada utilizando o algoritmo de análise do sof- tware. Ensaio bioquímico de IKKe
[00321] Os compostos de teste foram transferidos para placas de 384 cavidades de polipropileno Labcyte (PO55-25) e diluídos para 3 mM utilizando DMSO. Os compostos de teste 3 mM foram dispensa- dos utilizando o módulo de resposta de dose Labcyte ECHO em pla- cas Greiner 784075 (colunas 3-12 e 13-22, 10 pontos 1:4) para que a alta concentração fosse 30 uM no final. 100 uM de um composto de referência (alta concentração final 1 uM). O preenchimento foi execu- tado se necessário de modo que todas as cavidades contenham 1% de DMSO final:
[00322] adicionar 75 nl de DMSO/cavidade nas colunas 1, 2 e 24 utilizando Labcyte Echo
[00323] adicionar 75 nl de estaurosporina 1,0 mM/cavidade na co- luna 23 utilizando Labcyte Echo (10 uM final)
[00324] adicionar 4,5 ul de enzima/cavidade utilizando o dispensa- dor multiponto
[00325] adicionar 3 ul de substrato/cavidade utilizando o dispensa- dor multiponto
[00326] incubar a 25ºC durante 90 min
[00327] —adicionar7,5 ul de tampão de parada 2X
[00328] lernolabchip ez reader |l utilizando IKKe.
[00329] Os arquivos de dados brutos foram abertos no programa
Caliper LabChip Reviewer (Versão 3.0.265.0 SP2) e as atribuições máximas foram ajustadas para refletir o "primeiro substrato" com as opções de análise pós-execução do software. Uma linha de base de ajuste de spline foi aplicada utilizando o algoritmo de análise do sof- tware.
[00330] O propósito do ensaio baseado em células de imunocito- química da pIRF3 foi identificar pequenas moléculas que modulam a atividade da TBK/IKKe cinase através da fosforilação do substrato alvo da proteína IRF-3. No primeiro dia do experimento, as células MDA- MB-468 foram plaqueadas em placas revestidas com Poli D lisina de 384 cavidades, pretas e de fundo claro, em uma densidade de 5000 células/cavidade em 45 ul de DMEM completo, e deixadas aderir du- rante a noite. No segundo dia, os compostos foram adicionados às cé- lulas em uma concentração inicial de 10 UM com uma diluição em sé- rie de 3 vezes para um total de 10 pontos. As células foram incubadas durante 1 hora a 37 ºC. As células foram então estimuladas com Po- li(1:C) em uma concentração final de 10 ug/ml e foram incubadas du- rante 2 horas a 37 ºC. Após a incubação, o meio foi removido das ca- vidades e as células foram fixadas com PFA a 4% durante 15 min na RT. As células foram lavadas pelo menos 3 vezes com PBS e depois permeabilizadas com metanol gelado durante 10 min na RT. A etapa de lavagem foi repetida e as células foram então bloqueadas utilizando soro de cabra a 10%/BSA a 1%, preparadas em PBS e deixadas incu- bar na RT durante 1 hora. As células foram lavadas novamente e de- pois tratadas com um anticorpo anti-plIRF3 a 4 ºC durante a noite (di- luição 1:250 de Abcam ab76493 em PBS contendo BSA a 1%). No terceiro dia, o anticorpo primário foi extraído por lavagem e a pliRF3 foi detectada pela adição do anticorpo secundário conjugado com Alexa- Fluor488 (diluição 1:200 do anticorpo secundário em PBS contendo BSA a 1%) durante 1 hora na RT. As células foram lavadas e depois contracoradas com tampão de coloração PI/RNase durante 15 min em RT e lidas no citômetro de varredura a laser Acumen Explorer. A por- centagem de fosforilação da proteína IRF-3 foi calculada utilizando o seguinte algoritmo, uma versão modificada da intensidade média de meia largura (coloração com pIRF3) / (coloração com PI ou ftde célu- las) x 100%). As curvas de IC50 foram geradas utilizando o software Genedata.
[00331] Os resultados são fornecidos na seguinte tabela. D IC5so > 5 UM Cc IC5o varia de 1 uM a 5 UM B IC5so varia de 100 nM a 1,0 UM A IC5o < 100 nM Exemplo TBK11IC50 IKKe IC50 1 A A 2 A A 3 A A 4 A A
A A 6 A A 7 A A 8 D D 9 A A
A A 11 A A 12 A A 13 A A 14 A A
A A 16 A A 17 A A
18 A A 19 A A
A A 21 A A 22 B B 23 A A 24 A A
D D 26 A A 27 B B 28 A A 29 A A
A A 31 A A 32 pD [1 33 A A 34 B B
B B 36 A A 37 B B 38 A A 39 B B 40 B B 41 Cc Cc 42 A A 43 A A 44 A A 45 A A 46 B B 47 A A
48 A A 49 A A 50 A A 51 B B 52 A A 53 A A 54 A A 55 A A 56 A A 57 A A 58 A A 59 A A 60 A A 61 A N/A 62 A A 63 A A 64 A A 65 A A 66 A A 67 A A 68 A A 69 A A 7O A A 71 A A 72 A A 73 A A 74 A A 75 A A 76 A A 77 A A
78 A A 79 A A 80 A A 81 A A 82 A A 83 A A 84 A A 85 A A 86 A B 87 A B 88 A A 89 A A 90 A A 91 A A 92 A A 93 A A 94 A A 95 A A 96 A A 97 A A 98 A A 99 A A 100 A A 101 A A 102 A A 103 A A 104 A A 105 A A Exemplo 107. Preparações farmacêuticas
[00332] Frascos de injeção: Uma solução de 100 g de um ingredi-
ente ativo de acordo com a invenção e 5 g de fosfato de hidrogênio dissódico em 3 L de água bidestilada é ajustada para pH 6,5 utilizando ácido clorídrico 2 N, filtrado estéril, transferida para os frascos de inje- ção, é liofilizada sob condições estéreis e é selada sob condições es- téreis. Cada frasco de injeção contém 5 mg de ingrediente ativo.
[00333] (B) Supositórios: Uma mistura de 20 g de um ingrediente ativo de acordo com a invenção é derretida com 100 g de lecitina de soja e 1400 g de manteiga de cacau, é despejada em moldes e é dei- xada esfriar. Cada supositório contém 20 mg de ingrediente ativo.
[00334] (C) Solução: Uma solução é preparada a partir de 1 g de um ingrediente ativo de acordo com a invenção, 9,38 g de NaH2PO, + 2 H2O, 28,48 g de Na2HPO. + 12 H2O e 0,1 g de cloreto de benzalcônio em 940 ml de água bidestilada. O pH é ajustado para 6,8 e a solução é preparada para 1 L e esterilizada por irradiação. Esta solução pode ser utilizada na forma de colírios.
[00335] (D) Pomada: 500 mg de um ingrediente ativo de acordo com a invenção são misturados com 99,5 g de vaselina em condições assépticas.
[00336] (E) Comprimidos: Uma mistura de 1 kg de um ingrediente ativo de acordo com a invenção, 4 kg de lactose, 1,2 kg de amido de batata, 0,2 kg de talco e 0,1 kg de estearato de magnésio é comprimi- da para refere-ser comprimidos de uma maneira convencional de uma tal maneira que cada comprimido contenha 10 mg de ingrediente ativo.
[00337] (F) Comprimidos revestidos: Os comprimidos são prensa- dos analogamente ao Exemplo E e subsequentemente são revestidos de uma maneira convencional com um revestimento de sacarose, amido de batata, talco, tragacanto e corante.
[00338] (G) Cápsulas: 2 kg de um ingrediente ativo de acordo com a invenção são introduzidos em cápsulas de gelatina sólidas de uma maneira convencional, de modo que cada cápsula contenha 20 mg do ingrediente ativo.
[00339] (H) Ampolas: Uma solução de 1 kg de um ingrediente ativo de acordo com a invenção em 60 L de água bidestilada é filtrada esté- ril, transferida para ampolas, é liofiizada sob condições estéreis e é selada sob condições estéreis. Cada ampola contém 10 mg de ingre- diente ativo.
[00340] (Il) Spray de inalação: 14 g de um ingrediente ativo de acor- do com a invenção são dissolvidos em 10 L de solução isotônica de NaCl, e a solução é transferida para recipientes de pulverização co- mercialmente disponíveis com um mecanismo de bomba. A solução pode ser pulverizada na boca ou nariz. Uma disparo de spray (cerca de 0,1 ml) corresponde a uma dose de cerca de 0,14 mg.
[00341] Embora várias modalidades desta invenção sejam aqui descritas, fica evidente que os exemplos básicos podem ser alterados para refere-ser outras modalidades que utilizam os compostos e méto- dos desta invenção. Portanto, será observado que o escopo desta in- venção deve ser definido pelas reivindicações anexas e não pelas mo- dalidades específicas que foram representadas a título de exemplo.
Claims (20)
1. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula |, n(R?) en so R' 5
LAO
N N H Rº | em que R' é hidrogênio, opcionalmente C1-6 alifático, -OR, ou halogênio substi- tuído; o anel Z é fenila ou uma heteroarila de 5 a 6 membros tendo 1, 2, ou 3 nitrogênios; cada R? é independentemente -R, halogênio, -OR, —SR, -SO>2R, -SOR, -C(OJ)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(OJR, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, ou —N(R)>; cada R? é independentemente -R, halogênio, -OR, —SR, -SOzR, -SOR, -C(OJ)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(OJR, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, ou —N(R)>; o anel A é fenila ou uma heteroarila de 5 a 6 membros tendo 1, 2, ou 3 nitrogênios; Rº é -R, halogênio, -OR, -SR, -SO&R, -SOR, -C(OJR, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(OJR, -NRC(O)N(R)2, -NRSO>2R, ou -N(R)>; cada Rº é independentemente -R, halogênio, -OR, —SR, -SO>2R, -SOR, -C(OJ)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(OJR, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, ou —N(R)>2; cada R é independentemente hidrogênio, C1-6 alifático, Ca-10 arila, um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 8 mem-
bros, um anel heterocíclico de 3 a 7 membros tendo de 1 a 4 heteroá- tomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou en- xofre, um anel de heteroarila monocíclico de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; ou um anel bicíclico carbocíclico ou heterocíclico espiro, fundido ou ligado com ponte de 6 a 12 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio, ou enxofre; cada um dos quais é opcionalmente substituído; ou dois grupos de R no mesmo átomo são tomados juntamente com o átomo ao qual eles são ligados para formar uma C3-10 arila, um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 8 membros, um anel heterocíclico de 3 a 7 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou um anel de heteroarila monocíclico de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxi- gênio ou enxofre; cada um dos quais é opcionalmente substituído; né 1lou2; péOo, 1l,ou2;e gé0O, 1,ou2.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que R' é H.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindi- cação 2, caracterizado pelo fato de que o anel Z é fenila, piridina ou pirimidina.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que o anel Z é n(R2) CN n(R2) n(R2) n(R2) 2 DZ Z
R AN CN mA ou :
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que cada R? é indepen- dentemente -R, halogênio, -OR ou -N(R)>.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que cada R? é indepen- dentemente x F o o o o o “o do ah ho dv ho Ad o
FOR NX FR F o o “o o o Adv dv Adv ade Adv o o o o TO, ED ED, EU OH o OH o OH : o OH “o do FA po do Oo o o
O CO XY OH a OH a OH a Y “o o o E ad do do o o Oo o
F F F F oH o OH O OH "o OH o do Adv do do
Oo o o F ” F F
OH OH OH
O O O do do do Oo o o F ” F ” F H & H H " o Oo o O o Oo ho ho he Oo Oo o , F F F no” GE NICÊ DA
OH OH OH
O O O ado do do o O O N o NS MO TO, O o o N o PF o do Adv dv o
N TO, O N o 7 o NH é bo dos
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que cada R? é indepen- dentemente -R, halogênio, -OR ou -N(R)>.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que o anel A é fenila ou piridila.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que o anel A é
Rô 5 (Rh é a (Ró)a ADHD x $ A $ > v / nZ N [ Rº Rº ou Rº :
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que Rº é -R ou -OR.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que cada Rº é indepen- dentemente -R, -C(OJ)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(OJ)R ou -N(R)2.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que cada Rº é indepen- dentemente
É
RO OM EO EO
EA NA O O) CHF, CF;3 N 9 o o o A A Oo O o NH No A A A A $ $ HN HN N m GQ OQ / HO HO No o o d :$ ( o
N Ss A o "TÁ o / / N N— 3—N N 7a E x NS) EN N— A No N— dr 7 O 7 F N N<Ão Nº No Nº N— Nº N—
EN NT NO EN N<Do AO
A EN o NX Au Do.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que é de fórmula Il, (RO) en (R, < (Rh | "; ou seus derivado, solvatos, sais, hidratos ou estereoisômeros farma- ceuticamente aceitáveis.
14. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que é de fórmula VI, Ro n(Rº) Z (Rh NO O) e VI; ou seus derivado, solvatos, sais, hidratos ou estereoisômeros farma- ceuticamente aceitáveis.
15. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que é selecionado da Tabela 1.
16. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações precedentes, e um adjuvante, catalisador ou veículo farmaceuticamente aceitável.
17. Método para inibir a atividade de TBK e IKKe em um paciente, caracterizado pelo fato de que compreende uma etapa de administração a dito paciente de um composto como definido em qual- quer uma das reivindicações de 1 a 15 ou seus derivados, solvatos, sais, hidratos ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis.
18. Método para o tratamento de um distúrbio relacionado com a TBK/IKKe em um paciente com sua necessidade, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de administrar a dito paciente um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 15 ou seus derivados, solvatos, sais, hidratos ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis.
19. Método de acordo com a reivindicação 18, caracteriza- do pelo fato de que o distúrbio é selecionado de Artrite Reumatoide, Artrite Psoriática, Osteoartrite, Lúpus Eritematoso Sistêmico, Nefrite por Lúpus, Espondilite Anquilosante, Osteoporose, Esclerose Sistêmi- ca, Esclerose Múltipla, Psoríase, Diabetes Tipo |, Diabetes Tipo Il, Do- ença inflamatória intestinal (Doença de Cronh e colite ulcerativa), Hipe- rimunoglobulinemia D e síndrome da febre periódica, síndromes perió- dicas associadas com a criopirina, síndrome de Schnitzler, artrite idio- pática juvenil sistêmica, doença de Still de início do adulto, Gota, Pseudogota, síndrome SAPHO, doença de Castleman, Sepse, Aciden- te Vascular Cerebral, Aterosclerose, doença celíaca, DIRA (Deficiência de Antagonista do Receptor de IL-1), doença de Alzheimer, doença de Parkinson e câncer.
20. Método para o tratamento de lúpus eritematoso sistêmico em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que compreende uma etapa de administração a dito indivíduo de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 15 ou derivados, solvatos, sais, hidratos ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
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