JP2020537661A - ピリミジンＴＢＫ／ＩＫＫεインヒビター化合物およびそれらの使用 - Google Patents

ピリミジンＴＢＫ／ＩＫＫεインヒビター化合物およびそれらの使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2020537661A
JP2020537661A JP2020521570A JP2020521570A JP2020537661A JP 2020537661 A JP2020537661 A JP 2020537661A JP 2020521570 A JP2020521570 A JP 2020521570A JP 2020521570 A JP2020521570 A JP 2020521570A JP 2020537661 A JP2020537661 A JP 2020537661A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
amino
pyrimidine
methoxy
benzonitrile
minutes
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2020521570A
Other languages
English (en)
Other versions
JP7284161B2 (ja
Inventor
アール． カラ，シュリニヴァーサ
アール． カラ，シュリニヴァーサ
シャオ，ユーファン
エー． シェーラー，ブライアン
エー． シェーラー，ブライアン
チクラー，ユージーン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Publication of JP2020537661A publication Critical patent/JP2020537661A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7284161B2 publication Critical patent/JP7284161B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D419/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D419/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems

Abstract

本発明は、ＴＢＫ／ＩＫＫεインヒビターとして有用な、式Ｉで表される化合物およびその薬学的に許容し得る組成物に関する。

Description

関連出願
本出願は、2017年10月17日に出願された米国仮出願62/573,255の利益を主張するものである。先述の出願の内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の技術分野
本発明は、免疫学的障害を処置するのに使用され得るＴＢＫとＩＫＫεとの二重(dual)インヒビターとしての式（Ｉ）で表される化合物、ＴＢＫおよび／またはＩＫＫεインヒビター、ならびにがん、およびＴＢＫおよび／またはＩＫＫε過剰発現に関する他の疾患（リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、またはループス腎炎を包含する）の処置におけるそれらの使用を提供する。
本発明の背景
タンパク質キナーゼは、代謝、細胞増殖、細胞分化、および細胞生存を包含するほぼ全ての細胞プロセスを調節するため、それらは様々な病状に対する治療的介入のための格好の標的である。例えば、タンパク質キナーゼが中心的役割を果たす細胞周期制御および血管新生は、多数の病的状態（これらに限定されないが、がん、炎症性疾患、正常でない血管新生およびこれに関する疾患、アテローム性動脈硬化、黄斑変性症、糖尿病、肥満、ならびに疼痛など）に関連する細胞プロセスである。
細胞調節をもたらす主な機序の１つは、膜を越え次に細胞内生化学的経路をモジュレートする細胞外シグナル伝達を経由する(through)。タンパク質リン酸化は、細胞内シグナルが分子から分子へ伝わり最終的に細胞応答を生じさせる１つの進路(course)を表す。これらのシグナル伝達カスケードは、多くのタンパク質キナーゼならびにホスファターゼの存在から明らかなように、高度に調節され、かつしばしば重複する。タンパク質のリン酸化は主に、セリン残基、トレオニン残基、またはチロシン残基に起こり、したがってタンパク質キナーゼは、それらのリン酸化部位特異性によって分類されている、すなわちセリン／トレオニンキナーゼおよびチロシンキナーゼである。リン酸化がかかる細胞内普遍的プロセスであること、かつ細胞表現型がこれら経路の活性によって大きく影響されることから、数多の病状および／または疾患は現在、キナーゼカスケードの分子成分(molecular components)における異常な活性化または機能的な突然変異のいずれかが原因であると考えられている。その結果として、並々ならぬ関心が、それらの活性をモジュレートすることができるこれらのタンパク質および化合物の特徴付けに向けられている（検討にはWeinstein-Oppenheimer et al. Pharma. &. Therap., 2000, 88, 229-279を参照）。
ＩＫＫεおよびＴＢＫ１はセリン／トレオニンキナーゼであるが、これらは相互に対し、かつ他のＩｋＢキナーゼとも高度に相同である。２つのキナーゼは、自然免疫系において必要不可欠な役割を果たす。二本鎖ＲＮＡウイルスは、トール様受容体３および４とＲＮＡヘリカーゼＲＩＧ−ＩおよびＭＤＡ−５とによって認識されて、ＴＲＩＦ−ＴＢＫ１／ＩＫＫｅ−ＩＲＦ３シグナリングカスケードの活性化をもたらし、これによってＩ型インターフェロン応答が生じる。
2007年に、Boehmらは、ＩＫＫεを新規乳がんがん遺伝子として記載した（J.S. Boehm et al., Cell 129, 1065-1079, 2007）。354種のキナーゼが、ＭＡＰＫキナーゼＭｅｋの活性型と一緒に、Ｒａｓ形質転換表現型の反復能に関して調査された。ここでＩＫＫεが、協働(cooperative)がん遺伝子として同定された。加えて、著者らは、ＩＫＫεが、多数の乳がん細胞株および腫瘍試料において増幅かつ過剰発現されていることを示すことができた。ＲＮＡ干渉を用いて乳がん細胞の遺伝子発現を低減させることによって、アポトーシスが誘導されて、それらの増殖が損なわれる。Eddyらは2005年に同様の知見を得たが、それは乳がん疾患におけるＩＫＫεの重要性を強調するものであった（S.F.Eddy et al., Cancer Res. 2005; 65(24), 11375-11383）
ＴＢＫ１の腫瘍化促進(protumorigenic)効果が、2006年に初めて報告された。251,000種のｃＤＮＡを含む遺伝子ライブラリのスクリーニングにおいて、Korherrらは正確に３つの遺伝子、ＴＲＩＦ、ＴＢＫ１、およびＩＲＦ３を同定したが、これらは典型的には、血管新生促進因子として自然免疫防御に関与する（C.Korherr et al., PNAS, 103, 4240-4245, 2006）。2006年に、Chienら（Y.Chien et al., Cell 127, 157-170, 2006）は、ＴＢＫ１-/- 細胞が、発がん性のＲａｓを使用しても限定的にしか形質転換され得ないこと、このことからＲａｓ媒介形質転換においてＴＢＫ１の関与が示唆されることを公開した。さらにまた、彼らは、ＴＢＫ１のＲＮＡｉ媒介ノックダウンがＭＣＦ−７細胞およびＰａｎｃ−１細胞においてアポトーシスの引き金を引くことを示すことができた。Barbieらは近年、Ｋ−Ｒａｓが、突然変異した多数のがん細胞株において非常に重要である(of essential importance)こと、このことからＴＢＫ１介入が、対応する腫瘍において治療的に重要であることが示唆されることを公開した（D.A.Barbie et al., Nature Letters 1-5, 2009）。
タンパク質キナーゼによって引き起こされる疾患は、かかるタンパク質キナーゼの異常(anomalous)活性または超活性(hyperactivity)によって特徴付けられる。異常活性は以下のいずれかに関する：（1）これらのタンパク質キナーゼを大抵は発現しない細胞における発現；（2）がんなどの望まれない細胞増殖をもたらす、増大したキナーゼ発現；（3）がんなどの望まれない細胞増殖、および／または対応するタンパク質キナーゼの超活性をもたらす、増大したキナーゼ活性。超活性は、あるタンパク質キナーゼをコードする遺伝子の増幅、または細胞増殖疾患と相関し得る活性レベルの生成（すなわち、細胞増殖疾患の１以上の兆候の重症度が、増大しつつあるキナーゼレベルとともに増大する）のいずれかに関する。タンパク質キナーゼのバイオアベイラビリティはまた、このキナーゼの一連の結合タンパク質の存在または不在によっても影響され得る。
ＩＫＫεおよびＴＢＫ１は、１型インターフェロンおよび他のサイトカインの誘導を通して自然免疫応答に大いに関与する、高度に相同のＳｅｒ／Ｔｈｒキナーゼである。これらのキナーゼは、ウイルス／細菌感染に応答して刺激される。ウイルスおよび細菌感染に対する免疫応答は、細菌性リポ多糖（ＬＰＳ）、ウイルスの二本鎖ＲＮＳ（ｄｓＲＮＡ）などの抗原のトール様受容体への結合、次いでこれに続くＴＢＫ１経路の活性化を伴う。活性化されたＴＢＫ１およびＩＫＫεは、ＩＲＦ３およびＩＲＦ７をリン酸化し、これによって、それらのインターフェロン調節性転写因子の二量体化および核移行の引き金が引かれ、最終的にＩＦＮ産生に繋がるシグナリングカスケードが誘導される。
本発明の概要
一側面において、本発明は、式（Ｉ）：
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物、塩、水和物、もしくは立体異性体を提供する。
別の側面において、本発明は、ＴＢＫとＩＫＫεとの二重インヒビターとして好適な式（Ｉ）で表される化合物を提供する。本発明の化合物は、高い可溶性および高いバイオアベイラビリティを有する。
別の側面において、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物を投与することを含む、ＴＢＫおよびＩＫＫεに関する免疫学的障害の処置および／または予防のための方法を提供する。別の側面において、本発明は、哺乳動物における病状においてＴＢＫおよびＩＫＫεの活性または機能をモジュレートすることができ、とくに阻害することができる化合物を提供する。
ある態様において、本発明は、ＴＢＫおよび／またはＩＫＫεに対して選択的な式（Ｉ）で表される化合物を提供する。ある態様において、本発明は、ＴＢＫおよびＩＫＫεに対して選択的な式（Ｉ）で表される化合物を提供する。
ある態様の詳細な記載
１． 本発明の化合物の一般記載
ある側面において、本発明は、ＴＢＫとＩＫＫεとの二重インヒビターを提供する。いくつかの態様において、かかる化合物は、本明細書に記載の式で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩を包含するが、ここで各異型(variable)は、本明細書に定義され、かつ記載されるとおりである。
２． 化合物および定義
本発明の化合物は、上に一般に記載されるものを包含し、本明細書に開示のクラス、サブクラス、および種によってさらに説明される。本明細書に使用されるとき、以下の定義が、そのように指し示されない限り、適用されるものとする。本発明の目的上、化学元素は、Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Edの周期表に従って同定される。加えて、有機化学の一般原則は、“Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999、および“March’s Advanced Organic Chemistry”, 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001に記載されており、これらの内容の全体は参照により本明細書に組み込まれる。
用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、本明細書に使用されるとき、完全に飽和しているか、もしくは１以上の不飽和単位を含有する、直鎖(straight-chain)（すなわち、非分枝）または分枝の、置換または非置換の炭化水素鎖、あるいは、完全に飽和しているか、もしくは１以上の不飽和単位を含有する、単環式炭化水素または二環式炭化水素を意味するが、これらは、芳香族ではなく（また本明細書中、「炭素環」、「脂環」、または「シクロアルキル」とも言及される）、当該分子のその他の部分(the rest of the molecule)に対して単一の付着点を有する。そのように特定されない限り、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を包含する。いくつかの態様において、脂肪族基は、１〜５個の脂肪族炭素原子を包含する。他の態様において、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を包含する。なおかつ他の態様において、脂肪族基は、１〜３個の脂肪族炭素原子を包含し、さらに他の態様において、脂肪族基は、１〜２個の脂肪族炭素原子を包含する。いくつかの態様において、「脂環式」（または「炭素環」または「シクロアルキル」）は、完全に飽和しているか、または１以上の不飽和単位を包含する単環式Ｃ３〜Ｃ６炭化水素を指すが、これは、芳香族ではなく、当該分子のその他の部分に対して単一の付着点を有する。例示の脂肪族基は、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、もしくは（シクロアルキル）アルケニルなどの、線状の(linear)または分枝の、置換あるいは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル基、およびそれらのハイブリッドである。
用語「低級アルキル」は、Ｃ１〜４直鎖または分枝のアルキル基を指す。例示の低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルである。
用語「低級ハロアルキル」は、１以上のハロゲン原子で置換されているＣ１〜４直鎖または分枝のアルキル基を指す。
用語「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄、窒素、またはリン（窒素、硫黄、またはリンのいずれの酸化形態；いずれの塩基性窒素の四級化形態、または；ヘテロ環の置換可能な窒素、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中に見られる）、ＮＨ（ピロリジニル中に見られる）、またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニル中に見られる）を包含する）のうちの１個以上を意味する。
用語「不飽和（の）」は、本明細書に使用されるとき、ある部分(a moiety)が１以上の不飽和単位を有することを意味する。
本明細書に使用されるとき、用語「二価のＣ１〜８（もしくはＣ１〜６）飽和のまたは不飽和の、直鎖状の(straight)あるいは分枝の、炭化水素鎖」は、本明細書に定義されるとおり、直鎖または分枝の、二価のアルキレン鎖、アルケニレン鎖、およびアルキニレン鎖を指す。
本発明に従うと、二価基は、両方向における置換を包含し、いずれか２つの基の間に挿入されている（例として、ＸとＹとの間に基「−ＯＣ（Ｏ）−」または「ＣＯ２」が挿入されされている）とき、
との両方を包含する。
用語「アルキレン」は、二価のアルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち−（ＣＨ２）ｎ−であり、式中ｎは、正の整数であって、好ましくは１から６まで、１から４まで、１から３まで、１から２まで、または２から３までである。置換アルキレン鎖は、１個以上のメチレン水素原子が置換基で置き換えられるポリメチレン基である。好適な置換基は、置換脂肪族基について下に記載されるものを包含する。
用語「アルケニレン」は、二価のアルケニル基を指す。置換アルケニレン鎖は、１個以上の水素原子が置換基で置き換えられている、少なくとも１つの二重結合を包含するポリメチレン基である。好適な置換基は、置換脂肪族基について下に記載されるものを包含する。
用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
単独で使用されるか、または「アラルキル」、「アラルコキシ」、もしくは「アリールオキシアルキル」中に見られるより大きな部分の一部として使用される用語「アリール」は、総勢５〜１４個の環員(ring members)を有する単環式および二環式の環系を指すが、ここで前記系中少なくとも１個の環は、芳香族であり、かつここで前記系中各環は、３〜７個の環員を包含する。用語「アリール」は、用語「アリール環」と交換可能に使用される。本発明のある態様において、「アリール」は、芳香族環系を指す。例示のアリール基は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシル等であるが、これらは任意に、１以上の置換基を包含する。用語「アリール」の範囲内に包含されるのにはまた、それが本明細書に使用されるとき、芳香族環が、インダニル、フタルイミジル、ナフチミジル(naphthimidyl)、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチル等の、１以上の非芳香族環と縮合されているところの基もある。
単独で使用されるか、またはより大きな部分の一部、例として「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアラルコキシ」として使用される、用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ−(heteroar-)」は、５〜１０個の環原子、好ましくは５個、６個、または９個の環原子を有する；環状アレイ中に共有される６個、１０個、または１４個のπ電子を有する；および炭素原子に加えて、１個から５個までのヘテロ原子を有する、基を指す。用語「ヘテロ原子」は、窒素、酸素、または硫黄を指し、窒素または硫黄のいずれの酸化形態、および塩基性窒素の四級化形態を包含する。ヘテロアリール基は、限定せずに、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルを包含する。用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ−」はまた、本明細書に使用されるとき、ヘテロ芳香族環が、１以上のアリール、脂環、またはヘテロシクリル環と縮合されているところの基をも包含するが、ここでそのラジカルまたは付着点は、ヘテロ芳香族環上にある。非限定例は、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンを包含する。ヘテロアリール基は任意に、単−または二環式である。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、または「ヘテロ芳香族」と交換可能に使用されるが、これら用語のいずれも、任意に置換されていてもよい環を包含する。用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールによって置換されているアルキル基を指し、ここでアルキル部分およびヘテロアリール部分は、独立して、任意に置換されていてもよい。
本明細書に使用されるとき、用語「ヘテロシクル(heterocycle)」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環式(cyclic)ラジカル」、および「ヘテロ環式の環(heterocyclic ring)」は、交換可能に使用され、安定した５〜７員の単環式または７〜１０員の二環式のヘテロ環部分を指すが、前記ヘテロ環部分は、飽和または部分的に不飽和のいずれかであり、炭素原子に加えて、１個以上の、好ましくは１〜４個の、上に定義されたとおりのヘテロ原子を有する。ヘテロシクルの環原子に関して使用されるとき、用語「窒素」は、置換された窒素を包含する。例として、酸素、硫黄、または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和の環中、窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中に見られる）、ＮＨ（ピロリジニル中に見られる）、または＋ＮＲ（Ｎ−置換ピロリジニル中に見られる）である。
ヘテロ環式の環は、そのペンダント(pendant)基へヘテロ原子または炭素原子にて付着されることで、安定した構造体をもたらし得、かつ環原子のいずれかが任意に置換され得る。かかる飽和または部分不飽和のヘテロ環式ラジカルの例は、限定せずに、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニルピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびキヌクリジニルを包含する。用語「ヘテロシクル」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「ヘテロ環式基」、「ヘテロ環式部分」、および「ヘテロ環式ラジカル」は、本明細書中交換可能に使用され、これらはまた、ヘテロシクリル環が、インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニルなどの、１以上のアリール、ヘテロアリール、または脂環と縮合されているところの基をも包含するが、ここでラジカルまたは付着点は、ヘテロシクリル環上にある。ヘテロシクリル基は任意に、単−または二環式である。用語「ヘテロシクリルアルキル」は、ヘテロシクリルによって置換されているアルキル基を指すが、ここでアルキル部分およびヘテロシクリル部分は、独立して、任意に置換されていてもよい。
本明細書に使用されるとき、用語「部分的に不飽和（の）」は、少なくとも１つの二重結合または三重結合を包含する環部分を指す。用語「部分的に不飽和（の）」は、複数の不飽和部位を有する環を網羅することを意図するが、しかし本明細書に定義されるとおりのアリール部分またはヘテロアリール部分を包含することは意図しない。
本明細書に記載のとおり、本発明のある化合物は、「任意に置換されていてもよい」部分を含有する。一般に、用語「置換（されている／された）」は、用語「任意に」が先行するか否かに関わらず、指定部分の１個以上の水素が、好適な置換基で置き換えられていることを意味する。「置換（されている／された）」は、その構造体から、明示的または黙示的のいずれかの１個以上の水素に適用される。
そのように指し示されない限り、「任意に置換されていてもよい」基は、その基の置換可能な各位置にて好適な置換基を有し、いずれか所定の構造体中１より多くの位置が、特定の基から選択される１より多くの置換基で置換されているとき、その置換基は、どの位置でも同じかまたは異なるかのいずれかである。本発明によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定なまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。用語「安定な（した）」は、本明細書に使用されるとき、本明細書に開示される１以上の目的のためにそれらの生成、検出、ある態様においてそれらの回収、精製、および使用を可能にする状態に供されたときに実質的に変わらない化合物を指す。
「任意に置換されていてもよい」基の置換可能な炭素原子上の好適な一価の置換基は、独立して、重水素；ハロゲン；−（ＣＨ２）０〜４Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４ＯＲ○；−Ｏ（ＣＨ２）０〜４Ｒ○、−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＣＨ（ＯＲ○）２；−（ＣＨ２）０〜４ＳＲ○；Ｒ○で任意に置換されていてもよい−（ＣＨ２）０〜４Ｐｈ；Ｒ○で任意に置換されていてもよい−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ；Ｒ○で任意に置換されていてもよい−ＣＨ＝ＣＨＰｈ；Ｒ○で任意に置換されていてもよい−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１−ピリジル；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○ ２；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）ＮＲ○ ２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○ ２；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°３；−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜４ＳＲ○、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＳＣ（Ｏ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ○ ２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ○ ２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ○；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○、−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ○ ２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（ＮＯＲ○）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４ＳＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○ ２；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○ ２；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ○ ２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｐ（Ｏ）Ｒ○ ２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ○ ２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ○）２；ＳｉＲ○ ３；−（Ｃ１〜４直鎖もしくは分枝のアルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２；または−（Ｃ１〜４直鎖もしくは分枝のアルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２であるが、ここで、各Ｒ○は、下に定義されるとおり任意に置換されていてもよく、かつ各Ｒ○は、独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、−ＣＨ２−（５〜６員のヘテロアリール環）、または飽和の、部分的に不飽和の、もしくはアリールの５〜６員環（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する)であるか、あるいは、上の定義にも関わらず、Ｒ○のうち独立に存在する２個は、それらの介在原子（単数または複数）と一緒になって、飽和の、部分的に不飽和の、もしくはアリールの３〜１２員の単環または二環（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する)を形成するが、これらは、下に定義されるとおり、任意に置換されていてもよい。
Ｒ○（または、Ｒ○のうち独立した存在の２個がそれらの介在原子と一緒になることによって形成された環）上の好適な一価の置換基は、独立して、重水素、ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜２Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ２）０〜２ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＣＨ（ＯＲ●）２；−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＮＲ● ２、−ＮＯ２、−ＳｉＲ● ３、−ＯＳｉＲ● ３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ１〜４直鎖もしくは分枝のアルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または−ＳＳＲ●であるが、ここで、各Ｒｌは、非置換であるか、または「ハロ」が先行する場合、１個以上のハロゲンでしか置換されておらず、かつ各Ｒ●は、独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、あるいは、５〜６員の飽和の、部分的に不飽和の、またはアリールの環（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する)から選択される。Ｒ○の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基は、＝Ｏおよび＝Ｓを包含する。
「任意に置換されていてもよい」基の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基は、以下：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊ ２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２〜３Ｏ−、または−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２〜３Ｓ−を包含するが、ここでＲ＊のうち各々独立した存在は、水素、下に定義されるとおりに置換されているＣ１〜６脂肪族、もしくは非置換の５〜６員の飽和の、部分的に不飽和の、またはアリールの環（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する)から選択される。「任意に置換されていてもよい」基の置換可能な近接炭素へ結合されている好適な二価の置換基は：−Ｏ（ＣＲ＊ ２）２〜３Ｏ−を包含するが、ここでＲ＊のうち各々独立した存在は、水素、下に定義されるとおりに任意に置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族、もしくは非置換の５〜６員の飽和の、部分的に不飽和の、またはアリールの環（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する)から選択される。
Ｒ＊の脂肪族基上の好適な置換基は、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ● ２、または−ＮＯ２を包含するが、ここで、各Ｒ●は、非置換であるか、または「ハロ」が先行する場合、１個以上のハロゲンでした置換されておらず、かつ各Ｒ●は、独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または、５〜６員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくはアリールの環（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する)である。
「任意に置換されていてもよい」基の置換可能な窒素上の好適な置換基は、−Ｒ†、−ＮＲ† ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ† ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ† ２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ† ２、または−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†を包含する；ここで、各Ｒ†は、独立して、水素、下に定義されるとおり任意に置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族、非置換の−ＯＰｈ、または非置換の５〜６員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくはアリールの環（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する)であるか、あるいは、上の定義にも関わらず、Ｒ†のうち独立した存在の２個が、それらの介在原子（単数または複数）と一緒になって、非置換の３〜１２員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくはアリールの単環または二環（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する)を形成する。
Ｒ†の脂肪族基上の好適な置換基は、独立して、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ● ２、または−ＮＯ２であるが、ここで、各Ｒ●は、非置換であるか、または「ハロ」が先行する場合、１個以上のハロゲンでしか置換されておらず、かつ各Ｒ●は、独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または５〜６員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくはアリールの環（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する)である。
ある態様において、本明細書に使用されるとき、用語「任意に置換されていてもよい」、「任意に置換されていてもよいアルキル」、「任意に置換されていてもよい「任意に置換されていてもよいアルケニル」、「任意に置換されていてもよいアルキニル」、「任意に置換されていてもよい炭素環式」、「任意に置換されていてもよいアリール」、「任意に置換されていてもよいヘテロアリール」、「任意に置換されていてもよいヘテロ環式」、およびいずれか他の任意に置換されていてもよい基は、その基上の水素原子の１個、２個、または３個以上の、典型的な置換基での独立した置き換えによって、置換された基または非置換の基を指すが、前記典型的な置換基は、これらに限定されないが、以下を包含する：
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、重水素、
−ＯＨ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、チオオキソ、
−ＮＯ２、−ＣＮ、ＣＦ３、Ｎ３、
−ＮＨ２、保護されたアミノ、−ＮＨアルキル、−ＮＨアルケニル、−ＮＨアルキニル、−ＮＨシクロアルキル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ヘテロ環式、−ジアルキルアミノ、−ジアリールアミノ、−ジヘテロアリールアミノ、
−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロ環式、
−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−カルボシクリル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、
−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−アルキル、−ＣＯＮＨ−アルケニル、−ＣＯＮＨ−アルキニル、−ＣＯＮＨ−カルボシクリル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロシクリル、
−ＯＣＯ２−アルキル、−ＯＣＯ２−アルケニル、−ＯＣＯ２−アルキニル、−ＯＣＯ２−カルボシクリル、−ＯＣＯ２−アリール、−ＯＣＯ２−ヘテロアリール、−ＯＣＯ２−ヘテロシクリル、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨ−アルキル、−ＯＣＯＮＨ−アルケニル、−ＯＣＯＮＨ−アルキニル、−ＯＣＯＮＨ−カルボシクリル、−ＯＣＯＮＨ−アリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロシクリル、
−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−カルボシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＮＨＣＯ２−アルキル、−ＮＨＣＯ２−アルケニル、−ＮＨＣＯ２−アルキニル、−ＮＨＣＯ２−カルボシクリル、−ＮＨＣＯ２−アリール、−ＮＨＣＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２−ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−カルボシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクリル、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−カルボシクリル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−カルボシクリル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−カルボシクリル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロシクリル、
−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルケニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルキニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−カルボシクリル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクリル、
−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）−アルキニル、−Ｓ（Ｏ）−カルボシクリル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクリル−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ−アルケニル、−ＳＯ２ＮＨ−アルキニル、−ＳＯ２ＮＨ−カルボシクリル、−ＳＯ２ＮＨ−アリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロシクリル、
−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アルケニル、−ＮＨＳＯ２−アルキニル、−ＮＨＳＯ２−カルボシクリル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロシクリル、
−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、
−モノ−、ジ−、またはトリ−アルキルシリル、
−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−アリール、−アリールアルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリールアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−シクロアルキル、−炭素環式、−ヘテロ環式、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、−メトキシメトキシ、−メトキシエトキシ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、−Ｓ−カルボシクリル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクリル、またはメチルチオメチル。
本明細書に使用されるとき、用語「薬学的に許容し得る塩」は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激(irritation)、アレルギー応答等のない、ヒトおよび下等動物の組織との接触における使用に好適であって、かつ合理的なリスク対効果比(benefit/risk ratio)に釣り合っている、それらの塩を指す。薬学的に許容し得る塩は、当該技術分野において周知である。例えば、S. M. Bergeらは、薬学的に許容し得る塩を、J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19（参照により本明細書に組み込まれる）において詳細に記載する。本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩は、好適な無機酸および無機塩基ならびに有機酸および有機塩基に由来するものを包含する。薬学的に許容し得る非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸とともに、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸などの有機酸とともに形成されるか、あるいはイオン交換などの当該技術分野において使用される他の方法を使用することによって形成される、アミノ基の塩である。他の薬学的に許容し得る塩は、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重硫酸、ホウ酸、酪酸、ショウノウ酸、カンファ−スルホン酸、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グリセロリン酸、グルコン酸、ヘミ硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ヨウ化水素酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ラクトビオン酸、乳酸、ラウリン酸、ラウリル硫酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、ペクチン酸、過硫酸、３−フェニルプロピオン酸、リン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデカン酸、吉草酸の塩等を包含する。
適切な塩基に由来する塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４の塩を包含する。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等を包含する。薬学的に許容し得るさらなる塩は、適切であるとき、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸、硫酸、リン酸、硝酸、低級アルキルスルホン酸、およびアリールスルホン酸などの対イオンを使用して形成された非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンのカチオンを包含する。
そのように言明されない限り、本明細書に描かれる構造体はまた、その構造体の全異性体の（例として、鏡像異性体の、ジアステレオマーの、および幾何異性体の（または立体配座の））形態；例えば、各不斉中心についてＲおよびＳの立体配置、ＺおよびＥの二重結合異性体、ならびにＺおよびＥの配座異性体を包含することも意味する。したがって、単一の立体化学の異性体、ならびに本化合物の鏡像異性体の、ジアステレオマーの、および幾何異性体の（または立体配座の）混合物は、本発明の範囲内である。そのように言明されない限り、本発明の化合物の互変異性体の全形態は、本発明の範囲内である。
加えて、そのように言明されない限り、本明細書に描かれる構造体はまた、同位体が濃縮された(isotopically enriched)１個以上の原子の存在でしか異ならない化合物を包含することも意味する。例えば、重水素または三重水素による水素の置き換え、あるいは１３Ｃがまたは１４Ｃが濃縮された炭素により炭素の置き換えを包含する本構造体を有する化合物は、本発明の範囲内である。いくつかの態様において、基は、１個以上の重水素原子を含む。
重水素（２Ｈ）はまた、一次動的同位体効果(the primary kinetic isotope effect)によって化合物の酸化的代謝を操るためという目的において、式Ｉで表される化合物中へも組み込まれ得る。一次動的同位体効果は、同位体核(isotopic nuclei)の交換に起因する化学反応の速度変化であるが、これは順に、この同位体交換後の共有結合形成に要する基底エネルギーの変化によって引き起こされる。より重い同位体の交換は通常、化学結合の基底エネルギーの低下をもたらし、よって律速の結合切断の速度低下を引き起こす。結合切断が、鞍点領域においてまたはその付近において、多重生成(multi-product)反応と同調して(along the coordinate of)生じる場合、生成物の分布比率は実質的に変更され得る。説明のため：重水素が、炭素原子へ交換不可能な位置にて結合した場合、ｋＭ／ｋＤ＝２〜７の速度の差異は典型的である。この速度の差異が、酸化を受けやすい式Ｉで表される化合物へ首尾よく適用される場合、この化合物のin vivoでのプロファイルは、劇的に修正され得、改善された薬物動態特性をもたらし得る。
治療剤を発見および開発したとき、当業者は、所望のin vitro特性を保持しつつ薬物動態パラメータを最適化することができる薬物動態プロファイルが劣る多くの化合物が、酸化的代謝を受けやすいと推測することは合理的である。目下入手可能なin vitro肝ミクロソームアッセイは、このタイプの酸化的代謝の経過についての貴重な情報を提供するが、これによって次に、かかる酸化的代謝に対する耐性を通して安定性が改善された式Ｉで表される重水素化化合物の合理的設計が可能になる。式Ｉで表される化合物の薬物動態プロファイルの有意な改善は、それによって得られ、in vivoでの半減期（ｔ／２）、最大治療効果での濃度（Ｃmax）、用量応答曲線下面積（ＡＵＣ）、およびＦにおける増大の観点；および低減されたクリアランス、用量および材料費の観点から、定量的に表現され得る。
本明細書に使用されるとき、用語「モジュレーター」は、測定可能な親和性をもつ標的へ結合するか、および／またはこれを阻害する化合物として定義される。ある態様において、モジュレーターは、約５０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、もしくは約１０ｎＭ未満のＩＣ50および／または結合定数を有する。
用語「測定可能な親和性」および「測定可能に阻害する」は、本明細書に使用されるとき、本発明の化合物またはその組成物を含む試料とＴＢＫおよび／またはＩＫＫε（および該化合物またはその組成物が存在しないＴＢＫおよび／またはＩＫＫεを含む同等の試料）との間のＴＢＫおよび／またはＩＫＫε活性の測定可能な変化を意味する。
本発明によって想定される置換基および異型の組み合わせは、安定な化合物の形成をもたらすもののみである。用語「安定な（した）」は、本明細書に使用されるとき、製造を可能にするのに充分な安定性を保有し、かつ本明細書に詳述される目的（例として、対象への治療的または予防的な投与）に有用な充分な期間、化合物の全体性を維持する化合物を指す。
本明細書の異型のいずれの定義における化学基のリストの列挙は、いずれか単一の基またはリストにある基の組み合わせとしてのその異型の定義を包含する。本明細書の異型のための態様の列挙は、いずれか単一の態様としてまたはいずれか他の態様またはそれらの部分と組み合わせたその態様を包含する。
３． 例示化合物の記載
一側面によると、本発明は、式Ｉ、
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物、塩、水和物、もしくは立体異性体を提供するが、式中：
Ｒ１は、水素、任意に置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族、−ＯＲ、またはハロゲンである；
環Ｚは、フェニル、または１個、２個、もしくは３個の窒素を有する５〜６員ヘテロアリールである；
各Ｒ２は、独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である；
各Ｒ３は、独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である；
環Ａは、フェニル、または１個、２個、もしくは３個の窒素を有する５〜６員ヘテロアリールである；
Ｒ４は、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である；
各Ｒ５は、独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である；
各Ｒは、独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜１０アリール、飽和のもしくは部分的に不飽和の３〜８員の炭素環式の環、１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される）を有する３〜７員のヘテロ環式の環、１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される）を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環；あるいは、１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される）を有する６〜１２員のスピロ、縮合、もしくは架橋の、二環式の炭素環式またはヘテロ環式の環；これらの各々は、任意に置換されていてもよい；あるいは
同じ原子上の２個のＲ基は、これらが付着している原子と一緒になって、Ｃ３〜１０アリール、飽和のもしくは部分的に不飽和の３〜８員の炭素環式の環、１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される）を有する３〜７員のヘテロ環式の環、または１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される）を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環を形成する；これらの各々は、任意に置換されていてもよい；
ｎは、１または２である；
ｐは、０、１、または２である；および
ｑは、０、１、または２である。
ある態様において、Ｒ１は、Ｈである。
ある態様において、環Ｚは、フェニルまたは５〜６員環の１、２または３個の窒素を有するヘテロアリールである。
ある態様において、環Ｚは、フェニル、ピリジン、またはピリミジンである。
ある態様において、環Ｚは、フェニルである。
ある態様において、環Ｚは、ピリジンである。
ある態様において、環Ｚは、
である。
ある態様において、環Ｚは、
である。
ある態様において、各Ｒ２は、独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ）２である。
ある態様において、各Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜１０アリール、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環、１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される）を有する３〜７員のヘテロ環、または１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される）を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環である；それらの各々は、任意に置換されていてもよい；あるいはＲ２は、ハロゲン、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ）２である。
ある態様において、各Ｒ２は、独立して、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、直鎖もしくは分枝のペンチル、または直鎖もしくは分枝のヘキシルである；それらの各々は、任意に置換されていてもよい。
ある態様において、各Ｒ２は、独立して、フェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタニル、［４．３．０］ビシクロノナニル、［４．４．０］ビシクロデカニル、［２．２．２］ビシクロオクタニル、フルオレニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリルである；−１，２，５オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、またはキサンテニルである；それらの各々は、任意に置換されていてもよい。
ある態様において、各Ｒ２は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。
ある態様において、各Ｒ２は、独立して、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ）２である。
ある態様において、各Ｒ２は、独立して、
である。
ある態様において、各Ｒ３は、独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ）２である。
ある態様において、各Ｒ３は、独立して、Ｈである。
ある態様において、環Ａは、フェニルまたはピリジルである。
ある態様において、環Ａは、ピリジルである。
ある態様において、環Ａは、
ある態様において、環Ａは、
である。
ある態様において、環Ａは、
ある態様において、Ｒ４は、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である。ある態様において、Ｒ４は、−Ｒまたは−ＯＲである。
ある態様において、Ｒ４は、Ｈである。
ある態様において、Ｒ４は、−ＯＲ（ここでＲは、Ｈである）、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜１０アリール、３〜８員の飽和のもしくは部分不飽和の炭素環、１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される）を有する３〜７員のヘテロ環、または１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される）を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環である；それらの各々は、任意に置換されていてもよい。
ある態様において、Ｒ４は、−Ｈ、または−ＯＣＨ３である。
ある態様において、各Ｒ５は、独立して、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である。
ある態様において、各Ｒ５は、独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である。
ある態様において、各Ｒ５は、独立して、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜１０アリール、３〜８員の飽和のもしくは部分的に不飽和の炭素環式の環、１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される）を有する３〜７員のヘテロ環式の環、または１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される）を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環である；それらの各々は、任意に置換されていてもよい；あるいはＲ２は、ハロゲン、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ）２である。
ある態様において、各Ｒ５は、独立して、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、直鎖もしくは分枝のペンチル、または直鎖もしくは分枝のヘキシルである；それらの各々は、任意に置換されていてもよい。
ある態様において、各Ｒ５は、独立して、フェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタニル、［４．３．０］ビシクロノナニル、［４．４．０］ビシクロデカニル、［２．２．２］ビシクロオクタニル、フルオレニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリルである；−１，２，５オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、またはキサンテニルである；それらの各々は、任意に置換されていてもよい。
ある態様において、各Ｒ５は、独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である。
ある態様において、各Ｒ５は、独立して、
である。
ある態様において、環Ａ、環Ｚ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、ｐ、およびｑの各々は、上に定義されたとおりであり、かつ上に、および本明細書に、態様、クラス、およびサブクラスにおいて、単独でまたは組み合わせて記載されているとおりである。
ある態様において、本発明は、式ＩＩ、
で表される化合物；またはその薬学的に許容し得る塩を提供し、式中環Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、ｐ、およびｑの各々は、上に定義されたとおりであり、かつ上に、および本明細書に、態様、クラス、およびサブクラスにおいて、単独でまたは組み合わせて記載されているとおりである。
ある態様において、本発明は、式ＩＩＩ、
で表される化合物；またはその薬学的に許容し得る塩を提供し、式中環Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、ｐ、およびｑの各々は、上に定義されたとおりであり、かつ上に、および本明細書に、態様、クラス、およびサブクラスにおいて、単独でまたは組み合わせて記載されているとおりである。
ある態様において、本発明は、式ＩＶ、
で表される化合物；またはその薬学的に許容し得る塩を提供し、式中環Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、ｐ、およびｑの各々は、上に定義されたとおりであり、かつ上に、および本明細書に、態様、クラス、およびサブクラスにおいて、単独でまたは組み合わせて記載されているとおりである。
ある態様において、本発明は、式Ｖ、
で表される化合物；またはその薬学的に許容し得る塩を提供し、式中環Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、ｐ、およびｑの各々は、上に定義されたとおりであり、かつ上に、および本明細書に、態様、クラス、およびサブクラスにおいて、単独でまたは組み合わせて記載されているとおりである。
ある態様において、本発明は、式ＶＩ、
で表される化合物；またはその薬学的に許容し得る塩を提供し、式中環Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、ｐ、およびｑの各々は、上に定義されたとおりであり、かつ上に、および本明細書に、態様、クラス、およびサブクラスにおいて、単独でまたは組み合わせて記載されているとおりである。
ある態様において、本発明は、式ＶＩＩ、
で表される化合物；またはその薬学的に許容し得る塩を提供し、式中環Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、ｐ、およびｑの各々は、上に定義されたとおりであり、かつ上に、および本明細書に、態様、クラス、およびサブクラスにおいて、単独でまたは組み合わせて記載されているとおりである。
ある態様において、本発明は、表１から選択される化合物を提供する：
表１
いくつかの態様において、本発明は、上に描かれる化合物から選択されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩を提供する。
様々な構造の描写は、付着された基、ラジカル、電荷、または対イオンがないヘテロ原子を示していることがある。当業者は、かかる描写が、ヘテロ原子が水素へ付着されているのを指し示すことを意図することに気付いている（例として、
は、
であると理解される）。
ある態様において、本発明の化合物は、下の例に提供されるスキームに従って合成された。
４． 使用、製剤化、および投与
薬学的に許容し得る組成物
他の態様によると、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容し得る誘導体、および薬学的に許容し得る担体、アジュバント、またはビヒクルを含む組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、生体試料においてまたは患者において、ＴＢＫおよびＩＫＫεまたはその突然変異体を測定可能な程度に阻害するのに有効であるような量である。ある態様において、本発明の組成物中の化合物の量は、生体試料においてまたは患者において、ＴＢＫおよびＩＫＫεまたはその突然変異体を測定可能な程度に阻害するのに有効であるような量である。ある態様において、本発明の組成物は、かかる組成物を必要とする患者への投与のために製剤化されている。
用語「患者」または「対象」は、本明細書に使用されるとき、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
用語「薬学的に許容し得る担体、アジュバント、またはビヒクル」は、これとともに製剤化される化合物の薬理活性を損なわない非毒性の担体、アジュバント、またはビヒクルを指す。本発明の組成物において使用される薬学的に許容し得る担体、アジュバント、またはビヒクルは、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、緩衝物質、たとえば、ホスファート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和した植物性の脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、または電解質、たとえば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質(cellulose-based substances)、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリラート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂を包含するが、これらに限定されない。
「薬学的に許容し得る誘導体」は、レシピエントへの投与の際に本発明の化合物またはその阻害性の活性代謝産物もしくは残基を直接的または間接的のいずれかで提供することが可能な本発明の化合物の、いずれの非毒性の塩、エステル、エステルの塩、または他の誘導体をも意味する。
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、経直腸的に(rectally)、経鼻的に(nasally)、口腔に(buccally)、経膣的に、または埋込型リザーバー(implanted reservoir)を介して、投与される。用語「非経口の」は、本明細書に使用されるとき、皮下の、静脈内の、筋肉内の、関節内の、滑膜内の(intra-synovial)、大槽内の、髄腔内の、肝内の、病巣内の、および頭蓋内の、注射または注入技術を包含する。好ましくは、組成物は、経口的に、腹腔内に、または静脈内に投与される。本発明の組成物の滅菌した注射可能な形態(Sterile injectable forms)は、水性のまたは油脂性の懸濁液を包含する。これらの懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、当該技術分野において知られている技術に従い製剤化される。滅菌した注射可能な調製物はまた、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤または溶媒における滅菌した注射可能な溶液または懸濁液、１，３−ブタンジオールにおける溶液として、であってもよい。採用される許容し得るビヒクルおよび溶媒のうち、水、リンガー液および等張の塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌した固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来採用されている。
この目的において、採用されるいずれの当たり障りのない(bland)固定油は、合成のモノ−またはジ−グリセリドを包含する。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、注射剤(injectables)の調製において有用であるが、前記注射剤としては、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に許容し得る油（とくにそれらのポリオキシエチル化型）がある。これら油の溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコールの希釈剤または分散剤、たとえばカルボキシメチルセルロースまたは同様の分散剤（エマルションおよび懸濁液を包含する薬学的に許容し得る剤形の製剤化において一般的に使用される）をも含有する。Tween、Spanおよび他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ増強剤(bioavailability enhancers)などの一般的に使用される他の界面活性剤もまた、薬学的に許容し得る固体、液体、または他の剤形の製造において一般的に使用されているが、製剤化の目的において使用される。
本発明の薬学的に許容し得る組成物は、いずれの経口的に許容し得る剤形において経口的に投与される。例示の経口剤形は、カプセル、錠剤、水性の懸濁液または溶液である。経口使用のための錠剤のケースにおいて、一般的に使用される担体は、ラクトースおよびトウモロコシデンプンを包含する。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤もまた、典型的に加えられる。カプセル形態における経口投与のための有用な希釈剤は、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンを包含する。水性の懸濁液が経口使用に必要とされるとき、活性成分は、乳化剤および懸濁剤と組み合わせられる。所望するなら、ある甘味剤、香味剤または着色剤もまた、任意に加えられる。
代わりに、本発明の薬学的に許容し得る組成物は、経直腸投与のための座薬の形態で投与される。これらは、前記剤を非刺激性の(non-irritating)好適な賦形剤と混合することによって調製され得、前記賦形剤は、室温では固体であるが直腸温度では液体であるところ、直腸において融解して薬物を放出であろう。かかる材料は、ココアバター、蜜蝋、およびポリエチレングリコールを包含する。
本発明の薬学的に許容し得る組成物はまた、とくに、目、皮膚、または下部腸管の疾患を包含する処置の標的が、局所適用によって容易にアクセス可能なエリアまたは臓器を包含するとき、局所的にも投与される。好適な局所製剤は、これら各エリアまたは臓器のために容易に調製される。
下部腸管のための局所適用は、経直腸座薬製剤（上を参照）でまたは好適な浣腸製剤で遂げられ得る。局所的に経皮性のパッチもまた、使用される。
局所適用にために提供される薬学的に許容し得る組成物は、１種以上の担体に懸濁または溶解された活性構成要素を含有する好適な軟膏に製剤化される。これの化合物の局所投与のための例示の担体は、鉱油、液体ペトロラタム、白色ペトロラタム、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋および水である。代わりに提供される薬学的に許容し得る組成物は、１種以上の薬学的に許容し得る担体に懸濁または溶解された活性構成要素を含有する好適なローションまたはクリームに製剤化され得る。好適な担体は、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチルエステル蝋、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水を包含するが、これらに限定されない。
本発明の薬学的に許容し得る組成物は、鼻エアロゾルまたは吸入によって任意に投与される。かかる組成物は、医薬製剤の技術分野において周知の技術に従って調製され、生理食塩水における溶液、採用するベンジルアルコールまたは他の好適な防腐剤、バイオアベイラビリティを増強する吸収促進剤(promoters)、フッ素化炭素、および／または他の従来の可溶化剤または分散剤として調製される。
最も好ましくは、本発明の薬学的に許容し得る組成物は、経口投与のために製剤化される。かかる製剤は、食品とともに、または食品を伴わずに投与されてもよい。いくつかの態様において、本発明の薬学的に許容し得る組成物は、食品を伴わずに投与される。他の態様において、本発明の薬学的に許容し得る組成物は、食品とともに投与される。
単一剤形の組成物を生成するために担体材料と任意に組み合わせられる本発明の化合物の量は、処置される宿主(host)、投与の具体的なモードに依存して変動するであろう。好ましくは、提供される組成物は、化合物の０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間の投薬量が、これらの組成物を受ける患者へ投与され得るように、製剤化されるべきである。
いずれの具体的な患者のための特定の投薬量および処置レジメンが、採用される特定の化合物の活性、年齢、体重、総体的な健康、性別、食生活(diet)、投与の時間、排出速度、薬物の組み合わせ、および処置している医師の判断、および処置される具体的な疾患の重症度を包含する様々な因子に依存するであろうこともまた、理解されるべきである。組成物中の本発明の化合物の量もまた、組成物中の具体的な化合物に依存するであろう。
化合物および薬学的に許容し得る組成物の使用
本発明はさらにまた、ＴＢＫまたはＩＫＫεに関する障害を患う対象を処置するための方法に関し、前記方法は、式Ｉまたは本明細書に提示されるいずれの式で表される化合物の有効量を該対象へ投与することを含む。
本発明は、好ましくは、ＴＢＫまたはＩＫＫε関連障害が、自己免疫障害、または過剰な(overactive)免疫応答に関連する疾病、またはがんである方法に関する。本発明はさらにまた、免疫調節異常を患う対象を処置する方法に関し、前記方法は、式（Ｉ）およびこれに関する式で表される化合物を、該免疫調節異常を処置するのに有効な量で該対象へ投与することを含む。
本発明は、好ましくは、免疫調節異常が、以下：アレルギー性疾患、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、全身性エリテマトーデス、慢性リウマチ性関節炎、Ｉ型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫筋炎、ウェゲナー肉芽腫症、魚鱗癬、グレーブス眼症、および喘息からなる群から選択される自己免疫性または慢性炎症性疾患である方法に関する。
本発明はさらにまた、免疫調節異常が、骨髄もしくは臓器移植拒絶反応または移植片対宿主病である方法に関する。
本発明はさらにまた、免疫調節異常が、以下：臓器または組織の移植、移植によってもたらされる移植片対宿主病、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、全身性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎を包含する自己免疫症候群、リウマチ熱および感染後糸球体腎炎を包含する感染後自己免疫疾患、炎症性および過剰増殖性の皮膚疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹様皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱塵埃喘息症、じんましん、血管性浮腫、血管炎、紅斑、皮膚の好酸球増加症、紅斑性狼瘡、座瘡、円形脱毛症、角結膜炎、春季カタル、ベーチェット病に関連するブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、角膜内皮異栄養症、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、フォークト・小柳・原田症候群、サルコイドーシス、花粉症、可逆性閉塞性(reversible obstructive)気道疾患、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、慢性のまたは難治性の喘息、遅発型喘息および気道過敏症、気管支炎、胃部の潰瘍、虚血性疾患および血栓症によって引き起こされる血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性腸炎、熱傷に関連する腸の病変、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、片頭痛、鼻炎、湿疹、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性***症候群、糖尿病性腎症、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、メニエール病、多発性神経炎(polyneuritis)、多発性神経炎(multiple neuritis)、単発神経炎、神経根障害、甲状腺機能亢進症、バセドウ病、赤芽球癆、無形成性貧血、再生不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球形成不全、骨粗鬆症、サルコイドーシス、肺線維症、特発性間質性肺炎、皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光アレルギー性過敏症、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化、大動脈炎症候群、結節性多発動脈炎、心筋症、強皮症、ヴェグナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、脂肪過多症、好酸球性筋膜炎、歯肉、歯周組織、歯槽骨、歯のセメント質の病変、糸球体腎炎、脱毛を防ぐか、もしくは毛髪生長を与えるか、および／または毛髪生成と毛髪成長とを促すことによる男性型脱毛症あるいは老人性脱毛症、筋ジストロフィー、膿皮症およびセザール症候群、アジソン病、保存の際に生じる臓器の虚血・再灌流傷害、移植または虚血性疾患、内毒素性ショック、偽膜性大腸炎、薬物または放射線によって引き起こされる大腸炎、虚血性急性腎不全、慢性腎不全、肺への酸素または薬物によって引き起こされる中毒症、肺がん、肺気腫、白内障、鉄沈着症、網膜色素変性症、老人性黄斑変性症、硝子体の瘢痕化、角膜のアルカリ熱傷、皮膚炎多形性紅斑、線状ＩｇＡ水疱性皮膚症およびセメント(cement)皮膚炎、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、環境汚染によって引き起こされる疾患、老化、発癌、癌の転移および高山病、ヒスタミンまたはロイコトリエンC4放出によって引き起こされる疾患、ベーチェット病、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、肝臓部分切除、急性肝臓壊死、毒素によって引き起こされる壊死、ウイルス性肝炎、ショック症状(shock)、または無酸素症、Ｂ型ウイルス性肝炎、非Ａ／非Ｂ型肝炎、肝硬変、アルコール性肝硬変、肝不全、劇症肝不全、遅発性肝不全、「急性増悪した」肝不全、化学治療効果の増強(augmentation)、サイトメガロウイルス感染症、ＨＣＭＶ感染症、ＡＩＤＳ、がん、老年性認知症、パーキンソン病、外傷、ならびに慢性細菌感染症からなる群から選択される方法に関する。
ある態様において、ＴＢＫまたはＩＫＫεに関連する障害が、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、骨関節炎、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、強直性脊椎炎、骨粗鬆症、全身性硬化症、多発性硬化症、乾癬、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎）、高ＩｇＤ血症および周期熱症候群、クリオピリン関連周期性症候群、シュニッツラー症候群、全身性若年性特発性関節炎、成人発症スチル病、痛風、偽痛風、SAPHO症候群、キャッスルマン病、敗血症、脳卒中、アテローム性動脈硬化、セリアック病、ＤＩＲＡ（ＩＬ−１受容体アンタゴニスト欠損症）、アルツハイマー病、パーキンソン病、ならびにがんから選択される。
ある態様において、ＴＢＫまたはＩＫＫεに関連する障害は、がん、敗血症性ショック、原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）、過形成、リウマチ性関節炎、乾癬、アテローム性動脈硬化、網膜症、骨関節炎、子宮内膜症、慢性炎症、および／または、アルツハイマー病などの神経変性疾患から選択される。
ある態様において、がんは、癌、リンパ腫、芽腫（髄芽腫および網膜芽腫を包含する）、肉腫（脂肪肉腫および滑膜細胞肉腫を包含する）、神経内分泌腫瘍（カルチノイド腫瘍、ガストリノーマ、および島細胞がんを包含する）、中皮腫、神経鞘腫（聴神経腫を包含する）、髄膜腫、腺癌、黒色腫、および白血病またはリンパ系腫瘍(lymphoid malignancies)から選択される。かかるがんのより具体的な例は、扁平細胞がん（例として、扁平上皮細胞がん）、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、肺の腺癌、および肺の扁平癌を包含する肺がん、腹膜のがん、肝細胞がん、消化管がんを包含する胃部のがんまたは胃がん、膵がん、膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、肝がん、乳がん（転移性乳がんを包含する）、結腸(colon)がん、直腸(rectal)がん、大腸(colorectal)がん、子宮内膜癌または子宮癌、唾液腺癌、腎臓がんまたは腎がん、前立腺がん、外陰部がん、甲状腺がん、肝癌、肛門癌、陰茎癌、精巣がん、食道がん、胆道の腫瘍、ならびに頭頸部がんを包含する。
ある態様において、がんは、脳、肺、結腸、類表皮、扁平細胞、膀胱、胃部、膵臓、***、頭部、頸部、腎(renal)、腎臓(kidney)、肝臓、卵巣、前立腺、大腸、子宮、直腸、食道、精巣、婦人科、甲状腺がん、黒色腫、血液学的悪性腫瘍、たとえば、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、骨髄性細胞白血病、神経膠腫、カポジ肉腫、または固形腫瘍もしくは液性腫瘍のいずれの他のタイプである。いくつかの態様において、がんは、転移性のがんである。いくつかの態様において、がんは、大腸がんである。いくつかの態様において、がんは、結腸がんである。
ある側面において、本発明は、本明細書に記載の疾患または障害の処置のための使用のための本発明の化合物に関する。
ある側面において、本発明は、本明細書に記載の疾患または障害の処置のための医薬の調製のための、式Ｉまたは本明細書に提示されるいずれの式で表される化合物の使用に関する。
様々な態様において、式（Ｉ）およびこれに関する式で表される化合物は、約５μＭ未満、好ましくは約１μＭ未満、約１００ｎＭ未満、好ましくは約１０ｎＭ未満のＴＢＫおよび／またはＩＫＫεへ結合するためのＩＣ50を呈する。
本発明の方法は、in-vitroまたはin-vivoでのいずれかで実施され得る。具体的な細胞の、本発明による化合物での処置に対する感受性は、研究過程であるかまたは臨床適用であるかに関わらず、in-vitro試験によって具体的に決定され得る。典型的には、細胞の培養物(a culture of the cell)は、活性剤がＴＢＫおよび／またはＩＫＫε活性の阻害することができるのに充分な期間、通常約１時間と１週間との間、様々な濃度での本発明による化合物と組み合わせられる。In-vitroでの処置は、生検試料または細胞株からの培養した細胞(cultivated cells)を使用して実行され得る。
宿主または患者は、いずれの哺乳動物種、例えば霊長類種、具体的にはヒト；マウス、ラット、およびハムスターを包含する齧歯動物；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコ等にも属し得る。動物モデルは、実験的調査の対象となるものであって、ヒト疾患の処置のためのモデルを提供する。
シグナル伝達経路の同定のため、および様々なシグナル伝達経路間の相互作用の検出のため、様々な科学者が、好適なモデルまたはモデル系、例えば細胞培養モデルおよびトランスジェニック動物のモデルを開発してきた。シグナル伝達カスケードのあるステージの決定のため、相互作用する化合物は、シグナルをモジュレートするために利用され得る。本発明による化合物はまた、動物および／または細胞培養モデルにおいて、あるいは本出願に言及される臨床疾患において、ＴＢＫおよび／またはＩＫＫε依存性のシグナル伝達経路を試験するための試薬としても使用され得る。
その上、予防的または治療的処置および／またはモニタリングのための医薬の生産のための式（Ｉ）に従う化合物およびその誘導体の使用に関する本明細書の次の教示は、ＴＢＫおよび／またはＩＫＫε活性の阻害のための化合物の使用に対して制限なく、有効(valid)かつ適用可能であると考えられる。
本発明はまた、ＴＢＫおよび／またはＩＫＫε活性によって引き起こされるか、媒介されるか、および／または伝播される疾患の予防的または治療的処置および／またはモニタリングのための、式（Ｉ）に従う化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩の使用にも関する。さらにまた、本発明は、ＴＢＫおよび／またはＩＫＫε活性によって引き起こされるか、媒介されるか、および／または伝播される疾患の予防的または治療的処置および／またはモニタリングのための医薬の生産のための、式（Ｉ）に従う化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩の使用に関する。ある態様において、本発明は、ＴＢＫおよび／またはＩＫＫε媒介障害の予防的または治療的処置のための医薬の生産のための、式Ｉに従う化合物またはその生理学的に許容し得る塩の使用を提供する。
式（Ｉ）で表される化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩はさらにまた、さらなる医薬活性成分の調製のための中間体として採用され得る。医薬は、好ましくは、化学作用によらない(non-chemical)やり方で、例として、活性成分を、少なくとも１種の固体の、流動体のおよび／または半流動体の担体あるいは賦形剤を、任意に、適切な剤形の他の活性物質の１種以上(a single or more)と併せ、組み合わせることによって、調製される。
本発明に従う式（Ｉ）で表される化合物は、疾患の発病前またはその後に、１回または数回投与されることで、治療として作用し得る。本発明に関する使用の先述の化合物および医薬品は、治療的処置のために具体的に使用される。治療的に関係する効果は、障害の１以上の症状をある程度緩和するか、あるいは疾患または病理学的状態に関連するかまたはその原因となる１以上の生理学的または生化学的パラメータを、部分的にまたは完全に、正常に戻す。モニタリングは、例として、応答をブーストして疾患の病原体および／または症状を完全になくすために、化合物が区別できる間隔で投与されるという条件で、ある種の処置と考えられる。同一の化合物または異なる化合物のいずれかが、適用され得る。本発明の方法はまた、障害を発症する可能性を低減するためにも、またはＴＢＫおよび／またはＩＫＫε活性に関連する障害の発生を前もって予防するためさえも、またはその生じて継続する症状を処置するために、使用され得る。
本発明の意味において、予防的処置は、対象が、家族性の素質(a familial disposition)、遺伝的欠陥、または先に生じた疾患などの、先述の生理学的または病理学的の状態のためのいずれの前提条件をも保有している場合、賢明である。
本発明はさらにまた、本発明による少なくとも１種の化合物、および／またはその薬学的に使用し得る誘導体、塩、溶媒和物、および立体異性体を含む（あらゆる比率でのこれらの混合物も包含する）医薬に関する。ある態様において、本発明は、本発明による少なくとも１種の化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩を含む医薬に関する。
本発明の意味における「医薬」は、式（Ｉ）で表される１以上の化合物またはその調製物(例として医薬組成物または医薬製剤)を含み、かつ、ＴＢＫおよび／またはＩＫＫε活性に関連する疾患を患う患者の予防法、治療、経過観察またはアフターケアにおいて、彼らの全身状態のまたは生命体の具体的な領域の状態の病原体による変更(a pathogenic modification)が、少なくとも一時的にしか定着し得ないように使用され得る、医学分野におけるいずれの剤でもある。
様々な態様において、活性成分は、単独で、または他の処置と組み合わせて投与されてもよい。相乗効果は、医薬組成物中１種より多くの化合物を使用することによって達成されてもよい、すなわち式（Ｉ）で表される化合物は、活性成分として少なくとももう１種の他の剤（式（Ｉ）で表される別の化合物または異なる構造の骨組みの化合物のいずれかである）と組み合わせられる。活性成分は、同時にまたは連続的に使用され得る。
本明細書に包含されるものには、本明細書に提供される少なくとも１種の化学物質(chemical entity)が抗炎症剤と組み合わせて投与される処置の方法がある。抗炎症剤は、これらに限定されないが、ＮＳＡＩＤｓ、非特異的およびＣＯＸ−２特異的シクロオキシゲナーゼ酵素インヒビター、金化合物、コルチコステロイド、メトトレキサート、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アンタゴニスト、免疫抑制剤、ならびにメトトレキサートを包含する。
ＮＳＡＩＤｓの例は、これらに限定されないが、イブロプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセンおよびナプロキセンナトリウム、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウムとミソプロストールとの組み合わせ、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタシン、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、ケトプロフェン、ナトリウムナブメトン、スルファサラジン、トルメチンナトリウム、およびヒドロキシクロロキンを包含する。ＮＳＡＩＤｓの例はまた、セレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコシキブ、および／またはエトリコキシブなどのＣＯＸ−２特異的インヒビターも包含する。
いくつかの態様において、抗炎症剤は、サリチラートである。サリチラートは、これらに限定されないが、アセチルサリチル酸またはサリチル酸アスピリン、サリチル酸ナトリウム、ならびにサリチル酸コリンおよびサリチル酸マグネシウムを包含する。
抗炎症剤はまた、コルチコステロイドであってもよい。例えば、コルチコステロイドは、コルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、またはプレドニゾンであってもよい。
追加の態様において、抗炎症剤は、金チオリンゴ酸ナトリウムまたはオーラノフィンなどの金化合物である。
本発明はまた、抗炎症剤が、メトトレキサートなどのジヒドロ葉酸レダクターゼインヒビター、またはレフルノミドなどのジヒドロオロチン酸デヒドロゲナーゼインヒビター、などの代謝インヒビターである態様も包含する。
本発明の他の態様は、少なくとも１種の抗炎症性化合物が、抗モノクローナル抗体（エクリズマブまたはパキセリズマブなど）、エタネルセプトなどのＴＮＦアンタゴニスト、または抗ＴＮＦアルファモノクローナル抗体であるインフリキシマブの組み合わせに関係がある。
本発明のさらに他の態様は、少なくとも１種の活性剤が、メトトレキサート、レフルノミド、シクロスポリン、タクロリムス、アザチオプリン、およびミコフェノール酸モフェチルから選ばれる免疫抑制化合物などの免疫抑制化合物の組み合わせに関係がある。
式Ｉで表される開示の化合物は、抗がん剤を包含する他の知られている治療剤と組み合わせて投与され得る。ここで使用されるとき、用語「抗がん剤」は、がんを処置する目的においてがんをもつ患者へ投与されるいずれの剤にも関する。
上に定義される抗がん処置は、単剤治療として適用されてもよく、または本明細書に開示の式Ｉで表される化合物に加えて、従来の手術または放射線治療または薬物治療(medicinal therapy)を伴ってもよい。かかる薬物治療（例として、化学治療または標的治療）は、以下の抗腫瘍剤のうち１種以上を包含するが、好ましくはそのうち１種を包含する：
アルキル化剤：アルトレタミン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルムスチン、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、インプロスルファン、トシル酸塩(tosilate)、ロムスチン、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、メクロレタミン、カルボコン；アパジコン、ホテムスチン、グルホスファミド、パリホスファミド、ピポブロマン、トロホスファミド、ウラムスチン、TH-3024、VAL-0834など；
白金化合物：カルボプラチン、シスプラチン、エプタプラチン(eptaplatin)、ミリプラチン水和物、オキサリプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン；ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチンなど；
ＤＮＡ改変剤：アムルビシン、ビサントレン、デシタビン、ミトキサントロン、プロカルバジン、トラベクテジン、クロファラビン；アムサクリン、ブロスタリシン、ピクサントロン、ラロムスチン1,3など；
トポイソメラーゼインヒビター：エトポシド、イリノテカン、ラゾキサン、ソブゾキサン、テニポシド、トポテカン；アモナファイド、ベロテカン、エリプチニウムアセタート、ボレロキシンなど；
微小管修飾因子：カバジタキセル、ドセタキセル、エリブリン、イクサベピロン、パクリタキセル、ビンプラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ビンフルニン；フォスブレタブリン、テセタキセル(tesetaxel)など；
抗代謝産物：アスパラギナーゼ3、アザシチジン、レボホリナート カルシウム、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、エノシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、プララトレキサート、アザチオプリン、チオグアニン、カルモフール；ドキシフルリジン、エラシタビン、ラルチトレキセド、セパシタビン、テガフール2,3、トリメトトレキサートなど；
抗がん抗生物質：ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、レバミソール、ミルテホシン、マイトマイシンＣ、ロミデプシン、ステレプトゾシン、バルルビシン、ジノスタチン、ゾルビシン、ダウノルビシン、プリカマイシン；アクラルビシン、ペプロマイシン、ピラルビシンなど；
ホルモン／アンタゴニスト：アバレリックス、アビラテロン、ビカルタミド、ブセレリン、カルステロン、クロロトニアニセン、デガレリクス、デキサメタゾン、エストラジオール、フルトコルトロン、フルオキシメステロン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、ヒストレリン、リュープロレリン、メゲステロール、ミトタン、ナファレリン、ナンドロロン、ニルタミド、オクトレオチド、プレドニゾロン、ラロキシフェン、タモキシフェン、サイロトロピンアルファ、トレミフェン、トリロスタン、トリプトレリン、ジエチルスチルベストロール；アコルビフェン、ダナゾール、デスロレリン、エピチオスタノール、オルテロネル、エンザルタミド1,3など；
アロマターゼインヒビター：アミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、レトロゾール、テストラクトン；ホルメスタンなど；
小分子キナーゼインヒビター：クリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ボスチニブ、ゲフィチニブ、アキシチニブ；アファチニブ、アリセルチブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ディナシクリブ、ドビチニブ、エンザスタウリン、ニンテダニブ、レンバチニブ、リニファニブ、リンシチニブ、マシチニブ、ミドスタウリン、モテサニブ、ネラチニブ、オランチニブ、ペリフォシン、ポナチニブ、ラドチニブ、リゴサチブ、ティピファニブ、チバンチニブ、チボザニブ、トラメチニブ、ピマセルチブ、ブリバニブアラニナート、セジラニブ、アパチニブ4、カボザンチニブＳ−マラート1,3、イブルチニブ1,3、イコチニブ4、ブパルリシブ2、シパチニブ(cipatinib)4、コビメチニブ1,3、イデラリシブ1,3、フェドラチニブ1、XL-6474など；
光増感剤：メトキサレン3；ポリフィマーナトリウム、タラポルフィン、テモポルフィンなど；
抗体：アレムツズマブ、ベシレソマブ、ブレンツキシマブ ベドチン、セツキシマブ、デノスマブ、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、ペルツズマブ2,3；カツマキソマブ、エロツズマブ、エプラツズマブ、ファーレツズマブ、モガムリズマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オレゴボマブ、ラムシルマブ、リロツムマブ、シルツキシマブ、トシリズマブ、ザルツムマブ、ザノリムマブ、マツズマブ、ダロツズマブ1,2,3、オナルツズマブ1,3、ラコツモマブ(racotumomab)1、タバルマブ1,3、EMD-5257974、ニボルマブ1,3など；
サイトカイン：アルデスロイキン、インターフェロン アルファ2、インターフェロン アルファ２ａ3、インターフェロン アルファ２ｂ2,3；セルモロイキン、タソネルミン、テセロイキン、オペレルベキン1,3、組み換えインターフェロン ベータ−１ａ4など；
薬物コンジュゲート：デニロイキンジフチトクス、イブリツモマブ チウキセタン、ヨーベングアン(iobenguane)Ｉ１２３、プレドニムスチン、トラスツズマブ エムタンシン、エストラムスチン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、アフリベルセプト；シントレデキン ベスドトクス、エドトレオチド、イノツズマブ オゾガマイシン、ナプツモマブ エスタフェナトクス、オポルツズマブ モナトクス、テクニチウム（９９ｍＴｃ）アルシツモマブ1,3、ビンタフォリド1,3など；
ワクチン：シプリューセル3；ビテスペン3、エメペピムト−Ｓ3、オンコバックス(oncoVAX)4、リンドペピムト3、トロバックス(troVax)4、MGN-16014、MGN-17034など；ならびに
その他：アリトレチノイン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、エベロリムス、イバンドロン酸、イミキモド、レナリドミド、レンチナン、メチロシン、ミファムルチド、パミドロン酸、ペグアスパルガーゼ、ペントスタチン、シプリューセル3、シゾフィラン、タミバロテン、テムシロリムス、サリドマイド、トレチノイン、ビスモデギブ、ゾレドロン酸、ボリノスタット；セレコキシブ、シレンジタイド、エンチノスタット、エタニダゾール、ガネテスピブ、イドロノキシル、イニパリブ、イキサゾミブ、ロニダミン、ニモラゾール、パラビノスタット、ペレチノイン、プリチデプシン、ポマリドミド、プロコダゾール(procodazol)、リダフォロリムス、タスキニモド、テロトリスタット、サイマルファシン、チラパザミン、トセドスタット、トラベデルセン、ウベニメクス、バルスポダール、ゲンディシン4、ピシバニール4、レオライシン4、レタスピマイシン塩酸塩1,3、トレバナニブ2,3、ビリルジン4、カーフィルゾミブ1,3、エンドスタチン4、イムノコテル(immucothel)4、ベリノスタット3、MGN-17034。
（1 Prop. INN（提案された国際一般名）；2 Rec. INN（推奨された国際一般名）；3 USAN（米国一般名）；4ＩＮＮなし）。
別の側面において、本発明は、有効量の本発明による化合物および／またはそれらの薬学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体（あらゆる比率でのそれらの混合物を包含する）、および任意に、有効量のさらなる活性成分の別個のパックからなるキットを提供する。キットは、箱、個々の瓶、袋またはアンプルなどの好適な容器を含む。キットは、例えば、別個のアンプルを含んでいてもよいが、各々は、有効量の本発明による化合物および／またはそれらの薬学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体（あらゆる比率でのそれらの混合物を包含する）、および任意に、有効量のさらなる活性成分を、溶解または凍結乾燥形態で含有する。
本明細書に使用されるとき、用語「処置」、「処置する」、および「処置すること」は、本明細書に記載のとおりの疾患または障害、または１以上のその症状の発病を食い止めること(reversing)、緩和すること、遅延させること、またはそれらの進行を阻害することを指す。いくつかの態様において、処置は、１以上の症状が発症した後に施される。他の態様において、処置は、症状がないときに施される。例えば、処置は、症状の発病に先立ち（例として、病状の経歴に照らして、および／または遺伝的因子または他の感受性因子に照らして）、感受性のある個体へ施される。処置はまた、症状が消散した後も、例えば、それらの再発を予防するかまたは遅延させるために継続する。
化合物および組成物は、本発明の方法に従うと、上に提供される障害を処置するのにまたはその重症度を低めるのに有効な、いずれの量およびいずれの投与のルートをも使用して投与される。要求される厳密な量は、対象の種、年齢、および総体的な状態、感染症の重症度、具体的な剤、その投与のモード等に依存して対象次第で変動するであろう。本発明の化合物は、好ましくは、投与の容易さおよび投薬量の一様性から、投薬量単位形態で製剤化される。本明細書に使用されるとき表現「投薬量単位形態」は、処置されることになっている患者に適切な剤の物理的に個別の単位を指す。しかしながら、本発明の化合物および組成物の毎日の総使用量が、妥当な医学的判断の範囲内で担当医によって決められるであろうことは理解されるであろう。いずれの具体的な患者または生命体にとって有効な特定の用量レベルは、処置される障害および障害の重症度；採用される特定の化合物の活性；採用される特定の化合物；患者の年齢、体重、総体的な健康、性別および食生活；採用される特定の化合物の投与の時間、投与のルート、および排出速度；処置の期間；採用される特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物、および医術において周知の同様の因子を包含する様々な因子に依存するであろう。
本発明の薬学的に許容し得る組成物は、ヒトおよび他の動物へ、経口的に、経直腸的に、非経口的に、大槽内に、膣内に(intravaginally)、腹腔内に、局所的に（粉末、軟膏、または点滴薬(drops)によるように）、口腔に、処置される感染症の重症度に依存して、経口スプレーまたは経鼻スプレーあるいは同種のものとして、投与され得る。ある態様において、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重（対象の）〜約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ体重（対象の）から約５０ｍｇ／ｋｇまでの投薬量レベルにて、１日につき１回以上、経口的にまたは非経口的に投与される。
ある態様において、治療的に有効な量の式（Ｉ）および関連式で表される化合物ならびにその量の他の活性成分は、例えば、動物の年齢および重量、処置を要求する正確な疾患の状態およびその重症度、製剤の性質、および投与の方法を包含する数多の因子に依存し、最終的には、処置する医者または獣医によって決定される。しかしながら、有効量の化合物は一般に、１日あたり０．１から１００ｍｇ／ｋｇ体重（レシピエント（哺乳動物）の）までの範囲にあり、具体的に典型的には、１日あたり１から１０ｍｇ／ｋｇ体重までの範囲にある。よって、７０ｋｇの重さの成体哺乳動物の１日あたりの実際量は通常、７０ｍｇと７００ｍｇとの間であるが、ここでこの量は、１日あたりの個々の用量として投与され得るか、または通常、毎日の総用量が同じになるように１日あたり一式の部分用量（例えば、２、３、４、５、６などの）で投与され得る。有効量の塩または溶媒和物あるいは有効量のその生理学的に機能的な誘導体は、有効量の化合物それ自体の画分として決定され得る。
ある態様において、医薬製剤は、投薬量単位あたりの活性成分の既定量を含む、投薬量単位の形態で投与され得る。かかる単位は、処置される疾患の状態、投与の方法、および患者の年齢、重量および状態に依存して、例えば、０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、具体的に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明による化合物を含み得るか、あるいは医薬製剤は、投薬量単位あたりの既定量の活性成分を含む投薬量単位の形態で投与され得る。好ましい投薬量単位の製剤は、上に指し示されたとおりの毎日の用量または部分用量あるいは活性成分の対応するその画分を含む製剤である。さらにまた、このタイプの医薬製剤は、医薬分野において一般に知られているプロセスを使用して調製され得る。
経口投与のための液体剤形は、薬学的に許容し得るエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤を包含するが、これらに限定されない。活性化合物に加えて、液体剤形は任意に、例えば、水または他の溶媒などの、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジル安息香酸、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（とりわけ、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルなどの可溶化剤および乳化剤、およびこれらの混合物を含有する。不活性希釈剤の他に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤などのアジュバント、甘味剤、香味剤、および着色剤をも包含する。
注射可能な調製物、例えば、滅菌した注射可能な水性のまたは油脂性の懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して知られている技術(art)に従って製剤化される。滅菌した注射可能な調製物はまた、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤または溶媒における滅菌した注射可能な溶液、懸濁液またはエマルションでもあり、例えば、１，３−ブタンジオールにおける溶液としてである。採用されてもよい許容し得るビヒクルおよび溶媒のうち、水、リンガー液、U.S.P.および等張の塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌した固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来採用されている。この目的において、採用され得るいずれの当たり障りのない固定油は、合成のモノ−またはジ−グリセリドを包含する。加えて、オレイン酸などの脂肪酸は、注射可能な調製物において使用される。
注射可能な製剤は、例えば、細菌を保定するフィルター(a bacterial-retaining filter)に通す濾過によって、または使用に先立ち、滅菌水または他の滅菌した注射可能な媒体に溶解または分散され得る滅菌した固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌され得る。
本発明の化合物の効果を延ばすために、皮下注射または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅らせることは、しばしば所望されることである。これは、難溶性の結晶または非晶材料の液体懸濁液の使用によって達成される。化合物の吸収速度は次いで、その溶解速度に依存し、これは同様にして、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。代わりに、非経口的に投与された化合物形態の遅延した吸収は、油ビヒクルに化合物を溶解または懸濁させることによっても達成される。注射可能なデポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマーにおける化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作られる。化合物対ポリマーの比率および採用される具体的なポリマーの性質に依存して、化合物放出速度は、制御され得る。他の生分解性ポリマーの例は、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）を包含する。注射可能なデポー製剤はまた、生体組織と適合するリポソームまたはマイクロエマルション中に化合物を封入させることによっても調製される。
経直腸または膣内(vaginal)投与のための組成物は、好ましくは、本発明の化合物を好適な非刺激性の賦形剤または担体（ココアバター、ポリエチレングリコールなど）と混合することによって調製され得る座薬、あるいは周囲温度では固体であるが体温では液体であるところ直腸または膣腔において融解して活性化合物を放出する座剤用ワックス(suppository wax)である。
経口投与のための固体剤形は、カプセル、錠剤、丸薬、粉末、および顆粒を包含する。かかる固体剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の薬学的に許容し得る賦形剤または担体および／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤または増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシアゴムなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保水剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカのデンプン、アルギン酸、あるケイ酸塩(silicates)、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶液減速(retarding)剤、ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤(accelerators)、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤、およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、ならびにこれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤および丸薬のケースにおいて、剤形はまた任意に、緩衝剤をも含む。
同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を使用する、軟および硬(soft and hard-filled)ゼラチンカプセル中の充填剤としても採用される。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、および顆粒の固体剤形は、腸溶コーティングおよび医薬製剤技術分野において周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルで調製され得る。それらは、乳白剤を任意に含有し、またそれらが活性成分（単数または複数）のみをまたはこれを優先的に、腸管のある部分において、任意に遅延様式で、放出する組成でもあり得る。使用され得る包埋組成物の例は、ポリマー物質およびポリマーワックス(porlymeric substances and waxes)を包含する。同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を使用する、軟および硬(soft and hard-filled)ゼラチンカプセル中の充填剤としても採用される。
活性化合物はまた、上に注記されたとおりの１以上の賦形剤とともにマイクロカプセル化形態でもあり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、および顆粒の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび医薬製剤技術分野において周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルで調製され得る。かかる固体剤形において、活性化合物は、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤と混和されてもよい。常道である剤形はまた、不活性希釈剤以外の追加の物質、例として、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどの打錠用潤滑剤および他の錠剤用助剤(aids)をも含む。カプセル、錠剤および丸薬のケースにおいて、剤形はまた任意に、緩衝剤をも含む。それらは、乳白剤を任意に含有し、またそれらが活性成分（単数または複数）のみをまたはこれを優先的に、腸管のある部分において、任意に遅延様式で、放出する組成でもあり得る。使用され得る包埋組成物の例は、ポリマー物質およびポリマーワックスを包含する。
本発明の化合物の局所的または経皮的投与のための剤形は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤(inhalants)またはパッチを包含する。活性構成要素は、薬学的に許容し得る担体およびいずれか必要な防腐剤または要求される緩衝剤と、滅菌状態下で混和される。眼科用製剤、点耳薬、および点眼薬はまた、本発明の範囲内にもあるとして企図される。加えて、本発明は、化合物の身体への制御送達を提供するという追加の利点を有する経皮的パッチの使用を企図する。かかる剤形は、適正な媒体に化合物を溶解または分散させることによって作られ得る。吸収増強剤もまた、皮膚を越えて化合物の流れを増大するために使用され得る。その速度は、速度制御膜を提供することまたはポリマーマトリックスまたはゲル中に化合物を分散させることのいずれかによって制御され得る。
一態様に従うと、本発明は、生体試料におけるＴＢＫおよび／またはＩＫＫε活性を阻害する方法に関し、前記方法は、該生体試料を本発明の化合物または該化合物を含む組成物に接触させるステップを含む。
他の態様に従うと、本発明は、生体試料におけるＴＢＫおよび／またはＩＫＫε、またはその突然変異体、活性を積極的なやり方で阻害する方法に関し、前記方法は、該生体試料を本発明の化合物または該化合物を含む組成物に接触させるステップを含む。
本発明の化合物は、ＴＢＫおよび／またはＩＫＫεの生物学的な役割を理解するためのユニークなツール（ＴＢＫおよび／またはＩＫＫεの産生およびＴＢＫおよび／またはＩＫＫεの相互作用に影響を及ぼすと、およびそれらによって影響を及ぼされると考えられる多数の因子の評価を包含する）としてin-vitroで有用である。本化合物はまた、ＴＢＫおよび／またはＩＫＫεと相互作用する他の化合物の開発にも有用である。なぜなら、本化合物は、その開発を容易にする重要な構造−活性相関（ＳＡＲ）情報を提供するからである。ＴＢＫおよび／またはＩＫＫεへ結合する本発明の化合物は、生細胞から、固定細胞から、生体液から、組織ホモジネートから、精製された天然の生体材料等から、ＴＢＫおよび／またはＩＫＫεを検出するための試薬として使用され得る。例えば、かかる化合物を標識することによって、ＴＢＫおよび／またはＩＫＫεを発現する細胞を同定し得る。加えて、それらのＴＢＫおよび／またはＩＫＫεに対する結合能に基づき、本発明の化合物は、in-situ染色、ＦＡＣＳ（蛍光活性化セルソーティング）、ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）、ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着アッセイ）等、酵素精製において、または透過性細胞内部にＴＢＫおよび／またはＩＫＫεを発現する細胞を精製することにおいて、使用され得る。本発明の化合物はまた、様々な医学研究および診断的使用のための商業的な研究試薬としても利用され得る。かかる使用は、以下：様々な機能アッセイにおけるＴＢＫおよび／またはＩＫＫε候補インヒビターの活性を定量化するための較正標準としての使用；化合物のランダムスクリーニングにおける、すなわちＴＢＫおよび／またはＩＫＫεリガンドの新しいファミリーを探すことにおけるブロッキング試薬としての使用、化合物は、現在クレームされているＴＢＫおよび／またはＩＫＫε化合物の回収をブロックするために使用され得る；ＴＢＫおよび／またはＩＫＫεとの共結晶における使用、すなわち本発明の化合物は、ＴＢＫおよび／またはＩＫＫεへ結合している化合物の結晶を形成させることで、Ｘ線結晶構造解析によって酵素／化合物の構造の決定を可能にするであろう；他の研究および診断的適用、ここでＴＢＫおよび／またはＩＫＫεは、好ましくは活性化されるか、またはかかる活性化は、ＴＢＫおよび／またはＩＫＫεインヒビター等の既知の分量に対して好都合に較正される；細胞におけるＴＢＫおよび／またはＩＫＫεの発現を決定するためのプローブとしてのアッセイにおける使用；ならびに、ＴＢＫおよび／またはＩＫＫε結合リガンドと同じ部位へ結合する化合物を検出するためのアッセイを開発すること、を包含するが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、それら自体、および／または処置の有効性の診断のための身体測定と組み合わせて、のいずれかで適用され得る。該化合物を含有する医薬組成物およびＴＢＫおよび／またはＩＫＫεに媒介される状態を処置するための該化合物の使用は、ヒトまたは動物に関わらず健康状態(the state of health)の直接かつ即時の改善を引き起こす広範囲の治療に対する有望な新規アプローチである。経口的にバイオアベイラビルであり、かつ活性のある新しい本発明の化学成分(chemical entities)は、患者にとっての利便性および医師にとってのコンプライアンスを改善する。
式（Ｉ）で表される化合物、それらの塩、異性体、互変異性体、鏡像異性体の形態、ジアステレオマー、ラセミ化合物、誘導体、プロドラッグおよび／または代謝産物は、高い特異性および安定性、低い製造コスト、および好都合な取扱性によって特徴付けられる。これらの特色は、再現性のある動作(a reproducible action)（ここで交差反応の欠如が包含される）にとっての基礎、および標的構造物との安定かつ確実な相互作用(a reliable and safe interaction)にとっての基礎を形成するものである。
用語「生体試料」は、本明細書に使用されるとき、限定せずに、細胞培養物またはそれらの抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはそれらの抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、***、涙液、または他の体液、あるいはそれらの抽出物を包含する。
生体試料におけるＴＢＫおよび／またはＩＫＫε、またはその突然変異体、活性のモジュレーションは、当業者に知られている様々な目的にとって有用である。かかる目的の例は、輸血、臓器移植、生物標本の保管、および生物学的アッセイを包含するが、これらに限定されない。
例示
一般条件および分析方法
下の例において描かれているとおり、ある例示態様において、化合物を、以下の一般手順に従い調製する。一般の方法が、本発明のある化合物の合成を描くが、以下の一般の方法および当業者に知られている他の方法も、本明細書に記載のとおりのすべての化合物、およびこれら化合物の各々のサブクラスおよび種に対して適用され得ることは解されるであろう。
以下の記載のプロセス、スキーム、および例において使用される記号および約束事(conventions)は、現代科学文献、例えば、Journal of the American Chemical SocietyまたはJournal of Biological Chemistryにおいて使用されるものと整合する。
そのように指し示されない限り、すべての温度を、℃（セ氏度）で表現する。
そのように指摘されない限り、すべての反応を室温にて行った。本発明のすべての化合物を、本発明者らによって開発されたプロセスによって合成した。
下の例において利用されている化合物の番号は、上記の化合物の番号に対応する。
一般に、本発明の式（Ｉ）およびこれに関する式に従う化合物は、容易に入手可能な出発材料から調製され得る。かかる出発材料が市販されていない場合、それらは、標準的な合成技術によって調製されてもよい。一般に、式（Ｉ）およびこれに関する式で表されるいずれの個々の化合物にとっての合成経路は、各分子の特定の置換基に依存するであろう。かかる因子は当業者に解されるものである。例において下文に記載されている以下の一般の方法および手順は、式（Ｉ）およびこれに関する式で表される化合物を調製するために採用されてもよい。温度、溶媒、または共試薬(co-reagents)などの以下のスキームに描かれている反応条件は、例として与えられているだけであって、制限されるものではない。典型的なまたは好ましい実験条件（すなわち、反応温度、時間、試薬のモル、溶媒等）が与えられている場合、他の実験条件もまた、そのように言明されない限り使用され得ることは解されるであろう。最適な反応条件は、使用される具体的な試薬または溶媒で変動してもよいが、かかる条件は、ルーティンの最適化手順を使用して当業者によって決定され得る。保護および脱保護のすべての方法については、Philip J. Kocienski, in “Protecting Groups”, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994および、Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley Interscience, 3rd Edition 1999を参照。
使用されたすべての溶媒は市販されており、さらなる精製はせずに使用した。反応は、典型的には、窒素の不活性雰囲気下で無水溶媒を使用して行った。フラッシュカラムクロマトグラフィーは一般に、Silica gel 60（０．０３５〜０．０７０ｍｍ粒子サイズ）を使用して実行した。
すべてのNMR実験は、プロトンNMRについて４００ＭＨｚでのBruker 400 BBFOプローブを備えるBruker Mercury Plus 400 NMR Spectrometer上またはプロトンNMRについて３００ＭＨｚでのBruker 300 BBFOプローブを備えるBruker Mercury Plus 300 NMR Spectrometer上のいずれかで記録した。すべての重水素化溶媒は、典型的には０．０３％〜０．０５％ｖ／ｖ テトラメチルシランを含有するが、これを参照シグナル（1Hおよび13Cともにδ０．００に設定）として使用した。
ＬＣ−ＭＳ分析は、UFLC 20-AD系およびLCMS 2020 MS検出器からなるSHIMADZU LC-MS機器上で実行した。使用されたカラムは、Shim-pack XR-ODS、２．２μｍ、３．０×５０ｍｍであった。線状勾配を適用し、９５％Ａ（Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ）にて始まり、２．２分かけて１００％Ｂ（Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ）にて終わらせた。総ラン時間は３．６分であった。カラム温度は、４０℃にて、１．０ｍＬ／分での流速であった。Diode Array検出器は、２００〜４００ｎｍでスキャンした。質量分析計は、ポジティブまたはネガティブモードで操作されるエレクトロスプレーイオン源（ＥＳ）を備えていた。質量分析計は、ｍ／ｚ９０〜９００の間で、０．６ｓのスキャン時間でスキャンした。
ＢＰＤは、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロランの略語である。
例１： ６−（［６−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］アミノ）−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミド
方法３７ａ
６−（［６−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］アミノ）−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミド：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（９１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、６−クロロ−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミド（８１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Xantphos（３８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２０９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。その結果得られた混合物を、５時間１１０℃にて撹拌した。反応が終わったら、反応混合物を減圧下で濃縮し、および以下の条件下で、残渣を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBD Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏとともに)、８分で３０％〜５５％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。６−（［６−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］アミノ）−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミドをた黄色固体（２４ｍｇ、１７％）として得た。ＨＰＬＣ：９７．８％純度、ＲＴ＝１．３８分。MS: m/z = 475.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, Methanol-d4) δ 8.71 (s, 1 H), 8.32-8.17 (m, 3 H), 7.65-7.56 (m, 1 H), 7.41-7.26 (m, 2 H), 4.92-4.84 (m, 1 H), 4.05 (s, 3 H), 4.02-3.92 (m, 2 H), 3.71-3.57 (m, 2 H), 3.07 (s, 3 H), 2.94 (s, 3 H), 2.15-2.03 (m, 2 H), 1.90-1.72 (m, 2 H).
例２： ６−（［６−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミド：
方法Ａ
６−（［６−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミド：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の６−（［６−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］アミノ）−２−メトキシピリジン−３−カルボン酸（８８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（メチルアミノ）エタン−１−オール（２９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２６１ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。その結果得られた混合物を、２時間室温にて撹拌した。反応が終わったら、水（２０ｍＬ）の添加によりクエンチした。その結果得られた混合物を、酢酸エチル（３５ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で上で乾燥させた。溶媒を減圧下で取り除き、以下の条件下で、残渣を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge BEH C18 OBD Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏとともに)、１０分で３４％〜４０％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。６−（［６−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミドを白色固体（１４ｍｇ、１４％）として得た。ＨＰＬＣ：９７．４％純度、ＲＴ＝７．９４分。MS: m/z = 505.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 8.45-8.36 (m, 2 H), 8.35-8.27 (m, 1 H), 7.67-7.52 (m, 2 H), 7.28-7.19 (m, 1 H), 4.99-4.88 (m, 1 H), 4.78-4.64 (m, 1 H), 4.02 (s, 1.5 H) 4.01 (s, 1.5 H), 3.93-3.83 (m, 2 H), 3.64-3.38 (m, 5 H), 3.25-3.20 (m, 1 H), 2.99 (s, 1.5 H), 2.89 (s, 1.5 H), 2.10-2.00 (m, 2 H), 1.76-1.63 (m, 2 H).
例３： ５−（６−［［６−メトキシ−５−（［６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］カルボニル）ピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
方法２３
５−（６−［［６−メトキシ−５−（［６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］カルボニル）ピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル：
ジクロロメタン（１１０ｍＬ）中のメチル２，６−ジクロロピリジン−３−カルボキシラート（１０．４ｇ、５０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＭｅ（４．０５ｇ、７４．９７ｍｍｏｌ）室温にて添加した。その結果得られた混合物を、６時間室温にて撹拌した。反応が終わったら、反応混合物ｐＨをＨＣｌ（３Ｍ）で６〜７に調整した。その結果得られた溶液を、ジクロロメタン（２００ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で上で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮し、メチル６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−カルボキシラートを白色固体（９．４７ｇ、９３％）としてもたらした。MS: m/z = 202.1 [M+H]+.
方法２８
メチル６−（［６−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］アミノ）−２−メトキシピリジン−３−カルボキシラート：
１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）中の５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（１．８８ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−カルボキシラート（１．０７ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２４８ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２．０７ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．９７ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。その結果得られた混合物を、６．５時間１００℃にて撹拌した。反応が終わったら、反応混合物を減圧下で濃縮し、および残渣をＥｔＯＡｃ中のＭｅＯＨ（０％〜２５％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製した、メチル６−（［６−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］アミノ）−２−メトキシピリジン−３−カルボキシラートを茶色固体（４．５０ｇ、粗生成物）としてもたらした。MS: m/z = 462.1 [M+H]+.
方法Ｔ
６−（［６−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］アミノ）−２−メトキシピリジン−３−カルボン酸：
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のメチル６−（［６−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］アミノ）−２−メトキシピリジン−３−カルボキシラート（４．５ｇ、粗生成物）の溶液に、Ｈ２Ｏ（０．９２Ｍ、１００ｍＬ、９２ｍｍｏｌ）中のＬｉＯＨの溶液を室温にて添加した。その結果得られた混合物を、１６時間５０℃にて撹拌した。反応が終わったら、混合物のｐＨ値を９にＨＣｌ（１Ｍ）で調整し、その結果得られた混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬｘ３）で抽出した。水相をＨＣｌ溶液（１Ｍ）でｐＨ３に調節し、沈殿が生じた。固体を濾過によって集め、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬｘ２）で洗浄した。固体を減圧下で乾燥し、６−（［６−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］アミノ）−２−メトキシピリジン−３−カルボン酸を黄色固体（１．１４ｇ、８０％を２ステップで）としてもたらした。MS: m/z = 448.1 [M+H]+.
５−（６−［［６−メトキシ−５−（［６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］カルボニル）ピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル：
５−（６−［［６−メトキシ−５−（［６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］カルボニル）ピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルを、６−（［６−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］アミノ）−２−メトキシピリジン−３−カルボン酸および６−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタンから、方法Ａを使用して調製した。以下の条件下で、最終産物を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Shield RP18 OBD Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏとともに)、１０分で３３％〜３５％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。５−（６−［［６−メトキシ−５−（［６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］カルボニル）ピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルを白色固体（１１ｍｇ、５．１％）として得た。ＨＰＬＣ：９８．２％純度、ＲＴ＝５．０３分。MS: m/z = 529.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (s, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 8.46-8.36 (m, 2 H), 8.35-8.28 (m, 1 H), 7.75-7.68 (m, 1 H), 7.59-7.52 (m, 1 H), 7.30-7.23 (m, 1 H), 4.99-4.88 (m, 1 H), 4.65 (br s, 1 H), 4.50 (br s, 1 H), 4.04 (s, 3 H), 3.94-3.84 (m, 3 H), 3.66-3.52 (m, 4 H), 3.43-3.35 (m, 1 H), 3.15-3.05 (m, 1 H), 2.10-2.01 (m, 2 H), 1.82 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 1.77-1.63 (m, 2 H).
例４： ６−（［６−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−［３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］ピリジン−３−カルボキサミド：
標題化合物を、６−（［６−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］アミノ）−２−メトキシピリジン−３−カルボン酸および３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−アミンから方法Ａを使用して調製した。以下の条件下で、最終産物を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBD Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏとともに)、１０分で３３％〜４０％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。６−（［６−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−［３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを淡黄色固体（３３ｍｇ、３２％）として得た。ＨＰＬＣ：９８．８％純度、ＲＴ＝５．０５分。MS: m/z = 529.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.52 (s, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.39-8.27 (m, 2 H), 8.17-8.10 (m, 1 H), 8.02-7.96 (m, 1 H), 7.57-7.50 (m, 1 H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.98-4.87 (m, 1 H), 4.10 (s, 3 H), 3.93-3.83 (m, 4 H), 3.68-3.61 (m, 2 H), 3.61-3.50 (m, 2 H), 2.61-2.54 (m, 1 H), 2.10-2.00 (m, 2 H), 1.95-1.89 (m, 2 H), 1.76-1.62 (m, 2 H).
例５： ５−（６−（（５−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
標題化合物を、６−（［６−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］アミノ）−２−メトキシピリジン−３−カルボン酸および８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンから方法Ａを使用して調製した。以下の条件下で、最終産物を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBD Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏとともに)、１０分で３２％〜３９％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。５−（６−（（５−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを淡黄色固体（３１ｍｇ、２９％）として得た。ＨＰＬＣ：９８．１％純度、ＲＴ＝４．７１分。MS: m/z = 543.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (s, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 8.45-8.36 (m, 2 H), 8.35-8.27 (m, 1 H), 7.67 (br s, 1 H), 7.59-7.52 (m, 1 H), 7.29-7.21 (m, 1 H), 4.99-4.88 (m, 1 H), 4.39 (br s, 1 H), 4.21 (br s, 1 H), 4.14 (br s, 1 H), 4.03 (s, 3 H), 3.94-3.84 (m, 2 H), 3.62-3.51 (m, 2 H), 3.33-3.17 (m, 1 H), 3.13-3.05 (m, 1 H), 3.00-2.92 (m, 1 H), 2.11-2.00 (m, 2 H), 1.83-1.63 (m, 6 H).
例６： ５−（６−［［５−（［ヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル］カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
標題化合物を、６−（［６−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］アミノ）−２−メトキシピリジン−３−カルボン酸およびヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロールから方法Ａを使用して調製した。以下の条件下で、最終産物を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Shield RP18 OBD Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏとともに)、１０分で２８％〜４０％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。５−（６−［［５−（［ヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル］カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルを灰白色固体（２８ｍｇ、２６％）として得た。ＨＰＬＣ：９８．２％純度、ＲＴ＝３．５９分。MS: m/z = 543.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (s, 1 H), 8.85-8.79 (m, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.4-8.37 (m, 1 H), 8.35-8.27 (m, 1 H), 7.71-7.64 (m, 1 H), 7.59-7.52 (m, 1 H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 4.99-4.88 (m, 1 H), 4.04 (s, 3 H), 3.94-3.63 (m, 5 H), 3.63-3.39 (m, 6 H), 3.32 (s, 3 H), 3.18-3.09 (m, 1 H), 3.01-2.82 (m, 2 H), 2.10-2.01 (m, 2 H), 1.77-1.63 (m, 2 H).
例７： ６−（［６−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
標題化合物を、６−（［６−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］アミノ）−２−メトキシピリジン−３−カルボン酸および１−メチルピペリジン−４−アミンから方法Ａを使用して調製した。以下の条件下で、最終産物を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge BEH C18 OBD Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（０．０５％ＨＣｌとともに)、１０分で３３％〜４０％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。６−（［６−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩を黄色固体（１７ｍｇ、１６％）として得た。ＨＰＬＣ：９３．７％純度、ＲＴ＝６．６６分。MS: m/z = 544.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, Methanol-d4) δ 8.99 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.39-8.12 (m, 3 H), 7.62-7.53 (m, 1 H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 5.02-4.96 (m, 1 H), 4.34-4.11 (m, 4 H), 4.07-3.93 (m, 2 H), 3.75-3.55 (m, 4 H), 3.30-3.11 (m, 2 H), 2.90 (s, 3 H), 2.37-1.76 (m, 8 H).
例８： ６−（［６−［６−シアノ−５−（オキサン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ピリミジン−４−イル］アミノ）−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミド
方法１２ｂ
３−（オキサン−４−イルオキシ）−６−（トリメチルスタンニル）ピリジン−２−カルボニトリル：
ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−３−（オキサン−４−イルオキシ）ピリジン−２−カルボニトリル（４９３ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルジスタンナン（１．１０ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。その結果得られた混合物を、１時間９０℃にて撹拌した。反応が終わったら、溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０％〜３０％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、３−（オキサン−４−イルオキシ）−６−（トリメチルスタンニル）ピリジン−２−カルボニトリルを茶色固体（１９８ｍｇ、３１％）としてもたらした。MS: m/z = 368.9 [M+H]+.
方法１２ａ
６−（６−アミノピリミジン−４−イル）−３−（オキサン−４−イルオキシ）ピリジン−２−カルボニトリル：
ジオキサン（７ｍＬ）中の３−（オキサン−４−イルオキシ）−６−（トリメチルスタンニル）ピリジン−２−カルボニトリル（２６０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、６−クロロピリミジン−４−アミン（９０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を温度にて添加した。その結果得られた混合物を、３時間１３０℃にて撹拌した。反応が終わったら、反応混合物を減圧下で濃縮し、および残渣をＥｔＯＡｃ中のＭｅＯＨ（０％〜１００％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、６−（６−アミノピリミジン−４−イル）−３−（オキサン−４−イルオキシ）ピリジン−２−カルボニトリルを灰白色固体（１６６ｍｇ、７９％）としてもたらした。MS: m/z = 298.0 [M+H]+.
６−（［６−［６−シアノ−５−（オキサン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ピリミジン−４−イル］アミノ）−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミド：
６−（［６−［６−シアノ−５−（オキサン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ピリミジン−４−イル］アミノ）−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミドを、６−（６−アミノピリミジン−４−イル）−３−（オキサン−４−イルオキシ）ピリジン−２−カルボニトリルおよび６−クロロ−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミドから、方法２８を使用して調製した。以下の条件下で、最終産物を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBD Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏとともに)、７分で３０％〜４５％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。６−（［６−［６−シアノ−５−（オキサン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ピリミジン−４−イル］アミノ）−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミドを白色固体（５４ｍｇ、２９％）として得た。ＨＰＬＣ：９８．４％純度、ＲＴ＝２．４３分。MS: m/z = 476.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (s, 1 H), 9.21 (s, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 8.62-8.53 (m, 1 H), 8.11-8.03 (m, 1 H), 7.67-7.60 (m, 1 H), 7.09-7.02 (m, 1 H), 5.02-4.92 (m, 1 H), 4.14 (s, 3 H), 3.93-3.83 (m, 2 H), 3.61-3.50 (m, 2 H), 2.98 (s, 3 H), 2.85 (s, 3 H), 2.11-1.99 (m, 2 H), 1.77-1.64 (m, 2 H).
例９： ６−（［６−［５−シアノ−６−（オキサン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル］アミノ）−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
標題化合物を、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー４−イルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチンｏニトリル、６−クロロピリミジン−４−アミン、および６−クロロ−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミドから方法Ｒ１および２８を使用して調製した。以下の条件下で、最終産物を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBD Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（０．０５％ＨＣｌとともに)、１２分で２９％〜３８％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。６−（［６−［５−シアノ−６−（オキサン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル］アミノ）−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩を黄色固体（２０ｍｇ、４．６％を２ステップで）として得た。ＨＰＬＣ：９７．７％純度、ＲＴ＝１．８９分。MS: m/z = 476.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.62 (s, 1 H), 9.10-9.05 (m, 1 H), 8.87 (s, 1 H), 8.85-8.81 (m, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 7.69-7.62 (m, 1 H), 7.27-7.18 (m, 1 H), 5.51-5.40 (m, 1 H), 4.00 (s, 3 H), 3.93-3.83 (m, 2 H), 3.63-3.52 (m, 2 H), 2.98 (s, 3 H), 2.84 (s, 3 H), 2.13-2.01 (m, 2 H), 1.81-1.68 (m, 2 H).
例１０： ５−（６−［［５−（１，１−ジ−１λ，４−チオモルホリン−４−イル）−６−メトキシピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
方法Ｎ２
５−（６−［［５−（１，１−ジオキソ−１ラムダ６，４−チオモルホリン−４−イル）−６−メトキシピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル：
トルエン（８０ｍＬ）中の３−ブロモ−６−クロロ−２−メトキシピリジン（９５０ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、チオモルホリン１，１−ジオキサイド（５７９ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（１２６３ｍｇ、１３．２ｍｍｏｌ）およびXantphos（２０８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。その結果得られた混合物を、１６時間８０℃にて撹拌した。反応が終わったら、反応混合物を減圧下で濃縮し、および残渣をヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０％〜１００％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、４−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−１ラムダ６，４−チオモルホリン−１，１−ジオンを黄色固体（８９６ｍｇ、７６％）としてもたらした。MS: m/z = 276.9 [M+H]+.
５−（６−［［５−（１，１−ジオキソ−１ラムダ６，４−チオモルホリン−４−イル）−６−メトキシピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル：
５−（６−［［５−（１，１−ジオキソ−１ラムダ６，４−チオモルホリン−４−イル）−６−メトキシピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルを、５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルおよび４−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−１ラムダ６，４−チオモルホリン−１，１−ジオンから、方法３７ａを使用して調製した。以下の条件下で、最終産物を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBD Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏとともに)、８分で３２％〜５１％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。５−（６−［［５−（１，１−ジオキソ−１ラムダ６，４−チオモルホリン−４−イル）−６−メトキシピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルを黄色固体（２９ｍｇ、１４％）として得た。ＨＰＬＣ：９９．２％純度、ＲＴ＝５．６９分。MS: m/z = 537.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.38-8.19 (m, 3 H), 7.60-7.37 (m, 2 H), 7.24-7.14 (m, 1 H), 4.96-4.87 (m, 1 H), 4.01 (s, 3 H), 3.95-3.81 (m, 2 H), 3.62-3.48 (m, 2 H), 3.48-3.37 (m, 4 H), 3.35-3.20 (m, 4 H), 2.09-1.99 (m, 2 H), 1.77-1.61 (m, 2 H).
例１１： ５−［６−［（５−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］−６−メトキシピリジン−２−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
標題化合物を、６−ブロモ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−３−アミンおよび５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルから方法２８を使用して調製した。以下の条件下で、最終産物を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Shield RP18 OBD Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏとともに)、８分で５０％〜８０％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。５−［６−［（５−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］−６−メトキシピリジン−２−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルを灰白色固体（３９ｍｇ、５９％）として得た。ＨＰＬＣ：９５．０％純度、ＲＴ＝４．８８分。MS: m/z = 504.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (s, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 8.38-8.15 (m, 3 H), 7.57-7.47 (m, 1 H), 7.28-7.19 (m, 1 H), 7.18-7.09 (m, 1 H), 4.97-4.85 (m, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 3.94-3.80 (m, 2 H), 3.62-3.47 (m, 2 H), 3.15-3.04 (m, 2 H), 2.70 (s, 3 H), 2.40-2.28 (m, 2 H), 2.12 (s, 6 H), 2.09-1.97 (m, 2 H), 1.77-1.59 (m, 2 H).
例１２： ５−（６−［［６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
方法Ｓ
５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル：
１，４−ジオキサン（１６ｍＬ）中の２−（オキサン−４−イルオキシ）−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（５２５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、６−クロロピリミジン−４−アミン（１．６４ｇ、１２．６３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｐｃｙ３）２Ｃｌ２（３２４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、およびＨ２Ｏ（１．９Ｍ、４ｍＬ、７．６０ｍｍｏｌ）中のナトリウム炭酸塩の溶液を室温にて添加した。その結果得られた混合物を、１６時間１００℃にて撹拌した。反応が終わったら、反応混合物中の固体を、フィルターで取り除き、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中のＭｅＯＨ（０％〜５０％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルを淡黄色固体（４４８ｍｇ、９５％）としてもたらした。
方法３７
５−（６−［［６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（４４８ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（６−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチルピペラジン（４６４ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、Xantphos（１７５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９６１ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１３６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。その結果得られた混合物を、５時間１１０℃にて撹拌した。反応が終わったら、反応混合物を減圧下で濃縮し、および以下の条件下で、残渣を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBD Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏとともに)、８分で３５％〜４７％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。５−（６−［［６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルを黄色固体（２０６ｍｇ、２７％）として得た。ＨＰＬＣ：９９．８％純度、ＲＴ＝８．２３分。MS: m/z = 502.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, Methanol-d4) δ 8.64-8.57 (m, 1 H), 8.25-8.13 (m, 2 H), 8.00 (s, 1 H), 7.37-7.21 (m, 2 H), 7.19-7.10 (m, 1 H), 4.91-4.81 (m, 1 H), 4.02 (s, 3 H), 3.99-3.91 (m, 2 H), 3.70-3.56 (m, 2 H), 3.07-3.00 (m, 4 H), 2.63-2.57 (m, 4 H), 2.32 (s, 3 H), 2.14-2.01 (m, 2 H), 1.89-1.71 (m, 2 H).
例１３： ２−［［６−（［６−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］アミノ）−２−メトキシピリジン−３−イル］（メチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
２−［（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド：
２−［（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを、３−ブロモ−６−クロロ−２−メトキシピリジンおよび２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドから、方法Ｎ２を用いて調製し、２−［（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドをａｓ茶色オイル（１４６ｍｇ、６４％）としてもたらした。MS: m/z = 244.2 [M+H]+.
方法Ｋ
２−［（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）（メチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３ｍＬ）中の２−［（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１２７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（２８ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。その結果得られた混合物を２０分間撹拌し、次いでヨードメタン（９３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をゆっくりと０℃にて添加した。反応混合物を、４．５時間８０℃にて撹拌した。反応が終わったら、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）によってクエンチした。その結果得られた混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、２−［（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）（メチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを茶色シロップ（１４０ｍｇ、粗生成物）としてもたらした。MS: m/z = 258.2 [M+H]+.
２−［［６−（［６−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］アミノ）−２−メトキシピリジン−３−イル］（メチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド：
２−［［６−（［６−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］アミノ）−２−メトキシピリジン−３−イル］（メチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを、５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルおよび２−［（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）（メチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドから、方法２８を使用して調製した。以下の条件下で、最終産物を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBD Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏとともに)、１０分で３０％〜４２％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。２−［［６−（［６−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］アミノ）−２−メトキシピリジン−３−イル］（メチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを黄色固体（１７ｍｇ、８％を２ステップで）として得た。ＨＰＬＣ：９４．１％純度、ＲＴ＝３．２３分。MS: m/z = 518.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (s, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 8.45-8.17 (m, 3 H), 7.58-7.48 (m, 1 H), 7.31-7.21 (m, 1 H), 7.16-7.06 (m, 1 H), 4.98-4.86 (m, 1 H), 4.04 (s, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 3.95-3.81 (m, 2 H), 3.62-3.48 (m, 2 H), 2.97 (s, 3 H), 2.81 (s, 3 H), 2.78 (s, 3 H), 2.11-1.99 (m, 2 H), 1.78-1.60 (m, 2 H).
例１４： ５−［６−（［５−［４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］−６−メトキシピリジン−２−イル］アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
方法５２
５−［６−（［５−［４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］−６−メトキシピリジン−２−イル］アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル：
トルエン（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−２−メトキシピリジン（４７５ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（５９４ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１１４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（２３４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（４８５ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。その結果得られた混合物を、２時間９０℃にて撹拌した。反応が終わったら、反応混合物中の固体を、フィルターで取り除き、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０％〜３０％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートを茶色オイル（５９５ｍｇ、８０％）としてもたらした。MS: m/z = 294.0 [M+H]+.
方法２９
５−（６−［［６−メトキシ−５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル：
−３０℃にて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（５４７ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ中のＮＢＳの溶液（５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ、０．４Ｍ）をゆっくり添加した。その結果得られた混合物を３０分間−３０℃にて撹拌した。反応が終わったら、反応混合物Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートを茶色オイル（８３０ｍｇ、粗生成物）としてもたらした。MS: m/z = 372.0 [M+H]+.
ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−（［６−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］アミノ）−２−メトキシピリジン−３−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート：
ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−（［６−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］アミノ）−２−メトキシピリジン−３−イル］ピペラジン−１−カルボキシラートを、５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルおよびｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートから、方法３７を使用して調製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−（［６−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］アミノ）−２−メトキシピリジン−３−イル］ピペラジン−１−カルボキシラートを黄色固体（５２８ｍｇ、６０％）としてもたらした。MS: m/z = 588.3 [M+H]+.
方法１７ａ
５−（６−［［６−メトキシ−５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル：
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［６−（［６−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］アミノ）−２−メトキシピリジン−３−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート（５１９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素塩化物溶液（１２Ｍ、１．５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を添加した。その結果得られた混合物を、２時間室温にて撹拌した。反応が終わったら、反応混合物を減圧下で濃縮し、５−（６−［［６−メトキシ−５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルを黄色固体（７００ｍｇ、粗生成物）としてもたらした。MS: m/z = 488.2 [M+H]+.
方法４９
５−［６−（［５−［４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］−６−メトキシピリジン−２−イル］アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−（６−［［６−メトキシ−５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（９５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（１０８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２５６ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。その結果得られた混合物を１８時間室温にて撹拌した。反応が終わったら、反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で上で乾燥させた。溶媒を減圧下で取り除き、以下の条件下で、残渣を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBD Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏとともに)、８分で４０％〜６３％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。５−［６−（［５−［４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］−６−メトキシピリジン−２−イル］アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルを黄色固体（２９ｍｇ、１６％を４ステップで）として得た。ＨＰＬＣ：９９．１％純度、ＲＴ＝４．６２分。MS: m/z = 552.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (s, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.38-8.22 (m, 2 H), 8.20 (s, 1 H), 7.58-7.48 (m, 1 H), 7.33-7.24 (m, 1 H), 7.22-7.13 (m, 1 H), 6.42-5.92 (m, 1 H), 4.98-4.86 (m, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 3.94-3.81 (m, 2 H), 3.62-3.48 (m, 2 H), 2.99-2.91 (m, 4 H), 2.88-2.62 (m, 6 H), 2.09-1.99 (m, 2 H), 1.77-1.60 (m, 2 H).
例１５： ５−［６−（［５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−メトキシピリジン−２−イル］アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
標題化合物を、５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルおよび（２Ｓ，６Ｒ）−４−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，６−ジメチルモルホリンから方法３７ａを使用して調製した。以下の条件下で、最終産物を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBD Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏとともに)、８分で４８％〜５５％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。５−［６−（［５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−メトキシピリジン−２−イル］アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルを灰白色固体（２５ｍｇ、１５％）として得た。ＨＰＬＣ：９９．４％純度、ＲＴ＝５．５３分。MS: m/z = 517.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (s, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 8.34-8.20 (m, 2 H), 8.15 (s, 1 H), 7.54-7.44 (m, 1 H), 7.28-7.19 (m, 1 H), 7.19-7.10 (m, 1 H), 4.94-4.82 (m, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 3.91-3.77 (m, 2 H), 3.76-3.63 (m, 2 H), 3.59-3.44 (m, 2 H), 3.25-3.16 (m, 2 H), 2.27-2.13 (m, 2 H), 2.06-1.95 (m, 2 H), 1.74-1.56 (m, 2 H), 1.09 (s, 3 H), 1.07 (s, 3 H).
例１６： ５−［６−（［５−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］−６−メトキシピリジン−２−イル］アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
標題化合物を、５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルおよび（２Ｒ，６Ｓ）−４−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，６−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）ピペラジンから方法３７ａを使用して調製した。以下の条件下で、最終産物を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Shield RP18 OBD Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏとともに)、８分で５５％〜８５％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。５−［６−（［５−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］−６−メトキシピリジン−２−イル］アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルを淡黄色固体（１７ｍｇ、９％）として得た。ＨＰＬＣ：９８．７％純度、ＲＴ＝４．３４分。MS: m/z = 572.3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.38-8.23 (m, 2 H), 8.22 (s, 1 H), 7.57-7.47 (m, 1 H), 7.29-7.19 (m, 1 H), 7.19-7.10 (m, 1 H), 4.97-4.85 (m, 1 H), 4.57-4.48 (m, 4 H), 4.13-4.00 (m, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 3.94-3.81 (m, 2 H), 3.62-3.48 (m, 2 H), 2.98-2.87 (m, 2 H), 2.85-2.61 (m, 4 H), 2.09-1.99 (m, 2 H), 1.77-1.60 (m, 2 H), 1.05 (s, 3 H), 1.03 (s, 3 H).
例１７： ５−（６−［［６−メトキシ−５−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
方法３４ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−（［６−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］アミノ）−２−メトキシピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート：
ジオキサン（１０ｍＬ）中の５−（６−クロロピリミジン−４−イル）−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（９１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（８７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２４５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。その結果得られた混合物を、３時間１２０℃にて撹拌した。反応が終わったら、反応混合物中の固体を、フィルターで取り除き、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中のＭｅＯＨ（０％〜５０％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−（［６−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］アミノ）−２−メトキシピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシラートを黄色固体（５９ｍｇ、３５％）としてもたらした。MS: m/z = 587.3 [M+H]+.
方法３５
５−（６−［［６−メトキシ−５−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル：
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［６−（［６−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］アミノ）−２−メトキシピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（８１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ、２５．５８ｍｍｏｌ）室温にて添加した。その結果得られた混合物を、３ｈ室温にて撹拌した。反応が終わったら、反応混合物のｐＨ値を８〜９にＮａＯＨ溶液（２Ｍ）で調節した。その結果得られた混合物をジクロロメタン（２０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で上で乾燥させた。溶媒を減圧下で取り除き、残渣を精製した分取ＨＰＬＣ以下の条件下で：カラム、XBridge Prep C18 OBD Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏとともに)、７分で２５％〜４２％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。５−（６−［［６−メトキシ−５−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルを白色固体（１５ｍｇ、２２％）として得た。ＨＰＬＣ：９５．３％純度、ＲＴ＝５．８０分。MS: m/z = 487.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (s, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.48-8.21 (m, 3 H), 7.58-7.48 (m, 2 H), 7.19-7.10 (m, 1 H), 4.98-4.85 (m, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 3.94-3.77 (m, 2 H), 3.62-3.48 (m, 2 H), 3.06-2.95 (m, 2 H), 2.86-2.72 (m, 1 H), 2.64-2.52 (m, 2 H), 2.09-1.98 (m, 2 H), 1.78-1.59 (m, 4 H), 1.55-1.37 (m, 2 H).
例１８： ５−（６−［［６−メトキシ−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
標題化合物を、５−（６−クロロピリミジン−４−イル）−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルおよび６−メトキシ−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−アミンから方法２８を使用して調製した。以下の条件下で、最終産物を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBD Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏとともに)、７分で４０％〜５５％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。５−（６−［［６−メトキシ−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルを白色固体（１１ｍｇ、８％）として得た。ＨＰＬＣ：９７．１％純度、ＲＴ＝３．０２分。MS: m/z = 501.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.71 (s, 1 H), 8.35-8.24 (m, 3 H), 7.58-7.51 (m, 1 H), 7.45-7.38 (m, 1 H), 7.21-7.14 (m, 1 H), 4.94-4.86 (m, 1 H), 4.07 (s, 3 H), 4.06-3.99 (m, 2 H), 3.74-3.64 (m, 2 H), 3.19-3.06 (m, 2 H), 2.93-2.82 (m, 1 H), 2.44 (s, 3 H), 2.39-2.28 (m, 2 H), 2.18-2.09 (m, 2 H), 1.9-1.75 (m, 6 H).
例１９： ５−［６−［（６−メトキシ−５−［［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］メチル］ピリジン−２−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
標題化合物を、５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルおよびＮ−［（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−１−メチルピペリジン−４−アミンから方法２８を使用して調製した。以下の条件下で、最終産物を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Shield RP18 OBD Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏとともに)、８分で５５％〜８０％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。５−［６−［（６−メトキシ−５−［［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］メチル］ピリジン−２−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルを灰白色固体（３３ｍｇ、４５％）として得た。ＨＰＬＣ：９０．８％純度、ＲＴ＝２．０７分。MS: m/z = 530.3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (s, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 8.41-8.23 (m, 3 H), 7.71-7.61 (m, 1 H), 7.57-7.48 (m, 1 H), 7.17-7.08 (m, 1 H), 4.97-4.85 (m, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 3.94-3.80 (m, 2 H), 3.71-3.47 (m, 4 H), 2.72-2.62 (m, 2 H), 2.34-2.27 (m, 1 H), 2.11 (s, 3 H), 2.08-1.96 (m, 2 H), 1.91-1.57 (m, 7 H), 1.35-1.16 (m, 2 H).
例２０： ５−（６−［［６−メトキシ−５−（１−メチルピロリジン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
５−（６−［［６−メトキシ−５−（１−メチルピロリジン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル：
ｔｅｒｔ−ブチル３−［６−（［６−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］アミノ）−２−メトキシピリジン−３−イル］ピロリジン−１−カルボキシラートを、５−（６−クロロピリミジン−４−イル）−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルおよびｔｅｒｔ−ブチル３−（６−アミノ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートから、方法２８を使用して調製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−［６−（［６−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］アミノ）−２−メトキシピリジン−３−イル］ピロリジン−１−カルボキシラートを茶色固体（１５０ｍｇ、粗生成物）としてもたらした。MS: m/z = 573.3 [M+H]+.
方法１４
５−（６−［［６−メトキシ−５−（１−メチルピロリジン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル：
ＨＣＯＯＨ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−［６−（［６−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］アミノ）−２−メトキシピリジン−３−イル］ピロリジン−１−カルボキシラート（８０ｍｇ、粗生成物）の溶液に、ホルマリン（５ｍＬ、７２ｍｍｏｌ、１４．４Ｍ）室温にて添加した。その結果得られた混合物を、１．５時間１４０℃にて撹拌した。反応が終わったら、反応混合物を減圧下で濃縮し、および以下の条件下で、残渣を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBD Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏとともに)、８分で３５％〜５０％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。５−（６−［［６−メトキシ−５−（１−メチルピロリジン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルを灰白色固体（１２ｍｇ、７．３％を２ステップで）として得た。ＨＰＬＣ：９６．５％純度、ＲＴ＝２．９２分。MS: m/z = 530.3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.10 (s, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 8.47-8.24 (m, 3 H), 7.69-7.59 (m, 1 H), 7.62-7.48 (m, 1 H), 7.17-7.08 (m, 1 H), 4.98-4.85 (m, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 3.94-3.78 (m, 2 H), 3.62-3.39 (m, 3 H), 2.83-2.71 (m, 1 H), 2.65-2.53 (m, 2 H), 2.45-2.33 (m, 1 H), 2.28 (s, 3 H), 2.26-2.07 (m, 1 H), 2.09-1.99 (m, 2 H), 1.82-1.60 (m, 3 H).
例２１： ２−（６−［［６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）−５−（オキサン−４−イルオキシ）ピリジン−４−カルボニトリル
標題化合物を、２−（６−アミノピリミジン−４−イル）−５−（オキサン−４−イルオキシ）ピリジン−４−カルボニトリルおよび１−（６−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチルピペラジンから方法２８を使用して調製した。以下の条件下で、最終産物を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBD Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏとともに)、７分で２５％〜３２％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。２−（６−［［６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）−５−（オキサン−４−イルオキシ）ピリジン−４−カルボニトリルを黄色固体（１９ｍｇ、１５％）として得た。ＨＰＬＣ：９９．１％純度、ＲＴ＝５．４５分。MS: m/z = 503.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, Methanol-d4) δ 8.76-8.60 (m, 3 H), 8.47 (s, 1 H), 7.36-7.27 (m, 1 H), 7.11-7.01 (m, 1 H), 5.11-4.96 (m, 1 H), 4.08 (s, 3 H), 4.04-3.90 (m, 2 H), 3.72-3.57 (m, 2 H), 3.43-3.36 (m, 6 H), 3.19-3.12 (m, 2 H), 2.93 (s, 3 H), 2.20-2.06 (m, 2 H), 1.93-1.75 (m, 2 H).
例２２： ６−（６−［［６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）−３−（オキサン−４−イルオキシ）ピリジン−２−カルボニトリル
標題化合物を、６−（６−アミノピリミジン−４−イル）−３−（オキサン−４−イルオキシ）ピリジン−２−カルボニトリルおよび１−（６−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチルピペラジンから方法２８を使用して調製した。以下の条件下で、最終産物を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBD Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏとともに)、７分で３２％〜４１％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。６−（６−［［６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）−３−（オキサン−４−イルオキシ）ピリジン−２−カルボニトリルを淡黄色固体（５７ｍｇ、２８％）として得た。ＨＰＬＣ：９８．２％純度、ＲＴ＝１．４０分。MS: m/z = 503.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (s, 1 H), 9.05 (s, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.62-8.54 (m, 1 H), 8.11-8.03 (m, 1 H), 7.31-7.24 (m, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 5.03-4.92 (m, 1 H), 4.11 (s, 3 H), 3.94-3.81 (m, 2 H), 3.61-3.50 (m, 2 H), 3.00-2.93 (m, 4 H), 2.49-2.44 (m, 4 H), 2.23 (s, 3 H), 2.11-2.00 (m, 2 H), 1.78-1.64 (m, 2 H).
例２３： ５−（６−［［６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）−２−（オキサン−４−イルオキシ）ピリジン−３−カルボニトリル
５−（６−［［６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）−２−（オキサン−４−イルオキシ）ピリジン−３−カルボニトリル：
５−（６−［［６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）−２−（オキサン−４−イルオキシ）ピリジン−３−カルボニトリルを、５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー４−イルオキシ）ニコチンｏニトリルおよび１−（６−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチルピペラジンから、方法２８を使用して調製した。以下の条件下で、最終産物を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBD Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏとともに)、７分で４０％〜４５％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。５−（６−［［６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）−２−（オキサン−４−イルオキシ）ピリジン−３−カルボニトリルを淡黄色固体（３１ｍｇ、２１％）として得た。ＨＰＬＣ：９８．１％純度、ＲＴ＝１．１５分。MS: m/z = 503.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1 H), 9.07-9.02 (m, 1 H), 8.80-8.77 (m, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.18 (br s, 1 H), 7.32-7.24 (m, 1 H), 7.19-7.12 (m, 1 H), 5.50-5.39 (m, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 3.94-3.84 (m, 2 H), 3.63-3.52 (m, 2 H), 2.99-2.94 (m, 4 H), 2.49-2.42 (m, 4 H), 2.23 (s, 3 H), 2.12-2.03 (m, 2 H), 1.81-1.68 (m, 2 H).
例２４： ２−（６−［［６−メトキシ−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）−５−（オキサン−４−イルオキシ）ピリジン−４−カルボニトリル
標題化合物を、５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー４−イルオキシ）−２−（トリメチルスタンニル）イソニコチンｏニトリル、４，６−ジクロロピリミジン、および６−メトキシ−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−アミンから方法１２ａおよび３４ａを使用して調製した。以下の条件下で、最終産物を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBD Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏとともに)、１３分で３５％〜４５％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。２−（６−［［６−メトキシ−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）−５−（オキサン−４−イルオキシ）ピリジン−４−カルボニトリルを灰白色固体（９ｍｇ、４．７％を２ステップで）として得た。ＨＰＬＣ：９５．５％純度、ＲＴ＝３．１４分。MS: m/z = 502.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (s, 1 H), 8.89 (s, 2 H), 8.77 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.12 (br s, 1 H), 5.18-5.09 (m, 1 H), 4.02 (s, 3 H), 3.93-3.83 (m, 2 H), 3.61-3.51 (m, 2 H), 2.89-2.81 (m, 2 H), 2.67-2.60 (m, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 2.13-2.03 (m, 2 H), 1.99-1.88 (m, 2 H), 1.79-1.54 (m, 6 H).
例２５： ６−（６−［［６−メトキシ−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）−３−（オキサン−４−イルオキシ）ピリジン−２−カルボニトリル
標題化合物を、３−（オキサン−４−イルオキシ）−６−（トリメチルスタンニル）ピリジン−２−カルボニトリル、４，６−ジクロロピリミジン、および６−メトキシ−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−アミンから方法１２ａおよび３４ａを使用して調製した。以下の条件下で、最終産物を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBD Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏとともに)、７分で３５％〜４５％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。６−（６−［［６−メトキシ−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）−３−（オキサン−４−イルオキシ）ピリジン−２−カルボニトリルを白色固体（２３ｍｇ、７．７％を２ステップで）として得た。ＨＰＬＣ：９８．７％純度、ＲＴ＝３．０８分。MS: m/z = 502.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.30 (s, 1 H), 9.19 (s, 1 H), 8.79 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.63-8.56 (m, 1 H), 8.12-8.05 (m, 1 H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 5.04-4.93 (m, 1 H), 4.12 (s, 3 H), 3.94-3.84 (m, 2 H), 3.62-3.51 (m, 2 H), 2.86 (d, J = 11.2 Hz, 2 H), 2.73-2.61 (m, 1 H), 2.20 (s, 3 H), 2.10-1.90 (m, 4 H), 1.80-1.54 (m, 6 H).
例２６： ６−（［６−［４−シアノ−５−（オキサン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ピリミジン−４−イル］アミノ）−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物を、５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー４−イルオキシ）−２−（トリメチルスタンニル）イソニコチンｏニトリル、６−クロロピリミジン−４−アミン、および６−クロロ−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミドから方法１２ａおよび２８を使用して調製した。以下の条件下で、最終産物を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBD Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏとともに)、８分で２０％〜３７％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。６−（［６−［４−シアノ−５−（オキサン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ピリミジン−４−イル］アミノ）−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミドを白色固体（９ｍｇ、２．９％を２ステップで）として得た。ＨＰＬＣ：９２．３％純度、ＲＴ＝１．４１分。MS: m/z = 476.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (s, 1 H), 8.99 (s, 1 H), 8.92 (s, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 7.70-7.61 (m, 1 H), 7.27-7.17 (m, 1 H), 5.19-5.13 (m, 1 H), 4.08 (s, 3 H), 3.95-3.84 (m, 2 H), 3.61-3.55 (m, 2 H), 2.98 (s, 3 H), 2.85 (s, 3 H), 2.16-2.05 (m, 2 H), 1.78-1.69 (m, 2 H).
例２７： ５−［６−（［６−メトキシ−５−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］ピリジン−２−イル］アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
方法５７
５−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（７７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（１１４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２５７ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。その結果得られた混合物を、３ｈ室温にて撹拌した。反応が終わったら、反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で上で乾燥させた。溶媒を減圧下で取り除き、以下の条件下で、残渣を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBD Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏとともに)、８分で５５％〜８０％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。５−［６−（［６−メトキシ−５−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］ピリジン−２−イル］アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルを白色固体（２９ｍｇ、３３％）として得た。ＨＰＬＣ：９８．３％純度、ＲＴ＝３．１９分。MS: m/z = 569.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.69 (s, 1 H), 8.32-8.22 (m, 3 H), 7.57-7.49 (m, 1 H), 7.44-7.36 (m, 1 H), 7.17-7.10 (m, 1 H), 4.97-4.88 (m, 1 H), 4.05 (s, 3 H), 4.04-3.98 (m, 2 H), 3.74-3.63 (m, 2 H), 3.17-3.05 (m, 4 H), 2.88-2.75 (m, 1 H), 2.57-2.45 (m, 2 H), 2.19-2.07 (m, 2 H), 1.93-1.70 (m, 6 H).
例２８： ５−［６−（［５−［１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］−６−メトキシピリジン−２−イル］アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
標題化合物を、５−（６−［［６−メトキシ−５−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルおよび２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナートから方法５７を使用して調製した。以下の条件下で、最終産物を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Shield RP18 OBD Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏとともに)、８分で５５％〜８０％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。５−［６−（［５−［１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］−６−メトキシピリジン−２−イル］アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルを白色固体（２７ｍｇ、３１％）として得た。ＨＰＬＣ：９０．０％純度、ＲＴ＝３．１６分。MS: m/z = 551.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.70 (s, 1 H), 8.34-8.23 (m, 3 H), 7.57-7.50 (m, 1 H), 7.44-7.37 (m, 1 H), 7.18-7.11 (m, 1 H), 6.22-5.86 (m, 1 H), 4.96-4.89 (m, 1 H), 4.06 (s, 3 H), 4.05-3.97 (m, 2 H), 3.74-3.63 (m, 2 H), 3.15-3.07 (m, 2 H), 2.88-2.75 (m, 2 H), 2.43-2.32 (m, 2 H), 2.18-2.08 (m, 2 H), 1.93-1.71 (m, 6 H).
例２９： ５−（６−［［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
方法Ｃ
５−（６−［［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル：
ＭｅＣＮ（１２ｍＬ）中の２−（オキサン−４−イルオキシ）−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１８３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に４，６−ジクロロピリミジン（１７２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、４ｍＬ水中のＣｓ２ＣＯ３（３９６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液をを室温にて添加した。その結果得られた混合物を、２時間１２０℃にて撹拌した。反応が終わったら、反応混合物を減圧下で濃縮し、および残渣をヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０％〜１００％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、５−（６−クロロピリミジン−４−イル）−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルを灰白色固体（１８０ｍｇ、粗生成物）としてもたらした。MS: m/z = 316.1 [M+H]+.
５−（６−［［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル：
５−（６−［［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルを、５−（６−クロロピリミジン−４−イル）−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルおよび５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミンから、方法２８を使用して調製した。以下の条件下で、最終産物を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBD Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏとともに)、８分で３０％〜６０％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。５−（６−［［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルを淡黄色固体（５９ｍｇ、４４％を２ステップで）として得た。ＨＰＬＣ：９８．１％純度、ＲＴ＝２．５１分。MS: m/z = 472.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (s, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 8.34-8.21 (m, 2 H), 8.04-8.01 (m, 2 H), 7.99 (s, 1 H), 7.70-7.63 (m, 1 H), 7.55-7.48 (m, 1 H), 7.48-7.40 (m, 1 H), 4.96-4.85 (m, 1 H), 3.91-3.81 (m, 2 H), 3.59-3.48 (m, 2 H), 3.15-3.08 (m, 4 H), 2.49-2.41 (m, 4 H), 2.21 (s, 3 H), 2.10-1.95 (m, 2 H), 1.74-1.61 (m, 2 H).
例３０： ６−（［６−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物を、５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルおよび６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミドから方法３７ａを使用して調製した。以下の条件下で、最終産物を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBD Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏとともに)、８分で３５％〜６５％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。６−（［６−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミドを白色固体（３０ｍｇ、７０％）として得た。ＨＰＬＣ：９９．５％純度、ＲＴ＝１．５１分。MS: m/z = 445.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (s, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 8.48-8.42 (m, 1 H), 8.39-8.27 (m, 2 H), 8.21 (s, 1 H), 7.91-7.81 (m, 2 H), 7.55 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 4.99-4.88 (m, 1 H), 3.93-3.83 (m, 2 H), 3.61-3.50 (m, 2 H), 3.01 (s, 6 H), 2.10-2.00 (m, 2 H), 1.76-1.63 (m, 2 H).
例３１： ６−（［６−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］アミノ）−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミド
６−（［６−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］アミノ）−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミド：
６−（［６−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］アミノ）−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミドを、６−クロロ−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミドおよび５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルから、方法３７ａを使用して調製した。以下の条件下で、最終産物を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBD Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏとともに)、７分で３３％〜３７％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。６−（［６−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］アミノ）−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミドを白色固体（２３ｍｇ、１６％）として得た。ＨＰＬＣ：９９．８％純度、ＲＴ＝１．５１分。MS: m/z = 475.3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 8.39-8.24 (m, 2 H), 8.22 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.59-7.50 (m, 2 H), 4.99-4.87 (m, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.89-3.82 (m, 2 H), 3.63-3.48 (m, 2 H), 2.98 (s, 3 H), 2.83 (s, 3 H), 2.10-1.99 (m, 2 H), 1.78-1.60 (m, 2 H).
例３２： ５−（［６−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］アミノ）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
標題化合物を、５−ブロモ−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドおよび５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルから方法３７ａを使用して調製した。以下の条件下で、最終産物を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBD Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏとともに)、７分で２５％〜４２％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。５−（［６−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］アミノ）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドを灰白色固体（４０ｍｇ、３１％）として得た。ＨＰＬＣ：９９．３％純度、ＲＴ＝０．９５分。MS: m/z = 475.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.02 (s, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 8.48-8.36 (m, 2 H), 8.35-8.27 (m, 1 H), 8.08-8.00 (m, 1 H), 7.59-7.50 (m, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 4.99-4.87 (m, 1 H), 3.93-3.86 (m, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 3.63-3.48 (m, 2 H), 2.98 (s, 3 H), 2.76 (s, 3 H), 2.10-1.98 (m, 2 H), 1.78-1.60 (m, 2 H).
例３３： ５−（６−［［４−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
標題化合物を、５−（６−クロロピリミジン−４−イル）−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルおよび４−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミンから方法２８を使用して調製した。以下の条件下で、最終産物を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBD Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏとともに)、７分で２５％〜４５％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。５−（６−［［４−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルを淡黄色固体（１３ｍｇ、３２％）として得た。ＨＰＬＣ：９９．５％純度、ＲＴ＝３．９６分。MS: m/z = 502.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.40-8.22 (m, 3 H), 7.81 (s, 1 H), 7.58-7.48 (m, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 4.98-4.86 (m, 1 H), 3.93-3.87 (m, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.63-3.48 (m, 2 H), 3.02-2.95 (m, 4 H), 2.48-2.42 (m, 4 H), 2.22 (s, 3 H), 2.10-1.99 (m, 2 H), 1.78-1.60 (m, 2 H).
例３４： ５−（６−［［５−メトキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
標題化合物を、５−（６−クロロピリミジン−４−イル）−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルおよび５−メトキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミンから方法３７ａを使用して調製した。以下の条件下で、最終産物を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBD Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏとともに)、７分で３０％〜４４％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。５−（６−［［５−メトキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルを黄色固体（３９ｍｇ、２７％）として得た。ＨＰＬＣ：９７．９％純度、ＲＴ＝５．３３分。MS: m/z = 502.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.57 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.39-8.22 (m, 2 H), 8.09-8.02 (m, 1 H), 7.65-7.57 (m, 1 H), 7.56-7.46 (m, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 4.97-4.85 (m, 1 H), 3.94-3.80 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.62-3.48 (m, 2 H), 3.27-3.19 (m, 4 H), 2.48-2.38 (m, 4 H), 2.21 (s, 3 H), 2.09-1.98 (m, 2 H), 1.77-1.59 (m, 2 H).
例３５： ５−（６−［［５−メトキシ−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
標題化合物を、５−（６−クロロピリミジン−４−イル）−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルおよび５−メトキシ−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−アミンから方法２８を使用して調製した。以下の条件下で、最終産物を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBD Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏとともに)、７分で２５％〜４０％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。５−（６−［［５−メトキシ−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルを白色固体（２７ｍｇ、１４％）として得た。ＨＰＬＣ：９８．８％純度、ＲＴ＝２．６３分。MS: m/z = 501.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.77 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.39-8.32 (m, 2 H), 8.32-8.25 (m, 1 H), 7.84-7.78 (m, 1 H), 7.56-7.49 (m, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 4.98-4.87 (m, 1 H), 3.93-3.82 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.61-3.50 (m, 2 H), 3.00-2.77 (m, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 2.10-1.90 (m, 4 H), 1.86-1.59 (m, 6 H).
例３６： ５−（６−［［４−メトキシ−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
標題化合物を、５−（６−クロロピリミジン−４−イル）−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルおよび４−メトキシ−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−アミンから方法３４ａを使用して調製した。以下の条件下で、最終産物を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBD Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏとともに)、７分で３５％〜４７％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。５−（６−［［４−メトキシ−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルを白色固体（３４ｍｇ、２２％）として得た。ＨＰＬＣ：９９．３％純度、ＲＴ＝２．４２分。MS: m/z = 501.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.70 (s, 1 H), 8.33-8.23 (m, 2 H), 8.07-7.99 (m, 2 H), 7.41-7.34 (m, 2 H), 4.95-4.85 (m, 1 H), 4.05-3.95 (m, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 3.72-3.61 (m, 2 H), 3.08-3.00 (m, 2 H), 2.88-2.77 (m, 1 H), 2.36 (s, 3 H), 2.27-2.06 (m, 4 H), 1.95-1.78 (m, 6 H).
例３７： ６−［（６−［３−シアノ−４−［（１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル］ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミド
方法Ｅ
６−［（６−［３−シアノ−４−［（１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル］ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミド：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の１−メチルアゼチジン−３−オール（１９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。その結果得られた混合物を、３０分間撹拌し、次いで６−［［６−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミド（２９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）に０℃にて添加した。反応混合物を、２ｈ室温にて撹拌した。反応が終わったら、氷水（５ｍＬ）でクエンチし、その結果得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で上で乾燥させた。溶媒を減圧下で取り除き、以下の条件下で、残渣を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBD Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏとともに)、１０分で３０％〜４２％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。６−［（６−［３−シアノ−４−［（１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル］ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミドを黄色固体（２６ｍｇ、７６％）として得た。ＨＰＬＣ：９９．６％純度、ＲＴ＝２．３６分。MS: m/z = 460.3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (s, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 8.44-8.36 (m, 2 H), 8.34-8.23 (m, 1 H), 7.68-7.59 (m, 1 H), 7.28-7.15 (m, 2 H), 5.08-4.94 (m, 1 H), 4.01 (s, 3 H), 3.84-3.72 (m, 2 H), 3.13-3.02 (m, 2 H), 2.97 (s, 3 H), 2.84 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H).
例３８： ５−（６−［［６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）−２−［（１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ］ベンゾニトリル
標題化合物を、１−メチルアゼチジン−３−オールおよび２−フルオロ−５−（６−［［６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルから方法Ｅを使用して調製した。以下の条件下で、最終産物を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Shield RP18 OBD Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏとともに)、７分で２５％〜５５％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。５−（６−［［６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）−２−［（１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ］ベンゾニトリルを黄色固体（２５ｍｇ、２５％）として得た。ＨＰＬＣ：９９．０％純度、ＲＴ＝３．６４分。MS: m/z = 487.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.38-8.33 (m, 1 H), 8.29-8.22 (m, 1 H), 8.17 (br s, 1 H), 7.31-7.24 (m, 1 H), 7.22-7.15 (m, 2 H), 5.06-4.96 (m, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 3.83-3.74 (m, 2 H), 3.13-3.04 (m, 2 H), 2.98-2.93 (m, 4 H), 2.48-2.43 (m, 4 H), 2.32 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H).
例３９： ６−［（６−［３−シアノ−４−［（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ］フェニル］ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物を、１−メチルピロリジン−３−オールおよび６−［［６−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミドから方法Ｅを使用して調製した。以下の条件下で、最終産物を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBD Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏとともに)、７分で３２％〜３４％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。６−［（６−［３−シアノ−４−［（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ］フェニル］ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミドを黄色固体（２５ｍｇ、３５％）として得た。ＨＰＬＣ：９３．５％純度、ＲＴ＝２．３９分。MS: m/z = 474.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (s, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 8.45-8.25 (m, 3 H), 7.68-7.59 (m, 1 H), 7.41-7.32 (m, 1 H), 7.29-7.19 (m, 1 H), 5.15-5.08 (m, 1 H), 4.02 (s, 3 H), 2.97 (s, 3 H), 2.84 (s, 3 H), 2.82-2.77 (m, 1 H), 2.77-2.68 (m, 2 H), 2.43-2.31 (m, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 1.93-1.75 (m, 1 H).
例４０： ５−（６−［［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）−２−［（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ］ベンゾニトリル
方法５４
５−（６−クロロピリミジン−４−イル）−２−フルオロベンゾニトリル：
ＭｅＣＮ（６０ｍＬ）中の２−フルオロ−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１．９０ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、４，６−ジクロロピリミジン（２．２８ｇ、１５．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（３１３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＣＳ２ＣＯ３溶液（４．９４ｇｉｎ２０ｍＬ水、１５．１６ｍｍｏｌ）室温にて添加した。その結果得られた混合物を、１．５時間１２０℃にて撹拌した。反応が終わったら、反応混合物を減圧下で濃縮し、および残渣をヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０％〜５０％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、５−（６−クロロピリミジン−４−イル）−２−フルオロベンゾニトリルを灰白色固体（１．１５ｇ、６４％）としてもたらした。MS: m/z = 234.0 [M+H]+.
５−（６−［［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）−２−［（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ］ベンゾニトリル：
標題化合物を、５−（６−クロロピリミジン−４−イル）−２−フルオロベンゾニトリル、５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミンおよび１−メチルピロリジン−３−オールから方法２８およびＥを使用して調製した。以下の条件下で、最終産物を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBD Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏとともに)、７分で２５％〜４１％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。５−（６−［［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）−２−［（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ］ベンゾニトリルを黄色固体（２３ｍｇ、６．７％を２ステップで）として得た。ＨＰＬＣ：９７．３％純度、ＲＴ＝０．７７分。MS: m/z = 471.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.02 (s, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 8.34-8.20 (m, 2 H), 8.08-7.97 (m, 2 H), 7.72-7.62 (m, 1 H), 7.51-7.40 (m, 1 H), 7.39-7.29 (m, 1 H), 5.16-5.07 (m, 1 H), 3.18-3.08 (m, 4 H), 2.87-2.65 (m, 3 H), 2.51-2.39 (m, 4 H), 2.44-2.31 (m, 2 H), 2.28 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.92-1.75 (m, 1 H).
例４１： ６−［（６−［３−シアノ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル］ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物を、１−メチルピペリジン−４−オールおよび６−［［６−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミドから方法Ｅを使用して調製した。以下の条件下で、最終産物を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBD Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏとともに)、７分で３０％〜４３％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。６−［（６−［３−シアノ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル］ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミドを灰白色固体（２４ｍｇ、２５％）として得た。ＨＰＬＣ：９９．５％純度、ＲＴ＝２．４９分。MS: m/z = 488.4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (s, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.40-8.24 (m, 2 H), 7.68-7.59 (m, 1 H), 7.55-7.45 (m, 1 H), 7.28-7.18 (m, 1 H), 4.78-4.69 (m, 1 H), 4.02 (s, 3 H), 2.97 (s, 3 H), 2.84 (s, 3 H), 2.65-2.55 (m, 2 H), 2.35-2.22 (m, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 2.04-1.88 (m, 2 H), 1.83-1.67 (m, 2 H).
例４２： ６−［［６−（３−シアノ−４−［［１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル］オキシ］フェニル）ピリミジン−４−イル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート、６−クロロ−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミドおよび２−ヒドロキシ酢酸から方法３７ａ、１７ａおよびＡを使用して調製した。以下の条件下で、最終産物を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBD Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏとともに)、１０分で２２％〜３４％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。６−［［６−（３−シアノ−４−［［１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル］オキシ］フェニル）ピリミジン−４−イル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミドを灰白色固体（２４ｍｇ、１６％を３ステップで）として得た。ＨＰＬＣ：９９．３％純度、ＲＴ＝４．５６分。MS: m/z = 532.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (s, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 8.43-8.31 (m, 2 H), 8.33-8.23 (m, 1 H), 7.65-7.47 (m, 2 H), 7.24-7.14 (m, 1 H), 5.00-4.92 (m, 1 H), 4.57-4.47 (m, 1 H), 4.09 (d, J = 5.4 Hz, 2 H), 3.99 (s, 3 H), 3.80-3.29 (m, 4 H), 2.93 (s, 3 H), 2.80 (s, 3 H), 1.99-1.92 (m, 2 H), 1.70-1.63 (m, 2 H).
例４３： ６−（［６−［３−シアノ−４−（［１−［（１，３−オキサゾール−５−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル］オキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］アミノ）−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物を、６−（［６−［３−シアノ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］アミノ）−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミドおよび１，３−オキサゾール−５−カルボン酸から方法Ａを使用して調製した。以下の条件下で、最終産物を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBD Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏとともに)、７分で２０％〜４４％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。６−（［６−［３−シアノ−４−（［１−［（１，３−オキサゾール−５−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル］オキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］アミノ）−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミドを灰白色固体（２６ｍｇ、２３％）として得た。ＨＰＬＣ：９９．３％純度、ＲＴ＝４．９７分。MS: m/z = 569.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.40 (s, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.47-8.36 (m, 2 H), 8.38-8.28 (m, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.69-7.53 (m, 2 H), 7.27-7.18 (m, 1 H), 5.09-5.02 (m, 1 H), 4.02 (s, 3 H), 3.97-3.55 (m, 4 H), 2.97 (s, 3 H), 2.84 (s, 3 H), 2.15-1.99 (m, 2 H), 1.90-1.68 (m, 2 H).
例４４： ６−（［６−［３−シアノ−４−（［１−［（１，３−オキサゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル］オキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］アミノ）−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物を、６−（［６−［３−シアノ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］アミノ）−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミドおよび１，３−オキサゾール−４−カルボン酸から方法Ａを使用して調製した。以下の条件下で、最終産物を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBD Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏとともに)、１０分で２０％〜４４％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。６−（［６−［３−シアノ−４−（［１−［（１，３−オキサゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル］オキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］アミノ）−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミドを灰白色固体（２９ｍｇ、２６％）として得た。ＨＰＬＣ：９８．２％純度、ＲＴ＝５．０７分。MS: m/z = 569.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.40 (s, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.47-8.36 (m, 2 H), 8.38-8.27 (m, 1 H), 7.69-7.52 (m, 2 H), 7.27-7.18 (m, 1 H), 5.07-5.01 (m, 1 H), 4.20-3.42 (m, 7 H), 2.97 (s, 3 H), 2.84 (s, 3 H), 2.09-2.02 (m, 2 H), 1.81-1.74 (m, 2 H).
例４５： ６−（［６−［３−シアノ−４−（［１−［（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル］オキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］アミノ）−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物を、６−（［６−［３−シアノ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］アミノ）−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミドおよび５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸から方法Ａを使用して調製した。以下の条件下で、最終産物を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBD Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏとともに)、７分で２０％〜３５％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。６−（［６−［３−シアノ−４−（［１−［（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル］オキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］アミノ）−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミドを白色固体（３０ｍｇ、２５％）として得た。ＨＰＬＣ：９９．３％純度、ＲＴ＝４．４８分。MS: m/z = 583.3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14.04 (br s, 1 H), 10.40 (s, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 8.49-8.25 (m, 3 H), 7.68-7.51 (m, 2 H), 7.27-7.18 (m, 1 H), 5.07-5.01 (m, 1 H), 4.02 (s, 3 H), 3.97-3.55 (m, 4 H), 2.97 (s, 3 H), 2.84 (s, 3 H), 2.37 (s, 3 H), 2.08-2.01 (m, 2 H), 1.81-1.71 (m, 2 H).
例４６： ６−［［６−（３−シアノ−４−［［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ］フェニル）ピリミジン−４−イル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラートおよび６−［［６−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミドから方法Ｋおよび１７ａを使用して調製した。以下の条件下で、最終産物を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBD Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏとともに)、７分で２０％〜４２％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。６−［［６−（３−シアノ−４−［［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ］フェニル）ピリミジン−４−イル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミドを白色固体（３２ｍｇ、３４％を２ステップで）として得た。ＨＰＬＣ：９９．１％純度、ＲＴ＝３．００分。MS: m/z = 492.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.40 (s, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 8.49-8.24 (m, 3 H), 7.70-7.50 (m, 2 H), 7.29-7.14 (m, 1 H), 5.10-4.96 (m, 1 H), 4.94-4.66 (m, 1 H), 4.02 (s, 3 H), 3.20-3.05 (m, 1 H), 2.97 (s, 3 H), 2.89-2.56 (m, 6 H), 2.02-1.74 (m, 2 H).
例４７： ６−［［６−（３−シアノ−４−［［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル］オキシ］フェニル）ピリミジン−４−イル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物を、６−［［６−（３−シアノ−４−［［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ］フェニル）ピリミジン−４−イル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミドおよび２−ヒドロキシ酢酸から方法Ａを使用して調製した。以下の条件下で、最終産物を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBD Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏとともに)、７分で２２％〜３３％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。６−［［６−（３−シアノ−４−［［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル］オキシ］フェニル）ピリミジン−４−イル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミドを灰白色固体（２９ｍｇ、５７％）として得た。ＨＰＬＣ：９２．９％純度、ＲＴ＝３．１２分。MS: m/z = 550.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (s, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 8.53-8.24 (m, 3 H), 7.74-7.55 (m, 2 H), 7.31-7.16 (m, 1 H), 5.22-4.89 (m, 2 H), 4.69 (br s, 1 H), 4.45-3.86 (m, 7 H), 3.78-3.08 (m, 2 H), 3.32 (s, 3 H), 2.97 (s, 3 H), 2.84 (s, 3 H), 2.03-1.70 (m, 2 H).
例４８： ６−［（６−［３−シアノ−４−［（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル］ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物を、５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−フルオロベンゾニトリル、６−クロロ−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド、ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート、およびホルマリンから方法２８、Ｅおよび１４を使用して調製した。以下の条件下で、最終産物を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBD Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏとともに)、７分で３０％〜４９％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。６−［（６−［３−シアノ−４−［（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル］ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミドを灰白色固体（１７ｍｇ、１０％を３ステップで）として得た。ＨＰＬＣ：９８．４％純度、ＲＴ＝２．６０分。MS: m/z = 524.5 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 8.48-8.37 (m, 2 H), 8.40-8.28 (m, 1 H), 7.69-7.59 (m, 2 H), 7.26-7.17 (m, 1 H), 5.26-4.99 (m, 1 H), 4.02 (s, 3 H), 2.97 (s, 3 H), 2.95-2.86 (m, 1 H), 2.84 (s, 3 H), 2.81-2.64 (m, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 2.16-1.84 (m, 2 H).
例４９： ６−［［６−（３−シアノ−４−［［３，３−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル］オキシ］フェニル）ピリミジン−４−イル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−シアノ−４−（６−［［５−（ジメチルカルバモイル）−６−メトキシピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）フェノキシ］−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシラートおよび２−ヒドロキシ酢酸から方法１７ａおよびＡを使用して調製した。以下の条件下で、最終産物を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBD Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏとともに)、１０分で２５％〜３５％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。６−［［６−（３−シアノ−４−［［３，３−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル］オキシ］フェニル）ピリミジン−４−イル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミドを灰白色固体（１３ｍｇ、１６％を２ステップで）として得た。ＨＰＬＣ：９９．１％純度、ＲＴ＝３．２８分。MS: m/z = 568.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 8.55-8.31 (m, 3 H), 7.71-7.59 (m, 2 H), 7.26-7.17 (m, 1 H), 5.42-5.29 (m, 1 H), 4.93-4.84 (m, 1 H), 4.24-3.76 (m, 7 H), 3.70-3.39 (m, 2 H), 2.97 (s, 3 H), 2.84 (s, 3 H), 2.25-1.76 (m, 2 H).
例５０： ５−（６−［［６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
標題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート、６−クロロピリミジン−４−アミン、および１−（６−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチルピペラジンから方法Ｓ、３７ａおよび１７ａを使用して調製した。以下の条件下で、最終産物を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBD Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏとともに)、７分で２２％〜４２％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。５−（６−［［６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルを黄色固体（２７ｍｇ、６．５％を３ステップで）として得た。ＨＰＬＣ：９９．５％純度、ＲＴ＝２．６０分。MS: m/z = 501.3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.36-8.21 (m, 2 H), 8.18 (s, 1 H), 7.53-7.43 (m, 1 H), 7.32-7.23 (m, 1 H), 7.22-7.13 (m, 1 H), 4.81-4.69 (m, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 2.98-2.91 (m, 6 H), 2.67-2.53 (m, 3 H), 2.48-2.42 (m, 4 H), 2.22 (s, 3 H), 2.00-1.89 (m, 2 H), 1.64-1.47 (m, 2 H).
例５１： ５−（６−［［６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］ベンゾニトリル
方法１４
ＨＣＯＯＨ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［２−シアノ−４−（６−［［６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート（７６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルマリン（６ｍＬ、１６４ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。その結果得られた混合物を、１．５時間１４０℃にて撹拌した。反応が終わったら、溶液を減圧下で濃縮しおよび以下の条件下で、残渣を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBD Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏとともに)、１０分で５％〜５３％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。５−（６−［［６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］ベンゾニトリルを黄色固体（２０ｍｇ、３１％）として得た。ＨＰＬＣ：９９．４％純度、ＲＴ＝２．６４分。MS: m/z = 515.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.35-8.14 (m, 3 H), 7.53-7.43 (m, 1 H), 7.32-7.23 (m, 1 H), 7.22-7.13 (m, 1 H), 4.77-4.68 (m, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 2.98-2.92 (m, 4 H), 2.61-2.51 (m, 2 H), 2.48-2.42 (m, 4 H), 2.34-2.24 (m, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 2.04-1.90 (m, 2 H), 1.80-1.67 (m, 2 H).
例５２： ２−［［１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル］オキシ］−５−（６−［［６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
標題化合物を、２−ヒドロキシ酢酸および５−（６−［［６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルから方法Ａを使用して調製した。以下の条件下で、最終産物を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBD Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏとともに)、７分で３０％〜４２％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。２−［［１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル］オキシ］−５−（６−［［６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルを黄色固体（２５ｍｇ、１５％）として得た。ＨＰＬＣ：９９．４％純度、ＲＴ＝１．１６分。MS: m/z = 559.4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (s, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.39-8.24 (m, 2 H), 8.20 (br s, 1 H), 7.59-7.49 (m, 1 H), 7.32-7.23 (m, 1 H), 7.22-7.13 (m, 1 H), 5.02-4.93 (m, 1 H), 4.61-4.51 (m, 1 H), 4.13 (d, J = 5.4 Hz, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 3.77-3.40 (m, 4 H), 2.98-2.92 (m, 4 H), 2.48-2.42 (m, 4 H), 2.22 (s, 3 H), 2.02-1.96 (m, 2 H), 1.74-1.67 (m, 2 H).
例５３： ２−［［１−（２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル］オキシ］−５−（６−［［６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
標題化合物を、２−ヒドロキシプロピオン酸および５−（６−［［６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルから方法Ａを使用して調製した。以下の条件下で、最終産物を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBD Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏとともに)、７分で２５％〜４２％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。２−［［１−（２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル］オキシ］−５−（６−［［６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルを黄色固体（２８ｍｇ、１７％）として得た。ＨＰＬＣ：９８．６％純度、ＲＴ＝１．１８分。MS: m/z = 573.4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (s, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.39-8.24 (m, 2 H), 8.20 (s, 1 H), 7.59-7.49 (m, 1 H), 7.33-7.23 (m, 1 H), 7.22-7.13 (m, 1 H), 4.98-4.90 (m, 2 H), 4.54-4.39 (m, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 3.81-3.75 (m, 2 H), 3.55-3.48 (m, 2 H), 2.98-2.92 (m, 4 H), 2.48-2.42 (m, 4 H), 2.22 (s, 3 H), 2.11-1.85 (m, 2 H), 1.83-1.56 (m, 2 H), 1.20 (d, J = 6.5 Hz, 3 H).
例５４： ５−（６−［［６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）−２−（［１−［（１，３−オキサゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル］オキシ）ベンゾニトリル
標題化合物を、５−（６−［［６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルおよび１，３−オキサゾール−４−カルボン酸から方法Ａを使用して調製した。以下の条件下で、最終産物を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBD Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏとともに)、７分で３０％〜４０％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。５−（６−［［６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）−２−（［１−［（１，３−オキサゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル］オキシ）ベンゾニトリルを黄色固体（２７ｍｇ、１６％）として得た。ＨＰＬＣ：９８．８％純度、ＲＴ＝１．２３分。MS: m/z = 596.4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (s, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.63-8.56 (m, 1 H), 8.55-8.48 (m, 1 H), 8.39-8.24 (m, 2 H), 8.20 (s, 1 H), 7.60-7.51 (m, 1 H), 7.33-7.23 (m, 1 H), 7.22-7.13 (m, 1 H), 5.07-5.00 (m, 1 H), 4.16-3.82 (m, 8 H), 3.66-3.59 (m, 1 H), 2.98-2.92 (m, 4 H), 2.48-2.40 (m, 4 H), 2.22 (s, 3 H), 2.16-1.99 (m, 2 H), 1.90-1.66 (m, 2 H).
例５５： ５−（６−［［６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）−２−（［１−［（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル］オキシ）ベンゾニトリル
標題化合物を、５−（６−［［６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルおよび５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸から方法Ａを使用して調製した。以下の条件下で、最終産物を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Shield RP18 OBD Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏとともに)、７分で３５％〜６５％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。５−（６−［［６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）−２−（［１−［（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル］オキシ）ベンゾニトリルを黄色固体（２５ｍｇ、１４％）として得た。ＨＰＬＣ：９９．５％純度、ＲＴ＝１．１６分。MS: m/z = 610.4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14.06 (br s, 1 H), 9.97 (s, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.39-8.24 (m, 2 H), 8.20 (s, 1 H), 7.60-7.50 (m, 1 H), 7.33-7.23 (m, 1 H), 7.22-7.13 (m, 1 H), 5.07-5.00 (m, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 3.91-3.84 (m, 2 H), 3.72-3.62 (m, 2 H), 2.98-2.92 (m, 4 H), 2.49-2.42 (m, 4 H), 2.37 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 2.08-2.02 (m, 2 H), 1.80-1.74 (m, 2 H).
例５６： ５−（６−［［６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）−２−（［１−［（１，３−オキサゾール−５−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル］オキシ）ベンゾニトリル
標題化合物を、５−（６−［［６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルおよび１，３−オキサゾール−５−カルボン酸から方法Ａを使用して調製した。以下の条件下で、最終産物を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBD Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏとともに)、７分で２５％〜４０％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。５−（６−［［６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）−２−（［１−［（１，３−オキサゾール−５−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル］オキシ）ベンゾニトリルを黄色固体（２９ｍｇ、１７％）として得た。ＨＰＬＣ：９８．５％純度、ＲＴ＝２．４４分。MS: m/z = 596.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, Methanol-d4) δ 8.70-8.63 (m, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.33-8.23 (m, 2 H), 8.07 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.48-7.38 (m, 1 H), 7.36-7.27 (m, 1 H), 7.27-7.17 (m, 1 H), 5.08-4.99 (m, 1 H), 4.06 (s, 3 H), 3.96-3.89 (m, 4 H), 3.11-3.04 (m, 4 H), 2.68-2.62 (m, 4 H), 2.36 (s, 3 H), 2.17-2.10 (m, 2 H), 2.08-1.93 (m, 2 H).
例５７： ２−［［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−［（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル］オキシ］−５−（６−［［６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
方法Ｒ１
５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−フルオロベンゾニトリル：
１，４−ジオキサン（１２０ｍＬ）中の２−フルオロ−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（５７０ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、６−クロロピリミジン−４−アミン（３０２ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｃｙ３）２Ｃｌ２（１７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および水中のナトリウム炭酸塩の溶液（１０Ｍ、４．６ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。その結果得られた溶液を、１８時間１００℃にて撹拌した。反応が終わったら、反応混合物中の固体を、フィルターで取り除き、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０％〜８０％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−フルオロベンゾニトリルを黄色固体（４４１ｍｇ、８９％）としてもたらした。MS: m/z = 215.0 [M+H]+.
２−［［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−［（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル］オキシ］−５−（６−［［６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル：
２−［［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−［（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル］オキシ］−５−（６−［［６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルを、５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−フルオロベンゾニトリル、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート、１−（６−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチルピペラジンおよび３Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸から、方法Ｅ、３７ａ、１７ａおよびＡを使用して調製した。以下の条件下で、最終産物を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBD Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏとともに)、８分で５％〜４７％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。２−［［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−［（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル］オキシ］−５−（６−［［６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルを黄色固体（１８ｍｇ、１．１％を４ステップで）として得た。ＨＰＬＣ：９８．９％純度、ＲＴ＝１．０２分。MS: m/z = 307.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.41-8.27 (m, 3 H), 8.23 (s, 1 H), 7.66-7.58 (m, 1 H), 7.32-7.23 (m, 1 H), 7.23-7.15 (m, 1 H), 5.26-4.86 (m, 2.5 H), 4.62-4.28 (m, 1.5 H), 3.98 (s, 3 H), 3.96-3.14 (m, 2 H), 3.04-2.89 (m, 4 H), 2.48-2.38 (m, 4 H), 2.22 (s, 3 H), 2.12-1.83 (m, 2 H).
例５８： ２−［（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］−５−（６−［［６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
標題化合物を、５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−フルオロベンゾニトリル、１−（６−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチルピペラジン、ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラートおよびホルマリンから方法３７、Ｅおよび１４を使用して調製した。以下の条件下で、最終産物を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBD Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏとともに)、７分で５％〜３８％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。２−［（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］−５−（６−［［６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルを黄色固体（１５ｍｇ、９％を３ステップで）として得た。ＨＰＬＣ：９６．４％純度、ＲＴ＝１．９３分。MS: m/z = 551.3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (s, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.40-8.25 (m, 2 H), 8.21 (s, 1 H), 7.67-7.58 (m, 1 H), 7.32-7.23 (m, 1 H), 7.21-7.12 (m, 1 H), 5.15-5.07 (m, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 3.03-2.82 (m, 5 H), 2.81-2.55 (m, 2 H), 2.48-2.42 (m, 5 H), 2.28 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 2.16-1.84 (m, 2 H).
例５９： ２−［［３，３−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル］オキシ］−５−（６−［［６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
標題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（６−（６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェノキシ）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシラートおよび２−ヒドロキシ酢酸から方法１７ａおよびＡを使用して調製した。以下の条件下で、最終産物を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBD Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏとともに)、７分で２５％〜４７％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。２−［［３，３−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル］オキシ］−５−（６−［［６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルを黄色固体（１５ｍｇ、６％を２ステップで）として得た。ＨＰＬＣ：９８．０％純度、ＲＴ＝９．０６分。MS: m/z = 595.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.42-8.28 (m, 2 H), 8.23 (s, 1 H), 7.69-7.59 (m, 1 H), 7.33-7.23 (m, 1 H), 7.21-7.12 (m, 1 H), 5.40-5.31 (m, 1 H), 4.93-4.85 (m, 1 H), 4.24-3.42 (m, 9 H), 2.98-2.92 (m, 4 H), 2.49-2.42 (m, 4 H), 2.22 (s, 3 H), 2.17-1.78 (m, 2 H).
例６０＆６１： ２−［［（４Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル］オキシ］−５−（６−［［６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル＆２−［［（４Ｒ）−３，３−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル］オキシ］−５−（６−［［６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
２つの異性体を、２−［［３，３−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル］オキシ］−５−（６−［［６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルの以下の条件下でのキラル分取ＨＰＬＣでの分離によって得た：カラム、CHIRALPAKID-3、０．４６ｘ１０ｃｍ、３ｕｍ；移動相、ＥｔＯＨ中のＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）、３０分で９５％均一濃度；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。
２−［［（４Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル］オキシ］−５−（６−［［６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル：（１００ｍｇ、６７％、黄色固体）ＨＰＬＣ：９９．６％純度、ＲＴ＝０．９３分。MS: m/z = 595.3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.99 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.42-8.28 (m, 2 H), 8.22 (s, 1 H), 7.69-7.59 (m, 1 H), 7.33-7.23 (m, 1 H), 7.21-7.12 (m, 1 H), 5.42-5.32 (m, 1 H), 4.94-4.85 (m, 1 H), 4.27-4.02 (m, 3 H), 3.98 (s, 3 H), 3.96-3.74 (m, 1 H), 3.71-3.43 (m, 2 H), 2.99-2.92 (m, 4 H), 2.49-2.43 (m, 4 H), 2.22 (s, 3 H), 2.18-1.79 (m, 2 H).
２−［［（４Ｒ）−３，３−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル］オキシ］−５−（６−［［６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル：（９８ｍｇ、６８％、黄色固体）ＨＰＬＣ：９９．８％純度、ＲＴ＝０．９４分。MS: m/z = 595.3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.99 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.42-8.28 (m, 2 H), 8.22 (s, 1 H), 7.69-7.59 (m, 1 H), 7.32-7.23 (m, 1 H), 7.21-7.12 (m, 1 H), 5.42-5.28 (m, 1 H), 4.94-4.85 (m, 1 H), 4.27-4.04 (m, 3 H), 3.98 (s, 3 H), 3.96-3.77 (m, 1 H), 3.71-3.42 (m, 2 H), 2.99-2.90 (m, 4 H), 2.49-2.42 (m, 4 H), 2.22 (s, 3 H), 2.18-1.72 (m, 2 H).
例６２： ２−（［３，３−ジフルオロ−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル］オキシ）−５−［６−（［５−［（２Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−６−メトキシピリジン−２−イル］アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル塩酸塩
標題化合物を、２−［（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ］−５−［６−（［５−［（２Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−６−メトキシピリジン−２−イル］アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリルおよび（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオン酸から方法Ａを使用して調製した。以下の条件下で、最終産物を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Shield RP18 OBD Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（０．０５％ＨＣｌ）、８分で１８％〜４０％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。２−（［３，３−ジフルオロ−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル］オキシ）−５−［６−（［５−［（２Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−６−メトキシピリジン−２−イル］アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル塩酸塩をオレンジ色固体（２１ｍｇ、１５％）として得た。ＨＰＬＣ：９６．４％純度、ＲＴ＝８．７０分。MS: m/z = 623.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.06-8.96 (m, 1 H), 8.55-8.47 (m, 1 H), 8.42-8.32 (m, 1 H), 7.84-7.70 (m, 2 H), 7.47-7.38 (m, 1 H), 7.26-7.17 (m, 1 H), 5.52-5.45 (m, 1 H), 4.53-4.42 (m, 1 H), 4.26-4.14 (m, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 3.85-3.79 (m, 3 H), 3.72-2.89 (m, 7 H), 2.79 (s, 3 H), 2.23-1.70 (m, 2 H), 1.20 (d, J = 6.5 Hz, 3 H), 1.12 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 0.90 (d, J = 6.0 Hz, 2 H).
例６３： ２−（［３，３−ジフルオロ−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル］オキシ）−５−［６−（［５−［（２Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−６−メトキシピリジン−２−イル］アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル塩酸塩
方法５３
（２Ｓ）−１−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジメチルピペラジン：
トルエン（２０ｍＬ）中の３−ブロモ−６−クロロ−２−メトキシピリジン（１．４７ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）の溶液に（３Ｓ）−１，３−ジメチルピペラジン（７６０ｍｇ、６．６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（３４５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Davephos（３９３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（９６０ｍｇ、９．９８ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。その結果得られた混合物を、５時間６０℃にて撹拌した。反応が終わったら、反応混合物を減圧下で濃縮し、および残渣をエーテル中のＥｔＯＡｃ（０％〜８５％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、（２Ｓ）−１−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジメチルピペラジンを黄色オイル（１２９ｍｇ、８％）として得た。MS: m/z = 256.3 [M+H]+.
２−（［３，３−ジフルオロ−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル］オキシ）−５−［６−（［５−［（２Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−６−メトキシピリジン−２−イル］アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル塩酸塩：
２−（［３，３−ジフルオロ−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル］オキシ）−５−［６−（［５−［（２Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−６−メトキシピリジン−２−イル］アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル塩酸塩を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシラート、６−クロロピリミジン−４−アミン、（２Ｓ）−１−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジメチルピペラジンおよび（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピオン酸から、方法Ｒ１、２８、１７ａおよびＡを使用して調製した。以下の条件下で、最終産物を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Shield RP18 OBD Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（０．０５％ＨＣｌ）、８分で１８％〜４０％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。２−（［３，３−ジフルオロ−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル］オキシ）−５−［６−（［５−［（２Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−６−メトキシピリジン−２−イル］アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル塩酸塩をオレンジ色固体（１４ｍｇ、５％４ステップで）として得た。ＨＰＬＣ：９５．０％純度、ＲＴ＝８．９６分。MS: m/z = 623.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1 H), 8.89 (s, 1 H), 8.49-8.32 (m, 3 H), 7.82-7.36 (m, 2 H), 7.29-7.15 (m, 1 H), 5.43 (s, 1 H), 4.56-4.47 (m, 1 H), 4.35-3.73 (m, 6 H), 3.71-3.03 (m, 7 H), 2.87-2.77 (m, 4 H), 2.28-1.76 (m, 2 H), 1.24 (d, J = 6.5 Hz, 3 H), 1.10 (d, J = 6.3 Hz, 0.6 H), 0.85 (d, J = 6.3 Hz, 2.4 H).
例６４： ２−［（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ］−５−［６−（｛５−［（２Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−６−メトキシピリジン−２−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル
方法Ｎ
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシラート：
トルエン（４０ｍＬ）中の３−ブロモ−６−クロロ−２−メトキシピリジン（３．８０ｇ、１７．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシラート（３．４２ｇ、１７．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３１９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４２６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕｏＮａ（２．８４ｇ、２９．５８ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。その結果得られた混合物を、１６時間８０℃にて撹拌した。反応が終わったら、溶媒を減圧下で濃縮し、残渣を石油エーテル中のＥｔＯＡｃ（０％〜１２％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシラートを黄色オイル（３２６ｍｇ、６％）としてもたらした。MS: m/z = 342.2 [M+H]+.
２−［（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ］−５−［６−（［５−［（２Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−６−メトキシピリジン−２−イル］アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル：
２−［（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ］−５−［６−（［５−［（２Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−６−メトキシピリジン−２−イル］アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリルを、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシラート、（ＨＣＨＯ）ｎ、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−シアノフェノキシ）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシラートから、方法１７ａ、２７、２８、１７ａを使用して調製した。以下の条件下で、最終産物を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Shield RP18 OBD Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏとともに)、８分で３０％〜６０％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。２−［（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ］−５−［６−（［５−［（２Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−６−メトキシピリジン−２−イル］アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリルを黄色固体（７ｍｇ、９．３％を４ステップで）として得た。ＨＰＬＣ：９９．４％純度、ＲＴ＝３．４４分。MS: m/z = 551.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.45-8.25 (m, 3 H), 7.66-7.56 (m, 1 H), 7.41-7.31 (m, 1 H), 7.19-7.10 (m, 1 H), 5.24-5.10 (m, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 3.49-3.43 (m, 1 H), 3.23-2.54 (m, 8 H), 2.45-2.25 (m, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 2.12-1.97 (m, 2 H), 1.88-1.78 (m, 1 H), 0.81 (d, J = 6.3 Hz, 3 H).
例６５： ２−（［３，３−ジフルオロ−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル］オキシ）−５−［６−（［５−［（２Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−６−メトキシピリジン−２−イル］アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル塩酸塩
標題化合物を、２−［（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ］−５−［６−（［５−［（２Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−６−メトキシピリジン−２−イル］アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリルおよび（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオン酸から方法Ａを使用して調製した。以下の条件下で、最終産物を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Shield RP18 OBD Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（０．０５％ＨＣｌ）、８分で３０％〜６５％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。２−（［３，３−ジフルオロ−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル］オキシ）−５−［６−（［５−［（２Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−６−メトキシピリジン−２−イル］アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル塩酸塩をオレンジ色固体（３０ｍｇ、４６％）として得た。ＨＰＬＣ：９６．２％純度、ＲＴ＝３．５７分。MS: m/z = 623.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.09-8.99 (m, 1 H), 8.58-8.49 (m, 2 H), 8.45-8.35 (m, 1 H), 7.94-7.38 (m, 2 H), 7.30-7.21 (m, 1 H), 5.55-5.49 (m, 1 H), 4.58-4.45 (m, 1 H), 4.37-3.83 (m, 7 H), 3.73-2.91 (m, 7 H), 2.82 (s, 3 H), 2.34-1.75 (m, 2 H), 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.12 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 0.89 (d, J =6.0 Hz, 2 H).
例６６： ２−（［３，３−ジフルオロ−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル］オキシ）−５−［６−（［５−［（２Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−６−メトキシピリジン−２−イル］アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル塩酸塩
標題化合物を、２−［（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ］−５−［６−（｛５−［（２Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−６−メトキシピリジン−２−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル、および（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピオン酸から方法Ａを使用して調製した。以下の条件下で、最終産物を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Shield RP18 OBD Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（０．０５％ＨＣｌ）、８分で３０％〜６０％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。２−（［３，３−ジフルオロ−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル］オキシ）−５−［６−（［５−［（２Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−６−メトキシピリジン−２−イル］アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル塩酸塩をオレンジ色固体（３０ｍｇ、５％５ステップで）として得た。ＨＰＬＣ：９５．７％純度、ＲＴ＝３．５６分。MS: m/z = 623.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 -8.96 (m, 1 H), 8.55-8.45 (m, 2 H), 8.43-8.31 (m, 1 H), 7.89-7.76 (m, 2 H), 7.46-7.17 (m, 1 H), 5.52-5.46 (m, 1 H), 4.55- 4.42 (m, 1 H), 4.36-3.70 (m, 7 H), 3.68-2.88 (m, 7 H), 2.79 (s, 3 H), 2.30 -1.68 (m, 2 H), 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.12 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 0.89 (d, J = 6.0 Hz, 2 H).
例６７： ２−［（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ］−５−［６−（｛６−メトキシ−５−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル
（２Ｓ）−１−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチルピペラジン：
標題化合物を、３−ブロモ−６−クロロ−２−メトキシピリジンおよび（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピペラジン−１−カルボキシラートから方法Ｎおよび１７ａを使用して調製した。（２Ｓ）−１−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチルピペラジンを、黄色オイル（９２ｍｇ、４．３％を２ステップで）として得た。MS: m/z = 242.2 [M+H]+.
（２Ｓ）−１−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン：
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の（２Ｓ）−１−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチルピペラジン（９２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、オキセタン−３−オン（１０１ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．１ｍＬ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２９８ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。その結果得られた混合物を、１２ｈ室温にて撹拌した。反応が終わったら、水によってクエンチした。その結果得られた混合物のｐＨ値を８に飽和重炭酸ナトリウム溶液で調節した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、収率（２Ｓ）−１−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジンを黄色オイル（１６０ｍｇ、粗生成物のとしてもたらした）。MS: m/z = 242.2 [M+H]+.
２−［（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ］−５−［６−（｛６−メトキシ−５−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル：
標題化合物を、（Ｓ）−１−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン、およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−シアノフェノキシ）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシラートから方法２８、３５を使用して調製した。以下の条件下で、最終産物を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Prep OBD C18 Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏとともに)、８分で３０％〜６０％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。２−［（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ］−５−［６−（［６−メトキシ−５−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル］アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリルを黄色固体（４．８ｍｇ、１．３％を３ステップで）として得た。ＨＰＬＣ：９６．０％純度、ＲＴ＝３．４４分。MS: m/z = 593.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.46-8.24 (m, 3 H), 7.69-7.55 (m, 1 H), 7.45-7.34 (m, 1 H), 7.23-7.06 (m, 1 H), 5.35-5.04 (m, 1 H), 4.63-4.40 (m, 4 H), 3.97 (s, 3 H), 3.53-3.36 (m, 2 H), 3.25-2.54 (m, 8 H), 2.48-2.40 (m, 1 H), 2.31-2.20 (m, 1 H), 2.13-1.70 (m, 3 H), 0.82 (d, J = 6.2 Hz, 3 H).
例６８： ２−（［３，３−ジフルオロ−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル］オキシ）−５−［６−（［６−メトキシ−５−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル］アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル
２−（［３，３−ジフルオロ−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル］オキシ）−５−［６−（［６−メトキシ−５−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル］アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル：
標題化合物を、２−［（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ］−５−［６−（｛６−メトキシ−５−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリルおよび（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピオン酸から方法Ａを使用して調製した。以下の条件下で、最終産物を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Shield RP18 OBD Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏとともに)、８分で３５％〜６５％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。２−（［３，３−ジフルオロ−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル］オキシ）−５−［６−（［６−メトキシ−５−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル］アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリルを黄色固体（１６ｍｇ、０．０３％を３ステップで）として得た。ＨＰＬＣ：９０．２％純度、ＲＴ＝４．１２分。MS: m/z = 665.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (s, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 8.44-8.29 (m, 2 H), 7.70-7.60 (m, 1 H), 7.45-7.35 (m, 1 H), 7.20-7.11 (m, 1 H), 5.39-5.33 (m, 1 H), 5.28-5.19 (m, 1 H), 4.62-4.38 (m, 5 H), 4.34-4.03 (m, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 3.94-3.38 (m, 4 H), 3.08-2.99 (m, 1 H), 2.84-2.73 (m, 1 H), 2.64-2.40 (m, 2 H), 2.37-1.75 (m, 4 H), 1.22 (d, J = 6.5 Hz, 3 H), 0.83 (d, J = 6.2 Hz, 3 H).
例６９： ２−［（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ］−５−［６−（｛６−メトキシ−５−［（２Ｒ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル
標題化合物を、（Ｒ）−１−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチルピペラジン、オキセタン−３−オン、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−シアノフェノキシ）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシラートおよび（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピオン酸から方法５５、２８、３５を使用して調製した。以下の条件下で、最終産物を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBD Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏとともに)、８分で２０％〜５０％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。２−［（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ］−５−［６−（［６−メトキシ−５−［（２Ｒ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル］アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリルを黄色固体（５ｍｇ、５．５％を３ステップで）として得た。ＨＰＬＣ：９２．０％純度、ＲＴ＝３．１３分。MS: m/z = 593.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (s, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.42-8.26 (m, 3 H), 7.66-7.57 (m, 1 H), 7.44-7.35 (m, 1 H), 7.21-7.11 (m, 1 H), 5.22-5.16 (m, 1 H), 4.62-4.38 (m, 4 H), 3.98 (s, 3 H), 3.60-3.36 (m, 2 H), 3.26-2.52 (m, 8 H), 2.46-2.42 (m, 1 H), 2.30-2.24 (m, 1 H), 2.08-1.94 (m, 2 H), 1.88-1.81 (m, 1 H), 0.83 (d, J = 6.2 Hz, 3 H).
例７０： ２−（［３，３−ジフルオロ−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル］オキシ）−５−［６−（［６−メトキシ−５−［（２Ｒ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル］アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル：
２−（［３，３−ジフルオロ−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル］オキシ）−５−［６−（［６−メトキシ−５−［（２Ｒ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル］アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリルを、２−［（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ］−５−［６−（［６−メトキシ−５−［（２Ｒ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル］アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリルおよび（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピオン酸から、方法Ａを使用して調製した。以下の条件下で、最終産物を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBD Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏとともに)、８分で２８％〜３８％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。２−（［３，３−ジフルオロ−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル］オキシ）−５−［６−（［６−メトキシ−５−［（２Ｒ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル］アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリルを黄色固体（１７ｍｇ、１４％）として得た。ＨＰＬＣ：９５．６％純度、ＲＴ＝３．８２分。MS: m/z = 665.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (s, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 8.44-8.29 (m, 3 H), 7.70-7.60 (m, 1 H), 7.45-7.35 (m, 1 H), 7.20-7.11 (m, 1 H), 5.40-5.33 (m, 1 H), 5.28-5.19 (m, 1 H), 4.60-4.38 (m, 5 H), 4.32-4.02 (m, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 3.91-3.54 (m, 3 H), 3.50-3.37 (m, 2 H), 3.17-2.56 (m, 3 H), 2.46-1.81 (m, 5 H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.83 (d, J = 6.2 Hz, 3 H).
例７１： ２−（［３，３−ジフルオロ−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル］オキシ）−５−［６−（［６−メトキシ−５−［（２Ｒ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル］アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル
標題化合物を、２−［（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ］−５−［６−（［６−メトキシ−５−［（２Ｒ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル］アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリルおよび（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオン酸から方法Ａを使用して調製した。以下の条件下で、最終産物を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBD Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏとともに)、８分で２５％〜５０％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。２−（［３，３−ジフルオロ−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル］オキシ）−５−［６−（［６−メトキシ−５−［（２Ｒ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル］アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリルを黄色固体（１６ｍｇ、１４％）として得た。ＨＰＬＣ：９４．１％純度、ＲＴ＝３．８２分。MS: m/z = 665.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (s, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 8.50-8.28 (m, 3 H), 7.75-7.60 (m, 1 H), 7.47-7.35 (m, 1 H), 7.24-7.08 (m, 1 H), 5.44-5.28 (m, 1 H), 5.27-5.19 (m, 1 H), 4.66-4.37 (m, 5 H), 4.34-3.36 (m, 9 H), 3.14-3.00 (m, 1 H), 2.80-2.69 (m, 1 H), 2.55-2.37 (m, 2 H), 2.27-1.79 (m, 4 H), 1.22 (d, J =6.3 Hz, 3 H), 0.82 (d, J = 6.3 Hz, 3 H).
例７２： ２−（［３，３−ジフルオロ−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル］オキシ）−５−［６−（［６−メトキシ−５−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル］アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル
標題化合物を、２−［（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ］−５−［６−（［６−メトキシ−５−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル］アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリルおよび（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオン酸から方法Ａを使用して調製した。以下の条件下で、最終産物を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Shield RP18 OBD Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏとともに)、８分で３０％〜６０％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。２−（［３，３−ジフルオロ−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル］オキシ）−５−［６−（［６−メトキシ−５−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル］アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリルを黄色固体（２３ｍｇ、３３％）として得た。ＨＰＬＣ：９３．４％純度、ＲＴ＝４．１１分。MS: m/z = 665.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (s, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 8.43-8.28 (m, 3 H), 7.69-7.59 (m, 1 H), 7.44-7.35 (m, 1 H), 7.19-7.10 (m, 1 H), 5.39-5.32 (m, 1 H), 5.27-5.18 (m, 1 H), 4.61-4.41 (m, 5 H), 4.29-3.56 (m, 9 H), 3.12-3.02 (m, 1 H), 2.80-2.72 (m, 1 H), 2.58-2.39 (m, 2 H), 2.30-1.81 (m, 4 H), 1.22 (d, J = 6.5 Hz, 3 H), 0.82 (d, J = 6.2 Hz, 3 H).
例７３： ２−［（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ］−５−［６−（｛５−［（３Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−６−メトキシピリジン−２−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル
標題化合物を、３−ブロモ−６−クロロ−２−メトキシピリジン、（Ｒ）−１，２−ジメチルピペラジンおよびｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−シアノフェノキシ）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシラートから方法５３、３７ａおよび１７ａを使用して調製した。以下の条件下で、最終産物を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Shield RP18 OBD Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏとともに)、８分で３０％〜５０％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。２−［（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ］−５−［６−（［５−［（３Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−６−メトキシピリジン−２−イル］アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリルを淡黄色固体（８ｍｇ、６．２％を３ステップで）として得た。ＨＰＬＣ：９２．０％純度、ＲＴ＝３．１３分。MS: m/z = 593.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.42-8.11 (m, 3 H), 7.65-7.55 (m, 1 H), 7.29-7.21 (m, 1 H), 7.21-7.08 (m, 1 H), 5.24-5.09 (m, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 3.27-3.06 (m, 3 H), 3.03-2.52 (m, 6 H), 2.40-2.22 (m, 2 H), 2.20 (s, 3 H), 2.18-2.12 (m, 1 H), 2.10-1.99 (m, 1 H), 1.88-1.79 (m, 1 H), 1.00 (d, J = 6.1 Hz, 3 H).
例７４： ２−（［３，３−ジフルオロ−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル］オキシ）−５−［６−（［５−［（３Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−６−メトキシピリジン−２−イル］アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル塩酸塩
標題化合物を、２−［（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ］−５−［６−（［５−［（３Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−６−メトキシピリジン−２−イル］アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリルおよび（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオン酸から方法Ａを使用して調製した。以下の条件下で、最終産物を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Shield RP18 OBD Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（０．０５％ＨＣｌ）、８分で１８％〜４５％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。２−（［３，３−ジフルオロ−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル］オキシ）−５−［６−（［５−［（３Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−６−メトキシピリジン−２−イル］アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル塩酸塩をオレンジ色固体（９ｍｇ、１１％）として得た。ＨＰＬＣ：９４．８％純度、ＲＴ＝１０．０５分。MS: m/z = 623.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 1 H), 8.52 (s, 2 H), 8.46-8.26 (m, 1 H), 7.97-7.76 (m, 1 H), 7.58-7.38 (m, 1 H), 7.23 (br s, 1 H), 5.51-5.42 (m, 1 H), 4.70-4.40 (m, 1 H), 4.41-4.15 (m, 1 H), 4.00 (s, 3 H), 3.96-2.89 (m, 10 H), 2.83 (s, 3 H), 2.33-1.68 (m, 2 H), 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 3 H ), 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 3 H).
例７５： ２−（［３，３−ジフルオロ−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル］オキシ）−５−［６−（［５−［（３Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−６−メトキシピリジン−２−イル］アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル塩酸塩
標題化合物を、２−［（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ］−５−［６−（［５−［（３Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−６−メトキシピリジン−２−イル］アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリルおよび（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピオン酸から方法Ａを使用して調製した。以下の条件下で、最終産物を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Shield RP18 OBD Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（０．０５％ＨＣｌ）、８分で１８％〜４５％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。２−（［３，３−ジフルオロ−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル］オキシ）−５−［６−（［５−［（３Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−６−メトキシピリジン−２−イル］アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル塩酸塩をオレンジ色固体（１１ｍｇ、２．７％４ステップで）として得た。ＨＰＬＣ：９２．３％純度、ＲＴ＝１０．０４分。MS: m/z = 623.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (s, 1 H), 8.56-8.46 (m, 1 H), 8.41-8.31 (m, 2 H), 7.86-7.76 (m, 1 H), 7.51-7.41 (m, 1 H), 7.19 (br s, 1 H), 5.59-5.41 (m, 2 H), 4.58-4.41 (m, 1 H), 4.34-4.06 (m, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 3.93-2.82 (m, 10 H), 2.79 (s, 3 H), 2.22-1.72 (m, 2 H), 1.36 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.20 (d, J = 6.6 Hz, 3 H).
例７６： ２−［（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ］−５−［６−（｛６−メトキシ−５−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル
標題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−シアノフェノキシ）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシラート、１−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジンおよび（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピオン酸から方法２８、３５を使用して調製した。以下の条件下で、最終産物を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、Atlantis HILIC OBD Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏとともに)、８分で３５％〜５５％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。２−［（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ］−５−［６−（［６−メトキシ−５−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル］アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル、黄色固体（５ｍｇ、８．９％を２ステップで）として。ＨＰＬＣ：９９．２％純度、ＲＴ＝３．２１分。MS: m/z = 579.3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.39-8.23 (m, 2 H), 8.20 (br s, 1 H), 7.64-7.55 (m, 1 H), 7.33-7.23 (m, 1 H), 7.21-7.11 (m, 1 H), 5.21-5.09 (m, 1 H), 4.61-4.38 (m, 4 H), 3.96 (s, 3 H), 3.53-3.38 (m, 1 H), 3.24-2.51 (m, 9 H), 2.42-2.36 (m, 4 H), 2.10-1.73 (m, 2 H).
例７７： ２−（［３，３−ジフルオロ−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル］オキシ）−５−［６−（［６−メトキシ−５−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル］アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル
標題化合物を、２−［（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ］−５−［６−（｛６−メトキシ−５−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリルおよび（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピオン酸から方法Ａを使用して調製した。以下の条件下で、最終産物を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Prep OBD C18 Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏとともに)、８分で２５％〜４５％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。２−（［３，３−ジフルオロ−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル］オキシ）−５−［６−（［６−メトキシ−５−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル］アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリルを黄色固体（２９ｍｇ、２．１％を３ステップで）として得た。ＨＰＬＣ：９９．６％純度、ＲＴ＝３．６１分。MS: m/z = 651.4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.43-8.28 (m, 2 H), 8.23 (s, 1 H), 7.69-7.60 (m, 1 H), 7.35-7.25 (m, 1 H), 7.22-7.12 (m, 1 H), 5.40-5.33 (m, 1 H), 5.27-5.20 (m, 1 H), 4.62-4.38 (m, 5 H), 4.32-3.41 (m, 8 H), 3.01-2.95 (m, 4 H), 2.44-2.37 (m, 4 H), 2.24-1.72 (m, 2 H), 1.22 (d, J = 6.5 Hz, 3 H).
例７８： ２−（［３，３−ジフルオロ−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル］オキシ）−５−［６−（［６−メトキシ−５−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル］アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル
標題化合物を、２−［（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ］−５−［６−（［６−メトキシ−５−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル］アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリルおよび（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオン酸から方法Ａを使用して調製した。以下の条件下で、最終産物を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Shield RP18 OBD C18 Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏとともに)、８分で２５％〜４５％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。２−（［３，３−ジフルオロ−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル］オキシ）−５−［６−（［６−メトキシ−５−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル］アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリルを黄色固体（２５ｍｇ、２１％）として得た。ＨＰＬＣ：９９．５％純度、ＲＴ＝３．６０分。MS: m/z = 651.5 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.41-8.26 (m, 2 H), 8.22 (s, 1 H), 7.68-7.58 (m, 1 H), 7.33-7.23 (m, 1 H), 7.20-7.11 (m, 1 H), 5.37-5.31 (m, 1 H), 5.27-5.18 (m, 1 H), 4.60-4.39 (m, 5 H), 4.23-3.40 (m, 8 H), 3.00-2.93 (m, 4 H), 2.42-2.36 (m, 4 H), 2.24-1.73 (m, 2 H), 1.21 (d, J = 6.5 Hz, 3 H).
例７９： ２−［［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−［（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル］オキシ］−５−［６−（［６−メトキシ−５−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル］アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル
方法５３
１−（２−メトキシピリジン−３−イル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン：トルエン（５０ｍＬ）中の３−ブロモ−２−メトキシピリジン（１．８１ｇ、９．５９ｍｍｏｌ）の溶液に１−（オキセタン−３−イル）ピペラジン（１．８６ｇ、１３．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（４７９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、DavePhos（５７８ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（１．４１ｇ、１４．６４ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。その結果得られた混合物を、１．５時間６０℃にて撹拌した。反応が終わった後、反応混合物中の固体を、フィルターで取り除き、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０％〜７０％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１−（２−メトキシピリジン−３−イル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジンを茶色オイル（１．２８ｇ、５４％）としてもたらした。MS: m/z = 250.1 [M+H]+.
２−［［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−［（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル］オキシ］−５−［６−（［６−メトキシ−５−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル］アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル：標題化合物を、１−（２−メトキシピリジン−３−イル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン、ＮＢＳ、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−シアノフェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシラートおよび３Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸から方法２９、３７ａ、３５およびＡを使用して調製した。以下の条件下で、最終産物を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBD Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏとともに)、８分で２０％〜３２％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。２−［［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−［（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル］オキシ］−５−［６−（［６−メトキシ−５−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル］アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリルを黄色固体（２６ｍｇ、８．４％を４ステップで）として得た。ＨＰＬＣ：９７．７％純度、ＲＴ＝２．３８分。MS: m/z = 656.6 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.99 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.40-8.26 (m, 2 H), 8.25-8.16 (m, 2 H), 7.67-7.57 (m, 1 H), 7.34-7.25 (m, 1 H), 7.23-7.13 (m, 1 H), 5.26-4.90 (m, 2.5 H), 4.63-4.26 (m, 5.5 H), 3.98 (s, 3 H), 3.81-3.14 (m, 3 H), 3.02-2.93 (m, 4 H), 2.44-2.37 (m, 4 H), 2.12-1.86 (m, 2 H).
例８０： ２−［（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ］−５−［６−（｛５−［（３Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−６−メトキシピリジン−２−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル
標題化合物を、３−ブロモ−６−クロロ−２−メトキシピリジン、（Ｓ）−１，２−ジメチルピペラジンおよびｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−シアノフェノキシ）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシラートから方法５３、３７ａおよび３５を使用して調製した。以下の条件下で、最終産物を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBD Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏとともに)、８分で２５％〜５５％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。２−［（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ］−５−［６−（［５−［（３Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−６−メトキシピリジン−２−イル］アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリルを淡黄色固体（８ｍｇ、４．１％を３ステップで）として得た。ＨＰＬＣ：９９．３％純度、ＲＴ＝４．３８分。MS: m/z = 551.1 [M+H]+.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.39-8.24 (m, 2 H), 8.20 (br s, 1 H), 7.65-7.56 (m, 1 H), 7.30-7.20 (m, 1 H), 7.20-7.11 (m, 1 H), 5.23-5.10 (m, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 3.27-2.52 (m, 9 H), 2.40-2.20 (m, 2 H), 2.20 (s, 3 H), 2.20-2.11 (m, 1 H), 2.06-1.99 (m, 1 H), 1.88-1.78 (m, 1 H), 1.01 (d, J = 6.1 Hz, 3 H).
例８１： ２−（［３，３−ジフルオロ−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル］オキシ）−５−［６−（［５−［（３Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−６−メトキシピリジン−２−イル］アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル
標題化合物を、２−［（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ］−５−［６−（｛５−［（３Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−６−メトキシピリジン−２−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリルおよび（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピオン酸から方法Ａを使用して調製した。以下の条件下で、最終産物を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBD Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏとともに)、８分で２５％〜５５％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。２−（［３，３−ジフルオロ−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル］オキシ）−５−［６−（［５−［（３Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−６−メトキシピリジン−２−イル］アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリルを淡黄色固体（２９ｍｇ、０．８％４ステップで）として得た。ＨＰＬＣ：９９．０％純度、ＲＴ＝５．３４分。MS: m/z = 623.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.99 (s, 1H), 8.73 (s, 1 H), 8.42-8.28 (m, 2 H), 8.23 (s, 1 H), 7.70-7.60 (m, 1 H), 7.31-7.22 (m, 1 H), 7.20-7.11 (m, 1 H), 5.39-5.33 (m, 1 H), 5.28-5.18 (m, 1 H), 4.56-4.45 (m, 1 H), 4.31-3.40 (m, 7 H), 3.28-3.12 (m, 2 H), 2.82-2.61 (m, 2 H), 2.41-2.10 (m, 7 H), 2.08-1.81 (m, 1 H), 1.22 (d, J = 6.5 Hz, 3 H), 1.01 (d, J = 6.1 Hz, 3 H).
例８２： ２−（［３，３−ジフルオロ−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル］オキシ）−５−［６−（［５−［（３Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−６−メトキシピリジン−２−イル］アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル
標題化合物を、２−［（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ］−５−［６−（［５−［（３Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−６−メトキシピリジン−２−イル］アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリルおよび（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオン酸から方法Ａを使用して調製した。以下の条件下で、最終産物を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Shield RP18 OBD Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏとともに)、８分で２５％〜５５％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。２−（［３，３−ジフルオロ−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル］オキシ）−５−［６−（［５−［（３Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−６−メトキシピリジン−２−イル］アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリルを淡黄色固体（３０ｍｇ、２７％）として得た。ＨＰＬＣ：９８．００％純度、ＲＴ＝５．３３分。MS: m/z = 623.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (s, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.42-8.27 (m, 2 H), 8.22 (s, 1 H), 7.69-7.59 (m, 1 H), 7.30-7.21 (m, 1 H), 7.20-7.10 (m, 1 H), 5.39-5.30 (m, 1 H), 5.27-5.19 (m, 1 H), 4.55-4.44 (m, 1 H), 4.32-3.52 (m, 7 H), 3.27-3.11 (m, 2 H), 2.81-2.60 (m, 2 H), 2.40-1.71 (m, 8 H), 1.22 (d, J = 6.5 Hz, 3 H), 1.01 (d, J = 6.1 Hz, 3 H).
例８３： ２−［（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ］−５−［６−（｛６−メトキシ−５−［１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル］ピリジン−２−イル｝オキシ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル
標題化合物を、６−メトキシ−５−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン、オキセタン−３−オン、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（６−クロロピリミジン−４−イル）−２−シアノフェノキシ）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシラートから方法Ｓ、５５、２８および３５を使用して調製した。以下の条件下で、最終産物を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、Atlantis HILIC OBD Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏとともに)、８分で３５％〜６５％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。２−［（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ］−５−［６−（［６−メトキシ−５−［１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル］ピリジン−２−イル］アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリルを白色固体（８ｍｇ、２．５％を４ステップで）として得た。ＨＰＬＣ：９９．２％純度、ＲＴ＝３．４９分。MS: m/z = 578.4 [M+H]+.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δＨＰＬＣ：９９．２％純度、ＲＴ＝３．４９分。MS: m/z = 578.4 [M+H]+.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (s, 1 H), 8.76 (s, 1 H), 8.42-8.26 (m, 3 H), 7.69-7.52 (m, 2 H), 7.20-7.10 (m, 1 H), 5.23-5.14 (m, 1 H), 4.59-4.38 (m, 4 H), 3.99 (s, 3 H), 3.46-3.35 (m, 1 H), 3.24-2.64 (m, 7 H), 2.55-2.50(m,1 H), 2.07-2.01 (m, 1 H), 1.92 -1.78 (m, 3 H), 1.76-1.60 (m, 4 H).
例８４： ２−（［３，３−ジフルオロ−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル］オキシ）−５−［６−（［６−メトキシ−５−［１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル］ピリジン−２−イル］アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル
標題化合物を、２−［（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ］−５−［６−（｛６−メトキシ−５−［１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル］ピリジン−２−イル｝オキシ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリルおよび（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオン酸から方法Ａを使用して調製した。以下の条件下で、最終産物を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Shield RP18 OBD Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏとともに)、８分で５５％〜８５％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。２−（［３，３−ジフルオロ−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル］オキシ）−５−［６−（［６−メトキシ−５−［１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル］ピリジン−２−イル］アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリルを白色固体（１１ｍｇ、１．６％を５ステップで）として得た。ＨＰＬＣ：９９．８％純度、ＲＴ＝４．２１分。MS: m/z = 650.5 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 8.44-8.29 (m, 3 H), 7.70-7.55 (m, 2 H), 7.19-7.10 (m, 1 H), 5.40-5.33 (m, 1 H), 5.28-5.20 (m, 1 H), 4.60-4.39 (m, 5 H), 4.21-3.48 (m, 7 H), 3.46-3.37 (m, 1 H), 2.85-2.65 (m, 3 H), 2.30-1.91 (m, 2 H), 1.91-1.56 (m, 6 H), 1.22 (d, J = 6.5 Hz, 3 H).
例８５： ２−（［３，３−ジフルオロ−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル］オキシ）−５−［６−（［４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル］アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル
標題化合物を、５−（６−クロロピリミジン−４−イル）−２−フルオロベンゾニトリル、４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゼンアミン、ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラートおよび（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオン酸から方法３４ａ、Ｅ、３５およびＡを使用して調製した。以下の条件下で、最終産物を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBD Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏとともに)、８分で２７％〜３２％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。５−［６−（［５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−メトキシピリジン−２−イル］アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルを灰白色固体（２７ｍｇ、３．１％を４ステップで）として得た。ＨＰＬＣ：９７．６％純度、ＲＴ＝６．２５分。MS: m/z = 620.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (s, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 8.40-8.26 (m, 2 H), 7.69-7.59 (m, 1 H), 7.55-7.45 (m, 2 H), 7.14 (s, 1 H), 7.01-6.92 (m, 2 H), 5.39-5.32 (m, 1 H), 5.29-5.19 (m, 1 H), 4.64-4.44 (m, 5 H), 4.35-3.39 (m, 5 H), 3.19-3.09 (m, 4 H), 2.48-2.38 (m, 4 H), 2.27-1.77 (m, 2 H), 1.24 (d, J = 6.5 Hz, 3 H).
例８６： ２−（［３，３−ジフルオロ−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル］オキシ）−５−［６−（［４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル］アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル
標題化合物を、２−［（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ］−５−［６−（［４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル］アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリルおよび（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピオン酸から方法Ａを使用して調製した。以下の条件下で、最終産物を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBD Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏとともに)、８分で２７％〜３２％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。２−（［３，３−ジフルオロ−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル］オキシ）−５−［６−（［４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル］アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリルを黄色固体（２０ｍｇ、２８％）として得た。ＨＰＬＣ：９８．６％純度、ＲＴ＝３．２１分。MS: m/z = 620.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (s, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 8.39-8.25 (m, 2 H), 7.67-7.58 (m, 1 H), 7.53-7.43 (m, 2 H), 7.13 (s, 1 H), 7.00-6.90 (m, 2 H), 5.38-5.31 (m, 1 H), 5.27-5.18 (m, 1 H), 4.63-4.42 (m, 5 H), 4.35-3.38 (m, 5 H), 3.18-3.08 (m, 4 H), 2.46-2.36 (m, 4 H), 2.23-1.75 (m, 2 H), 1.22 (d, J = 6.5 Hz, 3 H).
例８７： ６−［（６−［３−シアノ−４−［（オキサン−４−イル）アミノ］フェニル］ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物を、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー４−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル、６−クロロピリミジン−４−アミン、および６−クロロ−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミドから方法Ｓおよび３４ａを使用して調製した。以下の条件下で、最終産物を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBD Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏとともに)、７分で２０％〜５３％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。６−［（６−［３−シアノ−４−［（オキサン−４−イル）アミノ］フェニル］ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミドを灰白色固体（２５ｍｇ、１７％を２ステップで）として得た。ＨＰＬＣ：９８．１％純度、ＲＴ＝０．９８分。MS: m/z = 474.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.14-8.03 (m, 1 H), 7.67-7.57 (m, 1 H), 7.27-7.17 (m, 1 H), 7.12-7.02 (m, 1 H), 6.37-6.28 (m, 1 H), 4.02 (s, 3 H), 3.95-3.85 (m, 2 H), 3.80-3.71 (m, 1 H), 3.50-3.35 (m, 2 H), 2.97 (s, 3 H), 2.84 (s, 3 H), 1.90-1.79 (m, 2 H), 1.74-1.54 (m, 2 H).
例８８： ６−（［６−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド：
標題化合物を、６−（［６−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］アミノ）−２−メトキシピリジン−３−カルボン酸および２−アミノエタン−１−オールから方法Ａを使用して調製した。以下の条件下で、最終産物を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、Atlantis HILIC OBD Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏとともに)、８分で２０％〜４７％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。６−（［６−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミドを白色固体（２８ｍｇ、２０％）として得た。ＨＰＬＣ：９６．８％純度、ＲＴ＝４．９２分。MS: m/z = 491.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.42-8.27 (m, 2 H), 8.29-8.11 (m, 2 H), 7.54 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.97-4.90 (m, 1 H), 4.85-4.78 (m, 1 H), 4.13 (s, 3 H), 3.95-3.81 (m, 2 H), 3.63-3.47 (m, 4 H), 3.44-3.34 (m, 2 H), 2.10-1.99 (m, 2 H), 1.78-1.61 (m, 2 H).
例８９： ６−（（６−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー４−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ニコチンアミド：
標題化合物を、６−（［６−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］アミノ）−２−メトキシピリジン−３−カルボン酸および１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミンから方法Ａを使用して調製した。以下の条件下で、最終産物を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Prep OBD C18 Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏとともに)、８分で２５％〜５５％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。６−（（６−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー４−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ニコチンアミドを白色固体（２５ｍｇ、１９％）として得た。ＨＰＬＣ：９７．７％純度、ＲＴ＝４．６４分。MS: m/z = 556.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.42-8.28 (m, 2 H), 8.19-8.02 (m, 2 H), 7.59-7.50 (m, 1 H), 7.27-7.18 (m, 1 H), 4.96-4.89 (m, 1 H), 4.14 (s, 3 H), 4.02-3.80 (m, 3 H), 3.62-3.49 (m, 2 H), 3.24-3.10 (m, 1 H), 2.80-2.65 (m, 4 H), 2.58-2.51 (m, 1 H), 2.10-1.99 (m, 2 H), 1.91-1.84 (m, 1 H), 1.77-1.45 (m, 5 H), 1.44-1.37 (m, 1 H).
例９０： ５−（６−［［６−メトキシ−５−（［３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル］カルボニル）ピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル：
標題化合物を、６−（［６−［３−シアノ−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］アミノ）−２−メトキシピリジン−３−カルボン酸および３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナンｅから方法Ａを使用して調製した。以下の条件下で、最終産物を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Prep OBD C18 Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏとともに)、８分で２０％〜５０％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。５−（６−［［６−メトキシ−５−（［３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル］カルボニル）ピリジン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルを淡黄色固体（２３ｍｇ、３３％）として得た。ＨＰＬＣ：９３．８％純度、ＲＴ＝５．７８分。MS: m/z = 557.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1 H), 8.85-8.78 (m, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.42-8.26 (m, 2 H), 7.75-7.65 (m, 1 H), 7.60-7.50 (m, 1 H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.99-4.87 (m, 1 H), 4.41 (br s, 1 H), 4.02 (s, 3 H), 3.99-3.76 (m, 4 H), 3.74-3.49 (m, 4 H), 2.51-2.40 (m, 1 H), 2.15-1.96 (m, 2 H), 1.93-1.47 (m, 8 H).
例９１： ２−［［（４Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル］オキシ］−５−［６−（［６−メトキシ−５−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル］アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル＆例９２：２−［［（４Ｒ）−３，３−ジフルオロ−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル］オキシ］−５−［６−（［６−メトキシ−５−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル］アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル：
２つのジアステレオマーを、以下の条件下でキラル分取ＨＰＬＣでの分離によって得た：カラム、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＡ−３、０．４６ｘ５ｃｍ、３ｕｍ；移動相、ヘキサン：ＤＣＭ：ＥｔＯＨ＝５：１：６（０．１％ＤＥＡで）、３０分間均一濃度；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。
例９１：（１０１ｍｇ、２６％、淡黄色固体）ＨＰＬＣ：９５．９％純度、ＲＴ＝３．９３分。MS: m/z = 651.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.97 (s, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 8.40-8.28 (m, 2 H), 8.19- 8.04 (m, 1 H), 7.66-7.58 (m, 1 H), 7.31-7.23 (m, 1 H), 7.23-7.14 (m, 1 H), 5.38-5.23 (m, 2 H), 4.60-4.41 (m, 5 H), 4.30-4.00 (m, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 3.89-3.69 (m, 3 H), 3.49-3.26 (m, 1 H), 3.03-2.90 (m, 4 H), 2.45-2.33 (m, 4 H), 2.25-1.75 (m, 2 H), 1.21 (d, J = 6.1 Hz, 3 H).
例９２：（１０５ｍｇ、２７％、黄色固体）ＨＰＬＣ：９７．５％純度、ＲＴ＝３．９３分。MS: m/z = 651.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 10.00 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.41-8.29 (m, 2 H), 8.23 (s, 1 H), 7.68-7.61 (m, 1 H), 7.33-7.26 (m, 1 H), 7.21-7.14 (m, 1 H), 5.44-5.19 (m, 2 H), 4.61-4.41 (m, 5 H), 4.27-4.02 (m, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 3.94-3.41 (m, 4 H), 3.01-2.94 (m, 4 H), 2.43-2.38 (m, 4 H), 2.25-1.83 (m, 2 H), 1.23 (d, J = 6.5 Hz, 3 H).
２−［［（４Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル］オキシ］−５−［６−（［６−メトキシ−５−［１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル］ピリジン−２−イル］アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル＆２−［［（４Ｒ）−３，３−ジフルオロ−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル］オキシ］−５−［６−（［６−メトキシ−５−［１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル］ピリジン−２−イル］アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル
例９３： ２−［［（４Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル］オキシ］−５−［６−（［６−メトキシ−５−［１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル］ピリジン−２−イル］アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル＆例９４：２−［［（４Ｒ）−３，３−ジフルオロ−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル］オキシ］−５−［６−（［６−メトキシ−５−［１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル］ピリジン−２−イル］アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル：
２つのジアステレオマーを、以下の条件下でキラル分取ＨＰＬＣでの分離によって得た：カラム、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＤ−３、０．４６ｘ１０ｃｍ、３ｕｍ；移動相、ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＭｅＯＨ＝９５：５、２５分間均一濃度；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。
例９３： （７２ｍｇ、２３％、白色固体）ＨＰＬＣ：９４．５％純度、ＲＴ＝４．２０分。MS: m/z = 650.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 10.13 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 8.45-8.29 (m, 3 H), 7.68-7.56 (m, 2 H), 7.18-7.11 (m, 1 H), 5.38-5.33 (m, 1 H), 5.26-5.19 (m, 1 H), 4.60-4.39 (m, 5 H), 4.28-3.51 (m, 7 H), 3.45-3.38 (m, 1 H), 2.86-2.67 (m, 3 H), 2.25-1.91 (m, 2 H), 1.90-1.80 (m, 2 H), 1.73 -1.53 (m, 4 H), 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 3 H).
例９４： （８２ｍｇ、２６％、白色固体）ＨＰＬＣ：９６．５％純度、ＲＴ＝４．２０分。MS: m/z = 650.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 10.13 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 8.43-8.30 (m, 3 H), 7.69-7.56 (m, 2 H), 7.18-7.11 (m, 1 H), 5.38-5.33 (m, 1 H), 5.24-5.18 (m, 1 H), 4.61-4.36 (m, 5 H), 4.28-3.51 (m, 7 H), 3.46-3.36 (m, 1 H), 2.87-2.63 (m, 3 H), 2.23-1.94 (m, 2 H), 1.93-1.79 (m, 2 H), 1.75-1.54 (m, 4 H), 1.23 (d, J = 6.5 Hz, 3 H).
例９５： ２−［［（４Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル］オキシ］−５−［６−（［６−メトキシ−５−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル］アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル＆例９６：２−［［（４Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル］オキシ］−５−［６−（［６−メトキシ−５−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル］アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル：
２つのジアステレオマーを、以下の条件下でキラル分取ＨＰＬＣでの分離によって得た：カラム、CHIRAL CELLULOSE-SB、０．４６ｘ１０ｃｍ、３ｕｍ；移動相、ヘキサン（２０ｍＭＮＨ３Ｈ２Ｏ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、２５分間均一濃度；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。
例９５：（９２ｍｇ、３１％、白色固体）ＨＰＬＣ：９６．１％純度、ＲＴ＝４．００分。MS: m/z = 651.3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.98 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.42-8.27 (m, 2 H), 8.21 (s, 1 H), 7.67-7.58 (m, 1 H), 7.32-7.23 (m, 1 H), 7.20-7.11 (m, 1 H), 5.36-5.30 (m, 1 H), 5.25-5.16 (m, 1 H), 4.60-4.39 (m, 5 H), 4.30-3.42 (m, 8 H), 2.99-2.93 (m, 4 H), 2.42-2.35 (m, 4 H), 2.24-1.76 (m, 2 H), 1.20 (d, J = 6.5 Hz, 3 H).
例９６：（９６ｍｇ、３２％、白色固体）ＨＰＬＣ：９９．４％純度、ＲＴ＝３．９３分。MS: m/z = 651.5 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.98 (s, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 8.40-8.26 (m, 2 H), 8.19 (s, 1 H), 7.66-7.56 (m, 1 H), 7.32-7.22 (m, 1 H), 7.20-7.10 (m, 1 H), 5.36-5.30 (m, 1 H), 5.27-5.18 (m, 1 H), 4.61-4.38 (m, 5 H), 4.23-3.41 (m, 8 H), 2.99- 2.92 (m, 4 H), 2.41-2.35 (m, 4 H), 2.21-1.69 (m, 2 H), 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 3 H).
例９７： ２−（［３，３−ジフルオロ−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル］オキシ）−５−［６−（［６−メトキシ−５−［１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル］ピリジン−２−イル］アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル：
標題化合物を、２−［（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ］−５−［６−（［６−メトキシ−５−［１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル］ピリジン−２−イル］アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリルおよび（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピオン酸から方法Ａを使用して調製した。最終産物を、以下の条件下で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、XBridge Prep OBD C18 Column、１５０ｘ３０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏとともに)、８分で３０％〜４５％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。２−（［３，３−ジフルオロ−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル］オキシ）−５−［６−（［６−メトキシ−５−［１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル］ピリジン−２−イル］アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリルを白色固体（２６ｍｇ、３３％）として得た。ＨＰＬＣ：９７．９％純度、ＲＴ＝３．１６分。MS: m/z = 650.1[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 10.14 (s, 1 H), 8.79-8.74 (m, 1 H), 8.43-8.30 (m, 3 H), 7.69-7.56 (m, 2 H), 7.18-7.11 (m, 1 H), 5.38-5.34 (m, 1 H), 5.27-5.18 (m, 1 H), 4.58-4.40 (m, 5 H), 4.27-4.03 (m, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 3.93-3.52 (m, 2 H), 3.46-3.35 (m, 1 H), 2.83- 2.67 (m, 3 H), 2.24-1.94 (m, 2 H), 1.90-1.80 (m, 2 H), 1.75-1.58 (m, 4 H), 1.22 (d, J = 6.5 Hz, 3 H).
例９８： ２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イルオキシ）−５−（６−（６−メトキシ−５−（（Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル＆例９９：２−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イルオキシ）−５−（６−（６−メトキシ−５−（（Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル：
標題化合物を、以下の条件下で、キラル分取ＨＰＬＣでの分離により得た：カラム、CHIRAL CELLULOSE-SB、０．４６ｘ１０ｃｍ、３ｕｍ；移動相、ＥｔＯＨ中の７０％ヘキサン（２０ｍＭＮＨ３Ｈ２Ｏ）、２５分間均一濃度；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。
例９８：（９９ｍｇ、４５％、黄色固体）ＨＰＬＣ：９９．４％純度、ＲＴ＝４．２０分。MS: m/z = 665.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 10.08 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.42-8.27 (m, 3 H), 7.68-7.58 (m, 1 H), 7.43-7.33 (m, 1 H), 7.18-7.08 (m, 1 H), 5.36-5.33 (m, 1 H), 5.27-5.18 (m, 1 H), 4.58-4.36 (m, 5 H), 4.18-3.34 (m, 9 H), 3.07-3.00 (m, 1 H), 2.82-2.75 (m, 1 H), 2.59-2.53 (m, 2 H), 2.31-1.88 (m, 4 H), 1.20 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 0.81 (d, J = 6.2 Hz, 3 H).
例９９：（９９ｍｇ、４５％、淡黄色固体）ＨＰＬＣ：９９．４％純度、ＲＴ＝４．２０分。MS: m/z = 665.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 10.08 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.42-8.27 (m, 3 H), 7.68 -7.58 (m, 1 H), 7.43-7.33 (m, 1 H), 7.18-7.09 (m, 1 H), 5.36-5.33 (m, 1 H), 5.25-5.16 (m, 1 H), 4.60-4.36 (m, 5 H), 4.18-3.34 (m, 9 H), 3.06-3.00 (m, 1 H), 2.82-2.75 (m, 1 H), 2.59-2.53 (m, 2 H), 2.33-1.69 (m, 4 H), 1.20 (d, J = 6.5 Hz, 3 H), 0.81 (d, J = 6.2 Hz, 3 H).
例１００： ５−［６−（｛６−メトキシ−５−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル：
標題化合物（２５０ｍｇ、５４％）を、例１のように、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド中で、５−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−ピランー４−イルオキシ）−ベンゾニトリル（２５０．００ｍｇ；０．８４ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）、１−（６−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４−オキセタン−３−イル−ピペラジン（２７６．９０ｍｇ；０．８４ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）、Xantphos（１８４．３２ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ；０．３３ｅｑ．）、Ｃｓ２ＣＯ３（５７８．７１ｍｇ；１．６９ｍｍｏｌ；２．００ｅｑ．）およびＰｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（１０１．１２ｍｇ；０．０９ｍｍｏｌ；０．１１ｅｑ．）を使用して調製した。ＨＰＬＣ：１００％純度、ＲＴ＝１．９７分。MS: m/z = 544.9 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.77 (s, 1H), 8.27 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.83 − 7.77 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.72 (m, J = 6.4 Hz, 5H), 4.12 − 4.00 (m, 4H), 4.04 (s, 3H) 3.73 − 3.59 (m, 5H), 3.14 (br s, 2H), 2.59 (br s, 2H), 2.17 − 2.04 (m, 2H), 1.94 (m, 2H).
例１０１： ２−［［（４Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル］オキシ］−５−［６−（［６−メトキシ−５−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル］アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル＆例１０２： ２−［［（４Ｒ）−３，３−ジフルオロ−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル］オキシ］−５−［６−（［６−メトキシ−５−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル］アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル：
標題化合物を、以下の条件下で、キラル分取ＨＰＬＣでの分離により得た：カラム、ChiraPAK ID-3、０．４６ｘ５ｃｍ、３ｕｍ；移動相、ヘキサン：ＤＣＭ：ＥｔＯＨ＝５：１：６、２５分間均一濃度；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ．
例１０１：（１１０ｍｇ、２０％、淡黄色固体）ＨＰＬＣ：９６．０％純度、ＲＴ＝４．１８分。MS: m/z = 665.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 10.09 (s, 1 H), 8.84-8.72 (m, 1 H), 8.49-8.29 (m, 3 H), 7.72-7.60 (m, 1 H), 7.47-7.33 (m, 1 H), 7.25-7.12 (m, 1 H), 5.40-5.36 (m, 1 H), 5.29-5.18 (m, 1 H), 4.68-4.36 (m, 5 H), 4.23-3.35 (m, 9 H), 3.17-2.99 (m, 1 H), 2.89-2.70 (m, 1 H), 2.64-2.39 (m, 2 H), 2.36-1.82 (m, 4 H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 0.84 (d, J = 6.2 Hz, 3 H).
例１０２：（１１０ｍｇ、２０％、淡黄色固体）ＨＰＬＣ：９６．９％純度、ＲＴ＝４．１９分。MS: m/z = 665.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 10.08 (s, 1H), 8.75-8.73 (m, 1 H), 8.43-8.29 (m, 3 H), 7.69-7.61 (m, 1 H), 7.43-7.36 (m, 1 H), 7.19-7.12 (m, 1 H), 5.40-5.36 (m, 1 H), 5.24-5.17 (m, 1 H), 4.60-4.40 (m, 5 H), 4.23-3.35 (m, 9 H), 3.10-3.02 (m, 1 H), 2.86-2.76 (m, 1 H), 2.60-2.42 (m, 2 H), 2.37-1.73 (m, 4 H), 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 0.83 (d, J = 6.2 Hz, 3 H).
例１０３：２−［［（４Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル］オキシ］−５−［６−（［６−メトキシ−５−［（２Ｒ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル］アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル＆例１０４：２−［［（４Ｒ）−３，３−ジフルオロ−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル］オキシ］−５−［６−（［６−メトキシ−５−［（２Ｒ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル］アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル：
標題化合物を、以下の条件下で、キラル分取ＨＰＬＣでの分離により得た：カラム、CHIRALPAK AD-3、３ｘ１００ｃｍ、３ｕｍ；移動相、ＣＯ２：ＩＰＡ（０．１％ＤＥＡ）＝６０：４０、１５分間の均一濃度；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。
例１０３：（１２６ｍｇ、５０％、黄色固体）ＨＰＬＣ：９７．３％純度、ＲＴ＝４．１４分。MS: m/z = 665.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 10.07 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.43-8.25 (m, 3 H), 7.67-7.58 (m, 1 H), 7.42-7.33 (m, 1 H), 7.18-7.09 (m, 1 H), 5.37-5.31 (m, 1 H), 5.22 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 4.59-4.36 (m, 5 H), 4.19-4.13 (m, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 3.90-3.35 (m, 5 H), 3.06-3.00 (m, 1 H), 2.82-2.76 (m, 1 H), 2.60-2.50 (m, 1 H), 2.45-2.36 (m, 1 H), 2.33-1.75 (m, 4 H), 1.20 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 0.81 (d, J = 6.2 Hz, 3 H).
例１０４：（１１４ｍｇ、３１％、黄色固体）ＨＰＬＣ：９５．６％純度、ＲＴ＝４．０８分。MS: m/z = 665.3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 10.07 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.41-8.20 (m, 3 H), 7.68-7.59 (m, 1 H), 7.42-7.33 (m, 1 H), 7.18-7.09 (m, 1 H), 5.41-5.26 (m, 1 H), 5.20 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.60-4.36 (m, 5 H), 4.26-3.53 (m, 7 H), 3.51-3.35 (m, 2 H), 3.09-2.99 (m, 1 H), 2.82-2.76 (m, 1 H), 2.59-2.50 (m, 1 H), 2.45-2.39 (m, 1 H), 2.33-1.75 (m, 4 H), 1.21 (d, J = 6.5 Hz, 3 H), 0.81 (d, J = 6.2 Hz, 3 H).
例１０５： ６−（［６−［３−シアノ−４−（［１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル］オキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］アミノ）−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミド：
標題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート、６−クロロ−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミドおよび（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオン酸から方法ｓ３７、３５およびＡを使用して調製した。以下の条件下で、最終産物を分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Prep OBD C18 Column、１５０ｘ１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３）、８分で１８％〜２９％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。６−（［６−［３−シアノ−４−（［１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル］オキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］アミノ）−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミドを黄色固体（１６ｍｇ、１２％を３ステップで）として得た。ＨＰＬＣ：９６．８％純度、ＲＴ＝３．６３分。MS: m/z = 546.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 10.39 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 8.51 - 8.21 (m, 3 H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.08 - 4.82 (m, 2 H), 4.50 - 4.40 (m, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 3.79 - 3.73 (m, 2 H), 3.53 - 3.47 (m, 2 H), 2.95 (s, 3 H), 2.82 (s, 3 H), 2.10 - 1.84 (m, 2 H), 1.73 - 1.67 (m, 2 H), 1.19 (d, J = 6.5 Hz, 3 H).
例１０６： ＴＢＫ生化学的アッセイ
試験化合物をLabcyteポリプロピレン384ウェルプレート(P055-25)中へ移し、ＤＭＳＯを使用して３ｍＭまで希釈した。３ｍＭ試験化合物を、Labcyte ECHO用量応答モジュール(dose response module)を使用してGreiner 784075プレート（列３〜１２および１３〜２２、１０点１：４）中へ、高濃度が最終的に３０ｕＭになるよう分注した。１００ｕＭの参照化合物（１ｕＭ最終高濃度）。必要なら、すべてのウェルが最終的に１％ＤＭＳＯを含有するよう裏込注入(backfilling)を実施した：
Labcyte Echo.を使用し、列１、２および２４中へ７５ｎｌ ＤＭＳＯ／ウェルを加える
Labcyte Echoを使用し、列２３中へ７５ｎｌ １．０ｍＭスタウロスポリン／ウェルを加える（最終１０ｕＭ）
マルチドロップディスペンサーを使用し、４．５ｕｌ酵素／ウェルを加える
マルチドロップディスペンサーを使用し、３ｕｌ基質/ウェルを加える
Heidolphインキュベーター中２５℃にて９０分インキュベートする
マルチドロップディスペンサーを使用し、７．５ｕｌ ２×停止緩衝液を加える
labchip ezリーダーII上TBK1.jobを使用し読み取る
生データファイルをCaliper LabChip Reviewerプログラム(Version 3.0.265.0 SP2)で開き、ピーク割り当てを調整することによってソフトウェアのラン終了後分析オプションで「基質ファースト(substrate first)」を反映させた。スプラインフィットベースライン(spline-fit baseline)を、ソフトウェアの分析アルゴリズムを使用して適用した。
ＩＫＫε生化学的アッセイ
試験化合物をLabcyteポリプロピレン384ウェルプレート(P055-25)中へ移し、ＤＭＳＯを使用して3mMまで希釈した。３ｍＭ試験化合物を、この高濃度が最終的に３０ｕＭになるよう、Labcyte ECHO用量応答モジュールを使用してGreiner 784075プレート（列３〜１２および１３〜２２、１０点１：４）中へ分注した。１００ｕＭの参照化合物（１ｕＭ最終高濃度）。必要なら、すべてのウェルが最終的に１％ＤＭＳＯを含有するよう裏込注入を実施した：
Labcyte Echo.を使用し、列１、２および２４中へ７５ｎｌ ＤＭＳＯ／ウェルを加える
Labcyte Echoを使用し、列２３中へ７５ｎｌ １．０ｍＭスタウロスポリン／ウェルを加える(最終10uM)
マルチドロップディスペンサーを使用し、４．５ｕｌ酵素／ウェルを加える
マルチドロップディスペンサーを使用し、３ｕｌ基質／ウェルを加える
２５℃にて９０分インキュベートする
７．５ｕｌ ２×停止緩衝液を加える
labchip ezリーダーII上ＩＫＫεを使用し読み取る
生データファイルをCaliper LabChip Reviewerプログラム(Version 3.0.265.0 SP2)で開き、ピーク割り当てを調整することによってソフトウェアのラン終了後分析オプションで「基質ファースト」を反映させた。スプラインフィットベースラインを、ソフトウェアの分析アルゴリズムを使用して適用した。
pIRF3免疫細胞化学細胞ベースアッセイの目的は、IRF-3タンパク質の的確な基質リン酸化を通してＴＢＫ/ＩＫＫεキナーゼ活性をモジュレートする小分子を同定することであった。実験の初日に、MDA-MB-468細胞を、384ウェル(黒色、透明底、ポリＤリシンがコーティングされた）プレートに４５ｕｌの完全ＤＭＥＭ中５０００細胞／ウェルの密度にて播種し終夜接着させた。２日目に化合物を１０ｕＭの開始濃度にて合計１０点の３倍段階希釈で細胞へ加えた。細胞を３７℃にて１ｈｒインキュベートした。次いで細胞をポリ（Ｉ：Ｃ）で１０ｕｇ／ｍｌの最終濃度にて刺激し、３７℃にて２ｈｒインキュベートした。インキュベーションに続いて培地をウェルから除去し、細胞をＲＴにて１５分、４％ＰＦＡで固定した。細胞をＰＢＳで少なくとも３回洗浄し、次いでＲＴにて１０分、氷冷メタノールで透過処理した(permeabilized)。洗浄ステップを繰返し、次いで細胞を１０％ヤギ血清／１％ＢＳＡを使用してブロッキングし、ＰＢＳで補いＲＴにて１ｈｒインキュベートした。細胞を再度洗浄し、次いで抗ｐＩＲＦ３抗体で４℃にて終夜処置した（１％ＢＳＡ含有ＰＢＳ中１：２５０希釈のAbcam ab76493)。３日目に一次抗体を洗い落とし、pIRF3をAlexaFluor488に抱合された二次抗体(1％BSA含有PBS中1：200希釈の二次抗体)をＲＴにて１ｈｒ加えることによって検出した。細胞を洗浄し、次いでPI/RNase染色緩衝液でＲＴにて１５分対比染色し、Acumen Explorerレーザー走査型血球計算器上で読み取った。IRF-3タンパク質のリン酸化のパーセンテージを、以下のアルゴリズム、平均半値幅強度(the mean half width intensity)の修正版（(pIRF3染色)/(PI染色または細胞の＃）×１００％）を使用して算出した。ＩＣ５０曲線を、Genedataソフトウェアを使用して生成した。
結果を以下の表に与える。
Ｄ ＩＣ５０＞５μＭ
Ｃ ＩＣ５０が１μＭから〜５μＭに及ぶ
Ｂ ＩＣ５０が１００ｎＭから〜１．０μＭに及ぶ
Ａ ＩＣ５０＜１００ｎＭ
例１０７．医薬調製物
（Ａ）注射バイアル：２回蒸留(bidistilled)した水中の本発明に従う活性成分１００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇの溶液を、２Ｎ塩酸を使用してｐＨ６．５まで調整し、滅菌濾過して注射バイアル中へ移し、滅菌条件下で凍結乾燥させて滅菌条件下で密封する。各注射バイアルは５ｍｇの活性成分を含有する。
（Ｂ）座薬：本発明に従う活性成分２０ｇの混合物を、１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターと溶融させて鋳型中へ注ぎ冷却する。各座薬は２０ｍｇの活性成分を含有する。
（Ｃ）溶液：溶液を、２回蒸留した水９４０ｍｌ中、本発明に従う１ｇの活性成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ、および０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから調製する。ｐＨを６．８まで調整して溶液を最大１ｌにし、放射線によって滅菌する。この溶液は、点眼薬の形態で使用し得るものである。
（Ｄ）軟膏：本発明に従う活性成分５００ｍｇを、無菌条件下で９９．５ｇのワセリンと混合する。
（Ｅ）錠剤：本発明に従う１ｋｇの活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモのデンプン、０．２ｋｇのタルク、および０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を圧縮して、各錠剤が１０ｍｇの活性成分を含有するような従来のやり方で錠剤が与えられる。
（Ｆ）コーティングされた錠剤：錠剤を、例Ｅに類似して圧縮し、続いてスクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカント、および染料のコーティングを用いて従来のやり方でコーティングする。
（Ｇ）カプセル：本発明に従う２ｋｇの活性成分を、各カプセルが２０ｍｇの活性成分を含有するような従来のやり方で硬ゼラチンカプセル中へ導入する。
（Ｈ）アンプル：２回蒸留した水６０ｌ中の本発明に従う活性成分１ｋｇの溶液を、滅菌濾過してアンプル中へ移し、滅菌条件下で凍結乾燥させて、滅菌条件下で密封する。各アンプルは１０ｍｇの活性成分を含有する。
（Ｉ）吸入スプレー：本発明に従う１４ｇの活性成分を、１０ｌの等張ＮａＣｌ溶液に溶解し、この溶液を市販のポンプ機構付スプレー容器中へ移す。溶液は口または鼻の中へスプレーされ得るものである。１回のスプレー発射（約０．１ｍｌ）は約０．１４ｍｇの用量に対応する。
本発明の数多の態様が本明細書に記載されているが、ベーシックな例が変更されることで本発明の化合物および方法を利用する他の態様を提供してもよいことは明らかである。したがって、本発明の範囲が、例として表される特定の態様によるよりはむしろ、添付のクレームによって定義されるべきであることは、解されるであろう。

Claims (20)

  1. 式Ｉ
    で表される化合物であって、式中：
    Ｒ１は、水素、任意に置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族、−ＯＲ、またはハロゲンである；
    環Ｚは、フェニル、または１個、２個、もしくは３個の窒素を有する５〜６員ヘテロアリールである；
    各Ｒ２は、独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である；
    各Ｒ３は、独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である；
    環Ａは、フェニル、または１個、２個、もしくは３個の窒素を有する５〜６員ヘテロアリールである；
    Ｒ４は、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である；
    各Ｒ５は、独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である；
    各Ｒは、独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜１０アリール、飽和のもしくは部分的に不飽和の３〜８員の炭素環式の環、１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される）を有する３〜７員のヘテロ環式の環、１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される）を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環；あるいは、１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される）を有する６〜１２員のスピロ、縮合、もしくは架橋の、二環式の炭素環式またはヘテロ環式の環；これらの各々は、任意に置換されていてもよい；あるいは
    同じ原子上の２個のＲ基は、これらが付着している原子と一緒になって、Ｃ３〜１０アリール、飽和のもしくは部分的に不飽和の３〜８員の炭素環式の環、１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される）を有する３〜７員のヘテロ環式の環、または１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される）を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環を形成する；これらの各々は、任意に置換されていてもよい；
    ｎは、１または２である；
    ｐは、０、１、または２である；および
    ｑは、０、１、または２である、前記化合物。
  2. Ｒ１が、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
  3. 環Ｚが、フェニル、ピリジン、またはピリミジンである、請求項１または請求項２に記載の化合物。
  4. 環Ｚが、
    である、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
  5. 各Ｒ２が、独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ）２である、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
  6. 各Ｒ２が、独立して、
    である、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
  7. 各Ｒ３が、独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ）２である、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
  8. 環Ａが、フェニルまたはピリジルである、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
  9. 環Ａが、
    である、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ４が、−Ｒまたは−ＯＲである、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
  11. 各Ｒ５が、独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
  12. 各Ｒ５が、独立して、
    である、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
  13. 式ＩＩ、
    で表される化合物；またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物、塩、水和物、もしくは立体異性体である、請求項1に記載の化合物。
  14. 式ＶＩ、
    で表される請求項１の化合物；またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物、塩、水和物、もしくは立体異性体。
  15. 表１から選択される、請求項１に記載の化合物。
  16. 先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容し得るアジュバント、担体、またはビヒクルとを含む、医薬組成物。
  17. 患者におけるＴＢＫおよびＩＫＫε活性を阻害するための方法であって、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物、塩、水和物、もしくは立体異性体を該患者へ投与することというステップを含む、前記方法。
  18. ＴＢＫ／ＩＫＫεに関する障害の処置を、これを必要とする患者においてするための方法であって、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物、塩、水和物、もしくは立体異性体を該患者へ投与することというステップを含む、前記方法。
  19. 障害が、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、骨関節炎、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、強直性脊椎炎、骨粗鬆症、全身性硬化症、多発性硬化症、乾癬、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎）、高ＩｇＤ血症および周期熱症候群、クリオピリン関連周期性症候群、シュニッツラー症候群、全身性若年性特発性関節炎、成人発症スチル病、痛風、偽痛風、ＳＡＰＨＯ症候群、キャッスルマン病、敗血症、脳卒中、アテローム性動脈硬化、セリアック病、ＤＩＲＡ（ＩＬ−１受容体アンタゴニスト欠損症）、アルツハイマー病、パーキンソン病、ならびにがんから選択される、請求項１８に記載の方法。
  20. 対象における全身性エリテマトーデスを処置するための方法であって、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物、塩、水和物、もしくは立体異性体を該対象へ投与することというステップを含む、前記方法。
JP2020521570A 2017-10-17 2018-10-17 ピリミジンＴＢＫ／ＩＫＫεインヒビター化合物およびそれらの使用 Active JP7284161B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762573255P 2017-10-17 2017-10-17
US62/573,255 2017-10-17
PCT/US2018/056192 WO2019079375A1 (en) 2017-10-17 2018-10-17 IN / ΙΚΚΕ PYRIMIDINE INHIBITOR COMPOUNDS AND USES THEREOF

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2020537661A true JP2020537661A (ja) 2020-12-24
JP7284161B2 JP7284161B2 (ja) 2023-05-30

Family

ID=64110186

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020521570A Active JP7284161B2 (ja) 2017-10-17 2018-10-17 ピリミジンＴＢＫ／ＩＫＫεインヒビター化合物およびそれらの使用

Country Status (15)

Country Link
US (1) US11440899B2 (ja)
EP (1) EP3697773A1 (ja)
JP (1) JP7284161B2 (ja)
KR (1) KR20200071756A (ja)
CN (1) CN111247134A (ja)
AU (1) AU2018352701A1 (ja)
BR (1) BR112020007549A2 (ja)
CA (1) CA3078583A1 (ja)
IL (1) IL273892A (ja)
MX (1) MX2020003487A (ja)
RU (1) RU2020115295A (ja)
SG (1) SG11202003441VA (ja)
TW (1) TWI802605B (ja)
WO (1) WO2019079375A1 (ja)
ZA (1) ZA202002825B (ja)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004505952A (ja) * 2000-08-08 2004-02-26 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド ４−ピリミジナミン誘導体、製薬学的組成物および関連の方法
JP2006522143A (ja) * 2003-04-04 2006-09-28 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー プロテインキナーゼ阻害剤としての新規化合物および組成物
JP2008542219A (ja) * 2005-05-25 2008-11-27 インゲニウム ファーマシューティカルズ ジーエムビーエイチ 疼痛処置法
WO2013175415A1 (en) * 2012-05-23 2013-11-28 Piramal Enterprises Limited Substituted pyrimidine compounds and uses thereof
JP2014526447A (ja) * 2011-09-09 2014-10-06 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング キナーゼインヒビターとしてのベンゾニトリル誘導体
WO2017114510A1 (zh) * 2015-12-31 2017-07-06 中国科学院上海药物研究所 具有erk激酶抑制活性的化合物、其制备方法和用途

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050203092A1 (en) 2000-08-08 2005-09-15 Benjamin Elfrida R. 4-Pyrimidinamine derivatives, pharmaceutical compositions and related methods
EP1678147B1 (en) * 2003-09-15 2012-08-08 Lead Discovery Center GmbH Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases
FR2911139A1 (fr) 2007-01-05 2008-07-11 Sanofi Aventis Sa Nouveaux derives de phenyl-(4-phenyl-pyrimidin-2-yl)amines, leur preparation a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et notamment comme inhibiteurs de ikk
CA2698511C (en) 2007-09-04 2016-10-11 The Scripps Research Institute Substituted pyrimidinyl-amines as protein kinase inhibitors
NZ599826A (en) 2009-10-12 2014-08-29 Myrexis Inc Amino-pyrimidine compounds as inhibitors of ikk epsilon and/or tbk1
GB201012105D0 (en) 2010-07-19 2010-09-01 Domainex Ltd Novel pyrimidine compounds
KR20140048873A (ko) 2011-04-12 2014-04-24 알츠하이머즈 인스티튜트 오브 아메리카, 인크. Ｉｋｋ－관련 키나제 엡실론 및 ｔａｎｋ 결합 키나제 1 억제제의 조성물 및 치료학적 용도
ES2606637T3 (es) 2012-02-09 2017-03-24 Merck Patent Gmbh Derivados de furo [3,2- b]piridina como inhibidores de TBK1 e IKK
TW201418243A (zh) * 2012-11-15 2014-05-16 Bayer Pharma AG 含有磺醯亞胺基團之ｎ－（吡啶－２－基）嘧啶－４－胺衍生物
GB201303109D0 (en) * 2013-02-21 2013-04-10 Domainex Ltd Novel pyrimidine compounds
EA201790395A1 (ru) * 2014-09-26 2017-08-31 Джилид Сайэнс, Инк. Производные аминотриазина, подходящие для применения в качестве соединений-ингибиторов tank-связывающей киназы
MX2017015357A (es) 2015-06-29 2018-03-16 Merck Patent Gmbh Compuestos inhibidores de serina/treonina-proteina cinasa (tbk)/inhibidor de cinasa de factor nuclear kappa-b subunidad epsilon (ikk-epsilon) y usos de los mismos.
CN111247135A (zh) * 2017-10-17 2020-06-05 默克专利股份公司 嘧啶ΤΒΚ/ΙΚΚε抑制剂化合物及其用途

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004505952A (ja) * 2000-08-08 2004-02-26 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド ４−ピリミジナミン誘導体、製薬学的組成物および関連の方法
JP2006522143A (ja) * 2003-04-04 2006-09-28 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー プロテインキナーゼ阻害剤としての新規化合物および組成物
JP2008542219A (ja) * 2005-05-25 2008-11-27 インゲニウム ファーマシューティカルズ ジーエムビーエイチ 疼痛処置法
JP2014526447A (ja) * 2011-09-09 2014-10-06 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング キナーゼインヒビターとしてのベンゾニトリル誘導体
WO2013175415A1 (en) * 2012-05-23 2013-11-28 Piramal Enterprises Limited Substituted pyrimidine compounds and uses thereof
WO2017114510A1 (zh) * 2015-12-31 2017-07-06 中国科学院上海药物研究所 具有erk激酶抑制活性的化合物、其制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
MX2020003487A (es) 2020-07-22
SG11202003441VA (en) 2020-05-28
JP7284161B2 (ja) 2023-05-30
BR112020007549A2 (pt) 2020-09-24
TWI802605B (zh) 2023-05-21
EP3697773A1 (en) 2020-08-26
US20210214339A1 (en) 2021-07-15
KR20200071756A (ko) 2020-06-19
RU2020115295A3 (ja) 2021-11-18
ZA202002825B (en) 2023-05-31
CA3078583A1 (en) 2019-04-25
RU2020115295A (ru) 2021-11-18
US11440899B2 (en) 2022-09-13
AU2018352701A1 (en) 2020-06-04
CN111247134A (zh) 2020-06-05
TW201922729A (zh) 2019-06-16
WO2019079375A1 (en) 2019-04-25
IL273892A (en) 2020-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107108561B (zh) 用作irak抑制剂的杂芳基化合物及其用途
US10428080B2 (en) TBK/IKK inhibitor compounds and uses thereof
AU2016215185B2 (en) Macrocyclic compounds as IRAK 1/4 inhibitors and uses thereof
KR102551597B1 (ko) Irak 억제제로서 피리다지논 매크로사이클 및 이의 용도
JP7266592B2 (ja) ピリミジンＴＢＫ／ＩＫＫεインヒビター化合物およびそれらの使用
JP7284161B2 (ja) ピリミジンＴＢＫ／ＩＫＫεインヒビター化合物およびそれらの使用
BR112017009800B1 (pt) Compostos de heteroarila, seu uso, e composição farmacêutica

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20211015

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20220922

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20221020

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20230119

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230320

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20230421

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20230518

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7284161

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150