BR112020001396A2 - intermediários úteis na síntese de derivados de aminopirimidina, processo para preparar os mesmos e processo para preparar derivados de aminopirimidina usando os mesmos - Google Patents
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Abstract
A presente invenção refere-se a um processo para preparar um derivado de aminopirimidina ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tendo uma atividade inibidora seletiva contra proteínas quinases, especialmente contra proteínas quinases para receptores mutantes de fator de crescimento epidérmico. E a presente invenção fornece também intermediários úteis para o dito processo e processos para preparar os mesmos.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INTERMEDIÁRIOS ÚTEIS NA SÍNTESE DE DERIVADOS DE AMINOPIRIMIDINA, PROCESSO PARA PREPARAR OS MESMOS E
[001] A presente invenção refere-se a intermediários úteis na síntese de derivados de aminopirimidina e aos processos para preparar os mesmos. E a presente invenção também se refere a um processo para preparar um derivado de aminopirimidina ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo usando os ditos intermediários.
[002] WO 2016/060443 revelou um derivado de aminopirimidina ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tendo uma atividade inibidora seletiva contra proteínas quinases, especialmente contra as proteínas quinases para receptores mutantes de fator de crescimento epidérmico. O dito derivado de aminopirimidina ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode fornecer uma terapia eficaz e segura contra o câncer pulmonar de células não pequenas. WO 2016/060443 tem revelado, como um derivado de aminopirimidina, por exemplo N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4- metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida da seguinte fórmula 1 e um processo para preparar o mesmo. Fórmula 1
[003] WO 2016/060443 também revelou um processo para preparar o derivado de aminopirimidina da fórmula (I), por exemplo, um processo de acordo com o seguinte Esquema de reação. No seguinte Esquema de reação, R1 pode ser metoxila, R2 pode ser hidrogênio, R3 pode ser morfolinila, R4 pode ser hidrogênio, R5 pode ser fenila, R6 pode ser hidrogênio e R7 pode ser dimetilamino. Esquema de reação
[004] Especificamente, o processo para preparar o composto de fórmula (I), de acordo com o Esquema de reação acima, compreende reagir um composto de fórmula (a) com um composto de fórmula (b) pelo uso de hidreto de sódio para obter um composto de fórmula (c); reagir o composto de fórmula (c) com um composto de fórmula (d) pelo uso de hidreto de sódio para obter um composto de fórmula (e); realizar a aminação redutora do composto de fórmula (e) para obter um composto de fórmula (f); reduzir o composto de fórmula (f) pelo uso de ferro e cloreto de amônio para obter um composto de fórmula (g); e reagir o composto de fórmula (g) com cloreto de acriloíla para obter um composto de fórmula (I).
[005] O dito processo inclui as reações que usam hidreto de sódio, com o propósito de preparar o composto de fórmula (c) e o composto de fórmula (e). No entanto, visto que o hidreto de sódio tem uma alta possibilidade de causar incêndio e explosão, há um problema de que ele é difícil de usar em produção industrial em massa.
[006] E também, o dito processo inclui o uso de ferro na etapa para reduzir o grupo nitro do composto de fórmula (f) para o grupo amino do mesmo. No entanto, o uso de ferro pode causar corrosão e contaminação em um reator, o que torna difícil a aplicação dele em produção em massa. Adicionalmente, durante a redução usando ferro e cloreto de amônio para obter o composto de fórmula (g), são produzidos alcatrões e produtos de degradação desconhecidos; e o produto (isto é, o composto de fórmula (g)) é obtido em cor preta. Portanto, com o propósito de se obter o produto final, o composto de fórmula (I), tendo uma pureza adequada, é necessário realizar o processo de purificação por cromatografia em coluna que é difícil de aplicar em produção em massa.
[007] Além disso, visto que o cloreto de acriloíla, utilizado na etapa final de preparação do composto de fórmula (I), tem baixa estabilidade, ele é difícil de ser manuseado no local de produção. E também, visto que que vários produtos de degradação são produzidos durante a reação do composto de fórmula (g) com cloreto de acriloíla, é difícil preparar o composto de fórmula (I) com uma pureza adequada.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO Problema técnico
[008] A presente invenção fornece um processo que é adequado para a produção industrial em massa e que é capaz de produzir N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamin o)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida (o composto de fórmula 1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com alta pureza e alto rendimento.
[009] E a presente invenção também fornece intermediários úteis para o dito processo e processos para preparar os mesmos. Solução para o problema
[0010] De acordo com um aspecto da presente invenção, é fornecido um processo para preparar N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamin o)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida (o composto de fórmula 1) ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, o processo compreendendo (a) reagir N-(5-(4-(4-formil-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2- morfolinofenil)acrilamida (o composto de fórmula 2) com dimetilamina ou um sal de adição de ácido da mesma na presença de um agente redutor e uma base para formar N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamin o)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida (o composto de fórmula 1); e (b) isolar a N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamin o)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida (o composto de fórmula 1) da mistura de reação da etapa (a).
[0011] Em uma modalidade, a N-(5-(4-(4-formil-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2- morfolinofenil)acrilamida (o composto de fórmula 2) pode ser obtida pela reação de N-(5-formamido-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida (o composto de fórmula 4) com 1-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldeído (o composto de fórmula 10).
[0012] Em uma outra modalidade, a N-(5-formamido-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida (o composto de fórmula 4) pode ser obtida por um processo que compreende (i) reagir N-(5-amino-2-metóxi-4-morfolinofenil)formamida (o composto da fórmula 6) com um composto de fórmula 14 para formar um composto de fórmula 5; e (ii) reagir o composto de fórmula 5 com uma base para obter N-(5-formamido-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida:
Fórmula 14 Fórmula 5
[0013] em que X e Y são, independentemente um do outro, halogênio.
[0014] Em ainda uma outra modalidade, a N-(5-amino-2-metóxi-4-morfolinofenil)formamida (o composto de fórmula 6) pode ser obtida pela realização de uma redução de N-(2-metóxi-4-morfolino-5-nitrofenil)formamida (o composto de fórmula 7). A N-(2-metóxi-4-morfolino-5-nitrofenil)formamida (o composto de fórmula 7) pode ser obtida pela realização de uma formilação de 2-metóxi-4-morfolino-5-nitroanilina (o composto de fórmula 8).
[0015] Em ainda uma outra modalidade, o 1-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldeído (o composto de fórmula 10) pode ser obtido pela reação de 1-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldeído com um agente oxidante. O 1-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldeído pode ser obtido pela reação de 4-cloro-2-(metiltio)pirimidina com 3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldeído.
[0016] De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é fornecida
N-(5-(4-(4-formil-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2- morfolinofenil)acrilamida (o composto de fórmula 2).
[0017] De acordo com ainda um outro aspecto da presente invenção, é fornecida N-(5-formamido-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida (o composto de fórmula 4).
[0018] De acordo com ainda um outro aspecto da presente invenção, é fornecido um composto de fórmula 5 ou sal do mesmo: Fórmula 5
[0019] em que Y é halogênio.
[0020] De acordo com ainda um outro aspecto da presente invenção, é fornecida N-(5-amino-2-metóxi-4-morfolinofenil)formamida (o composto de fórmula 6). Efeitos vantajosos da invenção
[0021] O processo da presente invenção pode solucionar eficazmente os problemas da técnica anterior, pela preparação de N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamin o)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida (o composto de fórmula 1) através de intermediários, isto é, os compostos de fórmulas 2, 4, 5 e 6. Isto é, o processo da presente invenção inclui preparar o composto de fórmula 5 a partir do composto de fórmula 6; e, então, converter o composto de fórmula 5 no composto de fórmula 4, evitando, assim, o uso de cloreto de acriloíla. E também, no processo da presente invenção, podem ser facilmente realizados a remoção e o controle de impurezas. Além disso, visto que a presente invenção pode evitar o uso de ferro e de cloreto de amônio na etapa de preparação do composto de fórmula 6 (isto é, na etapa de redução), o dito processo é capaz de solucionar os problemas de corrosão e de contaminação em um reator que são causados pelo uso de ferro e, portanto, é adequado para a produção industrial em massa. Melhor modo para realizar a invenção
[0022] A presente invenção fornece um processo aprimorado para preparar N-(5-((4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)ami no)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, através de intermediários. O esquema de reação geral do processo da presente invenção é representado como o seguinte Esquema de reação 1. Esquema de reação 1
[0023] No Esquema de reação 1, X e Y são, independentemente um do outro, halogênio.
[0024] Mais adiante neste documento, o processo da presente invenção será descrito em detalhes com referência às respectivas etapas do Esquema de reação 1.
[0025] A presente invenção fornece um processo para preparar N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamin o)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida (o composto de fórmula 1) ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, o processo compreendendo (a) reagir N-(5-(4-(4-formil-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2- morfolinofenil)acrilamida (o composto de fórmula 2) com dimetilamina ou um sal de adição de ácido da mesma na presença de um agente redutor e uma base para formar N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamin o)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida (o composto de fórmula 1); e (b) isolar a N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamin o)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida (o composto de fórmula 1) da mistura de reação da etapa (a).
[0026] No processo da presente invenção, a reação da etapa (a) é uma aminação redutiva. O agente redutor usado na dita aminação redutiva pode ser um ou mais selecionados do grupo que consiste em triacetoxiboroidreto de sódio, cianoboroidreto de sódio e boroidreto de sódio. De preferência, o agente redutor pode ser triacetoxiboroidreto de sódio. O agente redutor pode ser usado em uma quantidade na faixa de 1,0 a 5,0 equivalentes, de preferência de 1,0 a 3,0 equivalentes, por 1 equivalente do composto de fórmula 2, embora a quantidade do mesmo possa variar de acordo com os agentes redutores. A base usada na dita reação pode ser uma ou mais selecionadas do grupo que consiste em carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, fosfato de potássio (incluindo fosfato de potássio monobásico, fosfato de potássio dibásico e fosfato de potássio tribásico), fosfato de sódio (incluindo fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico e fosfato de sódio tribásico), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), piridina, trietilamina,
di-isopropilamina e di-isopropiletilamina. A dita aminação redutiva pode ser realizada na presença de um ou mais solvente(s) selecionado(s) do grupo que consiste em dimetilacetamida, dimetilformamida, diclorometano, tetra-hidrofurano, acetonitrila e acetato de etila. E também, a dita reação pode ser realizada a uma temperatura na faixa de 0°C a 50°C, de preferência de 20°C a 30°C. Porta nto, a reação pode ser realizada sob condições moderadas e, dessa forma, é adequada para a produção industrial em massa.
[0027] O isolamento da etapa (b) pode ser realizado por cristalização da mistura de reação da etapa (a). Por exemplo, o isolamento da etapa (b) pode ser realizado por cristalização mediante a adição de um antissolvente à mistura de reação da etapa (a). O antissolvente pode ser álcool C1∼C5 (por exemplo, metanol, etanol, isopropanol, butanol e assim por diante), água, ou uma mistura dos mesmos, de preferência água. Embora a quantidade do antissolvente a ser usado não seja particularmente limitada, o antissolvente pode ser usado, por exemplo, em uma razão em peso na faixa de 2 a 20 vezes, de preferência de 3 a 10 vezes, com base no composto de fórmula 2. A etapa de isolamento pode também ser realizada a uma temperatura na faixa de 0°C a 40°C, de preferência de 20°C a 30°C. Portanto, o processo da presente invenção pode ser realizado sob condições moderadas e, dessa forma, é adequado para a produção industrial em massa.
[0028] No processo da presente invenção, a N-(5-(4-(4-formil-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2- morfolinofenil)acrilamida (o composto de fórmula 2) usada na etapa (a) pode ser obtida pela reação de N-(5-formamido-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida (o composto de fórmula 4) com 1-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldeído (o composto de fórmula 10). A reação do composto de fórmula 4 com o composto de fórmula 10 pode ser realizada na presença de uma ou mais base(s) selecionada(s) do grupo que consiste em hidreto de sódio, alcóxido C1∼C6 de sódio, alcóxido C1∼C6 de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de lítio, carbonato de césio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, fosfato de potássio, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), piridina, dimetilaminopiridina e trietilamina, de preferência alcóxido C1∼C6 de sódio ou alcóxido C1∼C6 de potássio, com mais preferência alcóxido C1∼C6 de sódio. A base pode ser usada em uma quantidade na faixa de 1,0 mol a 5 mols, de preferência de 1,0 mol a 2,0 mols, por 1 mol do composto de fórmula 4. E também, a reação do composto de fórmula 4 com o composto de fórmula 10 pode ser realizada na presença de um solvente inerte, por exemplo, na presença de um ou mais solvente(s) selecionado(s) do grupo que consiste em dimetilformamida, dimetilacetamida, diclorometano, sulfóxido dimetílico, tetra-hidrofurano, hexametilfosforamida, álcool C1∼C5, éter dietílico, acetato de etila, acetonitrila e acetona. De preferência, a reação pode ser realizada em dimetilformamida ou tetra-hidrofurano. E também, a reação pode ser realizada a uma temperatura na faixa de 0°C a 50°C, de preferência de 0°C a 30°C.
[0029] No processo da presente invenção, a N-(5-formamido-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida (o composto de fórmula 4) pode ser obtida por um processo compreendendo (i) reagir N-(5-amino-2-metóxi-4-morfolinofenil)formamida (o composto da fórmula 6) com um composto de fórmula 14 para formar um composto de fórmula 5; e (ii) reagir o composto de fórmula 5 com uma base para obter N-(5-formamido-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida: Fórmula 14
Fórmula 5
[0030] em que X e Y são, independentemente um do outro, halogênio.
[0031] Em uma modalidade do processo da presente invenção, a etapa (i) e a etapa (ii) podem ser realizadas em uma reação em um único reator, sem isolamento do composto de fórmula 5. Portanto, o processo da presente invenção é adequado para a produção industrial em massa.
[0032] A etapa (i) de reagir, isto é, a reação do composto de fórmula 6 com o composto de fórmula 14, pode ser realizada na presença de uma ou mais base(s) selecionada(s) do grupo que consiste em terc-butóxido de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidreto de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, fosfato de potássio (incluindo fosfato de potássio monobásico, fosfato de potássio dibásico e fosfato de potássio tribásico), fosfato de sódio (incluindo o fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico e fosfato de sódio tribásico), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), piridina, trietilamina, di-isopropilamina e di-isopropiletilamina. A base pode ser usada em uma quantidade na faixa de 1,0 equivalente a 5 equivalentes, de preferência de 5,0 equivalentes a 3 equivalentes, por 1 equivalente do composto de fórmula 6. A reação pode ser realizada na presença de um ou mais solvente(s) selecionado(s) do grupo que consiste em acetona, acetonitrila, cetona etílica e metílica, dimetilformamida, dimetilacetamida, diclorometano, sulfóxido dimetílico, dimetilsulfonamida, tetra-hidrofurano, hexametilfosforamida, álcool C1∼C5, éter dimetílico, éter dietílico, éter di-isopropílico, acetato de etila, dimetoxietano e tolueno. De preferência, o solvente pode ser acetona, acetonitrila, cetona etílica e metílica, ou álcool C1∼C5 (como metanol, etanol, propanol, álcool isopropílico, butanol e assim por diante). Com mais preferência, o solvente pode ser acetonitrila. A reação pode ser realizada a uma temperatura na faixa de 0°C a 100°C, de preferência de 10°C a 30°C.
[0033] Na reação da etapa (ii), isto é, a reação do composto de fórmula 5 com uma base, a base pode ser selecionada do grupo que consiste em terc-butóxido de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, hidreto de sódio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, fosfato de potássio (incluindo fosfato de potássio monobásico, fosfato de potássio dibásico e fosfato de potássio tribásico), fosfato de sódio (incluindo o fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico e fosfato de sódio tribásico), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), piridina, trietilamina, di-isopropilamina e di-isopropiletilamina. A base pode ser, de preferência, hidróxido de sódio, trietilamina ou di-isopropilamina, com mais preferência trietilamina. A base pode ser usada em uma quantidade na faixa de 1,0 equivalente a 20 equivalentes, de preferência de 5,0 equivalentes a 10 equivalentes, por 1 equivalente do composto de fórmula 6. E também, a reação pode ser realizada na presença de um solvente selecionado do grupo que consiste em acetonitrila, cetona etílica e metílica, acetona, cetona isobutílica e metílica, diclorometano, dicloroetano, dimetilformamida, dimetilacetamida, sulfóxido dimetílico, tetra-hidrofurano, álcool C1∼C5, tolueno, acetato de etila, acetato de isopropila, éter dietílico, água e uma mistura dos mesmos. De preferência, o solvente pode ser selecionado do grupo que consiste em álcool C1∼C5, acetonitrila, tetra-hidrofurano, cetona etílica e metílica, acetona, diclorometano, água e uma mistura dos mesmos. Com mais preferência, o solvente pode ser álcool C1∼C5. A reação do composto de fórmula 5 com a base pode ser realizada a uma temperatura na faixa de 40°C a 150°C, de preferência a uma temperatura na faixa de 60°C a 10 0°C, com mais preferência à temperatura de refluxo do solvente usado.
[0034] No processo da presente invenção, a N-(5-amino-2-metóxi-4-morfolinofenil)formamida (o composto de fórmula 6) pode ser obtida pela realização de uma redução de N-(2-metóxi-4-morfolino-5-nitrofenil)formamida (o composto de fórmula 7). A redução pode ser realizada com um agente redutor selecionado do grupo que consiste em ácido fórmico e formiato de amônio. O agente redutor pode estar em uma quantidade na faixa de 1 equivalente a 15 equivalentes por 1 equivalente do composto de fórmula 7. E também, a redução pode ser realizada na presença de um catalisador selecionado do grupo que consiste em paládio, paládio/carbono, zinco, cobre, magnésio e platina, de preferência na presença de paládio/carbono. A reação pode ser realizada na presença de um solvente inerte, por exemplo na presença de um ou mais solvente(s) selecionado(s) do grupo que consiste em dimetilformamida, dimetilacetamida, diclorometano, sulfóxido dimetílico, tetra-hidrofurano, hexametilfosforamida, álcool C1∼C5, éter dietílico, acetato de etila, acetonitrila e acetona. De preferência o solvente pode ser tetra-hidrofurano e/ou etanol. E também, a reação pode ser realizada a uma temperatura na faixa de 0°C a 50°C, de preferên cia de 20°C a 30°C.
[0035] No processo da presente invenção, a N-(2-metóxi-4-morfolino-5-nitrofenil)formamida (o composto de fórmula 7) pode ser obtida pela realização de uma formilação de 2-metóxi-4-morfolino-5-nitroanilina (o composto de fórmula 8). A formilação pode ser realizada com uma mistura de ácido acético (por exemplo, ácido acético anidro) e ácido fórmico. Cada quantidade de ácido acético e de ácido fórmico para ser usada pode estar na faixa de 2 mols a 5 mols, de preferência de 2,5 mols a 3,5 mols, por 1 mol do composto de fórmula 8. E também, a formilação pode ser realizada na presença de um solvente inerte, por exemplo na presença de um ou mais solvente(s) selecionado(s) do grupo que consiste em dimetilformamida, dimetilacetamida, diclorometano, sulfóxido dimetílico, tetra-hidrofurano, hexametilfosforamida, álcool C1∼C5, éter dietílico, acetato de etila, acetonitrila e acetona. De preferência, o solvente pode ser dimetilformamida, dimetilacetamida, tetra-hidrofurano ou uma mistura dos mesmos. E também, a reação pode ser realizada a uma temperatura na faixa de 0°C a 70°C, de preferência de 20°C a 50°C.
[0036] No processo da presente invenção, a 2-metóxi-4-morfolino-5-nitroanilina (o composto de fórmula 8) pode ser obtida pela reação de 4-fluoro-2-metóxi-5-nitroanilina (o composto de fórmula 9) com morfolina (o composto de fórmula 15). A reação pode ser realizada na presença de uma ou mais base(s) selecionada(s) do grupo que consiste em alcóxido C1∼C6 de sódio, alcóxido C1∼C6 de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de lítio, carbonato de césio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, fosfato de potássio, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU),
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), piridina, dimetilaminopiridina, trietilamina e di-isopropiletilamina. De preferência, a base pode ser trietilamina ou diisopropiletilamina. A reação pode ser realizada na presença de um solvente inerte, por exemplo na presença de um ou mais solvente(s) selecionado(s) do grupo que consiste em dimetilformamida, dimetilacetamida, diclorometano, sulfóxido dimetílico, tetra-hidrofurano, hexametilfosforamida, álcool C1∼C5, éter dietílico, acetato de etila, acetonitrila e acetona. De preferência, o solvente pode ser acetonitrila ou tetra-hidrofurano. E também, a reação pode ser realizada a uma temperatura na faixa de 0°C a 100°C, de preferência de 70°C a 80°C.
[0037] Em uma modalidade, o composto de fórmula 10 usado como um intermediário no Esquema de reação 1 pode ser preparado de acordo com o seguinte Esquema de reação 2. Esquema de reação 2
[0038] O 1-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldeído (o composto de fórmula 10) pode ser obtido pela reação de 1-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldeído (o composto de fórmula 11) com um agente oxidante. O agente oxidante pode ser um ou mais selecionados do grupo que consiste em permanganato de potássio, ácido crômico, oxigênio, peróxido de hidrogênio e ácido 3-cloroperbenzoico. De preferência, o agente oxidante pode ser peróxido de hidrogênio. A quantidade do agente oxidante para ser usado pode estar na faixa de 1,8 mols a 10,0 mols, de preferência de 2,0 mols 5,0 mols, por 1 mol do composto de fórmula
17. E também, a velocidade de reação pode ser aumentada pela realização da oxidação na presença de um catalisador como molibdato de amônio tetra-hidrato. A reação pode ser realizada na presença de um ou mais solvente(s) selecionado(s) do grupo que consiste em álcool C1∼C5, tetracloreto de carbono, clorofórmio, diclorometano, acetona, cetona etílica e metílica, cetona isobutílica e metílica, ciclo-hexanona, pentano, hexano, heptano, octano, nonano, decano, undecano, dodecano, ciclo-hexano, éter de petróleo, querosene, tolueno, xileno, mesitileno e benzeno.
[0039] O 1-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldeído (o composto de fórmula 11) pode ser obtido pela reação de 4-cloro-2-(metiltio)pirimidina (o composto de fórmula 12) com 3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldeído (o composto de fórmula 13). A reação do composto de fórmula 12 com o composto de fórmula 13 pode ser realizada na presença de uma ou mais base(s) selecionada(s) do grupo que consiste em terc-butóxido de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidreto de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, fosfato de potássio (incluindo fosfato de potássio monobásico, fosfato de potássio dibásico e fosfato de potássio tribásico), fosfato de sódio (incluindo o fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico e fosfato de sódio tribásico), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), piridina, trietilamina, di-isopropilamina e di-isopropiletilamina. De preferência, a base pode ser selecionada do grupo que consiste em carbonato de sódio, carbonato de potássio e fosfato de potássio. A reação pode ser realizada na presença de um ou mais solvente(s) selecionado(s) do grupo que consiste em diclorometano, dicloroetano, dimetilformamida, dimetilacetamida, sulfóxido dimetílico, tetra-hidrofurano, álcool C1∼C5,
acetato de etila, acetona, cetona etílica e metílica, acetonitrila e tolueno. De preferência, o solvente pode ser selecionado do grupo que consiste em diclorometano, dimetilformamida e dimetilacetamida. Com mais preferência, o solvente pode ser dimetilformamida. E também, a reação pode ser realizada a uma temperatura na faixa de 0°C a 100°C, de preferência de 40°C a 60°C.
[0040] A presente invenção inclui, dentro do seu escopo, intermediários úteis para os ditos processos.
[0041] Isto é, a presente invenção fornece N-(5-(4-(4-formil-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2- morfolinofenil)acrilamida (o composto de fórmula 2).
[0042] E também, a presente invenção fornece N-(5-formamido-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida (o composto de fórmula 4).
[0043] E também, a presente invenção fornece um composto de fórmula 5 ou sal do mesmo: Fórmula 5
[0044] em que Y é halogênio.
[0045] E também, a presente invenção fornece N-(5-amino-2-metóxi-4-morfolinofenil)formamida (o composto de fórmula 6).
[0046] Os seguintes exemplos são fornecidos apenas para propósitos de ilustração e não se destinam a limitar o escopo da invenção. Exemplo 1. Preparação de 2-metóxi-4-morfolino-5-nitroanilina (composto 8)
[0047] Uma mistura de 4-fluoro-2-metóxi-5-nitroanilina (60,0 g, 0,322 mol), acetonitrila (600 ml), di-isopropiletilamina (93,3 g, 0,623 mol) e morfolina (84,2 g, 0,967 mol) foi refluxada sob agitação durante 4 horas. À mistura de reação, foi adicionada água purificada (1,8 l). O sólido resultante foi filtrado e, então, secado sob vácuo para obter 78,0 g do composto do título. (Rendimento: 96,0%)
[0048] RMN-1H(400 MHz, DMSO) δ 7,21(s, 1H), 6,76(s, 1H), 5,03(s, 2H), 3,89(s, 3H), 3,69(t, 4H), 2,92(t, 4H). Exemplo 2. Preparação de N-(2-metóxi-4-morfolino-5-nitrofenil)formamida (composto 7)
[0049] Uma mistura de ácido acético anidro (254,0 g, 2,487 mol) e ácido fórmico (137,4 g, 2,984 mol) foi agitada a 50°C durante 30 minutos. 2-metóxi-4-morfolino-5-nitroanilina (210,0 g, 0,829 mol) e tetra-hidrofurano (219 ml) foram adicionados à mistura de reação, que foi, então, agitada entre 20°C e 25°C durante 1 hor a. À mistura de reação, foi adicionado éter metílico e terc-butílico (2,1 l). O sólido resultante foi filtrado e, então, secado sob vácuo para obter 211,0 g do composto do título. (Rendimento: 91,0%)
[0050] RMN-1H(400 MHz, DMSO) δ 9,88(s, 1H), 8,85(s, 1H), 8,29(d, 1H), 6,83(s, 1H), 3,99(s, 1H), 3,72-3,74(t, 4H), 3,03-3,05(t, 4H). Exemplo 3. N-(5-amino-2-metóxi-4-morfolinofenil)formamida (composto 6)
[0051] Uma mistura de N-(2-metóxi-4-morfolino-5-nitrofenil)formamida (100,0 g, 0,356 mol), etanol (700,0 ml), tetra-hidrofurano (700,0 ml), 10% paládio/carbono (5,0 g) e formiato de amônio (200,0 g) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi agitada a 40°C durante 2 horas e, então, filtrada usando terra diatomácea. O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida. Diclorometano (1,4 l)
e água purificada (1,0 l) foram adicionados ao resíduo resultante, que foi, então, agitado. A camada orgânica separada foi concentrada sob pressão reduzida para obter 61,0 g do composto do título. (Rendimento: 68,3%)
[0052] RMN-1H(400 MHz, DMSO) δ 9,33(s, 1H), 8,20(s, 1H), 7,58(s, 1H), 6,66(s, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,73 (m, 7H), 2,77(t, 4H). Exemplo 4. Preparação de 1-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldeído (composto 11)
[0053] Uma mistura de 4-cloro-2-(metiltio)pirimidina (102,6 g, 0,639 mol), 3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldeído (100,0 g, 0,581 mol), carbonato de potássio (160,5 g, 1,162-mol) e dimetilformamida (700 ml) foi agitada entre 40°C e 50°C durante 2 horas. Água pur ificada (1,6 l) foi lentamente adicionada à mistura de reação, que foi então agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. O sólido resultante foi filtrado e, então, secado sob vácuo para obter 154,0 g do composto do título. (Rendimento: 89,5%)
[0054] RMN-1H(400 MHz, CDCl3) δ 10,10(s, 1H), 9,20(s,1H), 8,65(d, 1H), 7,84-7,86(m, 2H), 7,67-7,71(m, 3H), 2,65(s, 3H). Exemplo 5. Preparação de 1-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldeído (composto 10)
[0055] Uma solução de peróxido de hidrogênio 35% (3,4 g, 30,3 mmol) e molibdato de amônio tetra-hidrato (0,4 g, 0,3 mmol) foi adicionada a uma solução de 1-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldeído (3,0 g, 10,1 mmol) em etanol (21,0 ml). A mistura de reação foi agitada durante 2 horas e, então, extraída com diclorometano (30,0 ml) e água purificada (30,0 ml). A camada orgânica separada foi lavada com uma solução de sulfito de sódio 10% (21,0 ml) e água purificada e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi cristalizado pela adição de álcool isopropílico ao mesmo. O sólido resultante foi filtrado e, então, secado sob vácuo para obter 2,8 g do composto do título. (Rendimento: 84,3%)
[0056] RMN-1H(400 MHz, CDCl3) δ 10,12(s, 1H), 9,30(s, 1H), 9,00(d, 1H), 8,27(d, 2H), 7,87-7,93(m, 2H), 7,48-7,54(m, 3H), 3,44(s, 3H). Exemplo 6. Preparação de N-(5-formamido-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida (composto 4)
[0057] Uma mistura de N-(5-amino-2-metóxi-4-morfolinofenil)formamida (20,0 g, 0,080 mol), acetonitrila (200,0 ml), bicarbonato de sódio (20,0 g, 0,239 mol) e cloreto de 3-cloropropionila (13,1 g, 0,103 mol) foi agitada entre 20°C e 30°C durante 30 minutos. Diclorometano (300,0 ml) e água purificada (200,0 ml) foram adicionados à mistura de reação, que foi, então, agitada. A camada orgânica separada foi concentrada sob pressão reduzida para preparar 3-cloro-N-(5-formamido-4-metóxi-2-morfolinofenil)propanamida (composto 5), e, então, n-propanol (140,0 ml) e trietilamina (80,5 g, 0,796 mol) foram adicionados à mesma, seguido por refluxo sob agitação durante 3 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente. O sólido resultante foi filtrado e, então, secado sob vácuo para obter 24,2 g do composto do título. (Rendimento: 99,6%)
[0058] RMN-1H(400 MHz, DMSO) δ 10,49(br, 1H), 9,55(s, 1H), 9,09(s, 1H), 8,58(s, 1H), 8,24(s, 1H), 6,83(s, 1H), 6,62(dd, 1H), 6,21(d, 1H), 5,71(d, 1H), 3,85(s, 3H), 3,76(t, 4H), 2,82(t, 4H). Exemplo 7. Preparação de N-(5-(4-(4-formil-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2- morfolinofenil)acrilamida (composto 2)
[0059] Uma mistura de N-(5-formamido-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida (15,0 g, 0,049 mol), tetra-hidrofurano (125,0 ml), 1-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldeído (17,7 g, 0,054 mol), e terc-butóxido de sódio (4,5 g, 0,054 mol) foi agitada entre 20°C 30°C durante 1 hora. Uma solução de NaOH 2N (45,0 ml) foi adicionada à mistura de reação, que foi, então, agitada à temperatura ambiente durante 15 horas. Água purificada (75,0 ml) foi lentamente adicionada à mistura de reação, que foi, então, agitada entre 20°C e 30°C durante 2 horas. O sólido resulta nte foi filtrado e, então, secado sob vácuo para obter 14,4 g do composto do título. (Rendimento: 55,8%)
[0060] RMN-1H(400 MHz, DMSO) δ 10,15(s, 1H), 9,95(br, 1H), 9,17(s, 1H), 8,98(br, 1H), 8,62(d, 1H), 8,37(s, 1H), 8,02(m, 2), 7,51(m, 3H), 7,38(d, 1H), 6,94(s, 1H), 6,73(dd, 1H), 6,30(d, 1H), 5,80(d, 1H), 3,90(s, 3H), 3,82(t, 4H), 2,86(t, 4H). Exemplo 8. Preparação de N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamin o)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida (composto 1)
[0061] Uma mistura de N-(5-(4-(4-formil-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2- morfolinofenil)acrilamida (3,0 g, 0,006 mol), dimetilacetamida (30,0 ml), cloridrato de dimetilamina (0,9 g, 0,011 mol) e di-isopropiletilamina (3,7 g, 0,029 mol) foi agitada entre 20 °C e 30°C durant e 1 hora. Triacetoxiboroidreto de sódio (3,6 g, 0,017 mol) foi adicionado à mistura de reação, que foi, então, agitada entre 20°C e 30° C durante 1 hora. Água purificada (30,0 ml) foi adicionada à mistura de reação, que foi, então, agitada durante 1 hora. O sólido resultante foi filtrado sob pressão reduzida e, então, secado sob vácuo para obter 2,9 g do composto do título. (Rendimento: 92,0%)
[0062] RMN-1H(400 MHz, DMSO) δ 9,15(s, 2H), 9,08(s, 1H), 8,54(d, 1H), 8,18(s, 1H), 8,05(d, 2H), 7,48(m. 2H), 7,36(m, 1H), 7,34(d, 1H), 6,96(s, 1H), 6,74(q, 1H), 6,44(d, 1H), 5,85(d, 1H), 3,91(s, 3H), 3,82(s, 4H), 3,46(1s, 1H), 2,86(s, 4H), 2,21(s, 6H).
Claims (28)
1. Processo para preparar N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamin o)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, o processo caracterizado por compreender: (a) reagir N-(5-(4-(4-formil-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-morf olinofenil)acrilamida com dimetilamina ou um sal de adição de ácido da mesma nas presenças de um agente redutor e uma base para formar N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4- metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida; e (b) isolar a N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4- metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida da mistura de reação da etapa (a).
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o agente redutor ser um ou mais selecionados do grupo que consiste em triacetoxiboroidreto de sódio, cianoboroidreto de sódio e boroidreto de sódio.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o agente redutor ser usado em uma razão na faixa de 1 equivalente a 5 equivalente(s) por 1 equivalente de N-(5-(4-(4-formil-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2- morfolinofenil)acrilamida.
4. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a base ser uma ou mais selecionadas do grupo que consiste em carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, fosfato de potássio, fosfato de sódio, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, piridina, trietilamina, di-isopropilamina e di-isopropiletilamina.
5. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a reação da etapa (a) ser realizada no pum ou mais solvente(s) selecionado(s) do grupo que consiste em dimetilacetamida, dimetilformamida, diclorometano, tetra-hidrofurano, acetonitrila e acetato de etila.
6. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o isolamento da (b) ser realizado por cristalização mediante a adição de um antissolvente à mistura de reação da etapa (a).
7. Processo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por o antissolvente ser álcool C1∼C5, água ou uma mistura dos mesmos.
8. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por a N-(5-(4-(4-formil-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2- morfolinofenil)acrilamida ser obtida pela reação de N-(5-formamido-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida com 1-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldeído.
9. Processo, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por a reação ser realizada na presença de uma ou mais base(s) selecionada(s) do grupo que consiste em hidreto de sódio, alcóxido C1∼C6 de sódio, alcóxido C1∼C6 de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de lítio, carbonato de césio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, fosfato de potássio, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, piridina, dimetilaminopiridina e trietilamina.
10. Processo, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por a N-(5-formamido-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida ser obtida por um processo compreendendo: (i) reagir N-(5-amino-2-metóxi-4-morfolinofenil)formamida com um composto de fórmula 14 para formar um composto de fórmula 5; e e (ii) reagir o composto de fórmula 5 com uma base para obter N-(5-formamido-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida: Fórmula 14 Fórmula 5 em que X e Y são, independentemente um do outro, halogênio.
11. Processo, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por a etapa (i) e a etapa (ii) serem realizadas em uma reação em um único reator, sem isolamento do composto de fórmula 5.
12. Processo, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por a reação da etapa (i) ser realizada na presença de uma ou mais base(s) selecionada(s) do grupo que consiste em terc-butóxido de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidreto de sódio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, fosfato de potássio, fosfato de sódio, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, piridina, trietilamina, di-isopropilamina e di-isopropiletilamina.
13. Processo, de acordo com a reivindicação 10,
caracterizado por a base usada na etapa (ii) ser uma ou mais selecionadas do grupo que consiste em terc-butóxido de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, hidreto de sódio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, fosfato de potássio, fosfato de sódio, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, piridina, trietilamina, di-isopropilamina e di-isopropiletilamina.
14. Processo, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por a N-(5-amino-2-metóxi-4-morfolinofenil)formamida ser obtida pela realização de uma redução N-(2-metóxi-4-morfolino-5-nitrofenil)formamida.
15. Processo, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por a redução ser realizada com um agente redutor selecionado do grupo que consiste em ácido fórmico e formiato de amônio.
16. Processo, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por a redução ser realizada na presença de um catalisador selecionado do grupo que consiste em paládio, paládio/carbono, zinco, cobre, magnésio e platina.
17. Processo, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por a N-(2-metóxi-4-morfolino-5-nitrofenil)formamida ser obtida pela realização de uma formilação de 2-metóxi-4-morfolino-5-nitroanilina.
18. Processo, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por a formilação ser realizada com uma mistura de ácido acético e ácido fórmico.
19. Processo, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por o 1-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldeído ser obtido pela reação de 1-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldeído com um agente oxidante.
20. Processo, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por o agente oxidante ser um ou mais selecionados do grupo que consiste em permanganato de potássio, ácido crômico, oxigênio, peróxido de hidrogênio e ácido 3-cloroperbenzoico.
21. Processo, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por a reação ser realizada na presença de um ou mais solvente(s) selecionado(s) do grupo que consiste em álcool C1∼C5, tetracloreto de carbono, clorofórmio, diclorometano, acetona, cetona etílica e metílica, cetona isobutílica e metílica, ciclo-hexanona, pentano, hexano, heptano, octano, nonano, decano, undecano, dodecano, ciclo-hexano, éter de petróleo, querosene, tolueno, xileno, mesitileno e benzeno.
22. Processo, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por o 1-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldeído ser obtido pela reação de 4-cloro-2-(metiltio)pirimidina com 3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldeído.
23. Processo, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado por a reação ser realizada na presença de uma ou mais base(s) selecionada(s) do grupo que consiste em terc-butóxido de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidreto de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, fosfato de potássio, fosfato de sódio, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, piridina, trietilamina, di-isopropilamina e di-isopropiletilamina.
24. Processo, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado por a reação ser realizada na presença de um ou mais solvente(s) selecionado(s) do grupo que consiste em diclorometano, dicloroetano, dimetilformamida, dimetilacetamida, sulfóxido dimetílico, tetra-hidrofurano, álcool C1∼C5, acetato de etila, acetona, cetona etílica e metílica, acetonitrila e tolueno.
25. Composto, caracterizado por ser N-(5-(4-(4-formil-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2- morfolinofenil)acrilamida.
26. Composto, caracterizado por ser N-(5-formamido-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida.
27. Composto de fórmula 5 ou sal do mesmo, caracterizado por apresentar a: Fórmula 5 em que Y é halogênio.
28. Composto, caracterizado por ser N-(5-amino-2-metóxi-4-morfolinofenil)formamida.
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