BR112020000766A2 - anticorpos anti-cd166 e seus usos - Google Patents

anticorpos anti-cd166 e seus usos Download PDF

Info

Publication number
BR112020000766A2
BR112020000766A2 BR112020000766-8A BR112020000766A BR112020000766A2 BR 112020000766 A2 BR112020000766 A2 BR 112020000766A2 BR 112020000766 A BR112020000766 A BR 112020000766A BR 112020000766 A2 BR112020000766 A2 BR 112020000766A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
antibody
polypeptide
seq
antigen
cancer
Prior art date
Application number
BR112020000766-8A
Other languages
English (en)
Inventor
Luc Roland Desnoyers
Amy Grace DuPage
Original Assignee
Cytomx Therapeutics, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cytomx Therapeutics, Inc. filed Critical Cytomx Therapeutics, Inc.
Publication of BR112020000766A2 publication Critical patent/BR112020000766A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/569—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for microorganisms, e.g. protozoa, bacteria, viruses
    • G01N33/56966—Animal cells
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/569—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for microorganisms, e.g. protozoa, bacteria, viruses
    • G01N33/56966—Animal cells
    • G01N33/56972—White blood cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/515—Complete light chain, i.e. VL + CL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
    • C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
    • C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • G01N2333/70596—Molecules with a "CD"-designation not provided for elsewhere in G01N2333/705

Abstract

A presente invenção fornece, entre outras coisas, um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno que se liga ou é capaz de se ligar a CD166, composições incluindo os mesmos e seus usos. Em certas modalidades, um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno anti-CD166 da presente invenção se liga ou é capaz de se ligar a toda ou uma porção de um domínio intracelular ("ICD") de CD166. A presente invenção também inclui, entre outras coisas, uma molécula de ácido nucleico que codifica um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno que se liga ou é capaz de se ligar a CD166. Em várias modalidades, um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno anti-CD166 é útil em um método para detectar ou tratar uma condição ou doença.

Description

“ANTICORPOS ANTI-CD166 E SEUS USOS”
PEDIDOS RELACIONADOS
[0001] Esse pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório U.S. No. 62/532.889, depositado em 14 de julho de 2017, cujos conteúdos são incorporados neste documento por referência na sua totalidade.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[0002] O CD166, também conhecido como molécula de adesão celular leucocitária ativada (ALCAM), é uma molécula transmembranar tipo I da super família de imunoglobulinas. Foi descrito pela primeira vez como um ligante CD6 em leucócitos. O CD166, de acordo com alguns estudos, pode incluir um domínio extracelular de 500 aminoácidos, um domínio transmembranar de 22 aminoácidos e um domínio intracelular curto de 34 aminoácidos. O CD166, de acordo com alguns estudos, pode ter uma massa molecular de 105 kDa (69 kDa após desglicosilação). Um domínio extraceular de CD166 pode incluir cinco domínios semelhantes a imunoglobulina. O gene humano que codifica CD166 está localizado no cromossomo 3 (3q13.1q13.2), é composto por 16 exons e tem um tamanho superior a 200 kb.
SUMÁRIO
[0003] A presente invenção fornece, entre outras coisas, um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno que se liga ou é capaz de se ligar a CD166, composições incluindo este e seus usos. Em certas modalidades, um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno anti-CD166 da presente invenção se liga ou é capaz de se ligar a todo ou a uma porção de um domínio intracelular ("ICD") de CD166. Um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno da presente invenção que se liga ou é capaz de se ligar a todo ou a uma porção de um domínio intracelular de CD166 pode ser referido como um "anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno." Porções deste podem ser referidas em conformidade, por exemplo, uma CDR de ICD anti-CD166. A presente invenção também inclui, entre outras coisas,
uma molécula de ácido nucleico que codifica um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno que se liga ou é capaz de se ligar a CD166. Em várias modalidades, um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno anti-CD166 é útil em um método para detectar ou tratar uma condição ou doença.
[0004] Em algumas modalidades, um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno compreende um domínio variável de cadeia pesada. Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno que compreende um domínio variável de cadeia pesada compreendendo um ou mais dentre (i) uma região determinante da complementaridade da cadeia pesada 1 (HCDR1) compreendendo uma sequência de aminoácidos que é idêntica à SEQ ID NO: 3 ou SEQ ID NO: 23 em 3, 4 ou 5 de 5 posições de aminoácidos, (ii) uma região determinante da complementaridade da cadeia pesada 2 (HCDR2) compreendendo uma sequência de aminoácidos que é idêntica à SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 43 ou SEQ ID NO: 44 em 12, 13, 14, 15, 16 ou 17 de 17 posições de aminoácidos e (iii) uma região determinante da complementaridade da cadeia pesada 3 (HCDR3) compreendendo uma sequência de aminoácidos que é idêntica à SEQ ID NO: 5 ou SEQ ID NO: 25 em 4, 5 ou 6 de 6 posições de aminoácidos.
[0005] Em algumas modalidades, um domínio variável de cadeia pesada compreende uma HCDR1 da cadeia pesada compreendendo ou consistindo na sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 3 ou SEQ ID NO: 23. Em algumas modalidades, um domínio variável de cadeia pesada compreende uma HCDR2 da cadeia pesada compreendendo ou consistindo na sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 43 ou SEQ ID NO: 44. Em algumas modalidades, um domínio variável de cadeia pesada compreende uma HCDR3 da cadeia pesada compreendendo ou consistindo na sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 5 ou SEQ ID NO: 25.
[0006] Em algumas modalidades, um domínio variável de cadeia pesada compreende uma sequência de aminoácidos possuindo pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 97%, pelo menos 98% ou pelo menos 99% de identidade com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 22 ou SEQ ID NO: 41. Em algumas modalidades, um domínio variável de cadeia pesada compreende ou consiste em uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 22 ou SEQ ID NO: 41.
[0007] Em algumas modalidades, um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno compreende um domínio variável de cadeia leve. Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno compreendendo um domínio variável de cadeia leve compreendendo um ou mais de (i) uma região determinante da complementaridade da cadeia leve 1 (LCDR1) compreendendo uma sequência de aminoácidos que é idêntica à SEQ ID NO: 13 ou SEQ ID NO: 33 em 12, 13, 14, 15 ou 16 de 16 posições de aminoácidos, (ii) uma região determinante da complementaridade da cadeia leve 2 (LCDR2) compreendendo uma sequência de aminoácidos idêntica à SEQ ID NO: 14 ou SEQ ID NO: 34 em 5, 6 ou 7 de 7 posições de aminoácidos e (iii) uma região determinante da complementaridade da cadeia leve 3 (LCDR3) compreendendo uma sequência de aminoácidos idêntica à SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 35 ou SEQ ID NO: 45 em 7, 8 ou 9 de 9 posições de aminoácidos.
[0008] Em algumas modalidades, um domínio variável de cadeia leve compreende uma LCDR1 da cadeia leve compreendendo ou consistindo na sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 33. Em algumas modalidades, um domínio variável de cadeia leve compreende uma LCDR2 da cadeia leve compreendendo ou consistindo na sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 14 ou SEQ ID NO: 34. Em algumas modalidades, um domínio variável de cadeia leve compreende uma LCDR3 da cadeia leve compreendendo ou consistindo na sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 35 ou SEQ ID NO: 45. Em algumas modalidades, um domínio variável de cadeia leve compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 97%, pelo menos 98% ou pelo menos 99% de identidade com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 32 ou SEQ ID NO: 42. Em algumas modalidades, um domínio variável de cadeia leve compreende ou consiste em uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 32 ou SEQ ID NO: 42.
[0009] Em algumas modalidades, um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno se liga especificamente a um epítopo dentro de um domínio intracelular C-terminal de CD166 (por exemplo, um CD166 de mamífero, primata ou humano).
[0010] Em algumas modalidades, um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno se liga especificamente a um epítopo dentro da SEQ ID NO: 62, SEQ ID NO: 64 ou SEQ ID NO: 66.
[0011] Em algumas modalidades, um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno compete para se ligar a um epítopo com um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno compreendendo um domínio variável de cadeia pesada compreendendo um ou mais dentre (i) uma região determinante da complementaridade da cadeia pesada 1 (HCDR1) compreendendo uma sequência de aminoácidos que é idêntica à SEQ ID NO: 3 ou SEQ ID NO: 23 em 3, 4 ou 5 de 5 posições de aminoácidos, (ii) uma região determinante da complementaridade da cadeia pesada 2 (HCDR2) compreendendo uma sequência de aminoácidos que é idêntica à SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 43 ou SEQ ID NO: 44 em 12, 13, 14, 15, 16 ou 17 de 17 posições de aminoácidos e (iii) uma região determinante da complementaridade da cadeia pesada 3 (HCDR3) compreendendo uma sequência de aminoácidos que é idêntica à SEQ ID NO: 5 ou SEQ ID NO: 25 em 4, 5 ou 6 de 6 posições de aminoácidos.
[0012] Em algumas modalidades, um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno compete para se ligar a um epítopo com um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno compreendendo um domínio variável de cadeia leve compreendendo um ou mais de (i) uma região determinante da complementaridade da cadeia leve 1 (LCDR1) compreendendo uma sequência de aminoácidos que é idêntica à SEQ ID NO: 13 ou SEQ ID NO: 33 em 12, 13, 14, 15 ou 16 de 16 posições de aminoácidos, (ii) uma região determinante da complementaridade da cadeia leve 2 (LCDR2) compreendendo uma sequência de aminoácidos idêntica à SEQ ID NO: 14 ou SEQ ID NO: 34 em 5, 6 ou 7 de 7 posições de aminoácidos e (iii) uma região determinante da complementaridade da cadeia leve 3 (LCDR3) compreendendo uma sequência de aminoácidos idêntica à SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 35 ou SEQ ID NO: 45 em 7, 8 ou 9 de 9 posições de aminoácidos.
[0013] Em algumas modalidades, um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno compete especificamente pela ligação a um epítopo com um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno compreendendo (I) um domínio variável de cadeia pesada compreendendo (i) uma região determinante da complementaridade da cadeia pesada 1 (HCDR1) compreendendo uma sequência de aminoácidos que é idêntica à SEQ ID NO: 3 ou SEQ ID NO: 23 em 3, 4 ou 5 de 5 posições de aminoácidos, (ii) uma região de determinação da complementaridade da cadeia pesada 2 (HCDR2) compreendendo uma sequência de aminoácido que é idêntica à SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 43 ou SEQ ID NO: 44 em 12, 13, 14, 15, 16 ou 17 das 17 posições de aminoácidos, e (iii) uma região determinante da complementaridade da cadeia pesada 3 (HCDR3) compreendendo uma sequência de aminoácidos que é idêntica à SEQ ID NO: 5 ou SEQ ID NO: 25 em 4, 5 ou 6 de 6 posições de aminoácidos e (II) um domínio variável de cadeia leve compreendendo (i) uma região determinante da complementaridade da cadeia leve 1 (LCDR1) compreendendo uma sequência de aminoácidos que é idêntica à SEQ ID NO: 13 ou SEQ ID NO: 33 em 12, 13, 14, 15 ou 16 de 16 posições de aminoácidos, (ii) uma região de determinação de complementaridade da cadeia leve 2 (LCDR2) compreendendo uma sequência de aminoácidos que é idêntica à SEQ ID NO: 14 ou SEQ ID NO: 34 em 5, 6 ou 7 de 7 posições de aminoácidos e (iii) uma região determinante da complementaridade da cadeia leve 3 (LCDR3) compreendendo uma sequência de aminoácidos idêntica às SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 35 ou SEQ ID NO: 45 em 7, 8 ou 9 de 9 posições de aminoácidos.
[0014] Em algumas modalidades, um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno que se liga a um epítopo dentro de um domínio intracelular C-terminal de CD166 com um KD na faixa de 100 nM a 10 pM, 50 nM a 10 pM, 50 nM a 100 pM, 50 nM a 500 pM, 50 nM a 1 nM, 25 nM a 10 pM, 25 nM a 100 pM, 25 nM a 500 pM, 25 nM a 1 nM, 10 nM a 10 pM, 10 nM a 100 pM, 10 nM a 500 pM ou 10 nM a 1 nM. Em algumas modalidades, um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno que se liga a um epítopo dentro da SEQ ID NO: 62, SEQ ID NO: 64 ou SEQ ID NO: 66 com um KD na faixa de 100 nM a 10 pM, 50 nM para 10 pM, 50 nM a 100 pM, 50 nM a 500 pM, 50 nM a 1 nM, 25 nM a 10 pM, 25 nM a 100 pM, 25 nM a 500 pM, 25 nM a 1 nM, 10 nM a 10 pM, 10 nM a 100 pM, 10 nM a 500 pM ou 10 nM a 1 nM.
[0015] Em algumas modalidades, um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno é um anticorpo IgA, IgG, IgM, IgE ou IgD. Em algumas modalidades, um anticorpo IgG é um anticorpo IgG1, IgG2, IgG3 ou IgG4.
[0016] Em algumas modalidades, um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno é ou compreende uma proteína de fusão.
[0017] Em algumas modalidades, um polipeptídeo de ligação ao antígeno é ou compreende um fragmento Fab, um fragmento Fab', um fragmento F(ab')2, um fragmento Fd, um fragmento Fd', um fragmento Fv, um fragmento de dAb, um scFv, uma região HCDR isolada, uma região LCDR isolada, um anticorpo biespecífico de dsFv, um scAb, um anticorpo de cadeia pesada de domínio único, um anticorpo de cadeia leve de domínio único ou um anticorpo de cadeia simples.
[0018] Em algumas modalidades, um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno é um anticorpo de camundongo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, um anticorpo de coelho ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, ou um anticorpo de hamster ou polipeptídeo de ligação ao antígeno. Em algumas modalidades, um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno é um anticorpo humano ou humanizado ou polipeptídeo de ligação ao antígeno. Em algumas modalidades, um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno é um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno otimizado por códon.
[0019] Em algumas modalidades, um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno é quimérico ou quimérico reverso.
[0020] Em algumas modalidades, um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno é conjugado a um agente. Em algumas modalidades, um agente é ou inclui uma fração detectável ou uma fração terapêutica.
[0021] Em algumas modalidades, uma fração detectável é ou compreende uma marcação. Em algumas modalidades, uma marcação é ou compreende biotina, um repórter enzimático, uma marcação fluorescente, uma marcação quimioluminescente, um agente de geração de imagem in vivo ou uma marcação radioativa. Em algumas modalidades, uma marcação é ou compreende um repórter enzimático selecionado dentre peroxidase, fosfatase alcalina (AP), glicose oxidase ou ß-galactosidase. Em algumas modalidades, uma marcação é ou compreende uma marcação radioativa. Uma marcação radioativa pode compreender zircônio-89 (89Zr), iodo-124 (124I), iodo-131 (131I), iodo-125 (125I), bismuto-212 (212Bi), bismuto-213 (213Bi), astato-221 (221At), cobre-67 (67Cu), cobre-64 (64Cu), rênio-186 (186Re), rênio-188 (188Re), fósforo-32 (32P), samário-153 (153Sm), lutécio-177 (177Lu), tecnécio- 99m (99mTc), gálio-67 (67Ga), índio-111 (111In) ou tálio-201 (201Tl).
[0022] Em algumas modalidades, uma fração terapêutica é ou compreende um fármaco (por exemplo, um agente citotóxico, agente quimioterapêutico, toxina ou radionuclídeo).
[0023] Entre outras coisas, a presente divulgação fornece uma composição compreendendo um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno descrito neste documento. Em algumas modalidades, uma composição inclui um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0024] Em algumas modalidades, uma composição compreende CD166 (por exemplo, um CD166 de mamífero, um CD166 de primata, um CD166 humano). Em algumas modalidades, uma composição compreende um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno da presente divulgação ligado a CD166.
[0025] Em algumas modalidades, uma composição inclui um anticorpo secundário caracterizado por uma capacidade de se ligar ao anticorpo ou ao polipeptídeo de ligação ao antígeno. Em alguns casos, um anticorpo secundário é conjugado com um agente, por exemplo, uma fração detectável. Em algumas modalidades, uma fração detectável é ou compreende biotina, um repórter enzimático, uma marcação fluorescente, uma marcação quimioluminescente, um agente de geração de imagem in vivo ou uma marcação radioativa. Em algumas modalidades, uma fração detectável é ou compreende um repórter enzimático selecionado dentre peroxidase, fosfatase alcalina (AP), glicose oxidase ou ß-galactosidase. Em algumas modalidades, uma fração detectável é ou compreende um marcador radioativo que compreende zircônio-89 (89Zr), iodo-124 (124I), iodo-131 (131I), iodo-125 (125I), bismuto-212 (212Bi), bismuto-213 (213Bi), astato-221 (221At), cobre-67 (67Cu), cobre-64 (64Cu), rênio-186 (186Re), rênio-188 (188Re), fósforo-32 (32P), samário-153 (153Sm), lutécio-177 (177Lu), tecnécio-99m (99mTc), gálio- 67 (67Ga), índio-111 (111In) ou tálio-201 (201Tl).
[0026] Em algumas modalidades, uma composição inclui um anticorpo secundário ligado a um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno.
[0027] A presente divulgação fornece uma sequência de ácido nucleico compreendendo uma sequência que codifica um domínio variável de cadeia pesada e/ou um domínio variável de cadeia leve de um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno da presente divulgação. A presente divulgação fornece adicionalmente um vetor compreendendo essa sequência de ácido nucleico. Também é fornecida uma célula hospedeira compreendendo uma sequência ou vetor de ácido nucleico. Como descrito neste documento, um método de produção de um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno compreende a cultura de uma célula hospedeira compreendendo uma sequência ou vetor de ácido nucleico que codifica um domínio variável de cadeia pesada e/ou um domínio variável de cadeia leve de um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno da presente divulgação em condições que permitem que a célula hospedeira expresse o anticorpo ou o polipeptídeo de ligação ao antígeno. Em algumas modalidades, um método compreende isolar o anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno.
[0028] A presente divulgação fornece um kit compreendendo um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno descrito neste documento.
[0029] Em algumas modalidades, um kit compreende um anticorpo secundário caracterizado por uma capacidade de se ligar ao anticorpo ou ao polipeptídeo de ligação ao antígeno. Em algumas modalidades, um anticorpo secundário é conjugado com um agente, por exemplo, uma fração detectável. Em algumas modalidades, uma fração detectável é ou compreende biotina, um repórter enzimático, uma marcação fluorescente, uma marcação quimioluminescente, um agente de geração de imagem in vivo ou uma marcação radioativa. Em algumas modalidades, uma fração detectável é ou compreende um repórter enzimático selecionado dentre peroxidase, fosfatase alcalina (AP), glicose oxidase ou ß-galactosidase. Em algumas modalidades, uma fração detectável é ou compreende um marcador radioativo, por exemplo, um marcador radiativo que compreende zircônio-89 (89Zr), iodo-124 (124I), iodo-131 (131I), iodo-125 (125I), bismuto-212 (212Bi), bismuto-213 (213Bi),
astato-221 (221At), cobre-67 (67Cu), cobre-64 (64Cu), rênio-186 (186Re), rênio-188 (188Re), fósforo-32 (32P), samário-153 (153Sm), lutécio-177 (177Lu), tecnécio-99m (99mTc), gálio-67 (67Ga), índio-111 (111In) ou tálio-201 (201Tl).
[0030] Em algumas modalidades, um kit compreende um ou mais de (i) um reagente de coloração de núcleos, (ii) um tampão de bloqueio, (iii) um tampão de lavagem e um meio de montagem.
[0031] Em algumas modalidades, um kit compreende um agente terapêutico, por exemplo, um anticorpo terapêutico ou polipeptídeo de ligação ao antígeno. Em algumas modalidades, um anticorpo terapêutico ou polipeptídeo de ligação ao antígeno se liga especificamente a uma proteína de checkpoint imunológico (por exemplo, PD-L1 ou PD-1).
[0032] Em algumas modalidades, um anticorpo terapêutico ou polipeptídeo de ligação ao antígeno se liga especificamente a CD166. Em algumas modalidades, um anticorpo terapêutico ou polipeptídeo de ligação ao antígeno é um anticorpo anti-CD166 terapêutico ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, caracterizado pelo fato de que compreende: (i) um domínio variável de cadeia pesada compreendendo um ou mais dentre: (a) uma HCDR1 da cadeia pesada que é idêntica à SEQ ID NO: 49 em 12 de 12, 11 de 12 ou 10 de 12 posições de aminoácidos; (b) uma HCDR2 da cadeia pesada que é idêntica à SEQ ID NO: 50 em 9 de 9, 8 de 9 ou 7 de 9 posições de aminoácidos; e (c) uma HCDR3 da cadeia pesada de que é idêntica à SEQ ID NO: 51 em 11 de 11, 10 de 11 ou 9 de 11 posições de aminoácidos; e/ou (ii) compreendendo um domínio variável de cadeia leve que compreende um ou mais dentre: (a) uma LCDR1 da cadeia leve que é idêntica à SEQ ID NO: 57 ou SEQ ID NO: 58 em 16 de 16, 15 de 16, 14 de 16 ou 13 de 16 posições de aminoácidos; (b) uma LCDR2 da cadeia leve que é idêntica à SEQ ID NO: 59 ou SEQ ID NO: 60 em 7 de 7, 6 de 7 ou 5 de 7 posições de aminoácidos; e (c) uma LCDR3 da cadeia leve que é idêntica à SEQ ID NO: 61 em 9 de 9, 8 de 9 ou 7 de 9 posições de aminoácidos.
[0033] Em algumas modalidades, um anticorpo terapêutico ou polipeptídeo de ligação ao antígeno compreende um domínio variável de cadeia pesada compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 97%, pelo menos 98% ou pelo menos 99% de identidade com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 47 ou SEQ ID NO: 48. Em algumas modalidades, um anticorpo terapêutico ou polipeptídeo de ligação ao antígeno compreende um domínio variável de cadeia pesada que compreende ou consiste em uma sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 47 ou SEQ ID NO: 48.
[0034] Em algumas modalidades, um anticorpo terapêutico ou polipeptídeo de ligação ao antígeno compreende um domínio variável de cadeia leve que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 97%, pelo menos 98% ou pelo menos 99% de identidade com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 55 ou SEQ ID NO: 56. Em algumas modalidades, um anticorpo terapêutico ou polipeptídeo de ligação ao antígeno compreende um domínio variável de cadeia leve que compreende ou consiste em uma sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 55 ou SEQ ID NO: 56.
[0035] Em algumas modalidades, um anticorpo terapêutico ou polipeptídeo de ligação ao antígeno é um anticorpo terapêutico ativável ou polipeptídeo de ligação ao antígeno.
[0036] Em algumas modalidades, um anticorpo terapêutico ou polipeptídeo de ligação ao antígeno é conjugado a um agente (por exemplo,
uma fração terapêutica). Em algumas modalidades, uma fração terapêutica é ou compreende um fármaco (por exemplo, um agente citotóxico, agente quimioterapêutico, toxina ou radionuclídeo).
[0037] Em um aspecto fornecido neste documento, um método para detectar CD166 em uma amostra compreende o contato da amostra com um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno da presente divulgação e a detecção da presença ou ausência de anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno ligando-se com uma porção da amostra, detectando assim a presença ou ausência de CD166 (por exemplo, um CD166 de mamífero, um CD166 de primata ou um CD166 humano).
[0038] Em um aspecto fornecido neste documento, um método para detectar uma célula que expressa CD166 em uma amostra de tecido compreende o contato da amostra de tecido com um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno da presente divulgação e a detecção da presença ou ausência de ligação de anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno com pelo menos uma célula na amostra de tecido, detectando, assim, a presença ou ausência de uma célula que expressa CD166 na amostra de tecido. Em algumas modalidades, o CD166 expresso pela célula que expressa CD166 é um CD166 de mamífero, um CD166 de primata ou um CD166 humano.
[0039] Em um aspecto fornecido neste documento, um método para detectar um linfócito ativado ou monócito ativado (leucócito) em uma amostra de tecido compreende o contato da amostra de tecido com um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno da presente divulgação e a detecção da presença ou ausência de anticorpo ou ligação de polipeptídeo de ligação ao antígeno com pelo menos uma célula na amostra, detectando assim a presença ou ausência do linfócito ativado ou do monócito ativado (leucócito) na amostra de tecido.
[0040] Em algumas modalidades, uma amostra compreende células de uma linhagem celular tumoral. Em algumas modalidades, uma amostra é de um sujeito. Em algumas modalidades, uma amostra compreende células cancerígenas (por exemplo, células tumorais sólidas). Em algumas modalidades, células cancerígenas compreendem células de câncer de pulmão de células não pequenas, células de câncer de mama, células de câncer de ovário, células de câncer de endométrio, células de colangiocarcinoma, células de câncer de cabeça e pescoço ou células de câncer de próstata resistente à castração. Em algumas modalidades, células cancerígenas compreendem células H292, células HCC1806, células MDA-MB-231, células BXPC3, células HT29 ou células BT20.
[0041] Em algumas modalidades, uma amostra é fixada. Em algumas modalidades, uma amostra é embebida em um meio (por exemplo, uma amostra embebida em parafina e fixada em formalina).
[0042] Em algumas modalidades, a detecção da presença ou ausência de ligação de anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno com uma porção da amostra compreende a realização de imuno-histoquímica, eletroferograma, análise de Western blot, análise de imunoprecipitação e/ou microscopia.
[0043] Em algumas modalidades, a detecção da presença ou ausência de ligação de anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno com uma porção da amostra compreende detectar um nível de ligação de anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno com uma porção da amostra, detectando assim um nível de CD166.
[0044] Em algumas modalidades, um método inclui comparar um nível de anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno ligando-se com uma porção da amostra ou comparar o nível de CD166 com um valor de referência.
[0045] A presente divulgação fornece um método de tratamento de uma doença ou distúrbio compreendendo a administração de um anticorpo terapêutico ou polipeptídeo de ligação ao antígeno a um sujeito em risco de ou que sofra da doença ou distúrbio, onde antes da administração, a presença de
CD166 era detectada em uma amostra do sujeito. Em algumas modalidades, a presença de CD166 foi detectada em uma amostra do sujeito executando-se as etapas de colocar a amostra em contato com um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno da presente divulgação e detectando a presença ou ausência de anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno ligando-se a uma porção da amostra, detectando assim a presença ou ausência de CD166.
[0046] Em algumas modalidades, a detecção da presença ou ausência de ligação de anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno com uma porção da amostra compreende a realização de imuno-histoquímica, eletroferograma, análise de Western blot, análise de imunoprecipitação e/ou microscopia.
[0047] Em algumas modalidades, um método compreende, subsequente à administração, detectar a presença de CD166 na amostra do sujeito. Em algumas modalidades, a detecção da presença de CD166 na amostra do sujeito inclui a execução das etapas de colocar a amostra em contato com um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno da presente divulgação e a detecção da presença ou ausência de anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno ligando-se com uma porção da amostra, detectando, assim, a presença ou ausência de CD166.
[0048] Em algumas modalidades, a detecção da presença ou ausência de ligação de anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno com uma porção da amostra compreende a realização de imuno-histoquímica, eletroferograma, análise de Western blot, análise de imunoprecipitação e/ou microscopia.
[0049] Em algumas modalidades, um anticorpo terapêutico ou polipeptídeo de ligação ao antígeno se liga especificamente a uma proteína de checkpoint imunológico (por exemplo, PD-L1 ou PD-1).
[0050] Em algumas modalidades, um anticorpo anti-CD166 terapêutico ou polipeptídeo de ligação ao antígeno.
[0051] Em algumas modalidades, um anticorpo terapêutico ou polipeptídeo de ligação ao antígeno é um anticorpo terapêutico ativável ou polipeptídeo de ligação ao antígeno.
[0052] Em algumas modalidades, um anticorpo terapêutico ou polipeptídeo de ligação ao antígeno é conjugado a um agente (por exemplo, uma fração terapêutica).
[0053] Em algumas modalidades, um anticorpo anti-CD166 terapêutico ou polipeptídeo de ligação ao antígeno compreende: (i) um domínio variável de cadeia pesada compreendendo um ou mais dentre: (a) uma HCDR1 da cadeia pesada que é idêntica à SEQ ID NO: 49 em 12 de 12, 11 de 12 ou 10 de 12 posições de aminoácidos; (b) uma HCDR2 da cadeia pesada que é idêntica à SEQ ID NO: 50 em 9 de 9, 8 de 9 ou 7 de 9 posições de aminoácidos; e (c) uma HCDR3 da cadeia pesada de que é idêntica à SEQ ID NO: 51 em 11 de 11, 10 de 11 ou 9 de 11 posições de aminoácidos; e/ou (ii) compreendendo um domínio variável de cadeia leve que compreende um ou mais dentre: (a) uma LCDR1 da cadeia leve que é idêntica à SEQ ID NO: 57 ou SEQ ID NO: 58 em 16 de 16, 15 de 16, 14 de 16 ou 13 de 16 posições de aminoácidos; (b) uma LCDR2 da cadeia leve que é idêntica à SEQ ID NO: 59 ou SEQ ID NO: 60 em 7 de 7, 6 de 7 ou 5 de 7 posições de aminoácidos; e (c) uma LCDR3 da cadeia leve que é idêntica à SEQ ID NO: 61 em 9 de 9, 8 de 9 ou 7 de 9 posições de aminoácidos.
[0054] Em algumas modalidades, uma amostra compreende células cancerígenas. Em algumas modalidades, uma amostra compreende células de câncer de pulmão de células não pequenas, células de câncer de mama, células de câncer de ovário, células de câncer de endométrio, células de colangiocarcinoma, células de câncer de cabeça e pescoço, células de câncer de próstata ou células de câncer de próstata resistente à castração. Em algumas modalidades, uma amostra compreende células cancerígenas compreendendo células H292, células HCC1806, células MDA-MB-231, células BXPC3, células HT29 ou células BT20.
[0055] Em algumas modalidades, uma amostra compreende um linfócito ativado ou monócito ativado (leucócito).
[0056] Em algumas modalidades, uma doença ou distúrbio é um câncer. Em algumas modalidades, um câncer é um câncer de próstata, câncer de pele de células escamosas, câncer de mama, câncer de ovário, adenocarcinoma de pulmão, câncer de pulmão de pequenas células, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de pequenas células do esôfago, câncer renal de células claras, câncer de intestino delgado, adenocarcinoma do cólon, câncer papilífero da tireoide, câncer de endométrio, câncer de reto, câncer de pulmão de células escamosas, câncer de laringe, câncer de pâncreas, câncer de colo do útero de células escamosas, câncer de esôfago de células escamosas, câncer de fígado, câncer gástrico da cárdia, câncer de estômago, câncer da cavidade abdominal, câncer de células transicionais de bexiga, melanoma, câncer de mama, câncer de endométrio, colangiocarcinoma ou câncer de próstata resistente à castração.
[0057] A presente divulgação fornece um método para auxiliar na seleção de uma terapia para um sujeito em risco ou que sofra de uma doença ou distúrbio compreendendo o contato de uma amostra do sujeito com um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno da presente divulgação, detectando a presença ou ausência de ligação de anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno com uma porção da amostra, detectando assim a presença ou ausência de CD166 e registrando a presença ou ausência de CD166 na amostra.
[0058] Em algumas modalidades, um método compreende ainda a classificação do indivíduo como um que poderia se beneficiar da administração de um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno terapêutico anti-CD166 se a presença de CD166 for detectada na amostra.
[0059] Em algumas modalidades, a detecção da presença de anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno ligando-se com uma porção da amostra compreende a realização de imuno-histoquímica, eletroferograma, análise de Western blot, análise de imunoprecipitação e/ou microscopia.
[0060] Em algumas modalidades, a detecção da presença de anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno ligando-se com uma porção da amostra compreende detectar um nível de ligação de anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno com uma porção da amostra, detectando assim um nível de CD166.
[0061] Em algumas modalidades, um método inclui comparar o nível de anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno ligando-se com uma porção da amostra ou o nível de CD166 com um valor de referência.
[0062] Em algumas modalidades, um método inclui a administração de um anticorpo terapêutico ou polipeptídeo de ligação ao antígeno. Em algumas modalidades, um anticorpo terapêutico ou polipeptídeo de ligação ao antígeno é um anticorpo anti-CD166 terapêutico ou polipeptídeo de ligação ao antígeno. Em algumas modalidades, um anticorpo terapêutico ou polipeptídeo de ligação ao antígeno é um anticorpo terapêutico anti-CD166 ativável ou polipeptídeo de ligação ao antígeno.
[0063] Em algumas modalidades, um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno é conjugado com um agente (por exemplo, uma fração detectável ou uma fração terapêutica).
[0064] Em algumas modalidades, um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno é um anticorpo anti-CD166 terapêutico ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, caracterizado pelo fato de que compreende: (i) um domínio variável de cadeia pesada compreendendo um ou mais dentre: (a) uma HCDR1 da cadeia pesada que é idêntica à SEQ ID NO: 49 em 12 de 12, 11 de 12 ou 10 de 12 posições de aminoácidos; (b) uma HCDR2 da cadeia pesada que é idêntica à SEQ ID NO: 50 em 9 de 9, 8 de 9 ou 7 de 9 posições de aminoácidos; e (c) uma HCDR3 da cadeia pesada de que é idêntica à SEQ ID NO: 51 em 11 de 11, 10 de 11 ou 9 de 11 posições de aminoácidos; e/ou (ii) compreendendo um domínio variável de cadeia leve que compreende um ou mais dentre: (a) uma LCDR1 da cadeia leve que é idêntica à SEQ ID NO: 57 ou SEQ ID NO: 58 em 16 de 16, 15 de 16, 14 de 16 ou 13 de 16 posições de aminoácidos; (b) uma LCDR2 da cadeia leve que é idêntica à SEQ ID NO: 59 ou SEQ ID NO: 60 em 7 de 7, 6 de 7 ou 5 de 7 posições de aminoácidos; e (c) uma LCDR3 da cadeia leve que é idêntica à SEQ ID NO: 61 em 9 de 9, 8 de 9 ou 7 de 9 posições de aminoácidos.
[0065] Em algumas modalidades, uma amostra compreende células cancerígenas. Em algumas modalidades, uma amostra compreende células de câncer de pulmão de células não pequenas, células de câncer de mama, células de câncer de ovário, células de câncer de endométrio, células de colangiocarcinoma, células de câncer de cabeça e pescoço, células de câncer de próstata ou células de câncer de próstata resistente à castração. Em algumas modalidades, uma amostra compreende células cancerígenas compreendendo células H292, células HCC1806, células MDA-MB-231, células BXPC3, células HT29 ou células BT20.
[0066] Em algumas modalidades, uma doença ou distúrbio é um câncer. Em algumas modalidades, um câncer é câncer de próstata, câncer de pele de células escamosas, câncer de mama, câncer de ovário, adenocarcinoma de pulmão, câncer de pulmão de pequenas células, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de pequenas células do esôfago, câncer renal de células claras, câncer de intestino delgado, adenocarcinoma do cólon, câncer papilífero da tireoide, câncer de endométrio, câncer de reto, câncer de pulmão de células escamosas, câncer de laringe, câncer de pâncreas, câncer de colo do útero de células escamosas, câncer de esôfago de células escamosas, câncer de fígado, câncer gástrico da cárdia, câncer de estômago, câncer da cavidade abdominal, câncer de células transicionais de bexiga, melanoma, câncer de mama, câncer de endométrio, colangiocarcinoma ou câncer de próstata resistente à castração.
[0067] A presente divulgação fornece uma utilização de um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, conforme descrito neste documento, para a detecção de CD166.
[0068] A presente divulgação fornece uma utilização de um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, conforme descrito neste documento, para o tratamento de uma doença ou distúrbio.
[0069] A presente divulgação também fornece um uso de um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, conforme descrito neste documento, para selecionar uma terapia para um sujeito em risco ou que sofra de uma doença ou distúrbio. Em algumas modalidades, uma doença ou distúrbio é câncer.
[0070] A presente divulgação fornece um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, conforme descrito neste documento, para o tratamento de uma doença ou distúrbio.
[0071] A presente divulgação fornece um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, conforme descrito neste documento, para uso na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou distúrbio. Em algumas modalidades, uma doença ou distúrbio é câncer.
[0072] Esses e outros aspectos abrangidos pela presente divulgação são descritos em mais detalhes abaixo e nas reivindicações.
DEFINIÇÕES
[0073] Um ou Uma: Os artigos "um" e "uma" são usados neste documento para se referir a um ou mais de um (ou seja, a pelo menos um) do objeto gramatical do artigo. A título de exemplo, “um elemento” significa um elemento ou mais de um elemento.
[0074] Afinidade: Conforme utilizado neste documento, o termo "afinidade" refere-se às características de uma interação de ligação entre uma fração de ligação e um alvo e que indica a força da interação de ligação. Em algumas modalidades, a medida de afinidade é expressa como uma constante de dissociação (KD). Em algumas modalidades, uma fração de ligação tem uma alta afinidade para um alvo (por exemplo, uma K D menor que cerca de 10-7 M, menor que cerca de 10-8 M ou menor que cerca de10-9 M). Em algumas modalidades, uma fração de ligação tem uma baixa afinidade para um alvo (por exemplo, uma KD superior a cerca de 10-7 M, superior a cerca de 10-6 M, superior a cerca de 10-5 M ou superior a cerca de 10-4 M).
[0075] Administração: Conforme utilizado neste documento, o termo "administração" refere-se à administração de uma composição a um sujeito ou sistema, por exemplo, um ser humano. Aqueles com competência comum na técnica estarão cientes de uma variedade de rotas que podem, em circunstâncias apropriadas, ser utilizadas para administração a um sujeito. Por exemplo, em algumas modalidades, uma via de administração pode ser ocular, oral, parenteral, tópica, etc. Em algumas modalidades, a administração pode ser brônquica (por exemplo, por instilação brônquica), bucal, dérmica (por exemplo, tópica à derme, intradérmica, interdérmica, transdérmica, etc.), entérica, intra-arterial, intradérmica, intragástrica, intramedular, intramuscular, intranasal, intraperitoneal, intratecal, intravenosa, intraventricular, dentro de um órgão específico (por exemplo, intra-hepático), mucosa, nasal, oral, retal, subcutânea, sublingual, tópica, traqueal (por exemplo, por instilação intratraqueal), vaginal, vitreal, etc. A administração pode estar de acordo com qualquer regime descrito neste documento ou conhecido na técnica.
[0076] Agente: Em geral, o termo "agente", conforme utilizado neste documento, pode se referir a um composto ou entidade de qualquer classe química, incluindo, por exemplo, um polipeptídeo, ácido nucleico, sacarídeo, lipídio, molécula pequena, metal ou combinação ou complexo destes. Em circunstâncias apropriadas, como será claro pelo contexto para aqueles versados na técnica, o termo pode ser utilizado para se referir a uma entidade que é ou compreende uma célula ou organismo, ou uma fração, extrato ou componente destes. Em algumas modalidades, um agente pode ser utilizado na forma isolada ou pura. Em algumas modalidades, um agente pode ser utilizado na forma bruta ou impura. Em algumas modalidades, os agentes podem ser fornecidos como coleções ou bibliotecas, por exemplo, que podem ser peneiradas para identificar ou caracterizar agentes ativos dentro delas. Em alguns casos, o termo "agente" pode se referir a um composto ou entidade que é ou inclui um polímero ou uma pluralidade de polímeros iguais ou distintos.
[0077] Melhora: Conforme utilizado neste documento, o termo "melhora" refere-se à prevenção, redução ou tratamento paliativo de um estado ou à melhoria do estado de um sujeito. Melhora inclui, mas não requer, recuperação completa ou prevenção completa de uma doença, distúrbio ou condição (por exemplo, lesão por radiação).
[0078] Aproximadamente ou cerca de: Conforme utilizado neste documento, o termo “aproximadamente” ou “cerca de”, como aplicados a uma ou mais quantidades de interesse, refere-se a uma quantidade que é semelhante a um valor de referência indicado. Em determinadas modalidades, o termo “aproximadamente” ou “cerca de” refere-se a um intervalo de quantidades que se enquadram dentro de 25%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, ou menos em qualquer direção (maior ou menor do que) da quantidade de referência declarada salvo indicação em contrário ou caso contrário evidente do contexto (exceto onde tal número excede 100% de uma quantidade possível).
[0079] Anticorpo: Conforme utilizado neste documento, o termo "anticorpo" refere-se a um polipeptídeo que inclui pelo menos uma região variável de imunoglobulina, por exemplo, uma sequência de aminoácidos que fornece um domínio variável de imunoglobulina ou sequência de domínio variável de imunoglobulina. Por exemplo, um anticorpo pode incluir uma região variável de cadeia pesada (H) (abreviada neste documento como VH) e uma região variável de cadeia leve (L) (abreviada neste documento como VL). Em outro exemplo, um anticorpo inclui duas regiões variáveis de cadeia pesada (H) e duas regiões variáveis de cadeia leve (L). O termo "anticorpo" abrange imunoglobulinas dos tipos IgA, IgG, IgE, IgD, IgM (bem como seus subtipos). Uma cadeia leve de uma imunoglobulina podem ser uma cadeia leve kappa ou uma cadeia leve lambda.
[0080] Associado a: Dois eventos ou entidades estão "associados" um com o outro, como é utilizado esse termo no documento, se a presença, nível e/ou forma de um estiverem correlacionados com o outro. Por exemplo, uma determinada entidade (por exemplo, polipeptídeo, assinatura genética, metabólito, micróbio, etc.) é considerada como associada a uma determinada doença, distúrbio ou condição, se sua presença, nível e/ou forma se correlacionarem com a incidência e/ou suscetibilidade à doença, distúrbio ou condição (por exemplo, em uma população relevante). Em algumas modalidades, duas ou mais entidades são fisicamente "associadas" uma à outra se interagirem, direta ou indiretamente, de modo que elas estejam e/ou permaneçam em proximidade física uma da outra. Em algumas modalidades, duas ou mais entidades que estão fisicamente associadas uma à outra estão covalentemente ligadas uma à outra. Em algumas modalidades, duas ou mais entidades fisicamente associadas uma à outra não são covalentemente ligadas umas às outras, mas não são covalentemente associadas, por exemplo, por meio de ligações de hidrogênio, interação van der Waals, interações hidrofóbicas, magnetismo e combinações destes.
[0081] Ligação: Conforme utilizado neste documento, o termo "ligação" normalmente se refere a uma associação não covalente entre ou no meio de duas ou mais entidades. A ligação "direta" envolve contato físico entre entidades ou frações; a ligação indireta envolve interação física por meio de contato físico com uma ou mais entidades intermediárias. A ligação entre duas ou mais entidades geralmente pode ser avaliada em vários contextos - incluindo onde entidades ou frações em interação são estudadas isoladamente ou no contexto de sistemas mais complexos (por exemplo, enquanto covalentemente ou de outra forma associados a uma entidade carreador e/ou em um sistema biológico como uma célula).
[0082] Fração de Ligação: Conforme utilizado neste documento, uma "fração de ligação" é qualquer molécula ou parte de uma molécula capaz de se ligar especificamente a um alvo, por exemplo, um alvo de interesse. As frações de ligação incluem, por exemplo, anticorpos e seus fragmentos de ligação ao antígeno. Conforme utilizado neste documento, um "polipeptídeo de ligação ao antígeno" é qualquer polipeptídeo que inclui uma fração de ligação, cujo polipeptídeo de ligação ao antígeno pode ser, em certos exemplos não limitativos, um anticorpo ou um fragmento deste. Um "polipeptídeo de ligação ao antígeno" pode ser qualquer um de, sem limitação, um anticorpo de cadeia pesada, anticorpo de cadeia leve, anticorpo baseado em LRR, outro suporte de proteína com propriedades semelhantes a anticorpos ou outra fração de ligação imunológica conhecida na técnica, incluindo, por exemplo, uma imunoglobulina de quatro cadeias, imunoadesina, anticorpo biespecífico, dsFv, anticorpo biespecífico, anticorpo triespecífico, anticorpo tetraespecífico, minibody, maxibody, TandAb, anticorpo de cadeia única, anticorpo de cadeia pesada, anticorpo de cadeia pesada de domínio único, HCDR particular, LCDR particular, domínio variável de cadeia pesada, domínio variável de cadeia leve,
DVD, BiTe, scFv, scAb, Fab, Fab', Fab2, Fab3, F(ab')2, Fd, Fd', Fv ou similares ou qualquer combinação destes.
[0083] Biomarcador: Conforme utilizado neste documento, o termo "biomarcador" é utilizado neste documento, consistente com seu uso na técnica, para se referir a uma entidade cuja presença, nível ou forma se correlacionam com um evento biológico ou estado de interesse particular, de forma a ser considerado um "marcador" desse evento ou estado. Para dar apenas alguns exemplos, em algumas modalidades, um biomarcador pode ser ou compreender um marcador para um estado de doença particular ou para a probabilidade de que uma doença, distúrbio ou condição particular possa desenvolver, ocorrer ou reincidir. Em algumas modalidades, um biomarcador pode ser ou incluir um marcador para uma doença ou resultado terapêutico particular, ou probabilidade destes. Assim, em algumas modalidades, um biomarcador é preditivo, prognóstico e/ou diagnóstico de um evento biológico ou estado de interesse relevante. Um biomarcador pode ser uma entidade de qualquer classe química. Por exemplo, em algumas modalidades, um biomarcador pode ser ou incluir um ácido nucleico, um polipeptídeo, um lipídeo, um carboidrato, uma molécula pequena, um agente inorgânico (por exemplo, um metal ou íon) ou uma combinação destes. Em algumas modalidades, um biomarcador é um marcador de superfície celular. Em algumas modalidades, um biomarcador é intracelular. Em algumas modalidades, um biomarcador é encontrado fora das células (por exemplo, é secretado ou é gerado ou presente fora das células, por exemplo, em um fluido corporal, tal como sangue, urina, lágrimas, saliva, líquido cefalorraquidiano, etc.
[0084] Câncer: Conforme utilizado neste documento, os termos "câncer", "malignidade", "neoplasia", "tumor" e "carcinoma" referem-se a células que exibem crescimento relativamente anormal, descontrolado e/ou autônomo, de modo que exibem um fenótipo de crescimento aberrante caracterizado por uma perda significativa de controle da proliferação celular.
Em algumas modalidades, um tumor pode ser ou incluir células que são pré- cancerosas (por exemplo, benignas), malignas, pré-metastáticas, metastáticas e/ou não metastáticas. A presente divulgação identifica especificamente certos tipos de câncer para os quais os ensinamentos desta podem ser particularmente relevantes. Em algumas modalidades, um câncer relevante pode ser caracterizado por um tumor sólido. Em algumas modalidades, um câncer relevante pode ser caracterizado por um tumor hematológico. Em geral, exemplos de diferentes tipos de câncer são conhecidos na técnica.
[0085] Carreador: conforme utilizado neste documento, refere-se a um diluente, adjuvante, excipiente ou veículo com o qual uma composição é administrada. Em alguns exemplos de modalidades, carreadores podem incluir líquidos estéreis, tais como, por exemplo, água e óleos, incluindo óleos de origem animal, animal, vegetal ou sintética, tais como, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de gergelim, ou semelhantes. Em algumas modalidades, um carreador é ou inclui um ou mais componentes sólidos.
[0086] Anticorpo enxertado em CDR: Conforme utilizado neste documento, o termo "anticorpo enxertado em CDR" refere-se a um anticorpo cuja sequência de aminoácidos compreende sequências de regiões variáveis de cadeia pesada e leve de uma primeira espécie, mas nas quais as sequências de uma ou mais das regiões CDR da V H e/ou VL são substituídos por sequências de CDR de outra espécie, tais como (para fornecer apenas um exemplo) um anticorpo com regiões VH e VL murinas nas quais uma ou mais das CDRs murinas (por exemplo, CDR3) foram substituídas por sequências de CDR humanas. Da mesma forma, um "anticorpo enxertado em CDR" abrange, como exemplo, um anticorpo com regiões VH e V L humanas nas quais uma ou mais das CDRs humanas (por exemplo, CDR3) foram substituídas por sequências de CDR de camundongo.
[0087] Região constante: Conforme utilizado neste documento, o termo "região constante" refere-se a um polipeptídeo que corresponde a, ou é derivado de, um ou mais domínios de imunoglobulina da região constante de um anticorpo. Uma região constante pode incluir qualquer um ou todos os seguintes domínios de imunoglobulina: um domínio CH1, uma região de dobradiça, um domínio CH2, um domínio CH3 (derivado de uma IgA, IgD, IgG, IgE ou IgM) e um domínio CH4 (derivado de uma IgE ou IgM).
[0088] Forma de dosagem ou forma de dosagem unitária: Conforme utilizado neste documento, o termo "forma de dosagem" pode ser usado para se referir a uma unidade, alíquota ou quantidade fisicamente discreta de um agente (por exemplo, um agente terapêutico ou de diagnóstico) para administração a um sujeito. Geralmente, cada uma dessas unidades contém uma quantidade predeterminada de agente ativo, por exemplo, uma massa predeterminada ou número de moles de um agente.
[0089] Epítopo: Conforme utilizado neste documento, o termo "epítopo" inclui qualquer fração que é especificamente reconhecida por um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, ou uma fração de ligação destes. Em algumas modalidades, um epítopo é constituído por uma pluralidade de átomos ou grupos químicos em um antígeno. Em algumas modalidades e/ou conformações de antígeno, esses átomos ou grupos químicos estão fisicamente próximos um do outro no espaço. Em várias modalidades, um epítopo é entendido como sendo representado por uma sequência de aminoácidos. Entende-se que um epítopo representado por uma sequência de aminoácidos pode, em algumas modalidades, implicar uma conformação particular de aminoácidos indicados, por exemplo, uma conformação adotada pelos aminoácidos indicados quando presentes em uma proteína particular e/ou em um contexto particular.
[0090] Excipiente: Conforme utilizado neste documento, o termo "excipiente" refere-se a um agente que pode ser incluído em uma composição, por exemplo, para fornecer ou contribuir para uma consistência ou efeito estabilizador desejado. Em algumas modalidades, um excipiente adequado também pode ser ou incluir, por exemplo, amido, glicose, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha, giz, gel de sílica, estearato de sódio, monoestearato de glicerol, talco, cloreto de sódio, leite desnatado seco, glicerol, propileno, glicol, água, etanol e semelhantes. Um excipiente pode ser um componente de uma composição ou formulação que inclui um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, cujo excipiente não é um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno.
[0091] Homologia: Conforme utilizado neste documento, o termo "homologia" refere-se ao relacionamento global entre moléculas poliméricas, por exemplo, entre as moléculas de ácidos nucleicos (por exemplo, moléculas de DNA e/ou moléculas de RNA) e/ou entre moléculas de polipeptídeo. Em algumas modalidades, moléculas poliméricas são consideradas como sendo "homólogas" umas às outras se suas sequências forem pelo menos 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% ou 99% idênticas. Em algumas modalidades, moléculas poliméricas são consideradas como sendo "homólogas" umas às outras se suas sequências forem pelo menos 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% ou 99% semelhantes. A comparação ou alinhamento de sequências e a determinação da porcentagem de homologia entre duas sequências podem ser realizadas usando um algoritmo matemático, tal como BLAST (ferramenta básica de localização de alinhamento local).
[0092] Anticorpo humano: Conforme utilizado neste documento, o termo "anticorpo humano" se destinam a incluir anticorpos com regiões variáveis e constantes geradas, montadas ou derivadas de sequências de imunoglobulina humana. Em algumas modalidades, os anticorpos (ou componentes de anticorpos) podem ser considerados "humanos" embora suas sequências de aminoácidos incluam resíduos ou elementos não codificados por sequências de imunoglobulina de linha germinal humana (por exemplo, incluem variações de sequência, por exemplo, que podem (originalmente) terem sido introduzidas por mutagênese in vitro aleatória ou específica de sítio ou por mutação somática in vivo), por exemplo, em uma ou mais CDRs.
[0093] Humanizado: Conforme utilizado neste documento, o termo "humanizado" pode se referir a um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno que possui uma sequência de aminoácidos que inclui sequências de região de VH e VL de um anticorpo de referência criado em uma espécie não humana (por exemplo, um camundongo), mas também inclui modificações nessas sequências em relação ao anticorpo de referência, destinadas a torná- las mais "semelhantes a humanos", isto é, mais semelhantes às sequências variáveis da linha germinativa humana. Em algumas modalidades, um anticorpo "humanizado" ou polipeptídeo de ligação ao antígeno é aquele que se liga de forma imunoespecifica a um antígeno de interesse e que possui uma região de estrutura (FR) possuindo substancialmente a sequência de aminoácidos como a de um anticorpo humano e uma região determinante da complementaridade (CDR) possuindo substancialmente a sequência de aminoácidos como a de um anticorpo não humano. Um anticorpo humanizado ou polipeptídeo de ligação ao antígeno pode ser um anticorpo o polipeptídeo de ligação ao antígeno no qual substancialmente todos de pelo menos um e tipicamente dois domínios variáveis (Fab, Fab ', F (ab')2, FabC, Fv) em que todas ou substancialmente todas as regiões CDR correspondem às de uma imunoglobulina não humana (isto é, imunoglobulina de doador) e todas ou substancialmente todas as regiões estruturais são as de uma sequência de consenso de imunoglobulina humana. Em algumas modalidades, um anticorpo humanizado ou polipeptídeo de ligação ao antígeno inclui pelo menos uma porção de uma região constante de imunoglobulina (Fc), tipicamente a de uma região constante de imunoglobulina humana. Em algumas modalidades, um anticorpo humanizado ou polipeptídeo de ligação ao antígeno contém uma cadeia leve e pelo menos o domínio variável de uma cadeia pesada. Um anticorpo humanizado ou polipeptídeo de ligação ao antígeno pode incluir um CH1, dobradiça, CH2, CH3 e, opcionalmente, uma região CH4 de uma região constante de cadeia pesada. Em algumas modalidades, um anticorpo humanizado ou polipeptídeo de ligação ao antígeno contém apenas uma região da VL humanizada. Em algumas modalidades, um anticorpo humanizado ou polipeptídeo de ligação ao antígeno contém apenas uma região VH humanizada. Em algumas modalidades, um anticorpo humanizado ou polipeptídeo de ligação ao antígeno contém regiões VH e VL humanizadas.
[0094] Identidade: Conforme utilizado neste documento, o termo "identidade" refere-se ao relacionamento global entre moléculas poliméricas, por exemplo, entre as moléculas de ácidos nucleicos (por exemplo, moléculas de DNA e/ou moléculas de RNA) e/ou entre moléculas de polipeptídeo. Métodos para o cálculo de uma percentagem de identidade entre duas sequências polipeptídicas fornecidas são conhecidos na técnica. O cálculo da identidade percentual entre duas sequências de ácido nucleico ou de polipeptídeo, por exemplo, pode ser realizado pelo alinhamento das duas sequências para fins de comparação ideais (por exemplo, os espaços podem ser introduzidos em uma ou ambas de uma primeira e uma segunda sequências para o alinhamento ideal e sequências não idênticas podem ser desconsideradas para fins de comparação). Os nucleotídeos ou aminoácidos em posições correspondentes são então comparados. Quando uma posição na primeira sequência é ocupada pelo mesmo resíduo (por exemplo, nucleotídeo ou aminoácido) que a posição correspondente na segunda sequência, então as moléculas serão idênticas nessa posição. A identidade percentual entre as duas sequências é uma função do número de posições idênticas compartilhadas pelas sequências, opcionalmente levando em consideração o número de lacunas e o comprimento de cada lacuna, que podem ter necessidade de serem introduzidos para o alinhamento ideal das duas sequências. A comparação ou alinhamento de sequências e a determinação da porcentagem de identidade entre duas sequências podem ser realizados usando um algoritmo matemático, tal como BLAST (ferramenta básica de localização de alinhamento local).
[0095] "Melhorado," "aumentado," ou "reduzido": Conforme utilizado neste documento, esses termos, ou termos comparativos gramaticalmente comparáveis, indicam valores que são relativos a uma medida de referência comparável. Por exemplo, em algumas modalidades, um valor avaliado alcançado com um agente de interesse pode ser "melhorado" em relação ao obtido com um agente de referência comparável. Alternativa ou adicionalmente, em algumas modalidades, um valor avaliado alcançado em um sujeito ou sistema de interesse pode ser "melhorado" em relação ao obtido no mesmo sujeito ou sistema sob diferentes condições (por exemplo, antes ou depois de um evento, tal como administração de um agente de interesse) ou em um sujeito comparável e diferente (por exemplo, em um sujeito ou sistema comparável que difere do sujeito ou sistema de interesse na presença de um ou mais indicadores de uma doença, distúrbio ou condição de interesse particular, ou em exposição prévia a uma condição ou agente, etc). Em algumas modalidades, termos comparativos se referem a diferenças estatisticamente relevantes (por exemplo, que são de prevalência e/ou magnitude suficientes para alcançar relevância estatística). Os versados na técnica estarão cientes, ou serão capazes de determinar, em um determinado contexto, um grau e/ou prevalência de diferença que é necessária ou suficiente para alcançar tal significado estatístico.
[0096] In vitro: O termo "in vitro" conforme utilizado neste documento, refere-se a eventos que ocorrem em um ambiente artificial, por exemplo, em um tubo de ensaio, vaso de reação, cultura de células, etc., em vez de dentro de um organismo multicelular.
[0097] In vivo: Conforme utilizado neste documento, o termo “in vivo” refere-se aos eventos que ocorrem dentro de um organismo multicelular,
como um humano ou um animal não-humano. No contexto dos sistemas baseados em células, o termo pode ser usado para se referir a eventos que ocorrem dentro de uma célula viva (ao contrário de, por exemplo, sistemas in vitro).
[0098] Isolado: conforme utilizado neste documento, refere-se a uma substância que (1) foi separada de pelo menos alguns componentes com os quais foi associada anteriormente ou com os quais a substância estaria de outra forma associada e/ou (2) está presente em uma composição que é ou inclui uma quantidade ou concentração de um ou mais contaminantes conhecidos ou desconhecidos limitada ou definida. Uma substância isolada, em algumas modalidades, pode ser separada de cerca de 10%, cerca de 20%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90%, cerca de 91%, cerca de 92%, cerca de 93%, cerca de 94%, cerca de 95%, cerca de 96%, cerca de 97%, cerca de 98%, cerca de 99% ou mais de cerca de 99% de outros componentes não substanciais com os quais a substância foi associada em um momento anterior, por exemplo, outros componentes ou contaminantes particulares com os quais a substância estava ou estaria associada anteriormente. Em certos casos, uma substância é isolada se estiver presente em uma composição que inclui uma quantidade ou concentração limitada ou reduzida de moléculas de um mesmo tipo ou similar. Por exemplo, em certos casos, um ácido nucleico, DNA ou substância de RNA são isolados se estiverem presentes em uma composição que inclui uma quantidade ou concentração limitada ou reduzida de moléculas de ácido nucleico, DNA ou RNA não substanciais. Por exemplo, em certos casos, uma substância polipeptídica é isolada se estiver presente em uma composição que inclui uma quantidade ou concentração limitada ou reduzida de moléculas de polipeptídeo não substanciais. Em certas modalidades, uma quantidade pode ser, por exemplo, uma quantidade medida em relação à quantidade de uma substância desejada presente em uma composição. Em certas modalidades, uma quantidade limitada pode ser uma quantidade que não exceda 100% da quantidade de substância em uma composição, por exemplo, não mais que 1%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% ou 95% da quantidade de substância em uma composição.
Em certos casos, uma composição é pura ou substancialmente pura em relação a uma substância específica.
Em algumas modalidades, uma substância isolada é cerca de 80%, cerca de 85%, cerca de 90%, cerca de 91%, cerca de 92%, cerca de 93%, cerca de 94%, cerca de 95%, cerca de 96%, cerca de 97%, cerca de 98%, cerca de 99% ou mais do que cerca de 99% puros.
Conforme utilizado neste documento, uma substância é "pura" se for substancialmente livre de outros componentes ou contaminantes.
Em algumas modalidades, como será entendido pelos versados na técnica, uma substância pode ainda ser considerada "isolada" ou até mesmo "pura", após ter sido combinada com determinados outros componentes, tais como, por exemplo, um ou mais carreadores ou excipientes (por exemplo, tampão, solvente, água, etc.); nessas modalidades, o isolamento ou pureza percentual da substância é calculada sem incluir esses carreadores ou excipientes.
Para dar apenas um exemplo não limitativo, em algumas modalidades, um polímero biológico, tal como um polipeptídeo ou polinucleotídeo que ocorre na natureza é considerado como sendo "isolado" quando, a) em virtude de sua origem ou fonte de derivação não é associado a alguns ou a todos os componentes que o acompanham em seu estado nativo na natureza; b) é substancialmente livre de outros polipeptídeos ou ácidos nucleicos das mesmas espécies das espécies que o produzem na natureza; e/ou c) é expresso por ou, de outro modo, está em associação com componentes de uma célula ou outro sistema de expressão que não seja da espécie que o produz na natureza.
Assim, por exemplo, em algumas modalidades, um polipeptídeo que é quimicamente sintetizado ou é sintetizado em um sistema celular diferente daquele que o produz na natureza é considerado como sendo um polipeptídeo "isolado". Alternativa ou adicionalmente, em algumas modalidades, um polipeptídeo que foi submetido a uma ou mais técnicas de purificação pode ser considerado como sendo um polipeptídeo "isolado" na medida em que foi separado dos outros componentes a) com o qual ele está associado na natureza; e/ou b) com o qual ele foi associado quando inicialmente produzido.
[0099] Ka: Conforme utilizado neste documento, "Ka" refere-se a uma taxa de associação de uma fração de ligação particular e um alvo para formar um complexo de fração de ligação/alvo.
[0100] Kd: Conforme utilizado neste documento, "Kd"; refere-se a uma taxa de dissociação de uma fração de ligação/complexo alvo particular.
[0101] KD: Conforme utilizado neste documento, “KD” refere-se a uma constante de dissociação, que é obtida a partir da razão de K d para Ka (ou seja, Kd/Ka) e é expressa como uma concentração molar (M). Os valores de KD podem ser determinados usando métodos bem estabelecidos na técnica, por exemplo, usando ressonância plasmônica de superfície ou usando um sistema biossensor tal como um sistema Biacore®.
[0102] Fração: Os versados na técnica apreciarão que uma "fração" é um grupo químico ou entidade definidos com uma estrutura e/ou atividade particulares, conforme descrito neste documento.
[0103] Referência: Conforme utilizado neste documento, uma entidade, sistema, quantidade, conjunto de condições, etc. de "referência", é aquele com o qual uma entidade, sistema, quantidade, conjunto de condições, etc. de teste é comparado conforme descrito neste documento. Por exemplo, em algumas modalidades, um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno "de referência" é um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno de controle, por exemplo, um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno que não é descrito neste documento.
[0104] Farmaceuticamente aceitável: Conforme utilizado neste documento, o termo "farmaceuticamente aceitável" significa que uma molécula ou composição não é prejudicial ao seu receptor, ou que qualquer efeito deletério é compensado por um benefício ao seu receptor. Com relação a um carreador, diluente ou excipiente usado para formular uma composição conforme divulgado neste documento, um carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável deve ser compatível com os outros ingredientes da composição e não prejudicial para o seu receptor, ou que qualquer efeito deletério é compensado por um benefício para o receptor.
[0105] Carreador farmaceuticamente aceitável: Conforme utilizado neste documento, o termo "carreador farmaceuticamente aceitável" significa um material, composição ou veículo farmaceuticamente aceitável, tal como um enchimento, diluente, excipiente ou material encapsulante de solvente líquido ou sólido, envolvido no carregamento ou transporte do composto em questão a partir de um órgão ou porção do corpo para outro órgão ou porção do corpo. Cada carreador deve ser "aceitável" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não prejudiciais para o paciente. Exemplos de materiais que podem servir como transportadores farmaceuticamente aceitáveis incluem: açúcares, como glicose, lactose e sacarose; amidos, como amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados, tais como carboximetilcelulose de sódio, etilcelulose e acetato de celulose; tragacanto em pó; malte; gelatina; talco; excipientes, como manteiga de cacau e ceras de supositório; óleos, como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de cártamo, óleo de gergelim, azeite de oliva, óleo de milho e óleo de soja; glicóis, como propileno glicol; polióis, como a glicerina, sorbitol, manitol e glicol de polietileno; ésteres, tais como o oleato de etil e laurato de etil; ágar; agentes tamponadores, como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; ácido algínico; água livre de pirogênio; solução salina isotônica; solução de Ringer; álcool etílico; soluções de tampão de fosfato; poliésteres, policarbonatos e/ou polianidridos; e outras substâncias compatíveis não tóxicas empregadas em formulações farmacêuticas.
[0106] Referência: Conforme utilizado neste documento, o termo
"referência" descreve um padrão ou controle em relação ao qual uma comparação é realizada. Por exemplo, em algumas modalidades, um agente, animal, indivíduo, população, amostra, sequência ou valor de interesse é comparado com um agente, animal, indivíduo, população, amostra, sequência ou valor de referência ou controle. Em algumas modalidades, uma referência ou controle é testado e/ou determinado substancialmente simultaneamente com o teste ou determinação de interesse. Em algumas modalidades, uma referência ou controle é uma referência ou controle histórico, opcionalmente corporificado em um meio tangível. Geralmente, como seria entendido pelos versados na técnica, uma referência ou controle é determinado ou caracterizado em condições ou circunstâncias comparáveis àquelas sob avaliação. Os versados na técnica apreciarão quando houver similaridades suficientes para justificar a confiança e/ou comparação com uma referência ou controle possível particular.
[0107] Risco: Conforme utilizado neste documento, o termo "risco" pode se referir a um risco de uma doença, distúrbio e/ou condição, o que significa uma probabilidade de que um indivíduo em particular desenvolva a doença, distúrbio e/ou condição. Em algumas modalidades, o risco é expresso como uma porcentagem. Em algumas modalidades, o risco é de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 até 100%. Em algumas modalidades, o risco é expresso como um risco em relação a um risco associado a uma amostra de referência ou grupo de amostras de referência. Em algumas modalidades, uma amostra de referência ou grupo de amostras de referência têm um risco conhecido de uma doença, distúrbio, condição e/ou evento. Em algumas modalidades, uma amostra de referência ou grupo de amostras de referência são de indivíduos comparáveis com um determinado indivíduo. Em algumas modalidades, o risco relativo é medido como “fold change”, por exemplo, um aumento de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou mais vezes ou redução no risco.
[0108] Ligação seletiva: conforme utilizado neste documento, "ligação seletiva", "liga-se seletivamente" "ligação específica" ou "liga-se especificamente" referencia, em relação a uma fração de ligação e a um alvo, associação preferencial de uma fração de ligação a um alvo e não a uma entidade que não é o alvo. Pode ocorrer um certo grau de ligação não específica entre uma fração de ligação e um não alvo. Em algumas modalidades, uma fração de ligação liga-se seletivamente a um alvo se a ligação entre a fração de ligação e o alvo for maior que 2 vezes, superior a 5 vezes, superior a 10 vezes ou superior a 100 vezes em comparação à ligação da fração de ligação e um não-alvo. Em algumas modalidades, uma fração de ligação liga-se seletivamente a um alvo se a afinidade de ligação for inferior a cerca de 10-5 M, inferior a cerca de 10-6 M, inferior a cerca de 10-7 M, inferior a cerca de 10-8 M ou inferior a cerca de 10-9 M.
[0109] Sujeito: O termo "sujeito", conforme utilizado neste documento, significa qualquer sujeito para o qual o diagnóstico, prognóstico ou terapia é desejado. Por exemplo, um sujeito pode ser um animal, por exemplo, um mamífero, por exemplo, um primata humano ou não humano (como um símio, macaco, orangotango ou chimpanzé), um cachorro, gato, porquinho da índia, coelho, rato, camundongo, cavalo, gado ou vaca.
[0110] Alvo: Conforme utilizado neste documento, um "alvo" é qualquer molécula especificamente ligada por uma fração de ligação de uma molécula de ligação multiespecífica. Em algumas modalidades, um alvo é um antígeno de epítopo descrito neste documento.
[0111] Agente terapêutico: Conforme utilizado neste documento, a frase "agente terapêutico" pode se referir a qualquer agente que provoque um efeito farmacológico desejado quando administrado a um organismo. Em algumas modalidades, um agente é considerado um agente terapêutico se demonstrar um efeito estatisticamente significativo em uma população apropriada. Em algumas modalidades, a população apropriada pode ser uma população de organismos modelo. Em algumas modalidades, uma população apropriada pode ser definida por vários critérios, tais como um determinado grupo etário, sexo, origem genética, condições clínicas preexistentes, de acordo com a presença ou ausência de um determinado biomarcador, etc. Em algumas modalidades, um agente terapêutico é qualquer substância que possa ser utilizada para mitigar, melhorar, aliviar, inibir, prevenir, retardar o surgimento, reduzir a gravidade e/ou reduzir a incidência de um ou mais sintomas ou características de uma doença, distúrbio e/ou condição. Em algumas modalidades, um agente terapêutico é um agente que foi ou deve ser aprovado por uma agência governamental antes que possa ser comercializado para administração em seres humanos. Em algumas modalidades, um agente terapêutico é um agente para o qual é necessária uma receita médica para administração em seres humanos.
[0112] Quantidade terapeuticamente eficaz: Conforme utilizado neste documento, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se a uma quantidade de uma molécula terapêutica (por exemplo, um anticorpo terapêutico ou polipeptídeo de ligação ao antígeno descrito neste documento) que confere um efeito terapêutico a um sujeito tratado, a uma relação benefício/risco razoável aplicável a qualquer tratamento médico. O efeito terapêutico pode ser objetivo (isto é, mensurável por algum teste ou marcador) ou subjetivo (isto é, o sujeito dá uma indicação ou sente um efeito). Em particular, a “quantidade terapeuticamente eficaz” refere-se a uma quantidade de uma molécula ou composição terapêutica eficaz para tratar, melhorar ou prevenir uma condição ou doença particular, ou para exibir um efeito terapêutico ou preventivo detectável, tal como melhorando sintomas associados à doença, prevenindo ou retardando o aparecimento da doença e/ ou também diminuindo a gravidade ou a frequência dos sintomas da doença. Uma quantidade terapeuticamente eficaz pode ser administrada num regime de dosagem que pode compreender múltiplas doses unitárias. Para qualquer molécula terapêutica específica, uma quantidade terapeuticamente eficaz (e/ou uma dosagem unitária apropriada dentro de um regime de dosagem eficaz) pode variar, por exemplo, dependendo da via de administração, em combinação com outros agentes farmacêuticos. Além disso, a quantidade terapeuticamente eficaz específica (e/ou dose unitária) para qualquer sujeito específico pode depender de vários fatores incluindo o distúrbio que está sendo tratado e a gravidade do distúrbio; a atividade do agente farmacêutico específico empregado; a composição específica empregada; idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do sujeito; o tempo de administração, a via de administração, e/ou a taxa de excreção ou metabolismo da molécula terapêutica específica empregada; duração do tratamento; e fatores similares bem conhecidos nas técnicas médicas.
[0113] Tratamento: Conforme utilizado neste documento, o termo "tratamento" (também "tratar" ou "tratando") refere-se a qualquer administração de uma molécula terapêutica (por exemplo, um anticorpo terapêutico ou polipeptídeo de ligação ao antígeno descrito neste documento) que alivia, melhora, alivia, inibe, atrasa o início, reduz a gravidade e/ou reduz a incidência parcial ou completamente de um ou mais sintomas ou características de uma determinada doença, distúrbio e/ou condição. Tal tratamento pode ser de um sujeito que não exibe sinais da doença, distúrbio e/ou condição relevantes e/ou de um sujeito que exibe apenas sinais precoces da doença, distúrbio e/ou condição. Alternativa ou adicionalmente, esse tratamento pode ser de um sujeito que apresenta um ou mais sinais estabelecidos da doença, distúrbio e/ou condição relevantes.
[0114] Regime de tratamento: Os versados na técnica apreciarão que o termo "regime de tratamento" pode ser usado para se referir a uma dose única ou a um conjunto, horário ou série de duas ou mais doses unitárias administradas individualmente a um sujeito, por exemplo, separadamente administradas a um sujeito, por exemplo, durante um período de tempo. Em algumas modalidades, uma dada molécula tem um regime de tratamento recomendado, que pode envolver uma ou mais doses. Em algumas modalidades, um regime de tratamento inclui uma pluralidade de doses separadas no tempo de outras doses. Em algumas modalidades, doses individuais são separadas umas das outras por um período de tempo de mesma duração; ou por períodos de pelo menos duas durações diferentes. Em algumas modalidades, todas as doses dentro de um regime de tratamento têm a mesma quantidade de dose unitária. Em algumas modalidades, doses diferentes dentro de um regime de tratamento são de quantidades diferentes.
[0115] Vetor: Conforme utilizado neste documento, o termo "vetor" refere-se a uma molécula de ácido nucleico receptora modificada para incluir ou incorporar uma sequência de ácido nucleico fornecida. Um tipo de vetor é um "plasmídeo", que se refere a um loop de DNA de fita dupla circular no qual segmentos de DNA adicionais podem ser ligados. Outro tipo de vetor é um vetor viral, em que segmentos de DNA adicionais podem ser ligados ao genoma viral. Certos vetores são capazes de replicação autônoma em uma célula hospedeira em que eles são introduzidos (por exemplo, vetores bacterianos, tendo uma origem bacteriana da replicação e vetores de mamíferos epissômicos). Outros vetores (por exemplo, vetores de mamíferos não epissômicos) são integrados ao genoma de uma célula hospedeira, mediante a introdução na célula hospedeira e, assim, são replicados junto com o genoma hospedeiro. Além disso, certos vetores são capazes de direcionar a expressão de genes aos quais estão ligados operativamente. Tais vetores são referidos neste documento como " vetores de expressão ". Técnicas padrão podem ser usadas para DNA recombinante, síntese de oligonucleotídeo, e cultura e transformação de tecidos (por exemplo, eletroporação, lipofecção). Reações enzimáticas e técnicas de purificação podem ser realizadas de acordo com as especificações do fabricante ou conforme comumente se realiza na técnica ou conforme descrito neste documento. As técnicas e os procedimentos precedentes geralmente podem ser realizados de acordo com métodos convencionais conhecidos na técnica e conforme descrito em várias referências gerais e mais específicas que são citadas e discutidas durante o presente relatório descritivo. Ver, por exemplo, Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual (2ª ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989)), incorporado a este documento por referência para qualquer finalidade.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[0116] A Figura 1 é um conjunto de imagens imuno-histoquímicas (IHC) mostrando linhagens celulares tumorais humanas (HCC1806 e BT20) fixadas em formalina e embebidas em parafina (FFPE), cada uma tendo sido preparada e bloqueada usando protocolos padrão e depois incubada com ABCAM® EPR2759(2)/ab109215 ou sobrenadante de um hibridoma que expressa um anticorpo monocolonal de camundongo indicado (Ab3 ou Ab6).
[0117] A Figura 2 é um conjunto de imagens IHC mostrando linhagens celulares tumorais humanas (HCC1806 e BT20) fixadas em formalina e embebidas em parafina (FFPE), cada uma tendo sido preparada e bloqueada usando protocolos padrão e depois incubada com sobrenadante de um hibridoma que expressa um anticorpo monoclonal de camundongo indicado (Ab2, Ab1 ou Ab5).
[0118] A Figura 3 é um conjunto de imagens IHC mostrando linhagens celulares tumorais humanas (HCC1806 e BT20) fixadas em formalina e embebidas em parafina (FFPE), cada uma tendo sido preparada e bloqueada usando protocolos padrão e depois incubada com sobrenadante de um hibridoma que expressa um anticorpo monoclonal de camundongo indicado (Ab7, Ab4 ou Ab8).
[0119] A Figura 4 é um conjunto de imagens IHC mostrando linhagens celulares tumorais humanas (HCC1806 e BT20) fixadas em formalina e embebidas em parafina (FFPE), cada uma tendo sido preparada e bloqueada usando protocolos padrão e depois incubada com meios (sem primário).
[0120] A Figura 5 é um conjunto de imagens IHC mostrando amostras de tecido de próstata humano fixadas em formalina e embebidas em parafina (FFPE), tendo sido preparadas e bloqueadas usando protocolos padrão e depois incubadas com anticorpos monoclonais de camundongo anti- hCD166 de 5 µg/mL purificados a partir de sobrenadantes de hibridomas (Ab2 ou Ab1) da presente divulgação ou ABCAM® EPR2759(2)/ab109215.
[0121] A Figura 6 é um conjunto de imagens IHC mostrando amostras de tecido gástrico humano fixadas em formalina e embebidas em parafina (FFPE), tendo sido preparadas e bloqueadas usando protocolos padrão e depois incubadas com anticorpos monoclonais de camundongo anti- hCD166 de 5 µg/mL purificados a partir de sobrenadantes de hibridomas (Ab2 ou Ab1) da presente divulgação ou ABCAM® EPR2759(2)/ab109215.
[0122] A Figura 7 é um conjunto de imagens IHC mostrando amostras de tecido hepático humano fixadas em formalina e embebidas em parafina (FFPE), tendo sido preparadas e bloqueadas usando protocolos padrão e depois incubadas com anticorpos monoclonais de camundongo anti- hCD166 de 5 µg/mL purificados a partir de sobrenadantes de hibridomas (Ab2 ou Ab1) da presente divulgação ou ABCAM® EPR2759(2)/ab109215.
[0123] A Figura 8 é um conjunto de imagens IHC mostrando amostras de tecido de baço humano fixadas em formalina e embebidas em parafina (FFPE), tendo sido preparadas e bloqueadas usando protocolos padrão e depois incubadas com anticorpos monoclonais de camundongo anti- hCD166 de 5 µg/mL purificados a partir de sobrenadantes de hibridomas (Ab2 ou Ab1) da presente divulgação ou ABCAM® EPR2759(2)/ab109215.
[0124] A Figura 9 é um conjunto de imagens IHC mostrando amostras de tecido de músculo esquelético humano fixadas em formalina e embebidas em parafina (FFPE), tendo sido preparadas e bloqueadas usando protocolos padrão e depois incubadas com anticorpos monoclonais de camundongo anti-hCD166 de 5 µg/mL purificados a partir de sobrenadantes de hibridomas (Ab2 ou Ab1) da presente divulgação ou ABCAM® EPR2759(2)/ab109215.
[0125] A Figura 10 é um conjunto de imagens IHC mostrando amostras de tecido de cérebro humano fixadas em formalina e embebidas em parafina (FFPE), tendo sido preparadas e bloqueadas usando protocolos padrão e depois incubadas com anticorpos monoclonais de camundongo anti- hCD166 de 5 µg/mL purificados a partir de sobrenadantes de hibridomas (Ab2 ou Ab1) da presente divulgação ou ABCAM® EPR2759(2)/ab109215.
[0126] A Figura 11 é um conjunto de imagens IHC mostrando tecido humano (tecido prostático humano positivo para hCD166 ou tecido placentário humano negativo para hCD166) fixado em formalina e embebido em parafina, tendo sido preparado e bloqueado usando protocolos padrão e depois incubado com anticorpo monoclonal de camundongo Ab1 anti-hCD166 recombinante purificado de 1 µg/mL da presente divulgação ou com anticorpo monoclonal de coelho anti-hCD166 disponível de 5 µg/mL no mercado (ABCAM® EPR2759(2)/ab109215).
[0127] A Figura 12 é um conjunto de imagens de Western blot mostrando lisados celulares isolados das linhagens celulares tumorais humanas indicadas, analisadas usando o anticorpo monoclonal de camundongo Ab1 anti-hCD166 divulgado neste documento, anticorpo monoclonal de coelho anti-hCD166 ABCAM® EPR2759(2)/ab109215, anticorpo monoclonal de camundongo anti-hCD166 BD Biosciences 3A6 (cat. 559263) ou um controle de anticorpo anti-actina. Cada imagem de Western blot mostra seis faixas, representando respectivamente as seguintes linhagens celulares: H292, HCC1806, MDA-MB-231, BXPC3, HT29 e BT20.
[0128] A Figura 13 é um gráfico que mostra os resultados da coloração IHC em vários micro-arranjos de tecidos tumorais (TMAs) derivados de pacientes com ABCAM® EPR2759(2)/ab109215.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0129] A presente invenção fornece, entre outras coisas, um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno que se liga ou é capaz de se ligar a CD166, composições incluindo este e seus usos. Em certas modalidades, um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno anti-CD166 da presente invenção se liga ou é capaz de se ligar a todo ou a uma porção de um domínio intracelular ("ICD") de CD166. Um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno da presente invenção que se liga ou é capaz de se ligar a todo ou a uma porção de um domínio intracelular de CD166 pode ser referido como um "anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno." Porções deste podem ser referidas em conformidade, por exemplo, uma CDR de ICD anti-CD166. A presente invenção também inclui, entre outras coisas, uma molécula de ácido nucleico que codifica um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno que se liga ou é capaz de se ligar a CD166. Em várias modalidades, um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno anti-CD166 é útil em um método para detectar ou tratar uma condição ou doença. Um método de detecção como divulgado neste documento pode ser in vitro, por exemplo, com uma amostra derivada de um sujeito ou in vivo. Em alguns casos, um anticorpo anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno é útil em um método de detecção ou tratamento de câncer. Em alguns casos, um anticorpo anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno é útil em um método de detecção ou tratamento de uma condição ou doença caracterizada por linfócitos ativados ou monócitos ativados (leucócitos). Anticorpos e Polipeptídeos de Ligação ao Antígeno
[0130] Um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno descrito neste documento pode ser uma imunoglobulina, anticorpo de cadeia pesada, anticorpo de cadeia leve, anticorpo baseado em LRR, outro suporte de proteína com propriedades semelhantes a anticorpo ou outra fração de ligação imunológica conhecida na técnica, incluindo, por exemplo, uma imunoglobulina de quatro cadeias, imunoadesina, anticorpo biespecífico, dsFv, anticorpo biespecífico, anticorpo triespecífico, anticorpo tetraespecífico, minibody, maxibody, TandAb, anticorpo de cadeia única, anticorpo de cadeia pesada, anticorpo de cadeia pesada de domínio único, HCDR particular, LCDR especial, DVD, BiTe, scFv, scAb, Fab, Fab', Fab2, Fab3, F(ab')2, Fd, Fd', Fv ou similares, ou qualquer combinação destes. As estruturas de subunidades e configurações tridimensionais de diferentes classes de anticorpos e polipeptídeos de ligação ao antígeno são conhecidas na técnica.
[0131] Um anticorpo pode ser uma molécula de imunoglobulina de quatro cadeias polipeptídicas, por exemplo, duas cadeias pesadas (H) e duas cadeias leves (L). Da mesma forma, um polipeptídeo de ligação ao antígeno pode ser ou incluir um ou mais dentre um domínio variável de cadeia pesada, cadeia leve, cadeia pesada, domínio variável de cadeia leve ou qualquer uma de uma ou mais porções destes, conforme descrito neste documento ou de outra forma conhecido na técnica. Uma cadeia pesada pode incluir um domínio variável de cadeia pesada e um domínio constante de cadeia pesada. Um domínio constante de cadeia pesada pode incluir CH1, dobradiça, CH2, CH3 e, em alguns casos, regiões CH4. Uma cadeia leve pode incluir um domínio variável de cadeia leve e um domínio constante de cadeia leve. Um domínio constante de cadeia leve pode incluir um CL. Um domínio variável de cadeia pesada de uma cadeia pesada e um domínio variável de cadeia leve de uma cadeia leve pode geralmente ainda ser subdividido em regiões de variabilidade, denominadas regiões determinantes da complementaridade (CDRs), intercaladas com regiões que são mais conservadas, denominadas regiões framework (FR). Tais domínios variáveis de cadeia pesada e da cadeia leve podem incluir três CDRs e quatro regiões framework dispostas do terminal amino ao terminal carboxil na seguinte ordem: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4, um ou mais dos quais podendo ter uma sequência como descrito neste documento. Certas regiões da cadeia pesada podem ser designadas como HFR1, HCDR1, HFR2, HCDR2, HFR3, HCDR3, HFR4. Certas regiões da cadeia leve podem ser designadas como LFR1, LCDR1, LFR2, LCDR2, LFR3, LCDR3, LFR4.
[0132] Certos sistemas foram estabelecidos na técnica para definir limites de CDR (por exemplo, o sistema Kabat e o sistema Chothia). Os versados na técnica estarão cientes de que a seleção de um sistema de identificação de CDR (por exemplo, o sistema Kabat ou o sistema Chothia) afetará a sequência de aminoácidos de CDRs identificadas (e, consequentemente, as sequências de ácidos nucleicos que codificam CDR). Assim, a pessoa versada na técnica apreciará que, embora a presente divulgação possa identificar CDRs de acordo com um sistema específico, a presente divulgação abrange aquelas CDRs que podem ser identificadas por qualquer sistema alternativo. Regiões Determinantes da Complementaridade da Cadeia Pesada de ICD Anti-CD166
[0133] Em algumas modalidades, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno descrito neste documento pode incluir um ou mais dentre uma HCDR1 de ICD anti-CD166, uma HCDR2 de ICD anti- CD166 e/ou uma HCDR3 de ICD anti-CD166.
[0134] Uma HCDR1 de ICD anti-CD166 de um anticorpo ICD anti- CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno pode ter uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 3 ou SEQ ID NO: 23.
[0135] Em casos particulares, uma HCDR1 de ICD anti-CD166 de um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno pode ter uma sequência que, após o alinhamento com uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 3 ou uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 23 (cada um dos quais é uma sequência de 5 aminoácidos), é a mesma que a sequência de acordo com a SEQ ID NO: 3 ou SEQ ID NO: 23 em 5, 5, 4 de 5 ou 3 de 5 posições de aminoácidos.
[0136] Em casos particulares, uma HCDR1 de ICD anti-CD166 de um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno pode ter uma sequência que, após o alinhamento com uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 3 ou uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 23, difere da sequência de acordo com a SEQ ID NO: 3 ou SEQ ID NO: 23 em 1 ou 2 posições de aminoácidos.
[0137] Uma HCDR2 de ICD anti-CD166 de um anticorpo ICD anti- CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno pode ter uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 43 e/ou SEQ ID NO:
44.
[0138] Em casos particulares, uma HCDR2 de ICD anti-CD166 de um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno pode ter uma sequência que, após o alinhamento com uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 4, uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 24, uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 43 ou uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 44 (cada uma das quais é uma sequência de 17 aminoácidos), é a mesma que a sequência de acordo com a SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 43 ou SEQ ID NO: 44 em 17 de 17, 16 de 17, 15 de 17, 14 de 17, 13 de 17 ou 12 de 17 posições de aminoácidos.
[0139] Em casos particulares, uma HCDR2 de ICD anti-CD166 de um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno pode ter uma sequência que, após o alinhamento com uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 4, uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 24, uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 43 ou uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 44, difere da sequência de acordo com a SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 43 ou SEQ ID NO: 44 em 1, 2, 3, 4 ou 5 posições de aminoácidos.
[0140] Uma HCDR3 de ICD anti-CD166 de um anticorpo ICD anti- CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno pode ter uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 5 ou SEQ ID NO: 25.
[0141] Em casos particulares, uma HCDR3 de ICD anti-CD166 de um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno pode ter uma sequência que, após o alinhamento com uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 5 ou uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 25 (cada um dos quais é uma sequência de 6 aminoácidos), é a mesma que uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 5 ou SEQ ID NO: 25 em 6, 6, 5 de 6 ou 4 de 6 posições de aminoácidos.
[0142] Em casos particulares, uma HCDR3 de ICD anti-CD166 de um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno pode ter uma sequência que, após o alinhamento com uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 5 ou uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 25, difere da sequência de acordo com a SEQ ID NO: 5 ou SEQ ID NO: 25 em 1 ou 2 posições de aminoácidos.
[0143] Em várias modalidades, uma posição de aminoácido pode diferir na medida em que um aminoácido correspondente a uma posição específica é substituído ou excluído. Em várias modalidades, uma posição de aminoácido pode diferir na medida em que um aminoácido é adicionado ou inserido.
[0144] Como será entendido pelos versados na técnica, qualquer sequência de HCDR de ICD anti-CD166 pode ser facilmente combinada, por exemplo, por técnicas de biologia molecular, com quaisquer outras sequências ou domínios de anticorpos fornecidos neste documento ou de outra forma conhecidos na técnica, incluindo quaisquer regiões framework, CDRs ou domínios constantes, ou porções destes, conforme divulgado neste documento ou de outra forma conhecidos na técnica, como podem estar presentes em um anticorpo ou molécula de ligação de qualquer formato, conforme divulgado neste documento ou de outra forma conhecido na técnica. Domínios Variáveis de Cadeia Pesada de ICD Anti-CD166
[0145] Em algumas modalidades, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno descrito neste documento pode incluir um domínio variável de cadeia pesada de ICD anti-CD166.
[0146] Os domínios variáveis de cadeia pesada de ICD anti-CD166 da presente invenção podem incluir uma das, duas das, ou todas as HCDR1 de ICD anti-CD166, uma HCDR2 de ICD anti-CD166 e/ou uma HCDR3 de ICD anti-CD166. Os versados na técnica apreciarão que, em vários casos, um domínio variável de cadeia pesada de ICD anti-CD166 pode ser identificado, caracterizado, distinguido ou definido pela presença de uma CDR ou conjunto de CDRs, opcionalmente selecionado dentre um dos, quaisquer duas das ou todas as HCDR1 de ICD anti-CD166, uma HCDR2 de ICD anti-CD166 e/ou uma HCDR3 de ICD anti-CD166. Em várias modalidades, um domínio variável de cadeia pesada de ICD anti-CD166 inclui uma HCDR1 de ICD anti-CD166. Em várias modalidades, um domínio variável de cadeia pesada de ICD anti- CD166 inclui uma HCDR2 de ICD anti-CD166. Em várias modalidades, um domínio variável de cadeia pesada de ICD anti-CD166 inclui uma HCDR3 de ICD anti-CD166. Em várias modalidades, um domínio variável de cadeia pesada de ICD anti-CD166 inclui uma HCDR1 de ICD anti-CD166 e uma HCDR2 de ICD anti-CD166. Em várias modalidades, um domínio variável de cadeia pesada de ICD anti-CD166 inclui uma HCDR1 de ICD anti-CD166 e um HDCR3 de ICD anti-CD166. Em várias modalidades, um domínio variável de cadeia pesada de ICD anti-CD166 inclui uma HCDR2 de ICD anti-CD166 e uma HCDR3 de ICD anti-CD166. Em várias modalidades, um domínio variável de cadeia pesada de ICD anti-CD166 inclui uma HCDR1 de ICD anti-CD166, um HCDR2 de ICD anti-CD166 e um HCDR3 de ICD anti-CD166.
[0147] Em algumas modalidades, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno descrito neste documento pode incluir um domínio variável de cadeia pesada de ICD anti-CD166 de acordo com SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 22 e/ou SEQ ID NO: 41.
[0148] Em casos particulares, um domínio variável de cadeia pesada de ICD anti-CD166 de um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno pode ter uma sequência pelo menos 75% idêntica a uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 2, uma sequência de acordo com SEQ ID NO: 22, ou uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 41, por exemplo, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 80%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98% ou pelo menos 99% idêntico a uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 2, uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 22 ou uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 41.
[0149] Em casos particulares, um domínio variável de cadeia pesada de ICD anti-CD166 de um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno pode ter uma sequência que, após o alinhamento com uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 2, uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 22, ou uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 41 (cada uma das quais é uma sequência de 115 aminoácidos), é a mesma que a sequência de acordo com a SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 22 ou SEQ ID NO: 41 em 115 de 115 a pelo menos 90 de 115 posições de aminoácidos (por exemplo, pelo menos 90, 95, 100, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113 ou 114 de 115 posições de aminoácidos).
[0150] Em casos particulares, um domínio variável de cadeia pesada de ICD anti-CD166 de um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno pode ter uma sequência que, após o alinhamento com uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 2, uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 22, ou uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 41, difere da sequência de acordo com a SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 22 ou SEQ ID NO: 41 em não mais de 25 posições de aminoácidos (por exemplo, não mais que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 ou 25 posições de aminoácidos).
Cadeias Pesadas de ICD Anti-CD166
[0151] Em algumas modalidades, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno descrito neste documento pode incluir uma cadeia pesada de ICD anti-CD166.
[0152] A cadeia pesada de ICD anti-CD166 da presente invenção pode incluir qualquer domínio variável de cadeia pesada de ICD anti-CD166 divulgado neste documento.
[0153] Em várias modalidades, um domínio constante de cadeia pesada de ICD anti-CD166 pode ser de qualquer classe (ou subclasse). Em várias modalidades, um domínio constante de cadeia pesada pode incluir, sem limitação, uma sequência de aminoácido de qualquer de uma ou mais dentre IgG, IgM, IgA, IgD ou IgE, incluindo, sem limitação, subclasses como IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 e IgA2. Em vários casos, um domínio constante pode incluir uma mistura de duas ou mais classes (ou subclasses) de domínio constante de cadeia pesada de imunoglobulina. Por exemplo, um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno pode incluir uma primeira porção de um domínio constante que possui uma sequência de um domínio constante de imunoglobulina selecionada a partir de um domínio constante de classe de IgG, IgM, IgA, IgD ou IgE e uma segunda porção de um domínio constante que possui uma sequência de um domínio constante de imunoglobulina diferente do primeiro e selecionado a partir de um domínio constante de classe de IgG, IgM, IgA, IgD ou IgE. Em alguns casos, um domínio constante pode incluir uma mistura de duas ou mais subclasses de uma classe específica de domínio constante, por exemplo, uma primeira porção de um domínio constante pode incluir uma sequência de um domínio constante de imunoglobulina selecionado dentre um domínio constante de subclasse de IgG1, IgG2, IgG3 ou IgG4 e uma segunda porção de um domínio constante podem incluir uma sequência de um domínio constante de imunoglobulina diferente do primeiro e selecionado a partir de um domínio constante de subclasse de IgG1, IgG2, IgG3 ou IgG4. Em alguns casos, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno inclui uma região Fc ou fragmento Fc. Uma cadeia pesada pode incluir um domínio constante presente em uma cadeia pesada de referência, como uma cadeia pesada de acordo com SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 21 e/ou SEQ ID NO: 67.
[0154] Em algumas modalidades, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno descrito neste documento pode incluir uma cadeia pesada de ICD anti-CD166 de acordo com SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 21 e/ou SEQ ID NO: 67.
[0155] Em casos específicos, uma cadeia pesada de ICD anti- CD166 de um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno pode ter uma sequência pelo menos 75% idêntica a uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 1, uma sequência de acordo com SEQ ID NO: 21, ou uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 67, por exemplo, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 80%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98% ou pelo menos 99% idêntico a uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 1, uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 21 ou uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 67.
[0156] Em casos específicos, uma cadeia pesada de ICD anti- CD166 de um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno pode ter uma sequência que, após o alinhamento com uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 1, uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 21 ou uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 67 (cada uma das quais é uma sequência de 439 aminoácidos), é a mesma que a sequência de acordo com SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 21 ou SEQ ID NO: 67 em 439 de 439 a pelo menos 350 de 439 posições de aminoácidos (por exemplo, pelo menos 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 425, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, ou 438 ou 439 posições de aminoácidos).
[0157] Em casos particulares, um domínio variável de cadeia pesada de ICD anti-CD166 de um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno pode ter uma sequência que, após o alinhamento com uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 1, uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 21, ou uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 67, difere da sequência de acordo com a SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 21 ou SEQ ID NO: 67 em não mais de 80 posições de aminoácidos (por exemplo, não mais que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 30, 40, 50, 70 ou 80 posições de aminoácidos). Regiões Determinantes da Complementaridade da Cadeia Pesada de ICD Anti-CD166
[0158] Em algumas modalidades, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno descrito neste documento pode incluir um ou mais dentre uma LCDR1 de ICD anti-CD166, uma LCDR2 de ICD anti- CD166 e/ou uma LCDR3 de ICD anti-CD166.
[0159] Uma LCDR1 de ICD anti-CD166 de um anticorpo ICD anti- CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno pode ter uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 13 ou SEQ ID NO: 33.
[0160] Em casos particulares, uma LCDR1 de ICD anti-CD166 de um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno pode ter uma sequência que, após o alinhamento com uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 13 ou uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 33 (cada uma das quais é uma sequência de 16 aminoácidos), é a mesma que a sequência de acordo com a SEQ ID NO: 13 ou SEQ ID NO: 33 em 16 de 16, 15 de 16, 14 de 16, 13 de 16 ou 12 de 16 posições de aminoácidos.
[0161] Em casos particulares, uma LCDR1 de ICD anti-CD166 de um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno pode ter uma sequência que, após o alinhamento com uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 13 ou uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 33, difere da sequência de acordo com a SEQ ID NO: 13 ou SEQ ID NO:33 em 1, 2, 3 ou 4 posições de aminoácidos.
[0162] Uma LCDR2 de ICD anti-CD166 de um anticorpo ICD anti- CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno pode ter uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 14 ou SEQ ID NO: 34.
[0163] Em casos particulares, uma LCDR2 de ICD anti-CD166 de um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno pode ter uma sequência que, após o alinhamento com uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 14 ou uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 34 (cada um dos quais é uma sequência de 7 aminoácidos), é a mesmo que a sequência de acordo com a SEQ ID NO: 14 ou SEQ ID NO: 34 em 7, 7, 6 de 7 ou 5 de 7 posições de aminoácidos.
[0164] Em casos particulares, uma LCDR2 de ICD anti-CD166 de um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno pode ter uma sequência que, após o alinhamento com uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 14 ou uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 34, difere da sequência de acordo com a SEQ ID NO: 14 ou SEQ ID NO: 34 em 1 ou 2 posições de aminoácidos.
[0165] Uma LCDR3 de ICD anti-CD166 de um anticorpo ICD anti- CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno pode ter uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 35 e/ou SEQ ID NO: 45.
[0166] Em casos específicos, uma LCDR3 de ICD anti-CD166 de um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno pode ter uma sequência que, após o alinhamento com uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 15, uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 35, ou uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 45 (cada uma das quais é uma sequência de 9 aminoácidos), é a mesma que uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 35 ou SEQ ID NO: 45 em 9 de 9, 8 de 9 ou 7 de 9 posições de aminoácidos.
[0167] Em casos específicos, uma LCDR3 de ICD anti-CD166 de um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno pode ter uma sequência que, após o alinhamento com uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 15, uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 35 ou uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 45, difere da sequência de acordo com a SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 35 ou SEQ ID NO: 45 em 1 ou 2 posições de aminoácidos.
[0168] Como será entendido pelos versados na técnica, qualquer sequência de LCDR de ICD anti-CD166 pode ser facilmente combinada, por exemplo, por técnicas de biologia molecular, com quaisquer outras sequências ou domínios de anticorpos fornecidos neste documento ou de outra forma conhecidos na técnica, incluindo quaisquer regiões framework, CDRs ou domínios constantes, ou porções destes, conforme divulgado neste documento ou de outra forma conhecidos na técnica, como podem estar presentes em um anticorpo ou molécula de ligação de qualquer formato, conforme divulgado neste documento ou de outra forma conhecido na técnica. Domínios Variáveis de Cadeia Leve de ICD Anti-CD166
[0169] Em algumas modalidades, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno descrito neste documento pode incluir um domínio variável de cadeia leve de ICD anti-CD166.
[0170] Os domínios variáveis de cadeia leve de ICD anti-CD166 da presente invenção podem incluir um dos, dois dos, ou todos os LCDR1 de ICD anti-CD166, uma LCDR2 de ICD anti-CD166 e/ou uma LCDR3 de ICD anti- CD166. Os versados na técnica apreciarão que, em vários casos, um domínio variável de cadeia leve de ICD anti-CD166 pode ser identificado, caracterizado, distinguido ou definido pela presença de uma CDR ou conjunto de CDRs, opcionalmente selecionado dentre uma dos, quaisquer duas das ou todas as LCDR1 de ICD anti-CD166, uma LCDR2 de ICD anti-CD166 e/ou uma LCDR3 de ICD anti-CD166. Em várias modalidades, um domínio variável de cadeia leve de ICD anti-CD166 inclui uma LCDR1 de ICD anti-CD166. Em várias modalidades, um domínio variável de cadeia leve de ICD anti-CD166 inclui uma LCDR2 de ICD anti-CD166. Em várias modalidades, um domínio variável de cadeia pesada de ICD anti-CD166 inclui uma LCDR3 de ICD anti-CD166. Em várias modalidades, um domínio variável de cadeia leve de ICD anti-CD166 inclui uma LCDR1 de ICD anti-CD166 e uma LCDR2 de ICD anti-CD166. Em várias modalidades, um domínio variável de cadeia leve de ICD anti-CD166 inclui uma LCDR1 de ICD anti-CD166 e uma LCDR3 de ICD anti-CD166. Em várias modalidades, um domínio variável de cadeia leve de ICD anti-CD166 inclui uma LCDR2 de ICD anti-CD166 e uma LCDR3 de ICD anti-CD166. Em várias modalidades, um domínio variável de cadeia leve de ICD anti-CD166 inclui uma LCDR1 de ICD anti-CD166, uma LCDR2 de ICD anti-CD166 e uma LCDR3 de ICD anti-CD166.
[0171] Em algumas modalidades, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno descrito neste documento pode incluir um domínio variável de cadeia leve de ICD anti-CD166 de acordo com SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 32 e/ou SEQ ID NO: 42.
[0172] Em casos particulares, um domínio variável de cadeia leve de ICD anti-CD166 de um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno pode ter uma sequência pelo menos 75% idêntica a uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 12, uma sequência de acordo com SEQ ID NO: 32, ou uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 42, por exemplo, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 80%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98% ou pelo menos 99% idêntico a uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 12, uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 32 ou uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 42.
[0173] Em casos particulares, um domínio variável de cadeia leve de ICD anti-CD166 de um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno pode ter uma sequência que, após o alinhamento com uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 12, uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 32 ou uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 42 (cada uma das quais é uma sequência de 112 aminoácidos), é a mesma que uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 12, uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 32 ou uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 42 em 112 de 112 a pelo menos 85 de 112 posições de aminoácido (por exemplo, pelo menos 85, 90, 95, 100, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111 ou 112 de 112 posições de aminoácido).
[0174] Em casos particulares, um domínio variável de cadeia leve de ICD anti-CD166 de um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno pode ter uma sequência que, após o alinhamento com uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 12, uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 32, ou uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 42, difere da sequência de acordo com a SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 32 ou SEQ ID NO: 42 em não mais de 25 posições de aminoácidos (por exemplo, não mais que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 ou 25 posições de aminoácidos). Cadeias Leves ICD Anti-CD166
[0175] Em algumas modalidades, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno descrito neste documento pode incluir uma cadeia leve de ICD anti-CD166.
[0176] A cadeia leve de ICD anti-CD166 da presente invenção pode incluir qualquer domínio variável de cadeia leve de ICD anti-CD166 divulgado neste documento.
[0177] Em algumas modalidades, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno inclui uma cadeia leve de ICD anti-CD166 que inclui qualquer domínio constante de cadeia leve, por exemplo, um domínio constante de cadeia leve conhecido pelos versados na técnica. Como os versados na técnica estarão cientes, um domínio constante de cadeia leve pode ser um domínio constante de cadeia leve kappa ou um domínio constante de cadeia leve lambda. Em certas modalidades, um domínio constante de uma cadeia leve, como divulgado neste documento, é um domínio constante de cadeia leve kappa. Em certas modalidades, um domínio constante de uma cadeia leve, como divulgado neste documento, é um domínio constante de cadeia leve lambda. Uma cadeia leve pode incluir um domínio constante presente em uma cadeia leve de referência, como uma cadeia leve, de acordo com a SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 31 e/ou SEQ ID NO: 68.
[0178] Em algumas modalidades, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno descrito neste documento pode incluir uma cadeia leve de ICD anti-CD166 de acordo com SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 31 e/ou SEQ ID NO: 68.
[0179] Em casos particulares, uma cadeia leve de ICD anti-CD166 de um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno pode ter uma sequência pelo menos 75% idêntica a uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 11, uma sequência de acordo com SEQ ID NO: 31, ou uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 68, por exemplo, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 80%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98% ou pelo menos 99% idêntico a uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 11, uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 31 ou uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 68.
[0180] Em casos particulares, uma cadeia leve de ICD anti-CD166 de um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno pode ter uma sequência que, após o alinhamento com uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 11, uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 31, ou uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 68 (cada uma das quais é uma sequência de 219 aminoácidos), é a mesma que a sequência de acordo com a SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 31 ou SEQ ID NO: 68 em 219 de 219 a pelo menos 175 de 219 posições de aminoácidos (por exemplo, pelo menos 175,
180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218 ou 219 de 219 posições de aminoácidos).
[0181] Em casos particulares, um domínio variável de cadeia leve de ICD anti-CD166 de um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno pode ter uma sequência que, após o alinhamento com uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 11, uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 31 ou uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 68, difere de uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 11, uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 31 ou uma sequência de acordo com a SEQ ID NO: 68 em não mais de 40 posições de aminoácidos (por exemplo, não mais que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 30 ou 40 posições de aminoácidos). Anticorpos ICD Anti-CD166 ou Polipeptídeos de Ligação ao Antígeno
[0182] Em várias modalidades, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno pode incluir uma cadeia pesada de ICD anti-CD166, um domínio variável de cadeia pesada de ICD anti-CD166, um ICD anti-CD166 HCDR1, uma HCDR2 de ICD anti-CD166 e/ou uma HCDR3 de ICD anti-CD166 como divulgado neste documento. Um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno pode incluir um ou mais dentre uma cadeia pesada de ICD anti-CD166, um domínio variável de cadeia pesada de ICD anti-CD166, uma HCDR1 de ICD anti-CD166, uma HCDR2 de ICD anti- CD166 e/ou uma HCDR3 ICD anti-CD166, conforme divulgado neste documento em qualquer combinação.
[0183] Em várias modalidades, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno pode incluir uma cadeia leve de ICD anti- CD166, um domínio variável de cadeia leve de ICD anti-CD166, uma LCDR1 de ICD anti-CD166, uma LCDR2 ICD anti-CD166 e/ou uma LCDR3 de ICD anti-CD166, conforme divulgado neste documento. Um anticorpo ICD anti-
CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno pode incluir um ou mais dentre uma cadeia leve de ICD anti-CD166, um domínio variável de cadeia leve de ICD anti-CD166, uma LCDR1 de ICD anti-CD166, uma LCDR2 de ICD anti- CD166 e/ou uma LCDR3 de ICD anti-CD166, conforme divulgado neste documento em qualquer combinação.
[0184] Em várias modalidades, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno pode incluir um ou mais, ou todos, de uma cadeia pesada de ICD anti-CD166, um domínio variável de cadeia pesada de ICD anti-CD166, uma HCDR1 de ICD anti-CD166, uma HCDR2 de ICD anti- CD166 e/ou uma HCDR3 de ICD anti-CD166 conforme divulgado neste documento, juntamente com um ou mais, ou todos, de uma cadeia leve de ICD anti-CD166, um domínio variável de cadeia leve de ICD anti-CD166, uma LCDR1 de ICD anti-CD166, uma LCDR2 de ICD anti-CD166 e/ou uma LCDR3 de ICD anti-CD166 conforme divulgado neste documento.
[0185] Em certas modalidades, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno pode incluir um domínio variável de cadeia pesada de ICD anti-CD166 e um domínio variável de cadeia leve de ICD anti- CD166.
[0186] Em certas modalidades, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno pode incluir uma cadeia pesada de ICD anti-CD166 e uma cadeia leve de ICD anti-CD166.
[0187] Em certas modalidades, os anticorpos ICD anti-CD166 e a ligação ao antígeno podem incluir uma ou duas regiões HCDR1 de ICD anti- CD166, uma ou duas regiões HCDR2 de ICD anti-CD166 e/ou uma ou duas regiões HCDR3 de ICD anti-CD166. Em certas modalidades, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno pode incluir um ou mais dentre: duas regiões HCDR1 de ICD anti-CD166, regiões HCDR2 de ICD anti- CD166 ou regiões HCDR3 de ICD anti-CD166, cujas duas regiões são iguais ou diferente.
[0188] Em certas modalidades, os anticorpos ICD anti-CD166 e a ligação ao antígeno podem incluir uma ou duas regiões LCDR1 de ICD anti- CD166, uma ou duas regiões LCDR2 de ICD anti-CD166 e/ou uma ou duas regiões LCDR3 de ICD anti-CD166. Em certas modalidades, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno pode incluir um ou mais dentre: duas regiões LCDR1 de ICD anti-CD166, regiões LCDR2 de ICD anti- CD166 ou regiões LCDR3 de ICD anti-CD166, cujas duas regiões são iguais ou diferente.
[0189] Em certas modalidades, os anticorpos ICD anti-CD166 e a ligação ao antígeno podem incluir um ou dois domínios variáveis de cadeia pesada e um ou dois domínios variáveis de cadeia leve. Em certas modalidades, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno pode incluir um primeiro domínio variável de cadeia pesada de ICD anti-CD166, um segundo domínio variável de cadeia pesada de ICD anti- CD166 que é igual ou diferente do primeiro domínio variável de cadeia pesada de ICD anti-CD166 e um domínio variável de cadeia leve de ICD anti-CD166. Em certas modalidades, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno pode incluir um primeiro domínio variável de cadeia leve de ICD anti-CD166, um segundo domínio variável de cadeia leve de ICD anti- CD166 que é igual ou diferente do primeiro domínio variável de cadeia leve de ICD anti-CD166 e um domínio variável de cadeia pesada de ICD anti-CD166. Em certas modalidades, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno pode incluir um primeiro domínio variável de cadeia pesada de ICD anti-CD166, um segundo domínio variável de cadeia pesada de ICD anti-CD166 que é igual ou diferente do primeiro domínio variável de cadeia pesada de ICD anti-CD166, um primeiro domínio variável de cadeia leve de ICD anti-CD166 e um segundo domínio variável de cadeia leve de ICD anti- CD166 que é igual ou diferente do primeiro domínio variável de cadeia leve de ICD anti-CD166.
[0190] Em certas modalidades, os anticorpos ICD anti-CD166 e a ligação ao antígeno podem incluir uma ou duas cadeias pesadas e uma ou duas cadeias leves. Em certas modalidades, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno pode incluir uma primeira cadeia pesada de ICD anti-CD166, uma segunda cadeia pesada de ICD anti-CD166 que é igual ou diferente da primeira cadeia pesada de ICD anti-CD166 e uma cadeia leve de ICD anti-CD166. Em certas modalidades, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno pode incluir uma primeira cadeia leve de ICD anti-CD166, uma segunda cadeia leve de ICD anti-CD166 que é igual ou diferente da primeira cadeia leve de ICD anti-CD166 e uma cadeia pesada de ICD anti-CD166. Em certas modalidades, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno pode incluir uma primeira cadeia pesada de ICD anti-CD166, uma segunda cadeia pesada de ICD anti-CD166 que é igual ou diferente da primeira cadeia pesada de ICD anti-CD166, uma primeira cadeia leve de ICD anti-CD166 e uma segunda cadeia leve de ICD anti-CD166 que é igual ou diferente da cadeia leve de ICD anti-CD166.
[0191] Em certas modalidades específicas, um anticorpo ICD anti- CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno da presente invenção inclui pelo menos uma cadeia pesada de ICD anti-CD166 de acordo com a SEQ ID NO: 1 e pelo menos uma cadeia leve de ICD anti-CD166 de acordo com a SEQ ID NO: 11. Em certas modalidades específicas, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno da presente invenção inclui duas cadeias pesadas de ICD anti-CD166 de acordo com a SEQ ID NO: 1 e duas cadeias leves de ICD anti-CD166 de acordo com a SEQ ID NO: 11.
[0192] Em certas modalidades específicas, um anticorpo ICD anti- CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno da presente invenção inclui pelo menos um domínio variável de cadeia pesada de ICD anti-CD166 de acordo com a SEQ ID NO: 2 e pelo menos um domínio variável de cadeia leve de ICD anti-CD166 de acordo com a SEQ ID NO: 12. Em certas modalidades particulares, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno da presente invenção inclui dois domínios variáveis de cadeia pesada de ICD anti-CD166 de acordo com a SEQ ID NO: 2 e dois domínios variáveis de cadeia leve de ICD anti-CD166 de acordo com SEQ ID NO: 12.
[0193] Em certas modalidades particulares, um anticorpo ICD anti- CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno da presente invenção inclui um ou mais ou todos dentre (a) uma HCDR1 de ICD anti-CD166 de acordo com a SEQ ID NO: 3; (b) uma HCDR2 de ICD anti-CD166 de acordo com a SEQ ID NO: 4; e/ou (c) uma LCDR2 de ICD anti-CD166 de acordo com a SEQ ID NO:
15.
[0194] Em certas modalidades particulares, um anticorpo ICD anti- CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno da presente invenção inclui uma ou mais ou todas dentre (a) duas regiões HCDR1 de ICD anti-CD166 de acordo com a SEQ ID NO: 3; (b) duas regiões HCDR2 de ICD anti-CD166 de acordo com a SEQ ID NO: 4; e/ou (c) duas regiões HCDR3 de ICD anti-CD166 de acordo com a SEQ ID NO: 5; e uma ou mais ou todas dentre (a) duas regiões LCDR1 de ICD anti-CD166 de acordo com a SEQ ID NO: 13; (b) duas regiões LCDR2 de ICD anti-CD166 de acordo com a SEQ ID NO: 14; e/ou (c) duas regiões LCDR3 de ICD anti-CD166 de acordo com a SEQ ID NO: 15.
[0195] Em certas modalidades particulares, um anticorpo ICD anti- CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno da presente invenção inclui pelo menos uma HCDR1 de ICD anti-CD166 de acordo com a SEQ ID NO: 3; pelo menos uma LCDR1 de ICD anti-CD166 de acordo com a SEQ ID NO: 13; pelo menos uma HCDR2 de ICD anti-CD166 de acordo com a SEQ ID NO: 4; pelo menos uma LCDR2 de ICD anti-CD166 de acordo com a SEQ ID NO: 14; pelo menos uma HCDR3 de ICD anti-CD166 de acordo com a SEQ ID NO: 5; e pelo menos uma LCDR3 de ICD anti-CD166 de acordo com a SEQ ID NO: 15.
[0196] Em certas modalidades particulares, um anticorpo ICD anti- CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno da presente invenção inclui duas regiões HCDR1 de ICD anti-CD166 de acordo com a SEQ ID NO: 3; duas regiões LCDR1 de ICD anti-CD166 de acordo com a SEQ ID NO: 13; duas regiões HCDR2 de ICD anti-CD166 de acordo com a SEQ ID NO: 4; duas regiões LCDR2 de ICD anti-CD166 de acordo com a SEQ ID NO: 14; duas regiões HCDR3 de ICD anti-CD166 de acordo com a SEQ ID NO: 5; e duas regiões LCDR3 de ICD anti-CD166 de acordo com a SEQ ID NO: 15.
[0197] Em certas modalidades particulares, um anticorpo ICD anti- CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno da presente invenção inclui um ou mais ou todos dentre (a) uma HCDR1 de ICD anti-CD166 de acordo com a SEQ ID NO: 23; (b) uma HCDR2 de ICD anti-CD166 de acordo com a SEQ ID NO: 24; e/ou (c) uma HCDR3 de ICD anti-CD166 de acordo com a SEQ ID NO: 25; e um ou mais ou todos dentre (a) uma LCDR1 de ICD anti-CD166 de acordo com a SEQ ID NO: 33; (b) uma LCDR2 de ICD anti-CD166 de acordo com a SEQ ID NO: 34; e/ou (c) uma LCDR3 de ICD anti-CD166 de acordo com a SEQ ID NO: 35.
[0198] Em certas modalidades particulares, um anticorpo ICD anti- CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno da presente invenção inclui uma ou mais ou todas dentre (a) duas regiões HCDR1 de ICD anti-CD166 de acordo com a SEQ ID NO: 23; (b) duas regiões HCDR2 de ICD anti-CD166 de acordo com a SEQ ID NO: 24; e/ou (c) duas regiões HCDR3 de ICD anti-CD166 de acordo com a SEQ ID NO: 25; e uma ou mais ou todas dentre (a) duas regiões LCDR1 de ICD anti-CD166 de acordo com a SEQ ID NO: 33; (b) duas regiões LCDR2 de ICD anti-CD166 de acordo com a SEQ ID NO: 34; e/ou (c) duas regiões LCDR3 de ICD anti-CD166 de acordo com a SEQ ID NO: 35.
[0199] Em certas modalidades particulares, um anticorpo ICD anti- CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno da presente invenção inclui pelo menos uma HCDR1 de ICD anti-CD166 de acordo com a SEQ ID NO: 23; pelo menos uma LCDR1 de ICD anti-CD166 de acordo com a SEQ ID NO: 33; pelo menos uma HCDR2 de ICD anti-CD166 de acordo com a SEQ ID NO: 24; pelo menos uma LCDR2 de ICD anti-CD166 de acordo com a SEQ ID NO: 34; pelo menos uma HCDR3 de ICD anti-CD166 de acordo com a SEQ ID NO: 25; e pelo menos uma LCDR3 de ICD anti-CD166 de acordo com a SEQ ID NO: 35.
[0200] Em certas modalidades particulares, um anticorpo ICD anti- CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno da presente invenção inclui duas regiões HCDR1 de ICD anti-CD166 de acordo com a SEQ ID NO: 23; duas regiões LCDR1 de ICD anti-CD166 de acordo com a SEQ ID NO: 33; duas regiões HCDR2 de ICD anti-CD166 de acordo com a SEQ ID NO: 24; duas regiões LCDR2 de ICD anti-CD166 de acordo com a SEQ ID NO: 34; duas regiões HCDR3 de ICD anti-CD166 de acordo com a SEQ ID NO: 25; e duas regiões LCDR3 de ICD anti-CD166 de acordo com a SEQ ID NO: 35.
[0201] Em certas modalidades específicas, um anticorpo ICD anti- CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno da presente invenção inclui pelo menos uma cadeia pesada de ICD anti-CD166 de acordo com a SEQ ID NO: 21 e pelo menos uma cadeia leve de ICD anti-CD166 de acordo com a SEQ ID NO: 31. Em certas modalidades específicas, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno da presente invenção inclui duas cadeias pesadas de ICD anti-CD166 de acordo com a SEQ ID NO: 21 e duas cadeias leves de ICD anti-CD166 de acordo com a SEQ ID NO: 31.
[0202] Em certas modalidades específicas, um anticorpo ICD anti- CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno da presente invenção inclui pelo menos um domínio variável de cadeia pesada de ICD anti-CD166 de acordo com a SEQ ID NO: 22 e pelo menos um domínio variável de cadeia leve de ICD anti-CD166 de acordo com a SEQ ID NO: 32. Em certas modalidades particulares, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno da presente invenção inclui dois domínios variáveis de cadeia pesada de ICD anti-CD166 de acordo com a SEQ ID NO: 22 e dois domínios variáveis de cadeia leve de ICD anti-CD166 de acordo com SEQ ID NO: 32.
[0203] Deve ser entendido que, quando presente, uma ou mais regiões estruturais de um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno pode ser qualquer região framework divulgada neste documento ou conhecida na técnica. Como os versados na técnica estarão cientes, as regiões framework geralmente não são determinantes da ligação ao antígeno. As regiões framework da cadeia pesada exemplificativas da presente invenção incluem, sem limitação, aquelas presentes na SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 21 e/ou SEQ ID NO: 67. As regiões estruturais da cadeia leve exemplificativas da presente invenção incluem, sem limitação, aquelas presentes em SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 31 e/ou SEQ ID NO: 68.
[0204] Em vários casos, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno é um anticorpo monoclonal homodimérico. Em vários casos, um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno divulgado neste documento é um anticorpo heterodimérico ou polipeptídeo de ligação ao antígeno. Em vários casos, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno é um anticorpo ou ligação ao antígeno de humano, primata não humano, camundongo, rato, coelho, hamster, cabra, galinha, porquinho da índia, cavalo ou ovelha. Em vários casos, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno é derivado de um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno de humano, primata não humano, camundongo, rato, coelho, hamster, cabra, galinha, porquinho da índia, cavalo ou ovelha. Em vários casos, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno inclui um ou mais recursos, por exemplo, recursos de sequência de aminoácidos, característicos de um anticorpo ou ligação ao antígeno de humano, primata não humano, camundongo, rato, coelho, hamster, cabra, galinha, porquinho da índia, cavalo ou ovelha. Em vários casos, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno é um humano, humanizado, primatizado ou quimérico.
[0205] Em vários casos, um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno (por exemplo, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno) é ou inclui, por exemplo, uma imunoglobulina de quatro cadeias, imunoadesina, anticorpo biespecífico, dsFv, anticorpo biespecífico, anticorpo triespecífico, anticorpo tetraespecífico, minibody, maxibody, TandAb, anticorpo de cadeia única, anticorpo de cadeia pesada, anticorpo de cadeia pesada de domínio único, HCDR particular, LCDR, DVD, BiTe, scFv, scAb, Fab, Fab', Fab2, Fab3, F(ab')2, Fd, Fd', Fv ou similares, ou qualquer combinação destes. Em vários casos, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno é um anticorpo de fusão ou polipeptídeo de ligação ao antígeno ou um anticorpo ICD anti-CD166 conjugado ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, por exemplo, uma molécula que inclui um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno e um agente, tal como um agente que é uma fração detectável ou agente terapêutico.
[0206] Os anticorpos ou fragmentos podem ser produzidos por qualquer método conhecido na técnica para sintetizar anticorpos (ver, por exemplo, Harlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2ª ed. 1988); Brinkman et al., 1995, J. Immunol. Methods 182:41-50; WO 92/22324; WO 98/46645). Anticorpos quiméricos podem ser produzidos usando métodos descritos em, por exemplo, Morrison, 1985, Science 229:1202, e anticorpos humanizados por métodos descritos em, por exemplo, Pat. US Nº. 6.180.370. Sequências Nucleotídicas
[0207] A presente divulgação inclui sequências nucleotídicas que codificam todo ou uma porção de um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, conforme divulgado neste documento. A presente divulgação inclui sequências nucleotídicas que codificam todo ou uma parte de uma HCDR1 de ICD anti-CD166, uma HCDR2 de ICD anti-CD166, uma HCDR3 de ICD anti-CD166, uma LCDR1 de ICD anti-CD166, uma LCDR2 de ICD anti-CD166, uma LCDR3 de ICD anti-CD166, um domínio variável de cadeia leve de ICD anti-CD166, um domínio variável de cadeia pesada de ICD anti-CD166, uma cadeia pesada de ICD anti-CD166 e/ou uma cadeia leve ICD anti-CD166 divulgadas neste documento.
[0208] Os versados na técnica estarão cientes de códons que diferem na sequência de nucleobase, mas codificam um mesmo aminoácido. Os versados na técnica estarão cientes dos códons que diferem na sequência de nucleobase, mas codificam um mesmo aminoácido no contexto de um sistema biológico, como um sistema biológico de mamífero, sistema biológico bacteriano, sistema biológico fúngico ou sistema in vitro. Por conseguinte, por pelo menos esse motivo, a presente divulgação inclui qualquer uma dentre uma pluralidade de sequências de codificação que, de acordo com um código de códon de um sistema biológico, codifica todo ou parte de um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno como divulgado neste documento.
[0209] A presente divulgação fornece, entre outras coisas, uma sequência de ácido nucleico que é ou inclui uma sequência de ácido nucleico de acordo com a SEQ ID NO: 6, cuja sequência SEQ ID NO. codifica uma cadeia pesada de ICD anti-CD166 de acordo com a SEQ ID NO: 1.
[0210] A presente divulgação fornece, entre outras coisas, uma sequência de ácido nucleico que é ou inclui uma sequência de ácido nucleico de acordo com a SEQ ID NO: 7, cuja sequência SEQ ID NO. codifica um domínio variável de cadeia pesada de ICD anti-CD166 de acordo com a SEQ ID NO: 2.
[0211] A presente divulgação fornece, entre outras coisas, uma sequência de ácido nucleico que é ou inclui uma sequência de ácido nucleico de acordo com a SEQ ID NO: 69, cuja sequência SEQ ID NO. codifica um domínio variável de cadeia pesada de ICD anti-CD166 de acordo com a SEQ ID NO: 2.
[0212] A presente divulgação fornece, entre outras coisas, uma sequência de ácido nucleico que é ou inclui uma sequência de ácido nucleico de acordo com a SEQ ID NO: 8, cuja sequência SEQ ID NO. codifica uma HCDR1 de ICD anti-CD166 de acordo com a SEQ ID NO: 3.
[0213] A presente divulgação fornece, entre outras coisas, uma sequência de ácido nucleico que é ou inclui uma sequência de ácido nucleico de acordo com a SEQ ID NO: 9, cuja sequência SEQ ID NO. codifica uma HCDR2 de ICD anti-CD166 de acordo com a SEQ ID NO: 4.
[0214] A presente divulgação fornece, entre outras coisas, uma sequência de ácido nucleico que é ou inclui uma sequência de ácido nucleico de acordo com a SEQ ID NO: 10, cuja sequência SEQ ID NO. codifica uma HCDR3 de ICD anti-CD166 de acordo com a SEQ ID NO: 5.
[0215] A presente divulgação fornece, entre outras coisas, uma sequência de ácido nucleico que é ou inclui uma sequência de ácido nucleico de acordo com a SEQ ID NO: 26, cuja sequência SEQ ID NO. codifica uma cadeia pesada de ICD anti-CD166 de acordo com a SEQ ID NO: 21.
[0216] A presente divulgação fornece, entre outras coisas, uma sequência de ácido nucleico que é ou inclui uma sequência de ácido nucleico de acordo com a SEQ ID NO: 27, cuja sequência SEQ ID NO. codifica um domínio variável de cadeia pesada de ICD anti-CD166 de acordo com a SEQ ID NO: 22.
[0217] A presente divulgação fornece, entre outras coisas, uma sequência de ácido nucleico que é ou inclui uma sequência de ácido nucleico de acordo com a SEQ ID NO: 71, cuja sequência SEQ ID NO. codifica um domínio variável de cadeia pesada de ICD anti-CD166 de acordo com a SEQ ID NO: 22.
[0218] A presente divulgação fornece, entre outras coisas, uma sequência de ácido nucleico que é ou inclui uma sequência de ácido nucleico de acordo com a SEQ ID NO: 28, cuja sequência SEQ ID NO. codifica uma HCDR1 de ICD anti-CD166 de acordo com a SEQ ID NO: 23.
[0219] A presente divulgação fornece, entre outras coisas, uma sequência de ácido nucleico que é ou inclui uma sequência de ácido nucleico de acordo com a SEQ ID NO: 29, cuja sequência SEQ ID NO. codifica uma HCDR2 de ICD anti-CD166 de acordo com a SEQ ID NO: 24.
[0220] A presente divulgação fornece, entre outras coisas, uma sequência de ácido nucleico que é ou inclui uma sequência de ácido nucleico de acordo com a SEQ ID NO: 30, cuja sequência SEQ ID NO. codifica uma HCDR3 de ICD anti-CD166 de acordo com a SEQ ID NO: 25.
[0221] A presente divulgação fornece, entre outras coisas, uma sequência de ácido nucleico de acordo com a SEQ ID NO: 16, cuja sequência SEQ ID NO. codifica uma cadeia leve de ICD anti-CD166 de acordo com a SEQ ID NO: 11.
[0222] A presente divulgação fornece, entre outras coisas, uma sequência de ácido nucleico de acordo com a SEQ ID NO: 17, cuja sequência SEQ ID NO. codifica um domínio variável de cadeia leve de ICD anti-CD166 de acordo com a SEQ ID NO: 12.
[0223] A presente divulgação fornece, entre outras coisas, uma sequência de ácido nucleico de acordo com a SEQ ID NO: 70, cuja sequência SEQ ID NO. codifica um domínio variável de cadeia leve de ICD anti-CD166 de acordo com a SEQ ID NO: 12.
[0224] A presente divulgação fornece, entre outras coisas, uma sequência de ácido nucleico de acordo com a SEQ ID NO: 18, cuja sequência SEQ ID NO. codifica uma LCDR1 de ICD anti-CD166 de acordo com a SEQ ID NO: 13.
[0225] A presente divulgação fornece, entre outras coisas, uma sequência de ácido nucleico de acordo com a SEQ ID NO: 19, cuja sequência SEQ ID NO. codifica uma LCDR2 de ICD anti-CD166 de acordo com a SEQ ID NO: 14.
[0226] A presente divulgação fornece, entre outras coisas, uma sequência de ácido nucleico de acordo com a SEQ ID NO: 20, cuja sequência
SEQ ID NO. codifica uma LCDR3 de ICD anti-CD166 de acordo com a SEQ ID NO: 15.
[0227] A presente divulgação fornece, entre outras coisas, uma sequência de ácido nucleico que é ou inclui uma sequência de ácido nucleico de acordo com a SEQ ID NO: 36, cuja sequência SEQ ID NO. codifica uma cadeia leve de ICD anti-CD166 de acordo com a SEQ ID NO: 31.
[0228] A presente divulgação fornece, entre outras coisas, uma sequência de ácido nucleico que é ou inclui uma sequência de ácido nucleico de acordo com a SEQ ID NO: 37, cuja sequência SEQ ID NO. codifica um domínio variável de cadeia leve de ICD anti-CD166 de acordo com a SEQ ID NO: 32.
[0229] A presente divulgação fornece, entre outras coisas, uma sequência de ácido nucleico que é ou inclui uma sequência de ácido nucleico de acordo com a SEQ ID NO: 72, cuja sequência SEQ ID NO. codifica um domínio variável de cadeia leve de ICD anti-CD166 de acordo com a SEQ ID NO: 32.
[0230] A presente divulgação fornece, entre outras coisas, uma sequência de ácido nucleico que é ou inclui uma sequência de ácido nucleico de acordo com a SEQ ID NO: 38, cuja sequência SEQ ID NO. codifica uma LCDR1 de ICD anti-CD166 de acordo com a SEQ ID NO: 33.
[0231] A presente divulgação fornece, entre outras coisas, uma sequência de ácido nucleico que é ou inclui uma sequência de ácido nucleico de acordo com a SEQ ID NO: 39, cuja sequência SEQ ID NO. codifica uma LCDR2 de ICD anti-CD166 de acordo com a SEQ ID NO: 34.
[0232] A presente divulgação fornece, entre outras coisas, uma sequência de ácido nucleico que é ou inclui uma sequência de ácido nucleico de acordo com a SEQ ID NO: 40, cuja sequência SEQ ID NO. codifica uma LCDR3 de ICD anti-CD166 de acordo com a SEQ ID NO: 35.
[0233] Em vários casos, uma sequência nucleotídica divulgada neste documento pode ser ou estar presente em um vetor ou plasmídeo. Em vários casos, um vetor ou plasmídeo pode estar presente em uma célula
[0234] Em vários casos, uma sequência nucleotídica divulgada neste documento pode estar presente no genoma de uma célula. Em vários casos, uma sequência nucleotídica divulgada neste documento pode estar presente no genoma de uma célula de mamífero, célula bacteriana ou célula fúngica. Em vários casos, uma sequência nucleotídica divulgada neste documento pode estar presente no genoma de uma célula para produção de um anticorpo, por exemplo, uma célula de mamífero para produção de um anticorpo. Frações Detectáveis
[0235] Em várias modalidades da presente invenção, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno da presente invenção está associado a uma fração detectável. Em vários casos, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, como divulgado neste documento, pode ser associado covalentemente ou não covalentemente a uma fração detectável. Em vários casos, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, conforme divulgado neste documento, pode ser direta ou indiretamente associado a uma fração detectável. Em vários casos, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, conforme divulgado neste documento, pode ser associado a uma fração detectável por meio de um ligante. Em vários casos, um anticorpo ICD anti- CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, como divulgado neste documento, pode ser fundido ou conjugado com uma fração detectável. Em vários casos, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, como divulgado neste documento, está associado a uma fração detectável por meio de um terminal polipeptídico do anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno. Em vários casos, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, como divulgado neste documento, está associado a uma fração detectável por meio de um resíduo não terminal do anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno. Em vários casos, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, como divulgado neste documento, está associado a uma fração detectável via incorporação da fração detectável na estrutura molecular do anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno. Em vários casos, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, conforme divulgado neste documento, pode ser associado a uma pluralidade de frações detectáveis iguais ou diferentes através de qualquer mecanismo divulgado neste documento ou de outro modo conhecido na técnica, cujas mesmas ou diferentes frações detectáveis podem ser associados ao anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno por meio dos mesmos ou de diferentes mecanismos de associação, como divulgado neste documento ou de outra forma conhecido na técnica.
[0236] Frações detectáveis da presente invenção incluem, sem limitação, uma fração que produz, é capaz de produzir ou é capaz de contribuir para a produção de um sinal detectável por qualquer meio conhecido na técnica. Em casos particulares, uma fração detectável produz, é capaz de produzir ou é capaz de contribuir para a produção de um sinal detectável por, sem limitação, meios visuais, meios espectroscópicos, meios fotoquímicos, meios bioquímicos, meios imunoquímicos, meios eletromagnéticos, meios radioquímicos, meios químicos, fluorescência, quimiofluorescência, eletroquimiluminescência ou quimioluminescência. Em certas modalidades, uma fração detectável é uma fração fluorescente, fração radioativa, fração paramagnética, fração quimioluminescente, fração bioluminescente, marcador colorimético, polipeptídeo, enzima e/ou ligante.
[0237] As frações detectáveis incluem, sem limitação, proteína fluorescente verde (GFP), proteína fluorescente vermelha (RFP), rodamina, frações detectáveis derivadas de rodamina, fluoresceína, porções detectáveis derivadas de fluoresceína, naftaleno, frações detectáveis derivadas de fluoresceína, naftaleno, frações detectáveis derivadas de naftaleno, cumarina, frações detectáveis por cumarina, ficobiliproteínas e derivados, tais como ficoceritrina e ficocianina, luciferase, beta-galactosidase, cromóforos, fenolftaleína, verde malaquita, nitroaromáticos como nitrofenil, diazo corantes, dabsil (4-dimetilaminoazobenzeno-4', tag) frações de ligação, tais como estreptavidina ou avidina. Uma fração detectável pode ser um radioisótopo ou radiomarcador (por exemplo, 3H, 14 C, 32 P, 35 S, 125 I, zircônio-89 (89Zr), iodo-124 (124I), iodo-131 (131I), iodo-125 (125I), bismuto -212 (212Bi), bismuto-213 (213Bi), ástato-221 (221At), cobre-67 (67Cu), cobre-64 (64Cu), rênio-186 (186Re), rênio-188 (188Re), fósforo-32 (32P), samário-153 (153Sm), lutécio- 177 (177Lu), tecnécio-99m (99mTc), gálio-67 (67Ga), índio-111 (111In) ou tálio-201 (201Tl) ou uma molécula radiomarcada. Uma fração detectável pode ser uma molécula pequena, um corante fluorescente ou um composto que pode ser detectado por raios-x ou radiação eletromagnética. Uma fração detectável pode ser um substrato catalítico de uma enzima, em que a atividade da enzima com substrato produz um sinal detectável. As frações detectáveis por enzimas da presente invenção incluem, sem limitação, peroxidase, fosfatase alcalina (AP), glicose oxidase ou ß-galactosidase.
[0238] Os versados na técnica compreenderão que um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação a antígeno da presente invenção é detectável, por exemplo, por um anticorpo secundário em um método de imuno-histoquímica. Frações Terapêuticas
[0239] Em várias modalidades da presente invenção, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno da presente invenção está associado a uma fração terapêutica. Em vários casos, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, como divulgado neste documento, pode ser associado covalentemente ou não covalentemente a uma fração terapêutica. Em vários casos, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, conforme divulgado neste documento, pode ser direta ou indiretamente associado a uma fração terapêutica. Em vários casos, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, conforme divulgado neste documento, pode ser associado a uma fração terapêutica por meio de um ligante. Em vários casos, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, como divulgado neste documento, pode ser fundido ou conjugado com uma fração terapêutica. Em vários casos, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, como divulgado neste documento, está associado a uma fração terapêutica por meio de um terminal polipeptídico do anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno. Em vários casos, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, como divulgado neste documento, está associado a uma fração terapêutica por meio de um resíduo não terminal do anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno. Em vários casos, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, como divulgado neste documento, está associado a uma fração terapêutica via incorporação da fração terapêutica na estrutura molecular do anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno. Em vários casos, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, conforme divulgado neste documento, pode ser associado a uma pluralidade de frações terapêuticas iguais ou diferentes através de qualquer mecanismo divulgado neste documento ou de outro modo conhecido na técnica, cujas mesmas ou diferentes frações terapêuticas podem ser associadas ao anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno por meio dos mesmos ou de diferentes mecanismos de associação, como divulgado neste documento ou de outra forma conhecido na técnica.
[0240] As frações terapêuticas da presente invenção incluem fármacos, por exemplo, um fármaco para tratamento de uma condição ou doença. As frações terapêuticas da presente invenção incluem, sem limitação, uma fração citotóxica, uma fração quimioterapêutica, toxina ou radionuclídeo.
[0241] Em várias modalidades, um agente quimioterapêutico inclui agentes pró-apoptóticos, citostáticos e/ou citotóxicos, por exemplo, incluindo especificamente agentes utilizados e/ou recomendados para uso no tratamento de uma ou mais doenças, distúrbios ou condições associadas à proliferação celular indesejável. Em certas modalidades, agentes quimioterapêuticos são úteis no tratamento de câncer. Em algumas modalidades, um agente quimioterapêutico pode ser ou incluir um ou mais agentes alquilantes, uma ou mais antraciclinas, um ou mais desreguladores citoesqueléticos (por exemplo, agentes direcionadores de microtúbulos, tais como taxanos, maitansina e seus análogos), um ou mais epotilonas, um ou mais inibidores de histona desacetilase HDACs), um ou mais inibidores de topoisomerase (por exemplo, inibidores de topoisomerase I e/ou topoisomerase II), um ou mais inibidores de quinase, um ou mais análogos de nucleotídeos ou análogos de precursores de nucleotídeos, um ou mais antibióticos peptídicos, um ou mais agentes à base de platina, um ou mais retinoides, um ou mais alcaloides da vinca e/ou um ou mais análogos de um ou mais dos seguintes itens (ou seja, que compartilham uma atividade antiproliferativa relevante). Em algumas modalidades particulares, um agente quimioterapêutico pode ser ou compreender um ou mais de Actinomicina, ácido all-trans retinoico, uma Auiristatina, Azacitidina, Azatioprina, Bleomicina, Bortezomibe, Carboplatina, Capecitabina, Cisplatina, Clorambucil, Ciclofosfamida, Curcumina, Cycambucil, Ciclofosfamida, Curcumina, Cycambucil Docetaxel, Doxifluridina, Doxorrubicina, Epirubicina, Epotilona, Etoposídeo, Fluorouracil, Gemcitabina, Hidroxiureia, Idarubicina, Imatinibe, Irinotecano, Maytansina e/ou análogos da mesma (por exemplo, DM1), Mecloethamina, Metotetina, Metotetina Paclitaxel, Pemetrexedo, Tenipósido, Tioguanina, Topotecano, Valrubicina, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Vinorelbina e combinações destes. Em algumas modalidades, um agente quimioterapêutico pode ser utilizado no contexto de um conjugado anticorpo-fármaco. Em algumas modalidades, um agente quimioterapêutico é aquele encontrado em um conjugado anticorpo-fármaco selecionado do grupo que consiste em: hLL1-doxorrubicina, hRS7-SN-38, hMN-14-SN-38, hLL2-SN- 38, hA20-SN -38, hPAM4-SN-38, hLL1-SN-38, hRS7-Pro-2-P-Dox, hMN-14- Pro-2-P-Dox, hLL2-Pro-2-P-Dox, hA20-Pro -2-P-Dox, hPAM4-Pro-2-P-Dox, hLL1-Pro-2-P-Dox, P4/D10-doxorrubicina, gemtuzumabe ozogamicina, brentuximabe vedotina, trastuzumabe emtansina, inotuzumabe ozogamicina, glembatumomabe vedotina, SAR3419, SAR566658, BIIB015, BT062, SGN-75, SGN-CD19A, AMG-172, AMG-595, BAY-94-9343, ASG-5ME, ASG-22ME, ASG-16M8F, MDX-1203, MLN-0264, anti- PSMA ADC, RG-7450, RG-7458, RG-7593, RG-7596, RG-7598, RG-7599, RG-7600, RG-7636, ABT-414, IMGN- 853, IMGN-529, vorsetuzumabe mafodotina, e lorvotuzumabe mertansina. Em algumas modalidades, um agente quimioterapêutico pode ser ou incluir um ou mais de ácido farnesil-tiosalicílico (FTS), 4- (4-Cloro-2-metilfenoxi)-N- hidroxibutanamida (CMH), estradiol (E2), tetrametoxisistilbeno (TMS), terapia de combinação de δ-tocatrienol, salinomicina ou curcumina: Como usado neste documento, o termo "terapia de combinação" refere-se às situações em que um sujeito é exposto simultaneamente a dois ou mais regimes terapêuticos (por exemplo, dois ou mais agentes terapêuticos). Em algumas modalidades, dois ou mais agentes podem ser administrados simultaneamente; em algumas modalidades, esses agentes podem ser administrados sequencialmente; em algumas modalidades, esses agentes são administrados em regimes de dosagem sobrepostos.
[0242] Em várias modalidades, um agente quimioterapêutico inclui agentes pró-apoptóticos, citostáticos e/ou citotóxicos, por exemplo, incluindo especificamente agentes utilizados e/ou recomendados para uso no tratamento de uma ou mais doenças, distúrbios ou condições associadas à proliferação celular indesejável. Em certas modalidades, agentes quimioterapêuticos são úteis no tratamento de câncer.
Em algumas modalidades, um agente quimioterapêutico pode ser ou incluir um ou mais agentes alquilantes, uma ou mais antraciclinas, um ou mais desreguladores citoesqueléticos (por exemplo, agentes direcionadores de microtúbulos, tais como taxanos, maitansina e seus análogos), um ou mais epotilonas, um ou mais inibidores de histona desacetilase HDACs), um ou mais inibidores de topoisomerase (por exemplo, inibidores de topoisomerase I e/ou topoisomerase II), um ou mais inibidores de quinase, um ou mais análogos de nucleotídeos ou análogos de precursores de nucleotídeos, um ou mais antibióticos peptídicos, um ou mais agentes à base de platina, um ou mais retinoides, um ou mais alcaloides da vinca e/ou um ou mais análogos de um ou mais dos seguintes itens (ou seja, que compartilham uma atividade antiproliferativa relevante). Em algumas modalidades particulares, um agente quimioterapêutico pode ser ou compreender um ou mais de Actinomicina, ácido all-trans retinoico, uma Auiristatina, Azacitidina, Azatioprina, Bleomicina, Bortezomibe, Carboplatina, Capecitabina, Cisplatina, Clorambucil, Ciclofosfamida, Curcumina, Cycambucil, Ciclofosfamida, Curcumina, Cycambucil Docetaxel, Doxifluridina, Doxorrubicina, Epirubicina, Epotilona, Etoposídeo, Fluorouracil, Gemcitabina, Hidroxiureia, Idarubicina, Imatinibe, Irinotecano, Maytansina e/ou seus análogos (por exemplo, DM1), Mecloethamina, Metotetina, Metotetina Paclitaxel, Pemetrexedo, Tenipósido, Tioguanina, Topotecano, Valrubicina, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Vinorelbina e combinações destes.
Em algumas modalidades, um agente quimioterapêutico pode ser utilizado no contexto de um conjugado anticorpo- fármaco.
Em algumas modalidades, um agente quimioterapêutico é aquele encontrado em um conjugado anticorpo-fármaco selecionado do grupo que consiste em: hLL1-doxorrubicina, hRS7-SN-38, hMN-14-SN-38, hLL2-SN-38, hA20-SN -38, hPAM4-SN-38, hLL1-SN-38, hRS7-Pro-2-P-Dox, hMN-14-Pro-2- P-Dox, hLL2-Pro-2-P-Dox, hA20-Pro -2-P-Dox, hPAM4-Pro-2-P-Dox, hLL1-Pro- 2-P-Dox, P4/D10-doxorrubicina, gemtuzumabe ozogamicina, brentuximabe vedotina, trastuzumabe emtansina, inotuzumabe ozogamicina,
glembatumomabe vedotina, SAR3419, SAR566658, BIIB015, BT062, SGN-75, SGN-CD19A, AMG-172, AMG-595, BAY-94-9343, ASG-5ME, ASG-22ME, ASG-16M8F, MDX-1203, MLN-0264, anti- PSMA ADC, RG-7450, RG-7458, RG-7593, RG-7596, RG-7598, RG-7599, RG-7600, RG-7636, ABT-414, IMGN- 853, IMGN-529, vorsetuzumabe mafodotina, e lorvotuzumabe mertansina. Em algumas modalidades, um agente quimioterapêutico pode ser ou incluir um ou mais de ácido farnesil-tiosalicílico (FTS), 4-(4-Cloro-2-metilfenoxi)-N- hidroxibutanamida (CMH), estradiol (E2), tetrametoxisistilbeno (TMS), terapia de combinação de δ-tocatrienol, salinomicina ou curcumina: Como usado neste documento, o termo "terapia de combinação" refere-se às situações em que um sujeito é exposto simultaneamente a dois ou mais regimes terapêuticos (por exemplo, dois ou mais agentes terapêuticos). Em algumas modalidades, dois ou mais agentes podem ser administrados simultaneamente; em algumas modalidades, esses agentes podem ser administrados sequencialmente; em algumas modalidades, esses agentes são administrados em regimes de dosagem sobrepostos. Epítopos e Ligação
[0243] Um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação a antígeno da presente invenção pode se ligar a um epítopo que é ou inclui aminoácidos do domínio intracelular de CD166. Em várias modalidades, a CD166 é uma CD166 de mamífero. Em várias modalidades, a CD166 é uma CD166 de camundongo ou rato. Em várias modalidades, a CD166 é uma CD166 de primata. Em várias modalidades, a CD166 é uma CD166 de humano.
[0244] Em certas modalidades, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno da presente invenção pode se ligar a um epítopo que é ou inclui uma sequência de aminoácidos presente no domínio intracelular da CD166 (SEQ ID NO: 62). Em certos casos, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação a antígeno divulgado neste documento liga um epítopo ICD CD166 presente em uma porção da SEQ ID NO: 62 que é ou inclui, por exemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, aminoácidos selecionados a partir da sequência da SEQ ID NO: 62. Em certas modalidades, um epítopo de um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno divulgado neste documento é a SEQ ID NO: 63 ou uma porção dela (por exemplo, uma porção incluindo 2, 3, 4,5 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 aminoácidos selecionados a partir da sequência da SEQ ID NO: 63). Em modalidades particulares, um epítopo de um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno divulgado neste documento é a SEQ ID NO: 64 ou uma porção dela (por exemplo, uma porção incluindo 2, 3, 4,5 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 aminoácidos selecionados a partir da sequência da SEQ ID NO: 64). Em certas modalidades, um epítopo de um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno divulgado neste documento é a SEQ ID NO: 65 ou uma porção dela (por exemplo, uma porção incluindo 2, 3, 4,5 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 aminoácidos selecionados a partir da sequência da SEQ ID NO: 65). Nas modalidades particulares, um epítopo de um anticorpo ICD anti- CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno divulgado neste documento é a SEQ ID NO: 66 ou uma porção dela (por exemplo, 2, 3, 4,5 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 aminoácidos selecionados a partir da sequência da SEQ ID NO: 66).
[0245] Em várias modalidades, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno neste documento é qualquer anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno que possui um epítopo CD166 que é ou inclui a SEQ ID NO: 62 ou uma porção dela (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 aminoácidos de SEQ ID NO: 62).
[0246] Em várias modalidades, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno divulgado neste documento é qualquer anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno que possui um epítopo CD166 que é ou inclui a SEQ ID NO: 63 ou uma porção dele (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 aminoácidos de SEQ ID NO: 63).
[0247] Em várias modalidades, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno divulgado neste documento é qualquer anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno que possui um epítopo CD166 que é ou inclui a SEQ ID NO: 64 ou uma porção dele (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 aminoácidos de SEQ ID NO: 64).
[0248] Em várias modalidades, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno neste documento é qualquer anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno que possui um epítopo CD166 que é ou inclui a SEQ ID NO: 65 ou uma porção dela (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 aminoácidos de SEQ ID NO: 65).
[0249] Em várias modalidades, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno divulgado neste documento é qualquer anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno que possui um epítopo CD166 que é ou inclui a SEQ ID NO: 66 ou uma porção dele (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 aminoácidos de SEQ ID NO: 66).
[0250] Os aminoácidos de um epítopo podem ser contíguos, não contíguos ou uma combinação destes.
[0251] Em várias modalidades, um epítopo inclui uma pluralidade de aminoácidos contíguos de um ICD CD166. Em várias modalidades, um epítopo inclui uma pluralidade de aminoácidos contíguos da SEQ ID NO: 62, SEQ ID NO: 63, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 65 e/ou SEQ ID NO: 66. Em várias modalidades, um epítopo inclui uma pluralidade de aminoácidos não contíguos de SEQ ID NO: 62, SEQ ID NO: 63, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 65 e/ou SEQ ID NO: 66. Em várias modalidades, um epítopo inclui uma pluralidade de aminoácidos contíguos da SEQ ID NO: 62, SEQ ID NO: 63, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 65 e/ou SEQ ID NO: 66 e uma pluralidade de aminoácidos não contíguos de SEQ ID NO: 62, SEQ ID NO: 63, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 65 e/ou SEQ ID NO: 66.
[0252] Em várias modalidades, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno divulgado neste documento liga a SEQ ID NO: 62. Em várias modalidades, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno divulgado neste documento liga a SEQ ID NO: 63. Em várias modalidades, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno divulgado neste documento liga a SEQ ID NO: 64. Em várias modalidades, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno divulgado neste documento liga a SEQ ID NO: 65. Em várias modalidades, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno divulgado neste documento liga a SEQ ID NO: 66.
[0253] Em várias modalidades, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno divulgado neste documento é qualquer anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno que se liga à SEQ ID NO: 62. Em várias modalidades, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno divulgado neste documento é qualquer anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno que se liga à SEQ ID NO: 63. Em várias modalidades, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno divulgado neste documento é qualquer anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno que se liga à SEQ ID NO: 64. Em várias modalidades, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno divulgado neste documento é qualquer anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno que se liga à SEQ ID NO: 65. Em várias modalidades, um anticorpo ICD anti- CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno divulgado neste documento é qualquer anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno que se liga à SEQ ID NO: 66.
[0254] Em várias modalidades, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno divulgado neste documento é qualquer anticorpo ou polipeptídeo de ligação a antígeno que possui um epítopo CD166 que é o mesmo que um epítopo CD166 de um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno tendo uma sequência descrita neste documento.
[0255] Em várias modalidades, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno divulgado neste documento é qualquer anticorpo ou polipeptídeo de ligação a antígeno que compete com um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno com uma sequência descrita neste documento para a ligação a CD166 ou um epítopo deste (um "anticorpo competidor"). Um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno fornecido e um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno com uma sequência descrita neste documento podem ser entendidos como competidores se a ligação de um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno fornecido a uma molécula de antígeno bloquear, inibir, interferir com ou reduzir a ligação de um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno com uma sequência descrita neste documento para a mesma molécula de antígeno, de acordo com qualquer medida, ensaio ou método de previsão conhecido na técnica. Em certos casos, um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno fornecido e um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno com uma sequência descrita neste documento pode ser entendido como competindo se a ligação de um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno fornecido a uma molécula de antígeno bloquear, inibir, interferir ou reduzir a ligação de um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação a antígeno com uma sequência descrita neste documento para a mesma molécula de antígeno por inibição estérica, ocupação de um epítopo ou sítio de ligação de um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno com uma sequência descrita neste documento pelo anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, ou oclusão de um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno com uma sequência descrita neste documento a partir de um epítopo ou sítio de ligação pelo anticorpo fornecido ou polipeptídeo de ligação ao antígeno. Em várias modalidades, um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno divulgado neste documento liga um epítopo CD166 que é idêntico e/ou se sobrepõe ao epítopo de um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno com uma sequência descrita neste documento.
Em várias modalidades, um antígeno ou epítopo para o qual um anticorpo fornecido e um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno com uma sequência descrita neste documento compete pode ser qualquer uma de uma proteína CD166 completa, uma porção de uma proteína CD166, uma proteína CD166 isolada, uma porção isolada de uma proteína CD166 ou uma porção completa ou uma porção de uma proteína CD166 presente em uma célula, tecido, órgão, amostra ou sujeito.
Em várias modalidades, um antígeno ou epítopo para o qual um anticorpo fornecido e um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno com uma sequência descrita este documento compete pode estar presente em uma célula, presente em uma membrana celular ou removido de uma membrana celular.
Em várias modalidades, um antígeno ou epítopo para o qual um anticorpo fornecido e um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno com uma sequência descrita neste documento competem, podem estar presentes em um organismo.
Em várias modalidades, um antígeno ou epítopo para o qual um anticorpo fornecido e um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno com uma sequência descrita neste documento competem, pode ser uma proteína CD166 ou uma porção da mesma produzida por uma célula, tecido, órgão ou organismo.
Em várias modalidades, um antígeno ou epítopo para o qual um anticorpo fornecido e um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno com uma sequência descrita neste documento competem, podem ser uma proteína CD166 sintética ou uma porção dela.
Em várias modalidades, um antígeno ou epítopo para o qual um anticorpo fornecido e um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno com uma sequência descrita neste documento competem, podem ser uma parte do ICD da CD166. Em várias modalidades, um antígeno ou epítopo para o qual um anticorpo fornecido e um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno com uma sequência descrita neste documento competem, podem ser uma porção de CD166 de acordo com a SEQ ID NO: 62, SEQ ID NO: 63, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 65 ou SEQ ID NO: 66.
[0256] Em várias modalidades, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno divulgado neste documento liga um epítopo ICD CD166 neste documento com um K D menor que 100 nM, menor que 75 nM, menor que 50 nM, menor que 40 nM, menor que 30 nM, menor que 20 nM, menor que 10 nM, menor que 5 nM, menor que 1 nM, menor que 900 pM, menor que 800 pM, menor que 700 pM, menor que 600 pM, menor que 500 pM, menor que 400 pM, menor que 300 pM, menor que 200 pM, menor que 100 pM ou menor que 50 pM. Em várias modalidades, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno divulgado neste documento liga um epítopo ICD CD166 divulgado neste documento com um K D maior que 5 pM, maior que 10 pM, maior que 25 pM, maior que 50 pM, maior que 100 pM, maior que 200 pM, maior que 300 pM, maior que 400 pM, maior que 500 pM, maior que 600 pM, maior que 700 pM, maior que 800 pM, maior que 900 pM, maior que 1 nM, maior que 5 nM ou superior a 10 nM. Em várias modalidades, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno divulgado neste documento liga um epítopo ICD CD166 divulgado neste documento com um KD de 100 nM a 10 pM, 50 nM a 10 pM, 50 nM a 100 pM, 50 nM a 500 pM, 50 nM a 1 nM, 25 nM a 10 pM, 25 nM a 100 pM, 25 nM a 500 pM, 25 nM a 1 nM, 10 nM a 10 pM, 10 nM a 100 pM, 10 nM a 500 pM ou 10 nM a 1 nM.
[0257] As propriedades de ligação de um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno descrito neste documento podem ser medidas por técnicas conhecidas na técnica, incluindo, sem limitação, qualquer um dos seguintes: análise BIACORE, ensaio imunoabsorvente enzimático (ELISA), cristalografia de raios-x, análise de sequência e mutagênese de varredura. A interação de ligação de um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno pode ser analisada usando ressonância plasmônica de superfície (SPR). O SPR ou Análise de Interação Biomolecular (BIA) pode detectar interações bioespecíficas em tempo real, sem rotular nenhum dos interativos. Pedidos
[0258] A presente invenção inclui vário pedidos relacionados a CD166 e/ou a um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação a antígeno divulgado neste documento. Em certas modalidades, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno divulgado neste documento é usado na análise de uma concentração, quantidade, nível, perfil de expressão ou localização de CD166 em uma célula, tecido, órgão, amostra ou sujeito. Em várias modalidades, uma análise é uma análise de diagnóstico. Em várias modalidades, uma análise está monitorando o progresso de uma condição ou doença, ou um tratamento da mesma.
[0259] Em certas modalidades, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno divulgado neste documento é usado na detecção ou diagnóstico de uma condição ou doença. Em certos casos, o uso de um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação a antígeno na detecção ou diagnóstico de uma condição ou doença inclui determinar se uma célula, tecido, órgão, amostra ou sujeito inclui ou incluiu CD166 em uma concentração, quantidade, nível, perfil de expressão ou localização indicativa de uma condição ou doença. A detecção de uma condição ou doença pode incluir uma determinação de que uma célula, tecido, órgão, amostra ou sujeito inclui ou incluiu CD166 em uma concentração, quantidade, nível, perfil de expressão ou localização indicativa de uma condição ou doença. Em vários casos, a determinação de que uma célula, tecido, órgão ou amostra inclui ou incluiu CD166 em uma concentração, quantidade, nível, perfil de expressão ou localização indicativa de uma condição ou doença inclui a comparação de uma concentração, quantidade, nível, expressão de CD166 perfil ou localização ao de uma referência. Uma célula, tecido, órgão, amostra ou sujeito pode ser diagnosticada como tendo, como afetada ou representativa de uma condição ou doença, se uma célula, tecido, órgão, amostra ou sujeito estiver determinado a incluir ou para incluir CD166 em uma concentração, quantidade, nível, perfil de expressão ou localização indicativa de uma condição ou doença. Deve ser entendido que uma determinação de que uma célula, tecido, órgão ou amostra inclui ou incluiu CD166 em uma concentração, quantidade, nível, perfil de expressão ou localização indicativa de uma condição ou doença pode ser, em alguns casos, suficiente para ou equivalente à detecção ou diagnóstico de uma condição ou doença em um sujeito do qual uma célula, tecido, órgão ou amostra foi derivada.
[0260] Em certas modalidades, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno divulgado neste documento é usado como um fator (por exemplo, um de dois ou mais fatores, por exemplo, uma constelação de fatores) considerado na detecção ou diagnóstico de uma condição ou doença. Em certos casos, a detecção ou diagnóstico de uma condição ou doença pode incluir meios hierárquicos, conjuntos, combinados, ponderados, integrados, booleanos, objetivos, subjetivos ou outros meios de considerar ou analisar cumulativamente dois ou mais fatores, pelo menos um dos quais pode ser uma concentração, quantidade, nível, perfil de expressão ou localização de CD166. Assim, em certos casos, a detecção ou diagnóstico de uma condição ou doença por consideração cumulativa ou análise de uma pluralidade de fatores, pode incluir o uso de um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno para determinar se uma célula, tecido, órgão, amostra ou sujeito inclui ou incluiu CD166 em uma concentração, quantidade, nível, perfil de expressão ou localização contribui para a detecção ou diagnóstico. Em vários casos, a determinação de que uma célula, tecido, órgão ou amostra inclui ou incluiu CD166 em uma concentração, quantidade, nível, perfil de expressão ou localização indicativa de uma condição ou doença inclui a comparação de uma concentração, quantidade, nível, expressão de
CD166 perfil ou localização ao de uma referência.
[0261] Em certas modalidades, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno divulgado neste documento é usado para determinar a probabilidade ou o risco de um sujeito ter ou que terá uma condição ou doença. Em certos casos, o uso de um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno na determinação da probabilidade ou risco de um sujeito ter ou que terá uma condição ou doença inclui determinar se uma célula, tecido, órgão, amostra ou sujeito inclui ou incluiu CD166 em uma concentração, quantidade, nível, perfil de expressão ou localização indicativa de uma condição ou doença. A determinação da probabilidade ou risco de um sujeito ter ou que terá uma condição ou doença pode incluir a determinação de que uma célula, tecido, órgão, amostra ou sujeito inclui ou incluiu CD166 em uma concentração, quantidade, nível, perfil de expressão ou localização indicativa probabilidade ou risco de uma condição ou doença presente ou futura. Em vários casos, a determinação de que uma célula, tecido, órgão ou amostra inclui ou incluiu CD166 em uma concentração, quantidade, nível, perfil de expressão ou localização indicativa de uma probabilidade ou risco de uma condição ou doença presente ou futura inclui a comparação de concentração, quantidade, nível, perfil de expressão ou localização de CD166 a uma referência. Deve ser entendido que uma determinação de que uma célula, tecido, órgão ou amostra inclui ou incluiu CD166 em uma concentração, quantidade, nível, perfil de expressão ou localização indicativa de uma probabilidade ou risco de uma condição ou doença presente ou futura pode ser, em alguns casos, suficiente para ou equivalente à detecção ou diagnóstico de uma condição ou doença em um sujeito do qual uma célula, tecido, órgão ou amostra foi derivada.
[0262] Em certas modalidades, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno divulgado neste documento é usado como um fator considerado para determinar a probabilidade ou o risco de um sujeito ter ou que terá uma condição ou doença. Em certos casos, determinar a probabilidade ou o risco de um sujeito ter ou que terá uma condição ou doença pode incluir meios hierárquicos, conjuntos, combinados, ponderados, integrados, booleanos, objetivos, subjetivos ou outros meios de considerar ou analisar cumulativamente dois ou mais fatores, pelo menos um dos quais pode ser uma concentração, quantidade, nível, perfil de expressão ou localização de CD166. Assim, em certos casos, determinar a probabilidade ou o risco de um sujeito ter ou que terá uma condição ou doença inclui consideração ou análise cumulativa de uma pluralidade de fatores, cuja pluralidade de fatores inclui o uso de um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno na determinação da concentração, quantidade, nível, perfil de expressão ou localização de CD166 em uma célula, tecido, órgão, amostra ou sujeito. Em vários casos, a determinação de que uma célula, tecido, órgão ou amostra inclui ou incluiu CD166 em uma concentração, quantidade, nível, perfil de expressão ou localização indicativa de uma probabilidade ou risco de um sujeito ter ou que terá uma condição ou doença inclui a comparação de concentração, quantidade, nível, perfil de expressão ou localização de CD166 a uma referência.
[0263] Em certas modalidades, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno divulgado neste documento é usado para determinar se deve ou não administrar um regime de tratamento para o tratamento de uma condição ou doença. Se for determinado que um sujeito tem ou corre o risco de uma condição ou doença com base, no todo ou em parte, em uma concentração, quantidade, nível, perfil de expressão ou localização determinada de CD166 ou uma alteração respectiva, um regime de tratamento para a condição ou doença pode ser iniciada. Se um sujeito estiver determinado a não ter ou estar em risco de uma condição ou doença com base, no todo ou em parte, em uma determinada concentração, quantidade, nível, perfil de expressão ou localização de CD166 ou uma alteração no mesmo, um regime de tratamento pois a condição ou doença não será, em certos casos, iniciada.
[0264] Em certas modalidades, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno divulgado neste documento é usado na seleção ou identificação de um sujeito para tratamento através de um regime de tratamento e/ou na seleção ou identificação de um sujeito que não deve receber tratamento através de um regime de tratamento. Em certas modalidades, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno divulgado neste documento é usado em uma análise que precede ou é um pré-requisito para a prescrição ou administração de um regime de tratamento a um sujeito. Em várias modalidades, um sujeito é selecionado ou identificado para tratamento se for determinado que ele possui uma concentração, quantidade, nível, perfil de expressão ou localização de CD166 ou uma alteração no mesmo, indicativo de que o sujeito tem ou está em risco de condição ou doença. Em várias modalidades, um sujeito é selecionado ou identificado para tratamento se for determinado que ele tem ou corre risco de uma condição ou doença com base, no todo ou em parte, em uma concentração, quantidade, nível, perfil de expressão ou localização de CD166, ou uma alteração no documento em questão.
[0265] Em certas modalidades, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação a antígeno divulgado neste documento é usado na identificação de CD166 como um biomarcador. Em certos casos, é fornecida uma célula, tecido, órgão, amostra ou sujeito, que célula, tecido, órgão, amostra ou sujeito é conhecido, diagnosticado ou com expectativa de ter, representar ou estar em risco de uma condição ou doença, ou deriva de um sujeito conhecido, diagnosticado ou com expectativa de ter, representar ou estar em risco de uma condição ou doença. A presente invenção pode incluir a determinação de uma concentração, quantidade, nível, perfil de expressão ou localização de CD166 em uma célula, tecido, órgão, amostra ou sujeito de teste e comparar a concentração, quantidade, nível, perfil de expressão ou localizaçãa CD166 determinado com o de uma referência. Em vários casos, pode ser determinado que uma célula, tecido, órgão, amostra ou sujeito de teste inclua uma concentração, quantidade, nível, perfil de expressão ou localização diferente (por exemplo, significativamente diferente) de CD166 do que uma referência, na qual CD166 é um biomarcador de uma condição ou doença relevante. Em vários casos, pode ser determinado que uma célula, tecido, órgão, amostra ou sujeito de teste não inclua uma concentração, quantidade, nível, perfil de expressão ou localização diferente (por exemplo, significativamente diferente) de CD166 do que uma referência, pela qual CD166 não é um biomarcador de uma condição ou doença relevante.
[0266] Em certas modalidades, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno divulgado neste documento é usado no monitoramento de uma condição ou doença. Como usado neste documento, o monitoramento de uma condição ou doença pode incluir a identificação de uma alteração na atividade, gravidade, estágio, caráter ou outro recurso durante um período de tempo. O monitoramento pode incluir uma medição em uma pluralidade de pontos no tempo, incluindo, sem limitação, um primeiro ponto no tempo e um segundo ponto no tempo. Em alguns casos, um primeiro momento é anterior ao início de um regime de tratamento. Em alguns casos, um primeiro momento é após o início de um regime de tratamento. Em alguns casos, um segundo momento é durante um regime de tratamento. Em alguns casos, um segundo momento é após a conclusão de um regime de tratamento. Em alguns casos, não há alteração no tratamento ou ausência do mesmo entre um primeiro ponto no tempo e um segundo ponto no tempo. Como utilizado neste documento, uma medição no momento de um esquema de monitoramento pode incluir a determinação de uma concentração, quantidade, nível, perfil de expressão ou localização de CD166 em uma célula, tecido, órgão, amostra ou sujeito. Em várias modalidades, a determinação de uma concentração,
quantidade, nível, perfil de expressão ou localização de CD166 em uma célula, tecido, órgão, amostra ou sujeito inclui o uso de um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação a antígeno divulgado neste documento. Em vários casos, uma concentração, quantidade, nível, perfil de expressão ou localização determinada de CD166 é comparada à de uma referência. Em certos casos, uma referência é uma determinação a partir de um ponto no tempo anterior. Em certos casos, uma referência é uma determinação a partir de um momento posterior.
[0267] Em certas modalidades, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno divulgado neste documento é usado no monitoramento de um tratamento, por exemplo, sucesso ou falha de um tratamento. Conforme usado neste documento, o monitoramento de um tratamento pode incluir a identificação de uma alteração na atividade, gravidade, estágio, caráter ou outro recurso durante um período de tempo. O monitoramento pode incluir uma medição em uma pluralidade de pontos no tempo, incluindo, sem limitação, um primeiro ponto no tempo e um segundo ponto no tempo. Em alguns casos, um primeiro momento é anterior ao início de um regime de tratamento. Em alguns casos, um primeiro momento é após o início de um regime de tratamento. Em alguns casos, um segundo momento é durante um regime de tratamento. Em alguns casos, um segundo momento é após a conclusão de um regime de tratamento. Em alguns casos, não há alteração no tratamento entre um primeiro ponto no tempo e um segundo ponto no tempo. Em alguns casos, há alteração no tratamento entre um primeiro ponto no tempo e um segundo ponto no tempo. Como utilizado neste documento, uma medição no momento de um esquema de monitoramento pode incluir a determinação de uma concentração, quantidade, nível, perfil de expressão ou localização de CD166 em uma célula, tecido, órgão, amostra ou sujeito. Em várias modalidades, a determinação de uma concentração, quantidade, nível, perfil de expressão ou localização de CD166 em uma célula,
tecido, órgão, amostra ou sujeito inclui o uso de um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação a antígeno divulgado neste documento. Em vários casos, uma concentração, quantidade, nível, perfil de expressão ou localização determinada de CD166 é comparada à de uma referência. Em certos casos, uma referência é uma determinação a partir de um ponto no tempo anterior. Em certos casos, uma referência é uma determinação a partir de um momento posterior.
[0268] Em certas modalidades, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno divulgado neste documento é usado para determinar se deve ou não alterar um regime de tratamento para o tratamento de uma condição ou doença. Em certos casos, se o monitoramento de um sujeito que está recebendo tratamento indica que um regime de tratamento atual não resultou em tratamento eficaz de uma condição ou doença, o regime de tratamento atual pode ser revisado, por exemplo, para um regime diferente ou mais rigoroso que o regime atual. Em certos casos, se o monitoramento de um sujeito que está recebendo tratamento indica que um regime de tratamento atual não resultou em melhoria ou melhoria substancial em uma condição ou doença, o regime de tratamento atual pode ser revisado, por exemplo, para um regime diferente ou mais rigoroso do que o regimento atual. Em certos casos, se o monitoramento de um sujeito que recebe tratamento indica que um regime de tratamento atual resultou em tratamento eficaz de uma condição ou doença, o regime de tratamento atual pode ser revisado, por exemplo, para um regime diferente ou menos rigoroso que o regime atual. Em certos casos, se o monitoramento de um sujeito que recebe tratamento indica que um regime de tratamento atual resultou em melhoria, por exemplo, melhoria substancial em uma condição ou doença, o regime de tratamento atual pode ser revisado, por exemplo, para um regime diferente ou menos rigoroso do que o regimento atual. Deve ser entendido que uma mudança no regime de tratamento é finalmente determinada por um médico ou outro indivíduo que administra ou direciona a administração de um regime de tratamento.
[0269] Em certas modalidades, a presente invenção inclui um serviço em que um método, técnica ou análise descrita neste documento é realizada em uma amostra fornecida.
[0270] Uma referência pode ser qualquer célula, tecido, órgão, amostra ou sujeito comparável, cuja célula, tecido, órgão, amostra ou sujeito seja (a) conhecido, diagnosticado ou com expectativa de ter, representar ou estar em risco de condição ou doença, ou (b) é conhecido, diagnosticado ou espera-se que não tenha, represente ou corra o risco de uma condição ou doença. Uma referência também pode ser qualquer valor padrão, aceito, selecionado, definido, determinado experimentalmente, determinado arbitrariamente, determinado sistematicamente ou relativo para uma concentração, quantidade, nível, perfil de expressão ou localização de CD166 em uma célula, tecido, órgão, amostra ou sujeito. Em casos particulares, uma referência é uma amostra do mesmo tipo de célula, tipo de tecido, tipo de amostra ou sujeito com características iguais ou semelhantes para um ou mais parâmetros médicos relevantes. Em casos particulares, uma referência é uma amostra do mesmo tipo de célula, tipo de tecido, tipo de amostra ou sujeito com características iguais ou semelhantes para um ou mais parâmetros médicos relevantes, cuja referência é conhecida por ser saudável, pois o sujeito não é conhecido, diagnosticado ou com expectativa de ter uma condição ou doença específica. Uma referência pode ser derivada de um mesmo sujeito que uma célula, tecido, órgão ou amostra de teste. Uma referência pode ser um tecido saudável de um mesmo sujeito que uma célula, tecido, órgão ou amostra de teste. Uma referência pode ser de um mesmo sujeito em um momento diferente, por exemplo, um momento anterior ou posterior. Em alguns casos, um ponto no tempo de referência é anterior ao início de um regime de tratamento e um ponto no tempo de teste é após o início de um regime de tratamento. Em alguns casos, um ponto no tempo de referência é anterior ao início de um regime de tratamento e um ponto no tempo de teste é durante ou após a conclusão de um regime de tratamento.
[0271] Várias modalidades anexadas neste documento incluem medir ou determinar uma concentração, quantidade, nível, perfil de expressão ou localização de CD166 em uma célula, tecido, órgão, amostra ou sujeito usando um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação a antígeno divulgado neste documento. Em várias modalidades, medir ou determinar uma concentração, quantidade, nível, perfil de expressão ou localização de CD166 em uma célula, tecido, órgão, amostra ou sujeito inclui uma etapa de entrar em contato com a célula, tecido, órgão, amostra ou sujeito com um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno divulgado neste documento. Em várias modalidades, medir ou determinar uma concentração, quantidade, nível, perfil de expressão ou localização de CD166 em uma célula, tecido, órgão, amostra ou sujeito inclui uma etapa de permitir a um anticorpo ICD anti- CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno divulgado neste documento ligar CD166 de uma célula, tecido, órgão, amostra ou sujeito exposto ao anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno divulgado neste documento. Em certas modalidades, a presente invenção inclui incubar a célula, tecido, órgão, amostra ou sujeito com um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno de uma maneira suficiente para permitir a ligação do anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno com CD166 de uma célula, tecido, órgão, amostra ou sujeito. Em certas modalidades, a presente invenção inclui uma etapa de remoção de anticorpo ICD anti-CD166 não ligado ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, por exemplo, lavando uma célula, tecido, órgão, amostra ou sujeito exposto ao anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno. Em certas modalidades, a presente invenção inclui uma etapa de determinação da presença, ausência, concentração, quantidade, nível, perfil de expressão ou localização de CD166 em uma célula, tecido, órgão, amostra ou sujeito.
[0272] Em certas modalidades, incluindo uma etapa de determinação da presença, ausência, concentração, quantidade, nível, perfil de expressão ou localização de CD166 em uma célula, tecido, órgão, amostra ou sujeito, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno não está associado a uma fração detectável. Em certos casos, a detecção de CD166 inclui uma etapa de marcação de CD166 ligada por um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, conforme descrito neste documento, fornecendo um anticorpo secundário. Em casos particulares, um anticorpo secundário é um anticorpo que se liga ao anticorpo ICD anti-CD166 ou ao polipeptídeo de ligação ao antígeno. Por conseguinte, em certas modalidades, a detecção de CD166 inclui o contato de uma célula, tecido, órgão, amostra ou sujeito exposto ou ligado ao anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno (ou pelo menos entrar em contato com o anticorpo ICD anti-CD166 ligado a CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno) com um anticorpo secundário. Certas modalidades incluem ainda uma etapa de permitir que um anticorpo secundário se ligue ao anticorpo ICD anti-CD166 ou o polipeptídeo de ligação ao antígeno. Em certas modalidades, a presente invenção inclui incubar uma célula, tecido, órgão, amostra ou sujeito com um anticorpo secundário de uma maneira suficiente para permitir a ligação do anticorpo secundário com o anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno. Em certas modalidades, a presente invenção inclui uma etapa de remoção do anticorpo secundário não ligado, por exemplo, lavando uma célula, tecido, órgão, amostra ou sujeito exposto ao anticorpo secundário. Em certos casos, um anticorpo secundário é um anticorpo que se liga ao anticorpo ICD anti-CD166 ou ao polipeptídeo de ligação ao antígeno, anticorpo secundário que está associado a uma fração detectável. Os versados na técnica estarão familiarizados com métodos que são apropriados para uso na detecção de uma fração detectável presente.
[0273] Em certas modalidades, incluindo uma etapa de determinação da presença, ausência, concentração, quantidade, nível, perfil de expressão ou localização de CD166 em uma célula, tecido, órgão, amostra ou sujeito, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno está associado a uma fração detectável que está ligado a um anticorpo secundário. Em certos casos, a detecção de CD166 inclui uma etapa de marcação de CD166 ligada por um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, conforme descrito neste documento, fornecendo um anticorpo secundário. Em casos particulares, um anticorpo secundário é um anticorpo que se liga ao anticorpo ICD anti-CD166 ou ao polipeptídeo de ligação ao antígeno. Por conseguinte, em certas modalidades, a detecção de CD166 inclui o contato de uma célula, tecido, órgão, amostra ou sujeito exposto ou ligado ao anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno (ou pelo menos entrar em contato com o anticorpo ICD anti-CD166 ligado a CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno) com um anticorpo secundário. Certas modalidades incluem ainda uma etapa de permitir que um anticorpo secundário se ligue ao anticorpo ICD anti-CD166 ou ao polipeptídeo de ligação ao antígeno. Em certas modalidades, a presente invenção inclui incubar uma célula, tecido, órgão, amostra ou sujeito com um anticorpo secundário de uma maneira suficiente para permitir a ligação do anticorpo secundário com o anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno. Em certas modalidades, a presente invenção inclui uma etapa de remoção do anticorpo secundário não ligado, por exemplo, lavando uma célula, tecido, órgão, amostra ou sujeito exposto ao anticorpo secundário. Em certos casos, um anticorpo secundário é um anticorpo que se liga ao anticorpo ICD anti-CD166 ou ao polipeptídeo de ligação ao antígeno, anticorpo secundário que está associado a uma fração detectável. Aqueles versados na técnica estarão familiarizados com métodos que são apropriados para uso na detecção de uma fração detectável presente de um anticorpo secundário.
[0274] Em certas modalidades, incluindo uma etapa de determinação da presença, ausência, concentração, quantidade, nível, perfil de expressão ou localização de CD166 em uma célula, tecido, órgão, amostra ou sujeito, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno está associado a uma fração detectável, em que o anticorpo ICD anti-CD166 ou o polipeptídeo de ligação ao antígeno ligado a CD166 é detectado sem o uso de um anticorpo secundário. Em certas modalidades, uma fração detectável associada (por exemplo, diretamente associada) a um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno é detectada. Aqueles versados na técnica estarão familiarizados com métodos que são apropriados para uso na detecção de uma fração detectável presente de um anticorpo secundário.
[0275] Em várias modalidades, uma célula, tecido, órgão, amostra ou sujeito é contatada com um agente de bloqueio ou supressão para reduzir, minimizar ou eliminar a ligação não específica do anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno à célula, tecido, órgão, amostra ou sujeito antes de entrar em contato com a célula, tecido, órgão, amostra ou sujeito com anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno.
[0276] Sem limitação, os meios para detectar uma porção detectável podem incluir, sem limitação, imuno-histoquímica, eletroferografia, análise de Western blot, análise de imunoprecipitação e/ou microscopia. Aqueles versados na técnica estarão familiarizados com métodos que são apropriados para uso na detecção de uma fração detectável presente de um anticorpo secundário.
[0277] Uma condição ou doença da presente divulgação pode ser, sem limitação, uma condição ou doença associada a um nível, concentração, quantidade, nível, perfil de expressão ou localização de CD166 em uma célula, tecido, órgão, amostra ou sujeito. Em algumas modalidades, um nível, concentração, quantidade, nível, perfil de expressão ou localização de CD166 em uma célula, tecido, órgão, amostra ou sujeito pode diferir de uma concentração, quantidade, nível, perfil de expressão ou localização de CD166 em uma referência. Em certos casos, uma condição ou doença da presente divulgação pode ser, sem limitação, câncer (por exemplo, um tumor, por exemplo, um tumor que expressa CD166). Em certos casos, uma condição ou doença da presente divulgação pode ser, sem limitação, uma condição ou doença caracterizada por linfócitos ativados ou monócitos ativados (leucócitos) (por exemplo, que expressam CD166).
[0278] Em modalidades particulares, uma condição ou doença da presente divulgação pode ser um câncer selecionado a partir de câncer de próstata, câncer de pele de células escamosas, câncer de mama, câncer de ovário, adenocarcinoma de pulmão, câncer de pulmão de pequenas células, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de pequenas células do esôfago, câncer renal de células claras, câncer de intestino delgado, adenocarcinoma do cólon, câncer papilífero da tireoide, câncer de endométrio, câncer de reto, câncer de pulmão de células escamosas, câncer de laringe, câncer de pâncreas, câncer de colo do útero de células escamosas, câncer de esôfago de células escamosas, câncer de fígado, câncer gástrico da cárdia, câncer de estômago, câncer da cavidade abdominal, câncer de células transicionais de bexiga, melanoma, câncer de mama, câncer de endométrio, colangiocarcinoma e câncer de próstata resistente à castração.
[0279] Em modalidades particulares, uma condição ou doença da presente divulgação pode ser a presença de linfócitos ativados e/ou monócitos ativados (leucócitos). Em modalidades particulares, uma condição ou doença da presente divulgação pode ser a presença de linfócitos ativados elevados e/ou monócitos ativados (leucócitos), por exemplo, em comparação com uma referência.
[0280] Em modalidades particulares, uma condição ou doença da presente divulgação pode ser uma condição inflamatória caracterizada por linfócitos ativados ou monócitos ativados (leucócitos). Em modalidades particulares, uma condição ou doença da presente divulgação pode ser uma condição ou doença caracterizada por linfócitos ativados ou monócitos ativados (leucócitos) selecionados de, sem limitação, câncer, artrite reumatoide, halo nevus, síndrome mielodisplásica, lúpus, diabetes tipo 1, periodontite, anemia falciforme, doença inflamatória intestinal e doença de Behçet.
[0281] Uma amostra da presente divulgação pode ser qualquer material que tenha sido obtido ou derivado de uma fonte de interesse, como um sujeito. Em algumas modalidades, uma fonte de interesse é ou inclui tecido ou fluido biológico. Em algumas modalidades, um tecido ou fluido biológico pode ser ou incluir fluido amniótico, humor aquoso, ascite, bile, medula óssea, sangue, leite materno, líquido cefalorraquidiano, cerume, quilo, carrilhão, ejacular, endolinfa, exsudato, fezes, ácido gástrico suco gástrico, linfa, muco, líquido pericárdico, perilinfa, líquido peritoneal, líquido pleural, pus, reuma, saliva, sebo, sêmen, soro, smegma, escarro, líquido sinovial, suor, lágrimas, urina, secreções vaginais, humor vítreo, vômito e/ou combinações ou componentes destes. Em algumas modalidades, um fluido biológico pode ser ou incluir um fluido intracelular, um fluido extracelular, um fluido intravascular (plasma sanguíneo), um fluido intersticial, um fluido linfático e/ou um fluido transcelular. Em algumas modalidades, um fluido biológico pode ser ou incluir um exsudato de planta. Em algumas modalidades, um tecido ou amostra biológica pode ser obtido, por exemplo, por aspirado, biópsia (por exemplo, agulha fina ou biópsia de tecido), zaragatoa (por exemplo, zaragatoa oral, nasal, pele ou vaginal), raspagem, cirurgia, limpeza ou lavagem (por exemplo, lavagem brocheoalveal, ductal, nasal, ocular, oral, uterina, vaginal ou outra limpeza ou lavagem). Em algumas modalidades, uma amostra biológica é ou inclui células obtidas de um sujeito. Em algumas modalidades, uma amostra é uma "amostra primária" obtida diretamente de uma fonte de interesse por qualquer meio apropriado. Em algumas modalidades, uma amostra é uma preparação obtida pelo processamento (por exemplo, removendo um ou mais componentes de e/ou adicionando um ou mais agentes a) uma amostra primária. Essa "amostra processada" pode compreender, por exemplo, células, ácidos nucleicos ou proteínas extraídas, obtidas ou derivadas de uma amostra primária.
[0282] Em casos particulares, uma amostra pode ser uma célula ou tecido, como um tumor ou célula cancerosa ou um tumor ou tecido cancerígeno. Em certos casos, uma amostra pode incluir células de uma linha de células tumorais ou cancerígenas, células tumorais ou cancerígenas obtidas ou derivadas de um sujeito. Em várias modalidades, uma amostra pode ser ou incluir células ou tecidos que estão presentes em um meio, fixo, fixado em formalina e/ou embebido em parafina. Em várias modalidades, as células cancerígenas podem incluir células da linhagem celular selecionada dentre H292, HCC1806, MDA-MB-231, BXPC3, HT29 e BT20. Em várias modalidades, as células cancerígenas podem incluir células cancerígenas de células não pequenas, células de câncer de mama, células de câncer de ovário, células de câncer de endométrio, células de colangiocarcinoma, células de câncer de cabeça e pescoço ou células de câncer de próstata resistentes à castração ou células de qualquer tumor ou câncer divulgado neste documento. Em várias modalidades, uma célula, tecido ou amostra pode ser de um câncer ou tumor selecionado a partir de câncer de próstata, câncer de pele de células escamosas, câncer de mama, câncer de ovário, adenocarcinoma de pulmão, câncer de pulmão de pequenas células, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de pequenas células do esôfago, câncer renal de células claras, câncer de intestino delgado, adenocarcinoma do cólon, câncer papilífero da tireoide, câncer de endométrio, câncer de reto, câncer de pulmão de células escamosas, câncer de laringe, câncer de pâncreas, câncer de colo do útero de células escamosas, câncer de esôfago de células escamosas, câncer de fígado, câncer gástrico da cárdia, câncer de estômago, câncer da cavidade abdominal, câncer de células transicionais de bexiga, melanoma, câncer de mama, câncer de endométrio, colangiocarcinoma e câncer de próstata resistente à castração.
[0283] Um regime de tratamento da presente invenção pode incluir, sem limitação, administração a um sujeito de uma terapêutica contra o câncer (como um agente quimioterapêutico) e/ou um anticorpo anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno (como um anticorpo anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno que não é um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno).
[0284] Em várias modalidades, um agente quimioterapêutico inclui agentes pró-apoptóticos, citostáticos e/ou citotóxicos, por exemplo, incluindo especificamente agentes utilizados e/ou recomendados para uso no tratamento de uma ou mais doenças, distúrbios ou condições associadas à proliferação celular indesejável. Em certas modalidades, agentes quimioterapêuticos são úteis no tratamento de câncer. Em algumas modalidades, um agente quimioterapêutico pode ser ou incluir um ou mais agentes alquilantes, uma ou mais antraciclinas, um ou mais desreguladores citoesqueléticos (por exemplo, agentes direcionadores de microtúbulos, tais como taxanos, maitansina e seus análogos), um ou mais epotilonas, um ou mais inibidores de histona desacetilase HDACs), um ou mais inibidores de topoisomerase (por exemplo, inibidores de topoisomerase I e/ou topoisomerase II), um ou mais inibidores de quinase, um ou mais análogos de nucleotídeos ou análogos de precursores de nucleotídeos, um ou mais antibióticos peptídicos, um ou mais agentes à base de platina, um ou mais retinoides, um ou mais alcaloides da vinca e/ou um ou mais análogos de um ou mais dos seguintes itens (ou seja, que compartilham uma atividade antiproliferativa relevante). Em algumas modalidades particulares, um agente quimioterapêutico pode ser ou compreender um ou mais de Actinomicina, ácido all-trans retinoico, uma Auiristatina, Azacitidina, Azatioprina, Bleomicina, Bortezomibe, Carboplatina, Capecitabina, Cisplatina, Clorambucil, Ciclofosfamida, Curcumina, Cycambucil, Ciclofosfamida,
Curcumina, Cycambucil Docetaxel, Doxifluridina, Doxorrubicina, Epirubicina, Epotilona, Etoposídeo, Fluorouracil, Gemcitabina, Hidroxiureia, Idarubicina, Imatinibe, Irinotecano, Maytansina e/ou análogos da mesma (por exemplo, DM1), Meclorethamina, Metotetina, Metotetina Paclitaxel, Pemetrexedo, Tenipósido, Tioguanina, Topotecano, Valrubicina, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Vinorelbina e combinações dos mesmos.
Em algumas modalidades, um agente quimioterapêutico pode ser utilizado no contexto de um conjugado anticorpo-fármaco.
Em algumas modalidades, um agente quimioterapêutico é aquele encontrado em um conjugado anticorpo-fármaco selecionado do grupo que consiste em: hLL1-doxorrubicina, hRS7-SN-38, hMN-14-SN-38, hLL2-SN- 38, hA20-SN -38, hPAM4-SN-38, hLL1-SN-38, hRS7-Pro-2-P-Dox, hMN-14- Pro-2-P-Dox, hLL2-Pro-2-P-Dox, hA20-Pro -2-P-Dox, hPAM4-Pro-2-P-Dox, hLL1-Pro-2-P-Dox, P4/D10-doxorrubicina, gemtuzumabe ozogamicina, brentuximabe vedotina, trastuzumabe emtansina, inotuzumabe ozogamicina, glembatumomabe vedotina, SAR3419, SAR566658, BIIB015, BT062, SGN-75, SGN-CD19A, AMG-172, AMG-595, BAY-94-9343, ASG-5ME, ASG-22ME, ASG-16M8F, MDX-1203, MLN-0264, anti- PSMA ADC, RG-7450, RG-7458, RG-7593, RG-7596, RG-7598, RG-7599, RG-7600, RG-7636, ABT-414, IMGN- 853, IMGN-529, vorsetuzumabe mafodotina, e lorvotuzumabe mertansina.
Em algumas modalidades, um agente quimioterapêutico pode ser ou incluir um ou mais de ácido farnesil-tiosalicílico (FTS), 4- (4-Cloro-2-metilfenoxi)-N- hidroxibutanamida (CMH), estradiol (E2), tetrametoxisistilbeno (TMS), terapia de combinação de δ-tocatrienol, salinomicina ou curcumina: Como usado neste documento, o termo "terapia de combinação" refere-se às situações em que um sujeito é exposto simultaneamente a dois ou mais regimes terapêuticos (por exemplo, dois ou mais agentes terapêuticos). Em algumas modalidades, dois ou mais agentes podem ser administrados simultaneamente; em algumas modalidades, esses agentes podem ser administrados sequencialmente; em algumas modalidades, esses agentes são administrados em regimes de dosagem sobrepostos.
[0285] Em várias modalidades, um anticorpo anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação a antígeno (como um anticorpo anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno que não é um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno) é um anticorpo terapêutico ou polipeptídeo de ligação ao antígeno compreendendo uma cadeia pesada de acordo com a SEQ ID NO: 46 e/ou uma cadeia leve de acordo com a SEQ ID NO: 52. Em casos particulares, um anticorpo terapêutico ou polipeptídeo de ligação ao antígeno é um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno que compreende um domínio variável de cadeia pesada de acordo com a SEQ ID NO: 48 ou SEQ ID NO: 49 e/ou um domínio variável de cadeia leve de acordo com SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 55 ou SEQ ID NO: 56. Em casos particulares, um anticorpo terapêutico ou polipeptídeo de ligação ao antígeno é um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno compreendendo um ou mais de (a) uma HCDR1 de acordo com a SEQ ID NO: 49; (b) uma HCDR2 de acordo com a SEQ ID NO: 50; (c) uma HCDR3 de acordo com a SEQ ID NO: 51; (d) uma LCDR1 de acordo com a SEQ ID NO: 57; (e) uma LCDR1 de acordo com a SEQ ID NO: 58; (f) uma LCDR2 de acordo com a SEQ ID NO: 59; (g) uma LCDR2 de acordo com a SEQ ID NO: 60; e/ou (h) uma LCDR3 de acordo com a SEQ ID NO: 61.
[0286] Em casos particulares, um anticorpo terapêutico ou polipeptídeo de ligação ao antígeno é um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno que compreende uma cadeia pesada de acordo com a SEQ ID NO: 46 e uma cadeia leve de acordo com a SEQ ID NO: 52. Em casos particulares, um anticorpo terapêutico ou polipeptídeo de ligação ao antígeno é um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno que compreende uma primeira cadeia pesada de acordo com a SEQ ID NO: 46, uma segunde cadeia pesada de acordo com a SEQ ID NO: 46, uma primeira cadeia leve de acordo com a SEQ ID NO: 52 e segunde cadeia leve de acordo com a SEQ ID NO: 52.
[0287] Em casos particulares, um anticorpo terapêutico ou polipeptídeo de ligação ao antígeno é um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno que compreende um domínio variável de cadeia pesada de acordo com a SEQ ID NO: 48 ou SEQ ID NO: 49 e um domínio variável de cadeia leve de acordo com SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 55 ou SEQ ID NO: 56. Em casos particulares, um anticorpo terapêutico ou polipeptídeo de ligação ao antígeno é um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno que compreende um primeiro domínio variável de cadeia pesada de acordo com a SEQ ID NO: 48 ou SEQ ID NO: 49, um segundo domínio variável de cadeia pesada de acordo com a SEQ ID NO: 48 ou SEQ ID NO: 49, um primeiro domínio variável de cadeia leve de acordo com a SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 55 ou SEQ ID NO: 56 e um segundo domínio variável de cadeia leve de acordo com a SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 55 ou SEQ ID NO: 56.
[0288] Em casos particulares, um anticorpo terapêutico ou polipeptídeo de ligação ao antígeno é um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno que compreende (a) uma HCDR1 de acordo com a SEQ ID NO: 49; (b) uma HCDR2 de acordo com a SEQ ID NO: 50; (c) uma HCDR3 de acordo com a SEQ ID NO: 51; (d) uma LCDR1 de acordo com a SEQ ID NO: 57 ou SEQ ID NO: 58; (e) uma LCDR2 de acordo com a SEQ ID NO: 59 ou SEQ ID NO: 60; e (f) uma LCDR3 de acordo com a SEQ ID NO: 61. Em casos particulares, um anticorpo terapêutico ou polipeptídeo de ligação ao antígeno é um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno compreendendo (a) uma primeira HCDR1 de acordo com a SEQ ID NO: 49; (b) uma primeira HCDR2 de acordo com a SEQ ID NO: 50; (c) uma primeira HCDR3 de acordo com a SEQ ID NO: 51; (d) uma primeira LCDR1 de acordo com a SEQ ID NO: 57 ou SEQ ID NO: 58; (e) uma primeira LCDR2 de acordo com a SEQ ID NO: 59 ou SEQ ID NO: 60; (f) uma primeira LCDR3 de acordo com a SEQ ID NO: 61; (g) uma segunda HCDR1 de acordo com a SEQ ID NO: 49; (h) uma segunda HCDR2 de acordo com a SEQ ID NO: 50; (i) uma segunda HCDR3 de acordo com a
SEQ ID NO: 51; (j) uma segunda LCDR1 de acordo com a SEQ ID NO: 57 ou SEQ ID NO: 58; (k) uma segunda LCDR2 de acordo com a SEQ ID NO: 59 ou SEQ ID NO: 60; (l) uma segunda LCDR3 de acordo com a SEQ ID NO: 61. Em alguns casos, um anticorpo terapêutico pode ser monoclonal.
[0289] Em certos casos, um anticorpo terapêutico ou polipeptídeo de ligação ao antígeno é um anticorpo terapêutico ou polipeptídeo de ligação ao antígeno que se liga especificamente a uma proteína de checkpoint imunológico. Em certos casos, um anticorpo terapêutico ou polipeptídeo de ligação ao antígeno é um anticorpo anti-PD-1 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno. Em certos casos, um anticorpo terapêutico anti-PD-1 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno é um anticorpo ativável ou polipeptídeo de ligação ao antígeno. Em modalidades particulares, um anticorpo terapêutico anti-PD-1 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno é um anticorpo anti-PD-1 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno (e/ou um anticorpo ativável anti-PD-1 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno) associado a uma fração terapêutica. Em certos casos, um anticorpo terapêutico ou polipeptídeo de ligação ao antígeno é um anticorpo anti-PD-L1 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno. Em certos casos, um anticorpo terapêutico anti-PD-L1 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno é um anticorpo ativável ou polipeptídeo de ligação ao antígeno. Em modalidades particulares, um anticorpo terapêutico anti-PD-L1 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno é um anticorpo anti-PD-L1 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno (e/ou um anticorpo ativável anti-PD-L1 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno) associado a uma fração terapêutica.
[0290] Em vários casos, um anticorpo terapêutico ou polipeptídeo de ligação ao antígeno é ativável. Em termos gerais, um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno divulgado neste documento é ativável se o anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno for acoplado a uma fração de mascaramento (MM) que reduz a capacidade do anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno de se ligar especificamente ao epítopo alvo quando o anticorpo ativável está em um estado intacto ou não clivado. Em alguns casos, o MM é acoplado através de uma fração clivável (CM) que inclui um substrato para uma protease, por exemplo, uma protease que é ativa em tecidos doentes e/ou uma protease que é colocalizada com o alvo em um sítio de tratamento num sujeito. Quando o anticorpo ativável ou o polipeptídeo de ligação ao antígeno está em um estado "ativado" ou clivado, como quando a CM é clivada por uma protease, o anticorpo ou o polipeptídeo de ligação ao antígeno pode se ligar especificamente ao seu epítopo alvo. Anticorpos ativáveis e polipeptídeos de ligação ao antígeno, e métodos para a produção dos mesmos, são descritos, por exemplo, na Publicação Internacional N° WO 2009/025846 e Publicação Internacional N° WO 2010/081173, cada uma das quais é incorporado por referência na sua totalidade neste documento.
[0291] Em várias modalidades, uma fração de mascaramento é um peptídeo. Em várias modalidades, um anticorpo ativável ou polipeptídeo de ligação ao antígeno que inclui uma fração de mascaramento inclui uma "fração de ativação." Como utilizado neste documento, uma fração de ativação é uma fração que medeia uma transição entre um estado não ativado e um estado ativado de um anticorpo ativável ou polipeptídeo de ligação ao antígeno. Como usado neste documento, um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno é "ativável", pois a molécula pode exibir um primeiro nível de ligação "não ativado" com um epítopo alvo quando em um estado "não ativado" e um segundo maior nível de ligação "ativado" quando a molécula está em um estado "ativado". A comparação da ligação de um epítopo por um anticorpo ativável ou polipeptídeo de ligação ao antígeno em um estado não ativado e a ligação de um epítopo por uma forma ativada de um anticorpo ativável ou polipeptídeo de ligação ao antígeno podem ser feitas de acordo com qualquer padrão de ligação descrito neste documento ou de outro modo conhecido na técnica. As medidas não limitativas de ligação incluem, por exemplo, uma medida de acordo com um ensaio imunoabsorvente, ou qualquer outro método para medir a ligação, como descrito neste documento. Embora possa ser o caso em certas modalidades particulares que um anticorpo ativável ou polipeptídeo de ligação ao antígeno em um estado não ativado não se liga, ou substancialmente não se liga a um epítopo alvo, deve-se entender que a revogação completa ou substancialmente completa da ligação em um estado não ativado não é necessário. As frações de máscara e seu uso são descritas, por exemplo, na Publicação Internacional N° WO 2009/025846 e Publicação Internacional N° WO 2010/081173, cada uma das quais é incorporada por referência na sua totalidade neste documento.
[0292] Em várias modalidades, um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno e uma fração de mascaramento são unidos por um ligante. Em várias modalidades, um ligante é um ligante de ativação (isto é, um ligante que é ou inclui uma fração de ativação). Em várias modalidades, um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno e uma fração de mascaramento são unidos por um ligante de ativação que é ou inclui uma fração clivável (CM). Em certos casos em que um anticorpo ativável ou polipeptídeo de ligação ao antígeno inclui uma fração de mascaramento unida a um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno por um ligante de ativação que é ou inclui uma fração clivável (um "ligante clivável"), uma fração de mascaramento pode inibir a capacidade de um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno de se ligar a um epítopo alvo quando o ligante clivável está em um estado não clivado, cuja inibição é aliviada se o ligante clivável for clivado. Por conseguinte, em certos casos, a clivagem de uma fração clivável alivia a inibição por uma fração de mascaramento da capacidade de um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno de se ligar a um epítopo alvo. Os ligantes e usos destes são descritos, por exemplo, na Publicação Internacional N° WO 2009/025846 e Publicação Internacional N° WO 2010/081173, cada uma das quais é incorporada por referência na sua totalidade neste documento.
[0293] Em várias modalidades, sem limitação, uma fração de mascaramento pode ser uma fração que se liga a uma fração de ligação de um anticorpo ativável ou polipeptídeo de ligação ao antígeno. Em várias modalidades, sem limitação, uma fração de mascaramento pode inibir estericamente a capacidade de um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno de se ligar a um epítopo alvo. Em várias modalidades, sem limitação, uma fração de mascaramento pode inibir alostericamente a capacidade de um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno de se ligar a um epítopo alvo.
[0294] Em certos casos, um ligante de ativação é ou inclui um substrato capaz de ser clivado especificamente por uma enzima, protease ou peptidase. Em certos casos, um ligante de ativação é redutível por um agente redutor. Em certos casos, um ligante de ativação é um substrato fotossensível, cuja fotólise alivia a inibição por uma fração de mascaramento da capacidade de um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno de se ligar a um epítopo alvo. Como utilizado neste documento, a clivagem é usada alternadamente para denotar a ativação por uma enzima, um agente redutor ou fotólise. Também é contemplado que um ligante clivável e uma porção de máscara possam se sobrepor na sequência de aminoácidos, por exemplo, de modo que um ligante clivável esteja contido dentro de uma porção de máscara. Os ligantes cliváveis e usos destes são descritos, por exemplo, na Publicação Internacional N° WO 2009/025846 e Publicação Internacional N° WO 2010/081173, cada uma das quais é incorporada por referência na sua totalidade neste documento.
[0295] Em várias modalidades, um anticorpo ativável ou polipeptídeo de ligação ao antígeno inclui uma fração de ativação que medeia uma transição entre um estado não ativado e o estado ativado de um anticorpo ativável ou polipeptídeo de ligação ao antígeno ao sofrer, causar ou contribuir para uma alteração de conformação uma fração de mascaramento, ou outra alteração conformacional em um anticorpo ativável ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, que alivia a inibição por uma fração de mascaramento da capacidade de um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno de se ligar a um epítopo alvo. Em várias modalidades, o acesso de um parceiro de ligação à proteína funcional é maior na presença de uma enzima/agente redutor/luz capaz de ativar um ligante de ativação do que na ausência de ativação e/ou de tal enzima/agente redutor/luz. As frações de mascaramento e uso destas são descritas, por exemplo, na Publicação Internacional N° WO 2009/025846 e Publicação Internacional N° WO 2010/081173, cada uma das quais é incorporada por referência na sua totalidade neste documento.
[0296] Uma fração de ativação incluída em um anticorpo ativável ou polipeptídeo de ligação ao antígeno pode, em certas modalidades, ser selecionada com base na localização in vivo ou in vitro (por exemplo, dentro ou entre células, tecidos, órgãos ou sujeitos) de uma protease para clivagem da fração de ativação e/ou ativação do anticorpo ativável ou polipeptídeo de ligação ao antígeno. Por exemplo, as proteases expressas em certos tecidos (por exemplo, tecidos cancerígenos) incluem, sem limitação, metaloprotease de matriz (MMP), ADAM 17, BMP-1, uma protease de cisteína (por exemplo, catepsina), HtrA1, legumaina, matriptase (MT-SP1), elastase de neutrófilos, TMPRSS (por exemplo, TMPRSS3 ou TMPRSS4), trombina ou ativador de plasminogênio do tipo u (uPA, também conhecido como uroquinase). Assim, em casos particulares, uma fração de ativação pode ser ou incluir um substrato de uma protease selecionada a partir de metaloprotease de matriz (MMP), ADAM 17, BMP-1, uma protease de cisteína (por exemplo, catepsina), HtrA1, legumaina, matriptase (MT- SP1), elastase de neutrófilos, TMPRSS (por exemplo, TMPRSS3 ou TMPRSS4), trombina ou ativador de plasminogênio do tipo u (uPA, também conhecido como uroquinase). Em vários casos, as sequências alvo de consenso de protease são conhecidas na técnica.
[0297] Um anticorpo ativável ou polipeptídeo de ligação ao antígeno pode ser fornecido em qualquer uma de uma variedade de configurações estruturais. Por exemplo, é contemplado que um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, uma fração de mascaramento e um ligante clivável possam ser fornecidos nessa ordem, como lidos do N-terminal ao C-terminal ou como lidos do C-terminal ao N-terminal.
[0298] Exemplos não limitativos de configurações de um anticorpo ativável ou polipeptídeo de ligação ao antígeno incluem (do N-terminal ao C- terminal): (a) [porção de mascaramento]-[ligante]-[anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno]; (b) [anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno]- [ligante]-[fração de mascaramento]; (c) [fração de mascaramento]-[ligante de ativação]-[anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno]; e/ou (d) [anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno] - [ligante de ativação]-[fração de mascaramento]; (e) [fração de mascaramento]-[anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno]; (f) [anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno]- [fração de mascaramento];
[0299] Enquanto uma fração de mascaramento e um ligante são representados em certas configurações fornecidas como componentes distintos, deve ser entendido que uma sequência de aminoácidos de uma fração de mascaramento e uma sequência de aminoácidos de um ligante podem, pelo menos em alguns casos, se sobrepor, por exemplo, de modo que a sequência de um ligante clivável esteja completa ou parcialmente dentro de uma sequência de aminoácidos de uma fração de mascaramento. Também deve ser entendido que as configurações fornecidas neste documento também são contempladas na orientação do C-terminal para o N-terminal. As configurações de anticorpos ativáveis e polipeptídeos de ligação ao antígeno são descritas, por exemplo, na Publicação Internacional N° WO 2009/025846 e Publicação Internacional N° WO 2010/081173, cada uma das quais é incorporada por referência na sua totalidade neste documento.
[0300] Um anticorpo terapêutico ou polipeptídeo de ligação ao antígeno (como, sem limitação, um anticorpo ativável ou polipeptídeo de ligação ao antígeno) está associado a uma fração terapêutica.
[0301] Em várias modalidades da presente invenção, um anticorpo terapêutico ou polipeptídeo de ligação ao antígeno da presente invenção está associado a uma fração terapêutica.
Em vários casos, um anticorpo terapêutico ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, como divulgado neste documento, pode ser associado covalentemente ou não covalentemente a uma fração terapêutica.
Em vários casos, um anticorpo terapêutico ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, conforme divulgado neste documento, pode ser direta ou indiretamente associado a uma fração terapêutica.
Em vários casos, um anticorpo terapêutico ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, conforme divulgado neste documento, pode ser associado a uma fração terapêutica por meio de um ligante.
Em vários casos, um anticorpo terapêutico ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, como divulgado neste documento, pode ser fundido ou conjugado com uma fração terapêutica.
Em vários casos, um anticorpo terapêutico ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, como divulgado neste documento, está associado a uma fração terapêutica por meio de um terminal polipeptídico do anticorpo terapêutico ou polipeptídeo de ligação ao antígeno.
Em vários casos, um anticorpo terapêutico ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, como divulgado neste documento, está associado a uma fração terapêutica por meio de um resíduo não terminal do anticorpo terapêutico ou polipeptídeo de ligação ao antígeno.
Em vários casos, um anticorpo terapêutico ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, como divulgado neste documento, está associado a uma fração terapêutica via incorporação da fração terapêutica na estrutura molecular do anticorpo terapêutico ou polipeptídeo de ligação ao antígeno.
Em vários casos, um anticorpo terapêutico ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, conforme divulgado neste documento, pode ser associado a uma pluralidade de frações terapêuticas iguais ou diferentes através de qualquer mecanismo divulgado neste documento ou de outro modo conhecido na técnica, cujas mesmas ou diferentes frações terapêuticas podem ser associadas ao anticorpo terapêutico ou polipeptídeo de ligação ao antígeno por meio dos mesmos ou de diferentes mecanismos de associação, como divulgado neste documento ou de outra forma conhecido na técnica.
[0302] As frações terapêuticas da presente invenção incluem fármacos, por exemplo, um fármaco para tratamento de uma condição ou doença. As frações terapêuticas da presente invenção incluem, sem limitação, uma fração citotóxica, um agente quimioterapêutico, toxina ou radionuclídeo.
[0303] Em várias modalidades, um agente quimioterapêutico inclui agentes pró-apoptóticos, citostáticos e/ou citotóxicos, por exemplo, incluindo especificamente agentes utilizados e/ou recomendados para uso no tratamento de uma ou mais doenças, distúrbios ou condições associadas à proliferação celular indesejável. Em certas modalidades, agentes quimioterapêuticos são úteis no tratamento de câncer. Em algumas modalidades, um agente quimioterapêutico pode ser ou incluir um ou mais agentes alquilantes, uma ou mais antraciclinas, um ou mais desreguladores citoesqueléticos (por exemplo, agentes direcionadores de microtúbulos, tais como taxanos, maitansina e seus análogos), um ou mais epotilonas, um ou mais inibidores de histona desacetilase HDACs), um ou mais inibidores de topoisomerase (por exemplo, inibidores de topoisomerase I e/ou topoisomerase II), um ou mais inibidores de quinase, um ou mais análogos de nucleotídeos ou análogos de precursores de nucleotídeos, um ou mais antibióticos peptídicos, um ou mais agentes à base de platina, um ou mais retinoides, um ou mais alcaloides da vinca e/ou um ou mais análogos de um ou mais dos seguintes itens (ou seja, que compartilham uma atividade antiproliferativa relevante). Em algumas modalidades particulares, um agente quimioterapêutico pode ser ou compreender um ou mais de Actinomicina, ácido all-trans retinoico, uma Auiristatina, Azacitidina, Azatioprina, Bleomicina, Bortezomibe, Carboplatina, Capecitabina, Cisplatina, Clorambucil, Ciclofosfamida, Curcumina, Cycambucil, Ciclofosfamida, Curcumina, Cycambucil Docetaxel, Doxifluridina, Doxorrubicina, Epirubicina, Epotilona, Etoposídeo, Fluorouracil, Gemcitabina, Hidroxiureia, Idarubicina,
Imatinibe, Irinotecano, Maytansina e/ou análogos da mesma (por exemplo, DM1), Mecloethamina, Metotetina, Metotetina Paclitaxel, Pemetrexedo, Tenipósido, Tioguanina, Topotecano, Valrubicina, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Vinorelbina e combinações destes. Em algumas modalidades, um agente quimioterapêutico pode ser utilizado no contexto de um conjugado anticorpo-fármaco. Em algumas modalidades, um agente quimioterapêutico é aquele encontrado em um conjugado anticorpo-fármaco selecionado do grupo que consiste em: hLL1-doxorrubicina, hRS7-SN-38, hMN-14-SN-38, hLL2-SN- 38, hA20-SN -38, hPAM4-SN-38, hLL1-SN-38, hRS7-Pro-2-P-Dox, hMN-14- Pro-2-P-Dox, hLL2-Pro-2-P-Dox, hA20-Pro -2-P-Dox, hPAM4-Pro-2-P-Dox, hLL1-Pro-2-P-Dox, P4/D10-doxorrubicina, gemtuzumabe ozogamicina, brentuximabe vedotina, trastuzumabe emtansina, inotuzumabe ozogamicina, glembatumomabe vedotina, SAR3419, SAR566658, BIIB015, BT062, SGN-75, SGN-CD19A, AMG-172, AMG-595, BAY-94-9343, ASG-5ME, ASG-22ME, ASG-16M8F, MDX-1203, MLN-0264, anti- PSMA ADC, RG-7450, RG-7458, RG-7593, RG-7596, RG-7598, RG-7599, RG-7600, RG-7636, ABT-414, IMGN- 853, IMGN-529, vorsetuzumabe mafodotina, e lorvotuzumabe mertansina. Em algumas modalidades, um agente quimioterapêutico pode ser ou incluir um ou mais de ácido farnesil-tiosalicílico (FTS), 4-(4-Cloro-2-metilfenoxi)-N- hidroxibutanamida (CMH), estradiol (E2), tetrametoxisistilbeno (TMS), terapia de combinação de δ-tocatrienol, salinomicina ou curcumina: Como usado neste documento, o termo "terapia de combinação" refere-se às situações em que um sujeito é exposto simultaneamente a dois ou mais regimes terapêuticos (por exemplo, dois ou mais agentes terapêuticos). Em algumas modalidades, dois ou mais agentes podem ser administrados simultaneamente; em algumas modalidades, esses agentes podem ser administrados sequencialmente; em algumas modalidades, esses agentes são administrados em regimes de dosagem sobrepostos.
[0304] A presente invenção inclui ainda um método de produção de um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno divulgado neste documento. Um método de produção de um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, conforme divulgado neste documento, pode incluir a produção de uma célula incluindo um ácido nucleico que codifica um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, conforme divulgado neste documento. O ácido nucleico pode estar, por exemplo, presente no genoma da célula e/ou presente em um vetor para expressão de um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno. Um método da presente invenção pode ainda incluir a cultura de uma célula incluindo um ácido nucleico que codifica um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, conforme divulgado neste documento em condições que permitem o crescimento celular e/ou divisão celular, produção de um ICD anti-CD166 anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, como divulgado neste documento, ou ambos. Um método da presente invenção pode ainda incluir o isolamento de um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, como divulgado neste documento a partir de uma cultura de células. Os métodos de produção de ácidos nucleicos, células produtoras, células de cultura e isolamento de anticorpos da cultura são conhecidos na técnica. Formulação do anticorpo ICD anti-CD166 ou do polipeptídeo de ligação ao antígeno
[0305] Em várias modalidades, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno descrito neste documento pode ser ou estar incluído em uma composição farmacêutica. Essa composição farmacêutica pode ser útil, por exemplo, na detecção de CD166, diagnóstico de uma condição associada a CD166, tratamento de uma condição associada a CD166, identificação de anticorpos que se ligam a CD166 ou a uma fração deste (por exemplo, uma fração intracelular ou uma fração extracelular da mesma) ou outros usos. As composições incluindo um anticorpo ICD anti- CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno podem ser formuladas por métodos conhecidos dos versados na técnica (por exemplo, de acordo com as técnicas e/ou formulações descritas em Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ª edição, ed. Alfonso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985)).
[0306] Em vários casos, uma composição de anticorpo ICD anti- CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno pode ser formulada para incluir um veículo ou excipiente aceitável, por exemplo, um veículo ou excipiente adequado para uso em laboratório, um veículo ou excipiente adequado para uso in vitro ou um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Exemplos de carreadores incluem, sem limitação, todo e qualquer solvente, meio de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes isotônicos e retardadores de absorção, e similares que sejam fisiologicamente compatíveis. As composições da presente invenção podem incluir um sal, por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, um sal de adição de ácido ou um sal de adição de base.
[0307] A seleção ou uso de qualquer forma específica pode depender, em parte, do pedido do modo pretendido. Em várias modalidades, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno pode ser formulado como, ou de uma maneira apropriada para usar como reagente ou reagente de laboratório para uso in vitro. Em várias modalidades, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno será formulado na forma líquida.
[0308] Em várias modalidades, uma composição incluindo um anticorpo como descrito neste documento, por exemplo, uma formulação estéril, pode ser formulada de acordo com práticas convencionais, por exemplo, usando água destilada como um carreador. Os carreadores adequados podem incluir, sem limitação, solução salina fisiológica ou uma solução isotônica contendo glicose e outros suplementos, como D-sorbitol, D- manose, D-manitol e cloreto de sódio, opcionalmente em combinação com um agente solubilizante adequado, por exemplo, álcool tal como etanol e poliálcool, como propileno glicol ou polietileno glicol, e um surfactante não iônico, como polissorbato 80™, HCO-50 e similares.
[0309] Como divulgado neste documento, uma composição de anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno pode estar em qualquer forma conhecida na técnica. Tais formas incluem, por exemplo, formas de dosagem líquidas, semissólidas e sólidas, tais como soluções líquidas (por exemplo, soluções injetáveis e infusíveis), dispersões ou suspensões, comprimidos, pílulas, pós, lipossomas e supositórios.
[0310] Em várias modalidades, uma composição da presente invenção pode ser formulada como uma solução, microemulsão, dispersão, lipossomo ou outra estrutura ordenada adequada para armazenamento estável em alta concentração. As soluções podem ser preparadas incorporando a composição descrita neste documento na quantidade necessária em um solvente apropriado com um ou uma combinação dos ingredientes enumerados acima, opcionalmente, seguido pela esterilização por filtração. Geralmente, as dispersões são preparadas por meio da incorporação da composição descrita neste documento em um excipiente estéril que contém um meio de dispersão básico e os outros ingredientes necessários daqueles acima enumerados. No caso de formas em pó, por exemplo, pós estéreis, os métodos de preparação incluem secagem a vácuo e liofilização que produzem um pó de uma composição descrita neste documento mais qualquer ingrediente adicional desejado (por exemplo, como descrito neste documento). Em casos particulares, a fluidez apropriada de uma solução pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de um revestimento como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula necessário no caso da dispersão e pelo uso de surfactantes. Uma composição descrita neste documento pode incluir sais de monoestearato ou gelatina.
[0311] Uma composição de anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação a antígeno pode ser formulada combinando adequadamente o anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno com um ou mais veículos ou meios, como água estéril, salina fisiológica, óleo vegetal, emulsificante, agente de suspensão, surfactante, estabilizador, excipiente aromatizante, diluente, veículo, conservante, aglutinante, opcionalmente em uma concentração adequada ao uso pretendido. Outros itens que podem ser incluídos são um tampão, como um tampão de fosfato ou tampão de acetato de sódio, um estabilizador, como álcool benzílico ou fenol, e um antioxidante.
[0312] Uma composição de anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação a antígeno pode ser embalada em uma ampola adequada ou em outra embalagem adequada, por exemplo, para uso em laboratório.
[0313] Em algumas modalidades, uma composição de anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno pode ser formulada para armazenamento a uma temperatura abaixo de 0°C (por exemplo, -20°C ou - 80°C). Em algumas modalidades, uma composição pode ser formulada para armazenamento por até 2 anos (por exemplo, um mês, dois meses, três meses, quatro meses, cinco meses, seis meses, sete meses, oito meses, nove meses, 10 meses, 11 meses, 1 ano, 11/2 anos ou 2 anos) a 2-8°C (por exemplo, 4°C). Assim, em algumas modalidades, as composições descritas neste documento permanecem estáveis em armazenamento durante pelo menos 1 ano a 2-8°C (por exemplo, 4°C).
[0314] Em casos particulares, uma composição de anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno pode ser formulada como uma solução. Em algumas modalidades, uma composição pode ser formulada, por exemplo, como uma solução tamponada a uma concentração adequada e adequada para armazenamento a 2-8°C (por exemplo, 4°C).
[0315] Em várias modalidades, uma composição de anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, como descrito neste documento, pode ainda incluir um anticorpo secundário. Um anticorpo secundário para anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno pode estar presente em uma formulação de anticorpo secundário separada a partir de anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, cuja formulação de anticorpo secundário pode ser preparada, por exemplo, de acordo com a maneira descrita neste documento para uma composição ou formulação de anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno.
[0316] Em várias modalidades, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, ao entrar em contato com anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno com CD166 e/ou um epítopo CD166 do anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno se ligará a CD166. A presente invenção inclui composições nas quais o anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno está ligado aa CD166, por exemplo, através de um epítopo CD166 do anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno. Em vários desses casos, CD166 pode ser CD166 de mamífero, por exemplo, CD166 de primata, por exemplo, CD166 humana.
[0317] Em várias modalidades, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno é contatado com um anticorpo secundário que se liga ou é capaz de se ligar ao anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno. A presente invenção inclui composições nas quais o anticorpo ICD anti-CD166 ou o polipeptídeo de ligação ao antígeno está ligado por um anticorpo secundário. A presente invenção inclui ainda modalidades particulares nas quais o anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno está ligado a CD166, por exemplo, através de um epítopo CD166 do anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno e anticorpo anti-CD166 CD ou antígeno polipeptídeo de ligação é ligado por um anticorpo secundário.
[0318] A presente invenção inclui um ácido nucleico que codifica anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, conforme divulgado neste documento. As sequências de ácido nucleico que codificam um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno são divulgadas neste documento, qualquer uma das quais pode estar presente ou incluída em uma composição da presente invenção. Uma molécula de ácido nucleico da presente invenção pode ser uma molécula de ácido nucleico que codifica, sozinha ou entre outros elementos codificados, um anticorpo ICD anti- CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno. Uma molécula de ácido nucleico da presente invenção pode ser um ácido nucleico linear, plasmídeo ou vetor. Em certos casos, uma composição de anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno é um ácido nucleico em solução, como um ácido nucleico linear, plasmídeo ou vetor em solução. As soluções para armazenamento de reagentes de ácido nucleico são conhecidas na técnica. Numerosos plasmídeos e vetores são conhecidos na técnica. Por exemplo, um vetor incluindo uma sequência de ácido nucleico que codifica um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno pode ser um vetor de expressão, por exemplo, um vetor para expressão de um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno.
[0319] De acordo com a presente divulgação, podem ser empregadas técnicas convencionais de biologia molecular, microbiologia e DNA recombinante dentro da técnica. Tais técnicas são descritas na literatura (ver, por exemplo, Sambrook, Fritsch & Maniatis, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Second Edition (1989) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.; DNA Cloning: A Practical Approach, Volumes I e II (D. N. Glover ed. 1985); Oligonucleotide Synthesis (M. J. Gait ed. 1984); Nucleic Acid Hybridization (B. D. Hames & S. J. Higgins eds. (1985));
Transcription And Translation (B. D. Hames & S. J. Higgins, eds. (1984)); Animal Cell Culture (R. I. Freshney, ed. (1986)); Immobilized Cells and Enzymes (IRL Press, (1986)); B. Perbal, A Practical Guide To Molecular Cloning (1984); F. M. Ausubel et al. (eds.), Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, Inc. (1994). Várias técnicas são conhecidas na técnica para construção de um vetor de expressão contendo um ácido nucleico que codifica um anticorpo ou polipeptídeo. Os métodos conhecidos podem ser utilizados para construtos de vetores de expressão contendo sequências codificadoras de anticorpos ou polipeptídeos, juntamente com sinais de controle transcricionais e de tradução apropriados. Esses métodos incluem, por exemplo, técnicas de DNA recombinante in vitro, técnicas sintéticas e recombinação genética in vivo. Em certas modalidades, um vetor de expressão pode ser transferido para uma célula hospedeira por técnicas convencionais. As células incluindo um vetor de expressão podem ser cultivadas por técnicas convencionais para produzir anticorpos ou polipeptídeos.
[0320] A presente invenção inclui uma célula que inclui uma molécula de ácido nucleico que codifica um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, como divulgado neste documento. Em várias modalidades, a célula é uma célula eucariótica, célula de mamífero, célula fúngica ou célula bacteriana. Em certas modalidades, uma célula é uma célula de E. coli, célula de levedura, célula de mosca, célula de primata ou célula humana. Em várias modalidades, uma célula é uma célula para expressão do anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno. Em certos casos, uma célula é uma célula de uma linha selecionada entre HEK293T, HEK293E, HEK293F, CHO, CHO DG44, CHO-K1 e NSO. As células da presente invenção podem estar presentes em qualquer armazenamento de meios de cultura conhecidos na técnica. As células da presente invenção podem, portanto, ser, por exemplo, células ativas em cultura ou células congeladas.
Formulação de agentes terapêuticos utilizados ou incluídos com um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno
[0321] Em vários casos, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno deve ser fornecido para uso em conjunto com um agente terapêutico. Por exemplo, em casos particulares, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno é fornecido para um uso diagnóstico em conjunto com a administração, ou administração opcional, conforme necessário, de um agente terapêutico.
[0322] No que diz respeito aos kits da presente invenção, incluindo um agente terapêutico, um agente terapêutico pode ser fornecido na forma de uma composição farmacêutica. Essa composição de agente terapêutico farmacêutico pode ser útil, por exemplo, para a prevenção e/ou tratamento de uma condição ou doença. As composições de agentes terapêuticos podem ser formuladas por métodos conhecidos dos versados na técnica (por exemplo, como descrito em Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ª edição, ed. Alfonso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985)).
[0323] Um meio de administração adequado pode ser selecionado com base na condição ou doença a ser tratada e na idade e condição de um sujeito. Uma dose única da composição do agente terapêutico pode ser selecionada, sem limitação, de um intervalo de 0,001 a 1000 mg/kg de peso corporal. Uma dose única da composição do agente terapêutico pode ser selecionada, sem limitação, de um intervalo de 0,001 a 100000 mg/kg de peso corporal. A dose e o método de administração podem variar dependendo do peso, idade, condição e similares de um paciente, e podem ser adequadamente selecionados conforme necessário pelos versados na técnica.
[0324] Em vários casos, uma composição de agente terapêutico pode ser formulada para incluir um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Exemplos de carreadores farmaceuticamente aceitáveis incluem, sem limitação, todo e qualquer solvente, meio de dispersão, revestimentos,
agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes isotônicos e retardadores de absorção, e similares que sejam fisiologicamente compatíveis. As composições da presente invenção podem incluir um sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, um sal de adição de ácido ou um sal de adição de base.
[0325] Em várias modalidades, uma composição incluindo um agente terapêutico como descrito neste documento, por exemplo, uma formulação estéril para injeção, pode ser formulada de acordo com práticas farmacêuticas convencionais usando água destilada para injeção como veículo. Por exemplo, salina fisiológica ou uma solução isotônica contendo glicose e outros suplementos, como D-sorbitol, D-manose, D-manitol e cloreto de sódio, pode ser utilizado como solução aquosa para injeção, opcionalmente em combinação com um agente solubilizante adequado, por exemplo, álcool tal como etanol e poliálcool, como propileno glicol ou polietileno glicol, e um surfactante não iônico, como polissorbato 80™, HCO-50 e similares.
[0326] Como divulgado neste documento, uma composição de agente terapêutico pode estar em qualquer forma conhecida na técnica. Tais formas incluem, por exemplo, formas de dosagem líquidas, semissólidas e sólidas, tais como soluções líquidas (por exemplo, soluções injetáveis e infusíveis), dispersões ou suspensões, comprimidos, pílulas, pós, lipossomas e supositórios.
[0327] A seleção ou uso de qualquer forma específica pode depender, em parte, sobre o modo pretendido de administração e aplicação terapêutica. Por exemplo, composições contendo uma composição destinada a distribuição sistêmica ou local podem estar sob a forma de soluções injetáveis ou infusíveis. Por conseguinte, uma composição de agente terapêutico pode ser formulada para administração por um modo parentérico (por exemplo, injeção intravenosa, subcutânea, intraperitoneal ou intramuscular). Como utilizada neste documento, a administração parenteral refere-se aos modos de administração diferentes da administração enteral e tópica, geralmente por injeção, e inclui, sem limitação, intravenosa, intranasal, intraocular, pulmonar, intramuscular, intra-arterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardíaca, intradérmica, injeção e infusão intrapulmonar, intraperitoneal, transtraceal, subcutânea, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subaracnoidea, intraespinal, epidural, intracerebral, intracraniana, intracarotídea e intraesternal.
[0328] Uma via de administração parentérica pode ser, por exemplo, administração por injeção, administração transnasal, administração transpulmonar ou administração transcutânea. A administração pode ser sistêmica ou local por injeção intravenosa, injeção intramuscular, injeção intraperitoneal, injeção subcutânea.
[0329] Em várias modalidades, uma composição do agente terapêutico da presente invenção pode ser formulada como uma solução, microemulsão, dispersão, lipossomo ou outra estrutura ordenada adequada para armazenamento estável em alta concentração. As soluções injetáveis estéreis podem ser preparadas incorporando a composição descrita neste documento na quantidade necessária em um solvente apropriado com um ou uma combinação dos ingredientes enumerados acima, conforme necessário, seguido pela esterilização por filtração. Geralmente, as dispersões são preparadas por meio da incorporação da composição descrita neste documento em um excipiente estéril que contém um meio de dispersão básico e os outros ingredientes necessários daqueles acima enumerados. No caso de pós estéreis para a preparação de soluções injetáveis estéreis, os métodos para preparação incluem secagem sob vácuo e liofilização que produzem um pó de uma composição descrita, neste documento, mais qualquer ingrediente adicional desejado (ver abaixo) a partir de uma solução previamente esterilizada por filtração. A fluidez apropriada de uma solução pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de um revestimento como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula necessário no caso da dispersão e pelo uso de surfactantes. A absorção prolongada das composições injetáveis pode ser provocada pela inclusão, na composição, de um agente que retarda a absorção, por exemplo, sais de monoestearato e gelatina.
[0330] Uma composição de agente terapêutico pode ser administrada parentericamente na forma de uma formulação injetável compreendendo uma solução ou suspensão estéril em água ou outro líquido farmaceuticamente aceitável. Por exemplo, a composição do agente terapêutico pode ser formulada combinando adequadamente a molécula terapêutica com veículos ou meios farmaceuticamente aceitáveis, como água estéril e solução salina fisiológica, óleo vegetal, emulsificante, agente de suspensão, surfactante, estabilizador, excipiente aromatizante, diluente, veículo, conservante, aglutinante, seguido pela mistura em uma forma de dose unitária necessária para práticas farmacêuticas geralmente aceitas. A quantidade de agente terapêutico incluído nas preparações farmacêuticas é tal que é fornecida uma dose adequada dentro do intervalo designado. Exemplos não limitativos de líquido oleoso incluem óleo de gergelim e óleo de soja e podem ser combinados com benzoato de benzil ou álcool benzílico como agente solubilizante. Outros itens que podem ser incluídos são um tampão, como um tampão de fosfato ou tampão de acetato de sódio, um agente calmante, como cloridrato de procaína, um estabilizador, como álcool benzílico ou fenol, e um antioxidante. A injeção formulada pode ser embalada em uma ampola adequada.
[0331] Em algumas modalidades, uma composição de agente terapêutico pode ser formulada para armazenamento a uma temperatura abaixo de 0°C (por exemplo, -20°C ou -80°C). Em algumas modalidades, uma composição pode ser formulada para armazenamento por até 2 anos (por exemplo, um mês, dois meses, três meses, quatro meses, cinco meses, seis meses, sete meses, oito meses, nove meses, 10 meses, 11 meses, 1 ano, 11/2 anos ou 2 anos) a 2-8°C (por exemplo, 4°C). Assim, em algumas modalidades, as composições descritas neste documento permanecem estáveis em armazenamento durante pelo menos 1 ano a 2-8°C (por exemplo, 4°C).
[0332] Em casos particulares, uma composição de agente terapêutico pode ser formulada como uma solução. Em algumas modalidades, uma composição pode ser formulada, por exemplo, como uma solução tamponada a uma concentração adequada e adequada para armazenamento a 2-8°C (por exemplo, 4°C).
[0333] As composições incluindo um agente terapêutico como descrito neste documento podem ser formuladas em composições de imunolipossomas. Tais formulações podem ser preparadas por métodos conhecidos na técnica. Lipossomas com tempo de circulação aumentado são divulgados, por exemplo, em Patente US Nº 5,013,556.
[0334] Em certas modalidades, as composições podem ser formuladas com um carreador que protegerá o composto contra liberação rápida, como uma formulação de liberação controlada, incluindo implantes e sistemas de entrega microencapsulados. Polímeros biodegradáveis e biocompatíveis podem ser usados, tais como etileno vinil acetato, polianidridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres e ácido polilático. Vários métodos para a preparação de tais formulações e dispositivos são conhecidos na técnica. Ver, por exemplo, J.R. Robinson (1978) "Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems", Marcel Dekker, Inc., Nova York.
[0335] Em algumas modalidades, as composições podem ser formuladas em uma composição adequada para administração intrapulmonar (por exemplo, para administração via inalador ou nebulizador) a um mamífero como um humano. Os métodos para formular tais composições são bem conhecidos na técnica. As formulações de inalador de pó seco e sistemas adequados para administração das formulações também são conhecidos na técnica. A administração pulmonar pode ser oral e/ou nasal. Exemplos de dispositivos farmacêuticos para administração pulmonar incluem inaladores de dose calibrada, inaladores de pó seco (DPIs) e nebulizadores. Por exemplo,
uma composição descrita neste documento pode ser administrada aos pulmões de um sujeito por meio de um inalador de pó seco. Esses inaladores são dispositivos livres de propulsores que fornecem formulações de pó seco dispersível e estável aos pulmões. Os inaladores de pó seco são bem conhecidos na técnica da medicina e incluem, sem limitação: o TURBOHALER® (AstraZeneca; Londres, Inglaterra) o inalador AIR® (ALKERMES®; Cambridge, Mass.); ROTAHALER® (GlaxoSmithKline; Londres, Inglaterra); e ECLIPSETM (Sanofi-Aventis; Paris, França). Veja também, por exemplo, as Publicações PCT. WO 04/026380, WO 04/024156 e WO 01/78693. Os dispositivos de DPI foram utilizados para administração pulmonar de polipeptídeos, como insulina e hormônio do crescimento. Em algumas modalidades, uma composição descrita neste documento pode ser administrada por via intrapulmonar por meio de um inalador de dose medida. Esses inaladores contam com um propulsor para fornecer uma dose discreta de um composto aos pulmões. Dispositivos adicionais e métodos de administração intrapulmonar são estabelecidos, por exemplo, nas Publicações de Pedido de Patente US Nºs 20050271660 e 20090110679, cujas divulgações de cada uma das quais são incorporadas por referência na sua totalidade neste documento.
[0336] Em algumas modalidades, as composições de agentes terapêuticos podem ser formuladas para distribuição no olho, por exemplo, na forma de uma solução, suspensão ou pomada farmaceuticamente aceitável. Uma preparação para uso no tratamento de um olho pode estar na forma de uma solução aquosa estéril contendo, por exemplo, ingredientes adicionais, tais como, mas não limitados aos conservantes, tampões, agentes de tonicidade, antioxidantes e estabilizadores, agentes umectantes ou clarificantes não iônicos e agentes que aumentam a viscosidade. Uma preparação como descrita neste documento pode ser administrada topicamente no olho do sujeito que necessita de tratamento (por exemplo, um sujeito afetado por AMD)
por métodos convencionais, por exemplo, na forma de gotas ou banhando o olho em uma solução terapêutica, contendo uma ou mais composições.
[0337] Uma variedade de dispositivos para introduzir fármacos na cavidade vitreal do olho pode ser apropriada, em certas modalidades, para administração de uma composição como descrito neste documento. Por exemplo, a Publicação US N° 2002/0026176 descreve um tampão contendo farmacêutico que pode ser inserido através da esclera, de modo que ele se projete na cavidade vítrea para entregar o agente farmacêutico na cavidade vítrea. Em outro exemplo, a Patente US N° 5.443.505 descreve um dispositivo implantável para introdução em um espaço supracoroidal ou uma região avascular para liberação sustentada de medicamento no interior do olho. As patentes US N°s 5.773.019 e 6.001.386 divulgam cada um dispositivo implantável de administração de fármacos acoplável à superfície escleral de um olho. Métodos e dispositivos adicionais (por exemplo, um adesivo transescleral e administração através de lentes de contato) para administração de um agente terapêutico ao olho são descritos em, por exemplo, Ambati e Adamis (2002) Prog Retin Eye Res 21(2):145-151; Ranta e Urtti (2006) Adv Drug Delivery Rev 58(11):1164-1181; Barocas e Balachandran (2008) Expert Opin Drug Delivery 5(1):1-10(10); Gulsen e Chauhan (2004) Invest Opthalmol Vis Sci 45:2342-2347; Kim et al. (2007) Ophthalmic Res 39: 244-254; e publicação PCT N° WO 04/073551, cujas divulgações são incorporadas neste documento por referência na sua totalidade.
[0338] Em várias modalidades, a administração subcutânea pode ser realizada por meio de um dispositivo, como uma seringa, uma seringa pré- preenchida, um injetor automático (por exemplo, descartável ou reutilizável), um injetor de caneta, um injetor de remendo, um injetor vestível, um ambulatório bomba de infusão de seringa com conjuntos de infusão subcutânea ou outro dispositivo para combinação com fármaco anticorpo para injeção subcutânea.
[0339] Em algumas modalidades, uma composição de agente terapêutico descrita neste documento pode ser administrada terapeuticamente a um sujeito por meio de administração local. Como usado neste documento, "administração local" ou "entrega local", pode se referir a entrega que não depende do transporte da composição do agente terapêutico ou do agente terapêutico para o tecido ou sítio alvo pretendido através do sistema vascular. Por exemplo, a composição do agente terapêutico pode ser entregue por injeção ou implantação da composição ou agente ou por injeção ou implantação de um dispositivo contendo a composição ou agente. Em certas modalidades, após a administração local na vizinhança de um sítio ou tecido alvo, a composição ou agente, ou um ou mais componentes do mesmo, pode difundir para um sítio ou tecido alvo pretendido que não é o sítio de administração.
[0340] Em algumas modalidades, as composições fornecidas neste documento estão presentes na forma de dosagem unitária, cuja forma de dosagem unitária pode ser adequada para autoadministração. Essa forma de dosagem unitária pode ser fornecida dentro de um recipiente, tipicamente, por exemplo, um frasco, cartucho, seringa pré-preenchida ou caneta descartável. Um doseador tal como o dispositivo doseador descrito na Pat. U.S. N°
6.302.855, também pode ser utilizado, por exemplo, com um sistema de injeção como descrito neste documento.
[0341] Uma dose adequada de uma composição de agente terapêutico descrita neste documento, cuja dose é capaz de tratar ou prevenir um distúrbio em um sujeito, pode depender de uma variedade de fatores, incluindo, por exemplo, idade, sexo e peso de um sujeito a ser tratado, a condição ou doença a ser tratada e o agente terapêutico específico usado. Outros fatores que afetam a dose administrada ao sujeito incluem, por exemplo, o tipo ou gravidade da condição ou doença. Outros fatores podem incluir, por exemplo, outros distúrbios médicos que afetam o sujeito de forma simultânea ou prévia, a saúde geral do sujeito, a disposição genética do sujeito, dieta, tempo de administração, taxa de excreção, combinação de medicamentos e qualquer outra terapêutica adicional que são administrados ao sujeito. Também deve ser entendido que um regime específico de dosagem e tratamento para qualquer sujeito em particular também pode ser ajustado com base no julgamento de um médico.
[0342] Uma composição de agente terapêutico descrita neste documento pode ser administrada como uma dose fixa ou em uma dose de miligrama por quilograma (mg/kg). Embora de modo algum pretenda ser limitativo, dosagens exemplares de um agente terapêutico de anticorpo incluem, por exemplo, 1-1000 mg/kg, 1-100 mg/kg, 0,5-50 mg/kg, 0,1-100 mg/kg, 0,5- 25 mg/kg, 1-20 mg/kg e 1-10 mg/kg. Dosagens exemplares de uma composição descrita neste documento incluem, sem limitação, 0,1 mg/kg, 0,5 mg/kg, 1,0 mg/kg, 2,0 mg/kg, 4 mg/kg, 8 mg/kg ou 20 mg/kg.
[0343] Uma solução de agente terapêutico pode incluir uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição descrita neste documento. Tais quantidades eficazes podem ser prontamente determinadas por um versado na técnica, com base, em parte, no efeito da composição administrada ou no efeito combinatório da composição e em um ou mais agentes ativos adicionais, se mais de um agente for usado. Uma quantidade terapeuticamente eficaz pode ser uma quantidade na qual quaisquer efeitos tóxicos ou prejudiciais da composição são superados por efeitos terapeuticamente benéficos. Kits
[0344] A presente invenção inclui um kit que inclui um ou mais de (a) um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno; (b) um ou mais reagentes para uso em uma técnica capaz de detectar a ligação de CD166 por um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno; (c) um agente terapêutico; (d) um ou mais reagentes para uso na administração de anticorpos terapêuticos ou polipeptídeo de ligação ao antígeno (c) instruções para uma técnica capaz de detectar a ligação da CD166 por um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno; e/ou (d) instruções para administrar um anticorpo terapêutico ou polipeptídeo de ligação ao antígeno a um sujeito.
[0345] Em várias modalidades, um kit da presente invenção pode incluir qualquer anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno divulgado neste documento. Em modalidades particulares, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno é um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno associado a uma fração detectável. Em modalidades particulares, um anticorpo ICD anti- CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno é um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno associado a uma fração terapêutica.
[0346] Em várias modalidades, um kit da presente invenção pode incluir um ou mais reagentes para uso em uma técnica capaz de detectar a ligação de CD166 por um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, conforme divulgado neste documento ou conhecido na técnica. Em certos casos, um reagente para uso em uma técnica capaz de detectar a ligação de CD166 por um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno é um anticorpo secundário. Em certos exemplos não limitativos, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno é um anticorpo ICD anti-CD166 de humano ou polipeptídeo de ligação ao antígeno e o anticorpo secundário é um anticorpo secundário anti-humano. Em certos exemplos não limitativos, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno é um anticorpo ICD anti-CD166 de camundongo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno e o anticorpo secundário é um anticorpo secundário anticamundongo. Em certos exemplos não limitativos, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno é um anticorpo ICD anti-CD166 de coelho ou polipeptídeo de ligação ao antígeno e o anticorpo secundário é um anticorpo secundário anticoelho. Em certos exemplos não limitativos, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno é um anticorpo ICD anti-CD166 de hamster ou polipeptídeo de ligação ao antígeno e o anticorpo secundário é um anticorpo secundário anti-hamster. Em certos exemplos não limitativos, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno é um anticorpo ICD anti-CD166 de cabra ou polipeptídeo de ligação ao antígeno e o anticorpo secundário é um anticorpo secundário anticabra. Em certos exemplos não limitativos, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno é um anticorpo ICD anti- CD166 de ovelha ou polipeptídeo de ligação ao antígeno e o anticorpo secundário é um anticorpo secundário antiovelha. Em certos exemplos não limitativos, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno é um anticorpo ICD anti-CD166 de cavalo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno e o anticorpo secundário é um anticorpo secundário anticavalo. Em certos exemplos não limitativos, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno é um anticorpo ICD anti-CD166 de cobaia ou polipeptídeo de ligação ao antígeno e o anticorpo secundário é um anticorpo secundário anticobaia. Em certos exemplos não limitativos, um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno é um anticorpo ICD anti- CD166 de frango ou polipeptídeo de ligação ao antígeno e o anticorpo secundário é um anticorpo secundário antifrango.
[0347] Em certos casos, um reagente para uso em uma técnica capaz de detectar a ligação de CD166 por um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno é um reagente de coloração de núcleos. Em certos casos, um reagente para uso em uma técnica capaz de detectar a ligação de CD166 por um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno é um tampão de bloqueio. Em certos casos, um reagente para uso em uma técnica capaz de detectar a ligação de CD166 por um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno é um tampão de lavagem.
Em certos casos, um reagente para uso em uma técnica capaz de detectar a ligação de CD166 por um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno é um meio de montagem. Em vários casos em que uma fração detectável é uma enzima, um kit da presente invenção pode incluir um substrato da enzima como reagente para uso em uma técnica capaz de detectar a ligação de CD166 por um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno. Em vários casos em que uma fração detectável é um substrato de enzima, um kit da presente invenção pode incluir uma enzima que interage com o substrato como reagente para uso em uma técnica capaz de detectar a ligação de CD166 por um anticorpo ICD anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno.
[0348] Em várias modalidades, um kit da presente invenção pode incluir um agente terapêutico, por exemplo, um anticorpo terapêutico ou polipeptídeo de ligação ao antígeno. Em certos casos, um anticorpo terapêutico ou polipeptídeo de ligação ao antígeno é um anticorpo ativável ou polipeptídeo de ligação ao antígeno. Em certos casos, um anticorpo terapêutico ou polipeptídeo de ligação ao antígeno é um anticorpo terapêutico ou polipeptídeo de ligação ao antígeno (por exemplo, um anticorpo ativável ou polipeptídeo de ligação ao antígeno) que está associado a uma fração terapêutica.
[0349] Em certos casos, um anticorpo terapêutico ou polipeptídeo de ligação ao antígeno é um anticorpo anti-CD166 terapêutico ou polipeptídeo de ligação ao antígeno. Em certos casos, um anticorpo terapêutico anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno é um anticorpo ativável ou polipeptídeo de ligação ao antígeno. Em modalidades particulares, um anticorpo terapêutico anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno é um anticorpo anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno (e/ou um anticorpo ativável anti-CD166 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno) associado a uma fração terapêutica.
[0350] Em certos casos, um anticorpo terapêutico ou polipeptídeo de ligação ao antígeno é um anticorpo terapêutico ou polipeptídeo de ligação ao antígeno que se liga especificamente a uma proteína de checkpoint imunológico. Em certos casos, um anticorpo terapêutico ou polipeptídeo de ligação ao antígeno é um anticorpo anti-PD-1 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno. Em certos casos, um anticorpo terapêutico anti-PD-1 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno é um anticorpo ativável ou polipeptídeo de ligação ao antígeno. Em modalidades particulares, um anticorpo terapêutico anti-PD-1 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno é um anticorpo anti-PD-1 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno (e/ou um anticorpo ativável anti-PD-1 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno) associado a uma fração terapêutica. Em certos casos, um anticorpo terapêutico ou polipeptídeo de ligação ao antígeno é um anticorpo anti-PD-L1 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno. Em certos casos, um anticorpo terapêutico anti-PD-L1 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno é um anticorpo ativável ou polipeptídeo de ligação ao antígeno. Em modalidades particulares, um anticorpo terapêutico anti-PD-L1 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno é um anticorpo anti-PD-L1 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno (e/ou um anticorpo ativável anti-PD-L1 ou polipeptídeo de ligação ao antígeno) associado a uma fração terapêutica.
EXEMPLOS Os exemplos a seguir demonstram, entre outras coisas, identificação, sequências e aplicação de certos anticorpos ICD anti-CD166 ou polipeptídeos de ligação ao antígeno, conforme divulgado neste documento. Exemplo 1: Geração e Caracterização de Anticorpos Anti-CD166 humanas
[0351] Os estudos fornecidos neste documento foram projetados para gerar certos anticorpos monoclonais de camundongo CD166 (hCD166) anti-humanos da presente divulgação. Os anticorpos anti-hCD166 apresentados neste documento foram gerados contra CD166 humana em camundongos. Os versados na técnica apreciam a dificuldade em aumentar os anticorpos anti-hCD166 em camundongos.
[0352] Os anticorpos monoclonais de camundongo anti-hCD166 da presente divulgação foram obtidos usando a tecnologia de hibridoma de camundongo. Dois peptídeos derivados do domínio intracelular do C-terminal da CD166 humana foram conjugados com hemocianina de lapa (KLH) usando a química da maleimida. Os dois peptídeos corresponderam aos resíduos de aminoácidos 550 a 569 (YMKKSKTASKHVNKDLGNME; "Peptídeo A"; SEQ ID NO: 64) e resíduos de aminoácido 565 a 583 (LGNMEENKKLEENNHKTEA; "Peptídeo B"; SEQ ID NO: 66) da CD166 humana. Cada peptídeo também incluiu um resíduo de cisteína do N-terminal adicional para permitir a conjugação de maleimida. Em uma primeira rodada, cinco camundongos foram imunizados com os dois peptídeos. Mais tarde, três camundongos adicionais foram imunizados em um segundo turno com quantidades reduzidas de antígenos peptídicos.
[0353] Dos cinco camundongos imunizados no primeiro turno, um camundongo (Camundongo #1) foi testado por uma triagem com sangramento de cauda para determinar seu título de anticorpo para ambos os peptídeos alvo. O título foi determinado por ELISA (100 ng/poço do peptídeo A ou B com 0,9 mg/mL de BSA). Os resultados do primeiro sangramento de cauda do Camundongo #1 são mostrados abaixo na Tabela 1.
[0354] Tabela 1: ELISA do primeiro sangramento de cauda do Camundongo #1 Amostra (Diluição) Peptí Peptíd deo A A620 eo B A620 Soro de Camundongo #1 1,367 2,961 (1:1.000) Soro de Camundongo #1 0,541 2,687 (1:3.000) Soro de Camundongo #1 0,151 1,410 (1:10.000)
Soro de Camundongo #1 0,103 0,597 (1:30.000) Soro de Camundongo #1 0,062 0,169 (1:100.000) Controle Negativo* 0,062 0,056 Controle negativo = soro não exposto (1: 1.000) em 1% de leite/PBS
[0355] Dos três camundongos imunizados no segundo turno, dois camundongos (Camundongos #2 e #3) foram testados por uma triagem com sangramento de cauda para determinar o título de anticorpo para cada um dos peptídeos alvo (SEQ ID NO: 64 e SEQ ID NO: 66). O título foi determinado por ELISA (200 ng/poço dos peptídeos A ou B com 0,9 mg/mL de BSA). Os resultados do primeiro sangramento de cauda dos dois camundongos são mostrados abaixo na Tabela 2. Tabela 2: ELISA dos Primeiros Sangramentos de Cauda dos Camundongos #2 e #3 Amostra (Diluição) Peptíd Peptíd eo A A620 eo B A620 Soro de Camundongo #2 2,956 2,585 (1:1.000) Soro de Camundongo #2 3,051 2,690 (1:3.000) Soro de Camundongo #2 2,112 2,838 (1:10.000) Soro de Camundongo #2 0,608 2,957 (1:30.000) Soro de Camundongo #3 0,324 2,688 (1:100.000) Controle Negativo* 0,137 0,058 Controle positivo ** 3,191 3,121
Soro de Camundongo #3 2,959 2,880 (1:1.000) Soro de Camundongo #3 2,527 2,901 (1:3.000) Soro de Camundongo #3 1,004 2,319 (1:10.000) Soro de Camundongo #3 0,332 0,867 (1:30.000) Soro de Camundongo #3 0,138 0,351 (1:100.000) Controle Negativo* 0,079 0,062 Controle positivo ** 3,273 3,020 *Controle negativo = soro não exposto (1:1.000) em 1% de leite/PBS **Controle positivo = primeiro soro com sangramento de cauda de camundongo #1 (1:1.000) em 1% de leite/PBS
[0356] O Camundongo #1 foi aumentado com dosagem reduzida do peptídeo A e B para aumentar o título do anticorpo. Um segundo ensaio de cauda foi realizado no Camundongo #1 para determinar seu título de anticorpo contra ambos os peptídeos alvo. O título foi determinado por ELISA (100 ng/poço dos peptídeos A ou B com 0,9 mg/mL de BSA). Os resultados do segundo sangramento de cauda do Camundongo #1 são mostrados abaixo na Tabela 3. Tabela 3: ELISA do Segundo Sangramento de Cauda de Camundongo #1 Amostra (Diluição) Peptíd Peptíd eo A A620 eo B A620 Soro de Camundongo #1 3,142 2,970 (1:1.000) Soro de Camundongo #1 1,905 2,998
(1:3.000) Soro de Camundongo #1 0,584 2,194 (1:10.000) Soro de Camundongo #1 0,223 0,962 (1:30.000) Soro de Camundongo #1 0,098 0,311 (1:100.000) Controle Negativo* 0,063 0,056 Controle positivo ** 3,087 2,952 *Controle negativo = soro não exposto (1:1.000) em 3% de leite/PBS **Controle positivo = primeiro soro com sangramento de cauda de camundongo #1 (1:1.000) em 3% de leite/PBS
[0357] As células B de cada um dos Camundongo #2 e Camundongos #3 foram fundidas de maneira combinada para gerar hibridomas de acordo com os métodos conhecidos na técnica. Os hibridomas foram clonados e ~1100 sobrenadantes do clone foram triados contra cada um dos peptídeos derivados de CD166 humanas usando um formato Direct EIA usando um anticorpo secundário específico para cadeia gama anti-IgG de cabra, acoplado a peroxidase de rábano silvestre (HRP) (Millipore, Cat. Nº AP503P. Após a triagem inicial, 136 clones foram selecionados para uma triagem confirmatória adicional, dos quais quarenta (40) foram selecionados para expansão. Os clones expandidos foram testados quanto aos níveis de IgG de camundongo usando sensores anticamundongo em um sistema Octet RED96 (Pall ForteBio) e ELISA (200 ng/poço dos peptídeos A ou B com 0,9 mg/mL de BSA). Os candidatos incluíram Ab1 (também referido neste documento como "Exemplo de anticorpo ICD anti-CD166 1"), Ab2 (também referido neste documento como "Exemplo de anticorpo ICD anti-CD166 2"), Ab3, Ab4, Ab5, Ab6, Ab7 e Ab8. Foram selecionados cinco candidatos (Ab1, Ab2, Ab3, Ab4 e Ab5) mostrados abaixo na Tabela 4.
Tabela 4: Expressão de ELISA e IgG de sobrenadantes do clone de hibridoma expandido Amostra Peptí Peptíd IgG deo A A620 eo B A620 (μg/mL) Ab1 0,162 3,234 24,4 Ab2 0,067 3,025 39,2 Ab3 3,205 0,059 13,6 Ab4 0,057 3,068 38,2 Ab5 0,071 2,971 53,7 Controle 0,063 0,056 N/A Negativo* Controle 3,087 2,952 N/A positivo ** Controle lgG N/A N/A 25,5 (25 μg/mL) * Controle negativo = meio de crescimento (1:1.000) em 1% de leite/PBS ** Controle positivo = soro cardíaco de camundongo #1 (1:1.000) em 1% de leite/PBS
[0358] Dois dos anticorpos candidatos foram sequenciados. Sequências representativas são as seguintes:
[0359] Cadeia leve Ab2; Sequência de aminoácidos (N-C): SEQ ID NO: 32
[0360] Cadeia leve Ab2; Sequência de nucleotídeos (5′-3 ′): SEQ ID NO: 37
[0361] Cadeia leve Ab2; Sequência de nucleotídeos (5′-3′): SEQ ID NO: 72
[0362] Cadeia Pesada Ab2; Sequência de aminoácidos (N-C): SEQ ID NO: 22
[0363] Cadeia Pesada Ab2; Sequência de nucleotídeos (5′-3′): SEQ ID NO: 27
[0364] Cadeia Pesada Ab2; Sequência de nucleotídeos (5′-3′): SEQ ID NO: 71
[0365] Cadeia leve Ab1; Sequência de aminoácidos (N-C): SEQ ID NO: 12
[0366] Cadeia leve Ab1; Sequência de nucleotídeos (5′-3′): SEQ ID NO: 17
[0367] Cadeia leve Ab1; Sequência de nucleotídeos (5′-3′): SEQ ID NO: 70
[0368] Cadeia Pesada Ab1; Sequência de aminoácidos (N-C): SEQ ID NO: 2
[0369] Cadeia Pesada Ab1; Sequência de nucleotídeos (5′-3′): SEQ ID NO: 7
[0370] Cadeia Pesada Ab1; Sequência de nucleotídeos (5′-3′): SEQ ID NO: 69 Exemplo 2: Triagem de sobrenadantes de hibridoma anti-hCD166 para linhagens de células tumorais
[0371] Este exemplo mostra que os sobrenadantes de hibridoma com anticorpos monoclonais de camundongo anti-hCD166 da presente divulgação podem detectar CD166 humana em linhagens de células tumorais humanas usando coloração imuno-histoquímica (IHC).
[0372] Como mostrado nas imagens exemplificativas de IHC das Figuras 1-4, as linhagens celulares tumorais humanas embebidas em parafina (FFPE) fixadas em formalina (linhagem celular derivada do câncer de mama triplo negativo HCC1806 e linhagem celular derivada de carcinoma ductal da mama BT-20) foram preparado e bloqueado usando protocolos padrão e, em seguida, incubados com os sobrenadantes de hibridoma indicados (Ab3, Ab6, Ab2, Ab1, Ab5, Ab7, Ab4 ou Ab8 da presente divulgação) a 10 µg/mL de IgG por 60 minutos, estão à temperatura ambiente. Como controle, as amostras de FFPE também foram incubadas com anticorpo monoclonal de coelho ABCAM® EPR2759 (2)/ab109215 anti-hCD166 a 5 µg/mL. A detecção do anticorpo primário ligado foi realizada por incubação subsequente com anticorpo IgG de anticamundongo conjugado com biotinilado (para os sobrenadantes de hibridoma) ou anticorpo IgG de anticoelho conjugado com biotinilado (para o anticorpo ABCAM®), seguido pela adição de perididase de avidina-rábano silvestre (HRP) (Kit Vectastain Elite ABC HRP, Vector Laboratories) para formar o complexo avidina-biotina-HRP, seguido pela adição de um substrato 3,3'-diaminobenzidina (DAB Plus, Dako). Os tecidos foram contrastados com Hematoxilina (Fisher Scientific).
[0373] Todos os sobrenadantes do hibridoma mostrados nas Figuras 1-3 demonstraram coloração das linhas celulares HCC1806, que sabidamente expressam CD166 humana, com uma intensidade de sinal pelo menos comparável à do anticorpo monoclonal ABCAM® EPR2759 (2)/ab109215. Os sobrenadantes do hibridoma não colorem significativamente o BT-20, também de maneira comparável à falta de sinal observado com o anticorpo ABCAM® EPR2759 (2)/ab109215. Exemplo 3: Ligação de anticorpos anti-hCD166 aos tecidos humanos normais
[0374] Este exemplo mostra que os anticorpos monoclonais de camundongo anti-hCD166 da presente divulgação podem detectar CD166 humana em uma variedade de tecidos humanos normais usando coloração imuno-histoquímica (IHC).
[0375] Como mostrado nas imagens exemplificativas de IHC das Figuras 5-10, amostras de tecido humano embebidas em parafina e fixadas em formalina (FFPE) foram preparadas e bloqueadas usando protocolos padrão e depois incubadas com anticorpos monoclonais de camundongo anti-hCD166 de 5 µg/mL purificados a partir de hibridoma sobrenadantes (clones Ab2 ou Ab1) da presente divulgação ou um anticorpo monoclonal de coelho anti- hCD166 disponível no mercado (ABCAM® EPR2759 (2)/ab109215). A detecção de anticorpos monoclonais de camundongo anti-hCD166 da presente divulgação foi realizada por incubação subsequente com 5 µg/mL de anticorpo IgG de anticamundongo conjugado com biotinilado (cadeia H+L IgG H+L anti- IgG de burro AffinityPure conjugada com biotina-SP, Jackson Immunoresearch), seguido pela adição de perididase de avidina-rábano silvestre (HRP) (kit Vectastain Elite ABC HRP, Vector Laboratories) para formar o complexo avidina-biotina-HRP, seguida pela adição de um substrato de 3,3'- diaminobenzidina (DAB Plus, Dako). Os tecidos foram contrastados com hematoxilina (Fisher Scientific).
[0376] Os anticorpos monoclonais de camundongo anti-hCD166 purificados (clones Ab2 ou Ab1) da presente divulgação mostrados nas Figuras 5-10 demonstraram coloração dos tecidos humanos em uma distribuição semelhante à dos anticorpos ABCAM® EPR2759 (2)/ab109215 Anticorpo monoclonal de coelho anti-CD166. Exemplo 4: Ligação de anticorpos anti-hCD166 aos tecidos humanos normais
[0377] Este exemplo mostra que um anticorpo monoclonal de camundongo anti-hCD166 da presente divulgação pode detectar CD166 humana em um tecido humano normal usando coloração imuno-histoquímica (IHC) em uma concentração mais baixa do que um anticorpo anti-hCD166 disponível no mercado.
[0378] Como mostrado nas imagens exemplares de IHC da Figura 11, o tecido da próstata humano embebido em parafina e fixado em formalina (hCD166 positivo) ou tecido da placenta (hCD166 negativo) foram preparados e bloqueados usando protocolos padrão e depois incubados com 1 µg/mL de recombinante purificado do anticorpo monoclonal de camundongo Ab1 anti- hCD166 da presente divulgação ou 5 µg/mL de anticorpo monoclonal de coelho anti-hCD166 disponível no mercado (ABCAM® EPR2759 (2)/ab109215). A detecção do anticorpo monoclonal de camundongo Ab1 anti-hCD166 recombinante ou anticorpo ABCAM® foi realizada por incubação subsequente com anticorpo IgG anticamundongo ou anticoelho conjugado com biotinilado seguido pela adição de perididase de avidina-rábano silvestre (HRP) para formar o complexo avidina-biotina-HRP, seguido pela adição de um substrato 3,3'-diaminobenzidina, usando o kit EXPOSE Mouse e Rabbit HRP/DAB IHC específico (ABCAM® Cat. Ab80436) ou o kit de detecção HRP universal Intellipath FLX (SKU Biocare Medical IPK5011G80; “Biocare”). Os tecidos foram contrastados com hematoxilina (Fisher Scientific).
[0379] A Figura 11 mostra que a CD166 humana foi prontamente detectada com uma concentração menor (1 µg/mL) do anticorpo monoclonal recombinante Ab1 anti-hCD166 de camundongo da presente divulgação em comparação com uma concentração mais alta (5 µg/mL) do anticorpo de coelho ABCAM® EPR2759 (2)/ab109215 anti-hCD166. Exemplo 5: Detecção de CD166 humana em lisados celulares por anticorpos anti-hCD166
[0380] Este exemplo mostra que os anticorpos monoclonais de camundongo anti-hCD166 da presente divulgação podem detectar CD166 humana em lisados derivados de linhagens celulares de tumor humano.
[0381] Como mostrado nas imagens de Western blot exemplificativas da Figura 12, os lisados celulares isolados das linhagens celulares tumorais humanas indicadas foram analisados usando a análise Western blot usando o anticorpo monoclonal de camundongo Ab1 anti-hCD166 purificado a partir de sobrenadantes de hibridomas da presente divulgação, anticorpo monoclonal de coelho ABCAM® EPR2759 (2)/ab109215 anti- hCD166, anticorpo monoclonal de camundongo anti-hCD166 da BD
Biosciences 3A6 (cat. Nº 559263), ou um controle de anticorpo anti-actina.
[0382] A Figura 12 mostra que a CD166 humana foi prontamente detectado em lisados de células humanas pelo anticorpo monoclonal Ab1 anti- hCD166 da presente divulgação. Exemplo 6: Expressãa CD166 em várias amostras de câncer metastático
[0383] Este exemplo mostra que a CD166 é expresso em um grande número e variedade de tumores metastáticos derivados do paciente por coloração imuno-histoquímica (IHC) usando um anticorpo anti-CD166.
[0384] A Figura 13 mostra que a CD166 humana é moderado ou altamente expresso em um grande número e variedade de amostras de tumores metastáticos derivados do paciente, usando coloração IHC com um anticorpo anti-CD166 adquirido comercialmente (ABCAM® EPR2759 (2)/ab109215) em vários pacientes microarranjos de tecidos tumorais derivados (TMA). A Figura 13 mostra um resumo do nível de coloração IHC de CD166 dos TMAs mostra que um grande número de núcleos derivados de várias amostras metastáticas derivadas de pacientes mostrou um forte sinal de CD166.
[0385] A Figura 13 mostra que os níveis de CD166 em um grande número e variedade de amostras de tumores metastáticos derivados do paciente podem ser analisados usando anticorpos monoclonais de camundongo anti-hCD166 da presente divulgação.
SEQUÊNCIAS Deve ser entendido que um "X" em uma sequência de aminoácidos abaixo representa uma posição de aminoácido que pode incluir qualquer aminoácido único. Deve ser entendido que um "X" em uma sequência de aminoácidos abaixo representa, em certas modalidades, uma posição de aminoácido que pode incluir um resíduo de ácido asparático (D) ou um resíduo de asparagina (E). Deve ser entendido que um "X" em uma sequência de ácido nucleico abaixo representa uma posição de ácido nucleico que pode incluir qualquer ácido nucleico único. SEQ ID NO: 1 Exemplo de sequência 1 de anticorpo ICD anti-CD166: Sequência de Aminoácidos de Cadeia Pesada (IgG1)
EVQLQQSGAELVKPGASVKLSCTASGFNIKDYYMHWVKQRTEQG LEWIGKIDPENGETKYAPKFQGKATITADTSSSTAYLQLSSLTSEDTAVYYCAR EGFMDYWGQGASVTVSSAKTTPPSVYPLAPGSAAQTNSMVTLGCLVKGYFP EPVTVTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVPSSTWPSQTVTCNVAH PASSTKVDKKIVPRDCGCKPCICTVPEVSSVFIFPPKPKDVLTITLTPKVTCVVV DISKDDPEVQFSWFVDDVEVHTAQTQPREEQFNSTFRSVSELPIMHQDWLNG KEFKCRVNSAAFPAPIEKTISKTKGRPKAPQVYTIPPPKEQMAKDKVSLTCMIT DFFPEDITVEWQWNGQPAENYKNTQPIMDTDGSYFVYSKLNVQKSNWEAGN
TFTCSVLHEGLHNHHTEKSLSHSPGK SEQ ID NO:2 Exemplo de sequência 1 de anticorpo ICD anti-CD166: Sequência de Aminoácidos do Domínio Variável de Cadeia Pesada
EVQLQQSGAELVKPGASVKLSCTASGFNIKDYYMHWVKQRTEQG LEWIGKIDPENGETKYAPKFQGKATITADTSSSTAYLQLSSLTSEDTAVYYCAR
EGFMDYWGQGASVTVSS SEQ ID NO: 3 Exemplo de sequência 1 de anticorpo ICD anti-CD166: Sequência de aminoácidos CDR1 de cadeia pesada
DYYMH SEQ ID NO: 4 Exemplo de sequência 1 de anticorpo ICD anti-CD166: Sequência de aminoácidos CDR2 de cadeia pesada
KIDPENGETKYAPKFQG SEQ ID NO: 5 Exemplo de sequência 1 de anticorpo ICD anti-CD166:
Sequência de aminoácidos CDR3 de cadeia pesada
EGFMDY SEQ ID NO: 6 Exemplo de sequência 1 de anticorpo ICD anti-CD166: Sequência de DNA de cadeia pesada
GAAGTCCAGCTCCAACAAAGTGGGGCAGAGCTCGTGAAACCTG GTGCGTCCGTAAAGTTGTCCTGTACGGCATCTGGGTTTAACATCAAAGATT ACTATATGCATTGGGTGAAACAACGCACGGAGCAGGGGTTGGAATGGATT GGTAAAATTGACCCCGAAAATGGTGAAACAAAATACGCCCCGAAGTTTCAA GGAAAAGCTACTATAACTGCTGACACTAGTAGCTCTACCGCCTATTTGCAG CTGTCAAGCCTCACCTCAGAAGATACAGCGGTGTATTATTGCGCGAGGGA AGGATTCATGGACTACTGGGGCCAGGGAGCCTCAGTCACAGTCAGCTCTG CGAAAACTACGCCTCCCAGTGTATATCCTTTGGCCCCCGGCTCAGCTGCC CAGACTAATAGTATGGTGACTCTTGGCTGTTTGGTAAAAGGTTATTTTCCTG AACCTGTGACTGTCACATGGAATTCTGGGTCCCTGTCCTCCGGAGTCCAC ACGTTTCCTGCTGTATTGCAGAGTGACCTCTACACGCTTTCTAGCTCCGTT ACAGTGCCTTCTAGTACATGGCCCTCACAGACAGTAACGTGCAACGTCGC ACATCCGGCAAGCTCAACGAAGGTAGACAAAAAGATAGTTCCCAGGGATT GTGGTTGCAAGCCATGCATCTGTACAGTGCCCGAAGTATCTAGTGTGTTTA TCTTTCCCCCAAAACCAAAGGACGTACTTACTATTACCCTTACCCCCAAGG TCACTTGTGTCGTAGTAGATATATCTAAAGATGACCCGGAAGTACAATTCTC CTGGTTCGTGGATGACGTAGAAGTTCACACGGCTCAGACACAGCCACGCG AGGAGCAGTTCAACTCTACTTTTAGAAGCGTTAGTGAACTGCCAATTATGC ATCAGGACTGGCTCAACGGCAAAGAGTTTAAATGTAGGGTCAATAGTGCC GCTTTTCCGGCCCCCATCGAGAAGACTATCTCTAAAACGAAGGGCCGCCC AAAAGCACCTCAAGTATACACCATACCCCCGCCGAAGGAACAAATGGCCA AAGATAAGGTTTCATTGACATGTATGATAACCGATTTTTTCCCAGAAGATAT AACTGTGGAGTGGCAATGGAATGGACAACCTGCTGAGAATTACAAAAATAC CCAGCCGATCATGGACACCGATGGAAGCTATTTCGTGTATAGCAAGCTCA ACGTGCAAAAATCCAACTGGGAAGCTGGGAACACATTCACGTGTAGCGTG CTCCACGAAGGGCTTCATAATCATCACACTGAAAAGTCCCTCTCCCACAGT
CCGGGCAAA SEQ ID NO: 7 Exemplo de sequência 1 de anticorpo ICD anti-CD166: Sequência de DNA de região variável de cadeia pesada
GAGGTTCAGCTGCAGCAGTCTGGGGCAGAGCTTGTGAAGCCAG GGGCCTCAGTCAAGTTGTCCTGCACAGCTTCTGGCTTCAACATTAAAGACT ACTATATGCACTGGGTGAAGCAGAGGACTGAACAGGGCCTGGAGTGGATT GGAAAGATTGATCCTGAGAATGGTGAAACTAAATATGCCCCGAAATTCCAG GGCAAGGCCACTATAACAGCAGACACATCCTCCAGCACAGCCTACCTGCA ACTCAGCAGCCTGACATCTGAGGACACTGCCGTCTATTACTGTGCTAGAGA
GGGTTTTATGGACTACTGGGGTCAAGGAGCCTCAGTCACCGTCTCCTCA SEQ ID NO: 8 Exemplo de sequência 1 de anticorpo ICD anti-CD166: Sequência de DNA CDR1 de cadeia pesada
GATTACTATATGCAT SEQ ID NO: 9 Exemplo de sequência 1 de anticorpo ICD anti-CD166: Sequência de DNA CDR2 de cadeia pesada
AAAATTGACCCCGAAAATGGTGAAACAAAATACGCCCCGAAGTT
TCAAGGA SEQ ID NO:10 Exemplo de sequência 1 de anticorpo ICD anti-CD166: Sequência de DNA CDR3 de cadeia pesada
GAAGGATTCATGGACTAC SEQ ID NO:69 Exemplo de sequência 1 de anticorpo ICD anti-CD166: Sequência de DNA de região variável de cadeia pesada
GAAGTCCAGCTCCAACAAAGTGGGGCAGAGCTCGTGAAACCTG GTGCGTCCGTAAAGTTGTCCTGTACGGCATCTGGGTTTAACATCAAAGATT ACTATATGCATTGGGTGAAACAACGCACGGAGCAGGGGTTGGAATGGATT GGTAAAATTGACCCCGAAAATGGTGAAACAAAATACGCCCCGAAGTTTCAA GGAAAAGCTACTATAACTGCTGACACTAGTAGCTCTACCGCCTATTTGCAG CTGTCAAGCCTCACCTCAGAAGATACAGCGGTGTATTATTGCGCGAGGGA
AGGATTCATGGACTACTGGGGCCAGGGAGCCTCAGTCACAGTCAGCTCT SEQ ID NO: 11 Exemplo de sequência 1 de anticorpo ICD anti-CD166: Sequência de aminoácidos de cadeia leve
DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLVHSNGNTYLHWYLQKP GQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTF VPLTFGAGTKLELKRADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVK WKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATH
KTSTSPIVKSFNRNEC SEQ ID NO: 12 Exemplo de sequência 1 de anticorpo ICD anti-CD166: Sequência de Aminoácidos do Domínio Variável de Cadeia Leve
DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLVHSNGNTYLHWYLQKP GQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTF
VPLTFGAGTKLELK SEQ ID NO:13 Exemplo de sequência 1 de anticorpo ICD anti-CD166: Sequência de aminoácidos CDR1 de cadeia leve
RSSQSLVHSNGNTYLH SEQ ID NO: 14 Exemplo de sequência 1 de anticorpo ICD anti-CD166: Sequência de aminoácidos CDR2 de cadeia leve
KVSNRFS SEQ ID NO:15 Exemplo de sequência 1 de anticorpo ICD anti-CD166: Sequência de aminoácidos CDR3 de cadeia leve
SQSTFVPLT SEQ ID NO:16 Exemplo de sequência 1 de anticorpo ICD anti-CD166: Sequência de DNA de cadeia leve
GATGTAGTAATGACGCAGACGCCACTTTCCCTTCCAGTGTCTCT CGGAGATCAGGCTTCAATAAGTTGCCGGTCTAGTCAATCCCTCGTTCATTC CAACGGGAATACCTATTTGCATTGGTATCTCCAGAAACCTGGGCAGTCCCC GAAACTCCTGATCTACAAAGTATCAAATCGATTTTCTGGAGTCCCTGATCG CTTCTCAGGTTCCGGAAGCGGAACGGACTTTACGCTCAAGATAAGTCGCG TTGAGGCCGAGGACCTGGGTGTTTATTTCTGTAGCCAATCCACGTTTGTAC CACTCACATTCGGAGCAGGAACGAAGCTGGAACTGAAGAGGGCGGATGC GGCGCCGACAGTTTCAATCTTTCCTCCAAGTTCCGAGCAGCTTACTAGCG GAGGGGCATCTGTCGTGTGTTTTTTGAATAACTTTTACCCTAAGGATATCAA TGTCAAGTGGAAGATCGACGGGAGTGAACGGCAGAACGGCGTCCTCAAC AGTTGGACAGACCAAGATAGTAAAGACTCAACCTATAGTATGAGTTCAACA CTCACACTCACTAAAGACGAGTACGAGAGGCACAATAGCTATACTTGTGAG GCTACACACAAAACAAGTACATCACCTATCGTGAAAAGCTTCAATCGGAAC
GAATGC SEQ ID NO:17 Exemplo de sequência 1 de anticorpo ICD anti-CD166: Sequência de DNA da região variável de cadeia leve
GATGTTGTGATGACCCAAACTCCACTCTCCCTGCCTGTCAGTCT TGGAGATCAAGCCTCCATCTCTTGCAGATCTAGTCAGAGCCTTGTACACAG TAATGGAAACACCTATTTACATTGGTACCTGCAGAAGCCAGGCCAGTCTCC AAAGCTCCTGATCTACAAAGTTTCCAACCGATTTTCTGGGGTCCCAGACAG GTTCAGTGGCAGTGGATCAGGAACAGATTTCACACTCAAGATCAGCAGAG TGGAGGCTGAGGATCTGGGAGTTTATTTCTGCTCTCAAAGTACATTTGTTC
CGCTCACGTTCGGTGCTGGGACCAAGCTGGAGCTGAAA SEQ ID NO:18 Exemplo de sequência 1 de anticorpo ICD anti-CD166:
Sequência de DNA CDR1 de cadeia leve
CGGTCTAGTCAATCCCTCGTTCATTCCAACGGGAATACCTATTT
GCAT SEQ ID NO:19 Exemplo de sequência 1 de anticorpo ICD anti-CD166: Sequência de DNA CDR2 de cadeia leve
AAAGTATCAAATCGATTTTCT SEQ ID NO:20 Exemplo de sequência 1 de anticorpo ICD anti-CD166: Sequência de DNA CDR3 de cadeia leve
AGCCAATCCACGTTTGTACCACTCACA SEQ ID NO:70 Exemplo de sequência 1 de anticorpo ICD anti-CD166: Sequência de DNA da região variável de cadeia leve
GATGTAGTAATGACGCAGACGCCACTTTCCCTTCCAGTGTCTCT CGGAGATCAGGCTTCAATAAGTTGCCGGTCTAGTCAATCCCTCGTTCATTC CAACGGGAATACCTATTTGCATTGGTATCTCCAGAAACCTGGGCAGTCCCC GAAACTCCTGATCTACAAAGTATCAAATCGATTTTCTGGAGTCCCTGATCG CTTCTCAGGTTCCGGAAGCGGAACGGACTTTACGCTCAAGATAAGTCGCG TTGAGGCCGAGGACCTGGGTGTTTATTTCTGTAGCCAATCCACGTTTGTAC
CACTCACATTCGGAGCAGGAACGAAGCTGGAACTGAAG SEQ ID NO:21 Exemplo de sequência 2 de anticorpo ICD anti-CD166: Sequência de Aminoácidos de Cadeia Pesada (IgG1)
EVQLQQSGAELVKPGASVKLSCTASGFNIKDYYMHWVRQRTEQG LEWIGKIDPEDGETKYAPKFQGKATITADTSSNTAYLQLSSLTSEDTAVYYCAR EGFMDYWGQGTSVTVSSAKTTPPSVYPLAPGSAAQTNSMVTLGCLVKGYFP EPVTVTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVPSSTWPSQTVTCNVAH PASSTKVDKKIVPRDCGCKPCICTVPEVSSVFIFPPKPKDVLTITLTPKVTCVVV DISKDDPEVQFSWFVDDVEVHTAQTQPREEQFNSTFRSVSELPIMHQDWLNG KEFKCRVNSAAFPAPIEKTISKTKGRPKAPQVYTIPPPKEQMAKDKVSLTCMIT DFFPEDITVEWQWNGQPAENYKNTQPIMDTDGSYFVYSKLNVQKSNWEAGN
TFTCSVLHEGLHNHHTEKSLSHSPGK SEQ ID NO:22 Exemplo de sequência 2 de anticorpo ICD anti-CD166: Sequência de Aminoácidos do Domínio Variável de Cadeia Pesada
EVQLQQSGAELVKPGASVKLSCTASGFNIKDYYMHWVRQRTEQG LEWIGKIDPEDGETKYAPKFQGKATITADTSSNTAYLQLSSLTSEDTAVYYCAR
EGFMDYWGQGTSVTVSS SEQ ID NO:23 Exemplo de sequência 2 de anticorpo ICD anti-CD166: Sequência de aminoácidos CDR1 de cadeia pesada
DYYMH SEQ ID NO:24 Exemplo de sequência 2 de anticorpo ICD anti-CD166: Sequência de aminoácidos CDR2 de cadeia pesada
KIDPEDGETKYAPKFQG SEQ ID NO: 25 Exemplo de sequência 2 de anticorpo ICD anti-CD166: Sequência de aminoácidos CDR3 de cadeia pesada
EGFMDY SEQ ID NO: 26 Exemplo de sequência 2 de anticorpo ICD anti-CD166: Sequência de DNA de cadeia pesada
GAAGTACAGCTCCAGCAGAGTGGAGCGGAACTGGTCAAACCTG GGGCTTCCGTCAAGCTTTCATGCACCGCCTCCGGTTTCAATATAAAGGACT ACTATATGCATTGGGTGCGGCAACGAACTGAGCAGGGGTTGGAGTGGATC GGCAAGATTGATCCAGAAGACGGTGAAACCAAATATGCCCCGAAATTTCA GGGTAAGGCAACTATTACAGCGGATACAAGCTCAAATACAGCATATCTTCA GCTTTCCAGTCTTACTAGCGAAGATACAGCGGTCTACTATTGTGCTCGGGA GGGGTTCATGGACTACTGGGGGCAGGGCACGTCTGTAACAGTTAGCTCAG CCAAGACAACGCCACCTTCTGTTTATCCTTTGGCTCCTGGGTCCGCTGCTC AGACGAATAGCATGGTCACCCTGGGTTGCCTGGTCAAAGGCTACTTCCCT GAACCAGTGACTGTTACATGGAATTCAGGCTCTCTCTCATCTGGAGTCCAC ACCTTTCCTGCAGTCCTTCAGTCAGATCTTTACACATTGTCCTCCAGTGTAA CGGTTCCTTCATCTACATGGCCCAGTCAGACTGTTACCTGTAATGTGGCAC ATCCAGCGAGTTCCACGAAAGTAGATAAAAAGATTGTGCCGAGGGACTGT GGGTGTAAACCATGTATCTGCACAGTTCCAGAAGTGTCAAGCGTCTTCATC TTCCCACCCAAACCAAAAGATGTATTGACGATAACTCTTACACCTAAGGTG ACATGCGTGGTAGTCGACATTTCTAAAGACGACCCAGAGGTCCAATTCAGT TGGTTTGTCGATGATGTAGAGGTACATACCGCTCAAACTCAGCCTAGAGAG GAACAGTTCAACTCAACCTTCCGGTCAGTTTCTGAGTTGCCAATAATGCAT CAAGATTGGCTCAACGGAAAAGAATTTAAGTGCCGAGTGAATTCAGCAGCA TTTCCAGCACCTATAGAGAAAACAATCAGCAAAACGAAGGGGCGGCCGAA AGCACCACAGGTGTACACGATACCACCCCCGAAGGAACAAATGGCGAAGG ATAAAGTGAGCCTCACGTGCATGATAACAGACTTTTTTCCTGAAGATATAAC AGTCGAATGGCAGTGGAATGGTCAACCAGCAGAAAATTACAAGAATACACA GCCGATCATGGACACTGACGGATCCTACTTCGTGTATTCAAAGCTCAATGT CCAGAAAAGCAACTGGGAGGCTGGGAACACTTTCACGTGTAGCGTTTTGC ACGAAGGGCTGCATAATCATCATACCGAAAAGTCACTCAGCCACTCCCCC
GGCAAG SEQ ID NO:27 Exemplo de sequência 2 de anticorpo ICD anti-CD166: Sequência de DNA de região variável de cadeia pesada
GAGGTTCAGCTGCAGCAGTCTGGGGCAGAGCTTGTGAAGCCAG GGGCCTCAGTCAAGTTGTCCTGCACAGCTTCTGGCTTCAACATTAAAGACT ACTATATGCACTGGGTGAGGCAGAGGACTGAACAGGGCCTGGAGTGGATT GGAAAGATTGATCCTGAGGATGGTGAAACTAAATATGCCCCGAAATTCCAG GGCAAGGCCACTATAACAGCAGACACATCCTCCAACACAGCCTACCTGCA ACTCAGCAGCCTGACATCTGAGGACACTGCCGTCTATTACTGTGCTAGAGA
GGGTTTTATGGACTACTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCA SEQ ID NO:28 Exemplo de sequência 2 de anticorpo ICD anti-CD166: Sequência de DNA CDR1 de cadeia pesada
GACTACTATATGCAT SEQ ID NO: 29 Exemplo de sequência 2 de anticorpo ICD anti-CD166: Sequência de DNA CDR2 de cadeia pesada
AAGATTGATCCAGAAGACGGTGAAACCAAATATGCCCCGAAATT
TCAGGGT SEQ ID NO: 30 Exemplo de sequência 2 de anticorpo ICD anti-CD166: Sequência de DNA CDR3 de cadeia pesada
GAGGGGTTCATGGACTAC SEQ ID NO:71 Exemplo de sequência 2 de anticorpo ICD anti-CD166: Sequência de DNA de região variável de cadeia pesada
GAAGTACAGCTCCAGCAGAGTGGAGCGGAACTGGTCAAACCTG GGGCTTCCGTCAAGCTTTCATGCACCGCCTCCGGTTTCAATATAAAGGACT ACTATATGCATTGGGTGCGGCAACGAACTGAGCAGGGGTTGGAGTGGATC GGCAAGATTGATCCAGAAGACGGTGAAACCAAATATGCCCCGAAATTTCA GGGTAAGGCAACTATTACAGCGGATACAAGCTCAAATACAGCATATCTTCA GCTTTCCAGTCTTACTAGCGAAGATACAGCGGTCTACTATTGTGCTCGGGA
GGGGTTCATGGACTACTGGGGGCAGGGCACGTCTGTAACAGTTAGCTCA SEQ ID NO: 31 Exemplo de sequência 2 de anticorpo ICD anti-CD166: Sequência de aminoácidos de cadeia leve
DNVMTQTPLSLSVSLGDQASISCRSSQSLVHSNGNTYLHWYLQKP GQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTH VPLTFGAGTKLELKRADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVK WKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATH
KTSTSPIVKSFNRNEC SEQ ID NO: 32 Exemplo de sequência 2 de anticorpo ICD anti-CD166: Sequência de Aminoácidos do Domínio Variável de Cadeia Leve
DNVMTQTPLSLSVSLGDQASISCRSSQSLVHSNGNTYLHWYLQKP GQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTH
VPLTFGAGTKLELK SEQ ID NO: 33 Exemplo de sequência 2 de anticorpo ICD anti-CD166: Sequência de aminoácidos CDR1 de cadeia leve
RSSQSLVHSNGNTYLH SEQ ID NO: 34 Exemplo de sequência 2 de anticorpo ICD anti-CD166: Sequência de aminoácidos CDR2 de cadeia leve
KVSNRFS SEQ ID NO: 35 Exemplo de sequência 2 de anticorpo ICD anti-CD166: Sequência de aminoácidos CDR3 de cadeia leve
SQSTHVPLT SEQ ID NO: 36 Exemplo de sequência 2 de anticorpo ICD anti-CD166: Sequência de DNA de cadeia leve
GATAACGTAATGACACAGACACCACTCTCTTTGTCCGTCTCCCT GGGCGACCAGGCGAGTATCTCCTGTCGGAGTTCTCAGTCTCTTGTCCATA GTAATGGGAATACCTATCTGCACTGGTATTTGCAGAAGCCAGGACAATCCC CTAAGCTTTTGATCTATAAAGTCTCAAACAGGTTTAGTGGTGTACCGGATC GCTTTAGTGGGAGTGGAAGCGGGACTGACTTTACGCTCAAAATTAGCCGA GTCGAAGCAGAGGATCTTGGGGTGTACTTCTGTTCTCAGAGTACGCATGTT CCGTTGACTTTTGGAGCGGGTACGAAACTCGAGTTGAAGCGGGCGGATGC CGCACCCACAGTCAGCATCTTCCCTCCTAGTTCCGAGCAGCTGACGTCCG GTGGTGCGTCCGTCGTATGTTTTCTCAATAACTTCTATCCTAAAGATATAAA CGTCAAATGGAAGATAGATGGGAGCGAACGACAGAATGGGGTGCTCAACT CTTGGACCGATCAAGATTCCAAAGACTCCACTTATAGTATGAGCTCTACATT GACGCTGACCAAGGACGAGTATGAGCGACACAACTCTTACACCTGCGAGG CGACCCATAAGACTTCAACTTCTCCCATCGTGAAAAGCTTTAATCGAAACG
AATGC SEQ ID NO: 37 Exemplo de sequência 2 de anticorpo ICD anti-CD166: Sequência de DNA da região variável de cadeia leve
GATAATGTGATGACCCAAACTCCACTCTCCCTGTCTGTCAGTCT TGGAGATCAAGCCTCCATCTCTTGCAGATCTAGTCAGAGCCTTGTACACAG TAATGGAAACACCTATTTACATTGGTACCTGCAGAAGCCAGGCCAGTCTCC AAAGCTCCTGATCTATAAAGTTTCCAACCGATTTTCTGGGGTCCCAGACAG GTTCAGTGGCAGTGGATCAGGGACAGATTTCACACTCAAGATCAGCAGAG TGGAGGCTGAGGATCTGGGAGTTTATTTCTGCTCTCAAAGCACACATGTTC
CGCTCACGTTCGGTGCTGGGACCAAGCTGGAGCTGAAA SEQ ID NO: 38 Exemplo de sequência 2 de anticorpo ICD anti-CD166: Sequência de DNA CDR1 de cadeia leve
CGGAGTTCTCAGTCTCTTGTCCATAGTAATGGGAATACCTATCT
GCAC SEQ ID NO: 39 Exemplo de sequência 2 de anticorpo ICD anti-CD166: Sequência de DNA CDR2 de cadeia leve
AAAGTCTCAAACAGGTTTAGT SEQ ID NO: 40 Exemplo de sequência 2 de anticorpo ICD anti-CD166: Sequência de DNA CDR3 de cadeia leve
TCTCAGAGTACGCATGTTCCGTTGACT
SEQ ID NO: 72 Exemplo de sequência 2 de anticorpo ICD anti-CD166: Sequência de DNA da região variável de cadeia leve
GATAACGTAATGACACAGACACCACTCTCTTTGTCCGTCTCCCT GGGCGACCAGGCGAGTATCTCCTGTCGGAGTTCTCAGTCTCTTGTCCATA GTAATGGGAATACCTATCTGCACTGGTATTTGCAGAAGCCAGGACAATCCC CTAAGCTTTTGATCTATAAAGTCTCAAACAGGTTTAGTGGTGTACCGGATC GCTTTAGTGGGAGTGGAAGCGGGACTGACTTTACGCTCAAAATTAGCCGA GTCGAAGCAGAGGATCTTGGGGTGTACTTCTGTTCTCAGAGTACGCATGTT
CCGTTGACTTTTGGAGCGGGTACGAAACTCGAGTTGAAG SEQ ID NO: 41 Exemplo de anticorpos ICD anti-CD166 1, 2: Sequência de Aminoácidos de Consenso do Domínio Variável de Cadeia Pesada
EVQLQQSGAELVKPGASVKLSCTASGFNIKDYYMHWVXQRTEQG LEWIGKIDPEXGETKYAPKFQGKATITADTSSXTAYLQLSSLTSEDTAVYYCAR
EGFMDYWGQGXSVTVSS SEQ ID NO: 42 Exemplo de anticorpos ICD anti-CD166 1, 2: Sequência de Aminoácidos de Consenso do Domínio Variável de Cadeia Leve
DXVMTQTPLSLXVSLGDQASISCRSSQSLVHSNGNTYLHWYLQKP GQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTX
VPLTFGAGTKLELK SEQ ID NO: 43 Exemplo de anticorpos ICD anti-CD166 1, 2: Consenso HCDR2 1
KIDPEXGETKYAPKFQG SEQ ID NO: 44 Exemplo de anticorpos ICD anti-CD166 1, 2:
Consenso HCDR2 2 KIDPE(Asx)GETKYAPKFQG SEQ ID NO: 45 Exemplo de anticorpos ICD anti-CD166 1, 2: Consenso do LCDR3
SQSTXVPLT SEQ ID NO:67 Exemplo de anticorpos ICD anti-CD166 1, 2: Consenso em cadeia pesada
EVQLQQSGAELVKPGASVKLSCTASGFNIKDYYMHWVXQRTEQG LEWIGKIDPEXGETKYAPKFQGKATITADTSSXTAYLQLSSLTSEDTAVYYCAR EGFMDYWGQGXSVTVSSAKTTPPSVYPLAPGSAAQTNSMVTLGCLVKGYFP EPVTVTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVPSSTWPSQTVTCNVAH PASSTKVDKKIVPRDCGCKPCICTVPEVSSVFIFPPKPKDVLTITLTPKVTCVVV DISKDDPEVQFSWFVDDVEVHTAQTQPREEQFNSTFRSVSELPIMHQDWLNG KEFKCRVNSAAFPAPIEKTISKTKGRPKAPQVYTIPPPKEQMAKDKVSLTCMIT DFFPEDITVEWQWNGQPAENYKNTQPIMDTDGSYFVYSKLNVQKSNWEAGN
TFTCSVLHEGLHNHHTEKSLSHSPGK SEQ ID NO:68 Exemplo de anticorpos ICD anti-CD166 1, 2: Consenso de cadeia leve
DXVMTQTPLSLXVSLGDQASISCRSSQSLVHSNGNTYLHWYLQKP GQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTX VPLTFGAGTKLELKRADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVK WKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATH
KTSTSPIVKSFNRNEC SEQ ID NO: 46 Exemplo de sequência terapêutica do ICD anti-CD166: Sequência de Aminoácidos de Cadeia Pesada (IgG1)
QITLKESGPTLVKPTQTLTLTCTFSGFSLSTYGMGVGWIRQPPGKA LEWLANIWWSEDKHYSPSLKSRLTITKDTSKNQVVLTITNVDPVDTATYYCVQI DYGNDYAFTYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKD YFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICN VNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMIS RTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSV LTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEM TKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLT
VDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO:47 Exemplo de sequência terapêutica anti-CD166: Sequência de Aminoácidos do Domínio Variável de Cadeia Pesada (1)
QITLKESGPTLVKPTQTLTLTCTFSGFSLSTYGMGVGWIRQPPGKA LEWLANIWWSEDKHYSPSLKSRLTITKDTSKNQVVLTMTNMDPVDTATYYCV
QIDYGNDYAFTYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO:48 Exemplo de sequência terapêutica anti-CD166: Sequência de Aminoácidos do Domínio Variável de Cadeia Pesada (2)
QITLKESGPTLVKPTQTLTLTCTFSGFSLSTYGMGVGWIRQPPGKA LEWLANIWWSEDKHYSPSLKSRLTITKDTSKNQVVLTITNVDPVDTATYYCVQI
DYGNDYAFTYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO:49 Exemplo de sequência terapêutica anti-CD166: Sequência de aminoácidos CDR1 de cadeia pesada
GFSLSTYGMGVG SEQ ID NO:50 Exemplo de sequência terapêutica anti-CD166: Sequência de aminoácidos CDR2 de cadeia pesada
NIWWSEDKH
SEQ ID NO:51 Exemplo de sequência terapêutica anti-CD166: Sequência de aminoácidos CDR3 de cadeia pesada
IDYGNDY AFTY SEQ ID NO: 52 Exemplo de sequência terapêutica anti-CD166: Sequência de aminoácidos de cadeia leve
DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSKSLLHSNGITYLYWYLQKPG QSPQLLIYQMSNLASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCAQNLEL PYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQ WKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQ
GLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO:53 Exemplo de sequência terapêutica anti-CD166: Sequência de Aminoácidos do Domínio Variável de Cadeia Leve (123)
DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSKSLLHSNGITYLYWYLQKPG QSPQLLIYQMSNLASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCAQNLEL
PYTFGQGTKLEIK SEQ ID NO:54 Exemplo de sequência terapêutica anti-CD166: Sequência de Aminoácidos do Domínio Variável de Cadeia Leve (124)
DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSKSLLHSNGITYLYWYLQKPG QSPQLLIYQMSNLASGVPDRFSSSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCAQNLEL
PYTFGQGTKLEIK SEQ ID NO:55 Exemplo de sequência terapêutica anti-CD166: Sequência de Aminoácidos do Domínio Variável de Cadeia Leve (125)
DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGITYLYWYLQKPG QSPQLLIYQMSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCAQNLE
LPYTFGQGTKLEIK SEQ ID NO:56 Exemplo de sequência terapêutica anti-CD166: Sequência de Aminoácidos do Domínio Variável de Cadeia Leve (126)
DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGITYLYWYLQKPG QSPQLLIYQMSNRASGVPDRFSSSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCAQNLEL
PYTFGQGTKLEIK SEQ ID NO:57 Exemplo de sequência terapêutica anti-CD166: Sequência de aminoácidos CDR1 de cadeia leve (1)
RSSKSLLHSNGITYLY SEQ ID NO:58 Exemplo de sequência terapêutica anti-CD166: Sequência de aminoácidos CDR1 de cadeia leve (2)
RSSQSLLHSNGITYLY SEQ ID NO:59 Exemplo de sequência terapêutica anti-CD166: Sequência de aminoácidos CDR2 de cadeia leve (1)
QMSNLAS SEQ ID NO:60 Exemplo de sequência terapêutica anti-CD166: Sequência de aminoácidos CDR2 de cadeia leve (2)
QMSNRAS SEQ ID NO:61 Exemplo de sequência terapêutica anti-CD166: Sequência de aminoácidos CDR3 de cadeia leve
AQNLELPYT
SEQ ID NO:62 Domínio Intracelular CD166:
YMKKSKTASKHVNKDLGNMEENKKLEENNHKTEA SEQ ID NO:63 Peptídeo ICD CD166/Epítopo 1:
CYMKKSKTASKHVNKDLGNME SEQ ID NO:64 Peptídeo ICD CD166/Epítopo 2:
YMKKSKTASKHVNKDLGNME SEQ ID NO:65 Peptídeo ICD CD166/Epítopo 3:
CLGNMEENKKLEENNHKTEA SEQ ID NO:66 Peptídeo ICD CD166/Epítopo 4:
LGNMEENKKLEENNHKTEA OUTRAS MODALIDADES
[0386] Embora tenhamos descrito uma série de modalidades desta invenção, é evidente que nossa divulgação e exemplos básicos podem ser alterados para fornecer outras modalidades que utilizam os compostos e métodos desta invenção. Portanto, será apreciado que o âmbito da presente invenção é para ser definido pelas reivindicações anexas e não pelas modalidades específicas que foram representadas a título de exemplo.
[0387] Todas as referências citadas neste documento são incorporadas por referência neste documento.

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, caracterizado pelo fato de que compreende um domínio variável da cadeia pesada compreendendo um ou mais dentre: (i) uma região 1 determinante de complementaridade da cadeia pesada (HCDR1) compreendendo uma sequência de aminoácidos que é idêntica à SEQ ID NO: 3 ou SEQ ID NO: 23 nas posições de aminoácidos 5 de 5, 4 de 5 ou 3 de 5; (ii) uma região 2 determinante de complementaridade da cadeia pesada (HCDR2) compreendendo uma sequência de aminoácidos que é idêntica à SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 43, ou SEQ ID NO: 44 nas posições de aminoácidos 17 de 17, 16 de 17, 15 de 17, 14 de 17, 13 de 17 ou 12 de 17; e (iii) uma região 3 determinante de complementaridade da cadeia pesada (HCDR3) compreendendo uma sequência de aminoácidos que é idêntica à SEQ ID NO: 5 ou SEQ ID NO: 25 nas posições de aminoácidos 6 de 6, 5 de 6 ou 4 de 6.
    2. Anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno compreende um domínio variável da cadeia leve compreendendo um ou mais dentre: (i) uma região 1 determinante de complementaridade da cadeia leve (LCDR1) compreendendo uma sequência de aminoácidos que é idêntica à SEQ ID NO: 13 ou SEQ ID NO: 33 nas posições de aminoácidos 16 de 16, 15 de 16, 14 de 16, 13 de 16 ou 12 de 16; (ii) uma região 2 determinante de complementaridade da cadeia leve (LCDR2) compreendendo uma sequência de aminoácidos que é idêntica à SEQ ID NO: 14 ou SEQ ID NO: 34 nas posições de aminoácidos 7 de 7, 6 de 7 ou 5 de 7; e (iii) uma região 3 determinante de complementaridade da cadeia leve (LCDR3) compreendendo uma sequência de aminoácidos que é idêntica à SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 35 ou SEQ ID NO: 45 nas posições de aminoácidos 9 de 9, 8 de 9 ou 7 de 9.
    3. Anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, caracterizado pelo fato de que compreende um domínio variável da cadeia leve compreendendo um ou mais dentre: (i) uma região 1 determinante de complementaridade da cadeia leve (LCDR1) compreendendo uma sequência de aminoácidos que é idêntica à SEQ ID NO: 13 ou SEQ ID NO: 33 nas posições de aminoácidos 16 de 16, 15 de 16, 14 de 16, 13 de 16 ou 12 de 16; (ii) uma região 2 determinante de complementaridade da cadeia leve (LCDR2) compreendendo uma sequência de aminoácidos que é idêntica à SEQ ID NO: 14 ou SEQ ID NO: 34 nas posições de aminoácidos 7 de 7, 6 de 7 ou 5 de 7; e (iii) uma região 3 determinante de complementaridade da cadeia leve (LCDR3) compreendendo uma sequência de aminoácidos que é idêntica à SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 35 ou SEQ ID NO: 45 nas posições de aminoácidos 9 de 9, 8 de 9 ou 7 de 9.
    4. Anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que compreende um domínio variável da cadeia pesada.
    5. Anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o domínio variável da cadeia pesada compreende uma HCDR1 da cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 3 ou SEQ ID NO: 23.
    6. Anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o domínio variável da cadeia pesada compreende uma HCDR2 da cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 4, SEQ
    ID NO: 24, SEQ ID NO: 43 ou SEQ ID NO: 44.
    7. Anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o domínio variável da cadeia pesada compreende uma HCDR3 da cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 5 ou SEQ ID NO: 25.
    8. Anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o domínio variável da cadeia pesada compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90% de identidade com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 22 ou SEQ ID NO: 41.
    9. Anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o domínio variável da cadeia pesada compreende uma sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 22 ou SEQ ID NO: 41.
    10. Anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 9, caracterizado pelo fato de que o domínio variável da cadeia leve compreende uma LCDR1 da cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO:
    33.
    11. Anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 10, caracterizado pelo fato de que o domínio variável da cadeia leve compreende uma LCDR2 da cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 14 ou SEQ ID NO: 34.
    12. Anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 11, caracterizado pelo fato de que o domínio variável da cadeia leve compreende uma LCDR3 da cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 35 ou SEQ ID NO: 45.
    13. Anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 12, caracterizado pelo fato de que o domínio variável da cadeia leve compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90% de identidade com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 32 ou SEQ ID NO: 42.
    14. Anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 13, caracterizado pelo fato de que o domínio variável da cadeia leve compreende uma sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 32 ou SEQ ID NO: 42.
    15. Anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que o anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno se liga especificamente a um epítopo dentro de um domínio C-terminal intracelular de CD166.
    16. Anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a CD166 é uma CD166 de mamífero.
    17. Anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a CD166 é uma CD166 de primata.
    18. Anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a CD166 é uma CD166 humana.
    19. Anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno se liga especificamente a um epítopo dentro das SEQ ID NO: 62, SEQ ID NO: 64 ou SEQ ID NO: 66.
    20. Anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno caracterizado pelo fato de que se liga especificamente a um epítopo dentro de um domínio C-terminal intracelular de CD166.
    21. Anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno se liga especificamente a um epítopo dentro das SEQ ID NO: 62, SEQ ID NO: 64 ou SEQ ID NO: 66.
    22. Anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, de acordo com a reivindicação 20 ou 21, caracterizado pelo fato de que o anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno compete especificamente com o anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19.
    23. Anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, de acordo com a reivindicação 20 ou 22, caracterizado pelo fato de que o anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno se liga a um epítopo que também é ligado pelo anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19.
    24. Anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 23, caracterizado pelo fato de que a KD do anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno com um epítopo dentro de um domínio C-terminal intracelular e CD166 é de 100 nM a 10 pM, 50 nM a 10 pM, 50 nM a 100 pM, 50 nM a 500 pM, 50 nM a 1 nM, 25 nM a 10 pM, 25 nM a 100 pM, 25 nM a 500 pM, 25 nM a 1 nM, 10 nM a 10 pM, 10 nM a 100 pM, 10 nM a 500 pM ou 10 nM a 1 nM.
    25. Anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, de acordo com qualquer as reivindicações 15 a 24, caracterizado pelo fato de que a KD do anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno com um epítopo na SEQ ID NO: 62, SEQ ID NO: 64 ou SEQ ID NO: 66 é de 100 nM a 10 pM, 50 nM a 10 pM, 50 nM a 100 pM, 50 nM a 500 pM, 50 nM a 1 nM, 25 nM a 10 pM, 25 nM a 100 pM, 25 nM a 500 pM, 25 nM a 1 nM, 10 nM a 10 pM, 10 nM a 100 pM, 10 nM a 500 pM ou 10 nM a 1 nM.
    26. Anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, caracterizado pelo fato de que o anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno é um anticorpo IgA, IgG, IgM, IgE ou IgD.
    27. Anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que o anticorpo é um anticorpo IgG.
    28. Anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que o anticorpo IgG é um anticorpo IgG1, IgG2, IgG3 ou IgG4.
    29. Anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, caracterizado pelo fato de que o anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno inclui uma proteína de fusão.
    30. Anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, caracterizado pelo fato de que o polipeptídeo de ligação ao antígeno é ou compreende um fragmento Fab, um fragmento Fab', um fragmento F(ab')2, um fragmento Fd, um fragmento Fd', um fragmento Fv, um fragmento de dAb, um scFv, uma região HCDR isolada, uma região LCDR isolada, um diabody dsFv, um scAb, um anticorpo de cadeia pesada de domínio único, um anticorpo de cadeia leve de domínio único ou um anticorpo de cadeia simples.
    31. Anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, caracterizado pelo fato de que o anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno é um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno de camundongo, um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno de coelho ou um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno de hamster.
    32. Anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, caracterizado pelo fato de que o anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno é um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno humanizado ou com códon otimizado.
    33. Anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, caracterizado pelo fato de que o anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno é quimérico.
    34. Anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 33, caracterizado pelo fato de que o anticorpo ou o polipeptídeo de ligação ao antígeno é conjugado com um agente.
    35. Anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que o agente é uma fração detectável ou uma fração terapêutica.
    36. Anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que o marcador é ou compreende biotina, uma enzima repórter, um marcador fluorescente, um marcador quimioluminescente, um agente de imagem in vivo ou um marcador radioativo.
    37. Anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que o marcador é ou compreende uma enzima repórter selecionada dentre peroxidase, fosfatase alcalina (AP), glicose oxidase ou ß-galactosidase.
    38. Anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que o marcador é ou compreende um marcador radioativo que compreende zircônio-89 (89Zr), iodo-124 (124I), iodo-131 (131I), iodo-125 (125I), bismuto-212 (212Bi), bismuto- 213 (213Bi), astato-221 (221At), cobre-67 (67Cu), cobre-64 (64Cu), rênio-186 (186Re), rênio-188 (188Re), fósforo-32 (32P), samário-153 (153Sm), lutécio- 177 (177Lu), tecnécio-99m (99mTc), gálio-67 (67Ga), índio-111 (111In) ou tálio-201 (201Tl).
    39. Anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 38, caracterizado pelo fato de que o anticorpo ou o polipeptídeo de ligação ao antígeno é conjugado com uma droga.
    40. Anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que a droga é um agente citotóxico, agente quimioterápico, toxina, radionuclídeo.
    41. Composição caracterizada pelo fato de que compreende o anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 40.
    42. Composição, de acordo com a reivindicação 41, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
    43. Composição, de acordo com a reivindicação 41 ou 42, caracterizada pelo fato de que compreende ainda CD166.
    44. Composição, de acordo com a reivindicação 43, caracterizada pelo fato de que a CD166 é uma CD166 de mamífero.
    45. Composição, de acordo com a reivindicação 44, caracterizada pelo fato de que a CD166 é uma CD166 de primata.
    46. Composição, de acordo com a reivindicação 45, caracterizada pelo fato de que a CD166 é uma CD166 humana.
    47. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 43 a 46, caracterizada pelo fato de que o anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno está ligado à CD166.
    48. Composição, de acordo com as reivindicações 41 a 47, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um anticorpo secundário caracterizado por uma capacidade de se ligar ao anticorpo ou ao polipeptídeo de ligação ao antígeno.
    49. Composição, de acordo com a reivindicação 48, caracterizada pelo fato de que o anticorpo secundário é conjugado com um agente.
    50. Composição, de acordo com a reivindicação 49, caracterizada pelo fato de que o agente é uma fração detectável.
    51. Composição, de acordo com a reivindicação 50, caracterizada pelo fato de que a fração detectável é ou compreende biotina, uma enzima repórter, um marcador fluorescente, um marcador quimioluminescente, um agente de imagem in vivo ou um marcador radioativo.
    52. Composição, de acordo com a reivindicação 50, caracterizada pelo fato de que a fração detectável é ou compreende uma enzima repórter selecionada dentre peroxidase, fosfatase alcalina (AP), glicose oxidase ou ß-galactosidase.
    53. Composição, de acordo com a reivindicação 50, caracterizada pelo fato de que a fração detectável é ou compreende um marcador radioativo que compreende zircônio-89 (89Zr), iodo-124 (124I), iodo- 131 (131I), iodo-125 (125I), bismuto-212 (212Bi), bismuto-213 (213Bi), astato- 221 (221At), cobre-67 (67Cu), cobre-64 (64Cu), rênio-186 (186Re), rênio-188 (188Re), fósforo-32 (32P), samário-153 (153Sm), lutécio-177 (177Lu), tecnécio- 99m (99mTc), gálio-67 (67Ga), índio-111 (111In) ou tálio-201 (201Tl).
    54. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 41 a 53, caracterizada pelo fato de que o anticorpo ou o polipeptídeo de ligação ao antígeno é conjugado com uma droga.
    55. Composição, de acordo com a reivindicação 54, caracterizada pelo fato de que a droga é um agente citotóxico, agente quimioterápico, toxina, radionuclídeo.
    56. Composição, de acordo com as reivindicações 48 a 55, caracterizada pelo fato de que o anticorpo secundário é ligado ao anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno.
    57. Sequência de ácido nucleico caracterizada pelo fato de que compreende uma sequência que codifica o domínio variável da cadeia pesada e/ou o domínio variável da cadeia leve do anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 40.
    58. Vetor caracterizado pelo fato de que compreende a sequência de o ácido nucleico conforme definido na reivindicação 57.
    59. Célula hospedeira caracterizada pelo fato de que compreende a sequência de ácido nucleico conforme definida na reivindicação 57, ou o vetor conforme definido na reivindicação 58.
    60. Método de produção de um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, caracterizado pelo fato de que compreende a cultura da célula hospedeira conforme definida na reivindicação 59, em condições que permitem à célula hospedeira expressar o anticorpo ou o polipeptídeo de ligação ao antígeno.
    61. Método, de acordo com a reivindicação 60, caracterizado pelo fato de que compreende ainda o isolamento do anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno.
    62. Kit caracterizado pelo fato de que compreende o anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 40.
    63. Kit, de acordo com a reivindicação 62, caracterizado pelo fato de que compreende ainda um anticorpo secundário caracterizado por uma capacidade de se ligar ao anticorpo ou ao polipeptídeo de ligação ao antígeno.
    64. Kit, de acordo com a reivindicação 63, caracterizado pelo fato de que o anticorpo secundário é conjugado com um agente.
    65. Kit, de acordo com a reivindicação 64, caracterizado pelo fato de que o agente é uma fração detectável.
    66. Kit, de acordo com a reivindicação 65, caracterizado pelo fato de que a fração detectável é ou compreende biotina, uma enzima repórter, um marcador fluorescente, um marcador quimioluminescente, um agente de imagem in vivo ou um marcador radioativo.
    67. Kit, de acordo com a reivindicação 65, caracterizado pelo fato de que a fração detectável é ou compreende uma enzima repórter selecionada dentre peroxidase, fosfatase alcalina (AP), glicose oxidase ou ß- galactosidase.
    68. Kit, de acordo com a reivindicação 65, caracterizado pelo fato de que a fração detectável é ou compreende um marcador radioativo que compreende zircônio-89 (89Zr), iodo-124 (124I), iodo-131 (131I), iodo-125 (125I), bismuto-212 (212Bi), bismuto-213 (213Bi), astato-221 (221At), cobre-67 (67Cu), cobre-64 (64Cu), rênio-186 (186Re), rênio-188 (188Re), fósforo-32 (32P), samário-153 (153Sm), lutécio-177 (177Lu), tecnécio-99m (99mTc), gálio- 67 (67Ga), índio-111 (111In) ou tálio-201 (201Tl).
    69. Kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 62 a 68, caracterizado pelo fato de que o anticorpo ou o polipeptídeo de ligação ao antígeno é conjugado com uma droga.
    70. Kit, de acordo com a reivindicação 69, caracterizado pelo fato de que a droga é um agente citotóxico, agente quimioterápico, toxina, radionuclídeo.
    71. Kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 62 a 70, caracterizado pelo fato de que compreende ainda um ou mais dos seguintes: (i) um reagente de coloração de núcleos; (ii) um tampão de bloqueio; (iii) um tampão de lavagem; e (iv) um meio de montagem.
    72. Kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 62 a 71, caracterizado pelo fato de que compreende ainda um agente terapêutico.
    73. Kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 62 a 72, caracterizado pelo fato de que compreende ainda um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno terapêutico.
    74. Kit, de acordo com a reivindicação 73, caracterizado pelo fato de que o anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno terapêutico se liga especificamente a uma proteína do checkpoint imunológico.
    75. Kit, de acordo com a reivindicação 73 ou 74,
    caracterizado pelo fato de que o anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno terapêutico é um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno anti-PD-L1.
    76. Kit, de acordo com a reivindicação 73 ou 74, caracterizado pelo fato de que o anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno terapêutico é um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno anti-PD-1.
    77. Kit, de acordo com a reivindicação 73, caracterizado pelo fato de que o anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno terapêutico é um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno terapêutico anti-CD166.
    78. Kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 72 a 77, caracterizado pelo fato de que o anticorpo ou o polipeptídeo de ligação ao antígeno terapêutico é conjugado com um agente.
    79. Kit, de acordo com a reivindicação 78, caracterizado pelo fato de que o agente é uma fração terapêutica.
    80. Kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 77 a 79, caracterizado pelo fato de que o anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno terapêutico é um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno terapêutico anti-CD166 que compreende: (i) um domínio variável da cadeia pesada compreendendo um ou mais dentre: (a) uma HCDR1 da cadeia pesada que é idêntica à SEQ ID NO: 49 nas posições de aminoácidos 12 de 12, 11 de 12 ou 10 de 12; (b) uma HCDR2 da cadeia pesada que é idêntica à SEQ ID NO: 50 nas posições de aminoácidos 9 de 9, 8 de 9 ou 7 de 9; e (c) uma HCDR3 da cadeia pesada de que é idêntica à SEQ ID NO: 51 nas posições de aminoácidos 11 de 11, 10 de 11 ou 9 de 11; e/ou (ii) compreendendo um domínio variável da cadeia leve que compreende um ou mais dentre:
    (a) uma LCDR1 da cadeia leve que é idêntica à SEQ ID NO: 57 ou SEQ ID NO: 58 nas posições de aminoácidos 16 de 16, 15 de 16, 14 de 16 ou 13 de 16; (b) uma LCDR2 da cadeia leve que é idêntica à SEQ ID NO: 59 ou SEQ ID NO: 60 nas posições de aminoácidos 7 de 7, 6 de 7 ou 5 de 7; e (c) uma LCDR3 da cadeia leve que é idêntica à SEQ ID NO: 61 nas posições de aminoácidos 9 de 9, 8 de 9 ou 7 de 9.
    81. Kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 77 a 80, caracterizado pelo fato de que o anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno terapêutico compreende um domínio variável da cadeia pesada compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90% de identidade com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 47 ou SEQ ID NÃO: 48.
    82. Kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 77 a 81, caracterizado pelo fato de que o anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno terapêutico compreende um domínio variável da cadeia pesada compreendendo uma sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 47 ou SEQ ID NO: 48.
    83. Kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 77 a 82, caracterizado pelo fato de que o anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno terapêutico compreende um domínio variável da cadeia leve compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90% de identidade com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 55 ou SEQ ID NO: 56.
    84. Kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 77 a 83, caracterizado pelo fato de que o anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno terapêutico compreende um domínio variável da cadeia leve compreendendo uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 55 ou SEQ ID NO: 56.
    85. Kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 73 a 84, caracterizado pelo fato de que o anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno terapêutico é um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno terapêutico ativável.
    86. Método de detecção CD166 em uma amostra caracterizado pelo fato de que compreende: o contato da amostra com um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 40; e a detecção da presença ou ausência de ligação de anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno com uma porção da amostra, detectando assim a presença ou ausência de CD166.
    87. Método, de acordo com a reivindicação 86, caracterizado pelo fato de que a CD166 é uma CD166 de mamífero.
    88. Método, de acordo com a reivindicação 87, caracterizado pelo fato de que a CD166 é uma CD166 de primata.
    89. Método, de acordo com a reivindicação 88, caracterizado pelo fato de que a CD166 é uma CD166 humana.
    90. Método de detecção de uma célula que expressa CD166 em uma amostra de tecido, caracterizado pelo fato de que compreende: o contato da amostra de tecido com um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 40; e a detecção da presença ou ausência de ligação de anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno com pelo menos uma célula na amostra de tecido, detectando assim a presença ou ausência de uma célula que expressa CD166 na amostra de tecido.
    91. Método, de acordo com a reivindicação 90, caracterizado pelo fato de que a CD166 é uma CD166 de mamífero.
    92. Método, de acordo com a reivindicação 91, caracterizado pelo fato de que a CD166 é uma CD166 de primata.
    93. Método, de acordo com a reivindicação 92, caracterizado pelo fato de que a CD166 é uma CD166 humana.
    94. Método de detecção de um linfócito ativado ou monócito ativado (leucócito) em uma amostra de tecido, caracterizado pelo fato de que compreende: o contato da amostra de tecido com um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 40; e a detecção da presença ou ausência de ligação de anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno com pelo menos uma célula na amostra, detectando assim a presença ou ausência do linfócito ativado ou do monócito ativado (leucócito) na amostra de tecido.
    95. Método, de acordo com a reivindicação 94, caracterizado pelo fato de que o anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno é um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno anti-CD166.
    96. Método, de acordo com a reivindicação 95, caracterizado pelo fato de que o anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno anti-CD166 é um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno anti-CD166 de mamífero.
    97. Método, de acordo com a reivindicação 96, caracterizado pelo fato de que o anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno anti-CD166 é um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno anti-CD166 de primata ou um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno anti-CD166 humano.
    98. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 86 a 97, caracterizado pelo fato de que a amostra compreende células de uma linhagem celular tumoral.
    99. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 86 a 98, caracterizado pelo fato de que a amostra é de um sujeito.
    100. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 86 a 99, caracterizado pelo fato de que a amostra compreende células cancerígenas.
    101. Método, de acordo com a reivindicação 100, caracterizado pelo fato de que as células cancerígenas são células tumorais sólidas.
    102. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 86 a 101, caracterizado pelo fato de que a amostra é embebida em um meio.
    103. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 86 a 102, caracterizado pelo fato de que a amostra é fixada.
    104. Método, de acordo com a reivindicação 86 a 103, caracterizado pelo fato de que a amostra é uma amostra embebida em parafina e fixada em formalina.
    105. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 86 a 104, caracterizado pelo fato de que as células cancerígenas compreendem células de câncer de pulmão de células não pequenas, células de câncer de mama, células de câncer de ovário, células de câncer de endométrio, células de colangiocarcinoma, células de câncer de cabeça e pescoço ou células de câncer de próstata resistente à castração.
    106. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 86 a 104, caracterizado pelo fato de que as células cancerígenas compreendem células H292; células HCC1806, células MDA-MB- 231, células BXPC3, células HT29 ou células BT20.
    107. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 86 a 106, caracterizado pelo fato de que a detecção da presença ou ausência de ligação de anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno com uma porção da amostra compreende a realização de imuno-
    histoquímica, eletroferograma, análise de Western blot, análise de imunoprecipitação e/ou microscopia.
    108. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 86 a 107, caracterizado pelo fato de que a detecção da presença ou ausência de ligação de anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno com uma porção da amostra compreende detectar um nível de ligação de anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno com uma porção da amostra, detectando assim um nível de CD166.
    109. Método, de acordo com a reivindicação 108, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a comparação do nível de ligação de anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno com uma porção da amostra ou a comparação do nível de CD166 a um valor de referência.
    110. Método de tratamento de uma doença ou distúrbio, caracterizado pelo fato de que compreende: a administração de um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno terapêutico a um sujeito em risco de sofrer ou que sofra da doença ou distúrbio, em que, antes da administração, a presença de CD166 foi detectada em uma amostra do sujeito pela realização das etapas de: contato da amostra com um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 40; e detecção da presença ou ausência de ligação de anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno com uma porção da amostra, detectando assim a presença ou ausência de CD166.
    111. Método, de acordo com a reivindicação 110, caracterizado pelo fato de que a detecção da presença ou ausência de ligação de anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno com uma porção da amostra compreende a realização de imuno-histoquímica, eletroferograma, análise de Western blot, análise de imunoprecipitação e/ou microscopia.
    112. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 110 ou 111, caracterizado pelo fato de que compreende ainda, após a administração, a detecção da presença de CD166 na amostra do sujeito pela realização das etapas de: contato da amostra com um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 44; e detecção da presença ou ausência de ligação de anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno com uma porção da amostra, detectando assim a presença ou ausência de CD166.
    113. Método, de acordo com a reivindicação 112, caracterizado pelo fato de que a detecção da presença ou ausência de ligação de anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno com uma porção da amostra compreende a realização de imuno-histoquímica, eletroferograma, análise de Western blot, análise de imunoprecipitação e/ou microscopia.
    114. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 110 a 113, caracterizado pelo fato de que o anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno terapêutico se liga especificamente a uma proteína do checkpoint imunológico.
    115. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 110 a 114, caracterizado pelo fato de que o anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno terapêutico é um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno anti-PD-L1.
    116. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 110 a 114, caracterizado pelo fato de que o anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno terapêutico é um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno anti-PD-1.
    117. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 110 a 113, caracterizado pelo fato de que o anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno terapêutico é um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno anti-CD166.
    118. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 110 a 117, caracterizado pelo fato de que o anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno terapêutico é um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno terapêutico ativável.
    119. Método, de acordo com a reivindicação 118, caracterizado pelo fato de que o anticorpo ou o polipeptídeo de ligação ao antígeno terapêutico ativável é conjugado com um agente.
    120. Método, de acordo com a reivindicação 119, caracterizado pelo fato de que o agente é uma fração terapêutica.
    121. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 117 a 120, caracterizado pelo fato de que o anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno terapêutico anti-CD166 compreende: (i) um domínio variável da cadeia pesada compreendendo um ou mais dentre: (a) uma HCDR1 da cadeia pesada que é idêntica à SEQ ID NO: 49 nas posições de aminoácidos 12 de 12, 11 de 12 ou 10 de 12; (b) uma HCDR2 da cadeia pesada que é idêntica à SEQ ID NO: 50 nas posições de aminoácidos 9 de 9, 8 de 9 ou 7 de 9; e (c) uma HCDR3 da cadeia pesada de que é idêntica à SEQ ID NO: 51 nas posições de aminoácidos 11 de 11, 10 de 11 ou 9 de 11; e/ou (ii) compreendendo um domínio variável da cadeia leve que compreende um ou mais dentre: (a) uma LCDR1 da cadeia leve que é idêntica à SEQ ID NO: 57 ou SEQ ID NO: 58 nas posições de aminoácidos 16 de 16, 15 de 16, 14 de 16 ou 13 de 16; (b) uma LCDR2 da cadeia leve que é idêntica à SEQ ID NO: 59 ou SEQ ID NO: 60 nas posições de aminoácidos 7 de 7, 6 de 7 ou 5 de 7; e (c) uma LCDR3 da cadeia leve que é idêntica à SEQ ID
    NO: 61 nas posições de aminoácidos 9 de 9, 8 de 9 ou 7 de 9.
    122. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 110 a 121, caracterizado pelo fato de que a amostra compreende células cancerígenas.
    123. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 110 a 122, caracterizado pelo fato de que a amostra compreende um linfócito ativado ou monócito ativado (leucócito).
    124. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 110 a 123, caracterizado pelo fato de que a amostra compreende células de câncer de pulmão de células não pequenas, células de câncer de mama, células de câncer de ovário, células de câncer de endométrio, células de colangiocarcinoma, células de câncer de cabeça e pescoço, células de câncer de próstata ou células de câncer de próstata resistente à castração.
    125. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 110 a 123, caracterizado pelo fato de que a amostra compreende células cancerígenas que compreendem células H292, células HCC1806, células MDA-MB-231, células BXPC3, células HT29 ou células BT20.
    126. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 110 a 125, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é um câncer.
    127. Método, de acordo com a reivindicação 126, caracterizado pelo fato de que o câncer é um câncer de pulmão de células não pequenas, um câncer de mama, um câncer de ovário, um câncer de endométrio, um colangiocarcinoma, um câncer de cabeça e pescoço, um câncer de próstata ou um câncer de próstata resistente à castração.
    128. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 110 a 127, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de próstata, câncer de pele de células escamosas, câncer de mama, câncer de ovário, adenocarcinoma de pulmão, câncer de pulmão de pequenas células, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de pequenas células do esôfago, câncer renal de células claras, câncer de intestino delgado, adenocarcinoma do cólon, câncer papilífero da tireoide, câncer de endométrio, câncer de reto, câncer de pulmão de células escamosas, câncer de laringe, câncer de pâncreas, câncer de colo do útero de células escamosas, câncer de esôfago de células escamosas, câncer de fígado, câncer gástrico da cárdia, câncer de estômago, câncer da cavidade abdominal, câncer de células transicionais de bexiga, melanoma, câncer de mama, câncer de endométrio, colangiocarcinoma ou câncer de próstata resistente à castração.
    129. Método de auxílio na seleção de uma terapia para um sujeito em risco de sofrer ou que sofra de uma doença ou distúrbio, caracterizado pelo fato de que compreende: o contato de uma amostra do sujeito com um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 40; a detecção da presença ou ausência de ligação de anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno com uma porção da amostra, detectando assim a presença ou ausência de CD166; e o registro da presença ou ausência de CD166 na amostra.
    130. Método, de acordo com a reivindicação 129, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a classificação do indivíduo como aquele que poderia se beneficiar da administração de um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno terapêutico anti-CD166 se a presença de CD166 for detectada na amostra.
    131. Método, de acordo com a reivindicação 129 ou 130, caracterizado pelo fato de que a detecção da presença de ligação de anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno com uma porção da amostra compreende a realização de imuno-histoquímica, eletroferograma, análise de Western blot, análise de imunoprecipitação e/ou microscopia.
    132. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 129 a 131, caracterizado pelo fato de que a detecção da presença de ligação de anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno com uma porção da amostra compreende detectar um nível de ligação de anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno com uma porção da amostra, detectando assim um nível de CD166.
    133. Método, de acordo com a reivindicação 132, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a comparação do nível de ligação de anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno com uma porção da amostra ou do nível de CD166 a um valor de referência.
    134. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 129 a 132, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a administração de um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno terapêutico.
    135. Método, de acordo com a reivindicação 134, caracterizado pelo fato de que o anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno terapêutico é um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno terapêutico anti-CD166 que é um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno terapêutico ativável.
    136. Método, de acordo com a reivindicação 134 ou 135, caracterizado pelo fato de que o anticorpo ou o polipeptídeo de ligação ao antígeno é conjugado com um agente.
    137. Método, de acordo com a reivindicação 135, caracterizado pelo fato de que o agente é uma fração detectável ou uma fração terapêutica.
    138. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 134 a 137, caracterizado pelo fato de que o anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno é um anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno terapêutico anti-CD166 que compreende: (i) um domínio variável da cadeia pesada compreendendo um ou mais dentre: (a) uma HCDR1 da cadeia pesada que é idêntica à SEQ ID NO: 49 nas posições de aminoácidos 12 de 12, 11 de 12 ou 10 de 12; (b) uma HCDR2 da cadeia pesada que é idêntica à SEQ ID NO: 50 nas posições de aminoácidos 9 de 9, 8 de 9 ou 7 de 9; e (c) uma HCDR3 da cadeia pesada de que é idêntica à SEQ ID NO: 51 nas posições de aminoácidos 11 de 11, 10 de 11 ou 9 de 11; e/ou (ii) compreendendo um domínio variável da cadeia leve que compreende um ou mais dentre: (a) uma LCDR1 da cadeia leve que é idêntica à SEQ ID NO: 57 ou SEQ ID NO: 58 nas posições de aminoácidos 16 de 16, 15 de 16, 14 de 16 ou 13 de 16; (b) uma LCDR2 da cadeia leve que é idêntica à SEQ ID NO: 59 ou SEQ ID NO: 60 nas posições de aminoácidos 7 de 7, 6 de 7 ou 5 de 7; e (c) uma LCDR3 da cadeia leve que é idêntica à SEQ ID NO: 61 nas posições de aminoácidos 9 de 9, 8 de 9 ou 7 de 9.
    139. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 129 a 138, caracterizado pelo fato de que a amostra compreende células cancerígenas.
    140. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 129 a 139, caracterizado pelo fato de que a amostra compreende células de câncer de pulmão de células não pequenas, células de câncer de mama, células de câncer de ovário, células de câncer de endométrio, células de colangiocarcinoma, células de câncer de cabeça e pescoço, células de câncer de próstata ou células de câncer de próstata resistente à castração.
    141. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 129 a 139, caracterizado pelo fato de que a amostra compreende células cancerígenas que compreendem células H292, células HCC1806, células MDA-MB-231, células BXPC3, células HT29 ou células BT20.
    142. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 129 a 141, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é um câncer.
    143. Método, de acordo com a reivindicação 142, caracterizado pelo fato de que o câncer é um câncer de pulmão de células não pequenas, um câncer de mama, um câncer de ovário, um câncer de endométrio, um colangiocarcinoma, um câncer de cabeça e pescoço, um câncer de próstata ou um câncer de próstata resistente à castração.
    144. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 142 ou 143, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de próstata, câncer de pele de células escamosas, câncer de mama, câncer de ovário, adenocarcinoma de pulmão, câncer de pulmão de pequenas células, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de pequenas células do esôfago, câncer renal de células claras, câncer de intestino delgado, adenocarcinoma do cólon, câncer papilífero da tireoide, câncer de endométrio, câncer de reto, câncer de pulmão de células escamosas, câncer de laringe, câncer de pâncreas, câncer de colo do útero de células escamosas, câncer de esôfago de células escamosas, câncer de fígado, câncer gástrico da cárdia, câncer de estômago, câncer da cavidade abdominal, câncer de células transicionais de bexiga, melanoma, câncer de mama, câncer de endométrio, colangiocarcinoma ou câncer de próstata resistente à castração.
    145. Uso do anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 40, caracterizado pelo fato de ser para a detecção de CD166.
    146. Uso do anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 40, caracterizado pelo fato de ser para o tratamento de uma doença ou distúrbio.
    147. Uso do anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 40, caracterizado pelo fato de ser para a seleção de uma terapia para um sujeito em risco de sofrer ou que sofra de uma doença ou distúrbio.
    148. Uso, de acordo com a reivindicação 146 ou 147, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é câncer.
    149. Anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 40, caracterizado pelo fato de ser para o tratamento de uma doença ou distúrbio.
    150. Anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 40, caracterizado pelo fato de ser para uso na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou distúrbio.
    151. Anticorpo ou polipeptídeo de ligação ao antígeno, de acordo com a reivindicação 149 ou 150, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é câncer.
BR112020000766-8A 2017-07-14 2018-07-13 anticorpos anti-cd166 e seus usos BR112020000766A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762532889P 2017-07-14 2017-07-14
US62/532.889 2017-07-14
PCT/US2018/042074 WO2019014586A1 (en) 2017-07-14 2018-07-13 ANTI-CD166 ANTIBODIES AND USES THEREOF

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BR112020000766A2 true BR112020000766A2 (pt) 2020-07-21

Family

ID=63077998

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112020000766-8A BR112020000766A2 (pt) 2017-07-14 2018-07-13 anticorpos anti-cd166 e seus usos

Country Status (13)

Country Link
US (2) US11220544B2 (pt)
EP (1) EP3652210A1 (pt)
JP (1) JP2020531045A (pt)
KR (1) KR20200027971A (pt)
CN (1) CN111133006A (pt)
AU (1) AU2018300237A1 (pt)
BR (1) BR112020000766A2 (pt)
CA (1) CA3069804A1 (pt)
EA (1) EA202090247A1 (pt)
IL (1) IL271477A (pt)
MX (1) MX2020000435A (pt)
SG (1) SG11202000105QA (pt)
WO (1) WO2019014586A1 (pt)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2984948A1 (en) 2015-05-04 2016-11-10 Cytomx Therapeutics, Inc. Anti-cd166 antibodies, activatable anti-cd166 antibodies, and methods of use thereof
EA202090247A1 (ru) 2017-07-14 2020-05-12 Цитомкс Терапьютикс, Инк. Антитела против cd166 и их применения
AU2019219322A1 (en) * 2018-02-12 2020-09-10 Cinda Pharma Ab Thioredoxin reductase inhibitors for use in the treatment of cancer
JP2021524756A (ja) 2018-05-14 2021-09-16 ウェアウルフ セラピューティクス， インコーポレイテッド 活性化可能なサイトカインポリペプチド及びその使用方法
ES2955511T3 (es) 2018-05-14 2023-12-04 Werewolf Therapeutics Inc Polipéptidos de interleucina 2 activables y métodos de uso de los mismos
JP2022532217A (ja) 2019-05-14 2022-07-13 ウェアウルフ セラピューティクス， インコーポレイテッド 分離部分及びその使用方法
WO2023183888A1 (en) 2022-03-23 2023-09-28 Cytomx Therapeutics, Inc. Activatable antigen-binding protein constructs and uses of the same
WO2023183923A1 (en) 2022-03-25 2023-09-28 Cytomx Therapeutics, Inc. Activatable dual-anchored masked molecules and methods of use thereof
WO2023192606A2 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Cytomx Therapeutics, Inc. Cd3-binding proteins and methods of use thereof
WO2023192973A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Cytomx Therapeutics, Inc. Activatable multispecific molecules and methods of use thereof
WO2024030843A1 (en) 2022-08-01 2024-02-08 Cytomx Therapeutics, Inc. Protease-cleavable moieties and methods of use thereof
WO2024030847A1 (en) 2022-08-01 2024-02-08 Cytomx Therapeutics, Inc. Protease-cleavable moieties and methods of use thereof
WO2024030845A1 (en) 2022-08-01 2024-02-08 Cytomx Therapeutics, Inc. Protease-cleavable moieties and methods of use thereof
WO2024030858A1 (en) 2022-08-01 2024-02-08 Cytomx Therapeutics, Inc. Protease-cleavable substrates and methods of use thereof
WO2024030850A1 (en) 2022-08-01 2024-02-08 Cytomx Therapeutics, Inc. Protease-cleavable substrates and methods of use thereof
WO2024040195A1 (en) 2022-08-17 2024-02-22 Capstan Therapeutics, Inc. Conditioning for in vivo immune cell engineering

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
US5013556A (en) 1989-10-20 1991-05-07 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
AU2238292A (en) 1991-06-14 1993-01-12 Xoma Corporation Microbially-produced antibody fragments and their conjugates
US5998172A (en) 1993-11-02 1999-12-07 Duke University Anti-CD6 ligand antibodies
US5443505A (en) 1993-11-15 1995-08-22 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Biocompatible ocular implants
US5773019A (en) 1995-09-27 1998-06-30 The University Of Kentucky Research Foundation Implantable controlled release device to deliver drugs directly to an internal portion of the body
WO1998046645A2 (en) 1997-04-14 1998-10-22 Micromet Gesellschaft Für Biomedizinische Forschung Mbh Method for the production of antihuman antigen receptors and uses thereof
WO1999011287A1 (en) 1997-09-04 1999-03-11 Osiris Therapeutics, Inc. Ligands that modulate differentiation of mesenchymal stem cells
US6302855B1 (en) 1998-05-20 2001-10-16 Novo Nordisk A/S Medical apparatus for use by a patient for medical self treatment of diabetes
PE20011227A1 (es) 2000-04-17 2002-01-07 Chiesi Farma Spa Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco en la forma de aglomerados duros
ATE547080T1 (de) 2000-08-30 2012-03-15 Univ Johns Hopkins Vorrichtungen zur intraokularen arzneimittelabgabe
US7465790B2 (en) 2000-10-09 2008-12-16 Isis Innovation, Inc. Therapeutic antibodies
WO2002030460A2 (en) 2000-10-09 2002-04-18 Isis Innovation Ltd. Therapeutic antibodies
EP1501544A4 (en) 2002-05-03 2006-06-21 Raven Biotechnologies Inc ALCAM AND ALCAM MODULATORS
US20040109855A1 (en) 2002-07-23 2004-06-10 Herman Waldmann Therapeutic antibodies with reduced side effect
US20050271660A1 (en) 2002-09-06 2005-12-08 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Nebulization of monoclonal antibodies for treating pulmonary diseases
US20040102469A1 (en) 2002-09-13 2004-05-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Method for reducing the mortality rate
GB0222023D0 (en) 2002-09-21 2002-10-30 Aventis Pharma Ltd Inhaler
WO2004073551A2 (en) 2003-02-18 2004-09-02 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Transscleral drug delivery device and related methods
WO2005061544A2 (en) * 2003-12-22 2005-07-07 Glaxo Group Limited Nogo-a neutralising immunoglobulins for treatment of neurological diseases
EP1930346B1 (en) 2005-08-29 2011-10-19 Japan Science and Technology Agency Antibody produced using ostrich and method for production thereof
US7582441B1 (en) 2005-10-17 2009-09-01 Celera Corporation Methods and compositions for treating and diagnosing disease
JP5612247B2 (ja) 2005-11-29 2014-10-22 独立行政法人科学技術振興機構 Ｃｄ１６６に対するモノクローナル抗体およびその産生方法
JP5382692B2 (ja) 2006-07-10 2014-01-08 学校法人藤田学園 抗体の分類法、抗原の同定法、抗体又は抗体セットの取得法、抗体パネルの作成法、並びに抗体又は抗体セット及びその用途
GB0705775D0 (en) 2007-03-26 2007-05-02 Affitech As Product
WO2009011782A2 (en) 2007-07-13 2009-01-22 Abbott Biotechnology Ltd. METHODS AND COMPOSITIONS FOR PULMONARY ADMINISTRATION OF A TNFa INHIBITOR
JP2009055899A (ja) * 2007-08-07 2009-03-19 Igaku Seibutsugaku Kenkyusho:Kk Ａｄｃｃ活性を増強させた抗体及びその製造方法
US20090304719A1 (en) 2007-08-22 2009-12-10 Patrick Daugherty Activatable binding polypeptides and methods of identification and use thereof
CA2699394C (en) 2007-09-17 2020-03-24 The Regents Of The University Of California Internalizing human monoclonal antibodies targeting prostate cancer cells in situ
AU2009217224B2 (en) * 2008-02-20 2014-09-11 G2 Inflammation Pty Ltd Humanized anti-C5aR antibodies
US8846870B2 (en) 2008-12-22 2014-09-30 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-HS6ST2 antibodies and uses thereof
RU2636046C2 (ru) 2009-01-12 2017-11-17 Сайтомкс Терапьютикс, Инк Композиции модифицированных антител, способы их получения и применения
ES2641612T3 (es) 2009-04-17 2017-11-10 Immunas Pharma, Inc. Anticuerpos que se unen específicamente a oligómeros de beta A y uso de los mismos
CN101948802A (zh) * 2010-08-31 2011-01-19 中国人民解放军第三军医大学第一附属医院 免疫磁珠分选人关节软骨cd105+/cd166+间充质干细胞的方法
WO2013163631A2 (en) 2012-04-27 2013-10-31 Cytomx Therapeutics, Inc. Activatable antibodies that bind epidermal growth factor receptor and methods of use thereof
WO2013192546A1 (en) 2012-06-22 2013-12-27 Cytomx Therapeutics, Inc. Activatable antibodies having non-binding steric moieties and mehtods of using the same
EP2882844B1 (en) 2012-08-10 2018-10-03 Cytomx Therapeutics Inc. Protease-resistant systems for polypeptide display and methods of making and using thereof
WO2014100439A2 (en) * 2012-12-19 2014-06-26 Amplimmune, Inc. B7-h4 specific antibodies, and compositions and methods of use thereof
JP6605957B2 (ja) 2013-01-04 2019-11-13 シトムクス セラピューティクス，インコーポレイティド 生体系におけるプロテアーゼ活性を検出するための組成物及び方法
US9517276B2 (en) 2013-06-04 2016-12-13 Cytomx Therapeutics, Inc. Compositions and methods for conjugating activatable antibodies
CA2984948A1 (en) 2015-05-04 2016-11-10 Cytomx Therapeutics, Inc. Anti-cd166 antibodies, activatable anti-cd166 antibodies, and methods of use thereof
EP3325006A4 (en) 2015-07-17 2019-03-06 The Trustees of Columbia University in the City of New York METHOD FOR TREATING CD166-EXPRESSIVE CANCER
US10858628B2 (en) 2015-11-04 2020-12-08 Fate Therapeutics, Inc. Methods and compositions for inducing hematopoietic cell differentiation
WO2017218750A1 (en) 2016-06-15 2017-12-21 The Cleveland Clinic Foundation Novel anti-cd6 antibodies for treating t-cell mediated conditions
WO2018067991A1 (en) 2016-10-07 2018-04-12 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Modulation of novel immune checkpoint targets
US11376332B2 (en) 2016-10-15 2022-07-05 Baylor College Of Medicine Platform for enhanced targeted delivery
EA202090247A1 (ru) 2017-07-14 2020-05-12 Цитомкс Терапьютикс, Инк. Антитела против cd166 и их применения
MX2020002198A (es) 2017-08-30 2020-07-20 Cytomx Therapeutics Inc Anticuerpos anti-cd166 activables y métodos de uso de los mismos.
WO2020092881A1 (en) 2018-11-02 2020-05-07 Cytomx Therapeutics, Inc. Activatable anti-cd166 antibodies and methods of use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
IL271477A (en) 2020-01-30
WO2019014586A1 (en) 2019-01-17
CA3069804A1 (en) 2019-01-17
MX2020000435A (es) 2020-08-17
EP3652210A1 (en) 2020-05-20
US11220544B2 (en) 2022-01-11
US20200223919A1 (en) 2020-07-16
AU2018300237A1 (en) 2020-01-16
JP2020531045A (ja) 2020-11-05
EA202090247A1 (ru) 2020-05-12
SG11202000105QA (en) 2020-02-27
US20220242949A1 (en) 2022-08-04
KR20200027971A (ko) 2020-03-13
CN111133006A (zh) 2020-05-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20220242949A1 (en) Anti-cd166 antibodies and uses thereof
ES2363891T3 (es) Anticuerpos contra el antígeno de células troncales de la próstata (psca) modificados genéticamente para el direccionamiento al cáncer.
ES2776977T3 (es) Anticuerpos de endoglina
ES2717908T3 (es) Anticuerpos S100A4 y usos terapéuticos de los mismos
BR112012029281B1 (pt) anticorpo contra trop-2 humano, anticorpo monoclonal contra trop-2 humano, fragmento de anticorpo derivado de anticorpo, hibridoma, conjugado, composição farmacêutica, uso de composição farmacêutica, método para detectar um tumor e kit para tratar, diagnosticar ou detectar um tumor
JP6577016B2 (ja) 治療及び診断のための抗コラーゲン抗体
ES2469369T3 (es) Anticuerpos anti-CXCR4 humanizados para el tratamiento del cáncer
JP2010528056A (ja) がん細胞の細胞殺作用を媒介するヒト化抗ｔｒｏｐ−２抗体とキメラ抗ｔｒｏｐ−２抗体
TW201023883A (en) Humanized endoglin antibodies
JP6502856B2 (ja) 抗インテグリンβ１抗体組成物及びその使用方法
JP2022522344A (ja) 高親和性抗ｍｅｒｔｋ抗体およびその使用
CN106146664A (zh) 针对肾相关抗原1的抗体及其抗原结合片段
CN110121507A (zh) 抗sez6l2抗体和抗体药物缀合物
BR112020016469A2 (pt) Anticorpos do receptor anti-folato 1 e seus usos
BR112020008593A2 (pt) método de tratamento de câncer cervical em um indivíduo
ES2639227T3 (es) Anticuerpos anti S100A7 para el tratamiento y diagnóstico de cáncer
TW201605480A (zh) 抗ｅｆｎａ４抗體－藥物結合物
CN111194222A (zh) 与xCT抗体相关的组合物和方法
US20230062361A1 (en) Monoclonal antibodies against neonatal nav1.5
US20220280653A1 (en) Intercellular adhesion molecule 1 (icam1) antibody drug conjugate and uses thereof
WO2024026318A2 (en) Diagnosis, prognosis and treatment of malignant neoplasms
JP2024507275A (ja) 細胞間接着分子１（ｉｃａｍ１）抗体薬物抱合体およびそれらの使用
BR112015015465B1 (pt) Anticorpo humanizado anti-integrina beta1, região de vh, região de vl, molécula de ácido nucleico, imunoconjugado, uso dos anteriores, vetor, célula hospedeira procariótica, composição farmacêutica, e método in vitro para detectar uma doença de proliferação celular ou doença inflamatória

Legal Events

Date Code Title Description
B350 Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette]