BR112019020580A2 - dispositivo de difusão microfluídico, métodos, método para formar um dispositivo, e, dispositivo de difusão microfluídica impresso tridimensionalmente. - Google Patents
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Abstract
são divulgados aqui dispositivos de difusão microfluídica de membrana laminada e métodos correspondentes de fabricação. também são divulgados neste documento dispositivos microfluídicos impressos tridimensionalmente e métodos correspondentes de fabricação. opcionalmente, os dispositivos microfluídicos divulgados podem funcionar como dispositivos pulmonares artificiais.
Description
DISPOSITIVO DE DIFUSÃO MICROFLUÍDICO, MÉTODOS, MÉTODO PARA FORMAR UM DISPOSITIVO, E, DISPOSITIVO DE DIFUSÃO MICROFLUÍDICA IMPRESSO TRIDIMENSIONALMENTE
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS [001] Este pedido reivindica o benefício da data de depósito do
Pedido Provisório 62/480. 809, depositado em 3 de abril de 2017. O conteúdo deste pedido apresentado anteriormente é incorporado por referência aqui na sua totalidade.
DECLARAÇÃO SOBRE PESQUISA PATROCINADA PELO GOVERNO FEDERAL [002] Esta invenção foi feita com o apoio do governo sob os N°s de
Concessão 1101RX000390-01 Al, 2I01RX000390-04A2, 1I21RX00240301 Al e C3819C concedidos pelo Departamento de Assuntos dos Veteranos dos EUA. O governo dos EUA tem certos direitos a invenção.
FUNDAMENTOS [003] Mais de 33 milhões de americanos estão vivendo com doença pulmonar crônica; é responsável por quase 400. 000 mortes por ano e é uma doença importante associada a uma taxa de mortalidade crescente. A síndrome do desconforto respiratório agudo (ARDS) tem uma taxa de mortalidade de 25 a 40% e afeta mais de 190. 000 americanos a cada ano. A doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) afeta 5% dos adultos americanos e aproximadamente 16% da população veterana. A COPD é a quarta doença mais prevalente em veteranos e uma das mais caras para o sistema de assistência médica da VA. Mais de 500. 000 deficiências respiratórias conectadas a serviços foram diagnosticadas em veteranos e 6,5% das deficiências conectadas a serviços da Guerra do Golfo estão relacionadas ao sistema respiratório. Os Veteranos da Operação Liberdade Duradoura e Operação Liberdade do Iraque foram expostos a produtos químicos que causam condições respiratórias agudas e crônicas, incluindo tinta CARC e
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2/91 poeira de cromo. Outros veteranos sofreram lesão pulmonar aguda e falha por lesão por explosão ou inalação de fumaça. No total, mais de 2,3 milhões de veteranos relataram “problemas pulmonares” na Pesquisa Nacional de Veteranos de 2001.
[004] No cenário clínico, a ventilação com pressão positiva (isto é, ventilação mecânica) tem sido tradicionalmente usada para compensar parcialmente a insuficiência pulmonar causada por doença pulmonar. No entanto, as altas pressões nas vias aéreas e as concentrações de oxigênio podem resultar em barotrauma, volutrauma e biotrauma, além de agravar a doença original, resultando até em falência de múltiplos órgãos. Tecnologias pulmonares artificiais foram desenvolvidas para fornecer suporte respiratório sem a desvantagem de lesão induzida por ventilador. Em casos agudos, os pulmões artificiais fornecem suporte respiratório, permitindo que o pulmão se cure enquanto o paciente se reabilita. Em casos crônicos, os pulmões artificiais servem como ponte para o transplante, aumentando a sobrevida e melhorando a qualidade de vida. O Maquet Quadrox e o Novalung iLA Membrane Ventilator representam a tecnologia de pontas em tecnologias de pulmão artificial disponíveis no mercado. Ambos têm baixa resistência e podem ser movidos pelo coração natural. O Quadrox foi recentemente utilizado em ECMO ambulatorial, no qual o pulmão artificial, a bomba de sangue, o computador, a batería e o cilindro de oxigênio são montados em um poste com rodas para oferecer mobilidade limitada no cenário de ICU. Um único Quadrox tem sido utilizado clinicamente por até dois meses com anticoagulação sistêmica.
[005] Apesar dos avanços, o tratamento e os resultados com sistemas pulmonares artificiais permanecem insatisfatórios. Os sistemas atuais permitem deambulação mínima e seu uso é tipicamente limitado à ICU. Sistemas verdadeiramente portáteis que permitem deambulação total simplesmente não são possíveis com as tecnologias atuais. Além disso,
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3/91 complicações mediadas por dispositivos, incluindo inflamação, coagulação de dispositivos e hemólise, são comuns durante o tratamento com os sistemas atuais, especialmente em casos mais longos. A maioria dos dispositivos tem vida útil clínica medida em dias. Finalmente, os sistemas atuais estão limitados a apoiar as necessidades respiratórias de um paciente em repouso. Assim, para que os pulmões artificiais realizem seu potencial para suporte respiratório a longo prazo e reabilitação mais eficaz a curto prazo, melhorias significativas na biocompatibilidade, troca gasosa e portabilidade devem ser feitas.
[006] Os pulmões artificiais microfluídicos, pulmões artificiais que contêm canais de fluxo em microescala e membranas de difusão, foram recentemente investigados como um meio de superar as desvantagens dos sistemas pulmonares artificiais tradicionais. Devido às distâncias de difusão reduzidas, os pulmões artificiais microfluídicos podem alcançar eficiência superior nas trocas gasosas, permitindo pulmões artificiais de tamanho reduzido, aumentando a portabilidade e diminuindo a área de superfície em contato com o sangue (aumentando assim a vida útil do dispositivo e os resultados do paciente). Os pulmões artificiais microfluídicos também podem conter vias de fluxo sanguíneo que imitam de perto as do pulmão natural, aumentando potencialmente a biocompatibilidade e a vida útil. No entanto, todos os dispositivos microfluídicos até o momento podem suportar apenas uma fração do fluxo sanguíneo necessário para aplicações em seres humanos e ainda não existe um meio para dimensioná-los de maneira fácil e eficiente. Aqui divulgadas são topologias de pulmão artificiais microfluídicas exemplificativas e métodos de fabricação que podem superar esse obstáculo, permitindo assim os primeiros pulmões artificiais microfluídicos em escala humana.
SUMÁRIO [007] Aqui são divulgados dispositivos microfluídicos que são
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4/91 produzidos usando um processo de impressão 3D. Esses dispositivos microfluídicos podem incluir uma via de distribuição de líquidos (por exemplo, uma via de distribuição de sangue) que se estende ao longo de um eixo de fluxo de líquido e incluem pelo menos uma entrada de líquido (por exemplo, entrada de sangue), pelo menos uma saída de líquido (por exemplo, saída de sangue) e um leito capilar posicionado entre a pelo menos uma entrada de líquido e a pelo menos uma saída de líquido em relação ao eixo de fluxo de líquido. O leito capilar pode incluir uma pluralidade de elementos capilares que definem os respectivos lúmens que estão em comunicação fluida com a pelo menos uma entrada de líquido e a pelo menos uma saída de líquido. Os dispositivos microfluídicos também podem formar uma via de fluxo de gás que se estende ao longo de um eixo de fluxo de gás que é perpendicular ou substancialmente perpendicular ao eixo de fluxo de líquido. A via de fluxo de gás pode cruzar pelo menos uma porção do leito capilar para definir uma região de troca de gás. A pluralidade de elementos capilares pode ser formada a partir de um material que permite a difusão de gás a partir da via de fluxo de gás em líquido (por exemplo, sangue) dentro da pluralidade de elementos capilares.
[008] Também são divulgados aqui os dispositivos microfluídicos (por exemplo, dispositivos pulmonares artificiais) que podem ser produzidos usando um processo de rolo a rolo, conforme divulgado aqui. Os dispositivos microfluídicos podem compreender um substrato cilíndrico e ter um eixo central e uma superfície externa. Os dispositivos microfluídicos também podem incluir uma membrana padronizada laminada circunferencialmente sobre a superfície externa do substrato cilíndrico para definir uma pluralidade de camadas de membrana concêntrica que se estendem radialmente para fora a partir do eixo central do substrato cilíndrico. Pelo menos uma camada de membrana da pluralidade de camadas de membrana concêntrica pode ser padronizada para definir uma pluralidade de canais de fluxo de gás que são
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5/91 configurados para receber um gás de varredura e pelo menos uma camada de membrana da pluralidade de camadas de membrana concêntrica pode ser padronizada para definir uma pluralidade de canais de fluxo de líquidos (por exemplo, sangue) configurados para receber líquidos (por exemplo, sangue). A pelo menos uma camada de membrana pode permitir a difusão de gás da pluralidade de canais de fluxo de gás no sangue dentro da pluralidade de canais de fluxo de líquidos (por exemplo, sangue).
[009] Métodos de uso e fabricação dos dispositivos microfluídicos divulgados também são divulgados. Aspectos adicionais da invenção serão estabelecidos, em parte, na descrição detalhada, e nas reivindicações que se seguem, e em parte serão derivadas da descrição detalhada, ou podem ser aprendidas pela prática da invenção. Deve ser compreendido que tanto a descrição geral anterior quanto a descrição detalhada seguinte são exemplificativas e explicativas apenas e não são restritivas da invenção, conforme divulgado.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS [0010] A FIG. 1 mostra o tamanho da unidade básica de troca gasosa no pulmão natural. Um glóbulo vermelho é mostrado na figura para referência.
[0011] As FIGS. 2A-B mostram o tamanho da unidade básica de troca gasosa nos pulmões artificiais convencionais e nos pulmões artificiais microfluídicos. Um glóbulo vermelho é mostrado na FIG. 2A (localizado na região circundada rotulada como “glóbulo vermelho”) e na FIG. 2B (rotulada como “glóbulo vermelho”).
[0012] As FIGS. 3A-D mostram a concepção de uma modalidade exemplificativa de um pulmão microfluídico impresso em 3D. A FIG. 3A mostra a seção transversal do dispositivo horizontal. A FIG. 3B mostra a seção transversal do dispositivo vertical. A FIG. 3C mostra uma vista em seção transversal da rede sanguínea ramificada. A FIG. 3D mostra uma vista
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6/91 superior do leito capilar. Variáveis de projeto relevantes são mostradas na FIG. 3D.
[0013] A FIG. 4A mostra um impacto do diâmetro capilar na área de superfície total e em contato com o sangue capilar para a concepção nas FIGS. 3A-3D. A FIG. 4B mostra um impacto do diâmetro capilar no volume total e no sangue capilar. A FIG. 4C mostra um impacto do diâmetro capilar na queda de pressão nos lados do gás e do sangue do dispositivo. A FIG. 4D mostra um impacto do diâmetro capilar no leito ou na área de impressão. O fluxo nominal (Qr - a taxa máxima de fluxo sanguíneo na qual uma saturação sanguínea de entrada de 70% pode ser oxigenada até uma saturação de oxigênio de saída de 95% foi fixado em 1,5 L/min; tensão de cisalhamento capilar foi fixada em 40 dyn/cm2; o gás de varredura era oxigênio puro a 16 L/min; a espessura da parede capilar (5m) foi de 20 pm; a distância entre os capilares adjacentes foi de 50 pm; o material da membrana era polidimetilsiloxano (PDMS).
[0014] As FIGS. 5A-B mostram vistas diferentes de um dispositivo de membrana laminado exemplificativo, como aqui divulgado. A FIG 5A mostra uma ilustração da vista superior da concepção da membrana laminada mostrando o caminho do fluxo sanguíneo (em baixo). A FIG 5B mostra uma ilustração em vista lateral e fabricação da membrana laminada (em cima) e da seção transversal do dispositivo acabado (em baixo).
[0015] As FIGS. 6A-D mostram imagens representando o início do processo de laminação, o dispositivo laminado e uma seção transversal do dispositivo laminado. A FIG. 6A mostra uma imagem do início do processo de laminação na qual o substrato da tubagem de silicone foi ligado à borda da folha PDMS. A FIG. 6B mostra um dispositivo laminado com uma folha de polímero, consistindo em canais de fluxo sanguíneo e de gás (como ilustrado com água tingida que flui através dos canais), laminado em um substrato cilíndrico de maneira semelhante ao processamento de folha de polímero rolo
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7/91 a rolo, conforme divulgado aqui. A FIG. 6C mostra a imagem da seção transversal do dispositivo laminado. A FIG. 6D mostra o dispositivo completo antes da conexão dos conectores.
[0016] As FIGS. 7A-D mostram o desempenho da transferência de gás de dispositivos de membrana laminados (n = 6) empregando O2 (FIGS. 7A, 7C) ou ar (FIGS. 7B, 7D) como gás de varredura e CO2 dados de remoção de dispositivos usando O2 ou gás de varredura de ar (n=6). A saturação medida de O2 (FIGS. 7A, 7B) e pCÜ2 (FIGS. 7C, 7D) de sangue bovino são representadas juntamente com valores teóricos com base na concepção do dispositivo. Barras de erro representam erro padrão dos valores medidos. A linha tracejada representa ± erro padrão das concentrações de gás no sangue medido na entrada. +n=5 *n=3.
[0017] A FIG. 8 mostra a queda de pressão no sangue medida (pontos de dados) e teórica (linha tracejada) dos dispositivos de membrana laminados (diamantes, n = 6, HCT = 24,3 ± 3,9) e dispositivos planares com o mesmo caminho de fluxo sanguíneo (triângulos, n = 2, HCT = 17), em várias taxas de fluxo sanguíneo. Barras de erro representam erro padrão dos valores medidos, +n=5 *n=3).
[0018] A FIG. 9 mostra um sistema pulmonar artificial vestível exemplificativo, como divulgado neste documento.
[0019] A FIG. 10 mostra canais gravados a laser em PDMS a 8 W, como divulgado aqui. O material particulado na superfície foi removido com uma lavagem com acetona.
[0020] As FIGS. 11A-H mostram um pulmão artificial microfluídico exemplificativo em escala humana formado pela fabricação rolo a rolo (R2R) e suas métricas de desempenho, conforme divulgado neste documento. A FIG. 11A fornece uma vista em seção transversal do pulmão artificial microfluídico R2R PDMS (contorno preto) dentro de um alojamento de poliuretano personalizado (cinza claro). As FIGS. 11B-C são vistas em seção
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8/91 transversal do pulmão artificial microfluídico PDMS mostrando canais de fluxo de gás e líquido. A FIG. 11D é uma vista em seção transversal da interface de troca de gás que mostra as dimensões relevantes. As FIGS. 11EH são gráficos de área de superfície em contato com o sangue (FIG. HE), tensão de cisalhamento da parede capilar (FIG. 1 IF), volume de iniciação do sangue (FIG. 11G) e queda de pressão no lado do gás (FIG. 11H) em função de altura capilar. Queda de pressão capilar = 50 mmHg; fluxo sanguíneo avaliado = 1 L/min.
[0021] A FIG. 12 mostra um diagrama de um sistema de fabricação de rolo a rolo exemplificativo, como divulgado neste documento.
[0022] A FIG. 13 é um diagrama esquemático de um dispositivo de difusão exemplificativo tendo canais líquidos posicionados em comunicação fluida com uma fonte de líquido e canais de gás posicionados em comunicação fluida com uma fonte de gás, como divulgado neste documento. Neste exemplo, a difusão de gás dos canais de gás para os canais de líquido é representada usando uma seta de fluxo que se estende do canal de gás para o canal de líquido.
DESCRIÇÃO DETALHADA [0023] A presente divulgação pode ser entendida mais prontamente por referência à seguinte descrição detalhada da invenção, às figuras e aos exemplos aqui incluídos.
[0024] Antes de as presentes composições e métodos serem divulgados e descritos, deve ser entendido que eles não estão limitados a métodos sintéticos específicos, a menos que especificado de outra forma, ou a reagentes específicos, a menos que especificado de outra forma, pois, como tal, pode, é claro, variar. Também deve ser compreendido que a terminologia empregada neste documento tem a finalidade de descrever aspectos particulares apenas e não se destina a ser limitativa. Embora quaisquer métodos e materiais similares ou equivalentes àqueles descritos neste
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9/91 documento também possam ser usados na prática ou teste da presente invenção, métodos exemplificativos e materiais preferenciais são agora descritos.
[0025] Além disso, deve ser entendido que, a menos que expressamente indicado de outra forma, não é de forma alguma que qualquer método estabelecido aqui seja interpretado como exigindo que suas etapas sejam executadas em uma ordem específica. Assim, quando uma declaração de método não recita realmente uma ordem a ser seguida por suas etapas ou não é especificado de outra forma nas reivindicações ou descrições que as etapas devem ser limitadas a uma ordem específica, não se pretende que uma ordem seja inferida, sob qualquer aspecto. Isso vale para qualquer possível base não expressa de interpretação, incluindo questões de lógica com relação ao arranjo de etapas ou fluxo operacional, significado claro derivado da organização gramatical ou pontuação e o número ou tipo de aspectos descritos no relatório descritivo.
Definições [0026] Conforme utilizado no relatório descritivo e nas reivindicações anexas, as formas singulares “um”, “uma” e “o(a)” incluem referentes no plural, a menos que o contexto dite claramente o contrário.
[0027] A palavra “ou”, conforme usada neste documento, significa qualquer membro de uma lista específica e também inclui qualquer combinação de membros dessa lista.
[0028] Em toda a descrição e reivindicações deste relatório descritivo, a palavra “compreender” e variações da palavra, como “compreendendo” e “compreende”, significa “incluindo mas não se limitando a” e não se destinam a excluir, por exemplo, outros aditivos, componentes, números inteiros ou etapas. Em particular, nos métodos declarados como compreendendo uma ou mais etapas ou operações, é especificamente contemplado que cada etapa compreende o que está listado (a menos que essa etapa inclua um termo
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10/91 limitativo, como “consistindo em”), significando que cada etapa não se destina a excluir, por exemplo, outros aditivos, componentes, números inteiros ou etapas que não estão listadas na etapa.
[0029] As faixas podem ser expressas aqui como de “cerca de” ou “aproximadamente” um valor específico e ou para “cerca de” ou “aproximadamente” outro valor específico. Quando tal faixa é expressa, outro aspecto inclui de um determinado valor e/ou para o outro valor particular. Da mesma forma, quando os valores são expressos como aproximações, pelo uso do antecedente “cerca de” ou “aproximadamente”, será entendido que o valor específico forma um aspecto adicional. Será entendido adicionalmente que os pontos finais de cada uma das faixas são significantes tanto em relação ao outro ponto final quanto independentemente do outro ponto final. Também é entendido que existem vários valores aqui divulgados e que cada valor também é aqui divulgado como “cerca de” esse valor específico, além do próprio valor. Por exemplo, se o valor “10” for divulgado, “cerca de 10” também será divulgado. Entende-se também que cada unidade entre duas unidades particulares também é divulgada. Por exemplo, se 10 e 15 são divulgados, então 11, 12, 13 e 14 são também divulgados.
[0030] Conforme usado no presente documento, os termos “opcional” ou “opcionalmente” significam que o evento ou circunstância subsequentemente descrita pode ou não ocorrer e que a descrição inclui casos em que o referido evento ou circunstância ocorre e casos em que não ocorre.
[0031] Conforme usado no presente documento, o termo “sujeito” refere-se a um ser humano. Em alguns aspectos, o sujeito como descrito aqui pode ser um indivíduo com uma condição, doença ou distúrbio que pode ser tratado usando um dispositivo de difusão microfluídica, conforme divulgado aqui. O termo “sujeito” inclui adultos, crianças, adolescentes e recémnascidos.
[0032] Conforme usado no presente documento, o termo “paciente”
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11/91 refere-se a um sujeito afetado por uma doença ou distúrbio que pode ser tratado usando um dispositivo de difusão microfluídica, como aqui divulgado. O termo “paciente” inclui seres humanos. Em alguns aspectos dos métodos divulgados, o “paciente” foi diagnosticado com a necessidade de um dispositivo pulmonar artificial, conforme divulgado aqui.
[0033] Conforme usado no presente documento, o termo “substancialmente” pode ser indicativo de uma tolerância de uma característica declarada que seria aceitável para um versado na técnica. Opcionalmente, o termo “substancialmente” pode ser indicativo de uma tolerância de até 15% acima ou abaixo de uma característica declarada, de até 10% acima ou abaixo de uma característica declarada, ou de até 5% acima ou abaixo de uma característica declarada. Por exemplo, se um primeiro eixo é “substancialmente paralelo” a um segundo eixo, entende-se que o primeiro eixo pode estar dentro de até 15%, dentro de até 10% ou até 5% de ser paralelo ao segundo eixo.
[0034] Conforme usado no presente documento, o termo “micro” geralmente se refere a uma escala de tamanho que varia entre cerca de 1 pm e cerca de 1 mm. O termo “microfluídico” geralmente significa o confinamento ou operação de fluxos nesse domínio de tamanho (isto é, entre cerca de 1 pm e cerca de 1 mm). Conforme usado no presente documento, o “dispositivo de difusão” pode se referir a um dispositivo de difusão com caminhos de fluxo de líquido e/ou gás precisamente definidos (tipicamente formados usando métodos de microfabricação como os aqui divulgados) nos quais as menores dimensões dos caminhos de fluxo e da membrana de difusão são inferiores a aproximadamente 250 pm e, opcionalmente, entre 10 pm e 100 pm.
Introdução [0035] Os pulmões artificiais imitam a função dos pulmões naturais, adicionando O2 para e removendo CO2 do sangue (Figuras 1 e 2A-2B). Primeiro, o sangue é encaminhado do corpo para o pulmão artificial. Dentro
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12/91 do pulmão artificial, o sangue se desloca ao longo de um lado de uma membrana permeável a gases. O oxigênio puro normalmente flui ao longo do outro lado da membrana e é transferido para o sangue por difusão através da membrana. O dióxido de carbono difunde-se do sangue devido a uma pressão parcial mais baixa na corrente de gás. O sangue oxigenado é então devolvido ao corpo. Os dispositivos comerciais atuais contêm uma membrana de folha de silicone ou, mais predominantemente, membranas de fibra oca (Figura 2A). O sangue flui do lado de fora das fibras em um caminho tortuoso que cria mistura e melhora a transferência de gases. O gás de varredura (normalmente O2 puro) flui dentro das fibras ocas e difunde-se através da membrana porosa e no sangue, enriquecendo o sangue com O2. Além disso, o CO2 difunde-se do sangue devido a uma pressão parcial mais baixa na corrente de gás.
[0036] O desempenho e a biocompatibilidade dos pulmões artificiais atuais são limitados. Novos dispositivos microfluídicos demonstraram potencial melhoria em ambas as áreas, mas as técnicas atuais de fabricação não são adequadas para dispositivos de grande escala em escala humana. Além disso, a natureza planar das técnicas atuais de microfabricação limita possíveis topologias de projeto, levando a redes ineficientes de fluxo sanguíneo.
[0037] Dispositivos de difusão microfluídica: Em contraste com os dispositivos pulmonares artificiais atuais, os dispositivos de difusão microfluídica divulgados neste documento podem fornecer trocas gasosas, portabilidade e biocompatibilidade aprimoradas por: 1) diminuir drasticamente a distância de difusão e aumentar a razão área-área/volume em capilares artificiais de pequeno diâmetro (Figura 2B) e 2) fornecer redes de fluxo sanguíneo que imitam o ambiente celular natural.
[0038] Apesar do potencial promissor dos atuais dispositivos microfluídicos de pequena escala, atualmente não existe uma técnica de
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13/91 fabricação para escalá-los eficientemente em tamanho para aplicação humana. Além disso, como as atuais técnicas de microfabricação só podem efetivamente criar estruturas bidimensionais, os caminhos do fluxo sanguíneo e as trocas gasosas não podem ser totalmente otimizados. Como exemplo de relevância, revisou-se um pulmão artificial microfluídico com capilares artificiais de 10 pm que exibiam eficiência recorde nas trocas gasosas, mas a região de trocas gasosas representava 6% da área total da superfície em contato com o sangue e 2% do volume sanguíneo do dispositivo (devido ao ineficiente caminho do fluxo sanguíneo 2D). Assim, um método para criar, de forma simples e rápida, dispositivos de difusão de grandes áreas (por exemplo, pulmões microfluídicos) com topologias tridimensionais (3D) representaria, portanto, um avanço no campo e superaria uma barreira importante à aplicação clínica de dispositivos de difusão microfluídicos ( por exemplo, pulmões artificiais).
[0039] Em aspectos exemplificativos, os dispositivos de difusão microfluídica divulgados podem ser fornecidos como pulmões artificiais microfluídicos em escala humana, que podem: 1) incluir áreas de superfície e volumes de preparação de sangue que são uma fração das tecnologias atuais, diminuindo o tamanho do dispositivo e reduzindo a resposta imune do corpo; 2) conter redes de fluxo sanguíneo nas quais células e plaquetas sofrem pressões, tensões de cisalhamento e ângulos de ramificação que copiam os pulmões humanos, melhorando assim a biocompatibilidade; 3) operar eficientemente com ar ambiente, eliminando a necessidade de cilindros de gás e complicações associadas à hiperoxemia; 4) exibir resistências hidráulicas biomiméticas, possibilitando operação com pressões naturais e eliminando a necessidade de bombas de sangue (dependendo da aplicação); e 5) fornecer maior capacidade de troca gasosa, permitindo suporte respiratório para pacientes ativos.
[0040] Conforme descrito no presente documento, a tecnologia
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14/91 pulmonar artificial tem o potencial de melhorar a reabilitação de pacientes que sofrem de deficiências respiratórias por meio de: 1) melhoria no desempenho da transferência de gases em comparação com os dispositivos atuais para permitir suporte respiratório de pacientes ativos; 2) maior biocompatibilidade para aumentar a vida útil do dispositivo, permitir tratamento a longo prazo e aumentar a saúde do paciente; e 3) maior portabilidade para permitir atendimento ambulatorial e melhoria da qualidade de vida dos pacientes. Após a integração em vários sistemas completos, é contemplado que os dispositivos divulgados possam fornecer repouso pulmonar para pacientes que sofrem de deficiências pulmonares agudas, servir como uma ponte para transplante para pacientes com doença pulmonar crônica e câncer de pulmão e levar ao desenvolvimento do primeiro pulmão artificial implantável para suporte semipermanente. Além disso, o dispositivo pode ser usado em máquinas portáteis de coração-pulmão para cuidados cirúrgicos avançados no campo de batalha e em outros lugares.
Dispositivos de difusão microfluídica [0041] São divulgados neste documento dispositivos de difusão microfluídica com uma via de fluxo de gás e uma via de fluxo de líquido. Como ainda descrito aqui, os dispositivos de difusão microfluídica divulgados podem ser formados por impressão tridimensional (3D) ou por um processo rolo a rolo. A via de fluxo de gás e a via de fluxo de líquido dos dispositivos de difusão divulgados podem ser separadas por uma membrana que permite a difusão de gás da via de fluxo de gás para a via de fluxo de líquido e/ou que permite a difusão de líquido da via de fluxo de líquido para a via de fluxo de gás. Opcionalmente, em aspectos exemplificativos, pelo menos uma das vias de fluxo de gás e a via de fluxo de líquido pode ter uma dimensão menor de menos que 250 pm.
[0042] Ao contrário dos dispositivos atuais e das técnicas de fabricação, é contemplado que os dispositivos de difusão divulgados e suas
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15/91 técnicas de fabricação associadas (rolo a rolo e impressão 3D) podem ser usados para construir eficientemente dispositivos de difusão microfluídica em larga escala (por exemplo, pulmões artificiais) que são adequados para aplicações humanas ou outras aplicações de difusão microfluídica em larga escala. Opcionalmente, quando os dispositivos de difusão microfluídica são projetados para aplicações clínicas (por exemplo, aplicações pulmonares artificiais), o caminho do fluxo de líquido pode ser configurado para receber sangue, o caminho do fluxo de gás pode ser configurado para receber um gás que compreende oxigênio (ar ou gás oxigênio), e a membrana pode ser configurada para permitir a difusão de oxigênio na via do fluxo de líquido.
[0043] Embora os dispositivos de difusão sejam aqui descritos como um dispositivo microfluídico e especificamente descrito como um dispositivo pulmonar artificial, deve-se entender que os dispositivos, sistemas e métodos de difusão divulgados não estão limitados ao uso como dispositivos microfluídicos ou, mais particularmente, como dispositivos pulmonares artificiais. E contemplado que os dispositivos de difusão divulgados possam ser adequados para uso em muitos outros dispositivos, como, sem limitação, sistemas de purificação de gás, diálise ou sistemas artificiais de rim, sistemas de captura de carbono e semelhantes. A estrutura divulgada é um dispositivo de difusão de grande área com muitas aplicações, particularmente aquelas em que é necessário fornecer difusão através de uma membrana de uma espécie (gás ou líquido) para outra espécie (gás ou líquido).
Dispositivos microfluídicos impressos em 3D [0044] Aqui divulgados e com referência às Figuras 3A-3D, estão dispositivos de difusão microfluídica impressos tridimensionalmente. Em aspectos exemplificativos, um dispositivo de difusão microfluídica impresso tridimensionalmente 200, conforme divulgado neste documento, pode compreender uma via de distribuição de líquido (por exemplo, sangue) 210 e uma via de fluxo de gás 230. A via de distribuição de líquido (por exemplo,
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16/91 sangue) 210 pode se estender ao longo de um eixo de fluxo de líquido 212 e compreender pelo menos uma entrada de líquido 214 (opcionalmente, uma entrada única), pelo menos uma saída de líquido 215 (opcionalmente, uma única saída) e um leito capilar 220. Conforme utilizado no presente documento, o termo “leito capilar” geralmente refere-se a uma pluralidade de pequenos elementos semelhantes a capilares (isto é, vasos) que recebem líquido como aqui divulgado; embora não seja necessário, o “leito capilar” pode receber e permitir o fluxo sanguíneo. O leito capilar 220 pode ser posicionado entre pelo menos uma entrada de líquido 214 e a pelo menos uma saída de líquido 215 em relação ao eixo de fluxo de líquido 212. Em aspectos exemplificativos, o leito capilar 220 pode compreender uma pluralidade de elementos capilares 222 que definem os respectivos lúmens 224 que estão em comunicação fluida com a pelo menos uma entrada de líquido 214 e a pelo menos uma saída de líquido 215. A via de fluxo de gás 230 pode se estender ao longo de um eixo de fluxo de gás 232 que é perpendicular ou substancialmente perpendicular ao eixo de fluxo de líquido 212. Como mostrado na FIG. 3A, a via de fluxo de gás 230 pode ter uma entrada de gás 234 e uma saída de gás 236. Como mostrado nas FIGS. 3A-3C, a via de fluxo de gás 230 pode cruzar pelo menos uma porção do leito capilar 220 para definir uma região de troca de gás 221. Para permitir a troca de gás, é contemplado que a pluralidade de elementos capilares 222 possa ser formada (isto é, impressa) a partir de um material que permita a difusão de gás da via do fluxo de gás 230 em líquido (por exemplo, sangue) dentro da pluralidade de elementos capilares 222.
[0045] Opcionalmente, a pluralidade de elementos capilares 222 pode ser orientada paralela ou substancialmente paralela ao eixo de fluxo de líquido 212. No entanto, é contemplado que outras orientações dos elementos capilares possam ser utilizadas. Por exemplo, é contemplado que alguns elementos capilares possam ser orientados em direções diferentes de outros
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17/91 elementos capilares.
[0046] Opcionalmente, a pluralidade de elementos capilares 222 pode ser distribuída uniformemente ou substancialmente uniformemente dentro do leito capilar 220. No entanto, é contemplado que distribuições não homogêneas (heterogêneas) ou aleatórias dos elementos capilares 222 possam ser usadas conforme desejado. Em dispositivos de difusão nos quais é desejada uma distribuição homogênea de elementos capilares, é contemplado que a pluralidade de elementos capilares possa ser disposta em uma pluralidade de linhas e colunas em que o espaçamento entre os elementos capilares sequenciais em cada coluna e o espaçamento entre os elementos capilares sequenciais em cada linha são uniformes ou substancialmente uniformes. Conforme usado neste documento, em aspectos exemplificativos, o termo “espaçamento” pode se referir a uma distância, dentro de um plano de referência que é perpendicular ao eixo do fluxo de líquido, entre os pontos centrais dos respectivos elementos capilares.
[0047] Em aspectos exemplificativos, dentro da região de troca gasosa 221, porções da via de fluxo de gás 230 circundam circunferencialmente pelo menos uma porção de uma superfície externa de cada elemento capilar 222 da pluralidade de elementos capilares. Opcionalmente, nesses aspectos, porções da via de fluxo de gás 230 podem circunferencialmente circundar todo o comprimento de cada elemento capilar 222. Opcionalmente, como mostrado na Figura 3A, é contemplado que a via de fluxo de gás 230 pode ter uma largura ou diâmetro variável que se move ao longo do eixo de fluxo de gás 232. Por exemplo, é contemplado que a largura ou diâmetro da via de fluxo de gás 230 pode aumentar à medida que se aproxima do leito capilar 220 a partir da entrada de gás 234 e da saída de gás 236.
[0048] Em aspectos exemplificativos adicionais, a via de distribuição de líquido (por exemplo, sangue) 210 pode compreender ainda a primeira e a segunda regiões de distribuição de líquido (por exemplo, sangue) 216, 218
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18/91 que são posicionadas respectivamente entre a pelo menos uma entrada de líquido 214 e o leito capilar 220 e entre o leito capilar e a pelo menos uma saída de líquido 215. Opcionalmente, nesses aspectos, é contemplado que as regiões de distribuição de líquidos 216, 218 podem ser impressas para imitar os padrões das redes fisiológicas de distribuição de sangue, incluindo o número, a forma e a orientação de ramificações e subramificações que se estendem para fora dos capilares. Em aspectos exemplificativos, como mostrado na Figura 3C, é contemplado que a primeira e a segunda regiões de distribuição de líquidos 216, 218 possam compreender uma pluralidade de ramificações e subramificações que diminuem progressivamente no diâmetro interno até atingir a pluralidade de elementos capilares 222 do leito capilar 220.
[0049] Opcionalmente, em aspectos exemplificativos, o lúmen 224 de cada elemento capilar 222 pode ter um diâmetro interno que varia de cerca de 5 pm a cerca de 250 pm, de cerca de 10 pm a cerca de 200 pm, ou mais particularmente de cerca de 30 pm a cerca de 100 pm. No entanto, é contemplado que o diâmetro interno de cada elemento capilar possa variar seletivamente, dependendo da aplicação específica e de outras variáveis, como o comprimento do elemento capilar. Em outros aspectos exemplificativos, é contemplado que o comprimento de cada elemento capilar em relação ao eixo do fluxo de líquido possa depender amplamente da queda de pressão e da aplicação alvo, e pode variar de pelo menos 300 pm a até 3 mm ou mais.
[0050] Em outros aspectos exemplificativos, é contemplado que pelo menos a pluralidade de elementos capilares 222 pode compreender polidimetilsiloxano fotossensível (PDMS). Opcionalmente, nesses aspectos, toda a via de distribuição de líquido 210 pode ser formada a partir de PDMS. Embora o PDMS seja divulgado como um material adequado para os dispositivos impressos em 3D divulgados, é contemplado que qualquer
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19/91 material permeável a gases ou micro/nano poroso que seja capaz de ser impresso em 3D possa ser usado.
[0051] Como ainda divulgado neste documento, é contemplado que uma impressora tridimensional possa ser usada para formar os dispositivos de difusão microfluídica descritos anteriormente 200. E contemplado que os materiais fotossensíveis existentes, como um PDMS fotossensível desenvolvido anteriormente, possam ser utilizados para produzir os dispositivos de difusão microfluídica divulgados 200 usando uma impressora 3D de alta resolução, como é conhecido na técnica. Um exemplo adequado de uma impressora 3D de alta resolução é o sistema de impressão 3D de polímero MC-2 de alta resolução. E contemplado que a proporção de material fotossensível (por exemplo, PDMS) para fotoiniciador e a dose de exposição possam ser modificadas para alcançar resolução e velocidade de impressão adequadas. O sistema de impressora 3D e o material fotossensível podem então ser usados para imprimir as vias de fluxo, conforme divulgado aqui.
Dispositivos de difusão laminados [0052] Também divulgado aqui, e com referência às FIGS. 5A-13, é um dispositivo de difusão 10 (opcionalmente, um dispositivo de difusão microfluídica) que pode ser produzido usando um processo de laminação ou rolo a rolo, conforme divulgado neste documento. Tais dispositivos são geralmente referidos aqui como dispositivos ou membranas “laminados”. Em aspectos exemplificativos, o dispositivo de difusão 10 pode ser um dispositivo pulmonar artificial, ou mais especificamente, um dispositivo pulmonar artificial microfluídico de membrana laminada. Em alguns aspectos, os dispositivos pulmonares artificiais aqui divulgados podem ser projetados para a fabricação de grandes áreas. Mais especificamente, a presente divulgação fornece uma nova técnica de fabricação para criar novos dispositivos de difusão de topologia cilíndrica laminada e os Exemplos aqui fornecidos demonstram sua aplicação a um pulmão artificial microfluídico. A técnica de
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20/91 fabricação pode fornecer a capacidade de criar dispositivos microfluídicos de grande área que podem ser automatizados para melhorar a capacidade de fabricação. Os métodos divulgados neste documento podem fornecer um método automatizado para criar, de forma simples, dispositivos de difusão microfluídica de grande área para muitas aplicações.
[0053] Em um aspecto, o dispositivo de difusão microfluídica 10 pode compreender um substrato cilíndrico 20 tendo um eixo central 22 e uma superfície externa 24. Em aspectos exemplificativos, o substrato cilíndrico 20 pode compreender uma estrutura tubular, como tubos de silicone. No entanto, é contemplado que outras estruturas cilíndricas possam ser usadas, desde que estejam configuradas para ligação ou outra ligação segura às camadas da membrana, como divulgado aqui mais adiante. Em outro aspecto, o dispositivo de difusão microfluídica 10 pode compreender uma membrana padronizada 30 laminada circunferencialmente sobre a superfície externa 24 do substrato cilíndrico 20 para definir uma pluralidade de camadas de membrana concêntrica 40 que se estendem radialmente para fora a partir do eixo central 22 do substrato cilíndrico 20. Conforme usado no presente documento, o termo “laminado circunferencialmente” destina-se a abranger estruturas resultantes de (a) a laminação da membrana padronizada em tomo de um substrato cilíndrico enquanto o substrato cilíndrico está em uma posição fixa (mas livre para girar), como em uma processo rolo a rolo, conforme divulgado neste documento, bem como (b) a laminação de um substrato cilíndrico ao longo do comprimento de uma membrana padronizada, conforme divulgado neste documento. Em um aspecto adicional, pelo menos uma camada de membrana da pluralidade de camadas concêntricas de membrana 40 pode ser padronizada para definir uma pluralidade de canais de fluxo de gás 42 que são configurados para receber um gás (por exemplo, um gás de varredura, como gás de oxigênio). Em outro aspecto, pelo menos uma camada de membrana da pluralidade de camadas concêntricas de membrana
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21/91 pode ser padronizada para definir uma pluralidade de canais de fluxo de líquido 46 (por exemplo, canais de fluxo sanguíneo) que são configurados para receber líquido (por exemplo, sangue). Embora a presente divulgação se refira a canais como “canais de fluxo de líquido”, deve ser entendido que, em aspectos exemplares, os canais de fluxo de líquido aqui descritos podem ser canais de fluxo sanguíneo e, portanto, qualquer descrição aqui fornecida relacionada a esse fluxo de líquido os canais também podem se aplicar mais especificamente aos canais de fluxo sanguíneo. Nestes aspectos, a pelo menos uma camada de membrana 40 pode permitir a difusão de gás da pluralidade de canais de fluxo de gás 42 no líquido (por exemplo, sangue) dentro da pluralidade de canais de fluxo de líquido 46. Adicionalmente, ou altemativamente, a pelo menos uma camada de membrana 40 pode permitir a difusão de líquido da pluralidade de canais de líquido 46 no gás dentro da pluralidade de canais de fluxo de gás 42. Adicionalmente, ou altemativamente, a pelo menos uma camada de membrana 40 pode permitir a difusão de líquido entre diferentes canais de líquido da pluralidade de canais de líquido. E contemplado que, em alguns aspectos, e como mostrado nas FIGS. 5A-5B, por exemplo, pelo menos uma camada de membrana da pluralidade de camadas de membrana concêntrica 40 não compreenda canais de fluxo de gás ou líquido 42, 46. Em outros aspectos, como mostrado nas FIGS. 5A-5B, a pluralidade de canais de fluxo de gás 42 e a pluralidade de canais de fluxo de líquido 46 podem ser gravados nas respectivas porções da membrana padronizada 30. Embora algumas configurações particulares de camadas de membrana concêntrica sejam aqui divulgadas, é contemplado que qualquer número desejado de camadas de membrana concêntrica possa ser usado. Em aspectos exemplificativos, é contemplado que até 100, 200, 300, 400 ou 500 camadas de membrana concêntrica podem ser usadas para produzir um dispositivo de difusão microfluídica.
[0054] E contemplado que o membro padronizado possa compreender
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22/91 uma única folha contígua de material. Opcionalmente, a membrana padronizada 30 pode compreender uma trama ou filme de polidimetilsiloxano (PDMS). Em aspectos exemplificativos, a membrana padronizada 30 pode ter uma espessura máxima (radial) que varia de cerca de 10 pm a cerca de 250 pm, ou mais particularmente de cerca de 50 pm a cerca de 150 pm. Em aspectos adicionais, a pluralidade de canais de fluxo de gás 42 pode ser padronizada para ter uma espessura que varia de cerca de 10 pm a cerca de 250 pm, ou mais particularmente de cerca de 30 pm a cerca de 120 pm. A pluralidade de canais de fluxo de líquido 46 pode ser padronizada para ter uma espessura que varia de cerca de 5 pm a cerca de 250 pm, ou mais particularmente de cerca de 5 pm a cerca de 95 pm. Assim, em alguns aspectos opcionais, um ou mais canais de fluxo de gás podem se estender completamente através da espessura da membrana padronizada. Adicionalmente, ou alternativamente, em outros aspectos opcionais, um ou mais canais de fluxo de líquido podem se estender completamente através da espessura da membrana padronizada. No entanto, em muitas aplicações, entende-se que os canais de fluxo de líquido 46 e os canais de fluxo de gás 42 se estendem apenas parcialmente na espessura da membrana.
[0055] Em aspectos adicionais, a pluralidade de camadas de membrana concêntrica 40 pode compreender uma camada de fluxo de líquido 60 (por exemplo, uma camada de fluxo sanguíneo) ligada à superfície externa 24 do substrato cilíndrico 20 e compreendendo a pluralidade de canais de fluxo de líquido 46. Deve ser entendido que a camada de fluxo de líquido aqui descrita pode ser uma camada de fluxo sanguíneo e, portanto, qualquer descrição aqui fornecida relacionada à camada de fluxo de líquido também pode ser aplicada mais especificamente a uma camada de fluxo sanguíneo.
[0056] A pluralidade de camadas de membrana concêntrica 40 também pode compreender uma camada de fluxo de gás 64 (por exemplo, uma camada de ar) posicionada radialmente adjacente à camada de fluxo de
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23/91 líquido 60 e ligada à camada de fluxo de líquido. A camada de fluxo de gás 64 pode compreender a pluralidade de canais de fluxo de gás 42, como divulgado ainda neste documento. Opcionalmente, a pluralidade de camadas de membrana concêntrica 40 pode compreender ainda uma camada de cobertura 66 posicionada radialmente para fora da camada de fluxo de gás 64 e ligada à camada de fluxo de gás para cobrir a pluralidade de canais de fluxo de gás 42. Nestes aspectos, a camada de cobertura 66 não compreende canais de fluxo de gás ou líquido. Além disso, a camada de cobertura 66 pode incluir a pluralidade de canais de fluxo de gás 42. Nestes aspectos, a pluralidade de canais de fluxo de gás 42 e a pluralidade de canais de fluxo de líquido 46 pode ser orientada paralela ou substancialmente paralela ao eixo central 22. Embora aqui divulgado como cobrindo uma camada de fluxo de gás 64, é contemplado que uma camada de tamponamento 66 pode ser posicionada radialmente para fora de uma camada de fluxo líquido 60 para igualmente cobrir ou encerrar os canais de fluxo de líquido de uma camada de fluxo líquido. Também deve ser entendido que a camada de cobertura 66, como aqui divulgada, pode ser posicionada como uma camada mais externa de um dispositivo de difusão com qualquer número desejado de camadas de membrana. Deve ainda se entender que uma camada de cobertura 66 pode ser fornecida como uma camada intermediária posicionada radialmente entre as camadas de membrana laminadas sequencialmente.
[0057] Em aspectos exemplificativos, e como aqui divulgado adicionalmente, é contemplado que a pluralidade de canais de fluxo de líquido 46 e a pluralidade de canais de fluxo de gás 42 não precisam se estender através da espessura da membrana. Nestes aspectos, e como mostrado na FIG. 5B, é contemplado que, à medida que a membrana padronizada é laminada sobre um substrato conforme divulgado neste documento, porções da membrana subjacente aos canais de fluxo padronizados (antes da laminação) podem criar barreiras circunferenciais (intermediárias) (regiões de difusão)
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24/91 entre os canais de fluxo das camadas adjacentes da membrana. É ainda contemplado que, quando a superfície padronizada da membrana estiver mais distante do substrato (ou seja, a superfície não padronizada da membrana estiver espaçada radialmente para dentro da superfície padronizada da membrana) (ver FIG. 5B), então as porções da membrana que definem as barreiras intermediárias possam, entrar em contato e tampar ou “cobrir” os canais de fluxo definidos na superfície padronizada de uma camada de membrana subjacente (que é posicionada radialmente para dentro da camada de membrana que define a barreira intermediária). Por exemplo, como mostrado na FIG. 5B, porções da membrana da camada de fluxo de gás 64 que subjazem aos canais de fluxo de gás formados 42 podem formar uma barreira intermediária 62 que tampa ou “cobre” os canais de fluxo de líquido 46 da camada de fluxo de líquido subjacente 60. Em outros aspectos, é ainda contemplado que, quando a superfície padronizada da membrana estiver mais próxima do substrato do que a superfície não padronizada oposta (ver FIG. 12), as porções das camadas de fluxo as porções da membrana que definem as barreiras intermediárias podem envolver as porções inferiores (voltadas para dentro) dos canais de fluxo definidos na superfície padronizada de uma camada de membrana subjacente (que está posicionada radialmente para fora da camada de membrana que define a barreira intermediária). Nestes aspectos, ainda é contemplado que o substrato 20 possa envolver os canais de fluxo da camada de membrana mais posicionada para dentro. Em uso, as barreiras intermediárias podem permitir a difusão de gás da pluralidade de canais de fluxo de gás 42 para a pluralidade de canais de fluxo de líquido 46. No entanto, é contemplado que as barreiras intermediárias 62 possam fornecer quaisquer características desejadas de difusão de líquido/gás. Além disso, é contemplado que em configurações nas quais os canais de fluxo de gás ou líquido de uma camada mais externa do dispositivo de difusão não penetrem completamente através da membrana, então uma porção da membrana
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25/91 posicionada radialmente para fora dos canais possa definir a superfície externa do dispositivo de difusão, de modo que uma camada de cobertura seja desnecessária.
[0058] Opcionalmente, em alguns aspectos, a pluralidade de camadas de membrana concêntrica 40 pode compreender uma pluralidade de camadas de fluxo de gás 64, com cada camada de fluxo de gás 64 compreendendo uma porção da pluralidade de canais de fluxo de gás 42. Além disso, a pluralidade de camadas de membrana concêntrica 40 pode compreender uma pluralidade de camadas de fluxo de líquido 60, com cada camada de fluxo de líquido 60 compreendendo uma porção da pluralidade de canais de fluxo de líquido 46. Opcionalmente, nesses aspectos, as camadas de fluxo de gás 64 e as camadas de fluxo de líquido 60 podem ser posicionadas em um padrão alternado movendo-se radialmente para fora a partir do eixo central 22. No entanto, é contemplado que qualquer sequência desejada de camadas de membrana possa ser usada. Por exemplo, é contemplado que a pluralidade de camadas de membrana concêntrica possa compreender uma pluralidade de camadas de fluxo de líquido posicionadas sequencialmente radialmente ou uma pluralidade de camadas de fluxo de gás posicionadas sequencialmente radialmente. Opcionalmente, é contemplado que os canais de fluxo de cada camada de fluxo respectiva possam ser separados dos canais de fluxo de camadas de fluxo posicionadas sequencialmente radialmente por uma barreira intermediária (região de difusão) definida por uma camada de membrana da pluralidade de camadas de membrana. Opcionalmente, em ainda outros aspectos, é contemplado que a pluralidade de camadas de membrana concêntrica possa compreender ainda pelo menos uma camada intermediária que é desprovida de canais de fluxo e que é posicionada radialmente entre outras camadas de membrana da pluralidade de camadas de membrana concêntrica.
[0059] Em outros aspectos, a pluralidade de canais de fluxo de gás 42
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26/91 pode se estender circunferencialmente em tomo do eixo central 22, e a pluralidade de canais de fluxo de líquido 46 pode ser orientada paralela ou substancialmente paralela ao eixo central 22. E contemplado que o dispositivo de difusão 10 possa ainda compreender um canal de entrada de gás 70 e um canal de saída de gás 72. O canal de entrada de gás 70 pode se estender radialmente a partir de uma superfície externa 24 da membrana padronizada 30 em direção ao substrato cilíndrico 20. O canal de saída de gás 72 pode se estender radialmente a partir de uma superfície externa 24 da membrana padronizada 30 em direção ao substrato cilíndrico 20. Tanto o canal de entrada de gás 70 como o canal de saída de gás 72 podem ser posicionados em comunicação fluida com pelo menos uma porção da pluralidade de canais de fluxo de gás 42.
[0060] Altemativamente, em outros aspectos, a pluralidade de canais de fluxo de gás 42 pode ser orientada paralela ou substancialmente paralela ao eixo central 22, e a pluralidade de canais de fluxo de líquido 46 pode se estender circunferencialmente em tomo do eixo central 22.
[0061] Em alguns aspectos, o dispositivo de difusão 10 pode ainda compreender um alojamento 80 que define uma entrada de líquido (por exemplo, sangue) 82, uma saída de líquido (por exemplo, sangue) 84, uma entrada de gás 86 e uma saída de gás 88. Nestes aspectos, a entrada de líquido (por exemplo, sangue) 82 e a saída de líquido (por exemplo, sangue) 84 podem ser posicionadas em comunicação fluida com pelo menos uma porção da pluralidade de canais de fluxo de líquido 46 e a entrada de gás 86 e a saída de gás 88 pode ser posicionada em comunicação fluida com pelo menos uma porção da pluralidade de canais de fluxo de gás 42. Opcionalmente, em alguns aspectos, a entrada de líquido (por exemplo, sangue) 82 e a saída de líquido (por exemplo, sangue) 84 podem ser orientadas em alinhamento substancial com o eixo central 22, e a entrada de gás 86 e a saída de gás 88 podem ser orientadas perpendicularmente ou substancialmente perpendicularmente ao
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27/91 eixo central 22.
[0062] Também divulgado aqui e como esquematicamente ilustrado na FIG. 13, são métodos de uso do dispositivo de difusão divulgado 10. Em aspectos exemplificativos, esses métodos podem compreender posicionar uma fonte de líquido (por exemplo, uma fonte de sangue) 90 (por exemplo, como um paciente) em comunicação fluida com a pluralidade de canais de fluxo de líquido 46 do dispositivo de difusão 10 aqui divulgado. Os métodos podem ainda incluir posicionar a pluralidade de canais de fluxo de gás 42 do dispositivo de difusão 10 em comunicação fluida com uma fonte de gás 100. Após o posicionamento dos canais de fluxo de gás 42, o gás da fonte de gás 100 pode difundir da pluralidade de canais de fluxo de gás 42 em líquido (por exemplo, sangue) dentro da pluralidade de canais de fluxo de líquido 46. Opcionalmente, em alguns aspectos, a fonte de gás 100 pode ser ar ao redor do dispositivo de difusão 10. Altemativamente, em outros aspectos, a fonte de gás 100 pode ser um recipiente cheio de oxigênio (ou outro) gás. Em aspectos adicionais, os métodos divulgados também podem compreender usar métodos convencionais para ajustar seletivamente pelo menos uma taxa de fluxo de líquido (por exemplo, taxa de fluxo sanguíneo), taxa de fluxo de gás ou composição do gás fornecido pela fonte de gás.
[0063] Ainda divulgados aqui são métodos para formar um dispositivo microfluídico laminado como descrito aqui. Estes métodos podem incluir padronizar uma membrana 120 para definir uma pluralidade de canais de fluxo e laminar circunferencialmente a membrana padronizada 30 sobre uma superfície externa 24 de um substrato cilíndrico 20 para definir uma pluralidade de camadas de membrana concêntrica 40 que se estendem radialmente para fora a partir de um eixo central 22 do substrato cilíndrico 20, formando assim o dispositivo. Cada canal de fluxo da pluralidade de canais de fluxo pode ser configurado para receber e permitir o fluxo de um fluido. Conforme descrito aqui, pelo menos uma camada de membrana da
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28/91 pluralidade de camadas de membrana concêntrica 40 pode ser padronizada para definir uma pluralidade de canais de fluxo de gás 42 que são configurados para receber um gás (por exemplo, gás de varredura) e pelo menos uma camada de membrana da pluralidade de camadas de membrana concêntrica 40 pode ser padronizada para definir uma pluralidade de canais de fluxo de líquidos (por exemplo, sangue) 46 configurados para receber líquidos (por exemplo, sangue). Nestes aspectos, a pelo menos uma camada de membrana pode permitir a difusão de gás da pluralidade de canais de fluxo de gás 42 no líquido (por exemplo, sangue) dentro da pluralidade de canais de fluxo de líquido 46. Adicionalmente, ou altemativamente, a pelo menos uma camada de membrana 40 pode permitir a difusão de líquido da pluralidade de canais de líquido 46 no gás dentro da pluralidade de canais de fluxo de gás 42. Nestes aspectos, o substrato cilíndrico 20 e a pluralidade de camadas de membrana concêntrica 40 cooperam para formar um dispositivo de difusão 10, tal como um dispositivo de pulmão artificial.
[0064] Como aqui descrito, em alguns aspectos, a membrana padronizada 30 compreende uma única folha contígua de material. Opcionalmente, a membrana padronizada 30 compreende uma trama ou filme de polidimetilsiloxano (PDMS). Nestes aspectos, o método de formação do dispositivo pode ainda incluir deslaminar a membrana 120 antes de padronizar a membrana. Em outros aspectos, a membrana pode ser padronizada usando um laser 130, e a pluralidade de canais de fluxo pode se estender para dentro a partir de uma superfície exposta da membrana que é padronizada pelo laser 130. No entanto, antes da padronização da membrana 120, a membrana pode ser fornecida em um rolo de origem 140 com uma camada transportadora 150. O rolo de origem 140 pode ser girado para avançar a membrana e a camada transportadora 150 em uma direção de processamento, e uma superfície exposta 122 da membrana pode ser padronizada à medida que a membrana e a camada transportadora 150 são
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29/91 avançadas na direção de processamento. Um primeiro rolo de captação 160 pode então receber a membrana modelada 30 e um segundo rolo de captação 170 pode receber a camada transportadora 150 após a padronização da membrana. Nestes aspectos, o primeiro rolo de captação 160 pode suportar o substrato cilíndrico 20, que pode ser posicionado sobre o rolo de captação para receber camadas de membrana sequenciais durante o processo de laminação, como divulgado neste documento. Após padronização da membrana, o método pode incluir ainda aplicar um tratamento de superfície 180 à superfície exposta 122 da membrana para ativar a atividade de ligação da membrana. E contemplado que o tratamento de superfície 180 possa incluir aplicar plasma, ultravioleta, ozônio, corona ou tratamento químico.
[0065] E contemplado que a membrana padronizada 30 pode ter uma espessura máxima que varia de cerca de 10 pm a cerca de 250 pm, ou mais particularmente de cerca de 50 pm a cerca de 150 pm. Em aspectos adicionais, a pluralidade de canais de fluxo de gás 42 pode ser padronizada para ter uma espessura que varia de cerca de 10 pm a cerca de 250 pm, ou mais particularmente de cerca de 30 pm a cerca de 120 pm. A pluralidade de canais de fluxo de líquido 46 pode ser padronizada para ter uma espessura que varia de cerca de 5 pm a cerca de 250 pm, ou mais particularmente de cerca de 5 pm a cerca de 95 pm. Opcionalmente, em alguns aspectos, a pluralidade de canais de fluxo de gás 42 e a pluralidade de canais de fluxo de líquido 46 podem ser gravados nas respectivas porções da membrana padronizada 30.
[0066] Em alguns aspectos, pelo menos uma camada de membrana da pluralidade de camadas concêntricas de membrana 40 não compreende canais de fluxo de gás ou líquido 42, 46. Em outros aspectos, como aqui descrito, a pluralidade de camadas de membrana concêntrica 40 pode ser laminada para formar uma camada de fluxo de líquido, uma camada de fluxo de gás e uma camada de cobertura. Opcionalmente, a camada de cobertura pode definir a superfície externa do dispositivo. Altemativamente, camadas de membrana
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30/91 adicionais podem ser posicionadas radialmente para fora da camada de cobertura.
[0067] Em outros aspectos, a pluralidade de camadas de membrana concêntrica 40 pode compreender: uma pluralidade de camadas de fluxo de gás 64, cada camada de fluxo de gás compreendendo uma porção da pluralidade de canais de fluxo de gás 42; e uma pluralidade de camadas de fluxo de líquido 60, cada camada de fluxo de líquido compreendendo uma porção da pluralidade de canais de fluxo de líquido 46. Nesses aspectos, as camadas de fluxo de gás 64 e as camadas de fluxo de líquido 60 podem ser posicionadas em um padrão alternado movendo-se radialmente para fora a partir do eixo central 22. Em outros aspectos, a pluralidade de canais de fluxo de gás 42 pode se estender circunferencialmente em torno do eixo central 22, e a pluralidade de canais de fluxo de líquido 46 pode ser orientada paralela ou substancialmente paralela ao eixo central 22. Nestes aspectos, o método de formação do dispositivo também pode incluir formar um canal de entrada de gás 70 que se estende radialmente a partir de uma superfície externa 24 da membrana padronizada 30 em direção ao substrato cilíndrico 20, de modo que o canal de entrada de gás 70 esteja posicionado em comunicação fluida com pelo menos uma porção da pluralidade de canais de fluxo de gás 42. O método pode ainda incluir formar um canal de saída de gás 72 que se estende radialmente a partir de uma superfície externa 24 da membrana padronizada 30 em direção ao substrato cilíndrico 20, de modo que o canal de saída de gás 72 seja posicionado em comunicação fluida com pelo menos uma porção da pluralidade de canais de fluxo de gás 42. Em aspectos exemplificativos, é contemplado que o canal de entrada de gás e o canal de saída de gás possam ser formados padronizando seletivamente as camadas da membrana para formar cooperativamente o canal de entrada de gás e o canal de saída de gás após laminação circunferencial das camadas de membrana padronizada. Adicionalmente, ou altemativamente, é contemplado que a entrada e saída de
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31/91 gás possam ser formadas por padrão ou corte (por exemplo, físico, laser ou outro) através das camadas da membrana após a laminação do dispositivo.
[0068] Opcionalmente, em alguns aspectos, o método de formação do dispositivo pode compreender ainda posicionar o dispositivo dentro de um alojamento 80, o alojamento definindo uma entrada de líquido (por exemplo, sangue) 82, uma saída de líquido (por exemplo, sangue) 84, uma entrada de gás 86 e uma saída de gás 88. Nestes aspectos, a entrada de líquido 82 e a saída de líquido 84 podem ser posicionadas em comunicação fluida com pelo menos uma porção da pluralidade de canais de fluxo de líquido 46 e a entrada de gás 86 e a saída de gás 88 pode ser posicionada em comunicação fluida com pelo menos uma porção da pluralidade de canais de fluxo de gás 42. Em outros aspectos, a entrada de líquido 82 e a saída de líquido 84 podem ser orientadas em alinhamento substancial com o eixo central 22, e a entrada de gás 86 e a saída de gás 88 podem ser orientadas perpendicularmente ou substancialmente perpendicularmente ao eixo central 22. Altemativamente, a entrada de líquido 82 e a saída de líquido 84 podem ser orientadas perpendicularmente ou substancialmente perpendicularmente ao eixo central 22, e a entrada de gás 86 e a saída de gás 88 podem ser orientadas em alinhamento substancial com o eixo central.
[0069] Detalhes não limitativos adicionais e usos e aplicações exemplificativos dos dispositivos de difusão divulgados são divulgados nos Exemplos a seguir.
EXEMPLOS [0070] Os pulmões artificiais têm sido utilizados com sucesso na clínica há várias décadas para complementar a função pulmonar do paciente, removendo o dióxido de carbono e fornecendo oxigênio ao sangue. Em contraste com os pulmões artificiais convencionais, os pulmões artificiais microfluídicos podem ter uma grande proporção de área de superfície/volume de sangue, caminhos de fluxo sanguíneo biomimético e quedas de pressão
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32/91 compatíveis com a operação sem pressão. Os dispositivos microfluídicos iniciais de pequena escala com taxas de fluxo sanguíneo na faixa de qL/min a mL/min podem exibir excelentes eficiências de transferência de gás; no entanto, as técnicas atuais de fabricação podem não ser adequadas para a expansão para aplicações humanas.
[0071] Os pulmões artificiais atuais usados na clínica geralmente empregam tecnologia de fibra oca. As trocas de gás nesses dispositivos são alcançadas fluindo sangue em tomo de um feixe de fibras ocas, através do qual é fornecido um gás de varredura. Embora os dispositivos existentes baseados na tecnologia de fibra oca salvem milhares de vidas a cada ano, eles têm desvantagens que limitam outros avanços. Primeiro, devido à sua eficiência limitada nas trocas de gás, os dispositivos existentes normalmente são operados usando 100% de O2 como gás de varredura, a fim de apoiar um paciente em repouso ou com atividade mínima. Ο O2 puro é armazenado em cilindros de gás (limitação da deambulação) e pode potencialmente criar complicações associadas à hiperoxemia. Além disso, os dispositivos existentes têm áreas de superfície e volumes sanguíneos em contato relativamente grandes, os quais contribuem para uma fraca hemocompatibilidade a longo prazo. A maioria dos oxigenadores disponíveis comercialmente possui alta resistência, sendo necessária uma bomba de sangue, limitando a deambulação e potencialmente aumentando a hemólise e os eventos trombolíticos. A tortuosidade do caminho do fluxo sanguíneo entre as fibras ocas melhora a mistura e as trocas de gás, mas também resulta em fluxo não uniforme e tensão de cisalhamento variável em todo o dispositivo. Áreas de alto cisalhamento podem causar ativação e hemólise plaquetárias e áreas de baixo cisalhamento ou estase promovem a formação de trombos.
[0072] Os pulmões artificiais microfluídicos (qALs), conforme divulgados neste documento, podem potencialmente abordar muitas das desvantagens associadas aos pulmões artificiais convencionais por meio do
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33/91 aumento da eficiência das trocas de gás e dos caminhos de fluxo biomimético. Dispositivos microfluídicos foram demonstrados com uma grande área de superfície/volume (SA/V), resultando em: 1) grande eficiência nas trocas de gás; 2) pequeno volume de preparação de sangue; 3) a capacidade de operar usando o ar como gás de varredura; e 4) a opção de implementar caminhos de fluxo biomiméticos nos quais as células sanguíneas experimentam pressões, velocidades de fluxo e tensões de cisalhamento semelhantes às da vasculatura natural.
[0073] Apesar desses avanços, os pALs têm vários desafios a serem superados antes de serem aplicados clinicamente. Um grande obstáculo para a aplicação clínica de pALs é a fabricação. A fabricação de pALs pode ser um processo de múltiplas etapas, no qual os canais de sangue e gás são formados por meio de fotolitografia padrão e métodos de moldagem, e então ligados com uma fina membrana ensanduichada entre eles. Esse processo de múltiplas etapas pode ser adequado para a criação de unidades de troca simples de gás em pequena escala que podem oxigenar o sangue com fluxos na faixa de pL/min a mL/min. Para obter pALs com área de troca de gás suficiente para relevância clínica, unidades individuais de transferência de gás podem ser combinadas em paralelo. Isso pode ser feito fabricando unidades individuais de transferência de gás que são empilhadas em paralelo. No entanto, uma maior ampliação ou fabricação automatizada de dispositivos dessa maneira pode ser demorada e problemática. Atualmente, não existe uma técnica de fabricação para criar pulmões artificiais microfluídicos de grande área.
[0074] A descrição a seguir fornece exemplos não limitativos de técnicas de fabricação para a criação de dispositivos microfluídicos de grande área, como pulmões artificiais microfluídicos.
Exemplo 1: Pulmões artificiais microfluídicos impressos em 3D [0075] Até o momento, a impressão 3D não foi usada para criar
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34/91 pulmões artificiais devido à falta de materiais e resolução de impressão adequados. Recentemente, a impressão em polímero 3D de alta resolução tomou-se disponível comercialmente, mas não foi aplicada a pulmões artificiais ou para a impressão de PDMS. Assim, os parâmetros de impressão 3D agora podem ser determinados para esta nova aplicação.
[0076] De todas as tecnologias de impressão 3D, a estereolitografia (SLA) pode imprimir estruturas poliméricas de alta resolução (resolução de <1 pm e recursos de 10 pm) usando uma técnica chamada polimerização por dois fótons e, mais recentemente, usando óticas personalizadas de alta resolução e matrizes de microespelhos. O SLA foi desenvolvido por Hull em 1986 e envolve a cura por UV de uma camada de polímero líquido fotossensível por camada para criar um objeto 3D sólido. Assim, o SLA permite a produção automatizada de formas 3D complexas em praticamente qualquer material polimérico fotossensível, com rendimentos de volume baixo a médio. Por exemplo, o SLA pode ser usado para produzir um biorreator impresso em SLA 3D com capilares artificiais com diâmetros de até 20 pm. Tais estruturas podem ser formadas a partir de um hidrogel de polietilenoglicol fotossensível (PEG) e conter canais de fluxo líquido. Até recentemente, no entanto, a impressão 3D de alta resolução era possível através de sistemas de laboratório complexos e personalizados, com pequenos volumes de criação.
[0077] Uma impressora SLA 3D de alta resolução (isto é, da Nanoscribe (Alemanha) ou do Old World Labs (EUA)) pode ser usada para criar o pulmão artificial microfluídico e as estruturas de teste da presente invenção. O Old World Labs MC-2 possui uma resolução de 100 nm, uma precisão posicionai de 50 nm, um volume de construção padrão de 15x15x15 cm (que pode ser aumentado através de um pedido personalizado) e pode imprimir praticamente qualquer polímero fotossensível. O polidimetilsiloxano fotossensível (PDMS com fotoiniciador) pode ser usado para formar o pulmão
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35/91 artificial e as estruturas de teste. O PDMS possui alta permeabilidade ao O2 e CO2, propriedades favoráveis de biocompatibilidade e possui histórico comprovado em pulmões artificiais comerciais e pulmões artificiais microfluídicos. O PDMS fotossensível alcançou um tamanho de recurso de 10 pm ou superior e pode ser desenvolvido ainda mais para parâmetros de impressão 3D para PDMS. Outras impressoras 3D em desenvolvimento também podem em breve ter a resolução e o tamanho de impressão necessários para imprimir um pulmão artificial microfluídico.
[0078] E divulgado aqui um sistema de remoção extracorpórea (ECOOR) arteriovenosa (AV) vestível de CO2 para doença pulmonar em estágio terminal (ESLD) devido à COPD formada usando impressão 3D. O transplante de pulmão é o tratamento efetivo singular para a ESLD, mas a lista de espera é longa e muitos pacientes não são candidatos devido à idade ou comorbidades. Pacientes com COPD em estágio terminal sofrem terrivelmente. A dispnéia se toma tão grave que os pacientes não conseguem completar uma frase ou engolir líquidos. O oxigênio suplementar ajuda um pouco, mas o problema principal é o alto espaço morto alveolar, resultando na retenção de CO2 que requer maior ventilação de minuto, exaustão, desperdício e morte. A experiência recente mostrou que a remoção de CO2 através de um pulmão artificial alivia rapidamente os sintomas de dispnéia, pode melhorar a oxigenação e diminuir a hipertensão pulmonar, além de permitir a reabilitação. Pesquisas adicionais mostraram que a quantidade de fluxo sanguíneo necessária para remover o CO2 produzido metabolicamente é de cerca de 20% do débito cardíaco total. A remoção de CO2 entre 100 e 250 mL/min foi obtida em fluxos sanguíneos de 1-1,5 L/min e taxas de fluxo de gás de varredura (1-16 L/min) em ambos os pulmões artificiais comerciais (fluxo nominal de 4,5 L/min) e pulmões artificiais personalizados (fluxo nominal tão baixo quanto 1,5 L/min). Além disso, a remoção de CO2 é a mesma no sangue arterial ou venoso e, portanto, um pulmão artificial para
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36/91 remoção de CO2 pode ser acionado pela pressão arterial, eliminando a necessidade de uma bomba de sangue. Assim, um sistema AV ECOOR vestível (com alguma oxigenação do sangue) pode fornecer paliação eficaz para muitos pacientes com ELSD e permitir verdadeira deambulação e reabilitação. Um exemplo desse dispositivo é mostrado na Figura 9. O dispositivo de difusão 10, 200, conforme divulgado neste documento, pode estar contido em um pequeno compartimento 110 (por exemplo, um pacote amarrado ao quadril ou torso). Uma bateria 114 (ou outra fonte de energia), uma bomba de ar leve 112 (por exemplo, um ventilador) e um sistema de controle eletrônico simples para carregamento da bateria e controle da bomba (não mostrado) também podem ser fornecidos dentro ou associados ao invólucro 110. O fluxo sanguíneo pode ser acionado pela pressão AV e o acesso vascular pode ser selecionado para permitir deambulação (isto é, artéria e veia subclávia). Esse sistema pode remover principalmente CO2, mas também distribui um pouco de O2 a 1 L/min de fluxo sanguíneo (10-25 mL/min se SaCE aumenta de 90 para 100%). Isso é semelhante ao fornecimento de oxigênio que é distribuído ao paciente quando ο O2 inalado é complementado com um gerador de oxigênio. Alguns pacientes com ESLD também apresentam hipoxemia profunda, além da retenção de CO2 ; a hipoxemia é exacerbada durante o exercício. Embora esses pacientes possam não se beneficiar do sistema inicial aqui divulgado, eles podem ser tratados com uma configuração venovenosa para aumentar a troca de O2. Resumidamente, um cateter venoso de duplo lúmen pode ser inserido na jugular e uma pequena bomba (por exemplo, o Abiomed Impelia) pode ser adicionada para direcionar o fluxo sanguíneo através do dispositivo.
[0079] Prevê-se que este pulmão artificial microfluídico vestível possa ser produzido através da tecnologia de impressão 3D. Como mostrado nas Figuras 3A-3D, um pulmão artificial microfluídico impresso em 3D divulgado neste documento apresenta uma região de troca de gás 221 (meio,
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Figura 3A) incluindo uma grande variedade de capilares artificiais cilíndricos dispostos em um leito capilar uniformemente espaçado (Figuras 3A e 3D). O gás de varredura flui ao redor do exterior de cada capilar artificial, permitindo a troca de gás de todos os lados. As redes de fluxo de líquido de entrada e saída distribuem e coletam líquido dos capilares artificiais, respectivamente. Ambas as redes de distribuição podem ser projetadas para imitar as propriedades de escala e ramificação do pulmão natural, proporcionando um ambiente celular natural em termos de velocidade de fluxo, tensão de cisalhamento e pressão.
[0080] Equações analíticas previamente comprovadas (Tabela 1) foram usadas para modelar várias métricas de desempenho pulmonar artificial (Figuras 4A-D). Para diâmetros capilares pequenos (diâmetro interno DCi <
pm), são necessários vários capilares curtos para atender ao fluxo sanguíneo avaliado necessário (1,5 L/min) e à tensão de cisalhamento capilar (40 dyn/cm2). Numerosos capilares requerem uma grande rede de distribuição de sangue, resultando em uma grande área total de superfície em contato com o sangue e volume de sangue (Figuras 4A e 4B). A medida que o diâmetro capilar aumenta, o comprimento dos capilares aumenta para manter a mesma tensão de cisalhamento, diminuindo o número de capilares necessários e, assim, diminuindo a área total da superfície e o volume sanguíneo. A medida que o diâmetro capilar aumenta ainda mais (DCi> 50 pm na Figura 4C), as trocas de gases tomam-se ineficientes devido ao aumento da distância de difusão. Isso resulta em uma maior área de superfície de troca de gás necessária e em um maior volume de sangue. Devido a esses fenômenos, a área de superfície (Figura 4A) e o volume sanguíneo (Figura 4B) apresentam mínimos locais em diâmetros internos capilares artificiais (DCi) de 37 pm e pm, respectivamente. Para qualquer dispositivo de contato com sangue, é desejável minimizar a área de superfície em contato com o sangue e o volume de sangue (“volume de preparação”) para minimizar a resposta do corpo
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38/91 estranho e melhorar os resultados do paciente.
[0081] Para aplicação clínica, o dispositivo deve poder operar sem bomba de sangue usando pressão arteriovenosa periférica. A diferença entre as pressões arteriais e venosas periféricas médias em adultos normais é de aproximadamente 80 mmHg. Permitindo aproximadamente 20 mmHg para tubos e cânulas, a pressão lateral do sangue pulmonar artificial deve ser menor que 60 mmHg em seu fluxo nominal. A queda de pressão lateral do sangue (Figura 4C) é menor que 60 mmHg para os valores do diâmetro interno capilar (DCi).
[0082] Para evitar o fluxo de gás acionado por pressão através da membrana (e, portanto, formação de bolhas no sangue), a pressão lateral máxima do gás em um pulmão artificial não deve exceder sua pressão lateral mínima no sangue. A pressão lateral mínima no sangue é a pressão venosa mais a queda de pressão do tubo ou aproximadamente 20 mmHg. Este valor define o limite superior para a pressão do lado do gás. Diâmetros capilares superiores a 28 pm resultam em uma queda de pressão no lado do gás inferior a 20 mmHg (Figura 4C).
[0083] Para minimizar a ativação plaquetária e a lise celular, a tensão de cisalhamento em um pulmão artificial deve ser semelhante ao observado na vasculatura natural. No sistema vascular humano, a tensão de cisalhamento varia entre 10 e 70 dyn/cm2 nas artérias e entre 1 e 6 dyn/cm2 nas veias. Para esta concepção, a tensão de cisalhamento capilar foi fixada na média de cisalhamento arterial ou 40 dyn/cm2. Essa combinação de tensão de cisalhamento capilar e queda de pressão (<60 mmHg) garante que os fatores de trauma no sangue sejam muito inferiores aos necessários para a hemólise.
[0084] Finalmente, as limitações da impressora 3D devem ser levadas em consideração. Embora o OWL MC-2 possa ser encomendado de forma personalizada com um volume de construção maior, foi utilizado um sistema padrão com um volume de construção de 15x15x15 cm. Depois de considerar
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39/91 o coletor estrutural deste dispositivo, a área restante para o leito capilar é de 13,5x13,5 ou 182 cm2. DCi > 52 pm na Figura 4D resulta em uma área do leito capilar inferior a 182 cm2. Outras tecnologias de impressão 3D têm limitações semelhantes à sua área de impressão.
Tabela 1. Equações analíticas usadas para o design do pulmão artificial impresso em 3D.__________________________________________________
| n - _______ | O — $ | = | 1253 £.£ -si-sr-D^.· (3) |
| .οΛβίí0_P0sg S (1) | |||
| ,Gs Λ Os ,$2 (2) | |||
| = 152 ^1 | = \ | ? í? G & | tf «C II |
| (4) | (5) | (6) |
Notas: Qr é o fluxo sanguíneo avaliado; Qg é o fluxo de gás; Age é a área da superfície de troca de gás; Sb,02 e Db,o2 são a solubilidade e difusividade eficazes do oxigênio no sangue; Rd,02 é resistência à difusão de oxigênio; PO2b,í, PO2b,o e PO2g são a pressão parcial de oxigênio na entrada, saída e gás de varredura, respectivamente; 6m é a espessura da membrana de difusão de gás; Pm,02 é a permeabilidade da membrana ao oxigênio; Da é o diâmetro interno capilar; ΔΡο é a queda de pressão capilar; με e μα são a viscosidade do sangue e o gás de varredura; Le é o comprimento capilar; n é o número de capilares; L, H e W são comprimento, altura e largura na direção do fluxo; APgas é a queda de pressão do lado do gás (usando a equação de Blake-Kozeny para fluxo através de um meio poroso); Dp é o diâmetro efetivo das partículas nos meios porosos, e é a porosidade do meio; tw é a tensão de cisalhamento da parede; rpai e rtnha são os raios dos vasos pai e filha em um sistema de ramificação biomimético.
[0085] Para minimizar a área de superfície em contato com o sangue e o volume de sangue, dadas as restrições acima, o DCi foi ajustado em 52 pm, resultando em uma área de superfície total em contato com o sangue de 0,25 m2, um volume sanguíneo total de 8,3 mL, uma queda de pressão no lado do sangue de 10 mmHg (a um fluxo sanguíneo avaliado de 1,5 L/min), uma queda de pressão no lado do gás de 7,5 mmHg (a um fluxo de gás de 16 L/min) e um tamanho total do dispositivo de 15x15x15 cm (incluindo distribuição fluídica e distribuidor estrutural). O dispositivo aqui descrito pode trocar 30 mL/min (gás de varredura de ar) por 70 mL/min (gás de varredura de O2) de O2 em uma configuração VV ou 10 mL/min (gás de varredura de ar) para 25 mL/min (gás de varredura de O2) de O2 em uma configuração AV. Em qualquer configuração, o dispositivo pode remover 100-250 mL/min de CO2 (gás de varredura de 1-16 L/min), como demonstrado em dispositivos anteriores com fluxos sanguíneos nominais semelhantes. Para comparação, se o Ventilador de Membrana Novalung iLA
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40/91 de última geração fosse reduzido a um fluxo nominal de 1,5 L/min, ele teria uma área de superfície em contato com o sangue de 0,45 m2 e um volume total de sangue de 58 mL. Os condutos de fluxo cilíndrico de vários diâmetros e espessuras de parede (Tabela 2) podem ser projetados no software CAD 3D e depois impressos. Um PDMS fotossensível desenvolvido anteriormente pode ser configurado para uso no sistema de impressão 3D de polímero MC-2 de alta resolução ou em outras impressoras 3D de alta resolução. A razão PDMS/fotoiniciador e a dose de exposição podem ser modificadas para obter resolução e velocidade de impressão adequadas. O MC-2 e o PDMS fotossensível configurado podem ser usados para imprimir em 3D os condutos de fluxo de teste (Tabela 2). Os condutos de fluxo impressos podem ser inspecionados quanto à continuidade, rugosidade da superfície e replicação de recursos trefilados e testados em laboratório quanto à robustez mecânica (vazamentos e pressão de ruptura). O diâmetro mínimo e a espessura da parede podem ser determinados com base nas pressões de aplicação pretendidas (250 mmHg máx).
Tabela 2: Dimensões físicas das estruturas de teste cilíndrica, impressa em 3D, fluídica.__________________________________________________________________
| Diâmetro interno (um) | Espessura da parede (pm) |
| 10, 25, 50, 75, 100 | 5, 10, 20, 30, 40 |
[0086] As medições de rugosidade da superfície e robustez mecânica (pressão de ruptura) podem ser repetidas em triplicado e cada experimento pode ser repetido com quatro (4) estruturas de teste. As medidas podem ser convertidas em médias e desvios padrão e comparadas usando o teste t de aluno (valor p = 0,05).
[0087] Os métodos e sistemas descritos aqui podem resultar em: 1) uma formulação PDMS fotossensível configurada para uso no sistema de impressão 3D; 2) uma receita de impressão 3D para PDMS fotossensível (dose de exposição, velocidade de impressão, etc.); e 3) diâmetro mínimo do conduto de fluxo e espessura da parede para uso no pulmão artificial impresso
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41/91 em 3D. Os métodos e sistemas aqui descritos podem resultar em um PDMS cilíndrico impresso, com condutos fluídicos com diâmetros internos e espessuras de parede inferiores a 50 pm cada. A formulação do polímero e os parâmetros de impressão podem ser ajustados até que o sucesso seja alcançado.
[0088] Os parâmetros configurados podem ser usados para criar pulmões artificiais microfluídicos impressos em 3D que atendem às especificações acima. As redes de fluxo sanguíneo podem ser projetadas para imitar as pressões, velocidades de fluxo e tensão de cisalhamento no pulmão natural. Em contraste com os pulmões artificiais microfluídicos atuais, cada capilar artificial dos dispositivos divulgados pode ser completamente cercado pelo gás de varredura, aumentando assim a eficiência da troca de gás em relação aos dispositivos anteriores. A Dinâmica dos Fluidos Computacional (CFD; SolidWorks) pode ser usada para visualizar a distribuição de fluxo e cisalhamento em toda a rede de fluxo sanguíneo, verificar queda de pressão e configurar o design geral antes da impressão. O design final do CAD 3D pode ser impresso usando os parâmetros desenvolvidos acima. Um único dispositivo pode ser impresso e testado antes de prosseguir com a impressão adicional. Os testes podem ocorrer em laboratório com solução salina, sangue total e gás de varredura de oxigênio ou ar para validar quedas de pressão e trocas de gás em função das taxas de fluxo.
[0089] Os métodos e sistemas aqui divulgados podem resultar em avanços na capacidade de fabricar, de maneira simples e fácil, pulmões artificiais microfluídicos de grande área, acelerando desse modo o prazo para a aplicação clínica desses dispositivos. Os métodos e sistemas aqui divulgados podem ser direcionados a um pulmão artificial impresso em 3D para testes em grandes animais que podem ser posteriormente traduzidos para o cenário clínico através de sua aplicação em sistemas direcionados ao suporte agudo do pulmão para reabilitação pulmonar. As redes de fluxo
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PDMS impressas em 3D resultantes podem ter usos, por exemplo, mas não limitados a, biorreatores, diálise e processos de filtragem.
Exemplo 2: Pulmão artificial microfluídico de membrana laminada projetado para a fabricação de grandes áreas com redes de fluxo sanguíneo biomimético [0090] E aqui descrita uma nova tecnologia de fabricação de pulmão artificial microfluídico (μΑΕ) na qual a estrutura é montada por meio de um procedimento contínuo de “laminação” e ligação a partir de uma única camada padronizada de polidimetilsiloxano (PDMS). O PDMS padronizado pode ser laminado em torno de um substrato cilíndrico. Nesse processo de laminação, as camadas de sangue e gás podem ser automaticamente separadas por uma membrana PDMS. Ao padronizar camadas alternadas de sangue e gás em um único modelo plano, várias unidades de troca de gás podem ser empilhadas umas sobre as outras em um processo de laminação de uma etapa. Além disso, este método pode fornecer uma área para a troca de gás na parte superior e inferior dos capilares artificiais entre dois canais de gás. Por outro lado, os projetos existentes permitem a transferência de gás através de apenas uma superfície do capilar.
[0091] O método divulgado pode ser demonstrado em um dispositivo de quatro camadas em pequena escala, mas espera-se que seja facilmente dimensionado para dispositivos de área maior. Dispositivos exemplificativos podem ter uma rede de fluxo sanguíneo biomimético, capilares artificiais com 10 pm de altura e uma membrana de transferência de gás com 66 μηι de espessura. A eficiência da transferência de gás no sangue foi avaliada em uma faixa de taxas de fluxo sanguíneo (0,1-1,25 mL/min) para dois gases de varredura diferentes (CFpuro, ar atmosférico). Os dados de transferência de gás alcançados seguiram de perto os valores teóricos previstos para a oxigenação e remoção de CO2 , enquanto a queda de pressão foi marginalmente maior do que o previsto. Embora projetada para pulmões
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43/91 artificiais microfluídicos, a técnica descrita neste documento pode resultar no primeiro método de fabricação capaz de criar, de maneira simples e fácil, dispositivos microfluídicos de grande área no PDMS.
[0092] A fabricação bem-sucedida de gALs cilíndricos pode ser demonstrada usando o método. A queda de pressão nesses dispositivos foi registrada juntamente com a eficiência da transferência de gás para oxigenação e remoção de CO2. Além disso, o desempenho desses dispositivos foi comparado a um pulmão artificial usado clinicamente e outros pulmões artificiais microfluídicos. Finalmente, é contemplado ainda que os métodos divulgados podem ser utilizados para criar dispositivos microfluídicos de grande área no PDMS.
Métodos experimentais [0093] Visão geral do design do dispositivo: Um dispositivo microfluídico enrolado pode ser projetado para ter uma estrutura de quatro camadas (camada de sangue/membrana/camada de ar/camada de cobertura). O sangue desoxigenado que entra no dispositivo pode ser distribuído para 5450 capilares artificiais (10 μηι de altura, 40 μηι de largura, 1014 μηι de comprimento) e o gás de varredura (O2 puro ou ar) pode ser alimentado por um banco de 100 μηι de canais altos. O volume de preparação do dispositivo (não incluindo o circuito de tubagem) pode ser de 27 gL de sangue. Os canais de sangue e gás podem ser separados por uma membrana PDMS de 66 μηι de espessura. Depois que a camada do canal de gás é enrolada em torno do substrato, as partes superiores dos canais de gás podem ser abertas para o exterior; assim, a camada de cobertura pode ser incluída para envolver completamente os canais de gás. A medida que o sangue flui através do dispositivo, ο O2 no gás de varredura pode se difundir através da membrana de PDMS e entrar no sangue sem oxigênio por meio de um gradiente de pressão parcial. Simultaneamente, o CO2 acumulado no sangue pode se difundir através da membrana e sair com o gás de varredura. A taxa de fluxo
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44/91 sanguíneo, a composição do gás de varredura e a taxa de fluxo do gás de varredura podem variar para afetar o teor de O2/CO2 do sangue que sai do dispositivo.
[0094] O caminho do fluxo sanguíneo foi projetado usando relações de escala do pulmão natural, a fim de garantir a tensão por cisalhamento fisiológica e controlar a queda de pressão. Os diâmetros relativos dos canais pai e filha foram projetados para seguir a lei de Murray, que afirma que em uma rede de fluxo que minimiza o trabalho, o cubo do raio de um vaso pai é igual à soma dos cubos dos raios dos vasos filhas. Esse método de fabricação é diferente, pois o dispositivo é formado laminando um substrato cilíndrico sobre um modelo revestido, empilhando assim as quatro camadas (sangue/membrana/ar/tampa). Diferentemente do trabalho pulmonar artificial precoce, no qual uma folha de silicone era laminada em torno de um substrato cilíndrico, os dispositivos microfluídicos divulgados: (a) integram canais microfluídicos de pequeno diâmetro, (b) implementam um caminho de fluxo de inspiração biológica, resultando em uma queda de pressão compatível com operação sem pressão, (c) formam o dispositivo completamente a partir do PDMS e (d) unem permanentemente cada camada. As Figuras 5A-B mostram um esquema da fabricação dos dispositivos laminados e ilustram o procedimento básico usado para a fabricação. Os comprimentos das áreas de sangue e gás podem ser iguais à circunferência do substrato cilíndrico, de modo que cada camada (sangue/gás) constitua uma revolução do substrato à medida que é laminado. A espessura da membrana entre as camadas de sangue/gás, portanto, pode corresponder à diferença entre a espessura geral da folha de PDMS fundida sobre o modelo e a altura dos canais de gás.
[0095] Fabricação de dispositivos. A construção de moldes e camadas de PDMS pode seguir os métodos aqui divulgados. Resumidamente, os moldes foram formados em substratos de pastilha de silício de 6” usando fotorresistente negativo (isto é, MicroChem SU-8), um revestidor de rotação
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45/91 (isto é, um revestidor de rotação Spincoat Specialty Coating Systems™ G3P12) e uma unidade de exposição (isto é, unidade de exposição UV -30D Kinsten KVB). A Figura 5A mostra um esquema do padrão das pastilhas de silício com os modelos de canal de sangue, canal de gás e camada (“cobertura”). A base do elastômero de silicone Sylgard® 184 e o agente de cura (10: 1, Dow Corning) (PDMS) foram misturados, desgaseificados, fiados até uma espessura de 166 pm e curados a 80°C por 45 minutos.
[0096] As Figuras 6A-C mostram a fabricação do dispositivo, com a Figura 6A mostrando uma imagem do início do processo de laminação em que o substrato da tubagem de silicone foi ligado à borda da folha de PDMS. A Figura 6B mostra uma imagem de um dispositivo laminado com água tingida fluindo para ilustrar os caminhos de fluxo de sangue e gás. A Figura 6C mostra uma imagem da seção transversal de um dispositivo laminado como aqui divulgado.
[0097] Os lados arredondados do PDMS agora padronizado foram aparados para produzir uma folha retangular (Figura 6A). Uma tubagem de silicone com aproximadamente 3” de comprimento (Masterflex® 96410-18) foi usada como estrutura de suporte interna do dispositivo laminado. A tubagem de suporte e a folha de PDMS padronizado foram ativadas com plasma de O2 plasma (900 mTorr, 25 W) por 25 segundos e a tubagem foi imediatamente contatada com a borda do PDMS (Figura 6A). O PDMS e a tubagem foram tratados novamente com plasma de O2 e a tubulação foi laminada lentamente à mão aproximadamente uma x/i volta. Para este estudo, os dispositivos foram laminados à mão; no entanto, para reduzir a variação entre dispositivos e para futura expansão, é contemplado que esse processo possa ser automatizado usando motores, atuadores e controle de feedback/processador convencionais. Esse processo pode ser repetido até que o PDMS seja completamente laminado ao redor da tubagem de suporte. Os orifícios de entrada e saída foram cortados usando um punção de biópsia de 2
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46/91 mm. As portas de entrada/saida da tubagem de silicone foram ligadas sobre esses orifícios usando epóxi de silicone RTV (Dow Corning) para direcionar o fluxo para os microcanais.
[0098] Para confirmar que o próprio procedimento de laminação não causa distorção significativa das características microfluídicas, os dispositivos planares foram fabricados usando os mesmos moldes usados para fabricar os dispositivos laminados. Para conseguir isso, o molde de pastilha de silicone foi usado para preparar dois substratos/camadas de PDMS padronizados separados, um para fluxo sanguíneo e outro para fluxo de gás. Uma membrana foi girada com a mesma espessura alcançada pelo dispositivo laminado em um substrato plano e foi ligada entre as camadas de fluxo de sangue e gás. A queda de pressão versus fluxo sanguíneo para o dispositivo laminado e o dispositivo planar foram então medidos e comparados.
[0099] Modelo de troca de gás. Um modelo matemático pode ser usado para prever o desempenho das trocas de gás do dispositivo laminado. O modelo pode ser usado para prever as pressões parciais de O2 (pOS) e CO2 Q7CO2) no sangue na saída do dispositivo com base nos parâmetros do dispositivo e nas medições de gases no sangue de entrada. As equações abaixo descrevem o cálculo de pCh , e equações análogas são usadas para calcular pCCh..
p02g?o = A (pO2S i - pO2e)e [00100] O pCh no sangue na saída dos capilares artificiais (pO2B,o) é uma função do pCh no gás de varredura (pCEo), o pCh. no sangue de entrada (ρθ2Β,ί), a área de superfície da troca de gás (A), a taxa de fluxo sanguíneo (Q), a solubilidade efetiva de O2 no sague (Sb.oz), e a resistência total à difusão de O2 (Rd.oz)·
p. = ; ^8 .0,0- ' -¾.½¾½ (8) [00101] A resistência total à difusão de oxigênio é uma função da espessura da membrana (5m), a permeabilidade da membrana ao oxigênio
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47/91 (Pm,02), a camada limite fluídica do lado do sangue (δβ, estimado como metade da altura capilar artificial) e a difusividade efetiva de O2 no sangue (Db,o2). Com ο ρθ2Β,ο calculado, a saturação de O2 fracional (SO2) foi calculada pela equação de Hill (9), onde PO2 é a pressão parcial de oxigênio no sangue, P50 é a pressão parcial do oxigênio em que o sangue está 50% saturado e n é o coeficiente de Hill (que para o sangue humano normal é 2,7). Conforme usado no presente documento, P50 e n são estimados para que os coeficientes representem com mais precisão as condições experimentais. Isso é feito minimizando o erro quadrático médio entre os valores medidos experimentalmente de SO2 e os valores calculados usando a equação de Hill. Aqui, P5o=32,2 e n=2,9.
[00102] Cálculo de queda de pressão e tensão de cisalhamento. A equação a seguir pode ser usada para prever a queda de pressão no lado do sangue em cada canal no dispositivo laminado.
ΔΡ = --, Q ) (10) [00103] A queda de pressão em canais retangulares é uma função da altura do canal (H), largura (W) e comprimento (L), bem como viscosidade e taxa de fluxo sanguíneo. Para chegar a um valor para todo o dispositivo laminado, cada canal foi representado como uma resistência (Q/AP) que foi então combinada em um único valor usando as regras de Kirchhoff. A viscosidade do sangue foi estimada usando valores medidos de hematócrito do sangue usado para testes in vitro. Este valor foi calculado usando a equação abaixo, onde μρ é a viscosidade do plasma bovino (medido anteriormente como 1,72 cP) e H é o hematócrito medido.
= μρ{1 + 0, 02SJ? + (7,35 * W4)H£] (11) [00104] A tensão de cisalhamento na parte inferior dos canais e no ponto médio da largura pode ser aproximada.
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48/91 *fv»· /2 VA , <>^11 r = ( -) fa,« [( 2,,.+ 1)-] J (12) g = j»! - 34«(5f Σ?..jj^taofc f^^] (13) [00105] Nas equações 12 e 13, η é a viscosidade dinâmica (dyn*s/cm2), Φ é a taxa de fluxo (cm3/s), b é x/i da largura do canal (W), e h é G da altura do canal (H).
[00106] Test ein vitro. Os dispositivos foram testados para confirmar a ligação bem-sucedida e a integridade da membrana, preenchendo os lados de sangue e gás do dispositivo com água Dl tingida a 0,1 mL/min (Figura 6B) usando uma bomba de seringa programável (isto é, Harvard Apparatus). Os dispositivos foram lavados com água Dl e secos antes de mais testes. O sangue total bovino anticoagulado (16% v/v de citrato fosfato dextrose) foi adquirido (Lampire) e armazenado por um dia a 4°C para permitir que as células metabolizem o oxigênio em CO2, fornecendo assim níveis de gases no sangue venoso. Os dispositivos fabricados foram conectados às fontes de sangue e gás através de tubagem de silicone e colocados em banho-maria a 37°C. O gás foi fornecido através de um cilindro de O2 puro ou ar comprimido e um controlador de fluxo de gás (isto é, Omega, modelo FMA5502) foi usado para fornecer gás ao dispositivo a uma taxa de fluxo de 1 mL/min. O sangue foi fornecido à entrada do lado do sangue do dispositivo em taxas de fluxo variadas (0,1-1,25 mL/min) usando uma bomba de seringa programável. Sensores de pressão (série PC, Honeywell) foram usados para monitorar as pressões de sangue e gás na entrada e saída do dispositivo. A cada taxa de fluxo, uma amostra de sangue foi coletada enchendo um frasco de pequeno diâmetro e pipetando do fundo da coluna de sangue. O sangue foi analisado com um analisador de sangue portátil Abbott Point of Care (APOC) iSTAT. Os cartuchos APOC EG6+ foram usados para fornecer informações relevantes sobre gases no sangue, incluindo níveis de pCQi, pQi, SO2, hematócrito e hemoglobina.
Resultados e discussão
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49/91 [00107] Fabricação de dispositivos. Um dispositivo fabricado com sucesso é mostrado na Figura 6B, no qual a água tingida está sendo passada para confirmar os caminhos de fluxo do sangue e do gás de varredura. Ao confirmar a funcionalidade bruta, dispositivos fabricados com sucesso (n = 6) foram usados para testes in vitro. Ao determinar o melhor método de fabricação, surgiram alguns problemas comuns, destacados abaixo.
[00108] A adesão indesejada entre o PDMS e o modelo pode fazer com que o PDMS se rasgue ao tentar laminar em tomo do substrato. Isso é evitado pelo pré-tratamento de pastilhas em um des secador a vácuo com uma gota de (Tridecafluoro-l,l,2,2-tetra-hidro-octil)-l-triclorosilano por pelo menos 1 hora antes do revestimento das pastilhas com PDMS. A ligação parcial ou incompleta foi outro problema comum que causou falha do dispositivo. Ao testar com água tingida, esses dispositivos apresentam vazamentos substanciais nos caminhos de fluxo de sangue/gás pretendidos, onde a ligação entre as camadas não estava completa. A ligação parcial pode ocorrer se o substrato for laminado mais de x/i volta após a ativação, pois as superfícies ativadas se ligarão. A ligação parcial pode ser evitada rolando o substrato no máximo x/i volta após cada tratamento sucessivo com plasma de O2. Finalmente, o alinhamento adequado do substrato com a folha de PDMS após a ligação inicial foi importante para a fabricação bem-sucedida. O desalinhamento do substrato faz com que as portas de entrada/saída sejam desalinhadas quando totalmente laminadas. Tentar corrigir o alinhamento durante a laminação faz com que “rugas” ocorram, nas quais o excesso de PDMS não é total e continuamente ligado ao substrato. O alinhamento adequado pode ser difícil de alcançar manualmente.
[00109] Os dispositivos foram laminados manualmente, o que apresenta uma oportunidade de variação entre os dispositivos e dentro de cada dispositivo (devido ao alongamento do PDMS, rugas, etc.). O processo está sendo automatizado, o que reduzirá a quantidade de variação entre e dentro do
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50/91 dispositivo e aumentará a repetibilidade do procedimento de fabricação.
[00110] O número de camadas que compõem o dispositivo é limitado pelo comprimento do molde a partir do qual o PDMS é laminado. Como aqui descrito, o revestimento por centrifugação é usado para depositar as espessuras desejadas de fotorresistências ao fazer o dispositivo moldar e também ao revestir o molde completo com PDMS. Desempenho in vitro: gás de varredura de O2 puro. Uma vez que a transferência de O2 é acionada por um gradiente de pressão parcial, a transferência de O2 mais eficaz no sangue ocorre usando O2 puro como gás de varredura.
[00111] As Figuras 7A-D mostram o desempenho da transferência de gás de dispositivos de membrana laminada (n = 6) empregando O2 (A, C) ou ar (B, D) como gás de varredura. A Figura 7A mostra o SO2 de sangue que sai dos dispositivos usando gás de varredura de O2 puro (n=6). Níveis normais de SO2 arterial em adultos saudáveis variam entre 95-100%, com valores abaixo de 90% sendo considerados baixos. A capacidade de fluxo sanguíneo dos pulmões artificiais é tipicamente caracterizada pelo “fluxo nominal” e é definida como a taxa máxima de fluxo sanguíneo na qual o teor de O2 do sangue venoso que entra (70% de SO2) será aumentado para 95% de SO2. Em outras palavras, um pulmão artificial operando acima de seu fluxo nominal resultará na saída de sangue em 95% de SO2. O fluxo nominal teórico do dispositivo com O2 como o gás de varredura é de 1,4 mL/min (calculado usando a Equação. 7 e a Equação de Hill). Experimentalmente, a saturação de oxigênio na saída foi de 95% para uma taxa de fluxo de 0,5 mL/min (n = 3, Figura 7A). Esse valor é menor que o fluxo nominal teórico porque o fluxo nominal teórico é calculado usando um conjunto específico de condições sanguíneas, que diferem das condições experimentais. As condições do sangue de entrada foram medidas antes de cada experimento e esses valores foram usados para determinar os valores teóricos incluídos nas Figuras 7A-D (linhas tracejadas). Por exemplo, a saturação de oxigênio do sangue de
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51/91 entrada estava abaixo do conteúdo teórico de O2 de entrada usado no cálculo do fluxo nominal teórico (70%). O resultado do modelo matemático representado na Figura 7A foi calculado usando o teor de O2 no sangue de entrada medido experimentalmente e hematócrito, e concorda bem com os dados experimentais, particularmente em taxas de fluxo < 1 mL/min.
[00112] Desempenho in vitro: gás de varredura de ar. Usar o ar como gás de varredura é vantajoso, pois elimina a necessidade de transportar um cilindro de O2 comprimido, melhorando a portabilidade do dispositivo. O fluxo nominal teórico para uma única unidade de troca de gás que utiliza ar como gás de varredura é de aproximadamente 0,20 mL/min, com ar como gás de varredura. Experimentalmente, o dispositivo forneceu SO2 de saída de sangue acima de 95% até uma taxa de fluxo de cerca de 0,2 mL/min (n = 6). A % de SO2 de saída experimental concorda plenamente com o modelo matemático quando a % real de SO2 do sangue de entrada é usada no cálculo (Figura 7B).
[00113] Remoção de CO2. As Figuras 7A-D também contêm os dados de remoção de CO2 para dispositivos que utilizam O2 ou gás de varredura de ar (n =6). A faixa normal do pCCh no sangue arterial é de 38 a 42 mmHg. Para fluxos sanguíneos inferiores a 0,5 mL/min, o sangue que sai dos dispositivos estava consistentemente dentro ou abaixo dessa faixa normal. O pCO2 de saída aumenta com a taxa de fluxo sanguíneo, resultante de um menor tempo de permanência na unidade de troca de gás. A remoção de CO2 é aproximadamente a mesma ao usar ou O2 ou ar como gases de varredura, como a diferença de teor de CO2 de qualquer gás de varredura recebido é insignificante.
[00114] Queda de pressão e tensão de cisalhamento no dispositivo. A queda de pressão teórica através do dispositivo laminado é calculada usando a Equação (10) e depende da geometria do canal, taxa de fluxo e viscosidade do sangue. A viscosidade do sangue é estimada usando valores medidos de
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52/91 hematócrito para o sangue usado nas experiências (Equação 11). O hematócrito médio do sangue de entrada usado nesta experiência foi medido como 24,2 ±3,9 (média ± desvio padrão), dando uma viscosidade sanguínea estimada de 2,04 cP.
[00115] A Figura 8 fornece a queda de pressão no sangue medida e teórica (linha tracejada) dos dispositivos de membrana enrolados (diamantes, n = 6, HCT = 24,3 ± 3,9) e dispositivos planares (triângulos, n = 2, HCT = 17), em várias taxas de fluxo sanguíneo. Barras de erro representam erro padrão dos valores medidos, +n=5 *n=3). A Figura 8 mostra a queda de pressão média no lado do sangue do dispositivo com sangue bovino anticoagulado como fluido de trabalho. O pulmão natural opera com uma queda de pressão de aproximadamente 10 mmHg. A maioria dos circuitos de oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO) pode operar com segurança até um limite superior de aproximadamente 300 mmHg; no entanto, pressões mais altas (> ~80 mmHg) requerem o uso de uma bomba de sangue. A queda de pressão aumentou linearmente com a taxa de fluxo na faixa testada (0,11,25 mL / min) e foi aproximadamente 2-3,5 vezes maior que os valores teóricos previstos (n = 6). Um layout de canal sanguíneo de design semelhante também resultou em quedas de pressão aproximadamente duas vezes mais altas que os valores calculados. Pensa-se que a diferença entre os valores teóricos e os experimentais se deva ao fato de que os cálculos teóricos não levam em conta as mudanças na direção do fluxo sanguíneo na entrada/saída e nas bifurcações, a natureza hidrofóbica dos canais e possivelmente diferenças na viscosidade calculada e experimental. A queda de pressão observada através do dispositivo plano concordou bem com a do dispositivo laminado, indicando que o próprio método de fabricação em rolo não resultou em um aumento significativo na resistência vascular em comparação com o método de empilhamento.
[00116] Os valores fisiológicos normais para tensão de cisalhamento
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53/91 em capilares e arteríolas são de cerca de 53 dinas/cm2 e 43 dinas/cm2, respectivamente. Usando a viscosidade estimada do sangue, a tensão de cisalhamento no dispositivo pode ser estimada usando as Equações (12) e (13). A tensão de cisalhamento estimada nos vasos no dispositivo foi comparável aos valores fisiológicos, variando de 2,4-11,1 dinas/cm2 a 0,1 mL/min e de 11,8-55,4 dinas/cm2 no fluxo nominal do dispositivo de 0,5 mL/min. Na taxa de fluxo mais alta testada (1,25 mL/min), a tensão de cisalhamento nos capilares é estimada em 138,5 dinas/cm2, que é superior ao cisalhamento fisiológico típico. No entanto, as medidas de hematócrito no sangue de entrada (24,2 ± 3,9%) e de saída (26,1 ± 4,9%) não forneceram nenhuma indicação de hemólise significativa devido ao aumento do cisalhamento.
[00117] Comparação com outros dispositivos. A Tabela 3 compara o desempenho das trocas de gás dos dispositivos laminados com vários pALs publicados recentemente, bem como o oxigenador Maquet Quadrox-i Neonatal disponível no mercado. Aqui, tanto a taxa de transferência de gás (O2 ou CO2) quanto a taxa de fluxo sanguíneo são normalizadas para a área efetiva de transferência de gás, a fim de fornecer uma comparação do desempenho nesses dispositivos. No mesmo fluxo sanguíneo normalizado, a eficiência da troca de gás do dispositivo laminado usando gás de varredura O2 é superior ao dispositivo comercialmente disponível. No mesmo fluxo sanguíneo normalizado usando gás de varredura de ar, o dispositivo laminado é um pouco menos eficiente que o dispositivo comercial (que usa gás de varredura de O2).
[00118] O dispositivo laminado exibe eficiências de troca de oxigênio comparáveis a outros pALs relatados recentemente usando O2 ou gás de varredura de ar.
[00119] Ampliação do dispositivo. Os pulmões artificiais microfluídicos futuros serão compostos por várias unidades de troca de gás, e
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54/91 não pelo design de unidade única usado aqui. Esse empilhamento de unidades de troca de gás em paralelo provavelmente será necessário para qualquer μΑΕ. O fluxo nominal aumentará à medida que o número de unidades empilhadas juntas aumentar. Como as unidades são empilhadas em paralelo, a queda de pressão no lado do sangue não deve ser significativamente afetada. [00120] Um benefício para o projeto laminado aqui divulgado é que o aumento no fluxo nominal será maior do que simplesmente um aumento proporcional esperado pela adição de mais unidades em paralelo. Com esse design laminado, cada canal sanguíneo interno estará situado entre dois canais de gás. Isso permite a difusão de gás de dois lados dos capilares artificiais, proporcionando assim uma troca de gás mais eficiente do que a difusão em uma direção. Um aumento nas trocas de gás pode ser estimado calculando uma resistência difusional para as membranas superior e inferior e combinando usando resistências paralelas: R=RI«R2/(RI+R2). Para o dispositivo laminado aqui divulgado, cada canal sanguíneo intermediário teria acesso a duas membranas de troca de gás - com aproximadamente 66 e 100 pm de espessura, respectivamente. Estima-se que a difusão bidirecional neste caso aumente o fluxo nominal de uma única unidade em aproximadamente 80%, o que quase reduziría pela metade a quantidade de unidades de troca de gás necessárias para atingir o mesmo fluxo nominal.
[00121] O pulmão natural opera com uma queda de pressão de aproximadamente 10 mmHg. Os requisitos do pulmão artificial podem variar de acordo com a aplicação, o tipo de acesso vascular (arteriovenoso, venovenoso etc.) e as necessidades do paciente. Assumindo acesso arteriovenoso, o dispositivo precisaria ser projetado para ter uma queda de pressão abaixo de 80 mmHg, a fim de proporcionar operação sem impulsos. Para uma operação sem pressão, todo o circuito extracorpóreo (cânula, tubagem, pulmão artificial, etc.) precisaria operar com pressões fisiológicas. Para acesso arteriovenoso periférico, a pressão disponível para todo o circuito
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55/91 extracorpóreo é limitada a aproximadamente 80 mmHg em um adulto normal. A pressão disponível para o pulmão artificial será um pouco menor que aproximadamente 80 mmHg. Como exemplos de relevância clínica, dois pulmões artificiais disponíveis comercialmente e com histórico de uso em configurações sem pressão apresentam quedas de pressão de 5,5 mmHg (Novalung iLA) e 18 mmHg (Maquet Quadrox-i Adult) a um fluxo sanguíneo de 2 L/min. As tensões fisiológicas de cisalhamento variam entre 10-70 dinas/cm2 e artérias e 1-6 dinas/cm2 nas veias. O dispositivo ampliado foi projetado para ter tensões de cisalhamento dentro dessas faixas para imitar a vasculatura natural o mais próximo possível.
[00122] Uma consideração importante com pAL é a expansão necessária para suportar taxas de fluxo sanguíneo clinicamente relevantes. A comparação com os pulmões artificiais usados atualmente pode fornecer informações sobre os requisitos do pulmão artificial microfluídico ampliado. Como estimativa do fluxo nominal mínimo útil para aplicação em humanos, o oxigenador Maquet Quadrox-i Neonatal possui um volume de preparação de 38 mL, utiliza gás de varredura de O2, e opera com taxas de fluxo tão baixas quanto 0,2 L/min e tão altas quanto 1,5 L/min. A 1,5 L/min, o dispositivo fornece aproximadamente 90 mL/min de troca de O2 e 73 mL/min de troca de CO2 a uma queda de pressão de cerca de 65 mmHg. A 0,2 L/min, o dispositivo fornece aproximadamente 15 mL/min de troca de O2 e 10 mL / min de troca de CO2 a uma queda de pressão de cerca de 8 mmHg. Um dispositivo maior, o oxigenador Maquet Quadrox-i Small Adult, tem uma taxa de fluxo sanguíneo recomendada de 0,5-5 L/min e um volume de preparação de 215 mL. Um oxigenador Maquet Quadrox-i Small Adult operando a 0,5 mL/min de fluxo sanguíneo fornece aproximadamente 30 mL/min de transferência de O2 e 55 mL/min de transferência de CO2 a uma queda de pressão de cerca de 10 mmHg.
[00123] A medida que o dispositivo laminado é dimensionado para
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56/91 incluir mais camadas de troca de gás, cada camada subsequente se toma mais longa para contabilizar o aumento correspondente e o diâmetro do dispositivo. A medida que o diâmetro do dispositivo aumenta e as camadas subsequentes ficam mais longas, cada unidade de troca de gás fornecerá aproximadamente um aumento proporcional na área de superfície da troca de gás (e também o volume de preparação por camada). Além disso, aumentar o comprimento do dispositivo aumentará a área da superfície de troca de gás por camada. Supondo que um dispositivo em escala (com o dobro da largura do dispositivo aqui apresentado) tenha um fluxo sanguíneo classificado de 1 mL/min usando O2 como gás de varredura para a primeira camada, seriam necessárias aproximadamente 219 unidades de troca de gás para suportar 1,5 L/min de fluxo sanguíneo. O dispositivo seria cilíndrico com um comprimento de 6” (15,2 cm) e um diâmetro de 5,6” (14,2 cm) e teria um volume de preparação de cerca de 41 mL. Usando o ar como gás de varredura, um dispositivo laminado com um fluxo nominal de 1,5 L/min teria 355 unidades de troca de gás, um diâmetro de 8,8” (22,4 cm) e um volume de preparação de 71 mL. O dispositivo laminado teórico fornecería 102 mL/min de transferência de O2 e 201 mL/min de transferência de CO2 , com base na eficiência de troca de gás medida (Tabela 3) e na área de troca de gás de um dispositivo amplificado. O design de dispositivos de múltiplas camadas pode ser otimizado e demonstra o potencial proporcionado pela abordagem em rolo. Os parâmetros de otimização do design do canal para produzir os dispositivos aqui descritos podem incluir, por exemplo, mas não se limitar a tamanho minimizado, volumes de preparação e quedas de pressão enquanto maximiza os fluxos nominais.
Tabela 3. Comparação de dados de desempenho publicados recentemente para pulmões artificiais microfluídicos. Os dados são de outros trabalhos relatados ou estimados a partir dos valores relatados. H é a altura capilar artificial. 5m é a espessura da membrana. SAV é a razão área de superfície-volume de sangue
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57/91 na área efetiva de troca de gás. SAGE é a porcentagem de sangue em contato com a superfície que contribui para as trocas de gás. Os valores na tabela representam os valores máximos para as trocas de gás. Os valores são calculados para a área da membrana que está efetivamente contribuindo para as trocas de gás. Os números entre parênteses incluem as regiões de troca de gás e de distribuição de sangue para fornecer valores totais do dispositivo, quando aplicável.
| Fonte | H (pm) | Óm (pm) | SAV (cm-1) | SAGE % | Troca de Oi mL O2-min-1-m2 | Troca de CO2 mL CChunin '•m2 | Eluxo sanguíneo mL • -1 2 •min -m | Gás de varredura |
| Dispositivo laminado | 10 | 66 | 830 (158) | 46 (18) | 153 (66) | 303 (130) | 2,64 | O2 |
| 10 | 66 | 830 (158) | 46 (18) | 102 (44) | 296 (127) | 2,64 | Ar | |
| Hoganson 2011 | 100 | 9 | 100 | 25 | (41) | (191) | (9,1) | O2 |
| Kniazeva 2012 | 50 | 30 | 200 | 36 | 358 | - | 11,7 | O2 |
| Wu2013 | 80 | 15 | 125 | 44 | 12 | 108 | 2,6 | Ar |
| Rochow 2014 | 80 | 20 | 125 | 44 | 104 | 101 | 2,6 | O2 |
| 80 | 20 | 125 | 44 | 31 | 140 | 2,6 | Ar | |
| Kovach 2015 | 10 | 15 | 800 (109) | 34(4) | 133 (15) | 478 (54) | 6,3 | Ar |
| Maquet Quadrox-i Small Adult | - | - | 74 | - | 227 | 246 | 3,8 | O2 |
[00124] A Tabela 4 fornece uma comparação do tamanho dos dispositivos pulmonares artificiais microfluídicos laminados e planares ampliados (102 mL de troca de gás CU/min). Os cálculos para dispositivos planares foram realizados usando dados de Kniazeva et al. (2012) e Rieper et al. (2015) e para uma versão planar do dispositivo laminado divulgado neste documento. As formas ampliadas dos dispositivos Kniazeva e Rieper exigiríam 3923 e 1133 unidades de troca de gás, respectivamente, para atingir 102 mL de O2 trocado por min. Com base nos cálculos da Tabela 4, é aparente que o dispositivo laminado fornece um tamanho total menor do dispositivo em comparação com os dispositivos planares para uma troca fixa de gás. E importante notar que os tamanhos da rede e da membrana do fluxo sanguíneo são diferentes em cada dispositivo, o que pode afetar a eficiência das trocas de gás, portanto, o tamanho do dispositivo. Um dispositivo plano teórico usando a rede de fluxo sanguíneo divulgada e assumindo um método de fabricação
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58/91 semelhante ao usado em Kniazeva et al (2012) também está incluído na tabela. Supondo espessuras de unidade de troca de gás semelhantes ao dispositivo Kniazeva, o dispositivo planar ampliado ainda seria aproximadamente duas vezes maior que a configuração laminada.
Tabela 4: Dimensionamento teórico do dispositivo para pulmões artificiais microfluídicos ampliados. Os dados publicados de troca e dimensionamento de gases foram usados para ampliar até uma base de 102 mL de troca de gás O2 por minuto. As dimensões do dispositivo são fornecidas como “diâmetro x comprimento” para o dispositivo laminado e “comprimento x largura x altura” para dispositivos planares. “N/A” significa que os dados não estavam disponíveis para o cálculo. *Os valores calculados não levam em consideração melhorias no desempenho devido à troca bidirecional de gás no dispositivo laminado e, portanto, representam os piores valores.______________________________________
| Design do dispositivo | Tamanho teórico do dispositivo (cm3) | Área de Troca de Gás (m2) | Dimensões do dispositivo (cm) | Difusão 2D | Espessura da membrana (pm) | Profundida de do canal sanguíneo (pm) |
| Dispositivo laminado | 2411 | 0,66 | 15,2 x 14,2 | Sim* | 66 & 100 | 12 |
| Planar: Kniazeva 2012 | 4175 | N/A | 2,3 x 2,3 x 789 | Não | 30 | 100 |
| Planar: Rieper 2015 | 9792 | 12,7 | 16 x 10x61,2 | Sim | 90&90 | 200 |
| Planar: (Design atual) | 5079 | 0,66 | 1,1 x 15,2 x 300 | Não | 66 | 12 |
[00125] Como os dispositivos são ampliados para taxas de fluxo maiores para aplicação clínica, a profundidade capilar artificial pode ser uma consideração importante do design. Capilares menores proporcionam trocas de gás mais eficientes, mas também apresentam desafios importantes, particularmente relacionados à queda de pressão e coagulação. Com todas as outras variáveis mantidas constantes, à medida que o diâmetro do vaso diminui, a queda de pressão aumenta. No entanto, uma solução é diminuir o comprimento do vaso para que a queda de pressão permaneça baixa, resultando em uma grande variedade de vasos de pequeno diâmetro em
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59/91 paralelo. Essa estratégia também é evidente no pulmão natural. Nos pulmões artificiais microfluídicos, a desvantagem dessa abordagem é a complexidade da rede de fluxo sanguíneo, que contém profundidades de múltiplos canais e deve ser cuidadosamente projetada para atingir quedas de pressão e tensões de cisalhamento desejadas.
[00126] Os capilares menores também podem ser mais suscetíveis a falhas devido à coagulação, devido ao seu tamanho e à alta razão de área de superfície para volume. Assim, a verdadeira biocompatibilidade da superfície pode ser realizada para reduzir o risco de coagulação no dispositivo. No entanto, existe uma troca inerente entre a eficiência das trocas de gás e a biocompatibilidade que também podem ser otimizadas.
[00127] Embora a abordagem de fabricação de laminados tenha muitas vantagens, existem possíveis desafios a serem considerados. Primeiro, os desafios podem ser encontrados devido ao fato de o dispositivo ser formado a partir de um único molde. A medida que o dispositivo é ampliado, esse molde pode se tomar muito longo para ser manuseado com as ferramentas. Os métodos podem ser modificados e ampliados para permitir a criação de pulmões artificiais microfluídicos enrolados com fluxos sanguíneos nominais clinicamente relevantes. Segundo, à medida que os dispositivos são ampliados e o número de camadas empilhadas aumenta, a interconexão fluida das camadas, mantendo a tensão de cisalhamento fisiológico, pode se tornar mais desafiadora. Atualmente, um bisturi ou punção de biópsia é usado para estabelecer uma conexão fluídica de diâmetro fixo entre múltiplas camadas. A medida que o número de camadas e a espessura do dispositivo aumenta, ter uma passagem de diâmetro fixo pode resultar em tensão de cisalhamento variável ao longo da passagem, resultando potencialmente em estagnação e coagulação do sangue. Ajustando o diâmetro e o ângulo de corte dessas passagens, é possível criar uma passagem que possua um diâmetro que diminua de tamanho com a profundidade decrescente. Essa abordagem pode
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60/91 produzir tensão de cisalhamento relativamente constante e aproximadamente fisiológica ao longo das passagens. Finalmente, a adesão indesejada entre o PDMS e o substrato pode causar rasgos na folha de PDMS. Isso não é incomum para o método de fabricação de laminados, mas é uma preocupação para designs que incorporam folhas finas de PDMS que são suscetíveis a rasgos. Uma folha mais grossa pode ser mais resistente ao rasgo, mas pode produzir um dispositivo com membranas de troca de gás mais espessas apresentando uma potencial troca entre desempenho e repetibilidade do dispositivo. O risco de rasgo pode ser minimizado, no entanto, minimizando a adesão entre o PDMS e o substrato padronizado.
Exemplo 3: Pulmões artificiais microfluídicos [00128] Os sistemas e métodos aqui divulgados foram implementados para melhorar a reabilitação de doenças pulmonares através da engenharia de um pulmão artificial portátil capaz de suporte pulmonar agudo e crônico. Os pulmões artificiais microfluídicos (μ ALs) prometem permitir uma nova classe de pulmões artificiais verdadeiramente ambulatoriais por meio de tamanhos de recursos e redes de fluxo sanguíneo que imitam de perto os de seus colegas naturais. Esses novos pulmões artificiais podem: 1) ter áreas de superfície e volumes de preparação de sangue que são uma fração das tecnologias atuais, diminuindo o tamanho do dispositivo e reduzindo a resposta de corpo estranho; 2) conter redes de fluxo sanguíneo nas quais células e plaquetas sofrem pressões, tensões de cisalhamento e ângulos de ramificação que copiam os pulmões humanos, melhorando assim a biocompatibilidade; 3) operar eficientemente com ar ambiente, eliminando a necessidade de cilindros de gás e complicações associadas à hiperoxemia; 4) exibir resistências hidráulicas biomiméticas, possibilitando operação com pressões naturais e eliminando a necessidade de bombas de sangue, e 5) fornecer maior capacidade de troca gasosa, permitindo suporte respiratório para pacientes ativos. São divulgados aqui: o pulmão artificial da mais alta eficiência até o
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61/91 momento, permitindo que o ar seja usado efetivamente como gás de varredura; um modelo teórico que prevê com precisão as trocas de gás em pALs; aplicação de revestimentos hidrofrlicos nas superfícies de contato do sangue em pALs que aumentaram significativamente a biocompatibilidade e a vida útil do dispositivo; um procedimento abrangente de otimização de projeto para pALs; um pAL com o fluxo nominal mais alto até o momento, diminuindo assim significativamente o número de camadas necessárias para construir um dispositivo em escala humana; métodos que demonstraram que o óxido nítrico no gás de varredura prolongou a vida útil dos dispositivos in vitro; e, uma técnica de fabricação semelhante à fabricação de rolo a rolo capaz, com modificações, de criar pulmões artificiais em escala humana. Também é divulgado um μ AL em escala humana que foi construído e testado como descrito abaixo. Aqui são divulgados os pulmões artificiais microfluídicos de camada única e de pequena escala com excelente eficiência nas trocas de gás, permitindo que o ar seja usado efetivamente como gás de varredura. O uso do ar como gás de varredura aumenta a portabilidade (eliminando os cilindros de gás) e diminui as complicações associadas à hiperoxemia (incluindo aumento da mortalidade e ativação/agregação plaquetária reguladas). Através do controle preciso proporcionado pela microfabricação, foram implementadas redes de fluxo sanguíneo que imitam a vasculatura natural em termos de diâmetros dos vasos, ângulos de ramificação, pressão e taxa de cisalhamento, proporcionando um ambiente natural para as células sanguíneas. Para melhorar a biocompatibilidade, revestimentos hidrofílicos de superfície foram usados para reduzir a deposição de proteínas e plaquetas e aumentar a vida útil do dispositivo. As células endoteliais podem ser cultivadas confluentemente nas superfícies das redes de fluxo sanguíneo microfluídico e podem diminuir a área do trombo. Apesar da promessa desses pulmões artificiais microfluídicos de camada única, seus fluxos sanguíneos nominais foram uma pequena fração do que é
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62/91 necessário para aplicações humanas. Assim, são necessários métodos de fabricação para aumentar a capacidade de fluxo sanguíneo dos pulmões artificiais microfluídicos e mover esses dispositivos para a aplicação clínica. Duas dessas técnicas foram demonstradas até o momento. Na primeira, os pulmões artificiais microfluídicos consistindo em coletores planos e bidimensionais de fluxo sanguíneo são empilhados verticalmente e conectados por meio de entradas e saídas comuns de fluxo de sangue e gás. Este método requer muitas etapas manuais e a automação é problemática. No segundo e exemplificativo método, como mostrado nas FIGS. 6B-C, uma folha de polímero compreendendo canais de fluxo de sangue e gás pode ser laminada em tomo de um substrato cilíndrico de uma maneira semelhante ao processamento de folha de polímero rolo a rolo.
[00129] O processamento rolo a rolo (R2R) é um processo industrial e de pesquisa usado para criar grandes áreas de dispositivos eletrônicos flexíveis (por exemplo, células solares, displays, sensores inteligentes, baterias de filmes finos) em um substrato flexível. Um processo R2R típico começa com um rolo de um filme polimérico fino denominado “filme” ou “trama”. O filme pode ser desenrolado de um carretei de origem, processado usando produção aditiva e/ou subtrativa para adicionar recursos e/ou eletrônicos e, em seguida, laminar novamente em um carretei de saída. Um sistema R2R personalizado é usado para fabricar os pulmões artificiais microfluídicos em escala humana aqui divulgados (Fig. 12).
[00130] No geral, a tecnologia pulmonar artificial baseada em R2R divulgada pode fornecer uma reabilitação aprimorada de pacientes que sofrem de deficiências respiratórias por três meios: 1) melhoria na troca de gás em comparação com os dispositivos atuais para permitir suporte respiratório ambulatorial completo de pacientes ativos; 2) maior biocompatibilidade para aumentar a vida útil do dispositivo, permitir tratamento a longo prazo e aumentar a saúde do paciente; e 3) maior portabilidade para permitir
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63/91 atendimento ambulatorial e melhoria da qualidade de vida dos pacientes. Após a integração em vários sistemas completos, o dispositivos divulgado pode fornecer repouso pulmonar para pacientes que sofrem de deficiências pulmonares, servir como uma ponte para transplante para pacientes com doença pulmonar crônica e câncer de pulmão e levar ao desenvolvimento do primeiro pulmão artificial implantável para suporte semipermanente. Além disso, o dispositivo pode ser aplicado em máquinas portáteis de coraçãopulmão para socorristas e médicos de combate.
[00131] E divulgado um sistema de remoção extracorpórea (ECOOR) arteriovenosa (AV) vestível de CO2 para doença pulmonar em estágio terminal (ESLD). O ECOOR pode aliviar prontamente os sintomas da ESLD, melhorar a oxigenação e diminuir a hipertensão pulmonar e permitir a reabilitação. A quantidade de fluxo sanguíneo necessária para remover o CO2 produzido metabolicamente é de cerca de 20% do débito cardíaco total. A remoção de CO2 entre > 200 mL/min foi alcançada usando grandes taxas de fluxo de gás de varredura (4-16 L/min) em pulmões artificiais com fluxos nominais de 1,5 L/min. Além disso, a remoção de CO2 é a mesma no sangue arterial ou venoso e, portanto, um pulmão artificial para remoção de CO2 pode ser acionado por pressão arterial, eliminando a necessidade de uma bomba de sangue. Assim, um sistema AV ECOOR vestível pode fornecer paliação eficaz para muitos pacientes com ELSD e pode permitir deambulação e reabilitação.
[00132] Também divulgado aqui é um sistema AV ECOOR vestível como um pequeno compartimento preso ao quadril ou no peito que contém um pulmão artificial, uma bateria, uma bomba de ar leve e um sistema de controle simples para permitir o carregamento e o ajuste da bateria da bomba de ar. O fluxo sanguíneo pode ser conduzido pelo coração e o acesso vascular pode ser alcançado usando vasos que permitem deambulação (isto é, artéria e veia subclávia).
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64/91 [00133] As especificações para esse AL são: 1) fluxo sanguíneo de ~ 20% do débito cardíaco (1 L/min em repouso); 2) depuração de CO2 de 100250 mL/min (metade ou mais do CO2 produzido metabolicamente em repouso e exercício); 3) pequena resistência do lado do sangue para permitir fluxo sanguíneo adequado com pressões AV; e 4) fluxo de varredura de gás a 1-16 L/min para remoção adequada de CO2. Esse sistema pode remover principalmente CO2, mas também pode distribuir um pouco de O2 a 1 L/min de fluxo sanguíneo (10-20 mL/min se SO2 aumenta de 90 para 100%). Isso é semelhante ao fornecimento de oxigênio que é distribuído ao paciente quando ο O2 inalado é complementado com um gerador de oxigênio. Além da retenção de CO2 , alguns pacientes com ESLD também apresentam hipoxemia profunda que é exacerbada durante o exercício. Embora esses pacientes possam não se beneficiar do sistema inicial aqui divulgado, eles podem ser tratados com uma configuração venovenosa (VV), conforme divulgado aqui. Resumidamente, um cateter venoso de duplo lúmen pode ser inserido na veia jugular e uma pequena bomba (por exemplo, o Abiomed Impelia) pode ser adicionada ao sistema para direcionar o fluxo sanguíneo através do dispositivo. Os métodos e sistemas aqui descritos podem resultar em um pulmão artificial microfluídico com um fluxo sanguíneo nominal de 1 L/min que foi validado em estudos agudos e crônicos em animais.
[00134] Também aqui divulgados são: a) o primeiro processo de fabricação capaz de criar dispositivos microfluídicos de grande área; e b) o primeiro pulmão artificial microfluídico em escala humana.
[00135] Processo de construção de membrana laminada: E divulgado aqui um processo de construção de membrana laminada para pulmões artificiais microfluídicos e sua eficácia demonstrada em dispositivos de pequena escala através de testes com sangue total de bovino. Este processo de membrana laminada foi descrito completamente no Exemplo 2 e pode ser estendido e modificado para criar os primeiros pulmões artificiais
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65/91 microfluídicos em escala humana usando o processo de fabricação R2R divulgado para pulmões artificiais microfluídicos. No processo de membrana laminada, as camadas estavam contidas em uma única folha de polidimetilsiloxano (PDMS; um biomaterial permeável a gases) e o dispositivo de múltiplas camadas foi formado quando essa folha foi laminada e ligada a um substrato cilíndrico. Cada revolução do processo de laminação formava uma nova camada sobreposta, resultando em muitas camadas de sangue, membrana e ar intimamente compactadas. A criação de um dispositivo de duas camadas (uma de sangue, uma de ar) usando esse processo é mostrada nas Figuras 6A-D. Primeiro, o PDMS foi fiado sobre uma pastilha de silicone contendo um molde fotorresistente com características para as camadas de ar e sangue. Mais particularmente, as características correspondiam a uma pluralidade de canais de fluxo de líquido dentro de uma camada de fluxo de líquido (por exemplo, sangue) e a uma pluralidade de canais de fluxo de gás dentro de uma camada de fluxo de gás. As camadas foram formadas sequencialmente ao longo do comprimento da membrana de PDMS, e cada camada foi projetada para cobrir uma circunferência completa do substrato cilíndrico (tubo de PDMS na Figura 6A) à medida que o tubo de PDMS é laminado ao longo do comprimento da membrana de PDMS moldada. Antes da laminação, as bordas de contato da tubagem e da folha de PDMS moldada foram então expostas ao plasma de oxigênio e colocadas em contato para formar uma ligação irreversível inicial (Figura 6A). Tratamentos de plasma adicionais foram então realizados seguidos de laminação da tubagem ao longo do comprimento da folha de PDMS até a conclusão (Figura 6D). As passagens fluídicas foram cortadas através do dispositivo de múltiplas camadas usando um bisturi (Figura 6D) e a tubagem fluídica foi conectada usando epóxi de silicone (Figura 6B). A Figura 6C mostra uma seção transversal da membrana laminada e exibe a estrutura de múltiplas camadas. A queda esperada da pressão no lado do
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66/91 sangue e as trocas de gás foram verificadas com sangue bovino. É contemplado que o processo de membrana laminada descrito aqui (e em detalhes no Exemplo 2) pode ser expandido para um verdadeiro processo rolo a rolo capaz de produzir pulmões artificiais microfluídicos em escala humana. [00136] Canais de fluxo gravados a laser no PDMS: Os canais de fluxo de gravação a laser no PDMS foram estudados. A potência do laser (Epilog Zing 24 30W) variou entre 1 e 15%, resultando em canais com profundidades entre 30 e 200 pm e larguras entre 80 e 250 pm (Figura 11). A forma da seção transversal do canal variou de oval (baixa potência) a triangular arredondada (alta potência). Depois de enxaguar com acetona, os filmes de PDMS gravados a laser foram ligados com sucesso usando um processo padrão de oxidação no plasma. A gravação a laser pode ser usada para formar canais de fluxo nos pulmões artificiais microfluídicos em escala humana aqui divulgados.
[00137] Design de pulmões artificiais microfluídicos R2R em escala humana: E divulgado aqui um design para os pulmões artificiais microfluídicos em escala humana desenvolvidos usando o procedimento de otimização aqui descrito (Figuras 11A-D). O design pode apresentar uma topologia cilíndrica (Figura 11B) e ser formado laminando uma folha de PDMS gravada a laser. O fluxo de gás de varredura pode ocorrer de cima para baixo e radialmente dentro do dispositivo. O sangue pode fluir para o lado e através dos capilares artificiais no cilindro. Um gabinete de poliuretano moldado por injeção (cinza claro, Figuras 11A-11D) pode encaminhar o sangue para/dos capilares artificiais. A difusão de O2 e CO2 pode ocorrer através da parte superior e inferior dos capilares artificiais (Figura 12D).
[00138] Equações analíticas foram usadas para modelar várias métricas de desempenho para este design (Figuras 11E-F). Fluxo sanguíneo nominal (o fluxo sanguíneo no qual o sangue que entra no pulmão artificial com uma saturação de oxigênio de 70% sai do dispositivo a 95%) do dispositivo foi
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67/91 fixado em 1 L/min e a queda de pressão dos capilares artificiais foi fixada em 50 mmHg (para ser compatível com operação sem pressão via acessório AV periférico; consulte as especificações acima). A espessura da camada/filme de PDMS foi fixada em 100 pm. O gás de varredura foi O2. Presume-se que os canais de fluxo de gás e líquido sejam gravados a laser no filme de PDMS. A altura do canal de gás foi fixada em 70 pm e a altura capilar artificial variou entre 10 e 90 pm. Os resultados são mostrados nas Figuras 11E-H.
[00139] Para qualquer dispositivo de contato com sangue, é desejável minimizar a área de superfície em contato com o sangue e o volume de sangue (“volume de preparação”). Minimizar a área da superfície pode minimizar a resposta imune do corpo e reduzir o volume inicial de circuitos pulmonares artificiais durante procedimentos de circulação extracorpórea pode melhorar os resultados. Para evitar o fluxo de gás acionado por pressão através da membrana (e, portanto, embolia gasosa no sangue), a pressão lateral máxima do gás em um pulmão artificial não deve exceder sua pressão lateral mínima no sangue. Para uma configuração sem pressão, a pressão lateral mínima do sangue é aproximadamente a pressão venosa mais a queda de pressão da tubagem ou ~ 20 mmHg. Alturas capilares maiores que 25 μηι resultam em queda de pressão lateral do gás menor que 20 mmHg (Figura 11H). Para minimizar a ativação plaquetária e a lise celular, a tensão de cisalhamento em um pulmão artificial deve ser semelhante ao observado na vasculatura natural. No sistema vascular humano, a tensão de cisalhamento varia entre 10 e 70 dyn/cm2 nas artérias e entre 1 e 6 dyn/cm2 nas veias. Além disso, o corpo humano compensa naturalmente para manter uma tensão média de cisalhamento arterial entre 15 e 20 dinas/cm2. Todas as alturas capilares (Figura 11F) maiores que 12 μηι fornecem uma tensão de cisalhamento na faixa fisiológica.
[00140] Finalmente, o design divulgado pode ser compatível com os recursos do sistema de fabricação. Testes com o sistema a laser (Epilog Zing
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24) indicam que é possível produzir capilares artificiais de forma confiável com alturas superiores a 40 pm. Assim, para minimizar a área de superfície em contato com o sangue, a altura capilar artificial é ajustada para 40 pm, resultando em espessuras de membrana superior e inferior de 60 e 30 pm (porque a espessura do filme é fixada em 100 pm). A área total da superfície em contato com o sangue é de 0,16 m2, o volume total de sangue é de 4,8 mL e a pressão lateral do gás é de 15,4 mmHg. Para um diâmetro interno inicial de 5 cm, o dispositivo divulgado pode ter um diâmetro externo de 6,6 cm e largura de 7 mm. O pulmão artificial microfluídico pode ter 74 camadas e ser construído a partir de um filme de PDMS de 12,3 m de comprimento. O pulmão artificial microfluídico pode trocar ~ 40 mL/min de O2 usando oxigênio como gás de varredura ou ~ 15 mL/min de O2 usando ar como gás de varredura. O invólucro de poliuretano pode adicionar ~ 0,03 m2 adicionais à área de superfície em contato com o sangue e ~8 mL ao volume de preparação (0,19 m2 e 13 mL no total). Para comparação, se o Ventilador de Membrana Novalung iLA de última geração fosse reduzido a um fluxo avaliado de 1 L/min, ele teria uma área de superfície em contato com o sangue de 0,31 m2 e um volume total de sangue de 39 mL.
Técnicas de fabricação para criar pulmões artificiais microfluídicos em escala humana [00141] O processo de membrana laminada descrito acima foi modificado e estendido, resultando no sistema rolo a rolo personalizado divulgado (R2R) capaz de criar o primeiro pulmão artificial microfluídico em escala humana (e o primeiro dispositivo microfluídico de grande área).
[00142] Atualmente, não existem técnicas para criar dispositivos microfluídicos de grande área ou pulmões artificiais microfluídicos em escala humana. Um método de empilhamento múltiplo de pulmão artificial microfluídico em paralelo foi investigado, mas centenas a milhares de dispositivos seriam necessários para atingir fluxos sanguíneos adequados para
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69/91 adultos. É divulgado acima (Exemplo 2) um método de fabricação manual de “membrana laminada” que cria um pulmão microfluídico cilíndrico. Neste método, um filme de PDMS pode ser modelado primeiro usando um molde, depois ativado pela superfície e laminado em um substrato cilíndrico para formar o dispositivo final. As principais desvantagens dessa abordagem foram sua natureza manual e a necessidade de um molde físico. Para um dispositivo em escala humana, esse molde precisaria ter muitos metros de comprimento, tomando essa abordagem impraticável. Para superar esses inconvenientes, o método de fabricação automatizado R2R divulgado foi desenvolvido. Para eliminar a necessidade de um molde, o sistema pode usar um rolo préformado de folhas de silicone de grau médico (um filme fino de PDMS de 100 um) fabricado por, por exemplo, Vesta Inc. de Franklin, WI e os canais de fluxo sanguíneo e líquido gravados na superfície da folha de silicone, por exemplo, usando um laser de CO2.
[00143] Métodos: Um diagrama do sistema R2R divulgado é mostrado na Figura 12. Um rolo pré-formado 140 de silicone de grau médico (Vesta, Inc. ;6” de largura) foi desenrolado, gravado a laser para formar os vários canais de fluxo de gás e líquido e membrana de difusão, tratado com plasma para ativar a superfície e permitir a ligação camada a camada, e depois laminado em uma superfície cilíndrica 20 para unir cada camada para o próximo e formar o dispositivo. A superfície cilíndrica 20 foi posicionada em um rolo de saída 160. Após a construção, o pulmão artificial foi vedado em um invólucro de poliuretano personalizado para formar conexões de fluxo de gás e sangue. Existem considerações que devem ser consideradas no projeto do sistema R2R relacionado à montagem do pulmão artificial microfluídico. Primeiro, para se unir com sucesso, cada camada de silicone precisa ser ativada por plasma por 30 segundos e, em seguida, imediatamente colocada em contato com a camada adjacente. Segundo, para realizar uma gravação a laser precisa, a trama deve estar estacionária e a uma distância fixa do laser.
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Para explicar essas preocupações, o processo de laminação pode ocorrer passo a passo. Ou seja, um comprimento de 5 cm da trama pode ser desenrolado, parado e mantido parado por 30 segundos. Enquanto estacionário, um plenum sob o laser pode puxar um leve vácuo na trama para mantê-la estacionário e fornecer uma distância fixa e repetível do laser ao filme. O laser 130 pode então ser ativado para criar canais de fluxo nesses 5 cm da banda. Além disso, enquanto estacionária, a trama de silicone próxima aos rolos de saída 160, 170 está sendo exposta a um tratamento de plasma 180, que ativa a superfície para posterior ligação. Após o período de 30 segundos, o vácuo do plenum pode ser liberado e o filme pode ser avançado. Quando o filme é avançado, a porção da trama que foi ativada apenas na superfície pode ser laminada no rolo de saída 160, trazendo-o em contato íntimo e ligando-o à camada de silicone já existente no rolo de saída. Dada uma largura de exposição ao plasma esperada de aproximadamente 5 cm, a velocidade linear média resultante da banda é de cerca de 1,6 mm/s. Para o design de um pulmão artificial microfluídico em escala humana, o comprimento total da trama/filme de silicone necessário é de aproximadamente 12,3 m, resultando em um tempo total de fabricação de aproximadamente 2 horas. Cada rolo de silicone pode acomodar aproximadamente 20 pulmões microfluídicos em escala humana em sua largura de 15 cm, resultando em um tempo médio de fabricação de 6 minutos por dispositivo.
[00144] Em seguida, o alinhamento dos vários componentes é importante para obter um dispositivo final de trabalho. O acompanhamento de um lado para o outro (da esquerda para a direita) e de rotação é importante ao alimentar a folha de silicone na área do laser e no carretei de saída. O sistema R2R pode incorporar um sistema para monitorar manualmente (borda ampliada no rolo) e ajustar a inclinação/conicidade da folha à medida que ela é alimentada na área do laser. Se um desvio esquerdo/direito maior que 1 mm for detectado, o processo de laminação poderá ser temporariamente
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71/91 interrompido e o alinhamento ajustado usando um controle manual e preciso de inclinação/conicidade. Este sistema pode ser automatizado. A inclinação e rotação do rolo de saída em relação às tramas/folhas também são importantes para evitar desalinhamento e enrugamento do filme laminado e podem ser monitoradas e ajustadas (se necessário) usando o mesmo processo descrito aqui.
Otimizar o desempenho do pulmão artificial microfluídico para sua aplicação clínica.
[00145] São divulgados métodos para otimizar a área de superfície, queda de pressão, volume de preparação, tamanho e tensão de cisalhamento do pulmão artificial microfluídico em escala humana divulgado para sua aplicação clínica, AV ECOOR para ESLD.
[00146] Métodos: Um projeto inicial para o pulmão artificial microfluídico em escala humana foi desenvolvido usando o procedimento de otimização divulgado. Esse projeto inicial pode compreender uma matriz simples de canais de fluxo de líquido retos de uma única altura. Esse mesmo procedimento pode ser aplicado a um número maior de variações de projeto (usando uma rede de fluxo sanguíneo ramificada com duas alturas de canal; inverter a orientação do fluxo de gás e sangue; etc.). O projeto de melhor desempenho (menor área de superfície e volume de preparação para um fluxo nominal fixo e queda de pressão) pode ser simulado usando a dinâmica de fluidos computacional (CFD) para minimizar anomalias e estagnação do fluxo e fornecer uma tensão de cisalhamento fisiológica uniforme em toda a rede de fluxo sanguíneo. O pulmão artificial microfluídico completo foi construído usando o sistema R2R aqui divulgado, alojado e vedado (usando silicone de grau médico) em um invólucro de poliuretano personalizado (Figura 11 A), modificado com o revestimento hidrofílico resistente à proteína divulgado e testado in vitro com todo anticoagulado de sangue bovino para medir as trocas de gás e a queda de pressão (vs. fluxo sanguíneo) e visualizar coágulos
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72/91 residuais após a lavagem com PBS.
[00147] Análise de dados: Pelo menos três dispositivos foram testados nas experiências in vitro para verificar a repetibilidade. As medidas foram convertidas em médias e desvios-padrão e comparadas aos valores teóricos em cada fluxo sanguíneo pelo teste de Tukey. Os resultados foram considerados significativos para p <0,05. O dispositivo otimizado pode ter um fluxo nominal maior que 1 L/min e queda de pressão menor que 70 mmHg.
[00148] Resultados: Um pulmão artificial microfluídico com fluxo sanguíneo nominal de 1 L/min e queda de pressão adequada para operação AV (< 70 mmHg a 1 L/min) foi desenvolvido.
[00149] O invólucro de poliuretano personalizado pode vazar e pode ser reprojetado para melhorar a vedação, se necessário. O ângulo de contato do PDMS pode se degradar entre a ativação da superfície e o revestimento devido ao tempo prolongado de fabricação. Nesse caso, outras técnicas (por exemplo, exposição ao ozônio ou solução ácida) podem ser usadas para modificar o PDMS após a construção artificial pulmonar microfluídica. Se ocorrer um problema com o sistema R2R, um pulmão artificial microfluídico consistindo em ~ 50 do dispositivo planar divulgado empilhado em paralelo (fluxo sanguíneo avaliado ~ 1 L/min) pode ser usado.
Validar desempenho e biocompatibilidade em modelos de ovinos agudos e crônicos [00150] O pulmão artificial microfluídico em escala humana divulgado foi avaliado em modelos de ovinos agudos e crônicos que imitam a aplicação clínica: remoção arteriovenosa de dióxido de carbono para ESLD.
[00151] Estudos In vitro podem quantificar as trocas de gás e a queda de pressão e fornecer indicações iniciais de biocompatibilidade. No entanto, estudos in vitro não são adequados para fornecer as informações necessárias para determinar a biocompatibilidade aguda e crônica, os efeitos adversos sistêmicos dos dispositivos e se o pulmão artificial microfluídico pode ser
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73/91 eficaz na prevenção dos sintomas da ESLD. Devido à necessidade de fisiologia animal inteira, os animais foram usados para testar as capacidades do pulmão artificial em escala humanadivulgado. Modelos ovinos agudos e crônicos de remoção de dióxido de carbono arteriovenoso (AV) foram usados para testar especificamente a remoção de dióxido de carbono AV por um pulmão artificial (isto é, troca de gás e biocompatibilidade do μ AL em escala humana). No modelo agudo (em ovinos anestesiados), o controle preciso de PaCO2 animal foi alcançado através do controle da ventilação de minuto (VM), permitindo assim que os sintomas da ESLD fossem imitados em ovelhas (e aliviados por intervenção pulmonar artificial microfluídica). O modelo crônico (em ovinos saudáveis acordados) permitiu testes de longo prazo da biocompatibilidade do dispositivo, bem como o impacto da remoção de CO2 do pulmão artificial microfluídico na fisiologia animal (através de alterações na taxa respiratória do animal).
Estudo agudo de 8 h de ovinos para o pulmão artificial microfluídico (sem recuperação) [00152] Um estudo agudo in vivo foi realizado para validar a função pulmonar artificial microfluídica, a biocompatibilidade e seu impacto na fisiologia em um modelo animal de grande porte. Testesm vitro simplesmente não fornecem as informações necessárias. O conhecimento adquirido nos permitirá implementar alterações no projeto, se necessário, antes dos estudos crônicos em animais.
[00153] Métodos: Os animais foram anestesiados e paralisados e, em seguida, preparados cirurgicamente para a remoção extracorpórea de CO2 da AV subclávia. Para anticoagulação, uma infusão de heparina foi titulada para manter um tempo de coagulação ativado (TCA) entre 200-250 segundos. Depois que todas as preparações foram concluídas, o pulmão artificial microfluídico foi conectado ao circuito AV, inicialmente sem fluxo de varredura. A hipercarbia foi induzida no animal, diminuindo a ventilação de
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74/91 minuto de 100% da linha de base para 75% e 50% (80 mL/kg/min, 60 mL/kg/min e 40 mL/kg/min, respectivamente). O conteúdo de CO2 arterial de animal (PaCCF) foi deixado estabilizar. VM de 50% resultou em PaCCF animal de 74 ± 7 mmHg, o que é clinicamente relevante para a ESLD. A troca de gás e a PaCCE foram então medidas para fluxos sanguíneos de 0,5, 0,75 e 1,0 L/min e taxas de fluxo sanguíneo/varredura (ar) de 1: 1, 1: 2, 1: 4 e 1: 8 às 0, 15 e 30 minutos após o início do gás de varredura. PaCCE animal estabilizou em 20 minutos sob condições semelhantes. Depois que as medições para um sangue especificado e fluxo de varredura foram concluídas, o fluxo de varredura foi desativado e a PaCCE animal foi deixada retomar à linha de base antes do início do próximo teste. Essas experiências agudas podem durar até 8 horas. Toda a preparação foi repetida em 5 ovelhas para avaliar a reprodutibilidade dos resultados e obter significância estatística. O cronograma das medições é fornecido na Tabela 5 abaixo.
| Tabela 5. Medição fisiológica e de dispositivos durante experimentos agudos e crônicos em animais | ||
| VARIÁVEL | MEDIÇÃO/DESCRIÇÃO | FREQ |
| Hemodinâmi ca Sistêmica | Linha arterial: frequência cardíaca (FC), pressão arterial (pressão arterial média, sistólica e diastólica); Linha da artéria pulmonar (PA): pressão venosa central, OjSat misto-venoso; pressão arterial pulmonar, temperatura corporal central. | Aguda e Crônica: Na linha de base, depois monitorada continuamente (relatada a cada hora) |
| Débito cardíaco (CO): Termodiluição | ||
| Química do Sangue | Painel químico e metabólico do sangue: Função renal (ureia, creatinina); Enzimas hepáticas (AST, ALT), eletrólitos, amilase e lipase usando o analisador de cheestryl IDEXX Catalyst Dx (clipe de 17 painéis). | Aguda: Préoperatório Crônica: No Dia 1, 4,7,10 e 14 |
| Pulmonar | Frequência respiratória (RR); Gases sanguíneos arteriais e pós-AL e saturação durante as configurações descritas no protocolo acima: Hemoglobina, Hematócrito, POj, PCOj, pH, Hb, metHb, HCO3 com um Radiômetro ABL 725; Copenhague, Dinamarca. | Aguda: Na linha de base e depois em cada ponto de dados. Crônica: Na linha de base, duas vezes ao dia |
| Hematologia e Coagulação | ACT com Sistema de Coagulação Sanguínea Hemocron; International Technidyne Corp. , Edison, NJ. | Aguda: Na linha de base, a cada hora Crônica: Na linha de base, a cada 4 horas |
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| Tabela 5. Medição fisiológica e de dispositivos durante experimentos agudos e crônicos em animais | ||
| Hemograma completo com diferencial, química do sangue usando os analisadores de hematologia IDEXX ProCyteDx. | Aguda: Na linha de base Crônica: No Dia 1, 4, 7, 10 e 14 | |
| Contagem de plaquetas, ativação e função via citometria de fluxo (expressão de glicoproteína P-selectina); Agregometria de plaquetas; Fibrinogênio; D-dímeros | Aguda: N/A Crônica: No Dia 1, 4, 7, 10 e 14 | |
| TEG usando o sistema de analisador de hemostasia TEG500 (Braintree, MA); Tempos de coagulação do sangue através de um analisador de coagulação Dade Behring BCS. | ||
| Tecido | Histologia (H&E): Avaliação de pulmão para embolia, edema, hemorragia, infiltração de neutrófilos, trombose microvascular; Culturas de sangue/local da pele. | Aguda: N/A Crônica: Fim do estudo |
| Tabela 5. Medição fisiológica e de dispositivos durante experimentos agudos e crônicos em animais | ||
| Pulmão artificial microfluídico | Fluxo sanguíneo, pressão do dispositivo, resistência calculada | Monitorado continuamente (Agudo: relatado em cada ponto de dados; Crônico: relatado a cada hora) |
| Taxa de remoção de CO2 vs. fluxo de varredura; Impacto na frequência respiratória | Aguda: Por hora; Crônica: uma vez ao dia | |
| ACTs, inspeção de coágulos, tempo até a oclusão (coagulação) | Aguda: Por hora; Crônica: A cada 4 horas | |
| Pulmão artificial removido, lavado e examinado quanto a coágulos | Aguda e Crônica: Fim do estudo |
[00154] Análise de dados: Os pontos finais primários são PaCOi animal e função pulmonar artificial microfluídica (troca de CO2 e trombose). Para cada incremento de 15 minutos, o CO2 arterial e as configurações pulmonares artificiais (fluxo sanguíneo/fluxo de varredura) podem ser registrados para cada cenário de ventilação de minuto (100%, 75% e 50%) para manter as trocas de gás e a estabilidade hemodinâmica durante o período do estudo. A PaCCri animal e as trocas de gás em cada ponto de dados para todos os cinco animais foram combinadas em médias e desvios padrão. As PaCO2 de linha de base foram comparadas a PaCO2 após o animal estabilizar durante o suporte do pulmão artificial microfluídico usando o teste de Tukey. Os resultados foram considerados significativos para p <0,05.
[00155] Resultados: A aplicação do pulmão artificial microfluídico
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76/91 reduz com sucesso a PaCCE animal e a redução aumenta com o aumento do fluxo sanguíneo e do fluxo de varredura. O pulmão artificial microfluídico é capaz de remover todo o CO2 produzido metabolicamente para otimizar as configurações de fluxo sanguíneo e de varredura. Ou seja, para 50% de MV (PaCO2 de animais em observação de 60-80 mmHg), a aplicação do pulmão artificial microfluídico atinge uma PaCO2 sistêmica de 30-40 mmHg (normal para ovinos) em 10 a 20 minutos.
Estudo crônico de ovinos 14d para pulmão artificial microfluídico (recuperação) [00156] Os métodos aqui divulgados foram conduzidos para: 1) avaliar a vida útil e a biocompatibilidade do pulmão artificial microfluídico; 2) monitorar a remoção de CO2 ao longo do tempo; e 3) determinar o impacto do pulmão artificial microfluídico na fisiologia animal (através de uma redução na frequência respiratória) durante 14 dias de suporte AV ECOOR na ICU em 10 animais. Um grupo (n = 5) recebeu um pulmão artificial microfluídico não modificado e gás de varredura padrão e o segundo (n = 5) recebeu um pulmão artificial microfluídico revestido (sulfobetaína hidrofílica) com 1000 ppm de NO no gás de varredura (além de quaisquer estratégias antitrombóticas adicionais descritas aqui.
[00157] A viabilidade e eficácia do dispositivo foram demonstradas durante estudos agudos e continuadas neste estudo crônico. Estudosm vitro e agudos in vivo não podem ser usados para medir a vida útil do dispositivo ou os efeitos a longo prazo na fisiologia animal. Dois grupos experimentais (pulmão artificial microfluídico não modificado vs. pulmão artificial microfluídico revestido com NO no gás de varredura) podem permitir a medição das estratégias anti-trombóticas divulgadas e seu impacto na vida útil do dispositivo e na fisiologia animal.
[00158] Métodos: Em ovelhas normais, o acesso AV subclávia foi estabelecido como descrito aqui. A cânula foi presa e encapsulada por via
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77/91 subcutânea para sair da parte superior das costas do animal. Após a cirurgia, as ovelhas foram recuperadas, extubadas e transferidas para a ICU de ovelhas (ShICU) para monitoramento prolongado. Na ShICU, as ovelhas foram mantidas em uma gaiola de contenção personalizada sob vigilância de 24 horas pelos funcionários. Após a recuperação e estabilização, o pulmão artificial microfluídico foi preparado com cristaloide e anexado à derivação AV. A heparina foi titulada em animais com um ACT alvo de 200-250 s. O gás de varredura foi de 5% deCCE e 95% de ar, de modo que o pulmão artificial microfluídico não tem efeito na troca de gás e na fisiologia animal, exceto quando a troca de gás e a taxa respiratória são medidas como descrito aqui. Esse protocolo animal crônico incluiu coleta de dados contínua e diária (Tabela 5). A trombose pulmonar artificial microfluídica foi estimada medindo a resistência do dispositivo continuamente. Duas vezes por dia, a capacidade do pulmão artificial microfluídico de aliviar os sintomas da ESLD foi medida mudando temporariamente para 100% de fluxo de gás de varredura de ar e medindo a taxa de remoção de CO2 , PaCCE e frequência respiratória. A troca de CO2 medida também pode servir como uma medida secundária de coagulação. Se a resistência do dispositivo for duas vezes a linha de base, o dispositivo poderá ser substituído.
[00159] Análise de dados: O tempo até a falha do dispositivo e o número de trocas de dispositivos em 14 dias foram os principais pontos finais. As medidas substitutas do trombo do dispositivo ao longo do tempo foram os pontos finais secundários (resistência do dispositivo e troca de gás). Os muitos outros pontos finais secundários (hemodinâmica, hematologia, fisiologia, química do sangue) foram usados como dados de segurança. As médias, desvios padrão, máximos e mínimos foram estimados e resumidos para valores laboratoriais (obtidos nos dias 1, 4 e 7), dados hemodinâmicos e fisiológicos. Dados qualitativos, incluindo coagulação, coagulação de AL e avaliação histológica foram avaliados. Cuidados críticos e problemas
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78/91 mecânicos foram documentados de forma descritiva. As taxas de troca de gás foram calculadas a partir de medições de gases no sangue. A resistência fluídica do lado sanguíneo foi calculada a partir dos dados de pressão e fluxo. Linha de base (gás de varredura de CO2 a 5%) de PaCCL e a frequência respiratória foram comparadas com os mesmos valores durante o suporte ECOOR (gás de varredura a 100% no ar) usando o teste de Tukey. Os resultados foram considerados significativos para p <0,05.
[00160] Resultados: O pulmão artificial microfluídico nas funções de ovinos heparinizados sem coagulação por 14 dias e os dados hemodinâmicos estavam dentro da faixa normal em todos os animais. O pulmão artificial microfluídico pode operar por pelo menos 3 dias antes da troca, permitindo aplicações clínicas agudas iniciais na ICU para tratar a retenção de CO2 devido a exacerbações da ESLD.
[00161] Há uma chance de que o pulmão artificial microfluídico possa funcionar mal devido à coagulação, água na fase gasosa ou depuração insuficiente de CO2. A água na fase gasosa pode ser removida usando um alto fluxo momentâneo de varredura. Se o pulmão artificial coagular, ele pode ser substituído. Outros problemas em potencial são inerentes a experimentos crônicos de ovinos: anemia por amostragem e sangramento de sangue, coagulação ou mau funcionamento da linha, danos mecânicos causados pela atividade dos ovinos, falha do aparelho de medição. E improvável, mas possível, que o metHb aumente ou o MAP diminua devido ao NO no gás de varredura. Se isso ocorrer, o fluxo de NO pode ser diminuído ou interrompido e os testes retomados. Se surgir algum problema com o sistema de fabricação R2R, é possível usar um pulmão artificial microfluídico consistindo em ~ 50 dos dispositivos planares divulgados empilhados em paralelo, resultando em um fluxo sanguíneo nominal de 1 L/min.
[00162] Como aqui descrito em detalhes, os pulmões artificiais microfluídicos podem ser aplicados para promover a reabilitação de doenças
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79/91 pulmonares. O método de fabricação automatizado rolo a rolo divulgado pode ser empregado, o qual, pela primeira vez, é capaz de construir, de forma rápida e fácil, dispositivos microfluídicos de grande área. Os sistemas e métodos divulgados fornecem uma compreensão dos mecanismos subjacentes à coagulação nos pulmões artificiais microfluídicos. Como resultado, o pulmão microfluídico em escala humana divulgado foi desenvolvido e sua operação foi comprovada em experimentos agudos e crônicos com animais, como descrito aqui.
ASPECTOS EXEMPLIFICATIVOS [00163] Tendo em vista os produtos, sistemas e métodos e variações descritos, aqui abaixo são descritos alguns aspectos da invenção mais particularmente descritos. No entanto, esses aspectos particularmente recitados não devem ser interpretados como tendo qualquer efeito limitativo em reivindicações diferentes que contenham ensinamentos diferentes ou mais gerais aqui descritos, ou que os aspectos “particulares” sejam de alguma forma limitados de alguma maneira que não sejam os significados inerentes à linguagem literalmente utilizada no mesmo.
[00164] Aspecto 1. Um dispositivo de difusão microfluídico, compreendendo:
um substrato cilíndrico com um eixo central e uma superfície externa;
uma membrana padronizada laminada circunferencialmente sobre a superfície externa do substrato cilíndrico para definir uma pluralidade de camadas de membrana concêntrica que se estendem radialmente para fora a partir do eixo central do substrato cilíndrico, em que pelo menos uma camada de membrana da pluralidade de camadas de membrana concêntricas é padronizada para definir uma pluralidade de canais de fluxo de gás que são configurados para receber um gás,
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80/91 em que pelo menos uma camada de membrana da pluralidade de camadas de membrana concêntricas é padronizada para definir uma pluralidade de canais de fluxo de líquido que são configurados para receber um líquido, e em que a pelo menos uma camada de membrana permite a difusão de:
(a) gás da pluralidade de canais de fluxo de gás para o líquido dentro da pluralidade de canais de fluxo de líquido; ou (b) líquido da pluralidade de canais de fluxo de líquido para o gás dentro da pluralidade de canais de fluxo de gás; ou (c) ambos (a) e (b).
[00165] Aspecto 2. O dispositivo de difusão microfluídica do aspecto 1, em que a pluralidade de canais de fluxo de gás é configurada para receber um gás, em que a pluralidade de canais de fluxo de líquido é configurada para receber sangue e em que a pelo menos uma camada de membrana permite a difusão do gás de varredura a partir da pluralidade de canais de fluxo de gás para o sangue dentro da pluralidade de canais de fluxo de líquido.
[00166] Aspecto 3. O dispositivo de difusão microfluídica do aspecto 1 ou aspecto 2, em que a membrana padronizada compreende uma única folha contígua de material.
[00167] Aspecto 4. O dispositivo de difusão microfluídica do aspecto 3, em que a membrana padronizada compreende uma trama ou filme de polidimetilsiloxano (PDMS).
[00168] Aspecto 5. O dispositivo de difusão microfluídica de qualquer um dos aspectos anteriores, em que a membrana padronizada tem uma espessura máxima que varia de cerca de 10 pm a cerca de 250 pm.
[00169] Aspecto 6. O dispositivo de difusão microfluídica do aspecto 5, em que a pluralidade de canais de fluxo de gás é padronizada para ter uma espessura que varia de cerca de 10 pm a cerca de 250 pm.
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81/91 [00170] Aspecto 7. O dispositivo de difusão microfluídica do aspecto 5, em que a pluralidade de canais de fluxo de líquido é padronizada para ter uma espessura que varia de cerca de 5 pm a cerca de 250 pm.
[00171] Aspecto 8. O dispositivo de difusão microfluídica de qualquer um dos aspectos 3-7, em que a pluralidade de canais de fluxo de gás e a pluralidade de canais de fluxo de líquido são gravados nas respectivas porções da membrana padronizada.
[00172] Aspecto 9. O dispositivo de difusão microfluídica de qualquer um dos aspectos anteriores, em que pelo menos uma camada de membrana da pluralidade de camadas de membrana concêntrica não compreende canais de fluxo de gás ou líquido.
[00173] Aspecto 10. O dispositivo de difusão microfluídica de qualquer um dos aspectos 3-9, em que a pluralidade de camadas de membrana concêntrica compreende:
uma camada de fluxo de líquido ligada à superfície externa do substrato cilíndrico e compreendendo a pluralidade de canais de fluxo de líquido;
uma camada de fluxo de gás posicionada radialmente para fora da camada intermediária e ligada à camada de fluxo de líquido, em que a camada de fluxo de gás compreende a pluralidade de canais de fluxo de gás; e uma camada de cobertura posicionada radialmente para fora da camada de fluxo de gás e ligada à camada de fluxo de gás para cobrir a pluralidade de canais de fluxo de gás, em que a camada de cobertura não compreende canais de fluxo de gás ou líquido e em que partes da membrana padronizada posicionadas circunferencialmente entre a pluralidade de canais de fluxo de gás e a pluralidade de canais de fluxo de líquido permitem a difusão de gás da pluralidade de canais de fluxo de gás para a pluralidade de canais de fluxo de líquido.
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82/91 [00174] Aspecto 11. O dispositivo de difusão microfluídica do aspecto 10, em que a pluralidade de canais de fluxo de gás e a pluralidade de canais de fluxo de líquido são orientados paralelamente ou substancialmente paralelo ao eixo central.
[00175] Aspecto 12. O dispositivo de difusão microfluídica de qualquer um dos aspectos 3-9, em que a pluralidade de camadas de membrana concêntrica compreende:
uma pluralidade de camadas de fluxo de gás, cada camada de fluxo de gás compreendendo uma porção da pluralidade de canais de fluxo de gás; e uma pluralidade de camadas de fluxo de líquido, cada camada de fluxo de líquido compreendendo uma porção da pluralidade de canais de fluxo de líquido, em que as camadas de fluxo de gás e as camadas de fluxo de líquido são posicionadas em um padrão alternado movendo-se radialmente para fora do eixo central.
[00176] Aspecto 13. O dispositivo de difusão microfluídica do aspecto 12, em que a pluralidade de canais de fluxo de gás se estende circunferencialmente em torno do eixo central e em que a pluralidade de canais de fluxo de líquido é orientada paralela ou substancialmente paralela ao eixo central.
[00177] Aspecto 14. O dispositivo de difusão microfluídica do aspecto
12, em que a pluralidade de canais de fluxo de líquido se estende circunferencialmente em torno do eixo central e em que a pluralidade de canais de fluxo de gás é orientada paralela ou substancialmente paralela ao eixo central.
[00178] Aspecto 15. O dispositivo de difusão microfluídica do aspecto
13, compreendendo ainda:
um canal de entrada de gás que se estende radialmente a partir
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83/91 de uma superfície externa da membrana padronizada em direção ao substrato cilíndrico, em que o canal de entrada de gás é posicionado em comunicação fluida com pelo menos uma porção da pluralidade de canais de fluxo de gás; e um canal de saída de gás que se estende radialmente a partir de uma superfície externa da membrana padronizada em direção ao substrato cilíndrico, em que o canal de saída de gás é posicionado em comunicação fluida com pelo menos uma porção da pluralidade de canais de fluxo de gás.
[00179] Aspecto 16. O dispositivo de difusão microfluídica de qualquer um dos aspectos anteriores, compreendendo ainda um alojamento que define uma entrada de sangue, uma saída de sangue, uma entrada de gás e uma saída de gás, em que a entrada de sangue e a saída de sangue são posicionadas em comunicação fluida com pelo menos uma porção da pluralidade de canais de fluxo de líquido, e em que a entrada de gás e a saída de gás são posicionadas em comunicação fluida com pelo menos uma porção da pluralidade de canais de fluxo de gás.
[00180] Aspecto 17. O dispositivo de difusão microfluídica do aspecto 16, em que a entrada de sangue e a saída de sangue são orientadas em alinhamento substancial com o eixo central e em que a entrada de gás e a saída de gás são orientadas perpendicularmente ou substancialmente perpendicularmente ao eixo central.
[00181] Aspecto 18. O dispositivo de difusão microfluídica do aspecto 16, em que a entrada de sangue e a saída de sangue são orientadas perpendicularmente ou substancialmente perpendicularmente ao eixo central e em que a entrada de gás e a saída de gás são orientadas em alinhamento substancial com o eixo central.
[00182] Aspecto 19. Um método compreendendo:
posicionar uma fonte de sangue em comunicação fluida com a pluralidade de canais de fluxo de líquido do dispositivo de difusão do aspecto 2;
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84/91 posicionar a pluralidade de canais de fluxo de gás do dispositivo pulmonar artificial em comunicação fluida com uma fonte de gás, em que o gás da fonte de gás difunde-se da pluralidade de canais de fluxo de gás para o sangue dentro da pluralidade de canais de fluxo de líquido.
[00183] Aspecto 20. O método do aspecto 19, em que a fonte de sangue é um paciente.
[00184] Aspecto 21. O método do aspecto 20, em que a fonte de gás é o ar ao redor do dispositivo de difusão.
[00185] Aspecto 22. O método do aspecto 20, em que a fonte de gás é um recipiente cheio de gás oxigênio.
[00186] Aspecto 23. O método de qualquer um dos aspectos 19-22, compreendendo ainda ajustar seletivamente pelo menos uma taxa de fluxo sanguíneo, taxa de fluxo de gás ou uma composição do gás fornecido pela fonte de gás.
[00187] Aspecto 24. Um método para formar um dispositivo compreendendo:
padronizar uma membrana para definir uma pluralidade de canais de fluxo; e laminar circunferencialmente a membrana padronizada sobre uma superfície externa de um substrato cilíndrico para definir uma pluralidade de camadas de membrana concêntrica que se estendem radialmente para fora a partir de um eixo central do substrato cilíndrico, formando assim o dispositivo, em que cada canal de fluxo da pluralidade de canais de fluxo é configurado para receber e permitir o fluxo de um fluido.
[00188] Aspecto 25. O método do aspecto 24, em que pelo menos uma camada de membrana da pluralidade de camadas de membrana concêntrica é padronizada para definir uma pluralidade de canais de fluxo de gás que são
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85/91 configurados para receber um gás, em que pelo menos uma camada de membrana da pluralidade de camadas de membrana concêntricas é padronizado para definir uma pluralidade de canais de fluxo de líquido que são configurados para receber líquido e em que a pelo menos uma camada de membrana permite a difusão de:
(a) gás da pluralidade de canais de fluxo de gás para o líquido dentro da pluralidade de canais de fluxo de líquido; ou (b) líquido da pluralidade de canais de fluxo de líquido para o gás dentro da pluralidade de canais de fluxo de gás; ou (c) ambos (a) e (b).
[00189] Aspecto 26. O método do aspecto 25, em que a pluralidade de canais de fluxo de gás é configurada para receber um gás de varredura, em que a pluralidade de canais de fluxo de líquido é configurada para receber sangue e em que a pelo menos uma camada de membrana permite a difusão do gás de varredura a partir da pluralidade de canais de fluxo de gás para o sangue dentro da pluralidade de canais de fluxo de líquido.
[00190] Aspecto 27. O método do aspecto 26, em que o substrato cilíndrico e a pluralidade de camadas de membrana concêntrica cooperam para formar um dispositivo pulmonar artificial.
[00191] Aspecto 28. O método de qualquer um dos aspectos 24-27, em que a membrana padronizada compreende uma única folha de material contígua.
[00192] Aspecto 29. O método do aspecto 28, em que a membrana padronizada compreende uma trama ou filme de polidimetilsiloxano (PDMS). [00193] Aspecto 30. O método do aspecto 28, compreendendo ainda desenrolar a membrana antes de padronizar a membrana.
[00194] Aspecto 31. O método do aspecto 28, em que a membrana é padronizada usando um laser e em que a pluralidade de canais de fluxo se estende para dentro a partir de uma superfície exposta da membrana que é
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86/91 padronizada pelo laser.
[00195] Aspecto 32. O método do aspecto 30, em que, antes de padronizar a membrana, a membrana é fornecida em um rolo de origem com uma camada transportadora, em que o rolo de origem é girado para avançar a membrana e a camada transportadora em uma direção de processamento, em que uma superfície exposta da membrana é padronizada à medida que a membrana e a camada transportadora são avançadas na direção de processamento, em que um primeiro rolo de captação recebe a membrana padronizada e em que um segundo rolo de captação recebe a camada transportadora após a padronização da membrana.
[00196] Aspecto 33. O método do aspecto 32, compreendendo ainda, após padronização da membrana, aplicar um tratamento de superfície à superfície exposta da membrana para ativar a atividade de ligação da membrana.
[00197] Aspecto 34. O método do aspecto 33, em que o tratamento de superfície compreende plasma, ultravioleta, ozônio, corona ou tratamento químico, ou combinações dos mesmos.
[00198] Aspecto 35. O método de qualquer um dos aspectos 28-34, em que a membrana padronizada tem uma espessura máxima que varia de cerca de 10 pm a cerca de 250 pm.
[00199] Aspecto 36. O método do aspecto 35, em que a pluralidade de canais de fluxo de gás é padronizada para ter uma espessura que varia de cerca de 10 pm a cerca de 250 pm.
[00200] Aspecto 37. O método do aspecto 35, em que a pluralidade de canais de fluxo de líquido é padronizada para ter uma espessura que varia de cerca de 5 pm a cerca de 250 pm.
[00201] Aspecto 38. O método de qualquer um dos aspectos 28-37, em que a pluralidade de canais de fluxo de gás e a pluralidade de canais de fluxo de líquido são gravados nas respectivas porções da membrana padronizada.
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87/91 [00202] Aspecto 39. O método de qualquer um dos aspectos 28-38, em que pelo menos uma camada de membrana da pluralidade de camadas de membrana concêntrica não compreende canais de fluxo de gás ou líquido.
[00203] Aspecto 40. O método de qualquer um dos aspectos 28-39, em que a pluralidade de camadas de membrana concêntrica compreende:
uma camada de fluxo de líquido ligada à superfície externa do substrato cilíndrico e compreendendo a pluralidade de canais de fluxo de líquido;
uma camada de fluxo de gás posicionada radialmente para fora da camada de fluxo de líquido e ligada à camada de fluxo de líquido, em que a camada de fluxo de gás compreende a pluralidade de canais de fluxo de gás; e uma camada de cobertura posicionada radialmente para fora da camada de fluxo de gás e ligada à camada de fluxo de gás para cobrir a pluralidade de canais de fluxo de gás, em que a camada de cobertura não compreende canais de fluxo de gás ou líquido e em que partes da membrana padronizada posicionadas radialmente entre a pluralidade de canais de fluxo de gás e a pluralidade de canais de fluxo de líquido permitem a difusão de gás da pluralidade de canais de fluxo de gás para a pluralidade de canais de fluxo de líquido.
[00204] Aspecto 41.0 método do aspecto 40, em que a pluralidade de canais de fluxo de gás e a pluralidade de canais de fluxo de líquido são orientados paralelamente ou substancialmente paralelo ao eixo central.
[00205] Aspecto 42. O método de qualquer um dos aspectos 28-39, em que a pluralidade de camadas de membrana concêntrica compreende:
uma pluralidade de camadas de fluxo de gás, cada camada de fluxo de gás compreendendo uma porção da pluralidade de canais de fluxo de gás; e uma pluralidade de camadas de fluxo de líquido, cada camada
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88/91 de fluxo de líquido compreendendo uma porção da pluralidade de canais de fluxo de líquido, em que as camadas de fluxo de gás e as camadas de fluxo de líquido são posicionadas em um padrão alternado movendo-se radialmente para fora do eixo central.
[00206] Aspecto 43. O método do aspecto 42, em que a pluralidade de canais de fluxo de gás se estende circunferencialmente em tomo do eixo central e em que a pluralidade de canais de fluxo de líquido é orientada paralela ou substancialmente paralela ao eixo central.
[00207] Aspecto 44. O método do aspecto 42, em que a pluralidade de canais de fluxo de líquido se estende circunferencialmente em tomo do eixo central e em que a pluralidade de canais de fluxo de gás é orientada paralela ou substancialmente paralela ao eixo central.
[00208] Aspecto 45. O método do aspecto 43, compreendendo ainda:
formar um canal de entrada de gás que se estende radialmente a partir de uma superfície externa da membrana padronizada em direção ao substrato cilíndrico, em que o canal de entrada de gás é posicionado em comunicação fluida com pelo menos uma porção da pluralidade de canais de fluxo de gás; e formar um canal de saída de gás que se estende radialmente a partir de uma superfície externa da membrana padronizada em direção ao substrato cilíndrico, em que o canal de saída de gás é posicionado em comunicação fluida com pelo menos uma porção da pluralidade de canais de fluxo de gás.
[00209] Aspecto 46. O método de qualquer um dos aspectos 28-45, compreendendo ainda posicionar o dispositivo dentro de um alojamento, o alojamento definindo uma entrada de sangue, uma saída de sangue, uma entrada de gás e uma saída de gás, em que a entrada de sangue e a saída de sangue são posicionadas em comunicação fluida com pelo menos uma porção
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89/91 da pluralidade de canais de fluxo de líquido, e em que a entrada de gás e a saída de gás são posicionadas em comunicação fluida com pelo menos uma porção da pluralidade de canais de fluxo de gás.
[00210] Aspecto 47. O método do aspecto 46, em que a entrada de sangue e a saída de sangue são orientadas em alinhamento substancial com o eixo central e em que a entrada de gás e a saída de gás são orientadas perpendicularmente ou substancialmente perpendicularmente ao eixo central. [00211] Aspecto 48. O método do aspecto 46, em que a entrada de sangue e a saída de sangue perpendicularmente ou substancialmente perpendicularmente ao eixo central e em que a entrada de gás e a saída de gás são orientadas em alinhamento substancial com o eixo central.
[00212] Aspecto 49. Um dispositivo de difusão microfluídica impresso tridimensionalmente compreendendo:
uma via de distribuição de líquido que se estende ao longo de um eixo de fluxo de líquido e compreendendo:
pelo menos uma entrada de líquido;
pelo menos uma saída de líquido; e um leito capilar posicionado entre a pelo menos uma entrada de líquido e a pelo menos uma saída de líquido em relação ao eixo de fluxo de líquido, o leito capilar compreendendo uma pluralidade de elementos capilares que definem os respectivos lúmens que estão em comunicação fluida com a pelo menos uma entrada de líquido e a pelo menos uma saída de líquido; e uma via de fluxo de gás que se estende ao longo de um eixo de fluxo de gás que é perpendicular ou substancialmente perpendicular ao eixo de fluxo de líquido, em que a via de fluxo de gás intercepta pelo menos uma porção do leito capilar para definir uma região de troca de gás, e em que a pluralidade de elementos capilares são formadas a
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90/91 partir de um material que permite a difusão de gás a partir da via de fluxo de gás em líquido dentro da pluralidade de elementos capilares.
[00213] Aspecto 50. O dispositivo de difusão microfluídica do aspecto
49, em que a pluralidade de elementos capilares é orientada paralela ou substancialmente paralela ao eixo do fluxo de líquido.
[00214] Aspecto 51.0 dispositivo de difusão microfluídica do aspecto
50, em que a pluralidade de elementos capilares é distribuída uniformemente ou substancialmente uniformemente dentro do leito capilar.
[00215] Aspecto 52. O dispositivo de difusão microfluídica do aspecto 49, em que, na região de troca de gás, porções da via de fluxo de gás circundam circunferencialmente pelo menos uma porção de uma superfície externa de cada elemento capilar da pluralidade de elementos capilares.
[00216] Aspecto 53. O dispositivo de difusão microfluídica do aspecto 49, em que a via de distribuição de líquidos compreende ainda a primeira e a segunda regiões de distribuição de líquidos que são posicionadas respectivamente entre a pelo menos uma entrada de líquido e o leito capilar e entre o leito capilar e a pelo menos uma saída de líquido.
[00217] Aspecto 54. O dispositivo de difusão microfluídica do aspecto 49, em que o lúmen de cada elemento capilar tem um diâmetro interno que varia de cerca de 10 pm a cerca de 200 pm.
[00218] Aspecto 55. O dispositivo de difusão microfluídica do aspecto 49, em que a pluralidade de elementos capilares compreende polidimetilsiloxano fotossensível (PDMS).
[00219] Aspecto 56. Um método compreendendo:
usando uma impressora tridimensional para formar o dispositivo de difusão microfluídica do aspecto 49.
[00220] Aspecto 57. O método do aspecto 56, em que a impressora tridimensional forma pelo menos a pluralidade de elementos capilares a partir de polidimetilsiloxano fotossensível (PDMS).
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91/91 [00221] Aspecto 5 8. Um método compreendendo:
formar um dispositivo de difusão microfluídica com uma via de fluxo de gás e uma via de fluxo de líquido, em que o dispositivo de difusão microfluídica é formado por impressão tridimensional (3D) ou por um processo rolo a rolo, em que a via de fluxo de gás e a via de fluxo de líquido são separadas por uma membrana que permite a difusão de gás da via de fluxo de gás para a via de fluxo de líquido, e em que pelo menos uma das vias de fluxo de gás e a via de fluxo de líquido tem uma dimensão menor de menos que 250 pm.
[00222] Aspecto 59. O método do aspecto 58, em que a via de fluxo líquido é configurada para receber sangue, em que a via de fluxo de gás é configurada para receber um gás compreendendo oxigênio, e em que a membrana é configurada para permitir a difusão de oxigênio na via de fluxo de líquido.
Claims (59)
- REIVINDICAÇÕES1. Dispositivo de difusão microfluídico, caracterizado pelo falo de que compreende:um substrato cilíndrico com um eixo central e uma superfície externa;uma membrana padronizada laminada circunferencialmente sobre a superfície externa do substrato cilíndrico para definir uma pluralidade de camadas de membrana concêntrica que se estendem radialmente para fora a partir do eixo central do substrato cilíndrico, em que pelo menos uma camada de membrana da pluralidade de camadas de membrana concêntricas é padronizada para definir uma pluralidade de canais de fluxo de gás que são configurados para receber um gás, em que pelo menos uma camada de membrana da pluralidade de camadas de membrana concêntricas é padronizada para definir uma pluralidade de canais de fluxo de líquido que são configurados para receber um líquido, e em que a pelo menos uma camada de membrana permite a difusão de:(a) gás da pluralidade de canais de fluxo de gás para o líquido dentro da pluralidade de canais de fluxo de líquido; ou (b) líquido da pluralidade de canais de fluxo de líquido para o gás dentro da pluralidade de canais de fluxo de gás; ou (c) ambos (a) e (b).
- 2. Dispositivo de difusão microfluídica de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dispositivo de difusão é um dispositivo de difusão microfluídica, em que a pluralidade de canais de fluxo de gás é configurada para receber um gás de varredura, em que a pluralidade de canais de fluxo de líquido é configurada para receber sangue e em que aPetição 870190097874, de 30/09/2019, pág. 97/1252/13 pelo menos uma camada de membrana permite a difusão do gás de varredura a partir da pluralidade de canais de fluxo de gás para o sangue dentro da pluralidade de canais de fluxo de líquido.
- 3. Dispositivo de difusão microfluídica de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a membrana padronizada compreende uma única folha contígua de material.
- 4. Dispositivo de difusão microfluídica de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a membrana padronizada compreende uma trama ou filme de polidimetilsiloxano (PDMS).
- 5. Dispositivo de difusão microfluídica de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a membrana padronizada tem uma espessura máxima que varia de cerca de 10 pm a cerca de 250 pm.
- 6. Dispositivo de difusão microfluídica de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a pluralidade de canais de fluxo de gás é padronizada para ter uma espessura que varia de cerca de 10 pm a cerca de 250 pm.
- 7. Dispositivo de difusão microfluídica de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a pluralidade de canais de fluxo de líquido é padronizada para ter uma espessura que varia de cerca de 5 pm a cerca de 250 pm.
- 8. Dispositivo de difusão microfluídica de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a pluralidade de canais de fluxo de gás e a pluralidade de canais de fluxo de líquido são gravados nas respectivas porções da membrana padronizada.
- 9. Dispositivo de difusão microfluídica de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que pelo menos uma camada de membrana da pluralidade de camadas de membrana concêntrica não compreende canais de fluxo de gás ou líquido.
- 10. Dispositivo de difusão microfluídica de acordo com aPetição 870190097874, de 30/09/2019, pág. 98/1253/13 reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a pluralidade de camadas de membrana concêntricas compreende:uma camada de fluxo de líquido ligada à superfície externa do substrato cilíndrico e compreendendo a pluralidade de canais de fluxo de líquido;uma camada de fluxo de gás posicionada radialmente para fora da camada de fluxo de líquido e ligada à camada de fluxo de líquido, em que a camada de fluxo de gás compreende a pluralidade de canais de fluxo de gás; e uma camada de cobertura posicionada radialmente para fora da camada de fluxo de gás e ligada à camada de fluxo de gás para cobrir a pluralidade de canais de fluxo de gás, em que a camada de cobertura não compreende canais de fluxo de gás ou líquido e em que partes da membrana padronizada posicionadas radialmente entre a pluralidade de canais de fluxo de gás e a pluralidade de canais de fluxo de líquido permitem a difusão de gás da pluralidade de canais de fluxo de gás para a pluralidade de canais de fluxo de líquido.
- 11. Dispositivo de difusão microfluídica de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a pluralidade de canais de fluxo de gás e a pluralidade de canais de fluxo de líquido são orientados paralelamente ou substancialmente paralelo ao eixo central.
- 12. Dispositivo de difusão microfluídica de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a pluralidade de camadas de membrana concêntricas compreende:uma pluralidade de camadas de fluxo de gás, cada camada de fluxo de gás compreendendo uma porção da pluralidade de canais de fluxo de gás; e uma pluralidade de camadas de fluxo de líquido, cada camada de fluxo de líquido compreendendo uma porção da pluralidade de canais dePetição 870190097874, de 30/09/2019, pág. 99/1254/13 fluxo de líquido, em que as camadas de fluxo de gás e as camadas de fluxo de líquido são posicionadas em um padrão alternado movendo-se radialmente para fora do eixo central.
- 13. Dispositivo de difusão microfluídica de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a pluralidade de canais de fluxo de gás se estende circunferencialmente em torno do eixo central e em que a pluralidade de canais de fluxo de líquido é orientada paralela ou substancialmente paralela ao eixo central.
- 14. Dispositivo de difusão microfluídica de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a pluralidade de canais de fluxo de líquido se estende circunferencialmente em torno do eixo central e em que a pluralidade de canais de fluxo de gás é orientada paralela ou substancialmente paralela ao eixo central.
- 15. Dispositivo de difusão microfluídica de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que compreende ainda:um canal de entrada de gás que se estende radialmente a partir de uma superfície externa da membrana padronizada em direção ao substrato cilíndrico, em que o canal de entrada de gás é posicionado em comunicação fluida com pelo menos uma porção da pluralidade de canais de fluxo de gás; e um canal de saída de gás que se estende radialmente a partir de uma superfície externa da membrana padronizada em direção ao substrato cilíndrico, em que o canal de saída de gás é posicionado em comunicação fluida com pelo menos uma porção da pluralidade de canais de fluxo de gás.
- 16. Dispositivo de difusão microfluídica de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende ainda um alojamento que define uma entrada de líquido, uma saída de líquido, uma entrada de gás e uma saída de gás, em que a entrada de líquido e a saída de líquido são posicionadas em comunicação fluida com pelo menos uma porçãoPetição 870190097874, de 30/09/2019, pág. 100/1255/13 da pluralidade de canais de fluxo de líquido, e em que a entrada de gás e a saída de gás são posicionadas em comunicação fluida com pelo menos uma porção da pluralidade de canais de fluxo de gás.
- 17. Dispositivo de difusão microfluídica de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a entrada de líquido e a saída de líquido são orientadas em alinhamento substancial com o eixo central e em que a entrada de gás e a saída de gás são orientadas perpendicularmente ou substancialmente perpendicularmente ao eixo central.
- 18. Dispositivo de difusão microfluídica de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a entrada de líquido e a saída de líquido são orientadas perpendicularmente ou substancialmente perpendicularmente ao eixo central e em que a entrada de gás e a saída de gás são orientadas em alinhamento substancial com o eixo central.
- 19. Método, caracterizado pelo fato de que compreende: posicionar uma fonte de sangue em comunicação fluida com a pluralidade de canais de fluxo de líquido do dispositivo de difusão microfluídica como definido na reivindicação 2;posicionar a pluralidade de canais de fluxo de gás do dispositivo de difusão em comunicação fluida com uma fonte de gás, em que o gás da fonte de gás difunde-se da pluralidade de canais de fluxo de gás para o sangue dentro da pluralidade de canais de fluxo de líquido.
- 20. Método de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que a fonte de sangue é um paciente.
- 21. Método de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que a fonte de gás é o ar ao redor do dispositivo de difusão.
- 22. Método de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que a fonte de gás é um recipiente cheio de gás oxigênio.
- 23. Método de acordo com a reivindicação 19, caracterizadoPetição 870190097874, de 30/09/2019, pág. 101/1256/13 pelo fato de que compreende ainda ajustar seletivamente pelo menos uma taxa de fluxo sanguíneo, taxa de fluxo de gás ou uma composição do gás fornecido pela fonte de gás.
- 24. Método para formar um dispositivo, caracterizado pelo fato de que compreende:padronizar uma membrana para definir uma pluralidade de canais de fluxo; e laminar circunferencialmente a membrana padronizada sobre uma superfície externa de um substrato cilíndrico para definir uma pluralidade de camadas de membrana concêntrica que se estendem radialmente para fora a partir de um eixo central do substrato cilíndrico, formando assim o dispositivo, em que cada canal de fluxo da pluralidade de canais de fluxo é configurado para receber e permitir o fluxo de um fluido.
- 25. Método de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que pelo menos uma camada de membrana da pluralidade de camadas de membrana concêntrica é padronizada para definir uma pluralidade de canais de fluxo de gás que são configurados para receber um gás, em que pelo menos uma camada de membrana da pluralidade de camadas de membrana concêntricas é padronizado para definir uma pluralidade de canais de fluxo de líquido que são configurados para receber líquido e em que a pelo menos uma camada de membrana permite a difusão de:(a) gás da pluralidade de canais de fluxo de gás para o líquido dentro da pluralidade de canais de fluxo de líquido; ou (b) líquido da pluralidade de canais de fluxo de líquido para o gás dentro da pluralidade de canais de fluxo de gás; ou (c) ambos (a) e (b).
- 26. Método de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que a pluralidade de canais de fluxo de gás é configurada paraPetição 870190097874, de 30/09/2019, pág. 102/1257/13 receber um gás de varredura, em que a pluralidade de canais de fluxo de líquido é configurada para receber sangue e em que a pelo menos uma camada de membrana permite a difusão do gás de varredura a partir da pluralidade de canais de fluxo de gás para o sangue dentro da pluralidade de canais de fluxo de líquido.
- 27. Método de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que o substrato cilíndrico e a pluralidade de camadas de membrana concêntrica cooperam para formar um dispositivo pulmonar artificial.
- 28. Método de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que a membrana padronizada compreende uma única folha contígua de material.
- 29. Método de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que a membrana padronizada compreende uma trama ou filme de polidimetilsiloxano (PDMS).
- 30. Método de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que compreende desenrolar a membrana antes de padronizar a membrana.
- 31. Método de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que a membrana é padronizada usando um laser e em que a pluralidade de canais de fluxo se estende para dentro a partir de uma superfície exposta da membrana que é padronizada pelo laser.
- 32. Método de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que antes de padronizar a membrana, a membrana é fornecida em um rolo de origem com uma camada transportadora, em que o rolo de origem é girado para avançar a membrana e a camada transportadora em uma direção de processamento, em que uma superfície exposta da membrana é padronizada à medida que a membrana e a camada transportadora são avançadas na direção de processamento, em que um primeiro rolo de captaçãoPetição 870190097874, de 30/09/2019, pág. 103/1258/13 recebe a membrana padronizada e em que um segundo rolo de captação recebe a camada transportadora após a padronização da membrana.
- 33. Método de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que após padronização da membrana, aplicar um tratamento de superfície à superfície exposta da membrana para ativar a atividade de ligação da membrana.
- 34. Método de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que o tratamento de superfície compreende plasma, ultravioleta, ozônio, corona ou tratamento químico, ou combinações dos mesmos.
- 35. Método de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que a membrana padronizada tem uma espessura máxima que varia de cerca de 10 pm a cerca de 250 pm.
- 36. Método de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que a pluralidade de canais de fluxo de gás é padronizada para ter uma espessura que varia de cerca de 10 pm a cerca de 250 pm.
- 37. Método de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que a pluralidade de canais de fluxo de líquido é padronizada para ter uma espessura que varia de cerca de 5 pm a cerca de 250 pm.
- 38. Método de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que a pluralidade de canais de fluxo de gás e a pluralidade de canais de fluxo de líquido são gravados nas respectivas porções da membrana padronizada.
- 39. Método de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que pelo menos uma camada de membrana da pluralidade de camadas de membrana concêntrica não compreende canais de fluxo de gás ou líquido.
- 40. Método de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que a pluralidade de camadas de membrana concêntrica compreende:Petição 870190097874, de 30/09/2019, pág. 104/1259/13 uma camada de fluxo de líquido ligada à superfície externa do substrato cilíndrico e compreendendo a pluralidade de canais de fluxo de líquido;uma camada de fluxo de gás posicionada radialmente para fora da camada de fluxo de líquido e ligada à camada de fluxo de líquido, em que a camada de fluxo de gás compreende a pluralidade de canais de fluxo de gás; e uma camada de cobertura posicionada radialmente para fora da camada de fluxo de gás e ligada à camada de fluxo de gás para cobrir a pluralidade de canais de fluxo de gás, em que a camada de cobertura não compreende canais de fluxo de gás ou líquido e em que partes da membrana padronizada posicionadas radialmente entre a pluralidade de canais de fluxo de gás e a pluralidade de canais de fluxo de líquido permitem a difusão de gás da pluralidade de canais de fluxo de gás para a pluralidade de canais de fluxo de líquido.
- 41. Método de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que a pluralidade de canais de fluxo de gás e a pluralidade de canais de fluxo de líquido são orientados paralelamente ou substancialmente paralelo ao eixo central.
- 42. Método de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que a pluralidade de camadas de membrana concêntrica compreende:uma pluralidade de camadas de fluxo de gás, cada camada de fluxo de gás compreendendo uma porção da pluralidade de canais de fluxo de gás; e uma pluralidade de camadas de fluxo de líquido, cada camada de fluxo de líquido compreendendo uma porção da pluralidade de canais de fluxo de líquido, em que as camadas de fluxo de gás e as camadas de fluxo dePetição 870190097874, de 30/09/2019, pág. 105/12510/13 líquido são posicionadas em um padrão alternado movendo-se radialmente para fora do eixo central.
- 43. Método de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que a pluralidade de canais de fluxo de gás se estende circunferencialmente em torno do eixo central e em que a pluralidade de canais de fluxo de líquido é orientada paralela ou substancialmente paralela ao eixo central.
- 44. Método de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que a pluralidade de canais de fluxo de líquido se estende circunferencialmente em torno do eixo central e em que a pluralidade de canais de fluxo de gás é orientada paralela ou substancialmente paralela ao eixo central.
- 45. Método de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que compreende ainda:formar um canal de entrada de gás que se estende radialmente a partir de uma superfície externa da membrana padronizada em direção ao substrato cilíndrico, em que o canal de entrada de gás é posicionado em comunicação fluida com pelo menos uma porção da pluralidade de canais de fluxo de gás; e formar um canal de saída de gás que se estende radialmente a partir de uma superfície externa da membrana padronizada em direção ao substrato cilíndrico, em que o canal de saída de gás é posicionado em comunicação fluida com pelo menos uma porção da pluralidade de canais de fluxo de gás.
- 46. Método de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que compreende ainda posicionando o dispositivo dentro de um alojamento, o alojamento definindo uma entrada de líquido, uma saída de líquido, uma entrada de gás e uma saída de gás, em que a entrada de líquido e a saída de líquido são posicionadas em comunicação fluida com pelo menosPetição 870190097874, de 30/09/2019, pág. 106/12511/13 uma porção da pluralidade de canais de fluxo de líquido, e em que a entrada de gás e a saída de gás são posicionadas em comunicação fluida com pelo menos uma porção da pluralidade de canais de fluxo de gás.
- 47. Método de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que a entrada de líquido e a saída de líquido são orientadas em alinhamento substancial com o eixo central e em que a entrada de gás e a saída de gás são orientadas perpendicularmente ou substancialmente perpendicularmente ao eixo central.
- 48. Método de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que a entrada de líquido e a saída de líquido perpendicularmente ou substancialmente perpendicularmente ao eixo central e em que a entrada de gás e a saída de gás são orientadas em alinhamento substancial com o eixo central.
- 49. Dispositivo de difusão microfluídica impresso tridimensionalmente, caracterizado pelo fato de que compreende:uma via de distribuição de líquido que se estende ao longo de um eixo de fluxo de líquido e compreendendo:pelo menos uma entrada de líquido;pelo menos uma saída de líquido; e um leito capilar posicionado entre a pelo menos uma entrada de líquido e a pelo menos uma saída de líquido em relação ao eixo de fluxo de líquido, o leito capilar compreendendo uma pluralidade de elementos capilares que definem os respectivos lúmens que estão em comunicação fluida com a pelo menos uma entrada de líquido e a pelo menos uma saída de líquido; e uma via de fluxo de gás que se estende ao longo de um eixo de fluxo de gás que é perpendicular ou substancialmente perpendicular ao eixo de fluxo de líquido, em que a via de fluxo de gás intercepta pelo menos umaPetição 870190097874, de 30/09/2019, pág. 107/12512/13 porção do leito capilar para definir uma região de troca de gás, e em que a pluralidade de elementos capilares são formadas a partir de um material que permite a difusão de gás a partir da via de fluxo de gás em líquido dentro da pluralidade de elementos capilares.
- 50. Dispositivo de difusão microfluídica de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo fato de que a pluralidade de elementos capilares é orientada paralela ou substancialmente paralela ao eixo do fluxo de líquido.
- 51. Dispositivo de difusão microfluídica de acordo com a reivindicação 50, caracterizado pelo fato de que a pluralidade de elementos capilares é distribuída uniformemente ou substancialmente uniformemente dentro do leito capilar.
- 52. Dispositivo de difusão microfluídica de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo fato de que na região de troca de gás, porções da via de fluxo de gás circundam circunferencialmente pelo menos uma porção de uma superfície externa de cada elemento capilar da pluralidade de elementos capilares.
- 53. Dispositivo de difusão microfluídica de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo fato de que a via de distribuição de sangue compreende ainda a primeira e a segunda regiões de distribuição de líquidos que são posicionadas respectivamente entre a pelo menos uma entrada de líquido e o leito capilar e entre o leito capilar e a pelo menos uma saída de líquido.
- 54. Dispositivo de difusão microfluídica de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo fato de que o lúmen de cada elemento capilar tem um diâmetro interno que varia de 10 pm a cerca de 200 pm.
- 55. Dispositivo de difusão microfluídica de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo fato de que a pluralidade de elementos capilares compreende polidimetilsiloxano fotossensível (PDMS).Petição 870190097874, de 30/09/2019, pág. 108/12513/13
- 56. Método, caracterizado pelo fato de que compreende:usar uma impressora tridimensional para formar o dispositivo de difusão microfluídica como definido na reivindicação 49.
- 57. Método de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo fato de que a impressora tridimensional forma pelo menos a pluralidade de elementos capilares a partir de polidimetilsiloxano fotossensível (PDMS).
- 58. Método, caracterizado pelo fato de que compreende:formar um dispositivo de difusão microfluídica com uma via de fluxo de gás e uma via de fluxo de líquido, em que o dispositivo de difusão microfluídica é formado por impressão tridimensional (3D) ou por um processo rolo a rolo, em que a via de fluxo de gás e a via de fluxo de líquido são separadas por uma membrana que permite a difusão de gás da via de fluxo de gás para a via de fluxo de líquido, e em que pelo menos uma das vias de fluxo de gás e a via de fluxo de líquido tem uma dimensão menor de menos que 250 pm.
- 59. Método de acordo com a reivindicação 58, caracterizado pelo fato de que a via de fluxo líquido é configurada para receber sangue, em que a via de fluxo de gás é configurada para receber um gás compreendendo oxigênio, e em que a membrana é configurada para permitir a difusão de oxigênio na via de fluxo de líquido.
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Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3646903A1 (en) * | 2018-10-29 | 2020-05-06 | Centre National De La Recherche Scientifique | Microfluidic gas exchange devices and methods for making them |
| RU2708057C1 (ru) * | 2019-05-07 | 2019-12-03 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Амурская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ снижения холестерина в крови у пациентов с периферическим атеросклерозом и дислипидемией |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3892533A (en) * | 1973-03-02 | 1975-07-01 | Sci Med | Oxygenator gas distribution header |
| JPS574363B2 (pt) * | 1973-08-31 | 1982-01-26 | ||
| JPS5652602B2 (pt) * | 1973-09-03 | 1981-12-14 | ||
| JPS5341094A (en) * | 1976-09-27 | 1978-04-14 | Aroozu Kk | Membrane artificial lung |
| JPS583722B2 (ja) * | 1978-12-28 | 1983-01-22 | 日機装株式会社 | 物質交換装置 |
| US5192320A (en) * | 1987-07-11 | 1993-03-09 | Dainippon Ink And Chemicals Inc. | Artificial lung and method of using it |
| US5236665A (en) * | 1988-10-20 | 1993-08-17 | Baxter International Inc. | Hollow fiber treatment apparatus and membrane oxygenator |
| US6375871B1 (en) * | 1998-06-18 | 2002-04-23 | 3M Innovative Properties Company | Methods of manufacturing microfluidic articles |
| JP4141565B2 (ja) * | 1999-02-24 | 2008-08-27 | 財団法人川村理化学研究所 | 膜分離デバイスの製造方法 |
| ES2273731T3 (es) * | 1999-09-30 | 2007-05-16 | Therox, Inc. | Un dispositivo para oxigenar sangre. |
| US8147562B2 (en) | 2002-09-23 | 2012-04-03 | The General Hospital Corporation | Three dimensional construct for the design and fabrication of physiological fluidic networks |
| US7955504B1 (en) * | 2004-10-06 | 2011-06-07 | State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of Oregon State University | Microfluidic devices, particularly filtration devices comprising polymeric membranes, and method for their manufacture and use |
| CN101272729B (zh) * | 2005-08-24 | 2011-05-18 | 弗洛西恩公司 | 微流体***和将隔膜附着于管道的方法 |
| US7790028B1 (en) * | 2005-09-28 | 2010-09-07 | The Charles Stark Draper Laboratory, Inc. | Systems, methods, and devices relating to a cellularized nephron unit |
| CN101374558B (zh) * | 2006-01-30 | 2013-06-12 | 加利福尼亚大学董事会 | 腹膜透析方法和装置 |
| CA2652173A1 (en) | 2006-05-22 | 2007-11-29 | Edward F. Leonard | Systems and methods of microfluidic membraneless exchange using filtration of extraction fluid outlet streams |
| DE102008045621A1 (de) * | 2008-09-03 | 2010-03-04 | Novalung Gmbh | Gastransfervorrichtung und Verwendung einer strukturierten Membran |
| EP2445615B1 (en) * | 2009-06-24 | 2017-05-17 | Oregon State University | Microfluidic devices for dialysis |
| JP5813661B2 (ja) * | 2009-12-31 | 2015-11-17 | ザ チャールズ スターク ドレイパー ラボラトリー インク | ガス交換を促進するマイクロ流体デバイスならびにその使用方法および製造方法 |
| AU2011258203A1 (en) * | 2010-05-26 | 2013-01-10 | The Charles Stark Draper Laboratory, Inc. | Microfabricated artificial lung assist device, and methods of use and manufacture thereof |
| EP2782866A4 (en) * | 2011-11-23 | 2015-08-05 | Univ Toronto | DEVICES AND METHODS FOR PRODUCING FLAT POLYMERIC MATERIALS USING MICROFLUIDIC DEVICES |
| US10478543B2 (en) * | 2013-01-11 | 2019-11-19 | The Charles Stark Draper Laboratory, Inc. | Systems and methods for increasing convective clearance of undesired particles in a microfluidic device |
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