BR112019017701A2 - Formas cristalinas de 1-(4-{[6-amino-5-(4-fenóxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-metil}piperidin-1-il)-propenona - Google Patents

Formas cristalinas de 1-(4-{[6-amino-5-(4-fenóxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-metil}piperidin-1-il)-propenona Download PDF

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Abstract

a presente invenção refere-se a uma forma sólida de 1-(4-{[6-amino-5-(4-fenóxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piperidin-1-il)-propenona, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, úteis como inibidores de btk.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para FORMAS CRISTALINAS DE 1-(4-{[6-AMINO-5-(4-FENÓXI-FENIL)-PIRIMIDIN4-ILAMINO]-METIL}PIPERIDIN-1-IL)-PROPENONA.
PEDIDO RELACIONADO [001] O presente pedido reivindica o benefício de Pedidos Provisório norte-americanos 62/463.913, depositado em 27 de fevereiro de 2017 e 62/528.238, depositado em 3 de julho de 2017, o teor dos quais é incorporado em sua integra por referência.
CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO [002] A presente invenção refere-se a formas sólidas de 1-(4-{[6amino-5-(4-fenóxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piperidin-1-il)propenona (Composto 1) em forma substancialmente cristalina ou forma amorfa, composições farmacêuticas das mesmas, e métodos de tratamento com as mesmas. A presente invenção refere-se a sais de Malonato, Succinato, Oxalato, Fumarato, Maleato, Malato, e Citrato de 1-(4-{[6-amino-5-(4-fenóxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piperidin-1il)-propenona (Composto 1), bem como formas sólidas dos referidos sais, em forma substancialmente cristalina, composições farmacêuticas das mesmas, e métodos de tratamento com elas.
ANTECEDENTE DA INVENÇÃO [003] Proteína cinases constituem uma das maiores famílias de enzimas humanas e regulam muitos diferentes processos de sinalização adicionando grupos de fosfato a proteínas (T. Hunter, Cell 1987 50:823-829). Especificamente, tirosina cinases fosforilam proteínas na porção fenólica de resíduos de tirosina. A família de tirosina cinase inclui membros que controlam o crescimento, migração, e diferenciação celular. A atividade anormal de cinase tem sido implicada em uma variedade de doenças humanas incluindo cânceres, doenças autoimunes e inflamatórias. Visto que as proteína cinases estão entre os reguladores chave de sinalização celular, elas fornecem um alvo para
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2/110 modular a função celular com pequenos inibidores de cinase molecular e desse modo, tornam-se bons alvos de fármaco. Além do tratamento de processos de doença mediados por cinase, inibidores seletivos e eficazes da atividade de cinase são também úteis para investigação de processos de sinalização celular e identificação de outros alvos celulares de interesse terapêutico.
[004] Existe boa evidência de que células B desempenham um papel chave na patogênese de doença autoimune e/ou inflamatória. Terapêuticas com base em proteína que esgotam células B, tal como Rituxan são eficazes contra doenças inflamatórias causadas por autoanticorpo, tais como artrite reumatóide (Rastetter et al. Annu Rev Med 2004 55:477). Portanto, inibidores das proteína cinases que desempenham um papel em ativação de célula B devem ser terapêuticos úteis para patologia de doença mediada por célula B, tal como produção de autoanticorpo.
[005] Sinalização através do receptor de célula B (BCR) controla uma gama de respostas de célula B incluindo proliferação e diferenciação em células produtoras de anticorpo maduras. O BCR é um ponto regulatório chave para atividade de célula B e sinalização aberrante pode causar a proliferação de célula B desregulada e formação de autoanticorpos patogênicos que levam a múltiplas doenças autoimunes e/ou inflamatórias. Tirosina cinase de Bruton (BTK) é uma cinase associada com não BCR que é membrana proximal e imediatamente a jusante de BCR. A ausência de BTK tem sido mostrada bloquear a sinalização de BCR e, portanto, a inibição de BTK pode ser um método terapêutico útil para bloquear processos de doença mediada por célula B. Além disso, a BTK foi reportada desempenhar um papel em apoptose (Islam and Smith Immunol. Rev. 2000 178:49,) e desse modo, inibidores de BTK seriam úteis para o tratamento de certos linfomas de célula B e leucemias (Feldhahn et al. J. Exp. Med. 2005
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201:1837).
[006] BTK é um membro da família Tec de tirosina cinases, e foi mostrado ser um regulador crítico de desenvolvimento de células B precoce e ativação e sobrevivência de célula B madura (Khan et al. Immunity 1995 3:283; Ellmeier et al. J. Exp. Med. 2000 192:1611). Mutação de BTK em humanos leva à condição de agamaglobulinemia ligada a X (XLA) (revisada em Rosen et al. New Eng. J. Med. 1995 333:431 e Lindvall etal. Immunol. Rev. 2005 203:200). Estes pacientes são imunocomprometidos e mostram maturação prejudicada de células B, níveis diminuídos de imunoglobulina e célula B periférica reduzidos, respostas imunes independentes de célula T, bem como mobilização de cálcio atenuada após estimulação de BCR.
[007] Evidência de um papel de BTK em doenças autoimunes e inflamatórias também foi fornecida por modelos de camundongo deficiente de BTK. Em modelos murines preclínicos de lúpus eritematoso sistêmico (SLE), camundongos deficientes de BTK mostram melhora acentuada da progressão da doença. Além disso, camundongos deficientes de BTK são resistentes à artrite induzida por colágeno (Jansson e Holmdahl, Clin. Exp. Immunol. 1993 94:459). Um inibidor seletivo de BTK tem demonstrado eficácia dosedependente em um modelo de artrite de camundongo (Z. Pan et al., Chem. Med Chem. 2007 2:58-61).
[008] BTK é também expressa por células que não células B que podem estar envolvidas em processos de doença. BTK é componente chave de sinalização de Fc-gama em células mieloides. Por exemplo, BTK é expressa por mastócitos e mastócitos derivados de medula óssea deficiente de BTK demonstram desgranulação induzida por antígeno prejudicada (Iwaki et al. J. Biol. Chem. 2005 280:40261). Isto mostra que BTK pode ser útil para o tratamento de respostas de mastócitos patológicos, tal como alergia e asma. Além disso, monócitos
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4/110 de pacientes de XLA, em que atividade de BTK está ausente, mostram produção de TNF alfa reduzida, após estimulação (Norwood et al. J Exp Mee/197:1603, 2003). Portanto, inflamação mediada por TNF pode ser modulada por pequenos inibidores de BTK moleculares.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO [009] Foi agora descoberto que 1-(4-{[6-amino-5-(4-fenóxi-fenil)pirimidin-4-ilamino]-metil}-piperidin-1-il)-propenona (Composto 1), e composições farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, são eficazes como inibidores de BTK.
[0010] Em um aspecto, o Composto 1 está em uma forma substancialmente cristalina e livre de sal referida como Forma A2 como descrito e caracterizado aqui. Em um aspecto, o Composto 1 está em uma forma substancialmente cristalina e livre de sal referida como Forma NF4 como descrito e caracterizado aqui. Em um aspecto, o Composto 1 está em uma forma substancialmente cristalina e livre de sal referida como Forma NF5 como descrito e caracterizado aqui. Em um aspecto, o Composto 1 está em uma forma substancialmente cristalina e livre de sal referida como Forma NF6 como descrito e caracterizado aqui. Em outro aspecto, o Composto 1 está em uma forma amorfa como descrito e caracterizado aqui.
[0011] Em certos aspectos, o Composto 1 é a forma de sal de malonato Malonato-NF1. Em certos aspectos, o Composto 1 é a forma de sal de succinato Succinato-NF1. Em certos aspectos, o Composto 1 é a forma de sal de oxalato Oxalato-NF1. Em certos aspectos, o Composto 1 é a forma de sal de fumarato Fumarato-NF1. Em certos aspectos, o Composto 1 é a forma de sal de maleato Maleato-NF1. Em certos aspectos, o Composto 1 é a forma de sal de citrato Citrato-NF1. [0012] As propriedades de um sólido relevantes para sua eficácia como um fármaco podem ser dependentes sobre a forma do sólido. Por exemplo, em uma substância de fármaco, variação na forma sólida pode
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5/110 levar a diferenças em propriedades, tais como, ponto de fusão, taxa de dissolução, absorção oral, biodisponibilidade, resultados de toxicologia e resultados de ensaios clínicos.
[0013] Certas vantagens das seguintes formas sólidas incluem as seguintes. A2: forma mórfica cristalina, muito boa cristalinidade; ligeiramente higroscópica de acordo com a Ph. Eur. (seção 5.11.), processos de fisissorção somente; alta estabilidade térmica (m.p. -175 °C); Níveis de solubilidade termodinâmica mais elevados comparados à forma de técnica anterior A1 em meios intestinais: FaSSIF: aproximadamente fator 1,5 mais elevado ι/s forma A1 e tampão de PBS pH 7,4: aproximadamente fator 2 mais elevado ι/s forma A1; produtibilidade em fase pura em grande escala (kg). NF4: Forma mórfica cristalina, boa cristalinidade; alta estabilidade térmica (m.p. -165 °C). NF5: Forma mórfica cristalina, boa cristalinidade; ligeiramente higroscópica de acordo com a Ph. Eur. (seção 5.11.), processos de fisissorção somente; alta estabilidade térmica (m.p. -164 °C); níveis de solubilidade cinética mais elevados (4 h) comparados à forma de técnica anterior A1 em meios intestinais biorrelevantes: FaSSIF: aproximadamente fator 1,5 mais elevado ι/s forma A1. NF6: Forma mórfica cristalina, boa cristalinidade; ligeiramente higroscópica de acordo com a Ph. Eur. (seção 5.11.), processos de fisissorção somente; alta estabilidade térmica (m.p. -158 °C); níveis de solubilidade cinética mais elevados (4 h) comparados à forma de técnica anterior A1 em meios intestinais biorrelevantes: FaSSIF: aproximadamente fator 3 mais elevado i/sformaA1. Malonato-NF1: Forma mórfica cristalina, muito boa cristalinidade; 1:1 de estequiometria de sal; ligeiramente higroscópica de acordo com a Ph. Eur. (seção 5.11.), processos de fisissorção somente; alta estabilidade térmica (m.p./dec. -139 °C); Níveis de dissolução mais elevados (2 h) comparados à forma de técnica anterior A1 em meios intestinais biorrelevantes: FaSSIF: aproximadamente fator
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6/110 mais elevado ι/s forma A1 e FeSSIF: aproximadamente fator 3,5 mais elevado ι/s forma A1. Succinato-NF1: Forma mórfica cristalina, muito boa cristalinidade; 1:1 de estequiometria de sal; ligeiramente higroscópica de acordo com a Ph. Eur. (seção 5.11.), processos de fisissorção somente; alta estabilidade térmica (m.p./dec. -122 °C); Níveis de dissolução mais elevados (2 h) comparados à forma de técnica anterior A1 em meios intestinais biorrelevantes: FaSSIF: aproximadamente fator 3 mais elevado ι/s forma A1 e FeSSIF: aproximadamente fator 3,5 mais elevado ι/s forma A1. Oxalato-NF1: Forma mórfica cristalina, muito boa cristalinidade; 1:1 de estequiometria de sal; ligeiramente higroscópica de acordo com a Ph. Eur. (seção 5.11.), processos de fisissorção somente; alta estabilidade térmica (m.p./dec. -188°C); Níveis de dissolução mais elevados (2 h) comparados à forma de técnica anterior A1 em meios intestinais biorrelevantes: FaSSIF: aproximadamente fator 1,5 mais elevado i/s forma A1 e FeSSIF: aproximadamente fator 3,5 mais elevado ι/s forma A1. Fumarato-NF1: Forma mórfica cristalina, muito boa cristalinidade; 1:1 de estequiometria de sal; ligeiramente higroscópica de acordo com a Ph. Eur. (seção 5.11.), processos de fisissorção somente; alta estabilidade térmica (m.p./dec. -175 °C). Maleato-NF1: Forma mórfica cristalina, muito boa cristalinidade; 1:1 de estequiometria de sal; não higroscópica de acordo com a Ph. Eur. (seção 5.11.), processos de fisissorção somente; alta estabilidade térmica (m.p./dec. -163 °C). Citrato-NF1: Forma mórfica cristalina, muito boa cristalinidade; 1:1 de estequiometria de sal; ligeiramente higroscópica de acordo com a Ph. Eur. (seção 5.11.), processos de fisissorção somente; alta estabilidade térmica (m.p./dec. -134 °C).
[0014] Composto 1, e composições farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, são úteis para tratar uma variedade de doenças, distúrbios ou condições, associados com BTK. Tais doenças, distúrbios, ou
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7/110 condições incluem aqueles descritos aqui.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS [0015] FIG. 1: Difractograma de raio X em pó de Forma A2.
[0016] FIG. 2: Estrutura de cristal único de forma de base livre A2
Vista Aproximadamente A Longo do Eixo A.
[0017] FIG. 3: Varredura por DSC de forma de base livre A2 (50 K/min).
[0018] FIG. 4: Varredura por TGA de forma de base livre A2 (5 K/min).
[0019] FIG. 5: Isoterma de sorção de vapor de água (25 °C) de forma de base livre A2.
[0020] FIG. 6: Difractograma de raio X em pó de forma de base livre NF4.
[0021] FIG. 7: Varredura por DSC de forma de base livre NF4 (50 K/min).
[0022] FIG. 8: Varredura por TGA de forma de base livre NF4 (5 K/min).
[0023] FIG. 9: Difractograma de raio X em pó de forma de base livre NF5.
[0024] FIG. 10: Varredura por DSC de forma de base livre NF5 (50 K/min).
[0025] FIG. 11: Varredura por TGA de forma de base livre NF5 (5 K/min).
[0026] FIG. 12: Isoterma de sorção de vapor de água (25 °C) de forma de base livre NF5.
[0027] FIG. 13: Difractograma de raio X em pó de forma de base livre NF6.
[0028] FIG. 14: Varredura por DSC de forma de base livre NF6 (50 K/min).
[0029] FIG. 15: Varredura por TGA de forma de base livre NF6 (5
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K/min).
[0030] FIG. 16: Isoterma de sorção de vapor de água (25 °C) de forma de base livre NF6.
[0031] FIG. 17: Difractograma de raio X em pó de forma de sal de malonato, Malonato-NF1.
[0032] FIG. 18: A varredura por DSC de forma de Malonato-NF1 (5 K/min).
[0033] FIG. 19: Varredura por TGA de Forma de Malonato-NF1 (5 K/min).
[0034] FIG. 20: Isoterma de sorção de vapor de água (25 °C) da forma de Malonato-NF1.
[0035] FIG. 21: Difractograma de raio X em pó de forma de sal de succinato, Succinato-NF1.
[0036] FIG. 22: A varredura por DSC de forma de Succinato-NF1 (5 K/min).
[0037] FIG. 23: Varredura por TGA da forma de Succinato-NF1 (5 K/min).
[0038] FIG. 24: Isoterma de sorção de vapor de água (25 °C) da forma de Succinato-NF1.
[0039] FIG. 25: Difractograma de raio X em pó de forma de sal de oxalato, Oxalato-NF1.
[0040] FIG. 26: A varredura por DSC de forma de Oxalato-NF1 (5 K/min).
[0041] FIG. 27: Varredura por TGA da forma de Oxalato-NF1 (5 K/min).
[0042] FIG. 28: Isoterma de sorção de vapor de água (25 °C) da forma de Oxalato-NF1.
[0043] FIG. 29: Difractograma de raio X em pó de forma de sal de fumarato, Fumarato-NF1.
[0044] FIG. 30: A varredura por DSC de forma de Fumarato-NF1 (5
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K/min).
[0045] FIG. 31: Varredura por TGA de forma de Fumarato-NF1 (5 K/min).
[0046] FIG. 32: Isoterma de sorção de vapor de água (25 °C) de forma de Fumarato-NF1.
[0047] FIG. 33: Difractograma de raio X em pó de forma de sal de maleato, Maleato-NF1.
[0048] FIG. 34: A varredura por DSC de forma de Maleato-NF1 (5 K/min).
[0049] FIG. 35: Varredura por TGA de forma de Maleato-NF1 (5 K/min).
[0050] FIG. 36: Isoterma de sorção de vapor de água (25 °C) de forma de Maleato-NF1.
[0051] FIG. 37: Difractograma de raio X em pó de forma de sal de citrato, Citrato-NF1.
[0052] FIG. 38: A varredura por DSC de forma de Citrato-NF1 (5 K/min).
[0053] FIG. 39: Varredura por TGA de forma de Citrato-NF1 (5 K/min). [0054] FIG. 40: Isoterma de sorção de vapor de água (25 °C) de forma de Citrato-NF1.
[0055] FIG. 41: Difractograma de raio X em pó de forma de base livre A1.
[0056] FIG. 42: Varredura por DSC de forma de base livre A1 (50 K/min).
[0057] FIG. 43: Varredura por TGA de forma de base livre A1 (5 K/min).
[0058] FIG. 44: Isoterma de sorção de vapor de água (25 °C) de forma de base livre A1.
[0059] FIG. 45: Estrutura de cristal único de forma de base livre A1 vista aproximadamente ao longo do eixo b.
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DESCRIÇÃO DETALHADA DE CERTAS MODALIDADES
1. Descrição Geral de Compostos da Invenção [0060] Em certos aspectos, a presente invenção fornece inibidores de BTK. Em algumas modalidades, tais compostos incluem aqueles das fórmulas descritas aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que cada variável é como definida e descrita aqui.
2. Compostos e Definições [0061] Quando usado aqui, o termo amorfo refere-se às formas sólidas que consistem em arranjos desordenados de moléculas e não possuem uma treliça de cristal distinguível.
[0062] Quando usado aqui, cristalino refere-se aos compostos ou composições onde as unidades estruturais são dispostas em treliças ou padrões geométricos fixos, contanto que os sólidos cristalinos tenham uma ordem rígida de longo alcance. As unidades estruturais que constituem a estrutura de cristal podem ser átomos, moléculas, ou íons. Os sólidos cristalinos mostram pontos de fusão definidos.
[0063] O termo quimicamente estável, quando aqui usado, significa que a forma sólida de Composto 1 não se decompõe em um ou mais compostos químicos diferentes quando submetida a condições especificadas, por exemplo, 40°C / 75% de umidade relativa, durante um período específico de tempo, por exemplo, 1 dia, 2 dias, 3 dias, 1 semana, 2 semanas, ou mais longo. Em algumas modalidades, menos do que 25% da forma sólida de Composto 1 decompõe-se, em algumas modalidades, menos do que cerca de 20%, menos do que cerca de 15%, menos do que cerca de 10%, menos do que cerca de 5%, menos do que cerca de 3%, menos do que cerca de 1%, menos do que cerca de 0,5% da Forma de Composto 1 decompõe-se sob as condições especificadas. Em algumas modalidades, nenhuma quantidade detectável da forma sólida de Composto 1 decompõe-se.
[0064] O termo fisicamente estável, quando aqui usado, significa
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11/110 que a forma sólida de Composto 1 não altera em uma ou mais diferentes formas físicas de Composto 1 (por exemplo, diferentes formas sólidas como medido por XRPD, DSC, etc.) quando submetida a condições específicas, por exemplo, 40 °C / 75% de umidade relativa, durante um período específico de tempo, por exemplo, 1 dia, 2 dias, 3 dias, 1 semana, 2 semanas, ou mais longo. Em algumas modalidades, menos do que 25% da forma sólida de Composto 1 muda de uma ou mais diferentes formas físicas quando submetida a condições específicas. Em algumas modalidades, menos do que cerca de 20%, menos do que cerca de 15%, menos do que cerca de 10%, menos do que cerca de 5%, menos do que cerca de 3%, menos do que cerca de 1%, menos do que cerca de 0,5% da forma sólida de Composto 1 muda de uma ou mais diferentes formas físicas de Composto 1 quando submetida a condições específicas. Em algumas modalidades, nenhuma quantidade detectável da forma sólida de Composto 1 muda de uma ou mais formas sólidas fisicamente diferentes de Composto 1.
[0065] Quando aqui usada, a frase Composto 1 substancialmente amorfo é usada alternadamente com as frases Composto 1 amorfo, Composto 1 amorfo, substancialmente livre de Composto 1 cristalino, e 1-(4-{[6-amino-5-(4-fenóxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piperidin1-il)-propenona substancialmente amorfa. Em algumas modalidades, Composto 1 substancialmente amorfo tem menos do que cerca de 30% de Composto 1 cristalino, por exemplo, menos do que cerca de 30% de Composto 1 cristalino, por exemplo, menos do que cerca de 25% de Composto 1 cristalino, menos do que cerca de 20% de Composto 1 cristalino, menos do que cerca de 15% de Composto 1 cristalino, menos do que cerca de 10% de Composto 1 cristalino, menos do que cerca de 5% de Composto 1 cristalino, menos do que cerca de 2% de Composto 1 cristalino.
[0066] Quando aqui usada, a frase composto 1 substancialmente
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12/110 cristalino é usada alternadamente com as frases Composto 1, e Composto 1 cristalino substancialmente livre de Composto 1 amorfo. Em algumas modalidades, Composto 1 substancialmente cristalino tem menos do que cerca de 30% de Composto 1 amorfo ou outras formas sólidas, por exemplo, menos do que cerca de 30% de Composto 1 amorfo ou outras formas sólidas, por exemplo, menos do que cerca de 25% de Composto 1 amorfo ou outras formas sólidas, menos do que cerca de 20% de Composto 1 amorfo ou outras formas sólidas, menos do que cerca de 15% de Composto 1 amorfo ou outras formas sólidas, menos do que cerca de 10% de Composto 1 amorfo ou outras formas sólidas, menos do que cerca de 5% de Composto 1 amorfo ou outras formas sólidas, menos do que cerca de 2% de Composto 1 amorfo ou outras formas sólidas. Em algumas modalidades, Composto 1 substancialmente cristalino tem menos do que cerca de 1% de Composto 1 amorfo ou outras formas sólidas.
[0067] O termo substancialmente livre (como na frase substancialmente livre de forma X) quando se referindo a uma designada forma sólida de Composto 1 (por exemplo, uma forma cristalina ou amorfa descrita aqui) significa que existe menos do que 20% (por peso) de uma designada forma(s) ou co-forma(s) (por exemplo, uma forma cristalina ou amorfa de Composto 1) presente, mais preferivelmente, existe menos do que 10% (por peso) de uma designada forma(s) presente, mais preferivelmente, existe menos do que 5% (por peso) de uma designada forma(s) presenta, e mais preferivelmente, existe menos do que 1% (por peso) de uma designada forma(s) presente.
[0068] O termo substancialmente puro quando se referindo a uma designada forma sólida de Composto 1 (por exemplo, uma forma sólida amorfa ou cristalina descrita aqui) significa que a designada forma sólida contém menos do que 20% (por peso) de componentes residuais, tais
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13/110 como, forma(s) cristalina(s) isomórfica(s) ou polimórfica(s) alternada(s) ou co-forma(s) de Composto 1. É preferido que a forma sólida substancialmente pura de Composto 1 contém menos do que 10% (por peso) de formas cristalinas isomórficas ou polimórficas alternadas de Composto 1, mais preferivelmente menos do que 5% (por peso) de formas cristalinas isomórficas ou polimórficas alternadas de Composto 1, e mais preferivelmente menos do que 1% (por peso) de formas cristalinas isomórficas ou polimórficas alternadas de Composto 1.
[0069] Quando aqui usada, uma dispersão refere-se a um sistema disperso em que uma substância, a fase dispersa, é distribuída, em unidades discretas, ao longo de uma segunda substância (a fase contínua ou veículo). O tamanho da fase dispersa pode variar consideravelmente (por exemplo, partículas coloidais de dimensão de nanômetro a microns múltiplos em tamanho). No geral, as fases dispersas podem ser sólidas, líquidas, ou gasosas. No caso de uma dispersão sólida, as fases contínuas e dispersas são ambas sólidas. Em aplicações farmacêuticas, uma dispersão sólida pode incluir um fármaco cristalino (fase dispersa) em um polímero amorfo (fase contínua), ou alternativamente, um fármaco amorfo (fase dispersa) em um polímero amorfo (fase contínua). Em algumas modalidades, uma dispersão sólida amorfa inclui o polímero constituindo a fase dispersa, e o fármaco constitui a fase contínua. Em algumas modalidades, a dispersão inclui Composto 1 amorfo ou Composto 1 substancialmente amorfo.
[0070] O termo dispersão amorfa sólida geralmente refere-se a uma dispersão sólida de dois ou mais componentes, usualmente um fármaco e polímero, mas possivelmente contendo outros componentes, tais como, tensoativos ou outros excipientes farmacêuticos, onde o Composto 1 é amorfo ou substancialmente amorfo (por exemplo, substancialmente livre de Composto 1 cristalino), e a estabilidade física
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14/110 e/ou dissolução e/ou solubilidade do fármaco amorfo é reforçada pelos outros componentes.
[0071] Como aqui usados, os termos cerca de e aproximadamente, quando usados em conexão com doses, quantidades, ou porcentagem em peso de ingredientes de uma composição ou uma forma de dosagem, significam uma dose, quantidade, ou porcentagem em peso que é reconhecida por alguém versado na técnica para fornecer um efeito farmacológico equivalente ao obtido a partir da dose especificada, quantidade ou porcentagem em peso. Especificamente, o termo cerca de ou aproximadamente significa um erro aceitável para um valor particular como determinado por alguém versado na técnica, o qual depende em parte de como o valor é medido ou determinado. Em certas modalidades, o termo cerca de ou aproximadamente significa dentro de 1, 2, 3, ou 4 desvios padrão. Em certas modalidades, o termo cerca de ou aproximadamente significa dentro de 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5%, 0,1%, ou 0,05% de um dado valor ou faixa.
[0072] A abreviação XRPD significa difração de pó de raio X. O termo XRPD é usado de forma intercambiável com PXRD.
[0073] A abreviação DSC significa calorimetria de varredura diferencial.
[0074] A abreviação TGA significa análise termogravimétrica.
[0075] Os compostos desta invenção incluem aqueles descritos geralmente acima, e são também ilustrados pelas classes, subclasses, e espécies descritas aqui. Quando aqui usadas, as seguintes definições aplicam-se a menos que de outro modo indicado. Para propósitos desta invenção, os elementos químicos são identificados de acordo com a tabela periódica dos elementos, versão CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a Ed. Adicional mente, os princípios gerais de química
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15/110 orgânica são descritos em Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, e “March’s Advanced Organic Chemistry?’, 5a Ed., Ed.: Smith, M.B. e March, J., John Wiley & Sons, Nova Iorque: 2001, os conteúdos totais dos quais são por este meio incorporados por referência.
[0076] Como usado aqui, o termo “sal farmaceuticamente aceitável” refere-se àqueles sais que se incluem no escopo de diagnóstico médico seguro, adequados para uso em contato com tecidos humanos e animais menores, sem toxicidade, irritação, reação alérgica e similares e são comensurados com uma relação benefício / risco razoável. Sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, S. M. Berge et al., descrevem sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhes em J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, aqui incorporado por referência. Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos desta invenção incluem aqueles derivados de ácidos e bases inorgânicos e orgânicos adequados. Exemplos de sais de adição de ácido não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis são sais de um grupo amino formado com ácidos inorgânicos, tais como, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclórico ou com ácidos orgânicos, tais como, ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico ou ácido malônico ou utilizando outros métodos usados na técnica, tais como, permuta de íon. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem adipate, alginate, ascorbate, aspartate, benzenossulfonato, benzoate, bissulfato, borate, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, formiato, fumarato, gluco-heptonato, glicerofosfato, gluconate, hemissulfato, heptanoato, hexanoate, hidroiodeto, 2-hidróxietanossulfonato, lactobionato, lactate, laurate, sulfate de laurila, malate, maleato, malonato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato,
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16/110 nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, pivalato, propionate, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenossulfonato, undecanoato, sais de valerato, e similares.
[0077] Sais derivados de bases apropriadas incluem sais de metal de álcali, metal alcalinoterroso, amônio e N+(Ci-4alquil)4. Os sais de metais de álcali ou alcalinoterrosos representativos incluem sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio e similares. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, quando apropriado, amônios não tóxicos, amônio quaternário, e cátions de amina formados utilizando contra-íons, tais como, haleto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquila inferior e sulfonato de arila.
[0078] A menos que de outro modo estabelecido, as estruturas representadas aqui também pretendem incluir todas as formas isoméricas (por exemplo, enantioméricas, diastereoméricas e geométricas (ou conformacionais) da estrutura; por exemplo, as configurações R e S para cada centro assimétrico, os isômeros de ligação dupla Z e E, e os isômeros conformacionais Z e E. Portanto, os isômeros estereoquímicos individuais, bem como, misturas enantioméricas, diastereoméricas e geométricas (ou conformacionais) dos presentes compostos estão dentro do escopo da invenção. A menos que de outro modo estabelecido, todas as formas tautoméricas dos compostos da invenção estão dentro do escopo da invenção.
[0079] Quando aqui usado, o termo “modulador” é definido como um composto que se liga a e/ou inibe o alvo com afinidade mensurável. Em certas modalidades, um modulador tem um IC50 e/ou constante de ligação de menos do que 50 μΜ, menos do que cerca de 1 μΜ, menos do que cerca de 500 nM, menos do que cerca de 100 nM, ou menos do que cerca de 10 nM.
[0080] Os termos “afinidade mensurável” e “inibir
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17/110 mensuravelmente,” quando aqui usados, significam uma mudança mensurável em atividade de BTK entre uma amostra compreendendo um composto da presente invenção, ou composição do mesmo, e BTK, e uma amostraequivalente compreendendo BTK, na ausência de referido composto, ou composição do mesmo.
3. Descrição de Compostos Exemplares [0081] De acordo com um aspecto, a presente invenção fornece uma forma sólida de Composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0082] Em certas modalidades, a invenção fornece forma sólida A2 de Composto 1, forma sólida NF4 de Composto 1, forma sólida NF5 de Composto 1, forma sólida NF6 de Composto 1, forma sólida A1 de Composto 1, malonato-NF1 de forma sólida de um sal de malonato de Composto 1, succinato-NF1 de forma sólida de um sal de succinato de Composto 1, oxalato-NF1 de forma sólida de um sal de oxalato de Composto 1, fumarato-NF1 de forma sólida de um sal de fumarato de Composto 1, maleato-NF1 de forma sólida de um sal de maleato de Composto 1, L-malato-NF1 de forma sólida de um sal de L-malato de Composto 1, citrato-NF1 de forma sólida de um sal de citrato de Composto 1, forma sólida A1 de Composto 1, ou uma mistura de forma sólida de A1 e A2 de Composto 1.
[0083] Em uma modalidade, a invenção fornece 1-(4-{[6-amino-5
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18/110 (4-fenóxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piperidin-1 -il)-propenona (Composto 1) caracterizado como forma cristalina A2.
[0084] Em certas modalidades, forma A2 é caracterizada por um ou mais picos 20 a 4,7, 17,5, e 20,6 graus. Em certas modalidades, forma A2 é caracterizada por dois ou mais picos 20 a 4,7, 17,5, e 20,6 graus. Em certas modalidades, forma A2 é caracterizada por picos 20 a 4,7, 17,5, e 20,6 graus.
[0085] Em certas modalidades, forma A2 é caracterizada por um ou mais picos 20 a 4,7, 9,4, 15,0, 17,5, 17,9, 19,0, 19,7, 20,6 e 23,4 graus. Em certas modalidades, forma A2 é caracterizada por dois ou mais picos 20 a 4,7, 9,4, 15,0, 17,5, 17,9, 19,0, 19,7, 20,6 e 23,4 graus. Em certas modalidades, forma A2 é caracterizada por três ou mais picos 20 a 4,7, 9,4, 15,0, 17,5, 17,9, 19,0, 19,7, 20,6 e 23,4 graus. Em certas modalidades, forma A2 é caracterizada por quatro ou mais picos 20 a
4,7, 9,4, 15,0, 17,5, 17,9, 19,0, 19,7, 20,6 e 23,4 graus. Em certas modalidades, forma A2 é caracterizada por cinco ou mais picos 20 a 4,7,
9,4, 15,0, 17,5, 17,9, 19,0, 19,7, 20,6 e 23,4 graus. Em certas modalidades, forma A2 é caracterizada por seis ou mais picos 20 a 4,7,
9,4, 15,0, 17,5, 17,9, 19,0, 19,7, 20,6 e 23,4 graus. Em certas modalidades, forma A2 é caracterizada por sete ou mais picos 20 a 4,7,
9,4, 15,0, 17,5, 17,9, 19,0, 19,7, 20,6 e 23,4 graus. Em certas modalidades, forma A2 é caracterizada por picos 20 a 4,7, 9,4, 15,0, 17,5, 17,9, 19,0, 19,7, 20,6 e 23,4 graus.
[0086] Em certas modalidades, forma A2 é caracterizada por picos 20 a
No. °20 (radiação de Cu-Και) ± 0,2°
1 4,7
2 9,4
3 11,7
4 12,4
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19/110
5 12,7
6 13,4
7 13,7
8 14.2
9 15,0
10 16.6
11 17,5
12 17,9
13 18.2
14 19,0
15 19,7
16 20,3
17 20.6
18 21,0
19 21,9
20 22.2
21 23,1
22 23,4
23 25,9
24 27,8
[0087] Em outra modalidade, a forma de A2 é caracterizada por um padrão de difração substancialmente similar àquele de FIG. 1.
[0088] Um padrão de difração de raio X em pó de forma de base livre A2 foi obtido por técnicas padrão como descrito no capítulo 2.9.33 da 6a. Edição da Farmacopeia Européia, e foi caracterizado pelo seguinte difractograma em pó de raio X (radiação de Cu-Και monocromática, λ = 1,5406 Á, difractômetro de transmissão Stoe StadiP 611 KL). Veja o Exemplo 4.
[0089] Em certas modalidades, forma A2 é caracterizada por uma forma de cristal, tendo um grupo de espaço monoclínico P2i com os
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20/110 parâmetros de estrutura (a 200 K) a = 9,4±0,1 Á, b = 37.2 ± 0,2 Á, c = 12,8 ± 0,1 Á, e β = 91,9 ± 0,5° (com α = γ= 90°). Dados de estrutura de raio X de cristal único foram obtidos sobre forma de base livre A2 também (difractômetro SuperNova de Agilent, equipado com detector CCD usando radiação Cu Ka a 200 K).
[0090] Em certas modalidades, forma A2 é uma forma anidrosa.
[0091] Outras propriedades físicas da Forma de A2 incluem as seguintes: O comportamento térmico da Forma de A2 mostra um início de pico de fusão a aprox. 175 ± 2°C (com base em múltiplas medições em diferentes amostras da forma A2). Análise termogravimétrica revela perda de peso muito baixa < 0,5 % em peso até esta temperatura. A varredura por DSC de forma de A2 foi adquirida em um Mettler-Toledo DSC 821 com uma taxa de aquecimento de 50 K/min, usando gás de purga de nitrogênio a 50 mL/min. A varredura de TGA de forma de A2 foi adquirida em um Mettler-Toledo TGA 851 com uma taxa de aquecimento de 5 K/min, usando gás de purga de nitrogênio a 50 mL/min. O comportamento de Sorção de Vapor de Água da Forma de A2 revela pequenos níveis de captação de água < 1 % em peso na faixa de umidade relativa (rh) de 0-98% de rh, e níveis de captação de água muito ligeiramente elevados < 2 % em peso na faixa de umidade relativa (rh) de 90 a 98% de rh. Forma de A2 pode ser classificada como ligeiramente higroscópica de acordo com Ph. Eur. Criteria (seção 5.11.). A isoterma de Sorção de Vapor de Água foi adquirida em um sistema intrínsico de DVS de SMS. Solubilidade cinética de forma de A2 em fluido intestinal simulado em estado de jejum [FaSSIF, pH 6,5] em RT (aprox. 22 °C) foi determinada ser de aprox. 25 pg/mL (após 2 h) (veja, o exemplo 8a). Solubilidade termodinâmica (24 h) de forma de A2 a 37 °C foi determinada ser de aprox. 33 pg/mL em fluido intestinal simulado em estado de jejum [FaSSIF, pH 6,5], e aprox. 27 pg/mL em tampão de fosfato de USP [pH 7,4], respectivamente (veja, o exemplo 8b). Em
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21/110 certas modalidades, forma de A2 fornece boa cristalinidade, é ligeiramente higroscópica, fornece alta estabilidade térmica, e tem produtibilidade muito boa em escala maior. Surpreendentemente, forma de A2 exibe solubilidade termodinâmica mais elevada em comparação com a forma de A1 a despeito de ser excepcionalmente estável sob aquecimento, bem como, sob exposição a níveis de umidade relativa elevada.
[0092] Em uma modalidade, a invenção fornece 1-(4-{[6-amino-5-(4fenóxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piperidin-1-il)-propenona (Composto 1) caracterizado como forma cristalina NF4.
[0093] Em certas modalidades, a forma NF4 é caracterizada por um ou mais picos 20 a 4,7, 16,8, e 20,8 graus. Em certas modalidades, a forma NF4 é caracterizada por dois ou mais picos 20 a 4,7, 16,8, e 20,8 graus. Em certas modalidades, a forma NF4 é caracterizada por picos 20 a 4,7, 16,8, e 20,8 graus.
[0094] Em certas modalidades, a forma NF4 é caracterizada por um ou mais picos 20 a 4,7, 9,5, 16,8, 17,4, 17,7, 19,8, 20,4, e 20,8 graus. Em certas modalidades, a forma NF4 é caracterizada por dois ou mais picos 20 a 4,7, 9,5, 16,8, 17,4, 17,7, 19,8, 20,4, e 20,8 graus. Em certas modalidades, a forma NF4 é caracterizada por três ou mais picos 20 a
4,7, 9,5, 16,8, 17,4, 17,7, 19,8, 20,4, e 20,8 graus. Em certas modalidades, a forma NF4 é caracterizada por quatro ou mais picos 20 a 4,7, 9,5, 16,8, 17,4, 17,7, 19,8, 20,4, e 20,8 graus. Em certas modalidades, a forma NF4 é caracterizada por cinco ou mais picos 20 a
4,7, 9,5, 16,8, 17,4, 17,7, 19,8, 20,4, e 20,8 graus. Em certas modalidades, a forma NF4 é caracterizada por seis ou mais picos 20 a
4,7, 9,5, 16,8, 17,4, 17,7, 19,8, 20,4, e 20,8 graus. Em certas modalidades, a forma NF4 é caracterizada por sete ou mais picos 20 a
4,7, 9,5, 16,8, 17,4, 17,7, 19,8, 20,4, e 20,8 graus. Em certas modalidades, a forma NF4 é caracterizada por picos 20 a 4,7, 9,5, 16,8,
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22/110
17,4, 17,7, 19,8, 20,4, e 20,8 graus.
[0095] Em certas modalidades, a forma NF4 é caracterizada por picos 20 a
No °20 (radiação de Gu-Και) ± 0,2°
1 4,7
2 9,5
3 13,1
4 13,6
5 14,0
6 16,8
7 17,4
8 17,7
9 18,6
10 18,8
11 19,3
12 19,8
13 20,4
14 20,8
15 21,4
16 22,3
17 22,9
18 23,7
19 24,0
20 24,9
[0096] Em outra modalidade, a forma NF4 é caracterizada por um padrão de difração substancialmente similar àquele de FIG. 6.
[0097] Um padrão de difração de raio X em pó de forma de base livre NF4 foi obtido por técnicas padrão como descrito no capítulo 2.9.33 da 6a. Edição da Farmacopeia Européia, e foi caracterizado pelo seguinte difractograma em pó de raio X (radiação de Cu-Kai
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23/110 monocromática, λ = 1,5406 Á, difractômetro de transmissão Stoe StadiP 611 KL). Veja o Exemplo 5.
[0098] Em outra modalidade, a forma NF4 é caracterizada como uma forma anidrosa cristalina.
[0099] Outras propriedades físicas da forma NF4 incluem as seguintes: O comportamento térmico da Forma NF4 mostra um início de pico de fusão a aprox. 165 ± 1 °C (com base em múltiplas medições de uma amostra da Forma NF4). Análise termogravimétrica revela perda de peso muito baixa <1,0 % em peso até esta temperatura. Perfis de DSC e TGA são mostrados abaixo. A varredura por DSC de forma NF4 foi adquirida em um Mettler-Toledo DSC 821 com uma taxa de aquecimento de 50 K/min, usando gás de purga de nitrogênio a 50 mL/min. A varredura de TGA de forma NF4 foi adquirida em um MettlerToledo TGA 851 com uma taxa de aquecimento de 5 K/min, usando gás de purga de nitrogênio a 50 mL/min. Geralmente, a forma de base livre NF4 revela aceitáveis propriedades de estado sólido (satisfação da cristalinidade, alta estabilidade térmica).
[00100] Em uma modalidade, a invenção fornece 1-(4-{[6-amino-5(4-fenóxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piperidin-1 -il)-propenona (Composto 1) caracterizado como forma cristalina NF5.
[00101] Em certas modalidades, a forma NF5 é caracterizada por um ou mais picos 20 a 4,7, 9,4, e 20,1 graus. Em certas modalidades, a forma NF5 é caracterizada por dois ou mais picos 20 a 4,7, 9,4, e 20,1 graus. Em certas modalidades, a forma NF5 é caracterizada por picos 20 a 4,7, 9,4, e 20,1 graus.
[00102] Em certas modalidades, a forma NF5 é caracterizada por um ou mais picos 20 a 4,7, 9,4, 13,3, 14.2, 17,0, 17,3, 17,5, 20,1, e 21,1 graus. Em certas modalidades, a forma NF5 é caracterizada por dois ou mais picos 20 a 4,7, 9,4, 13,3, 14.2, 17,0, 17,3, 17,5, 20,1, e 21,1 graus. Em certas modalidades, a forma NF5 é caracterizada por três ou mais
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24/110 picos 20 a 4,7, 9,4, 13,3, 14.2, 17,0, 17,3, 17,5, 20,1, e 21,1 graus. Em certas modalidades, a forma NF5 é caracterizada por quatro ou mais picos 2Θ a 4,7, 9,4, 13,3, 14.2, 17,0, 17,3, 17,5, 20,1, e 21,1 graus. Em certas modalidades, a forma NF5 é caracterizada por cinco ou mais picos 2Θ a 4,7, 9,4, 13,3, 14.2, 17,0, 17,3, 17,5, 20,1, e 21,1 graus. Em certas modalidades, a forma NF5 é caracterizada por seis ou mais picos 20 a 4,7, 9,4, 13,3, 14,2, 17,0, 17,3, 17,5, 20,1, e 21,1 graus. Em certas modalidades, a forma NF5 é caracterizada por sete ou mais picos 20 a
4,7, 9,4, 13,3, 14.2, 17,0, 17,3, 17,5, 20,1, e 21,1 graus. Em certas modalidades, a forma NF5 é caracterizada por picos 20 a 4,7, 9,4, 13,3, 14.2, 17,0, 17,3, 17,5, 20,1, e 21,1 graus.
[00103] Em certas modalidades, a forma NF5 é caracterizada por picos 20 a
No. °20 (radiação de Gu-Και) ± 0,2°
1 4,7
2 9,4
3 13,3
4 14,2
5 15,9
6 17,0
7 17,3
8 17,5
9 18,1
10 18,9
11 20,1
12 21,1
13 23,0
14 23,6
15 24,9
16 25,5
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25/110 [00104] Em outra modalidade, a forma NF5 é caracterizada por um padrão de difração substancialmente similar àquele de FIG. 9.
[00105] Um padrão de difração de raio X em pó de forma de base livre NF5 foi obtido por técnicas padrão como descrito no capítulo 2.9.33 da 6a. edição da Farmacopeia Européia, e foi caracterizado pelo seguinte difractograma em pó de raio X (radiação de Cu-Kai monocromática, λ = 1,5406 Á, difractômetro de transmissão Stoe StadiP 611 KL). Veja o Exemplo 6.
[00106] Em outra modalidade, a forma NF5 é caracterizada como uma forma anidrosa cristalina.
[00107] Outras propriedades físicas da forma NF5 incluem as seguintes: o comportamento térmico da forma NF5 mostra um início de pico de fusão a aprox. 164 ± 2 °C (com base em múltiplas medições em diferentes amostras da forma NF5). Análise termogravimétrica revela perda de peso muito baixa < 0,5 % em peso até esta temperatura. A varredura por DSC de forma NF5 foi adquirida em um Mettler-Toledo DSC 821 com uma taxa de aquecimento de 50 K/min, usando gás de purga de nitrogênio a 50 mL/min. A varredura de TGA de forma NF5 foi adquirida em um Mettler-Toledo TGA 851 com uma taxa de aquecimento de 5 K/min, usando gás de purga de nitrogênio a 50 mL/min. O comportamento de Sorção de Vapor de Água da forma NF5 revela pequenos níveis de captação de água < 1 % em peso na faixa de umidade relativa (rh) de 0 a 90% de rh, e níveis de captação de água muito ligeiramente elevados < 2 % em peso em nível de umidade relativa (rh) de 98% de rh. A forma NF5 pode ser classificada como ligeiramente higroscópica de acordo com Ph. Eur. Criteria (seção 5.11.). Isoterma de Sorção de Vapor de Água (25 °C) de forma NF5 é mostrada abaixo. A isoterma de Sorção de Vapor de Água foi adquirida em um sistema intrínsico de DVS de SMS. Solubilidade cinética da forma NF5 em fluido intestinal simulado em estado de jejum [FaSSIF, pH 6,5] em
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RT (aprox. 22°C) foi determinada ser de aprox. 30 pg/mL (após 2 h) e aprox. 45 pg/mL (após 4 h), respectivamente (veja, o exemplo 8a). Geralmente, a forma de base livre NF5 revela boas propriedades de estado sólido (boa cristalinidade, ligeiramente higroscópica, alta estabilidade térmica). Surpreendentemente, a forma NF5 exibe solubilidade cinética mais elevada, em comparação com a forma A1 a despeito de ser excepcionalmente estável sob aquecimento, bem como, sob exposição a níveis de umidade relativa elevada.
[00108] Em uma modalidade, a invenção fornece 1-(4-{[6-amino-5(4-fenóxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piperidin-1 -il)-propenona (Composto 1) caracterizado como forma cristalina NF6.
[00109] Em certas modalidades, a forma NF6 é caracterizada por um ou mais picos 20 a 4,79 17,39, e 20,01 graus. Em certas modalidades, a forma NF6 é caracterizada por dois ou mais picos 20 a 4,79 17,39, e 20,01 graus. Em certas modalidades, a forma NF6 é caracterizada por picos 20 a 4,79 17,39, e 20,01 graus.
[00110] Em certas modalidades, a forma NF6 é caracterizada por um ou mais picos 20 a 4,79 9,56, 15,16, 17,39, 20,01,20,57, 22,10, 23,38, e 23,73 graus. Em certas modalidades, a forma NF6 é caracterizada por dois ou mais picos 20 a 4,79 9,56, 15,16, 17,39, 20,01, 20,57, 22,10,
23.38, e 23,73 graus. Em certas modalidades, a forma NF6 é caracterizada por três ou mais picos 20 a 4,79 9,56, 15,16, 17,39, 20,01, 20,57, 22,10, 23,38, e 23,73 graus. Em certas modalidades, a forma NF6 é caracterizada por quatro ou mais picos 20 a 4,79 9,56, 15,16,
17.39, 20,01, 20,57, 22,10, 23,38, e 23,73 graus. Em certas modalidades, a forma NF6 é caracterizada por cinco ou mais picos 20 a 4,79 9,56, 15,16, 17,39, 20,01,20,57, 22,10, 23,38, e 23,73 graus. Em certas modalidades, a forma NF6 é caracterizada por seis ou mais picos 20 a 4,79 9,56, 15,16, 17,39, 20,01,20,57, 22,10, 23,38, e 23,73 graus. Em certas modalidades, a forma NF6 é caracterizada por sete ou mais
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27/110 picos 20 a 4,79 9,56, 15,16, 17,39, 20,01,20,57, 22,10, 23,38, e 23,73 graus. Em certas modalidades, a forma NF6 é caracterizada por picos 2Θ a 4,79 9,56, 15,16, 17,39, 20,01,20,57, 22,10, 23,38, e 23,73 graus. [00111] Em certas modalidades, a forma NF6 é caracterizada por picos 20 a
No. °20 (radiação de Cu-Και) ± 0,2°
1 4,79
2 9,56
3 11,76
4 12,53
5 13,65
6 14,35
7 15,16
8 15,61
9 16,86
10 17,39
11 18,29
12 19,21
13 20,01
14 20,57
15 21,21
16 22,10
17 23,38
18 23,73
19 25,83
[00112] Em outra modalidade, a forma NF6 é caracterizada por um padrão de difração substancialmente similar àquele de FIG. 13.
[00113] Um padrão de difração de raio X em pó da forma NF6 de base livre foi obtido por técnicas padrão como descrito no capítulo 2.9.33 da 6a. Edição da Farmacopeia Européia, e foi caracterizado pelo
Petição 870190082872, de 26/08/2019, pág. 50/162
28/110 seguinte difractograma em pó de raio X (radiação de Cu-Kcu monocromática, λ = 1,5406 Á, difractômetro de transmissão Stoe StadiP 611 KL). Veja o Exemplo 7.
[00114] Em outra modalidade, a forma NF6 é caracterizada como uma forma anidrosa cristalina.
[00115] Outras propriedades físicas da forma NF6 incluem as seguintes: o comportamento térmico da forma NF6 mostra um início de pico de fusão a aprox. 158 ± 1°C (com base em múltiplas medições de uma amostra da forma NF6). Análise termogravimétrica revela perda de peso muito baixa < 0,5 % em peso até esta temperatura. A varredura por DSC de forma NF6 foi adquirida em um Mettler-Toledo DSC 821 com uma taxa de aquecimento de 50 K/min, usando gás de purga de nitrogênio a 50 mL/min. A varredura de TGA de forma NF6 foi adquirida em um Mettler-Toledo TGA 851 com uma taxa de aquecimento de 5 K/min, usando gás de purga de nitrogênio a 50 mL/min. O comportamento de Sorção de Vapor de Água da forma NF6 revela pequenos níveis de captação de água < 2 % em peso na faixa de umidade relativa (rh) de 0 a 80% de rh, e níveis de captação de água ligeiramente elevados < 3 % em peso na faixa de umidade relativa (rh) de 90 a 98% de rh. A forma NF6 pode ser classificada como ligeiramente higroscópica de acordo com Ph. Eur. Criteria (seção 5.11.). Isoterma de Sorção de Vapor de Água (25 °C) de forma NF6 é mostrada abaixo. A isoterma de Sorção de Vapor de Água foi adquirida em um sistema intrínsico de DVS de SMS. Solubilidade cinética da forma NF6 em fluido intestinal simulado em estado de jejum [FaSSIF, pH 6,5] em RT (aprox. 22°C) foi determinada ser de aprox. 95 pg/mL (após 2 h) e aprox. 80 pg/mL (após 4 h), respectivamente (veja, o exemplo 8a). Geralmente, a forma de base livre NF6 revela boas propriedades de estado sólido (boa cristalinidade, ligeiramente higroscópica, alta estabilidade térmica), com muito boa capacidade de fabricação em maior escala.
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Surpreendentemente, a forma NF6 exibe solubilidade cinética pronunciadamente maior em comparação com a forma A1 a despeito de ser excepcionalmente estável sob aquecimento, bem como, sob exposição a níveis de umidade relativa elevada.
[00116] Em uma modalidade, a invenção fornece um sal de malonato de 1 -(4-{[6-amino-5-(4-fenóxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piperidin1-il)-propenona (Composto 1). Em certas modalidades, a invenção fornece um sal de malonato de Composto 1, caracterizado como malonato-NF1.
[00117] Em certas modalidades, a forma de malonato-NF1 é caracterizada por um ou mais picos 20 a 7,6, 15,6, e 25,0 graus. Em certas modalidades, a forma de malonato-NF1 é caracterizada por dois ou mais picos 20 a 7,6, 15,6, e 25,0 graus. Em certas modalidades, a forma de malonato-NF1 é caracterizada por picos 20 a 7,6, 15,6, e 25,0 graus.
[00118] Em certas modalidades, a forma de malonato-NF1 é caracterizada por um ou mais picos 20 a 7,6,12,9,15,6,16,2, 20,7, 20,9, 22,4, e 25,0 graus. Em certas modalidades, a forma de malonato-NF1 é caracterizada por dois ou mais picos 20 a 7,6, 12,9, 15,6, 16,2, 20,7, 20,9, 22,4, e 25,0 graus. Em certas modalidades, a forma de malonatoNF1 é caracterizada por três ou mais picos 20 a 7,6, 12,9, 15,6, 16,2, 20,7, 20,9, 22,4, e 25,0 graus. Em certas modalidades, a forma de malonato-NF1 é caracterizada por quatro ou mais picos 20 a 7,6, 12,9,
15.6, 16,2, 20,7, 20,9, 22,4, e 25,0 graus. Em certas modalidades, a forma de malonato-NF1 é caracterizada por cinco ou mais picos 20 a
7.6, 12,9, 15,6, 16,2, 20,7, 20,9, 22,4, e 25,0 graus. Em certas modalidades, a forma de malonato-NF1 é caracterizada por seis ou mais picos 20 a 7,6,12,9,15,6,16,2, 20,7, 20,9, 22,4, e 25,0 graus. Em certas modalidades, a forma de malonato-NF1 é caracterizada por sete ou mais picos 20 a 7,6, 12,9, 15,6, 16,2, 20,7, 20,9, 22,4, e 25,0 graus. Em
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30/110 certas modalidades, a forma de malonato-NF1 é caracterizada por picos 2Θ a 7,6, 12,9, 15,6, 16,2, 20,7, 20,9, 22,4, e 25,0 graus.
[00119] Em certas modalidades, a forma de malonato-NF1 é caracterizada por picos 20 a
No. °20 (radiação de Cu-Και) ± 0,2°
1 7,4
2 7,6
3 10,7
4 11,5
5 12,9
6 13,3
7 14,0
8 14,6
9 15,3
10 15,6
11 16,2
12 17,3
13 18,1
14 18,7
15 19,2
16 19,7
17 19,9
18 20,7
19 20,9
20 21,4
21 22,4
22 24
23 24,5
24 25,0
25 25,6
26 28,4
[00120] Em outra modalidade, a forma de malonato-NF1 é caracterizada por um padrão de difração substancialmente similar àquele de FIG. 17.
Petição 870190082872, de 26/08/2019, pág. 53/162
31/110 [00121] Um padrão de difração de raio X em pó de malonato-NF1 de forma de sal de malonato foi obtido por técnicas padrão como descrito no capítulo 2.9.33 da 6a. Edição da Farmacopeia Européia, e foi caracterizado pelo seguinte difractograma em pó de raio X (radiação de Cu-Και monocromática, λ = 1,5406 Á, difractômetro de transmissão Stoe StadiP 611 KL). Veja o Exemplo 10a.
[00122] Em outra modalidade, a forma de malonato-NF1 é caracterizada como uma forma anidrosa cristalina.
[00123] Outras propriedades físicas da forma de malonato-NF1 incluem as seguintes: os dados espectroscópico de 1H-RMN revelam uma relação molar de API : Malonato de 1:1. O comportamento térmico da forma de malonato-NF1 mostra um início de pico de fusão / decomposição em aprox. 139°C. Análise termogravimétrica revela perda de peso muito baixa < 0,5 % em peso até esta temperatura. A varredura por DSC de forma de malonato-NF1 foi adquirida em um Mettler-Toledo DSC 821 com uma taxa de aquecimento de 5 K/min, usando gás de purga de nitrogênio a 50 mL/min. A varredura de TGA de forma de malonato-NF1 foi adquirida em um Mettler-Toledo TGA 851 com uma taxa de aquecimento de 5 K/min, usando gás de purga de nitrogênio a 50 mL/min. O comportamento de Sorção de Vapor de Água da forma de malonato-NF1 revela níveis de captação de água muito pequenos < 0,5 % em peso na faixa de umidade relativa (rh) de 0 a 80% de rh. A forma de malonato-NF1 pode ser classificada como ligeiramente higroscópica de acordo com Ph. Eur. Criteria (seção 5.11.). A isoterma de Sorção de Vapor de Água reduzida (25 °C) da forma de malonato-NF1 (com níveis de adsorção a 40% de rh e 80% de rh) é mostrada abaixo. A isoterma de Sorção de Vapor de Água foi adquirida em um sistema intrínsico de DVS de SMS. O nível de dissolução da forma de malonato-NF1 em fluido intestinal simulado em estado de jejum [FaSSIF, pH 6,5] a 37°C foi determinado ser de aprox. 75 pg/mL
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32/110 (após 2 horas), e o nível de dissolução da forma de malonato-NF1 em fluido intestinal simulado em estado alimentado [FeSSIF, pH 5,0] a 37°C foi determinado ser de aprox. 740 pg/mL (após 2 horas), respectivamente, de longe excedendo os correspondentes níveis de dissolução de forma A1 de base livre (veja, o exemplo 11). Geralmente, a forma de malonato-NF1 revela propriedades muito boas de estado sólido (boa cristalinidade, ligeiramente higroscópica, alta estabilidade térmica). Surpreendentemente, a forma de malonato-NF1 exibe solubilidade cinética pronunciadamente maior em comparação com a forma A1 de base livre em combinação com baixa tendência para higroscopicidade e formação de hidrato / solvato.
[00124] Em uma modalidade, a invenção fornece um sal de succinato de 1 -(4-{[6-amino-5-(4-fenóxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piperidin1-il)-propenona (Composto 1). Em certas modalidades, a invenção fornece um sal de succinato de Composto 1 caracterizado como succinato-NF1.
[00125] Em certas modalidades, a forma de succinato-NF1 é caracterizada por um ou mais picos 20 a 6,7, 19,2, e 20,7 graus. Em certas modalidades, a forma de succinato-NF1 é caracterizada por dois ou mais picos 20 a 6,7, 19,2, e 20,7 graus. Em certas modalidades, a forma de succinato-NF1 é caracterizada por picos 20 a 6,7, 19,2, e 20,7 graus.
[00126] Em certas modalidades, a forma de succinato-NF1 é caracterizada por um ou mais picos 20 a 6,7,14,7,15,5,19,2, 20,7, 21,6, e 21,9 graus. Em certas modalidades, a forma de succinato-NF1 é caracterizada por dois ou mais picos 20 a 6,7, 14,7, 15,5, 19,2, 20,7,
21,6, e 21,9 graus. Em certas modalidades, a forma de succinato-NF1 é caracterizada por três ou mais picos 20 a 6,7, 14,7, 15,5, 19,2, 20,7,
21,6, e 21,9 graus. Em certas modalidades, a forma de succinato-NF1 é caracterizada por quatro ou mais picos 20 a 6,7, 14,7, 15,5, 19,2, 20,7,
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33/110
21,6, e 21,9 graus. Em certas modalidades, a forma de succinato-NF1 é caracterizada por cinco ou mais picos 20 a 6,7, 14,7, 15,5, 19,2, 20,7,
21,6, e 21,9 graus. Em certas modalidades, a forma de succinato-NF1 é caracterizada por seis ou mais picos 20 a 6,7, 14,7, 15,5, 19,2, 20,7,
21,6, e 21,9 graus. Em certas modalidades, a forma de succinato-NF1 é caracterizada por picos 20 a 6,7, 14,7, 15,5, 19,2, 20,7, 21,6, e 21,9 graus.
[00127] Em certas modalidades, a forma de succinato-NF1 é caracterizada por picos 20 a
No. °20 (radiação de Cu-Και) ± 0,2°
1 6,2
2 6,7
3 8,0
4 8,3
5 12,6
6 14,4
7 14,7
8 15,1
9 15,5
10 16,5
11 17,6
12 18,2
13 19,2
14 20,1
15 20,7
16 21,0
17 21,6
18 21,9
19 23,0
20 23,3
21 23,8
22 24,8
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34/110 [00128] Em outra modalidade, a forma de succinato-NF1 é caracterizada por um padrão de difração substancialmente similar àquele de FIG. 21.
[00129] Um padrão de difração de raio X em pó de succinato-NF1 foi obtido por técnicas-padrão como descrito no capítulo 2.9.33 da 6a. Edição da Farmacopeia Européia, e foi caracterizado pelo seguinte difractograma em pó de raio X (radiação de Cu-Και monocromática, □ = 1,5406 Á, difractômetro de transmissão Stoe StadiP 611 KL). Veja o Exemplo 10b.
[00130] Em outra modalidade, a forma de succinato-NF1 é caracterizada como uma forma anidrosa cristalina.
[00131] Outras propriedades físicas da forma de succinato-NF1 incluem as seguintes: os dados espectroscópico de 1H-RMN revelam uma relação molar de API : succinato de 1:1. O comportamento térmico da forma de succinato-NF1 mostra um início de pico de fusão/decomposição em aprox. 122°C. Análise termogravimétrica revela baixa perda de peso < 1,0 % em peso até esta temperatura. A varredura por DSC de forma de succinato-NF1 foi adquirida em um Mettler-Toledo DSC 821 com uma taxa de aquecimento de 5 K/min, usando gás de purga de nitrogênio a 50 mL/min. A varredura de TGA de forma de succinato-NF1 foi adquirida em um Mettler-Toledo TGA 851 com uma taxa de aquecimento de 5 K/min, usando gás de purga de nitrogênio a 50 mL/min. O comportamento de Sorção de Vapor de Água da forma de succinato-NF1 revela pequenos níveis de captação de água < 2,0% em peso na faixa de umidade relativa (rh) de 0 a 80% de rh. Forma de succinato-NF1 pode ser classificada como ligeiramente higroscópica de acordo com Ph. Eur. Criteria (seção 5.11.). A isoterma de Sorção de Vapor de Água reduzida (25°C) da forma de succinatoNF1 (com níveis de adsorção a 40% de rh e 80% de rh) é mostrada abaixo. A isoterma de Sorção de Vapor de Água foi adquirida em um
Petição 870190082872, de 26/08/2019, pág. 57/162
35/110 sistema intrínsico de DVS de SMS. Nível de dissolução da forma de succinato-NF1 em fluido intestinal simulado em estado de jejum [FaSSIF, pH 6,5] a 37 °C foi determinado ser de aprox. 100 pg/mL (após 2 horas), e nível de dissolução da forma de succinato-NF1 em fluido intestinal simulado em estado alimentado [FeSSIF, pH 5,0] a 37°C foi determinado ser de aprox. 743 pg/mL (após 2 horas), respectivamente, de longe excedendo os correspondentes níveis de dissolução de forma A1 de base livre (veja, o exemplo 11). Geralmente, a forma de succinato-NF1 revela propriedades muito boas de estado sólido (boa cristalinidade, ligeiramente higroscópica, alta estabilidade térmica). Surpreendentemente, a forma de succinato-NF1 exibe solubilidade cinética pronunciadamente maior em comparação com a forma A1 de base livre em combinação com baixa tendência para higroscopicidade e formação de hidrato / solvate.
[00132] Em uma modalidade, a invenção fornece um sal de oxalato de 1 -(4-{[6-amino-5-(4-fenóxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piperidin-1 il)-propenona (Composto 1). Em certas modalidades, a invenção fornece um sal de oxalato de Composto 1, caracterizado como oxalatoNF1.
[00133] Em certas modalidades, a forma de oxalato-NF1 é caracterizada por um ou mais picos 20 a 7,5, 17,8, e 19,5 graus. Em certas modalidades, a forma de oxalato-NF1 é caracterizada por dois ou mais picos 20 a 7,5, 17,8, e 19,5 graus. Em certas modalidades, a forma de oxalato-NF1 é caracterizada por picos 20 a 7,5, 17,8, e 19,5 graus.
[00134] Em certas modalidades, a forma de oxalato-NF1 é caracterizada por um ou mais picos 20 a 7,5, 9,0, 16,1, 17,3, 17,8, 19,5,
20,3, e 23,8 graus. Em certas modalidades, a forma de oxalato-NF1 é caracterizada por dois ou mais picos 20 a 7,5, 9,0,16,1,17,3, 17,8,19,5,
20,3, e 23,8 graus. Em certas modalidades, a forma de oxalato-NF1 é caracterizada por três ou mais picos 20 a 7,5, 9,0, 16,1, 17,3, 17,8, 19,5,
Petição 870190082872, de 26/08/2019, pág. 58/162
36/110
20.3, e 23,8 graus. Em certas modalidades, a forma de oxalato-NF1 é caracterizada por quatro ou mais picos 20 a 7,5, 9,0, 16,1, 17,3, 17,8, 19,5, 20,3, e 23,8 graus. Em certas modalidades, a forma de oxalatoNF1 é caracterizada por cinco ou mais picos 20 a 7,5, 9,0, 16,1, 17,3, 17,8, 19,5, 20,3, e 23,8 graus. Em certas modalidades, a forma de oxalato-NF1 é caracterizada por seis ou mais picos 20 a 7,5, 9,0, 16,1,
17.3, 17,8, 19,5, 20,3, e 23,8 graus. Em certas modalidades, a forma de oxalato-NF1 é caracterizada por picos 20 a 7,5, 9,0, 16,1, 17,3, 17,8, 19,5, 20,3, e 23,8 graus.
[00135] Em certas modalidades, forma de oxalato-NF1 é caracterizada por picos 20 a
No. °20 (radiação de Cu-Kai) ± 0,2°
1 7,5
2 9,0
3 11,7
4 15,1
5 15,5
6 15,8
7 16,1
8 17,3
9 17,8
10 17,9
11 19,5
12 20,3
13 20,5
14 21,7
15 23,4
16 23,5
17 23,8
18 24,5
19 25,0
20 25,7
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37/110 [00136] Em outra modalidade, a forma de oxalato-NF1 é caracterizada por um padrão de difração substancialmente similar àquele de FIG. 25.
[00137] Um padrão de difração de raio X em pó de oxalato-NF1 foi obtido por técnicas padrão como descrito no capítulo 2.9.33 da 6a. Edição da Farmacopeia Européia, e foi caracterizado pelo seguinte difractograma em pó de raio X (radiação de Cu-Και, monocromática, □ = 1,5406 Á, difractômetro de transmissão Stoe StadiP 611 KL). Veja o Exemplo 10c.
[00138] Em outra modalidade, a forma de oxalato-NF1 é caracterizada como uma forma anidrosa cristalina.
[00139] Outras propriedades físicas da forma de oxalato-NF1 incluem as seguintes: os dados espectroscópicos de 13C-RMN revelam uma relação molar de API : oxalato de 1:1,1. O comportamento térmico da forma de oxalato-NF1 mostra um início de pico de fusão/decomposição em aprox. 188°C. Análise termogravimétrica revela perda de peso muito baixa < 0,5 % em peso até esta temperatura. A varredura por DSC de forma de oxalato-NF1 foi adquirida em um Mettler-Toledo DSC 821 com uma taxa de aquecimento de 5 K/min, usando gás de purga de nitrogênio a 50 mL/min. A varredura de TGA de forma de oxalato-NF1 foi adquirida em um Mettler-Toledo TGA 851 com uma taxa de aquecimento de 5 K/min, usando gás de purga de nitrogênio a 50 mL/min. O comportamento de Sorção de Vapor de Água da forma de oxalato-NF1 revela pequenos níveis de captação de água <1,0 % em peso na faixa de umidade relativa (rh) de 0 a 80% de rh. A forma de oxalato-NF1 pode ser classificada como ligeiramente higroscópica de acordo com Ph. Eur. Criteria (seção 5.11.). A isoterma de Sorção de Vapor de Água reduzida (25°C) de forma de oxalato-NF1 (com níveis de adsorção a 40% de rh e 80% de rh) é mostrada abaixo. A isoterma de Sorção de Vapor de Água foi adquirida em um sistema
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38/110 intrínsico de DVS de SMS. O nível de dissolução da forma de oxalatoNF1 em fluido intestinal simulado em estado de jejum [FaSSIF, pH 6,5] a 37 °C foi determinado ser de aprox. 58 pg/mL (após 2 horas), e nível de dissolução da forma de oxalato-NF1 em fluido intestinal simulado em estado alimentado [FeSSIF, pH 5,0] a 37 °C foi determinado ser de aprox. 740 pg/mL (após 2 horas), respectivamente, de longe excedendo os correspondentes níveis de dissolução de Forma A1 de base livre (veja, o exemplo 11). Geralmente, a forma de oxalato-NF1 revela propriedades muito boas de estado sólido (boa cristalinidade, ligeiramente higroscópica, alta estabilidade térmica). Surpreendentemente, a forma de oxalato-NF1 exibe solubilidade cinética pronunciadamente maior em comparação com a forma A1 de base livre em combinação com baixa tendência para higroscopicidade e formação de hidrato / solvato.
[00140] Em uma modalidade, a invenção fornece um sal de fumarato de 1-(4-{[6-amino-5-(4-fenóxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piperidin1-il)-propenona (Composto 1). Em certas modalidades, a invenção fornece um sal de fumarato de Composto 1 caracterizado como fumarato-NF1.
[00141] Em certas modalidades, a forma de fumarato-NF1 é caracterizada por um ou mais picos 20 a 6,7, 19,3, e 20,8 graus. Em certas modalidades, a forma de fumarato-NF1 é caracterizada por dois ou mais picos 20 a 6,7, 19,3, e 20,8 graus. Em certas modalidades, a forma de fumarato-NF1 é caracterizada por picos 20 a 6,7, 19,3, e 20,8 graus.
[00142] Em certas modalidades, a forma de fumarato-NF1 é caracterizada por um ou mais picos 20 a 6,7,14,8,15,2,16,7,18,3,19,3, e 20,8 graus. Em certas modalidades, a forma de fumarato-NF1 é caracterizada por dois ou mais picos 20 a 6,7, 14,8, 15,2, 16,7, 18,3,
19,3, e 20,8 graus. Em certas modalidades, a forma de fumarato-NF1 é
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39/110 caracterizada por três ou mais picos 20 a 6,7, 14,8, 15,2, 16,7, 18,3,
19,3, e 20,8 graus. Em certas modalidades, a forma de fumarato-NF1 é caracterizada por quatro ou mais picos 20 a 6,7, 14,8, 15,2, 16,7, 18,3,
19,3, e 20,8 graus. Em certas modalidades, a forma de fumarato-NF1 é caracterizada por cinco ou mais picos 20 a 6,7, 14,8, 15,2, 16,7, 18,3,
19,3, e 20,8 graus. Em certas modalidades, a forma de fumarato-NF1 é caracterizada por seis ou mais picos 20 a 6,7, 14,8, 15,2, 16,7, 18,3,
19,3, e 20,8 graus. Em certas modalidades, a forma de fumarato-NF1 é caracterizada por picos 20 a 6,7, 14,8, 15,2, 16,7, 18,3, 19,3, e 20,8 graus.
[00143] Em certas modalidades, a forma de fumarato-NF1 é caracterizada por picos 20 a
No. °20 (radiação de Cu-Και) ± 0,2°
1 6,2
2 6,7
3 7,9
4 8,3
5 9,9
6 12,7
7 14,8
8 15,2
9 15,6
10 15,9
11 16,7
12 18,3
13 19,3
14 20,7
15 20,8
16 21,5
17 23,1
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40/110
18 23,4
19 23,8
20 24,9
21 27,2
[00144] Em outra modalidade, a forma de fumarato-NF1 é caracterizada por um padrão de difração substancialmente similar àquele de FIG. 29.
[00145] Um padrão de difração de raio X em pó de fumarato-NF1 foi obtido por técnicas padrão como descrito no capítulo 2.9.33 da 6a. Edição da Farmacopeia Européia, e foi caracterizado pelo seguinte difractograma em pó de raio X (radiação de Gu-Και monocromática, □ = 1,5406 Á, difractômetro de transmissão Stoe StadiP 611 KL). Veja o Exemplo 10d.
[00146] Em outra modalidade, a forma de fumarato-NF1 é caracterizada como uma forma anidrosa cristalina.
[00147] Outras propriedades físicas da forma de fumarato-NF1 incluem as seguintes: os dados espectroscópico de 1H-RMN revelam uma relação molar de API : fumarato de 1:1. O comportamento térmico da forma de fumarato-NF1 mostra um início de pico de fusão/decomposição em aprox. 175°C. Análise termogravimétrica revela baixa perda de peso <1,0 % em peso até esta temperatura. A varredura por DSC de forma de fumarato-NF1 foi adquirida em um Mettler-Toledo DSC 821 com uma taxa de aquecimento de 5 K/min, usando gás de purga de nitrogênio a 50 mL/min. A varredura de TGA de forma de fumarato-NF1 foi adquirida em um Mettler-Toledo TGA 851 com uma taxa de aquecimento de 5 K/min, usando gás de purga de nitrogênio a 50 mL/min. O comportamento de Sorção de Vapor de Água da forma de fumarato-NF1 revela níveis de captação de água muito pequenos < 0,5 % em peso na faixa de umidade relativa (rh) de 0 a 80% de rh. A forma de fumarato-NF1 pode ser classificada como ligeiramente
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41/110 higroscópica de acordo com Ph. Eur. Criteria (seção 5.11.). A isoterma de Sorção de Vapor de Água reduzida (25°C) da forma de fumaratoNF1 (com níveis de adsorção a 40% de rh e 80% de rh) é mostrada abaixo. A isoterma de Sorção de Vapor de Água foi adquirida em um sistema intrínsico de DVS de SMS. Geralmente, a forma de fumaratoNF1 revela propriedades muito boas de estado sólido (boa cristalinidade, ligeiramente higroscópica, alta estabilidade térmica). [00148] Em uma modalidade, a invenção fornece um sal de maleato de 1-(4-{[6-amino-5-(4-fenóxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piperidin1-il)-propenona (Composto 1). Em certas modalidades, a invenção fornece um sal de maleato de Composto 1 caracterizado como maleatoNF1.
[00149] Em certas modalidades, a forma de maleato-NF1 é caracterizada por um ou mais picos 20 a 17,9, 19,0, e 24,7 graus. Em certas modalidades, a forma de maleato-NF1 é caracterizada por dois ou mais picos 20 a 17,9, 19,0, e 24,7 graus. Em certas modalidades, a forma de maleato-NF1 é caracterizada por picos 20 a 17,9, 19,0, e 24,7 graus.
[00150] Em certas modalidades, a forma de maleato-NF1 é caracterizada por um ou mais picos 20 a 10,5, 11,5, 17,9, 18,4, 19,0,
20,3, 20,5, e 24,7 graus. Em certas modalidades, a forma de maleatoNF1 é caracterizada por dois ou mais picos 20 a 10,5, 11,5, 17,9, 18,4, 19,0, 20,3, 20,5, e 24,7 graus. Em certas modalidades, a forma de maleato-NF1 é caracterizada por três ou mais picos 20 a 10,5, 11,5, 17,9, 18,4, 19,0, 20,3, 20,5, e 24,7 graus. Em certas modalidades, a forma de maleato-NF1 é caracterizada por quatro ou mais picos 20 a 10,5, 11,5, 17,9, 18,4, 19,0, 20,3, 20,5, e 24,7 graus. Em certas modalidades, a forma de maleato-NF1 é caracterizada por cinco ou mais picos 20 a 10,5, 11,5, 17,9, 18,4, 19,0, 20,3, 20,5, e 24,7 graus. Em certas modalidades, a forma de maleato-NF1 é caracterizada por seis
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42/110 ou mais picos 20 a 10,5, 11,5,17,9, 18,4, 19,0, 20,3, 20,5, e 24,7 graus. Em certas modalidades, a forma de maleato-NF1 é caracterizada por picos 20 a 10,5, 11,5,17,9, 18,4, 19,0, 20,3, 20,5, e 24,7 graus.
[00151] Em certas modalidades, a forma de maleato-NF1 é caracterizada por picos 20 a
No. °20 (radiação de Cu-Και) ± 0,2°
1 9,5
2 10,5
3 11,5
4 12,9
5 15,0
6 15,9
7 17,1
8 17,3
9 17,9
10 18,4
11 19,0
12 19,8
13 20,3
14 20,5
15 21,3
16 21,7
17 22,7
18 24,7
19 25,2
20 26,8
[00152] Em outra modalidade, a forma de maleato-NF1 é caracterizada por um padrão de difração substancialmente similar àquele de FIG. 33.
[00153] Um padrão de difração de raio X em pó de maleato-NF1 foi
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43/110 obtido por técnicas padrão como descrito no capítulo 2.9.33 da 6a. Edição da Farmacopeia Européia, e foi caracterizado pelo seguinte difractograma em pó de raio-X (radiação de Cu-Και monocromática, □ = 1,5406 Á, difractômetro de transmissão Stoe StadiP 611 KL). Veja o Exemplo 10e.
[00154] Em outra modalidade, a forma de maleato-NF1 é caracterizada como uma forma anidrosa cristalina.
[00155] Outras propriedades físicas da forma de maleato-NF1 incluem as seguintes: os dados espectroscópicos de 1H-RMN revelam uma relação molar de API maleato de 1:1. O comportamento térmico da forma de maleato-NF1 mostra um início de pico de fusão/decomposição em aprox. 163°C. Análise termogravimétrica revela baixa perda de peso < 1,0% em peso até esta temperatura. A varredura por DSC de forma de maleato-NF1 foi adquirida em um Mettler-Toledo DSC 821 com uma taxa de aquecimento de 5 K/min, usando gás de purga de nitrogênio a 50 mL/min. A varredura de TGA de forma de maleato-NF1 foi adquirida em um Mettler-Toledo TGA 851 com uma taxa de aquecimento de 5 K/min, usando gás de purga de nitrogênio a 50 mL/min. O comportamento de Sorção de Vapor de Água da forma de maleato-NF1 revela níveis de captação de água muito pequenos < 0,5 % em peso na faixa de umidade relativa (rh) de 0 a 80% de rh. A forma de maleatoNF1 pode ser classificada como não higroscópica de acordo com a Ph. Eur. Criteria (seção 5.11.). A isoterma de Sorção de Vapor de Água reduzida (25°C) de forma de maleato-NF1 (com níveis de adsorção a 40% de rh e 80% de rh) é mostrada abaixo. A isoterma de Sorção de Vapor de Água foi adquirida em um sistema intrínsico de DVS de SMS. Geralmente, a forma de maleato-NF1 revela propriedades muito boas de estado sólido (boa cristalinidade, não higroscópica, alta estabilidade térmica).
[00156] Em uma modalidade, a invenção fornece um sal de citrato de
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1-(4-{[6-amino-5-(4-fenóxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piperidin-1il)-propenona (Composto 1). Em certas modalidades, a invenção fornece um sal de citrato de Composto 1 caracterizado como citratoNF1.
[00157] Em certas modalidades, a forma de citrato-NF1 é caracterizada por um ou mais picos 20 a 7,5, 15,0, e 16,3 graus. Em certas modalidades, a forma de citrato-NF1 é caracterizada por dois ou mais picos 20 a 7,5, 15,0, e 16,3 graus. Em certas modalidades, a forma de citrato-NF1 é caracterizada por picos 20 a 7,5, 15,0, e 16,3 graus.
[00158] Em certas modalidades, a forma de citrato-NF1 é caracterizada por um ou mais picos 20 a 7,5,12,1,13,8,15,0,16,3,17,7,
20,3, e 20,8 graus. Em certas modalidades, a forma de citrato-NF1 é caracterizada por dois ou mais picos 20 a 7,5, 12,1, 13,8, 15,0, 16,3,
17,7, 20,3, e 20,8 graus. Em certas modalidades, a forma de citrato-NF1 é caracterizada por três ou mais picos 20 a 7,5, 12,1, 13,8, 15,0, 16,3,
17,7, 20,3, e 20,8 graus. Em certas modalidades, a forma de citrato-NF1 é caracterizada por quatro ou mais picos 20 a 7,5, 12,1, 13,8, 15,0, 16,3,
17,7, 20,3, e 20,8 graus. Em certas modalidades, a forma de citrato-NF1 é caracterizada por cinco ou mais picos 20 a 7,5, 12,1, 13,8, 15,0, 16,3,
17,7, 20,3, e 20,8 graus. Em certas modalidades, a forma de citrato-NF1 é caracterizada por seis ou mais picos 20 a 7,5, 12,1, 13,8, 15,0, 16,3,
17,7, 20,3, e 20,8 graus. Em certas modalidades, a forma de citrato-NF1 é caracterizada por picos 20 a 7,5, 12,1, 13,8, 15,0, 16,3, 17,7, 20,3, e 20,8 graus.
[00159] Em certas modalidades, a forma de citrato-NF1 é caracterizada por picos 20 a
No. °20 (radiação de Gu-Και) ± 0,2°
1 7,5
2 9,3
3 10,0
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45/110
4 12,1
5 13,8
6 15,0
7 15,5
8 16,3
9 16,6
10 17,7
11 18,1
12 18,7
13 20,0
14 20,3
15 20,8
16 21,1
17 21,6
18 22,2
19 22,6
20 22,9
[00160] Em outra modalidade, a forma de citrato-NF1 é caracterizada por um padrão de difração substancialmente similar àquele de FIG. 37. [00161] Um padrão de difração de raio X em pó de citrato-NF1 foi obtido por técnicas padrão como descrito no capítulo 2.9.33 da 6a. Edição da Farmacopeia Européia, e foi caracterizado pelo seguinte difractograma em pó de raio X (radiação de Cu-Και monocromática, λ = 1,5406 Á, difractômetro de transmissão Stoe StadiP 611 KL). Veja o Exemplo 10f.
[00162] Em outra modalidade, a forma de citrato-NF1 é caracterizada como uma forma anidrosa cristalina.
[00163] Outras propriedades físicas da forma de citrato-NF1 incluem as seguintes: os dados espectroscópicos de 1H-RMN revelam uma relação molar de API: citrato de 1:1. O comportamento térmico da forma
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46/110 de citrato-NF1 mostra um início de pico de fusão/decomposição em aprox. 134 °C. Análise termogravimétrica revela uma perda de peso de ~4,0 % em peso até esta temperatura. A varredura por DSC de forma de citrato-NF1 foi adquirida em um Mettler-Toledo DSC 821 com uma taxa de aquecimento de 5 K/min, usando gás de purga de nitrogênio a 50 mL/min. A varredura de TGA de forma de citrato-NF1 foi adquirida em um Mettler-Toledo TGA 851 com uma taxa de aquecimento de 5 K/min, usando gás de purga de nitrogênio a 50 mL/min. O comportamento de Sorção de Vapor de Água da forma de citrato-NF1 revela pequenos níveis de captação de água < 2,0% em peso na faixa de umidade relativa (rh) de 0 a 80% de rh. A forma de citrato-NF1 pode ser classificada como ligeiramente higroscópica de acordo com Ph. Eur. Criteria (seção 5.11.). A isoterma de Sorção de Vapor de Água reduzida (25 °C) da forma de citrato-NF1 (com níveis de adsorção a 40% de rh e 80% de rh) é mostrada abaixo. A isoterma de Sorção de Vapor de Água foi adquirida em um sistema intrínsico de DVS de SMS. Geralmente, a forma de citrato-NF1 revela aceitáveis propriedades de estado sólido (boa cristalinidade, não higroscópica, aceitável estabilidade térmica). [00164] Em uma modalidade, a invenção fornece 1-(4-{[6-amino-5(4-fenóxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piperidin-1-il)-propenona (Composto 1) caracterizado como forma cristalina A1.
[00165] Em certas modalidades, a forma A1 é caracterizada por um ou mais picos 20 a 4,8, 17,4, e 20,0 graus. Em certas modalidades, a forma A1 é caracterizada por dois ou mais picos 20 a 4,8, 17,4, e 20,0 graus. Em certas modalidades, a forma A1 é caracterizada por picos 20 a 4,8, 17,4, e 20,0 graus.
[00166] Em certas modalidades, a forma A1 é caracterizada por um ou mais picos 20 a 4,8, 9,5, 15,1, 17,4, 18,1,20,0, e 23,8 graus. Em certas modalidades, a forma A1 é caracterizada por dois ou mais picos 20 a 4,8, 9,5, 15,1, 17,4, 18,1,20,0, e 23,8 graus. Em certas modalidades, a
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47/110 forma A1 é caracterizada por três ou mais picos 20 a 4,8, 9,5, 15,1,17,4, 18,1, 20,0, e 23,8 graus. Em certas modalidades, a forma A1 é caracterizada por quatro ou mais picos 20 a 4,8, 9,5, 15,1, 17,4, 18,1, 20,0, e 23,8 graus. Em certas modalidades, a forma A1 é caracterizada por cinco ou mais picos 20 a 4,8, 9,5, 15,1, 17,4, 18,1, 20,0, e 23,8 graus. Em certas modalidades, a forma A1 é caracterizada por seis ou mais picos 20 a 4,8, 9,5, 15,1, 17,4, 18,1,20,0, e 23,8 graus. Em certas modalidades, a forma A1 é caracterizada por sete ou mais picos 20 a 4,8, 9,5, 15,1, 17,4, 18,1,20,0, e 23,8 graus. Em certas modalidades, a forma A1 é caracterizada por picos 20 a 4,8, 9,5, 15,1, 17,4, 18,1,20,0, e 23,8 graus.
[00167] Em certas modalidades, a forma A1 é caracterizada por picos 20 a
No. °20 (radiação de Cu-Και) ± 0,2°
1 4,8
2 9,5
3 11,7
4 12,1
5 13,1
6 14,3
7 15,1
8 16,8
9 17,4
10 18,1
11 18,5
12 19,1
13 20,0
14 20,3
15 21,5
16 22,2
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48/110
17 22,8
18 23,5
19 23,8
20 25,5
21 28,0
[00168] Em outra modalidade, a forma de A1 é caracterizada por um padrão de difração substancialmente similar àquele de FIG. 41.
[00169] Um padrão de difração de raio X em pó de forma de base livre A1 foi obtido por técnicas padrão como descrito no capítulo 2.9.33 da 6a. Edição da Farmacopeia Européia, e foi caracterizado pelo seguinte difractograma em pó de raio X (radiação de Cu-Και monocromática, λ = 1,5406 Á, difractômetro de transmissão Stoe StadiP 611 KL). Veja o Exemplo 3.
[00170] Em certas modalidades, a forma A1 é cristalina no grupo de espaço monoclínico P2i com os parâmetros de estrutura (a 200 K) a = 12,8 ±0,1 Á, b = 9,4 ±0,1 Á, c= 37,3 ±0,2 Á, e β = 98,5 ± 0,5° (com α = γ= 90°). Da estrutura de cristal único, a forma A1 representa uma forma anidrosa. Dados de estrutura de raio X de cristal único foram obtidos sobre forma de base livre A1 também (difractômetro SuperNova de Agilent, equipado com detector CCD usando radiação de Cu Ka a 200 K).
[00171] Em outra modalidade, a forma de A1 é caracterizada como uma forma anidrosa cristalina.
[00172] Outras propriedades físicas da forma de A1 incluem as seguintes: o comportamento térmico da forma de A1 mostra um início de pico de fusão a aprox. 171 ± 2°C (com base em múltiplas medições em diferentes amostras da forma A1). Análise termogravimétrica revela perda de peso muito baixa <1 % em peso até esta temperatura. A varredura por DSC de forma de A1 foi adquirida em um Mettler-Toledo DSC 821 com uma taxa de aquecimento de 50 K/min, usando gás de
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49/110 purga de nitrogênio a 50 mL/min. A varredura de TGA de forma de A1 foi adquirida em um Mettler-Toledo TGA 851 com uma taxa de aquecimento de 5 K/min, usando gás de purga de nitrogênio a 50 mL/min. O comportamento de Sorção de Vapor de Água da forma de A1 revela pequenos níveis de captação de água < 1 % em peso na faixa de umidade relativa (rh) de 0 a 80% de rh, e níveis de captação de água muito ligeiramente elevados < 2 % em peso na faixa de umidade relativa (rh) de 90 a 98% de rh. Forma A1 pode ser classificada como ligeiramente higroscópica de acordo com Ph. Eur. Criteria (seção 5.11.). Isoterma de Sorção de Vapor de Água (25 °C) de forma A1 é mostrada abaixo. A isoterma de Sorção de Vapor de Água foi adquirida em um sistema intrínsico de DVS de SMS. Solubilidade cinética de forma A1 em fluido intestinal simulado em estado de jejum [FaSSIF, pH 6,5] em RT (aprox. 22 °C) foi determinada ser de aprox. 27 pg/mL (após 2 h) e aprox. 28 pg/mL (após 4 horas), respectivamente (veja, o exemplo 8a). Solubilidade termodinâmica (24 horas) de forma A1 a 37°C foi determinada ser de aprox. 21 pg/mL em fluido intestinal simulado em estado de jejum [FaSSIF, pH 6,5], e aprox. 14 pg/mL em tampão de fosfato de USP [pH 7,4], respectivamente (veja, o exemplo 8b). O nível de dissolução de forma A1 em fluido intestinal simulado em estado de jejum [FaSSIF, pH 6,5] a 37°C foi determinado ser de aprox. 36 pg/mL (após 2 horas), e nível de dissolução de forma A1 em fluido intestinal simulado em estado alimentado [FeSSIF, pH 5,0] a 37°C foi determinado ser de aprox. 214 pg/mL (após 2 horas), respectivamente (veja, o exemplo 11). Geralmente, a forma de base livre A1 revela boas propriedades de estado sólido (boa cristalinidade, ligeiramente higroscópica, alta estabilidade térmica) com muito boa capacidade de fabricação em maior escala.
[00173] Em uma modalidade, a invenção fornece 1-(4-{[6-amino-5-(4fenóxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piperidin-1-il)-propenona
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50/110 (Composto 1) caracterizado como uma mistura de formas cristalinas A1 e A2.
[00174] O desenvolvimento de rotinas de preparação de estado sólido foi principalmente baseado em métodos de cristalização de solvente para permitir escalabilidade em grande escala, bem como, fornecer material em pó com boas propriedades de fabricação. Contudo, foi revelado em diversas tentativas iniciais de cristalização que aparentemente misturas de fase de Forma A1 conhecida e uma fase adicional desconhecida foram obtidas (veja, o exemplo 2).
[00175] Uma mistura de formas mórficas não é favorável de uma perspectiva de qualidade e regulatória, como composições de fase de misturas são difíceis de controlar de lote a lote. Variabilidade de composições de fase requer caracterização extensiva para avaliar impacto sobre atributos de qualidade crítica (por exemplo, comportamento de absorção oral, comportamento de estabilidade) e pode também comprometer a fabricação de DP robusta se parâmetros, tais como, hábito de partícula forem diferentes para diferentes formas e misturas dos mesmos.
[00176] Surpreendentemente, a invenção fornece rotinas de preparação para forma cristalina de fase pura A1 da entidade origem 1(4-{[6-amino-5-(4-fenóxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piperidin-1 -il)propenona, que fornece material em pó com boas propriedades de fabricação em grande escala (veja, o exemplo 3). Várias novas formas cristalinas de fase pura da invenção (por exemplo, formas A2, NF4, NF5, NF6) de 1 -(4-{[6-amino-5-(4-fenóxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-metil}piperidin-1 -il)-propenona (veja Exemplos 4, 5, 6, e 7) exibem propriedades de estado sólido benéficas, incluindo solubilidade intestinal melhorada, relativas à forma A1 (veja, o exemplo 8).
[00177] A invenção também fornece novas formas de sal com propriedades de estado sólido melhoradas de 1-(4-{[6-amino-5-(4
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51/110 fenóxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piperidin-1 -il)-propenona para superar os desafios associados com misturas de forma mórfica da entidade de base livre. Experimentos de formação de sal iniciais com diferentes ácidos minerais fortes (ácido hidroclórico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico) bem como com ácidos orgânicos representando uma diversidade de estruturas (ácidos monopróticos carboxílicos alifáticos [ácido fórmico, ácido acético], ácido diprótico carboxílico alifático [ácido L-tartárico], ácido carboxílico aromático [ácido benzoico], aminoácido [Ácido S-glutâmico]) foram tentados, nenhuma formação de sal foi obtida. Isto indica que comportamento de formação de sal de 1-(4-{[6amino-5-(4-fenóxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piperidin-1-il)propenona é altamente desafiador (veja, o exemplo 9).
[00178] Surpreendentemente, a invenção também fornece novas formas de sal cristalinas (por exemplo, malonato-NF1, succinato-NF1, oxalato-NF1, fumarato-NF1, maleato-NF1, L-malato-NF1, citrato-NF1) de 1-(4-{[6-amino-5-(4-fenóxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piperidin1-il)-propenona (veja, o exemplo 10), que exibem boas propriedades de estado sólido benéficas, incluindo comportamento de dissolução intestinal melhorada, para diferentes tipos de aplicações (veja, o exemplo 11).
[00179] Em outro aspecto, a invenção apresenta uma composição farmacêutica compreendendo quaisquer das formas e sais descritos acima, e um veículo farmaceuticamente aceitável. Em outra modalidade, a composição farmacêutica também compreende um agente terapêutico adicional.
[00180] Em outro aspecto, a invenção apresenta um processo de preparar forma A2 compreendendo dissolver Composto 1 em um álcool, água, ou uma mistura dos mesmos.
[00181] Em certas modalidades, o processo compreende uma mistura de álcool e água. Em certas modalidades, o álcool é metanol, etanol,
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52/110 propanol ou butanol.
[00182] Em certas modalidades, o álcool é metanol. Em certas modalidades, a relação de v:v de metanol:água é de cerca de 20:1. Em certas modalidades, a relação de v:v de metanol:água é de cerca de 10:1. Em certas modalidades, a relação de v:v de metanol:água é de cerca de 5:1. Em certas modalidades, a relação de v:v de metanokágua é de cerca de 2:1. Em certas modalidades, a relação de v:v de metanol:água é de cerca de 1:20. Em certas modalidades, a relação de v:v de metanokágua é de cerca de 1:10. Em certas modalidades, a relação de v:v de metanokágua é de cerca de 1:5. Em certas modalidades, a relação de v:v de metanokágua é de cerca de 1:2. Em certas modalidades, a relação de v:v de metanokágua é de 1:1.
[00183] Em certas modalidades, Composto 1 é dissolvido em uma temperatura que varia de cerca de temperatura ambiente a cerca de 100°C. Em certas modalidades, Composto 1 é dissolvido em uma temperatura que varia de cerca de temperatura ambiente a cerca de 75°C. Em certas modalidades, Composto 1 é dissolvido em uma temperatura que varia de cerca de 25°C a cerca de 75°C. Em certas modalidades, Composto 1 é dissolvido em uma temperatura de cerca de 50°C.
[00184] Em certas modalidades, o processo compreende um álcool, em seguida um segundo solvente. Em certas modalidades, o álcool é metanol, etanol, propanol ou butanol. Em certas modalidades, o álcool é etanol. Em certas modalidades, o segundo solvente é água.
[00185] Em certas modalidades, Composto 1 é dissolvido em uma temperatura que varia de cerca de temperatura ambiente a cerca de 100°C. Em certas modalidades, Composto 1 é dissolvido em uma temperatura que varia de cerca de temperatura ambiente a cerca de 75°C. Em certas modalidades, Composto 1 é dissolvido em uma temperatura que varia de cerca de 25°C a cerca de 75°C. Em certas
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53/110 modalidades, Composto 1 é dissolvido em uma temperatura de cerca de 50°C.
[00186] Em outro aspecto, a invenção apresenta um processo de preparar forma NF4 compreendendo dissolver Composto 1 em diclorometano, clorofórmio, ciclo-hexano, heptano, THF, água, ou uma mistura dos mesmos.
[00187] Em certas modalidades, o processo compreende uma mistura de diclorometano e ciclo-hexano. Em certas modalidades, o processo compreende uma mistura de THF e ciclo-hexano. Em certas modalidades, o processo compreende uma mistura de clorofórmio e ciclo-hexano. Em certas modalidades, o processo compreende uma mistura de heptano e clorofórmio.
[00188] Em certas modalidades, a relação de v:v de solvente:solvente é cerca de 20:1. Em certas modalidades, a relação de v:v de solvente:solvente é cerca de 10:1. Em certas modalidades, a relação de v:v de solvente:solvente é cerca de 5:1. Em certas modalidades, a relação de v:v de solvente:solvente é cerca de 2:1. Em certas modalidades, a relação de v:v de solvente:solvente é cerca de 1:20. Em certas modalidades, a relação de v:v de solvente:solvente é cerca de 1:10. Em certas modalidades, a relação de v:v de solvente:solvente é cerca de 1:5. Em certas modalidades, a relação de v:v de solvente:solvente é cerca de 1:2. Em certas modalidades, a relação de v:v de solvente:solvente é 1:1.
[00189] Em certas modalidades, Composto 1 é dissolvido em uma temperatura que varia de cerca de temperatura ambiente a cerca de 100°C. Em certas modalidades, Composto 1 é dissolvido em uma temperatura que varia de cerca de temperatura ambiente a cerca de 75°C. Em certas modalidades, Composto 1 é dissolvido em uma temperatura que varia de cerca de 25°C a cerca de 75°C. Em certas modalidades, Composto 1 é dissolvido em uma temperatura de cerca
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54/110 de 50°C.
[00190] Em certas modalidades, o processo compreende um primeiro solvente, em seguida um segundo solvente. Em certas modalidades, o segundo solvente é n-heptano.
[00191] Em outro aspecto, a invenção apresenta um processo de preparar forma NF5 compreendendo dissolver Composto 1 em diclorometano, clorofórmio, hexano, ciclo-hexano, heptano, THF, oxileno, dioxano, DMSO, água, ou uma mistura dos mesmos.
[00192] Em certas modalidades, o processo compreende uma mistura de THF e o-xileno.
[00193] Em certas modalidades, a relação de v:v de solvente:solvente é cerca de 20:1. Em certas modalidades, a relação de v:v de solvente:solvente é cerca de 10:1. Em certas modalidades, a relação de v:v de solvente:solvente é cerca de 5:1. Em certas modalidades, a relação de v:v de solvente:solvente é cerca de 2:1. Em certas modalidades, a relação de v:v de solvente:solvente é cerca de 1:20. Em certas modalidades, a relação de v:v de solvente:solvente é cerca de 1:10. Em certas modalidades, a relação de v:v de solvente:solvente é cerca de 1:5. Em certas modalidades, a relação de v:v de solvente:solvente é cerca de 1:2. Em certas modalidades, a relação de v:v de solvente:solvente é 1:1.
[00194] Em certas modalidades, Composto 1 é dissolvido em uma temperatura que varia de cerca de temperatura ambiente a cerca de 100°C. Em certas modalidades, Composto 1 é dissolvido em uma temperatura que varia de cerca de temperatura ambiente a cerca de 75°C. Em certas modalidades, Composto 1 é dissolvido em uma temperatura que varia de cerca de 25 °C a cerca de 75°C. Em certas modalidades, Composto 1 é dissolvido em uma temperatura de cerca de 50°C.
[00195] Em certas modalidades, o processo compreende um primeiro
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55/110 solvente, em seguida um segundo solvente. Em certas modalidades, o primeiro solvente é dioxano e o segundo solvente é n-heptano. Em certas modalidades, o primeiro solvente é diclorometano e o segundo solvente é ciclo-hexano. Em certas modalidades, o primeiro solvente é clorofórmio e o segundo solvente é ciclo-hexano. Em certas modalidades, o primeiro solvente é THF e o segundo solvente é nhexano. Em certas modalidades, o primeiro solvente é THF e o segundo solvente é ciclo-hexano. Em certas modalidades, o primeiro solvente é DMSO e o segundo solvente é água.
[00196] Em outro aspecto, a invenção apresenta um processo de preparar forma NF6 compreendendo dissolver Composto 1 em diclorometano. Em certas modalidades, o processo compreende um segundo solvente. Em certas modalidades, o segundo solvente é nheptano.
[00197] Em certas modalidades, os compostos e formas sólidas da invenção foram sintetizados de acordo com os esquemas fornecidos nos Exemplos abaixo.
4. Usos, Formulação e Administração Composições farmaceuticamente aceitáveis [00198] De acordo com outra modalidade, a invenção fornece uma composição compreendendo a forma sólida de Composto 1 desta invenção ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo e um portador, adjuvante, ou veículo farmaceuticamente aceitável. A quantidade de forma sólida de Composto 1 em composições desta invenção é de tal modo que seja eficaz para inibir mensuravelmente BTK, ou um mutante do mesmo, em uma amostra biológica ou em um paciente. Em certas modalidades, a quantidade de forma sólida de Composto 1 em composições desta invenção é de tal modo que seja eficaz para inibir mensuravelmente BTK, ou um mutante do mesmo, em uma amostra biológica ou em um paciente. Em certas modalidades,
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56/110 uma composição desta invenção é formulada para administração a um paciente em necessidade de tal composição.
[00199] O termo “paciente” ou “indivíduo”, quando aqui usado, significa um animal, preferivelmente um mamífero, e mais preferivelmente um humano.
[00200] O termo “portador, adjuvante, ou veículo farmaceuticamente aceitável” refere-se a um portador, adjuvante, ou veículo não tóxico que não destrói a atividade farmacológica da forma sólida do composto com o qual é formulado. Os portadores, adjuvantes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis que são usados nas composições desta invenção incluem, porém não são limitados a, permutadores de íons, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas de soro, tais como, albumina do soro humano, substâncias de tampão, tais como, fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas de glicerídeos parciais de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tais como, sulfato de protamina, fosfato de hidrogênio dissódico, fosfato de hidrogênio de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, silica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinil pirrolidona, substâncias com base em celulose, polietileno glicol, carboximetilcelulose de sódio, poliacrilatos, ceras, polímeros bloqueadores de polietileno-polioxipropileno, polietileno glicol e gordura de lã.
[00201] Um “derivado farmaceuticamente aceitável” significa qualquer sal não tóxico, éster, sal de um éster ou outro derivado de um composto desta invenção que, após administração a um recipiente, é capaz de fornecer, direta ou indiretamente, um composto desta invenção ou um metabólito inibitivamente ativo ou resíduo do mesmo.
[00202] As composições da presente invenção são administradas por via oral, parenteral, por spray de inalação, topicamente, por via retal, nasal, bucal, vaginal ou por meio de um reservatório implantado. O termo parenteral quando usado aqui inclui técnicas de injeção ou
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57/110 infusão subcutânea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intra-hepática, intralesional e intracraniana. Preferivelmente, as composições desta invenção são administradas por via oral, intraperitoneal ou intravenosamente. Formas injetáveis estéreis das composições desta invenção incluem a suspensão aquosa ou oleaginosa. Estas suspensões são formuladas de acordo com técnicas conhecidas na técnica usando agentes dispersantes ou umectantes adequados e agentes de suspensão. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução injetável estéril ou suspensão em um diluente ou solvente não tóxico parenteralmente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que são empregados estão água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, os óleos fixos estéreis são convencionalmente utilizados como um solvente ou meio de suspensão. [00203] Para este propósito, qualquer óleo fixo brando empregado inclui mono ou diglicerídeos sintéticos. Ácidos graxos, tais como, ácido oleico e seus derivados de glicerídeo são úteis na preparação de injetáveis, assim como são óleos naturais farmaceuticamente aceitáveis, tais como óleo de oliva ou óleo de castor, especialmente em suas versões polioxietiladas. Estas soluções ou suspensões de óleo também contêm um diluente ou dispersante de álcool de cadeia longa, tais como carboximetil celulose ou agentes dispersantes similares que são habitualmente utilizados na formulação de formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis incluindo emulsões e suspensões. Outros tensoativos comumente usados, tais como Tweens, Spans e outros agentes emulsificantes ou realçadores de biodisponibilidade que são comumente usados na fabricação de formas de dosagem sólidas, líquidas ou outras farmaceuticamente aceitáveis, também são usados para os propósitos da formulação.
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58/110 [00204] Composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são oralmente administradas em qualquer forma de dosagem oralmente aceitável. As formas de dosagem orais exemplares são cápsulas, comprimidos, suspensões aquosas ou soluções. No caso de comprimidos para uso oral, os portadores comumente usados incluem lactose e amido de milho. Agentes lubrificantes, como o estearato de magnésio, são também tipicamente adicionados. Para administração oral em forma de cápsula, os diluentes úteis incluem lactose e amido de milho seco. Quando são necessárias suspensões aquosas para uso oral, o ingrediente ativo é combinado com agentes emulsificantes e de suspensão. Se desejado, certos agentes adoçantes, aromatizantes ou corantes são opcionalmente também adicionados.
[00205] Alternativamente, as composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são administradas na forma de supositórios para administração retal. Estes podem ser preparados misturando o agente com um excipiente não irritante adequado que seja sólido em temperatura ambiente, porém líquido em temperatura retal e, portanto, derreterá no reto para liberar o fármaco. Tais materiais incluem manteiga de cacau, cera de abelha e polietileno glicóis.
[00206] As composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção também são administradas topicamente, especialmente quando o alvo do tratamento inclui áreas ou órgãos facilmente acessíveis por aplicação tópica, incluindo doenças do olho, da pele ou do trato intestinal inferior. Formulações tópicas adequadas são facilmente preparadas para cada uma destas áreas ou órgãos.
[00207] A aplicação tópica para o trato intestinal inferior pode ser efetuada em uma formulação de supositório retal (veja acima) ou em uma formulação de enema adequada. Também são utilizados adesivos topicamente transdérmicos.
[00208] Para aplicações tópicas, fornecidas composições
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59/110 farmaceuticamente aceitáveis são formuladas em um unguento adequado contendo o componente ativo suspenso ou dissolvido em um ou mais portadores. Portadores exemplares para administração tópica de compostos são óleo mineral, petrolato líquido, petrolato branco, propileno glicol, polioxietileno, composto de polioxipropileno, cera emulsificante e água. Alternativamente, as composições farmaceuticamente aceitáveis fornecidas podem ser formuladas em uma loção adequada ou creme contendo os componentes ativos suspensos ou dissolvidos em um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis. Os veículos adequados incluem, porém não são limitados a, óleo mineral, monoestearato de sorbitano, polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, álcool cetearílico, 2 octildodecanol, álcool benzílico e água.
[00209] Composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são opcionalmente administradas por aerossol nasal ou inalação. Tais composições são preparadas de acordo com técnicas bem conhecidas na técnica da formulação farmacêutica e são preparadas como soluções em solução salina, empregando-se álcool benzílico ou outros conservantes adequados, promotores de absorção para potencializar a biodisponibilidade, fluorocarbonetos, e/ou outros solubilizantes convencionais ou agentes dispersantes.
[00210] Mais preferivelmente, composições farmaceuticamente aceitáveis da invenção são formuladas para administração oral. Tais formulações podem ser administradas com ou sem alimentos. Em algumas modalidades, as composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são administradas sem alimentos. Em outras modalidades, as composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são administradas com alimentos.
[00211] A quantidade de compostos da presente invenção que são opcionalmente combinados com os materiais portadores para produzir
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60/110 uma composição em uma forma de dosagem única irá variar dependendo do hospedeiro tratado, do modo particular de administração. Preferivelmente, as composições fornecidas devem ser formuladas para que uma dosagem entre 0,01 - 100 mg / kg de peso corporal / dia do composto possa ser administrada a um paciente que receba estas composições.
[00212] Também deve ser entendido que um regime de tratamento e dosagem específico para qualquer paciente em particular dependerá de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico empregado, a idade, peso corporal, estado geral de saúde, sexo, dieta, tempo de administração, taxa de excreção, combinação de fármacos, e o julgamento do médico assistente e a gravidade da doença particular a ser tratada. A quantidade de um composto da presente invenção na composição dependerá também do composto particular na composição. Usos de Compostos e Composições Farmaceuticamente Aceitáveis [00213] Em certas modalidades, a invenção fornece um método para inibir BTK, ou um mutante do mesmo, em um paciente ou em uma amostra biológica compreendendo a etapa de administrar ao referido paciente ou contatar referida amostra biológica com uma forma sólida de Composto 1, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, de acordo com a invenção.
[00214] Em certas modalidades, a invenção é direcionada ao uso de uma forma sólida de Composto 1, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, para modular ou inibir uma enzima de BTK. O termo “modulação” denota qualquer alteração na transdução de sinal mediada por BTK, que é baseada na ação dos compostos inventivos específicos capazes de interagir com o alvo de BTK de tal maneira que torna possível o reconhecimento, ligação e ativação. Os compostos são caracterizados por uma alta afinidade com o BTK, o que garante uma
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61/110 ligação confiável de BTK. Em certas modalidades, as substâncias são altamente seletivas para BTK sobre a maioria das outras cinases, a fim de garantir um reconhecimento exclusivo e direto com o único alvo de BTK. No contexto da presente invenção, o termo “reconhecimento” sem se limitar a isso - refere-se a qualquer tipo de interação entre os compostos específicos e o alvo, particularmente ligação covalente ou não covalente ou associação, tais como uma ligação covalente, interações hidrofóbicas/hidrofílicas, forças de van der Waals, pares iônicos, ligações de hidrogênio, interações de ligante-receptor (inibidor enzimático), e similares. Tal associação também pode abranger a presença de outras moléculas, tais como, peptídeos, proteínas ou sequências nucleotídicas. A presente interação proteína / ligante (inibidor enzimático) é caracterizada por alta afinidade, alta seletividade e mínima ou mesmo sem reatividade cruzada com outras moléculasalvo para excluir impactos nocivos e prejudiciais ao indivíduo tratado.
[00215] Em certas modalidades, a presente invenção refere-se a um método para inibir uma enzima de BTK, com pelo menos uma forma sólida de Composto 1, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, sob condições de tal modo que referida enzima de BTK seja inibida. Em certas modalidades, o sistema é um sistema celular. Em outras modalidades, o sistema é uma tradução in vitro que é baseada na síntese de proteínas sem células vivas. O sistema celular é definido como sendo qualquer indivíduo desde que o indivíduo compreenda células. Assim, o sistema celular pode ser selecionado do grupo de células individuais, culturas celulares, tecidos, órgãos e animais. Em certas modalidades, o método para modular uma enzima de BTK é realizado in vitro. O ensino prévio da presente especificação relativo a uma forma sólida de Composto 1, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, incluindo quaisquer modalidades do mesmo, é aplicável é válido sem restrições aos compostos quando usados no método para a
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62/110 inibir BTK.
[00216] Os pacientes com mutações em BTK têm um bloqueio profundo no desenvolvimento de células B, resultando na quase completa ausência de linfócitos B maduros e células plasmáticas, níveis de Ig severamente reduzidos e uma inibição profunda da resposta humoral para anular antígenos (revisado em Vihinen et al Frontiers in Bioscience 5: 917-928). Camundongos deficientes em BTK também apresentam um número reduzido de células B periféricas e níveis séricos de IgM e lgG3 bastante diminuídos. A deleção de BTK em camundongos tem um efeito profundo na proliferação de células B induzida por anti-lgM, e inibe respostas imunes a antígenos do tipo II independentes do timo (Ellmeier et al, J Exp Med 192: 1611-1623 (2000)). O BTK também desempenha um papel chave na ativação de mastócitos através do receptor de alta afinidade de IgE (Fc epsilon RI). Os mastócitos murinos deficientes em BTK reduziram a desgranulação e diminuíram a produção de citocinas pró-inflamatórias após a reticulação de Fc épsilon RI (Kawakami et al. Journal of Leukocyte Biology 65: 286-290).
[00217] As formas sólidas fornecidas de composto 1, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, são inibidores de BTK e são, portanto, úteis para tratar um ou mais distúrbios associados com a atividade de BTK. Assim, em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar um distúrbio mediado por BTK, compreendendo a etapa de administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma forma sólida de composto 1 ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[00218] Quando usado aqui, o termo distúrbios ou condições mediados por BTK significa qualquer doença ou outra condição deletéria na qual o BTK, ou um mutante do mesmo, é conhecido por desempenhar um papel. Assim, outra modalidade da presente invenção
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63/110 refere-se ao tratamento ou atenuação da gravidade de uma ou mais doenças em que BTK, ou um mutante do mesmo, é conhecido por desempenhar um papel. Especificamente, a presente invenção referese a um método de tratar ou atenuar a gravidade de uma doença ou condição selecionada a partir de um distúrbio proliferative ou um distúrbio autoimune, em que referido método compreende administrar a um paciente em necessidade do mesmo um composto ou composição de acordo com a presente invenção.
[00219] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar ou diminuir a gravidade de uma ou mais doenças e condições associadas com BTK. Em algumas modalidades, a doença ou condição é uma doença autoimune, por exemplo, doença inflamatória intestinal, artrite, lúpus eritematoso sistêmico (SLE ou lúpus), nefrite lúpica, vasculite, púrpura trombocitopênica idiopática (ITP), artrite reumatóide, artrite psoriática, osteoartrite, doença de Still, artrite juvenil, diabetes, miastenia grave, tireoidite de Hashimoto, tiroidite de Ord, doença de Graves, tiroidite autoimune, síndrome de Sjogren, esclerose múltipla, esclerose sistêmica, neuroborreliose de Lyme, síndrome de Guillain-Barré, encefalomielite disseminada aguda, doença de Addison, síndrome de opsoclono-mioclonia, espondilose anquilosante, síndrome do anticorpo antifosfolipídeo, anemia aplástica, hepatite autoimune, gastrite autoimune, anemia perniciosa, doença celíaca, síndrome de Goodpasture, púrpura trombocitopênica idiopática, neurite óptica, esclerodermia, cirrose biliar primária, Síndrome de Reiter, arterite de Takayasu, arterite temporal, anemia hemolitica autoimune quente, granulomatose de Wegener, psoriase, alopecia universal, doença de Behcet, fadiga crônica, disautonomia, glomerulonefropatia membranosa, endometriose, cistite intersticial, pênfigo vulgar, penfigoide bolhoso, neuromiotonia, esclerodermia, ou vulvodinia. Em certas modalidades, a doença ou condição é lúpus
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64/110 eritematoso sistêmico (SLE ou lúpus) ou nefrite lúpica.
[00220] Em algumas modalidades, a doença ou condição é uma doença hiperproliferativa ou doenças mediadas imunologicamente, incluindo a rejeição de órgãos transplantados ou tecidos e Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS, também conhecida como HIV).
[00221] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar ou diminuir a gravidade de uma ou mais doenças e condições associadas com BTK, em que a condição ou doença é selecionada a partir de condições doenças heteroimunes, que incluem, porém não são limitadas a, doença do enxerto versus hospedeiro, transplante, transfusão, anafilaxia, alergias (por exemplo, alergias a pólen de plantas, látex, fármacos, alimentos, venenos de insetos, pêlos de animais, pêllo de animal, ácaros, ou cálice de barata) hipersensibilidade tipo I, conjuntivite alérgica, rinite alérgica e dermatite atópica.
[00222] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar ou diminuir a gravidade de uma ou mais doenças e condições associadas com BTK, em que a doença ou condição é selecionada de uma doença inflamatória, por exemplo, asma, apendicite, dermatite atópica, asma, alergia, blefarite, bronquiolite, bronquite, bursite, cervicite, colangite, colecistite, rejeição crônica do enxerto, colite, conjuntivite, doença de Crohn, cistite, dacrioadenite, dermatite, dermatomiosite, encefalite, endocardite, endometrite, enterite, enterocolite, epicondilite, epididimite, fascite, fibrosite, gastrite, gastroenterite, púrpura de Henoch-Schõnlein, hepatite, hidradenite supurativa, nefropatia por imunoglobulina A, doença pulmonar intersticial, laringite, mastite, meningite, miocardite mielite, miosite, nefrite, ooforite, orquite, osteite, otite, pancreatite, parotidite, pericardite, peritonite, faringite, pleurite, flebite, pneumonite, pneumonia, polimiosite, proctite, prostatite, pielonefrite, rinite, salpingite, sinusite,
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65/110 estomatite, sinovite, tendinite, amigdalite, oolite ulcerosa, uveite, vaginite, vasculite ou vulvite.
[00223] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar ou diminuir a gravidade de uma ou mais doenças e condições associadas com BTK, em que a condição ou doença é selecionada de um câncer. Em uma modalidade, o câncer é um distúrbio proliferativo de células B, por exemplo, linfoma célula B grande difuso, linfoma folicular, linfoma linfocítico crônico, leucemia linfocítica crônica, leucemia linfocítica aguda, leucemia prolinfocítica de células B, linfoma linfoplasmocitário / macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma da zona marginal esplênica, mieloma múltiplo (também conhecido como mieloma de células plasmáticas), linfoma de não Hodgkin, linfoma de Hodgkin, plasmocitoma, linfoma extranodal de células B da zona marginal, linfoma nodular de células B da zona marginal, linfoma de células do manto, linfoma de célula B grande mediastino (tímico), linfoma intravascular de célula B grande, linfoma de efusão primária, linfoma / leucemia de Burkitt, ou granulomatose linfomatóide. Em algumas modalidades, o câncer é câncer de mama, câncer de próstata, ou câncer de mastócitos (por exemplo, mastocitoma, leucemia de mastócitos, sarcoma de mastócitos, mastocitose sistêmica). Em uma modalidade, o câncer é câncer ósseo. Em outra modalidade, o câncer é de outra origem primária e metastiza ao osso. Em certas modalidades, o câncer é câncer colorretal ou câncer de pâncreas.
[00224] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para o tratamento ou redução da gravidade de uma ou mais doenças associadas com BTK, incluindo doenças do osso e articulações, incluindo, sem limitação, artrite reumatóide, espondiloartropatias soronegativas (incluindo espondilite anquilosante, artrite psoriática e doença de Reiter), doença de Behcet, síndrome de Sjogren, esclerose sistêmica, osteoporose, câncer ósseo e metástase
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66/110 óssea.
[00225] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar ou diminuir a severidade de uma ou mais doenças e condições associadas com BTK, em que a condição ou doença é seleccionada de um distúrbio tromboembólico ou distúrbio cardiovascular, por exemplo, infarto do miocárdio, angina do peito, reoclusão após angioplastia, reestenose após angioplastia, reoclusão após ponte aortocoronariana, reestenose após ponte aortocoronariana, acidente vascular cerebral, isquemia transitória, distúrbio oclusivo arterial periférico, embolia pulmonar ou trombose venosa profunda. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um agente antitrombótico, pois a BTK também está envolvido na ativação de plaquetas.
[00226] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar ou diminuir a gravidade de uma ou mais doenças e condições associadas com BTK, incluindo eventos inflamatórios infecciosos e não infecciosos e autoimunes e outras doenças inflamatórias. Estas doenças autoimunes e inflamatórias, distúrbios e síndromes incluem doença inflamatória pélvica, uretrite, queimaduras solares, sinusite, pneumonite, encefalite, meningite, miocardite, nefrite, osteomielite, miosite, hepatite, gastrite, enterite, dermatite, gengivite, apendicite, pancreatite, colocisto, agamaglobulinemia, psoríase, alergia, doença de Crohn, síndrome do intestino irritável, colite ulcerativa, doença de Sjõgren, rejeição de enxerto de tecidos, rejeição hiperaguda de órgãos transplantados, asma, rinite alérgica, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), doença poliglandular autoimune (também conhecida como síndrome poliglandular autoimune), alopecia autoimune, anemia perniciosa, glomerulonefrite, dermatomiosite, esclerose múltipla, esclerodermia, vasculite, estados hemolíticos e trombocito-pênicos autoimunes, síndrome de Goodpasture,
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67/110 ateroesclerose, doença de Addison, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, diabetes , choque séptico, lupus eritematoso sistêmico (SLE), artrite reumatóide, artrite psoriática, artrite juvenil, osteoartrite, púrpura trombocitopênica idiopática crônica, macroglobulinemia de Waldenstrom, miastenia grave, tireoidite de Hashimoto, dermatite atópica, doença articular degenerativa, vitiligo, hipopituitarismo autoimune, síndrome de Guillain-Barre, doença de Behcet, escleroadermia, micose fungóide, respostas inflamatórias agudas (tais como, síndrome do desconforto respiratório agudo e lesão por isquemia / reperfusão), e doença de Graves. Em certas modalidades, a diabetes é diabetes tipo I.
[00227] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar ou diminuir a gravidade de uma ou mais doenças e condições associadas com BTK selecionadas a partir de artrite reumatóide, esclerose múltipla, leucemia linfocítica crônica de células B, leucemia linfocítica aguda, leucemia de células pilosas, linfoma nãoHodgkin, linfoma de Hodgkin, mieloma múltiplo, câncer ósseo, metástase óssea, osteoporose, diabetes (por exemplo, diabetes tipo I), síndrome do intestino irritável, doença de Crohn, lúpus e transplante renal.
[00228] Em certas modalidades, a invenção estabelece um método para o tratamento e/ou profilaxia da esclerose múltipla (MS), incluindo MS reincidente (RMS), MS reincidente-remitente (RRMS), MS progressiva (PMS), MS secundária-progressiva (SPMS), MS primáriaprogressiva (PPMS) e MS progressiva-recidivante (PRMS), compreendendo administrar a um indivíduo uma forma sólida de Composto 1.
[00229] É outro objeto de invenção fornecer um método para tratar doenças que são causadas, mediadas e/ou propagadas pela atividade de BTK, em que uma forma sólida de composto 1 ou sais
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68/110 farmaceuticamente aceitáveis do mesmo é administrada a uma mamífero necessitado de tal tratamento. Em certas modalidades, a invenção fornece um método para tratar lúpus, em que uma forma sólida de composto 1 ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo é administrada a um mamífero necessitado de tal tratamento. Em certas modalidades, o composto é administrado em uma quantidade eficaz, conforme definido acima. Em certas modalidades, o tratamento é uma administração oral.
[00230] O método da invenção pode ser realizado in vitro ou in vivo. A suscetibilidade de uma célula particular ao tratamento com compostos de acordo com a invenção pode ser particularmente determinada por testes in vitro, seja no decorrer da pesquisa ou aplicação clínica. Tipicamente, uma cultura da célula é combinada com um composto de acordo com a invenção em várias concentrações por um período de tempo que é suficiente para permitir que os agentes ativos inibam a atividade de BTK, geralmente entre cerca de uma hora e uma semana. O tratamento in vitro pode ser realizado usando células cultivadas de uma amostra de biópsia ou linhagem celular.
[00231 ] O hospedeiro ou paciente pode pertencer a qualquer espécie de mamífero, por exemplo, uma espécie de primata, particularmente humanos; roedores, incluindo camundongos, ratos e hamsters; coelhos; cavalos, vacas, cães, gatos, etc. Modelos animais são de interesse para investigações experimentais, fornecendo um modelo para o tratamento de doença humana.
[00232] Para identificação de uma via de transdução de sinal e para detecção de interações entre várias vias de transdução de sinal, vários cientistas desenvolveram modelos adequados ou sistemas modelo, por exemplo, modelos de cultura celular e modelos de animais transgênicos. Para a determinação de certos estágios na cascata de transdução de sinal, compostos interativos podem ser utilizados a fim de modular o
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69/110 sinal. Os compostos de acordo com a invenção também podem ser usados como reagentes para testar as vias de transdução de sinal dependentes de BTK em animais e/ou em modelos de cultura de células ou nas doenças clínicas mencionadas neste pedido.
[00233] Além disso, o ensino posterior da presente especificação sobre o uso de uma forma sólida de composto 1 ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo para a produção de um medicamento para o tratamento profilático ou terapêutico e/ou monitoramento é considerado válido e aplicável sem restrições ao uso do composto para a inibição da atividade de BTK, se conveniente.
[00234] A invenção também se refere ao uso de uma forma sólida de composto 1 ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo para o tratamento prifilático ou terapêutico e/ou monitoramento de doenças que são causadas, mediadas e/ou propagadas pela atividade de BTK. Além disso, a invenção refere-se ao uso de uma forma sólida de composto 1 ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo para a produção de um medicamento para o tratamento profilático ou terapêutico e/ou monitoramento de doenças que são causadas, mediadas e/ou propagadas pela atividade de BTK. Em certas modalidades, a invenção fornece o uso de uma forma sólida de composto 1 ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo para a produção de um medicamento para o tratamento profilático ou terapêutico de um distúrbio mediado por BTK.
[00235] Outro objeto da presente invenção é a forma sólida de composto 1 ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo para uso em tratamento profilático ou terapêutico e/ou monitoramento de doenças que são causadas, mediadas e/ou propagadas pela atividade de BTK. Outro objeto preferido da invenção diz respeito a uma forma sólida de composto 1 ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo para uso no tratamento profilático ou terapêutico e/ou monitoramento de
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70/110 lúpus.
[00236] A forma sólida de composto 1, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, podem ser administrados antes ou após o início da doença uma ou várias vezes agindo como terapia. Os compostos e produtos médicos acima mencionados do uso inventivo são particularmente usados para o tratamento terapêutico. Um efeito terapeuticamente relevante alivia em certa medida um ou mais sintomas de um distúrbio, ou retorna à normalidade, parcial ou completamente, um ou mais parâmetros fisiológicos ou bioquímicos associados com, ou causadores de uma doença ou condição patológica. O monitoramento é considerado como um tipo de tratamento desde que os compostos sejam administrados em intervalos distintos, por exemplo, a fim de fomentar a resposta e erradicar completamente os patógenos e/ou sintomas da doença. Tanto o composto idêntico quanto compostos diferentes podem ser aplicados. Os métodos de invenção também podem ser usados para reduzir a probabilidade de desenvolver um distúrbio ou mesmo prevenir o início de distúrbios associados com a atividade de BTK antecipadamente ou para tratar os sintomas decorrentes e contínuos.
[00237] No significado da invenção, o tratamento profilático é aconselhável se o indivíduo possuir quaisquer condições prévias para as condições fisiológicas ou patológicas acima mencionadas, tais como uma disposição familiar, um defeito genético, ou uma doença anteriormente incorrida.
[00238] A invenção refere-se ainda a um medicamento que compreende pelo menos uma forma sólida de Composto 1, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[00239] Um “medicamento”, no significado da invenção, é qualquer agente no campo da medicina, que compreenda um ou mais compostos de fórmula (I) ou preparações dos mesmos (por exemplo, uma
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71/110 composição farmacêutica ou formulação farmacêutica) e pode ser usado em profilaxia, terapia, acompanhamento ou cuidados posteriores de pacientes que sofrem de doenças que estão associadas com a atividade de BTK, de tal forma que uma modificação patogênica de sua condição geral ou da condição de regiões particulares do organismo possa se estabelecer pelo menos temporariamente.
[00240] Em várias modalidades, o ingrediente ativo pode ser administrado sozinho ou em combinação com outros tratamentos. Um efeito sinérgico pode ser conseguido usando mais de um composto na composição farmacêutica, isto é, o composto de fórmula (I) é combinado com pelo menos outro agente como ingrediente ativo, que é outro composto de fórmula (I) ou um composto de diferente andaime estrutural. Os ingredientes ativos podem ser usados simultaneamente ou sequencialmente.
[00241] São aqui incluídos métodos de tratamento em que pelo menos uma entidade química aqui fornecida é administrada em combinação com um agente anti-inflamatório. Os agentes antiinflamatórios incluem, porém não estão limitados a NSAIDs, e inibidores da enzima ciclo-oxigenase não específicos e específicos da COX-2, compostos de ouro, corticosteróides, metotrexato, antagonistas do fator de necrose tumoral (TNF), imunossupressores e metotrexato.
[00242] Exemplos de NSAIDs incluem, porém não estão limitados a, ibuprofeno, flurbiprofeno, naproxeno e naproxeno sódico, diclofenaco, combinações de diclofenaco sódico e misoprostol, sulindac, oxaprozina, diflunisal, piroxicam, indometacina, etodolaco, fenoprofeno cálcico, cetoprofeno, nabumetona sódica, sulfassalazina, tolmetina sódica, e hidroxicloroquina. Exemplos de NSAIDs também incluem inibidores específicos de COX-2, tais como celecoxibe, valdecoxibe, lumiracoxibe e/ou etoricoxibe.
[00243] Em algumas modalidades, o agente anti-inflamatório é um
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72/110 salicilato. Os salicilatos incluem, porém não estão limitados a ácido acetilsalicílico ou aspirina, salicilato de sódio, e colina e salicilatos de magnésio.
[00244] O agente anti-inflamatório também pode ser um corticosteróide. Por exemplo, o corticosteroide pode ser cortisona, dexametasona, metilprednisolona, prednisolona, fosfato sódico de prednisolona ou prednisona.
[00245] Em modalidades adicionais, o agente anti-inflamatório é um composto de ouro, tal como tiomalato sódico de ouro ou auranofina.
[00246] A invenção também abrange modalidades em que o agente anti-inflamatório é um inibidor metabólico, tal como um inibidor da dihidrofolato redutase, tal como metotrexato ou um inibidor da di-hidroorotato desidrogenase, tal como a leflunomida.
[00247] Outras modalidades de uma invenção pertencem a combinações nas quais pelo menos um composto anti-inflamatório é um anticorpo antimonoclonal (tal como o eculizumabe ou pexelizumabe), um antagonista do TNF, tal como entanercept ou infliximabe, que é um anticorpo monoclonal anti-TNF-alfa.
[00248] Ainda outras modalidades da invenção pertencem a combinações nas quais pelo menos um agente ativo é um composto tal como um composto imunossupressor selecionado de metotrexato, leflunomida, ciclosporina, tacrolimus, azatioprina, e mofetila de micofenolato.
[00249] Células B e precursores de células B expressando BTK têm sido implicadas nas patologias de malignidades de célula B, incluindo, porém não limitadas a, linfoma de célula B, linfoma (incluindo linfoma de Hodgkin e não Hodgkin, linfoma de célula pilosa, mieloma múltiplo, leucemia mielogenosa crônica e aguda e leucemia linfocítica crônica e aguda.
[00250] Demonstrou-se que A BTK é um inibidor do complexo de
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73/110 sinalização indutor de morte (DISC) de Fas / APO-1 (CD-95) em células linfóides de linhagem B. O destino das células de leucemia / linfoma pode residir no equilíbrio entre os efeitos pró-apoptóticos opostos de caspases ativadas por DISC e um mecanismo regulador anti-apoptótico a montante envolvendo BTK e / ou seus substratos (Vassilev et al., J. Biol. Chem. 1998 274, 1646-1656).
[00251] Descobriu-se também que os inibidores de BTK são úteis como agentes quimiossensibilizantes e, assim, são úteis em combinação com outros fármacos quimioterápicos, em particular, fármacos que induzem a apoptose. Exemplos de outros fármacos quimioterápicos que podem ser usados em combinação com inibidores da BTK quimiossensibilizantes incluem inibidores da topoisomerase I (camptotecina ou topotecano), inibidores da topoisomerase II (por exemplo, daunomicina e etoposídeo), agentes de alquilação (por exemplo, ciclofosfamida, melfalano e BCNU), agentes direcionados à tubulina (por exemplo, taxol e vinblastina) e agentes biológicos (por exemplo, anticorpos tal como anti-CD20, IDEC 8, imunotoxinas, e citocinas).
[00252] Os compostos divulgados da fórmula I podem ser administrados em combinação com outros agentes terapêuticos conhecidos, incluindo agentes anticancerígenos. Quando utilizado aqui, o termo agente anticancerígeno refere-se a qualquer agente que é administrado a um paciente com câncer com o propósito de tratar o câncer.
[00253] O tratamento anticâncer definido acima pode ser aplicado como uma monoterapia ou pode envolver, além dos compostos da fórmula I aqui descritos, cirurgia convencional ou radioterapia ou terapia medicinal. Tal terapia medicinal, por exemplo, uma quimioterapia ou uma terapia dirigida, pode incluir um ou mais, mas preferencialmente um, dos seguintes agentes antitumorais:
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Agentes de alquilação: tais como altretamina, bendamustina, bussulfano, carmustina, clorambucila, clormetina, ciclofosfamida, dacarbazina, ifosfamida, improssulfano, tosilato, lomustina, melfalano, mitobronitol, mitolactol, nimustina, ranimustina, temozolomida, tiotepa, treossulfano, mecloretamina, carboquona; apaziquona, fotemustina, glufosfamida, palifosfamida, pipobromano, trofosfamida, uramustina, TH-3024, VAL-0834; Compostos de platina: tais como carboplatina, cisplatina, eptaplatina, hidrato de miriplatina, oxaliplatina, lobaplatina, nedaplatina, picoplatina, satraplatina; lobaplatina, nedaplatina, picoplatina, satraplatina;
Agentes de alteração de DNA: tais como anrubicina, bisantreno, decitabina, mitoxantrona, procarbazina, trabectedina, clofarabina; ansacrina, brostalicina, pixantrona, laromustina1’3;
Inibidores de Topoisomerase: tais como etoposido, irinotecano, razoxano, sobuzoxano, teniposido, topotecano; amonafida, belotecano, acetato de eliptínio, voreloxina;
Modificadores de microtúbulos: tais como cabazitaxel, docetaxel, eribulina, ixabepilona, paclitaxel, vimblastina, vincristina, vinorelbina, vindesina, vinflunina; fosbretabulina, tesetaxel;
Antimetabólitos: tais como asparaginase3, azacitidina, levofolinato de cálcio, capecitabina, cladribina, citarabina, enocitabina, floxuridina, fludarabina, fluorouracila, gencitabina, mercaptopurina, metotrexato, nelarabina, pemetrexed, pralatrexato, azatioprina, tioguanina, carmofur; doxifluridina, elacitarabina, raltitrexed, sapacitabina, tegafur2’3, trimetrexato; Antibióticos anticancerígenos: tais como bleomicina, dactinomicina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina, levamisol, miltefosina, mitomicinaC, romidepsina, estreptozocina, valrubicina, zinostatina, zorubicina, daunurobicina, plicamicina; aclarubicina, peplomicina, pirarubicina;
Hormônios/Antagonistas: tais como abarelix, abiraterona, bicalutamida, buserelina, calusterona, clorotrianiseno, degarelix, dexametasona, estradiol, fluocortolona, fluoximesterona, flutamida, fulvestrant, goserelina,
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75/110 histrelina, leuprorelina, megestrol, mitotano, nafarelina, nandrolona, nilutamida, octreotida, prednisolona, raloxifeno, tamoxifeno, tirotropina alfa, toremifeno, trilostano, triptorelina, dietilestilbestrol; acolbifeno, danazol, deslorelina, epitiostanol, orteronel, enzalutamida1’3;
Inibidores de aromatase: tais como aminoglutetimida, anastrozol, exemestano, fadrozol, letrozol, testolactona; formestano;
Inibidores cinase de molécula pequena: tais como crizotinibe, dasatinibe, erlotinibe, imatinibe, lapatinibe, nilotinibe, pazopanibe, regorafenibe, ruxolitinibe, sorafenibe, sunitinibe, vandetanibe, vemurafenibe, bosutinibe, gefitinibe, axitinib; afatinibe, alisertibe, dabrafenibe, dacomitinibe, dinaciclibe, dovitinibe, enzastaurina, nintedanibe, lenvatinibe, linifanibe, linsitinibe, masitinibe, midostaurina, motesanibe, neratinibe, orantinibe, perifosina, ponatinibe, radotinibe, rigosertibe, tipifarnibe, tivantinibe, tivozanibe, trametinibe, pimasertibe, alaninato de brivanibe, cediranibe, apatinibe4, S-Malato de cabozantinibe1’3, ibrutinibe13, icotinibe4, buparlisibe2, cipatinibe4, cobimetinibe1’3, idelalisibe13, fedratinibe1, XL-6474; Fotossensibilizadores: tais como metoxsaleno3; porfímero sódico, talaporfina, temoporfina;
Anticorpos: tais como alentuzumabe, besilesomabe, vedotina de brentuximabe, cetuximabe, denosumabe, ipilimumabe, ofatumumabe, panitumumabe, rituximabe, tositumomabe, trastuzumabe, bevacizumabe, pertuzumabe2’3;
farletuzumabe, obinutuzumabe, catumaxomabe, mogamulizumabe, ocaratuzumabe, elotuzumabe, necitumumabe, oregovomabe, epratuzumabe, nimotuzumabe, ramucirumabe, rilotumumabe, siltuximabe, tocilizumabe, zalutumumabe, zanolimumabe, matuzumabe, dalotuzumabe1’2’3, onartuzumabe1’3, racotumomabe1, tabalumabe1’3, EMD-5257974, nivolumabe13;
Citocinas: tais como aldesleucina, interferona alfa2, interferona alfa2a3, interferona alfa2b23; celmoleucina, tasonermina, teceleucina, oprelvecina1’3, interferona beta-1a4 recombinante;
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Conjugados de fármaco: tais como diftitox de denileucina, ibritumomab tiuxetano, iobenguano 1123, prednimustina, trastuzumab entansina, estramustina, gentuzumabe, ozogamicina, aflibercept; besudotox de cintredecina, edotreotido, ozogamicina de inotuzumabe, estafenatox de naptumomabe, monatox de oportuzumabe, tecnécio (99mTc) arcitumomabe1’3, vintafolida13;
Vacinas: tais como sipuleucel3; vitespen3, emepepimut-S3, oncoVAX4, rindopepimut3, troVax4, MGN-16014, MGN-17034; e
Diversos: alitretinoína, bexaroteno, bortezomibe, everolimus, ácido ibandrônico, imiquimod, lenalidomida, lentinano, metirosina, mifamurtida, ácido pamidrônico, pegaspargase, pentostatina, esipuleucel3, sizofirano, tamibaroteno, tensirolimus, talidomida, tretinoína, vismodegibe, ácido zoledrônico, vorinostate; celecoxibe, cilengitida, entinostate, etanidazol, ganetespibe, idronoxila, iniparibe, ixazomibe, lonidamina, nimorazol, panobinostate, peretinoína, plitidepsina, pomalidomida, procodazol, ridaforolimus, tasquinimod, telotristate, timalfasina, tirapazamina, tosedostate, trabederseno, ubenimex, valspodar, gendicina4, picibanila4, reolisina4, cloridrato de retaspimicina1’3, trebananibe2’3, virulizina4, carfilzomibe1’3, endostatina4, imucotel4, belinostate3, MGN-17034.
(1 Prop. INN (Nome Não Proprietário Internacional Proposto); 2Rec. INN (Nomes Não proprietários Internacionais Recomendados); 3USAN (Nome Adotado nos Estados Unidos);4 no INN).
[00254] Em outro aspecto, a invenção fornece um kit que consiste em embalagens separadas de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção e / ou sais, derivados, solvatos e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações, e opcionalmente, uma quantidade eficaz de um outro ingrediente ativo. O kit compreende recipientes adequados, tais como, caixas, garrafas, sacos ou ampolas individuais. O kit pode, por exemplo, compreender ampolas separadas,
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77/110 cada uma contendo uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção e/ou sais, derivados, solvatos e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, incluindo as misturas dos mesmos em todas as relações, e uma quantidade eficaz de outro ingrediente ativo em forma dissolvida ou liofilizada.
[00255] Quando aqui usados, os termos “tratamento”, “tratar” e “tratando” referem-se a reverter, aliviar, retardar o início de, ou inibir o progresso de uma doença ou distúrbio, ou um ou mais sintomas do mesmo, como aqui descrito. Em algumas modalidades, o tratamento é administrado após um ou mais sintomas terem se desenvolvido. Em outras modalidades, o tratamento é administrado na ausência de sintomas. Por exemplo, o tratamento é administrado a um indivíduo suscetível antes do início dos sintomas (por exemplo, à luz de uma história de sintomas e / ou à luz de fatores genéticos ou outros de susceptibilidade). O tratamento também é continuado após a resolução dos sintomas, por exemplo, para prevenir ou retardar a sua recorrência. [00256] Os compostos e composições, de acordo com o método da presente invenção, são administrados usando qualquer quantidade e qualquer via de administração eficaz para tratar ou diminuir a gravidade de um distúrbio fornecido acima. A quantidade exata requerida variará de indivíduo para indivíduo, dependendo da espécie, idade, e condição geral do indivíduo, a gravidade da infecção, o agente particular, seu modo de administração, e similares. Os compostos de invenção são preferivelmente formulados em formas de dosagem unitária para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A expressão forma de dosagem unitária, quando usada aqui, refere-se a uma unidade fisicamente discreta de agente apropriado para o paciente a ser tratado. Será entendido, no entanto, que o uso diário total dos compostos e composições da presente invenção será decidido pelo médico assistente dentro do escopo de diagnóstico médico seguro. O
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78/110 nível de dose eficaz específico para qualquer paciente ou organismo particular dependerá de uma variedade de fatores incluindo o distúrbio que está sendo tratado e a severidade do distúrbio; a atividade do composto específico empregado; a composição específica empregada; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente; o tempo de administração, via de administração, e taxa de excreção do composto específico empregado; a duração do tratamento; fármacos usados em combinação ou coincidentemente com o composto específico empregado e outros fatores bem conhecidos nas técnicas médicas.
[00257] Composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção podem ser administradas a humanos e outros animais oralmente, retalmente, parenteralmente, intracisternalmente, intravaginalmente, intraperitonealmente, topicamente (como por pós, unguentos ou gotas), bucalmente, como um spray oral ou nasal, ou similares, dependendo da severidade da infecção a ser tratada. Em certas modalidades, os compostos de invenção são administrados oralmente ou parenteralmente em níveis de dosagem de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 100 mg/kg e preferivelmente de cerca de 1 mg/kg a cerca de 50 mg/kg, de peso corporal do indivíduo por dia, um ou mais vezes por dia, para obter o efeito terapêutico desejado.
[00258] As formas de dosagem líquida para administração oral incluem, porém não estão limitadas a emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além dos compostos ativos, as formas de dosagem líquidas contêm opcionalmente diluentes inertes normalmente usados na técnica, tal como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propilenoglicol, 1,3-butilenoglicol, dimetilformamida, óleos (em
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79/110 particular, óleos de semente de algodão, amendoim, milho, gérmen, oliva, rícino e gergelim), glicerol, álcool tetra-hidrofurfurílico, polietileno glicóis e ésteres de ácidos graxos de sorbitano, e misturas dos mesmos. Para além de diluentes inertes, as composições orais podem também incluir adjuvantes tais como agentes umectantes, agentes emulsificantes e agentes de suspensão, agentes adoçantes, aromatizantes, e perfumantes.
[00259] Preparações injetáveis, por exemplo, suspensões aquosas ou oleaginosas injetáveis estéreis são formuladas de acordo com a técnica conhecida usando agentes dispersantes ou umectantes adequados e agentes de suspensão. A preparação injetável estéril é também uma solução, suspensão ou emulsão injetável estéril em um diluente ou solvente não tóxico parenteralmente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão a água, solução de Ringer, U.S.P. e solução de cloreto de sódio isotônica. Além disso, os óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito, qualquer óleo fixo suave pode ser empregado incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos, tal como ácido oleico são usados na preparação de injetáveis.
[00260] Preparações injetáveis, por exemplo, podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro retentor de bactérias, ou incorporando agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou outro meio injetável estéril antes do uso.
[00261] A fim de prolongar o efeito de um composto da presente invenção, é frequentemente desejável retardar a absorção do composto a partir de injeção subcutânea ou intramuscular. Isto é conseguido através do uso de uma suspensão líquida de material cristalino ou
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80/110 amorfo com fraca solubilidade em água. A taxa de absorção do composto depende, então, de sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e forma cristalina. Alternativamente, a absorção retardada de uma forma de composto parenteralmente administrada é conseguida dissolvendo-se ou suspendendo-se o composto em um veículo oleoso. Formas de depósito injetáveis são feitas pela formação de matrizes de microencapsulamento do composto em polímeros biodegradáveis, tal como polilactídeo-poliglicolídeo. Dependendo da relação entre de composto para polímero e a natureza do polímero particular empregado, a taxa de liberação de composto pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). As formulações injetáveis de depósito também são preparadas por aprisionamento do composto em lipossomas ou microemulsões que sejam compatíveis com os tecidos corporais.
[00262] As composições para administração retal ou vaginal são preferivelmente supositórios que podem ser preparados misturando-se os compostos desta invenção com excipientes ou veículos não irritantes adequados tais como manteiga de cacau, polietilenoglicol ou uma cera para supositórios que são sólidos em temperatura ambiente, porém líquidos em temperatura corporal e, portanto, derretem no reto ou cavidade vaginal e liberam o composto ativo.
[00263] As formas de dosagem sólidas para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo é misturado com pelo menos um excipiente ou veículo inerte farmaceuticamente aceitável, tal como citrato de sódio ou fosfato de dicálcio e/ou a) cargas ou extensores, tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol, e ácido silícico, b) aglutinantes tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose, e acácia, c) umectantes tal como
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81/110 glicerol, d) agentes desintegrantes tal como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou amido de tapioca, ácido algínico, certos silicates, e carbonato de sódio, e) agentes retardantes de solução tal como parafina, f) aceleradores de absorção tais como compostos de amônio quaternário, g) agentes umectantes tais como, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol, h) absorventes tais como caulim e argila de bentonita; e i) lubrificantes tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, lauril sulfato sódico e misturas dos mesmos. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem também compreende opcionalmente agentes tamponantes.
[00264] Composições sólidas de um tipo similar são também empregadas como cargas em cápsulas de gelatina mole e dura usando excipientes tais como lactose ou açúcar de leite como polietileno glicóis de alto peso molecular e similares. As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e cascas tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Elas opcionalmente contêm agentes opacificantes e também podem ser de uma composição que libera o(s) ingrediente(s) ativo(s) apenas, ou preferivelmente, em certa parte do trato intestinal, opcionalmente, de maneira retardada. Exemplos de composições de embutimento que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras. Composições sólidas de um tipo similar são também empregues como cargas em cápsulas de gelatina carregadas moles e duras usando excipientes tais como lactose ou açúcar de leite, bem como polietilenoglicóis de alto peso molecular, e similares.
[00265] Os compostos ativos podem também estar na forma microencapsulada com um ou mais excipientes, como acima referido.
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As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e cascas, tais como revestimentos entéricos, revestimentos de controle de libertação e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo pode ser misturado com pelo menos um diluente inerte tal como sacarose, lactose ou amido. Tais formas de dosagem também compreendem, como é prática normal, substâncias adicionais que não diluentes inertes, por exemplo, lubrificantes de fabricação de comprimidos e outros auxiliares de fabricação de comprimidos tais como estearato de magnésio e celulose microcristalina. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem opcionalmente também compreendem agentes tamponantes. Eles opcionalmente contêm agentes opacificantes e também podem ser de uma composição que libera o(s) ingrediente(s) ativo(s) apenas, ou preferivelmente, em certa parte do trato intestinal, opcionalmente, de maneira retardada. Exemplos de composições de embutimento que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras.
[00266] As formas de dosagem para administração tópica ou transdérmica de um composto desta invenção incluem unguentos, pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções, sprays, inalantes ou emplastros. O componente ativo é misturado sob condições estéreis com um veículo farmaceuticamente aceitável e quaisquer conservantes ou tampões necessários, conforme requerido. Formulação oftálmica, gotas otológicas e colírios também são considerados como incluídos no escopo desta invenção. Adicionalmente, a presente invenção contempla o uso de adesivos transdérmicos, que têm a vantagem adicional de fornecer entrega controlada de um composto ao corpo. Tais formas de dosagem podem ser feitas dissolvendo-se ou dispensando-se o composto no meio apropriado. Os realçadores de absorção também
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83/110 podem ser usados para aumentar o fluxo do composto através da pele. A taxa pode ser controlada quer fornecendo uma membrana de controle da taxa ou dispersando o composto em uma matriz ou gel polímero. [00267] De acordo com uma modalidade, a invenção refere-se a um método de inibição da atividade BTK em uma amostra biológica compreendendo a etapa de contatar a referida amostra biológica com um composto desta invenção, ou uma composição compreendendo o referido composto.
[00268] De acordo com outra modalidade, a invenção refere-se a um método de inibição de BTK, ou um mutante da mesma, atividade em uma amostra biológica de uma maneira positiva, compreendendo a etapa de contatar a referida amostra biológica com um composto desta invenção, ou uma composição compreendendo o referido composto.
[00269] Os compostos da invenção são úteis in vitro como ferramentas únicas para a compreensão do papel biológico da BTK, incluindo a avaliação de muitos fatores acreditados influenciar e ser influenciados pela produção de BTK e a interação de BTK. Os presentes compostos também são úteis no desenvolvimento de outros compostos que interagem com o BTK, uma vez que os presentes compostos fornecem importante informação da relação estrutura-atividade (SAR) que facilita esse desenvolvimento. Compostos de presente invenção que se ligam a BTK podem ser usados como reagentes para detecção de BTK em células vivas, células fixas, em fluidos biológicos, em homogeneizados de tecidos, em materiais biológicos naturais purificados, etc. Por exemplo, por marcação de tais compostos, podese identificar células expressando BTK. Além disso, com base na sua capacidade de se ligarem à BTK, compostos da presente invenção podem ser utilizados em manchamento in situ, FACS (triagem celular ativada por fluorescência), eletroforese em gel de poliacrilamida dodecil sulfato sódica (SDS-PAGE), ELISA (ensaio imunoadsorvente ligado à
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84/110 enzima), etc., purificação de enzima, ou em purificação de células que expressam BTK no interior de células permeabilizadas. Os compostos da inveno também podem ser utilizados como reagentes de pesquisa comercial para várias pesquisas médicas e usos diagnósticos. Tais usos podem incluir, porém não estão limitados a: uso como padrão de calibração para quantificar as atividades de inibidores de BTK candidatos em uma variedade de ensaios funcionais; uso como reagentes bloqueadores no rastreio aleatório de composto, isto é, na procura de novas famílias de ligantes de BTK, os compostos podem ser usados para bloquear a recuperação dos compostos de BTK presentemente reivindicados; uso na cocristalização com enzima BTK, isto é, os compostos da presente invenção permitirão a formação de cristais do composto ligado à BTK, possibilitando a determinação da estrutura de enzima/composto por cristalografia de raio-X; outras aplicações de pesquisa e diagnóstico, em que BTK é preferivelmente ativada ou tal ativação é convenientemente calibrada contra uma quantidade conhecida de um inibidor de BTK, etc.; uso em ensaios como sondas para determinar a expressão de BTK em células; e desenvolvimento de ensaios para detectar compostos que se ligam ao mesmo sítio que os ligantes de ligação a BTK.
[00270] Os compostos da invenção podem ser aplicados sozinhos e/ou em combinação com medições físicas para diagnósticos de eficácia do tratamento. As composições farmacêuticas contendo os referidos compostos e o uso dos referidos compostos para tratar condições mediadas por BTK, novo método promissor para um amplo espectro de terapias que provocam uma melhora direta e imediata do estado de saúde, seja em seres humanos ou animais. As novas entidades químicas oralmente biodisponíveis e ativas da invenção melhoram a conveniência de pacientes e a conformidade dos médicos. [00271] Os compostos de fórmula (I), seus sais, isômeros, tau
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85/110 tômeros, formas enantioméricas, diastereômeros, racematos, derivados, profármacos e/ou metabolites são caracterizados por uma alta especificidade e estabilidade, baixos custos de fabricação e manuseio conveniente. Essas características formam a base para uma ação reprodusível, em que a falta de reatividade cruzada é incluída, e para uma interação confiável e segura com a estrutura-alvo.
[00272] O termo “amostra biológica”, quando aqui usado, inclui, sem limitação, culturas celulares ou extratos das mesmas; material de biópsia obtido a partir de um mamífero ou extratos dos mesmos; e sangue, saliva, urina, fezes, sêmen, lágrimas ou outros fluidos corporais ou extratos dos mesmos.
[00273] A modulação da atividade de BTK, ou um mutante da mesma, em uma amostra biológica é útil para uma variedade de propósitos que são conhecidos por alguém versado na técnica. Exemplos de tais propósitos incluem, porém não estão limitados a, transfusão de sangue, transplante de órgão, armazenamento de espécime biológico, e ensaios biológicos.
Exemplificação [00274] Como descrito nos Exemplos abaixo, em certas modalidades exemplares, os compostos são preparados de acordo com os seguintes procedimentos gerais. Será apreciado que, embora os métodos gerais representem a síntese de certos compostos da presente invenção, os seguintes métodos gerais, e outros métodos conhecidos por alguém versado na técnica, podem ser aplicados a todos os compostos e subclasses e espécies de cada destes compostos, como descrito aqui.
[00275] Os símbolos e convenções usados nas seguintes descrições de processos, esquemas, e exemplos são consistentes com aqueles usados na literatura científica contemporânea, por exemplo, o Journal of the American Chemical Society ou o Journal of Biological Chemistry. [00276] Todas as formas foram caracterizadas de acordo com
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86/110 métodos padrão que são encontrados em, por exemplo, Rolf Hilfiker, ‘Polymorphism in the Pharmaceutical Industry, Wiley-VCH. Weinheim 2006 (Capítulo 6: X-Ray Diffraction, Capítulo 6: Vibrational Spectroscopy, Capítulo 3: Thermal Analysis, Capítulo 9: Water Vapour Sorption, e referências aqui mencionadas); e H.G. Brittain, ‘Polymorphism in Pharmaceutical Solids, Vol. 95, Marcel Dekker Inc., Nova Iorque 1999 (Capítulo 6 e referências aqui mencionadas).
[00277] A menos que de outro modo indicado, todas as temperaturas são expressas em °C (graus centígrados). Todas as reações foram conduzidas em temperatura ambiente a menos que de outro modo notado. Todos os compostos da presente invenção foram sintetizados por processos desenvolvidos pelos inventores.
[00278] Espectros de 1H-RMN foram registrados em um Bruker Avance III 400 MHz. Deslocamentos químicos são expressos em partes por milhão (ppm, unidades õ). Constantes de acoplamento são em unidades de Hertz (Hz). Padrões de divisão descrevem multiplicidades aparentes e são designados como s (singleto), d (dubleto), t (tripleto), q (quarteto), m (multipleto), ou br (amplo).
[00279] Os espectros de massa foram obtidos em espectrômetros de massa Agilent 1200 Series de Agilent technologies, usando lonização Química Atmosférica (APCI) ou lonização por Eletrovaporização (ESI). Coluna: XBridge C8, 3,5 pm, 4,6 x 50 mm; Solvente A: água + 0,1 % de TFA; Solvente B: CAN ; Vazão: 2 ml/min; Gradiente: 0 min: 5 % de B, 8 min: 100 % de B, 8,1 min: 100 % de B, 8,5 min: 5% de B, 10 min 5% de B.
[00280] Os dados de HPLC foram obtidos usando HPLC Agilent 1100 series de Agilent technologies usando coluna XBridge (C8, 3,5 pm, 4,6 x 50 mm). Solvente A: água + 0,1 % de TFA; Solvente B: ACN; Vazão: 2 ml/min; Gradiente: 0 min: 5 % de B, 8 min: 100 % de B, 8,1 min: 100 % de B, 8,5 min: 5% de B, 10 min 5% de B.
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87/110 [00281] As reações de micro-ondas foram conduzidas usando Biotage Initiator Microwave Synthesizer usando protocolos padrão que são conhecidos na técnica.
[00282] Algumas abreviações que podem aparecer neste pedido são como segue:
õ Deslocamento químico
d deutério ou dubleto
dd Dubleto de dubletos
DCM diclorometano
DMF Dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
THF Tetra-hidrofurano
eq. equivalente
h Hora
1H próton
HPLC Cromatografia líquida de pressão elevada
J Constante de acoplamento
LC Cromatografia líquida
m Multipleto
M íon molecular
MHz Megahertz
min Minuto
mL Mililitro
MS Espectrometria de massa
m/z Relação de massa para carga
RMN Ressonância magnética nuclear
RBF Frasco de base redonda
RT Temperatura ambiente
s Singleto
TLC Cromatografia de camada fina
UV Ultravioleta
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88/110 [00283] Os números de composto utilizados nos Exemplos abaixo correspondem aos números de composto estabelecidos supra.
Exemplo 1: Liofilização de misturas de MeOH/EtOAc (seguindo variações como descrito no WO2012/170976, Método F):
a) Liofilização de MeOH:EtOAc 10:90 (v:v) (14/BE/19247):
[00284] Aproximadamente 30 mg de base livre purificada foram dissolvidos em 2 mL de uma mistura de MeOH:EtOAc 10:90 (v:v) em temperatura ambiente (aproximadamente 22°C) para fornecer uma solução clara. Esta solução foi congelada em nitrogênio líquido em um frasco de base redonda de 50 mL, e a amostra congelada foi ligada a um liofilizador (Steris, Lyovac GT2) operando em aproximadamente 0,3 mbar. Após 4 dias, um resíduo sólido branco foi coletado.
1H RMN (700 MHz, DMSO-d6): δ 7,95 (s, 1H), 7,47 - 7,37 (m, 2H), 7,22 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,17 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,14 - 7,09 (m, 4H), 6,78 (dd, J = 16,7, 10,5 Hz, 1H), 6,06 (dd, J = 16,7, 2,4 Hz, 1H), 5,63 (dd, J =
10,5, 2,4 Hz, 1H), 5,51 - 5,35 (m, 3H), 4,36 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,14 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,97 (t, J = 12,1 Hz, 1H),
2,58 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 1,88 - 1,79 (m, 1H), 1,61 (t, J = 13,0 Hz, 2H), 1,00-0,88 (m, 2H).
PXRD:
No. °20 (radiação de Cu-Και) ± 0,2°
1 4,7
2 9,5
3 11,7
4 12,0
5 13,2
6 14,2
7 15,0
8 16,8
9 17,4
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89/110
10 18,1
11 20,0
12 20,4
13 23,6
P. F.:170,4 °C (início)
b) Liofilização de MeOFkEtOAc 50:50 (v:v) (14/BE/19248):
[00285] Aproximadamente 30 mg de base livre purificada foram dissolvidos em 1 mL de uma mistura de MeOFkEtOAc 50:50 (v:v) em temperatura ambiente (aproximadamente 22 °C) para fornecer uma solução clara. Esta solução foi congelada em nitrogênio líquido em um frasco de base redonda de 50 mL, e a amostra congelada foi ligada a um liofilizador (Steris, Lyovac GT2) operando em aproximadamente 0,3 mbar. Após 4 dias, um resíduo sólido branco foi obtido.
1H RMN (700 MHz, DMSO-d6): δ 7,95 (s, 1H), 7,46 - 7,40 (m, 2H), 7,22 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,17 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,15 - 7,09 (m, 4H), 6,78 (dd, J = 16,7, 10,5 Hz, 1H), 6,06 (dd, J = 16,7, 2,4 Hz, 1H), 5,63 (dd, J =
10,5, 2,4 Hz, 1H), 5,51 - 5,35 (m, 3H), 4,36 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 3,14 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,97 (t, J = 12,2 Hz, 1H),
2,58 (t, J = 12,1 Hz, 1H), 1,88- 1,80 (m, 1H), 1,61 (t, J = 12,8 Hz, 2H), 1,00-0,88 (m, 2H).
PXRD:
No. °20 (radiação de Cu-Και) ± 0,2°
1 4,7
2 9,5
3 11,7
4 12,0
5 13,1
6 14,2
7 16,8
8 17,4
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90/110
9 18,1
10 20,0
11 22,8
12 23,6
P. F.:170,8 °C (início)
c) Liofilização de MeOH:EtOAc 90:10 (v:v) (14/BE/19254):
[00286] Aproximadamente 30 mg de base livre purificada foram dissolvidos em 1 mL de uma mistura de MeOH:EtOAc 90:10 (v:v) em temperatura ambiente (aproximadamente 22 °C) para fornecer uma solução clara. Esta solução foi congelada em nitrogênio líquido em um frasco de base redonda de 50 mL, e a amostra congelada foi ligada a um liofilizador (Steris, Lyovac GT2) operando em aproximadamente 0,3 mbar. Após 4 dias, um resíduo sólido branco foi obtido.
1H RMN (700 MHz, DMSO-d6): δ 7,95 (s, 1H), 7,45 - 7,40 (m, 2H), 7,22 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,17 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,15 - 7,05 (m, 4H), 6,78 (dd, J = 16,7, 10,5 Hz, 1H), 6,06 (dd, J = 16,7, 2,4 Hz, 1H), 5,63 (dd, J =
10,5, 2,4 Hz, 1 H), 5,49 - 5,38 (m, 3H), 4,36 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,14 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,97 (t, J = 12,3 Hz, 1H),
2,58 (t, J = 11,9 Hz, 1H), 1,88 - 1,79 (m, 1H), 1,61 (t, J = 12,9 Hz, 2H), 1,00-0,89 (m, 2H).
PXRD:
No. °20 (radiação de Cu-Και) ± 0,2°
1 4,7
2 9,5
3 11,9
4 13,1
5 14,2
6 15,1
7 17,4
8 18,1
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91/110
9 20,0
10 20,3
11 21,5
12 23,6
P. F.:171,7 °C (início)
Exemplo 2: Ensaios de cristalização de base livre produzindo misturas de forma mórfica
a) Cristalização de n-Heptano:EtOH 7:3 [00287] Aproximadamente 200 mg de base livre crua foram dispersos em 2 mL de metanol, e diluídos com 8 mL de etanol para fornecer uma solução clara. A solução de amostra foi injetada em uma coluna de cromatografia preparativa (Chiralpak AD, 50 x 5 cm), usando uma fase móvel isocrática de n-Heptano:Etanol (7:3, v:v) com 100 mL/min de taxa de fluxo. Frações resultantes de base livre purificadas foram coletadas, e evaporadas até a secura sob vácuo a 50 °C.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 7,95 (s, 1H), 7,42 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,16 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,14 - 7,08 (m, 4H), 6,76 (dd, J = 16,7, 10,5 Hz, 1H), 6,05 (dd, J = 16,7, 2,4 Hz, 1H),
5,62 (dd, J = 10,5, 2,4 Hz, 1H), 5,45 - 5,37 (m, 3H), 4,35 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,99 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,14 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,97 (t, J = 12,3 Hz, 1H), 2,57 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 1,88 - 1,77 (m, 1H), 1,66 - 1,56 (m, 2H), 1,01 -0,87 (m, 2H).
b) Cristalização de Etanol [00288] 3250 g de base livre crua foram dissolvidos em 7,0 L de etanol a 70°C. Subsequentemente, 200 g de cristais de semente foram adicionados e a mistura foi lentamente resfriada em 6 horas para 20°C. Depois disso, a suspensão foi também resfriada para 0°C em 16 horas. A suspensão foi filtrada e o resíduo foi lavado com 2,0 L de etanol. Subsequentemente, o sólido foi secado a 80 mbar e 30°C até a consistência de massa.
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92/110 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 7,96 (s, 1H), 7,43 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,17 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,15 - 7,10 (m, 4H), 6,77 (dd, J = 16,7, 10,5 Hz, 1H), 6,06 (dd, J = 16,7, 2,5 Hz, 1H),
5,63 (dd, J = 10,5, 2,4 Hz, 1H), 5,47 - 5,38 (m, 3H), 4,36 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,16 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,98 (t, J = 12,4 Hz, 1H), 2,58 (t, J = 11,9 Hz, 1H), 1,89 - 1,79 (m, 1H), 1,67 - 1,57 (m, 2H), 1,03-0,88 (m, 2H).
Exemplo 3: Processos de cristalização de base livre para obter forma pura A1
a) Cristalização de THF [00289] Aproximadamente 10,4 g de base livre de Composto 1 foram dissolvidos em 300 mL de THF em temperatura ambiente. Aproximadamente 16,6 g de sequestrante Si-DMT foram dispersos, e a suspensão foi agitada durante a noite. Em seguida, a suspensão foi filtrada, e a massa filtrante resultante foi lavada com 2 x 100 mL de THF. O filtrado claro foi concentrado até a secura para fornecer um sólido branco que foi secado sob vácuo.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 7,95 (s, 1H), 7,45 - 7,40 (m, 2H), 7,23 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,17 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,14 - 7,10 (m, 4H), 6,78 (dd, J = 16,7, 10,5 Hz, 1H), 6,06 (dd, J = 16,7, 2,5 Hz, 1H), 5,63 (dd, J =
10,5, 2,5 Hz, 1 H), 5,49 - 5,37 (m, 3H), 4,36 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 3,14 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,97 (t, J = 12,6 Hz, 1H),
2,58 (t, J = 11,7 Hz, 1H), 1,89 - 1,79 (m, 1 H), 1,66 - 1,57 (m, 2H), 1,00 -0,87 (m, 2H).
b) Cristalização de antissolvente de água de solução de isopropilacetato [00290] Uma suspensão de 1 eq. de 5-(4-fenóxi-fenil)-N-piperidin-4ilmetil-pirimidina-4,6-diamina e 1 eq. de K2CO3 em N,Ndimetilacetamida (5 vol. eq.) foi resfriada para -20 °C. Cloreto de acriloíla (1 eq.) foi em seguida adicionado gota a gota durante 5 horas. Após conclusão da reação (por HPLC), uma solução aquosa de ácido acético
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93/110 a 1 N /15 vol. eq.) foi adicionada à mistura de reação mantendo a temperatura interna abaixo de 5°C. No fim da adição, a solução foi aquecida até 20°C e extraída com isopropilacetato (4x15 vol eq.). Os orgânicos combinados foram concentrados para fornecer um óleo escuro e após um tratamento com 5% de solução aquosa de NaHCOs, uma suspensão foi obtida. O precipitado foi envelhecido durante 2 horas e em seguida filtrado para fornecer o produto final, que foi secado sob vácuo a 50°C durante a noite.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,94 (s, 1H), 7,42 (dd, J = 8,6, 7,4 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,16 (tt, J = 7,4, 1,0 Hz, 1H), 7,13-7,09 (m, 4H), 6,76 (dd, J = 16,7, 10,5 Hz, 1 H), 6,05 (dd, J = 16,7, 2,4 Hz, 1 H),
5.62 (dd, J = 10,5, 2,4 Hz, 1H), 5,44 - 5,35 (m, 3H), 4,35 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,99 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,14 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,97 (t, J = 12,3 Hz, 1H), 2,57 (t, J = 11,9 Hz, 1H), 1,88 - 1,78 (m, 1H), 1,65 - 1,55 (m, 2H), 1,01 -0,87 (m, 2H).
Exemplo 4: Processos de cristalização de base livre para obter nova forma A2
a) Cristalização de MeOH:água (1:1, v:v) [00291] Aproximadamente 2400 mg de base livre crua de Composto 1 foram dissolvidos em 250 ml_ de mistura de metanol :água (1:1, v:v) a 50°C. A solução foi filtrada, e o filtrado claro foi evaporado até a secura a 50°C em pressão ambiente.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,95 (s, 1H), 7,43 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,17 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,15 - 7,09 (m, 4H), 6,77 (dd, J = 16,7, 10,5 Hz, 1H), 6,06 (dd, J = 16,7, 2,5 Hz, 1H),
5.63 (dd, J = 10,5, 2,5 Hz, 1H), 5,47 - 5,37 (m, 3H), 4,35 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,15 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,98 (t, J = 12,3 Hz, 1H), 2,58 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 1,91-1,76 (m, 1H), 1,68 - 1,55 (m, 2H), 1,03-0,86 (m, 2H).
b) Cristalização de antissolvente de água de solução de etanol filtrada
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94/110 [00292] 1 eq. de produto de base livre cru (seguindo exemplo 3b) foi dissolvido em etanol quente (5 vol. eq.), transferido para um reator por meio de filtração (a solução de API foi clarificada através de cartucho de 10 pm) e resfriado para 10 °C durante 5 horas. O produto foi isolado por filtração e secado sob vácuo durante 8 horas a 50°C. O API seco foi dissolvido novamente em etanol quente (15 vol. eq.), resfriado para temperatura ambiente e filtrado primeiro através de papel e em seguida através de um cartucho de 0,22 pm. A solução clara resultante foi carregada novamente para o reator e água (30 vol. eq.) foi adicionada a 25°C. A precipitação ocorreu, e a suspensão resultante foi resfriada para 10°C, e o sólido foi isolado por filtração para obter o produto final que foi secado sob vácuo a 50°C durante a noite.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,94 (s, 1H), 7,42 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,16 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,13 - 7,08 (m, 4H), 6,76 (dd, J = 16,7, 10,5 Hz, 1H), 6,05 (dd, J = 16,7, 2,4 Hz, 1H), 5,62 (dd, J = 10,5, 2,4 Hz, 1H), 5,44 - 5,34 (m, 3H), 4,35 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,99 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,14 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,97 (t, J = 12,4 Hz, 1H), 2,57 (t, J = 11,9 Hz, 1H), 1,88 - 1,77 (m, 1H), 1,65 - 1,55 (m, 2H), 1,01 -0,87 (m, 2H).
Exemplo 5: Processos de cristalização de base livre para obter nova forma NF4
a) Cristalização de evaporação de mistura de diclorometano:ciclohexano [00293] Aproximadamente 17 mg de base livre crua foram dissolvidos em 2 mL de mistura de diclorometano:ciclo-hexano (1:1, voLvol), e evaporados a 50 °C para obter um resíduo sólido.
b) Cristalização de evaporação de mistura de THF:ciclo-hexano [00294] Aproximadamente 16 mg de base livre crua foram dissolvidos em 2 mL de mistura de THF:ciclo-hexano (1:1, voLvol), e evaporados a 50 °C para obter um resíduo sólido.
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95/110
c) Cristalização de evaporação de mistura de clorofórmio:ciclo-hexano [00295] Aproximadamente 17 mg de base livre crua foram dissolvidos em 2 mL de mistura de clorofórmio:ciclo-hexano (1:1, vokvol), e evaporados a 50 °C para obter um resíduo sólido.
d) Cristalização de antissolvente de n-heptano de solução de clorofórmio [00296] Aproximadamente 20 mg de base livre crua foram dissolvidos em 0,5 mL de clorofórmio e vertidos em reservatório de nheptano de 4 mL após vigorosa agitação. A suspensão resultante foi centrifugada e o resíduo de estado sólido separado secado sob fluxo de nitrogênio para obter um pó.
Exemplo 6: Processos de cristalização de base livre para obter nova forma NF5
a) Cristalização de evaporação de mistura de THF : o-Xileno [00297] Aproximadamente 20 mg de base livre crua foram dissolvidos em 2 mL de mistura de THF : o-Xileno (1:1, vokvol), e evaporados a 50 °C para obter um resíduo sólido.
b) Cristalização de antissolvente de n-heptano de solução de dioxano [00298] Aproximadamente 8 mg de base livre crua foram dissolvidos em 0,5 mL de dioxano e vertidos em reservatório de n-heptano de 3,5 mL após vigorosa agitação. A suspensão resultante foi centrifugada e o resíduo de estado sólido separado secado sob fluxo de nitrogênio para obter um pó.
c) Cristalização de antissolvente de ciclo-hexano de solução de diclorometano [00299] Aproximadamente 20 mg de base livre crua foram dissolvidos em 0,5 mL de diclorometano e vertidos em reservatório de ciclo-hexano de 4 mL após vigorosa agitação. A suspensão resultante foi centrifugada e o resíduo de estado sólido separado secado sob fluxo de nitrogênio para obter um pó.
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96/110
d) Cristalização de antissolvente de ciclo-hexano de solução de clorofórmio [00300] Aproximadamente 20 mg de base livre crua foram dissolvidos em 0,5 mL de clorofórmio e vertidos em reservatório de ciclohexano de 4 mL após vigorosa agitação. A suspensão resultante foi centrifugada e o resíduo de estado sólido separado secado sob fluxo de nitrogênio para obter um pó.
e) Cristalização de antissolvente de n-hexano de solução de THF [00301] Aproximadamente 20 mg de base livre crua foram dissolvidos em 0,5 mL de THF e vertidos em reservatório de n-hexano de 4 mL após vigorosa agitação. A suspensão resultante foi centrifugada e o resíduo de estado sólido separado secado sob fluxo de nitrogênio para obter um pó.
f) Cristalização de antissolvente de ciclo-hexano de solução de THF [00302] Aproximadamente 20 mg de base livre crua foram dissolvidos em 0,5 mL de THF e vertidos em reservatório de ciclohexano de 4 mL após vigorosa agitação. A suspensão resultante foi centrifugada e o resíduo de estado sólido separado secado sob fluxo de nitrogênio para obter um pó.
g) Cristalização de antissolvente de água de solução de DMSO [00303] Aproximadamente 11 mg de base livre crua foram dissolvidos em 0,5 mL de DMSO, e vertidos em 4 mL de reservatório de água após vigorosa agitação. A suspensão resultante foi centrifugada e o resíduo de estado sólido separado secado sob fluxo de nitrogênio para obter um pó.
Exemplo 7: Processos de cristalização de base livre para obter nova forma NF6
a) Cristalização de antissolvente de n-heptano de solução de diclorometano [00304] 470 g de 5-(fenóxi-fenil)-piperinin-4-ilmetil-pirimidina-4,6
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97/110 diamina foram adicionados a uma mistura de 10 L de diclorometano e 10 L de Ν,Ν-dimetilformamida. Subsequentemente, 1 L de Netildiisopropilamina foi adicionado à suspensão resultante e agitado durante 5 minutos a 0°C. Depos disso, uma solução de 105 mL de cloreto de acriloíla em 10 L de diclorometano foi adicionada em 8 horas enquanto que a temperatura permaneceu a -5°C. Após agitar durante a noite a 0°C, a mistura de reação foi lentamente adicionada à água desionizada refrigerada. A camada orgânica foi lavada três vezes com água desionizada cada, secada sobre sulfato de sódio e evaporada até a secura. O resíduo sólido foi triturado com 10 L de água desionizada durante 16 horas. A suspensão foi filtrada e o sólido lavado novamente com 10 L de água desionizada. Após secar durante a noite sob vácuo, o produto cru foi dissolvido em 2 L de diclorometano e tratado lentamente sob agitação com 5 L de n-heptano a 0°C. O sólido foi filtrado e secado sob vácuo até consistência de massa.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,96 (s, 1H), 7,43 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,18 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,15 - 7,09 (m, 4H), 6,77 (dd, J = 16,7, 10,5 Hz, 1H), 6,06 (dd, J = 16,7, 2,4 Hz, 1H),
5,63 (dd, J = 10,5, 2,4 Hz, 1H), 5,48 - 5,36 (m, 3H), 4,36 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,16 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,98 (t, J = 12,3 Hz, 1H), 2,59 (t, J = 11,9 Hz, 1H), 1,89 - 1,79 (m, 1H), 1,67 - 1,56 (m, 2H), 1,04-0,88 (m, 2H).
Exemplo 8: Dados de solubilidade de forma de bases livres
a) Dados de solubilidade cinética (aproximadamente 22 °C) de forma de bases livres A1, A2, NF5, NF6 [00305] Aproximadamente 5 mg de base livre de 1 -(4-{[6-amino-5-(4fenóxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piperidin-1-il)-propenona (forma A1, forma A2, a forma NF5, a forma NF6) foram dispersos em 1 a 2 mL de meio FaSSIF (pH 6,5) em frascos de vidro, e agitados em temperatura ambiente (aproximadamente 22°C) durante intervalos de
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98/110 tempo definidos (2 h, 4 h) com um agitador vertical. Dispersões foram em seguida centrifugadas, e sobrenadantes claros foram analisados por HPLC para quantidades dissolvidas de 1 -(4-{[6-amino-5-(4-fenóxi-fenil)pirimidin-4-ilamino]-metil}-piperidin-1-il)-propenona.
[00306] Os resultados de determinações de solubilidade cinética em FaSSIF são sumariados abaixo.
Forma Solubilidade cinética @ 2 h Solubilidade cinética @ 4 h
Forma de base livre A1 27 pg/mL 28 pg/mL
Forma de base livre A2 25 pg/mL n.a.
Forma de base livre NF5 30 pg/mL 45 pg/mL
Forma de base livre NF6 95 pg/mL 84 pg/mL
b) Dados de solubilidade termodinâmica (37°C) de forma de bases livres
A1, A2 [00307] Aproximadamente 10 a 20 mg de base livre de 1-(4-{[6amino-5-(4-fenóxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piperidin-1-il)propenona (forma A1, forma A2,) foram dispersos em 1 a 2 ml_ de meio FaSSIF (pH 6,5) ou 1 a 2 ml_ de tampão de fosfato de USP pH 7,4 em Whatmann Uniprep Syringless Filter (5 ml_ de volume total; filtro de membrana PTFE de 0,45 pm), e agitados a 37 °C durante 24 horas a 450 rpm usando um agitador horizontal em um incubador. Dispersões foram em seguida filtradas através de membrana de PTFE interna de Whatman Uniprep, e os filtrados claros foram analisados por HPLC para quantidades dissolvidas de 1-(4-{[6-amino-5-(4-fenóxi-fenil)-pirimidin-4ilamino]-metil}-piperidin-1-il)-propenona.
[00308] Os resultados de determinações de solubilidade termodinâmica são sumariados abaixo.
Forma Solubilidade termodinâmica FaSSIF pH 6,5 Tampão de solubilidade termodinâmica PBS 7,4
Forma de base livre A1 21 pg/mL 14 pg/mL
Forma de base livre A2 33 pg/mL 27 pg/mL
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Exemplo 9: Ensios de formação de sal iniciais
a) Preparações de sais de HCI:
i) Experimento de acetona: aproximadamente 17,5 mg de base livre (como obtido seguindo Exemplo 2) foram dissolvidos em 200 μΙ_ de acetona a 50°C, e adicionados com 40,8 μΙ_ de solução de HCI a 1 N. A solução clara foi resfriada de 50°C para 5°C em aproximadamente 0,1 K/min. Nenhuma cristalização foi observada após resfriamento. A solução foi também exposta a quantidades em excesso de vapor de dietiléter em um copo fechado para induzir a cristalização por meio de difusão de vapor de antissolvente, contudo, nenhuma cristalização foi observada após difusão de vapor de antissolvente.
ii) Experimento de THF: aproximadamente 19,5 mg de base livre (como obtido seguindo Exemplo 2) foram dissolvidos em 200 μΙ_ de THF a 50°C, e adicionados com 45,3 μΙ_ de solução de HCI a 1 N. A solução clara foi resfriada de 50°C para 5°C em aproximadamente 0,1 K/min. Nenhuma cristalização foi observada após resfriamento. A solução foi também exposta a quantidades em excesso de vapor de dietiléter em um copo fechado para induzir a cristalização por meio de difusão de vapor de antissolvente, contudo, nenhuma cristalização foi observada após difusão de vapor de antissolvente.
b) Preparação de sal de sulfato:
i) Experimento de acetona: aproximadamente 20,6 mg de base livre (como obtido seguindo Exemplo 2) foram dissolvidos em 200 μΙ_ de acetona a 50°C, e adicionados com 20,6 μΙ_ de solução de ácido sulfúrico a 98%. A solução clara foi resfriada de 50°C para 5°C em aproximadamente 0,1 K/min. Nenhuma cristalização foi observada após resfriamento. A solução foi também exposta a quantidades em excesso de vapor de dietiléter em um copo fechado para induzir a cristalização por meio de difusão de vapor de antissolvente, contudo, nenhum sólido cristalino foi obtido após difusão de vapor de antissolvente.
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100/110 ii) Experimento de THF: aproximadamente 19,6 mg de base livre (como obtido seguindo Exemplo 2) foram dissolvidos em 200 μΙ_ de THF a 50°C, e adicionados com 28,2 μΙ_ de solução de ácido sulfúrico a 98%. A solução clara foi resfriada de 50°C para 5 °C em aproximadamente 0,1 K/min. Nenhuma cristalização foi observada após resfriamento. A solução foi também exposta a quantidades em excesso de vapor de dietiléter em um copo fechado para induzir a cristalização por meio de difusão de vapor de antissolvente, contudo, nenhum sólido cristalino foi obtido após difusão de vapor de antissolvente.
c) Preparação de sal de fosfato:
i) Experimento de acetona: aproximadamente 17,7 mg de base livre (como obtido seguindo Exemplo 2) foram dissolvidos em 200 μΙ_ de acetona a 50°C, e adicionados com 30,6 μΙ_ de solução de ácido fosfórico a 85%. A solução clara foi resfriada de 50 °C para 5°C em aproximadamente 0,1 K/min. Nenhuma cristalização foi observada após resfriamento. A solução foi também exposta a quantidades em excesso de vapor de dietiléter em um copo fechado para induzir a cristalização por meio de difusão de vapor de antissolvente, contudo, nenhum sólido cristalino foi obtido após difusão de vapor de antissolvente.
ii) Experimento de THF: Aproximadamente 20,4 mg de base livre (como obtido seguindo Exemplo 2) foram dissolvidos em 200 μΙ_ de THF a 50°C, e adicionados com 35,2 μΙ_ de solução de ácido fosfórico a 85%. A solução clara foi resfriada de 50°C para 5°C em aproximadamente 0,1 K/min. Nenhuma cristalização foi observada após resfriamento. A solução foi também exposta a quantidades em excesso de vapor de dietiléter em um copo fechado para induzir a cristalização por meio de difusão de vapor de antissolvente, contudo, nenhum sólido cristalino foi obtido após difusão de vapor de antissolvente.
d) Preparação de sal de formiato:
i) Experimento de acetona: aproximadamente 25,5 mg de base livre
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101/110 (como obtido seguindo Exemplo 2) foram dissolvidos em 200 μΙ_ de acetona a 50 °C, e adicionados com 34,2 μΙ_ de ácido fórmico. A solução clara foi resfriada de 50 °C para 5 °C em aproximadamente 0,1 K/min. O sólido cristalino obtido foi identificado como material de base livre como inicialmente usado, isto é, nenhuma formação de sal foi alcançada.
ii) Experimento de THF: aproximadamente 24,7 mg de base livre (como obtido seguindo Exemplo 2) foram dissolvidos em 200 μΙ_ de THF a 50°C, e adicionados com 23,8 μΙ_ de ácido fórmico. A solução clara foi resfriada de 50 °C para 5 °C em aproximadamente 0,1 K/min. Nenhuma cristalização foi observada após resfriamento. A solução foi também exposta a quantidades em excesso de vapor de dietiléter em um copo fechado para induzir a cristalização por meio de difusão de vapor de antissolvente, contudo, nenhum sólido cristalino foi obtido após difusão de vapor de antissolvente.
e) Preparação de sal de acetato:
i) Experimento de acetona: aproximadamente 22,2 mg de base livre (como obtido seguindo Exemplo 2) foram dissolvidos em 200 μΙ_ de acetona a 50°C, e adicionados com 31,1 μΙ_ de ácido acético concentrado. A solução clara foi resfriada de 50°C para 5°C em aproximadamente 0,1 K/min. O sólido cristalino obtido foi identificado como material de base livre como inicialmente usado, isto é, nenhuma formação de sal foi alcançada.
ii) Experimento de THF: aproximadamente 18,7 mg de base livre (como obtido seguindo Exemplo 2) foram dissolvidos em 200 μΙ_ de THF a 50°C, e adicionados com 27,4 μΙ_ de ácido acético concentrado. A solução clara foi resfriada de 50°C para 5°C em aproximadamente 0,1 K/min. O sólido cristalino obtido foi identificado como material de base livre como inicialmente usado, isto é, nenhuma formação de sal foi alcançada.
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f) Preparação de sal de L-tartarato:
i) Experimento de acetona: aproximadamente 20,6 mg de base livre (como obtido seguindo Exemplo 2) foram dissolvidos em 200 μΙ_ de acetona a 50°C, e adicionados com 7,7 mg de ácido L-tartárico. A solução clara foi resfriada de 50 °C para 5°C em aproximadamente 0,1 K/min. Nenhuma cristalização foi observada após resfriamento. A solução foi também exposta a quantidades em excesso de vapor de dietiléter em um copo fechado para induzir a cristalização por meio de difusão de vapor de antissolvente, contudo, nenhum sólido cristalino foi obtido após difusão de vapor de antissolvente.
ii) Experimento de THF: aproximadamente 18,2 mg de base livre (como obtido seguindo Exemplo 2) foram dissolvidos em 200 μΙ_ de THF a 50°C, e adicionados com 6,3 mg de ácido L-tartárico. A solução clara foi resfriada de 50°C para 5°C em aproximadamente 0,1 K/min. Nenhuma cristalização foi observada após resfriamento. A solução foi também exposta a quantidades em excesso de vapor de dietiléter em um copo fechado para induzir a cristalização por meio de difusão de vapor de antissolvente, contudo, nenhum sólido cristalino foi obtido após difusão de vapor de antissolvente.
g) Preparação de sal de benzoato:
i) Experimento de THF: aproximadamente 17,9 mg de base livre (como obtido seguindo Exemplo 2) foram dissolvidos em 200 pL de THF a 50°C, e adicionados com 5,1 mg de ácido benzoico. A solução clara foi resfriada de 50°C para 5°C em aproximadamente 0,1 K/min. Nenhuma cristalização foi observada após resfriamento. A solução foi também exposta a quantidades em excesso de vapor de dietiléter em um copo fechado para induzir a cristalização por meio de difusão de vapor de antissolvente. O sólido cristalino obtido foi identificado como material de base livre como inicialmente usado, isto é, nenhuma formação de sal foi alcançada.
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h) Preparação de sal de S-glutamato:
i) Experimento de THF: aproximadamente 18,6 mg de base livre (como obtido seguindo Exemplo 2) foram dissolvidos em 200 μΙ_ de THF a 50°C, e adicionados com 6,6 mg de ácido S-glutâmico. A solução clara foi resfriada de 50°C para 5°C em aproximadamente 0,1 K/min. Nenhuma cristalização foi observada após resfriamento. A solução foi também exposta a quantidades em excesso de vapor de dietiléter em um copo fechado para induzir a cristalização por meio de difusão de vapor de antissolvente. O sólido cristalino obtido foi identificado como material de base livre como inicialmente usado, isto é, nenhuma formação de sal foi alcançada.
Exemplo 10: Processos de preparação para novas formas de sal
a) Preparações de sal de malonato (Malonato-NF1):
i) Experimento de acetona: aproximadamente 24,6 mg de base livre (como obtido seguindo Exemplo 2) foram dissolvidos em 200 μΙ_ de acetona a 50°C, e adicionados com 6,0 mg de ácido malônico. A solução clara foi resfriada de 50°C para 5°C em aproximadamente 0,1 K/min. Nenhuma cristalização foi observada após resfriamento. A solução foi também exposta a quantidades em excesso de vapor de dietiléter em um copo fechado para induzir a cristalização por meio de difusão de vapor de antissolvente. Os cristais obtidos após difusão de vapor foram separados do licor mãe por sucção a vácuo.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,07 (s br, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,47 7,39 (m, 2H), 7,24 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,18 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,15 7,10 (m, 4H), 6,77 (dd, J = 16,7, 10,5 Hz, 1H), 6,06 (dd, J = 16,7, 2,4 Hz, 1H), 5,69 - 5,58 (m, 4H), 4,36 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,19-3,14 (m, 4H), 2,98 (t, J = 12,3 Hz, 1H), 2,58 (t, J = 11,8 Hz, 1H), 1,89 - 1,78 (m, 1H), 1,66 - 1,56 (m, 2H), 1,03 - 0,88 (m, 2H).
ii) Experimento de THF: aproximadamente 21,9 mg de base livre (como obtido seguindo Exemplo 2) foram dissolvidos em 200 μΙ_ de THF a
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50°C, e adicionados com 5,7 mg de ácido malônico. A solução clara foi resfriada de 50°C para 5°C em aproximadamente 0,1 K/min. Nenhuma cristalização foi observada após resfriamento. A solução foi também exposta a quantidades em excesso de vapor de dietiléter em um copo fechado para induzir a cristalização por meio de difusão de vapor de antissolvente. Os cristais obtidos após difusão de vapor foram separados do licor mãe por sucção a vácuo.
iii) Experimento de acetona sofisticado: aproximadamente 103,8 mg de base livre (como obtido seguindo Exemplo 2) foram dissolvidos em 1 mL de acetona a 50°C, e adicionados com 25,3 mg de ácido malônico. A solução clara foi resfriada de 50°C para 5°C em aproximadamente 0,1 K/min. Nenhuma cristalização foi observada após resfriamento. A solução foi também exposta a quantidades em excesso de vapor de dietiléter em um copo fechado para induzir a cristalização por meio de difusão de vapor de antissolvente. Os cristais obtidos após difusão de vapor foram separados do licor mãe por sucção a vácuo.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,03 (s br, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,42 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,17 (tt, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 7,14-7,09 (m, 4H), 6,76 (dd, J = 16,7, 10,5 Hz, 1H), 6,05 (dd, J =
16,7, 2,4 Hz, 1 H), 5,69 - 5,55 (m, 4H), 4,35 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 3,99 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,20-3,11 (m, 4H), 2,97 (t, J = 12,3 Hz, 1H), 2,57 (t, J = 11,8 Hz, 1H), 1,88 - 1,77 (m, 1H), 1,66-1,54 (m, 2H), 1,02 - 0,85 (m, 2H).
b) Preparações de sal de succinato (succinato-NF1):
i) Experimento de acetona: aproximadamente 27,6 mg de base livre (como obtido seguindo Exemplo 2) foram dissolvidos em 200 pL de acetona a 50°C, e adicionados com 12,9 mg de ácido succínico. A solução clara foi resfriada de 50°C para 5°C em aproximadamente 0,1 K/min. Nenhuma cristalização foi observada após resfriamento. A solução foi também exposta a quantidades em excesso de vapor de
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105/110 dietiléter em um copo fechado para induzir a cristalização por meio de difusão de vapor de antissolvente. Os cristais obtidos após difusão de vapor foram separados do licor mãe por sucção a vácuo.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,19 (s, 2H), 7,96 (s, 1 H), 7,43 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,18 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,14
- 7,10 (m, 4H), 6,77 (dd, J = 16,7, 10,5 Hz, 1 H), 6,06 (dd, J = 16,7, 2,4 Hz, 1H), 5,63 (dd, J = 10,5, 2,4 Hz, 1H), 5,46 - 5,39 (m, 3H), 4,36 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,15 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,98 (t, J = 12,3 Hz, 1H), 2,58 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 2,43 (s, 5H), 1,89-1,78 (m, 1H), 1,67 - 1,57 (m, 2H), 1,03 - 0,86 (m, 2H).
ii) Experimento de acetona sofisticado: aproximadamente 103,9 mg de base livre (como obtido seguindo Exemplo 2) foram dissolvidos em 1 ml_ de acetona a 50°C, e adicionados com 29,5 mg de ácido succínico. A solução clara foi resfriada de 50 °C para 5 °C em aproximadamente 0,1 K/min. Nenhuma cristalização foi observada após resfriamento. A solução foi também exposta a quantidades em excesso de vapor de dietiléter em um copo fechado para induzir a cristalização por meio de difusão de vapor de antissolvente. Os cristais obtidos após difusão de vapor foram separados do licor mãe por sucção a vácuo.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,19 (s br, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,42 (dd, J = 8,6, 7,4 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,16 (tt, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 7,13-7,08 (m, 4H), 6,76 (dd, J = 16,7, 10,5 Hz, 1H), 6,05 (dd, J =
16,7, 2,4 Hz, 1H), 5,62 (dd, J = 10,5, 2,4 Hz, 1H), 5,45 - 5,36 (m, 3H), 4,35 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,99 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,14 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,97 (t, J = 12,4 Hz, 1 H), 2,57 (t, J = 11,8 Hz, 1H), 2,41 (s, 4H), 1,88
- 1,76 (m, 1H), 1,65- 1,55 (m, 2H), 1,01 - 0,87 (m, 2H).
c) Preparações de sal de oxalato (oxalato-NF1):
i) Experimento de acetona: aproximadamente 17,0 mg de base livre (como obtido seguindo Exemplo 2) foram dissolvidos em 200 μΙ_ de acetona a 50°C, e adicionados com 5,1 mg de ácido oxálico (di-hidrato).
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A solução clara foi resfriada de 50°C para 5°C em aproximadamente 0,1 K/min. Os cristais obtidos após resfriamento foram separados do licor mãe por sucção a vácuo.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,14 (s, 1H), 7,44 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,19 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,16 - 7,11 (m, 4H), 6,77 (dd, J = 16,7, 10,5 Hz, 1H), 6,28 (s, 2H), 6,15 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 6,06 (dd, J = 16,7, 2,4 Hz, 1H), 5,63 (dd, J = 10,5, 2,4 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,20 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,98 (t, J = 12,3 Hz, 1H), 2,59 (t, J = 11,9 Hz, 1H), 1,89 - 1,79 (m, 1H), 1,66 - 1,57 (m, 2H), 1,03 - 0,90 (m, 2H). 13C RMN (126 MHz, DMSOd6) δ 164,1, 162,8, 159,4, 156,6, 156,5, 156,4, 152,7, 132,3, 130,0, 128,6, 126,7, 126,1, 123,6, 119,9, 118,8, 45,6, 44,9, 41,3, 35,7, 30,3, 29,2.
ii) Experimento de THF: aproximadamente 16,9 mg de base livre (como obtido seguindo Exemplo 2) foram dissolvidos em 200 μΙ_ de THF a 50°C, e adicionados com 4,9 mg de ácido oxálico (di-hidrato). A solução clara foi resfriada de 50°C para 5°C em aproximadamente 0,1 K/min. Os cristais obtidos após resfriamento foram separados do licor mãe por sucção a vácuo.
iii) Experimento de acetona sofisticado: Aproximadamente 99,6 mg de base livre (como obtido seguindo Exemplo 2) foram dissolvidos em 1 mL de acetona a 50°C, e adicionados com 29,0 mg de ácido oxálico (dihidrato). A solução clara foi resfriada de 50°C para 5°C em aproximadamente 0,1 K/min. Os cristais obtidos após resfriamento foram separados do licor mãe por sucção a vácuo.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,12 (s, 1H), 7,43 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,18 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,15 - 7,09 (m, 4H), 6,76 (dd, J = 16,7, 10,5 Hz, 1H), 6,26 (s, 2H), 6,13 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 6,05 (dd, J = 16,7, 2,4 Hz, 1H), 5,62 (dd, J = 10,5, 2,4 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 3,99 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,19 (t, J = 6,5 Hz, 2H),
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2,97 (t, J = 12,3 Hz, 1H), 2,58 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 1,88- 1,77 (m, 1H), 1,66 - 1,56 (m, 2H), 1,03 - 0,88 (m, 2H). 13C RMN (126 MHz, DMSOd6) δ 164,1, 162,8, 159,4, 156,6, 156,4, 152,8, 132,3, 130,0, 128,6,
126,7, 126,1, 123,6, 119,9, 118,9, 45,6, 45,0, 41,4, 35,7, 30,3, 29,2.
d) Preparações de sal de fumarate (fumarato-NF1):
i) Experimento de acetona: aproximadamente 18,9 mg de base livre (como obtido seguindo Exemplo 2) foram dissolvidos em 200 μΙ_ de acetona a 50 °C, e adicionados com 5,0 mg de ácido fumárico. A solução clara foi resfriada de 50 °C para 5 °C em aproximadamente 0,1 K/min. Os cristais obtidos após resfriamento foram separados do licor mãe por sucção a vácuo.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,13 (s br, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,43 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,18 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,14-7,08 (m, 4H), 6,77 (dd, J = 16,7, 10,5 Hz, 1H), 6,63 (s, 2H), 6,06 (dd, J = 16,7, 2,4 Hz, 1H), 5,63 (dd, J = 10,5, 2,4 Hz, 1H), 5,51 - 5,39 (m, 3H), 4,36 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,15 (t, J =
6,5 Hz, 2H), 2,98 (t, J = 12,3 Hz, 1H), 2,58 (t, J = 11,9 Hz, 1H), 1,89 1,78 (m, 1H), 1,66 - 1,56 (m, 2H), 1,03 - 0,87 (m, 2H).
ii) Experimento de THF: aproximadamente 19,5 mg de base livre (como obtido seguindo Exemplo 2) foram dissolvidos em 200 μΙ_ de THF a 50°C, e adicionados com 5,7 mg de ácido fumárico. A solução clara foi resfriada de 50 °C para 5°C em aproximadamente 0,1 K/min. Os cristais obtidos após resfriamento foram separados do licor mãe por sucção a vácuo.
iii) Experimento de acetona sofisticado: aproximadamente 131,8 mg de base livre (como obtido seguindo Exemplo 2) foram dissolvidos em 1 mL de acetona a 50°C, e adicionados com 39,0 mg de ácido fumárico. A solução clara foi resfriada de 50 °C para 5°C em aproximadamente 0,1 K/min. Os cristais obtidos após resfriamento foram separados do licor mãe por sucção a vácuo.
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108/110 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,07 (s br, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,42 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,16 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,13-7,09 (m, 4H), 6,76 (dd, J = 16,7, 10,5 Hz, 1H), 6,62 (s, 2H), 6,05 (dd, J = 16,7, 2,4 Hz, 1H), 5,62 (dd, J = 10,5, 2,4 Hz, 1H), 5,48 - 5,40 (m, 3H), 4,35 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,99 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,14 (t, J =
6,5 Hz, 2H), 2,97 (t, J = 12,4 Hz, 1H), 2,57 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 1,88 1,78 (m, 1H), 1,66 - 1,54 (m, 2H), 1,02 - 0,87 (m, 2H).
e) Preparações de sal de maleato (maleato-NF1):
i) Experimento de acetona: Aproximadamente 23,8 mg de base livre (como obtido seguindo Exemplo 2) foram dissolvidos em 200 μΙ_ de acetona a 50°C, e adicionados com 6,5 mg de ácido maleico. A solução clara foi resfriada de 50°C para 5°C em aproximadamente 0,1 K/min. Os cristais obtidos após resfriamento foram separados do licor mãe por sucção a vácuo.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 15,29 (s br, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,45 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,20 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,17-7,12 (m, 4H), 6,78 (dd, J = 16,7, 10,5 Hz, 1H), 6,55 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,42 (s, 2H), 6,11 (s, 2H), 6,07 (dd, J = 16,7, 2,4 Hz, 1 H), 5,64 (dd, J = 10,5, 2,4 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,21 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,98 (t, J = 12,3 Hz, 1H), 2,59 (t, J = 11,9 Hz, 1 H), 1,89 - 1,78 (m, 1H), 1,67 - 1,55 (m, 2H), 1,05 - 0,89 (m, 2H).
ii) Experimento de THF: aproximadamente 19,9 mg de base livre (como obtido seguindo Exemplo 2) foram dissolvidos em 200 μΙ_ de THF a 50°C, e adicionados com 5,3 mg de ácido maleico. A solução clara foi resfriada de 50 °C para 5 °C em aproximadamente 0,1 K/min. Os cristais obtidos após resfriamento foram separados do licor mãe por sucção a vácuo.
iii) Experimento de acetona sofisticado: Aproximadamente 119,9 mg de base livre (como obtido seguindo Exemplo 2) foram dissolvidos em 1 mL de acetona a 50°C, e adicionados com 32,4 mg de ácido maleico. A
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109/110 solução clara foi resfriada de 50 °C para 5 °C em aproximadamente 0,1 K/min. Os cristais obtidos após resfriamento foram separados do licor mãe por sucção a vácuo.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 15,20 (s br, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,44 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,19 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,16-7,10 (m, 4H), 6,76 (dd, J = 16,7, 10,5 Hz, 1H), 6,55 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 6,41 (s, 2H), 6,09 (s, 2H), 6,05 (dd, J = 16,7, 2,4 Hz, 1 H), 5,63 (dd, J = 10,5, 2,4 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,20 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,97 (t, J = 12,4 Hz, 1H), 2,57 (t, J = 11,9 Hz, 1 H), 1,87 - 1,77 (m, 1H), 1,66 - 1,56 (m, 2H), 1,03 - 0,89 (m, 2H).
f) Preparações de sal de citrato (citrato-NF1):
i) Experimento de acetona: aproximadamente 23,2 mg de base livre (como obtido seguindo Exemplo 2) foram dissolvidos em 200 μΙ_ de acetona a 50°C, e adicionados com 10,5 mg de ácido cítrico. A solução clara foi resfriada de 50°C para 5°C em aproximadamente 0,1 K/min. Os cristais obtidos após resfriamento foram separados do licor mãe por sucção a vácuo.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,10 (s br, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,43 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,18 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,15-7,10 (m, 4H), 6,77 (dd, J = 16,7, 10,5 Hz, 1H), 6,06 (dd, J = 16,7, 2,4 Hz, 1H), 5,67 - 5,56 (m, 4H), 4,36 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 3,16 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,98 (t, J = 12,4 Hz, 1H), 2,74 (d, J = 15,3 Hz, 2H), 2,64 (d, J = 15,4 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 12,2 Hz, 1H), 1,89 - 1,78 (m, 1 H), 1,66 - 1,56 (m, 2H), 1,03 - 0,88 (m, 2H).
Exemplo 11: Dados de minidissolução de novas formas de sal vs origem [00309] Aproximadamente 5 mg de base livre de 1 -(4-{[6-amino-5-(4fenóxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piperidin-1 -il)-propenona (forma A1), e respectivo sal de malonato (forma malonato-NF1), sal de succinato (forma succinato-NF1), e sal de oxalato (forma oxalato-NF1)
Petição 870190082872, de 26/08/2019, pág. 132/162
110/110 foram pesados em 12 mL de frascos de vidro, e dispersos em 7 mL de meio FaSSIF (pH 6,5) ou meio FeSSIF (pH 5,0), respectivamente.
[00310] Todas as dispersões foram agitadas a 37 °C durante até 2 horas. Em intervalos de tempo definidos (30 min, 60 min, 120 min), as alíquotas de amostra de dispersões homogêneas foram retiradas por uma seringa, e filtradas por meio de adaptadores de filtro de seringa (PTFE, 0,45 pm). Os filtrados claros foram analisados por HPLC para quantidades dissolvidas de base livre de 1-(4-{[6-amino-5-(4-fenóxifenil)-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piperidin-1 -il)-propenona.
[00311 ] Os resultados de estudos de minidissolução são sumariados abaixo.
Tempo Níveis de dissolução em FaSSIF pH 6,5 (pg/mL)
Forma de base livre A1 Malonato- NF1 Succinato -NF1 Oxalato- NF1
30 min 25 47 92 50
60 min 33 53 95 54
120 min 36 75 100 58
Tempo Níveis de dissolução em FeSSIF pH 5,0 (pg/mL)
Forma de base livre A1 Malonato- NF1 Succinato- NF1 Oxalato- NF1
30 min 190 651 625 600
60 min 205 694 708 700
120 min 214 740 743 740
00312] Enquanto algumas modalidades desta invenção são descritas aqui, é aparente que os exemplos básicos podem ser alterados para fornecer outras modalidades que utilizam os compostos e métodos desta invenção. Portanto, será apreciado que o escopo desta invenção deve ser definido pelas reivindicações anexas ao invés de pelas específicas modalidades que foram representadas por meio de exemplo.

Claims (20)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Forma sólida caracterizada pelo fato de que tem o
    Composto 1,
    Figure BR112019017701A2_C0001
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  2. 2. Forma sólida de acordo com a reivindicação 1, de forma cristalina A2, em que a forma A2 é caracterizada por dois ou mais picos XRPD 2Θ a 4,7, 17,5, e 20,6 graus.
  3. 3. Forma sólida de acordo com a reivindicação 2, em que forma A2 é caracterizada por quatro ou mais picos XRPD 20 a 4,7, 9,4, 15,0, 17,5, 17,9, 19,0, 19,7, 20,6 e 23,4 graus.
  4. 4. Forma sólida de acordo com a reivindicação 1, de forma cristalina NF4, em que a forma NF4 é caracterizada por dois ou mais picos XRPD 20 a 4,7, 16,8, e 20,8 graus.
  5. 5. Forma sólida de acordo com a reivindicação 4, em que a forma NF4 é caracterizada por quatro ou mais picos XRPD 20 a 4,7, 9,5, 16,8, 17,4, 17,7, 19,8, 20,4, e 20,8 graus.
  6. 6. Forma sólida de acordo com a reivindicação 1, de forma cristalina NF5, em que a forma NF4 é caracterizada por dois ou mais picos XRPD 20 a 4,7, 9,4, e 20,1 graus.
  7. 7. Forma sólida de acordo com a reivindicação 6, em que a forma NF5 é caracterizada por quatro ou mais picos XRPD 20 a 4,7, 9,4, 13,3, 14,2, 17,0, 17,3, 17,5, 20,1, e 21,1 graus.
  8. 8. Forma sólida de acordo com a reivindicação 1, de forma cristalina NF6, em que a forma NF4 é caracterizada por dois ou mais
    Petição 870190082872, de 26/08/2019, pág. 134/162
    2/3 picos XRPD 20 a 4,79 17,39, e 20,01 graus.
  9. 9. Forma sólida de acordo com a reivindicação 8, em que a forma NF6 é caracterizada por quatro ou mais picos XRPD 20 a 4,79 9,56, 15,16, 17,39, 20,01,20,57, 22,10, 23,38, e 23,73 graus.
  10. 10. Forma sólida de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de ser selecionada do malonato-NF1 de forma sólida de um sal de malonato de Composto 1, succinato-NF1 de forma sólida de um sal de succinato de Composto 1, oxalato-NF1 de forma sólida de um sal de oxalato de Composto 1, fumarato-NF1 de forma sólida de um sal de fumarato de Composto 1, maleato-NF1 de forma sólida de um sal de maleato de Composto 1, L-malato-NF1 de forma sólida de um sal de L-malato de Composto 1, e citrato-NF1 de forma sólida de um sal de citrato de Composto 1.
  11. 11. Forma sólida de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de ser selecionada de malonato-NF1 de forma sólida de um sal de malonato de Composto 1, succinato-NF1 de forma sólida de um sal de succinato de Composto 1, oxalato-NF1 de forma sólida de um sal de oxalato de Composto 1, fumarato-NF1 de forma sólida de um sal de fumarato de Composto 1, maleato-NF1 de forma sólida de um sal de maleato de Composto 1, L-malato-NF1 de forma sólida de um sal de L-malato de Composto 1.
  12. 12. Sal de malonato-NF1 de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por dois ou mais picos XRPD 20 a 7,6, 15,6, e 25,0 graus.
  13. 13. Sal de malonato-NF1 de reivindicação 12, caracterizado por quatro ou mais picos XRPD 20 a 7,6, 12,9, 15,6, 16,2, 20,7, 20,9, 22,4, e 25,0 graus.
  14. 14. Sal de succinato-NF1 de reivindicação 10, caracterizado por dois ou mais picos XRPD 20 a 6,7, 19,2, e 20,7 graus.
  15. 15. Sal de succinato-NF1 de reivindicação 14, caracterizado por quatro ou mais picos XRPD 20 a 6,7, 14,7, 15,5, 19,2,
    Petição 870190082872, de 26/08/2019, pág. 135/162
    3/3
    20,7, 21,6, e 21,9 graus.
  16. 16. Sal de oxalato-NF1 de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por dois ou mais picos XRPD 20 a 7,5, 17,8, e 19,5 graus.
  17. 17. Forma sólida de acordo com a reivindicação 1, caracterizada como uma mistura de formas cristalinas A1 e A2.
  18. 18. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender a forma sólida de Composto 1, como definida na reivindicação 1, e um adjuvante, portador (carrier) ou veículo (vehicle) farmaceuticamente aceitável.
  19. 19. Método para tratar um distúrbio mediado por BTK em um paciente em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de compreender a etapa de administrar ao referido paciente a forma sólida de Composto 1 como definida na reivindicação 1.
  20. 20. Uso de uma forma sólida de Composto 1, como definida na reivindicação 1 ou sais fisiologicamente aceitáveis do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a produção de um medicamento para o tratamento profilático ou terapêutico de um distúrbio mediado por BTK.
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