RU2810338C2

RU2810338C2 - Гетероарильные соединения в качестве ингибиторов irak ii типа и их применения

Info

Publication number: RU2810338C2
Application number: RU2020135904A
Authority: RU
Inventors: Кэтрин ЖОРАН-ЛЕБРЕН; Надя Бруггер; Тереза ДЖОНСОН
Original assignee: Мерк Патент Гмбх
Priority date: 2018-04-05
Filing date: 2019-04-01
Publication date: 2023-12-27

Abstract

Группа изобретений относится к органической химии и включает соединение формулы I, его фармацевтически приемлемую соль, фармацевтическую композицию, его содержащую, способ ингибирования и способ лечения. В формуле I A’ представляет собой C=O, CН₂, CНОН или NН; L представляет собой двухвалентную группу, выбранную из следующих: C_6-10 арила, 3-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклического кольца; каждый из которых необязательно замещен одним или двумя галогенами; X представляет собой CR или N; Y представляет собой NR или S; Z представляет собой CR или N; R¹ представляет собой C_6-10 арил, который необязательно замещен одним или двумя заместителями выбранными из галогена, C_1-6алкила или -CN; R² представляет собой -R, C_1-6галогеналкил; каждый R независимо представляет собой водород, C_1-6 алкил, насыщенное 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, представляющий собой кислород; каждый из которых необязательно замещен одним заместителем выбранным из C_1-6алкила, -ОН или -CN. Технический результат - соединение формулы I, обладающее ингибирующей активностью в отношении IRAK. 5 н. и 15 з.п. ф-лы, 31 пр.

Description

Область техники, к которой относится изобретение

[0001] В настоящем изобретении предложены соединения формулы (I) в качестве ингибиторов IRAK и их применение при лечении рака и других заболеваний, связанных с повышенной экспрессией IRAK, включая воспалительные нарушения, аутоиммунные нарушения и рак.

Уровень техники изобретения

[0002] Киназы катализируют фосфорилирование белков, липидов, сахаров, нуклеозидов и других клеточных метаболитов и играют ключевую роль во всех аспектах физиологии эукариотических клеток. В частности, протеинкиназы и липидкиназы участвуют в сигнальных событиях, контролирующих активацию, рост, дифференциацию и выживаемость клеток под влиянием внеклеточных медиаторов или стимулов, таких как факторы роста, цитокины или хемокины. Как правило, протеинкиназы подразделяют на две группы: протеинкиназы, которые преимущественно фосфорилируют остатки тирозина, и протеинкиназы, которые преимущественно фосфорилируют остатки серина и/или треонина.

[0003] Киназы являются важными терапевтическими мишенями для разработки противовоспалительных лекарственных средств (Cohen, 2009 Current Opinion in Cell Biology 21, 1-8), например, киназы, которые участвуют в управлении адаптивными и врожденными иммунными реакциями. Киназные мишени, представляющие особый интерес, являются членами семейства IRAK.

[0004] IRAK (киназы, ассоциированные с рецептором IL-1) представляют собой Ser/Thr киназы сигнального пути ниже от TNF-R, IL-1β-R, IL-18R и толл-подобных рецепторов. IRAK, в свою очередь, опосредуют активацию JNK/p38 и NFκB, что приводит к выработке провоспалительных цитокинов. Из четырех членов семейства только IRAK1 и IRAK4 обладают киназной активностью, при этом IRAK4 действует выше IRAK1 в пределах того же пути. В миелоидных клетках IRAK1 необходим для LPS-индуцированного высвобождения IL-8 и INF-γ, активации STAT3, высвобождения IL10 и интегрин-β2-опосредованного распространения клеток. В pDC IRAK опосредует индуцированное TLR7 и TLR9 высвобождение INF-α. В Т-клетках IRAK опосредует продуцирование и пролиферацию IL-2, а также индуцированную IL-18 пролиферацию Th1-клеток и продуцирование INF-γ. Экспрессия IRAK особенно высока в эндотелии, эпителии, макрофагах, моноцитах, тучных клетках, гранулоцитах, дендритных клетках, B, T и NK-клетках. У мышей с дефицитом IRAK-1 или IRAK-4 наблюдается нарушение продуцирования INF-α в ответ на активацию TLR7/9, неспособность активировать NF-κB в ответ на IL-18 или IL-1, резкое снижение продуцирования INF-γTh1 и NK-клетками. Они также защищены в моделях LPS-индуцированной сердечной недостаточности, CIA, Carageenan, воспаления и фиброза легких и MOG-индуцированного EAE. Фосфорилирование IRAK1 усиливается при лечении LPS синовиоцитов у пациентов с RА. SNP в IRAK1 связаны с SLE.

[0005] Киназы, связанные с рецептором интерлейкина-1 (IRAK), играют ключевую роль в регуляции внутриклеточной сети сигналов, контролирующих воспаление (Ringwood and Li, 2008. Cytokine 42, 1-7). IRAK экспрессируются во многих типах клеток и могут опосредовать сигналы от различных клеточных рецепторов, включая толл-подобные рецепторы (TLR). IRAK4 считается инициальной протеинкиназой, активированной ниже рецептора интерлейкина-1 (IL-1) и всех толл-подобных рецепторов (TLRs), за исключением TLR3, и инициирует передачу сигналов во врожденную иммунную систему посредством быстрой активации IRAK1 и более медленной активации IRAK2. IRAK1 была впервые выявлена посредством биохимической очистки IL-1 зависимой киназной активности, которая подвергается коиммунопреципитации с IL-1 рецептором типа 1 (Cao et al., 1996. Science 271(5252): 1128-31). IRAK2 идентифицирована во время поиска маркера экспрессируемой последовательности человека (EST) в базе данных для последовательностей, гомологичных IRAKI (Muzio et al., 1997. Science 278(5343): 1612-5). IRAK3 (также называемая IRAKM) была идентифицирована с использованием мышиной EST последовательности, кодирующей полипептид со значительной гомологией к IRAK1 для скрининга человеческого активированного фитогемагглютинином лейкоцита периферической крови (PBL) библиотеки кДНК (Wesche et al., 1999. J. Biol. Chem. 274(27): 19403-10). IRAK4 была идентифицирована с помощью поиска в базе данных для IRAK-подобных последовательностей и ПЦР универсальной библиотеки кДНК (Li et al., 2002. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99(8):5567-5572).

[0006] Мыши, которые экспрессируют каталитически неактивный мутант IRAK4 вместо киназы дикого типа, полностью устойчивы к септическому шоку, вызываемому несколькими агонистами TLR, и ослаблены в своей реакции на IL-1. Дети с дефицитом активности IRAK4 вследствие генетического дефекта страдают от повторяющихся инфекций, вызванных пиогенными бактериями. Получается, что IRAK-зависимые TLR и IL-1R жизненно необходимы для детского иммунитета против некоторых пиогенных бактерий, но играют резервную роль в иммунной защите от большинства инфекций у взрослых. Поэтому ингибиторы IRAK4 могут быть полезными для лечения хронических воспалительных заболеваний у взрослых, не делая их слишком чувствительными к бактериальным и вирусным инфекциям (Cohen, 2009. Current Opinion in Cell Biology 21, 1-8). Были разработаны сильные ингибиторы IRAK4 (Buckley et al., 2008. Bioorg Med Chem Lett. 18(12):3656-60). IRAK1 является незаменимым для TLR7-опосредованной и TLR9-опосредованной активации IRF7 и получения интерферона-альфа (IFN-α), что позволяет предположить, что ингибиторы IRAK1 могут быть полезны для лечения системной красной волчанки (SLE). IRAK2 активируется ниже IRAK4 и играет важную роль в выработке провоспалительных цитокинов. Поэтому ингибиторы IRAK2 могут быть пригодны для лечения воспалительных заболеваний.

Сущность изобретения

[0007] В одном аспекте изобретение предлагает соединение формулы (I):

I

и его фармацевтически приемлемые производные, сольваты, соли, гидраты и стереоизомеры, где каждый из A’, L, X, Y, Z, R¹ и R² имеет значения, определенные ниже и описанные в вариантах осуществления.

[0008] В другом аспекте изобретение предлагает соединения формулы (I), которые подходят для лечения и/или предупреждения нарушений, связанных с IRAK. В еще одном аспекте изобретение предлагает соединения, способные модулировать, особенно ингибировать активность или действие IRAK при болезненных состояниях у млекопитающих, особенно у людей.

[0009] В соответствии с другим аспектом изобретения предлагаются способы лечения и/или предупреждения нарушений, выбранных из аутоиммунных, воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных нарушений, бактериальных и вирусных инфекций, аллергии, астмы, панкреатита, полиорганной недостаточности, заболеваний почек, агрегации тромбоцитов, рака, трансплантации органов, подвижности сперматозоидов, дефицита эритроцитов, отторжения трансплантата, повреждения легких, респираторных заболеваний, ишемических состояний и рака.

[0010] В соответствии с другим аспектом в настоящем изобретении предлагаются соединения формулы (I), являющиеся селективными в отношении IRAK-4 и/или IRAK-1, со способом связывания II типа.

[0011] В соответствии с другим аспектом в настоящем изобретении предлагаются соединения формулы (I), являющиеся селективными в отношении IRAK-4 и IRAK-1, со способом связывания II типа.

Подробное описание некоторых вариантов осуществления

1. Общее описание соединений изобретения

[0012] В некоторых аспектах настоящее изобретение предлагает ингибиторы IRAK. В некоторых вариантах осуществления такие соединения включают соединения формул, описанных в данном документе, или их фармацевтически приемлемую соль, где каждая переменная имеет значения, определенные и описанные в данном документе.

2. Соединения и определения

[0013] Соединения данного изобретения включают соединения, описанные в целом выше, и дополнительно проиллюстрированы классами, подклассами и видами, приведенными в данном описании. В данном описании, если не указано иное, используются следующие определения. Для целей настоящего изобретения химические элементы идентифицированы в соответствии с Периодической таблицей элементов, по версии CAS справочника Handbook of Chemistry and Physics, 75^th Ed. Кроме того, общие принципы органической химии приведены в «Organic Chemistry», Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999 и «March's Advanced Organic Chemistry», 5^th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, полное содержание которых включено в данное описание посредством ссылки.

[0014] Термин «алифатический» или «алифатическая группа» в данном описании означает прямую (т.е. неразветвленную) или разветвленную, замещенную или незамещенную углеводородную цепочку, которая полностью насыщена или которая содержит одно или несколько ненасыщенных звеньев, или моноциклический углеводород или бициклический углеводород, который является полностью насыщенным или который содержит одно или несколько ненасыщенных звеньев, но не является ароматическим (также обозначается в данном описании как «карбоцикл», «циклоалифатический» или «циклоалкил»), имеющий одну точку присоединения к остальной части молекулы. Если не указано иное, алифатические группы содержат 1-6 алифатических атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-5 алифатических атомов углерода. В других вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-4 алифатических атомов углерода. В еще одних вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-3 алифатических атомов углерода, а в других вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-2 алифатических атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления «циклоалифатический» (или «карбоцикл» или «циклоалкил») относится к моноциклическому C₃-C₆ углеводороду, который полностью насыщен или содержит одно или несколько ненасыщенных звеньев, но не является ароматическим, и который имеет одну точку присоединения к остальной части молекулы. Примерами алифатических групп являются линейные или разветвленные, замещенные или незамещенные C₁-C₈ алкильные, С₂-С₈ алкенильные, С₂-С₈ алкинильные группы и их гибриды, такие как (циклоалкил)алкил, (циклоалкенил)алкил или (циклоалкил)алкенил.

[0015] Термин «низший алкил» относится к алкильной группе C_1-4 с прямой или разветвленной цепью. Примерами низших алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил и трет-бутил.

[0016] Термин «низший галогеналкил» относится к C_1-4 неразветвленной или разветвленной алкильной группе, которая замещена одним или несколькими атомами галогена.

[0017] Термин «гетероатом» обозначает один или несколько атомов кислорода, серы, азота или фосфора (включая любую окисленную форму атома азота, серы или фосфора; четвертичную форму любого основного атома азота или; замещаемый атом азота гетероциклического кольца, например, N (как в 3,4-дигидро-2Н-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или NR⁺ (как в N-замещенном пирролидиниле)).

[0018] Термин «ненасыщенный» в данном описании означает, что фрагмент имеет одно или несколько ненасыщенных звеньев.

[0019] В настоящем описании термин «двухвалентная C_1-8 (или C_1-6) насыщенная или ненасыщенная, линейная или разветвленная углеводородная цепь» относится к двухвалентной алкиленовой, алкениленовой и алкиниленовой цепям, которые не разветвлены или разветвлены, как определено в данном описании.

[0020] Термин «алкилен» относится к двухвалентной алкильной группе. Термин «алкиленовая цепь» обозначает полиметиленовую группу, т.е., -(СН₂)_n-, где n является положительным целым числом, предпочтительно от 1 до 6, от 1 до 4, от 1 до 3, от 1 до 2, или от 2 до 3. Замещенная алкиленовая цепь представляет собой полиметиленовую группу, в которой один или несколько метиленовых атомов водорода замещены заместителем. Подходящие заместители включают заместители, описанные ниже для замещенной алифатической группы.

[0021] Термин «алкенилен» относится к двухвалентной алкенильной группе. Замещенная алкениленовая цепь представляет собой полиметиленовую группу, содержащую, по меньшей мере, одну двойную связь, в которой один или несколько атомов водорода замещены заместителем. Подходящие заместители включают заместители, описанные ниже для замещенной алифатической группы.

[0022] Термин «галоген» означает F, Cl, Br или I.

[0023] Термин «арил», используемый отдельно или как часть более крупного фрагмента, как в «аралкиле», «аралкокси» или «арилоксиалкиле», относится к моноциклическим и бициклическим кольцевым системам, имеющим в общей сложности от пяти до четырнадцати членов в цикле, при этом, по меньшей мере, один цикл в системе является ароматическим, и каждый цикл системы содержит от трех до семи членов в цикле. Термин «арил» используется взаимозаменяемо с термином «арильный цикл». В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения «арил» относится к ароматической кольцевой системе. Примерами арильных групп являются фенил, бифенил, нафтил, антрацил и тому подобное, которые необязательно включают один или несколько заместителей. В объем термина «арил» в данном описании включена также группа, в которой ароматическое кольцо конденсировано с одним или несколькими неароматическими циклами, как например, инданил, фталимидил, нафтимидил, фенантридинил или тетрагидронафтил и тому подобное.

[0024] Термины «гетероарил» и «гетероар-», используемые отдельно или как часть более крупного фрагмента, например, «гетероаралкил» или «гетероаралкокси», относятся к группам, имеющим от 5 до 10 атомов в цикле, предпочтительно имеющим 5, 6 или 9 кольцевых атомов; имеющим 6, 10 или 14 π-электронов, обобществленных в циклической системе; и содержащим, в дополнение к атомам углерода, от одного до пяти гетероатомов. Термин «гетероатом» относится к атому азота, кислорода или серы и включает в себя любую окисленную форму азота или серы и любую четвертичный форму основного азота. Гетероарильные группы включают, без ограничения, тиенил, фуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, индолизинил, пуринил, нафтиридинил и птеридинил. Термины «гетероарил» и «гетероар-» в данном описании также включают группы, в которых гетероароматический цикл конденсирован с одним или несколькими арильными, циклоалифатическими или гетероциклильными циклами, где радикал или точка присоединения расположены в гетероароматическом цикле. Неограничивающие примеры включают индолил, изоиндолил, бензотиенил, бензофуранил, дибензофуранил, индазолил, бензоимидазолил, бензотиазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 4Н-хинолизинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил и пиридо[2,3-b]-1,4-оксазин-3(4Н)-он. Гетероарильная группа необязательно является моно- или бициклической. Термин «гетероарил» используется взаимозаменяемо с терминами «гетероарильный цикл», «гетероарильная группа» или «гетероароматический», при этом каждый из указанных терминов включает циклы, которые необязательно замещены. Термин «гетероаралкил» относится к алкильной группе, замещенной гетероарилом, где алкильные и гетероарильные части независимо друг от друга необязательно замещены.

[0025] В данном описании термины «гетероцикл», «гетероциклил», «гетероциклический радикал» и «гетероциклическое кольцо» используются взаимозаменяемо и относятся к стабильному 5-7-членному моноциклическому или 7-10-членному бициклическому гетероциклическому фрагменту, который является либо насыщенным, либо частично ненасыщенным и содержит, в дополнение к атомам углерода, один или несколько, предпочтительно, от одного до четырех гетероатомов, как определено выше. При использовании в связи с кольцевым атомом гетероцикла термин «азот» включает замещенный азот. В качестве примера, в насыщенном или частично ненасыщенном цикле, имеющем 0-3 гетероатома, выбранных из атома кислорода, серы или азота, азот обозначает N (как в 3,4-дигидро-2Н-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или ⁺NR (как в N-замещенном пирролидиниле).

[0026] Гетероциклическое кольцо может быть соединено с его боковой группой у любого гетероатома или атома углерода, что приводит к стабильной структуре, и любой из кольцевых атомов может быть необязательно замещен. Примеры подобных насыщенных или частично ненасыщенных гетероциклических радикалов включают, без ограничения, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, пирролидинил, пиперидинил, пирролинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, декагидрохинолинил, оксазолидинил, пиперазинил, диоксанил, диоксоланил, диазепинил, оксазепинил, тиазепинил, морфолинил и хинуклидинил. Термины «гетероцикл», «гетероциклил», «гетероциклильное кольцо», «гетероциклическая группа», «гетероциклический фрагмент» и «гетероциклический радикал» используются в данном описании взаимозаменяемо и также включают группы, в которых гетероциклильное кольцо конденсировано с одним или несколькими арильными, гетероарильными или циклоалифатическими циклами, как например, индолинил, 3H-индолил, хроманил, фенантридинил или тетрагидрохинолинил, где радикал или место присоединения находится в гетероциклильном кольце. Гетероциклильная группа необязательно является моно- или бициклической. Термин «гетероциклилалкил» относится к алкильной группе, замещенной гетероциклилом, где алкильная и гетероциклическая части независимо друг от друга необязательно замещены.

[0027] В данном описании термин «частично ненасыщенный» относится к циклическому фрагменту, который содержит, по меньшей мере, одну двойную или тройную связь. Следует понимать, что термин «частично ненасыщенный» включает циклы, содержащие несколько участков ненасыщенности, но не включает арильные или гетероарильные фрагменты, определение которых приведено в данном описании.

[0028] В данном описании некоторые соединения по изобретению содержат «необязательно замещенные» фрагменты. В общем случае термин «замещенный», независимо от того, предшествует ли ему термин «необязательно», означает, что один или несколько атомов водорода указанного фрагмента замещены подходящим заместителем. «Замещенный» относится к одному или нескольким атомам водорода, которые в явном или неявном виде присутствуют в структуре (в частности, относится, по меньшей мере, к ; и относится, по меньшей мере, к , , или . Если не указано иное, «необязательно замещенная» группа имеет подходящий заместитель в каждой способной к замещению позиции группы, и когда более чем одна позиция в любой данной структуре замещена более чем одним заместителем, выбранным из указанной группы, то заместитель является либо одинаковым, либо разным в каждой позиции. Комбинации заместителей, предусмотренные настоящим изобретением, предпочтительно, являются такими, которые приводят к образованию стабильных или химически возможных соединений. Термин «стабильный» в данном описании относится к соединениям, которые не существенно изменяются при воздействии условий, необходимых для их получения, обнаружения и, в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, для их выделения, очистки и использования в соответствии с одним или несколькими назначениями, раскрытыми в данном описании.

[0029] Подходящие одновалентные заместители при способном к замещению атоме углерода «необязательно замещенной» группы независимо представляют собой дейтерий; галоген; -(CH₂)_0-4R°; -(CH₂)_0-4OR°; -O(CH₂)_0-4R°, -O-(CH₂)_0-4C(O)OR°; -(CH₂)_0-4CH(OR°)₂; -(CH₂)_0-4SR°; -(CH₂)_0-4Ph, которые необязательно замещены R°; -(CH₂)_0-4O(CH₂)_0-1Ph, который необязательно замещен R°; -CH=CHPh, который необязательно замещен R°; -(CH₂)_0-4O(CH₂)_0-1-пиридил, который необязательно замещен R°; -NO₂; -CN; -N₃; (CH₂)_0-4N(R°)₂; -(CH₂)_0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH₂)_0-4N(R°)C(O)NR°₂; N(R°)C(S)NR°₂; -(CH₂)_0-4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; N(R°)N(R°)C(O)NR°₂; N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH₂)_0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH₂)_0-4C(O)OR°; -(CH₂)_0-4C(O)SR°; (CH₂)_0-4C(O)OSiR°₃; -(CH₂)_0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH₂)_0-4SR°, SC(S)SR°; -(CH₂)_0-4SC(O)R°; -(CH₂)_0-4C(O)NR°₂; -C(S)NR°₂; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, (CH₂)_0-4OC(O)NR°₂; C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH₂C(O)R°; -C(NOR°)R°; (CH₂)_0-4SSR°; -(CH₂)_0-4S(O)₂R°; -(CH₂)_0-4S(O)₂OR°; -(CH₂)_0-4OS(O)₂R°; -S(O)₂NR°₂; (CH₂)_0-4S(O)R°; N(R°)S(O)₂NR°₂; -N(R°)S(O)₂R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°₂; -P(O)₂R°; P(O)R°₂; OP(O)R°₂; -OP(O)(OR°)₂; SiR°₃; -(С_1-4 алкилен с прямой или разветвленной цепью)O-N(R°)₂; или -(С_1-4 алкилен с прямой или разветвленной цепью)C(O)O-N(R°)₂, где каждый R° необязательно замещен, как определено ниже, и независимо представляет собой водород, C_1-6 алифатическую группу, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph, -CH₂-(5-6-членный гетероарильный цикл), или 5-6-членный насыщенный, частично ненасыщенный или арильный цикл, содержащий 0-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы, или независимо от приведенного выше определения, два имеющихся независимых R°, вместе с их промежуточным(и) атомом(ами), образуют 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное моно- или бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы, которое необязательно замещено, как определено ниже.

[0030] Подходящие одновалентные заместители на R° (или кольце, образованном с помощью двух независимых случаев R° вместе с их промежуточными атомами), независимо друг от друга представляют собой дейтерий, галоген, -(CH₂)_0-2R^•, -(галоR^•), -(CH₂)_0-2OH, -(CH₂)_0-2OR^•, -(CH₂)_0-2CH(OR^•)₂; O(галоR^•), -CN, -N₃, -(CH₂)_0-2C(O)R^•, -(CH₂)_0-2C(O)OH, -(CH₂)_0-2C(O)OR^•, -(CH₂)_0-2SR^•, -(CH₂)_0-2SH, -(CH₂)_0-2NH₂, -(CH₂)_0-2NHR^•, -(CH₂)_0-2NR^• ₂, -NO₂, -SiR^• ₃, -OSiR^• ₃, C(O)SR^• _, -(С_1-4 алкилен с прямой или разветвленной цепью)C(O)OR^•, или -SSR^•, где каждый R^• является незамещенным или, когда перед ним находится «гало», является замещенным только одним или более галогенами, и независимо выбран из C_1-4 алифатической группы, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph, или 5-6-членного насыщенного, частично ненасыщенного или арильного цикла, содержащего 0-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы. Подходящие двухвалентные заместители при насыщенном атоме углерода R° включают =O и =S.

[0031] Подходящие двухвалентные заместители при насыщенном атоме углерода «необязательно замещенной» группы включают следующее: =O, =S, =NNR^* ₂, =NNHC(O)R^*, =NNHC(O)OR^*, =NNHS(O)₂R^*, =NR^*, =NOR^*, -O(C(R^* ₂))_2-3O- или -S(C(R^* ₂))_2-3S-, где при каждом независимом появлении R^* выбран из атома водорода, С_1-6 алифатической группы, которая замещена, как определено ниже, или незамещенным 5-6-членным насыщенным, частично ненасыщенным или арильным циклом, содержащим 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Подходящие двухвалентные заместители, связанные с вицинальными способными к замещению атомами углерода «необязательно замещенной» группы, включают -O(CR^* ₂)_2-3O-, где при каждом независимом появлении R^* выбран из атома водорода, С_1-6 алифатической группы, которая необязательно замещена, как определено ниже, или незамещенным 5-6-членным насыщенным, частично ненасыщенным или арильным циклом, содержащим 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.

[0032] Подходящие заместители при алифатической группе в R^* включают галоген, -R^•, (галоR^•), OH, -OR^•, -O(галоR^•), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR^•, -NH₂, -NHR^•, -NR^• ₂или -NO₂, где каждый R^• является незамещенным или, когда перед ним находится «гало», является замещенным только одним или более галогенами, и независимо представляет собой C_1-4 алифатическую группу, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph, или 5-6-членный насыщенный, частично ненасыщенный или арильный цикл, содержащий 0-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы.

[0033] Подходящие заместители способного к замещению атома азота в «необязательно замещенной» группе включают -R^†, -NR^† ₂, -C(O)R^†, -C(O)OR^†, -C(O)C(O)R^†, -C(O)CH₂C(O)R^†, -S(O)₂R^†, S(O)₂NR^† ₂, -C(S)NR^† ₂, -C(NH)NR^† ₂ или -N(R^†)S(O)₂R^†; где каждый R^† независимо обозначает атом водорода, С_1-6 алифатическую группу, которая необязательно замещена, как определено ниже, незамещенным -OPh или незамещенным 5-6-членным насыщенным, частично ненасыщенным или арильным циклом, содержащим 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или независимо от приведенного выше определения, два имеющихся независимых R^†, вместе с их промежуточным(и) атомом(ами), образуют незамещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное моно- или бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.

[0034] Подходящие заместители при алифатической группе в R^† независимо представляют собой галоген, -R^•, (галоR^•), -OH, -OR^•, -O(галоR^•), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR^•, -NH₂, -NHR^•, -NR^• ₂ или NO₂, где каждый R^• является незамещенным или, когда перед ним находится «гало», является замещенным только одним или более галогенами, и независимо представляет собой C_1-4 алифатическую группу, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph, или 5-6-членный насыщенный, частично ненасыщенный или арильный цикл, содержащий 0-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы.

[0035] В некоторых вариантах осуществления термины «необязательно замещенный», «необязательно замещенный алкил», «необязательно замещенный алкенил», «необязательно замещенный алкинил», «необязательно замещенный карбоциклик», «необязательно замещенный арил», «необязательно замещенный гетероарил», «необязательно замещенный гетероциклик» и любые другие необязательно замещенные группы в данном описании относятся к группам, которые замещены или не замещены путем независимой замены одного, двух или трех или более атомов водорода в них типичными заместителями, включая, без ограничения:

-F, -С, -Br, -I, дейтерий,

-ОН, защищенный гидрокси, алкокси, оксо, тиоксо,

-NO₂, -CN, CF₃, N₃,

-NH₂, защищенный амино, -NH алкил, -NH алкенил, -NH алкинил, -NH циклоалкил, -NH-арил, -NH-гетероарил, -NH-гетероциклик, -диалкиламино, -диариламино, -дигетероариламино,

-O-алкил, -O-алкенил, -O-алкинил, -O-циклоалкил, -O-арил, -O-гетероарил, -O-гетероциклик,

-C(O)-алкил, -С(О)-алкенил, -C(O)-алкинил, -C(O)-карбоциклил, -C(O)-арил, -C(O)-гетероарил, -C(O)-гетероциклил,

-CONH₂, -CONH-алкил, -CONH-алкенил, -CONH-алкинил, -CONH-карбоциклил, -CONH-арил, -CONH-гетероарил, -CONH-гетероциклил,

-OCO₂-алкил, -OCO₂-алкенил, -OCO₂-алкинил, -OCO₂-карбоциклил, -OCO₂-арил, -OCO₂-гетероарил, -OCO₂-гетероциклил, -OCONH₂, -OCONH-алкил, -OCONH-алкенил, -OCONH-алкинил, -OCONH-карбоциклил-, -OCONH-арил, -OCONH-гетероарил, -OCONH-гетероциклил,

-NHC(O)-алкил, -NHC(O)-алкенил, -NHC(O)-aлкинил, -NHC(O)-карбоциклил, -NHC(O)-арил, -NHC(O)-гетероарил, -NHC(O)-гетероциклил, -NHCO₂-алкил, -NHCO₂-алкенил, -NHCO₂- aлкинил, -NHCO₂-карбоциклил, -NHCO₂-арил, -NHCO₂-гетероарил, -NHCO₂-гетероциклил, -NHC(O)NH₂, -NHC(O)NH-алкил, -NHC(O)NH-алкенил, -NHC(O)NH-алкенил, -NHC(O)NH-карбоциклил, -NHC(O)NH-арил, -NHC(O)NH-гетероарил, -NHC(O)NH-гетероциклил, NHC(S)NH₂, -NHC(S)NH- алкил, -NHC(S)NH-алкенил, -NHC(S)NH-aлкинил, -NHC(S)NH-карбоциклил, -NHC(S)NH-арил, -NHC(S)NH-гетероарил, -NHC(S)NH-гетероциклил, -NHC(NH)NH₂, -NHC(NH)NH- алкил, -NHC(NH)NH- -алкенил, -NHC(NH)NH- алкенил, -NHC(NH)NH- карбоциклил, -NHC(NH)NH-арил, -NHC(NH)NH-гетероарил, -NHC(NH)NH-гетероциклил, -NHC(NH)- алкил, -NHC(NH)-алкенил, -NHC(NH)-алкенил, -NHC(NH)-карбоциклил, -NHC(NH)-арил, -NHC(NH)-гетероарил, -NHC(NH)-гетероциклил,

-C(NH)NH- алкил, -C(NH)NH- алкенил, -C(NH)NH-aлкинил, -C(NH)NH-карбоциклил, -C(NH)NH-арил, -C(NH)NH-гетероарил, -C(NH)NH-гетероциклил,

-S(O)-алкил, -S(O)-алкенил, -S(O)-aлкинил, - S(O)-карбоциклил, -S(O)-арил, -S(O)-гетероарил, -S(O)-гетероциклил -SO₂NH₂, -SO₂NH-алкил, -SO₂NH-алкенил, -SO₂NH-aлкинил, -SO₂NH-карбоциклил, -SO₂NH-арил, -SO₂NH-гетероарил, -SO₂NH-гетероциклил,

-NHSO₂-алкил, -NHSO₂-алкенил, -NHSO₂-aлкинил, -NHSO₂-карбоциклил, -NHSO₂-арил, -NHSO₂-гетероарил, -NHSO₂-гетероциклил,

-CH₂NH₂, -CH₂SO₂CH₃,

-моно-, ди- или три-алкилcилил,

-алкил, -алкенил, -алкинил, -арил, -арилалкил, -гетероарил, -гетероарилалкил, -гетероциклоалкил, -циклоалкил, -карбоциклик, -гетероциклик, полиалкоксиалкил, полиалкокси, -метоксиметокси, -метоксиэтокси, -SH, -S-алкил, -S-алкенил, -S-алкинил, -S-карбоциклил, -S-арил, -S-гетероарил, S-гетероциклил или метилтиометил.

[0036] В данном описании термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к таким солям, которые с медицинской точки зрения пригодны для использования в контакте с тканями человека и низших животных и не оказывают чрезмерного токсического воздействия, не вызывают раздражения, аллергической реакции и тому подобного, и имеют разумное соотношение польза/риск. «Фармацевтически приемлемые соли» хорошо известны в данной области. Например, S. M. Berge et al., подробно описывают фармацевтически приемлемые соли в публикации в J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, которая включена в данное описание посредством ссылки. Фармацевтически приемлемые соли соединений по данному изобретению включают соли, полученные из подходящих неорганических и органических кислот и оснований. Примерами фармацевтически приемлемых нетоксичных кислотно-аддитивных солей являются соли аминогруппы, образованные неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и перхлорная кислота, или органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или с помощью других способов, применяемых в данной области техники, таких как ионный обмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат, ундеканоат, валерат и тому подобное.

[0037] Соли, полученные из подходящих оснований, включают соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов, аммония и соли N⁺(C_1-4алкил)₄. Примеры солей щелочных или щелочноземельных металлов включают соли натрия, лития, калия, кальция, магния и тому подобное. Другие фармацевтически приемлемые соли включают, в соответствующих случаях, нетоксичные катионы аммония, четвертичного аммония и аминов, образованные с использованием таких противоионов как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, низший алкилсульфонат и арилсульфонат.

[0038] Если не утверждается иное, предполагается, что приведенные в данном описании структуры также включают все изомерные (например, энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные)) формы структуры; например, R- и S-конфигурации для каждого асимметричного центра, Z- и Е-изомеры с двойной связью, и конформационные Z- и Е-изомеры. Следовательно, отдельные стереохимические изомеры, а также энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные) смеси настоящих соединений находятся в пределах объема изобретения. Если не утверждается иное, все таутомерные формы соединений по данному изобретению входят в объем настоящего изобретения.

[0039] Кроме того, если не указано иное, структуры, приведенные в данном описании, также включают соединения, которые отличаются только присутствием одного или нескольких изотопно-обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие приведенные в данном описании структуры, включающие замену водорода дейтерием или тритием, или замену углерода ¹³C- или ¹⁴С-обогащенным углеродом, входят в объем настоящего изобретения. В некоторых вариантах осуществления группа содержит один или несколько атомов дейтерия.

[0040] Кроме того, предполагается, что соединение формулы I включает его изотопно-меченные формы. Изотопно-меченная форма соединения формулы I идентична указанному соединению за исключением того, что один или несколько атомов соединения заменены атомом или атомами, имеющими атомную массу или массовое число, отличающиеся от атомной массы или массового числа атома, который обычно встречается в природе. Примеры изотопов, которые легко доступны на рынке и которые могут быть включены в соединение формулы I с помощью хорошо известных способов, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, например ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F и ³⁶CI, соответственно. Соединение формулы I, его пролекарственная форма или фармацевтически приемлемая соль, которые содержат один или несколько указанных выше изотопов и/или другие изотопы других атомов, также является частью настоящего изобретения. Изотопно-меченное соединение формулы I может использоваться в ряде полезных способов. Например, изотопно-меченное соединение формулы I, в которое, например, включен такой радиоизотоп как ³Н или ¹⁴С, пригодно для анализа распределения в тканях лекарственного средства и/или субстрата. Эти радиоактивные изотопы, например, тритий (³Н) и углерод-14 (¹⁴С), являются особенно предпочтительными вследствие простоты получения и превосходной способности к выявлению. Включение более тяжелых изотопов, например, дейтерия (²H), в соединение формулы I предоставляет терапевтические преимущества вследствие большей метаболической стабильности указанного изотопно-меченного соединения. Большая метаболическая стабильность проявляется непосредственно в повышении времени полужизни in vivo или снижении дозы, что в большинстве случаев представляет собой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения. Изотопно-меченное соединение формулы I обычно можно получить по методикам, приведенным на схемах синтеза и в соответствующем описании, в разделе примеров и способов получения в настоящей заявке, путем замены не меченного изотопом реагента на легко доступный изотопно-меченный реагент.

[0041] Дейтерий (²Н) также может быть включен в соединение формулы I с целью изменения окислительного метаболизма соединения путем первичного кинетического изотопного эффекта. Первичный кинетический изотопный эффект представляет собой изменение скорости химической реакции, которая возникает в результате обмена изотопными ядрами, что, в свою очередь, вызвано изменением энергии основного состояния, необходимой для образования ковалентной связи после этого изотопного обмена. Обмен более тяжелого изотопа обычно приводит к снижению энергии основного состояния химической связи и, таким образом, вызывает снижение скорости разрыва связи при ограничении скорости. Когда разрыв связи происходит непосредственно в области седловой точки или вблизи нее вдоль координаты реакции образования нескольких продуктов, соотношение распределения продуктов может существенно изменяться. Для объяснения: в случае, если дейтерий связывается с атомом углерода в положении, в котором не происходит обмена, различия в скорости k_M/k_D=2-7 являются типичными. Если такое различие в скорости с успехом применяется к соединению формулы I, чувствительному к окислению, то профиль этого соединения in vivo может быть изменен радикально и может привести к улучшению фармакокинетических свойств.

[0042] При выявлении и разработке терапевтических агентов специалист в данной области может оптимизировать фармакокинетические параметры, сохраняя желаемые in vitro свойства. Разумно предположить, что многие соединения с плохим фармакокинетическим профилем чувствительны к окислительному метаболизму. Доступные в настоящее время микросомальные анализы печени in vitro дают ценную информацию о ходе окислительного метаболизма данного типа, что, в свою очередь, позволяет рационально конструировать дейтерированные соединения формулы I с улучшенной стабильностью за счет устойчивости к такому окислительному метаболизму. Таким образом, достигаются значительные улучшения фармакокинетических профилей соединений формулы I, которые могут быть выражены количественно в виде увеличения времени полужизни in vivo (t/2), концентрации при максимальном терапевтическом эффекте (C_max), площади под кривой доза-ответ (AUC) и F; а также в виде уменьшения клиренса, дозы и материальных затрат.

[0043] Приведенное далее предназначено для иллюстрации указанного выше: соединение формулы I, которое имеет многочисленные потенциальные сайты для окислительного метаболизма, например, атомы водорода бензила и атомы водорода, соединенные с атомом азота, получают в виде серии аналогов, в которых различные комбинации атомов водорода заменены атомами дейтерия так, что некоторые, большинство или все из этих атомов водорода заменены атомами дейтерия. Определение времени полужизни позволяет благоприятно и точно определить степень улучшения устойчивости к окислительному метаболизму. При этом установлено, что время полужизни исходного соединения может быть увеличено до 100% в результате дейтерий-водородного обмена этого типа.

[0044] Дейтерий-водородный обмен в соединении формулы I также можно использовать для достижения благоприятной модификации спектра метаболитов исходного соединения с целью уменьшения или устранения нежелательных токсичных метаболитов. Например, если токсичный метаболит возникает при окислительном расщеплении углерод-водородной (С-Н) связи, то с достаточной вероятностью предполагается, что дейтерированный аналог будет сильно уменьшать или исключать образование нежелательного метаболита, даже в случае, когда конкретное окисление не является лимитирующей скорость стадией. Дополнительная информация, относящаяся к уровню техники в отношении дейтерий-водородного обмена, может быть найдена, например, в работах Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette et al, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994, и Jarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993.

[0045] В данном описании термин «модулятор» определяется как соединение, которое связывается с мишенью и/или ингибирует мишень с измеримой аффинностью. В некоторых вариантах осуществления модулятор имеет значение IC₅₀ и/или константу связывания менее примерно 50 µМ, менее примерно 1 µМ, менее примерно 500 нМ, менее примерно 100 нМ или менее примерно 10 нМ.

[0046] Термины «измеримая афинность» и «заметно ингибируют» в данном описании означают поддающееся измерению изменение в IRAK активности между образцом, содержащим соединение по настоящему изобретению или его композицию, и IRAK и эквивалентным образцом, содержащим IRAK, в отсутствие указанного соединения или его композиции.

[0047] Комбинации заместителей и переменных, предусмотренные данным изобретением, представляют собой только те, которые приводят к образованию стабильных соединений. Термин «стабильный» в данном описании относится к соединениям, которые обладают стабильностью, достаточной для их производства, и которые сохраняют целостность соединения в течение достаточного периода времени, чтобы быть полезными для целей, подробно описанных в данном документе (например, для терапевтического или профилактического введения субъекту).

[0048] Приведение списка химических групп в любом определении переменной в данном описании включает определения указанной переменной как любой отдельной группы или комбинации перечисленных групп. Приведение варианта осуществления для переменной в данном описании включает этот вариант осуществления как любой отдельный вариант осуществления или в комбинации с любыми другими вариантами осуществления или их частями.

3. Описание типичных соединений

[0049] В соответствии с одним аспектом, в настоящем изобретении предложено соединение формулы I,

I

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

A’ представляет собой C=O, C(R)₂ или NR;

L представляет собой двухвалентную группу, выбранную из C_3-10 арила, 3-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклического кольца, 3-7-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы, или 5-6-членного моноциклического гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы; каждый из которых необязательно замещен;

X представляет собой CR или N;

Y представляет собой NR или S;

Z представляет собой CR или N;

R¹ представляет собой C_3-10 арил, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранные из атома азота, кислорода или серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранные из атома азота, кислорода или серы; каждый из которых необязательно замещен;

R² представляет собой -R, галоген, -галогеналкил, -OR, -SR, -CN, -NO₂, SO₂R, SOR, C(O)R, CO₂R, C(O)N(R)₂, -NRC(O)R, NRC(O)N(R)₂, -NRSO₂R или -N(R)₂;

каждый R независимо представляет собой водород, C_1-6 алифатическую группу, C_3-10 арил, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранные из атома азота, кислорода или серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранные из атома азота, кислорода или серы; каждый из которых необязательно замещен; или

две R группы на одном и том же атоме, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют C_3-10 арил, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранные из атома азота, кислорода или серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранные из атома азота, кислорода или серы; где каждое необязательно замещено.

[0050] В некоторых вариантах осуществления A’ представляет собой C=O. В некоторых вариантах осуществления A’ представляет собой C(R)₂. В некоторых вариантах осуществления A’ представляет собой NR.

[0051] В некоторых вариантах осуществления A’ представляет собой C=O, CH₂, CHOH или NH.

[0052] В некоторых вариантах осуществления A’ представляет собой C=O. В некоторых вариантах осуществления A’ представляет собой CH₂. В некоторых вариантах осуществления A’ представляет собой CHOH. В некоторых вариантах осуществления A’ представляет собой NH.

[0053] В некоторых вариантах осуществления L представляет собой двухвалентный необязательно замещенный C_3-10 арил. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой необязательно замещенное 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой необязательно замещенное 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранные из атома азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой двухвалентное необязательно замещенное 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранные из атома азота, кислорода или серы.

[0054] В некоторых вариантах осуществления L является двухвалентной группой, выбранной из следующих: фенил, нафтил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, адамантил, циклооктил, [3.3.0]бициклооктанил, [4.3.0]бициклононанил, [4.4.0]бициклодеканил, [2.2.2]бициклооктанил, флуоренил, инданил, тетрагидронафтил, акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, NH карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2H,6H-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-b]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1H-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3H-индолил, изоиндолинил, изоиндоленил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил; 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2H-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4H-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, 6H-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил, оксетанил, азетидинил и ксантенил; каждая из которых необязательно замещена.

[0055] В некоторых вариантах осуществления L является двухвалентной группой, выбранной из следующих: фенил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1H-индазолил, индоленил, изоксазолил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил; 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, пиримидинил, пиперазинил, пиперидинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2H-пирролил, пирролил, тетрагидрофуранил, тиазолил, тиенил, тиофенил, оксетанил и азетидинил, каждая из которых необязательно замещена.

[0056] В некоторых вариантах осуществления L является двухвалентной группой, выбранной из следующих: фенил, циклогексил и циклогексенил; каждая из которых необязательно замещена.

[0057] В некоторых вариантах осуществления L является двухвалентной группой, выбранной из следующих:

, , , , , , , и .

[0058] В некоторых вариантах осуществления, в приведенных выше определениях L, каждая группа может быть обращена в показанном направлении или же в обратном направлении (например, представляет как , так и ).

[0059] В некоторых вариантах осуществления X представляет собой CR. В некоторых вариантах осуществления X представляет собой CH. В некоторых вариантах осуществления X представляет собой N.

[0060] В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой NR. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой NMe. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой S.

[0061] В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой CR. В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой CH. В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой N.

[0062] В некоторых вариантах осуществления, Z представляет собой N, Y представляет собой NR, и X представляет собой CR.

[0063] В некоторых вариантах осуществления, Z представляет собой N, Y представляет собой NR, и X представляет собой N.

[0064] В некоторых вариантах осуществления, Z представляет собой N, Y представляет собой S, и X представляет собой CR.

[0065] В некоторых вариантах осуществления, Z представляет собой CR, Y представляет собой NR, и X представляет собой N.

[0066] В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой C_3-10 арил.

[0067] В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой

, , или .

[0068] В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой C_1-6 алифатическую группу, C_3-10 арил, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранные из атома азота, кислорода или серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранные из атома азота, кислорода или серы; где каждое необязательно замещено.

[0069] В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой C_1-6 алифатическую группу.

[0070] В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой C_3-10 арил.

[0071] В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо.

[0072] В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранные из атома азота, кислорода или серы.

[0073] В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранные из атома азота, кислорода или серы.

[0074] В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой C_1-6 алифатическую группу или 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранные из атома азота, кислорода или серы.

[0075] В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил с прямой или разветвленной цепью или гексил с прямой или разветвленной цепью, или же R² представляет собой 4-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранные из атома азота, кислорода или серы.

[0076] В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой -CF₃,

, , , или .

[0077] В некоторых вариантах осуществления каждый из A’, L, X, Y, Z, R, R¹ и R² имеет значения, определенные выше и описанные в вариантах осуществления, в вышеуказанных классах и подклассах в данном описании, отдельно или в комбинации.

[0078] В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено соединение формулы I-а,

I-a;

[0079] или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из L, X, Y, R¹ и R² имеет значения, определенные выше и описанные в вариантах осуществления, в вышеуказанных классах и подклассах в данном описании, отдельно или в комбинации.

[0080] В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено соединение формулы I-b,

I-b;

или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из L, X, R¹ и R² имеет значения, определенные выше и описанные в вариантах осуществления, в вышеуказанных классах и подклассах в данном описании, отдельно или в комбинации.

[0081] В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено соединение формулы I-с,

I-c;

или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из L, X, Y, R¹ и R² имеет значения, определенные выше и описанные в вариантах осуществления, в вышеуказанных классах и подклассах в данном описании, отдельно или в комбинации.

[0082] В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено соединение формулы I-d,

I-d;

[0083] В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено соединение формулы I-e,

I-e;

или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из L, X, Y, Z, R¹ и R² имеет значения, определенные выше и описанные в вариантах осуществления, в вышеуказанных классах и подклассах в данном описании, отдельно или в комбинации.

[0084] В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено соединение формулы I-f,

I-f;

[0085] В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено соединение формулы I-g,

I-g;

[0086] В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено соединение формулы I-h,

I-h;

[0087] В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено соединение формулы I-j,

I-j;

или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из L, X, Z, R¹ и R² имеет значения, определенные выше и описанные в вариантах осуществления, в вышеуказанных классах и подклассах в данном описании, отдельно или в комбинации.

[0088] В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предлагается соединение, выбранное из таблицы 1:

Таблица 1


1	2

3	4

5	6

7	8

9	10

11	12

13	14

15	16

17	18

19	20

21	22

23	24

25	26

27	28

29

[0089] В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предлагается соединение, выбранное из тех, что изображены выше, или его фармацевтически приемлемая соль.

[0090] В некоторых вариантах осуществления соединения настоящего изобретения демонстрируют повышенную микросомальную стабильность и проницаемость.

[0091] Различные структурные изображения могут показывать гетероатом без присоединенной группы, радикала, заряда или противоиона. Специалистам в данной области должно быть известно, что, как предполагается, подобные изображения должны означать, что гетероатом присоединен к атому водорода (например, под следует понимать ).

[0092] В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению синтезируют в соответствии со схемами, приведенными в примерах ниже.

4. Применения, получение и введение

Фармацевтически приемлемые композиции

[0093] В соответствии с другим вариантом осуществления в настоящем изобретении предлагается композиция, содержащая соединение данного изобретения или его фармацевтически приемлемое производное и фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество или наполнитель. Количество соединения в композициях данного изобретения таково, что оно эффективно для измеримого ингибирования IRAK или его мутанта, в биологическом образце или у пациента. В некоторых вариантах осуществления количество соединения в композициях данного изобретения таково, что оно эффективно для измеримого ингибирования IRAK или его мутанта, в биологическом образце или у пациента. В некоторых вариантах осуществления композицию данного изобретения готовят для введения пациенту, нуждающемуся в подобной композиции.

[0094] Термин «пациент» или «субъект» в данном описании означает животное, предпочтительно млекопитающее, и наиболее предпочтительно - человека.

[0095] Термин «фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество или наполнитель» относится к нетоксичному носителю, вспомогательному веществу или наполнителю, который не разрушает фармакологическую активность соединения, вместе с которым он входит в состав композиции. Фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные вещества или наполнители, используемые в композициях данного изобретения, включают, без ограничения, ионообменные смолы, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как сывороточный альбумин человека, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота, сорбат калия, смеси неполных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как протаминсульфат, динатрийгидрофосфат, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натриевое производное карбоксиметилцеллюлозы, полиакрилаты, воски, блок-сополимеры полиэтилена-полиоксипропилена, полиэтиленгликоль и ланолин.

[0096] Термин «фармацевтически приемлемое производное» означает любую нетоксичную соль, сложный эфир, соль сложного эфира или другое производное соединения данного изобретения, которое, при введении реципиенту, способно образовывать, прямо или косвенно, соединение данного изобретения или его обладающий ингибирующей активностью метаболит или его остаток.

[0097] Композиции настоящего изобретения вводят перорально, парентерально, с помощью ингаляционного спрея, местно, ректально, назально, буккально, вагинально или через имплантированный резервуар. Термин «парентеральный» в данном описании включает методики подкожного, внутривенного, внутримышечного, внутрисуставного, внутрисиновиального, внутригрудинного, интратекального, внутрипеченочного, внутриочагового и внутричерепного введения или вливания. Предпочтительно, композиции вводят перорально, интраперитонеально или внутривенно. Стерильные инъекционные формы композиций настоящего изобретения включают водную или масляную суспензию. Эти суспензии готовят в соответствии со способами, известными в данной области техники, с использованием подходящих диспергирующих или увлажняющих веществ и суспендирующих веществ. Стерильный препарат для инъекций может также представлять собой стерильный раствор или суспензию для инъекций в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например в виде раствора в 1,3-бутандиоле. В качестве приемлемых носителей и растворителей используют воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. В дополнение к этому, стерильные нелетучие масла обычно используются в качестве растворителя или суспендирующей среды.

[0098] Для этой цели любое используемое мягкое нелетучее масло включает синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, пригодны для приготовления препаратов для инъекций, как и натуральные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно в их полиоксиэтилированных вариантах. Эти масляные растворы или суспензии также содержат разбавитель или диспергатор на основе длинноцепочечного спирта, такой как карбоксиметилцеллюлоза или аналогичные диспергирующие агенты, которые обычно используются для приготовления фармацевтически приемлемых лекарственных форм, включая эмульсии и суспензии. Другие обычно используемые поверхностно-активные вещества, такие как Tweens, Spans и другие эмульгирующие агенты или усилители биодоступности, которые обычно используются при производстве фармацевтически приемлемых твердых, жидких или других лекарственных форм, также могут использоваться с целью приготовления композиции.

[0099] Фармацевтически приемлемые композиции данного изобретения вводят перорально в виде любой перорально приемлемой лекарственной формы. Примерами пероральных лекарственных форм являются капсулы, таблетки, водные суспензии или растворы. В случае таблеток для перорального применения обычно используемые носители включают лактозу и кукурузный крахмал. Также обычно добавляют лубриканты, такие как стеарат магния. Для перорального введения в форме капсулы подходящие разбавители включают лактозу и высушенный кукурузный крахмал. Если для перорального применения требуются водные суспензии, то активный ингредиент объединяют с эмульгирующими и суспендирующими веществами. При необходимости, необязательно также добавляют определенные подсластители, ароматизаторы или красители.

[00100] В качестве альтернативы, фармацевтически приемлемые композиции данного изобретения назначают в форме суппозиториев для ректального введения. Они могут быть получены путем смешивания агента с подходящим не раздражающим эксципиентом, который является твердым при комнатной температуре, но представляет собой жидкость при ректальной температуре и, следовательно, будет плавиться в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Такие материалы включают масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.

[00101] Фармацевтически приемлемые композиции данного изобретения также применяются местно, в особенности, когда целью лечения являются участки или органы, легко доступные при местном применении, в том числе при заболеваниях глаз, кожи или нижней части кишечника. Подходящие композиции для местного применения легко готовятся для каждого из указанных участков или органов.

[00102] Местное применение для нижних участков кишечного тракта можно осуществить в виде композиций для ректального использования (см. выше) или в виде подходящих композиций для клизмы. Также используются местные трансдермальные пластыри.

[00103] Для местного применения предлагаемые фармацевтически приемлемые композиции готовят в виде подходящей мази, содержащей активный компонент, который суспендирован или растворен в одном или нескольких носителях. Примерами носителей для местного введения соединений по настоящему изобретению являются минеральное масло, вазелиновое масло, белый вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, полиоксипропилен, эмульгирующий воск и вода. В качестве альтернативы, предлагаемые фармацевтически приемлемые композиции могут быть приготовлены в виде подходящего лосьона или крема, содержащего активные компоненты, которые суспендированы или растворены в одном или нескольких фармацевтически приемлемых носителях. Подходящие носители включают, без ограничения, минеральное масло, сорбитанмоностеарат, полисорбат 60, воск на основе цетиловых эфиров, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду.

[00104] Фармацевтически приемлемые композиции данного изобретения необязательно вводятся в виде назального аэрозоля или путем ингаляции. Такие композиции получают в соответствии с методиками, хорошо известными в области приготовления фармацевтических препаратов и их готовят в виде растворов в физиологическом растворе с использованием бензилового спирта или других подходящих консервантов, промоторов абсорбции для повышения биодоступности, фторуглеводородов и/или других традиционных солюбилизирующих или диспергирующих агентов.

[00105] Наиболее предпочтительно, фармацевтически приемлемые композиции данного изобретения составляют для перорального введения. Такие препараты могут назначаться с пищей или без нее. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемые композиции данного изобретения назначаются отдельно от пищи. В других вариантах осуществления фармацевтически приемлемые композиции данного изобретения назначаются вместе с пищей.

[00106] Количество соединений по настоящему изобретению, которое необязательно объединяют с материалами-носителями для получения композиции в виде разовой лекарственной формы, будет меняться в зависимости от пациента и конкретного способа введения. Предпочтительно, предлагаемые композиции должны быть приготовлены таким образом, чтобы пациенту, получающему указанные композиции, можно было вводить дозу соединения в диапазоне 0,01-100 мг/кг веса тела/день.

[00107] Также надо иметь в виду, что конкретная доза и режим лечения для любого конкретного пациента будут зависеть от множества факторов, в том числе от активности конкретного используемого соединения, возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола, диеты, времени введения, скорости выведения, комбинации лекарственных средств, и решения лечащего врача, а также тяжести конкретного заболевания, лечение которого проводят. Количество соединения настоящего изобретения в композиции будет также зависеть от конкретного соединения в композиции.

Применения соединений и фармацевтически приемлемых композиций

[00108] Настоящее изобретение также относится к способу лечения субъекта, страдающего от связанных с IRAK нарушений, включающему введение указанному субъекту эффективного количества соединения формулы I и родственных формул.

[00109] Настоящее изобретение предпочтительно относится к способу, в котором связанное с IRAK нарушение представляет собой аутоиммунное заболевание или состояние, связанное со сверхактивным иммунным ответом или раком. Настоящее изобретение также относится к способу лечения субъекта, страдающего от иммунорегуляторного нарушения, включающему введение указанному субъекту соединения формулы (I) и связанных формул в количестве, эффективном для лечения указанного иммунорегуляторного нарушения.

[00110] Настоящее изобретение предпочтительно относится к способу, в котором иммунорегуляторное нарушение представляет собой аутоиммунное или хроническое воспалительное заболевание, выбранное из группы, состоящей из: аллергических заболеваний, амиотрофического бокового склероза (ALS), системной красной волчанки, хронического ревматоидного артрита, сахарного диабета I типа, воспалительного заболевания кишечника, билиарного цирроза печени, увеита, множественного склероза, болезни Крона, язвенного колита, буллезного пемфигоида, саркоидоза, псориаза, аутоиммунного миозита, гранулематоза Вегенера, ихтиоза, офтальмопатии Грейвса и астмы.

[00111] Настоящее изобретение также относится к способу, в котором иммунорегуляторное нарушение представляет собой патологию костного мозга или отторжение трансплантированного органа, или реакцию «трансплантат против хозяина».

[00112] Настоящее изобретение кроме того относится к способу, в котором иммунорегуляторное нарушение выбрано из группы, включающей следующее: трансплантация органов или ткани, заболевания «трансплантат против хозяина», вызванные трансплантацией, аутоиммунные синдромы, в том числе ревматоидный артрит, системная красная волчанка, тиреоидит Хашимото, рассеянный склероз, системный склероз, миастения гравис, диабет I типа, увеит, задний увеит, аллергический энцефаломиелит, гломерулонефрит, постинфекционные аутоиммунные заболевания, в том числе ревматическая лихорадка и постинфекционный гломерулонефрит, воспалительные и гиперпролиферативные заболевания кожи, псориаз, атопический дерматит, контактный дерматит, экзематозный дерматит, себорейный дерматит, красный плоский лишай, пемфигоид, буллезный пемфигоид, буллезный эпидермолиз, крапивница, ангионевротический отек, васкулит, эритема, кожная эозинофилия, красная волчанка, акне, очаговая алопеция, кератоконъюнктивит, весенний конъюнктивит, увеит, связанный с болезнью Бехчета, кератит, герпетический кератит, коническая роговица, дистрофия эпителия роговицы, лейкома роговицы, пемфигоид конъюнктивы, язва Мурена, склерит, офтальмопатия Грейвса, синдром Фогта-Коянаги-Харада, саркоидоз, пыльцевая аллергия, обратимое обструктивное заболевание дыхательных путей, бронхиальная астма, аллергическая астма, эндогенная астма, экзогенная астма, пылевая астма, хроническая или застарелая астма, поздняя астма и гиперчувствительность дыхательных путей, бронхит, язвы желудка, повреждение сосудов, вызванное ишемическими заболеваниями и тромбозом, ишемические заболевания кишечника, воспалительные заболевания кишечника, некротический энтероколит, повреждения кишечника, связанные с термическими ожогами, целиакические заболевания, проктит, эозинофильный гастроэнтерит, мастоцитоз, болезнь Крона, язвенный колит, мигрень, ринит, экзема, интерстициальный нефрит, синдром Гудпасчера, гемолитико-уремический синдром, диабетическая нефропатия, множественный миозит, синдром Гийена-Барре, болезнь Меньера, полиневрит, множественный неврит, мононеврит, радикулопатия, гипертиреоз, базедова болезнь, истинная эритроцитарная аплазия, апластическая анемия, гипопластическая анемия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, аутоиммунная гемолитическая анемия, агранулоцитоз, пернициозная анемия, мегалобластная анемия, анэритроплазия, остеопороз, саркоидоз, пневмофиброз, идиопатическая интерстициальная пневмония, дерматомиозит, лейкодерма обыкновенная, ихтиоз обыкновенный, фотоаллергическая чувствительность, кожная Т-клеточная лимфома, хронический лимфолейкоз, артериосклероз, атеросклероз, синдром аортита, узелковый полиартериит, миокардоз, склеродермия, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, ожирение, эозинофильный фасцит, поражения десен, периодонт, альвеолярная кость, костное вещество зуба, гломерулонефрит, мужская алопеция или сенильная алопеция, посредством профилактики выпадения волос или обеспечения роста волос и/или стимулирования восстановления и роста волос, мышечная дистрофия, пиодермия и синдром Сезари, болезнь Аддисона, ишемически-реперфузионное повреждение органов, возникающее при консервации, трансплантации или ишемической болезни, эндотоксический шок, псевдомембранозный колит, колит, вызванный применением лекарственных средств или радиацией, ишемическая острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, токсиноз, вызванный кислородным отравлением или лекарственными средствами, рак легких, эмфизема легких, катаракта, сидероз, пигментный ретинит, старческая макулярная дегенерация, витреальное рубцевание, ожог роговицы щелочью, дерматит, многоформная эритема, линейный IgA-зависимый буллезный дерматит и цементный дерматит, гингивит, периодонтит, сепсис, панкреатит, заболевания, вызванные загрязнением окружающей среды, старение, канцерогенез, метастазы карциномы и гипобаропатия, заболевание, вызванное высвобождением гистамина или лейкотриена-C4, болезнь Бехчета, аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз, склерозирующий холангит, частичная резекция печени, острый некроз печени, некроз, вызванный токсином, вирусный гепатит, шок или аноксия, вирусный гепатит B, гепатит С, цирроз, алкогольный цирроз, печеночная недостаточность, фульминантная печеночная недостаточность, печеночная недостаточность с поздним началом, «острая-на-хроническую» печеночная недостаточность, нарастание химиотерапевтического эффекта, цитомегаловирусная инфекция, ЦМВ инфекция, СПИД, рак, старческое слабоумие, болезни Паркинсона, травма и хроническая бактериальная инфекция.

[00113] В некоторых вариантах осуществления нарушения, связанные с IRAK, выбраны из следующих: ревматоидный артрит, псориатический артрит, остеоартрит, системная красная волчанка, волчаночный нефрит, анкилозирующий спондилит, остеопороз, системный склероз, рассеянный склероз, псориаз, диабет I типа, диабет II типа, воспалительное заболевание кишечника (болезнь Крона и язвенный колит), гипериммуноглобулинемия D и синдром периодической лихорадки, криопирин-ассоциированные периодические синдромы, синдром Шницлера, системный ювенильный идиопатический артрит, болезнь Стилла у взрослых, подагра, псевдоподагра, синдром САПГО, болезнь Кастлемана, сепсис, инсульт, атеросклероз, целиакия, DIRA (дефицит антагониста рецепторов IL-1), болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и рак.

[00114] В некоторых вариантах осуществления рак выбирают из карциномы, лимфомы, бластомы (включая медуллобластому и ретинобластому), саркомы (включая липосаркому и синовиально-клеточную саркому), нейроэндокринных опухолей (включая карциноидные опухоли, гастриному и рак островковых клеток), мезотелиомы, шванномы (включая акустическую нейрому), менингиомы, аденокарциномы, меланомы и лейкоза или лимфоидных злокачественных образований. Более конкретные примеры такого рака включают рак сквамозных клеток (например, рак клеток сквамозного эпителия), рак легкого, включая мелкоклеточный рак легкого (SCLC), немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), аденокарциному легкого и сквамозно-клеточную карциному легкого, рак брюшины, гепатоклеточный рак, рак желудка, включая рак желудочно-кишечного тракта, рак поджелудочной железы, глиобластому, рак шейки матки, рак яичников, рак печени, рак мочевого пузыря, гепатому, рак молочной железы (включая метастатический рак молочной железы), рак толстой кишки, рак прямой кишки, колоректальный рак, эндометриальную карциному или карциному матки, карциному слюнных желез, рак почек, рак простаты, рак вульвы, рак щитовидной железы, гепатокарциному, карциному заднего прохода, карциному пениса, рак яичка, рак пищевода, опухоли желчных путей, а также рак головы и шеи.

[00115] В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой рак головного мозга, легких, толстой кишки, эпидермоида, сквамозных клеток, мочевого пузыря, желудка, поджелудочной железы, молочной железы, головы, шеи, почки, печени, яичников, простаты, колоректальный рак, рак матки, прямой кишки, пищевода, яичка, женских половых органов, рак щитовидной железы, меланому, гематологические злокачественные новообразования, таких как острый миелоидный лейкоз, множественная миелома, хронический миелоидный лейкоз, лейкоз миелоидных клеток, глиома, саркома Капоши или любой другой тип плотных опухолей или опухолей жидких тканей. В некоторых вариантах осуществления рак является метастатическим раком. В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой колоректальный рак. В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой рак толстой кишки.

[00116] В разных вариантах осуществления соединения формулы (I) и связанных формул демонстрируют IC₅₀ для связывания с IRAK менее чем примерно 5 µМ, предпочтительно менее чем примерно 1 µМ и еще более предпочтительно менее чем примерно 0,100 µМ.

[00117] Способ настоящего изобретения может осуществляться как in vitro, так и in vivo. Восприимчивость конкретной клетки к лечению с помощью соединений по настоящему изобретению может быть, в частности, определена путем испытаний в условиях in vitro, как в ходе исследований, так и при клиническом применении. Как правило, культуру клеток объединяют с соединением по изобретению в различных концентрациях в течение периода времени, достаточного для того, чтобы позволить активным агентам ингибировать активность IRAK, обычно примерно от 1 ч до 1 недели. Обработку в условиях in vitro можно осуществить с использованием выращенных клеток из образца биопсии или клеточной линии.

[00118] Хозяин или пациент может принадлежать к любому из видов млекопитающих, например, к видам приматов, в частности, к людям; грызунам, включая мышей, крыс и хомяков; кроликам, лошадям, коровам, собакам, кошкам и т.д. Животные модели представляют интерес для экспериментальных исследований, поскольку они служат моделью для лечения заболеваний человека.

[00119] Для идентификации пути передачи сигнала и для обнаружения взаимодействий между различными путями передачи сигнала различные ученые разработали подходящие модели или модельные системы, например, модели культур клеток и модели трансгенных животных. Для установления определенных стадий в каскаде передачи сигнала можно использовать взаимодействующие соединения, чтобы модулировать сигнал. Соединения по настоящему изобретению также могут быть использованы в качестве реагентов для тестирования IRAK-зависимых путей передачи сигнала у животных и/или в моделях клеточных культур или для лечения клинических заболеваний, указанных в данной заявке.

[00120] Кроме того, последующее изложение в данном описании, касающееся использования соединений формулы (I) и их производных для получения лекарственного средства для профилактики или терапевтического воздействия и/или мониторинга, считается достоверным и применимым без ограничений к использованию соединения для ингибирования активности IRAK, если это целесообразно.

[00121] Настоящее изобретение также относится к использованию соединений формулы (I) и/или их физиологически приемлемых солей для профилактики или терапевтического лечения и/или мониторинга заболеваний, которые вызываются, опосредуются и/или распространяются вследствие активности IRAK. Кроме того, настоящее изобретение относится к использованию соединений формулы (I) и/или их физиологически приемлемых солей для получения лекарственного средства для профилактики или терапевтического лечения и/или мониторинга заболеваний, которые вызываются, опосредуются и/или распространяются вследствие активности IRAK. В некоторых вариантах осуществления в изобретении предлагается использование соединения формулы I или его физиологически приемлемых солей для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или терапевтического воздействия на IRAK-опосредованное нарушение.

[00122] Соединения формулы (I) и/или их физиологически приемлемые соли, кроме того, могут быть использованы в качестве промежуточного соединения для получения других активных ингредиентов лекарственного средства. Указанное лекарственное средство предпочтительно получают безреагентным способом, например, путем объединения активного ингредиента по меньшей мере с одним твердым, жидким и/или полужидким носителем или инертным эксципиентом, необязательно в сочетании с одним или несколькими другими активными веществами в соответствующей лекарственной форме.

[00123] Соединения формулы (I) по настоящему изобретению могут вводиться до или после начала заболевания однократно или несколько раз, оказывая лечебное действие. Вышеуказанные соединения и лекарственные препараты по настоящему изобретению используются в частности для терапевтического воздействия. Терапевтически значимый эффект до некоторой степени устраняет один или несколько симптомов нарушения, или возвращает к нормальному состоянию, либо частично, либо полностью, один или более физиологических или биохимических параметров, связанных с причиной заболевания или патологического состояния. Мониторинг расценивается как вид лечения при условии, что соединения вводятся через определенные интервалы, например, чтобы усилить ответную реакцию и полностью устранить патогенные факторы и/или симптомы заболевания. Могут применяться либо идентичные соединения, либо различные соединения. Способы изобретения также могут быть использованы для снижения вероятности развития заболевания или даже для предотвращения начала возникновения нарушений, связанных с активностью IRAK, заранее или для лечения возникающих и продолжающихся симптомов.

[00124] В контексте настоящего изобретения профилактическое лечение целесообразно, если у субъекта наблюдается какая-либо предрасположенность к вышеуказанным физиологическим или патологическим состояниям, например, семейная предрасположенность, генетический дефект или ранее перенесенное заболевание.

[00125] Изобретение также относится к лекарственному средству, содержащему по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению и/или его фармацевтически приемлемые производные, соли, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях. В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к лекарственному средству, содержащему по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению и/или его физиологически приемлемые соли.

[00126] «Лекарственное средство» в контексте настоящего изобретения является любым веществом, используемым в области медицины, которое содержит одно или несколько соединений формулы (I) или их препараты (например, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав) и которое может быть использовано для профилактики, лечения, последующего врачебного наблюдения или реабилитации пациентов, которые страдают от болезней, связанных с активностью IRAK, таким образом, что может по меньшей мере временно установиться патогенетическая модификация их общего состояния или состояния конкретных областей организма.

[00127] В различных вариантах осуществления активный ингредиент может вводиться отдельно или в комбинации с другими методами лечения. Синергический эффект может быть достигнут при использовании более чем одного соединения в фармацевтической композиции, т.е. соединение формулы (I) объединяют по меньшей мере с другим агентом в качестве активного ингредиента, который является либо другим соединением формулы (I), либо соединением с другим структурным каркасом. Активные ингредиенты можно использовать как одновременно, так и последовательно.

[00128] В данное описание включены способы лечения, в которых по меньшей мере один представленный здесь химический лекарственный препарат вводится в комбинации с противовоспалительным агентом. Противовоспалительные агенты включают, без ограничения, NSAID, неспецифические и COX-2-специфические ингибиторы фермента циклооксигеназы, соединения золота, кортикостероиды, метотрексат, антагонисты фактора некроза опухолей (TNF), иммуносупрессанты и метотрексат.

[00129] Примеры NSAID включают, без ограничения, ибупрофен, флурбипрофен, напроксен и напроксен натрия, диклофенак, комбинации диклофенака натрия и мизопростола, сулиндак, оксапрозин, дифлунизал, пироксикам, индометацин, этодолак, фенопрофен кальция, кетопрофен, набуметон натрия, сульфасалазин, толметин натрия и гидроксихлорохин. Примеры NSAID также включают COX-2- специфические ингибиторы, такие как целекоксиб, вальдекоксиб, люмиракоксиб и/или эторикоксиб.

[00130] В некоторых вариантах осуществления противовоспалительный агент представляет собой салицилат. Салицилаты включают, без ограничения, ацетилсалициловую кислоту или аспирин, салицилат натрия, а также холин и салицилаты магния.

[00131] Противовоспалительный агент может также представлять собой кортикостероид. Например, кортикостероидом может быть кортизон, дексаметазон, метилпреднизолон, преднизолон, преднизолона натрия фосфат или преднизон.

[00132] В дополнительных вариантах осуществления противовоспалительное средство представляет собой соединение золота, такое как тиомалат золота и натрия или ауранофин.

[00133] Изобретение также включает варианты осуществления, в которых противовоспалительный агент представляет собой метаболический ингибитор, такой как ингибитор дигидрофолатредуктазы, такой как метотрексат, или ингибитор дигидрооротатдегидрогеназы, такой как лефлуномид.

[00134] Другие варианты осуществления изобретения относятся к комбинациям, в которых по меньшей мере одно противовоспалительное соединение представляет собой антимоноклональное антитело (такое как экулизумаб или пекселизумаб), антагонист TNF, такой как энтанерцепт, или инфликсимаб, который представляет собой моноклональное антитело против TNF-альфа.

[00135] Еще другие варианты осуществления изобретения относятся к комбинациям, в которых по меньшей мере один активный агент представляет собой иммуносупрессивное соединение, такое как иммуносупрессивное соединение, выбранное из метотрексата, лефлуномида, циклоспорина, такролимуса, азатиоприна и микофенолята мофетила.

[00136] Описанные соединения формулы I можно вводить в комбинации с другими известными терапевтическими агентами, включая противораковые средства. В настоящем изобретении термин «противораковое средство» относится к любому средству, которое вводят пациенту с онкозаболеванием для лечения рака.

[00137] Определенное выше противораковое лечение может применяться в качестве монотерапии или же может включать, в дополнение к раскрытым здесь соединениям формулы I, традиционную хирургию, лучевую терапию или лекарственную терапию. Такая лекарственная терапия, например, химиотерапия или таргетная терапия, может включать один или несколько, но предпочтительно один из следующих противоопухолевых агентов:

Алкилирующие агенты: такие какалтретамин, бендамустин, бусульфан, кармустин, хлорамбуцил, хлорметин, циклофосфамид, дакарбазин, ифосфамид, импросульфан, тозилат, ломустин, мелфалан, митобронитол, митолактол, нимустин, ранимустин, темозоломид, тиотепа, треосульфан, мехлорэтамин, карбоквон; апазиквон, фотемустин, глуфосфамид, палифосфамид, пипоброман, трофосфамид, урамустин, TH-302⁴, VAL-083⁴;

Соединения платины: такие как карбоплатин, цисплатин, эптаплатин, мириплатина гидрат, оксалиплатин, лобаплатин, недаплатин, пикоплатин, сатраплатин; лобаплатин, недаплатин, пикоплатин, сатраплатин;

Агенты, изменяющие ДНК: такие какамрубицин, бисантрен, децитабин, митоксантрон, прокарбазин, трабектедин, клофарабин; амсакрин, бросталлицин, пиксантрон, ларомустин^1,3;

Ингибиторы топоизомеразы: такие какэтопозид, иринотекан, разоксан, собузоксан, тенипозид, топотекан, амонафид, белотекан, эллиптиния ацетат, ворелоксин;

Модификаторы микротрубочек: такие каккабазитаксел, доцетаксел, эрибулин, иксабепилон, паклитаксел, винбластин, винкристин, винорелбин, виндезин, винфлунин; фосбретабулин, тесетаксел;

Антиметаболиты: такие какаспарагиназа³, азацитидин, левофолинат кальция, капецитабин, кладрибин, цитарабин, эноцитабин, флоксуридин, флударабин, фторурацил, гемцитабин, меркаптопурин, метотрексат, неларабин, пеметрексед, пралатрексат, азатиоприн, тиогуанин, кармофур; доксифлуридин, элацитарабин, ралтитрексед, сапацитабин, тегафур^2,3, триметрексат;

Противораковые антибиотики: такие как блеомицин, дактиномицин, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, левамизол, милтефосин, митомицин С, ромидепсин, стрептозоцин, валрубицин, циностатин, зорубицин, даунуробицин, пликамицин, акларубицин, пепломицин, пирарубицин;

Гормоны/Антагонисты: такие какабареликс, абиратерон, бикалутамид, бусерелин, калустерон, хлортрианисен, дегареликс, дексаметазон, эстрадиол, флуокортолон, флуоксиместерон, флутамид, фулвестрант, госерелин, гистрелин, лейпрорелин, мегестрол, митотан, нафарелин, нандролон, нилутамид, октреотид, преднизолон, ралоксифен, тамоксифен, тиротропин альфа, торемифен, трилостан, трипторелин, диэтилстилбестрол; аколбифен, даназол, деслорелин, эпитиостанол, ортеронел, энзалутамид^1,3;

Ингибиторы ароматазы: такие какаминоглютэтимид, анастрозол, эксеместан, фадрозол, летрозол, тестолактон; форместан;

Низкомолекулярные ингибиторы киназ: такие каккризотиниб, дазатиниб, эрлотиниб, иматиниб, лапатиниб, нилотиниб, пазопаниб, регорафениб, руксолитиниб, сорафениб, сунитиниб, вандетаниб, вемурафениб, босутиниб, гефитиниб, акситиниб; афатиниб, алисертиб, дабрафениб, дакомитиниб, динациклиб, довитиниб, энзастаурин, нинтеданиб, ленватиниб, линифаниб, линситиниб, маситиниб, мидостаурин, мотесаниб, нератиниб, орантиниб, перифосин, понатиниб, радотиниб, ригосертиб, типифарниб, тивантиниб, тивозаниб, траметиниб, пимасертиб, бриваниб аланинат, цедираниб, апатиниб⁴, кабозантиниб S-малат^1,3, ибрутиниб^1,3, икотиниб⁴, бупарлисиб², ципатиниб⁴, кобиметиниб^1,3, иделалисиб^1,3, федратиниб¹, XL-647⁴;

Фотосенсибилизаторы: такие какметоксален³; порфимер натрия, талапорфин, темопорфин;

Антитела: такие какалемтузумаб, бесилесомаб, брентуксимаб ведотин, цетуксимаб, деносумаб, ипилимумаб, офатумумаб, панитумумаб, ритуксимаб, тозитумомаб, трастузумаб, бевацизумаб, пертузумаб^2,3; катумаксомаб, элотузумаб, эпратузумаб, фарлетузумаб, могамулизумаб, нецитумумаб, нимотузумаб, обинутузумаб, окаратузумаб, ореговомаб, рамуцирумаб, рилотумумаб, силтуксимаб, тоцилизумаб, залутумумаб, занолимумаб, матузумаб, далотузумаб^1,2,3, онартузумаб^1,3, ракотумомаб¹, табалумаб^1,3, EMD-525797⁴, ниволумаб^1,3;

Цитокины: такие как альдеслейкин, интерферон альфа², интерферон альфа2а³, интерферон альфа2b^2,3; целмолейкин, тазонермин, тецелейкин, опрелвекин^1,3, рекомбинантный интерферон бета-1а⁴;

Конъюгаты лекарственных средств: такие какденилейкин дифтитокс, ибритумомаб тиуксетан, иобенгуан 1123, преднимустин, трастузумаб эмтансин, эстрамустин, гемтузумаб, озогамицин, афлиберцепт; цинтредекин бесудотокс, эдотреотид, инотузумаб озогамицин, наптумомаб эстафенатокс, опортузумаб монатокс, технеций (99mТс) арцитумомаб^1,3, винтафолид^1,3;

Вакцины: такие каксипулейцел³; витеспен³, эмепепимут-S³, онкоВАКС⁴, риндопепимут³, троВакс⁴, MGN-1601⁴, MGN-1703⁴; и Прочее: алитретиноин, бексаротен, бортезомиб, эверолимус, ибандроновая кислота, имиквимод, леналидомид, лентинан, метирозин, мифамуртид, памидроновая кислота, пегаспаргаза, пентостатин, сипулейцел³, сизофиран, тамибаротин, темсиролимус, талидомид, третиноин, висмодегиб, золедроновая кислота, вориностат; целекоксиб, циленгитид, энтиностат, этанидазол, ганетеспиб, идроноксил, инипариб, иксазомиб, ионидамин, ниморазол, панобиностат, перетиноин, плитидепсин, помалидомид, прокодазол, ридафоролимус, тасквинимод, телотристат, тималфазин, тирапазамин, тоседостат, трабедерсен, убенимекс, вальсподар, гендицин⁴, пицибанил⁴, реолизин⁴, ретаспимицин гидрохлорид^1,3, требананиб^2,3, вирулизин⁴, карфилзомиб^1,3, эндостатин⁴, иммукотел⁴, белиностат³, MGN-1703⁴.

(¹МНН (предложенное международное непатентованное наименование); ²Рек. МНН (рекомендуемые международные непатентованные наименования); ³Наименование в США (наименование по Справочнику национальных непатентованных наименований США); ⁴нет МНН).

[00138] В соответствии с другим аспектом, в настоящем изобретении предлагается набор реагентов, состоящий из отдельных упаковок с эффективным количеством соединения по изобретению и/или его фармацевтически приемлемых солей, производных, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях и, необязательно, эффективное количество дополнительного активного ингредиента. Указанный набор реагентов включает подходящие контейнеры, такие как коробочки, индивидуальные флаконы, пакеты или ампулы. Набор реагентов может, например, включать отдельные ампулы, каждая из которых содержит эффективное количество соединения по изобретению и/или его фармацевтически приемлемых солей, производных, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, и эффективное количество дополнительного активного ингредиента в растворенной или лиофилизованной форме.

[00139] Таким образом, особенно предпочтительным является: (1) Соединение формулы I,

I

A’ представляет собой C=O, C(R)₂ или NR;

X представляет собой CR или N;

Y представляет собой NR или S;

Z представляет собой CR или N;

(2) Соединение, как описано в данном документе, предпочтительно как описано выше и/или ниже, и более предпочтительно - как описано в разделе (1), где A’ представляет собой C=O, CH₂, CHOH или NH.

(3) Соединение, как описано в данном документе, предпочтительно как описано выше и/или ниже, и более предпочтительно - как описано в разделе (1) и/или разделе (2), где L представляет собой двухвалентную группу, выбранную из следующих: фенил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1H-индазолил, индоленил, изоксазолил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил; 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, пиримидинил, пиперазинил, пиперидинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2H-пирролил, пирролил, тетрагидрофуранил, тиазолил, тиенил, тиофенил, оксетанил и азетидинил, каждая из которых необязательно замещена.

(4) Соединение, как описано в данном документе, предпочтительно как описано выше и/или ниже, и более предпочтительно - как описано в одном или более разделов (1) - (3), где L представляет собой двухвалентную группу, выбранную из следующих:

, , , , , , , и .

(5) Соединение, как описано в данном документе, предпочтительно как описано выше и/или ниже, и более предпочтительно - как описано в одном или более разделов (1) - (4), где R¹ представляет собой C_3-10 арил.

(6) Соединение, как описано в данном документе, предпочтительно как описано выше и/или ниже, и более предпочтительно - как описано в одном или более разделов (1) - (5), где R¹ представляет собой

, , или .

(7) Соединение, как описано в данном документе, предпочтительно как описано выше и/или ниже, и более предпочтительно - как описано в одном или более разделов (1) - (6), где R² представляет собой C_1-6 алифатическую группу или 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранные из атома азота, кислорода или серы.

(8) Соединение, как описано в данном документе, предпочтительно как описано выше и/или ниже, и более предпочтительно - как описано в одном или более разделов (1) - (7), где R² представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил с прямой или разветвленной цепью или гексил с прямой или разветвленной цепью, или же R² представляет собой 4-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранные из атома азота, кислорода или серы.

(9) Соединение, как описано в данном документе, предпочтительно как описано выше и/или ниже, и более предпочтительно - как описано в одном или более разделов (1) - (8), где R² представляет собой -CF₃,

, , , или .

(10) Соединение, как описано в данном документе, предпочтительно как описано выше и/или ниже, более предпочтительно - как описано в одном или более разделов (1) - (9), и особенно как описано в разделе (1), имеющее формулу I-a,

I-a;

или его фармацевтически приемлемая соль.

(11) Соединение, как описано в данном документе, предпочтительно как описано выше и/или ниже, более предпочтительно - как описано в одном или более разделов (1) - (10), и особенно как описано в разделе (1), имеющее формулу I-с,

I-c;

или его фармацевтически приемлемая соль.

(12) Соединение, как описано в данном документе, предпочтительно как описано выше и/или ниже, более предпочтительно - как описано в одном или более разделов (1) - (10), и особенно как описано в разделе (1), имеющее формулу I-e,

I-e;

или его фармацевтически приемлемая соль.

(13) Соединение, как описано в данном документе, предпочтительно как описано выше и/или ниже, более предпочтительно - как описано в одном или более разделов (1) - (10), и особенно как описано в разделе (1), имеющее формулу I-h,

I-h;

или его фармацевтически приемлемая соль.

(14) Соединение, как описано в данном документе, предпочтительно как описано выше и/или ниже, более предпочтительно - как описано в одном или более разделов (1) - (10), и особенно как описано в разделе (1), выбранное из таблицы 1.

(15) Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, как описано в данном документе, предпочтительно как описано выше и/или ниже, более предпочтительно - как описано в одном или более разделов (1) - (14), и особенно как описано в разделе (1), и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, носитель, или наполнитель.

(16) Способ ингибирования активности IRAK или его мутанта у пациента или в биологическом образце, включающий стадию введения указанному пациенту или контактирования указанного биологического образца с соединением, описанным в данном документе, предпочтительно как описано выше и/или ниже, более предпочтительно - как описано в одном или более разделов (1) - (14), и особенно как описано в разделе (1), или с его физиологически приемлемой солью.

(17) Способ лечения IRAK-опосредованного нарушения у нуждающегося в этом пациента, включающий стадию введения указанному пациенту соединения, как описано в данном документе, предпочтительно как описано выше и/или ниже, более предпочтительно - как описано в одном или более разделов (1) - (14), и особенно как описано в разделе (1).

(18) Способ, описанный в данном документе, предпочтительно как описано выше и/или ниже, более предпочтительно - как описано в разделе (16) и/или разделе (17), и особенно как описано в разделе (17), где нарушение выбрано из следующих: ревматоидный артрит, псориатический артрит, остеоартрит, системная красная волчанка, волчаночный нефрит, анкилозирующий спондилит, остеопороз, системный склероз, рассеянный склероз, псориаз, диабет I типа, диабет II типа, воспалительное заболевание кишечника (болезнь Крона и язвенный колит), гипериммуноглобулинемия D и синдром периодической лихорадки, криопирин-ассоциированные периодические синдромы, синдром Шницлера, системный ювенильный идиопатический артрит, болезнь Стилла у взрослых, подагра, псевдоподагра, синдром САПГО, болезнь Кастлемана, эндометриоз; сепсис, инсульт, атеросклероз, целиакия, DIRA (дефицит антагониста рецепторов IL-1), болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и рак.

(19) Способ лечения субъекта, как описано в данном документе, предпочтительно, как описано выше и/или ниже, и более предпочтительно способ лечения рака у субъекта, причем указанный способ включает стадию введения указанному субъекту соединения, как описано в данном документе, предпочтительно как описано выше и/или ниже, более предпочтительно - как описано в одном или более разделов (1) - (14), и особенно как описано в разделе (1), или его физиологически приемлемой соли.

(20) Способ, описанный в данном документе, предпочтительно как описано выше и/или ниже, более предпочтительно как описано в разделе (16), разделе (17), разделе (18) и/или разделе (19), и особенно как описано в разделе (18), где нарушение выбрано из ревматоидного артрита, системной красной волчанки, волчаночного нефрита и рассеянного склероза.

[00140] В настоящем описании термины «терапия», «лечить» и «лечение» относятся к обращению вспять, облегчению, задержке начала или ингибированию развития заболевания или нарушения, или одного или нескольких его симптомов, как указано в данном документе. В некоторых вариантах осуществления лечение назначают после развития одного или нескольких симптомов. В других вариантах осуществления лечение проводят при отсутствии симптомов. Например, лечение назначают восприимчивому индивиду до появления симптомов (например, с учетом истории симптомов и/или с учетом генетических или иных факторов предрасположенности). Лечение продолжают и после того, как симптомы исчезнут, например, с целью предотвращения развития симптомов или задержки их рецидива.

[00141] Соединения и композиции в соответствии со способом по настоящему изобретению назначают с использованием любого количества и любого пути введения, эффективного для лечения или ослабления тяжести указанного выше нарушения. Точное требуемое количество будет варьировать от субъекта к субъекту, в зависимости от вида, возраста и общего состояния субъекта, тяжести инфекции, конкретного агента, его способа введения и тому подобного. Соединения изобретения предпочтительно готовят в единичной дозированной форме для простоты введения и однородности дозы. Выражение «единичная дозированная форма», используемое в данном описании, относится к физически дискретной единице агента, подходящей для использования у пациента, подлежащего лечению. Следует, однако, понимать, что общая суточная доза соединений и композиций по настоящему изобретению будет определяться лечащим врачом в рамках обоснованного медицинского заключения. Конкретный уровень эффективной дозы для любого конкретного пациента или организма будет зависеть от множества факторов, включая нарушение, подлежащее лечению, и тяжесть этого нарушения; активность конкретного применяемого соединения; конкретную используемую композицию; возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол и диету пациента; время введения, путь введения и скорость выведения конкретного применяемого соединения; продолжительность лечения; лекарственные средства, применяемые в комбинации или одновременно с конкретным используемым соединением, и подобные факторы, хорошо известные в области медицины.

[00142] Фармацевтически приемлемые композиции данного изобретения могут назначаться человеку и другим животным перорально, ректально, парентерально, интрацистернально, интравагинально, интраперитонеально, местно (в виде порошков, мазей или капель), трансбуккально, в виде орального или назального спрея, или тому подобное, в зависимости от тяжести инфекции, подлежащей лечению. В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению вводят перорально или парентерально в дозах от примерно 0,01 мг/кг до примерно 100 мг/кг, и предпочтительно от примерно 1 мг/кг до примерно 50 мг/кг массы тела субъекта в сутки, один или несколько раз в день с тем, чтобы получить желаемый терапевтический эффект.

[00143] В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и связанных формул, а также другого активного ингредиента зависит от ряда факторов, включая, например, возраст и вес животного, точное состояние заболевания, которое требует лечения, и его тяжесть, характер препарата и способ введения, и в конечном счете определяется лечащим врачом или ветеринаром. Однако, эффективное количество соединения, как правило, находится в пределах от 0,1 до 100 мг/кг веса тела реципиента (млекопитающего) в сутки и предпочтительно обычно находится в пределах от 1 до 10 мг/кг веса тела в сутки. Таким образом, фактическое количество в сутки для взрослого млекопитающего весом 70 кг обычно составляет от 70 до 700 мг, причем это количество может вводиться в виде одной дозы в сутки или обычно в виде серии частичных доз (таких как, например, две, три, четыре, пять или шесть) в сутки, так, чтобы общая суточная доза была той же самой. Эффективное количество соли или сольвата или их физиологически функционального производного можно определить как долю эффективного количества соединения как такового.

[00144] В некоторых вариантах осуществления, фармацевтические составы можно вводить в виде дозированных единиц, которые содержат заранее установленное количество активного ингредиента на дозированную единицу. Такая дозированная единица может содержать, например, от 0,5 мг до 1 г, предпочтительно от 1 мг до 700 мг, предпочтительно в особенности от 5 мг до 100 мг соединения в соответствии с изобретением, в зависимости от состояния заболевания, подлежащего лечению, способа введения и возраста, веса и состояния пациента, или же фармацевтические составы можно вводить в виде дозированных единиц, которые содержат заранее определенное количество активного ингредиента на дозированную единицу. Предпочтительными составами дозированных единиц являются содержащие суточную дозу или часть суточной дозы, как указано выше, или соответствующую ей долю активного ингредиента. Кроме того, фармацевтические составы этого типа также могут быть получены способом, который хорошо известен в области фармацевтики.

[00145] Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают, без ограничения, фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активным соединениям, жидкие лекарственные формы необязательно содержат инертные разбавители, обычно используемые в данной области, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, масло проростков, оливковое, касторовое и кунжутное масло), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры сорбита с жирными кислотами и их смеси. Кроме инертных разбавителей пероральные композиции могут также содержать вспомогательные вещества, такие как увлажняющие вещества, эмульгаторы и суспендирующие вещества, подсластители, корригенты и отдушки.

[00146] Препараты для инъекций, например, вводимые посредством инъекций стерильные водные или масляные суспензии, можно приготовить известным способом, используя подходящие диспергирующие, увлажняющие и/или суспендирующие вещества. Стерильным препаратом для инъекций является также стерильный раствор, суспензия или эмульсия для инъекций в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. В качестве приемлемых носителей и растворителей, которые могут применяться, используют воду, раствор Рингера, в соответствии с Фармакопеей США, и изотонический раствор хлорида натрия. В дополнение к этому, стерильные нелетучие масла обычно используются в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели можно использовать любое мягкое нелетучее масло, в том числе синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, используются при приготовлении инъекционных препаратов.

[00147] Составы для инъекций можно подвергнуть стерилизации, например, путем фильтрования через удерживающий бактерии фильтр или путем включения стерилизующих средств в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены или диспергированы в стерильной воде или другой стерильной среде для инъекций перед использованием.

[00148] Для того, чтобы продлить эффект воздействия соединения настоящего изобретения, часто требуется замедлить абсорбцию соединения при подкожной или внутримышечной инъекции. Это достигается путем использования жидкой суспензии кристаллического или аморфного вещества, обладающего плохой растворимостью в воде. Скорость абсорбции соединения в таком случае зависит от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов и кристаллической формы. В качестве альтернативы, замедленная абсорбция парентерально вводимого соединения достигается путем растворения или суспендирования соединения в масляном носителе. Инъекционные депо-формы получают путем приготовления микроинкапсулированных матриц соединения в биоразлагаемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от соотношения соединения к полимеру и типа конкретного используемого полимера, скорость высвобождения соединения можно контролировать. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают сложные поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Депо-формы для инъекций также получают путем включения соединения в липосомы или микроэмульсии, которые совместимы с тканями организма.

[00149] Композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно представляют собой суппозитории, которые могут быть получены смешиванием соединений данного изобретения с подходящими не раздражающими эксципиентами или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при температуре окружающей среды, но становятся жидкими при температуре тела и, следовательно, плавятся в прямой кишке или вагинальной полости и высвобождают активное соединение.

[00150] Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение смешивают по меньшей мере с одним инертным, фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем, таким как цитрат натрия или дикальцийфосфат, и/или a) наполнителями или разбавителями, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота, b) связующими веществами, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и гуммиарабик, c) увлажнителями, такими как глицерин, d) разрыхлителями, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный крахмал или крахмал тапиоки, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия, e) замедляющими растворение агентами, такими как парафин, f) ускорителями абсорбции, такими как четвертичные аммониевые соединения, g) смачивающими агентами, такими как, например, цетиловый спирт и моностеарат глицерина, h) абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина, и i) лубрикантами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственная форма также необязательно включает буферные вещества.

[00151] Твердые композиции подобного типа также используют в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах с использованием таких эксципиентов, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и тому подобное. Твердые лекарственные формы в виде таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть изготовлены с покрытиями или оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия, покрытия и другие покрытия, известные в области приготовления фармацевтических препаратов. Они необязательно содержат опалесцирующие компоненты и могут также представлять собой композицию, которая высвобождает активный ингредиент (ингредиенты), только или предпочтительно в определенной части кишечного тракта, необязательно замедленным образом. Примеры заливочных композиций, которые могут быть использованы, включают полимерные вещества и воски. Твердые композиции подобного типа также используют в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах с использованием таких эксципиентов, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и тому подобное.

[00152] Активные соединения также могут быть в форме микрокапсул с одним или несколькими эксципиентами, как указано выше. Твердые лекарственные формы в виде таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть изготовлены с покрытиями или оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия, контролирующие высвобождение покрытия и другие покрытия, известные в области приготовления фармацевтических препаратов. В таких твердых лекарственных формах активное соединение может быть смешано по меньшей мере с одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие лекарственные формы также содержат, как это принято на практике, дополнительные вещества, отличные от инертных разбавителей, например, смазывающие вещества для таблетирования и другие вспомогательные вещества для таблетирования, такие как стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственная форма также необязательно включает буферные вещества. Они необязательно содержат опалесцирующие компоненты и могут также представлять собой композицию, которая высвобождает активный ингредиент (ингредиенты), только или предпочтительно в определенной части кишечного тракта, необязательно замедленным образом. Примеры заливочных композиций, которые могут быть использованы, включают полимерные вещества и воски.

[00153] Лекарственные формы для местного или трансдермального введения соединения данного изобретения включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, препараты для ингаляции или пластыри. Активный компонент смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами или буферами, если это необходимо. Предполагается, что офтальмологические составы, ушные капли и глазные капли также входят в объем данного изобретения. Кроме того, предполагается, что в настоящем изобретении применяются трансдермальные пластыри, которые обладают тем дополнительным преимуществом, что они обеспечивают контролируемую доставку соединения в организм. Такие лекарственные формы могут быть изготовлены путем растворения или диспергирования соединения в соответствующей среде. Усилители абсорбции также могут использоваться для увеличения потока соединения через кожу. Скорость можно регулировать либо с помощью регулирующей скорость мембраны, либо путем диспергирования соединения в полимерной матрице или геле.

[00154] В соответствии с одним из вариантов осуществления, изобретение относится к способу ингибирования активности IRAK в биологическом образце, который включает стадию контактирования указанного биологического образца с соединением данного изобретения или с композицией, содержащей указанное соединение.

[00155] В соответствии с другим вариантом осуществления, изобретение относится к способу ингибирования активности IRAK или его мутанта в биологическом образце положительным образом, который включает стадию контактирования указанного биологического образца с соединением данного изобретения или с композицией, содержащей указанное соединение.

[00156] Соединения настоящего изобретения полезны in vitro в качестве уникальных инструментов для понимания биологической роли IRAK, включая оценку многих факторов, которые, как считается, влияют и находятся под влиянием продуцирования IRAK и взаимодействия IRAK. Соединения по настоящему изобретению также полезны при разработке других соединений, которые взаимодействуют с IRAK, поскольку соединения по настоящему изобретению предоставляют важную информацию о зависимости активности лекарственного вещества от структуры (SAR), которая облегчает эту разработку. Соединения по настоящему изобретению, которые связываются с IRAK, можно использовать в качестве реагентов для детектирования IRAK в живых клетках, фиксированных клетках, в биологических жидкостях, в гомогенатах тканей, в очищенных природных биологических веществах и т.д. Например, путем мечения таких соединений можно идентифицировать клетки, экспрессирующие IRAK. Кроме того, на основе своей способности связывать IRAK, соединения настоящего изобретения могут использоваться в окрашивании in situ, FACS (сортировке флуоресцентно-активированных клеток), электрофорезе в полиакриламидном геле с додецилсульфатом натрия (SDS-PAGE), ELISA (иммуносорбентном анализе с применением фиксированных ферментов) и т.д., в очистке фермента или в очистке клеток, экспрессирующих IRAK внутри пермеабилизованных клеток.Соединения по настоящему изобретению также могут быть использованы в качестве коммерческих научно-исследовательских реагентов для проведения различных медицинских исследований и в диагностических целях. Такое использование может включать, но не ограничивается: использование в качестве калибровочного стандарта для количественной оценки активности потенциальных ингибиторов IRAK в различных функциональных анализах; использование в качестве блокирующих реагентов при случайном скрининге соединений, т.е. при поиске новых семейств лигандов IRAK, причем соединения могут использоваться для блокирования восстановления заявленных в настоящем изобретении соединений IRAK; использование в сокристаллизации с ферментом IRAK, т.е. соединения настоящего изобретения позволят образовывать кристаллы соединения, связанного с IRAK, что дает возможность определять структуру фермента/соединения с помощью рентгеновской кристаллографии; другие исследовательские и диагностические применения, в которых предпочтительно активировать IRAK или такую активацию удобно калибровать по известному количеству ингибитора IRAK и т.д.; использование в анализах в качестве зондов для определения экспрессии IRAK в клетках; и разработку анализов для выявления соединений, которые связываются с тем же участком, что и IRAK-связывающие лиганды.

[00157] Соединения изобретения могут применяться как сами по себе, так и в сочетании с физическими измерениями для диагностики эффективности лечения. Фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения, и использование указанных соединений для лечения IRAK-опосредованных состояний является перспективным новым подходом для широкого спектра методов лечения, вызывающих прямое и немедленное улучшение состояния здоровья, как у человека, так и у животных. Перорально биодоступные и активные новые химические соединения по изобретению повышают удобство для пациентов и соблюдение предписанного врачом режима терапии.

[00158] Соединения формулы (I), их соли, изомеры, таутомеры, энантиомерные формы, диастереомеры, рацематы, производные, пролекарства и/или метаболиты отличаются высокой специфичностью и стабильностью, низкой стоимостью производства и удобством в обращении. Указанные особенности создают основу для воспроизводимого действия, в котором отсутствует перекрестная реактивность, а также для надежного и безопасного взаимодействия со структурой-мишенью.

[00159] Термин «биологический образец» в данном описании включает, без ограничения, клеточные культуры или их экстракты; материал для биопсии, полученный от млекопитающего, или его экстракты; а также кровь, слюну, мочу, кал, сперму, слезы или другие биологические жидкости или их экстракты.

[00160] Модуляция активности IRAK или его мутанта в биологическом образце полезна для множества целей, которые известны специалисту в данной области. Примеры подобных целей включают, без ограничения, переливание крови, трансплантацию органов, хранение биологических образцов и проведение биологических анализов.

[00161] Термин «примерно», используемый в данном описании в отношении чисел, величин, диапазонов и/или количеств, предпочтительно означает «около» и/или «приблизительно». Значение этих терминов хорошо известно в данной области техники и предпочтительно включает дисперсию, отклонение и/или изменчивость соответствующего числа, величины, диапазона и/или количества ±15% и особенно ±10%.

[00162] В любом случае, термин «примерно», используемый в данном описании в отношении чисел, величин, диапазонов и/или количеств, предпочтительно означает «около» и/или «приблизительно». Значение этих терминов хорошо известно в данной области техники и предпочтительно включает дисперсию, отклонение и/или изменчивость соответствующего числа, величины, диапазона и/или количества по меньшей мере ±5% или ±5%.

[00163] Термин «нарушение (нарушения)» и «болезнь (болезни)», используемые в данном описании, хорошо известны и понятны в данной области. В контексте настоящего изобретения они предпочтительно используются как синонимы и, таким образом, предпочтительно являются взаимозаменяемыми, если контекст, в котором они используются, не подразумевает иное.

[00164] В медицинском контексте, включая, без ограничения, схемы лечения, графики дозирования и схемы клинических испытаний, для удобства и/или простоты использования пациентами, медицинским персоналом и/или врачами, а также для надежности и/или воспроизводимости результатов и т.п., термины «неделя»/«одна неделя», «месяц»/«один месяц» и/или «год»/«один год» могут использоваться с небольшими отклонениями от определений григорианского календаря. Например, в указанном медицинском контексте месяц часто относится к 28 дням, а год часто относится к 48 неделям.

[00165] Таким образом, в контексте настоящего изобретения термин «неделя» или «одна неделя» предпочтительно относится к периоду времени примерно 5, примерно 6 или примерно 7 дней, более предпочтительно примерно 7 дней.

[00166] В медицинском контексте термин «месяц» или «один месяц» предпочтительно относится к периоду времени примерно 28, примерно 29, примерно 30 или примерно 31 день, более предпочтительно примерно 28, примерно 30 или примерно 31 день.

[00167] В медицинском контексте термин «год» или «один год» предпочтительно относится к периоду времени примерно 12 месяцев или к периоду времени примерно 48, примерно 50 или примерно 52 недели, более предпочтительно 12 месяцев или примерно 48 недель, или примерно 52 недели.

[00168] Особенно предпочтительными по изобретению являются объекты, как описано в данной заявке, где характеристики двух или более предпочтительных, более предпочтительных и/или особенно предпочтительных вариантов осуществления, аспектов и/или объектов сочетаются в одном варианте осуществления, аспекте и/или объекте. Предпочтительно, согласно данному изобретению, предпочтительные объекты или варианты осуществления могут быть объединены с другими предпочтительными объектами или вариантами осуществления; более предпочтительные объекты или варианты осуществления могут быть объединены с другими менее предпочтительными или даже более предпочтительными объектами или вариантами осуществления; особенно предпочтительные объекты или варианты осуществления могут быть объединены с другими просто предпочтительными или даже еще более предпочтительными объектами или вариантами осуществления, и тому подобное.

Примеры

[00169] Как указано в приведенных ниже примерах, в некоторых примерах осуществления соединения получают в соответствии со следующими общими методиками. Следует иметь в виду, что хотя общие методики демонстрируют синтез определенных соединений по настоящему изобретению, следующие общие способы и другие способы, известные специалисту из данной области техники, могут быть применены ко всем соединениям, а также к подклассам и видам каждого из указанных соединений, приведенных в данном описании.

[00170] Символы и условные обозначения, используемые в следующих описаниях процессов, схем и примеров, соответствуют тем, которые используются в современной научной литературе, например, в Journal of the American Chemical Society или Journal of Biological Chemistry.

[00171] Все эксперименты ЯМР регистрировали на ЯМР-спектрометре Bruker Avance III 400, оснащенном зондом Bruker PABBO BB-1H/D Z GRD при 400 МГц для протонного ЯМР или Bruker DPX-300 МГц. Большинство дейтерированных растворителей содержали, как правило, от 0,03% до 0,05% об./об. тетраметилсилана, который использовался в качестве эталонного сигнала (задан при δ 0,00 как для ¹H, так и для ¹³C). В тех случаях, когда дейтерированные растворители не содержали тетраметилсилана, остаточные пики недейтерированных растворителей использовались в качестве эталонного сигнала, в соответствии с опубликованными руководствами (J. Org. Chem., Vol. 62, No. 21, 1997). Химические сдвиги выражены в миллионных долях (м.д., единицы δ). Константы взаимодействия выражены в герцах (Гц). Картины расщепления описаны видимыми мультиплетностями и обозначены как с (синглет), д (дублет), т (триплет), кв (квартет), квин (квинтуплет), м (мультиплет), ушир. (уширенный).

[00172] Следующие сокращения относятся к аббревиатурам, используемым ниже:

Ac (ацетил); ACN (ацетонитрил); атм (атмосфера); DIEA (диизопропилэтиламин); °C (градусы Цельсия); DMF (диметилформамид); ДМСО (диметилсульфоксид); dppf (1,1^’-бис-дифенилфосфинферроцен); экв. (эквивалент); EtOAc (этилацетат); г (грамм); HATU (N-[(диметиламино)(3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-илoкси)метилен]-N-метилметанаминия гексафторфосфат); ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография); ч (час); ЖХ (жидкостная хроматография); LDA (диизопропиламин лития); MeOH (метанол); мин (минута); мл (миллилитр); ммоль (миллимоль); МС (масс-спектроскопия); ЯМР (ядерный магнитный резонанс); O/N (в течение ночи); PE (простой петролейный эфир); КТ (комнатная температура); TBDMS (трет-бутилдиметилсилил); TEA (триэтиламин); TFA (трифторуксусная кислота); THF (тетрагидрофуран); TMS (триметилсилил).

[00173] Анализы СВЭЖХ/МС выполнялись на приборе Waters AquityH с SQ-детектором (ESI), и ЖХ/МС - на приборе Agilent 1200 Series с квадрупольным детектором или на приборе SHIMADZU ЖХМС, состоящем из системы UFLC 20-AD и ЖХМС 2020 МС-детектора.

[00174] Чистоту измеряли с помощью Waters AquityH, оснащенного колонкой XBridge C8, 3,5 мкм, 4,6×50 мм, с использованием смеси вода/ACN с 0,1% TFA в качестве элюента, градиент от 0 до 100% за 8 мин (обозначено как «СВЭЖХ»), если не указано другое.

[00175] Микроволновые реакции проводили с использованием синтезатора Biotage Initiator Microwave Synthesizer, используя стандартные протоколы, известные в данной области.

[00176] Соединения данного изобретения получали из легкодоступных исходных веществ при помощи нескольких синтетических подходов, с применением как жидкофазных, так и твердофазных химических протоколов, или смешанных химических протоколов в растворах и в твердых фазах. Примеры способов синтеза описаны в примерах ниже. Если не указано иное, соединения данного изобретения, полученные в виде рацемической смеси, могут быть разделены с получением энантиомерно обогащенной смеси или чистого энантиомера.

[00177] Коммерчески доступные исходные вещества, используемые в следующем экспериментальном описании, были приобретены у Sigma-Aldrich или Fisher, если не указано иное.

Промежуточное соединение 1: 3-(4-аминофенил)-1-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин

[00178] Смесь 4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (300 мг, 1,37 ммоль, 1,0 экв.), 3-бром-1-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (310 мг, 1,36 ммоль, 1,0 экв.), Pd(dppf)Cl₂ (100 мг, 0,14 ммоль, 0,10 экв.) в диоксане (12 мл) и раствор бикарбоната натрия (110 мг, 1,31 ммоль, 1,0 экв.) в воде (4 мл) продували азотом в герметично закрытой пробирке, после чего нагревали при 100°C в течение 2 ч. Полученный раствор затем концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3× 20 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (300 мг, 82%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС: 241,0 [M+H].

Промежуточное соединение 2: 3-(4-амино-2-фторфенил)-1-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин

[00179] Смесь 3-бром-1-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламина (231 мг; 1,01 моль, 1,2 экв.), 3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-фениламина (200 мг; 0,84 ммоль, 1 экв.), Pd(dppf)Cl₂·DCM (138 мг; 0,17 ммоль; 0,2 экв.) и карбоната цезия (605 мг; 1,8 ммоль; 2,2 экв.) в 1,4-диоксане (4 мл) и воде (1 мл) перемешивали в течение ночи при 100°C в атмосфере азота. Затем реакционную смесь фильтровали через слой целита. Фильтрат разбавляли EtOAc (50 мл) и промывали 1M NaOH (2× 30 мл) и насыщенным солевым раствором (2× 30 мл).Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (DCM:MeOH, градиент от 99:1 до 80:20) давала указанное в заголовке соединение (95 мг, 44%) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ/МС: 259,1 [M+H].

Промежуточное соединение 3: 3-(4-амино-3-фторфенил)-1-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин

[00180] Указанное в заголовке соединение получали по методике, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2, но исходя из 2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-фениламина (200 мг; 0,84 ммоль), в виде белого твердого вещества (90 мг, 41%).

Промежуточное соединение 4: 3-(4-амино-3-хлорфенил)-1-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин

[00181] Указанное в заголовке соединение получали по методике, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2, но исходя из сложного пинаколового эфира 4-амино-3-хлорфенилбороновой кислоты (200 мг; 0,79 ммоль), в виде белого твердого вещества (111 мг, 51%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,12 (с, 1H), 8,88 (с, 1H), 8,33 (т, J=8,4 Гц, 1H), 8,26 (с, 1H), 7,48-7,34 (м, 6H), 6,42 (с, 1H), 5,76 (с, 1H), 3,95 (с, 3H), 2,40 (с, 3H), 1,29 (с, 9H). СВЭЖХ: (254 нм) 100% чистота; Rt 1,66 мин. СВЭЖХ/МС: 275,2 [M+H].

Промежуточное соединение 5: 5-(4-амино-2-фторфенил)-тиено[2,3-d]пиримидин-4-иламин

[00182] Указанное в заголовке соединение получали по методике, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2, но исходя из 5-бром-тиено[2,3-d]пиримидин-4-иламина (233 мг; 1,0 ммоль) и сложного пинаколового эфира 4-амино-2-фторфенилбороновой кислоты (200 мг; 0,84 ммоль), в виде желтого масла (126 мг, 57%).

Промежуточное соединение 6: 5-(4-амино-3-фторфенил)-тиено[2,3-d]пиримидин-4-иламин

[00183] Указанное в заголовке соединение получали по методике, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2, но исходя из сложного пинаколового эфира 4-амино-3-фторфенилбороновой кислоты (200 мг; 0,84 ммоль) и 5-бром-тиено[2,3-d]пиримидин-4-иламина (233 мг; 1,0 ммоль), в виде белого твердого вещества (132 мг, 60%).

Промежуточное соединение 7: 3-(4-амино-2-хлорфенил)-1-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин

[00184] Указанное в заголовке соединение получали по методике, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2, но исходя из 3-бром-1-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламина (216 мг; 1,0 ммоль) и 3-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (200 мг; 0,79 ммоль), в виде белого твердого вещества (169 мг, 78%).

Промежуточное соединение 8: 3-{3-трет-бутил-1-[4-(пропан-2-ил)фенил]-1H-пиразол-5-ил}-1-[2-фтор-4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]мочевина

[00185] Раствор 4-нитрофенилхлорформиата (440 мг, 2,07 ммоль, 1,0 экв.), дихлорметана (5 мл), пиридина (235 мг, 2,91 ммоль, 1,4 экв.) и 3-трет-бутил-1-[4-(пропан-2-ил)фенил]-1H-пиразол-5-амина (полученного как описано в Molecules, 2014, Volume19, Issue 2, 2004-2028, 520 мг, 1,92 ммоль, 0,93 экв.) в DCM (5 мл), выдержанный в атмосфере азота, перемешивали при 5°C в течение 2 ч, после чего добавляли 2-фтор-4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин (470 мг, 1,88 ммоль, 0,9 экв.) и DIEA (520 мг, 3,94 ммоль, 1,9 экв.). Полученную реакционную смесь перемешивали еще в течение 3 ч при КТ. Растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле (EtOAc:PE; 1:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (300 мг, 19%).

Промежуточное соединение 9: 5-(4-амино-2-хлорфенил)-тиено[2,3-d]пиримидин-4-иламин

[00186] Указанное в заголовке соединение получали по методике, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2, но исходя из 5-бром-тиено[2,3-d]пиримидин-4-иламина (218 мг; 0,95 ммоль; 1,2 экв.) и 3-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (200 мг; 0,79 ммоль; 1,0 экв.), в виде белого аморфного твердого вещества (71 мг, 32%).

Промежуточное соединение 10: 5-(4-амино-2-хлорфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-иламин

[00187] Указанное в заголовке соединение получали по методике, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2, но исходя из 5-бром-тиено[2,3-d]пиримидин-4-иламина (218 мг; 0,95 ммоль; 1,20 экв.) и 3-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (200 мг; 0,79 ммоль; 1,0 экв.), в виде желтого масла (71 мг, 32%).

Промежуточное соединение 11: 1-(5-трет-бутил-2-п-толил-2H-пиразол-3-ил)-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]мочевина

[00188] Раствор сложного пинаколового эфира (4-изоцианaтофенил)бороновой кислоты (200 мг; 0,82 ммоль; 1,0 экв.) в DCM (1 мл) медленно добавляли к раствору 5-трет-бутил-2-п-толил-2H-пиразол-3-иламина (187 мг; 0,82 ммоль; 1,0 экв.) в DCM (17 мл), выдерживаемому в атмосфере азота и при 0°C. Затем реакционной смеси давали нагреться при КТ и перемешивали в течение 16 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и неочищенное вещество очищали препаративной ВЭЖХ (колонка C18 X-Bridge 30×250 мм, 10 мкм, градиент 30-95% ACN с 0,1% гидроксидом аммония) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (172 мг, 45%).

Промежуточное соединение 12: 3-йод-1-метил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-амин

[00189] Стадия 1: N-[(2,4-диметоксифенил)метил]-3-йод-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-амин

Раствор 4-хлор-3-йод-1H-пиразоло[4,3-c]пиридина (1,10 г, 3,74 ммоль, 1,00 экв.) и (2,4-диметоксифенил)метанамина (1,97 г, 11,2 ммоль, 3,0 экв.) в ДМСО (20 мл) перемешивали O/N при 120°C в атмосфере азота. Затем реакционную смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали DCM (2 × 30 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (DCM:MeOH, градиент 100:1-10:1) давала указанное в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества (1,3 г, 67%). ЖХ/МС: 410,9 [M+H].

[00190] Стадия 2: 3-йод-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-амин

Раствор N-[(2,4-диметоксифенил)метил]-3-йод-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-амина (1,3 г, 2,54 ммоль, 1,0 экв.) в TFA (10 мл) нагревали в течение 3 ч при 50°C. Затем TFA удаляли при пониженном давлении и полученное масло разбавляли EtOAc (50 мл). Полученное промывали бикарбонатом натрия (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (450 мг, 58%). ЖХ/МС: 260,8 [M+H].

[00191] Стадия 3: 3-йод-1-метил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-амин

Смесь 3-йод-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-амина (100 мг, 0,33 ммоль, 1,0 экв.), гидрида натрия (19 мг, 0,79 ммоль, 1,20 экв.) и MeI (56 мг, 0,39 ммоль, 1,2 экв.) перемешивали в течение 2 ч при КТ в DMF (3 мл). Затем реакцию гасили добавлением 5 мл насыщ. NH₄Cl и экстрагировали DCM (2×10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (2×10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (EtOAc:PE, градиент от 1:10 до 1:1) давала указанное в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества (60 мг, 62%). ЖХ/МС (колонка Kinetex EVO C18 100A, 3,0×50 мм, 2,6 мкм; вода/5мM NH₄HCO₃/ацетонитрил от 10 до 95%, 254 нм): 93% чистоты; 274,7 [M+H].

Промежуточное соединение 13: 3-{3-трет-бутил-1-[4-(пропан-2-ил)фенил]-1H-пиразол-5-ил}-1-[4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]мочевина

[00192] Указанное в заголовке соединение получали по методике, аналогичной описанной для промежуточного соединения 8, но исходя из 3-трет-бутил-1-[4-(пропан-2-ил)фенил]-1H-пиразол-5-амина (520 мг, 1,92 ммоль, 1,00 экв.) и 4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (440 мг, 1,91 ммоль, 0,99 экв.), в виде желтого твердого вещества (600 мг, 59%). ЖХ/МС (колонка Shim-pack XR-ODS, 3,0×50 мм, 2,2 мкм; вода/ACN с 0,05% TFA, градиент от 5 до 100% в течение 2,2 мин, выдерживание 1,0 мин; 254 нм): 86,0% чистоты; 503,2 [M+H].

Промежуточное соединение 14: N-{3-трет-бутил-1-[4-(пропан-2-ил)фенил]-1H-пиразол-5-ил}-2-[4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]ацетамид

[00193] Раствор HATU (228 мг, 0,57 ммоль, 1,05 экв.) в DMF (2 мл) добавляли по каплям к раствору 2-[4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]уксусной кислоты (150 мг, 0,54 ммоль, 1,0 экв.), 3-трет-бутил-1-[4-(пропан-2-ил)фенил]-1H-пиразол-5-амин (180 мг, 0,63 ммоль, 1,16 экв.) и DIEA (222 мг, 1,63 ммоль, 3,0 экв.) в DMF (3 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 16 ч и концентрировали при пониженном давлении. Очистка препаративной ТСХ на силикагеле (РЕ:EtOAc, 5:1) давала указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (65 мг, 16%). ЖХ/МС: 502,4 [M+H].

Промежуточное соединение 15: N-{3-трет-бутил-1-[4-(пропaн-2-ил)фенил]-1H-пиразол-5-ил}-2-[2-фтор-4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]ацетамид

[00194] Стадия 1: 2-(4-бром-2-фторфенил)-N-{3-трет-бутил-1-[4-(пропaн-2-ил)фенил]-1H-пиразол-5-ил}ацетамид

Указанное в заголовке соединение получали по методике, аналогичной описанной для промежуточного соединения 14, но исходя из 4-бром-2-фторбензойной кислоты (500 мг, 2,17 ммоль, 1,0 экв.) и 3-трет-бутил-1-[4-(пропaн-2-ил)фенил]-1H-пиразол-5-амина (611 мг, 2,26 ммоль, 1,0 экв.), в виде желтого твердого вещества (1,38 г, 100%). ЖХ/МС (колонка Kinetex EVO C18 100A, 3,0×50 мм, 2,6 мкм; вода/5мM NH₄HCO₃/ацетонитрил от 10 до 95%, 254 нм): 76,0% чистоты; 472,2 [M+H].

[00195] Стадия 2: N-{3-трет-бутил-1-[4-(пропaн-2-ил)фенил]-1H-пиразол-5-ил}-2-[2-фтор-4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]ацетамид

Смесь 2-(4-бром-2-фторфенил)-N-[3-трет-бутил-1-[4-(пропaн-2-ил)фенил]-1H-пиразол-5-ил]ацетамида (200 мг, 0,32 ммоль, 1,0 экв.), 4,4,5,5-тетраметил-2-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (133 мг, 0,50 ммоль, 1,55 экв.), Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂ (33 мг, 0,04 ммоль, 0,12 экв.) и AcOK (66 мг, 0,64 ммоль, 2,0 экв.) в диоксане (5 мл) в герметично закрытой пробирке продували азотом, после чего нагревали при 100°C в течение 3,5 ч. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток разбавляли DCM, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде черного масла (300 мг, 100%). ЖХ/МС): 520,3 [M+H].

Промежуточное соединение 16: 2-[5-({[2-хлор-4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]карбамоил}амино)-1-(4-метилфенил)-1H-пиразол-3-ил]-2-метилпропилацетат

[00196] Указанное в заголовке соединение получали по методике, аналогичной описанной для промежуточного соединения 8, но исходя из 2-[5-амино-1-(4-метилфенил)-1H-пиразол-3-ил]-2-метилпропилацетата (полученного как описано в Journal of Medicinal Chemistry, 46(22), 4676-4686; 2003; 290 мг, 0,96 ммоль, 0,93 экв.) и 2-хлор-4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (250 мг, 0,94 ммоль, 0,90 экв.), в виде желтого твердого вещества (300 мг, 51%). ЖХ/МС: 567,2 [M+H].

Промежуточное соединение 17: 3-(3-метилоксетан-3-ил)-1-(4-метилфенил)-1H-пиразол-5-амин

[00197] Стадия 1: 3-(3-метилоксетан-3-ил)-3-оксопропаннитрил

Раствор t-BuOK (9 г, 78,60 ммоль, 2,00 экв.) в THF (30 мл) добавляли по каплям к раствору бензил-3-метилоксетан-3-карбоксилата (9 г, 39,28 ммоль, 1,0 экв.) и MeCN (2,1 мл, 39,95 ммоль, 1,02 экв.) в THF (100 мл), выдержанному в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 25°С. Затем ее концентрировали при пониженном давлении и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (EtOAc:PE, градиент от 1:4 до 1:2) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (4,0 г, 66%).

[00198] Стадия 2: 3-(3-метилоксетан-3-ил)-1-(4-метилфенил)-1H-пиразол-5-амин

Раствор 3-(3-метилоксетан-3-ил)-3-оксопропаннитрила (7,8 г, 50,4 ммоль, 1,0 экв.), (4-метилфенил)гидразингидрохлорида (8,17 г, 50,5 ммоль, 1,0 экв.) и AcOH (310 мг, 5,06 ммоль, 0,1 экв.) в EtOH (150 мл) перемешивали в течение 16 ч при 50°C. Растворитель удаляли при пониженном давлении и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (EtOAc:PE, градиент от 1:4 до 1:2), затем на силикагелевой колонке C18 (MeOH: вода, градиент от 1:4 до 1:3), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (1 г, 9%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,45 (д, J=8,4 Гц,2H), 7,26 (д, J=8,1 Гц,2H), 5,46 (c,1H), 5,27 (c,2H), 4,78 (д, J=5,2 Гц,2H), 4,40 (д, J=5,2 Гц,2H), 2,34 (c,3H), 1,5 9 (c,3H). ЖХ/МС (колонка Kinetex EVO C18 100A, 3,0×50 мм, 2,6 мкм; вода/5мM NH₄HCO₃/ацетонитрил от 10 до 95%, 254 нм): 97% чистоты; 244,2 [M+H]; т. пл.: 136-140 °C.

Промежуточное соединение 18: 1-[2-хлор-4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-3-[3-(3-метилоксетан-3-ил)-1-(4-метилфенил)-1H-пиразол-5-ил]мочевина

[00199] Указанное в заголовке соединение получали по методике, аналогичной описанной для промежуточного соединения 8, но исходя из 3-(3-метилоксетан-3-ил)-1-(4-метилфенил)-1H-пиразол-5-амина (101 мг, 0,40 ммоль, 1,0 экв.) и 2-хлор-4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (114 мг, 0,40 ммоль, 1,01 экв.), в виде желтого твердого вещества (140 мг, 54%). ЖХ/МС (Колонка Phenomenex Kinetext 3,0×50 мм, 2,7 мкм; вода/ACN с 0,05% TFA, градиент от 5 до 100% в течение 1,1 мин, выдерживание 0,5 мин; 254 нм): 80% чистоты; 523,3 [M+H].

Промежуточное соединение 19: N-[3-трет-бутил-1-(4-метилфенил)-1H-пиразол-5-ил]-2-гидрокси-2-[4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]ацетамид

[00200] Стадия 1: N-[3-трет-бутил-1-(4-метилфенил)-1H-пиразол-5-ил]-2-[4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-2-[(триметилсилил)окси]ацетамид

Хлортриметилсилан (188 мг, 1,64 ммоль, 2,0 экв.) добавляли к раствору 2-(4-бромфенил)-2-гидроксиуксусной кислоты (200 мг, 0,82 ммоль, 1,00 экв.), 4-диметиламинопиридина (10,6 мг, 0,08 ммоль, 0,10 экв.) и пиридина (137 мг, 1,65 ммоль, 2,00 экв.) в DCM (2 мл), выдержанному в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 4 ч. Затем ее охлаждали до 0°С. DMF (0,2 мл), затем оксалилхлорид (115 мг, 0,86 ммоль, 1,05 экв.) добавляли по каплям, и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°C. Смеси давали нагреться до КТ, после чего добавляли раствор 3-трет-бутил-1-(4-метилфенил)-1H-пиразол-5-амина (218 мг, 0,86 ммоль, 1,04 экв.) в пиридине (0,2 мл) и перемешивали в течение дополнительных 2 ч при 15°C. После разбавления водой смесь экстрагировали DCM (3 × 5 мл). Объединенные органические слои промывали насыщ. NaHCO₃ и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очистка препаративной ТСХ (РЕ:EtOAc, 5:1) давала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (95 мг, 24%).

[00201] Стадия 2: N-[3-трет-бутил-1-(4-метилфенил)-1H-пиразол-5-ил]-2-гидрокси-2-[4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]ацетамид

Указанное в заголовке соединение получали по методике, аналогичной описанной для промежуточного соединения 15, стадия 2, но исходя из 2-(4-бромфенил)-N-[3-трет-бутил-1-(4-метилфенил)-1H-пиразол-5-ил]-2-гидроксиацетамида (85 мг, 0,17 ммоль, 1,0 экв.), в виде желтого твердого вещества (80 мг, 58%). ЖХ/МС: 490,4 [M+H].

Промежуточное соединение 20: 2-(5-амино-1-п-толил-1H-пиразол-3-ил)-2-метил-пропионитрил

[00202] Указанное в заголовке соединение получали по методике, аналогичной описанной для промежуточного соединения 17, стадия 2, но исходя из 2,2-диметил-3-оксопентaндинитрила. ЖХ/МС: 241,1 [M+H].

Промежуточное соединение 21: 2-хлор-3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фениламин

[00203] Указанное в заголовке соединение получали по методике, аналогичной описанной для промежуточного соединения 15, стадия 2, но исходя из 4-бром-2-хлор-3-фторфениламина (100 мг; 0,45 ммоль), в виде коричневого твердого вещества (100 мг, 83%). СВЭЖХ/МС: 272,3 [M+H].

Промежуточное соединение 22: 5-(4-амино-3-хлор-2-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-иламин

[00204] Указанное в заголовке соединение получали по методике, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2, но исходя из 5-бром-тиено[2,3-d]пиримидин-4-иламина (102 мг; 0,44 ммоль; 1,2 экв.) и 2-хлор-3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фениламина (100 мг; 0,37 ммоль; 1 экв.), в виде желтого твердого вещества (31 мг, 29%).

Промежуточное соединение 23: 1-(4-метилфенил)-3-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-1H-пиразол-5-амин

[00205] Раствор 5,5,5-трифтор-4,4-диметил-3-оксопентaннитрила (4 г, 19 ммоль, 1,0 экв.) и (4-метилфенил)гидразингидрохлорида (3,3 г, 19,8 ммоль, 1,04 экв.) в EtOH (50 мл) нагревали при 80°C в течение 16 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали флэш-хроматографией на C18-силикагеле (вода:MeOH; 1:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (2 г, 35%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) д 7,43 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,28 (д, J=8,1 Гц, 2H), 5,50 (с, 1H), 5,29 (с, 2H), 2,34 (с, 3H), 1,4 (с, 6H). ЖХ/МС: 284,1 [M+H]. т. пл.: 90°C.

Промежуточное соединение 24: 5-(4-аминоциклогекс-1-ен-1-ил)-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин

[00206] Стадия 1: трет-бутил-N-(4-{4-амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}циклогекс-3-ен-1-ил)карбамат

Указанное в заголовке соединение получали по методике, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2, но исходя из трет-бутил-N-[4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3-ен-1-ил]карбамата (501 мг, 1,47 ммоль, 1,20 экв.) и 5-йод-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (372 мг, 1,22 ммоль, 1,00 экв.), в виде коричневого твердого вещества (200 мг, 43%). ЖХ/МС (колонка Ascentis Express C18, 3,0 × 50 мм, 0,7 мкм; вода/ACN с 0,05% TFA, градиент от 5 до 100% в течение 1,2 мин, выдерживание 0,5 мин; 254 нм): 90% чистоты; 344,0 [M+H].

[00207] Стадия 2: 5-(4-аминоциклогекс-1-ен-1-ил)-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин

Раствор трет-бутил-N-(4-[4-амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]циклогекс-3-ен-1-ил)карбамата (200 мг, 0,52 ммоль, 1,0 экв., 90%) и трифторуксусной кислоты (1 мл) в DCM (5 мл) перемешивали в течение 3 ч при 25°C. Затем pH доводили до 8, добавляя NH₄OH, и смесь разбавляли DCM (20 мл). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (2× 20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (130 мг, 92%). ЖХ/МС (колонка Ascentis Express C18, 3,0 × 50 мм, 2,7 мкм; вода/ACN с 0,05% TFA, градиент от 5% до 100% в течение 1,2 мин, выдерживание 0,5 мин; 254 нм): 90% чистоты; 244,0 [M+H].

Промежуточное соединение 25: 3-[3-трет-бутил-1-(4-метилфенил)-1H-пиразол-5-ил]-1-[2-фтор-4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]мочевина

[00208] Раствор 3-трет-бутил-1-(4-метилфенил)-1H-пиразол-5-амина (300 мг, 1,18 ммоль, 1,0 экв.) и DIEA (641 мг, 4,7 ммоль, 4,0 экв.) в DCM (1мл) добавляли по каплям к раствору трифосгена (69 мг, 0,22 ммоль, 0,6 экв.) в DCM (5 мл), выдержанному при 0°C в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин при 0°C и добавляли к раствору 2-фтор-4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (323 мг, 1,3 ммоль, 1,1 экв.) в DCM (3 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при КТ, промывали насыщенным раствором NH₄Cl (2× 10 мл) и насыщенным солевым раствором (1× 10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (DCM:MeOH; 3: 1) давала указанное в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества (180 мг, 20%). ЖХ/МС: 493,0 [M+H].

Пример 1: 1-(4-{4-амино-1-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил}фенил)-3-{3-трет-бутил-1-[4-(пропaн-2-ил)фенил]-1H-пиразол-5-ил}мочевина (15)

[00209] Раствор 3-трет-бутил-1-[4-(пропaн-2-ил)фенил]-1H-пиразол-5-амина (полученный как описано в Molecules, 2014, Volume19, Issue2, 2004-2028, 257 мг, 1,00 ммоль, 1,0 экв.) в DCM (2 мл) добавляли по каплям к раствору 4-нитрофенилхлорформиата (220 мг, 1,09 ммоль, 1,1 экв.) и пиридина (120 мг, 1,52 ммоль, 1,6 экв.) в DCM (20 мл), выдержанному при 5°C. Затем добавляли 3-(4-аминофенил)-1-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин (промежуточное соединение 1, 240 мг, 1,00 ммоль, 1,0 экв.) и DIEA (260 мг, 2,01 ммоль, 2,0 экв.) и полученную реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 16 ч. Затем ее концентрировали под вакуумом и очищали с помощью преп.-ВЭЖХ (колонка, Gemini-NX C18 AXAI, 21,2×150 мм, 5 мкм; вода с 10 мМ NH₄HCO₃ и ACN, градиент от 40% до 63% в течение 10 мин) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (6 мг, 19%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 9,24 (с, 1), 8,48 (с, 1), 8,25 (с, 1), 7,59 (м, 4), 7,43 (м, 4), 6,40 (с, 1), 3,94 (с, 3), 2,98 (т, 1, J=6,8 Гц), 1,28 (с, 9), 1,25 (д, 6, J=7,2 Гц); ЖХ/МС (колонка Shim-pack XR-ODS, 3,0×50 мм, 2,2 мкм; вода/ACN с 0,05% TFA, градиент от 5 до 100% в течение 3,6 мин, выдерживание 1,0 мин; 254 нм): (чистота) 97,9%; 524,3 [M+H].

Пример 2: 1-[4-(4-амино-1-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-фторфенил]-3-(5-трет-бутил-2-п-толил-2H-пиразол-3-ил)мочевина (2)

[00210] Указанное в заголовке соединение получали по методике, аналогичной описанной для примера 1, но исходя из 5-трет-бутил-2-п-толил-2H-пиразол-3-иламина (67 мг; 0,29 ммоль; 1,5 экв.) и 3-(4-амино-2-фторфенил)-1-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламина (промежуточное соединение 2, 50 мг; 0,19 ммоль; 1,0 экв.), в виде белого твердого вещества (15 мг, 15%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,12 (с, 1H), 8,88 (с, 1H), 8,33 (т, J=8,4 Гц, 1H), 8,26 (с, 1H), 7,48-7,34 (м, 6H), 6,42 (с, 1H), 5,76 (с, 1H), 3,95 (с, 3H), 2,40 (с, 3H), 1,29 (с, 9H). СВЭЖХ: (254 нм) 100% чистота; Rt 3,5 мин. СВЭЖХ/МС: 514,5 [M+H].

Пример 3: 1-[4-(4-амино-1-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-фторфенил]-3-[5-трет-бутил-2-(4-изопропилфенил)-2H-пиразол-3-ил]мочевина (11)

[00211] Указанное в заголовке соединение получали по методике, аналогичной описанной для примера 1, но исходя из 3-трет-бутил-1-[4-(пропaн-2-ил)фенил]-1H-пиразол-5-амина (86 мг, 0,32 ммоль, 1,0 экв.), в виде белого твердого вещества (20 мг, 12%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9,42 (с, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,24 (с, 1H), 7,66-7,60 (м, 1H), 7,46-7,39 (м,5H), 7,25-7,21 (м, 1H), 6,39 (с, 1H), 3,94 (c,3H), 3,00-2,95 (м, 1H), 1,28 (c,9H), 1,26-1,24 (д, J=6,9 Гц, 6H); ЖХ/МС (колонка Kinetex EVO C18 100A, 3,0×50 мм, 2,6 мкм, вода с 5 мМ NH₄HCO₃/ACN, градиент от 10% до 95% в течение 2,0 мин, выдерживание 0,5 мин; 254 нм): 99,6% чистоты; 542,3 [M+H]. т. пл.: от 160,0°С до 162,0°C.

Пример 4: 1-[4-(4-амино-1-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил]-3-(5-трет-бутил-2-п-толил-2H-пиразол-3-ил)мочевина (6)

[00212] Указанное в заголовке соединение получали по методике, аналогичной описанной для примера 1, но исходя из 5-трет-бутил-2-п-толил-2H-пиразол-3-иламина (44 мг; 0,19 ммоль; 1,0 экв.) и 3-(4-амино-3-фторфенил)-1-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламина (промежуточное соединение 3, 50 мг; 0,19 ммоль; 1,0 экв.), в виде белого твердого вещества (15 мг, 15%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,12 (с, 1H), 8,88 (с, 1H), 8,33 (т, J=8,6 Гц, 1H), 8,26 (с, 1H), 7,50-7,31 (м, 6H), 6,42 (с, 1H), 3,95 (с, 3H), 2,40 (с, 3H), 1,29 (с, 8H). СВЭЖХ: (254 нм) 100% чистота; Rt 3,5 мин. СВЭЖХ/МС: 514,5 [M+H].

Пример 5: 1-[4-(4-амино-1-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-хлорфенил]-3-(5-трет-бутил-2-п-толил-2H-пиразол-3-ил)мочевина (4)

[00213] Указанное в заголовке соединение получали по методике, аналогичной описанной для примера 1, но исходя из 5-трет-бутил-2-п-толил-2H-пиразол-3-иламина (658 мг; 2,87 ммоль; 1,0 экв.) и 3-(4-амино-3-хлорфенил)-1-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламина (промежуточное соединение 4, 789 мг; 2,87 ммоль; 1,0 экв.), в виде белого твердого вещества (41 мг, 3%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) д 9,21 (с, 1H), 8,77 (с, 1H), 8,30 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,26 (с, 1H), 7,68 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,58 (дд, J=8,6, 2,1 Гц, 1H), 7,45-7,33 (м, 4H), 6,41 (с, 1H), 3,95 (с, 3H), 2,39 (с, 3H), 1,29 (с, 9H). СВЭЖХ: (254 нм) 100% чистота; Rt 3,65 мин. СВЭЖХ/МС: 530,5 [M+H].

Пример 6: 1-[4-(4-аминотиено[2,3-d]пиримидин-5-ил)-3-фторфенил]-3-(5-трет-бутил-2-п-толил-2H-пиразол-3-ил)мочевина (12)

[00214] Указанное в заголовке соединение получали по методике, аналогичной описанной для примера 1, но исходя из 5-трет-бутил-2-п-толил-2H-пиразол-3-иламина (73 мг; 0,32 ммоль) и 3-(4-амино-2-фторфенил)изотиазолo[5,4-d]пиримидин-4-иламина (промежуточное соединение 5, 83 мг; 0,32 ммоль), в виде белого твердого вещества (34 мг, 20%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,42 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,34 (с, 1H), 7,61 (дд, J=12,4, 2,1 Гц, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,45-7,33 (м, 5H), 7,23 (дд, J=8,4, 2,1 Гц, 1H), 6,39 (с, 1H), 2,39 (с, 3H), 1,29 (с, 8H). СВЭЖХ: (254 нм) 100% чистота; Rt 3,81 мин. СВЭЖХ/МС: 516 [M+H].

Пример 7: 1-[4-(4-аминотиено[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил]-3-(5-трет-бутил-2-п-толил-2H-пиразол-3-ил)мочевина (9)

[00215] Указанное в заголовке соединение получали по методике, аналогичной описанной для примера 1, но исходя из 5-трет-бутил-2-п-толил-2H-пиразол-3-иламина (116 мг; 0,51 ммоль) и 5-(4-амино-3-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-иламина (промежуточное соединение 6, 132 мг; 0,51 ммоль), в виде желтого твердого вещества (27 мг, 10%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,10 (с, 1H), 8,88 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,29 (т, J=8,5 Гц, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,44-7,34 (м, 5H), 7,29-7,19 (м, 1H), 6,41 (с, 1H), 2,40 (с, 3H), 1,29 (с, 10H). СВЭЖХ: (254 нм) 100% чистота; Rt 3,7 мин. СВЭЖХ/МС: 516 [M+H].

Пример 8: 1-[4-(4-амино-1-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-хлорфенил]-3-(5-трет-бутил-2-п-толил-2H-пиразол-3-ил)мочевина (8)

[00216] Указанное в заголовке соединение получали по методике, аналогичной описанной для примера 1, но исходя из 5-трет-бутил-2-п-толил-2H-пиразол-3-иламина (42 мг; 0,18 ммоль) и 3-(4-амино-2-хлорфенил)-1-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламина (промежуточное соединение 7, 50 мг, 0,18 ммоль), в виде белого твердого вещества (8 мг, 8%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,39 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,24 (с, 1H), 7,86 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,49-7,24 (м, 5H), 6,39 (с, 1H), 3,94 (с, 3H), 2,39 (с, 3H), 1,30 (с, 9H). СВЭЖХ: (254 нм) 96% чистота; Rt 3,63 мин. СВЭЖХ/МС: 530,3 [M+H].

Пример 9: 1-(4-{4-амино-1-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил}-2-фторфенил)-3-{3-трет-бутил-1-[4-(пропан-2-ил)фенил]-1H-пиразол-5-ил}мочевина (10)

[00217] Смесь 3-[3-трет-бутил-1-[4-(пропан-2-ил)фенил]-1H-пиразол-5-ил]-1-[2-фтор-4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]мочевины (промежуточное соединение 8, 160 мг, 0,29 ммоль, 1,0 экв.), 3-йод-1-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (101 мг, 0,35 ммоль, 1,2 экв.), Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂ (25 мг, 0,03 ммоль, 0,10 экв.) и KOAc (90,4 мг, 0,90 ммоль, 3,1 экв.) в диоксане (15 мл) и воде (1,5 мл) продували азотом и нагревали в MW в течение 1 ч при 80°C в герметично закрытой пробирке. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (DCM:MeOH, 20:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (30 мг, 19%). т. пл.: 166-168 °C. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,13-9,12 (м, 1H), 8,94 (c, 1H), 8,34-8,30 (м, 1H), 8,24 (с, 1H), 7,45-7,41 (м, 6H), 6,40 (с, 1H), 3,92 (c, 3H), 2,99-2,95 (м, 1H), 1,26-1,23 (м, 15H). ЖХ/МС (колонка XBridge C18, 4,6 × 50 мм; 3,5 мкм; вода с 5 мМ NH₄HCO₃/ACN; градиент от 10% до 95% в течение 1,2 мин, выдерживание 1,0 мин; 254 нм): 99% (чистота); 542,2 [M+H].

Пример 10: 1-[4-(4-аминотиено[2,3-d]пиримидин-5-ил)-3-хлорфенил]-3-(5-трет-бутил-2-п-толил-2H-пиразол-3-ил)мочевина (14)

[00218] Указанное в заголовке соединение получали по методике, аналогичной описанной для примера 1, но исходя из 5-трет-бутил-2-п-толил-2H-пиразол-3-иламина (58 мг; 0,26 ммоль; 1,0 экв.) и 5-(4-амино-2-хлорфенил)-тиено[2,3-d]пиримидин-4-иламина (промежуточное соединение 9, 71 мг; 0,26 ммоль; 1,0 экв.), в виде желтой пены (12 мг, 12%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,41 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,34 (с, 1H), 7,87 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,48 (с, 1H), 7,44-7,32 (м, 6H), 6,39 (с, 1H), 2,39 (с, 3H), 1,29 (с, 9H). СВЭЖХ: (254 нм) 100% чистота; Rt 3,97 мин. ЖХ/МС: 533,2 [M+H].

Пример 11: 1-[4-(4-аминотиено[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-хлорфенил]-3-(5-трет-бутил-2-п-толил-2H-пиразол-3-ил)мочевина (20)

[00219] Указанное в заголовке соединение получали по методике, аналогичной описанной для примера 1, но исходя из 5-трет-бутил-2-п-толил-2H-пиразол-3-иламина (76 мг; 0,33 ммоль; 1,0 экв.) и 5-(4-амино-3-хлорфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-иламина (промежуточное соединение 10, 91 мг; 0,33 ммоль; 1,0 экв.) в виде желтой пены (10 мг, 5%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) д 9,20 (с, 1H), 8,78 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,26 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,58 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,44-7,34 (м, 5H), 6,40 (с, 1H), 2,39 (с, 3H), 1,29 (с, 8H).СВЭЖХ: (254 нм) 99% чистота; Rt 3,93 мин. ЖХ/МС: 533,2 [M+H].

Пример 12: 1-[4-(4-аминотиено[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил]-3-(5-трет-бутил-2-п-толил-2H-пиразол-3-ил)мочевина (13)

[00220] Смесь 5-бром-тиено[2,3-d]пиримидин-4-иламина (100 мг; 0,43 ммоль; 1,2 экв.), 1-(5-трет-бутил-2-п-толил-2H-пиразол-3-ил)-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-фенил]мочевины (172 мг; 0,36 ммоль; 1,0 экв.), Pd(dppf)Cl₂·DCM (59 мг; 0,73 ммоль; 0,2 экв.) и карбоната цезия (260 мг; 0,8 ммоль; 2,2 экв.) в 1,4-диоксане (3,5 мл) и воде (1 мл) перемешивали в течение ночи при 100°C в атмосфере азота. Затем реакционную смесь фильтровали через слой целита. Фильтрат разбавляли EtOAc (50 мл) и промывали 1M NaOH (2× 30 мл) и насыщенным солевым раствором (2× 30 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очистка препаративной ВЭЖХ (колонка C18 X-Bridge 30×250 мм, 10 мкм, градиент 30-95 ACN с 0,1% гидроксида аммония) давала указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (41 мг, 23%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,22 (с, 1H), 8,44 (с, 1H), 8,34 (с, 1H), 7,57 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,48-7,28 (м, 7H), 6,38 (с, 1H), 2,39 (с, 3H), 1,29 (с, 9H). СВЭЖХ: (254 нм) 100% чистота; Rt 3,63 мин. ЖХ/МС: 598,3 [M+H].

Пример 13: 1-[4-(4-амино-1-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-фторфенил]-3-(2-п-толил-5-трифторметил-2H-пиразол-3-ил)мочевина (26)

[00221] Указанное в заголовке соединение получали по методике, аналогичной описанной для примера 1, но исходя из 2-п-толил-5-трифторметил-2H-пиразол-3-иламина (56 мг; 0,23 ммоль; 1,0 экв.) и 3-(4-амино-2-фторфенил)-1-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламина (промежуточное соединение 2, 60 мг; 0,23 ммоль; 1,0 экв.), в виде белого порошка (7 мг, 6%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,24 (с, 1H), 9,20 (с, 1H), 8,31 (т, J=8,6 Гц, 1H), 8,26 (с, 1H), 7,57-7,39 (м, 6H), 6,91 (с, 1H), 3,95 (с, 3H), 2,44 (с, 3H). СВЭЖХ: (254 нм) 100% чистота; Rt 3,72 мин. ЖХ/МС: 525,2 [M+H].

Пример 14: 1-[4-(4-амино-1-метил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)фенил]-3-[5-трет-бутил-2-(4-изопропилфенил)-2H-пиразол-3-ил]мочевина (16)

[00222] Указанное в заголовке соединение получали по методике, аналогичной описанной для примера 9, но исходя из 3-[3-трет-бутил-1-[4-(пропан-2-ил)фенил]-1H-пиразол-5-ил]-1-[4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]мочевины (промежуточное соединение 13, 200 мг, 0,38 ммоль, 1,0 экв.) и 3-йод-1-метил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-амина (промежуточное соединение 12, 130 мг, 0,45 ммоль, 1,2 экв.), в виде белого твердого вещества (20 мг, 10%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,22 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), 7,74-7,73 (д, J=6 Гц,1H), 7,59-7,51 (м, 4H), 7,44-7,38 (м, 4H), 6,83-6,82 (д, J=6 Гц,1H), 6,38 (c,1H),5,74 (c,2H), 3,94 (c,3H), 2,98-2,95 (м, 1H), 1,27 (c,9H), 1,25-1,23 (д, J=6,8 Гц,6H); ЖХ/МС (колонка Kinetex 2,6u XB-C18 100A, 3,0×50 мм, 2,6 мкм; вода/ACN с 0,05% TFA, градиент от 5% до 95% в течение 1,2 мин, выдерживание 0,55 мин; 254 нм): 99% чистота; 523 [M+H]. т. пл.: 152-154°C.

Пример 15: 2-[4-(4-амино-1-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)фенил]-N-[5-трет-бутил-2-(4-изопропилфенил)-2H-пиразол-3-ил]ацетамид (21)

[00223] Указанное в заголовке соединение получали по методике, аналогичной описанной для примера 9, но исходя из N-[3-трет-бутил-1-[4-(пропан-2-ил)фенил]-1H-пиразол-5-ил]-2-[4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]ацетамида (промежуточное соединение 14, 65 мг, 0,09 ммоль, 1,0 экв.) и 3-йод-1-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (30 мг, 0,10 ммоль, 1,1 экв.), в виде белого твердого вещества (15 мг, 32%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,43 (с, 1H), 7,68 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,44-7,34 (м, 3H), 7,24-7,17 (м, 2H), 7,09 (м, 2H), 6,64 (c,1H), 5,40 (c,2H), 4,12 (c,3H), 3,78 (c,2H), 2,80 (м, 1H), 1,33 (c,9H), 1,11 (д, J=6,9 Гц, 6H). ЖХ/МС (колонка Kinetex EVO C18 100A, 3,0×50 мм, 2,6 мкм; вода с 5 мМ NH₄HCO₃/ACN, градиент от 10% до 95% в течение 2,0 мин, выдерживание 0,5 мин; 254 нм): 100% чистота; 523,3 [M+H]. т. пл.: 218-219 °C.

Пример 16: 2-[4-(4-амино-1-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил]-N-[5-трет-бутил-2-(4-изопропилфенил)-2H-пиразол-3-ил]ацетамид (19)

[00224] Указанное в заголовке соединение получали по методике, аналогичной описанной для примера 9, но исходя из N-[3-трет-бутил-1-[4-(пропан-2-ил)фенил]-1H-пиразол-5-ил]-2-[2-фтор-4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]ацетамида (300 мг, 0,32 ммоль, 1,0 экв.) и 3-йод-1-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (150 мг, 0,38 ммоль, 1,2 экв.), в виде белого твердого вещества (30 мг, 17%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,41 (с, 1H), 7,54-7,43 (м, 4H), 7,29 (м,2H), 7,24 (м, 2H), 6,63 (с, 1H), 5,81 (c,2H), 4,12 (c,3H), 3,77 (c,2H), 2,89 (м,1H),1,33 (c,9H), 1,19 (д, J=6,9 Гц, 6H). ЖХ/МС (колонка Kinetex EVO C18 100A, 3,0×50 мм, 2,6 мкм; вода/5 мМ NH₄HCO₃/ацетонитрил от 10 до 95%, 254 нм): 100% чистота; 541,3 [M+H].

Пример 17: 1-(4-{4-амино-1-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил}-2-хлорфенил)-3-[3-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1-(4-метилфенил)-1H-пиразол-5-ил]мочевина (22)

[00225] Стадия 1: 2-(5-{3-[4-(4-амино-1-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-хлорфенил]уреидо}-1-п-толил-1H-пиразол-3-ил)-2-метилпропилацетат

Указанное в заголовке соединение получали по методике, аналогичной описанной для примера 9, но исходя из 2-[5-([[2-хлор-4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]карбамоил]амино)-1-(4-метилфенил)-1H-пиразол-3-ил]-2-метилпропилацетата (промежуточное соединение 16, 200 мг, 0,35 ммоль, 1,00 экв.) и 3-йод-1-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (100 мг, 0,36 ммоль, 1,03 экв.), в виде почти белого твердого вещества (15 мг, 7%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,25 (с, 1H), 8,79 (с, 1H), 8,29-8,27 (д,1H), 8,24 (с, 1H), 7,66-7,65 (д,1H), 7,57-7,54 (дд,1H), 7,41-7,39 (д,2H), 7,36-7,34 (д,2H), 6,43 (c,1H), 4,09 (c,2H), 3,92 (c,3H), 2,37 (c,3H), 2,01 (c,3H), 1,27 (c,6H). ЖХ/МС (колонка Kinetex EVO C18 100A, 3,0×50 мм, 2,6 мкм; вода с 5 мМ NH₄HCO₃/ACN; градиент от 10% до 95% в течение 2,0 мин, выдерживание 0,5 мин; 254 нм): 96% чистоты; 588,2 [M+H]. т. пл.: 126-128°C.

[00226] Стадия 2: 1-(4-{4-амино-1-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил}-2-хлорфенил)-3-[3-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1-(4-метилфенил)-1H-пиразол-5-ил]мочевина

Раствор 2-(5-[[(4-[4-амино-1-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил]-2-хлорфенил)карбамоил]амино]-1-(4-метилфенил)-1H-пиразол-3-ил)-2-метилпропилацетата (100 мг, 0,15 ммоль, 1,00 экв.) и карбоната калия (33 мг, 0,23 ммоль, 1,5 экв.) в MeOH (5 мл) перемешивали в течение 2 ч при КТ. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Очистка препаративной ВЭЖХ (колонка Gemini-NX C18 AXAI Packed, 21,2×150 мм, 5 мкм, вода с 0,05% NH₄OH/ACN от 33% до 46% в течение 8 мин) давала указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (10 мг, 12%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9,22 (с, 1H), 8,78 (с, 1H), 8,30 (д, J=8,6 Гц,1H), 8,26 (с, 1H), 7,67 (д,J=2,0 Гц,1H),7,57 (дд, J=8,6, 2,1 Гц, 1H),7,45-7,33 (м, 4H), 6,91 (с, 1H), 6,39 (с, 1H), 4,62 (т, J=5,5 Гц, 1H), 3,94 (c,3H), 3,44 (д, J=5,1 Гц, 2H), 2,38 (c,3H), 1,22 (c,6H). ЖХ/МС (колонка Kinetex EVO C18 100A, 3,0×50 мм, 2,6 мкм; вода с 5 мМ NH₄HCO₃/ACN, градиент от 10% до 95% в течение 2,0 мин, выдерживание 0,5 мин; 254 нм): 98% (чистота); 546,3 [M+H], т. пл.: 192-194°C.

Пример 18: 1-(4-{4-амино-1-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил}-2-хлорфенил)-3-[3-(3-метилоксетан-3-ил)-1-(4-метилфенил)-1H-пиразол-5-ил]мочевина (24)

[00227] Указанное в заголовке соединение получали по методике, аналогичной описанной для примера 9, но исходя из 1-[2-хлор-4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-3-[3-(3-метилоксетан-3-ил)-1-(4-метилфенил)-1H-пиразол-5-ил]мочевины (промежуточное соединение 18, 120 мг, 0,18 ммоль, 1,0 экв.) и 3-йод-1-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (промежуточное соединение 17, 68 мг, 0,22 ммоль, 1,2 экв.), в виде белого твердого вещества (10 мг, 10%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9,32 (с, 1H), 8,83 (с, 1H), 8,30 (д,J=8,6 Гц,1H), 8,26 (с, 1H), 7,68 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,58 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 7,41 (д,4H), 6,93 (с, 1H), 6,54 (с, 1H), 4,85 (д, J=5,3 Гц, 2H), 4,47 (д, J=5,4 Гц, 2H), 3,94 (c,3H), 2,40 (c,3H), 1,67 (c,3H). ЖХ/МС (колонка Shim-pack XR-ODS, 3,0×50 мм, 2,2 мкм; вода/ACN с 0,05% TFA, градиент от 5 до 100% в течение 2,2 мин, выдерживание 1,0 мин; 254 нм): 95% чистота; 544,2 [M+H]. т. пл.: 170-172°C.

Пример 19: 2-[4-(4-амино-1-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)фенил]-N-(5-трет-бутил-2-п-толил-2H-пиразол-3-ил)-2-гидроксиацетамид (17)

[00228] Указанное в заголовке соединение получали по методике, аналогичной описанной для примера 9, но исходя из N-[3-трет-бутил-1-(4-метилфенил)-1H-пиразол-5-ил]-2-гидрокси-2-[4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]ацетамида (промежуточное соединение 19, 40 мг, 0,07 ммоль, 1,0 экв.) и 3-йод-1-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (22 мг, 0,07 ммоль, 1,10 экв.), в виде белого твердого вещества (21 мг, 62%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9,87 (с, 1H), 8,28 (с, 1H), 7,65 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,55 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,34-7,24 (м, 2H), 7,19 (д, J=8,3 Гц, 2H), 6,66-6,57 (м, 1H), 6,30 (с, 1H), 5,18-5,12 (м, 1H), 3,97 (c,3H), 2,30 (c,3H), 1,26 (c,9H). ЖХ/МС (колонка Shim-pack XR-ODS, 3,0×50 мм, 2,2 мкм; вода/ACN с 0,05% TFA, градиент от 5% до 100% в течение 2,2 мин, выдерживание 1,0 мин; 254 нм): 99% чистота; 511,3 [M+H]. т. пл.: 260-262°C.

Пример 20: 2-[4-(4-амино-1-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)фенил]-N-(5-трет-бутил-2-п-толил-2H-пиразол-3-ил)-2-оксоацетамид (7)

[00229] Раствор 2-(4-[4-амино-1-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил]фенил)-N-[3-трет-бутил-1-(4-метилфенил)-1H-пиразол-5-ил]-2-гидроксиацетамида (50 мг, 0,09 ммоль, 1,0 экв.) и IBX (52 мг, 0,18 ммоль, 2,0 экв.) в DMSO (1 мл) перемешивали в течение 4 ч при 20°C. Очистка преп-ВЭЖХ (колонка Gemini-NX C18 AXAI Packed, 21,2×150 мм, 5 мкм, вода с 0,05% NH₄OH/ACN, градиент от 50% до 62% в течение 8 мин) давала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (20 мг, 44%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,99 (с, 1H), 8,30 (с, 1H), 8,00 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,84 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,40 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,32 (д, J=8,3 Гц, 2H),7,05 (c,2H), 6,53 (с, 1H), 3,99 (c,3H), 2,37 (c,3H), 1,32 (c,9H). ЖХ/МС (колонка Phenomenex Gemini-NX C18, 3,0 × 50 мм, 3,0 мкм; вода с 6,5 мМ NH₄HCO₃/ACN, градиент от 5% до 95% в течение 2,2 мин, выдерживание 1,0 мин; 254 нм): 99% чистота; 509,1 [M+H].

Пример 21: 1-(4-{4-аминотиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлорфенил)-3-[3-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1-(4-метилфенил)-1H-пиразол-5-ил]мочевина (27)

[00230] Стадия 1: 2-(5-{3-[4-(4-аминотиено[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-хлорфенил]уреидо}-1-п-толил-1H-пиразол-3-ил)-2-метилпропилацетат

Указанное в заголовке соединение получали по методике, аналогичной описанной для примера 1, но исходя из 2-(5-амино-1-п-толил-1H-пиразол-3-ил)-2-метилпропилового сложного эфира (полученного как описано в Journal of Medicinal Chemistry, 46(22), 4676-4686; 2003; 208 мг; 0,72 ммоль; 1,0 экв.) и 5-(4-амино-3-хлорфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-иламина (промежуточное соединение 10; 200 мг; 0,72 ммоль; 1,0 экв.), в виде белого твердого вещества (40 мг, 9%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,24 (с, 1H), 8,78 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,25 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,63-7,27 (м, 7H), 6,45 (с, 1H), 4,12 (с, 2H), 2,39 (с, 3H), 2,04 (с, 3H), 1,29 (с, 6H). СВЭЖХ/МС: 590,3 [M+H].

[00231] Стадия 2: 1-(4-{4-аминотиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлорфенил)-3-[3-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1-(4-метилфенил)-1H-пиразол-5-ил]мочевина

Раствор 2-(5-{3-[4-(4-аминотиено[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-хлорфенил]уреидо}-1-п-толил-1H-пиразол-3-ил)-2-метилпропилового сложного эфира (40 мг; 0,07 ммоль; 1,0 экв.) и K₂CO₃ (28 мг, 0,20 ммоль; 3 экв.) в MeOH (2 мл) перемешивали в течение 1 ч при КТ. Затем реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором бикарбоната натрия (2 мл) и экстрагировали EtOAc (3 × 3 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (EP:EtOAc, градиент от 100:0 до 0:100) давала указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (27 мг, 73%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,21 (с, 1H), 8,77 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,26 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,57 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,47-7,33 (м, 4H), 6,39 (с, 1H), 4,59 (т, J=5,6 Гц, 1H), 3,45 (д, J=5,5 Гц, 2H), 2,39 (с, 3H), 1,23 (с, 6H). СВЭЖХ: (254 нм) 100% чистота; Rt 3,13 мин. ЖХ/МС: 551,0 [M+H].

Пример 22: 1-[4-(4-аминотиено[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-хлорфенил]-3-[5-(цианoдиметилметил)-2-п-толил-2H-пиразол-3-ил]мочевина (25)

[00232] Указанное в заголовке соединение получали по методике, аналогичной описанной для примера 1, но исходя из 2-(5-амино-1-п-толил-1H-пиразол-3-ил)-2-метилпропионитрила (промежуточное соединение 21; 43 мг; 0,18 ммоль; 1,0 экв.) и 5-(4-амино-3-хлорфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-иламина (промежуточное соединение 10; 50 мг; 0,18 ммоль; 1,0 экв.), в виде белого твердого вещества (18 мг, 19%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,36 (с, 1H), 8,86 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,26 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,58 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,48-7,38 (м, 5H), 6,62 (с, 1H), 5,76 (с, 1H), 2,42 (с, 3H), 1,71 (с, 6H). СВЭЖХ: (254 нм) 99% чистота; Rt 3,69 мин. СВЭЖХ/МС: 543,0 [M+H].

Пример 23: 1-[4-(4-аминотиено[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-хлор-3-фторфенил]-3-(5-трет-бутил-2-п-толил-2H-пиразол-3-ил)мочевина (23)

[00233] Указанное в заголовке соединение получали по методике, аналогичной описанной для примера 1, но исходя из 5-трет-бутил-2-п-толил-2H-пиразол-3-иламина (24 мг; 0,11 ммоль; 1,0 экв.) и 5-(4-амино-3-хлор-2-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-иламина (промежуточное соединение 23; 31 мг; 0,11 ммоль; 1,0 экв.), в виде белого твердого вещества (3 мг, 5%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,27 (с, 1H), 8,90 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,13 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,48-7,28 (м, 4H), 6,41 (с, 1H), 2,40 (с, 3H), 1,29 (с, 9H). СВЭЖХ: (254 нм) 100% чистота; Rt 4,02 мин. СВЭЖХ/МС: 550,0 [M+H].

Пример 24: 1-[4-(4-аминотиено[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-хлорфенил]-3-[2-п-толил-5-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)-2H-пиразол-3-ил]мочевина (18)

[00234] Указанное в заголовке соединение получали по методике, аналогичной описанной для примера 1, но исходя из 2-п-толил-5-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)-2H-пиразол-3-иламина (51 мг; 0,18 ммоль; 1,0 экв.) и 5-(4-амино-3-хлорфенил)-тиено[2,3-d]пиримидин-4-иламина (промежуточное соединение 10; 50 мг; 0,18 ммоль; 1,0 экв.), в виде белого твердого вещества (14 мг, 13%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,32 (с, 1H), 8,83 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,26 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,58 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,46 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,42-7,37 (м, 3H), 6,59 (с, 1H), 2,41 (с, 3H), 1,53 (с, 6H). СВЭЖХ: (254 нм) 100% чистота; Rt 4,28 мин. ЖХ/МС: 586,0 [M+H].

Пример 25: 1-[4-(4-амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)циклогекс-3-енил]-3-(5-трет-бутил-2-п-толил-2H-пиразол-3-ил)мочевина (1)

[00235] Раствор 3-трет-бутил-1-(4-метилфенил)-1H-пиразол-5-амина (94 мг, 0,37 ммоль, 1,0 экв.) и DIEA (201 мг, 1,48 ммоль, 4,0 экв.) в DCM (2 мл) добавляли по каплям к раствору трифосгена (69 мг, 0,22 ммоль, 0,60 экв.) в DCM (2 мл), выдерживаемом при 0°C в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°C, после чего добавляли раствор 5-(4-аминоциклогекс-1-ен-1-ил)-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (промежуточное соединение 24; 100 мг, 0,37 ммоль, 1,0 экв.) в DMF (2 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при КТ и разбавляли DCM (10 мл). Ее промывали насыщенным раствором NH₄Cl (2× 10 мл) и насыщенным солевым раствором (1× 10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очистка преп-ВЭЖХ (колонка XBridge BEH130 Prep C18 OBD, 19×150 мм, 5 мкм, вода с 0,05% NH₄OH/ACN, 36% ACN в течение 17 мин) давала указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (16 мг, 8%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,09-8,04 (м, 2H), 7,36-7,29 (м, 4H), 7,18 (с, 1H), 6,68-6,65 (м, 1H), 6,29-6,25 (м, 3H), 5,62 (с, 1H), 3,85-3,81 (м, 1H), 3,66 (с, 3H), 2,49-2,43 (м, 3H), 2,36 (с, 3H), 2,08-2,01 (м, 1H), 1,91-1,88 (м, 1H), 1,68-1,62 (м, 1H), 1,25 (с, 9H). ЖХ/МС (колонка Ascentis Express C18, 3,0 × 50 мм, 2,7 мкм; вода/ACN с 0,05% TFA, градиент от 5% до 100% в течение 1,2 мин, выдерживание 0,5 мин; 254 нм): 96% чистоты; 499,3 [M+H]. т. пл.: 145-147°C.

Пример 26: 1-[4-(4-амино-1-метил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)-2-фторфенил]-3-(5-трет-бутил-2-п-толил-2H-пиразол-3-ил)мочевина (3)

[00236] Указанное в заголовке соединение получали по методике, аналогичной описанной для примера 9, но исходя из 3-[3-трет-бутил-1-(4-метилфенил)-1H-пиразол-5-ил]-1-[2-фтор-4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]мочевины (промежуточное соединение 25, 150 мг, 0,27 ммоль, 1,0 экв.) и 3-йод-1-метил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-амина (промежуточное соединение 12, 894 мг, 3,1 ммоль, 11,3 экв.), в виде белого твердого вещества (10 мг, 7%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9,09 (с, 1H), 8,86 (c,1H), 8,27 (т, J=8,4 Гц,1H), 7,73 (д, J=6,1 Гц,1H), 7,49-7,27 (м,6H), 6,82 (д, J=6,0 Гц,1H), 6,38 (с, 1H), 5,79 (c,2H), 3,93 (c,3H), 2,36 (c,3H), 2,04 (с, 1H), 1,25 (c,10H). ЖХ/МС (колонка Poroshell HPH-C18, 3,0×50 мм, 2,7 мкм; вода с 5 мМ NH₄HCO₃/ACN, градиент от 10% до 95% в течение 2,2 мин, выдерживание 1,0 мин; 254 нм): 100% чистота; 513,0 [M+H].

Пример 27: 3-[3-трет-бутил-1-(4-метилфенил)-1H-пиразол-5-ил]-1-[(1s,4s)-4-{4-амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}циклогексил]мочевина (5)

[00237] Раствор 1-(4-[4-амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]циклогекс-3-ен-1-ил)-3-[3-трет-бутил-1-(4-метилфенил)-1H-пиразол-5-ил]мочевины (60 мг, 0,11 ммоль, 1,0 экв.) в MeOH (5 мл) гидрировали (1 атм, 0,1 МПа) в течение 48 ч в присутствии палладия на угле (20 мг). Затем реакционную смесь фильтровали через слой целита и концентрировали при пониженном давлении. Очистка преп-ВЭЖХ (колонка X-Bridge Prep C18 OBD, 19×150 мм, 5 мкм, вода с 10 мМ NH₄HCO₃+0,1%NH₄OH/ACN, градиент от 38,0% до 40% в течение 20 мин) давала указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (9,9 мг, 17%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 8,05-8,03 (м, 2H), 7,36-7,30 (м, 4H), 6,83 (с, 1H), 6,74-6,71 (м, 1H), 6,43 (с, 2H), 6,29 (с, 1H), 3,86 (м, 1H), 3,58 (с, 3H), 2,97 (с, 1H), 2,32 (с, 3H), 2,01-1,56 (м, 6H), 1,40 (м, 2H), 1,21 (с, 9H). ЖХ/МС (колонка Shim-pack XR-ODS, 3,0×50 мм, 2,2 мкм; вода/ACN с 0,05% TFA, градиент от 5% до 100% в течение 2,0 мин, выдерживание 0,7 мин; 254 нм): 95% чистота; 501,3 [M+H]. т. пл.: 228-230°C.

Пример 28: 1-(4-{4-амино-1-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил}-2-хлорфенил)-3-[3-трет-бутил-1-(4-цианoфенил)-1H-пиразол-5-ил]мочевина (28)

[00238] Указанное в заголовке соединение получали по методике, аналогичной описанной для примера 1, но исходя из 4-[5-амино-3-(1,1-диметилэтил)-1H-пиразол-1-ил]бензонитрила, в виде бежевого твердого вещества. 1 H ЯМР (400 MH, ДМСО-d6) δ 1,30 (с, 9H), 3,99 (с, 3H), 5,76 (с, 1H), 7,55 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,69 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,77 (д, J=7,2 Гц, 2H), 7,98 (д, J=7,2 Гц, 2H), 8,20 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,80 (с, 1H), 9,43 (с, 1H). ВЭЖХ (Atlantis dC18, 254×4,6 мм, 5 мкм, градиент TFA 0,1% в воде/ACN от 10% до 100% в течение 15 мин, 254 нм) 98,0% чистота; Rt 12,7 мин. ЖХ/МС (ESI-): 539,0 [M-H].

Пример 29: 1-[4-(4-амино-1-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-хлорфенил]-3-[5-трет-бутил-2-(3-фтор-4-метил-фенил)-2H-пиразол-3-ил]мочевина (29)

[00239] Указанное в заголовке соединение получали по методике, аналогичной описанной для примера 1, но исходя из 5-трет-бутил-2-(3-фтор-4-метил-фенил)-2H-пиразол-3-иламина, в виде бежевого твердого вещества. 1 H ЯМР (400 MH, ДМСО-d6) δ 1,28 (с, 9H), 2,29 (с, 3H), 3,98 (с, 3H), 4,5 (ушир.с, 2H), 6,41 (с, 1H), 7,30 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,37 (д, J=11,8 Гц, 1H), 7,45 (т, J=8,3 Гц, 1H), 7,57 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,69 (д, J=1,4 Гц, 1H), 8,29 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,80 (с, 1H), 9,28 (с, 1H). ВЭЖХ: (Atlantis dC18, 254×4,6 мм, 5 мкм, градиент TFA 0,1% в воде/ACN от 10% до 100% в течение 15 мин, 254 нм) 97,3% чистота; Rt 13,3 мин. ЖХ/МС (ESI-): 546,0 [M-H].

Пример 30: ферментативный и клеточный анализы

[00240] Ферментативный анализ IRAK4:

IRAK4 является очищенным рекомбинантным ферментом человека (His-TEV-IRAK4 (1-460)). В данном анализе IRAK4 гидролизует АТФ, аутофосфорилирует и фосфорилирует генерический пептидный субстрат серин/треонин (STK: 61ST1BLC от CisBio International). Измерение ингибирования IRAK-4 проводили в 384-луночном формате на основе люминесцентного анализа (ADP-Glo^™ Kinase Assay от Promega). Очищенный человеческий рекомбинантный IRAK4 (0,3 мкг/мл) и серийные разбавленные соединения в ДМСО (диапазон концентраций от 10 мкм до 0,5 нм) или контрольные образцы (1% ДМСО) инкубировали в течение 15 мин при КТ в буфере для анализа, содержащем 50 мМ HEPES pH 7,0, не содержащий жирных кислот BSA 0,1%, дитиотреитол (DTT) 2 мМ, MgCl₂ 10 мМ, EGTA 0,5 мМ, Triton-X-100 0,01%, MnCl₂ 5 мМ. Затем киназную реакцию инициировали добавлением АТФ (2 µМ) и пептидного субстрата STK1-биотин пептид (300 нМ). После 2 ч инкубации при КТ реакцию останавливали и неизрасходованный АТФ истощали добавлением реагента ADP-Glo^™ в соответствии с инструкциями поставщика. После 40 мин инкубации при КТ в планшет для анализа добавляли реагент для обнаружения киназ в соответствии с инструкциями поставщика. После 20 мин инкубации при КТ сигнал люминесценции измеряли с помощью планшетного люминометра (PerkinElmer Envision или эквивалентного считывающего устройства).

[00241] Ферментативный анализ IRAK1:

IRAK1 является очищенным рекомбинантным ферментом человека (His-TEV-IRAK1 (194-712)). В этом анализе IRAK1 гидролизует АТФ и аутофосфорилирует. Измерение ингибирования IRAK-1 проводили в 384-луночном формате на основе люминесцентного анализа (ADP-Glo^™ Kinase Assay от Promega). Очищенный человеческий рекомбинантный IRAK1 (0,3 µг/мл) и серийные разбавленные соединения в ДМСО (диапазон концентраций от 10 мкм до 0,5 нм) или контрольные образцы (1% ДМСО) инкубировали в течение 15 мин при КТ в буфере для анализа, содержащем 50 мМ HEPES pH 7,0, не содержащий жирных кислот BSA 0,1%, дитиотреитол (DTT) 2 мМ, MgCl₂ 10 мМ, EGTA 0,5 мМ, Triton-X-100 0,01%. Затем киназную реакцию инициировали добавлением АТФ в концентрации 1 µМ. После 2 ч инкубации при КТ реакцию останавливали и неизрасходованный АТФ истощали добавлением реагента ADP-Glo^™ в соответствии с инструкциями поставщика. После 40 мин инкубации при КТ в планшет для анализа добавляли реагент для обнаружения киназ в соответствии с инструкциями поставщика. После 20 мин инкубации при КТ сигнал люминесценции измеряли с помощью люминометра (PerkinElmer Envision или эквивалентного считывающего устройства).

[00242] Индуцированный TLR7 IL-6 в человеческих РВМС

Анализ PBMC человека использовали в качестве одного из функциональных анализов для наблюдения за активностью низкомолекулярных ингибиторов IRAK 1 и IRAK4 в отношении индуцированной TLR7 секреции IL-6 в мононуклеарных клетках человека (PBMC). Человеческие РВМС получали из лейкоцитарных пленок (цельная кровь, обогащенная лейкоцитами и тромбоцитами), полученных от здоровых добровольцев, использованных в свежем или замороженном виде, высевали в аналитическую среду (RPMI+2%P/S/L-glu+10% HI-FBS) и предварительно обрабатывали соединениями в ДМСО/среда (диапазон концентраций от 25 мкМ до 0,4 нМ) или контрольных образцах (0,25% ДМСО) в течение 30 мин при 37°C в среде для анализа. В дальнейшем после предварительной обработки ингибиторами IRAK1 и IRAK4, PBMC стимулировали при помощи TLR7 специфического лиганда (2 мкМ) в течение ночи (16-18 ч) при 37°С. После окончания инкубации супернатант переносили в 384-луночный планшет РЕ AlphaPlate-384 и IL-6 определяли количественно с применением набора Perkin Elmer IL-6 Alpha LISA (AL223C). Планшеты считывают на считывающем устройстве для планшетов Envision^® с Alpha Technology^®.

Результаты представлены в следующей таблице.

* IC₅₀ > 5 µM

** IC₅₀варьирует в диапазоне от 1 µM до 5 µM

*** IC₅₀варьирует в диапазоне от 100 нM до 1,0 µM

**** IC₅₀<100 нM

NT=не тестировали

Пример	Соединение	IRAK1	IRAK4	PBMC
1	15	****	***	****
2	2	****	****	****
3	11	****	***	****
4	6	****	****	****
5	4	****	****	****
6	12	****	***	****
7	9	****	****	****
8	8	****	****	****
9	10	****	****	****
10	14	****	***	****
11	20	****	**	****
12	13	****	***	****
13	26	***	*	***
14	16	****	***	****
15	21	****	**	**
16	19	****	***	**
17	22	****	**	****
18	24	****	**	***
19	17	****	***	***
20	7	****	****	**
21	27	***	*	*
22	25	***	**	*
23	23	****	**	****
24	18	****	***	****
25	1	****	****	NT
26	3	****	***	****
27	5	***	**	NT
28	28	****	***	NT
29	29	****	***	NT

Пример 31: Фармацевтические препараты

[00243] (А) Инъекционные флаконы: Раствор 100 г активного ингредиента в соответствии с изобретением и 5 г динатрийгидрофосфата в 3 л бидистиллированной воды доводили до рН 6,5, используя 2 н. соляную кислоту, подвергали стерилизующей фильтрации, переносили в инъекционные флаконы, лиофилизировали в стерильных условиях и герметично закрывали в стерильных условиях. Каждый инъекционный флакон содержал 5 мг активного ингредиента.

[00244] (B) Суппозитории: Смесь 20 г активного ингредиента по изобретению расплавляли с 100 г соевого лецитина и 1400 г масла какао, выливали в формы и давали возможность остыть. Каждый суппозиторий содержал 20 мг активного ингредиента.

[00245] (C) Раствор: Раствор получали из 1 г активного ингредиента по изобретению, 9,38 г NaH₂PO₄∙2H₂O, 28,48 г Na₂HPO₄∙12H₂O и 0,1 г бензалконийхлорида в 940 мл бидистиллированной воды. Значение pH доводили до 6,8, и раствор доводили до 1 л и стерилизовали облучением. Этот раствор можно использовать в виде глазных капель.

[00246] (Д) Мазь: 500 мг активного ингредиента по изобретению смешивали с 99,5 г вазелина в асептических условиях.

[00247] (E) Таблетки: Смесь 1 кг активного ингредиента по изобретению, 4 кг лактозы, 1,2 кг картофельного крахмала, 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния прессовали общепринятым способом с получением таблеток, таким образом, что каждая таблетка содержала 10 мг активного ингредиента.

[00248] (F) Таблетки с покрытием: Таблетки спрессовывали аналогично примеру Е и затем покрывали обычным способом покрытием из сахарозы, картофельного крахмала, талька, трагаканта и красителя.

[00249] (G) Капсулы: 2 кг активного ингредиента по изобретению помещали в твердые желатиновые капсулы обычным способом, таким образом, что каждая капсула содержала 20 мг активного ингредиента.

[00250] (H) Ампулы: Раствор 1 кг активного ингредиента по изобретению в 60 л бидистиллированной воды подвергали стерилизующей фильтрации, переносили в ампулы, лиофилизировали в стерильных условиях и герметично закрывали в стерильных условиях. Каждая ампула содержала 10 мг активного ингредиента.

[00251] (I) Ингаляционный спрей: 14 г активного ингредиента по изобретению растворяли в 10 л изотонического раствора NaCl, и раствор переносили в имеющиеся в продаже контейнеры для распыления с помощью насосного механизма. Раствор можно распылять в рот или нос. Одна порция спрея (примерно 0,1 мл) соответствует дозе примерно 0,14 мг.

[00252] Хотя здесь описано несколько вариантов осуществления настоящего изобретения, очевидно, что основные примеры могут быть изменены для получения других вариантов осуществления, в которых используются соединения и способы данного изобретения. Таким образом, следует понимать, что объем данного изобретения определяется прилагаемой формулой изобретения, а не конкретными вариантами осуществления, представленными в примерах.

Claims

1. Соединение формулы I

I,

или его фармацевтически приемлемая соль,

где A’ представляет собой C=O, CН₂, CНОН или NН;

L представляет собой двухвалентную группу, выбранную из следующих: C_6-10 арила, 3-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклического кольца; каждый из которых необязательно замещен одним или двумя галогенами;

X представляет собой CR или N;

Y представляет собой NR или S;

Z представляет собой CR или N;

R¹ представляет собой C_6-10 арил, который необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, C_1-6алкила или -CN;

R² представляет собой -R, C_1-6галогеналкил;

каждый R независимо представляет собой водород, C_1-6 алкил, насыщенное 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, представляющий собой кислород; каждый из которых необязательно замещен одним заместителем, выбранным из C_1-6алкила, -ОН или -CN.

2. Соединение по п.1, в котором A’ представляет собой CH₂, CHOH или NH.

3. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором L представляет собой двухвалентную группу, выбранную из следующих: фенил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, каждая из которых необязательно замещена одним или двумя галогенами.

4. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором L представляет собой двухвалентную группу, выбранную из следующих:

, , , , , , , и .

5. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором R¹ представляет собой C_6-10 арил.

6. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором R¹ представляет собой

, , или .

7. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором R² представляет собой C_1-6 галогеналкил.

8. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором R² представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил с прямой или разветвленной цепью или гексил с прямой или разветвленной цепью или же R² представляет собой 4-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, представляющий собой кислород.

9. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором R² представляет собой -CF₃,

, , , или .

10. Соединение по п.1 формулы I-a

I-a

или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Соединение по п.1 формулы I-с

I-c

или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Соединение по п.1 формулы I-е

I-e

или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Соединение по п.1 формулы I-h

I-h

или его фармацевтически приемлемая соль.

14. Соединение по п.1, выбранное из

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29

или его фармацевтически приемлемой соли.

15. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении IRAK, содержащая соединение по п.1 в эффективном количестве и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, носитель или наполнитель.

16. Способ ингибирования активности IRAK или его мутанта у пациента или в биологическом образце, включающий стадию введения указанному пациенту или контактирования указанного биологического образца с эффективным количеством соединения по п.1 или его физиологически приемлемой соли.

17. Способ лечения IRAK-опосредованного нарушения у нуждающегося в этом пациента, включающий стадию введения указанному пациенту эффективного количества соединения по п.1.

18. Способ по п.17, в котором нарушение выбрано из следующих: ревматоидный артрит, псориатический артрит, остеоартрит, системная красная волчанка, волчаночный нефрит, анкилозирующий спондилит, остеопороз, системный склероз, рассеянный склероз, псориаз, диабет I типа, диабет II типа, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, язвенный колит, гипериммуноглобулинемия D и синдром периодической лихорадки, криопирин-ассоциированные периодические синдромы, синдром Шницлера, системный ювенильный идиопатический артрит, болезнь Стилла у взрослых, подагра, псевдоподагра, синдром САПГО, болезнь Кастлемана, эндометриоз; сепсис, инсульт, атеросклероз, целиакия, DIRA (дефицит антагониста рецепторов IL-1), болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и рак.

19. Способ по п.18, в котором нарушение выбрано из ревматоидного артрита, системной красной волчанки, волчаночного нефрита и рассеянного склероза.

20. Способ лечения IRAK-опосредованного рака у субъекта, включающий стадию введения указанному субъекту эффективного количества соединения по п.1 или его физиологически приемлемой соли.