BR112018008895B1 - Agregados hemostáticos e método para sua produção - Google Patents
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Abstract
a presente invenção se refere a um material hemostático que compreende agregados hemostáticos compactados de fibras celulósicas. em alguns aspectos, o material hemostático inclui, adicionalmente, aditivos, como carbóxi metil celulose (cmc) ou outros polissacarídeos, sais de cálcio, agentes anti-infecciosos, agentes promotores de hemostase, gelatina, colágeno ou combinações dos mesmos. em outro aspecto, a presente invenção se refere a um método para a fabricação dos materiais hemostáticos descritos acima pela compactação de um material de base celulósica em agregados hemostáticos. em outro aspecto, a presente invenção se refere a um método para o tratamento de uma ferida mediante a aplicação dos materiais hemostáticos acima descritos sobre a e/ou dentro da ferida de um paciente.
Description
[001] A presente invenção se refere a materiais hemostáticos biorreabsorvíveis e fluxíveis, particularmente agregados compactados de fibras celulósicas, e a métodos para a fabricação de tais materiais.
[002] Em uma ampla variedade de circunstâncias, os animais, incluindo os seres humanos, podem sofrer sangramento devido a ferimentos ou durante procedimentos cirúrgicos. Em algumas circunstâncias, o sangramento é relativamente menor, e não é necessário mais que as funções de coagulação sanguínea normais, além da administração de primeiros socorros simples. Em outras circunstâncias, pode ocorrer sangramento significativo. Tais situações geralmente necessitam de equipamentos e materiais especializados, bem como de pessoas treinadas para administrar o auxílio adequado.
[003] O sangramento durante procedimentos cirúrgicos pode se manifestar de muitas formas. Ele pode ser isolado ou difuso a partir de uma área superficial grande. Pode ser de vasos grandes ou pequenos, arteriais (alta pressão) ou venosos (pressão baixa) de volume alto ou baixo. Ele pode ser facilmente acessível ou pode se originar de locais difíceis de acessar.
[004] Métodos convencionais para alcançar a hemostasia inclu em o uso de técnicas cirúrgicas, suturas, ligaduras ou grampos, e coagulação ou cauterização baseada em energia. Quando essas medidas convencionais são ineficazes ou impraticáveis, técnicas e produtos de hemostasia auxiliar são tipicamente utilizados.
[005] A seleção de métodos ou produtos adequados para o con trole do sangramento depende de muitos fatores, que incluem, mas não se limitam a, gravidade do sangramento, localização anatômica da fonte e proximidade de estruturas críticas adjacentes, se o sangramen- to é de uma fonte isolada ou de uma área superficial mais ampla, visibilidade e identificação precisa da fonte e do acesso à fonte.
[006] Em um esforço para lidar com os problemas acima descri tos, foram desenvolvidos materiais para controlar o sangramento ex-cessivo.Hemostáticos absorvíveis tópicos (TAHs - Topical Absorbable Hemostats) são amplamente usados em aplicações cirúrgicas. Os TAHs abrangem produtos à base de celulose oxidada (OC), celulose regenerada oxidada (ORC), gelatina, colágeno, quitina, quitosana, etc. Para melhorar o desempenho hemostático, estruturas baseadas nos materiais acima podem ser combinadas com fatores de coagulação derivados biologicamente, como a trombina e o fibrinogênio.
[007] Muitos produtos foram desenvolvidos como compostos au xiliares para hemostasia. Esses produtos incluem hemostáticos absorvíveis tópicos (TAH) como celulose regenerada oxidada, gelatina em várias formas com ou sem uma solução de trombina, e colágeno em pó, bem como produtos hemostáticos tópicos biologicamente ativos (soluções de trombina tópica, selantes de fibrina, etc.) e uma variedade de selantes tópicos sintéticos.
[008] Um dos agentes hemostáticos tópicos mais comumente usados é o hemostático absorvível SURGICEL® Original, produzido a partir de celulose regenerada oxidada (ORC). A ORC foi introduzida em 1960 como um agente hemostático seguro e eficaz para muitos procedimentos cirúrgicos. O tecido de ORC tem uma malha solta em sua estrutura de matriz e se adapta rapidamente aos seus arredores imediatos e é mais fácil de gerenciar do que outros agentes absorvíveis porque não gruda em instrumentos cirúrgicos e seu tamanho pode ser facilmente aparado. Isto permite que o cirurgião segure firmemente a celulose no lugar até que todas as hemorragias parem.
[009] O controle do sangramento é essencial e crítico em proce- dimentos cirúrgicos para minimizar a perda de sangue, reduzir complicações pós-cirúrgicas e encurtar a duração da cirurgia na sala de operação. Devido à sua biodegradabilidade e às suas propriedades bacte- ricidas e hemostáticas, uma celulose oxidada, assim como uma celulose regenerada oxidada, têm sido usadas como um curativo para ferimentoshemostáticos tópicos em uma variedade de procedimentos cirúrgicos, incluindo neurocirurgia, cirurgia abdominal, cirurgia cardiovascular, cirurgia torácica, cirurgia de cabeça e pescoço, cirurgia pélvica, e procedimentos de tecido de pele e subcutâneo. São conhecidos inúmeros métodos para formação de diversos tipos de agentes hemos- táticos com base em materiais de celulose oxidada, sejam estes produzidos sob a forma de pós, tecidos, não tecidos, malhas e outras formas. Bandagens para ferimentos hemostáticos atualmente utilizadas incluem tecidos de malha ou não tecidos que compreendem celulose regenerada oxidada (ORC), que é celulose oxidada com maior homogeneidade da fibra de celulose.
[0010] Os hemostáticos absorvíveis SURGICEL® são usados de forma auxiliar em procedimentos cirúrgicos para auxiliar no controle de hemorragia de capilares, venosa e arterial pequena quando a ligação ou outros métodos convencionais de controle são impraticáveis ou ineficazes. A família SURGICEL® de hemostáticos absorvíveis consiste em quatro grupos de produtos principais, com todos os curativos he- mostáticos para ferimentos disponíveis comercialmente junto à Ethi- con, Inc., Somerville, N.J., uma empresa Johnson & Johnson:
[0011] O hemostático SURGICEL® Original é um tecido branco com uma tonalidade amarelo-clara e um aroma semelhante a caramelo, este material é forte e pode ser suturado ou cortado sem desgaste;
[0012] O hemostático absorvível SURGICEL® NU-KNIT® é similar ao Original, mas tem uma malha mais densa e, dessa forma, uma resistência à tração mais alta, esse material é particularmente recomen- dado para uso em trauma e cirurgia de transplante, uma vez que ele pode ser envolvido ou suturado no lugar para controlar o sangramento;
[0013] A forma do produto hemostático absorvível SURGICEL® FIBRILLAR™ tem uma estrutura em camadas que permite ao cirurgião descolar e segurar com fórceps qualquer quantidade de material necessária para alcançar a hemostasia em um local de sangramento particular, e é particularmente recomendado para uso em cirurgia ortopé- dica/da coluna e neurológica;
[0014] A forma do produto hemostático absorvível SURGICEL® SNoW™ é um tecido não tecido estruturado que pode ser mais conveniente que outras formas para uso endoscópico devido ao tecido não tecido estruturado e é altamente adaptável e recomendado em procedimentos tanto abertos quanto minimamente invasivos.
[0015] Outros exemplos de agentes hemostáticos absorvíveis co mercialmentedisponíveis contendo celulose oxidada incluem a banda-gemcirúrgica de celulose absorvível GelitaCel®, disponível junto à Ge- lita Medical BV, de Amsterdam, Países-Baixos. Os hemostáticos de celulose oxidada disponíveis comercialmente, observados acima, estão disponíveis em tecidos não tecidos, de malha, ou sob a forma de pó. Produtos hemostáticos adicionais, como pós que consistem em partículas de polissacarídeo microporoso e partículas à base de amido vegetal, também estão disponíveis comercialmente como Arista e Perclot.
[0016] A patente US n° 8.815.832 revela um material hemostático que compreende um pó de ORC compactado moído por esferas que compreende partículas que têm uma razão de aspecto média de cerca de 1 a cerca de 18, sendo que o dito pó tem uma densidade compactada de ao menos 0,45 g/cm3, um tamanho médio de 1,75 mícron a 116 mícrons com um tamanho médio de 36 mícrons e uma fluidez de ao menos 7,5 cm/s.
[0017] A patente US n° 3.364.200, para Ashton e Moser, descreve uma pinça hemostática cirúrgica reabsorvível sob a forma de compressas de fibras têxteis de celulose oxidadas integradas.
[0018] A publicação de patente US 2008/0027365, de Huey, des creve um equipamento para promover a hemostasia mediante o uso de celulose oxidada sob a forma de uma massa comprimível e moldá- vel que é formada em uma lâmina para posicionamento sobre um local de sangramento e, adicionalmente, com uma luva sob a forma de um envoltório tubular dimensionado para receber um membro.
[0019] A publicação de patente US 2004/0005350 publicada para Looney et al. apresenta bandagens para ferimentos hemostáticas que utilizam um substrato de tecido fibroso produzido a partir de celulose oxidada carboxílica e contendo uma matriz polimérica porosa distribuída de maneira homogênea através do tecido e feita de um polímero de celulose biocompatível, solúvel em água ou inchável em água, em que o tecido contém cerca de 3 por cento, em peso, ou mais de oligossa- carídeos solúveis em água.
[0020] A publicação de patente PCT WO 2007/076415, de Herz berg et al., e intitulada "COMPOSITIONS AND METHODS FOR PRE-VENTING OR REDUCING POSTOPERATIVE ILEUS AND GASTRIC STASIS", apresenta a trituração de ORC, particularmente a trituração criogênica, mediante o uso de uma lâmina de corte de um moinho mo-torizado.
[0021] Um artigo intitulado "The Ball-Milling of Cellulose Fibers and Recrystallization Effects", Journal of Applied Polymer Science, Volume 1, Número 3, páginas 313 -322, (1959) de Howsmon e Marchessault, reporta resultados de um estudo quanto ao efeito da estrutura fina sobre o processo de descristalização que resulta da trituração da celulose em moinho de bolas. A taxa de descristalização é sensível ao tipo de estrutura fina, e é acelerada pela presença de umidade. A extensão da degradação da cadeia foi maior em atmosfera de ar que em dióxido de carbono, sugerindo que a degradação mecanicamente induzida de radicais livres ocorre juntamente com outros processos de quebra de cadeia. Um estudo quanto à densidade e recuperação de umidade das amostras após vários tempos de trituração mostrou que uma relação linear entre a recuperação e a densidade se manteve ao longo de todo o intervalo estudado. A relação foi a mesma para celulose nativa e regenerada. O processo de recristalização das amostras trituradas em moinho de bolas foi estudado sob várias condições, e comparado à recristalização hidroliticamente induzida dos raions. A referência apresenta o efeito da estrutura fina sobre o processo de descristalização que resulta da trituração de fibras de celulose em moinho de bolas.
[0022] A patente US n° 6.627.749 apresenta um processo para trituração de celulose oxidada mediante o uso de um pilão ou um moinho de bolas, ou qualquer outro moedor convencional usado em laboratório. Esse documento revela, adicionalmente, que quando uma lâmina de linter de algodão é usada como a fonte inicial de celulose, o comprimento da fibra do produto diminui com o aumento do tempo de reação. Quando são trituradas em moinho de bolas, as estruturas fibrosas longas do produto se convertem em fibras menores, em agregadosesféricos frouxamente compactados. Nenhuma alteração significativa na cristalinidade dessas amostras ocorre como resultado da trituração em moinho de bolas. A referência apresenta celulose oxidada em fibras longas trituradas em moinho de bolas para formar pequenas fibras ou agregados esféricos frouxamente compactados.
[0023] Outras referências relacionadas incluem: patente US n° 6.309.454, "Freeze-dried composite materials and processes for the production thereof", e patentes US n°s 5.696.191; 6.627.749; 6.225.461 de Kyokoet al.; publicação de patente PCT WO2001/024841 A1, "Compositions for the Treatment of Wound Contracture", e publica- ção de patente europeia n° EP1,323,436, de Dae Sik et al.
[0024] Outras referências relacionadas incluem: um artigo intitula do"The role of oxidized regenerated cellulose/collagen in chronic wound repair and its potential mechanism of action", The International Journal of Biochemistry & Cell Biology 34 (2002) 1544-1556, Breda Cullen et al., um artigo de Rangam et al. apresentando métodos para fabricação de pós de seda através de processos de moagem [Powder Technology 185(2008), pp. 87-95], um artigo de Yasnitskii et al., Oxycelodex, uma nova preparação hemostática, Pharmaceutical Chemistry Journal, 18, 506 - 508; revela uma pasta de Oxicelodex que consiste em dois componentes, pó de celulose oxidada e uma solução aquosa a 20% de dextrano.
[0025] A publicação de patente US n° 2006/0233869, de Looney et al., apresenta o uso de um processo de corte ou fragmentação para produção de microfibras de ORC a partir de tecidos de ORC. As fibras com formato similar a bastão tinham tamanhos que situavam-se na faixa de cerca de 35 a 4.350 micrômetros.
[0026] Existe uma necessidade por formas e materiais hemostáti- cos melhorados que facilitem a facilidade de aplicação e o rápido início da hemostasia.
[0027] A presente invenção se refere a um material hemostático que compreende agregados hemostáticos compactados de fibras celulósicas. Em alguns aspectos, o material hemostático inclui, adicionalmente, aditivos, como carbóxi metil celulose (CMC) ou outros polissa- carídeos, sais de cálcio, agentes anti-infecciosos, agentes promotores de hemostase, gelatina, colágeno ou combinações dos mesmos. Em outro aspecto, a presente invenção se refere a um método para a fabricação dos materiais hemostáticos descritos acima pela compactação de um material de base celulósica em agregados hemostáticos. Em outro aspecto, a presente invenção se refere a um método para o tratamento de uma ferida mediante a aplicação dos materiais hemostá- ticos acima descritos sobre a e/ou dentro da ferida de um paciente.
[0028] A presente invenção se refere, também, a um método para a fabricação de uma pluralidade de agregados hemostáticos para moer um material de fonte celulósica para formar fibras finas intermediárias; umidificar as fibras finas intermediárias; compactar por rolo as fibras finas intermediárias para formar agregados hemostáticos; peneirar os agregados hemostáticos; desumidificar os agregados hemostá- ticos; e opcionalmente, opcionalmente dosar os agregados hemostáti- cos resultantes em recipientes de armazenamento ou em dispositivos de aplicação. A etapa de moagem pode ser precedida por uma etapa de fender e cortar os pedaços que formam o material de fonte celulósica. A etapa de moagem pode ser um processo de duas partes, sendo que a segunda parte é realizada em um classificador a ar, sendo que a segunda parte pode ser repetida três vezes. A fibra fina intermediária tem, de preferência, uma distribuição de tamanho com d50 de menos que cerca de 100 mícrons e d90 menor que cerca de 180 mícrons. As fibras finas intermediárias podem ser umidificadas até o teor de água entre 11,0% e 20%, em peso. As fibras finas intermediárias podem ser material compactado por rolo e, em seguida, submetidas à pré-ruptura e, subsequentemente, seguidas de uma etapa de moagem final. As fibras finas intermediárias são, de preferência, compactadas a uma pressão de rolo de ao menos 13,000 kPa (130 bar). As fibras finas intermediárias são, de preferência, compactadas a uma força de rolo de ao menos 26,0 kn/cm. Os materiais resultantes são selecionados para produzir uma fração de agregados hemostáticos alvo tendo dimensões ao longo de seu eixo mais longo de 75 a 300 μm por método de penei- ragem de tela. De preferência, a fração de agregados hemostáticos alvo é caracterizada por uma distribuição de tamanho de modo que d15 é maior que cerca de 80 mícrons, d50 é de cerca de 140 a 250 mícrons e d90 é menor que cerca de 370 mícrons. Os agregados he- mostáticos concebidos para dosagem têm, de preferência, um teor de umidade de perda na secagem menor que cerca de 5%, com mais preferência menor que 2%. Os materiais de fonte podem ser selecionados de tecido celulósico regenerado oxidado, tecido não tecido de celulose regenerada oxidada, material celulósico regenerado oxidado ou combinações dos mesmos. Os materiais de fonte podem compreender, adicionalmente, um aditivo selecionado do grupo que consiste em car- bóxi metil celulose, sal de cálcio, agente anti-infeccioso, agente promotor de hemostase, gelatina, colágeno ou combinações dos mesmos. A presente invenção se refere adicionalmente a um método para tratamento de uma ferida mediante a aplicação dos agregados hemostáti- cos preparados conforme descrito acima sobre a e/ou dentro da ferida de um paciente.
[0029] A presente invenção se refere, adicionalmente, a agrega dos de particulados hemostáticos compostos de uma pluralidade de fibrilas celulósicas individuais interconectadas que em uma forma agregada tem uma esfericidade de ao menos 0,5, um diâmetro ao longo de seu eixo mais longo que é menor que cerca de 500 mícrons e maior que cerca de 50 mícrons. Os agregados hemostáticos podem, alternativamente, ser expressos como tendo um perfil de distribuição de tamanho com d15 maior que cerca de 80 mícrons, d50 de cerca de 140 a 250 mícrons, d90 menor que cerca de 370 mícrons, uma densidade aparente maior que 0,45 g/ml, e esfericidade (sh50) igual ou maior que 0,70. O agregado hemostático é, de preferência, caracteri-zado por não ter substancialmente nenhuma alteração de distribuição de tamanho ou ter alterações de distribuição de tamanho mínimas quando submetido a um estímulo vibratório, com mais preferência o perfil de distribuição de tamanho dos agregados hemostáticos, con- forme medido pelo d50 não cai abaixo de 100 mícrons. Em uma moda-lidade, as alterações de distribuição de tamanho são caracterizadas por um sensor óptico QICPIC a 20 kPa (0,2 bar). Em ainda outra modalidade, as alterações de distribuição de tamanho ou alterações de distribuição de tamanho mínimo são baseadas pelo processamento a vácuo a 100 kPa (1,0 bar).
[0030] A presente invenção se refere, também, a agregados he- mostáticos que eram material celulósico moído, umidificado, compactado por rolo e seco. A presente invenção se refere, também a um método para tratamento de uma ferida mediante a aplicação dos agregadoshemostáticos acima descritos sobre a e/ou dentro da ferida de um paciente.
[0031] A Figura 1 é um diagrama esquemático do processo de fa bricação.
[0032] A Figura 2 é um gráfico que mostra uma série de curvas de distribuição de tamanho.
[0033] A Figura 3 é um gráfico que mostra uma série de curvas de distribuição de tamanho.
[0034] A Figura 4 é um gráfico que mostra uma série de curvas de distribuição de tamanho.
[0035] A Figura 5 é um gráfico que mostra o desempenho de ma teriais selecionados.
[0036] A Figura 6 é um gráfico que mostra o desempenho de ma teriais selecionados.
[0037] A Figura 7 é um gráfico que mostra o desempenho de ma teriais selecionados.
[0038] Os inventores descobriram um processo para produzir agregados hemostáticos tendo propriedades surpreendentes e efeitos altamente benéficos para a hemostasia. Os agregados hemostáticos, de acordo com a presente invenção, são produzidos a partir de materiais de fibra à base de celulose oxidada ou a partir de materiais à base de celulose oxidada pré-triturada, de forma que os agregados he- mostáticos resultantes podem ser usados para várias aplicações tópicascirúrgicas e de cura de ferimentos, como barreiras antiadesão, hemostáticos, selantes de tecido, etc. Os materiais de celulose regenerada oxidada que podem ser usados como um material de partida para produzir os agregados hemostáticos da presente invenção são conhecidos e comercialmente disponíveis. Os materiais de partida podem incluir materiais tecidos absorvíveis tecidos ou de malha, ou não tecidos, compreendendo polissacarídeos oxidados, particularmente celulose oxidada e os derivados neutralizados dos mesmos. Por exemplo, a celulose pode ser celulose oxidada por composto carboxí- lico ou oxidada por aldeído. Com mais preferência, podem ser usados polissacarídeos regenerados oxidados incluindo, mas não se limitando a, celulose regenerada oxidada. A celulose regenerada oxidada é preferencial devido a seu grau mais alto de uniformidade, em comparação a celulose que não foi regenerada. A celulose regenerada e uma descrição detalhada de como produzir celulose regenerada oxidada são apresentados nas patentes US n° 3.364.200, 5.180.398 e 4.626.253, cujos teores estão aqui incorporados a título de referência como se apresentados em sua totalidade.
[0039] Exemplos de materiais celulósicos preferidos que podem ser utilizados incluem, mas não se limitam a, barreira de adesão ab-sorvívelINTERCEED®, hemostático absorvível SURGICEL® Original, hemostático absorvível SURGICEL® NU-KNIT®, hemostático absorvível SURGICEL® FIBRILLAR™, hemostático absorvível SURGICEL® SNoW™.
[0040] Os agregados hemostáticos da presente invenção podem funcionar como agente hemostático tanto sob a forma de pasta como sob a forma de pó, com propriedades hemostáticas superiores e com boa fluidez e conformabilidade a tecidos. Além disso, os agregados hemostáticos podem ser fisicamente incorporados a outros agentes e biopolímeros para otimizar a aderência aos tecidos, as propriedades selantes, e/ou as propriedades antiadesão.
[0041] Em um aspecto da presente invenção, é apresentado um método para a produção agregados hemostáticos que têm hemostáti- co, cicatrização de ferimentos e outras propriedades terapêuticas benéficas. Um método preferido da presente invenção é aplicado para fabricar agregados hemostáticos diretamente a partir de materiais celulósicos,como tecidos de ORC ou produtos não tecidos como aqueles discutidos acima.
[0042] Brevemente, um processo de fabricação preferido começa com material de ORC, como hemostático absorvível SURGICEL® Original, como o qual é cortado em seções amplas de 2,5 a 5 centímetros (de 1 a 2 polegadas) antes que o material seja alimentado em uma lâmina que corta o tecido em pedaços menores. Os pedaços de tecido de ORC cortados são em seguida triturados em fibras finas de ORC intermediárias por dois processos de moagem consecutivos (moagem por martelos e moagem por classificador a ar). Em uma modalidade alternativa, os pedaços de tecido de ORC cortados são convertidos diretamente em fibras finas intermediárias em um moinho de bolas. As fibras finas de ORC intermediárias resultantes são em seguida umidifi- cadas até cerca de 11% a cerca de 16%, conforme medido pelo anali-sador de umidade de halogênio Ohaus e, em seguida, compactadas em agregados maiores. O analisador de umidade funciona em um princípio termogravimétrico, sendo que o analisador de umidade determina o peso da amostra; a amostra é, em seguida, rapidamente aquecida pela unidade de secador de halogênio integral e por vapori- zadores de umidade. Durante a operação de secagem, o instrumento determina continuamente o peso da amostra e exibe o resultado. Na conclusão da secagem, um resultado tabelado é mostrado como teor de umidade percentual, porcentagem de sólidos, peso ou porcentagem de recuperação, em particular, o analisador testa entre 0,5 e 1 grama de agregado com uma rampa de quatro (4) minutos, temperatura máxima de 90°C e as seguintes configurações: Teste ID - LOD; Perfil - padrão; Temperatura de secagem - 90C; Desativar - A60; Resultado - % de umidade; Personalizada - desligado; Peso alvo - nenhum. O pe- neiramento é, de preferência, feito para separar as partículas-alvo entre o tamanho de 75 e 300 mícrons, determinadas pela peneiragem da tela.
[0043] O excesso de umidade introduzido para propósitos de com pactação é removido por um processo de desumidificação ou secagem após a etapa de compactação e de peneiragem para subsequente dosagem em dispositivos aplicadores e, em seguida, submetida à embalagem e esterilização do dispositivo. A umidade de armazenamento preferida antes da dosagem em um aplicador é, de preferência, menor que cerca de 2% na conclusão da secagem para obter, de preferência, menos que 6% de teor de umidade em ambiente controlado (0,3 - 0,6%/h por 500 gramas de ganho de umidade da amostra, dependendo da umidade relativa, comumente 25 a 55% de umidade relativa) para dosagem em aplicadores.
[0044] Mais especificamente, um processo para a fabricação dos agregados hemostáticos da invenção compreende as etapas de: a) fender e cortar o material de fonte celulósica; b) moer o material resultante da etapa a); c) uma segunda etapa de moagem em um classificador a ar; d) umidificação; e) compactação em rolo f) peneiramento; g) desumidificação ou secagem; h) dosagem opcional em recipientes de armazenamento ou em dispositivos de aplicação, embalagem pri- mária e embalagem secundária; e i) esterilização opcional.
[0045] Os processos de fender e cortar podem, de preferência, ser feitos para fender e cortar o tecido em pedaços de tamanho adequados que têm entre aproximadamente 2,5 centímetros por 8 centímetros (1 polegada por 3 polegadas) ou 5 centímetros por 8 centímetros (2 polegadas por 3 polegadas), embora pedaços menores também possam ser usados. As principais operações realizadas para fender e cortarsão desenrolar um rolo de tecido, cortar o tecido em tiras, cortar as tiras para dimensionar e liberar os pedaços cortados na primeira etapa de moagem. Inúmeras máquinas de fenda e corte são conhecidas e comercialmente disponíveis, como AZCO Modelo FTW-1000, disponível junto à AZCO.
[0046] Na primeira etapa de moagem, pedaços processados de tecido celulósico são convertidos a partir de uma fibra grossa intermediária produzida na etapa de fender e cortar a um material que tem um valor de D90 menor que 452 μm e um valor de D50 menor que 218 μm, enquanto tem impacto mínimo sobre o índice de cor e o teor solúvel em água do material. Inúmeras Máquinas para moagem estão comercialmente disponíveis, como máquinas de moagem de tipo DASO6 e WJ-RS-D6A fabricadas por Fitzpatrick, que são máquinas de moagem de tipo moinho de martelo, equipadas com uma tela de 497 mí- crons e um conjunto de lâminas que decompõe o tecido até que ele passe através da tela para produzir fibra celulósica grossa intermediária. Em uma passagem de exemplos de processo, a velocidade de moagem pode ser de cerca de 7.000 RPM; temperatura de processamento menor que 80°C; tamanho de tela entre 1534 e 9004; número de lâminas como 8 (2 hélices cada); tipo de lâmina como uma faca de 225, lâminas do tipo impactado; orientação da lâmina definida como "impacto".
[0047] A distribuição de tamanho D50 também é conhecida como o diâmetro mediano ou o valor médio da distribuição de tamanho agregado, é o valor do diâmetro do agregado a 50% na distribuição cumulativa. Por exemplo, se D50 for 218 μm, em seguida 50% dos agregados na amostra forem maiores que 218 μm, e 50% são menores que 218 μm. A distribuição de tamanho é o número de agregados que se enquadram em cada uma das várias faixas de tamanho dadas como uma porcentagem do número total de todos os tamanhos na amostra de interesse. Consequentemente, o valor de D90 se refere a 90% de agregados tendo um tamanho que é menor que o valor de D90, enquanto que D10 se refere a 10% de agregados tendo um ta-manho menor que o valor de D10.
[0048] Nesse estágio do processo preferido, o tamanho da fibra mais grossa intermediária produzida na primeira etapa de moagem é reduzida ainda mais para um valor de D90 menor que 177 μm e um valor de D50 de menos que 95 μm, enquanto mantém um impacto mínimo sobre o índice de cor e o teor solúvel em água do material. Inúmeras máquinas estão disponíveis para a segunda etapa de moagem, como um classificador a ar/moedor F10 Quadro Fine da Quadro.
[0049] A fibra mais grossa intermediária da primeira etapa de mo agem pode ser alimentada a uma taxa controlada no segundo moinho e passada através de duas câmaras de moagem que são separadas por uma tela de moagem. O material pode ser puxado através da câmara de moagem por um soprador de ar. A fibra mais grossa intermediária pode ser processada através do equipamento classificador a ar três vezes para se obter o tamanho desejado. Ao final da segunda etapa de moagem, a fibra fina intermediária pode ser coletada.
[0050] Em uma passagem de exemplos de processo, um classifi cador a ar Quadro F10 pode ser usado na segunda etapa de moagem com uma velocidade de moagem de 8400 rpm, velocidade do soprador de 1800 rpm, 0,0018" de tela de orifício circular e 3 passagens. A fibra fina intermediária de ORC também pode ser produzida em uma etapa por moagem com bolas em vez das etapas de moagem de duas etapas conforme descrito acima. Em uma modalidade alternativa de moagem com bolas, 50 g de tecido de ORC pré-cortado (5 cmX5 cm (2"x2")) émoído por moinho de bolas com 12 bolas de zircônia de alta densidade (dióxido de zircônio ZrO2, 20 mm de diâmetro; Glen Mills Inc., Clifton, N.J., EUA) colocando-se as bolas e as amostras em um recipiente de trituração de 500 mL. O recipiente é preso aos suportes de fixação e, então, contrabalançado no moinho de bolas planetário PM100; Retsch, Inc., Newtown, Pa., USA). A moagem é, em seguida, realizada bidirecionalmente a 450 rpm durante 20 minutos.
[0051] Seguindo o processo de moagem, a fibra fina intermediária celulósica resultante é umidificada até um teor de umidade entre, de preferência, cerca de 11% e cerca de 18%, com mais preferência entre 11% e cerca de 16% e, com a máxima preferência, cerca de 12 a 16% para o processamento subsequente, incluindo um processo de compactação por rolo. Uma câmara de umidade de preferência adequada para a etapa de umidificação está disponível para comercialização como Modelo CEO-916-4-B-WF4-QS, fornecido pela Thermal Product Solutions. A umidificação do ar da câmara é obtida por injeção de vapor d'água. A temperatura de estado de equilíbrio típico de 25°C pode ser utilizada, enquanto o nível de umidade pode ser ciclizado entre 75% e 85%, com um alvo de preferência de 85% de umidade do ar. O tempo de umidificação ou o tempo de residência do material dentro da câmara de umidade podem situar-se na faixa de várias horas a vários dias, dependendo da quantidade do material e da recirculação de ar. Em um ciclo típico e preferido, o material terá 12 a 13 horas de tempo de residência para cerca de 3.000 gramas de fibra fina intermediária celulósica disposta em várias bandejas e exposta a 85% de umidade relativa e um alvo de 12% de teor de umidade do pó após a umidifica- ção.
[0052] O uso de fibra fina intermediária celulósica com um teor de umidade alimentado na etapa de compactação que é maior que 16%, como um teor de umidade de 20%, em peso, da fibra fina intermediária de ORC resultante caída durante a compactação, exibiu fluidez muito fraca e obstruiu o compactador. Dessa forma, a alta umidade da fibra fina intermediária não resulta em materiais agregados hemostáticos adequados. Por outro lado, quando o teor de umidade da fibra celulósica fina intermediária é menor que cerca de 8%, o rendimento dos agregados hemostáticos é extremamente baixo, em algum lugar cerca de 5% de rendimento de agregados hemostáticos desejados.
[0053] A fibra de ORC fina intermediária umidificada é, em segui da, compactada e peneirada para se obter materiais agregados he- mostáticos. O compactador por rolo compacta a alimentação, que é, em seguida, submetida à pré-ruptura, moagem final e peneiragem em um peneiramento para obter os tamanhos de agregados hemostáticos desejados.
[0054] O equipamento de compactação é conhecido e disponível para comercialização. Unidades de compactação exemplificadoras são o Fitzpatrick Chilsonator IRR220-L1A com peneira manual Retsch durante a noite de 220 a tingido, com Retsch AS200 Screener e Fitzpatrick Chilsonator CCS220/M3B & RV-M5A com unidade de peneira Screener Sweco Vibro-energy integrada a M5A. O processamento de compactação pode ser realizado com o uso de dois subsistemas separados que são ligados por um sistema elétrico comum. Por exemplo, um primeiro subsistema (compactador por rolo: unidade principal) pode ser o compactador por rolo Fitzpatrick Chilsonator CCS220 e moinho M3B para pré-ruptura do material compactado, enquanto o segundo subsistema (compactador por rolo: unidade de moagem secundária)é o moinho M5A para a moagem final com um Sweco ou peneira Retch para a separação para obter os agregados de tamanho desejados.
[0055] A fibra celulósica fina intermediária umidificada pode ser alimentada na tremonha da unidade de compactador por rolo, primeiro passada através de uma unidade de moagem principal e, em seguida, prossegue através de uma segunda unidade de moagem. Um recipiente pode ser fornecido que captura o material celulósico pré-rompido resultante da unidade de moagem principal. Os pedaços pré-rompidos de material celulósico podem, então, ser alimentados na segunda unidade de moagem, que realiza a moagem e o peneiramento final usando uma tela de malha. O material celulósico moído resultante é, de preferência, separado em sólidos finos (<75 μm), alvos (75 a 300 μm), e superiores (>300 μm) com o uso de uma tela de malha, como a peneira Sweco ou Retch descritas acima.
[0056] Com referência à tabela 3, o teste mostrou que o uso de um tamanho menor, conforme medido por d(50) e/ou d(90), para as fibras celulósicas finas intermediárias da segunda etapa de moagem, resultou em um produto agregado da sequência de compactador que tem valor esférico que se aproxima de 1. Um teor de umidade de fibra mais alto (16% de fibras finas intermediárias LOD, conforme medido pelo analisador de umidade Ohaus MB45, resultou em agregados resultantes com uma esfericidade medida de 0,76. Ao contrário, quando o teor de umidade das fibras finas intermediárias foi de cerca de 11% de LOD, os agregados resultantes tinham uma esfericidade de 0,72. O teor de umidade mais alto das fibras de ORC intermediárias resulta em maior esfericidade dos agregados compactados de ORC.
[0057] Os parâmetros de processo preferidos para os processos de compactação por rolo e peneiramento são conforme exposto a seguir: Pressão do rolo cerca de 12.500 a 13.500 kPa (125 a 135 bar), com um alvo de 13.000 kPa (130 bar); Velocidade do rolo cerca de 3 rpm; Rolo - serrilhado de diamante; Os tamanhos de material de partida são d50 menores que cerca de 95 mícrons e d90 menor que 177 mícrons; O teor de umidade inicial é maior que cerca de 11%, porém menor que cerca de 16%; Valores de força do rolo de cerca de 26,0 kN/cm; Velocidade de fuso de alimentação horizontal de cerca de 19 rpm, velocidade de parafuso de alimentação vertical cerca de 265 rpm; Peneirar agregados hemostáticos alvo separados (d90 menores que 370 mícrons, d50 entre 140 e 242 mícrons e d15 maiores que 86 mí- crons. A pressão do rolo, de preferência, é maior que os níveis tipicamente usados em compactadores por rolo e materiais produzidos que têm durabilidade agregada conforme demonstrado após o estímulo vibratório.
[0058] Os lotes de fibra fina intermediária celulósicos foram testa dos com diferentes sistemas de compactação por rolo. Dos sistemas testados, apenas os modelos Fitzpatrick CCS20/M3B e IRR220-L1A produziram agregados hemostáticos aceitáveis. Sem se ater a qualquer teoria particular, acredita-se que essas unidades preferidas foram capazes de operar a uma força de rolo suficiente (26 kN/cm) e com uma orientação vertical da alimentação aos rolos de compactação.
[0059] A umidade é removida dos agregados hemostáticos que são obtidos após a compactação por rolo e peneiramento em uma etapa de desumidificação ou secagem. A etapa de desumidificação ou secagem, de preferência, não afeta significativamente quaisquer outros atributos de qualidade do produto, como cor, densidade aparente, teor solúvel em água, tamanho e esfericidade. Tipicamente, 750 gramas ou menos do pó podem ser secos como um lote com o uso de um leito fluidizado convencional. O pó seco resultante pode ser embalado e armazenado em bolsas de folha metálica seladas. O equipamento de desumidificação é conhecido e disponível para comercialização. Um leito de ar fluidizado de bancada exemplificador está disponível co- mercialmente junto à Retsch (TG-200) com capacidade de 6L. Alterna-tivamente, um modelo de leito fluidizado n° 0002, disponível junto à Fluid Air (Aurora, IL) também pode ser usado.
[0060] Os agregados hemostáticos foram produzidos a partir de material de ORC conforme descrito acima através de etapas de fender e cortar o material de fonte de ORC usando o tecido SURGICEL® Original incluindo uma primeira etapa de moagem, umidificação da fibra de ORC fina intermediária, compactação por rolo, granulação, penei- ração e desumidificação.
[0061] Os materiais de agregados hemostáticos compreendem uma pluralidade de fibrilas individuais de fibra de ORC fina que foram compactadas e unidas por um processo de compactação. Em aspectos preferenciais, os materiais de agregados hemostáticos compreendem ao menos 5 fibrilas individuais alongadas de fibra de ORC fina, com mais preferência ao menos 10 fibrilas individuais alongadas de fibra de ORC fina, ou entre 5 e 100 fibrilas individuais alongadas de fibra de ORC fina, como 10 - 50.
[0062] Os materiais resultantes são agregados, não partículas. Não há região de núcleo ou poros definidos. Ao invés disso, as fibrilas ou fibras parecem formar uma manta de intertravamento sem perda de sua estrutura de fibrila, cada uma interconectada em pontos discretos. Os processos descritos acima produzem agregados tendo uma estrutura interconectada de fibrila com volume suficiente para ter conexões e fibras para fornecer maior densidade do que o plasma, e resistência à pia e, em seguida, prontamente dispersa para maximizar os efeitos de coagulação dos grupos carboxílicos.
[0063] Os agregados hemostáticos da presente invenção têm um tamanho geral (conforme determinado pela sua maior dimensão) menor que cerca de 500 mícrons, mas geralmente maior que cerca de 50 mícrons. Os materiais agregados hemostáticos com tais dimensões devem compreender a maioria das partículas que constituem o material hemostático final, isto é, mais de 50%, como mais de 80% ou mais de 90% de todas as partículas. Os materiais de agregados hemostáti- cos da invenção, de preferência, são caracterizados por uma distribuição de tamanho de modo que [d15 > 86 mícrons], [d50, 140~242 mí- crons], [d90 < 370 mícrons] conforme medido por método QICPIC FE- RET_MIN Q3. QICPIC é um sensor de análise de imagens de alta velocidadedisponível a partir de Sympatec GMBH, Alemanha.
[0064] A densidade aparente é a razão entre a massa de uma amostra de pó não compactada e seu volume, incluindo a contribuição do volume vazio interparticular. A medição da densidade aparente foi realizada seguindo-se USP 616 (2012). Os materiais agregados he- mostáticos da invenção têm, de preferência, uma densidade aparente (g/ml) na faixa de 0,3 a 0,7, de preferência maior que 0,45 g/ml, como 0,5 g/ml.
[0065] A esfericidade (sh50) das partículas medianas (D50) foi igual ou maior que 0,5 pelo método Sympatec QICPIC, como 0,70, em que 1 corresponde a uma esfera, indicando que os agregados hemos- táticos têm um formato relativamente esférico. A esfericidade foi definida e medida conforme mostrado abaixo. A esfericidade dos agregadoshemostáticos está relacionada ao diâmetro de um círculo que tem a mesma área que a área de projeção do agregado. A esfericidade, S, é a razão do perímetro P do círculo equivalente, PEQPC, para o perímetro real, Preal. Para A=área da partícula, a esfericidade é definida pela fórmula abaixo:
[0066] A esfericidade resultante tem um valor entre 0 e 1. Quanto menor o valor, mais irregular é o formato da partícula. Isso resulta do fato de que um formato irregular causa um aumento do perímetro. A razão é sempre baseada no perímetro do círculo equivalente, pois este é o menor perímetro possível com uma área de projeção dada. O valor de 1 corresponde a uma esfera perfeita.
[0067] Vários tamanhos de materiais agregados hemostáticos fo ram desenvolvidos e testados e comparados com a fibra de ORC in-termediária fina com tamanhos de partícula diferentes, conforme mostrado na Tabela 1 abaixo. Tabela 1. Comparação entre os pós hemostáticos à base de ORC e os agregados hemostáticos testados.
[0068] Se a força de compactação for muito baixa, por exemplo, menor que cerca de 10 KN/cm, o material resultante retornará ao seu estado original como uma fibra fina no granulador associado ao sistema de compactação (pós-compactação ou moagem secundária). Se a força de compactação for muito alta, o produto será "sobrecarregado". A superpressão foi observada quando o material sai do processo de compactação por rolo, como descolorido extremamente quente, ou severamente rachado. Quando se usa parâmetros de processo conforme definido acima e usando-se uma velocidade de fuso vertical maior que 22 rpm, a fita compactada mostrou sinais de queimação, danificando assim termicamente o material celulósico.
[0069] Conforme descrito acima, os agregados hemostáticos são criados forçando-se as partículas de pó fino de ORC sob pressão entre dois rolos de contragiro para produzir fita como "compactos" que são em seguida moídos em agregados, que são submetidos a peneira- mento para obter os agregados hemostáticos desejados entre 106 μm e 300 μm por peneiragem de tela.
[0070] Novamente, sem ater-se a qualquer teoria particular, os mecanismos de ligação que podem manter as partículas juntas são forças (1) van der Waals durante a compactação, o material de ORC é apertado de modo que estas forças de van der Waals se ligam a todo o material para formar um agregado compactado sólido e (2) e ligação de hidrogênio intermolecular para unir todo o material, bem como um certo nível de umidade.
[0071] Usando as técnicas de fabricação explicadas acima, amos tras de agregado hemostáticas foram preparadas com e sem etapa de umidificação; todas as outras etapas de processamento sendo iguais. Ambas as amostras foram expostas à medição de distribuição de tamanho usando equipamento Sympatec QICPIC com o uso de proces- samento a vácuo de 20 kPa (0,2 bar), e as curvas de distribuição de tamanho foram obtidas (Figura 1). A curva 1 mostra a distribuição de tamanho da amostra produzida com uma etapa de umidificação aplicadaà fibra fina intermediária de ORC antes da compactação por rolo, enquanto a curva 2 mostra a distribuição de tamanho da amostra que foi feita sem a umidificação aplicada à fibra fina intermediária de ORC.
[0072] Depois disso, ambas as amostras 1 e 2 foram expostas a um teste vibratório. O teste consistiu em posicionar os frascos contendo 2 g de pó de agregados hemostáticos em um agitador de peneira (Retch AS200) que vibrava a uma amplitude de 1 mm/g durante 90 minutos, seguido de 3 mm/g durante 90 minutos. Após o estímulo vibratório, as amostras foram novamente expostas à mesma medição de distribuição de tamanho por Sympatec QICPIC. Os resultados também são mostrados na Figura 2.
[0073] A curva 1a da Figura 2 mostra a distribuição de tamanho da amostra produzida com uma etapa de umidificação e exposta a um teste vibratório. A curva 2a da Figura 2 mostra a distribuição de tamanho da amostra produzida sem uma etapa de umidificação e exposta ao mesmo teste vibratório. Pode-se notar que a amostra de controle 2, que foi produzida a partir de fibra fina intermediária de ORC não submetidaà umidificação antes da compactação por rolo exibiu uma alteração significativa na distribuição de tamanho a partir da qual o tamanho diminuiu indicando ruptura dos agregados hemostáticos em subu- nidades menores, com d50 alterando de 137 mícrons a 50 mícrons. Ao contrário, a amostra 1 não mostra alterações apreciáveis como as curvas 1 e 1a são muito similares. O teor de umidade da fibra fina intermediária de ORC umidificada usada para produzir amostras de agregadoshemostáticos que têm distribuições de tamanho mostradas nas curvas 1 e 1a estava dentro de 11 a 16%. O teor de umidade da fibra fina intermediária de ORC usada para produzir amostras de agregados hemostáticos mostradas nas curvas 2 e 2a foi de 2,0%. A alteração significativa nas propriedades como resultado do estímulo vibratório é indesejável e pode resultar em efeitos adversos sobre a eficácia terapêutica, conforme será mostrado abaixo. O estímulo vibratório indica estímulos de dosagem, armazenamento e transporte que os agregadoshemostáticos podem ser submetidos ao uso e, dessa forma, uma alteração significativa nas propriedades pode resultar, com efeito prejudicial sobre a eficácia hemostática. Vantajosamente, de acordo com um aspecto da presente invenção, os agregados hemostáticos substancialmentenão têm qualquer alteração de distribuição de tamanho ou têm alterações de distribuição de tamanho mínimas após serem submetidos a um estímulo vibratório, conforme medido pelo sensor óptico Sympatec QICPIC a 20 kPa (0,2 bar).
[0074] Um teste foi realizado com o uso da metodologia descrita acima para as medições de distribuição de tamanho. Conforme descrito acima, amostras de agregados hemostáticos preparadas com e sem etapa de umidificação, com todas as outras etapas de processamento sendo iguais, foram medidas no mesmo equipamento QICPIC, mas usando dois ajustes de pressão - pressão baixa de 20 kPa (0,2 bar) de vácuo, e pressão alta de 100 kPa (1 bar) de vácuo. Cada amostra foi exposta à medição de distribuição de tamanho usando equipamento QICPIC tanto a 20 kPa como 100 kPa (0,2 bar e 1,0 bar) de processamento a vácuo, e as curvas de distribuição de tamanho foram obtidas para comparação. A figura 3 mostra a curva 1 corres-pondendo à distribuição de tamanho medida a 20 kPa (0,2 bar) para uma amostra de agregados hemostáticos produzidos com uma etapa de umidificação aplicada à fibra fina intermediária de ORC antes da compactação por rolo. A curva 1a mostra a distribuição de tamanho medida a 100 kPa (1,0 bar) para a mesma amostra de agregados he- mostáticos. Os dados indicam que a pressão de processamento alta a 100 kPa (1,0 bar) de vácuo resulta em uma distribuição de tamanho substancialmente igual ou em alterações mínimas na distribuição de tamanho para a amostra de agregados hemostáticos produzida com uma etapa de umidificação aplicada à fibra fina intermediária de ORC antes da compactação por rolo. d50 varia de 190 a 199 mícrons somente.
[0075] A Figura 4 mostra os mesmos testes realizados para amos tras produzidas sem a etapa de umidificação. A figura 4 mostra a curva 1 correspondendo à distribuição de tamanho medida a 20 kPa (0,2 bar) para uma amostra de agregados hemostáticos produzidos sem uma etapa de umidificação aplicada à fibra fina intermediária de ORC antes da compactação por rolo. A curva 1a mostra a distribuição de tamanho medida a 100 kPa (1,0 bar) para a mesma amostra de agregadoshemostáticos. Os dados indicam que a pressão de processamento alta a 100 kPa (1,0 bar) de vácuo resulta em uma alteração substancial na distribuição de tamanho para a amostra de agregados hemostáticos não feita nenhuma etapa de umidificação aplicada à fibra fina intermediária de ORC antes da compactação por rolo. d50 alterou substancialmente de 147 a 84 mícrons, indicando que o tamanho dos agregados hemostáticos mostrados na Figura 4 é gravemente diminuído quando a pressão é aumentada.
[0076] O estímulo de tratamento de alta pressão pode estar relaci onadoà liberação de agregados hemostáticos por meio de vários dispositivos de aplicação, incluindo liberação auxiliada por gás. Vantajosamente, de acordo com um aspecto da presente invenção, os agregadoshemostáticos não têm substancialmente nenhuma alteração na distribuição de tamanho quando submetidos ao processamento a vácuo de 100 kPa (1,0 bar). De modo importante, agitação mecânica excessiva ou forças de colisão podem afetar adversamente a distribuição de tamanho de agregados hemostático e dessa forma afetam a eficá-ciahemostática. As forças de colisão geradas em um experimento Sympatec QICPIC são indicativas da sensibilidade dos agregados he- mostáticos à pressão e podem ser usadas para determinar qualitativamente as estabilidades relativas.
[0077] Em outro aspecto da presente invenção, os agregados he- mostáticos são mostrados como tendo propriedades hemostáticas ou de coagulação sanguínea superiores quando testados in vitro. Usando as técnicas de fabricação explicadas acima, amostras de agregados hemostáticos foram preparadas com e sem etapa de umidificação, com todas as outras etapas de processamento sendo iguais. Algumas amostras foram também submetidas ao estímulo vibratório, conforme descrito acima.
[0078] Sangue porcino fresco foi colocado em vários tubos de tes te de 4,5 mL (BD Vacutainer) com uma solução de citrato de sódio tamponada a 3,2% e diluído com solução salina (0,9% de NaCl USP) com uma razão de 2,5/1 (v/v). 1 mL desta solução de sangue foi, em seguida, colocada em um frasco de vidro de 7 mL seguido da aplicação de 100 mg de cada amostra de agregados hemostáticos e deixada em repouso durante 2 minutos antes da avaliação. O frasco foi, em seguida, virado para cima para baixo, permitindo que qualquer sangue não coagulado saísse do frasco para dentro de um receptáculo de coleta. Os resíduos restantes e o sangue coagulado em cada frasco foram, em seguida, avaliados em peso. Cada amostra foi testada em triplicata. Os resultados são mostrados na Tabela 2. Tabela 2
[0079] A análise de dados indica que as amostras de agregados hemostáticos produzidos com uma etapa de umidificação aplicada à fibra fina intermediária de ORC antes da compactação por rolo exibiram excelente coagulação sanguínea in vitro, mesmo depois de submetidos ao estímulo vibratório. Pelo contrário, embora a amostra de agregados hemostáticos produzida sem etapa de umidificação exibia uma excelente coagulação sanguínea in vitro, a mesma amostra após ser submetida ao estímulo vibratório exibia coagulação in vitro insatisfatória. De acordo com um aspecto da presente invenção, a estabilida- de mecânica dos agregados hemostáticos resulta em propriedades hemostáticas sustentadas.
[0080] Com referência à tabela 3 que mostra parâmetros de agre gados hemostáticos obtidos em lotes diferentes, com parâmetros registrados como médias de três testes. Os parâmetros de processo foram similares, com diferentes materiais de alimentação (fibra fina intermediária). A coagulação do sangue foi medida com o uso dos métodos descritos acima. A densidade aparente e as distribuições de tamanho dos agregados hemostáticos foram medidas com o uso dos métodos descritos acima.
[0081] Como pode ser visto na Tabela 3, uma boa coagulação é obtida para agregados hemostáticos que têm um valor de esfericidade (sh50) igual a mais que cerca de 0,6. A melhor coagulação, isto é, com mais de 80% de sangue restante no frasco, foi obtida para agregados hemostáticos que têm um valor para sua esfericidade (sh50) de ao menos cerca de 0,7 e uma densidade aparente acima de 0,5 (g/ml). Observa-se que tamanhos menores de material de alimentação resultaram em agregados hemostáticos que têm essas propriedades. A análise de dados indica que as amostras de agregados hemostáticos produzidas com uma etapa de umidificação aplicada à fibra fina intermediária de ORC antes da compactação por rolo e tendo densidade aparente acima de 0,5 exibiram excelente coagulação sanguínea in vitro. A análise de dados indica adicionalmente que as amostras de agregados hemostáticos produzidas com uma etapa de umidificação aplicada à fibra fina intermediária de ORC antes da compactação por rolo e tendo esfericidade (sh50) acima de 0,7 exibiram excelente coagulação sanguínea in vitro.
[0082] Com base nos dados na Tabela 3, os agregados hemostá- ticos da presente invenção têm esfericidade média acima de 0,6, de preferência acima de 0,65, com mais preferência acima de 0,7 e, com a máxima preferência, acima de 0,75. Tabela 3
[0083] Nota: para o material de linha G, a fibra fina intermediária foi produzida com o uso do processo de moinho de bolas. O processo de moinho de bolas para converter o tecido em fibras finas de ORC intermediária é descrito da seguinte forma. 50 g de tecido de ORRC pré-cortado (5 cm x 5 cm (2"x2")) foram moídos em moinho de bolas com 12 bolas de zircônias de alta densidade de 20 mm de diâmetro, (Glen Mills Inc., Clifton, N.J., EUA), colocando-se as bolas e as amostras em um recipiente de moagem de 500 mL. O recipiente foi preso aos suportes de fixação e, então, contrabalançado no moinho de bolas planetário PM100 (Retsch, Inc., de Newtown, PA, EUA). A moagem foi, em seguida, realizada bidirecionalmente a 450 rpm durante 20 minutos.
[0084] Uma regressão linear e uma plotagem podem ser geradas para d(50) [y=-301,03x + 301,92 em que R2é 0,950] e d(90) [y = - 680,11x - 659,02, em que R2é 0,9887] para a fibra fina intermediária de fonte em relação à esfericidade de agregados hemostáticos resultantes. A fibra fina intermediária fina resulta em esfericidade mais alta de agregados hemostáticos, como com pó fino intermediário que tem d(50) de cerca de 65 mícrons e d(90) de cerca de 120 mícrons, a esfe- ricidade dos agregados hemostáticos é de cerca de 0,8. As mesmas correlações são vistas na Tabela 3.
[0085] Conforme mostrado na Tabela 3, para d(50) e d(90) do pó fino intermediário sendo 96 e maior (isto é, 96 a cerca de 130 para d(50) e 200 a cerca de 270 para d(90), a coagulação sanguínea resultante foi de 70% a 30% e a esfericidade foi 0,56 - 0,67. Para d(50) e d(90) de pó fino intermediário menor que 96 (isto é, 35 para d(50)) e menor que 200 (isto é, 122 para d(90)), a coagulação sanguínea resultante foi acima de 80% e a esfericidade foi acima de 0,7. Agregados hemostáticos com bordas lisas, especialmente aqueles tendo uma es- fericidade que se aproxima de 1, fluem bem no aplicador ou aspersor, enquanto os agregados hemostáticos espetados fluíram piores no aplicador.
[0086] Com referência à Figura 5, os resultados do teste hemostá- tico dos agregados hemostáticos mostrados em comparação com outros materiais hemostáticos. Um modelo de defeito de fígado de biópsia de punção de suíno foi usado. Os materiais de teste foram agrega-doshemostáticos (chamados de barra A no gráfico); pó hemostático de polissacarídeo microporoso absorvível baseado em plantas derivado de amido vegetal purificado (chamado de barra B); e pó de amido vegetal formando polímeros hemostáticos adesivos hidrofílicos, que consistem em polissacarídeos absorvíveis (chamados de barra C no gráfico).
[0087] Método de teste 6 mm de diâmetro por 3 mm de defeitos profundos foram criados com o uso de uma punção de biópsia. O sítio foi deixado sangrar por vários segundos antes da aplicação do produto. O sítio de teste de defeito foi marcado como hemostático (passa) se a hemostasia foi alcançada em < 10 minutos e mantida durante 1 minuto sem pressão oclusiva, os sítios não hemostáticos foram classificados como "reprovados". O tempo para hemostasia (TTH) foi medido para os sítios aprovados. Como pode ser visto na Figura 5, agregadoshemostáticos produziram um TTH significativamente menor do que materiais comparativos, TTH 89% mais rápido que o material B e TTH 93% mais rápido que o material C com um valor de p <0,001 em ambos os casos. A barra D no gráfico corresponde ao controle negativo, isto é, sangramento onde nenhum agente hemostático foi aplicado. Exemplo 6
[0088] As distribuições de tamanho de partícula foram obtidas para os agregados de ORC e fibras finas. Um material agregado típico tinha valores de Feret Mínimo D(15), D(50) e D(90) ponderados por volume de 111, 178 e 307 mícrons. Este pó também tinha uma esfericidade, Sh(50) = 0,76. As fibras finas de ORC típicas tinham os valores de comprimento ponderado do comprimento de fibra D(10), D(50), e D(90)de 30, 72 e 128 mícrons.
[0089] Tamanhos e formatos de partícula foram obtidos com um analisador de imagem Sympatec QICPIC (Sympatec GMBH, Claus- thal-Zellerfield, Alemanha). Tem uma resolução de câmera de 1024 x 1024 pixels com um tamanho de pixel de 10 x 10 μm2. Sua faixa de medição é de 5 a 1705 μm. Um alimentador vibratório VIBRI/L foi usado para introduzir partículas sólidas em um dispersor RODOS/L. As imagens das partículas dispersas foram em seguida obtidas no QICPIC com uma taxa de quadros de câmera de 450 fps. Um método de Feret min Q3 foi usado para calcular os tamanhos de partícula dos agregados, enquanto um algoritmo de Sympatec LEFI Q1 foi usado para determinar os comprimentos de fibra das fibras.
[0090] A esfericidade [Sh(50)] dos agregados de diâmetro media no foi determinada pelo método Sympatec QICPIC com o uso da razão do perímetro P do círculo equivalente (PEQPC) para o perímetro real (Preal), em que A=área da partícula, mostrada na equação S = (PEQPC) / (Preal) = 2(πA)1/2/ (Preal). A área do círculo de projeção equivalente tem a mesma área que a área de projeção da partícula real.
[0091] Caracterizações adicionais dos materiais foram realizadas medindo-se a área superficial e a molhabilidade de cada material he- mostático. A molhabilidade fornece uma medida relativa de polaridade de superfície e, portanto, a extensão do comportamento hidrofílico ou hidrofóbico de um material com sangue total. As análises de área superficial foram realizadas com cromatografia gasosa inversa (sistemas de medição de superfície modelo da IGC-SEA, Alperton, Reino Unido). Aproximadamente 750 mg de cada amostra foram empacotados em colunas de vidro silanizadas individuais (300 mm de comprimento por 4 mm de diâmetro interno). Cada coluna foi condicionada com gás hélio durante 60 minutos a 37°C e 0% de umidade relativa. Todos os experimentos foram conduzidos a 37°C, com 10 ml/min de taxas de fluxo total de hélio, com o uso de metano para correções de volume morto. O modelo Brunauer, Emmett e Teller (BET) foi usado para determinações de área superficial, com base em isotermas de sorção com decano de grau HPLC (Sigma Aldrich, St Louis, MO, EUA) com o uso de cromatografia no método de sorção de pulso.
[0092] As áreas superficiais Brunauer, Emmett e Teller (BET) para agregados de ORC [Sh(50) = 0,76], agregados de ORC [Sh(50) = 0,51], fibras finas de ORC e esferas à base de amido são mostradas na Tabela 4. Agregados de ORC com valores de esfericidade de 0,51 e 0,76 tinham áreas superficiais de 0,67 m2/g e 0,40 m2/g, respectivamente. Agregados de ORC e fibras finas pertencem à mesma família de celulose regenerada oxidada, mas agregados de ORC tiveram uma razão superficial/massa menor. Descobriu-se, também, que agregados de ORC com valores de esfericidade mais baixos tinham áreas super- ficiais maiores do que agregados com valores de esfericidade mais altos se tivessem distribuições de tamanho de partícula similares. Ao contrário dos pós de ORC, as esferas à base de amido tinham a maior área superficial dos quatro materiais. Tabela 4. Esfericidade e área superficial dos materiais de teste
[0093] A análise da tabela 4 indica que agregados de ORC com altos valores de esfericidade tiveram área superficial muito menor em função das fibras finas de ORC e agregados de ORC de esfericidade baixa. Agregados de ORC com esfericidade alta tiveram área superficial 1,5 vezes menor que os agregados de ORC de esfericidade baixa e perto de 3 vezes menor que a fibra fina ORC.
[0094] A molhabilidade ou capacidade hidrofílica dos materiais de teste foi determinada pela divisão da energia de superfície da ácido- base pela energia de superfície total (YAB/YT). O perfil de energia de superfície foi determinado por técnicas de mapeamento nas quais as energias livres específicas de dessorção foram determinadas por polarização. O compo nente de energia de superfície dispersivo (YD) foi medido pelo método de Dorris e Gray com o uso de sondas de grau HPLC não-polar: decano, nonano, octano e heptano (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, EUA). O componente de energia de superfície ácido- base (ysAB) foi determinado com o uso do modelo Good-van Oss- Chaudhury (GvOC), no qual o componente ácido-base é tomado como a média geométrica do parâmetro de ácido de Lewis(ys-) e do parâmetro base de Lewis (ys+). A energia de superfície total (yT) é a soma da energia de superfície dispersiva e da energia de superfície de base ácida (yT= yD+ ysAB). Devido ao fato de os valores de ysangueABnão es- tarem disponíveis, as equações acima foram simplificadas para calcular os trabalhos de adesão e coesão somente a partir dos valores de energia de superfície total, usando o valor da tensão superficial para o sangue (YsangueT) a 37°C = 52,6 mJ/m2. Os resultados são fornecidos na Tabela 5. Tabela 5. Molhabilidade superficial
[0095] A análise da tabela 5 indica que agregados de ORC com altos valores de esfericidade tiveram molhabilidade muito menor em função das fibras finas de ORC e agregados de ORC de esfericidade baixa. Agregados de ORC com esfericidade alta tiveram molhabilidade quase 2 vezes menor que os agregados de ORC de esfericidade baixa e perto de 3 vezes menor que a fibra fina de ORC.
[0096] A "densidade verdadeira" dos materiais foi obtida pelo pic- nômetro de gás. Os resultados são fornecidos na Tabela 6. Embora as densidades dos materiais de ORC e das esferas de amido testadas sejam todas mais altas que a densidade de água de 1,0 g/cm3, observa-se que as interações com o sangue foram diferentes. Apenas os agregados de esfericidade alta penetraram imediatamente na superfície do sangue e iniciaram a coagulação rápida. Agregados de esferici- dade mais baixos assim como fibras de ORC finas permaneceram predominantemente ou parcialmente na superfície do sangue, conforme será discutido abaixo. De fato, as densidades verdadeiras de todos os agregados de ORC testados e das fibras finas são próximos, mas agregados de ORC de esfericidade alta exibiram penetração imediata da superfície do sangue. Tabela 6. Densidade verdadeira de materiais testados
[0097] Apesar da densidade similar, os materiais de ORC apresen- taram padrões surpreendentemente diferentes de interações com sangue. As fibras finas de ORC flutuaram principalmente sobre a superfície do sangue com pouca penetração. Os agregados com baixa esferi- cidade de ORC exibiram alguma penetração, mas não tão profundas quanto os agregados de al esfericidade.
[0098] A capacidade de penetrar no sangue parece estar direta- mente relacionada às áreas superficiais dos materiais de ORC. A área superficial mais alta resultou em menos penetração. Materiais de área superficial menores irão afundar mais rapidamente para dentro do sangue. A molhabilidade é outra característica distinguível desses três materiais. As fibras finas de ORC e agregados de esfericidade baixa têm valores de molhablidade ligeiramente mais altos que os dos agregados de esfericidade. Eles são mais hidrofílicos. Os pós com altas áreas superficiais e valores de molhabilidade irão interagir com sangue mais rapidamente do que aqueles com áreas superficiais baixas e valores de molhabilidade. Uma vez que a taxa de gelificação da ORC e do sangue é relativamente rápida, os pós com áreas superficiais e mo- lhabilidade mais altas não são capazes de penetrar no sangue e permanecerão próximos à superfície. Por outro lado, os pós com área superficial e molhabilidade baixa poderão interagir com um volume maior de sangue, resultando em melhores coágulos.
[0099] As esferas à base de amido têm a maior área superficial de todos os materiais e seu grau de penetração no sangue foi mínimo.
[00100] Sangue de porcino fresco foi coletado em tubos de Vacu- tainer de 4,5 ml (Becton, Dickinson and Company, Franklin Lakes, NJ, EUA), com uma solução de citrato de sódio tampão de 3,2%. Uma alíquota de 1 ml de sangue diluído foi, em seguida, transferida para um frasco de 7 ml, após o que 100 mg de cada artigo de teste foram aplicados. A coagulação foi deixada prosseguir durante 2 minutos à temperatura ambiente. O frasco foi tampado, virado de cabeça para baixo e colocado em um analisador de densidade compactada (Quanta- chrome Autotap EC148; Quantachrome Instruments, Boynton Beach, FL, EUA) e tapados mecanicamente 5 vezes. Após 2 minutos, a tampa foi removida, o material não-revestido escorrido pela gravidade, e o resíduo restante em cada frasco foi calculado em peso. Seis réplicas foram realizadas para cada amostra.
[00101] A atividade hemostática dos agregados de ORC foi preparada em 2 valores de esfericidade [Sh(50) = 0,51 e Sh(50) = 0,76], as fibras finas de ORC a partir das quais os agregados foram derivados, e um hemostático comercialmente disponível composto de esferas à base de amido foram examinados. Esta investigação foi iniciada para determinar como a esfericidade geral dos materiais de teste de ORC afetou a coagulação e como esses produtos experimentais se compararam com um hemostático absorvível aprovado.
[00102] As amostras foram avaliadas antes e através de até 2 minutosapós a adição de 100 mg de cada hemostático. Em cada painel, o tubo n° 1 foi um controle não tratado, o tubo n° 2 foi tratado com esferasà base de amido, o tubo n°3 foi tratado com fibras finas de ORC, o tubo n° 4 foi tratado com agregados de ORC com esfericidade baixa [Sh(50) = 0,51], e o tubo n° 5 foi tratado com agregados de ORC com esfericidade alta [Sh(50) = 0,76].
[00103] Observou-se que dentro de segundos houve diferenças visíveis na atividade dos materiais de teste. Os agregados de ORC com esfericidade alta [Sh(50) = 0,76] penetraram imediatamente a superfície do sangue e iniciaram a coagulação. Os agregados de ORC com esfericidade baixa [Sh(50) = 0,51] penetraram, mas em menor extensão; e as fibras finas de ORC (essencialmente asféricas) permaneceram um tanto superficiais sobre a superfície do sangue líquido. As esferasà base de amido permaneceram no topo da superfície do sangue e não penetraram no líquido. Isto indicou que um alto grau de esferici- dade contribuiu para as propriedades de penetração de sangue de agregados de ORC. No entanto, a própria esfericidade não era o único fator que afeta a penetração, já que as esferas à base de amido eram o material menos penetrante e mais esférico testado [Sh(50) = 0,93].
[00104] Em 2 minutos houve diferenças visíveis na atividade de co-agulaçãodos materiais de teste. Todo o sangue no frasco tratado com agregados de ORC de esfericidade alta foi completamente coagulado, evidenciado pela cor preta avermelhada escura que é característica de coágulos de ORC. O sangue tratado com agregados de ORC de esfe- ricidade baixa e fibras finas de ORC pareceu menos envolvido, e o sangue tratado com esferas à base de amido apareceu aproximadamente no mesmo que o sangue de controle não tratado. Quando os frascos foram invertidos, apenas os agregados de ORC com esferici- dade alta pareceram produzir um coágulo aderente robusto. Não houvecoagulação no tubo de controle contendo sangue não tratado. Os agregados de ORC com esfericidade alta produziram um coágulo completamente envolvido que aderia ao frasco. Os agregados de ORC com esfericidade baixa produziram um coágulo menos aderente, e as fibras finas de ORC produziram um coágulo modesto. Não houve quase nenhum coágulo no tubo tratado com esferas à base de amido.
[00105] A eficácia da coagulação foi quantificada comparando a massa do sangue nos frascos para injetáveis antes e depois da inversão. Os frascos foram invertidos, mecanicamente tampados 5 vezes com um analisador de densidade compactada, e deixados repousar durante 2 minutos; sangue não coagulado simplesmente gotejou do fundo do frasco, e o resíduo restante em cada frasco foi calculado em peso; cada amostra foi testada em 6 replicações. Os resultados desse teste são mostrados na Figura 6. A eficácia de coagulação dos agregados de ORC de alta e esfericidade baixa foi de 95% e 38%, respec-tivamente. A eficácia de coagulação para fibras finas de ORC e esferasà base de amido foi de 26% e 19%, respectivamente. O sangue não tratado apenas manteve 4% do seu peso como coágulo. As barras de erro são ± desvio padrão. Os agregados de ORC com esfericidade alta tiveram a maior eficácia de coagulação.
[00106] Agregados com vários valores de esfericidade diferentes foram produzidos e comparados. Comparando agregados com distribuição de tamanho de partícula similar, agregados mais esféricos tive- ram uma área superficial menor e tiveram a eficácia de coagulação maior. Os ensaios de coagulação in vitro foram realizados em lotes de agregados de ORC com valores de esfericidade na faixa de 0,51 a 0,79. Os resultados são apresentados na Figura 7, indicando que agregados mais esféricos tiveram maior eficácia de coagulação do que formas menos esféricas. Com uma esfericidade de 0,79, a eficácia da coagulação foi de quase 96%, enquanto que a uma esfericidade de 0,51 a eficácia foi inferior a 33%. As barras de erro são ± desvio- padrão. A esfericidade superior a 0,65, com mais preferência superior a 0,70, é de preferência para a coagulação de alta eficácia.
[00107] Um estudo de estabilidade a longo prazo que avaliou os efeitos das condições de armazenamento e envelhecimento acelerado no desempenho hemostático em um modelo de biópsia de punção hepática em suínos foi realizado. No estudo maior, foi possível comparar o efeito da esfericidade do agregado de ORC [Sh(50) = 0,56 ou Sh(50) = 0,76] na eficácia hemostática.
[00108] Este estudo utilizou cinco cobaias de Yorkshire fêmeas pesando 54 a 57 kg. Defeitos de punção de biópsia foram criados com o uso de um dispositivo de punção de biópsia de 6 mm marcado a um batente de profundidade de aproximadamente 3 mm com fita cirúrgica. Uma punção de biópsia foi usada para cortar a superfície do parên- quima do fígado em um ângulo perpendicular ao tecido com o uso de um movimento de torção suave. Uma vez que o tecido foi cortado na profundidade de 3 mm necessária, a punção foi removida. O tecido no centro do sítio de punção foi removido com o uso de fórceps e tesourascirúrgicas e o tratamento atribuído foi aplicado.
[00109] Após um sítio de punção de biópsia de teste ser criado, ele foi enxugado com gaze e o artigo de teste adequado foi aplicado ao local. Um curativo para ferimento não-aderente seco (por exemplo, cu- rativo para ferimento não aderente Telfa™) foi aplicado sobre o material de teste seguido de pressão digital garantindo que um tampona- mento adequado e uniforme foi aplicado ao local.
[00110] A pressão foi inicialmente mantida por 30 segundos seguida de remoção do curativo para ferimento não aderente e uma avaliação de 30 segundos para a hemostasia. Quando o sangramento ocorreu durante o período de avaliação inicial, a pressão foi imediatamente reaplicada com o uso de um curativo para ferimento não aderente durante um período adicional de 30 segundos seguido de outra avaliação de 30 segundos para hemostasia até um tempo total de 2 minutos após a aplicação do produto. Quando o sangramento não ocorreu dentro do período de observação de 30 segundos, o tempo para hemostasia foi observado como o tempo em que o último tamponamento aplicado foi liberado. Qualquer sítio que atingiu hemostasia em 2 minutos foi, em seguida, lavado com até 10 mL de solução salina e observado para hemostasia durável (mantida) durante um outro período de observação de 30 segundos. Se o sangramento ocorreu após a lavagem, a hemostasia durável foi observada como "falha", e o cirurgião usou medidas corretivas para controlar o sangramento antes de continuar com o período de teste. Se a hemostasia foi mantida durante o período de observação de 30 segundos após a lavagem, a hemostasia durável foi observada como "Passa." Se durante o período de teste um tampo- namento e períodos de observação continuavam mais que 2 minutos, isto é, a hemostasia não foi alcançada, o local foi interrompido e o tempo para hemostasia foi registrado como mais de 2 minutos nos dados brutos. Isso ocorreu apenas em sítios de controle negativo. Esse procedimento foi repetido com cada artigo de teste conforme indicado. Não houve tentativa de reaplicar um artigo se houve uma falha na obtenção da hemostasia quando o artigo foi aplicado com sucesso. Os sítios de controle negativo foram não-tratados.
[00111] As diferenças na eficácia hemostática in vivo em relação à esfericidade foram observáveis que combinaram os resultados de coagulaçãoin vitro. Todos os sítios tratados com agregados de ORC [Sh(50) = 0,56, n = 16; Sh(50) = 0,76, n = 12] tiveram um tempo médio até a hemostasia de 30 segundos, e 100% dos sítios foram completamentehemostáticos em 2 minutos. Entretanto, 38% dos sítios tratados com agregados de ORC com esfericidade baixa apresentaram san- gramento retardado, necessitando de aplicação corretiva de outro material de ORC (ORC Snow) para controlar a hemorragia significativa que ocorreu após a amostra ter sido testada e classificada como corretamentehemostática.
[00112] Estas observações confirmaram que os dados in vitro que indicam que os agregados com maior esfericidade eram agentes he- mostáticos mais eficazes.
[00113] Em aspectos adicionais da presente invenção, os agrega-doshemostáticos podem ser combinados com vários aditivos para melhorar ainda mais as propriedades hemostáticas, propriedades de cura de ferimentos e propriedades de manuseio, utilizando aditivos conhecidos pelos versados na técnica, incluindo: aditivos hemostáticos, como gelatina, colágeno, celulose, quitosana, polissacarídeos, amido, CMC, sais de cálcio; agentes hemostáticos baseados em substâncias biológicas conforme exemplificado por trombina, fibrinogênio e fibrina, agentes hemostáticos baseados em substâncias biológicas adicionais incluindo, mas não se limitando a, enzimas, proteínas e peptídeos pró- coagulantes, sendo que cada um desses agentes pode ser de ocorrência natural, recombinante, ou sintético, e pode ser adicionalmente selecionado do grupo consistindo em fibronectina, heparinase, fator X/Xa, fator VII/VIIa, fator IX/IXa, fator XI/XIa, fator XII/XIIa, fator tecidu- al, batroxobina, ancrode, ecarina, fator de von Willebrand, albumina, glicoproteínas da superfície da plaqueta, vasopressina e análogos da vasopressina, epinefrina, selectina, veneno pró-coagulante, inibidor de ativador do plasminogênio, agentes ativadores de plaqueta, peptídeos sintéticos com atividade hemostática, derivados dos supracitados e qualquer combinação dos mesmos. Os agentes hemostáticos biológicos de preferências que podem ser usados em combinação com as partículas de ORC moída com bolas são trombina, fibrinogênio e fibri- na; Os agentes anti-infecciosos, como gluconato de clorexidina (CHG), triclosan, prata e agentes bactericidas/microbicidas similares que são conhecidos na técnica; e aditivos que aumentam a pegajosidade do hemostático; diluentes, soluções salinas e aditivos similares que são conhecidos na técnica.
[00114] Diante da apresentação e da descrição de várias versões na presente divulgação, podem ser realizadas adaptações adicionais dos métodos e sistemas descritos no presente documento por meio de modificações adequadas feitas por um versado na técnica, sem que se afaste do escopo da presente invenção. Várias dessas possíveis modificações foram mencionadas, e outras ficarão evidentes aos versados na técnica. Por exemplo, os exemplos, as versões, a geometria, os materiais, as dimensões, as proporções, as etapas, e similares, discutidos acima são apenas ilustrativos e não são obrigatórios. Consequentemente, o escopo da presente invenção deve ser considerado de acordo com os termos das reivindicações a seguir e entende-se que o mesmo não está limitado aos detalhes da estrutura e operação mostrados e descritos no relatório descritivo e nos desenhos.
Claims (14)
1. Método para produzir uma pluralidade de agregados hemostáticos, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: a) moer um material de fonte celulósica para formar fibras finas intermediárias; b) umidificar as fibras finas intermediárias para um teor de água entre 11,0% e 20% em peso; c) compactar por rolo as fibras finas intermediárias para formar agregados hemostáticos; d) peneirar os agregados hemostáticos; e) desumidificar os agregados hemostáticos para um teor de água de 0% a 6%; e f) opcionalmente, dosar os agregados hemostáticos resultantes em recipientes de armazenamento ou em dispositivos de aplicação; em que os agregados hemostáticos apresentam um tamanho total, como determinado pela sua maior dimensão, de maior de 50 mícrons a menor que 500 mícrons.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a etapa a) é precedida por uma etapa de fender e cortar o material de fonte celulósica formando pedaços aceitáveis para moagem na etapa a).
3. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a etapa a) é um processo de duas partes sendo que a segunda parte é realizada em um processo em classificador a ar ou moinho de bolas, opcionalmente em que a segunda parte é repetida 3 vezes.
4. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que as fibras finas intermediárias têm uma distribuição de tamanho d50 menor que 100 mícrons e d90 menor que 180 mícrons.
5. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dita etapa c) é realizada pela compactação das fibras finas intermediárias em um material compactado que é, em seguida, submetido à pré-ruptura, seguido por uma etapa final de moagem.
6. Método, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a dita compactação das fibras finas intermediárias é realizada a uma pressão por rolo de ao menos 12.500 kPa (125 bar) ou a uma força de rolo de ao menos 26,0 kn/cm.
7. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dita etapa d) é realizada para selecionar uma fração de agregados hemostáticos alvo tendo dimensões de 75 a 300 μm por peneiragem em tela.
8. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dita etapa d) é realizada para selecionar uma fração de agregados hemostáticos alvo que têm como característica uma distribuição de tamanho tal que d15 maior que ou igual a > 80 microns, d50 é de 140 a 250 mícrons e d90 menor que ou igual a < 370 microns.
9. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dita etapa e) é realizada para produzir agregados hemostáticos tendo um teor de umidade menor que 5,5% determinado pela perda por secagem ou menor que 2%, determinado por perda por secagem.
10. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o material de fonte é um tecido celulósico regenerado oxidado, tecido não tecido de celulose regenerada oxidada, material celulósico regenerado oxidado em retalhos ou combinações dos mesmos, opcionalmente em que o material de fonte compreende, adicionalmente, um aditivo selecionado do grupo que consiste em carbóxi metil celulose, sal de cálcio, agente anti-infeccioso, agente promotor de hemostase, gelatina, colágeno ou combinações dos mesmos.
11. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente uma etapa de misturar um aditivo antes da etapa a), ou antes da etapa b) misturando-se o aditivo às fibras finas intermediárias; ou antes da etapa c) misturando-se o aditivo às fibras finas intermediárias umidificadas; ou antes da etapa e) misturando-se o aditivo aos agregados hemostáticos antes da secagem ou antes da etapa f) misturando-se o aditivo aos agregados hemostáticos antes da dosagem.
12. Agregados de particulados hemostáticos, caracterizados pelo fato de que compreendem uma pluralidade de fibrilas celulósicas individuais interconectadas tendo sob a forma agregada uma esfericidade (sh50) igual ou maior que 0,7; uma dimensão ao longo de seu eixo mais longo que é menor que cerca de 500 mícrons e maior que cerca de 50 mícrons; um perfil de distribuição de tamanho com d15 maior que cerca de 80 mícrons, d50 de cerca de 140 a 250 mícrons, d90 menor que cerca de 370 mícrons, e uma densidade aparente maior que 0,45 g/ml.
13. Agregados hemostáticos, de acordo com a reivindicação 12, caracterizados pelo fato de que têm substancialmente nenhuma alteração de distribuição de tamanho ou alterações de distribuição de tamanho mínimo após serem submetidos a um estímulo vibratório ou processamento a 100 kPa (1,0 bar) de vácuo, em que as alterações de distribuição de tamanho são definidas por um sensor óptico QICPIC a 20 kPa (0,2 bar).
14. Agregado hemostático, caracterizado pelo fato de que é obtido por um método como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11.
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