CN101268077A - 三环苯并咪唑及其作为代谢型谷氨酸受体调节剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐；其中R1、R2、R3、A、B、D、m、n、x和y如说明书所定义。本发明还提供包含式(I)化合物的药物组合物及其用于治疗或预防神经障碍和精神障碍的方法。所述化合物适用于治疗或预防mGluR2受体介导的疾病相关的治疗。

Description

三环苯并咪唑及其作为代谢型谷氨酸受体调节剂的用途
发明背景
本发明涉及起到谷氨酸受体调节剂作用的新化合物、其制备方法、含有它们的药物组合物以及在治疗中的用途。
代谢型谷氨酸受体(mGluR)组成由谷氨酸激活的GTP结合蛋白(G-蛋白)偶联受体家族，它们在中枢神经***的突触活性(包括神经可塑性、神经发育和神经变性)中具有重要作用。
在完整哺乳动物神经元中mGluR的活化导致一个或多个以下反应：活化磷脂酶C；增加磷酸肌醇(PI)水解；释放胞内钙；活化磷脂酶D；活化或抑制腺苷酸环化酶；增加或减少环状单磷酸腺苷(cAMP)的形成；活化鸟苷酸环化酶；增加环状单磷酸鸟苷(cGMP)的形成；活化磷脂酶A2；增加花生四烯酸的释放；和增加或降低电压-门控离子通道和配体-门控离子通道的活性(Schoepp等，1993，TrendsPharmacol.Sci.，14：13；Schoepp，1994，Neurochem.Int.，24：439；Pin等，1995，Neuropharmacology 34：1；Bordi&Ugolini，1999，Prog.Neurobiol.59：55)。
已经鉴定了8种mGluR亚型，根据一级序列相似性、信号转导连接和药理学特性，可将其分为3组。I组包括mGluR1和mGluR5，能活化磷脂酶C并产生胞内钙信号。II组(mGluR2和mGluR3)和III组(mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8)的mGluR介导对腺苷酸环化酶活性和环AMP水平的抑制。有关综述可参见Pin等，1999，Eur.J.Pharmacol.，375：277-294。
mGluR受体家族成员在哺乳动物CNS中参与大量正常过程，是用于治疗各种神经障碍和精神障碍的化合物的重要靶标。mGluR的活化是诱导海马长期强化和小脑长期抑制所必需的(Bashir等，1993，Nature，363：347；Bortolotto等，1994，Nature，368：740；Aiba等，1994，Cell，79：365；Aiba等，1994，Cell，79：377)。也已证明了mGluR的活化在伤害感受和痛觉缺失中的作用(Meller等，1993，Neuroreport，4：879；Bordi&Ugolini，1999，Brain Res.，871：223)。另外，已经提出mGluR的活化在各种其它正常过程中都起到调节作用，所述过程包括突触传递、神经元发育、凋亡性神经元死亡、突触可塑性、空间学习、嗅觉记忆、心搏的中央控制、觉醒、运动控制和前庭眼球反射控制(Nakanishi，1994，Neuron，13：1031；Pin等，1995，Neuropharmacology，出处同上；Knopfel等，1995，J.Med.Chem.，38：1417)。
目前在解释mGluR的神经生理作用方面的进展就是：已经知道这些受体是治疗急慢性神经障碍和精神障碍以及急慢性疼痛障碍的有希望的药物靶标。因为mGluR在生理和病理生理上都具有重要性，所以需要能够调节mGluR功能的新药物和新化合物。
发明概述
本发明的一个实施方案涉及下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或它们的药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、同种型(isoform)、互变异构体、旋光异构体或其组合：
Figure A20068003442000161
其中
A选自CR8R9、NR5、O、S、SO和SO2；
B选自CH和N；
D选自NH、N-C1-6-烷基和-(CR5R6)Z-，其中-CR5R6-基团中的一个可被-C(O)-、NH或NC1-6-烷基置换；
L选自化学键和-(CR5R6)w-，其中当L为-(CR5R6)w-时：
(i)B-L可以是不饱和的，或者两个相邻碳原子可构成环丙基环的一部分；或
(ii)一个或两个CR5R6基团可被O、S或NR5置换；
Figure A20068003442000171
代表选自氮杂环丁烷和5-7元环的环，其可以是不饱和的，其中所述环可被一个或多个R4取代；
R1在每种情况下都独立选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、硝基、C1-6-烷基、OC1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、OC1-6-卤代烷基、C2-6-烯基、OC2-6-烯基、C2-6-炔基、OC2-6-炔基、C3-8-环烷基、C1-6-亚烷基-C3-8-环烷基、OC0-6-亚烷基-C3-8-环烷基、芳基、杂芳基、C1-6-亚烷基芳基、C1-6-亚烷基杂芳基、OC1-6-亚烷基芳基、OC1-6-亚烷基杂芳基、C1-6-亚烷基杂环烷基、(CO)R5、(CO)OR5、C1-6-亚烷基OR5、OC2-6-亚烷基OR5、C1-6-亚烷基(CO)R5、OC1-6-亚烷基(CO)R5、C1-6-亚烷基氰基、OC2-6-亚烷基氰基、C0-6-亚烷基NR6R7、OC2-6-亚烷基NR6R7、C1-6-亚烷基(CO)NR6R7、OC1-6-亚烷基(CO)NR6R7、C0-6-亚烷基NR6(CO)R7、OC2-6-亚烷基NR6(CO)R7、C0-6-亚烷基NR6(CO)NR6R7、C0-6-亚烷基SO2R5、OC2-6-亚烷基SO2R5、C0-6-亚烷基(SO2)NR6R7、OC2-6-亚烷基(SO2)NR6R7、C0-6-亚烷基NR6(SO2)R7、OC2-6-亚烷基NR6(SO2)R7、C0-6-亚烷基NR6(SO2)NR6R7、OC2-6-亚烷基NR6(SO2)NR6R7、(CO)NR6R7和SO3R5，其中任何环状基团还可进一步被一个或多个R2取代；
R2和R4在每种情况下都独立选自H、F、Cl、Br、I、CN、硝基、羟基、氧代、C1-6-烷基、OC1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、OC1-6-卤代烷基和C0-6-亚烷基NR5R6；
R3为5-12元环系，其任选被至多3个R1基团取代，其中所述环系可含有一个或多个独立选自N、O和S的杂原子；
R5选自H、C1-6-烷基、芳基、C3-8-环烷基、C1-6-亚烷基芳基和C1-6-亚烷基-C3-8-环烷基，其中任何环状基团还可进一步被一个或多个独立选择的R2基团取代；
R6和R7独立选自H和C1-6-烷基；
R8和R9独立选自H、-O-(CH2)2-O-和-O-(CH2)3-O-；
m和n是独立选自0、1、2、3和4的整数，前提条件是m和n不同时为0；
x和y是独立选自1、2和3的整数；和
w和z是独立选自1、2、3、4、5和6的整数。
除了式I化合物之外，本发明也提供其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、旋光异构体或它们的组合。
本发明的另一实施方案是提供包含式I化合物和药物可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
本发明的又一个实施方案是治疗或预防谷氨酸功能障碍相关的神经障碍和精神障碍的方法。该方法包括给予需要治疗的动物治疗有效量的式I化合物的步骤，该化合物通常呈其药物组合物的形式。
本发明的再一个实施方案是式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于治疗本文所述的任何疾病的药物中的用途。
本发明的另一实施方案提供用于治疗的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明还提供式I化合物的制备方法。通用方法和具体方法详述如下。
优选实施方案的详细描述
本发明涉及发现这样的化合物：所述化合物具有药物活性、尤其是具有作为代谢型谷氨酸受体调节剂的活性。更具体地讲，本发明的化合物具有作为mGluR2受体增强剂、尤其是阳性变构调节剂的活性，因此可用于治疗、尤其是治疗谷氨酸功能障碍相关的神经障碍和精神障碍。
定义
除非在本说明书中另有说明，否则本说明书中所用的命名法通常遵循有机化学命名法则(NOMENCLATURE OF ORGANICCHEMISTRY，Pergamon Press，1979)的第A、B、C、D、E、F和H部分所述实例和法则。任选可用以下化学命名程序对化合物进行命名：ACD/ChemSketch，5.09版/2001年9月，Advanced ChemistryDevelopment，Inc.，Toronto，Canada。
本文所用的术语“C1-6烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链烃基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基等。
本文所用的术语“C2-6烯基”是指具有2-6个碳原子的直链或支链烯基，包括乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基等。
本文所用的术语“C2-6炔基”是指具有2-6个碳原子的直链或支链炔基，包括1-丙炔基(炔丙基)、1-丁炔基等。
本文所用的术语“C3-8环烷基”是指具有3-8个碳原子的环状基团(其可以是不饱和的)，包括环丙基、环己基、环己烯基等。
本文所用的术语“杂环烷基”是指具有至少一个选自N、S和O的杂原子的3-8元环状基团(其可以是不饱和的)，包括哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢呋喃基等。
本文所用的术语“烷氧基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等。
本文所用的术语“卤”是指卤素，包括氟、氯、溴、碘等，可以呈放射性形式和和非放射性形式。
本文所用的术语“亚烷基”是指具有1-6个碳原子的双官能支链或直链饱和烃基，包括亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚正丁基等。
本文所用的术语“亚烯基”是指具有2-6个碳原子并具有至少一个双键的双官能支链或直链烃基，包括亚乙烯基、亚正丙烯基、亚正丁烯基等。
本文所用的术语“亚炔基”是指具有2-6个碳原子并具有至少一个三键的双官能支链或直链烃基，包括亚乙炔基、亚正丙炔基、亚正丁炔基等。
本文所用的术语“芳基”是指具有5-12个原子的芳基，包括苯基、萘基等。
术语“杂芳基”是指包括至少一个选自N、S和O的杂原子的芳基，包括吡啶基、吲哚基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、喹啉基、噁唑基等。
术语“烷基芳基”、“烷基杂芳基”和“烷基环烷基”是指被芳基、杂芳基或环烷基取代的烷基，包括2-苯乙基、3-环己基丙基等。
术语“5-12元环系......其中所述环系可含有一个或多个独立选自N、O或S的杂原子”包括芳环和杂芳环，以及碳环和杂环，其可以是饱和或不饱和的，可以是单环、双环或三环，包括呋喃基、异噁唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、噻吩基、***基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、四氢吡喃基、苯基、环己基、环戊基、环己基、萘基、喹啉基、吲哚基、降冰片基(norbornyl)、氮杂二环辛基、金刚烷基等。
术语“药学上可接受的盐”是指与患者治疗相容的酸加成盐或碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是以式I为代表的碱性化合物或其中间体的任何无毒有机或无机酸加成盐。形成合适的盐的说明性无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，以及酸式金属盐，例如正磷酸一氢钠和硫酸氢钾。形成合适的盐的说明性有机酸包括一羧酸、二羧酸和三羧酸。说明性的这类酸例如有乙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、谷氨酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、对甲苯磺酸和其它磺酸(例如甲磺酸和2-羟基乙磺酸)。可形成一酸盐或二酸盐，这类盐可以水合物、溶剂合物或基本上无水形式存在。一般而言，与其游离碱形式相比，这些化合物的酸加成盐在水和不同亲水性有机溶剂中更易溶解，通常熔点也更高。合适盐的选择标准是本领域技术人员已知的。其它非药学上可接受的盐(例如草酸盐)可用于例如实验室用的式I化合物的分离或者在随后转化成药学上可接受的酸加成盐。
“药学上可接受的碱加成盐”是以式I为代表的酸性化合物或其中间体的任何无毒有机或无机碱加成盐。形成合适的盐的说明性无机碱包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁或氢氧化钡。形成合适的盐的说明性有机碱包括脂族、脂环族或芳族有机胺，例如甲胺、三甲胺和甲基吡啶或氨。选择合适的盐是重要的，使得分子上的酯官能团(如果有的话)不被水解掉。合适盐的选择标准是本领域技术人员已知的。
术语“溶剂合物”是指式I化合物或式I化合物的药学上可接受的盐，其中合适溶剂分子掺入到晶格中。合适的溶剂是在作为溶剂合物形式给药时其剂量时是生理上可耐受的。合适的溶剂实例是乙醇、水等。当水为溶剂时，分子就是指水合物。
术语“立体异构体”是仅在其原子的空间方向上有所不同的单个分子的异构体的通称。它包括镜像异构体(对映体)、几何(顺式/反式)异构体以及具有不止一个手性中心且彼此不为镜像的化合物异构体(非对映体)。
术语“治疗”是指减轻症状、临时或永久消除症状的原因、或预防或减缓所述障碍或疾病症状的出现。
术语“治疗有效量”是指有效治疗所述障碍或疾病的化合物的用量。
术语“药学上可接受的载体”是指无毒溶剂、分散剂、赋形剂、辅剂或与活性成分混合的其它材料，以便允许制成药物组合物，即能够给予患者的剂型。这类载体的一个实例是药学上可接受的油，通常用于胃肠外给药。
本发明的化合物符合下式I：
Figure A20068003442000221
其中R1、R2、R3、A、D、B、m、n、x和y如上定义。
在一个实施方案中，变量m为0，变量n为2。在其它实施方案中，A选自CH2和O。
在其它实施方案中，D为-(CR5R6)Z-。在再一些实施方案中，z优选为1。在其它实施方案中，R5和R6各自为H。
在再一些实施方案中，
Figure A20068003442000222
代表哌啶环。
再一些实施方案提供R3作为5-7元环，其任选被1-3个R1基团取代。该环可含有一个或多个独立选自N、O和S的杂原子。在某些实施方案中，R3为任选被1-3个R1取代的苯基。
额外的实施方案提供式I化合物，其中m为0，n为2，而A为CH2或O。在这些实施方案中，R1选自H、F、Cl、Br、I、硝基、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-卤代烷基、OC1-6-卤代烷基、芳基、C1-6-亚烷基芳基和OC1-6-亚烷基芳基，而R2选自H和C1-6-烷基。
当本发明的化合物含有一个或多个手性中心时，这些化合物可以对映体或非对映体形式、或外消旋混合物形式存在并可分离。本发明包括式I化合物任何可能的对映体、非对映体、外消旋体或其混合物。可以通过手性色谱分离外消旋体，通过用旋光性原料进行合成或者通过基于下述方法的不对称合成，制备本发明化合物的旋光形式。
本发明的某些化合物以几何异构体形式存在，例如，烯属烃的E和Z异构体。本发明包括式I化合物的任何几何异构体。同样，本发明也涵盖式I化合物的互变异构体。
另外，本发明的某些化合物以溶剂合物形式(例如水合物)和非溶剂合物形式存在。因此，本发明涵盖式I化合物的所有这些溶剂合物形式。
本发明范围内还包含式I化合物的盐。通常，本发明化合物的药学上可接受的盐可通过本领域众所周知的标准方法而获得，所述方法例如通过将足量的碱性化合物(例如烷基胺)与合适的酸(例如HCl或乙酸)反应，得到生理上可接受的阴离子。还可以制备相应的碱金属(例如钠、钾或锂)或碱土金属(例如钙)的盐，即通过在水性介质中，用一当量碱金属或碱土金属的氢氧化物或醇盐(例如乙醇盐或甲醇盐)、或合适碱性有机胺(例如胆碱或甲葡胺)，处理具有合适酸性质子(例如羧酸或酚)的本发明化合物，然后按照常规纯化技术。
在本发明的一个实施方案中，可将式I化合物转化成其药学上可接受的盐或溶剂合物，尤其是酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲烷磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
本发明的具体实例包括以下化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、旋光异构体及其组合：
Figure A20068003442000241
Figure A20068003442000251
Figure A20068003442000261
Figure A20068003442000271
Figure A20068003442000281
Figure A20068003442000291
Figure A20068003442000301
Figure A20068003442000311
Figure A20068003442000321
Figure A20068003442000331
Figure A20068003442000341
Figure A20068003442000361
Figure A20068003442000371
Figure A20068003442000381
化合物的制备
可通过各种合成方法制备本发明的化合物。选择具体方法来合成指定化合物是本领域技术人员已知的。因此，对具体的结构特征和/或取代基的选择影响了对方法的选择。
制备本发明化合物所用的一些原料是市售的。如下所述的其它起始化合物则是用本领域众所周知的合适前体直接转化而制备的。
在这些通用指南中，式I化合物通常可按照流程1所示方法而制备。除非另有说明，否则流程1中的变量如以上式I所定义。
流程1
以上流程1中的LG代表能够被前体(ii)置换的离去基团。合适的离去基团是本领域众所周知的，因此包括但不限于氯、溴和磺酸酯(例如甲磺酸酯和甲苯磺酸酯)。可以按照以下详述的多种方法制备前体(i)。按照给定前体(i)的具体结构特征来选择和/或修改示例性的方法。流程2表明一个制备前体(i)的示例性方法。因此，使用混合甲酸酐/乙酸酐，使6-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉甲酰化。这个酰胺再用四氟硼酸硝鎓进行区域选择性硝化。在碱性水解条件下除去甲酰基，再用氢气和披钯碳将硝基还原成苯胺。最后在无机酸催化剂存在下，用氯乙酸或其等价物形成苯并咪唑环系。
流程2
Figure A20068003442000392
流程3表明合成前体(i)的另一方法。4-氟苯胺用Boc-保护基进行N-保护。该基团再用于直接邻位-锂化，然后用3-氯-1-碘丙烷吸收，得到6-氟-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯。Boc基团用甲酰基置换，然后按照流程2的类似方式进行合成。
流程3
Figure A20068003442000401
流程4表明合成前体(i)的另一方法。在碱性条件下，使氨基-3-硝基苯酚与1，2-二溴乙烷反应，得到5-硝基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪。然后按照流程2所示进行合成。
流程4
Figure A20068003442000402
流程5表明合成前体(i)的另一方法。用氢气和氧化铂催化剂还原8-硝基喹诺酮。在无机酸催化剂存在下，用氯乙酸或等价物将所得产物环化成为苯并咪唑。
流程5
Figure A20068003442000411
流程6表明合成前体(i)的另一方法。该流程类似于流程2。
流程6
Figure A20068003442000412
流程1的前体(ii)可得自市售来源，或者使用众所周知的合成方法合成而制得。一般而言，必要时，可通过以下流程7所述路线合成前体(ii)。将Boc-保护的4-哌啶酮转化成三氟甲磺酸乙烯酯，再用标准条件将其转化成环化硼酸酯。在钯催化剂存在下，用各种芳基卤使该中间体经过Suzuki反应条件，经脱保护后得到最终化合物。
流程7
Figure A20068003442000421
药物组合物
本发明的化合物可配制成常规药物组合物，所述组合物包含式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及药学上可接受的载体或赋形剂。药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括但不限于粉剂、片剂、分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。
固体载体可以是一种或多种物质，其也可作为稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂或片剂崩解剂。固体再也可以是包胶囊材料。
在粉剂中，载体是微细固体，其与微细的本发明化合物或活性成分一起混合。在片剂中，活性成分与合适比例的具有必要结合特性的载体混合并压制成所需形状和大小。
为了制备栓剂组合物，首先融化低熔点蜡(例如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物)，并通过例如搅拌将活性成分分散在其中。再将融化的均质混合物倒入常规大小的模具中，让其冷却固化。
合适的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、乳糖、蔗糖、果胶、糊精、淀粉、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。
术语组合物也指包括活性成分和作为载体的包胶囊材料的制剂，以提供胶囊剂，其中活性成分(含有或不含其它载体)被载体包围，因而与其缔合。同样，也包括扁囊剂。
片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊剂可用作适于口服给药用的固体剂型。
液体形式的组合物包括溶液剂、混悬剂和乳剂。例如，活性化合物的无菌水或丙二醇水溶液可以是适于胃肠外给药用液体制剂。液体组合物也可与聚乙二醇水溶液配制成溶液剂。
可通过将活性成分溶解在水中并视需要添加合适着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂，制备供口服用水溶液剂。可通过将微细活性成分分散在水以及粘性材料(例如天然合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和制药领域已知的其它悬浮剂)中，制备口服用含水混悬剂。供口服用的示例性组合物可含有一种或多种着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂。
根据给药方式，药物组合物可含有约0.05％(重量百分比)至约99％、更具体地讲含有约0.10％至50％的本发明化合物，所有重量百分比均以组合物总重量计。
用于实施本发明的治疗有效量可由本领域普通技术人员使用已知标准来确定，所述标准包括年龄、体重和各患者的反应以及所治疗或所预防疾病的具体情况。
医药用途
我们已经发现本发明化合物具有药物活性、尤其是具有作为代谢型谷氨酸受体调节剂的活性。更具体地讲，本发明的化合物具有作为mGluR2受体增强剂、尤其是阳性变构调节剂的活性，因此可用于治疗、尤其是治疗动物的谷氨酸功能障碍相关的神经障碍和精神障碍。
更具体地讲，神经障碍和精神障碍包括但不限于例如以下障碍：心脏搭桥手术和移植之后的脑损伤、中风、脑缺血、脊髓创伤、头部创伤、围生期缺氧、心脏停搏、低血糖性神经元损伤、痴呆(包括AIDS所致痴呆)、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、眼损伤、视网膜病、认知障碍、原发性和药物所致帕金森病、肌肉痉挛和肌肉痉挛相关障碍包括震颤、癫痫、惊厥、癫痫延迟状态的继发性脑损伤、偏头痛(包括偏头痛性头痛)、尿失禁、物质耐受性、物质戒断(包括***、烟碱、烟草制品、酒精、苯二氮杂
Figure A20068003442000441
类、***、镇静剂、催眠药等物质)、精神病、精神***症、焦虑症(包括泛化性焦虑障碍、惊恐障碍、社交恐怖症、强迫症和创伤后应激障碍(PTSD)、心境障碍(包括抑郁症、躁狂症、双相性精神障碍)、昼夜节律障碍(包括时差和轮班工作)、三叉神经痛、听力丧失、耳鸣、眼黄斑变性、呕吐、脑水肿、疼痛(包括急慢性疼痛状态、严重疼痛、顽固性疼痛、神经病性疼痛、炎性疼痛和创伤后疼痛)、迟发性运动障碍、睡眠障碍(包括发作性睡病)、注意力不集中/过度反应症和品行障碍。
因此，本发明提供任何式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于治疗任何上述疾病的药物中的用途。
另外，本发明提供用于治疗任何上述疾病患者的方法，其中将有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物给予需要所述治疗的患者。本发明也提供用于治疗的如上所述的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在本说明书中，除非另有说明，否则术语“治疗”也包括“预防”。术语“治疗性”和“治疗用”也同样包括“预防”。本发明所用的术语“治疗”还包括给予有效量的本发明化合物，以缓解现有的急慢性疾病状态，或者缓解复发性病症。该定义也涵盖用于预防复发性病症的预防性治疗和用于慢性疾病的连续治疗。在温血动物(如人)的治疗用途中，可通过任何途径、以常规药物组合物形式给予本发明化合物，所述途径包括口服、肌内、皮下、局部、鼻内、腹膜内、胸内、静脉内、硬膜外、鞘内、脑室内和关节内注射。在本发明优选的实施方案中，给药途径是口服、静脉内或肌内。
剂量因给药途径、疾病严重程度、患者的年龄和体重以及主治医生通常要考虑的其它因素而异，由主治医生为具体患者确定各自的方案和剂量水平。
如上所述，可采用适于口服使用的形式提供或给予本文所述的化合物，这些形式例如片剂、锭剂、硬质或软质胶囊剂、水性溶液剂、油性溶液剂、乳剂和混悬剂。或者，化合物可配制成局部给药用制剂，例如乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、喷雾剂或水性溶液剂、油性溶液剂、乳剂或混悬剂。也可采用适于鼻腔给药用的形式提供本文所述的化合物，例如，鼻腔喷雾剂、滴鼻剂或干粉剂。可将栓剂形式的化合物给予***或直肠。本文所述的化合物也可经胃肠外给予，例如经静脉内、囊内(intravesicular)、皮下或肌内注射或输注。可通过吹入法给予化合物(例如吹入细微粉末)。化合物也可经皮或舌下给予。
除了用作治疗药物外，式I化合物或其盐还可用作药理学工具，以开发和标定体外和体内测试***，用于在实验室动物中评价mGluR相关活性抑制剂的效果，这是新治疗药研究的组成部分。这类动物包括例如，猫、狗、兔、猴子、大鼠和小鼠。
以下实施例进一步说明本发明，这些实施例用于详细描述本发明的若干实施方案。这些实施例并非为了限制本发明的范围，也不得视为对本发明范围的限制。显而易见，除了本文具体描述之外也可以实施本发明。根据本文所述，可以对本发明作出大量修改和变动，并且也包括在本发明范围之内。
通用方法
所有原料都是市售的或者是文献中早有描述的。除非另有说明，否则1H和13C NMR谱是在Bruker 300，Bruker DPX400或Varian+400分光计上记录，对1H NMR分别在300MHz、400MHz和400MHz操作，用TMS或残留溶剂信号作为参考，在氘化氯仿溶剂中进行。所有报告的化学位移都是δ值(ppm)，按照记录上出现的精细信号***(s：单峰，brs：宽单峰，d：双重峰，t：三重峰，q：四重峰，m：多重峰)。
液相色谱分离与质谱检测串联分析是在由Alliance 2795(LC)和ZQ单四极质谱仪(single quadropole mass spectrometer)组成的WatersLCMS上记录。质谱仪装备有电喷雾离子源，以(+)和/或(-)离子模式操作。离子喷雾电压为±3kV，质谱仪扫描范围m/z 100-700，以0.8s的扫描时间。柱子采用X-Terra MS，Waters，C8，2.1×50mm，3.5mm，线性梯度为5％→100％乙腈/10mM乙酸铵(水溶液)或5％→100％乙腈/0.1％TFA(水溶液)。
制备型反相色谱在Gilson自动制备型HPLC上进行，用二极管阵列检测器，用XTerra MS C8，19×300mm，7mm柱。用TC Research7924T色谱仪，在涂有旋转硅胶/石膏(rotating silica gel/gypsum，Merck，60 PF-254，含硫酸钙)的玻璃板上(涂层厚1mm、2mm或4mm)进行色谱纯化。
产品的纯化也在Chem Elut Extraction Columns(Varian，cat#1219-8002)，Mega BE-SI(Bond Elut Silica)SPE Columns(Varian，cat#12256018；12256026；12256034)上进行，或在填充硅胶的玻璃柱中进行快速色谱。微波加热在Smith Synthesizer Single-mode微波炉中进行，在2450MHz产生连续辐射(Personal Chemistry AB，Uppsala，Sweden)。
可使用标准的功能活性检测，分析本发明化合物的药理学特性。谷氨酸受体测定的实例是本领域众所周知的，参见例如Aramori等，1992，Neuron，8：757；Tanabe等，1992，Neuron，8：169；Miller等，1995，J.Neuroscience，15：6103；Balazs，等，1997，J.Neurochemistry，1997，69：151。这些出版物所述的方法通过引用结合到本文中。便利的是，可通过在表达mGluR2的细胞中检测胞内钙[Ca2+]i的动员情况，来研究本发明的化合物。
荧光成像读板仪(Fluorometric Imaging Plate Reader，FLIPR)分析用于通过钙的动员来检测mGluR2的变构活化剂。采用表达嵌合mGluR2/CaR构建体的克隆HEK 293细胞系，该构建体包含与混杂嵌合蛋白Gαqi5融合的人mGluR2的胞外结构域和跨膜结构域以及人钙受体的胞内结构域。激动剂或变构活化剂激活该构建体，导致对PLC途径的刺激，随后胞内Ca2+被动员，这可通过FLIPR分析而测得。在分析前24小时，细胞经胰蛋白酶消化，以100,000细胞/孔接种在装有DMEM的黑色侧面、透明底、包被胶原蛋白I的96孔板上。各板在5％CO2/37℃孵育过夜。在室温下，给细胞装载6μMfluo-3乙酰氧基甲酯(Molecular Probes，Eugene Oregon)达60分钟。所有测定都在含有126mM NaCl、5mM KCl、1mM MgCl2、1mMCaCl2、20mM Hepes、0.06μM DCG-IV(一种II组mGluR选择性激动剂)并补充1.0mg/ml D-葡萄糖和1.0mg/ml BSA级分IV(pH 7.4)的缓冲液中进行。
用0.8W激光装置和0.4秒CCD相机快门速度进行FLIPR实验。洗去胞外fluo-3，将细胞保持在160μl缓冲液中，放入FLIPR。在FLIPR上记录基线荧光读数后10秒，加入试验化合物(0.01μM-30μM，一式两份)。然后再次记录荧光信号达75秒，此时第二次加入DCG-IV(0.2μM)并再次记录荧光信号达65秒。在采样期间在达到反应峰高时测定荧光信号。用Essay Explorer分析数据，再用4参数逻辑斯谛方程求出EC50和Emax值(相对于最大DCG-IV效应)。
[35S]-GTPγS结合测定用于对mGluR2受体活化进行功能性测定。用[35S]-GTPγS结合测定，用从稳定表达人mGluR2的CHO细胞制备而来的膜，在人mGluR2受体上测定化合物变构活化剂活性。该测定基于以下原理：激动剂与G-蛋白偶联受体结合，刺激G-蛋白上的GDP-GTP交换。因为[35S]-GTPγS是非水解GTP类似物，所以可用于作为GDP-GTP交换的指标，因此，是受体活化的指标。因此，GTPγS结合测定提供了对受体活化的定量测定。
从稳定感染人mGluR2的CHO细胞制备膜。将膜(30μg蛋白)与试验化合物(3nM-300μM)一起在室温下孵育15分钟，然后加入1μM谷氨酸后，再在含有30μM GDP和0.1nM[35S]-GTPγS(1250 Ci/mmol)的500μl测定缓冲液(20mM HEPES，100mM NaCl，10mM MgCl2)中在30℃孵育30分钟。在2ml聚丙烯96孔板中进行反应，一式三份。用Packard 96孔收集器和Unifilter-96，GF/B滤器微量滴定板进行真空过滤，以终止反应。滤板用冰冷的洗涤缓冲液(10mM磷酸钠缓冲液，pH7.4)洗涤(4×1.5ml)。干燥滤板，每孔加入35μl闪烁液(Microscint 20)。在Packard TopCount上统计板子数以求出结合放射性的数量。用GraphPad Prism分析数据，再用非线性回归求出EC50和Emax值(相对于最大谷氨酸效应)。
以下缩略语用于实施例：
BOC    叔丁氧基羰基
BSA    牛血清白蛋白
CCD    电荷耦合器件
CRC    浓度反应曲线
DBU    1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCM    二氯甲烷
DHPG   3，5-二羟基苯基甘氨酸；
DIBAL  二异丁基氢化铝
DMF    N，N-二甲基甲酰胺
DMSO   二甲基亚砜
EDTA   乙二胺四乙酸
Et3N   三乙胺
EtOAc  乙酸乙酯
FLIPR  荧光成像读板仪
GC/MS  气相色谱/质谱联用
GHEK    人胚肾表达的谷氨酸转运蛋白
HEPES   4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸(缓冲剂)
IP3     三磷酸肌醇
MCPBA   3-氯过苯甲酸
MeOH    甲醇
NMP     N-甲基吡咯烷酮
NMR     核磁共振
PCC     氯铬酸吡啶鎓
ppm     百万分之几
RT      室温
SPE     固相萃取
TFA     三氟乙酸
THF     四氢呋喃
TLC     薄层色谱
通常，本发明化合物在本文所述的测定中、在小于10μM的浓度(或EC50值)时是有活性的。优选本发明化合物的EC50值小于1μM；更优选的化合物小于约100nM。例如，实施例26.55、26.56、26.65、26.69和28.1的化合物的EC50值分别为0.37μM、1.58μM、0.08μM、0.23μM和1.11μM。
中间体化合物的制备
前体(i)的制备
实施例1.1：(4-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯
Figure A20068003442000491
向(4-氟苯基)-胺(5g，45mmol)的THF(200ml)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(10.8g，50mmol)。所得混合物回流3小时。除去溶剂后，将残余物溶于EtOAc，用10％柠檬酸、水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到褐色固体。该褐色固体用己烷洗涤，得到白色固体(8.5g，89％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.28-7.40(m，2H)，6.97-7.02(m，2H)，6.50(s，1H)，1.53(s，9H)。
按照类似方式制备以下化合物：
实施例2.1：6-氟-3，4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸叔丁酯
Figure A20068003442000501
在-78℃，将1.6M叔丁基锂的戊烷溶液(37ml，59.17mmol)滴加到(4-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(5g，23.67mmol)的无水THF(200ml，氩气氛)溶液中。在-78℃15分钟后，让反应物升温至-20℃并维持3小时。在-20℃，将所得邻位锂化化合物的溶液用1-氯-3-碘丙烷(2.8ml，26.03mmol)的无水THF(20ml)溶液猝灭，再搅拌20分钟，然后回流过夜。反应混合物再用水猝灭，产物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱法纯化(硅胶，用5％→10％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)，得到黄色油状物(2.85g，48％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.55-7.59(m，1H)，6.69-6.78(m，2H)，3.62-3.66(m，2H)，2.68(t，2H)，1.83-1.87(m，2H)，1.48(s，9H)。
按照类似方式制备以下化合物：
Figure A20068003442000502
实施例3.1：6-氟-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-甲醛
Figure A20068003442000511
将甲酸(28ml，726.3mmol)和乙酸酐(23ml，242mmol)的混合物滴加到6-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉(4g，24.2mmol)中。所得混合物在60℃搅拌1小时。除去溶剂后，残余物用3N氢氧化钠水溶液碱化。产物用二氯甲烷萃取，有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。减压除去溶剂，得到红色油状物(4.8g，收率103％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.53(s，1H)，6.99-7.04(m，1H)，6.82-6.87(m，2H)，4.73(t，1H)，2.50-2.70(m，2H)，2.02-2.10(m，1H)，1.58-1.64(m，1H)，1.12(d，3H)。
按照类似方式制备以下化合物：
Figure A20068003442000512
实施例4.1：6-氟-3，4-二氢喹啉-1(2H)-甲醛
Figure A20068003442000513
将6-氟-3，4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸叔丁酯(2.8g，11.16mmol)溶于TFA和DCM的混合物(10ml，v/v＝1∶1)中，搅拌过夜。除去溶剂后，将甲酸(10.5ml，278.9mmol)和乙酸酐(8.4ml，89.3mmol)的混合物滴加到残余物中。所得混合物在60℃搅拌1小时。除去溶剂后，残余物用3N氢氧化钠水溶液碱化。产物用二氯甲烷萃取，有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。减压除去溶剂，得到红色油状物(1.4g，收率70％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.61(s，1H)，6.99-7.04(m，1H)，6.72-6.84(m，2H)，3.68-3.72(m，2H)，2.71(t，2H)，1.81-1.89(m，2H)。
按照类似方式制备以下化合物：
实施例5.1：6-氟-2-甲基-8-硝基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-甲醛
Figure A20068003442000522
在0℃，向四氟硼酸硝鎓(8.2g，58.7mmol)的二氯甲烷(50ml)悬浮液中，滴加6-氟-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-甲醛(4.8g，24.84mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液。反应物在0℃搅拌2小时，再倒入冰水(40ml)中，产物用二氯甲烷萃取。合并有机层用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。真空除去溶剂，得到黄色固体(5.8g，97％)，经GC/MS证实。
按照类似方式制备以下化合物：
Figure A20068003442000523
实施例6.1：6-氟-2-甲基-8-硝基-1，2，3，4-四氢喹啉
Figure A20068003442000531
将6-氟-2-甲基-8-硝基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-甲醛(5.8g，24.3mmol)与乙醇和10％NaOH水溶液混合物(100ml，v/v＝1∶1)的悬浮液回流过夜。冷却至室温后，反应混合物用水(200ml)稀释，产物用二氯甲烷萃取。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。真空除去溶剂，得到红色固体(5.0g，98％)，经GC/MS证实。
按照类似方式制备以下化合物：
Figure A20068003442000532
前体的制备
Figure A20068003442000533
实施例7.1：4-氯-3，5-二硝基-苯甲酸甲酯
Figure A20068003442000534
向4-氯-3，5-二硝基-苯甲酸(2g，7.8mmol)的甲醇(10ml)溶液中滴加浓H2SO4(1ml)。反应混合物回流5小时。再将反应混合物冷却至室温并在0℃浴中保持30分钟。过滤后得到产物为灰白色固体(2.10g，定量收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.62(s，2H)，4.05(s，3H)。
实施例8.1：3，3-二甲基-5-硝基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-甲酸甲酯
Figure A20068003442000541
向2-氨基-2-甲基-丙-1-醇(1.44g，16.16mmol)的甲醇(15ml)溶液中加入4-氯-3，5-二硝基-苯甲酸甲酯(2.1g，8.08mmol)。所得反应混合物回流45分钟。反应混合物冷却至室温后，缓慢加入甲醇钠(1.22g，22.58mmol)，然后反应混合物回流45分钟。将反应混合物冷却至室温，加入冰水。过滤所得沉淀在硅胶上纯化，用10-20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到产物为黄色固体(900mg，42％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.54(d，1H)，8.12(br，1H)，7.64(d，1H)，3.91(s，5H)，1.4(s，6H)。
前体的制备
实施例9.1：2-氨基-5-氯-3-硝基-苯酚
Figure A20068003442000543
将2-氨基-3-硝基-苯酚(3g，19.46mmol)和N-氯代琥珀酰亚胺(3.12g，23.35mmol)的乙腈(100ml)溶液回流3小时。浓缩反应混合物，残余物溶于乙酸乙酯。混合物用水和盐水洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到产物为红色固体(3.7g，定量收率)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.55(d，1H)，6.83(d，1H)。
实施例10.1：7-氯-5-硝基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮
Figure A20068003442000551
将2-氨基-5-氯-3-硝基-苯酚(3.7g，19.46mmol)溶于乙腈(100ml)。加入溴-乙酰氯(3.37g，21.40mmol)，再加入碳酸钾(6.72g，48.65mmol)。反应混合物回流过夜。除去溶剂后，残余物在乙酸乙酯和水之间分配。水相用乙酸乙酯萃取(2x)。合并有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩。粗制残余物在硅胶上纯化，用20-50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到产物为褐色固体(2.4g，54％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.94(d，1H)，7.31(d，1H)，4.74(s，2H)。
实施例11.1：5-氨基-7-氯-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮
Figure A20068003442000552
将氢化铝锂(1.07g，22.4mmol)加入到7-氯-5-硝基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(1.2g，5.3mmol)的THF(30ml)悬浮液中。反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物再用水猝灭，水相用乙酸乙酯萃取；合并有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩。粗制残余物在硅胶上纯化，用60％乙酸乙酯/己烷和2％甲醇的乙酸乙酯洗脱，得到产物为红色油状物(460mg，47％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.39(d，1H)，6.33(d，1H)，4.17(m，2H)，3.53(br，2H)，3.41(m，2H)，3(br，1H)。
实施例12.1：6-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-8-胺
Figure A20068003442000561
向6-氟-2-甲基-8-硝基-1，2，3，4-四氢喹啉(4.5g，21.43mmol)的乙醇(100ml)溶液中，加入10％Pd/碳(600mg)，再在瓶顶加上填充氢气的气球。反应物在室温下搅拌36小时。反应混合物通过硅藻土过滤，浓缩滤液，得到无色油状物(3.7g，96％)，经GC/MS证实。
按照类似方式制备以下化合物：
Figure A20068003442000562
实施例13.1：1，2，3，4-四氢喹啉-8-胺
Figure A20068003442000571
将顶端加有H2气球的8-硝基喹啉(500mg，2.87mmol)和PtO2(16mg，0.072mmol)的冰乙酸(5ml)悬浮液搅拌3天。去除乙酸后，残余物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。水层用DCM反萃取，合并有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱法纯化(硅胶，用10％乙酸乙酯/DCM洗脱)，得到红色油状物(120mg，24％)，经GC/MS证实。
按照类似方式制备以下化合物：
Figure A20068003442000572
实施例14.1：2-(氯甲基)-8-氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉
Figure A20068003442000573
向6-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-8-胺(3.7g，20.6mmol)的2-氯-1，1，1-三甲氧基乙烷(25ml)悬浮液中，加入浓HCl(3ml)。所得溶液搅拌过夜。反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液碱化。水层用二氯甲烷反萃取，合并有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩。通过快速色谱法纯化(硅胶，用60％乙酸乙酯/己烷→5％2M NH3/甲醇(60％乙酸乙酯/己烷)梯度洗脱)，得到黄色固体(2.8g，56％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.17(dxd，1H)，6.78(d，1H)，4.73-4.78(m，3H)，2.81-2.99(m，2H)，2.07-2.13(m，2H)，1.42(d，3H)。
按照类似方式制备以下化合物：
Figure A20068003442000581
Figure A20068003442000591
前体(ii)的制备
Figure A20068003442000592
实施例15.1：4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲基叔丁酯
Figure A20068003442000593
在0℃，向N，N-二异丙基胺(4.2ml，30mmol)的无水THF(130ml)溶液中，滴加n-BuLi的戊烷溶液(15ml，30mmol)。15分钟后，将4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.98g，25mmol)的无水(60ml)溶液在-78℃滴加到反应物中。30分钟后，将2，2，2-三氟-N-苯基-N-[(三氟甲基磺酰基]乙烷磺酰胺(9.8g，27.5mmol)溶液加入到反应混合物中。1小时后，让反应物升至室温并搅拌3小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)猝灭，产物用EtOAc萃取。有机层用水、盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱法纯化(硅胶，用5％→10％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)，得到灰白色固体(5.88g，75％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：5.70(br，1H)，4.00(br，2H)，3.58(t，2H)，2.39(br，2H)，1.42(s，9H)。
实施例16.1：4-[(1，1，2，2，-四甲基)-硼酸酯]-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
向4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(5.88g，18.65mmol)的二噁烷(60ml)溶液中，加入二硼酸二频哪醇酯(bis(pinacolate)diboron)(5.16g，20.51mmol)、[1，1’-双(二苯膦基)-二茂铁]二氯合钯(910mg，1.12mmol)和乙酸钠(4.6g，55.95mmol)。所得混合物在80℃搅拌过夜。除去溶剂后，残余物在EtOAc和水之间分配。有机层用水、盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱法纯化(硅胶，用10％→20％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)，得到灰白色固体(1.75g，35％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：6.40(br，1H)，3.89(br，2H)，3.77(t，2H)，2.17(br，2H)，1.40(s，9H)，1.20(s，12H)。
实施例17.1：4-(4-氟苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
Figure A20068003442000611
给1-氟-4-碘苯(463.2mg，0.0.74mmol)的DMF(15ml)溶液脱气，再填充氩气。将4-[(1，1，2，2，-四甲基)-硼酸酯]-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(250mg，0.81mmol)、[1，1′-双(二苯膦基)-二茂铁]二氯合钯(60mg，0.074mmol)和碳酸钾(305mg，2.2mmol))加入到溶液中。所得混合物在110℃搅拌过夜，再倒入水中，用乙酸乙酯萃取3次。合并有机层用盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱法纯化(硅胶，用10％→20％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)，得到墨绿色油状物(153mg，75％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.32-7.35(m，2H)，6.99-7.05(m，2H)，5.90(br，1H)，4.07(br，2H)，3.64(t，2H)，2.50(br，2H)，1.51(s，9H)。
按照类似方式制备以下化合物：
Figure A20068003442000612
实施例18.1：4-(2，5-二氟苯基)-哌啶
Figure A20068003442000622
向4-(2，5-二氟苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(53mg，0.179mmol)溶液中，加入氧化钯(20mg)，再在瓶顶加上填充氢气的气球。反应物在室温下搅拌过夜。反应混合物通过硅藻土过滤，浓缩滤液，得到无色油状物，再在TFA/DCM(2ml，v/v＝1∶1)中搅拌过夜。除去溶剂，得到黄色胶状物(40mg，81％)，经GC/MS证实。
按照类似方式制备以下化合物：
Figure A20068003442000631
Figure A20068003442000632
实施例19.1：4-烯丙基哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure A20068003442000641
向4-(2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.13g，9.37mmol)的乙腈(30ml)溶液中，加入1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯(2.85g，18.74mmol)和甲基三苯基溴化鏻(6.69g，18.74mmol)。反应物回流过夜，再用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱法纯化(硅胶，用10％→20％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)，得到黄色油状物(1.91g，91％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：5.62-5.80(m，1H)，4.94-4.99(m，1H)，4.93(s，1H)，4.07(br，2H)，2.62(br，2H)，1.96(t，2H)，1.59-1.63(m，2H)，1.41(s，9H)，1.08-1.12(m，1H)，0.96-1.06(m，2H)。
按照类似方式制备以下化合物：
Figure A20068003442000642
实施例20.1：4-[3-(4-氟苯基)丙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure A20068003442000643
给4-烯丙基哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，2.22mmol)脱气，再填充氩气。通过注射器加入9-BBN(0.5M的THF溶液，4.44ml，2.66mmol)。所得混合物在60℃搅拌1小时。冷却至室温后，将其加入到1-溴-4-氟苯(466mg，2.66mmol)、碳酸钾(460mg，3.33mmol)和[1，1’-双(二苯膦基)-二茂铁]二氯合钯(54mg，0.067mmol)的DMF(10ml)和水(0.1ml)的混合物中。所得混合物在85℃搅拌40小时。冷却至室温后，用水稀释，产物用EtOAc萃取3次。合并有机层用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱法纯化(硅胶，用10％→20％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)，得到黄色油状物(520mg，73％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.07-7.12(m，2H)，6.90-6.96(m，2H)，4.07(br，2H)，2.52-2.70(m，4H)，156-1.64(m，4H)，1.44(s，9H)，1.19-1.39(m，3H)，086-1.06(m，2H)。
按照类似方式制备以下化合物：
Figure A20068003442000651
Figure A20068003442000652
实施例21.1：4-(2-溴乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-(2-羟乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.5g，6.54mmol)和四溴化碳(3.25g，9.81mmol)的DCM(20ml)溶液中，缓慢加入三苯基膦(1.72g，6.54mmol)溶液。反应物搅拌过夜，再用己烷(50ml)稀释，用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱法纯化(硅胶，用10→30％***/己烷)，得到黄色油状物(1.67g，88％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：4.07(br，2H)，3.35(br，2H)，2.60(br，2H)，1.69-1.72(m，2H)，1.56-1.60(m，3H)，1.36(s，9H)，0.86-1.06(m，2H)。
实施例22.1：4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure A20068003442000661
向4-(2-溴乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(600mg，2.05mmol)的丙酮(30ml)溶液中，加入4-氟苯酚(230mg，2.05mmol)、碳酸钾(1.12g，8.2mmol)和四丁基碘化铵(45mg，0.123mmol)。所得混合物回流过夜。除去丙酮后，残余物在水和水之间分配。有机层用1N NaOH洗涤3次，再用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到黄色油状物(700mg，98％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：6.89-6.94(m，2H)，6.75-6.80(m，2H)，4.07(br，2H)，3.91(t，2H)，2.61(br，2H)，165-1.68(m，5H)，1.43(s，9H)，1.02-1.18(m，2H)。
按照类似方式制备以下化合物：
Figure A20068003442000671
实施例23.1：6-氟-8-硝基-2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮
Figure A20068003442000672
(i)3-[(4-氟-2-硝基苯基)氨基]丙腈
向(4-氟-2-硝基苯基)胺(10g，64.1mmol)的1，4-二噁烷的搅拌溶液中加入丙烯腈(6.23ml，96.1mmol)和40％Triton B的水溶液(0.5ml)。所得混合物在室温下搅拌过夜并浓缩。所得黑色固体经真空干燥3小时，悬浮于***中，再剧烈搅拌4小时。将悬浮液过滤，用***洗涤，真空干燥，得到标题化合物(8.47g，63％，褐色固体)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ8.08(br s，1H)，7.99-7.95(dd，1H)，7.37-7.31(m，1H)，6.89-6.84(dd，1H)，3.77-3.71(q，2H)，2.79-2.75(t，2H)。
(ii)3-[(4-氟-2-硝基苯基)氨基]丙酸
将3-[(4-氟-2-硝基苯基)氨基]丙腈(5.72g，27.3mmol)悬浮于甲醇(50ml)中，加入10％氢氧化钠(50ml)。混合物回流2小时，冷却至室温并浓缩。所得浆液用水(100ml)稀释，用10％盐酸(100ml)酸化至pH～1。过滤所得悬浮液，用水洗涤。合并所得含水洗液，再次酸化，过滤并用水洗涤。合并沉淀物，真空干燥，得到标题化合物(4.90g，79％，橙色固体)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.10(brs，1H)，7.79-7.91(m，1H)，7.34-7.30(m，1H)，6.91-6.87(dd，1H)，3.69-3.67(m，2H)，2.82-2.78(t，2H)。
(iii)6-氟-8-硝基-2，3-二氢喹啉-4(1H)-酮
向装有Eatons试剂(11ml)并搅拌的烧瓶中加入3-[(4-氟-2-硝基苯基)氨基]丙酸(0.65g，2.85mmol)。混合物在60℃搅拌3.5小时，再冷却至室温。加入碎冰，将混合物倒入水中。过滤悬浮液，沉淀物用水洗涤，真空干燥。通过柱色谱法纯化(硅胶，用5％→25％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)，得到标题化合物(0.342g，57％，橙色固体)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ：8.19(br s，1H)，8.17-8.13(dd，1H)，8.00-8.97(dd，1H)，3.84-3.78(m，2H)，3.87-3.82(m，2H)。
实施例24.1：8-氨基-6-氟-2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮
Figure A20068003442000681
6-氟-8-硝基-2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮的乙酸乙酯(25ml)和乙酸(10ml)溶液用氩气吹扫，加入10％披钯碳(200mg)。该混合物在室温下、在氢气中搅拌18小时，再通过硅藻土过滤，真空浓缩。粗产物直接用于下一步骤。1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.13(dd，1H)，6.65(dd，1H)，3.59(dd，2H)，2.72(dd，2H)。
实施例25.1：2-氯甲基-8-氟-6，6-二甲氧基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉
Figure A20068003442000691
向8-氨基-6-氟-2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮中加入2-氯-1，1，1-三乙氧基乙烷(10ml)和浓盐酸(0.5ml)。反应物搅拌0.5小时，用二氯甲烷(25ml)稀释，再用饱和碳酸氢钠猝灭。有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱法纯化(硅胶，用30％→60％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)，再用己烷研磨，得到黄色固体(0.722g，53％，2步)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.38(dd，1H)，7.22(dd，1H)，4.84(s，2H)，4.39(dd，2H)，3.33(s，6H)，2.43(dd，2H)。
最终化合物的制备
Figure A20068003442000692
实施例26.1：8-氟-4-甲基-2-[(4-苯基哌啶-1-基)甲基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉
向2-(氯甲基)-8-氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉(23.8mg，0.114mmol)的乙腈(5ml)溶液中，加入4-苯基哌啶(27.6mg，0.17mmol)和碳酸钾(79mg，0.57mmol)。所得混合物搅拌过夜。然后，所得反应混合物用水稀释，产物再用EtOAc萃取。水层用EtOAc反萃取，合并有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱法纯化(硅胶，用80％乙酸乙酯/己烷→5％2M NH3的甲醇/(80％乙酸乙酯/己烷)梯度洗脱)，得到褐色泡沫状物(34.7mg，84％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.21-7.35(m，6H)，6.81-6.84(m，1H)，4.97-4.99(m，1H)，3.85(s，2H)2.94-3.09(m，4H)，2.29-2.41(m，1H)，2.16-2.32(m，4H)，1.65-1.86(m，3H)，1.50(d，3H)，1.15-1.32(m，1H)。
按照类似方式制备以下化合物：
Figure A20068003442000701
Figure A20068003442000721
Figure A20068003442000731
Figure A20068003442000741
Figure A20068003442000751
Figure A20068003442000761
Figure A20068003442000781
Figure A20068003442000791
Figure A20068003442000801
Figure A20068003442000811
Figure A20068003442000821
Figure A20068003442000831
Figure A20068003442000841
Figure A20068003442000851
Figure A20068003442000861
Figure A20068003442000881
Figure A20068003442000891
Figure A20068003442000901
Figure A20068003442000911
Figure A20068003442000921
Figure A20068003442000931
Figure A20068003442000941
Figure A20068003442000951
Figure A20068003442000961
实施例27.1：8-氟-2-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基甲基]-6，6-二甲氧基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉
Figure A20068003442000972
将2-氯甲基-8-氟-6，6-二甲氧基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉(0.100g，0.351mmol)、4-(4-氟-苯基)-哌啶(0.091g，0.421mmol)和碳酸钾(0.145g，1.05mmol)的乙腈溶液在室温下搅拌过夜。混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱法纯化(硅胶，用90％乙酸乙酯/己烷→3％2M氨/甲醇的二氯甲烷梯度洗脱)，得到浅黄色固体(0.124g，83％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.35(dd，1H)，7.17(m，3H)，6.98(m，2H)，4.44(dd，2H)，3.85(s，2H)，3.33(s，6H)，3.00(m，2H)，2.56(m，1H)，2.40(m，2H)，2.26(m，2H)，1.73(m，4H)。
实施例28.1：8-氟-2-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基甲基]-4，5，9a，9b-四氢咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-酮
Figure A20068003442000981
将8-氟-2-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基甲基]-6，6-二甲氧基-5，6-二氢-4H咪唑并[4，5，1-ij]喹啉溶于4ml TFA(20％的二氯甲烷溶液)，在室温下搅拌1小时。真空去除溶剂，将所得残余物溶于乙酸乙酯。有机层用饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱法纯化(硅胶，用50％乙酸乙酯/己烷→2％2M氨/甲醇的二氯甲烷梯度洗脱)，得到白色固体(0.078g，88％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.64(dd，1H)，7.47(dd，1H)，7.18(m，2H)，7.00(m，2H)，4.73(t，2H)，3.91(s，2H)，3.14(t，2H)，3.00(m，2H)，2.56(m，1H)，2.32(m，2H)，1.87(m，2H)，1.75(m，2H)。
实施例29.1：4-氟-1-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基甲基]-8，9-二氢-7H-2，7，9a-三氮杂-苯并[cd]薁-6-酮
Figure A20068003442000982
在冷水浴中，向装有甲烷磺酸(2ml)并搅拌的烧瓶中，缓慢加入8-氟-2-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基甲基]-4，5，9a，9b-四氢咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-酮(0.050g，0.131mmol)和叠氮化钠(0.011g，0.170mmol)。在室温下搅拌3小时后，加入碎冰冷却混合物，用饱和碳酸氢钠中和。含水混合物再用乙酸乙酯萃取，有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱法纯化(硅胶，用2％2M氨/甲醇的二氯甲烷洗脱)，再用二氯甲烷研磨，得到浅黄色固体(0.020g，38％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.87(dd，1H)，7.62(dd，1H)，7.32(m，1H)，7.17(m，2H)，6.99(m，2H)，5.31(s，2H)，4.62(br，2H)，3.86(s，2H)，3.82(m，2H)，2.95(m，2H)，2.54(m，1H)，2.29(m，2H)，1.86(m，2H)1.70(m，2H)。
实施例30.1：(i)[4R]-和(ii)[4S]-8-氟-4-甲基-2-{[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]甲基}-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉
Figure A20068003442000991
用HPLC，在21.4mm×250mm Chiralcel OJ柱上，将外消旋8-氟-4-甲基-2-{[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]甲基}-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉分离成为其组成对映体。用25％EtOH/石油醚洗脱，速率为15ml/min。

Claims (20)

1.一种下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、同种型、互变异构体、旋光异构体或其组合：
Figure A20068003442000021
其中
A选自CR8R9、NR5、O、S、SO和SO2；
B选自CH和N；
D选自NH、N-C1-6-烷基和-(CR5R6)Z-，其中-CR5R6-基团中的一个可被-C(O)-、NH或NC1-6-烷基置换；
L选自化学键和-(CR5R6)w-，其中当L为-(CR5R6)w-时：
(i)B-L可以是不饱和的，或者两个相邻碳原子可构成环丙基环的一部分；或
(ii)一个或两个CR5R6基团可被O、S或NR5置换；
Figure A20068003442000022
代表选自氮杂环丁烷和5-7元环的环，其可以是不饱和的，其中所述环可被一个或多个R4取代；
R1在每种情况下都独立选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、硝基、C1-6-烷基、OC1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、OC1-6-卤代烷基、C2-6-烯基、OC2-6-烯基、C2-6-炔基、OC2-6-炔基、C3-8-环烷基、C1-6-亚烷基-C3-8-环烷基、OC0-6-亚烷基-C3-8-环烷基、芳基、杂芳基、C1-6-亚烷基芳基、C1-6-亚烷基杂芳基、OC1-6-亚烷基芳基、OC1-6-亚烷基杂芳基、C1-6-亚烷基杂环烷基、(CO)R5、(CO)OR5、C1-6-亚烷基OR5、OC2-6-亚烷基OR5、C1-6-亚烷基(CO)R5、OC1-6-亚烷基(CO)R5、C1-6-亚烷基氰基、OC2-6-亚烷基氰基、C0-6-亚烷基NR6R7、OC2-6-亚烷基NR6R7、C1-6-亚烷基(CO)NR6R7、OC1-6-亚烷基(CO)NR6R7、C0-6-亚烷基NR6(CO)R7、OC2-6-亚烷基NR6(CO)R7、C0-6-亚烷基NR6(CO)NR6R7、C0-6-亚烷基SO2R5、OC2-6-亚烷基SO2R5、C0-6-亚烷基(SO2)NR6R7、OC2-6-亚烷基(SO2)NR6R7、C0-6-亚烷基NR6(SO2)R7、OC2-6-亚烷基NR6(SO2)R7、C0-6-亚烷基NR6(SO2)NR6R7、OC2-6-亚烷基NR6(SO2)NR6R7、(CO)NR6R7和SO3R5，其中任何环状基团还可进一步被一个或多个R2基团取代；
R2和R4在每种情况下都独立选自H、F、Cl、Br、I、CN、硝基、羟基、氧代、C1-6-烷基、OC1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、OC1-6-卤代烷基和C0-6-亚烷基NR5R6；
R3为5-12元环系，其任选被至多3个R1基团取代，其中所述环系可含有一个或多个独立选自N、O和S的杂原子；
R5选自H、C1-6-烷基、芳基、C3-8-环烷基、C1-6-亚烷基芳基和C1-6-亚烷基-C3-8-环烷基，其中任何环状基团还可进一步被一个或多个独立选择的R2基团取代；
R6和R7独立选自H、C1-6-烷基；
R8和R9独立选自H、-O-(CH2)2-O-和-O-(CH2)3-O-；
m和n是独立选自0、1、2、3和4的整数，前提条件是m和n不同时为0；
x和y是独立选自1、2和3的整数；和
w和z是独立选自1、2、3、4、5和6的整数。
2.权利要求1的化合物，其中m为0，n为2。
3.权利要求1的化合物，其中A选自CH2和O。
4.权利要求1的化合物，其中D为-(CR5R6)Z-。
5.权利要求4的化合物，其中z为1。
6.权利要求4的化合物，其中R5和R6各自为H。
7.权利要求1的化合物，其中
Figure A20068003442000041
代表哌啶。
8.权利要求1的化合物，其中R3为任选被1-3个R1基团取代的5-7元环，其中所述环可含有一个或多个独立选自N、O和S的杂原子。
9.权利要求8的化合物，其中R3为任选被1-3个R1基团取代的苯基。
10.权利要求1的化合物，其中
m为0，n为2；
A为CH2或O；
R1选自H、F、Cl、Br、I、硝基、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-卤代烷基、OC1-6-卤代烷基、芳基、C1-6-亚烷基芳基和OC1-6-亚烷基芳基；和
R2选自H和C1-6-烷基。
11.一种选自以下的化合物：
1)8-氟-4-甲基-2-[(4-苯基哌啶-1-基)甲基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
2)8-氟-4-甲基-2-{4-[3-(4-氟苯基)丙基]哌啶-1-基甲基}-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
3)8-氟-4-甲基-2-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌啶-1-基甲基}-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
4)2-[(4-苯基哌啶-1-基)甲基]-4，5-二氢咪唑并[1，5，4-de][1，4]苯并噁嗪；
5)2-{4-[3-(4-氟苯基)丙基]哌啶-1-基甲基}-4，5-二氢咪唑并[1，5，4-de][1，4]苯并噁嗪；
6)2-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌啶-1-基甲基}-4，5-二氢咪唑并[1，5，4-de][1，4]苯并噁嗪；
7)2-{4-[3-(3-氟-5-(三氟甲基)-苯基)丙基]哌啶-1-基甲基}-4，5-二氢咪唑并[1，5，4-de][1，4]苯并噁嗪；
8)2-[(4-苯基哌啶-1-基)甲基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
9)2-{4-[3-(4-氟苯基)丙基]哌啶-1-基甲基}-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
10)2-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌啶-1-基甲基}-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
11)8-甲氧基-2-[(4-苯基哌啶-1-基)甲基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
12)8-甲基-2-[(4-苯基哌啶-1-基)甲基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
13)8-甲基-2-{4-[3-(4-氟苯基)丙基]哌啶-1-基甲基}-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
14)8-甲基-2-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌啶-1-基甲基}-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
15)8-甲基-2-{4-[3-(3-氟-5-(三氟甲基)-苯基)丙基]哌啶-1-基甲基}-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
16)8-甲基-2-[(4-苄基哌啶-1-基)甲基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
17)8-甲基-2-{[4-(4-溴苯基)哌啶-1-基]甲基}-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
18)8-甲基-2-{[4-(4-氰基苯基)哌啶-1-基]甲基}-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
19)8-甲基-2-{[4-(4-氯苯基)哌啶-1-基]甲基}-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
20)8-甲基-2-[(4-苯氧基哌啶-1-基)甲基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
21)8-甲基-2-{[4-(3-羟基苯基)哌啶-1-基]甲基}-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
22)8-氟-4-甲基-2-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基甲基]-4-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
23)8-氟-4-甲基-2-[4-(4-三氟甲基苯基)-哌啶-1-基甲基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
24)8-氟-4-甲基-2-[4-(4-溴-苯基)-哌啶-1-基甲基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
25)8-氟-4-甲基-2-[4-(4-氰基-苯基)-哌啶-1-基甲基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
26)8-氟-4-甲基-2-[4-(4-甲基苯基)-哌啶-1-基甲基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
27)8-氟-4-甲基-2-[4-(4-甲氧基苯基)-哌啶-1-基甲基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
28)8-氟-4-甲基-2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌啶-1-基甲基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
29)8-氟-4-甲基-2-[4-(2-甲基苯基)-哌啶-1-基甲基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
30)8-氟-2-[(4-苯基哌啶-1-基)甲基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
31)8-氟-2-[(4-苄基哌啶-1-基)甲基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
32)8-氟-2-[4-(3-苯基丙基)哌啶-1-基甲基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
33)8-氟-2-{4-[3-(4-氟苯基)丙基]哌啶-1-基甲基}-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
34)8-氟-2-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌啶-1-基甲基}-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
35)8-氟-2-{[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲基}-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
36)8-氟-2-{[4-(4-三氟甲基-苯基)哌啶-1-基]甲基}-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
37)8-氯-2-{[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲基}-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
38)8-氯-2-{[4-(4-三氟甲基-苯基)哌啶-1-基]甲基}-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
39)8-氯-2-{4-[3-(4-氟苯基)丙基]哌啶-1-基甲基}-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
40)8-氟-4-甲基-2-[4-(2-三氟甲基苯基)-哌啶-1-基甲基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
41)8-氟-4-甲基-2-[4-(3-氟-苯基)-哌啶-1-基甲基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
42)8-氟-4-甲基-2-[4-(3-三氟甲基苯基)-哌啶-1-基甲基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
43)8-氟-4-甲基-2-{[4-(4-氟苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基]甲基}-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
44)8-氟-2-{[4-(4-氟苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基]甲基}-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
45)8-氯-2-{[4-(4-氟苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基]甲基}-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
46)8-氟-4-甲基-2-{[4-(2，5-二氟苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基]甲基}-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
47)8-氟-2-{[4-(2，5-二氟苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基]甲基}-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
48)8-氯-2-{[4-(2，5-二氟苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基]甲基}-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
49)8-氟-4-甲基-2-[4-(4-氯苯基)-哌啶-1-基甲基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
50)8-氟-4-甲基-2-[4-(3-氯苯基)-哌啶-1-基甲基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
51)8-氟-4-甲基-2-[4-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)-哌啶-1-基甲基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
52)8-氟-4-甲基-2-[4-苄基苯基)-哌啶-1-基甲基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
53)8-氟-4-甲基-2-[4-(3-甲氧基苯基)-哌啶-1-基甲基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
54)8-氟-4-甲基-2-[4-(3-甲基苯基)-哌啶-1-基甲基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
55)8-氟-4-甲基-2-[4-(2-氯苯氧基)-哌啶-1-基甲基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
56)8-氟-4-甲基-2-{[4-(4-氟苯基)-哌嗪-1-基]甲基}-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
57)8-氟-4-甲基-2-{[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]甲基}-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
58)8-氟-4-甲基-2-{[4-(2，4-二氟苯基)-哌嗪-1-基]甲基}-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
59)8-氟-4-甲基-2-[4-(2-氟-苯基)-哌啶-1-基甲基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
60)8-氟-4-甲基-2-[4-苯氧基-哌啶-1-基甲基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
61)8-氟-4-甲基-2-[3-苯基-哌啶-1-基甲基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
62)8-氟-4-甲基-2-{[4-(2，5-二氟苯基)哌啶-1-基]甲基}-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
63)8-氟-4-甲基-2-{[4-(4-溴苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基]甲基}-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
64)8-氟-2-{[4-(4-溴苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基]甲基}-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
65)8-氟-4-甲基-2-{[4-(4-三氟甲氧基苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基]甲基}-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
66)8-氟-2-{[4-(4-三氟甲氧基苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基]甲基}-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
67)2-[(4-(4-氟苯基)哌啶-1-基)甲基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
68)2-[(4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-1-基)甲基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
69)2-[(4-(4-氟苯基哌啶-1-基)甲基]-4，5-二氢咪唑并[1，5，4-de][1，4]苯并噁嗪；
70)2-[(4-(4-三氟甲基苯基哌啶-1-基)甲基]-4，5-二氢咪唑并[1，5，4-de][1，4]苯并噁嗪；
71)[4R]-8-氟-4-甲基-2-[(4-苯基哌啶-1-基)甲基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
72)[4S]-8-氟-4-甲基-2-[(4-苯基哌啶-1-基)甲基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
73)8-氟-4-甲基-2-{[4-(4-三氟甲氧基苯基)哌啶-1-基]甲基}-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
74)8-氟-2-{[4-(4-三氟甲氧基苯基)哌啶-1-基]甲基}-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
75)8-氯-2-[(4-(2-三氟甲基苯基)哌啶-1-基)甲基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
76)8-氯-2-[(4-(3-三氟甲基苯基)哌啶-1-基)甲基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
77)8-氯-2-[(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)甲基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
78)8-氯-2-[(4-(3-氯苯基)哌啶-1-基)甲基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
79)8-氯-2-[(4-(2-氟苯基)哌啶-1-基)甲基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
80)8-氯-2-[(4-(3-氟苯基)哌啶-1-基)甲基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
81)8-氯-2-[(4-(2-甲基苯基)哌啶-1-基)甲基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
82)8-氯-2-[[(4-(3-甲基苯基)哌啶-1-基)甲基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
83)8-氯-2-[(4-(4-甲基苯基)哌啶-1-基)甲基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
84)8-氯-2-[(4-(3-甲氧基苯基)哌啶-1-基)甲基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
85)8-氯-2-[(4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)甲基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
86)8-氟-2-{[4-(3-氟苯基)哌啶-1-基]甲基}-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
87)8-氯-2-[(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)甲基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
88)8-氟-4-甲基-2-[4-(2，4-二氟-苯基)-哌啶-1-基甲基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
89)8-氟-4-甲基-2-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基甲基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
90)8-氟-2-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基甲基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
91)8-氟-4-甲基-2-{[4-(3-三氟甲氧基苯基)哌啶-1-基]甲基}-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
92)8-氟-2-{[4-(3-三氟甲氧基苯基)哌啶-1-基]甲基}-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
93)8-氟-4-甲基-2-{[4-(2-三氟甲氧基苯基)哌啶-1-基]甲基}-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
94)8-氟-2-{[4-(2-三氟甲氧基苯基)哌啶-1-基]甲基}-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
95)8-氟-4-甲基-2-{4-[2-(3，4-二氟苯氧基)乙基]哌啶-1-基甲基}-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
96)8-氟-2-{4-[2-(3，4-二氟苯氧基)乙基]哌啶-1-基甲基}-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
97)2-{4-[2-(3，4-二氟苯氧基)乙基]哌啶-1-基甲基}-4，5-二氢咪唑并[1，5，4-de][1，4]苯并噁嗪；
98)8-氯-2-{4-[2-(3，4-二氟苯氧基)乙基]哌啶-1-基甲基}-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
99)8-氟-4-甲基-2-{4-[2-(3，5-二氟苯氧基)乙基]哌啶-1-基甲基}-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
100)8-氟-2-{4-[2-(3，5-二氟苯氧基)乙基]哌啶-1-基甲基}-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
101)2-{4-[2-(3，5-二氟苯氧基)乙基]哌啶-1-基甲基}-4，5-二氢咪唑并[1，5，4-de][1，4]苯并噁嗪；
102)8-氯-2-{4-[2-(3，5-二氟苯氧基)乙基]哌啶-1-基甲基}-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
103)8-氟-2-{4-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-1-基甲基}-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
104)8-氯-2-{4-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-1-基甲基}-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
105)2-{4-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-1-基甲基}-4，5-二氢咪唑并[1，5，4-de][1，4]苯并噁嗪；
106)8-氟-2-{[4-(2，4-二氟苯基)哌啶-1-基]甲基}-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
107)2-[(4-2，4-二氟苯基哌啶-1-基)甲基]-4，5-二氢咪唑并[1，5，4-de][1，4]苯并噁嗪；
108)7-氯-2-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基甲基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
109)7，8-二氟-2-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基甲基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
110)2-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基甲基]-3，3-二甲基-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂-苊-7-甲酸甲酯；
111)2-[4-(3-氟-苯基)-哌啶-1-基甲基]-3，3-二甲基-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂-苊-7-甲酸甲酯；
112)2-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基甲基}-3，3-二甲基-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂-苊-7-甲酸甲酯；
113)7-氯-2-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基甲基]-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂-苊；
114)7-氯-2-[4-(3-氟-苯基)-哌啶-1-基甲基]-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂-苊；
115)7-氯-2-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基甲基}-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂-苊；
116)7-氯-2-[4-(2，4-二氟-苯基)-哌啶-1-基甲基]-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂-苊；
117)7-氯-2-{4-[3-(4-氟-苯基)-丙基]-哌啶-1-基甲基}-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂-苊；
118)7-氯-2-{4-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-基甲基}-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂-苊；
119)8-氟-2-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基甲基]-6，6-二甲氧基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
120)8-氟-2-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基甲基]-4，5，9a，9b-四氢咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-酮；
121)4-氟-1-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基甲基]-8，9-二氢-7H-2，7，9a-三氮杂-苯并[cd]薁-6-酮；
122)[4R]-8-氟-4-甲基-2-{[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]甲基}-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；和
123)[4S]-8-氟-4-甲基-2-{[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]甲基}-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉。
12.一种药物组合物，所述组合物包含权利要求1的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
13.一种治疗或预防有需要的动物的谷氨酸功能障碍相关的神经障碍和精神障碍的方法，所述方法包括给予所述动物治疗有效量的权利要求1的化合物的步骤。
14.一种治疗或预防有需要的动物的谷氨酸功能障碍相关的神经障碍和精神障碍的方法，所述方法包括给予所述动物治疗有效量的式I化合物的步骤，所述式I化合物通常呈权利要求1 2的药物组合物的形式。
15.权利要求13或14的方法，其中所述神经障碍和精神障碍选自心脏搭桥手术和移植之后的脑损伤、中风、脑缺血、脊髓创伤、头部创伤、围生期缺氧、心脏停搏、低血糖性神经元损伤、痴呆、AIDS所致痴呆、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、眼损伤、视网膜病、认知障碍、原发性和药物所致帕金森病、肌肉痉挛和肌肉痉挛相关障碍包括震颤、癫痫、惊厥、偏头痛、尿失禁、物质耐受性、物质戒断、精神病、精神***症、焦虑症、心境障碍、昼夜节律障碍、三叉神经痛、听力丧失、耳鸣、眼黄斑变性、呕吐、脑水肿、疼痛、迟发性运动障碍、睡眠障碍、注意力不集中/过度反应症和品行障碍。
16.用于预防和/或治疗mGluR2受体介导的疾病的权利要求12的药物组合物。
17.用于治疗的权利要求1的化合物。
18.用于预防和/或治疗mGluR2受体介导的疾病的权利要求17的化合物。
19.权利要求1的化合物在制备用于预防和/或治疗mGluR2受体介导的疾病的药物中的用途。
20.一种制备权利要求1的式I化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
使下式(i)的前体化合物：
Figure A20068003442000141
与下式(ii)的前体化合物反应：
Figure A20068003442000142
得到下式I的化合物：
Figure A20068003442000143
其中R1、R2、R3、A、D、L、m、n、x和y如权利要求1所定义，其中LG为离去基团。
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