BR112015005673B1 - curativo e seu método de fabricação, método de prevenção e/ou tratamento cosmético de estrias, cicatrizes ou lesões da pele devido a estrias e método de prevenção e/ou tratamento cosmético de cicatrizes ou lesões cutâneas - Google Patents

Abstract

curativo e seu método de fabricação, método de prevenção e/ou tratamento cosmético de estrias, cicatrizes ou lesões da pele devido a estrias e método de prevenção e/ou tratamento cosmético de cicatrizes ou lesões cutâneas a presente invenção refere-se a novos curativos contendo oligossacarídeos polissulfatados com liberação prolongada dos ditos ingredientes ativos. a presente invenção também se refere a um método para a preparação dos mesmos, este método compreendendo uma etapa de tratamento com óxido de etileno. a presente invenção refere-se ainda aos usos dos mesmos para cuidado de feridas e tratamento e/ou prevenção de cicatrizes e estrias.

Description

CURATIVO E SEU MÉTODO DE FABRICAÇÃO, MÉTODO DE PREVENÇÃO E/OU TRATAMENTO COSMÉTICO DE ESTRIAS, CICATRIZES OU LESÕES DA PELE DEVIDO A ESTRIAS E MÉTODO DE PREVENÇÃO E/OU TRATAMENTO COSMÉTICO DE CICATRIZES OU LESÕES CUTÂNEAS

Campo da Invenção [001] A presente invenção refere-se a novos curativos contendo oligossacarideos polissulfatados com liberação prolongada dos ditos ingredientes ativos. A presente invenção refere-se também a um método para a preparação dos mesmos, o método compreendendo uma etapa de tratamento com óxido de etileno. A presente invenção refere-se também ao uso de ditos curativos para o cuidado de feridas e tratamento e/ou prevenção de cicatrizes e estrias.

Antecedentes da Invenção [002] Os oligossacarideos são carboidratos cuja hidrólise dos mesmos proporciona apenas oses. Estes são açúcares formados pela união de pelo menos duas moléculas de açúcares simples (ou oses). Os oligossacarideos incluem sacarose, também chamada de sacarose, um açúcar duplo formado pela condensação de duas oses: uma molécula de glicose e uma molécula de frutose.

[003] Vários compostos oligossacarídicos sulfatados são conhecidos na literatura e têm múltiplas atividades biológicas, cosméticas e/ou terapêuticas. Estes compostos, particularmente incluem diferentes sais de octassulfato de sacarose, tais como sal de potássio de octassulfato de sacarose, sal de sódio de octassulfato de sacarose, o complexo de hidróxido de alumínio de octassulfato de sacarose ou sais de aminoácidos de octassulfato de sacarose.

[004] Estes últimos compostos são conhecidos por suas ações benéficas, em particular em problemas de inflamação gástrica, mas também sobre a cura.

[005] A cicatrização de feridas é um fenômeno biológico natural, os tecidos de humano e animal sendo capazes de reparar lesões localizadas pelos processos de reparação e regeneração particulares dos mesmos.

2/35 [006] A cura natural de uma ferida ocorre principalmente em três fases sucessivas, cada uma com sua própria atividade molecular e celular. Ditas etapas são, sucessivamente:

[007] A fase inflamatória, que começa consecutivamente ao trauma pela implementação de inflamação e fenômenos vasculares em operações, tais como a formação de um coágulo de sangue composto inter alia por fibrina mediada por diferentes fatores celulares e moleculares e formando uma matriz provisória chamada tecido fibroso ou tecido amarelo.

[008] A fase de granulação, que é caracterizada pelo surgimento no local da ferida de fibroblastos e novas células endoteliais necessárias para a neovascularização do tecido lesionado. Uma vez ativados, os fibroblastos são transformados em miofibroblastos e, assim, participam assim na maturação do tecido de granulação.

[009] A fase de epitelização, que é caracterizada pela reorganização da matriz extracelular. Por exemplo, o colágeno tipo 3 é substituído por colágeno tipo 1. Uma proliferação da maioria das células é observada. Estas exibem um comportamento invasivo em uma primeira vez de miofibroblastos, fibroblastos e células do tipo endoteliais e então demonstram uma diminuição significativa em sua atividade. Esta fase, em longo prazo, leva a uma cicatriz remodelada que é suavizada e não causa mais dor quando o processo de cicatrização da ferida segue um curso normal. Entretanto, nesta etapa, cicatrizes patológicas podem ocorrer devido à má realização de etapas de cura finais.

[0010] Várias questões gerais relacionadas ao processo de cura ou a cicatrizes já tem sido objeto de pesquisas, em particular pela requerente.

[0011] Um dos primeiros problemas encontrados foi a eliminação do tecido necrótico e/ou fibroso durante a fase inflamatória. Na verdade, se o processo de desbridamento natural for insuficiente, por meio do qual o tecido é eliminado, isto ocorre em detrimento do processo de cura. Muitas soluções foram propostas no passado, tais como desbridamento assistido de tipo mecânico, cirúrgico, enzimático, autolítico ou

3/35 biológico. Todos têm o objetivo de livrar feridas de seu tecido necrótico e fibroso constituinte.

[0012] Estas técnicas, no entanto, têm muitas desvantagens. Eles revelaram-se demasiadas dolorosas para o paciente ou muito ineficientes.

[0013] Estes problemas foram resolvidos através da ação dos compostos descritos no pedido de patente FR 2.956.322 em nome dos Laboratórios Urgo. Este documento descreve o uso de um composto selecionado a partir de oligossacarideos polissulfatados com 1 a 4 unidades ose os sais ou complexos dos mesmos, tal como agente de desbridamento.

[0014] Dentre estes compostos, o sal de potássio de octassulfato de sacarose era anteriormente conhecido para o tratamento de feridas durante a fase de brotamento através da sua ação sobre os fibroblastos. Esta ação é descrita, por exemplo, no pedido de patente EP 0.230.023 e publicações internacionais WO 89/05645 e WO 98/22114. Este composto foi utilizado após a realização de desbridamento assistido da ferida e, portanto, após a remoção do tecido fibroso e/ou necrótico. Ele foi, portanto, utilizado em feridas desbridadas limpas.

[0015] A ação benéfica de cicatrização de alguns compostos da família dos oligossacarideos polissulfatados também foi descrita. Por exemplo, os pedidos de patente FR 2.824.474 e FR 2.953.522 descrevem composições contendo sucralfato sozinho ou combinado a sais de metais de transição para seu uso na cicatrização, na regeneração ou na resolução de problemas de inflamação da pele.

[0016] Um problema adicional que se buscou solucionar refere-se cicatrizes patológicas e striae distensae (estrias).

[0017] Por cicatrizes patológicas entendem-se cicatrizes atróficas, retráteis ou hipertróficas.

[0018] As estrias ocorrem subsequentes a um estiramento repentino rápido da pele. Dito estiramento pode ser o resultado de ganho de peso e/ou alterações hormonais. Cada estria se assemelha a uma lágrima na pele. Na realidade, é o tecido

4/35 dérmico deteriorado por um fenômeno de transformação de fibroblastos para miofibroblastos. As strioe distensae formam estriamento de pele paralelo e alongado de vários centímetros de comprimento e de até 1 centímetro de largura. As estrias podem ser finas e pouco aparentes, mas podem ter pequenas depressões que dão à pele um aspecto irregular. Na primeira fase, elas inicialmente variam de rosa pálido ao vermelho arroxeado (estrias imaturas ou inflamatórias). Com o tempo, elas tendem a mudar de cor e dar uma aparência branca perolada (estrias maduras). As estrias se tornam menos visíveis, mas a cicatriz permanece. As alterações hormonais associadas ao ganho de peso levam ao surgimento de estrias em muitas mulheres durante a gravidez. Fatores genéticos também influenciam no seu surgimento. Elas também podem aparecer em paralelo com algumas condições fisiológicas e patológicas ou podem compor um sintoma indicativo de uma doença genética. Os fatores desencadeantes principais são a inflamação, o estresse mecânico e o ambiente hormonal. Todos esses fatores causam estiramento, desorientação e desorganização das fibras de colágeno e elastina, sem romper o tecido de suporte. As estrias são similares às cicatrizes (uma vez que foram submetidas às mesmas etapas de formação que aquelas seguintes ao trauma para a pele). A cicatrização das mesmas é atualmente impossível, mas a atenuação e melhora das lesões são possíveis. Tratamentos curativos são essencialmente locais: tratamento tópico com derivados de ácido retinóico ou ácidos de frutas, uso de peeling ou laser. No entanto, os tratamentos conhecidos até a presente data não são completamente satisfatórios, uma vez que não são sempre bem tolerados e a suas eficácias não são inteiramente satisfatórias. Existe uma demanda para o desenvolvimento de um produto que permita a prevenção e/ou tratamento eficiente de estrias, com tolerância cutânea aceitável.

[0019] Os curativos são conhecidos, em particular, pelo pedido de patente da FR 2.956.322, compreendendo um composto selecionado a partir do grupo formado por em oligossacarídeos polissulfatados com 1 a 4 oses, seus sais ou derivados, de preferência compreendidos na massa de revestimento ou impregnação do curativo, a

5/35 fim de assegurar biodisponibilidade eficaz do ingrediente ativo no local da cicatriz do paciente.

[0020] Estes curativos garantem biodisponibilidade prolongada do ingrediente ativo para prevenir ou tratar problemas de desbridamento, cicatrização, estrias ou cicatrizes patológicas. Entretanto, verificou-se que depois de um tempo de aplicação de poucas horas, a liberação de ingrediente ativo tornou-se insuficiente. Além disso, apenas parte do ingrediente ativo é liberada sobre a pele a ser tratada. E, após um tempo de aplicação de poucas horas, um novo curativo deve ser aplicado se for desejado manter na pele um nível suficiente de ingrediente ativo para alcançar a eficácia esperada. Além dos custos resultantes, a troca de curativo nem sempre é compatível com as atividades dos usuários/pacientes. A fim de obter um tratamento melhor, têmse buscado desenvolver curativos com biodisponibilidade prolongada significativamente maior de ingrediente ativo. Em outras palavras, curativos têm sido desenvolvidos com uma alta concentração eficaz de ingrediente ativo no local da lesão, esta eficácia sendo prolongada no tempo. Este resultado é a consequência de uma alta liberação prolongada de ingrediente ativo contido no curativo. Estes novos curativos, portanto, permitem o tratamento mais rápido e mais eficaz do paciente.

[0021] Além disso, o método é conhecido no estado da técnica pela esterilização de curativos por meio de tratamento com óxido de etileno. No entanto, este tipo de tratamento nunca foi aplicado até agora em curativos contendo oligossacarídeos polissulfatados. Além disso, não é mencionado nem sugerido no estado da técnica que dito tratamento permite prolongar o tempo de liberação de um ingrediente ativo e aumentar a quantidade total de ingrediente ativo liberado, muito pelo contrário. O no estado da técnica revela que todos os métodos de esterilização (por exemplo, esterilização por radiação, esterilização por autoclave ou mesmo esterilização utilizando óxido de etileno), em teoria, têm um impacto desfavorável na liberação de ingrediente ativo contido um curativo objeto de tal tratamento, seja porque o tipo de esterilização degrada o próprio ingrediente ativo ou porque modifica as propriedades

6/35 reológicas e estruturais da massa elastomérica de micro-aderente em que ou na qual o(s) ingrediente(s) ativos é(são) incorporado(s) (Radiation effects on polypropylene/polybutylene blends, Richard J. Rolando, junho de 1993. Tappi Journal, Vol. 76, N2 6 e Influence of processing conditions on medicai material degradation/failure, Michael T. K. Ling et al., Antec 200 páginas 2724 a 2730).

Descrição Resumida da presente invenção [0022] De acordo com uma realização preferida, a presente invenção consiste em um curativo compreendendo pelo menos uma interface micro-aderente, a dita interface micro-aderente compreendendo pelo menos um composto selecionado a partir de oligossacarídeos polissulfatados compreendendo de 1 a 4 oses, os sais e os complexos dos mesmos, o dito curativo tendo sido submetido a um tratamento com óxido de etileno.

[0023] De acordo com uma realização preferida, o composto de oligossacarídeo polissulfatado é selecionado a partir de:

- o sal de potássio de octassulfato de saca rose;

- o sal de prata de octassulfato de sacarose;

- o complexo de hidróxi alumínio de octassulfato de sacarose.

[0024] De acordo com uma realização preferida, o curativo compreende de 0,5 a 2 mg/cm², de preferência de 0,7 a 1,9 mg/cm², vantajosamente de 0,9 a 1,7 mg/cm² de composto selecionado dentre oligossacarídeos polissulfatados com 1 a 4 oses, os sais e os complexos dos mesmos.

[0025] De acordo com uma realização preferida, a estrutura de interface microaderente é uma composição elastomérica adesiva.

[0026] De acordo com uma realização preferida, a interface micro-aderente compreende:

-10 a 60% em peso de pelo menos uma resina de pegajosidade;

-2a 20%, em peso, de preferência 12 a 16% em peso, de pelo menos um composto hidrocolóide;

7/35

-10 a 65% em peso de pelo menos um óleo mineral plastificante;

-3a 25% em peso de pelo menos um polímero elastomérico.

[0027] De preferência, a camada de massa elastomérica adesiva compreende:

- 0,05 a 1% em peso de pelo menos um agente antioxidante;

-10 a 60% em peso de pelo menos uma resina de pegajosidade;

- 2 a 20%, em peso, de preferência 12 a 16% em peso, de pelo menos um composto hidrocolóide;

-10 a 65% em peso de pelo menos um óleo mineral plastificante;

-3a 25% em peso de pelo menos um polímero elastomérico;

-1 a 15% em peso de pelo menos um agente estabilizante.

[0028] De acordo com uma realização preferida, o curativo compreende de 1 a 15% em peso, de preferência de 5 a 10% em peso relativo ao peso total da interface microaderente de pelo menos um composto selecionado dentre oligossacarídeos polissulfatados com 1 a 4 oses, os sais e os complexos dos mesmos.

[0029] A presente invenção também se refere a um curativo compreendendo uma interface micro-aderente em que é incorporada ou em que é depositado pelo menos, um composto selecionado dentre os oligossacarídeos polissulfatados com 1 a 4 oses, os sais e os complexos dos mesmos, com uma liberação prolongada do dito composto, caracterizado por uma dissolução maior ou igual a 4% em 5 horas, maior ou igual a 5% em 10 horas, maior ou igual a 5,5% em 15 horas, maior ou igual a 6% em 20 horas, tal como medido de acordo com o método de sachê em um meio de dissolução formado por 40 ml de soro fisiológico.

[0030] De acordo com uma realização preferida, o curativo exibe uma liberação prolongada do dito oligossacarídeo, caracterizado por uma dissolução maior ou igual a 5% em 5 horas, maior ou igual a 5,5% em 10 horas, maior ou igual a 6% em 15 horas, maior ou igual a 7% por 20 horas, tal como medido de acordo com o método de sachê em um meio de dissolução formado por 40 ml de soro fisiológico.

8/35 [0031] De acordo com uma realização preferida da presente invenção, a dita interface micro-aderente confere um poder adesivo ao curativo medido em uma placa de aço compreendida entre 0,5 e 100 cN/cm, de preferência entre 5 e 40 cN/cm.

[0032] De acordo com outra realização, a presente invenção é um curativo para uso no desbridamento ou cicatrização de uma ferida, para uso na prevenção e no tratamento de estrias e para a prevenção e tratamento de cicatrizes, em particular as cicatrizes patológicas.

[0033] De acordo com uma última realização, a presente invenção refere-se a um método de fabricação de um curativo que compreende:

(a) o depósito ou incorporação, respectiva mente em ou na interface micro-aderente do curativo, de pelo menos um composto selecionado dentre os oligossacarideos polissulfatados com 1 a 4 oses, os sais e os complexos dos mesmos;

(b) o tratamento do dito curativo com óxido de etileno.

[0034] De acordo com uma realização preferida, a etapa (b) de tratamento com óxido de etileno compreende pelo menos as seguintes etapas:

(i) uma etapa de pré-condicionamento;

(ii) uma etapa de exposição ao óxido de etileno, (iii) uma etapa de enxaguamento.

[0035] De acordo com uma realização preferida:

- na etapa de pré-condicionamento (i) o curativo ou a camada ativa é submetido a uma temperatura que varia de 25 a 60°C e umidade relativa variando entre 50 e 95% por um período de 5 a 15 horas;

- a etapa (ii) compreende um tratamento com óxido de etileno gasoso a uma pressão maior ou igual a 920 mbar em uma câmara com umidade relativa maior ou igual a 50% a uma temperatura maior ou igual a 30°C e por um período de pelo menos 2 horas;

- a etapa (iii) compreende pelo menos duas sequências sucessivas de injeção de nitrogênio, seguidas por uma expansão.

9/35 [0036] De acordo com uma realização final, a presente invenção refere-se a um método de prevenção e/ou tratamento cosmético de estrias, cicatrizes ou lesões cutâneas devido a estrias, o dito método compreendendo a aplicação de um curativo à área ou áreas da pele. O mesmo método é aplicável para a prevenção e/ou tratamento cosmético de cicatrizes ou lesões cutâneas.

Descrição Detalhada da Invenção [0037] Outras características e vantagens da presente invenção se tornarão mais imediatamente aparente através da leitura da descrição a seguir de uma realização preferida da presente invenção dada a título de exemplo e com referência às figuras anexas.

[0038] Mais surpreendentemente, a Depositante desenvolveu novos curativos compreendendo uma interface micro-aderente contendo oligossacarídeos polissulfatados com liberação prolongada elevada do ingrediente ativo.

[0039] Estes curativos são obtidos por um método que compreende o depósito ou a incorporação, respectivamente em ou na interface do curativo destinado a entrar em contato com a pele ou a ferida, de pelo menos um composto selecionado dentre os oligossacarídeos polissulfatados com 1 a 4 unidades ose, este método compreendendo adicionalmente o tratamento com óxido de etileno.

[0040] Estes curativos compreendem pelo menos um composto selecionado dentre os oligossacarídeos polissulfatados com 1 a 4 oses e apresentam uma maior liberação prolongada destes ingredientes ativos, em comparação com curativos que não tenham sido submetidos ao tratamento com óxido de etileno.

[0041] Os curativos da presente invenção compreendem e são preparados a partir de pelo menos um composto selecionado dentre oligossacarídeos polissulfatados com 1 a 4 unidades ose, os sais e os complexos dos mesmos.

[0042] Os oligossacarídeos que podem ser utilizados na presente invenção são oligômeros formados por 1 a 4 unidades de monossacarídeos, de preferência 1 ou 2 unidades de monossacarídeos, geralmente ligadas por ligação glicosídica alfa ou

10/35 beta. Em outras palavras, são mono-, di-, tri- ou tetrassacarídeos e, de preferência, mono- ou dissacarídeos. Não existe nenhuma restrição particular quanto à natureza das unidades ose destes polissacarídeos. De preferência, são pentoses ou hexoses.

[0043] Como exemplos de monossacarídeos, pode-se citar glucose, galactose ou manose. Como exemplos de dissacarídeos, pode-se citar maltose, lactose, sacarose ou trealose. Como exemplo de trissacarídeo, melezitose pode ser citada. Como exemplo de tetrassacarídeo, estaquiose pode ser citada. Preferencialmente, o oligossacarídeo é um dissacarídeo, preferencialmente e adicionalmente é sacarose.

[0044] Por oligossacarídeo polissulfatado designa-se um oligossacarídeo do qual pelo menos dois, de preferência todos os grupos hidroxila de cada monossacarídeo, foram substituídos por um grupo sulfato. Preferencialmente, o oligossacarídeo polissulfatado é octassulfato de sacarose.

[0045] Os oligossacarídeos polissulfatados utilizados na presente invenção podem estar na forma de sais ou complexos.

[0046] Em geral, no presente pedido, a expressão oligossacarídeos polissulfatados inclui os sais e os complexos destes compostos.

[0047] Como exemplos de sais pode-se citar sais de metais alcalinos, tais como sais de sódio, cálcio ou potássio; os sais de metais de transição, tais como sais de prata, sais de zinco e sais de aminoácidos.

[0048] Como exemplo de complexos, podem-se citar os complexos com hidróxi alumínio.

[0049] Os compostos particularmente preferidos para implementação da presente invenção são os seguintes:

- o sal de potássio de octassulfato de sacarose,

- o sal de prata de octassulfato de sacarose,

- o complexo de hidróxi alumínio de octassulfato de sacarose comumente conhecido pelo nome de sucralfato (para sulfato de sacarose de alumínio).

11/35 [0050] Preferencialmente, o composto selecionado dentre oligossacarídeos polissulfatados monossacarídeos com 1 a 4 oses, os sais e os complexos dos mesmos é utilizado na fabricação do curativo em forma micronizada.

[0051] Os compostos acima descritos podem ser utilizados sozinhos ou em mistura, ou em combinação com um (ou mais) outro(s) ingrediente(s) ativo(s) permitindo a cicatrização induzida ou acelerada ou capaz de ter um papel favorável no tratamento de uma ferida, ou capaz de tratar e/ou prevenir estrias ou cicatrizes, sejam patológicas ou não.

[0052] Dentre estes ingredientes ativos, como exemplos, menção particular pode ser feita a:

- agentes antibacterianos, tais como sais ou complexos de prata (tais como sulfatos de prata, nitratos de prata, sulfonamidas de prata ou zeólitos contendo prata), sais de zinco ou de cobre, metronidazol, neomicina, penicilinas, ácido clavulânico, tetraciclinas, minociclina, clortetraciclina, aminoglicosídeos, amicacina, gentamicina, probióticos;

- antissépticos, tais como clorexidina, triclosan, biguanida, hexamidina, timol, lugol, iodopovidona, cloreto de benzalcônio e cloreto de benzetônio;

- analgésicos, tais como paracetamol, codeína, dextropropoxifeno, tramadol, morfina e seus derivados, corticoides e seus derivados;

- anestésicos locais, tais como lidocaína, benzocaína, dibucaína, cloridrato de pramoxina, bupivacaína, mepivacaína, prilocaína, etidocaína;

- anti-inflamatórios, tais como fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), aspirina ou ácido acetilsalicílico, ibuprofeno, cetoprofeno, flurbiprofeno, diclofenaco, aceclofenaco, cetorolaco, meloxicam, piroxicam, tenoxicam, naproxeno, indometacina, naproxcinod, nimesulida, celecoxib, etoricoxib, parecoxib, rofecoxib, valdecoxib, fenilbutazona, ácido niflúmico, ácido mefenâmico.

12/35 [0053] Evidentemente, os compostos utilizados nos curativos da presente invenção também podem ser utilizados em combinação com um ou mais outros compostos conhecidos por sua ação na fase de desbridamento, por exemplo:

- enzimas;

- ureia.

[0054] Os compostos oligossacarídeos polissulfatados utilizados nos curativos da presente invenção também podem ser utilizados em combinação com um ou mais outros compostos conhecidos para o tratamento de estrias, tais como:

- derivados de ácido retinóico;

- ácidos de frutas.

[0055] Os compostos oligossacarídeos polissulfatados utilizados nos curativos da presente invenção também podem ser utilizados em combinação com um ou mais outros compostos conhecidos por sua ação cicatrizante, tais como:

- retinol, vitamina A, vitamina E, N-acetil-hidroxiprolina, extratos de Centella asiatica, papaína, óleos essenciais de tomilho, niaouli, alecrim, salva, ácido hialurônico, alantoína, ureia, enzimas proteolíticas, tais como a estreptoquinase, a tripsina ou a colagenase, inibidores da protease.

[0056] Na presente invenção, os compostos de oligossacarídeos polissulfatados são integrados a um curativo por meio de uma massa de revestimento ou impregnação, que é um constituinte da interface de micro-aderente.

[0057] Por curativo na presente invenção designa-se qualquer dispositivo médico de tipo de curativo compreendendo pelo menos uma interface micro-aderente.

[0058] Em particular, a presente invenção é aplicável a curativos usados para o tratamento de feridas e àqueles utilizados para o tratamento de cicatrizes, os emplastros cosméticos.

[0059] A escolha de curativo depende do tipo de lesão a ser tratada. Por exemplo, curativos absorventes são preferidos para o tratamento de feridas, uma vez que este são frequentemente altamente exsudativos durante a fase de desbridamento.

13/35 [0060] De preferência, a fim de promover uma ação rápida, este composto de oligossacarídeo polissulfatado (ou massa de revestimento ou impregnação contendo o mesmo) é incorporado na camada do curativo que entra em contato com a pele ou é depositado na superfície do curativo que entra em contato com a pele.

[0061] Tais técnicas de deposição são bem conhecidas dos técnicos no assunto e algumas são, por exemplo, descritas na publicação internacional WO 2006/007844.

[0062] Vantajosamente, se o composto de oligossacarídeo polissulfatado não estiver contido em uma massa de revestimento ou impregnação, é depositado na superfície da camada destinada a entrar em contato com a pele, uma camada que terá sido submetida a uma etapa de revestimento ou impregnação prévia com massa de revestimento ou impregnação desprovida de composto de oligossacarídeo polissulfatado:

- seja na forma líquida, por exemplo, por vaporização de uma solução ou suspensão contendo o mesmo;

- seja na forma sólida, por exemplo, por peneiração e/ou pulverização de um pó contendo o mesmo.

[0063] Por outro lado, na configuração em que o composto de oligossacarídeo polissulfatado está previamente incluído em uma massa de revestimento ou impregnação, a massa é depositada na superfície da camada destinada a entrar em contato com a pele, seja de modo contínuo (através de revestimento unificado, massa ou revestimento de trama) ou descontínuo (através de bandas revestidas paralelas).

[0064] Também é possível formular o composto de oligossacarídeo polissulfatado na composição de uma camada particular do curativo durante a sua fabricação.

[0065] A quantidade de composto de oligossacarídeo polissulfatado utilizada no curativo está adaptada de acordo com as cinéticas de liberação desejadas. Vantajosamente, provisão é feita para o curativo compreender de 0,5 a 2 mg/cm², de preferência 0,7 a 1,9 mg/cm², vantajosamente de 0,9 a 1,7 mg/cm² de ingrediente ativo de oligossacarídeo polissulfatado. Este valor está relacionado à área

14/35 de superfície ativa do curativo, isto é, a superfície destinada a liberar o ingrediente ativo, as partes não ativas do curativo, também chamadas de borda, geralmente sendo aquelas para a fixação dos mesmos em torno da área a ser tratada.

[0066] Quando usado como parte de um curativo, o composto de oligossacarídeo polissulfatado é incorporado em uma quantidade tal que a quantidade liberada deste composto está compreendida entre 70 e 140 g/cm², e de preferência entre 80 e 130 g/cm² após 24 horas. Este valor está relacionado com a superfície ativa do curativo.

[0067] Os curativos de acordo com a presente invenção compreendem pelo menos uma estrutura de interface micro-aderente tal que a camada elastomérica na ou em que o oligossacarídeo polissulfatado é depositado ou incorporado.

[0068] Dentre os curativos conhecidos que podem ser utilizados na presente invenção, podem-se mencionar, por exemplo:

[0069] Filmes de poliuretano, tais como os produtos comercializados pela Smith & Nephew sob a marca Opsite® ou pela 3M sob a marca Tegaderm® ou pelos Laboratoires URGO sob a marca Optiskin®. Estes curativos são formados por um filme transparente fino (da ordem de 20 a 50 pm) de poliuretano com superfície adesiva. A sua transparência permite controle visual sobre área a ser tratada. Estes filmes de poliuretano são semipermeáveis; eles são permeáveis à troca gasosa e são impermeáveis aos líquidos e bactérias. Eles conferem proteção mecânica contra os fenômenos de atrito, fricção e cisalhamento.

[0070] Curativos hidrocelulares, tais como, por exemplo, os produtos comercializados pela Mõlnlycke sob a marca Mepilex® ou Smith & Nephew sob a marca Allevyn® ou pelos Laboratoires URGO sob a marca Cellosorb®. Estes curativos são geralmente formados por um suporte, o qual pode ser um filme de poliuretano ou um material não tecido de uma camada absorvente que pode ser uma espuma de poliuretano. A face desta camada absorvente destinada a entrar em contato com a ferida pode ser revestida com uma massa de revestimento que pode ou não ser micro-aderente. Estes

15/35 curativos têm uma elevada capacidade de absorção por capilaridade e/ou de retenção na estrutura hidrocelular.

[0071] Curativos de hidrofibra, por exemplo, aqueles comercializados pela Convatec sob a marca Aquacel®. Estes curativos são fibras não tecidas de hidrocolóides puros (carboximetilcelulose sódica). Estes curativos são altamente hidrofílicos e são transformados em um gel coesivo quando em contato com o exsudado. Eles têm uma alta capacidade de absorção e também permitem que a armadilha de bactérias controlando, assim, a contaminação bacteriana.

[0072] Alginatos, tais como os produtos comercializados pela Smith & Nephew sob a marca Algisite® ou pela Coloplast sob a marca Seasorb® Soft ou pelo Laboratoires URGO sob a marca Urgosorb®. Estes curativos estão geralmente na forma de compressas ou pacotes. Eles são formados por polissacarídeos naturais e gel quando em contato com o exsudado. Eles têm uma capacidade de absorção muito alta e são capazes de formar armadilha de bactérias controlando, assim, a contaminação bacteriana.

[0073] Curativos hidrocolóides, por exemplo, aqueles comercializados pela Convatec sob a marca Duoderm® ou Coloplast sob a marca Comfeel® ou pelos Laboratoires URGO sob a marca Algoplaque® ou, para o público geral, o produto comercializado pela Johnson & Johnson sob a marca Compeed® ou pelos Laboratoires URGO sob a marca URGO® Ampoules. Estes produtos são geralmente formados por um suporte que é um filme de poliuretano e uma massa elastomérica adesiva contendo hidrocolóides. Estes curativos são hidrofílicos e massa elastomérica adesiva que contém os géis hidrocolóides em contato com exsudato. Eles se aderem à pele saudável, mas não à ferida.

[0074] Os curativos de acordo com a presente invenção, tais como aqueles descritos acima, compreendem pelo menos uma estrutura micro-aderente, por exemplo, uma camada elastomérica sobre a qual está depositado sobre, ou nela incorporada, o

16/35 oligossacarídeo polissulfatado. Esta interface micro-aderente se destina a entrar em contato com a pele ou com a ferida.

[0075] A fim de não causar dano ao tecido saudável ou às bordas da ferida, em particular quando da remoção do curativo, preferência é dada a um adesivo com a propriedade de se aderir à pele sem se aderir à ferida. Como um exemplo de tal adesivo, pode ser feita menção a adesivos contendo silicone ou elastômeros de silicone, tais como géis de poliuretano e adesivos hidrocolóides.

[0076] De preferência, os curativos da presente invenção incluem uma interface micro-aderente selecionada dentre camadas ou composição de massa elastomérica adesiva, em que o(s) composto(s) de oligossacarídeo(s) polissulfatado(s) é(são) incorporado(s).

[0077] Tais composições elastoméricas adesivas são formadas por uma matriz elastomérica contendo um ou mais elastômeros selecionados dentre polímeros em bloco de poli(estireno-olefina-estireno) em combinação com um ou mais compostos selecionados dentre óleos plastificantes, por exemplo óleos minerais, mas também combinados a resinas de pegajosidade ou em uma quantidade preferencialmente pequena de um hidrocolóide (de 3 a 20% em peso), tal como carboximetilcelulose sódica e, se necessário, antioxidantes.

[0078] As formulações de ditas massas elastoméricas adesivas são bem conhecidas e estão descritas, por exemplo, no pedido de patente FR 2.916.356.

[0079] O composto polissulfatado oligossacarídeo é, de preferência utilizado em uma quantidade compreendida entre 1 e 15% em peso, mais preferivelmente entre 5 e 10% em peso em relação ao peso total da composição adesiva.

[0080] Vantajosamente, no curativo da presente invenção, a camada de massa elastomérica adesiva compreende os seguintes elementos: um composto elastomérico, um hidrocolóide, pelo menos uma resina de pegajosidade e pelo menos um óleo plastificante. Além disso, compreende pelo menos um composto selecionado

17/35 dentre os oligossacarídeos polissulfatados com 1 a 4 oses, os sais e os complexos dos mesmos.

[0081] A massa elastomérica adesiva permite formular uma camada de interface de micro-aderente formada por uma matriz lipídeo coloidal permitindo facilitar a instalação, mas também o posicionamento atraumático e remoção do curativo. Esta fixação temporária também pode ajudar cuidadores ou o usuário a fixar o curativo usando outros meios de fixação, por exemplo, para cobrir o curativo com um meio de retenção ou fita adesiva. Neste caso, a camada de interface pode ser selecionada de modo a que o curativo tenha um poder adesivo na placa de aço entre 0,5 e 100 cN/cm, de preferência entre 5 e 40 cN/cm. Este poder adesivo é medido pelo método EN 1939, em que uma amostra de curativo de 20 mm de largura e 150 mm de comprimento é colocada sobre uma placa de aço e, após 10 minutos, o poder adesivo é medido usando um dinamômetro a uma velocidade de tração de 100 mm/min e ângulo de 90°. Por composto elastomérico designa-se todos os polímeros em tribloco de poli(estireno-olefina-estireno), opcionalmente combinados com copolímeros em dibloco. Copolímeros em triblocos podem ser copolímeros em blocos de poli(estireno-etileno-butileno-estireno) conhecidos por SEBS, comercializados sob a marca Kraton G1651®, Kraton G1654® ou Kraton G1652®. Os copolímeros em dibloco podem ser copolímeros de bloco de poli(estireno-etileno-propileno-estireno), também conhecidos por SEPS. O composto elastomérico pode também ser selecionado dentre elastômeros que pertencem à família de copolímeros em tribloco de poli(estirenoisopreno-estireno) (abreviado para poli(SIS)) e misturas de copolímeros em tribloco de poli(SIS) e copolímeros em dibloco de poli (estireno-isopreno).

[0082] Por hidrocolóides, designa-se qualquer composto hidrocoloidal adequado, por exemplo, pectina, alginatos, gomas vegetais naturais (goma karaya), derivados de celulose, tais como carboximetilceluloses e os seus sais de metais alcalinos (sais de sódio ou de cálcio de carboximetilcelulose conhecidos sob a referência CMC 7H4XF®) e polímeros sintéticos contendo sais de ácido acrílico superabsorvente, tais como, inter

18/35 alia, os produtos comercializados pela empresa BASF® sob a marca Luquasorb 1003®, ou Ciba Specialty Chemicals® sob a marca Salcare SC91® e misturas destes compostos. Estes hidrocolóides são vantajosamente usados na forma de partículas para preparar a composição adesiva.

[0083] As resinas de pegajosidade incluídas na composição de massas de hidrocolóides adesivas são selecionadas em particular dentre poliisobutilenos de baixo peso molecular. Em geral, prefere-se usar resinas hidrogenadas tais como Escorez® série 5000 e, mais preferencialmente, a resina Escorez 5380®.

[0084] Entre os óleos plastificantes que podem ser usados para a implementação da presente invenção, podem ser mencionados óleos minerais, polibutenos ou derivados de ftalato. De preferência, um óleo mineral plastificante é usado selecionado dentre os produtos comercializados pela Shell® sob a marca Ondina 917®, Ondina 919® ou Ondina 933®. De acordo com uma realização particular, uma quantidade selecionada de óleo Ondina® pode ser substituída por uma quantidade equivalente de vaselina Codex A® comercializada pela Aiglon®.

[0085] A camada de massa hidrocolóide adesiva pode compreender compostos adicionais, tais como um antioxidante, um agente estabilizante e o composto plastificante.

[0086] Por antioxidante designa-se qualquer molécula que reduza ou evite a oxidação de outros ingredientes químicos. O antioxidante pode ser selecionado entre os antioxidantes fenólicos, tais como os produtos comercializados pela CIBA-GEIGY® sob a marca Irganox 1010®, Irganox 565® e Irganox 1076® e os antioxidantes contendo enxofre, tal como dibutilditiocarbamato de zinco comercializado pela AKZO® sob a marca PERKACIT ZDBC®. De preferência, o antioxidante utilizado é Irganox 1010®.

[0087] Por agente estabilizante designa-se qualquer composto para permitir otimização da velocidade de gelificação, molhabilidade e ainda a liberação de ingredientes ativos que podem estar contidos na composição, tal como o polímero SEPINOV ® EMT 10 comercializado pela Seppic, também conhecido como o copolímero

19/35 do sal do ácido 2-metil-2- [(l-oxo-2-propenil)amino]-l-propanosulfônico e 2-hidroxietil ésterde ácido propenoico.

[0088] De preferência, além do(s) oligossacarídeo(s) polissulfatado(s), a camada de massa elastomérica adesiva compreende essencialmente:

-10 a 60% em peso de pelo menos uma resina de pegajosidade;

- 2 a 20% em peso, de preferência 12 a 16% em peso, de pelo menos um composto hidrocolóide;

-10 a 65% em peso de pelo menos um óleo mineral plastificante;

-3a 25% em peso de pelo menos um polímero elastomérico.

[0089] De preferência, se o composto de oligossacarídeo polissulfatado estiver incluído na camada de massa elastomérica adesiva, esta massa essencialmente compreende:

-10 a 60% em peso de pelo menos uma resina de pegajosidade;

-2a 20%, em peso, de preferência 12 a 16% em peso, de pelo menos um composto hidrocolóide,

-10 a 65% em peso de pelo menos um óleo mineral plastificante,

- 3 a 25% em peso de pelo menos um polímero elastomérico,

-1 a 15% em peso de oligossacarídeo polissulfatado.

[0090] De preferência, além do(s) oligossacarídeo(s) polissulfatado(s), a camada de massa elastomérica adesiva compreende essencialmente:

- 0,05 a 1% em peso de pelo menos um agente antioxidante;

-10 a 60% em peso de pelo menos uma resina pegajosidade;

-2a 20% em peso, de preferência 12 a 16% em peso, de pelo menos um composto hidrocolóide;

-10 a 65% em peso de pelo menos um óleo mineral plastificante;

-3a 25% em peso de pelo menos um polímero elastomérico;

-1 a 15% em peso de pelo menos um agente estabilizante.

20/35 [0091] De preferência, se o composto de oligossacarídeo polissulfatado estiver incluído na camada de massa elastomérica adesiva, esta massa essencialmente compreende:

- 0,05 a 1% em peso de pelo menos um antioxidante;

-10 a 60% em peso de pelo menos uma resina de pegajosidade;

-2a 20%, em peso, de preferência 12 a 16% em peso, de pelo menos um composto hidrocolóide,

-10 a 65% em peso de pelo menos um óleo mineral plastificante;

-3a 25% em peso de pelo menos um polímero elastomérico;

-1 a 15% em peso de pelo menos um agente estabilizante;

-1 a 15% em peso de oligossacarídeo polissulfatado.

[0092] No contexto da presente invenção, a camada de interface micro-aderente, por vezes também chamada de massa micro-aderente, pode opcionalmente ser associada a pelo menos um dos compostos selecionados dentre o grupo formado por uma camada de suporte, uma camada absorvente e uma trama não absorvente. De preferência, a camada de interface micro-aderente está associada com uma única camada absorvente ou com uma camada de suporte, uma trama não absorvente e uma camada absorvente ou com uma única camada de suporte ou com uma camada de suporte e uma camada absorvente.

[0093] Por camada de suporte designa-se uma camada que, no contexto da presente invenção, pode ser formada por materiais poliméricos de natureza variada, por exemplo, poliamida, poliuretano, poliéster, poliéter, cloreto de polivinila, cloreto de polivinilideno, álcool de polivinila, acetato de polivinila, poliestireno, fluoreto de polivinila, uma poliolefina, por exemplo, um polietileno ou polipropileno, um material contendo um copolímero de poliéter e poliéster, copolímero de poliéster ou poliéter poliuretano, copolímero de poliéter poliamida.

[0094] A camada de suporte pode ser formada de um tecido de um material não elástico, muito pouco extensível e flexível. Este suporte está na forma de um tecido

21/35 com malhas de redes largas e pode ser obtido utilizando técnicas de tricotagem ou tecelagem permitindo que uma malha de rede seja obtida de formato uniforme, quadrada ou poligonal. No caso da tecelagem, as malhas podem ser fixadas por meio de fios circundantes para obter boa estabilidade dimensional. O tamanho da malha é tal que a unidade da área da superfície das aberturas é da ordem de 0,2 a 10 mm², preferencialmente de 0,5 a 10 mm²e, mais preferencialmente, de 0,5 a 3 mm², a razão da rede do tecido (razão da área de superfície aberta para a área de superfície total) sendo da ordem de 50 a 90%. O fio utilizado para fabricar o tecido é, de preferência, um fio de filamento contínuo muito pouco extensível e não elástico, sendo a extensibilidade ou o alongamento inferior a 35%. Por fios de filamentos contínuos designam-se um fio formado por um ou mais filamentos longos entrelaçados; a escolha de filamentos longos evita o uso de fibras curtas que podem desprender-se do suporte e dispersar próximo ao contato com a superfície da ferida. Pela mesma razão, o material constituinte do fio é preferencialmente do tipo hidrofóbico ou de natureza artificial ou sintética; esses constituintes, tais como poliésteres, poliamidas, acetatos de celulose, permitem que filamentos longos e fios sejam obtidos com muito menos fibrilas que os fios obtidos a partir de fibras curtas, por exemplo. A escolha de determinados materiais sintéticos, tais como poliésteres, também dá a possibilidade de termoligar a estrutura de rede aberta do suporte. O tecido de rede aberta é preferencialmente produzido utilizando fios da mesma natureza, mas também é possível utilizar tecidos feitos, por exemplo, com fios de trama e urdidura de naturezas diferentes. A natureza do fio pode ser um poliéster de tipo tereftalato de polietileno, uma poliamida ou um acetato de celulose, por exemplo; preferencialmente um tecido de rede aberta é utilizado com fio termoligado contínuo em poliéster (Tergal ou tereftalato de polietileno), por exemplo, os tecidos comercializados sob a marca Marquisette com um peso em grama de cerca de 20 a 80 g/m² e, preferencialmente, de 30 a 80 g/m². Estes tecidos são praticamente não-extensíveis nas direções de trama

22/35 e urdidura e têm a vantagem serem fáceis de trabalhar com tecidos elásticos e um revestimentos mais uniformes dos fios são obtidos.

[0095] A camada de suporte pode ser ou não revestida com adesivo no lado destinado a entrar em contato com a pele ou ferida.

[0096] A camada de suporte pode ser monocamada ou multicamada, tal como um filme bicamada por exemplo, da qual a segunda camada forma a superfície oposta da superfície que se destina a entrar em contato com a pele ou com a ferida. Esta segunda camada pode ser formada por um material polimérico da mesma natureza que os mencionados acima ou de papel, que pode ou não ser papel de silicone.

[0097] De preferência, a camada de suporte pode ser formada por um filme contínuo e por um reforço de rede revestido por um gel de silicone adesivo de polidimetilsiloxano, comercializado sob a marca Novésil® pela empresa Zodiac®.

[0098] Neste caso, a camada pode ser formada por um filme ou qualquer complexo integrando um filme. Dentre os filmes que podem ser usados, pode-se citar como um exemplo filmes feitos de poliuretano, poliéter-uretano ou poliéter-poliéster.

[0099] O reforço pode ser formado por qualquer material em rede, tal como um filme perfurado, uma rede termoplástica, um tecido, uma malha ou um não tecido, de preferência elástico para uma melhor manutenção do curativo na pele. Um filme perfurado pode ser, por exemplo, polietileno ou polipropileno. Um tecido tecido pode ser tereftalato de polietileno ou poliamida, por exemplo.

[00100] Por camada absorvente na presente invenção designa-se qualquer material ou combinação de materiais usados para produzir uma camada absorvente no campo de curativos ou produtos de higiene, tais como fraldas.

[00101] Dentre estes materiais, espumas absorventes hidrofílicas podem ser citadas, por exemplo, espumas de poliuretano, materiais têxteis, em particular tecidos e não tecidos contendo fibras absorventes ou fibras gelificantes, materiais superabsorventes, por exemplo, contendo polímeros acrílicos, em particular sob a

23/35 forma de partículas ou fibras, de preferência composições adesivas contendo partículas hidrocolóides e hidrogéis.

[00102] Como um exemplo de camada absorvente, as espumas podem ser citadas e são comercializadas pelas empresas CORPURA e RYNEL sob as referências MCF03 e L00562-B, respectivamente.

[00103] Uma categoria de tecido não tecido é representada pelos não tecidos contendo fibras de celulose.

[00104] Estes não tecidos podem também incorporar partículas de polímeros superabsorventes comumente conhecidos como SAPs, tais como polímeros acrílicos (poliacrilato de sódio) em uma proporção compreendida entre 10 e 60% em peso em relação ao peso total da compressa para aumentar a sua capacidade de absorção. Similarmente, para promover a integridade do tecido não tecido durante a absorção, as fibras absorventes podem ser associadas às fibras não absorventes tais fibras termoligadas ou fibras interligadas com um látex de EVA. Todos estes não tecidos absorventes são bem conhecidos pelos técnicos no assunto e designados pelos termos híbridos ligados ou multiligados por via aérea/fluxo de ar (vide, por exemplo, as publicações internacionais WO 95/30394 e WO 94/10954).

[00105] De forma acessória, como camada absorvente, é possível usar uma combinação de não tecidos mencionados previamente.

[00106] O uso de não tecidos contendo fibras gelificantes também é bem conhecido pelos técnicos no assunto. Como exemplos de fibras gelificantes pode ser feita menção, por exemplo, a fibras contendo ácido hialurônico, quitosana, pectina, alginatos, carboximetilcelulose sódica, carboximetilcelulose sódica associado a alginatos, quimicamente modificados, em particular fibras de celulose carboximetiladas ou fibras contendo polímeros superabsorventes.

[00107] Como exemplos de fibras podem-se citar aquelas comercializadas sob as marcas Lanseal F.

24/35 [00108] Conforme previamente, estas fibras gelificantes podem ser associadas a outros tipos de fibras para aprimorar as propriedades de um não tecido, tais como fibras termoligadas.

[00109] Ditos não tecidos e suas fibras constituintes diferentes possíveis são descritos, por exemplo, nos seguintes pedidos de patente e publicações internacionais: WO 2007/025546, WO 2007/08531, WO 93/12275, WO 00/01425, WO 94/16746, WO 95/19795, EP 8.78.204, EP 1.435.247 ou WO 86/01400.

[00110] Por polímeros superabsorventes entende-se no presente polímeros na forma de pó, fibra ou qualquer outra forma cujo gel entra em contato com líquidos biológicos.

[00111] Os polímeros hidrofílicos em forma particulada com propriedades superabsorventes são descritos, por exemplo, no pedido americano US 4.102.340. Em particular, materiais os absorventes, tais como as poliacrilamidas reticuladas são utilizadas para este propósito. Partículas superabsorventes preferidas são compostas por ácido poliacrílico reticulado parcialmente neutralizado. Como exemplos, podem-se mencionar os produtos comercializados pela BASF sob a marca LUQUASORB ou aqueles comercializados pela Ciba Speciality Chemicals sob a marca SALCARE.

[00112] Em geral, estes superabsorventes são utilizados em combinação com fibras de celulose, tal como descrito acima ou incorporados em composições, de preferência composições adesivas usadas em curativos hidrocolóides.

[00113] A camada absorvente também pode ser composta por estes materiais superabsorventes, isoladamente ou incorporados entre duas camadas de distribuição ou com um não tecido de fibras absorventes, tais como fibras de celulose ou fibras de viscose (vide EP 0.358.412 ou US 6.096.942).

[00114] Por manta não absorvente entende-se uma manta inserida entre a espuma absorvente e o suporte, destinada a juntá-los. Esta junção é necessária uma vez que a superfície do suporte revestido com um gel de silicone adesivo não adere suficientemente à espuma absorvente, em particular em condições de umidade.

25/35 [00115] A manta inserida entre a espuma absorvente e o suporte é não tecida, não absorvente e de baixo peso. O não tecido pode ser selecionado dentre qualquer tipo de tecido não tecido geralmente utilizado no campo de curativos e higiene, em particular um não tecido fiado via aérea/fluxo de ar, cardado ou hidroentrelaçado.

[00116] Ela pode ser formada por fibras de poliamida, poliéster, poliuretano e/ou poliolefina. De acordo com uma realização, a manta compreende fibras de polietileno. As fibras podem ser de um único componente ou bicomponentes de tipo bainha/pele concha ou lado-a-lado. Por exemplo, um não tecido fiado via aérea/fluxo de ar é escolhido preferencialmente do tipo fiado por fiação contínua.

[00117] A manta não absorvente é, de preferência, formada por fibras hidrofóbicas, mas pode também ser formada por fibras hidrofílicas e têm sido submetidas a tratamentos para torná-las hidrofóbicas. A manta pode ser formada por várias camadas desde que tenha porosidade suficiente, a camada em contato com o gel de silicone adesivo sendo não absorvente e, de preferência, hidrofóbica.

[00118] A manta é fixada a espuma absorvente em toda a sua superfície ou, de preferência, apenas na sua periferia por técnicas de entrelaçamento convencionais, tais como aquecimento, ultrassom de alta frequência ou adesivos.

[00119] De acordo com a presente invenção, o curativo que compreende pelo menos um composto selecionado dentre os oligossacarídeos polissulfatados com 1 a 4 oses, os sais e os complexos dos mesmos é produzido por um método que compreende pelo menos um tratamento com óxido de etileno. Este tratamento com óxido de etileno é vantajosamente aplicado a todo o curativo.

[00120] De preferência, este método compreende pelo menos três etapas:

(I) uma etapa de pré-condicionamento;

(ii) uma etapa de exposição ao óxido de etileno;

(iii) uma etapa de enxaguamento.

[00121] A etapa de pré-condicionamento (i) compreende submeter o curativo a uma temperatura variando de 25 a 60°C e a um grau de umidade entre 50 e 95%.

26/35 [00122] De preferência, durante esta etapa a temperatura está entre 30 e 55°C, vantajosamente entre 35 a 50°C, de preferência entre 40 a 45°C. De preferência, durante este etapa a umidade relativa é de 55 a 90%, mais preferencialmente de 60 a 80%, de preferência adicional de 65 a 75%. O tempo do tratamento está vantajosamente compreendido entre 5 e 15 horas, de preferência de 9 a 12 horas. Conforme é conhecida per se, a etapa de condicionamento pode ser realizada em uma câmara climatizada, por exemplo, em um forno.

[00123] Os curativos foram então transferidos para outra câmara, submetidos primeiro a uma injeção de nitrogênio gasoso e então uma injeção de óxido de etileno, ou a uma injeção simultânea de ambos os gases, para obter uma pressão final compreendida entre 920 e 960 mbar; a pressão parcial de óxido de etileno estando compreendida entre 300 e 550 mbar, esta pressão possivelmente sendo controlada pela massa óxido de etileno injetado na câmara.

[00124] Preferencialmente, a umidade relativa na câmara de tratamento na etapa (ii) é maior ou igual a 50%.

[00125] Vantajosamente, a % relativa [N2]/[OE] (em mois) de N₂ e óxido de etileno (OE) injetado nas câmaras verifica:

0,85 < [N₂]/[OE] <2,15 [00126] A massa de óxido de etileno pode ser controlada indiretamente, isto é, utilizando um medidor de fluxo volumétrico ou de massa ou simplesmente por pesagem.

[00127] Vantajosamente, a etapa (ii) compreende um aumento da temperatura a um nível maior ou igual a 30°C, de preferência maior ou igual a 35°C, vantajosamente maior ou igual a 40°C durante um período de pelo menos 2 horas, de preferência pelo menos 4 horas, de preferência pelo menos 6 horas. Esse aumento de temperatura é aplicado simultaneamente mantendo o curativo sob pressão de óxido etileno. Na última etapa (iii), uma ou mais operações de lavagens são realizadas através da injeção de nitrogênio na câmara, seguido por uma expansão. Preferencialmente, pelo menos

27/35 duas lavagens sucessivas são realizadas. Preferencialmente, a etapa de injeção de nitrogênio é realizada a uma pressão maior ou igual a 920 mbar.

[00128] De acordo com uma realização preferida da presente invenção, o curativo é um curativo compreendendo pelo menos uma camada contendo pelo menos um oligossacarídeo polissulfatado com 1 a 4 oses, tratado com óxido de etileno, com uma liberação prolongada do dito oligossacarídeo, caracterizado por uma dissolução maior ou igual a 4% em 5 horas, maior ou igual a 5% em 10 horas, maior ou igual a 5,5% em 15 horas, maior ou igual a 6% em 20 horas, tal como medido de acordo com o método de teste de sachê, em um meio de dissolução formado por 40 ml de soro fisiológico.

[00129] Vantajosamente, o curativo da presente invenção exibe liberação prolongada do dito oligossacarídeo, caracterizado por uma dissolução maior ou igual a 5% em 5 horas, maior ou igual a 5,5% em 10 horas, maior ou igual a 6% em 15 horas, maior ou igual a 7% em 20 horas, tal como medido de acordo com o método de sachê, em um meio de dissolução formado por 40 ml de soro fisiológico.

[00130] Vantajosamente, a dita interface micro-aderente confere um poder adesivo em uma placa de aço ao curativo compreendido entre 0,5 e 100 cN/cm, de preferência entre 5 e 40 cN/cm. Este poder adesivo é medido utilizando o método especificado pelo EN 1939.

[00131] O método de teste de sachê compreende as seguintes etapas: cortar amostras de curativo e incorporação destes em um sachê permeável, introduzir os sachês em um recipiente em que estejam em contato com soro fisiológico; coletar o líquido após um determinado período; medir a quantidade de ingrediente ativo no líquido.

[00132] A presente invenção também se refere a um curativo, conforme descrito acima, para uso do mesmo como um dispositivo médico. De acordo com uma realização, o curativo da presente invenção é usado no desbridamento de uma ferida. De acordo com uma realização, o curativo da presente invenção é utilizado para

28/35 promover a cicatrização de feridas. A presente invenção refere-se a um método para tratamento de feridas que compreende o uso de um curativo conforme descrito acima. Neste método, este curativo é aplicado à ferida. A presente invenção refere-se particularmente ao desbridamento e cura de queimaduras e feridas agudas ou crônicas. A presente invenção refere-se, em particular, ao desbridamento e/ou cura de queimaduras, dermatite de radiação, irritação de várias origens, dermatite, escoriações, arranhões, arranhões, cortes, úlceras de perna, úlceras de pressão, feridas devido à diabetes, cicatriz formada devido a acne, bolhas, queilite, eczema, erupções de fraldas e dermatoporose.

[00133] A atividade dos compostos utilizados nos curativos da presente invenção como agente de desbridamento foi evidenciada, em particular, no documento FR 2.956.322. A atividade dos compostos utilizados nos curativos de acordo com a presente invenção como agente de cura e/ou anti-inflamatório foi evidenciada, em particular, no documento FR 2.824.474.

[00134] O método para tratamento de feridas de acordo com a presente invenção é particularmente vantajoso para desbridamento autolítico, em que o curativo absorvente, rotineiramente utilizado para esta técnica, permite obter um produto ótimo combinando absorção de debris e degradação de tecidos fibrosos.

[00135] De acordo com outra realização, o curativo da presente invenção é utilizado na prevenção ou tratamento de estrias. Os compostos do tipo oligossacarídeo polissulfatado mostraram eficácia significativa na prevenção e tratamento de estrias, tal como descrito no pedido de patente sob o número FR 1.156.431. Os curativos da presente invenção podem ser utilizados antes ou durante ou depois da fase de formação para prevenir, retardar e/ou reduzir cicatrizes ou lesões cutâneas estabelecidas devido a estrias. Essas cicatrizes ou lesões não são de natureza patológica, mas tem uma aparência não atrativa. Em particular, os curativos da presente invenção podem ser usados preventivamente em indivíduos com alto risco de desenvolver estrias (em particular gravidez). Eles também podem ser usados após a

29/35 formação de estrias para reduzir, atenuar e/ou induzir o desaparecimento de cicatrizes ou lesões cutâneas resultante das mesmas. A presente invenção refere-se ainda a um método para a prevenção e/ou tratamento cosmético de estrias, cicatrizes ou lesões cutâneas devido a estrias, o dito método compreendendo a aplicação do curativo na(s) área(s) da pele em necessidade de um curativo. De acordo com a presente invenção, esta aplicação pode ser feita antes, durante ou após a formação de estrias.

[00136] De acordo com outra realização, o curativo da presente invenção é utilizado para prevenir e tratar cicatrizes, em particular as cicatrizes patológicas, tais como, por exemplo, cicatrizes de acne, cicatrizes subsequentes à cirurgia, cicatrizes de crioterapia, cicatrizes surgidas após dermatologia cosmética, particularmente cicatrizes hipertróficas retráteis. De fato, os compostos de tipo oligossacarídeo polissulfatado mostraram eficácia significativa na prevenção e tratamento de cicatrizes, conforme descrito no pedido de patente depositado sob o número FR 11 56 436. Os curativos da presente invenção podem ser utilizados antes, durante ou após a fase de formação de cicatrizes para prevenir, evitar, retardar e/ou reduzir o aparecimento de cicatrizes na pele. A presente invenção refere-se particularmente a cicatrizes ou lesões que não tenham natureza patológica, mas com uma aparência desagradável. Em particular, os curativos da presente invenção podem ser usados preventivamente em pessoas com risco elevado de desenvolvimento de cicatrizes (cicatrizes de acne em particular). Eles também podem ser usados após formação de cicatrizes para reduzir, diminuir, atenuar e/ou levar ao desparecimento de cicatrizes ou lesões cutâneas. A presente invenção refere-se ainda a um método para a prevenção e/ou tratamento cosmético de cicatrizes ou lesões cutâneas, o dito método compreendendo a aplicação de um curativo à área ou áreas da pele em necessidade de um curativo. De acordo com a presente invenção, esta aplicação pode ser feita antes, durante ou após a formação de cicatrizes ou lesões cutâneas.

30/35 [00137] O uso de compostos polissulfatados em curativos, permitindo sua liberação prolongada, aumenta a eficácia dos ingredientes ativos comparados a diferentes realizações conhecidas no estado da técnica.

[00138] Finalmente, uma última realização da presente invenção refere-se a um método de tratamento com óxido de etileno de um curativo, tal como os descritos acima, para aumentar a liberação de polissulfatados oligossacarideos contidos no dito curativo.

Breve Descrição das Figuras [00139] A Figura 1 é um gráfico ilustrando os perfis de dissolução não acumulados avaliados pela porcentagem de ingrediente ativo liberado a partir dos curativos descritos no Exemplo 1 e no Exemplo 2.

[00140] A Figura 2 é um gráfico ilustrando os perfis de dissolução não acumulados avaliados em pg/ml de ingrediente ativo liberado a partir dos curativos descritos no Exemplo 1 e no Exemplo 2.

[00141] A Figura 3 é um gráfico ilustrando os perfis de dissolução acumulados avaliados pela porcentagem de ingrediente ativo liberado a partir dos curativos descritos no Exemplo 1 e no Exemplo 2.

[00142] A Figura 4 é um gráfico ilustrando os perfis de dissolução acumulados avaliados em pg/ml de ingrediente ativo liberado a partir dos curativos descritos no Exemplo 1 e no Exemplo 2.

[00143] Em todas as figuras, El refere-se ao curativo do Exemplo η ° 1 (de acordo com a presente invenção) e E2 ao curativo do Exemplo 2 (comparativo).

Parte experimental

I - Protocolos experimentais:

Protocolo A: Fabricação e composição de um curativo compreendendo um sal de potássio de octassulfato de sacarose de uma camada de composição hidrocolóide

31/35 [00144] O curativo compreende uma camada de interface micro-aderente hidrocolóide, espuma absorvente, um não tecido fiado via aérea/fluxo de ar, manta de polietileno não absorvente e um suporte revestido com gel de silicone adesivo.

[00145] Os seguintes materiais são usados:

[00146] O suporte é um tecido de malha de poliéster de 40 g/m² revestido com uma massa de silicone (200 g/m²) laminada em um filme de poliuretano de 30 pm de espessura e com uma taxa de transmissão de vapor de umidade (TTVU) superior a 10000 g/m²/24 horas. Esse suporte tem uma espessura da ordem de cerca de 300 pm e um valor de TTVU de cerca de 5000 g/m²/24 horas.

- A manta não absorvente é um não tecido de polietileno de 40 g/m², comercializado sob a referência Vilmed® LSO 1040 WEISS pela Freudenberg.

- A espuma absorvente é uma espuma de poliuretano hidrofílica de 3 mm comercializada pela Corpura sob a referência MCF03.

- Um não tecido absorvente é inserido entre a manta e a espuma: é um não tecido fiado via aérea/fluxo de ar (200 g/m²) contendo um polímero superabsorvente da EAM Corporation comercializado sob a marca Novathin®.

[00147] A proteção destacável em PET revestido de fluoro-silicone de 50 pm de espessura e formado por duas porções ou asas se sobrepondo a porção central da interface posicionada na ferida do paciente; é fornecido pela SILICONATURE e comercializada o sob a referência SILFLU® M1R88001.

[00148] O curativo é fabricado de acordo com o seguinte método:

Preparação da camada de interface e o revestimento da espuma absorvente:

[00149] A seguinte composição é preparada, expressa em porcentagem em peso em relação ao peso total:

- óleo mineral comercializado pela Shell sob a marca Ondina®917: 32,7%

- sal de carboximetilcelulose sódica comercializado pela AQUALON sob a marca CMC Blanose® 7H4XF: 14%

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- copolímero em blocos de poli(estireno-etileno-butileno) comercializado pela Kraton sob a marca Kraton® L 1654: 6%

- antioxidante comercializado sob a marca de IRGANOX® 1010 pela Ciba Specialty Chemicals: 0,1%

- copolímero de sal de ácido 2-metil-2-[(l-oxo-2-propenil)amino]-l-propanosulfônico e de éster do ácido 2-hidroxietílico propenoico (agente de liberação) comercializado pela SEPPIC sob a marca SEPINOV® EMT 10: 5%

- resina de pegajosidade comercializada pela Exxon Chemicals sob a marca ESCOREZ ® 5380: 35%.

- sal de potássio de octassulfato sacarose na forma micronizada: 7,5%.

[00150] O óleo mineral, o hidrocolóide, o elastômero, KSOS e então o antioxidante e o agente de liberação e, finalmente, a resina de pegajosidade levaram a uma temperatura entre 100 e 110°C e são colocados em um misturador MEL G-40 para obter uma mistura homogênea.

[00151] A mistura acima é revestida descontinuamente em uma quantidade de 170 g/m² (± 40) na espuma de poliuretano hidrofílica.

Montagem da camada:

[00152] A folha de manta de polietileno é submetida a tratamento de coroa sob as seguintes condições.

- Gerador de energia: 570 watts

- Número de eletrodos/largura: 3/0,25 m

- Definição do gap de ar: 2 mm

- Velocidade de deslocamento: 2 m/minuto

- Antes de os efeitos do tratamento Corona terem parcialmente desaparecido, uma solda de 2 mm de largura é feita com um único lado da manta e espuma de poliuretano hidrofílica utilizando um manual de solda AMIS; o não tecido absorvente é então inserido entre a espuma e a vela.

33/35

- As últimas três soldas são feitas sob as mesmas condições acima para formar um quadrado de 8 cm x 8 cm, em seguida, e as bordas do complexo montado são cortadas.

- O suporte é cortado em um quadrado de 15 cm x 15 cm e, em seguida, montado no complexo anterior por rolagem utilizando um rolo de 10 kg em duas direções perpendiculares.

- O curativo final é então cortado em 13 cm x 13 cm, arredondando os cantos.

Protocolo B: Método de tratamento de um curativo com óxido de etileno [00153] Os curativos produzidos de acordo com o protocolo A foram introduzidos em câmaras climatizadas a uma temperatura entre 36 e 50°C, de preferência 43°C e umidade relativa do ar entre 62 e 80%, preferencialmente 70%, durante um período de 12 horas. Este etapa de pré-condicionamento permite otimizar o tempo de residência na fase ativa, isto é, o tempo durante o qual os curativos são subsequentemente submetidos a óxido de etileno. Em uma segunda etapa, os curativos são transferidos para outra câmara climatizada. A segunda câmara está sob um vácuo inicial de 70 mbar, antes de qualquer injeção de vapor de água, a fim de se obter umidade relativa da ordem de 50%. Subsequentemente, uma primeira injeção de nitrogênio (N₂) é feita sob uma pressão parcial de 360 mbar. Ao mesmo tempo, óxido de etileno gasoso é injetado a uma pressão parcial de 920 mbar e, finalmente, uma segunda injeção de nitrogênio é realizada, trazendo a pressão parcial para um valor de 930 mbar. A massa de óxido de etileno é então controlada e a temperatura é trazida para 45°C durante um período de pelo menos 6 horas. Na último etapa 2, operações de enxague sucessivas são realizadas por meio de injeção de nitrogênio sob uma pressão de 970 mbar, antes de expandir a pressão para cerca de 150 a 170 mbar.

Protocolo C: Medição do perfil de dissolução do ingrediente ativo utilizando o método de sachê [00154] A dissolução ou perfil de liberação é medido utilizando o assim chamado método de sachê. Isto consiste em realizar uma análise em três amostras de

34/35 curativos semelhantes. Estas amostras têm uma área de superfície de 25 cm², i.e., um corte de 5 cm x 5 cm. Cada amostra é previamente introduzida em um sachê constituído por um não tecido hidrofóbico, permeável e fino e estas montagens são colocadas planas em um frasco selado, a interface fixada de frente para o fundo do recipiente. 40 ml de soro fisiológico (H₂O + cloreto de sódio a 0,9%) são adicionados a cada um dos frascos de ensaio. Cada frasco é então fechado e mantido sub agitação tangencial a 120 agitações/min a 32°C (uma sonda de temperatura é previamente colocada no termoagitador) durante lh, 4h, 7h e 24h. Todo o sobrenadante é coletado após cada um destes quatro períodos de tempo. Após cada período de tempo, o líquido é substituído por 10 ml de soro fisiológico e cada frasco é deixado sob agitação tangencial até o próxima tempo. A quantidade de ingrediente ativo contida no sobrenadante é medida por cromatografia de HPLC (com detecção refratométrica).

Exemplos:

Exemplo 1: Curativo de acordo com a presente invenção [00155] Um curativo foi preparado seguindo os protocolos A e B.

Exemplo 2: Curativo de acordo com o estado da técnica [00156] Um curativo foi preparado seguindo o protocolo A.

Resultados [00157] O protocolo de avaliação C foi aplicado a ambos os tipos de curativos. Os perfis de dissolução foram obtidos e plotados em um mesmo gráfico para permitir uma comparação entre o curativo do Exemplo 1 e o curativo do Exemplo 2. [00158] Os curativos do Exemplo 1 e Exemplo 2 mostraram perfis de dissolução inteiramente diferentes.

[00159] A Figura 1 e a Figura 2 são gráficos (valores de cada ponto na curva medidos não cumulativamente com os valores anteriores) ilustrando a liberação de ingrediente ativo de cada curativo. Os valores de liberação são definidos em porcentagem de ingrediente ativo liberado como uma função do tempo (Figura 1) ou em pg/ml de ingrediente ativo liberado como uma função do tempo (Figura 2).

35/35 [00160] Parece muito claramente que qualquer que seja a representação gráfica de interesse selecionada, a liberação de ingrediente ativo é quase duas vezes maior para curativos tratados objetos da presente invenção do que para curativos não tratados. A consequência direta desta característica é que a concentração efetiva do ingrediente ativo encontrado no local da lesão é melhor no caso de um curativo tratado com óxido de etileno.

[00161] Portanto, a resolução de diferentes problemas encontrados no local da lesão, tais como problemas de cicatrização, desbridamento, cicatrizes patológicas ou estrias por uma maior concentração eficaz de ingrediente ativo encontrado novamente no local em questão - que é alcançada através de liberação prolongada de maior de ingrediente ativo - é ainda melhor.

[00162] As Figuras 3 e 4 reproduzem os dados das Figuras 1 e 2, respectivamente, os valores de liberação representam valores acumulados (cada valor tomado em um ponto da curva é adicionado aos valores anteriores). Este acúmulo ilustra uma característica essencial do produto, a quantidade total liberada em diferentes pontos no tempo.

[00163] Evidentemente, a presente invenção não está limitada aos exemplos e a realizações que são descritas e ilustradas, mas englobam numerosas variantes acessíveis para os técnicos no assunto.

Claims (15)

1. Reivindicações

   1. CURATIVO, caracterizado pelo fato de que compreende pelo menos uma interface micro-aderente, a dita interface micro-aderente compreendendo pelo menos um composto selecionado dentre os oligossacarídeos polissulfatados com 1 a 4 oses, os sais e os complexos dos mesmos, dito curativo tendo sido submetido a um tratamento com óxido de etileno.
2. 2. CURATIVO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de oligossacarídeo polissulfatado é selecionado dentre:

   - o sal de potássio de octassulfato de sacarose;

   - o sal de prata de octassulfato de sacarose;

   - o complexo de hidróxialumínio de octassulfato de sacarose.
3. 3. CURATIVO, de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que compreende de 0,5 a 2 mg/cm², de preferência 0,7 a 1,9 mg/cm², de preferência de 0,9 a 1,7 mg/cm² de composto selecionado dentre oligossacarídeos polissulfatados com 1 a 4 oses, os sais e os complexos dos mesmos.
4. 4. CURATIVO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a estrutura de interface micro-aderente é uma composição elastomérica adesiva.
5. 5. CURATIVO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a interface micro-aderente compreende:

   - 10 a 60% em peso de pelo menos uma resina de pegajosidade;

   - 2 a 20%, em peso, de preferência 12 a 16% em peso, de pelo menos um composto hidrocolóide;

   - 10 a 65% em peso de pelo menos um óleo mineral plastificante;

   - 3 a 25% em peso de pelo menos um polímero elastomérico.
6. 6. CURATIVO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que compreende de 1 a 15% em peso, de preferência de 5 a 10% em peso em relação ao peso total da interface micro-aderente de pelo menos um

   Petição 870190063036, de 05/07/2019, pág. 5/28

   2/3 composto selecionado dentre oligossacarídeos polissulfatados com 1 a 4 oses, os sais e os complexos dos mesmos.
7. 7. CURATIVO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que compreende pelo menos uma interface micro-aderente que é incorporada em ou em que é depositado pelo menos um composto selecionado dentre os oligossacarídeos polissulfatados com 1 a 4 oses, os sais e os complexos dos mesmos, com uma liberação prolongada do dito composto, em que há uma dissolução maior ou igual a 4% em 5 horas, maior ou igual a 5% em 10 horas, maior ou igual a 5,5% em 15 horas, maior ou igual a 6% em 20 horas, tal como medido de acordo com o método de sachê em um meio de dissolução formado por 40 ml de soro fisiológico.
8. 8. CURATIVO, de acordo com a reivindicação 7, possuindo liberação controlada do dito oligossacarídeo polissulfatado caracterizado pelo fato de que há uma dissolução maior ou igual a 5% em 5 horas, maior ou igual a 5,5% em 10 horas, maior ou igual a 6% em 15 horas, superiores ou igual a 7% em 20 horas, conforme medido de acordo com o método de sachê em um meio de dissolução constituído por 40 ml de soro fisiológico.
9. 9. CURATIVO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que a dita interface micro-aderente confere um poder adesivo ao curativo em uma placa de aço compreendida entre 0,5 e 100 cN/cm e, de preferência, entre 5 e 40 cN/cm.
10. 10. CURATIVO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de ser para uso no desbridamento ou cicatrização de uma ferida, na prevenção e no tratamento de estrias e na prevenção e tratamento de cicatrizes.
11. 11. MÉTODO DE FABRICAÇÃO DE UM CURATIVO, conforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que compreende:

    (a) o depósito ou incorporação, respectivamente em ou na interface micro-aderente do curativo, de pelo menos um composto selecionado dentre os oligossacarídeos polissulfatados com 1 a 4 oses, os sais e os complexos dos mesmos;

    (b) o tratamento do dito curativo com óxido de etileno.

    Petição 870190063036, de 05/07/2019, pág. 6/28

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12. 12. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a etapa (b) de tratamento com óxido de etileno compreende pelo menos as seguintes etapas:

    (i) uma etapa de pré-condicionamento;

    (ii) uma etapa de exposição ao óxido de etileno;

    (iii) uma etapa de enxaguamento.
13. 13. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que:

    - na etapa de pré-condicionamento (i), o curativo ou a camada ativa é submetido a uma temperatura que varia de 25 a 60°C e umidade relativa entre 50 e 95% durante um período de 5 a 15 horas;

    - a etapa (ii) compreende um tratamento com óxido de etileno gasoso a uma pressão maior ou igual a 920 mbar em uma câmara com umidade relativa maior ou igual a 50% a uma temperatura maior ou igual a 30°C e por um período de pelo menos 2 horas;

    - a etapa (iii) compreende pelo menos duas sequências sucessivas de injeção de nitrogênio, seguidas por uma expansão.
14. 14. MÉTODO DE PREVENÇÃO E/OU TRATAMENTO COSMÉTICO DE ESTRIAS, CICATRIZES OU LESOES CUTÂNEAS DEVIDO A ESTRIAS, caracterizado pelo fato de que o método compreende a aplicação à área ou áreas da pele de um curativo, conforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 9.
15. 15. MÉTODO DE PREVENÇÃO E/OU TRATAMENTO COSMÉTICO DE CICATRIZES OU LESÕES CUTÂNEAS, caracterizado pelo fato de que o método compreende a aplicação à área ou áreas da pele de um curativo, conforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 9.