CN1569902A - 一种活性寡糖衍生物及其制备方法 - Google Patents

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CN1569902A CN 03150251 CN03150251A CN1569902A CN 1569902 A CN1569902 A CN 1569902A CN 03150251 CN03150251 CN 03150251 CN 03150251 A CN03150251 A CN 03150251A CN 1569902 A CN1569902 A CN 1569902A
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杜宇国
华玉夏
魏国华
顾国锋
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Abstract

本发明涉及一种具有潜在药用价值的活性寡糖衍生物及其制备方法。已显示出的活性包括抗艾滋病病毒、抗凝血、抗肿瘤等活性。本发明公开该化合物的结构及其制备方法。该化合物是一种硫酸化寡糖类化合物，具有上图所示的结构。

Description

一种活性寡糖衍生物及其制备方法
硫酸酯化的多糖具有为人所知的抗爱滋病病毒活性，其中硫酸酯化的β-D-(1→4)-木吡喃聚糖[Antiviral Res.，1998，916，335-343；Antiviral Chem.Chemother.，1990，11，41-46；J.Viral.，1991，65，1543-1550]和硫酸酯化的β-D-(1→3)-吡喃葡萄寡糖[Macromolecules，1990，23，3717-3722]都具有较强的体外抗爱滋病毒活性，目前已进入一期临床试验；硫酸酯化的α-L-岩藻吡喃聚糖具有很好的抗凝血和抗肿瘤活性[Biochem.Pharm.，2003，65，173-179]；硫酸酯化的β-D-(1→3)-半乳吡喃聚糖具有抗凝血活性[Carbohydr.Res.，2002，337，2231-2238]。基于我们以前在抗肿瘤寡糖合成的经验(中国专利申请号：001078356)，我们设计了硫酸化葡萄吡喃寡糖为目标化合物，通过分子表面巨大的负电荷密度实现其生物活性。所以我们的目标化合物为：甲基2，3，4，6-四-硫酸酯-β-D-葡萄吡喃糖基-(1→6)-[2，3，4，6-四-硫酸酯-β-D-葡萄吡喃糖基-(1→3)]-2，4-二-硫酸酯-β-D-葡萄吡喃糖基-(1→6)-2，3，4-三-硫酸酯-β-D-葡萄吡喃糖基-(1→6)-[2，3，4，6-四-硫酸酯-β-D-葡萄吡喃糖基-(1→3)]-2，4-二-硫酸酯-α-D-葡萄吡喃糖苷(如下图)。我们采用“3+3”的合成策略，以1位硫苷衍生物三糖为供体[见文献：Org.Lett.，2000，2，3793-3800]，1位甲基苷，6’位硅烷化的三糖衍1生物为受体，制备了硫酸化六糖目标化合物。
Figure A0315025100031
本发明的目的是提供一种新设计的非天然产物分子，提出了一种可行的合成方法来制备目标分子，其核心是使用适当修饰过的三糖硫苷为构筑模块，使之成为可重复使用的糖基供体。
下面结合实施例对本发明进行详细地说明。
一般方法：结构检定所需的1HNMR，13CNMR，1H-1HCOSY和1H-13CCOSY谱用Bruker ARX400在CDCl3中测得。化学位移以Me4Si为内标，以ppm为单位表示。质谱用MALTI-TOF-MS，用CCA做基质。薄层色谱(TLC)由HF254硅胶板上用30％(v/v)的硫酸甲醇溶液活紫外检测器检测。柱色谱采用100-200目的硅胶，以乙酸乙酯-石油醚为淋洗液。
苯基2，3，4-三-氧-乙酰基-6-氧-二甲基叔丁基硅基-β-D-葡萄吡喃糖基-(1→6)-[2，3，4，6-四-氧-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖基-(1→3)]-2，4-二-氧-乙酰基-1-硫-β-D-葡萄吡喃糖苷(9)
Figure A0315025100041
将化合物6(2g，我们以前的工作：Org.Lett.，2000，2，3793-3800)和1个当量的7(按文献Tetrahedron，1993，49，7301-7316和J.Am.Chem.Soc.，1999，121，12196-12197)溶于10mL无水二氯甲烷中，-42℃下加入三甲基硅基三氟甲磺酸酯(0.1当量)，反应2小时后，将8(Org.Lett.，2000，2，3793-3800)滴加入该体系。升温至零度，补加0.1当量的催化剂，继续反应1小时，原料消失后，减压浓缩，硅胶柱纯化，乙酸乙酯∶石油醚(1∶1)洗脱，得到泡状物9(71％)。
甲基2，3，4-三-氧-乙酰基-6-氧-二甲基叔丁基硅基-β-D-葡萄吡喃糖基-(1→6)-[2，3，4，6-四-氧-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖基-(1→3)]-2，4-二-氧-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖苷(3)
将化合物9(5g)溶于无水甲醇中(20mL)。零度下加入氮-碘代琥珀酰亚胺(1.5当量)和三甲基硅基三氟甲磺酸酯(0.1当量)，反应2小时后，三乙胺中和，减压蒸干溶剂，得到α，β混合的、以α为主的油状物3。
甲基2，3，4，6-四-氧-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖基-(1→6)[2，3，4，6-四-氧-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖基-(1→3)]-2，4-二-氧-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖基-2，3，4-三-氧-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖基-(1→6)-[2，3，4，6-四-氧-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖基-(1→3)]-2，4-二-氧-乙酰基-α-D-葡萄吡喃糖苷(4)
化合物3(5g)溶于少量二氯甲烷(10mL)中，加入1个当量的三氟乙酸，室温下反应14小时。将化合物2(5g)和氮碘代琥珀酰亚胺(3个当量)溶于另一反应器的二氯甲烷(10mL)中，于零度下，将含化合物3的溶液滴加至于内，4小时后用三乙胺中和，减压蒸干溶剂，硅胶柱分离纯化，乙酸乙酯∶石油醚(3∶2)洗脱，得到泡状物4(63％)：[α]D 25+26°(c1，CHCl3)；部分核磁1H NMR(500MHz，CDCl3)：1.935，1.941，1.942，1.958，1.966，1.972，1.980，1.980，1.991，1.991，2.003，2.009，2.009，2.027，2.047，2.056，2.056，2.134，2.148(19s，19x3H，19CH3CO)，3.349(s，3H，OCH3)，4.295(d，1H，J8.0Hz，H-1)，4.488(d，1H，J8.0Hz，H-1)，4.511(d，1H，J8.0Hz，H-1)，4.576(d，1H，J8.0Hz，H-1)，4.612(d，1H，J8.0Hz，H-1)，4.780(d，1H，J3.5Hz，H-1I)。
甲基β-D-葡萄吡喃糖基-(1→6)-[β-D-葡萄吡喃糖基-(13)]-β-D-葡萄吡喃糖基-β-D-葡萄吡喃糖基-(1→6)-[β-D-葡萄吡喃糖基-(1→3)]-α-D-葡萄吡喃糖苷(5)
将化合物4(3.7g)溶于甲醇中(150ml)，加入0.5N NaOMe(15mL)至pH10，继续反应24小时，树脂中和，蒸干溶剂后得到泡沫状固体物5(95％)：13CNMR(CDCl3)：55.05，60.46(3C)，67.57，67.70，68.37，68.61，69.18，69.33(2C)，69.38，70.20，70.47，72.56，72.85(2C)，73.22(3C)，74.39，74.63，75.30(3C)，75.41，75.67，75.73，75.7781.99，84.04，98.99，102.46，102.59(3C)，102.71。
甲基2，3，4，6-四-硫酸酯-β-D-葡萄吡喃糖基-(1→6)-[2，3，4，6-四-硫酸酯-β-D-葡萄吡喃糖基-(1→3)]-2，4-二-硫酸酯-β-D-葡萄吡喃糖基-(1→6)-2，3，4-三-硫酸酯-β-D-葡萄吡喃糖基-(1→6)-[2，3，4，6-四-硫酸酯-β-D-葡萄吡喃糖基-(1→3)]-2，4-二-硫酸酯-α-D-葡萄吡喃糖苷(1)
Figure A0315025100062
将化合物5溶于吡啶中，加入三氧化硫-吡啶复合物(六糖的10个当量)，55℃下搅拌2天，蒸干溶剂，加入3N NaOH溶液搅拌20分钟，用二氯甲烷洗去吡啶，水相用LH20过柱分离，冷冻干燥得到目标化合物1。13C NMR(CDCl3)：14.17，22.76，25.74，29.10，29.16，29.41，31.83，59.53，60.07(3C)，60.18(2C)，60.85(2C)，62.31，62.67(2C)，62.70，69.41，71.18，73.40，74.97，75.57，75.80，75.86，76.03，78.36，78.45，78.52，78.70，78.81，78.90，81.30，81.45，81.54，81.61，81.86，99.08，100.77，100.85，100.89，100.96，101.47。

Claims (7)

1.一种如图所示的具有潜在药用价值的化合物。
2.一种制备上述化合物的方法。其特征在于：三糖供体制成1位硫苷的衍生物2，三糖受体制成1位甲基苷，6’位硅烷化的衍生物3。
3.一种制备上述化合物的方法。其特征在于：由2和3在催化剂存在下，制成六糖甲基苷4，4用碱处理得游离寡糖5，5与三氧化硫-吡啶反应得硫酸化的目标六糖苷1。
4.权力要求3中的催化剂为氮碘代琥珀酰亚胺、氮溴代琥珀酰亚胺与三甲基硅基三氟甲磺酸酯或三氟化硼***混合物。溶剂为无水二氯甲烷、乙腈等。反应温度为-42到零度。
5.权力要求1的化合物在医药中的应用。如作为抗艾滋病病毒的药物组分或药物组合物。
6.权力要求1的化合物在医药中的应用。如作为抗凝血的药物组分或药物组合物。
7.权力要求1的化合物在医药中的应用。如作为抗肿瘤的药物组分或药物组合物。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN104507506A (zh) * 2012-07-13 2015-04-08 优格医疗用品公司 控制释放活性剂的敷料

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