BR112013011480B1 - Uso de pm01183 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e kit para uso no tratamento de câncer - Google Patents
Uso de pm01183 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e kit para uso no tratamento de câncer Download PDFInfo
- Publication number
- BR112013011480B1 BR112013011480B1 BR112013011480-0A BR112013011480A BR112013011480B1 BR 112013011480 B1 BR112013011480 B1 BR 112013011480B1 BR 112013011480 A BR112013011480 A BR 112013011480A BR 112013011480 B1 BR112013011480 B1 BR 112013011480B1
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- combination
- cancer
- treatment
- synergism
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 252
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 154
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 129
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 93
- YDDMIZRDDREKEP-HWTBNCOESA-N lurbinectedin Chemical compound C([C@@]1(C(OC2)=O)NCCC3=C1NC1=CC=C(C=C13)OC)S[C@@H]1C3=C(OC(C)=O)C(C)=C4OCOC4=C3[C@H]2N2[C@@H](O)[C@H](CC=3C4=C(O)C(OC)=C(C)C=3)N(C)[C@H]4[C@@H]21 YDDMIZRDDREKEP-HWTBNCOESA-N 0.000 claims abstract description 668
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 claims abstract description 16
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 claims abstract description 16
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 117
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 112
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 claims description 60
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 claims description 60
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 53
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 46
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 46
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 claims description 41
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 claims description 41
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 40
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 40
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 39
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 39
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 39
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 37
- 208000010749 gastric carcinoma Diseases 0.000 claims description 36
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 claims description 36
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 35
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 34
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 33
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 33
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 31
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 30
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 30
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 29
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 claims description 28
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 28
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 21
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 claims description 6
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 4
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000022136 colorectal lymphoma Diseases 0.000 claims 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 84
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 80
- VPAHZSUNBOYNQY-DLVGLDQCSA-N zalypsis Chemical compound C([C@H]1C2=C3OCOC3=C(C)C(OC(C)=O)=C2C[C@@H]2N1[C@@H](O)[C@@H]1CC3=CC(C)=C(C(=C3[C@H]2N1C)O)OC)NC(=O)\C=C\C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 VPAHZSUNBOYNQY-DLVGLDQCSA-N 0.000 abstract description 50
- XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N Ecteinascidin 743 Natural products COc1cc2C(NCCc2cc1O)C(=O)OCC3N4C(O)C5Cc6cc(C)c(OC)c(O)c6C(C4C(S)c7c(OC(=O)C)c(C)c8OCOc8c37)N5C XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 48
- PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N trabectedin Chemical compound C([C@@]1(C(OC2)=O)NCCC3=C1C=C(C(=C3)O)OC)S[C@@H]1C3=C(OC(C)=O)C(C)=C4OCOC4=C3[C@H]2N2[C@@H](O)[C@H](CC=3C4=C(O)C(OC)=C(C)C=3)N(C)[C@H]4[C@@H]21 PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N 0.000 abstract description 48
- 229960000977 trabectedin Drugs 0.000 abstract description 48
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 abstract description 47
- FUDHRLIJYPGBOX-MWGCIELCSA-N (2r)-n-[(2s)-5-amino-1-[[(2r,3s)-1-[[(3s,6z,9s,12r,15r,18r,19r)-9-benzyl-15-[(2s)-butan-2-yl]-6-ethylidene-19-methyl-2,5,8,11,14,17-hexaoxo-3,12-di(propan-2-yl)-1-oxa-4,7,10,13,16-pentazacyclononadec-18-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopent Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CC[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(=C\C)/C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]1C FUDHRLIJYPGBOX-MWGCIELCSA-N 0.000 abstract description 46
- 108010012483 elisidepsin Proteins 0.000 abstract description 46
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 34
- 229950008499 plitidepsin Drugs 0.000 abstract description 28
- 108010049948 plitidepsin Proteins 0.000 abstract description 28
- UUSZLLQJYRSZIS-LXNNNBEUSA-N plitidepsin Chemical compound CN([C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@@H]([C@H](CC(=O)O[C@H](C(=O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(OC)=CC=2)C(=O)O[C@@H]1C)C(C)C)O)[C@@H](C)CC)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)C(C)=O UUSZLLQJYRSZIS-LXNNNBEUSA-N 0.000 abstract description 28
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 abstract description 15
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 abstract description 15
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 12
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 11
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract description 11
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 abstract description 10
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 8
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 abstract description 7
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 abstract description 6
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 abstract description 6
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 abstract description 6
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 abstract description 6
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 abstract description 5
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 abstract description 5
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 abstract description 5
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 abstract description 5
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 abstract description 5
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 abstract description 5
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical compound NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 abstract description 5
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 abstract description 5
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 abstract description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 186
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 107
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 83
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 75
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 75
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 59
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 54
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 54
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 54
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 52
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 52
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 51
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 49
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 49
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 49
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 49
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 45
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 45
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 45
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 44
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 44
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 44
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 41
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 41
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 40
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 40
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 40
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 40
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 36
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 36
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 36
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 35
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 33
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 33
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 33
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 33
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 33
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 description 33
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 31
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 31
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 31
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 30
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 30
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 29
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 29
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 29
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 29
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 28
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 28
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 28
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 28
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 28
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 27
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 27
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 27
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 25
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 24
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 24
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 24
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 22
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 22
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 19
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 19
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 17
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 15
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 15
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 14
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 14
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 14
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 14
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 14
- 239000004017 serum-free culture medium Substances 0.000 description 14
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 14
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 13
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 13
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 13
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 13
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 12
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 12
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 12
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 12
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 12
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 12
- 230000004044 response Effects 0.000 description 12
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 11
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 11
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 11
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 11
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 11
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 11
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 11
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 10
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 10
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 10
- -1 ET- 743 Chemical compound 0.000 description 9
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 8
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 8
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 8
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 8
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 8
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 8
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 7
- 238000011717 athymic nude mouse Methods 0.000 description 7
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 7
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 7
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 7
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 7
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 7
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 7
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 5
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 5
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 5
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 5
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 5
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 5
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 4
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 4
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 4
- AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N disulfiram Chemical compound CCN(CC)C(=S)SSC(=S)N(CC)CC AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 4
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 3
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 3
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 3
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 3
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 3
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 3
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 3
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 3
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 3
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 3
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 3
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 3
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 3
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 3
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 3
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 3
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 201000010174 renal carcinoma Diseases 0.000 description 3
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 3
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 3
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 3
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 3
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 3
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 3
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 3
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- LAMIXXKAWNLXOC-INIZCTEOSA-N (S)-HDAC-42 Chemical compound O=C([C@@H](C(C)C)C=1C=CC=CC=1)NC1=CC=C(C(=O)NO)C=C1 LAMIXXKAWNLXOC-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MAUCONCHVWBMHK-UHFFFAOYSA-N 3-[(dimethylamino)methyl]-N-[2-[4-[(hydroxyamino)-oxomethyl]phenoxy]ethyl]-2-benzofurancarboxamide Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C(CN(C)C)=C1C(=O)NCCOC1=CC=C(C(=O)NO)C=C1 MAUCONCHVWBMHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMXHGCRIEAKIBU-UHFFFAOYSA-N 4-[6-[4-(methoxycarbonylamino)phenyl]-4-(4-morpholinyl)-1-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinyl]-1-piperidinecarboxylic acid methyl ester Chemical compound C1=CC(NC(=O)OC)=CC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=C(C=NN2C3CCN(CC3)C(=O)OC)C2=N1 IMXHGCRIEAKIBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 2
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 7-Ethyl-10-Hydroxy-Camptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC)=C(CN3C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=C33)=O)C3=NC2=C1 FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 2
- PLIVFNIUGLLCEK-UHFFFAOYSA-N 7-[4-(3-ethynylanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]oxy-n-hydroxyheptanamide Chemical compound C=12C=C(OCCCCCCC(=O)NO)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 PLIVFNIUGLLCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N AP 23573 Chemical compound C1C[C@@H](OP(C)(C)=O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N 0.000 description 2
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 2
- FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O Chemical compound C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N 0.000 description 2
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005461 Canertinib Substances 0.000 description 2
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 2
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 2
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFSMUFRPPYDYRD-CALCHBBNSA-N Ku-0063794 Chemical compound C1=C(CO)C(OC)=CC=C1C1=CC=C(C(=NC(=N2)N3C[C@@H](C)O[C@@H](C)C3)N3CCOCC3)C2=N1 RFSMUFRPPYDYRD-CALCHBBNSA-N 0.000 description 2
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 2
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 2
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 2
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 2
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 2
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 2
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 2
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 2
- 239000002145 L01XE14 - Bosutinib Substances 0.000 description 2
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 description 2
- UIARLYUEJFELEN-LROUJFHJSA-N LSM-1231 Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3C(=O)NCC3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@]1(C)[C@](CO)(O)C[C@H]4O1 UIARLYUEJFELEN-LROUJFHJSA-N 0.000 description 2
- XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N Lapatinib ditosylate monohydrate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003222 MTT reduction assay Methods 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- HRNLUBSXIHFDHP-UHFFFAOYSA-N N-(2-aminophenyl)-4-[[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]methyl]benzamide Chemical compound NC1=CC=CC=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1CNC1=NC=CC(C=2C=NC=CC=2)=N1 HRNLUBSXIHFDHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- XSMVECZRZBFTIZ-UHFFFAOYSA-M [2-(aminomethyl)cyclobutyl]methanamine;2-oxidopropanoate;platinum(4+) Chemical compound [Pt+4].CC([O-])C([O-])=O.NCC1CCC1CN XSMVECZRZBFTIZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229950008805 abexinostat Drugs 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 2
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 2
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 2
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003094 belinostat Drugs 0.000 description 2
- NCNRHFGMJRPRSK-MDZDMXLPSA-N belinostat Chemical compound ONC(=O)\C=C\C1=CC=CC(S(=O)(=O)NC=2C=CC=CC=2)=C1 NCNRHFGMJRPRSK-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 2
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 description 2
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 2
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 2
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 2
- 229960003736 bosutinib Drugs 0.000 description 2
- UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N bosutinib Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C3=CC(OC)=C(OCCCN4CCN(C)CC4)C=C3N=CC=2C#N)=C1Cl UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 2
- 229950002826 canertinib Drugs 0.000 description 2
- OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N canertinib Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC1=NC=NC2=CC(OCCCN3CCOCC3)=C(NC(=O)C=C)C=C12 OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002412 cediranib Drugs 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 2
- 229960000928 clofarabine Drugs 0.000 description 2
- WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N clofarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1F WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N 0.000 description 2
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 description 2
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 2
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 2
- CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N deoliosyl-3C-alpha-L-digitoxosyl-MTM Natural products CC=1C(O)=C2C(O)=C3C(=O)C(OC4OC(C)C(O)C(OC5OC(C)C(O)C(OC6OC(C)C(O)C(C)(O)C6)C5)C4)C(C(OC)C(=O)C(O)C(C)O)CC3=CC2=CC=1OC(OC(C)C1O)CC1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 229960002563 disulfiram Drugs 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INVTYAOGFAGBOE-UHFFFAOYSA-N entinostat Chemical compound NC1=CC=CC=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1CNC(=O)OCC1=CC=CN=C1 INVTYAOGFAGBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950005837 entinostat Drugs 0.000 description 2
- 229960004671 enzalutamide Drugs 0.000 description 2
- WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N enzalutamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1C(C)(C)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(F)(F)F)C1=S WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMOCLSLCDHWDHP-IUODEOHRSA-N epi-Gallocatechin Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@H]2O)=CC(O)=C(O)C(O)=C1 XMOCLSLCDHWDHP-IUODEOHRSA-N 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 2
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 2
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 2
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 2
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 2
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 2
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 2
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 2
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950010897 iproplatin Drugs 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 2
- 229950001845 lestaurtinib Drugs 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229950008991 lobaplatin Drugs 0.000 description 2
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 229950002736 marizomib Drugs 0.000 description 2
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 2
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 2
- 229950007812 mocetinostat Drugs 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229950007221 nedaplatin Drugs 0.000 description 2
- 229950008835 neratinib Drugs 0.000 description 2
- JWNPDZNEKVCWMY-VQHVLOKHSA-N neratinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 JWNPDZNEKVCWMY-VQHVLOKHSA-N 0.000 description 2
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 2
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 2
- 229960005184 panobinostat Drugs 0.000 description 2
- FPOHNWQLNRZRFC-ZHACJKMWSA-N panobinostat Chemical compound CC=1NC2=CC=CC=C2C=1CCNCC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 FPOHNWQLNRZRFC-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 2
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 2
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 2
- 229960004403 pixantrone Drugs 0.000 description 2
- PEZPMAYDXJQYRV-UHFFFAOYSA-N pixantrone Chemical compound O=C1C2=CN=CC=C2C(=O)C2=C1C(NCCN)=CC=C2NCCN PEZPMAYDXJQYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 2
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FECGNJPYVFEKOD-VMPITWQZSA-N resminostat Chemical compound C1=CC(CN(C)C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 FECGNJPYVFEKOD-VMPITWQZSA-N 0.000 description 2
- 229950002821 resminostat Drugs 0.000 description 2
- 229960001302 ridaforolimus Drugs 0.000 description 2
- 229960003452 romidepsin Drugs 0.000 description 2
- 108010091666 romidepsin Proteins 0.000 description 2
- OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N romidepsin Natural products O1C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(=CC)NC(=O)C2CSSCCC=CC1CC(=O)NC(C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 229950009213 rubitecan Drugs 0.000 description 2
- NGWSFRIPKNWYAO-UHFFFAOYSA-N salinosporamide A Natural products N1C(=O)C(CCCl)C2(C)OC(=O)C21C(O)C1CCCC=C1 NGWSFRIPKNWYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGWSFRIPKNWYAO-SHTIJGAHSA-N salinosporamide A Chemical compound C([C@@H]1[C@H](O)[C@]23C(=O)O[C@]2([C@H](C(=O)N3)CCCl)C)CCC=C1 NGWSFRIPKNWYAO-SHTIJGAHSA-N 0.000 description 2
- 229960005399 satraplatin Drugs 0.000 description 2
- 190014017285 satraplatin Chemical compound 0.000 description 2
- 229950003647 semaxanib Drugs 0.000 description 2
- WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N semaxanib Chemical compound N1C(C)=CC(C)=C1\C=C/1C2=CC=CC=C2NC\1=O WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N 0.000 description 2
- 229960003440 semustine Drugs 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 2
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 2
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 2
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 2
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 2
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 229950002860 triplatin tetranitrate Drugs 0.000 description 2
- 190014017283 triplatin tetranitrate Chemical compound 0.000 description 2
- 230000004222 uncontrolled growth Effects 0.000 description 2
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 2
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960000653 valrubicin Drugs 0.000 description 2
- ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N valrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)CCCC)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N 0.000 description 2
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 2
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950000578 vatalanib Drugs 0.000 description 2
- YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N vatalanib Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 2
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 2
- WMBWREPUVVBILR-WIYYLYMNSA-N (-)-Epigallocatechin-3-o-gallate Chemical compound O([C@@H]1CC2=C(O)C=C(C=C2O[C@@H]1C=1C=C(O)C(O)=C(O)C=1)O)C(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 WMBWREPUVVBILR-WIYYLYMNSA-N 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000036832 Adenocarcinoma of ovary Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010667 Carcinoma of liver and intrahepatic biliary tract Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 108010002156 Depsipeptides Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WMBWREPUVVBILR-UHFFFAOYSA-N GCG Natural products C=1C(O)=C(O)C(O)=CC=1C1OC2=CC(O)=CC(O)=C2CC1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 WMBWREPUVVBILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061968 Gastric neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000012766 Growth delay Diseases 0.000 description 1
- 206010073069 Hepatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- XMOCLSLCDHWDHP-UHFFFAOYSA-N L-Epigallocatechin Natural products OC1CC2=C(O)C=C(O)C=C2OC1C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 XMOCLSLCDHWDHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121849 Mitotic inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000007945 N-acyl ureas Chemical class 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061328 Ovarian epithelial cancer Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006819 RNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 1
- 229930183496 Safracin Natural products 0.000 description 1
- 229930190585 Saframycin Natural products 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940124650 anti-cancer therapies Drugs 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003972 antineoplastic antibiotic Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- DZYNKLUGCOSVKS-UHFFFAOYSA-N epigallocatechin Natural products OC1Cc2cc(O)cc(O)c2OC1c3cc(O)c(O)c(O)c3 DZYNKLUGCOSVKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940030275 epigallocatechin gallate Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical class O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015220 hamburgers Nutrition 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 229930194861 kahalalide Natural products 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000002250 liver carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 208000013371 ovarian adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000006588 ovary adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 201000005825 prostate adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 229930188681 renieramycin Natural products 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000011125 single therapy Methods 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 231100000337 synergistic cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000005737 synergistic response Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 201000003073 testicular leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000002814 testicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 230000010304 tumor cell viability Effects 0.000 description 1
- 238000013414 tumor xenograft model Methods 0.000 description 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4995—Pyrazines or piperazines forming part of bridged ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/69—Boron compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/15—Depsipeptides; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Abstract
MÉTODO DE TRATAMENTO DE CÂNCER, MÉTODO DE AUMENTO DA EFICÁCIA TERAPÊUTICA DE UMA DROGA ANTICÂNCER, PM01183 OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, USO DO MESMO KIT PARA O USO NO TRATAMENTO DE CÂNCER. A presente invenção refere-se à combinação de PM01183 com várias drogas anticâncer, em particular outras drogas anticâncer selecionada dentre complexos de coordenação de platina antitumorais, antimetabólitos, inibidores mitóticos, antibióticos anticâncer, inibidores de topoisomerase l e/ou ll, inibidores de proteassoma, inibidores de histona deacetilase, agentes de alquilação de mostarda de nitrogênio, agentes de alquilação de nitrosureia, agentes alquilantes não clássicos, antagonista de estrogênio, antagonista de andrógeno, inibidores de mTOR, inibidores de tirosina quinase e outros agentes selecionados dentre aplidina ET-743, PM02734 e PM00104 , e o uso dessas combinações no tratamento de câncer.
Description
A presente invenção refere-se à combinação de PM01183 com outras drogas anticâncer, em particular outras drogas anticâncer selecionadas dentre complexos de coordenação de platina antitumorais, antimetabólitos, inibidores mitóticos, antibióticos anticâncer, inibidores de topoisomerase I e/ou II, inibidores de proteassoma, inibidores de histona deacetilase, agentes de alquilação de mostarda de nitrogênio, agentes de alquilação de nitrosureia, agentes alquilantes não clássicos, antagonistas de estrogênio, antagonistas de andrógeno, inibidores de mTOR, inibidores de tirosina quinase, e outros agentes selecionados dentre aplidina, ET-743, PM02734, e PM00104 e o uso dessas combinações no tratamento de câncer.
O câncer desenvolve-se quando células em uma parte do corpo começam a crescer descontroladamente. Embora haja muitos tipos de câncer, todos surgem do crescimento descontrolado de células anormais. Células cancerígenas podem invadir tecidos próximos e podem se espalhar através da corrente sanguínea e do sistema linfático para outras partes do corpo. Há vários tipos principais de câncer. O carcinoma é um neoplasma maligno, que é um crescimento progressivo e descontrolado, surgindo de células epiteliais. Células epiteliais cobrem superfícies internas e externas do corpo, incluindo órgãos, revestimento dos vasos e outras cavidades pequenas. O sarcoma é o câncer surgindo de células no osso, cartilagem, gordura, músculo, vasos sanguíneos ou outro tecido conjuntivo ou de sustentação. A leucemia é o câncer que surge no tecido de formação do sangue, tal como a medula óssea, e faz com que grandes números de células sanguíneas anormais sejam produzidos e entrem na corrente sanguínea. O linfoma e o mieloma múltiplo são cânceres que surgem a partir de células do sistema imunológica.
Adicionalmente, o câncer é invasivo e tende a se infiltrar nos tecidos circundantes e dão origem a metástases. Pode se espalhar diretamente para dentro dos tecidos circundantes e podem também se espalhar através dos sistemas circulatório e linfático para outras partes do corpo.
Muitos tratamentos estão disponíveis para o câncer, incluindo cirurgia e radiação para doença localizada, e quimioterapia. No entanto, a eficácia de tratamentos disponíveis para muitos tipos de câncer é limitada, e novas formas melhoradas de tratamento mostrando benefícios clínicos são necessários. Isso é especialmente verdadeiro para aqueles pacientes apresentando doença avançada e/ou metastática e para pacientes recaindo com doença progressiva após ter sido previamente tratado com terapias estabelecidas que se tornaram ineficazes ou intoleráveis devido à aquisição de resistência ou limitações na administração das terapias devido às toxidades associadas.
Desde a década de 1950, avanços significativos foram realizados no gerenciamento quimioterápico de câncer. Infelizmente, mais de 50% de todos os pacientes com câncer não respondem à terapia inicial ou experimentam recaídas após a resposta inicial ao tratamento e, por fim, morrem de doença metastática progressiva. Assim, o compromisso contínuo com a projeção e descoberta de novos agentes anticâncer é criticamente importante.
A quimioterapia, em sua forma clássica, foi focada primariamente em matar rapidamente células cancerígenas em proliferação ao visar processos metabólicos celulares gerais, incluindo DNA, RNA, e biossíntese de proteína. Drogas quimioterápicas são divididas em vários grupos com base em como afetam substâncias químicas específicas dentro de células cancerígenas, em quais atividades ou processos celulares a droga interfere, e quais fases específicas do ciclo celular a droga afeta. Os tipos mais comumente utilizados de drogas quimioterápicas include: drogas de alquilação de DNA (tais como ciclofosfamida, ifosfamida, cisplatina, carboplatina, dacarbazina), antimetabólitos (5-fluorouracil, capecitabina, 6-mercaptopurina, metotrexato, gemcitabina, citarabina, fludarabina), inibidores mitóticos (tais como paclitaxel, docetaxel, vimblastina, vincristina), antibióticos anticâncer (tais como daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, mitoxantrona), inibidores de topoisomerase I e/ou II (tais como topotecano, irinotecano, etopósido, tenipósido), e terapia hormonal (tal como tamoxifeno, flutamida).
A droga antitumoral ideal mataria células cancerígenas seletivamente, com um amplo índice em relação a sua toxicidade em direção a células não cancerígenas e também conservaria sua eficácia contra células cancerígenas, mesmo após a exposição prolongada à droga. Infelizmente, nenhuma das quimioterapias atuais com esses agentes possui um perfil ideal. A maioria possui índices terapêuticos muito limitados, adicionalmente, células cancerígenas expostas a concentrações sub-letais de um agente quimioterápico podem desenvolve resistência a um agente tal, e, muito frequentemente, quite uma resistência cruzada a vários outros agentes antitumorais.
PM01183, também conhecido como triptamicidina, é um alcaloide sintético que está atualmente em testes clínicos para o tratamento de câncer, e tem a seguinte estrutura química:
PM01183 demonstrou uma atividade in vitro altamente potente contra linhagens celulares tumorais sólidas e não sólidas bem como uma atividade in vivo significativa em várias linhagens celulares tumorais humanas xenoexertadas em camundongos, tais como aquelas para câncer de mama, rim e ovário. PM01183 exerce seus efeitos anticâncer através da modificação covalente de guaninas no sulco menor de DNA que eventualmente dá origem à quebra da fita dupla de DNA, interrupção da fase S e apoptose em células cancerígenas. Informações adicionais em relação a esse composto podem ser encontradas em WO 03/01427; 10(fh AACR Annual Meeting, 18-22 de Abril de 2009, Denver, CO, Resumo Nr. 2679 e Resumo Nr. 4525; e Leal JFM et al. Br. J. Pharmacol. 2010, 161, 1099-1110.
Uma vez que o câncer é uma causa principal de morte em animais e humanos, vários esforços foram e estão sendo feitos a fim de obter uma terapia ativa e segura para ser administrada a pacientes sofrendo de um câncer. O problema a ser resolvido pela presente invenção é prover terapias anticâncer que são úteis no tratamento de câncer.
A presente invenção estabelece que PM01183 potencializa a atividade antitumoral de outros agentes anticâncer, em particular outras drogas anticâncer selecionadas dentre complexos de coordenação de platina antitumorais, antimetabólitos, inibidores mitóticos, antibióticos anticâncer, inibidores de topoisomerase I e/ou II, inibidores de proteassoma, inibidores de histona deacetilase, agentes de alquilação de mostarda de nitrogênio, agentes de alquilação de nitrosureia, agentes alquilantes não clássicos, antagonistas de estrogênio, antagonistas de andrógeno, inibidores de mTOR, inibidores de tirosina quinase e outros agentes selecionados dentre aplidina, ET-743, PM02734 e PM00104. Portanto, PM01183 e referidos outros agentes anticâncer podem ser utilizados com sucesso em terapia de combinação para o tratamento de câncer.
Assim, esta invenção é direcionada a composições farmacêuticas, kits, métodos para o tratamento de câncer utilizando essas terapias de combinação e usos de ambas as drogas no tratamento de câncer e na fabricação de medicamentos para terapias de combinação.
De acordo com um aspecto desta invenção, provemos terapias de combinação eficazes para o tratamento de câncer com base em PM01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e utilização de outra droga anticâncer conforme definido acima.
Em outra modalidade, a invenção é direcionada a PM01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de câncer compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de PM01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com uma quantidade terapeuticamente efetiva de outra droga anticâncer.
Em outra modalidade, a invenção engloba um método de tratamento de câncer compreendendo a administração a um paciente necessitando de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente efetiva de PM01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e uma quantidade terapeuticamente efetiva de outra droga anticâncer.
Em outro aspecto, a invenção engloba um método de aumentar ou potencializar a eficácia terapêutica de uma droga anticâncer no tratamento de câncer, que compreende a administração a um paciente necessitando da mesma de uma quantidade terapeuticamente efetiva de PM01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em conjunção com essa outra droga anticâncer.
Em outra modalidade, a invenção engloba o uso de PM01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer através de terapia de combinação empregando PM01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com outra droga anticâncer.
Em um aspecto adicional, a invenção engloba uma composição farmacêutica compreendendo PM01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e/ou outra droga anticâncer, e um transportador farmaceuticamente aceitável, a ser utilizado em terapia de combinação para o tratamento de câncer.
A invenção também engloba um kit para uso no tratamento de câncer, que compreende uma forma de dosagem de PM01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e/ou uma forma de dosagem de outra droga anticâncer, e instruções para o uso de ambas as drogas em combinação.
Em um aspecto preferencial, a presente invenção é relativa a combinações sinérgicas de PM01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com outra droga anticâncer.
Fig 1-20. Dados de atividade in vitro de PM01183 em combinação com oxaliplatina, 5-fluorouracil, gemcitabina, paclitaxel, docetaxel, vincristina, daunorrubicina, mitomicina C, actinomicina D, topotecano, etopósido, bortezomibe, vorinostat, ciclofosfamida, carmustina, dacarbazina, temsirolimus, erlotinibe, ET-743 e PM00104 respectivamente contra células A549.
Fig 21-41. Dados de atividade in vitro de PM01183 em combinação com cisplatina, oxaliplatina, citarabina, gemcitabina, docetaxel, vincristina, vinorelbina, daunorrubicina, mitomicina C, actinomicina D, topotecano, etopósido, vorinostat, ciclofosfamida, dacarbazina, temsirolimus, erlotinibe, aplidina, ET-743, PM02734 e PM00104 respectivamente contra células A673.
Fig 42-56. Dados de atividade in vitro de PM01183 em combinação com cisplatina, 5-fluorouracil, citarabina, metotrexato, daunorrubicina, doxorrubicina, mitomicina C, topotecano, irinotecano, etopósido, dacarbazina, temsirolimus, ET- 743, PM02734 e PM00104 respectivamente contra células SK-MEL-2.
Fig 57-80. Dados de atividade in vitro de PM01183 em combinação com cisplatina, oxaliplatina, 5-fluorouracil, citarabina, gemcitabina, metotrexato, docetaxel, paclitaxel, vinorelbina, daunorrubicina, doxorrubicina, mitomicina C, actinomicina D, topotecano, irinotecano, etopósido, bortezomibe, vorinostat, flutamida, temsirolimus, erlotinibe, ET-743, PM02734 e PM00104 respectivamente contra células PC-3.
Fig 81-98. Dados de atividade in vitro de PM01183 em combinação com cisplatina, oxaliplatina, citarabina, gemcitabina, metotrexato, daunorrubicina, doxorrubicina, actinomicina D, topotecano, irinotecano, etopósido, bortezomibe, vorinostat, temsirolimus, erlotinibe, ET-743, PM02734 e PM00104 respectivamente contra células PANC-1.
Fig 99-123. Dados de atividade in vitro de PM01183 em combinação com cisplatina, oxaliplatina, 5-fluorouracil, citarabina, gemcitabina, metotrexato, paclitaxel, vincristina, vinorelbina, daunorrubicina, doxorrubicina, actinomicina D, topotecano, irinotecano, etopósido, bortezomibe, vorinostat, ciclofosfamida, dacarbazina, temsirolimus, erlotinibe, aplidina, ET-743, PM02734 e PM00104 respectivamente contra células HGC-27.
Fig 124-150. Dados de atividade in vitro de PM01183 em combinação com cisplatina, oxaliplatina, 5-fluorouracil, citarabina, gemcitabina, metotrexato, docetaxel, paclitaxel, vincristina, vinorelbina, daunorrubicina, doxorrubicina, actinomicina D, mitomicina C, topotecano, irinotecano, etopósido, vorinostat, ciclofosfamida, carmustina, dacarbazina, temsirolimus, erlotinibe, aplidina, ET- 743, PM02734 e PM00104 respectivamente contra células IGROV-1.
Fig 151-170. Dados de atividade in vitro de PM01183 em combinação com cisplatina, oxaliplatina, 5-fluorouracil, citarabina, gemcitabina, metotrexato, docetaxel, paclitaxel, vincristina, vinorelbina, daunorrubicina, doxorrubicina, topotecano, irinotecano, etopósido, bortezomibe, ciclofosfamida, erlotinibe, ET- 743 e PM00104 respectivamente contra células HEP-G2.
Fig 171-197. Dados de atividade in vitro de PM01183 em combinação com cisplatina, oxaliplatina, 5-fluorouracil, citarabina, gemcitabina, metotrexato, docetaxel, paclitaxel, vincristina, vinorelbina, daunorrubicina, doxorrubicina, actinomicina D, mitomicina C, topotecano, irinotecano, etopósido, vorinostat, ciclofosfamida, carmustina, dacarbazina, tamoxifeno, temsirolimus, erlotinibe, ET- 743, PM02734 e PM00104 respectivamente contra células MDA-MB-231.
Fig 198-219. Dados de atividade in vitro de PM01183 em combinação com cisplatina, oxaliplatina, 5-fluorouracil, citarabina, gemcitabina, docetaxel, vinorelbina, daunorrubicina, doxorrubicina, actinomicina D, mitomicina C, topotecano, irinotecano, etopósido, bortezomibe, vorinostat, ciclofosfamida, dacarbazina, temsirolimus, erlotinibe, aplidina e PM02734 respectivamente contra células HT-29.
Fig 220-242. Dados de atividade in vitro de PM01183 em combinação com cisplatina, 5-fluorouracil, citarabina, gemcitabina, metotrexato, docetaxel, vincristina, vinorelbina, daunorrubicina, doxorrubicina, actinomicina D, mitomicina C, topotecano, irinotecano, etopósido, vorinostat, ciclofosfamida, dacarbazina, erlotinibe, aplidina, ET-743, PM02734 e PM00104 respectivamente contra células RXF-393.
Fig 243-262. Dados de atividade in vitro de PM01183 em combinação com cisplatina, oxaliplatina, 5-fluorouracil, gemcitabina, metotrexato, docetaxel, vincristina, daunorrubicina, doxorrubicina, topotecano, irinotecano, etopósido, bortezomibe, vorinostat, dacarbazina, temsirolimus, erlotinibe, aplidina, ET-743 e PM02734 respectivamente contra células U87-MG.
Fig 263. Avaliação de volume de tumor de tumores A2780 em camundongos tratados com placebo, PM01183, paclitaxel e PM01183 mais paclitaxel.
Fig 264. Avaliação de volume de tumor de tumores A2780 em camundongos tratados com placebo, PM01183, vinorelbina e PM01183 mais vinorelbina.
Fig 265. Avaliação de volume de tumor de tumores A2780 em camundongos tratados com placebo, PM01183, doxorrubicina e PM01183 mais doxorrubicina.
Fig 266. Avaliação de volume de tumor de tumores HGC-27 em camundongos tratados com placebo, PM01183, cisplatina e PM01183 mais cisplatina.
Fig 267. Avaliação de volume de tumor de tumores HGC-27 em camundongos tratados com placebo, PM01183, 5-fluorouracil e PM01183 mais 5- fluorouracil.
Fig 268. Avaliação de volume de tumor de tumores SW1990 em camundongos tratados com placebo, PM01183, gemcitabina e PM01183 mais gemcitabina.
Fig 269. Avaliação de volume de tumor de tumores U87-MG em camundongos tratados com placebo, PM01183, temozolomida e PM01183 mais temozolomida.
Fig 270. Avaliação de volume de tumor de tumores H460 em camundongos tratados com placebo, PM01183, irinotecano e PM01183 mais irinotecano.
Fig 271. Avaliação de volume de tumor de tumores HT1080 em camundongos tratados com placebo, PM01183, dacarbazina e PM01183 mais dacarbazina.
Fig 272. Avaliação de volume de tumor de tumores HT-29 em camundongos tratados com placebo, PM01183, irinotecano e PM01183 mais irinotecano.
Fig 273. Efeitos da combinação de PM01183 com metotrexato em linhagem celular JURKAT.
Fig 274. Efeitos da combinação de PM01183 com metotrexato em linhagem celular MOLT-4.
Fig 275. Efeitos da combinação de PM01183 com daunorrubicina em linhagem celular JURKAT.
Fig 276. Efeitos da combinação de PM01183 com aplidina em linhagem celular JURKAT.
Fig 277. Efeitos da combinação de PM01183 com aplidina em linhagem celular MOLT-4.
Fig 278. Efeitos da combinação de PM01183 com ET-743 em linhagem celular JURKAT.
Fig 279. Efeitos da combinação de PM01183 com ET-743 em linhagem celular MOLT-4.
Fig 280. Efeitos da combinação de PM01183 com PM00104 em linhagem celular JURKAT.
Fig 281. Efeitos da combinação de PM01183 com PM00104 em linhagem celular MOLT-4.
Fig 282. Efeitos da combinação de PM01183 com PM02734 em linhagem celular JURKAT.
Fig 283. Efeitos da combinação de PM01183 com PM02734 em linhagem celular MOLT-4.
Fig 284. Efeitos da combinação de PM01183 com citarabina em linhagem celular RAMOS.
Fig 285. Efeitos da combinação de PM01183 com metotrexato em linhagem celular RAMOS.
Fig 286. Efeitos da combinação de PM01183 com metotrexato em linhagem celular U-937.
Fig 287. Efeitos da combinação de PM01183 com gemcitabina em linhagem celular RAMOS.
Fig 288. Efeitos da combinação de PM01183 com gemcitabina em linhagem celular U-937.
Fig 289. Efeitos da combinação de PM01183 com daunorrubicina em linhagem celular RAMOS.
Fig 290. Efeitos da combinação de PM01183 com daunorrubicina em linhagem celular U-937.
Fig 291. Efeitos da combinação de PM01183 com ET-743 em linhagem celular RAMOS.
Fig 292. Efeitos da combinação de PM01183 com ET-743 em linhagem celular U-937.
Fig 293. Efeitos da combinação de PM01183 com PM00104 em linhagem celular RAMOS.
Fig 294. Efeitos da combinação de PM01183 com PM00104 em linhagem celular U-937.
Fig 295. Efeitos da combinação de PM01183 com PM02734 em linhagem celular RAMOS.
Fig 296. Efeitos da combinação de PM01183 com PM02734 em linhagem celular U-937.
Verificamos que PM01183 aprimora em grande medida a atividade anticâncer de outras drogas anticâncer quando essas drogas anticâncer estão em combinação com PM01183. Assim, a presente invenção é direcionada para prover um tratamento de câncer eficiente com base na combinação de PM01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com outra droga anticâncer.
No presente pedido, por “câncer”, pretende-se incluir tumores, neoplasias e qualquer outra doença maligna tendo como causa tecidos ou células malignas.
O termo “tratar”, conforme utilizado aqui, a menos que indicado de outro modo, significa reverter, aliviar ou inibir o progresso da doença ou condição à qual o termo se aplica, ou um ou mais sintomas de tal distúrbio ou condição. O termo “tratamento”, conforme utilizado aqui, a menos que indicado de outro modo, refere-se ao ato de tratar, como “tratar” é definido imediatamente acima.
O termo “combinação” conforme utilizado ao longo do relatório descritivo, pretende-se englobar a administração a um paciente sofrendo de câncer dos referidos agentes terapêuticos na mesma ou em formulações separadas, e ao mesmo tempo ou em tempos diferentes. Caso os agentes terapêuticos sejam administrados em tempos diferentes, eles devem ser administrados suficientemente próximos em tempo para prover a ocorrência da resposta de potencialização ou sinérgica.
O termo “PM01183” é pretendido aqui para cobrir qualquer sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, pró-droga, ou qualquer outro composto que, mediante administração ao paciente, é capaz de prover (direta ou indiretamente) o composto conforme descrito aqui. A preparação de sais, solvatos, hidratos e pró-drogas pode ser executada através de métodos conhecidos na técnica.
Sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser sintetizados a partir de um composto de origem, que contém uma porção ácida ou básica, através de métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais são, por exemplo, preparados através da reação das formas ácidas ou básicas desses compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou ácido apropriado em água ou em um solvente orgânico ou em uma mistura de ambos. Geralmente, meios não aquosos como éter, acetato de etil, etanol, isopropanol ou acetonitrila são preferenciais. Exemplos de sais de adição de ácido incluem sais de adição de ácido mineral, tal como, por exemplo, hidrocloreto, hidrobrometo, hidroiodeto, sulfato, nitrato, fosfato e sais de adição de ácido orgânico, tal como, por exemplo, acetato, trifluoroacetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, metanossulfonato e p-toluenossulfonato. Exemplos de sais de adição de álcali incluem sais inorgânicos, tais como, por exemplo, sais de sódio, potássio, cálcio e amónio, e sais álcali orgânicos, tais como, por exemplo, etillenodiamina, etanolamina, N,N-dialquilenetanolamina, trietanolamina e sais de aminoácidos básicos.
Qualquer composto que é uma pró-droga de PM01183 está dentro do escopo e espírito da invenção. O termo “pró-droga” é utilizado em seu sentido mais amplo e engloba aqueles derivados que são convertidos in vivo em PM01183. A pró-droga pode hidrolisar, oxidar ou reagir de outro modo sob condições biológicas para prover PM01183. Exemplos de pró-drogas incluem, mas não se limitam a, derivados e metabólitos de PM01183 que incluem porções bio-hidrolisáveis, tais como amidas bio-hidrolisáveis, ésteres bio-hidrolisáveis, carbamatos bio-hidrolisáveis, carbonatos bio-hidrolisáveis, ureídos bio- hidrolisáveis e análogos de fosfato bio-hidrolisáveis. As pró-drogas podem tipicamente ser preparados utilizando métodos bem conhecidos, tais como aqueles descritos por Burger em “Medicinal Chemistry e Drug Discovery” 6a. ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) e “Design e Applications of Prodrugs” (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers).
Adicionalmente, qualquer droga referida aqui pode estar na forma amorfa ou forma cristalina como composto livre ou como solvatos (por exemplo, hidratos) e pretende-se que ambas as formas estejam dentro do escopo da presente invenção. Métodos de solvatação são geralmente conhecidos dentro da técnica.
Além disso, PM01183 para uso de acordo com a presente invenção pode ser preparado seguindo o processo sintético, tal como aquele descrito em WO 03/014127, que está incorporado aqui por referência.
Composições farmacêuticas de PM01183, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que podem ser utilizadas incluem soluções, suspensões, emulsões, composições liofilizadas, etc., com excipientes adequados para administração intravenosa. Preferencialmente, PM01183 pode ser fornecido e armazenado como um produto liofilizado estéril, compreendendo PM01183 e excipientes em uma formulação adequada para uso terapêutico. Para direcionamento adicional sobre composições farmacêuticas de PM01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, vide, por exemplo, as formulações descritas em WO 2006/046079, que está incorporado aqui por referência.
A administração de PM01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou composições farmacêuticas compreendendo o composto, é preferencialmente através de infusão intravenosa. Tempos de Infusão de até 72 horas podem ser utilizados, mais preferencialmente entre 1 e 24 horas, com cerca de 1 hora ou cerca de 3 horas mais preferencial. Tempos de infusão curtos que permitem que o tratamento seja executado em um pernoite no hospital são especialmente desejáveis. No entanto, a infusão pode ser em torno de 24 horas ou até mesmo mais longo, caso requerido.
Preferencialmente, a administração de PM01183 é desempenhada em ciclos. Em um cronograma de administração preferencial, uma infusão intravenosa de PM01183 é dada aos pacientes na primeira semana de cada ciclo e permite-se que os pacientes se recuperam durante o restante do ciclo. A duração preferencial de cada ciclo é de 3 ou 4 semanas. Ciclos múltiplos podem ser dados, conforme necessário. A administração de PM01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, através de infusão intravenosa durante cerca de 1 hora uma vez a cada 3 semanas é o cronograma de administração mais preferencial, embora outros protocolos possam ser planejados como variações.
Na presente invenção, é particularmente preferencial a combinação de PM01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com outra droga anticâncer selecionada dentre complexos de coordenação de platina antitumorais, antimetabólitos, inibidores mitóticos, antibióticos anticâncer, inibidores de topoisomerase I e/ou II, inibidores de proteassoma, inibidores de histona deacetilase, agentes de alquilação de mostarda de nitrogênio, agentes de alquilação de nitrosureia, agentes alquilantes não clássicos, antagonistas de estrogênio, antagonistas de andrógeno, inibidores de mTOR, inibidores de tirosina quinase, e outros agentes selecionados dentre aplidina, ET-743, PM02734 e PM00104 no tratamento de câncer.
Tipos de câncer particularmente preferenciais são aqueles selecionados dentre câncer de pulmão, sarcoma, melanoma maligno, carcinoma de bexiga, câncer de próstata, carcinoma de pâncreas, câncer de tireoide, carcinoma gástrico, câncer de ovário, hepatoma (também conhecido como câncer de fígado), câncer de mama, câncer colorretal, câncer renal, câncer esofágico, neuroblastoma, câncer cerebral, câncer cervical, câncer anal, câncer testicular, leucemia, mieloma múltiplo e linfoma.
Em uma modalidade preferencial, a invenção é direcionada à combinação de PM01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com um complexo de coordenação de platina antitumoral no tratamento de câncer, e mais particularmente no tratamento de um câncer selecionado dentre câncer de pulmão, sarcoma, melanoma maligno, câncer de próstata, carcinoma de pâncreas, carcinoma gástrico, câncer de ovário, hepatoma, câncer de mama, câncer colorretal, câncer renal, câncer cerebral e linfoma. Esse grupo quimioterapêutico inclui, mas não se limita a, cisplatina, oxaliplatina, carboplatina, tetranitrato de triplatina (BBR3464), satraplatina, tetraplatina, ormiplatina, iproplatina, nedaplatina e lobaplatina. É particularmente preferencial a combinação de PM01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com cisplatina, oxaliplatina, carboplatina, tetranitrato de triplatina, satraplatina, tetraplatina, ormiplatina, iproplatina, nedaplatina e lobaplatina, e ainda mais preferencial é a combinação com cisplatina e oxaliplatina no tratamento de câncer, e mais particularmente no tratamento de um câncer selecionado dentre câncer de pulmão, sarcoma, melanoma maligno, câncer de próstata, carcinoma de pâncreas, carcinoma gástrico, câncer de ovário, hepatoma, câncer de mama, câncer colorretal, câncer renal e câncer cerebral.
Em outra modalidade preferencial, a invenção é direcionada à combinação de PM01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com um antimetabólito no tratamento de câncer, e mais particularmente no tratamento de um câncer selecionado dentre câncer de pulmão, sarcoma, melanoma maligno, carcinoma de bexiga, câncer de próstata, carcinoma de pâncreas, carcinoma gástrico, câncer de ovário, hepatoma, câncer de mama, câncer colorretal, câncer renal, câncer esofágico, câncer cerebral, câncer anal, leucemia e linfoma. Esse grupo quimioterapêutico inclui, mas não se limita a, 5-fluorouracil, gemcitabina, citarabina, capecitabina, decitabina, floxuridina, fludarabina, aminopterina, metotrexato, pemetrexede, raltitrexede, cladribina, clofarabina, mercaptopurina, pentostatina e tioguanina. É particularmente preferencial a combinação de PM01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com 5-fluorouracil, gemcitabina, citarabina, capecitabina, decitabina, floxuridina, fludarabina, aminopterina, metotrexato, pemetrexede, raltitrexede, cladribina, clofarabina, mercaptopurina, pentostatina e tioguanina, e ainda mais preferencial é a combinação com 5-fluorouracil, gemcitabina, citarabina e metotrexato no tratamento de câncer, e mais particularmente no tratamento de um câncer selecionado dentre câncer de pulmão, sarcoma, melanoma maligno, câncer de próstata, carcinoma de pâncreas, carcinoma gástrico, câncer de ovário, hepatoma, câncer de mama, câncer colorretal, câncer renal, câncer cerebral, leucemia e linfoma.
Em outra modalidade preferencial, a invenção é direcionada à combinação de PM01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com um inibidor mitótico no tratamento de câncer, e mais particularmente no tratamento de um câncer selecionado dentre câncer de pulmão, sarcoma, câncer de próstata, carcinoma gástrico, câncer de ovário, hepatoma, câncer de mama, câncer colorretal, câncer renal, câncer cerebral, leucemia, e linfoma. Esse grupo quimioterapêutico inclui, mas não se limita a, paclitaxel, docetaxel, vimblastina, vincristina, vindesina e vinorelbina. É particularmente preferencial a combinação de PM01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com paclitaxel, docetaxel, vimblastina, vincristina, vindesina e vinorelbina, e ainda mais preferencial é a combinação com paclitaxel, docetaxel, vincristina e vinorelbina no tratamento de câncer, e mais particularmente no tratamento de um câncer selecionado dentre câncer de pulmão, sarcoma, câncer de próstata, carcinoma gástrico, câncer de ovário, hepatoma, câncer de mama, câncer colorretal, câncer renal e câncer cerebral.
Em outra modalidade preferencial, a invenção é direcionada à combinação de PM01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com um antibiótico anticâncer no tratamento de câncer, e mais particularmente no tratamento de câncer de pulmão, sarcoma, melanoma maligno, carcinoma de bexiga, câncer de próstata, carcinoma de pâncreas, câncer de tireoide, carcinoma gástrico, câncer de ovário, hepatoma, câncer de mama, câncer colorretal, câncer renal, neuroblastoma, câncer cerebral, câncer anal, câncer testicular, leucemia, mieloma múltiplo e linfoma. Esse grupo quimioterapêutico inclui, mas não se limita a, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, mitoxantrona, pixantrona, valrubicina, mitomicina C, bleomicina, actinomicina A e mitramicina. É particularmente preferencial a combinação de PM01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, mitoxantrona, pixantrona, valrubicina, mitomicina C, bleomicina, actinomicina D e mitramicina, e ainda mais preferencial é a combinação com daunorrubicina, doxorrubicina, mitomicina C e actinomicina D no tratamento de câncer, e mais particularmente no tratamento de câncer de pulmão, sarcoma, melanoma maligno, câncer de próstata, carcinoma de pâncreas, carcinoma gástrico, câncer de ovário, hepatoma, câncer de mama, câncer colorretal, câncer renal, câncer cerebral, leucemia e linfoma.
Em outra modalidade preferencial, a invenção é direcionada à combinação de PM01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com um inibidor de topoisomerase I e/ou II no tratamento de câncer, e mais particularmente no tratamento de câncer de pulmão, sarcoma, melanoma maligno, câncer de próstata, carcinoma de pâncreas, carcinoma gástrico, câncer de ovário, hepatoma, câncer de mama, câncer colorretal, câncer renal, neuroblastoma, câncer cerebral, câncer cervical, câncer testicular, leucemia e linfoma. Esse grupo quimioterapêutico inclui, mas não se limita a, topotecano, SN-38, irinotecano, camptotecina, rubitecano, etopósido, ansacrina e tenipósido. É particularmente preferencial a combinação de PM00104, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com topotecano, SN-38, irinotecano, camptotecina, rubitecano, etopósido, ansacrina e tenipósido, e ainda mais preferencial é a combinação com topotecano, irinotecano e etopósido no tratamento de câncer, e mais particularmente no tratamento de câncer de pulmão, sarcoma, melanoma maligno, câncer de próstata, carcinoma de pâncreas, carcinoma gástrico, câncer de ovário, hepatoma, câncer de mama, câncer colorretal, câncer renal, e câncer cerebral.
Em outra modalidade preferencial, a invenção é direcionada à combinação de PM01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com um inibidor de proteassoma no tratamento de câncer, e mais particularmente no tratamento de câncer de pulmão, câncer de próstata, carcinoma de pâncreas, carcinoma gástrico, hepatoma, câncer colorretal, câncer cerebral, mieloma múltiplo e linfoma. Esse grupo quimioterapêutico inclui, mas não se limita a, bortezomibe, dissulfiram, epigalocatequina gaiato e salinosporamida A. É particularmente preferencial a combinação de PM01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com bortezomibe, dissulfiram, epigalocatequina gaiato, e salinosporamida A, e ainda mais preferencial é a combinação com bortezomibe no tratamento de câncer, e mais particularmente no tratamento de câncer de pulmão, câncer de próstata, carcinoma de pâncreas, carcinoma gástrico, hepatoma, câncer colorretal e câncer cerebral.
Em outra modalidade preferencial, a invenção é direcionada à combinação de PM01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com um inibidor de histona deacetilase no tratamento de câncer, e mais particularmente no tratamento de câncer de pulmão, sarcoma, câncer de próstata, carcinoma de pâncreas, carcinoma gástrico, câncer de ovário, câncer de mama, câncer colorretal, câncer renal, câncer cerebral e linfoma. Esse grupo quimioterapêutico inclui, mas não se limita a, romidepsina, panobinostat, vorinostat, mocetinostat, belinostat, entinostat, resminostat, PCI-24781, AR-42, CUDC-101, e ácido valproico. É particularmente preferencial a combinação de PM01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com romidepsina, panobinostat, vorinostat, mocetinostat, belinostat, entinostat, resminostat, PCI-24781, AR-42, CUDC-101, e ácido valproico, e ainda mais preferencial é a combinação com vorinostat no tratamento de câncer, e mais particularmente no tratamento de câncer de pulmão, sarcoma, câncer de próstata, carcinoma de pâncreas, carcinoma gástrico, câncer de ovário, câncer de mama, câncer colorretal, câncer renal e câncer cerebral.
Em outra modalidade preferencial, a invenção é direcionada à combinação de PM01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com um agente de alquilação de mostarda de nitrogênio no tratamento de câncer, e mais particularmente no tratamento de câncer de pulmão, sarcoma, carcinoma de bexiga, carcinoma gástrico, câncer de ovário, hepatoma, câncer de mama, câncer colorretal, câncer renal, leucemia, mieloma múltiplo e linfoma. Esse grupo quimioterapêutico inclui, mas não se limita a, melfalano, ifosfamida, clorambucila, ciclofosfamida, mecloretamina, uramustina, estramustina e bendamustina. É particularmente preferencial a combinação de PM01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com melfalano, ifosfamida, clorambucila, ciclofosfamida, mecloretamina, uramustina, estramustina e bendamustina, e ainda mais preferencial é a combinação com ciclofosfamida no tratamento de câncer, e mais particularmente no tratamento de câncer de pulmão, sarcoma, carcinoma gástrico, câncer de ovário, hepatoma, câncer de mama, câncer colorretal e câncer renal.
Em outra modalidade preferencial, a invenção é direcionada à combinação de PM01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com um agente de alquilação de nitrosureia no tratamento de câncer, e mais particularmente no tratamento de câncer de pulmão, câncer de ovário, câncer de mama, câncer cerebral, mieloma múltiplo e linfoma. Esse grupo quimioterapêutico inclui, mas não se limita a, lomustina, semustina, carmustina, fotemustina e estreptozotocina. É particularmente preferencial a combinação de PM01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com lomustina, semustina, carmustina, fotemustina e estreptozotocina, e ainda mais preferencial é a combinação com carmustina no tratamento de câncer, e mais particularmente no tratamento de câncer de pulmão, câncer de ovário e câncer de mama.
Em outra modalidade preferencial, a invenção é direcionada â combinação de PM01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com um agente alquilante não clássico no tratamento de câncer, e mais particularmente no tratamento de câncer de pulmão, sarcoma, melanoma maligno, carcinoma de pâncreas, carcinoma gástrico, câncer de ovário, câncer de mama, câncer colorretal, câncer renal, câncer cerebral, leucemia e linfoma. Esse grupo quimioterapêutico inclui, mas não se limita a, procarbazina, dacarbazina, temozolomida e altretamina. É particularmente preferencial a combinação de PM01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com procarbazina, dacarbazina, temozolomida e altretamina, e ainda mais preferencial é a combinação com dacarbazina e tezolomide no tratamento de câncer de pulmão, sarcoma, melanoma maligno, carcinoma gástrico, câncer de ovário, câncer de mama, câncer colorretal, câncer renal e câncer cerebral.
Em outra modalidade preferencial, a invenção é direcionada à combinação de PM01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com um antagonista de estrogênio no tratamento de câncer, e mais particularmente no tratamento de câncer de mama. Esse grupo quimioterapêutico inclui, mas não se limita a, toremifeno, fulvestranto, tamoxifeno e nafoxidina. É particularmente preferencial a combinação de PM01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com toremifeno, fulvestranto, tamoxifeno e nafoxidina, e ainda mais preferencial é a combinação com tamoxifeno no tratamento de câncer de mama.
Em outra modalidade preferencial, a invenção é direcionada à combinação de PM01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com um antagonista de andrógeno no tratamento de câncer, e mais particularmente no tratamento de câncer de próstata. Esse grupo quimioterapêutico inclui, mas não se limita a, bicalutamida, flutamida, MDV3100 e nilutamida. É particularmente preferencial a combinação de PM01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com bicalutamida, flutamida, MDV3100 e nilutamida, e ainda mais preferencial é a combinação com flutamida no tratamento de câncer de próstata.
Em outra modalidade preferencial, a invenção é direcionada à combinação de PM01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com um inibidor mTOR no tratamento de câncer, e mais particularmente no tratamento de câncer de pulmão, sarcoma, melanoma maligno, câncer de próstata, carcinoma de pâncreas, carcinoma gástrico, câncer de ovário, câncer de mama, câncer colorretal, câncer renal e câncer cerebral. Esse grupo quimioterapêutico inclui, mas não se limita a, sirolimus, temsirolimus, everolimus, ridaforolimus, KU- 0063794 e WYE-354. É particularmente preferencial a combinação de PM01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com sirolimus, temsirolimus, everolimus, ridaforolimus, KU-0063794 e WYE-354, e ainda mais preferencial é a combinação com temsirolimus no tratamento de câncer de pulmão, sarcoma, melanoma maligno, câncer de próstata, carcinoma de pâncreas, carcinoma gástrico, câncer de ovário, câncer de mama, câncer colorretal e câncer cerebral.
Em outra modalidade preferencial, a invenção é direcionada à combinação de PM01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com um inibidor de tirosina quinase no tratamento de câncer, e mais particularmente no tratamento de um câncer selecionado dentre câncer de pulmão, sarcoma, câncer de próstata, carcinoma de pâncreas, carcinoma gástrico, câncer de ovário, hepatoma, câncer de mama, câncer colorretal, câncer renal e câncer cerebral. Esse grupo quimioterapêutico inclui, mas não se limita a, erlotinibe, sorafenibe, axitinibe, bosutinibe, cediranibe, crizotinibe, dasatinibe, gefitinibe, imatinibe, canertinibe, lapatinibe, lestaurtinibe, neratinibe, nilotinibe, semaxanibe, sunitinibe, vatalanibe e vandetanibe. É particularmente preferencial a combinação de PM01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com erlotinibe, sorafenibe, axitinibe, bosutinibe, cediranibe, crizotinibe, dasatinibe, gefitinibe, imatinibe, canertinibe, lapatinibe, lestaurtinibe, neratinibe, nilotinibe, semaxanibe, sunitinibe, vatalanibe e vandetanibe, e ainda mais preferencial é a combinação com erlotinibe no tratamento de câncer, e mais particularmente no tratamento de um câncer selecionado dentre câncer de pulmão, sarcoma, câncer de próstata, carcinoma de pâncreas, carcinoma gástrico, câncer de ovário, hepatoma, câncer de mama, câncer colorretal, câncer renal e câncer cerebral.
Em outra modalidade preferencial, a invenção é direcionada à combinação de PM01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com aplidina no tratamento de câncer, e mais particularmente no tratamento de um câncer selecionado dentre sarcoma, carcinoma gástrico, câncer de ovário, câncer colorretal, câncer renal, câncer cerebral e leucemia.
Em outra modalidade preferencial, a invenção é direcionada à combinação de PM01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com ET-743 (trabectedina) no tratamento de câncer, e mais particularmente no tratamento de um câncer selecionado dentre câncer de pulmão, sarcoma, melanoma maligno, câncer de próstata, carcinoma de pâncreas, carcinoma gástrico, câncer de ovário, hepatoma, câncer de mama, câncer renal, leucemia e linfoma.
Em outra modalidade preferencial, a invenção é direcionada à combinação de PM01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com PM02734 no tratamento de câncer, e mais particularmente no tratamento de um câncer selecionado dentre sarcoma, melanoma maligno, câncer de próstata, carcinoma de pâncreas, carcinoma gástrico, câncer de ovário, câncer de mama, câncer colorretal, câncer renal, câncer cerebral, leucemia e linfoma.
PM02734 ((4S)-MeHex-D-Val-L-Thr-L-Val-D-Val-D-Pro-L-Orn-D-a//o-lle- c/c/o(D-a//o-Thr-D-a//o-lle-D-Val-L-Phe-Z-Dhb-L-Val)) é um depsipeptídeo sintético relacionado à família de compostos de kahalalide, que está atualmente em testes clínicos para o tratamento de câncer. Esse composto é o objeto de WO 2004/035613 e tem a seguinte estrutura:
Em outra modalidade preferencial, a invenção é direcionada à combinação de PM01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com PM00104 no tratamento de câncer, e mais particularmente no tratamento de um câncer selecionado dentre câncer de pulmão, sarcoma, melanoma maligno, câncer de próstata, carcinoma de pâncreas, carcinoma gástrico, câncer de ovário, hepatoma, câncer de mama, câncer renal, leucemia e linfoma.
PM00104 é um alcaloide sintético relacionado a jorumicina e renieramicinas, e também a compostos de safracina e saframicina, que está o tratamento de câncer, e tem a seguinte estrutura:
Para detalhes adicionais sobre PM00104 vide WO 01/87894.
A invenção inclui qualquer sal farmaceuticamente aceitável de qualquer droga referida aqui, que pode ser sintetizada a partir do composto de origem através de métodos químicos convencionais conforme divulgado acima.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a combinações sinérgicas empregando PM01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e outra droga anticâncer selecionada dentre a lista de drogas dada acima. Uma indicação de sinergismo pode ser obtida através dos testes das combinações e análise dos resultados, por exemplo, através do Método de Chou-Talalay ou através de qualquer outro método adequado, tal como aqueles providos na seção Exemplos.
As possíveis consequências favoráveis para o sinergismo incluem 1) aumento da eficácia do efeito terapêutico, 2) diminuição da dosagem, mas aumento ou manutenção da mesma eficácia para evitar toxicidade, 3) minimização ou retardamento do desenvolvimento de resistência à droga, e 4) provimento de sinergismo seletivo contra alvo (ou sinergismo de eficácia) versus hospedeiro (ou antagonismo de toxicidade). Consequentemente, em uma combinação de dois agentes quimioterápicos tendo sinergismo, o regime de tratamento será diferente daqueles em que a combinação das duas drogas shows apenas um efeito aditivo. Nesse sentido, caso haja sinergismo, dosagem menor de um ou ambos os agentes (em comparação com as quantidades utilizadas em terapia única) pode ser requerida para obter a mesma eficácia ou uma ainda maior, e os possíveis efeitos colaterais tóxicos podem ser reduzidos ou então evitados. Alternativamente, caso a dosagem de ambas as drogas na combinação seja a mesma que aquela dada isoladamente (como agentes únicos), um aumento em eficácia da combinação pode ser esperado. Portanto, a existência de sinergismo em uma dada combinação de droga modificará a extensão do tratamento e/ou do regime de tratamento.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um método de aumento ou potencialização da eficácia terapêutica de uma droga anticâncer selecionada dentre a lista de drogas dada acima no tratamento de câncer, que compreende a administração a um paciente necessitando da mesma de uma quantidade terapeuticamente efetiva de PM01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em conjunção com essa outra droga anticâncer. Uma indicação de aumento ou potencialização da eficácia terapêutica pode ser obtida através do teste das combinações e análise dos resultados, por exemplo, a inibição do crescimento do tumor. Essa inibição do crescimento do tumor pode ser avaliada através da comparação do volume médio do tumor do tratamento combinando as duas drogas (PM01183 e a outra droga) com aqueles da do tratamento de monoterapia de outra droga. Nesse sentido, o aumento ou potencialização da eficácia terapêutica é determinado quando a resposta da terapia de combinação é maior que a melhor resposta da droga mais ativa administrada como agente único (monoterapia) no mesmo cronograma e dose conforme utilizado na terapia de combinação. Esse aspecto da invenção é adicionalmente ilustrado na seção Exemplos, especialmente nos Exemplos 13-19.
Em outro aspecto, a invenção é direcionada ao uso de PM01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer através de terapia de combinação empregando PM01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com outra droga anticâncer selecionada dentre a lista de drogas dada acima.
Em um aspecto adicional, a invenção é direcionada a um método para o tratamento de câncer compreendendo administração a um paciente necessitando de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente efetiva de PM01183, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com uma quantidade terapeuticamente efetiva de outra droga anticâncer selecionada dentre a lista de drogas dada acima.
Em outro aspecto, a invenção é direcionada a PM01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de câncer compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de PM01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com uma quantidade terapeuticamente efetiva de outra droga anticâncer selecionada dentre a lista de drogas dada acima.
De acordo com a presente invenção, PM01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e a outra droga anticâncer podem ser providos no mesmo medicamento ou como medicamentos separados para administração ao mesmo tempo ou em tempos diferentes. Preferencialmente, PM01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e a outra droga anticâncer são providos como medicamentos separados para administração em tempos diferentes. Quando administrados separadamente e em tempos diferentes, tanto PM01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, quanto a outra droga anticâncer pode ser administrado primeiro. Adicionalmente, ambas as drogas podem ser administradas no mesmo dia ou em dias diferentes, e podem ser administrados utilizando o mesmo cronograma ou em cronogramas diferentes durante o ciclo de tratamento. Adicionalmente, a administração de ambas as drogas pode ser feita através do uso da mesma via de administração ou diferentes vias. Por exemplo, ambas as drogas podem ser administradas através de administração intravenosa ou, alternativamente, uma droga pode ser administrada oralmente e a outra através de administração intravenosa.
Assim, as composições farmacêuticas da presente invenção podem compreender todos os componentes (drogas) em uma única formulação farmaceuticamente aceitável ou, alternativamente, os componentes podem ser formulados separadamente e administrados em combinação entre si. Várias formulações farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidas daqueles versados na técnica podem ser utilizadas na presente invenção. Além disso, a seleção de uma formulação apropriada para uso na presente invenção pode ser desempenhada por aqueles versados na técnica levando-se em consideração a via de administração e as características de solubilidade dos componentes da composição.
A dosagem correta de ambas as drogas em combinação variarão de acordo com a formulação particular, o modo de aplicação, e o local particular, paciente e tumor sendo tratado. Outros fatores como idade, peso corporal, sexo dieta, tempo de administração, taxa de excreção, condição do paciente, outras combinações de droga, sensibilidades à reação e gravidade da doença devem ser considerados. A administração pode ser executada continuamente ou periodicamente dentro da dose máxima tolerada.
A combinação da invenção pode ser utilizada isoladamente ou em combinação com um ou mais dentre uma variedade de agentes anticâncer ou agentes de cuidado de apoio.
Adicionalmente, dependendo do tipo de tumor e do estágio de desenvolvimento da doença, efeitos anticâncer dos tratamentos da presente invenção incluem, mas não se limitam a, inibição de crescimento do tumor, atraso no crescimento do tumor, regressão do tumor, encolhimento do tumor, maior tempo de recrescimento do tumor em cessação de tratamento, retardamento da progressão da doença, e prevenção de metástase. Espera-se que, quando um tratamento da presente invenção é administrado a um paciente, tal como um paciente humano, necessitando de tal tratamento, o referido tratamento produzirá um efeito, conforme medido por, por exemplo, a extensão do efeito anticâncer, a taxa de resposta, o tempo para a progressão da doença, ou a taxa de sobrevivência. Em particular, os tratamentos da invenção são adequados para pacientes humanos, especialmente aqueles que estão recaindo ou refratários à quimioterapia anterior. Terapia de primeira linha é também contemplada.
Em outro aspecto, a presente invenção é direcionada a um kit para uso no tratamento de câncer, compreendendo um suprimento de PM01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em unidades de dosagem durante pelo menos um ciclo, e instruções impressas para o uso de PM01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com outra droga anticâncer selecionada dentre a lista de drogas dada acima em combinação.
Em um aspecto relacionado, a presente invenção é direcionada a um kit para uso no tratamento de câncer, compreendendo um suprimento de PM01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em unidades de dosagem durante pelo menos um ciclo, um suprimento de outra droga anticâncer selecionada dentre a lista de drogas dada acima em unidades de dosagem durante pelo menos um ciclo, e instruções impressas para o uso de ambas as drogas em combinação.
Em outro aspecto, a presente invenção também provê uma composição farmacêutica compreendendo PM01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um transportador farmaceuticamente aceitável ou excipiente, para uso em combinação com outra droga anticâncer selecionada dentre a lista de drogas dada acima no tratamento de câncer.
Em um aspecto adicional, a presente invenção também provê uma composição farmacêutica compreendendo PM01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, outra droga anticâncer selecionada dentre a lista de drogas dada acima, e um transportador farmaceuticamente aceitável. Essa composição farmacêutica é preferível para uso no tratamento de câncer.
Em outro aspecto, a invenção adicionalmente provê o uso de PM01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na preparação de uma composição para uso em combinação com outra droga anticâncer selecionada dentre a lista de drogas dada acima no tratamento de câncer.
Em outro aspecto, a invenção adicionalmente provê para o uso de PM01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o tratamento de câncer, em terapia de combinação com outra droga anticâncer selecionada dentre a lista de drogas dada acima.
Em uma modalidade, células cancerígenas são contatadas, ou tratadas de outro modo, com uma combinação de PM01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e outra droga anticâncer selecionada dentre a lista de drogas dada acima. As células cancerígenas são preferencialmente humanas e incluem células de carcinoma, células de sarcoma, células de leucemia, células de linfoma e células de mieloma. Mais preferencialmente, as células cancerígenas são células de câncer de pulmão, sarcoma, melanoma maligno, carcinoma de bexiga, câncer de próstata, carcinoma de pâncreas, câncer de tireoide, carcinoma gástrico, câncer de ovário, hepatoma, câncer de mama, câncer colorretal, câncer renal, câncer esofágico, neuroblastoma, câncer cerebral, câncer cervical, câncer anal, câncer testicular, leucemia, mieloma múltiplo e linfoma. Adicionalmente, a combinação provê um efeito inibitório sinérgico contra as células cancerígenas, particularmente contra as células cancerígenas humanas mencionadas acima.
Por exemplo, a combinação inibe a proliferação ou sobrevivência de células cancerígenas contatadas. Um nível inferior de proliferação ou sobrevivência das células cancerígenas contatadas em comparação às células cancerígenas não contatadas suporta a combinação de PM01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e outra droga anticâncer selecionada dentre a lista de drogas dada acima como sendo eficaz para o tratamento de um paciente com câncer.
Em outro aspecto, a invenção provê for um método para inibição do crescimento de células cancerígenas compreendendo o contato de referidas células cancerígenas com uma quantidade eficaz de PM01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com outra droga anticâncer selecionada dentre a lista de drogas dada acima.
Em outro aspecto, a invenção provê for um método para inibição do crescimento de células cancerígenas compreendendo o contato de células cancerígenas com uma combinação sinérgica de PM01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e outra droga anticâncer selecionada dentre a lista de drogas dada acima, em que a referida combinação provê maior inibição contra crescimento de células cancerígenas em comparação a (i) PM01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na ausência da outra droga anticâncer, ou (ii) a outra droga anticâncer na ausência de PM01183.
Em outro aspecto, a invenção provê uma composição farmacêutica compreendendo uma combinação sinérgica de PM01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e outra droga anticâncer selecionada dentre a lista de drogas dada acima para inibição do crescimento de células cancerígenas, em que referida combinação provê maior inibição contra crescimento de células cancerígenas em comparação a (i) PM01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na ausência da outra droga anticâncer, ou (ii) a outra droga anticâncer na ausência de PM01183.
Em outra modalidade, a combinação de PM01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e outra droga anticâncer selecionada dentre a lista de drogas dada acima inibe o crescimento do tumor ou reduz o tamanho de um tumor in vivo. Em particular, a combinação inibe in vivo o crescimento e/ou reduz o tamanho de carcinoma, sarcoma, leucemia, linfoma, e mieloma. Preferencialmente, a combinação inibe crescimento in vivo do tumor de pulmão, sarcoma, melanoma maligno, bexiga, próstata, pâncreas, tireoide, gástrico, ovariano, hepatoma, mama, colorretal, rim, esofágico, neuroblastoma, cerebral, cervical, anal, testicular, leucemia, mieloma múltiplo e linfoma.
Por exemplo, essas combinações inibem o crescimento do tumor ou reduzem o tamanho de xenoenxertos de câncer humano, particularmente xenoenxertos de tumor gástrico humano, de pâncreas, sarcoma, pulmão, colorretal e ovário, em modelos animais. Um crescimento reduzido ou tamanho reduzido de xenoenxertos de câncer humano em modelos animais administrados com essas combinações adicionalmente suporta a combinação de PM01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e outra droga anticâncer selecionada dentre a lista de drogas dada acima como sendo eficaz para o tratamento de um paciente com câncer.
Portanto, em outro aspecto, a invenção provê um método para reduzir o tamanho de um tumor, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de PM01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com outra droga anticâncer selecionada dentre a lista de drogas dada acima.
Em outro aspecto, a invenção provê um método para inibição do crescimento do tumor, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de PM01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com outra droga anticâncer selecionada dentre a lista de drogas dada acima.
Os exemplos a seguir adicionalmente ilustram a invenção. Esses exemplos não devem ser interpretados como uma limitação do escopo da invenção.
A fim de prover uma descrição mais concisa, algumas das expressões quantitativas dadas aqui não são qualificadas com o termo “cerca de”. Entende-se que, se o termo “cerca de” é utilizado explicitamente ou não, cada quantidade dada aqui é pretendida para se referir a um valor dado real, e é também pretendido para referir à aproximação de tal valor dado que seria razoavelmente inferida com base na habilidade comum na técnica em, incluindo equivalentes e aproximações devido a condições experimentais e/ou de medição para dado valor tal.
O objetivo desse estudo era determinar a capacidade de PM01183 potencializar a atividade antitumoral de agentes quimioterápicos utilizados no tratamento de carcinoma de pulmão.
Os seguintes agentes foram avaliados em combinação com PM01183: oxaliplatina, carmustina, ciclofosfamida, mitomicina C (soluções estoque desses compostos preparados em água duplamente destilada estéril e armazenadas em - 20°C), 5-fluorouracil (5-FU), gemcitabina, paclitaxel, docetaxel, vincristina, daunorrubicina, actinomicina D, topotecano, etopósido, bortezomibe, vorinostat, dacarbazina, temsirolimus, erlotinibe, ET-743 e PM00104 (soluções estoque desses compostos preparadas em DMSO puro e armazenados em -20°C). Diluições em série adicionais foram preparadas em meio de cultura livre de soro para obter uma concentração de 4X final. Alíquotas de 50 μL de cada composto diluído foram adicionadas por poço.
A549 foi a linhagem celular de carcinoma de pulmão humano selecionada para esse ensaio. As células A549 foram mantidas em meio Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) suplementado com 10% de Soro Bovino Fetal (FBS), 2 mM de L-glutamina e 100 unidades/ml de Penicilina-Estreptomicina, em 37°C, 5% de CO2 e 95% de umidade.
A triagem foi desempenhada em duas partes:a. No primeiro conjunto de ensaios, valores de IC50 foram determinados para cada em células A549 após 72 horas de exposição à droga. Brevemente, as células foram colhidas e plantadas em placas para microtitulação com 96 poços em uma densidade de 5.000 células em 150 μL de meio de cultura e incubadas durante 24 horas em meio livre de droga antes do tratamento com veículo isolado ou compostos de teste durante 72 h.
O efeito citotóxico foi medido pelo ensaio de redução de MTT, em que brometo de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazólio, um tetrazol, que é reduzido para formazan púrpura na mitocôndria de células vivas, foi utilizado. MTT (50μL de 1mg/ml de solução estoque) foi adicionado aos poços e incubado durante 8 horas em 37°C até que cristais de formazan fossem formados. Após resolver gentilmente o meio de cultura, DMSO foi adicionado para dissolver o produto de formazan púrpura insolúvel em uma solução colorida. A absorvância dos poços foi quantificada através de medição da densidade óptica em 540 nm.
Os resultados foram expressos como porcentagem de crescimento celular de controle. Os valores de IC50 (concentração de droga que produz 50% de inibição de crescimento celular) utilizados para os estudos de comparação foram calculados utilizando o software Prism v5.02 (GraphPad). Os resultados foram 5 expressos como concentração molar e representaram a média de 2-4 ensaios independentes.
Os valores de IC5o (72 horas de exposição à droga) de cada agente individual para a linhagem celular de tumor A549 são mostrados na tabela 1.
Tabela 1: Valores de IC5o em concentração molar (M) para cada agente b. Em um segundo conjunto de ensaios, células de tumor humano A549 foram incubadas com PM01183 em combinação com cada um dos agentes mencionados acima. Os valores de IC50 obtidos anteriormente foram utilizados como concentrações iniciais para cada composto (100% de concentração). Diluições arbitrárias, como porcentagem do valor IC50 inicial (100%, 75%, 70%, 15 60%, 50%, 40%, 30%, 25% e 0%), foram desempenhadas para cada par de compostos e testadas em curvas de resposta à dose complementares (concentrações opostas) combinadas conforme segue:
Como um auxílio visual, valores de resposta foram ilustrados em gráfico em um gráfico de dispersão com razões de dose dadas no eixo x e valores de resposta em % no eixo y. Uma linha horizontal foi desenhada entre os dois valores de resposta de ponto final (Por exemplo, entre os valores de resposta para 100% de IC5o de PM01183 e 100% de IC5o de agente quimioterápico padrão). Em casos em que valores de resposta nos dois pontos finais foram aproximadamente equivalentes, pontos estando acima ou abaixo dessa linha prevista de aditividade poderiam ser interpretados como representando interação de droga sinérgica ou antagonista, respectivamente.
As combinações in vitro de cada droga com PM01183 têm o potencial para serem sinérgicas, aditivas ou antagonistas. Citotoxicidade sinérgica para células de tumor é um efeito ótimo e implica em que a combinação de PM01183 com outra droga é mais eficaz que qualquer droga isoladamente.
De acordo com esse ensaio, verificou-se que em linhagem celular de carcinoma de pulmão humano A549: a. A combinação de PM01183 com oxaliplatina exibiu sinergismo forte (Figura 1). b. A combinação de PM0183 com 5-fluorouracil (Figura 2) e PM01183 com gemcitabina (Figura 3) mostrou sinergismo em quase todas as razões de dose. c. A combinação de PM01183 com paclitaxel mostrou sinergismo (Figura 4) nas razões de dose de 50/50-40/60, enquanto que a combinação de PM01183 com docetaxel mostrou sinergismo (Figura 5) nas razões de dose de 75/25 e 50/50, e a combinação de PM01183 com vincristina exibiu sinergismo (Figura 6) em quase todas as razões de dose. d. A combinação de PM01183 com daunorrubicina (Figura 7), PM01183 com mitomicina C (Figura 8), e PM01183 com actinomicina D (Figura 9) exibiu sinergismo em quase todas as razões de dose. e. A combinação de PM01183 com topotecano mostrou sinergismo forte (Figura 10), enquanto que a combinação de PM01183 com etopósido mostrou sinergismo (Figura 11) nas razões de dose 60/40 e 25/75. f. A combinação de PM01183 com bortezomibe mostrou sinergismo (Figura 12) nas razões de dose 40/60-30/70. g. A combinação de PM01183 com vorinostat (Figura 13) mostrou sinergismo forte em quase todas as razões de dose. h. A combinação de PM01183 com ciclofosfamida (Figura 14) mostrou sinergismo em quase todas as razões de dose. i. A combinação de PM01183 com carmustina exibiu sinergismo forte (Figura 15). j. A combinação de PM01183 com dacarbazina mostrou sinergismo forte (Figura 16). k. As combinações de PM01183 com temsirolimus mostrou sinergismo (Figura 17) em quase todas as razões de dose. l. A combinação de PM01183 com erlotinibe mostrou sinergismo forte (Figura 18). m. A combinação de PM01183 com ET-743 mostrou sinergismo (Figura 19) nas razões de dose 75/25-60/40 e 30/70. n. A combinação de PM01183 com PM00104 (Figura 20) mostrou sinergismo em quase todas as razões de dose.
O objetivo desse estudo foi determinar a capacidade de PM01183 de potencializar a atividade antitumoral de agentes quimioterápicos utilizados no tratamento de sarcoma.
Os seguintes agentes foram avaliados em combinação com PM01183: cisplatina, oxaliplatina, ciclofosfamida, mitomicina C (soluções estoque desses compostos preparados em água duplamente destilada estéril e armazenadas em - 20°C), gemcitabina, docetaxel, vincristina, vinorelbina, daunorrubicina, citarabina, actinomicina D, topotecano, etopósido, vorinostat, dacarbazina, temsirolimus, erlotinibe, aplidina, PM02734, ET-743 e PM00104 (soluções estoque desses compostos preparados em DMSO puro e armazenados em -20°C). Diluições em série adicionais foram preparadas em meio de cultura livre de soro para obter uma concentração de 4X final. Alíquotas de 50 μL de cada composto diluído foram adicionadas por poço.
A673 foi a linhagem celular de rabdomiossarcoma humano selecionada para esse ensaio. As células A673 foram mantidas em meio Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) suplementado com 10% de Soro Bovino Fetal (FBS), 2 mM de L-glutamina e 100 unidades/ml de Penicilina-Estreptomicina, em 37°C, 5% de CO2 e 95% de umidade.
A triagem foi desempenhada em duas partes conforme divulgado no exemplo 1: a. No primeiro conjunto de ensaios, valores de IC50 foram determinados para cada droga após 72 horas de exposição à droga na linhagem celular de tumor A673.
Os valores de IC50 (72 horas de exposição à droga) de cada agente individual para a linhagem celular de tumor A673 foram calculados através do uso da mesma metodologia divulgada no exemplo 1 e são mostrados na tabela 2.
Tabela 2: Valores de IC50 em concentração molar (M) para cada agente b. Em um segundo conjunto de ensaios, células de tumor humano A673 foram incubadas com PM01183 em combinação com cada um dos agentes mencionados acima na mesma combinação de concentrações de IC50 únicas como aquelas descritas no exemplo 1.
Cultura celular e plaqueamento celular foram desempenhados conforme descrito anteriormente e o efeito citotóxico foi medido pelo Ensaio de MTT conforme descrito no exemplo 1.
De acordo com esse ensaio, verificou-se que, na linhagem celular de sarcoma humano A673: a. The combinação de PM01183 com cisplatina (Figura 21) e PM01183 com oxaliplatina (Figura 22) exibiu sinergismo forte. b. A combinação de PM01183 com citarabina exibiu sinergismo forte (Figura 23), enquanto que a combinação de PM01183 com gemcitabina mostrou sinergismo (Figura 24) nas razões de dose de 75/25-70/30. c. A combinação de PM01183 com docetaxel (Figura 25), PM01183 com vincristina (Figura 26) e PM01183 com vinorelbina (Figura 27) mostrou sinergismo em quase todas as razões de dose. d. A combinação de PM01183 com daunorrubicina (Figura 28) e PM01183 com actinomicina D (Figura 30) mostrou sinergismo em quase todas as razões de dose, enquanto que a combinação de PM01183 com mitomicina C (Figura 29) exibiu sinergismo forte. e. A combinação de PM01183 com topotecano (Figura 31) e PM01183 com etopósido (Figura 32) exibiu sinergismo forte em quase todas as razões de dose. f. A combinação de PM01183 com vorinostat (Figura 33) mostrou sinergismo forte. g. A combinação de PM01183 com ciclofosfamida (Figura 34) mostrou sinergismo em quase todas as razões de dose. h. A combinação de PM01183 com dacarbazina mostrou sinergismo (Figura 35) nas razões de dose de 75/25-70/30 e 40/60. i. As combinações de PM01183 com temsirolimus mostrou sinergismo forte (Figura 36). j. A combinação de PM01183 com erlotinibe exibiu sinergismo forte (Figura 37). k. A combinação de PM01183 com aplidina mostrou sinergismo (Figura 38) nas razões de dose de 50/50-30/70. l. A combinação de PM01183 com ET-743 (Figura 39) mostrou sinergismo nas razões de dose 30/70-25/75. m. A combinação de PM01183 com PM02734 (Figura 40) mostrou sinergismo nas 75/25 e 40/60 razões de dose 75/25 e 40/60. n. A combinação de PM01183 com PM00104 exibiu sinergismo (Figura 41).
O objetivo desse estudo era determinar a capacidade de PM01183 de potencializar a atividade antitumoral de agentes quimioterápicos utilizados no tratamento de melanoma maligno.
Os seguintes agentes foram avaliados em combinação com PM01183: cisplatina, mitomicina C (soluções estoque desses compostos preparados em água duplamente destilada estéril e armazenadas em -20°C), 5-fluorouracil, doxorrubicina, daunorrubicina, citarabina, topotecano, irinotecano, metotrexato, etopósido, dacarbazina, temsirolimus, PM02734, ET-743 e PM00104 (soluções estoque desses compostos preparados em DMSO puro e armazenados em - 20°C). Diluições em série adicionais foram preparadas em meio de cultura livre de soro para obter uma concentração de 4X final. Alíquotas de 50 μL de cada composto diluído foram adicionadas por poço.
SK-MEL-2 foi a linhagem celular de melanoma humano selecionada para esse ensaio. As células SK-MEL-2 foram mantidas em Meio Essencial Mínimo de Eagle (MEME) suplementado com 10% de Soro Bovino Fetal (FBS), 2 mM de L- glutamina e 100 unidades/ml de Penicilina-Estreptomicina, em 37°C, 5% de CO2 e 95% de umidade.
A triagem foi desempenhada em duas partes conforme divulgado no exemplo 1: a. No primeiro conjunto de ensaios, valores de IC50 foram determinados para cada droga após 72 horas de exposição à droga na linhagem celular de tumor SK-MEL-2.
Os valores de IC50 (72 horas de exposição à droga) de cada agente individual para a linhagem celular de tumor SK-MEL-2 foram calculados através do uso da mesma metodologia divulgada no exemplo 1 e são mostrados na tabela 3.
Tabela 3: Valores de IC5o em concentração molar (M) para cada agente b. Em um segundo conjunto de ensaios, células de tumor SK-MEL-2 foram incubadas com PM01183 em combinação com cada um dos agentes mencionados acima na mesma combinação de concentrações de IC50 únicas como aquelas descritas no exemplo 1.
Cultura celular e plaqueamento celular foram desempenhados conforme descrito anteriormente e o efeito citotóxico foi medido pelo Ensaio de MTT conforme descrito no exemplo 1.
De acordo com esse ensaio, verificou-se que na linhagem celular de melanoma humano SK-MEL-2: a. A combinação de PM01183 com cisplatina (Figura 42) mostrou sinergismo nas razões de dose de 75/25, 50/50 e 30/70. b. A combinação de PM01183 com 5-fluorouracil (Figura 43), PM01183 com citarabina (Figura 44), e PM01183 com metotrexato (Figura 45) exibiu sinergismo forte. c. A combinação de PM01183 com daunorrubicina (Figura 46) e PM01183 com doxorrubicina (Figura 47) mostrou sinergismo em quase todas as razões de dose, enquanto que a combinação de PM01183 com mitomicina C (Figura 48) exibiu sinergismo forte. d. A combinação de PM01183 com topotecano (Figura 49), PM01183 com irinotecano (Figura 50), e PM01183 com etopósido (Figura 51) exibiu sinergismo e até mesmo sinergismo forte em algumas razões de dose. e. A combinação de PM01183 com dacarbazina mostrou sinergismo (Figura 52). f. As combinações de PM01183 com temsirolimus mostrou sinergismo forte (Figura 53). g. A combinação de PM01183 com ET-743 (Figura 54) mostrou sinergismo em quase todas as razões de dose. h. A combinação de PM01183 com PM02734 (Figura 55) mostrou sinergismo nas razões de dose 25/75-50/50. i. A combinação de PM01183 com PM00104 (Figura 56) exibiu sinergismo em quase todas as razões de dose.
O objetivo desse estudo era determinar a capacidade de PM01183 de potencializar a atividade antitumoral de agentes quimioterápicos utilizados no tratamento de câncer de próstata.
Os seguintes agentes foram avaliados em combinação com PM01183: cisplatina, oxaliplatina, mitomicina C (soluções estoque desses compostos preparados em água duplamente destilada estéril e armazenadas em -20°C), 5- fluorouracil, gemcitabina, docetaxel, paclitaxel, vinorelbina, daunorrubicina, citarabina, doxorrubicina, actinomicina D, topotecano, irinotecano, metotrexato, etopósido, vorinostat, temsirolimus, bortezomibe, erlotinibe, flutamida, PM02734, ET-743 e PM00104 (soluções estoque desses compostos preparados em DMSO puro e armazenados em -20°C). Diluições em série adicionais foram preparadas em meio de cultura livre de soro para obter uma concentração de 4X final. Alíquotas de 50 μL de cada composto diluído foram adicionadas por poço.
PC-3 foi a linhagem celular de adenocarcinoma de próstata humano selecionada para esse ensaio. As células PC-3 foram mantidas em meio Roswell Park Memorial Institute (RPMI) suplementado com 10% de Soro Bovino Fetal (FBS), 2 mM de L-glutamina e 100 unidades/ml de Penicilina-Estreptomicina, em 37°C, 5% de CO2 e 95% de umidade.
A triagem foi desempenhada em duas partes conforme divulgado no exemplo 1: a. No primeiro conjunto de ensaios, valores de IC50 foram determinados para cada droga após 72 horas de exposição à droga na linhagem celular de tumor PC-3.
Os valores de IC50 (72 horas de exposição à droga) de cada agente individual para a linhagem celular de tumor PC-3 foram calculados através do uso da mesma metodologia divulgada no exemplo 1 e são mostrados na tabela 4.
Tabela 4: Valores de IC50 em concentração molar (M) para cada agente
b. Em um segundo conjunto de ensaios, células de tumor humano PC-3 foram incubadas com PM01183 em combinação com cada um dos agentes mencionados acima na mesma combinação de concentrações de IC50 únicas como aquelas descritas no exemplo 1.
Cultura celular e plaqueamento celular foram desempenhados conforme descrito anteriormente e o efeito citotóxico foi medido pelo Ensaio de MTT conforme divulgado nos Exemplos 1.
De acordo com esse ensaio verificou-se que em linhagem celular de câncer de próstata humano PC-3: a. A combinação de PM01183 com cisplatina (Figura 57) mostrou sinergismo em quase todas as razões de dose, enquanto que a combinação de PM01183 com oxaliplatina (Figura 58) exibiu sinergismo forte. b. A combinação de PM01183 com 5-fluorouracil (Figura 59) e PM01183 com citarabina (Figura 60) exibiu sinergismo em quase todas as razões de dose, e a combinação de PM01183 com gemcitabina exibiu sinergismo forte (Figura 61). Finalmente, a combinação de PM01183 com metotrexato mostrou sinergismo (Figura 62) nas razões de dose 30/70-25/75. c. A combinação de PM01183 com docetaxel mostrou sinergismo (Figura 63) em quase todas as razões de dose, enquanto que a combinação de PM01183 com paclitaxel (Figura 64) mostrou sinergismo nas razões de dose 40/60-30/70. A combinação de PM01183 com vinorelbina (Figura 65) mostrou sinergismo forte. d. A combinação de PM01183 com daunorrubicina (Figura 66) e PM01183 com doxorrubicina (Figura 67) exibiu sinergismo forte. A combinação de PM01183 com mitomicina C (Figura 68) e PM01183 com actinomicina D (Figura 69) mostrou sinergismo em quase todas as razões de dose. e. A combinação de PM01183 com topotecano (Figura 70) e PM01183 com irinotecano (Figura 71) exibiu sinergismo forte, enquanto que a combinação de PM01183 com etopósido (Figura 72) mostrou sinergismo em quase todas as razões de dose. f. A combinação de PM01183 com bortezomibe (Figura 73) mostrou sinergismo em quase todas as razões de dose. g. A combinação de PM01183 com vorinostat (Figura 74) mostrou sinergismo. h. A combinação de PM01183 com flutamida (Figura 75) mostrou sinergismo nas razões de dose 40/60-25/75. i. A combinação de PM01183 com temsirolimus exibiu sinergismo forte (Figura 76). j. A combinação de PM01183 com erlotinibe (Figura 77) mostrou sinergismo em quase todas as razões de dose. k. A combinação de PM01183 com ET-743 (Figura 78) mostrou sinergismo em quase todas as razões de dose. l. A combinação de PM01183 com PM02734 (Figura 79) mostrou sinergismo nas razões de dose 75/25-70/30 e 30/70. m. A combinação de PM01183 com PM00104 exibiu sinergismo forte (Figura 80).
O objetivo desse estudo era determinar a capacidade de PM01183 de potencializar a atividade antitumoral de agentes quimioterápicos utilizados no tratamento de carcinoma pancreático.
Os seguintes agentes foram avaliados em combinação com PM01183: cisplatina, oxaliplatina, (soluções estoque desses compostos preparados em água duplamente destilada estéril e armazenadas em -20°C), gemcitabina, daunorrubicina, citarabina, doxorrubicina, actinomicina D, topotecano, irinotecano, metotrexato, etopósido, vorinostat, temsirolimus, bortezomibe, erlotinibe, PM02734, ET-743 e PM00104 (soluções estoque desses compostos preparados em DMSO puro e armazenados em -20°C). Diluições em série adicionais foram preparadas em meio de cultura livre de soro para obter uma concentração de 4X final. Alíquotas de 50 μL de cada composto diluído foram adicionadas por poço.
PANC-1 foi a linhagem de carcinoma pancreático humano selecionada para esse ensaio. As células PANC-1 foram mantidas em meio Roswell Park Memorial Institute (RPMI) suplementado com 10% de Soro Bovino Fetal (FBS), 2 mM de L-glutamina e 100 unidades/ml de Penicilina-Estreptomicina, em 37°C, 5% de CO2 e 95% de umidade.
A triagem foi desempenhada em duas partes conforme divulgado no exemplo 1: a. No primeiro conjunto de ensaios, valores de IC50 foram determinados para cada droga após 72 horas de exposição à droga na linhagem celular de tumor PANC-1.
Os valores de IC5o (72 horas de exposição à droga) de cada agente individual para a linhagem celular de tumor PANC-1 foram calculados através do uso da mesma metodologia divulgada no exemplo 1 e são mostrados na tabela 5.
Tabela 5: Valores de IC5o em concentração molar (M) para cada agente b. Em um segundo conjunto de ensaios, células de tumor humano PANC-1 foram incubadas com PM01183 em combinação com cada um dos agentes mencionados acima na mesma combinação de concentrações de IC5o únicas como aquelas descritas no exemplo 1.
Cultura celular e plaqueamento celular foram desempenhados conforme descrito anteriormente e o efeito citotóxico foi medido pelo Ensaio de MTT conforme divulgado no exemplo 1.
De acordo com esse ensaio verificou-se que in linhagem celular de carcinoma de pâncreas humano PANC-1: a. A combinação de PM01183 com cisplatina (Figura 81) e PM01183 com oxaliplatina (Figura 82) exibiu sinergismo forte. b. A combinação de PM01183 com citarabina (Figura 83) mostrou sinergismo em quase todas as razões de dose, enquanto que a combinação de PM01183 com gemcitabina (Figura 84) e PM01183 com metotrexato (Figura 85) exibiu sinergismo forte. c. A combinação de PM01183 com daunorrubicina (Figura 86) e PM01183 com doxorrubicina (Figura 87) exibiu sinergismo, enquanto que a combinação de PM01183 com actinomicina D (Figura 88) mostrou sinergismo nas razões de dose 75/25 e 30/70-25/75. d. A combinação de PM01183 com topotecano (Figura 89) e PM01183 com irinotecano (Figura 90) exibiu sinergismo forte, enquanto que a combinação de PM01183 com etopósido (Figura 91) mostrou sinergismo em quase todas as razões de dose. e. A combinação de PM01183 com bortezomibe (Figura 92) mostrou sinergismo nas razões de dose 75/25-70/30 e 50/50. f. A combinação de PM01183 com vorinostat (Figura 93) mostrou sinergismo em quase todas as razões de dose. g. A combinação de PM01183 com temsirolimus exibiu sinergismo forte (Figura 94). h. A combinação de PM01183 com erlotinibe exibiu sinergismo forte (Figura 95). i. A combinação de PM01183 com ET-743 (Figura 96) mostrou sinergismo em quase todas as razões de dose. j. A combinação de PM01183 com PM02734 (Figura 97) mostrou sinergismo em quase todas as razões de dose. k. A combinação de PM01183 com PM00104 mostrou sinergismo (Figura 98) nas razões de dose 75/25 e 50/50.
O objetivo desse estudo era determinar a capacidade de PM01183 de potencializar a atividade antitumoral de agentes quimioterápicos utilizados no tratamento de câncer gástrico.
Os seguintes agentes foram avaliados em combinação com PM01183: cisplatina, oxaliplatina, ciclofosfamida (soluções estoque desses compostos preparados em água duplamente destilada estéril e armazenadas em -20°C), 5- fluorouracil, gemcitabina, paclitaxel, vincristina, vinorelbina, daunorrubicina, dacarbazina, citarabina, doxorrubicina, actinomicina D, topotecano, irinotecano, metotrexato, etopósido, vorinostat, temsirolimus, bortezomibe, erlotinibe, aplidina, PM02734, ET-743 e PM00104 (soluções estoque desses compostos preparados em DMSO puro e armazenados em -20°C). Diluições em série adicionais foram preparadas em meio de cultura livre de soro para obter uma concentração de 4X final. Alíquotas de 50 μL de cada composto diluído foram adicionadas por poço. l. C-27 foi a linhagem celular de carcinoma gástrico humano selecionada para esse ensaio. As células HGC-27 foram mantidas em meio Dulbeco modificado por Iscove (IDMD) suplementado com 10% de Soro Bovino Fetal (FBS), 2 mM de L-glutamina e 100 unidades/ml de Penicilina-Estreptomicina, em 37°C, 5% de CO2 e 95% de umidade.
A triagem foi desempenhada em duas partes conforme divulgado no exemplo 1: a. No primeiro conjunto de ensaios, valores de IC50 foram determinados para cada droga após 72 horas de exposição à droga na linhagem celular de tumor HGC-27.
Os valores de IC50 (72 horas de exposição à droga) de cada agente individual para linhagem celular de tumor HGC-27 foram calculados através do uso da mesma metodologia divulgada no exemplo 1 e são mostrados na tabela 6.
Tabela 6: Valores de IC50 em concentração molar (M) para cada agente b. Em um segundo conjunto de ensaios, células de tumor humano HGC-27 foram incubadas com PM01183 em combinação com cada um dos agentes mencionados acima na mesma combinação de concentrações de IC50 únicas como aquelas descritas no exemplo 1.
Cultura celular e foram desempenhados, conforme descrito anteriormente e o efeito citotóxico foi medido pelo Ensaio de MTT, conforme descrito no exemplo 1.
De acordo com esse ensaio verificou-se que in linhagem celular de carcinoma gástrico humano HGC-27: a. A combinação de PM01183 com cisplatina (Figura 99) mostrou sinergismo em quase todas as razões de dose, enquanto que a combinação de PM01183 com oxaliplatina (Figura 100) exibiu sinergismo forte. b. A combinação de PM01183 com 5-fluorouracil (Figura 101) e PM01183 com citarabina (Figura 102) exibiu sinergismo, mesmo sendo forte em algumas razões de dose. A combinação de PM01183 com gemcitabina (Figura 103) e PM01183 com metotrexato (Figura 104) mostrou sinergismo em quase todas as razões de dose. c. A combinação de PM01183 com paclitaxel exibiu sinergismo forte (Figura 105). A combinação de PM01183 com vincristina (Figura 106) e PM01183 com vinorelbina (Figura 107) mostrou sinergismo em quase todas as razões de dose. d. A combinação de PM01183 com daunorrubicina (Figura 108) e PM01183 com actinomicina D (Figura 110) exibiu sinergismo forte. A combinação de PM01183 com doxorrubicina (Figura 109) exibiu sinergismo nas razões de dose de 75/25-60/40. e. A combinação de PM01183 com topotecano exibiu sinergismo forte (Figura 111). A combinação de PM01183 com irinotecano (Figura 112) mostrou sinergismo nas razões de dose de 70/30-60/40 e 40/60, enquanto que a combinação de PM01183 com etopósido (Figura 113) mostrou sinergismo em quase todas as razões de dose. f. A combinação de PM01183 com bortezomibe exibiu sinergismo forte (Figura 114). g. A combinação de PM01183 com vorinostat (Figura 115) mostrou sinergismo em quase todas as razões de dose. h. A combinação de PM01183 com ciclofosfamida exibiu sinergismo forte (Figura 116). i. A combinação de PM01183 com dacarbazina exibiu sinergismo forte (Figura 117). j. A combinação de PM01183 com temsirolimus exibiu sinergismo forte (Figura 118). k. A combinação de PM01183 com erlotinibe exibiu sinergismo forte (Figura 119). l. A combinação de PM01183 com aplidina mostrou sinergismo forte (Figura 120). m. A combinação de PM01183 com ET-743 (Figura 121) mostrou sinergismo nas razões de dose de 50/50 e 75/25. n. A combinação de PM01183 com PM02734 exibiu sinergismo forte (Figura 122). o. A combinação de PM01183 com PM00104 (Figura 123) mostrou sinergismo em quase todas as razões de dose.
O objetivo desse estudo era determinar a capacidade de PM01183 de potencializar a atividade antitumoral de agentes quimioterápicos utilizados no tratamento de câncer de ovário.
Os seguintes agentes foram avaliados em combinação com PM01183: cisplatina, oxaliplatina, ciclofosfamida, carmustina, mitomicina C (soluções estoque desses compostos preparados em água duplamente destilada estéril e armazenadas em -20°C), 5-fluorouracil, gemcitabina, docetaxel, paclitaxel, vincristina, vinorelbina, daunorrubicina, dacarbazina, citarabina, doxorrubicina, actinomicina D, topotecano, irinotecano, metotrexato, etopósido, vorinostat, temsirolimus, erlotinibe, aplidina, PM02734, ET-743 e PM00104 (soluções estoque desses compostos preparados em DMSO puro e armazenados em - 20°C). Diluições em série adicionais foram preparadas em meio de cultura livre de soro para obter uma concentração de 4X final. Alíquotas de 50 μL de cada composto diluído foram adicionadas por poço.
IGROV-1 foi a linhagem celular de adenocarcinoma ovariano humano selecionada para esse ensaio. As células IGROV-1 foram mantidas em meio Roswell Park Memorial Institute (RPMI) suplementado com 10% de Soro Bovino Fetal (FBS), 2 mM de L-glutamina e 100 unidades/ml de Penicilina- Estreptomicina, em 37°C, 5% de CO2 e 95% de umidade.
A triagem foi desempenhada em duas partes conforme divulgado no exemplo 1: a. No primeiro conjunto de ensaios, valores de IC50 foram determinados para cada droga após 72 horas de exposição à droga na linhagem celular de tumor IGROV-1.
Os valores de IC5o (72 horas de exposição à droga) de cada agente individual para a linhagem celular de tumor IGROV-1 foram calculados através do uso da mesma metodologia divulgada no exemplo 1 e são mostrados na tabela 7.
Tabela 7: Valores de IC50 em concentração molar (M) para cada agente
b. Em um segundo conjunto de ensaios, células de tumor humano IGROV- 1 foram incubadas com PM01183 em combinação com cada um dos agentes mencionados acima na mesma combinação de concentrações de IC50 únicas como aquelas descritas no exemplo 1.
Cultura celular e plaqueamento celular foram desempenhados conforme descrito anteriormente e o efeito citotóxico foi medido pelo Ensaio de MTT conforme descrito no exemplo 1.
De acordo com esse ensaio verificou-se que in linhagem celular de carcinoma ovariano humano IGROV-1: a. A combinação de PM01183 com cisplatina (Figura 124) mostrou sinergismo em quase todas as razões de dose, enquanto que a combinação de PM01183 com oxaliplatina exibiu sinergismo forte (Figura 125). b. A combinação de PM01183 com 5-fluorouracil (Figura 126) e PM01183 com citarabina (Figura 127) mostrou sinergismo em quase todas as razões de dose. A combinação de PM01183 com gemcitabina (Figura 128) e PM01183 com metotrexato (Figura 129) exibiu sinergismo. c. A combinação de PM01183 com docetaxel (Figura 130), PM01183 com paclitaxel (Figura 131), e PM01183 com vincristina (Figura 132) exibiu sinergismo forte, enquanto que a combinação de PM01183 com vinorelbina (Figura 133) mostrou sinergismo em quase todas as razões de dose. d. A combinação de PM01183 com daunorrubicina (Figura 134) exibiu sinergismo. A combinação de PM01183 com doxorrubicina (Figura 135) e PM01183 com actinomicina D (Figura 136) exibiu sinergismo em quase todas as razões de dose, enquanto que a combinação de PM01183 com mitomicina C (Figura 137) mostrou sinergismo nas razões de dose de 50/50 e 30/70-25/75. e. A combinação de PM01183 com topotecano (Figura 138), PM01183 com irinotecano (Figura 139), e PM01183 com etopósido (Figura 140) exibiu sinergismo. f. A combinação de PM01183 com vorinostat (Figura 141) mostrou sinergismo em quase todas as razões de dose. g. A combinação de PM01183 com ciclofosfamida (Figura 142) mostrou sinergismo em quase todas as razões de dose. h. A combinação de PM01183 com carmustina (Figura 143) exibiu sinergismo em quase todas as razões de dose. i. A combinação de PM01183 com dacarbazina (Figura 144) mostrou sinergismo em quase todas as razões de dose. j. A combinação de PM01183 com temsirolimus exibiu sinergismo (Figura 145). k. A combinação de PM01183 com erlotinibe exibiu sinergismo (Figura 146). l. A combinação de PM01183 com aplidina (Figura 147) mostrou sinergismo nas razoes de dose de 70/30-60/40. m. A combinação de PM01183 com ET-743 (Figura 148) mostrou sinergismo nas razões de dose de 75/25-60/40. n. A combinação de PM01183 com PM02734 exibiu sinergismo forte (Figura 149). o. A combinação de PM01183 com PM00104 (Figura 150) mostrou sinergismo em quase todas as razões de dose.
O objetivo desse estudo era determinar a capacidade de PM01183 de potencializar a atividade antitumoral de agentes quimioterápicos utilizados no tratamento de câncer hepatocelular.
Os seguintes agentes foram avaliados em combinação com PM01183: cisplatina, oxaliplatina, ciclofosfamida (soluções estoque desses compostos preparados em água duplamente destilada estéril e armazenadas em -20°C), 5- fluorouracil, gemcitabina, paclitaxel, docetaxel, vincristina, vinorelbina, daunorrubicina, citarabina, doxorrubicina, topotecano, irinotecano, metotrexato, etopósido, bortezomibe, erlotinibe, ET-743 e PM00104 (soluções estoque desses compostos preparados em DMSO puro e armazenados em -20°C). Diluições em série adicionais foram preparadas em meio de cultura livre de soro para obter uma concentração de 4X final. Alíquotas de 50 μL de cada composto diluído foram adicionadas por poço.
HepG2 foi a linhagem celular de carcinoma de fígado hepatocelular humano selecionada para esse ensaio. As células de HepG2 foram mantidas em meio Essencial Mínimo de Eagle (MEME) suplementado com 10% de Soro Bovino Fetal (FBS), 2 mM de L-glutamina e 100 unidades/ml de Penicilina- Estreptomicina, em 37°C, 5% de CO2 e 95% de umidade.
A triagem foi desempenhada em duas partes conforme divulgado no exemplo 1: a. No primeiro conjunto de ensaios, valores de IC50 foram determinados para cada droga após 72 horas de exposição à droga na linhagem celular de tumor HepG2.
Os valores de IC50 (72 horas de exposição à droga) de cada agente individual para a linhagem celular de tumor HepG2 foram calculados através do uso da mesma metodologia divulgada no exemplo 1 e são mostrados na tabela 8.
Tabela 8: Valores de IC50 em concentração molar (M) para cada agente b. Em um segundo conjunto de ensaios, HepG2 células de tumor humano foram incubadas com PM01183 em combinação com cada um dos agentes mencionados acima na mesma combinação de concentrações de IC50 únicas como aquelas descritas no exemplo 1.
Cultura celular e plaqueamento celular foram desempenhados conforme descrito anteriormente e o efeito citotóxico foi medido pelo Ensaio de MTT conforme descrito no exemplo 1.
De acordo com esse ensaio verificou-se que em linhagem celular hepatocelular humana HepG2: a. A combinação de PM01183 com cisplatina (Figura 151) e PM01183 com oxaliplatina (Figura 152) exibiu sinergismo forte. b. A combinação de PM01183 com 5-fluorouracil (Figura 153) mostrou sinergismo nas razões de dose 75/25, 50/50 e 30/70. A combinação de PM01183 com citarabina (Figura 154), PM01183 com gemcitabina (Figura 155) e PM01183 com metotrexato (Figura 156) exibiu sinergismo forte. c. A combinação de PM01183 com docetaxel (Figura 157) exibiu sinergismo forte. A combinação de PM01183 com paclitaxel (Figura 158) e PM01183 com vincristina (Figura 159) mostrou sinergismo em quase todas as razões de dose, enquanto que a combinação de PM01183 com vinorelbina (Figura 160) mostrou sinergismo nas razões de dose de 50/50 e 30/70-25/75. d. A combinação de PM01183 com daunorrubicina (Figura 161) e PM01183 com doxorrubicina (Figura 162) mostrou sinergismo em quase todas as razões de dose. e. A combinação de PM01183 com topotecano (Figura 163) e PM01183 com etopósido (Figura 165) exibiu sinergismo forte. A combinação de PM01183 com irinotecano (Figura 164) mostrou sinergismo em quase todas as razões de dose. f. A combinação de PM01183 com bortezomibe (Figura 166) mostrou sinergismo nas razões de dose de 75/25-60/40. g. A combinação de PM01183 com ciclofosfamida (Figura 167) mostrou sinergismo em quase todas as razões de dose. h. A combinação de PM01183 com erlotinibe (Figura 168) exibiu sinergismo forte. i. A combinação de PM01183 com ET-743 (Figura 169) mostrou sinergismo nas razões de dose 60/40-50/50. j. A combinação de PM01183 com PM00104 (Figura 170) exibiu sinergismo forte.
O objetivo desse estudo era determinar a capacidade de PM01183 de potencializar a atividade antitumoral de agentes quimioterápicos utilizados no tratamento de câncer de mama.
Os seguintes agentes foram avaliados em combinação com PM01183: cisplatina, oxaliplatina, ciclofosfamida, carmustina, mitomicina C (soluções estoque desses compostos preparados em água duplamente destilada estéril e armazenadas em -20°C), 5-fluorouracil, gemcitabina, paclitaxel, docetaxel, vincristina, vinorelbina, daunorrubicina, dacarbazina, citarabina, doxorrubicina, actinomicina D, topotecano, irinotecano, metotrexato, etopósido, vorinostat, temsirolimus, erlotinibe, tamoxifeno, PM02734, ET-743 e PM00104 (soluções estoque desses compostos preparados em DMSO puro e armazenados em - 20°C). Diluições em série adicionais foram preparadas em meio de cultura livre de soro para obter uma concentração de 4X final. Alíquotas de 50 μL de cada composto diluído foram adicionadas por poço.
MDA-MB-231 foi a linhagem celular de adenocarcinoma de mama humano selecionada para esse ensaio. As células MDA-MB-231 foram mantidas em meio Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) suplementado com 10% de Soro Bovino Fetal (FBS), 2 mM de L-glutamina e 100 unidades/ml de Penicilina- Estreptomicina, em 37°C, 5% de CO2 e 95% de umidade.
A triagem foi desempenhada em duas partes conforme divulgado no exemplo 1: a. No primeiro conjunto de ensaios, valores de IC5o foram determinados para cada droga após 72 horas de exposição à droga na linhagem celular de tumor MDA-MB-231.
Os valores de IC50 (72 horas de exposição à droga) de cada agente individual para a linhagem celular de tumor MDA-MB-231 foram calculados através do uso da mesma metodologia divulgada no exemplo 1 e são mostrados na tabela 9.
Tabela 9: Valores de IC50 em concentração molar (M) para cada agente b. Em um segundo conjunto de ensaios, células de tumor humano MDA- MB-231 foram incubadas com PM01183 em combinação com cada um dos agentes mencionados acima na mesma combinação de concentrações de IC50 únicas como aquelas descritas no exemplo 1.
Cultura celular e plaqueamento celular foram desempenhados conforme descrito anteriormente e o efeito citotóxico foi medido pelo Ensaio de MTT conforme descrito no exemplo 1.
De acordo com esse ensaio verificou-se que in linhagem celular de carcinoma de mama humano MDA-MB-231: a. A combinação de PM01183 com cisplatina (Figura 171) e PM01183 com oxaliplatina (Figura 172) exibiu sinergismo. b. A combinação de PM01183 com 5-fluorouracil (Figura 173) mostrou sinergismo em quase todas as razões de dose. A combinação de PM01183 com citarabina (Figura 174) e PM01183 com gemcitabina (Figura 175) exibiu sinergismo forte, enquanto que a combinação de PM01183 com metotrexato (Figura 176) mostrou sinergismo nas razões de dose de 75/25-70/30 e 50/50. c. A combinação de PM01183 com docetaxel (Figura 177) e PM01183 com paclitaxel (Figura 178) exibiu sinergismo. A combinação de PM01183 com vincristina (Figura 179) mostrou sinergismo nas razões de dose de 75/25 e 50/50, enquanto que a combinação de PM01183 com vinorelbina (Figura 180) mostrou sinergismo em quase todas as razões de dose. d. A combinação de PM01183 com daunorrubicina (Figura 181) e PM01183 com mitomicina C (Figura 184) exibiu sinergismo em quase todas as razões de dose. A combinação de PM01183 com doxorrubicina (Figura 182) exibiu sinergismo forte e a combinação de PM01183 com actinomicina D (Figura 183) exibiu sinergismo. e. A combinação de PM01183 com topotecano (Figura 185) mostrou sinergismo em quase todas as razões de dose. A combinação de PM01183 com irinotecano (Figura 186) e PM01183 com etopósido (Figura 187) exibiu sinergismo. f. A combinação de PM01183 com vorinostat (Figura 188) mostrou sinergismo nas razões de dose de 75/25 e 50/50-40/60. g. A combinação de PM01183 com ciclofosfamida (Figura 189) exibiu sinergismo forte. h. A combinação de PM01183 com carmustina (Figura 190) exibiu sinergismo em quase todas as razões de dose. i. A combinação de PM01183 com dacarbazina (Figura 191) mostrou sinergismo em quase todas as razões de dose. j. A combinação de PM01183 com tamoxifeno (Figura 192) mostrou sinergismo em quase todas as razões de dose k. A combinação de PM01183 com temsirolimus exibiu sinergismo forte (Figura 193). l. A combinação de PM01183 com erlotinibe exibiu sinergismo forte (Figura 194). m. A combinação de PM01183 com ET-743 exibiu sinergismo forte (Figura 195). n. A combinação de PM01183 com PM02734 (Figura 196) exibiu sinergismo em quase todas as razões de dose. o. A combinação de PM01183 com PM00104 (Figura 197) mostrou sinergismo em quase todas as razões de dose.
O objetivo desse estudo era determinar a capacidade de PM01183 de potencializar a atividade antitumoral de agentes quimioterápicos utilizados no tratamento de câncer colorretal.
Os seguintes agentes foram avaliados em combinação com PM01183: cisplatina, oxaliplatina, ciclofosfamida, mitomicina C (soluções estoque desses compostos preparados em água duplamente destilada estéril e armazenadas em - 20°C), 5-fluorouracil, gemcitabina, docetaxel, vinorelbina, daunorrubicina, dacarbazina, citarabina, doxorrubicina, actinomicina D, topotecano, irinotecano, etopósido, vorinostat, bortezomibe, temsirolimus, erlotinibe, PM02734 e aplidina (soluções estoque desses compostos preparados em DMSO puro e armazenados em -20°C). Diluições em série adicionais foram preparadas em meio de cultura livre de soro para obter uma concentração de 4X final. Alíquotas de 50 μL de cada composto diluído foram adicionadas por poço.
HT-29 foi a linhagem de adenocarcinoma de cólon humano selecionada para esse ensaio. As células HT-29 foram mantidas em meio Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) suplementado com 10% de Soro Bovino Fetal (FBS), 2 mM de L-glutamina e 100 unidades/ml de Penicilina-Estreptomicina, em 37°C, 5% de CO2 e 95% de umidade.
A triagem foi desempenhada em duas partes conforme divulgado no exemplo 1: a. No primeiro conjunto de ensaios, valores de IC50 foram determinados para cada droga após 72 horas de exposição à droga na linhagem celular de tumor HT-29.
Os valores de IC50 (72 horas de exposição à droga) de cada agente individual para a linhagem celular de tumor HT-29 foram calculados através do uso da mesma metodologia divulgada no exemplo 1 e são mostrados na tabela 10.
Tabela 10: Valores de IC50 em concentração molar (M) para cada agente b. Em um segundo conjunto de ensaios, HT-29 células de tumor humano foram incubadas com PM01183 em combinação com cada um dos agentes mencionados acima na mesma combinação de concentrações de IC5o únicas como aquelas descritas no exemplo 1.
Cultura celular e plaqueamento celular foram desempenhados conforme descrito anteriormente e o efeito citotóxico foi medido pelo Ensaio de MTT conforme descrito no exemplo 1.
De acordo com esse ensaio verificou-se que em linhagem celular de carcinoma colorretal humano HT-29: a. A combinação de PM01183 com cisplatina (Figura 198) mostrou sinergismo nas razões de dose de 75/25-70/30, enquanto que a combinação de PM01183 com oxaliplatina (Figura 199) exibiu sinergismo forte. b. A combinação de PM01183 com 5-fluorouracil (Figura 200) e PM01183 com gemcitabina (Figura 202) mostrou sinergismo em quase todas as razões de dose, e a combinação de PM01183 com citarabina (Figura 201) exibiu sinergismo forte. c. A combinação de PM01183 com docetaxel (Figura 203) exibiu sinergismo nas razões de dose de 50/50 e 75/25, enquanto que a combinação de PM01183 com vinorelbina (Figura 204) mostrou sinergismo em quase todas as razões de dose. d. A combinação de PM01183 com daunorrubicina (Figura 205) e PM01183 com mitomicina C (Figura 208) exibiu sinergismo forte. A combinação de PM01183 com doxorrubicina (Figura 206) e PM01183 com actinomicina D (Figura 207) mostrou sinergismo em quase todas as razões de dose. e. A combinação de PM01183 com topotecano (Figura 209) e PM01183 com etopósido (Figura 211) exibiu sinergismo forte. A combinação de PM01183 com irinotecano (Figura 210) mostrou sinergismo em quase todas as razões de dose. f. A combinação de PM01183 com bortezomibe (Figura 212) mostrou sinergismo em quase todas as razões de dose. g. A combinação de PM01183 com vorinostat (Figura 213) exibiu sinergismo. h. A combinação de PM01183 com ciclofosfamida (Figura 214) mostrou sinergismo nas razões de dose de 40/60-25/75. i. A combinação de PM01183 com dacarbazina (Figura 215) exibiu sinergismo forte. j. A combinação de PM01183 com temsirolimus exibiu sinergismo forte (Figura 216). k. A combinação de PM01183 com erlotinibe mostrou sinergismo em quase todas as razões de dose (Figura 217). l. A combinação de PM01183 com aplidina (Figura 218) mostrou sinergismo nas razões de dose de 40/60-25/75. m. A combinação de PM01183 com PM02734 (Figura 219) mostrou sinergismo em quase todas as razões de dose.
O objetivo desse estudo era determinar a capacidade de PM01183 de potencializar a atividade antitumoral de agentes quimioterápicos utilizados no tratamento de câncer renal.
Os seguintes agentes foram avaliados em combinação com PM01183: cisplatina, ciclofosfamida, mitomicina C (soluções estoque desses compostos preparados em água duplamente destilada estéril e armazenadas em -20°C), 5- fluorouracil, gemcitabina, metotrexato, docetaxel, vincristina, vinorelbina, daunorrubicina, dacarbazina, citarabina, doxorrubicina, actinomicina D, topotecano, irinotecano, etopósido, vorinostat, erlotinibe, PM02734, ET-743, PM00104 e aplidina (soluções estoque desses compostos preparados em DMSO puro e armazenados em -20°C). Diluições em série adicionais foram preparadas em meio de cultura livre de soro para obter uma concentração de 4X final. Alíquotas de 50 μL de cada composto diluído foram adicionadas por poço.
RXF-393 foi a linhagem celular de carcinoma de rim humano selecionada para esse ensaio. As células RXF-393 foram mantidas em meio Roswell Park Memorial Institute (RPMI) suplementado com 10% de Soro Bovino Fetal (FBS), 2 mM de L-glutamina e 100 unidades/ml de Penicilina-Estreptomicina, em 37°C, 5% de CO2 e 95% de umidade.
A triagem foi desempenhada em duas partes conforme divulgado no exemplo 1: a. No primeiro conjunto de ensaios, valores de IC50 foram determinados para cada droga após 72 horas de exposição à droga na linhagem celular de tumor RXF-393.
Os valores de IC5o (72 horas de exposição à droga) de cada agente individual para a linhagem celular de tumor RXF-393 foram calculados através do uso da mesma metodologia divulgada no exemplo 1 e são mostrados na tabela 11.
Tabela 11 : Valores de IC5o em concentração mo ar (M) para cada agente b. Em um segundo conjunto de ensaios, RXF-393 células de tumor humano foram incubadas com PM01183 em combinação com cada um dos agentes mencionados acima na mesma combinação de concentrações de IC50 únicas como aquelas descritas no exemplo 1.
Cultura celular e plaqueamento celular foram desempenhados conforme descrito anteriormente e o efeito citotóxico foi medido pelo Ensaio de MTT conforme descrito no exemplo 1.
De acordo com esse ensaio verificou-se que em linhagem celular de carcinoma de rim humano RXF-393: a. A combinação de PM01183 com cisplatina (Figura 220) mostrou sinergismo em quase todas as razões de dose. b. A combinação de PM01183 com 5-fluorouracil (Figura 221), PM01183 com citarabina (Figura 222), PM01183 com gemcitabina (Figura 223), e PM01183 com metotrexato (Figura 224) mostrou sinergismo em quase todas as razões de dose. c. A combinação de PM01183 com docetaxel (Figura 225), PM01183 com vincristina (Figura 226) e PM01183 com vinorelbina (Figura 227) mostrou sinergismo em quase todas as razões de dose. d. A combinação de PM01183 com daunorrubicina (Figura 228) mostrou sinergismo em quase todas as razões de dose. A combinação de PM01183 com doxorrubicina (Figura 229) mostrou sinergismo nas razões de dose de 75/25- 60/40, enquanto que a combinação de PM01183 com actinomicina D (Figura 230) mostrou sinergismo nas razões de dose de 75/25-70/30 e 30/70. A combinação de PM01183 com mitomicina C (Figura 231) exibiu sinergismo forte. e. A combinação de PM01183 com topotecano (Figura 232) exibiu sinergismo forte. A combinação de PM01183 com irinotecano (Figura 233) mostrou sinergismo em quase todas as razões de dose, enquanto que a combinação de PM01183 com etopósido (Figura 234) mostrou sinergismo nas razões de dose de 75/25 e 40/60-30/70. f. A combinação de PM01183 com vorinostat (Figura 235) mostrou sinergismo em quase todas as razões de dose. g. A combinação de PM01183 com ciclofosfamida (Figura 236) mostrou sinergismo nas razões de dose de 75/25-70/30 e 25/75. h. A combinação de PM01183 com dacarbazina (Figura 237) mostrou sinergismo nas razões de dose 60/40-50/50. i. A combinação de PM01183 com erlotinibe exibiu sinergismo forte (Figura 238). j. A combinação de PM01183 com aplidina (Figura 239) mostrou sinergismo em quase todas as razões de dose. k. A combinação de PM01183 com ET-743 (Figura 240) mostrou sinergismo em quase todas as razões de dose. l. A combinação de PM01183 com PM02734 (Figura 241) mostrou sinergismo em quase todas as razões de dose. m. A combinação de PM01183 com PM00104 (Figura 242) exibiu sinergismo forte.
O objetivo desse estudo era determinar a capacidade de PM01183 de potencializar a atividade antitumoral de agentes quimioterápicos utilizados no tratamento de glioblastoma.
Os seguintes agentes foram avaliados em combinação com PM01183: cisplatina, oxaliplatina (soluções estoque desses compostos preparados em água duplamente destilada estéril e armazenadas em -20°C), 5-fluorouracil, gemcitabina, docetaxel, vincristina, daunorrubicina, dacarbazina, doxorrubicina, topotecano, irinotecano, metotrexato, etopósido, vorinostat, temsirolimus, bortezomibe erlotinibe, PM02734, ET-743 e aplidina (soluções estoque desses compostos preparados em DMSO puro e armazenados em -20°C). Diluições em série adicionais foram preparadas em meio de cultura livre de soro para obter uma concentração de 4X final. Alíquotas de 50 μL de cada composto diluído foram adicionadas por poço.
U87-MG foi a linhagem celular de glioblastoma humano selecionada para esse ensaio. As células U87-MG foram mantidas em meio Essencial Mínimo de Eagle (MEME) suplementado com 10% de Soro Bovino Fetal (FBS), 2 mM de L- glutamina e 100 unidades/ml de Penicilina-Estreptomicina, em 37°C, 5% de CO2 e 95% de umidade.
A triagem foi desempenhada em duas partes conforme divulgado no exemplo 1: a. No primeiro conjunto de ensaios, valores de IC50 foram determinados para cada droga após 72 horas de exposição à droga na linhagem celular de tumor U87-MG.
Os valores de IC50 (72 horas de exposição à droga) de cada agente individual para a linhagem celular de tumor U87-MG foram calculados através do uso da mesma metodologia divulgada no exemplo 1 e são mostrados na tabela 12.
Tabela 12: Valores de IC50 em concentração molar (M) para cada agente b. Em um segundo conjunto de ensaios, U87-MG células de tumor humano foram incubadas com PM01183 em combinação com cada um dos agentes mencionados acima na mesma combinação de concentrações de IC5o únicas como aquelas descritas no exemplo 1.
Cultura celular e plaqueamento celular foram desempenhados conforme descrito anteriormente e o efeito citotóxico foi também medido pelo Ensaio MTT conforme descrito no exemplo 1.
De acordo com esse ensaio verificou-se que em linhagem celular de glioblastoma humano U87-MG: a. A combinação de PM01183 com cisplatina (Figura 243) mostrou sinergismo nas razões de dose 70/30 e 50/50, enquanto que a combinação de PM01183 com oxaliplatina (Figura 244) exibiu sinergismo forte. b. A combinação de PM01183 com 5-fluorouracil (Figura 245) e PM01183 com metotrexato (Figura 247) exibiu sinergismo. A combinação de PM01183 com gemcitabina (Figura 246) mostrou sinergismo em quase todas as razões de dose. c. A combinação de PM01183 com docetaxel (Figura 248) e PM01183 com vincristina (Figura 249) exibiu sinergismo forte. d. A combinação de PM01183 com daunorrubicina (Figura 250) mostrou sinergismo em quase todas as razões de dose, enquanto que a combinação de PM01183 com doxorrubicina (Figura 251) mostrou sinergismo nas razões de dose de 75/25 e 60/40. e. A combinação de PM01183 com topotecano (Figura 252) e PM01183 com etopósido (Figura 254) mostrou sinergismo forte. A combinação de PM01183 com irinotecano (Figura 253) mostrou sinergismo em quase todas as razões de dose. f. A combinação de PM01183 com bortezomibe (Figura 255) mostrou sinergismo em quase todas as razões de dose. g. A combinação de PM01183 com vorinostat (Figura 256) exibiu sinergismo forte. h. A combinação de PM01183 com dacarbazina (Figura 257) exibiu sinergismo. i. A combinação de PM01183 com temsirolimus (Figura 258) mostrou sinergismo nas razões de dose de 50/50 e 30/70. j. A combinação de PM01183 com erlotinibe (Figura 259) mostrou sinergismo nas razões de dose de 40/60-25/75. k. A combinação de PM01183 com aplidina (Figura 260) mostrou sinergismo nas razões de dose 50/50-25/75. m. A combinação de PM01183 com ET-743 (Figura 261) exibiu sinergismo forte. l. A combinação de PM01183 com PM02734 (Figura 262) mostrou sinergismo forte.
O objetivo desses estudos foi avaliar a capacidade de PM01183 de potencializar a atividade antitumoral de paclitaxel, vinorelbina e doxorrubicina através do uso de um modelo de xenoenxerto de carcinoma de ovário humano.
Camundongos nus atímicos (Harlan Laboratories Models, S.L. (Barcelona, Espanha) foram utilizados para todos os experimentos. Os animais foram alojados individualmente em gaiolas ventiladas, até dez por gaiola, em um ciclo de luz- escuro de 12 horas 21-23°C e 40-60% de umidade. Permitiu-se aos camundongos acesso livre à dieta de roedor padrão irradiada e água esterilizada. Os animais foram aclimatados durante pelo menos 5 dias antes da implantação de tumor com uma suspensão de célula de tumor.
O modelo de tumor utilizado nesses estudos foi linhagem celular A2780, que foi obtida a partir da European Collection of Cell Cultures (ECACC - Coleção Europeia de Culturas Celulares n° 93112519).
Células A2780 foram cultivadas em 37°C com 5% de CO2 em meio RPMI- 1640. cada animal foi implantado de modo subcutâneo no flanco direito, utilizando agulha 26G e uma seringa 1 cc, com 1x107 células A2780 (a partir de passagem 5 in vitro em PM01183 e doxorrubicina e estudos de vinorelbina e PM01183; e passagem 9 em estudo de paclitaxel e PM01183), em 0,05 ml de suspensão de 50% de Matrigel e 50% de meio livre de soro, sem antibióticos.
Medições de tumor foram determinadas através do uso de calibrador digital (Fowler Sylvac, S235PAT). A fórmula para calcular o volume para um elipsoide prolato foi utilizado para estimar o volume do tumor (mm3) a partir de medições de tumor bidimensionais: Volume do tumor (mm3) = [L x W2] * 2, onde Léo comprimento e é o diâmetro mais longo em mm, e W é a largura e é o diâmetro mais curto em mm de um tumor. Assumindo a densidade de unidade, o volume foi convertido em peso (ou seja, 1 mm3 = 1 mg). O volume do tumor e pesos corporais do animal foram medidos 2-3 vezes por semana iniciando desde o primeiro dia de tratamento (Dia 0).
A tolerabilidade ao tratamento foi avaliada através do monitoramento da evolução do peso corporal, sinais clínicos bem como evidências de dano local no local da injeção.
Quando os tumores alcançaram um volume de cerca de 195 mm3 no estudo de PM01183 com paclitaxel, um volume de cerca de 158 mm3 no estudo de PM01183 com vinorelbina e um volume de cerca de 163,5 mm3 no estudo de PM01183 com doxorrubicina, os camundongos foram aleatoriamente alocados nos tratamentos e grupos de controle (A/ = 5-7/grupo) com base no peso corporal e medições de volume de tumor através do uso do Software NewLab Oncology (versão 2.25.06.00).
PM01183 foi provido na forma de frascos de bolo de PM01183 liofilizado que foi reconstituído com água por infusão a uma concentração de 0,2 mg/ml. A solução estoque de PM01183 foi adicionalmente diluída em 5% de solução de glicose para injeção nas concentrações de formulação de dosagem. Doxorrubicina foi provida na forma de um pó sólido contendo Doxorrubicina HCI, que foi reconstituída em 0,9% de solução salina. Vinorelbina foi provida como uma solução preparada por diluição do produto com 0,9% de solução salina. Paclitaxel foi provido forma de uma solução preparada por diluição do produto com 5% de solução de glicose para injeção à concentração final alvo.
Nesses experimentos, tratamentos com PM01183 e paclitaxel, PM01183 e vinorelbina e PM01183 e doxorrubicina, bem como placebo, foram administrados de modo intravenoso uma vez por semana até 2 semanas consecutivas nos Dias 0 e 7. Grupos de nível de dose foram administrados como agentes únicos ou em combinação.
A comparação do volume de tumor médio nos grupos de tratamento (T) ao volume de tumor médio no grupo de controle (T/C x 100%) foi utilizada para avaliação da eficácia antitumoral. Adicionalmente, a potencialização foi determinada quando a resposta do grupo de combinação foi maior que a melhor resposta do agente mais ativo administrado como agente único (monoterapia) no mesmo cronograma e dose que aqueles utilizados na terapia de combinação.
Finalmente, o índice de combinação (Cl), que mede quantitativamente o grau de interações de droga, foi obtido a partir das frações afetadas pelo tratamento, Fa (definido como 1 -T/C) para cada grupo experimental no último dia de medição (Dia 10 para Estudo de combinação de PM01183 e paclitaxel, e Estudo de PM01183 e doxorrubicina, e Dia 9 para estudo de PM01183 e vinorelbina) utilizando o princípio de efeito médio (Chou T.C. Pharmacol. Rev. 2006, 58, 621-681).
A Tabela 13 relata os valores T/C % obtidos com PM01183 e paclitaxel, ambos administrados como agentes únicos e em combinação para cada nível de dose, e a Figura 263 mostra a avaliação de volume de tumor de tumores A2780 em camundongos tratados com placebo, PM01183, paclitaxel, e as combinações correspondentes para os grupos dosados nas duas razões mais altas.Tabela 13
Placebo: bolo liofilizado contendo 100 mg de Sacarose + Fosfato de dihidrogênio de potássio 6,8 mg + Ácido fosfórico q.s. pH 3,8-4,5, que foi reconstituído com 1 ml de água por infusão.
A Tabela 14 relata os valores T/C % obtidos com PM01183 e vinorelbina, 5 ambos administrados como agentes únicos e em combinação para cada nível de dose, e a Figura 264 mostra a avaliação de volume de tumor de tumores A2780 em camundongos tratados com placebo, PM01183, vinorelbina, e as combinações correspondentes para os grupos dosados nas duas razões mais altas.Tabela 14
Placebo: conforme descrito na tabela 13.
Tabela 15 relata os valores T/C % obtidos com PM01183 e doxorrubicina, ambos administrados como agentes únicos e em combinação para cada nível de dose, e a Figura 265 mostra a avaliação de volume de tumor de tumores A2780 em camundongos tratados com placebo, PM01183, doxorrubicina, e as combinações correspondentes para os grupos dosados nas duas razões mais altas. Tabela 15 Placebo: conforme descrito na tabela 13.
De acordo com esses ensaios verificou-se que: a. O tratamento de combinação de PM01183 e paclitaxel foi efetivo na inibição do crescimento das células ovarianas A2780, resultando em uma redução de tumor estatisticamente significativa (P<0,01) em comparação ao grupo de controle com valores T/C de 9,2% e 22,6% (Dia 10) nos dois grupos altamente dosados. Além disso, a combinação de PM01183 e paclitaxel produziu valores T/C menores que o agente mais ativo único nesse experimento (paclitaxel em doses de 25 mg/kg e 18,75 mg/kg). Especialmente, os valores TC (%) da combinação (25 mg/kg de paclitaxel + 0.18 mg/kg de PM01183) vs paclitaxel isolado (25 mg/kg de paclitaxel) foram 28,8 vs 42,9 (dia 5), 20,9 vs 34,0 (dia 7), e 9,2 vs 19,8 (dia 10), e os valores TC (%) da combinação (18,75 mg/kg de paclitaxel + 0,135 mg/kg de PM01183) vs paclitaxel isolado (18,75 mg/kg de paclitaxel) foram 37,1 vs 43,2 (dia 5), 36,0 vs 41,5 (dia 7), e 22,6 vs 31,1 (dia 10). Portanto, quando PM01183 está em combinação com paclitaxel, uma potencialização da atividade antitumoral é claramente observada.
Adicionalmente, com base no princípio de efeito médio, a combinação de PM01183 e paclitaxel resultou em valores Cl menores que 1 (em Fa maior que 0,8), indicando sinergismo em camundongos portando tumores xenoenxertados A2780 ovarianos. b. O tratamento de combinação de PM01183 e vinorelbina foi efetivo na inibição do crescimento das células ovarianas A2780, resultando em uma redução de tumor estatisticamente significativa (P<0,01) em comparação ao grupo de controle com valores T/C de 8,6% e 26,8% (Dia 9) nos dois grupos altamente dosados. Além disso, a combinação de PM01183 e vinorelbina produziu valores T/C menores que o agente mais ativo único nesse experimento (vinorelbina em doses de 16 mg/kg e 12 mg/kg). Especialmente, os valores TC (%) da combinação (16 mg/kg de vinorelbina + 0,18 mg/kg de PM01183) vs vinorelbina isolada (16 mg/kg de vinorelbina) foram 10,9 vs 20,8 (dia 5), 10,6 vs 24,5 (dia 7), e 8,6 vs 20,0 (dia 9), e os valores TC (%) da combinação (12 mg/kg de vinorelbina + 0,135 mg/kg de PM01183) vs vinorelbina isolada (12 mg/kg de vinorelbina) foram 29,6 vs 39,1 (dia 5), 31,2 vs 43 (dia 7), e 26,8 vs 36,1 (dia 9). Portanto, quando PM01183 está em combinação com vinorelbina, uma potencialização da atividade antitumoral é claramente observada.
Adicionalmente, com base no princípio de efeito médio, a combinação de PM01183 e vinorelbina resultou em valores Cl de 0,75 (em Fa igual a 0,97), indicando sinergismo em camundongos portando tumores xenoenxertados A2780 ovarianos. c. O tratamento de combinação de PM01183 e doxorrubicina foi efetivo na inibição do crescimento das células ovarianas A2780, resultando em uma redução de tumor estatisticamente significativa (P<0,01) em comparação ao grupo de controle com valores T/C de 21,1% e 44,9% (Dia 10) nos dois grupos altamente dosados. Além disso, a combinação de PM01183 e doxorrubicina produziu valores T/C menores que o agente mais ativo único nesse experimento (doxorrubicina em uma dose de 8 mg/kg). Especialmente, os valores TC (%) da combinação (8 mg/kg de doxorrubicina + 0,18 mg/kg de PM01183) vs doxorrubicina isolada (8 mg/kg de doxorrubicina) foram 32,6 vs 49,8 (dia 5), 30,3 vs 48,1 (dia 7), e 21,1 vs 39,4 (dia 10). Portanto, quando PM01183 está em combinação com doxorrubicina, uma potencialização da atividade antitumoral é claramente observada.
Adicionalmente, com base no princípio de efeito médio, a combinação de PM01183 e doxorrubicina resultou em valores Cl menores que 1 (em Fa maior que 0,8), indicando sinergismo em camundongos portando tumores xenoenxertados A2780 ovarianos.
O objetivo desses estudos foi avaliar a capacidade de PM01183 de potencializar uma atividade antitumoral de cisplatina e 5-fluorouracil através do uso de um modelo de xenoenxerto de carcinoma gástrico humano.
Camundongos nus atímicos (Harlan Laboratories Models, S.L. (Barcelona, Espanha) foram utilizados para todos os experimentos. Os animais foram alojados individualmente em gaiolas ventiladas, até dez por gaiola, em um ciclo de luz- escuro de 12 horas 21-23°C e 40-60% de umidade. Permitiu-se aos camundongos acesso livre à dieta de roedor padrão irradiada e água esterilizada. Os animais foram aclimatados durante pelo menos 5 dias antes da implantação de tumor com uma suspensão de célula de tumor.
O modelo de tumor utilizado nesses estudos foi linhagem celular HGC-27, que foi obtida a partir da European Collection of Cell Cultures (ECACC - Coleção Europeia de Culturas Celulares n° 94042256).
As células HGC-27 foram cultivadas em 37°C com 5% de CO2 em meio Dulbeco modificado por Iscove (IDMD). Cada animal foi implantado de modo subcutâneo no flanco direito, utilizando agulha 26G e uma seringa 1 cc, com 5x106 células HGC-27 (a partir da passagem 4 in vitro em estudo de PM01183 e cisplatina, e passagem 6 em Estudo de PM01183 e 5-fluorouracil), em 0,05 ml de suspensão de 50% de Matrigel e 50% de meio livre de soro, sem antibióticos.
Medições de tumor e tolerabilidade ao tratamento foram desempenhadas e determinadas conforme descrito no exemplo 13.
Quando os tumores alcançaram um volume de cerca de 165,5 mm3 no estudo de PM01183 com cisplatina e um volume de cerca de 170 mm3 no estudo de PM01183 com 5-fluorouracil, os camundongos foram aleatoriamente alocados nos tratamentos e grupos de controle (N = 5-7/grupo) com base no peso corporal e medições de volume de tumor através do uso do Software NewLab Oncology (versão 2.25.06.00).
PM01183 foi provido na forma de frascos de bolo de PM01183 liofilizado que foi reconstituído com água por infusão a uma concentração de 0,2 mg/ml. A solução estoque de PM01183 foi adicionalmente diluída em 5% de solução de glicose para injeção nas concentrações de formulação de dosagem. Cisplatina e 5-fluorouracil foram providos às soluções preparadas por diluição do produto com 0,9% de solução salina para injeção à concentração final alvo.
Nesses experimentos, tratamentos com PM01183 e cisplatina e PM01183 e 5-fluorouracil, bem como placebo, foram administrados de modo intravenoso uma vez por semana até 2 semanas consecutivas nos Dias 0 e 7. Grupos de nível de dose foram administrados como agentes únicos ou em combinação.
Comparação do volume de tumor médio nos grupos de tratamento (T) ao volume de tumor médio no grupo de controle (T/C x 100%) foi utilizada para avaliação da eficácia antitumoral. Adicionalmente, a potencialização e o índice de combinação (Cl) foram determinados conforme descrito no exemplo 13.
A Tabela 16 relata os valores T/C % obtidos com PM01183 e cisplatina, ambos administrados como agentes únicos e em combinação para cada nível de dose, e a Figura 266 mostra a avaliação de volume de tumor de tumores HGC-27 em camundongos tratados com placebo, PM01183, cisplatina, e as combinações correspondentes para os grupos dosados nas duas razões mais altas. Tabela 16
Placebo: conforme descrito na tabela 13.
A Tabela 17 relata os valores T/C % obtidos com PM01183 e 5-fluorouracil, ambos administrados como agentes únicos e em combinação para cada nível de dose, e a Figura 267 mostra a avaliação de volume de tumor de tumores HGC-27 5 em camundongos tratados com placebo, PM01183, 5-fluorouracil, e as combinações correspondentes para os grupos dosados nas duas razões mais altas.Tabela 17
Placebo: conforme descrito na tabela 13.
De acordo com esses ensaios verificou-se que: a. O tratamento de combinação de PM01183 e cisplatina foi efetivo na inibição do crescimento das células gástricas HGC-27, resultando em uma redução de tumor estatisticamente significativa (P<0,01) em comparação ao grupo de controle com valores T/C de 4,6% e 9,8% (Dia 14) nos dois grupos altamente dosados. Além disso, a combinação de PM01183 e cisplatina produziu valores T/C menores que o agente mais ativo único nesse experimento (PM01183 em doses de 0,18 mg/kg e 0,135 mg/kg). Especialmente, os valores TC (%) da combinação (6 mg/kg de cisplatina + 0,18 mg/kg de PM01183) vs PM01183 isolado (0,18 mg/kg de PM01183) foram 12,9 vs 33,5 (dia 10), 7,6 vs 24,3 (dia 12), e 4,6 vs 24,3 (dia 14), e os valores TC (%) da combinação (4,5 mg/kg de cisplatina + 0,135 mg/kg de PM01183) vs PM01183 isolado (0,135 mg/kg de PM01183) foram 17,3 vs 39,3 (dia 10), 12,1 vs 37,1 (dia 12), e 9,8 vs 38,3 (dia 14). Portanto, quando PM01183 está em combinação com paclitaxel, uma potencialização da atividade antitumoral é claramente observada.
Adicionalmente, com base no princípio de efeito médio, a combinação de PM01183 e cisplatina resultou em valores Cl menores que 1 (em Fa maior que 0.8), indicando sinergismo em camundongos portando tumores xenoenxertados HGC-27 gástricos. b. O tratamento de combinação de PM01183 e 5-fluorouracil foi efetivo na inibição do crescimento das células gástricas HGC-27, resultando em uma redução de tumor estatisticamente significativa (P<0,01) em comparação ao grupo de controle com valores T/C de 22,0% e 51,1% (Dia 14) nos dois grupos altamente dosados. Além disso, a combinação de PM01183 e 5-fluorouracil produziu valores T/C menores que o agente mais ativo único nesse experimento (PM01183 em uma dose de 0,18 mg/kg). Especialmente, os valores TC (%) da combinação (50 mg/kg 5-fluorouracil +0,18 mg/kg de PM01183) vs PM01183 isolado (0,18 mg/kg de PM01183) foram 35,9 vs 43,3 (dia 7), 31,5 vs 41,0 (dia 9), 25,3 vs 33,0 (dia 12), e 22,0 vs 29,2 (dia 14). Portanto, quando PM01183 está em combinação com 5-fluorouracil, uma potencialização da atividade antitumoral é claramente observada.
Adicionalmente, com base no princípio de efeito médio, a combinação de PM01183 e 5-fluorouracil resultou em valores Cl de 0,78 (em Fa igual a 0,97), indicando sinergismo moderado em camundongos portando tumores xenoenxertados HGC-27 gástricos.
O objetivo desses estudos foi avaliar a capacidade de PM01183 de potencializar a atividade antitumoral de gemcitabina através do uso de um modelo de xenoenxerto de câncer pancreático humano.
Camundongos nus atímicos (Harlan Laboratories Models, S.L. (Barcelona, Espanha) foram utilizados para todos os experimentos. Os animais foram alojados individualmente em gaiolas ventiladas, até dez por gaiola, em um ciclo de luz- escuro de 12 horas 21-23°C e 40-60% de umidade. Permitiu-se aos camundongos acesso livre à dieta de roedor padrão irradiada e água esterilizada. Os animais foram aclimatados durante pelo menos 5 dias antes da implantação de tumor com uma suspensão de célula de tumor.
O modelo de tumor utilizado nesses estudos foi a linhagem celular SW1990, que foi obtida a partir da American Type Culture Collection (ATCC - Coleção de Cultura de Tipo Americano: CRL-2172™).
As células SW1990 foram cultivadas em 37°C com 5% de CO2 em meio RPMI-1640. Cada animal foi implantado de modo subcutâneo no flanco direito, utilizando agulha 26G e uma seringa 1 cc, com 5x106 células SW1990, a partir da passagem 12 in vitro, em 0,05 ml de suspensão de 50% de Matrigel e 50% de meio livre de soro, sem antibióticos.
Medições de tumor e tolerabilidade ao tratamento foram desempenhadas e determinadas conforme descrito no exemplo 13.
Quando os tumores alcançaram um volume de cerca de 210 mm3 os camundongos foram aleatoriamente alocados nos tratamentos e grupos de controle (N = 5-7/grupo) com base no peso corporal e medições de volume de tumor através do uso do Software NewLab Oncology (versão 2.25.06.00).
PM01183 foi provido na forma de frascos de bolo de PM01183 liofilizado que foi reconstituído com água por infusão a uma concentração de 0,2 mg/ml. A solução estoque de PM01183 foi adicionalmente diluída em 5% de solução de glicose para injeção nas concentrações de formulação de dosagem. Gemcitabina foi provida como uma solução preparada através de reconstituição do produto com 0,9% de solução salina para injeção a uma concentração de 40 mg/ml de solução estoque. A solução estoque de gemcitabina foi adicionalmente diluída com 0,9% de solução salina para injeção à concentração final alvo.
Nesses experimentos, tratamento com PM01183 e gemcitabina, bem como placebo, foram administrados de modo intravenoso uma vez por semana até 3 5 semanas consecutivas nos Dias 0, 7 e 14. Grupos de nível de dose foram administrados como agentes únicos ou em combinação.
A comparação do volume de tumor médio nos grupos de tratamento (T) ao volume de tumor médio no grupo de controle (T/C x 100%) foi utilizada para avaliação da eficácia antitumoral. Adicionalmente, a potencialização e o índice de 10 combinação foram determinados conforme descrito no exemplo 13.
A Tabela 18 relata os valores T/C % obtidos com PM01183 e gemcitabina, ambos administrados como agentes únicos e em combinação para cada nível de dose, e a Figura 268 mostra a avaliação de volume de tumor de tumores SW1990 em camundongos tratados com placebo, PM01183, gemcitabina, e as 15 combinações correspondentes para os grupos dosados nas duas razões mais altas. Tabela 18
Tabela 18 (Cont.) Placebo: conforme descrito na tabela 13.
De acordo com esse ensaio verificou-se que: a. O tratamento de combinação de PM01183 e gemcitabina foi efetivo na inibição do crescimento das células pancreáticas SW 1990, resultando em uma redução de tumor estatisticamente significativa (P<0,01) em comparação ao grupo de controle com valores T/C de 22,7% e 25,8% (Dia 28) nos dois grupos altamente dosados. Além disso, a combinação de PM01183 e gemcitabina produziu valores T/C menores que o agente mais ativo único nesse experimento (PM01183 em uma dose de 0,18 mg/kg). Especialmente, os valores TC (%) da combinação (180 mg/kg de gemcitabina + 0,18 mg/kg de PM01183) vs PM01183 isolado (0,18 mg/kg de PM01183) foram 31,7 vs 44,2 (dia 20), 28,0 vs 45,3 (dia 22), 26,0 vs 44,8 (dia 24), e 22,7 vs 38,9 (dia 28).Portanto, quando PM01183 está em combinação com gemcitabina, uma potencialização da atividade antitumoral é claramente observada.
Adicionalmente, com base no princípio de efeito médio, a combinação de PM01183 e gemcitabina resultou em valores Cl menores que 1 (em Fa maior que 0.8), indicando sinergismo em camundongos portando tumores xenoenxertados SW 1990 pancreáticos.
O objetivo desses estudos foi avaliar a capacidade de PM01183 de potencializar a atividade antitumoral de temozolomida através do uso de um modelo de xenoenxerto de tumor cerebral humano.
Camundongos nus atímicos (Harlan Laboratories Models, S.L. (Barcelona, Espanha) foram utilizados para todos os experimentos. Os animais foram alojados individualmente em gaiolas ventiladas, até dez por gaiola, em um ciclo de luz- escuro de 12 horas 21-23°C e 40-60% de umidade. Permitiu-se aos camundongos acesso livre à dieta de roedor padrão irradiada e água esterilizada. Os animais foram aclimatados durante pelo menos 5 dias antes da implantação de tumor com uma suspensão de célula de tumor.
O modelo de tumor utilizado nesses estudos foi linhagem celular U87-MG, que foi obtida a partir da American Type Culture Collection (ATCC - Coleção de Cultura de Tipo Americano HTB-14™).
As células U87-MG foram cultivadas em 37°C com 5% de CO2 em Meio Essencial Mínimo de Eagle (MEME). Cada animal foi implantado de modo subcutâneo no flanco direito, utilizando agulha 26G e uma seringa 1 cc, com 5x106 células U87-MG, a partir de passagem 5 in vitro, em 0,05 ml de suspensão de 50% de Matrigel e 50% de meio livre de soro, sem antibióticos.
Medições de tumor e tolerabilidade ao tratamento foram desempenhadas e determinadas conforme descrito no exemplo 13.
Quando os tumores alcançaram um volume de cerca de 139 mm3, os camundongos foram aleatoriamente alocados nos tratamentos e grupos de controle (N = 5-7/grupo) com base no peso corporal e medições de volume de tumor através do uso do Software NewLab Oncology (versão 2.25.06.00).
PM01183 foi provido na forma de frascos de bolo de PM01183 liofilizado que foi reconstituído com água por infusão a uma concentração de 0,2 mg/ml. A solução estoque de PM01183 foi adicionalmente diluída em 5% de solução de glicose para injeção nas concentrações de formulação de dosagem. Temozolomida foi provida como uma solução preparada por diluição do produto em DMSO 10% em 0,9% de solução salina para injeção à concentração final alvo.
Nesses experimentos, tratamentos com PM01183 e temozolomida, bem como placebo, foram administrados conforme segue: PM01183, de modo intravenoso, uma vez por semana até 3 semanas consecutivas, nos Dias 0, 7 e 14, temozolomida oralmente, diariamente durante 8 dias consecutivos (Dias 0 a 7), e placebo foi administrado seguindo o mesmo cronograma que aqueles providos para PM01183 e temozolomida. Grupos de nível de dose foram administrados como agentes únicos ou em combinação.
A comparação do volume de tumor médio nos grupos de tratamento (T) ao volume de tumor médio no grupo de controle (T/C x 100%) foi utilizada para avaliação da eficácia antitumoral. Adicionalmente, a potencialização e o índice de combinação (Cl) foram determinados conforme descrito no exemplo 13.
A Tabela 19 relata os valores T/C % obtidos com PM01183 e temozolomida, ambos administrados como agentes únicos e em combinação para cada nível de dose, e a Figura 269 mostra a avaliação de volume de tumor de tumores U87-MG em camundongos tratados com placebo, PM01183, temozolomida, e as combinações correspondentes para os grupos dosados nas duas razões mais altas.Tabela 19
Placebo: conforme descrito na tabela 13.
De acordo com esse ensaio verificou-se que: a. O tratamento de combinação de PM01183 e temozolomida foi efetivo na inibição do crescimento das células de tumor cerebral U87-MG, resultando em 5 uma redução de tumor estatisticamente significativa (P<0,01) em comparação ao grupo de controle com valores T/C de 17,4% e 30,9% (Dia 16) nos dois grupos altamente dosados. Além disso, a combinação de PM01183 e temozolomida produziu valores T/C menores que o agente mais ativo único nesse experimento (temozolomida em doses de 3 mg/kg e 1,5 mg/kg). Especialmente, os valores TC (%) da combinação (3 mg/kg de temozolomida + 0,18 mg/kg de PM01183) vs temozolomida isolada (3 mg/kg de temozolomida) foram 18,3 vs 22,9 (dia 11), 16,6 vs 28,4 (dia 14), e 17,4 vs 31,5 (dia 16), e os valores TC (%) da combinação (1,5 mg/kg de temozolomida + 0,135 mg/kg de PM01183) vs temozolomida isolada (1,5 mg/kg de temozolomida) foram 29,1 vs 59,3 (dia 11), 29,0 vs 50,0 (dia 14), e 30,9 vs 53,5 (dia 16). Portanto, quando PM01183 está em combinação com temozolomida, uma potencialização da atividade antitumoral é claramente observada.
Adicionalmente, com base no princípio de efeito médio, a combinação de PM01183 e temozolomida resultou em valores Cl menores que 1 (em Fa maior que 0,8), indicando sinergismo em camundongos portando tumores xenoenxertados U87-MG cerebral.
O objetivo desses estudos foi avaliar a capacidade de PM01183 de potencializar a atividade antitumoral de irinotecano através do uso de um modelo de xenoenxerto de câncer de pulmão humano.
Camundongos nus atímicos (Harlan Laboratories Models, S.L. (Barcelona, Espanha) foram utilizados para todos os experimentos. Os animais foram alojados individualmente em gaiolas ventiladas, até dez por gaiola, em um ciclo de luz- escuro de 12 horas 21-23°C e 40-60% de umidade. Permitiu-se aos camundongos acesso livre à dieta de roedor padrão irradiada e água esterilizada. Os animais foram aclimatados durante pelo menos 5 dias antes da implantação de tumor com uma suspensão de célula de tumor.
O modelo de tumor utilizado nesses estudos foi linhagem celular H460, que foi obtida a partir da American Type Culture Collection of Cell Cultures (ATCC - Coleção de Cultura de Tipo Americano ref. HTB-177™).
As células H460 foram cultivadas em 37°C com 5% de CO2 em meio Eagle modificado por Dulbecco (DMEM). Cada animal foi implantado de modo subcutâneo no flanco direito, utilizando agulha 26G e uma seringa 1 cc, com 5x106 células H460, a partir de passagem 10 in vitro, em 0,05 ml de suspensão de 50% de Matrigel e 50% de meio livre de soro, sem antibióticos.
Medições de tumor e tolerabilidade ao tratamento foram desempenhadas e determinadas conforme descrito no exemplo 13.
Quando os tumores alcançaram um volume de cerca de 177 mm3, os camundongos foram aleatoriamente alocados nos tratamentos e grupos de controle (N = 5-7/grupo) com base no peso corporal e medições de volume de tumor através do uso do Software NewLab Oncology (versão 2.25.06.00).
PM01183 foi provido na forma de frascos de bolo de PM01183 liofilizado que foi reconstituído com água por infusão a uma concentração de 0,2 mg/ml. A solução estoque de PM01183 foi adicionalmente diluída em 5% de solução de glicose para injeção nas concentrações de formulação de dosagem. Irinotecano foi provido na forma de uma solução preparada por diluição do produto com 5% de solução de glicose para injeção à concentração final alvo.
Nesses experimentos, tratamentos com PM01183 e irinotecano, bem como placebo, foram administrados de modo intravenoso conforme segue: PM01183 uma vez por semana até 2 semanas consecutivas, nos Dias 0 e 7, irinotecano foi dosado a cada 4 dias, nos Dias 0, 4 e 8, e placebo foi administrado seguindo o mesmo cronograma que aqueles providos para PM01183 e irinotecano. Grupos de nível de dose foram administrados como agentes únicos ou em combinação.
A comparação do volume de tumor médio nos grupos de tratamento (T) ao volume de tumor médio no grupo de controle (T/C x 100%) foi utilizada para avaliação da eficácia antitumoral. Adicionalmente, a potencialização e o índice de combinação (Cl) foram determinados conforme descrito no exemplo 13.
Tabela 20 relata os valores T/C % obtidos com PM01183 e irinotecano, ambos administrados como agentes únicos e em combinação para cada nível de dose, e a Figura 270 mostra a avaliação de volume de tumor de tumores H460 em camundongos tratados com placebo, PM01183, irinotecano, e as combinações correspondentes para os grupos dosados nas duas razões mais altas. Tabela 20
Placebo: conforme descrito na tabela 13.
De acordo com esse ensaio verificou-se que: a. O tratamento de combinação de PM01183 e irinotecano foi efetivo na inibição do crescimento das células pulmonares H460, resultando em uma 5 redução de tumor estatisticamente significativa (P<0,01) em comparação ao grupo de controle com valores T/C de 9,0% e 15,3% (Dia 12) nos dois grupos altamente dosados. Além disso, a combinação de PM01183 e irinotecano produziu valores T/C menores que o agente mais ativo único nesse experimento (irinotecano em doses de 50 mg/kg e 37,5 mg/kg). Especialmente, os valores TC (%) da 10 combinação (50 mg/kg de irinotecano + 0,18 mg/kg de PM01183) vs irinotecano isolado (50 mg/kg de irinotecano) foram 19,4 vs 34,7 (dia 5), 13,4 vs 27,5 (dia 7), 10,9 vs 24,8 (dia 9), e 9,0 vs 22,9 (dia 12), e os valores TC (%) da combinação (37,5 mg/kg de irinotecano + 0,135 mg/kg de PM01183) vs irinotecano isolado (37,5 mg/kg de irinotecano) foram 23,8 vs 44,0 (dia 5), 18,4 vs 36,7 (dia 7), 15,7 15 vs 35,6 (dia 9), e 15,3 vs 37,0 (dia 12). Portanto, quando PM01183 está em combinação com irinotecano, uma potencialização da atividade antitumoral é claramente observada.
Adicionalmente, com base no princípio de efeito médio, a combinação de PM01183 e irinotecano resultou em valores Cl menores que 1 (em Fa maior que 0.8), indicando sinergismo ou sinergismo forte em camundongos portando tumores xenoenxertados H460 de pulmão.
O objetivo desses estudos foi avaliar a capacidade de PM01183 de potencializar a atividade antitumoral de temozolomida através do uso de um modelo de xenoenxerto de fibrossarcoma humano.
Camundongos nus atímicos (Harlan Laboratories Models, S.L. (Barcelona, Espanha) foram utilizados para todos os experimentos. Os animais foram alojados individualmente em gaiolas ventiladas, até dez por gaiola, em um ciclo de luz- escuro de 12 horas 21-23°C e 40-60% de umidade. Permitiu-se aos camundongos acesso livre à dieta de roedor padrão irradiada e água esterilizada. Os animais foram aclimatados durante pelo menos 5 dias antes da implantação de tumor com uma suspensão de célula de tumor.
O modelo de tumor utilizado nesses estudos foi linhagem celular HT1080, que foi obtida a partir da American Type Culture Collection (ATCC - Coleção de Cultura de Tipo Americano CCL-121™).células HT1080 foram cultivadas em 37°C com 5% de CO2 em Meio Essencial Mínimo de Eagle (MEME). Cada animal foi implantado ortotopicamente no músculo gastrocnêmio através de uma injeção intramuscular utilizando agulha 26G e uma seringa 1 cc, com 5x106 células HT1080, a partir de passagem 9 in vitro, suspensas em meio livre de soro, sem antibióticos.
As medições de diâmetro total (tumor + perna) foram determinadas através do uso de calibrador digital (Fowler Sylvac, S235PAT). Esse diâmetro total e pesos corporais do animal foram medidos 2-3 vezes por semana iniciando a partir do primeiro dia de tratamento.
Tolerabilidade ao tratamento foi avaliada através do monitoramento da evolução do peso corporal, sinais clínicos bem como evidências de dano local no local da injeção.
Quando o diâmetro total alcançou um comprimento de cerca de 11,3 mm, os camundongos foram aleatoriamente alocados nos tratamentos e grupos de controle (N = 5-7/grupo) com base no peso corporal e medições de tumor através do uso do Software NewLab Oncology (versão 2.25.06.00).
PM01183 foi provido na forma de frascos de bolo de PM01183 liofilizado que foi reconstituído com água por infusão a uma concentração de 0,2 mg/ml. A solução estoque de PM01183 foi adicionalmente diluída em 5% de solução de glicose para injeção nas concentrações de formulação de dosagem. Dacarbazina foi provida na forma de uma solução preparada por diluição do produto com 5% de solução de glicose para injeção à concentração final alvo.
Nesses experimentos, tratamentos com PM01183 e dacarbazina, bem 5 como placebo, foram administrados de modo intravenoso uma vez por semana até 2 semanas consecutivas, nos Dias 0 e 7. Grupos de nível de dose foram administrados como agentes únicos ou em combinação.
A comparação do diâmetro total médio (tumor + perna) nos grupos de tratamento (T) ao diâmetro total médio (tumor + perna) no grupo de controle (T/C 10 x 100%) foi utilizada para avaliação da eficácia antitumoral. Adicionalmente, a potencialização e o índice de combinação (Cl) foram determinados conforme descrito no exemplo 13.
A Tabela 21 relata os valores T/C % obtidos com PM01183 e dacarbazina, ambos administrados como agentes únicos e em combinação para cada nível de 15 dose, e a Figura 271 mostra a avaliação de diâmetro total (tumor + perna) de tumores HT1080 em camundongos tratados com placebo, PM01183, dacarbazina, e as combinações correspondentes para os grupos dosados nas duas razões mais altas. Tabela 21
Placebo: conforme descrito na tabela 13.
De acordo com esse ensaio verificou-se que: a. O tratamento de combinação de PM01183 e dacarbazina foi efetivo na inibição do crescimento das células de fibrossarcoma HT1080, resultando em 5 uma redução estatisticamente (P<0,01) do diâmetro total (tumor + perna) em comparação ao grupo de controle com valores T/C de 1,0% e 7,3% (Dia 16) nos dois grupos altamente dosados. Além disso, a combinação de PM01183 e dacarbazina produziu valores T/C menores que o agente mais ativo único nesse experimento (PM01183 em doses de 0,18 mg/kg e 0,135 mg/kg). Especialmente, 10 os valores TC (%) da combinação (150 mg/kg de dacarbazina + 0,18 mg/kg de PM01183) vs PM01183 isolado (0.18 mg/kg de PM01183) foram 4,0 vs 26,7 (dia 9), 10,4 vs 11,5 (dia 11), -4,2 vs 21,2 (dia 14), e 1,0 vs 30,6 (dia 16), e os valores TC (%) da combinação (112,5 mg/kg de dacarbazina + 0,135 mg/kg de PM01183) vs PM01183 isolado (0,135 mg/kg de PM01183) foram -8,0 vs 36,0 (dia 9), -17,7 vs 30,2 (dia 11), -6,8 vs 33,0 (dia 14), e 7,3 vs 41,9 (dia 16). Portanto, quando PM01183 está em combinação com dacarbazina, uma potencialização da atividade antitumoral é claramente observada.
Adicionalmente, com base no princípio de efeito médio, a combinação de PM01183 e dacarbazina resultou em valores Cl de 0,28 (em Fa igual a 0,97), indicando sinergismo forte em tumores implantados ortotopicamente de fibrossarcoma HT1080 de camundongos.
O objetivo desses estudos foi avaliar a capacidade de PM01183 de potencializar a atividade antitumoral de irinotecano através do uso de um modelo de xenoenxerto de carcinoma colorretal humano.
Camundongos nus atímicos (Harlan Laboratories Models, S.L. (Barcelona, Espanha) foram utilizados para todos os experimentos. Os animais foram alojados individualmente em gaiolas ventiladas, até dez por gaiola, em um ciclo de luz- escuro de 12 horas 21-23°C e 40-60% de umidade. Permitiu-se aos camundongos acesso livre à dieta de roedor padrão irradiada e água esterilizada. Os animais foram aclimatados durante pelo menos 5 dias antes da implantação de tumor com uma suspensão de célula de tumor.
O modelo de tumor utilizado nesses estudos foi linhagem celular HT-29, que foi obtida a partir da American Type Culture Collection (ATCC - Coleção de Cultura de Tipo Americano ref. HTB-38™).
As células HT-29 foram cultivadas em 37°C com 5% de CO2 em meio Eagle modificado por Dulbecco (DMEM). Cada animal foi implantado de modo subcutâneo no flanco direito, utilizando agulha 26G e uma seringa 1 cc, com 5x106 células HT-29, a partir de passagem 10 in vitro, em 0,05 ml de 0,9% de Cloreto de Sódio para injeção.
Medições de tumor e tolerabilidade ao tratamento foram desempenhadas e determinadas conforme descrito no exemplo 13. A tolerabilidade ao tratamento foi avaliada através do monitoramento da evolução do peso corporal, sinais clínicos bem como evidências de dano local no local da injeção.
Quando os tumores alcançaram um volume de cerca de 180 mm3, os camundongos foram aleatoriamente alocados nos tratamentos e grupos de controle (N = 5-7/grupo) com base no peso corporal e medições de volume de tumor através do uso do Software NewLab Oncology (versão 2.25.06.00).
PM01183 foi provido na forma de frascos de bolo de PM01183 liofilizado que foi reconstituído com água por infusão a uma concentração de 0,2 mg/ml. A solução estoque de PM01183 foi adicionalmente diluída em 5% de solução de glicose para injeção nas concentrações de formulação de dosagem. Irinotecano foi provido na forma de uma solução preparada por diluição do produto com 5% de solução de glicose para injeção à concentração final alvo.
Nesses experimentos, tratamentos com PM01183 e irinotecano, bem como placebo, foram administrados de modo intravenoso conforme segue: PM01183 uma vez por semana até 3 semanas consecutivas, nos Dias 0, 7 e 14, irinotecano foi dosado a cada 4 dias, nos Dias 0, 4, 8, 12 e 16, e placebo foi administrado seguindo o mesmo cronograma que aqueles providos para PM01183 e irinotecano. Grupos de nível de dose foram administrados como agentes únicos ou em combinação.
Comparação do volume de tumor médio nos grupos de tratamento (T) ao volume de tumor médio no grupo de controle (T/C x 100%) foi utilizada para avaliação da eficácia antitumoral. Adicionalmente, a potencialização foi determinada conforme descrito no exemplo 13.
A Tabela 22 relata os valores T/C % obtidos com PM01183 e irinotecano, ambos administrados como agentes únicos e em combinação para cada nível de dose, e a Figura 272 mostra a avaliação de volume de tumor de tumores HT-29 em camundongos tratados com placebo, PM01183, irinotecano, e as combinações correspondentes para os grupos dosados nas duas razões mais altas.Tabela 22
Placebo: conforme descrito na tabela 13. Tabela 22 (Cont.)
Placebo: conforme descrito na tabela 13
De acordo com esse ensaio verificou-se que: a. O tratamento de combinação de PM01183 e irinotecano foi efetivo na inibição do crescimento das células de tumor cerebral U87-MG, resultando em uma redução de tumor estatisticamente significativa (P<0,01) em comparação ao grupo de controle com valores T/C de 15,6% e 28,7% (Dia 20) nos dois grupos altamente dosados. Além disso, a combinação de PM01183 e irinotecano produziu valores T/C menores que o agente mais ativo único nesse experimento (irinotecano em doses de 50 mg/kg e 37,5 mg/kg). Especialmente, os valores TC (%) da combinação (50 mg/kg de irinotecano + 0,18 mg/kg de PM01183) vs irinotecano isolado (50 mg/kg de irinotecano) foram 30,4 vs 51,7 (dia 14), 21,7 vs 41,4 (dia 17), e 15,6 vs 33,3 (dia 20), e os valores TC (%) da combinação (37,5 mg/kg de irinotecano + 0,135 mg/kg de PM01183) vs irinotecano isolado (37,5 mg/kg de irinotecano) foram 40,1 vs 65,0 (dia 14), 39,2 vs 58,4 (dia 17), e 28,7 vs 49,4 (dia 20). Portanto, quando PM01183 está em combinação com irinotecano, uma potencialização da atividade antitumoral é claramente observada.
Os seguintes agentes foram avaliados em combinação com PM01183: metotrexato, daunorrubicina, aplidina, ET-743, PM02734 e PM00104 (soluções estoque desses compostos preparados em DMSO puro e armazenados em - 20°C). Diluições em série adicionais foram preparadas em meio de cultura livre de soro para obter uma concentração de 4X final. Alíquotas de 50 μL de cada composto diluído foram adicionadas por poço.
JURKAT e MOLT-4 foram as linhagens celulares de leucemia humana selecionadas para esse ensaio, que foram obtidas a partir da American Type Culture Collection (ATCC - Coleção de Cultura de Tipo Americano). As células JURKAT e MOLT-4 foram cultivas em meio RPMI livre de vermelho de fenol suplementado com 10% de Soro Bovino Fetal (FBS), 2 mM de L-glutamina e 100 unidades/ml de Penicilina-Estreptomicina, em 37°C, 5% de CO2 e 95% de umidade.
A triagem foi desempenhada em duas partes: a. No primeiro conjunto de ensaios, a potência relativa de cada composto contra as diferentes linhagens celulares foi determinada utilizando um ensaio de citotoxicidade de 72 horas de exposição in vitro.
Brevemente, as células foram plantadas em placas para microtitulação com 96 poços em uma densidade de 50000 células por poço em 150 μl_ de meio de cultura e incubadas durante 4-6 horas em meio livre de droga antes do tratamento com veículo isolado ou compostos de teste durante 72 horas.
Após a incubação, o efeito citotóxico foi avaliado utilizando um ensaio de redução de MTT. 50 μL de solução de MTT (1 mg/ml) foram adicionados aos poços e incubados durante 15-17 horas em 37°C até que cristais de formazan fossem formados. Após remover gentilmente o meio de cultura, DMSO foi adicionado para dissolver o produto de formazan púrpura insolúvel em uma solução colorida. A absorvância dos poços foi quantificada por medição da densidade óptica em 540 nm. Os resultados foram expressos como porcentagem de crescimento celular de controle. Os valores de EC50 (meia-concentração efetiva máxima) utilizados para os estudos de comparação foram calculados utilizando o software Prism v5.02 (GraphPad). EC50 foi expressa como concentração molar e representou a média de pelo menos ensaios independentes.
Os valores de EC50 individuais obtidos para cada droga são mostrados na tabelas 23 e 24. Tabela 23: Valores de EC50 em concentração molar (M) para cada agente para linhagem celular de tumor JURKAT. Tabela 24: Valores de EC50 em concentração molar (M) para cada agente para a linhagem celular de tumor MoLT-4.
b. Em um segundo conjunto de experimentos, as curvas de resposta de concentração para os agentes testados, tanto isoladamente quando em combinação de duas drogas, foram desempenhadas, utilizando a mesma metodologia descrita no parágrafo anterior.
Dadas as diferenças significativas entre os respectivos valores de EC50 para PM01183 e as outras drogas padrões nesse estudo, razões diferentes de concentrações fixas para as duas drogas foram utilizadas. Normalmente, a seleção das razões fixas de concentrações foi a razão equipotente (1:1) no valor de EC50 para cada droga, e algumas das outras razões representando diferentes porcentagens de valores de EC50 correspondentes para cada droga acima ou abaixo a ela. Utilizando essas concentrações iniciais, diluições em série constantes foram desempenhadas para gerar as curvas de resposta de concentração para cada conjunto de drogas, isoladamente e em combinação.
O efeito da combinação de duas drogas, como em comparação com o efeito de cada droga isolada, na viabilidade de células de tumor, foi avaliado utilizando o método de Chou e Talalay, que é com base no princípio de efeito médio (Chou e Talalay, Adv. Enzyme Regul. 1984, 22, 27-55). A equação de efeito médio: fa / fu = (C / Cm)m (onde C é a concentração de droga, Cm a concentração de efeito médio (ou seja, ICso> ED50, ou LD50, que inibe o sistema sob estudo em 50%), fa a fração celular afetada pela concentração de droga C, fu a fração não afetada, e m o coeficiente de sigmoidicidade da curva de resposta de concentração), descreve o relacionamento entre a concentração e o efeito de uma droga em um dado sistema biológico.
Com base nessa equação, o termo “índice de combinação” (Cl) é utilizado como uma medida quantitativa do grau de interações de droga. O índice de combinação (Cl) é determinado pela equação: Cl = (C)i/(Cx)i+ (C)2 /(Cx)2 onde (Cx)i é a concentração de droga 1 isolada que inibe uma porcentagem x de um sistema, (Cx)2 a concentração de droga 2 isolada que inibe a mesma porcentagem x do sistema, e (C-i) + (C)2 as concentrações de droga 1 e droga 2 que, em combinação, também inibe uma porcentagem X do sistema. Os valores Cl foram calculados resolvendo-se a equação para diferentes valores de fa (ou seja, para diferentes graus de inibição de crescimento celular). Os valores Cl de <1 indicam sinergia, o valor de 1 indica efeito aditivos, e valores >1 indicam antagonismo.
Os dados foram analisados utilizando o software CalcuSyn (Biosoft, Cambridge, UK). Para análise estatística e gráficos, o software Prism (GraphPad, San Diego, EUA) foi utilizado. Todos os resultados representam o meio de pelo menos três experimentos independentes.
O efeito das combinações de droga testadas na proliferação celular é mostrado nas Figuras 273-283: - Combinação de PM01183 com metotrexato. A combinação de PM01183 com metotrexato em linhagem celular JURKAT (Figura 273) resultou em alguns efeitos sinérgicos (Cl<1) em determinadas concentrações de ambas as drogas. Os efeitos de PM01183 em combinação com metotrexato em linhagem celular MOLT-4 (Figura 274) foram, na maioria, aditivos. - Combinação de PM01183 com daunorrubicina. A combinação de PM01183 com daunorrubicina em linhagem celular JURKAT (Figura 275) foi aditiva ou sinérgica (Cl<1) em determinadas concentrações dos compostos. - Combinação de PM01183 com aplidina. As combinações de PM01183 com aplidina em linhagens celulares JURKAT (Figura 276) e MOLT-4 (Figura 277) resultaram em alguns efeitos sinérgicos (Cl<1) em determinadas concentrações de ambas as drogas. - Combinação de PM01183 com ET-743. A combinação de PM01183 com ET-743 em linhagem celular JURKAT (Figura 278) foi aditiva ou sinérgica (Cl<1) em determinadas concentrações de ambas as drogas. A combinação de PM01183 com ET-743 em linhagem celular MOLT-4 (Figura 279) foi, na maioria, aditiva. - Combinação de PM01183 com PM00104. A combinação de PM01183 com PM00104 em linhagem celular JURKAT (Figura 280) foi pelo menos aditiva resultando em alguns efeitos sinérgicos (Cl<1). A combinação de PM01183 com PM00104 em linhagem celular MOLT-4 (Figura 281) resultou em efeitos sinérgicos (Cl<1). - Combinação de PM01183 com PM02734. A combinação de PM01183 com PM02734 em linhagem celular JURKAT (Figura 282) foi, na maioria, aditiva, resultando em alguns efeitos sinérgicos (Cl<1) em determinadas concentrações de ambas as drogas. A combinação de PM01183 com ET-743 em linhagem celular MOLT-4 (Figura 283) resultou em efeitos sinérgicos (Cl<1).
Os seguintes agentes foram avaliados em combinação com PM01183: gemcitabina, citarabina, metotrexato, daunorrubicina, ET-743, PM02734 e PM00104 (soluções estoque desses compostos preparados em DMSO puro e armazenados em -20°C). Diluições em série adicionais foram preparadas em meio de cultura livre de soro para obter uma concentração de 4X final. Alíquotas de 50 μL de cada composto diluído foram adicionadas por poço.
RAMOS e U-937 foram as linhagens celulares de linfoma humano selecionadas para esse ensaio, que foram obtidas a partir da American Type Culture Collection (ATCC - Coleção de Cultura de Tipo Americano). As células RAMOS e U-937 foram cultivadas em meio RPM I livre de vermelho de fenol suplementado com 10% de Soro Bovino Fetal (FBS), 2 mM de L-glutamina e 100 unidades/ml de Penicilina-Estreptomicina, em 37°C, 5% de CO2 e 95% de umidade.
A triagem foi desempenhada em duas partes, conforme descrito anteriormente no exemplo 20.
No primeiro conjunto de ensaios, os valores de EC50 individuais foram determinados para cada droga conforme mostrado nas tabelas 25 e 26. Tabela 25: Valores de EC50 em concentração molar (M) para cada agente para a linhagem celular de tumor RAMOS. Tabela 26: Valores de EC50 em concentração molar (M) para cada agente para a linhagem celular de tumor U-937.
No segundo conjunto de ensaios, curvas de resposta de concentração para os agentes testados, tanto isoladamente quanto em combinação de duas drogas, foram desempenhadas Os efeitos das combinações de droga foram avaliadas utilizando o Método de Chou e Talalay conforme descrito no exemplo 20
O efeito das combinações de droga testadas na proliferação celular é mostrado nas Figuras 284-296: - Combinação de PM01183 com citarabina. A combinação de PM01183 com citarabina em linhagem celular RAMOS (Figura 284) resultou em alguns efeitos sinérgicos (Cl<1). - Combinação de PM01183 com metotrexato. A combinação de PM01183 com metotrexato em linhagem celular RAMOS (Figura 285) resultou em alguns efeitos sinérgicos (Cl<1) em determinadas concentrações de ambas as drogas. Os efeitos de PM01183 em combinação com metotrexato em linhagem celular U- 937 (Figura 286) resultou em alguns efeitos sinérgicos em determinadas concentrações. - Combinação de PM01183 com gemcitabina. A combinação de PM01183 com gemcitabina em linhagem celular RAMOS (Figura 287) foi aditiva ou sinérgica (Cl<1) em determinadas concentrações de ambas as drogas. A combinação de PM01183 com gemcitabina em linhagem celular U-937 (Figura 288) resultou em efeitos sinérgicos (Cl<1). - Combinação de PM01183 com daunorrubicina. As combinações de PM01183 com daunorrubicina em linhagens celulares RAMOS (Figura 289) e U- 937 (Figura 290) foram pelo menos aditivas resultando em alguns efeitos sinérgicos (Cl<1). - Combinação de PM01183 com ET-743. As combinações de PM01183 com ET-743 em linhagens celulares RAMOS (Figura 291) e U-937 (Figura 292) resultou em efeitos sinérgicos (Cl<1) em determinadas concentrações dos compostos. - Combinação de PM01183 com PM00104. A combinação de PM01183 com PM00104 em RAMOS (Figura 293) resultou em efeitos sinérgicos (Cl<1). A combinação de PM01183 com PM00104 em linhagem celular U-937 (Figura 294) resultou em alguns efeitos sinérgicos (Cl<1) em determinadas concentrações de ambas as drogas. - Combinação de PM01183 com PM02734. A combinação de PM01183 com PM02734 em linhagem celular RAMOS (Figura 295) resultou em efeitos sinérgicos (Cl<1), enquanto que a combinação de PM01183 com ET-743 em linhagem celular U-937 (Figura 296) foi pelo menos aditiva, resultando em alguns efeitos sinérgicos (Cl<1) em altas concentrações de ambas as drogas.
Claims (9)
1. Uso de PM01183 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação sinérgica com um antimetabólito, caracterizado pelo fato de que é para fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer, em que o antimetabólico é selecionado a partir de 5-fluorouracil, quando o câncer a ser tratado é selecionado a partir de melanoma maligno, carcinoma gástrico e câncer certebral; gemcitabina, quando o câncer a ser tratado é selecionado a partir de câncer de próstata, carcinoma de pâncreas, câncer de ovário, hepatoma e câncer de mama; citarabina, quando o câncer a ser tratado é selecionado a partir de sarcoma, melanoma maligno, carcinoma gástrico, hepatoma, câncer de mama, câncer colorretal e linfoma; e metotrexato, quando o câncer a ser tratado é selecionado a partir de melanoma maligno, carcinoma de pâncreas, câncer de ovário, hepatoma, câncer cerebral e lifoma.
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que PM01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o antimetabólito formam parte do mesmo medicamento.
3. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que PM01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o antimetabólito são fornecidos como medicamentos separados para administração ao mesmo tempo ou em tempos diferentes.
4. Uso, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que PM01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o antimetabólito são fornecidos como medicamentos separados para administração em tempos diferentes.
5. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o antimetabólito é selecionado a partir de 5- fluorouracil e o câncer a ser tratado é selecionado a partir de melanoma maligno, carcinoma gástrico e câncer cerebral.
6. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o antimetabólito é gemcitabina, e o câncer a ser tratado é selecionado a partir de câncer de próstata, carcioma de pâncreas, câncer de ovário, hepatoma e câncer de mama.
7. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o antimetabólito é citarabina, e o câncer a ser tratado é selecionado a partir de sarcoma, melanoma maligno, carcinoma gástrico, hepatoma, câncer de mama, câncer colorretal e linfoma.
8. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o antimetabólito é metotrexato, e o câncer a ser tratado é selecionado a partir de melanoma maligno, carcinoma de pâncreas, câncer de ovário, hepatoma, câncer cerebral e linfoma.
9. Kit para uso no tratamento de câncer, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que compreende uma forma de dosagem de PM01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e uma forma de dosagem de um antimetabólito selecionado a partir 5-fluorouracil, quando o câncer a ser tratado é selecionado a partir de melanoma maligno, carcinoma gástrico e câncer cerebral; gemcitabina, quando o câncer a ser tratado é selecionado a partir de câncer de próstata, carcinoma de pâncreas, câncer de ovário, hepatoma e câncer de mama; citarabina, quando o câncer a ser tratado é selecionado a partir de sarcoma, melanoma maligno, carcinoma gástrico, hepatoma, câncer de mama, câncer colorretal e linfoma; e metotrexato, quando o câncer a ser tratado é selecionado a partir de melanoma maligno, carcinoma de pâncreas, câncer de ovário, hepatoma, câncer cerebral e linfoma; e instruções para o uso de ambas as drogas em combinação sinérgica.
Priority Applications (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
BR122017028570-0A BR122017028570B1 (pt) | 2010-11-12 | 2011-11-11 | Uso de pm01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação sinérgica com um inibidor da topoisomerase i e/ou ii e kit |
BR122017028566-1A BR122017028566B1 (pt) | 2010-11-12 | 2011-11-11 | Uso de pm01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação sinérgica com um antibiótico anticâncer e kit |
BR122017028568-8A BR122017028568B1 (pt) | 2010-11-12 | 2011-11-11 | Uso de pm01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação sinérgica com um inibidor mitótico e kit |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP10382300.1 | 2010-11-12 | ||
EP10382300 | 2010-11-12 | ||
PCT/EP2011/069976 WO2012062920A1 (en) | 2010-11-12 | 2011-11-11 | Combination therapy with an antitumor alkaloid |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BR112013011480A2 BR112013011480A2 (pt) | 2016-08-09 |
BR112013011480A8 BR112013011480A8 (pt) | 2018-01-02 |
BR112013011480B1 true BR112013011480B1 (pt) | 2022-03-22 |
Family
ID=44936282
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BR122017028570-0A BR122017028570B1 (pt) | 2010-11-12 | 2011-11-11 | Uso de pm01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação sinérgica com um inibidor da topoisomerase i e/ou ii e kit |
BR122017028566-1A BR122017028566B1 (pt) | 2010-11-12 | 2011-11-11 | Uso de pm01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação sinérgica com um antibiótico anticâncer e kit |
BR122017028568-8A BR122017028568B1 (pt) | 2010-11-12 | 2011-11-11 | Uso de pm01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação sinérgica com um inibidor mitótico e kit |
BR112013011480-0A BR112013011480B1 (pt) | 2010-11-12 | 2011-11-11 | Uso de pm01183 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e kit para uso no tratamento de câncer |
Family Applications Before (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BR122017028570-0A BR122017028570B1 (pt) | 2010-11-12 | 2011-11-11 | Uso de pm01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação sinérgica com um inibidor da topoisomerase i e/ou ii e kit |
BR122017028566-1A BR122017028566B1 (pt) | 2010-11-12 | 2011-11-11 | Uso de pm01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação sinérgica com um antibiótico anticâncer e kit |
BR122017028568-8A BR122017028568B1 (pt) | 2010-11-12 | 2011-11-11 | Uso de pm01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação sinérgica com um inibidor mitótico e kit |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US20130266666A1 (pt) |
EP (6) | EP2786755A3 (pt) |
JP (4) | JP6382516B2 (pt) |
KR (9) | KR102247982B1 (pt) |
CN (3) | CN103282037B (pt) |
AU (4) | AU2011328004C1 (pt) |
BR (4) | BR122017028570B1 (pt) |
CA (4) | CA2995033C (pt) |
CY (4) | CY1117466T1 (pt) |
DK (4) | DK2786754T3 (pt) |
ES (4) | ES2790414T3 (pt) |
HK (5) | HK1188572A1 (pt) |
HR (4) | HRP20160361T1 (pt) |
HU (4) | HUE049389T2 (pt) |
LT (3) | LT2786756T (pt) |
ME (3) | ME03408B (pt) |
PL (4) | PL2786753T3 (pt) |
PT (3) | PT2786753T (pt) |
RS (4) | RS54648B1 (pt) |
RU (4) | RU2605335C2 (pt) |
SI (4) | SI2786753T1 (pt) |
SM (1) | SMT201600112B (pt) |
TR (2) | TR201904459T4 (pt) |
WO (1) | WO2012062920A1 (pt) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8491927B2 (en) * | 2009-12-02 | 2013-07-23 | Nimble Epitech, Llc | Pharmaceutical composition containing a hypomethylating agent and a histone deacetylase inhibitor |
BR122017028570B1 (pt) * | 2010-11-12 | 2022-03-03 | Pharma Mar, S.A | Uso de pm01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação sinérgica com um inibidor da topoisomerase i e/ou ii e kit |
JP2016519684A (ja) | 2013-04-08 | 2016-07-07 | デニス エム ブラウン | 準最適に投与された薬物療法の有効性を改善するための及び/又は副作用を低減するための方法および組成物 |
KR101588949B1 (ko) * | 2014-03-13 | 2016-01-29 | 아주대학교산학협력단 | 플루나리진을 유효성분으로 함유하는 뇌암에 대한 항암 활성 보조제 |
US11326210B2 (en) * | 2015-01-30 | 2022-05-10 | Glax Llc | Compositions and methods for monitoring, diagnosis, prognosis, detection, and treatment of cancer |
JOP20190254A1 (ar) | 2017-04-27 | 2019-10-27 | Pharma Mar Sa | مركبات مضادة للأورام |
KR20210049403A (ko) * | 2019-10-25 | 2021-05-06 | 연세대학교 산학협력단 | 암의 예방 또는 치료용 조성물 |
MA56827B2 (fr) * | 2019-11-21 | 2023-09-27 | Pharma Mar Sa | Procédés de traitement du cancer du poumon à petites cellules avec des formulations de lurbinectédine |
WO2021228414A1 (en) * | 2020-05-14 | 2021-11-18 | Pharma Mar, S.A. | Methods of treating small cell lung cancer with lurbinectedin formulations |
CN115151259A (zh) * | 2019-11-21 | 2022-10-04 | 法马马有限公司 | 用鲁比卡丁制剂治疗小细胞肺癌的方法 |
CN111298122B (zh) * | 2019-12-04 | 2021-12-21 | 哈尔滨商业大学 | 用于治疗小细胞肺癌的药物组合物及其应用 |
CN113491771A (zh) * | 2020-03-18 | 2021-10-12 | 苏州大学 | 小分子化合物在制备glut5摄取转运果糖的抑制剂中的应用 |
EP4141110A1 (en) | 2020-04-24 | 2023-03-01 | Obshchestvo S Ogranichennoy Otvetstvennost'yu "Ingenik" | Method for producing particles of bacteriophages of the genus levivirus |
CN114470216A (zh) * | 2020-10-23 | 2022-05-13 | 和记黄埔医药(上海)有限公司 | 多受体酪氨酸激酶抑制剂与化疗剂的药物组合及其使用方法 |
CN112870194B (zh) * | 2021-01-06 | 2022-06-21 | 广州医科大学附属肿瘤医院 | 治疗肝癌的组合物及其应用 |
CN115246846A (zh) * | 2021-11-19 | 2022-10-28 | 江苏慧聚药业股份有限公司 | 卢比替定新晶型及其制备 |
WO2023165603A1 (en) * | 2022-03-03 | 2023-09-07 | Zai Lab (Shanghai) Co., Ltd. | Dna-pk inhibitor and combination use thereof |
Family Cites Families (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS59225189A (ja) | 1983-06-03 | 1984-12-18 | Shionogi & Co Ltd | キノナミン誘導体およびその製造法 |
JPS6084288A (ja) | 1983-10-13 | 1985-05-13 | Shionogi & Co Ltd | シアノキノナミンアセテ−ト類およびその製造法 |
US5089273A (en) | 1986-06-09 | 1992-02-18 | Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Ecteinascidins 729, 743, 745, 759A, 759B and 770 |
AU589282B2 (en) | 1986-06-09 | 1989-10-05 | University Of Illinois | Ecteinascidins 729, 743, 745, 759a, 759b and 770 |
US5256663A (en) | 1986-06-09 | 1993-10-26 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Compositions comprising ecteinascidins and a method of treating herpes simplex virus infections therewith |
US5149804A (en) | 1990-11-30 | 1992-09-22 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Ecteinascidins 736 and 722 |
US5478932A (en) | 1993-12-02 | 1995-12-26 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Ecteinascidins |
US5721362A (en) | 1996-09-18 | 1998-02-24 | President And Fellows Of Harvard College | Process for producing ecteinascidin compounds |
US5985876A (en) | 1997-04-15 | 1999-11-16 | Univ Illinois | Nucleophile substituted ecteinascidins and N-oxide ecteinascidins |
IL138856A0 (en) | 1998-04-06 | 2001-10-31 | Univ Illinois | Semi-synthetic ecteinascidins |
CN100548988C (zh) | 1998-05-11 | 2009-10-14 | 法马马有限公司 | 海鞘素743的代谢物 |
US6124292A (en) | 1998-09-30 | 2000-09-26 | President And Fellows Of Harvard College | Synthetic analogs of ecteinascidin-743 |
US7311924B2 (en) * | 1999-04-01 | 2007-12-25 | Hana Biosciences, Inc. | Compositions and methods for treating cancer |
MY130271A (en) | 1999-05-14 | 2007-06-29 | Pharma Mar Sa | Hemisynthetic method and new compounds |
EP1254140A4 (en) | 2000-01-19 | 2003-03-12 | Univ Columbia | SAFRAMYCIN-ECTEINASCIDIN SERIES COMPOUNDS, USES AND SYNTHESIS |
WO2001077115A1 (en) | 2000-04-12 | 2001-10-18 | Pharma Mar, S.A. | Antitumoral ecteinascidin derivatives |
MXPA02011319A (es) | 2000-05-15 | 2003-06-06 | Pharma Mar Sa | Analogos antitumorales de ecteinascidina 743. |
CA2428160C (en) * | 2000-11-06 | 2009-10-13 | Pharma Mar, S.A. | Compositions for antitumor treatment containing ecteinascidin 743 |
SE0102232L (sv) * | 2001-06-25 | 2003-02-06 | Anoto Ab | Förfarande och anordning i ett digitalt kommunikationssystem |
GB0119243D0 (en) * | 2001-08-07 | 2001-10-03 | Pharma Mar Sa | Antitumoral analogs of ET-743 |
AP2005003232A0 (en) | 2002-08-19 | 2005-03-31 | Pfizer Prod Inc | Combination therapy for hyperproliferative diseases. |
EP1572726B1 (en) | 2002-10-18 | 2010-12-08 | Pharma Mar, S.A.U. | 4-methylhexanoic kahalalide f compound |
FR2856688B1 (fr) * | 2003-06-25 | 2008-05-30 | Sod Conseils Rech Applic | PRODUIT COMPRENANT AU MOINS UN INHIBITEUR DE PHOSPHATASE CDc25 EN ASSOCIATION AVEC AU MOINS UN AUTRE AGENT ANTI-CANCEREUX |
US7393277B2 (en) * | 2003-08-25 | 2008-07-01 | Igt | Horseshoe payline system and games using that system |
RS50692B (sr) * | 2003-11-13 | 2010-06-30 | Pharma Mar S.A.U. | Kombinacija et-743 sa prolekovima 5-fluorouracila za lečenje kancera |
GB0326486D0 (en) * | 2003-11-14 | 2003-12-17 | Pharma Mar Sau | Combination treatment |
WO2005049030A1 (en) * | 2003-11-14 | 2005-06-02 | Pharma Mar, S.A. | Combination therapy comprising the use of et-743 and paclitaxel for treating cancer |
JP2008501007A (ja) * | 2004-05-28 | 2008-01-17 | ファイザー・プロダクツ・インク | 異常な細胞増殖を治療するための方法 |
DK1658848T3 (da) | 2004-10-29 | 2007-11-26 | Pharma Mar Sa | Formuleringer omfattende ecteinascidin og et disaccharid |
AU2005316652B2 (en) | 2004-12-15 | 2009-07-23 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Combinations of therapeutic agents for treating cancer |
TW200744603A (en) * | 2005-08-22 | 2007-12-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Novel anticancer concomitant drug |
ES2575518T3 (es) * | 2006-02-28 | 2016-06-29 | Pharma Mar S.A. | Tratamiento mejorado de mieloma múltiple |
AU2009246130A1 (en) * | 2008-05-16 | 2009-11-19 | Pharma Mar, S.A. | Combination therapy with PM00 104 and another antitumor agent |
BR122017028570B1 (pt) * | 2010-11-12 | 2022-03-03 | Pharma Mar, S.A | Uso de pm01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação sinérgica com um inibidor da topoisomerase i e/ou ii e kit |
-
2011
- 2011-11-11 BR BR122017028570-0A patent/BR122017028570B1/pt active IP Right Grant
- 2011-11-11 RU RU2013126630/15A patent/RU2605335C2/ru active
- 2011-11-11 PT PT14175259T patent/PT2786753T/pt unknown
- 2011-11-11 CA CA2995033A patent/CA2995033C/en active Active
- 2011-11-11 PT PT14175268T patent/PT2786754T/pt unknown
- 2011-11-11 RS RS20160181A patent/RS54648B1/en unknown
- 2011-11-11 RS RS20190380A patent/RS58608B1/sr unknown
- 2011-11-11 BR BR122017028566-1A patent/BR122017028566B1/pt active IP Right Grant
- 2011-11-11 EP EP14175275.8A patent/EP2786755A3/en not_active Withdrawn
- 2011-11-11 CA CA2817420A patent/CA2817420C/en active Active
- 2011-11-11 BR BR122017028568-8A patent/BR122017028568B1/pt active IP Right Grant
- 2011-11-11 SI SI201131699T patent/SI2786753T1/sl unknown
- 2011-11-11 DK DK14175268.3T patent/DK2786754T3/en active
- 2011-11-11 DK DK14175259.2T patent/DK2786753T3/en active
- 2011-11-11 EP EP11781807.0A patent/EP2637663B1/en active Active
- 2011-11-11 KR KR1020177031575A patent/KR102247982B1/ko active IP Right Grant
- 2011-11-11 CA CA2995025A patent/CA2995025C/en active Active
- 2011-11-11 EP EP14175268.3A patent/EP2786754B1/en active Active
- 2011-11-11 ES ES14175282T patent/ES2790414T3/es active Active
- 2011-11-11 PT PT141752824T patent/PT2786756T/pt unknown
- 2011-11-11 ME MEP-2019-91A patent/ME03408B/me unknown
- 2011-11-11 HU HUE14175282A patent/HUE049389T2/hu unknown
- 2011-11-11 RS RS20190397A patent/RS58609B1/sr unknown
- 2011-11-11 SI SI201131698T patent/SI2786754T1/sl unknown
- 2011-11-11 JP JP2013538215A patent/JP6382516B2/ja active Active
- 2011-11-11 HU HUE14175268A patent/HUE042801T2/hu unknown
- 2011-11-11 PL PL14175259T patent/PL2786753T3/pl unknown
- 2011-11-11 BR BR112013011480-0A patent/BR112013011480B1/pt active IP Right Grant
- 2011-11-11 RS RS20200506A patent/RS60236B1/sr unknown
- 2011-11-11 ES ES11781807.0T patent/ES2569180T3/es active Active
- 2011-11-11 TR TR2019/04459T patent/TR201904459T4/tr unknown
- 2011-11-11 LT LTEP14175282.4T patent/LT2786756T/lt unknown
- 2011-11-11 SI SI201130769A patent/SI2637663T1/sl unknown
- 2011-11-11 DK DK11781807.0T patent/DK2637663T3/en active
- 2011-11-11 KR KR1020177013350A patent/KR20170058454A/ko not_active Application Discontinuation
- 2011-11-11 CN CN201180063925.5A patent/CN103282037B/zh active Active
- 2011-11-11 KR KR1020197033700A patent/KR102301175B1/ko active IP Right Grant
- 2011-11-11 SI SI201131880T patent/SI2786756T1/sl unknown
- 2011-11-11 DK DK14175282.4T patent/DK2786756T3/da active
- 2011-11-11 KR KR1020217011747A patent/KR102452022B1/ko active IP Right Grant
- 2011-11-11 ES ES14175268T patent/ES2719091T3/es active Active
- 2011-11-11 CN CN201710123189.7A patent/CN106860870B/zh active Active
- 2011-11-11 HU HUE14175259A patent/HUE042802T2/hu unknown
- 2011-11-11 LT LTEP14175259.2T patent/LT2786753T/lt unknown
- 2011-11-11 PL PL14175268T patent/PL2786754T3/pl unknown
- 2011-11-11 PL PL11781807T patent/PL2637663T3/pl unknown
- 2011-11-11 TR TR2019/03859T patent/TR201903859T4/tr unknown
- 2011-11-11 WO PCT/EP2011/069976 patent/WO2012062920A1/en active Application Filing
- 2011-11-11 KR KR1020167019709A patent/KR20160088956A/ko active Search and Examination
- 2011-11-11 CA CA2995018A patent/CA2995018C/en active Active
- 2011-11-11 ES ES14175259T patent/ES2719052T3/es active Active
- 2011-11-11 KR KR1020137015020A patent/KR101716804B1/ko active IP Right Grant
- 2011-11-11 CN CN201610032547.9A patent/CN105664165A/zh active Pending
- 2011-11-11 US US13/884,874 patent/US20130266666A1/en not_active Abandoned
- 2011-11-11 ME MEP-2019-77A patent/ME03501B/me unknown
- 2011-11-11 EP EP14175282.4A patent/EP2786756B1/en active Active
- 2011-11-11 KR KR1020177022534A patent/KR20170096224A/ko active Search and Examination
- 2011-11-11 ME MEP-2016-54A patent/ME02395B/me unknown
- 2011-11-11 EP EP20155618.0A patent/EP3666275A3/en not_active Withdrawn
- 2011-11-11 LT LTEP14175268.3T patent/LT2786754T/lt unknown
- 2011-11-11 RU RU2016144668A patent/RU2743643C2/ru active
- 2011-11-11 EP EP14175259.2A patent/EP2786753B1/en active Active
- 2011-11-11 AU AU2011328004A patent/AU2011328004C1/en active Active
- 2011-11-11 PL PL14175282T patent/PL2786756T3/pl unknown
- 2011-11-11 KR KR1020177022535A patent/KR20170096065A/ko active Search and Examination
- 2011-11-11 HU HUE11781807A patent/HUE027516T2/en unknown
- 2011-11-11 KR KR1020177013349A patent/KR20170057472A/ko not_active Application Discontinuation
-
2014
- 2014-02-24 HK HK14101722.7A patent/HK1188572A1/zh unknown
- 2014-02-24 HK HK15102911.5A patent/HK1202422A1/xx unknown
- 2014-02-24 HK HK15102897.3A patent/HK1202419A1/xx unknown
- 2014-02-24 HK HK15102913.3A patent/HK1202423A1/xx unknown
- 2014-02-24 HK HK15102907.1A patent/HK1202421A1/xx unknown
-
2016
- 2016-01-13 AU AU2016200191A patent/AU2016200191B2/en active Active
- 2016-04-08 HR HRP20160361TT patent/HRP20160361T1/hr unknown
- 2016-04-19 SM SM201600112T patent/SMT201600112B/it unknown
- 2016-04-22 CY CY20161100333T patent/CY1117466T1/el unknown
- 2016-05-02 JP JP2016092369A patent/JP6723815B2/ja active Active
-
2017
- 2017-09-21 US US15/711,478 patent/US20180008602A1/en not_active Abandoned
- 2017-11-28 US US15/824,506 patent/US20180078550A1/en not_active Abandoned
- 2017-11-28 US US15/824,551 patent/US11590129B2/en active Active
- 2017-12-11 AU AU2017276157A patent/AU2017276157B2/en active Active
- 2017-12-11 AU AU2017276155A patent/AU2017276155B2/en active Active
-
2018
- 2018-01-19 RU RU2018102078A patent/RU2757373C2/ru active
- 2018-01-19 RU RU2018102080A patent/RU2767664C2/ru active
- 2018-03-27 JP JP2018059777A patent/JP6724056B2/ja active Active
- 2018-03-27 JP JP2018059776A patent/JP6724055B2/ja active Active
-
2019
- 2019-03-21 HR HRP20190554TT patent/HRP20190554T1/hr unknown
- 2019-03-22 HR HRP20190565TT patent/HRP20190565T1/hr unknown
- 2019-03-29 CY CY20191100361T patent/CY1121504T1/el unknown
- 2019-03-29 CY CY20191100362T patent/CY1121501T1/el unknown
-
2020
- 2020-04-30 HR HRP20200696TT patent/HRP20200696T1/hr unknown
- 2020-05-08 CY CY20201100423T patent/CY1122904T1/el unknown
-
2023
- 2023-01-11 US US18/095,877 patent/US20230404999A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2017276157B2 (en) | Combination therapy with an antitumor alkaloid |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] | ||
B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] |
Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI |
|
B06U | Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette] | ||
B07A | Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette] | ||
B07A | Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette] | ||
B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 11/11/2011, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF, QUE DETERMINA A ALTERACAO DO PRAZO DE CONCESSAO. |