CN115246846A - 卢比替定新晶型及其制备 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及卢比替定新晶型C和新晶型D；晶型C的XRPD图谱在4.0°、7.8°、10.1°、11.9°、18.2°以及25.4°有特征布拉格角；晶型D的XRPD图谱在4.7°、7.9°、9.4°、11.9°、13.0°、16.8°、20.3°、24.6°以及25.5°有特征布拉格角。
Description
技术领域
本发明涉及卢比替定新晶型及其制备方法。
背景技术
卢比替定(Lurbinectedin,PM01183，CAS:497871-47-3)是由西班牙马尔制药(pharmamar SA)公司研制开发,于2020年首次在美国上市的一种小细胞肺癌的治疗药，卢比替定的作用机理是RNA聚合酶II的抑制剂，与DNA双螺旋结构上的小沟相结合,使得肿瘤细胞在有丝***过程中畸变、凋亡,最终减少细胞增殖属于磷酸二酯酶抑制剂。小细胞肺癌的一线疗法一般采用铂基化疗(铂基化合物+伊立替康/依托泊苷等)。在治疗的初始阶段这些活性物质对大多数病人有效，病人的病情可以稳定一段时间。但随后大部分病人的病情会复发，然后必须转入二线的药物治疗。在国外，目前有些三期临床研究采用PD-L1抑制剂结合铂基化疗改善SCLC的一线治疗效果(atezolizumb+irinotecan+platinum)。临床数据显示结合了PD-L1的铂基化疗对一小部分病人有效，可以显著降低死亡率，但对大多数病例没有明显效果。而且几乎所有的病例都会复发。换句话说，如果采用规范疗法，几乎每个小细胞肺癌病人都会经历铂基化疗(包括结合PD-L1)，并在化疗之后开始接下来的二线药物治疗临床上主要用于心衰病的治疗。在过去，拓扑替康一直是小细胞肺癌的标准二线治疗药物。直到2020年FDA加速批准了卢比替定,医生才有了新的用于SCLC的二线治疗药物。卢比替定更是一种广谱的抗癌药物，目前在国外有多项临床研究采用卢比替定治疗各种实体瘤。
本品的化学名为：(1'R,6R,6aR,7R,13S,14S,16R)-8,14-二羟基-6',9-二甲氧基-4,10,23-三甲基-19-氧-2',3',4',6,7,9',12,13,14,16-十氢-6aH-螺[7,13-亚氨基-6,16-(表硫丙氧桥亚甲基)[1,3]二氧[7,8]异喹啉[3,2-b][3]苯丙吖辛因-20,1'-吡啶并[3,4-b]吲哚]-5-基乙酸酯。
目前公开报道的制备卢比替定的晶型有两种。专利WO2021/099635A1研究发现卢比替定存在2种不同的晶型，分别定义为晶型A、晶型B。晶型A为无定型；晶型B的XRPD表征的布拉格角(2θ)为6.2±0.2°、7.6±0.2°、9.0±0.2°、10.9±0.2°、14.9±0.2°、15.3±0.2°(相对映的密度为79±6％、100±3％、63±3％、100±3％、76±3％和、75±3％)；该晶型没有熔点，在172℃左右完全分解；具有如下典型的IR特征峰：2928、1755、1626、1485、1456、1370、1197、1150、1088、1003、959、916和587cm-1。
发明内容
本发明的关键在新发现了卢比替定的新晶型C和新晶型D，用于药物生物活性、生物利用度等的研究。
本发明所述的卢比替定的新晶型的XRPD数据，测定仪器为PANalyltical公司的EMPYREAN型X射线衍生仪，相关测试参数如下：45KV,40mA,射线波长CuKa
扫描范围3-40°，Step Size＝0.0167[°2Th],Scan Step Time＝17.85(s)。
晶型C的XRPD图谱显示，该晶型在4.0°、7.8°、10.1°、11.9°、18.2°以及25.4°有特征布拉格角，相关图谱信号如下：
晶型C的红外吸收(IR)光谱显示在2928、1755、1726、1589、1433、1373、1252、1291、1147、1086、1040、1004、957、801、587cm-1出有明显的特征信号。
晶型D的XRPD图谱显示，该晶型在4.7°、7.9°、9.4°、11.9°、13.0°、16.8°、20.3°、24.6°以及25.5°有特征布拉格角，相关图谱信号如下：
晶型D的红外吸收(IR)光谱显示在2927、1754、1739、1591、1457、1359、1194、1168、1146、1083、999、729、585cm-1出有明显的特征信号。
附图说明
图1是卢比替定晶型C的XRPD图谱；
图2是卢比替定晶型D的XRPD图谱；
具体实施方式
通过下面的实施例可以更具体的理解本发明，但其是举例说明而不是限制本发明的范围。
实施例
1.制备晶型卢比替定晶型C
卢比替定(0.5g)加入到乙酸乙酯(10mL)中，加热搅拌2h，趁热过滤，所得固体，25℃真空干燥后得卢比替定晶型C。该晶型在4.0°、7.8°、10.1°、11.9°、18.2°以及25.4°有特征布拉格角(如附图1)；该晶型的红外吸收(IR)光谱显示在2928、1755、1726、1589、1433、1373、1252、1291、1147、1086、1040、1004、957、801、587cm-1出有明显的特征信号。
2.制备晶型卢比替定晶型D
卢比替定(1.5g)加入到二氯甲烷(50mL)中，室温搅拌溶清后，缓慢滴加正戊烷(40mL)析出固体，滴毕搅拌1h，过滤，所得固体，25℃真空干燥后得卢比替定晶型D。该晶型在4.7°、7.9°、9.4°、11.9°、13.0°、16.8°、20.3°、24.6°以及25.5°有特征布拉格角(如附图2)；该晶型的红外吸收(IR)光谱显示在2927、1754、1739、1591、1457、1359、1194、1168、1146、1083、999、729、585cm-1出有明显的特征信号。
Claims (4)
1.卢比替定晶型C，XRPD图谱在4.0°、7.8°、10.1°、11.9°、18.2°以及25.4°有特征布拉格角。
2.如权利要求书1的晶型C，红外吸收光谱在2928、1755、1726、1589、1433、1373、1252、1291、1147、1086、1040、1004、957、801、587cm-1出有明显的特征信号。
3.卢比替定晶型D，XRPD图谱在4.7°、7.9°、9.4°、11.9°、13.0°、16.8°、20.3°、24.6°以及25.5°有特征布拉格角有特征布拉格角。
4.如权利要求书3的晶型D，红外吸收光谱在2927、1754、1739、1591、1457、1359、1194、1168、1146、1083、999、729、585cm-1出有明显的特征信号。
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