BR112013010497B1 - derivados de heteroaril - piperidina e - piperazina enquanto fungicidas, composição os compreendendo, bem como processo para a produção de composições para controle de fungos fitopatogênicos nocivos e método para controle de fungos fitopatogênicos nocivos - Google Patents

Abstract

derivados de heteroaril-piperidina e- piperazina enquanto fungicidas. a invenção diz respeito a derivados de heteroaril-piperidina e -piperazina de fórmula estrutural (i) em que cada um dos símbolos a,x,y,l~1~,l~2~,g, q, p, r~1~,r~2~ e r~10~ possui os significados definidos na descrição, e sais, complexos metálicos e n-óxidos dos compostos de fórmula estrutural (i), a à sua utilização para o controlo de fungos fitopatogénicos nocivos e a processos para a preparação dos compostos de fórmula estrutural (i).

Description

(54) Título: DERIVADOS DE HETEROARIL - PIPERIDINA E - PIPERAZINA ENQUANTO

FUNGICIDAS, COMPOSIÇÃO OS COMPREENDENDO, BEM COMO PROCESSO PARA A PRODUÇÃO DE COMPOSIÇÕES PARA CONTROLE DE FUNGOS FITOPATOGÊNICOS NOCIVOS E MÉTODO PARA CONTROLE DE FUNGOS FITOPATOGÊNICOS NOCIVOS (51) Int.CI.: C07D 417/14; A01N 43/78 (30) Prioridade Unionista: 27/10/2010 US 61/407,200, 27/10/2010 EP 10189067.1 (73) Titular(es): BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH (72) Inventor(es): STEFAN HILLEBRAND; PIERRE CRISTAU; SEBASTIAN HOFFMANN; DR. JOACHIM KLUTH; DR. THOMAS SEITZ; PIERRE WASNAIRE; TOMOKI TSUCHIYA; JURGEN BENTING; DR. ULRIKE WACHENDORFF-NEUMANN

1/105

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para: DERIVADOS DE HETEROARILPIPERIDINA E -PIPERAZINA ENQUANTO FUNGICIDAS, COMPOSIÇÃO OS COMPREENDENDO, BEM COMO PROCESSO PARA A PRODUÇÃO DE COMPOSIÇÕES PARA O CONTROLE DE FUNGOS FITOPATOGÊNICOS NOCIVOS E MÉTODO PARA O

CONTROLE DE FUNGOS FITOPATOGÊNICOS NOCIVOS

A invenção diz respeito a derivados de heteroaril-piperidina e -piperazina, aos seus sais ativos sob o ponto de vista agroquímico, à sua utilização e a métodos e composições para o controle de fungos nocivos fitopatogênicos em e/ou sobre plantas ou em e/ou sobre sementes de plantas, a processos para a produção de tais composições e sementes tratadas e à sua utilização para o controle de fungos nocivos fitopatogênicos em agricultura, horticultura e silvicultura, na saúde animal, na proteção de materiais e no sector doméstico e da higiene. A presente invenção diz ainda respeito a um processo para a preparação de derivados de heteroaril-piperidina e -piperazina.

Sabe-se já que é possível utilizar tiazoles substituídos heterociclicamente enquanto agentes fungicidas para a proteção de culturas particulares (ver, pedidos de patente de invenção números: WO 07/014290, WO 08/013925, WO 08/013622, WO 08/091594, WO 08/091580, WO 09/055514, WO 09/094407, WO 09/094445, WO 09/132785, WO 10/037479, WO10/065579, WO2010/066353, WO2010/149275, WO2011/051243, WO2011/051244, WO 2011/076510, WO 2011/018415, WO 2011/018401, WO 2011/076699; ver também os pedidos de patente de invenção com os números de pedido: DE102010000662.9, PCT/EP2011/056594, PCT/EP2011/057912, PCT/EP2011/058330, PCT/EP2011/063783, PCT/EP2011/064527). No entanto, em particular para taxas de aplicação relativamente baixas, a eficácia fungicida destes compostos nem sempre é adequada.

Uma vez que as necessidades ecológicas e econômicas em relação a agentes para a proteção de culturas modernas estão constantemente a aumentar, por exemplo, no que diz respeito ao espectro de atividade, toxicidade, seletividade, taxa de aplicação, formação de resíduos e produção favorável, podendo existir ainda problemas, por exemplo, com resistências, existe uma necessidade constante para o desenvolvimento de novos agentes para a proteção de colheitas, em particular fungicidas, que, pelo menos em algumas áreas, apresentem vantagens sobre aqueles já conhecidos.

Concluiu-se agora, de um modo surpreendente, que os presentes derivados de heteroaril-piperidina e -piperazina presentes satisfazem pelo menos alguns aspectos dos objetos mencionados e são adequados para utilização enquanto agentes para a proteção de culturas, em particular enquanto fungicidas.

A invenção proporciona compostos de fórmula estrutural (I)

Petição 870180007506, de 29/01/2018, pág. 8/133

2/105

A— L'

R²

X—G—Q—L—R¹ (R ), (I) em que cada um dos radicais possui os significados a seguir definidos: o símbolo A representa fenilo que pode conter até cinco substituintes, em que cada um dos substituintes é selecionado independente entre o símbolo Z^A-1, ou o símbolo A representa um heteroarilo, com 5 ou 6 membros, não substituído ou substituído, facultativamente benzofundido que pode conter até quatro substituintes, em que cada um dos substituintes no carbono é selecionado independentemente entre o símbolo Z^A2 e cada um dos substituintes no nitrogênio é selecionado independentemente entre o símbolo

ZA-3 os símbolos Z^A-1 representam grupos iguais ou diferentes, cada um deles selecionado independentemente entre hidrogênio, halogênio, hidroxilo, tioxi, nitro, ciano, -C(=O)H, C(=O)OH, alquilo, alcenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalquinilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, halocicloalquilo, halocicloalcenilo, hidroxialquilo, cianoalquilo, formilalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, cicloalcoxialquilo, alquiniloxialquilo, alquiltioalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilaminoalquilo, haloalquilaminoalquilo, cicloalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alquilcarbonilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquilcicloalquilo, alquilcicloalcenilo, alcoxi, alquilcicloalquilalquilo, halocicloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, cicloalquiltio, alquiniltio, alceniloxi, alquiniloxi, haloalcoxi, haloalceniloxi, haloalquiniloxi, cicloalcoxi, alcoxialcoxi, cicloalquilalcoxi, alquilcarboniloxi, haloalquilcarboniloxi, cicloalquilcarboniloxi, cicloalquilamino, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, cicloalquilalquilo, halocicloalquilalquilo, cicloalquilcicloalquilo, alcoxialcoxialquilo, alquilaminocarboniloxi, alquilcarbonilalcoxi, cicloalquilaminocarbonilo, cicloalquilalcoxicarbonilo, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo, trialquilsililo, -SF5, fenilo, -C(=O)NR³R⁴ ou -NR³R⁴, os símbolos Z^A-2 e R^G1 representam um grupo igual ou diferente e cada um deles representa independentemente hidrogênio, halogênio, hidroxilo, tioxi, nitro, ciano, -C(=O)H, C(=O)OH, alquilo, alcenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalquinilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, hidroxialquilo, formilalquilo, alcoxialquilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcicloalquilo, alcoxi, alquilcicloalquilalquilo, alquiltio, haloalquiltio, alquiniltio, alceniloxi, alquiniloxi, haloalcoxi, alcoxialcoxi, alquilcarboniloxi, haloalquilcarboniloxi, cicloalquilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino, fenilsulfonilamino,

Petição 870180007506, de 29/01/2018, pág. 9/133

3/105 cicloalquilalquilo, halocicloalquilalquilo, cicloalquilcicloalquilo, alcoxicarboniloxi, alquilcarboniltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilaminocarboniloxi, -C(=O)NR³R⁴ ou NR³R⁴, os símbolos Z^A-3, R^G2 e Z² representam um grupo igual ou diferente e cada um deles representa independentemente hidrogênio, -C(=O)H, -C(=O)NR³R⁴, alquilo, alcenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalquinilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, fenilsulfonilo, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo, fenilo ou benzilo, os símbolos R³ e R⁴ representam um grupo igual ou diferente e cada um deles representa independentemente hidrogênio, alquilo, alcenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, benzilo ou fenilo, o símbolo L¹ representa NR^L12 ou C(R^L11)2, os símbolos R^L11 representam um grupo igual ou diferente e cada um deles representa independentemente hidrogênio, halogênio, hidroxilo, ciano, -C(=O)H, -C(=O)OH, alquilo, alcenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalquinilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alcoxi, alquiltio, haloalquiltio, haloalcoxi, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, alquilcarboniltio, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, trialquilsililoxi, -NR³R⁴ ou -C(=O)NR³R⁴, ou os dois radicais R^L11, em conjunto com o átomo de carbono ao qual se encontram ligados, formam um anel ciclopropilo ou os dois radicais R^L11 representam =CH2, =COR³, =NOR³ ou =CHN(R⁷)2, o símbolo R^L12 representa hidrogênio, -C(=O)H, alquilo, alcenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalquinilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilaminocarbonilo, haloalquil-aminocarbonilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, fenilo ou benzilo, o símbolo R⁷ representa alquilo, alcenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, benzilo ou fenilo, o símbolo Y representa enxofre ou oxigênio, o símbolo X representa um carbono ou nitrogênio, o símbolo R² representa hidrogênio, alquilo, alcenilo, haloalquilo, alcoxi, halogênio, ciano ou hidroxilo, o símbolo R¹⁰ representa oxo, alquilo, alcenilo, haloalquilo, alcoxi, halogênio, ciano ou hidroxilo, o símbolo p representa 0, 1 ou 2, de 29/01/2018, pág. 10/133

4/105 o símbolo G representa um heteroarilo com 5 membros que é substituído com Q ou então pode ser não substituído ou substituído, em que cada um dos substituintes no carbono são selecionados independentemente entre o símbolo R^G1 e cada um dos substituintes no nitrogênio são selecionados independentemente entre o símbolo R^G2, o símbolo Q representa um heterociclilo com 5 membros saturado ou parcial ou totalmente insaturado, o qual é substituído com o radical L²-R¹ e pode, pelo contrário, ser insubstituído ou substituído, em que cada um dos substituintes é selecionado independentemente entre o símbolo R⁵, cada um dos símbolos R⁵ representa um grupo igual ou diferente e é independentemente:

ligado ao carbono do heterociclilo com 5 membros do radical Q: hidrogênio, oxo, halogênio, ciano, hidroxilo, nitro, -CHO, -C(=O)OH, -C(=O)NH2,

-C(=O)NR³R⁴, -NR³R⁴, alquilo, alcenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalquinilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilcicloalquilo, halocicloalquilalquilo, alquilcicloalquil-alquilo, cicloalcenilo, halocicloalcenilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, cicloalcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, alquiltioalquilo, formilalquilo, alquilcarbonilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, haloalquilcarbonilo, cicloalquilaminoalquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo, haloalquilaminoalquilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilalcoxicarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, hidroxialquilo, alcoxi, haloalcoxi, cicloalcoxi, halocicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, alceniloxi, haloalceniloxi, alquiniloxi, haloalquiniloxi, alcoxialcoxi, alquilcarboniloxi, haloalquilcarboniloxi, cicloalquilcarboniloxi, alquilcarbonilalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, cicloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, trialquilsililo, alquilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino, ligado ao nitrogênio do heterociclilo de 5 membros do radical Q: hidrogênio, alquilo, alcenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalquinilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo, benzilo, alquilsulfonilo, -C(=O)H, alcoxicarbonil ou alquilcarbonilo, o símbolo L² representa uma ligação direta, O, C(=O), S(O)m, CHR²⁰ ou NR²¹, o símbolo m representa 0, 1 ou 2, o símbolo R²⁰ representa hidrogênio, alquilo ou haloalquilo, o símbolo R²¹ representa hidrogênio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo ou haloalcoxicarbonilo, o símbolo R¹ representa fenilo que é substituído uma vez com um substituinte Z⁴ e pode conter ainda facultativamente uma outra substituição, em que cada um destes substituintes adicionais é selecionado independentemente entre os radicais Z⁴ e Z¹, de 29/01/2018, pág. 11/133

5/105 ou o símbolo R¹ representa naftilo, di-hidronaftalenilo, tetra-hidronaftalenilo, hexahidronaftalenilo, octa-hidronaftalenilo ou indenilo, que é substituído uma vez com um substituinte Z⁵ e pode conter ainda facultativamente uma outra substituição, em que cada um destes substituintes adicionais é selecionado independentemente entre os radicais Z⁵ e Z¹, ou o símbolo R¹ representa um heteroarilo com 5 ou 6 membros substituído, facultativamente benzofundido, que é substituído uma vez no carbono com um substituinte Z⁶ ou no nitrogênio com um substituinte Z⁷ e pode ainda ser facultativamente substituído com outros substituintes, em que cada um dos substituintes adicionais no carbono é selecionado independentemente entre os radicais Z¹ e Z⁶ e cada um dos substituintes adicionais no nitrogênio é selecionado independentemente entre os radicais Z² e Z⁷, o símbolo Z¹ representa hidrogênio, halogênio, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo, alcenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalquinilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, hidroxialquilo, haloalcoxi, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilcicloalquilo, cicloalcoxialquilo, cicloalquilamino, alquiltio, haloalquiltio, cicloalquiltio, cicloalquilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, alquilcarboniltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfoniloxi, haloalquilsulfoniloxi, alquilcicloalquilalquilo, -C(=O)NR³R⁴, -NR³R⁴ ou -L³Z³, o símbolo L³ representa um ligação direta, -CH2-, -C(=O)-, enxofre, oxigênio, -C(=O)O, -C(=O)NH-, -OC(=O)- ou -NHC(=O)-, o símbolo Z³ representa um radical fenilo, radical naftalenilo ou um radical heteroarilo com 5 ou 6 membros, cada um dos quais pode conter 0, 1,2 ou 3 substituintes, em que cada um dos substituintes é selecionado independentemente entre a listagem seguinte:

substituintes no carbono: halogênio, ciano, nitro, hidroxilo, amino,-SH, alquilo, alcenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalquinilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alcoxi, haloalcoxi, cicloalcoxi, halocicloalcoxi, alceniloxi, alquiniloxi, alcoxialcoxi, alquilamino, dialquilamino, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, trisililalquilo ou fenilo, substituinte no nitrogênio: hidrogênio, -C(=O)H, alquilo, alcenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalquinilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, fenilsulfonilo, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo, -C(=O)NR³R⁴, fenilo ou benzilo, o símbolo Z⁴ representa SH, C(=O)H, cicloalquilo(C7-C8), halocicloalquilo(C7-C8), cicloalquilcicloalquilo, halocicloalquilalquilo, cicloalcenilo, halocicloalcenilo, alcoxi(C4-C6)de 29/01/2018, pág. 12/133

6/105 alquilo(Ci-C4), alcoxi(C3)-alquilo(C2-C4), alcoxialcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, haloalquilaminoalquilo, cicloalquilaminoalquilo, alquil(C4-C6)-carbonilo, haloalquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalcoxicarbonilo, cicloalquilalcoxicarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, haloalcoxialquilo, hidroxialquilo(C5-C6), alcoxi(C5-C6), haloalcoxi(C5-C6), cicloalcoxi, halocicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, alceniloxi, haloalceniloxi, alquiniloxi, haloalquiniloxi, alcoxialcoxi, cianoalcoxi, haloalquilcarboniloxi, cicloalquilcarboniloxi, alquilcarbonilalcoxi, alquil(C5-C6)-tio, haloalquil(C5-C6)-tio, alquil(C5-C6)-sulfinilo, haloalquil(C5-C6)-sulfinilo, alquil(C5-C6)-sulfonilo, haloalquil(C5-C6)-sulfonilo, cicloalquilsulfonilo, tri(alquil(C3-C4))-sililo, alquilsulfonilamino ou haloalquilsulfonilamino, o símbolo Z⁵ representa tri(alquil(C2-C4))-sililo, benzilo, fenilo, SH, alcoxi(C5-C6), haloalcoxi(C5-C6), alceniloxi(C2-C6), alquiniloxi(C2-C6), alquil(C5-C6)-tio ou haloalquil(C5-C6)tio, o símbolo Z⁶ representa SH, cicloalquilcicloalquil ou tri(alquil(C3-C4))-sililo, o símbolo Z⁷ representa alcenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalquinilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilcicloalquilo, alquilsulfonilo, C(=O)H, benzilo ou fenilo, e sais, complexos metálicos e N-óxidos dos compostos de fórmula estrutural (I), desde que sejam excluídos os compostos seguintes:

N

em que os símbolos possuem as significações seguintes: o símbolo Y representa oxigênio ou enxofre, o símbolo R² representa hidrogênio ou halogênio, o símbolo Q representa Q²⁴-1

Rt Χχ

O , Q²⁴-2 = y

R⁵

O

N , Q²⁴-3 =

R\ y

O

N

Q¹¹-1 o símbolo R⁵ representa hidrogênio, ciano, alquilo(C1-C3) ou haloalquilo(C1-C3), o símbolo L² representa um ligação direta e

de 29/01/2018, pág. 13/133

7/105 o símbolo R¹ possui os significados definidos antes, em que, no caso do símbolo R¹ representar um grupo substituído fenilo, naftilo, di-hidronaftalenilo, tetra-hidronaftalenilo, hexa-hidronaftalenilo, octa-hidronaftalenilo ou indenilo ou um heteroarilo com 5 ou 6 membros facultativamente benzofundido, então não estão presentes mais do que dois substituintes nos carbociclos ou heterociclos referidos.

A invenção proporciona ainda a utilização dos compostos de fórmula estrutural (I) enquanto fungicidas.

Os derivados de heteroaril-piperidina e -piperazina de fórmula estrutural (I) de acordo com a invenção, e seus sais, complexos metálicos e N-óxidos, são bastante adequados para o controle de fungos nocivos fitopatogênicos. Em particular, os compostos da invenção supramencionados exibem uma atividade fungicida potente e podem ser utilizados para a proteção de culturas, nos sectores doméstico e de higiene e para a proteção de materiais.

Os compostos de fórmula estrutural (I) podem estar presentes sob uma forma pura ou como mistura de diferentes formas isoméricas possíveis, em particular de estereoisômeros, tais como isômeros E e Z, treo e eritro e também isômeros ópticos, tais como isômeros R e S ou atropisômeros, e, se adequado, também como tautômeros. São reivindicados os isômeros E e Z, e os isômeros treo e eritro, bem como os isômeros ópticos, e quaisquer misturas desejadas destes isômeros, e também as formas tautomêricas possíveis.

As definições de radicais dos compostos da invenção de fórmula estrutural (I) preferidas, mais preferidas e ainda mais preferidas possuem as definições seguintes:

o símbolo A representa preferencialmente fenilo que pode conter até dois substituintes, em que cada um dos substituintes é selecionado independentemente a partir da seguinte listagem:

halogênio, ciano, hidroxilo, -NR³R⁴, -C(=O)NR³R⁴, nitro, alquilo(C1-C6), alcenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C6), haloalquilo(C1-C6), haloalcenilo(C2-C6), haloalquinilo(C2-C6), halocicloalquilo(C3-C6), alcoxi(C1-C4), haloalcoxi(C1-C4), alceniloxi(C1C4), alquiniloxi(C1-C4), alquil(C1-C4)-tio, alquil(C1-C4)-sulfonilo, haloalquil(C1-C4)-tio, haloalquil(C1-C4)-sulfonilo, alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C6), hidroxi-alquilo(C1-C4), alquil(C1-C6)carbonilo, alcoxi(C1-C6)-carbonilo, alquil(C1-C6)-carboniloxi ou -C(=O)H ou o símbolo A representa preferencialmente um radical heteroaromático selecionado entre o conjunto constituído por: furano-2-ilo, furano-3-ilo, tiofeno-2-ilo, tiofeno-3-ilo, isoxazol3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, pirrol-1-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, pirazol-1-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, 1,2,335 triazol-1-ilo, 1,2,4-triazol-1-ilo, piridina-2-ilo, piridina-3-ilo, piridina-4-ilo, piridazina-3-ilo, piridazina-4-ilo, pirazina-2-ilo, pirazina-3-ilo, pirimidina-2-ilo, pirimidina-4-ilo ou pirimidina-5-ilo, os quais podem conter até dois substituintes, em que cada um dos substituintes é selecionado

Petição 870180007506, de 29/01/2018, pág. 14/133

8/105 independentemente a partir da listagem seguinte: substituintes no carbono:

halogênio, ciano, hidroxilo, nitro, -NR³R⁴, alquilo(C1-Cõ), alcenilo(C2-C6), alquinilo(C2Cõ), cicloalquilo(C3-C6), haloalquilo(C1-C6), haloalcenilo(C2-C6), haloalquinilo(C2-C6), halocicloalquilo(C3-C6), alcoxi(C1-C4), haloalcoxi(C1-C4), alquil(C1-C4)-tio, alquil(C1-C4)sulfonilo, haloalquil(C1-C4)-tio, haloalquil(C1-C4)-sulfonilo, alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C4), hidroxialquilo(C1-C4), alquil(C1-Cõ)-carbonilo, alcoxi(C1-Cõ)-carbonilo, alquil(C1-C6)-carboniloxi ou fenilo, substituintes no nitrogênio:

alquilo(C1-Cõ), alcenilo(C2-Cõ), haloalcenilo(C2-Cõ), haloalquinilo(C2-Cõ), alquinilo(C2-Cõ), haloalquilo(C1-Cõ), cicloalquilo(C3-C10)-alquilo(C1-C6), halogenoalquil(C1-Cõ)-carbonilo, fenilo, benzilo, alquil(C1-C4)-sulfonilo, haloalquil(C1-C4)sulfonilo, fenilsulfonilo, -C(=O)H ou alquil(C1-Cõ)-carbonilo, o símbolo A representa mais preferencialmente fenilo, o qual pode conter até dois substituintes, em que cada um dos substituintes é selecionado independentemente a partir da listagem seguinte:

flúor, bromo, iodo, cloro, ciano, nitro, metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo, 1,1-dimetiletilo, clorofluorometilo, diclorometilo, diclorofluorometilo, difluorometilo, triclorometilo, trifluorometilo, ciclopropilo, etoxi, 1-metiletoxi, n-propoxi, metoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi, 1-metiletiltio, metiltio, etiltio, n-propiltio, difluorometiltio ou trifluorometiltio ou o símbolo A representa ainda mais preferencialmente um radical heteroaromático selecionado entre o conjunto constituído por: furano-2-ilo, furano-3-ilo, tiofeno-2-ilo, tiofeno-3ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, pirrol-1-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, pirazol-1-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4ilo, 1,2,3-triazol-1-ilo, 1,2,4-triazol-1-ilo, piridina-2-ilo, piridina-3-ilo, piridina-4-ilo, piridazina-3ilo, piridazina-4-ilo, pirimidina-2-ilo, pirimidina-4-ilo ou pirimidina-5-ilo, os quais podem conter até dois substituintes, em que os substituintes são iguais ou diferentes e cada um deles é selecionado independentemente a partir da listagem seguinte:

substituintes no carbono:

flúor, cloro, bromo, iodo, ciano, nitro, metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo, 1,1-dimetiletilo, clorofluorometilo, diclorometilo, diclorofluorometilo, difluorometilo, triclorometilo, trifluorometilo, ciclopropilo, etoxi, 1-metiletoxi, n-propoxi, metoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi, 1-metiletiltio, metiltio, etiltio, n-propiltio, difluorometiltio, trifluorometiltio ou fenilo, substituintes no nitrogênio:

metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo, metilsulfonilo, trifluorometilsulfonilo, metilcarbonilo, de 29/01/2018, pág. 15/133

9/105 trifluorometilcarbonilo, clorometilcarbonilo, 2,2-trifluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2-dicloro-2fluoroetilo, 2-cloro-2-difluoroetilo ou 2-cloro-2-fluoroetilo, o símbolo A representa muito mais preferencialmente fenilo que pode conter até dois substituintes, em que cada um dos substituintes é selecionado independentemente a partir da listagem seguinte:

metilo, etilo, iodo, cloro, bromo, flúor, metoxi, etoxi, difluorometilo ou trifluorometilo ou o símbolo A representa muito mais preferencialmente pirazol-1-ilo que pode conter até dois substituintes, em que cada um dos substituintes é selecionado independentemente a partir da listagem seguinte:

metilo, etilo, cloro, bromo, flúor ou trifluorometilo, os símbolos R³ e R⁴ representam preferencialmente um grupo igual ou diferente e cada um deles representa independentemente hidrogênio, alquilo(C1-C6), alcenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), haloalquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C8), benzilo ou fenilo, e mais preferencialmente hidrogênio, metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo, n-butilo ou 1,1-dimetiletilo, o símbolo L¹ representa preferencialmente C(R^L11)2 (mais preferencialmente CHR^L11) ou NR^L12 e ainda mais preferencialmente CH2, o símbolo R^L11 representa preferencialmente hidrogênio, metilo, etilo ou ciclopropilo, ou os dois radicais R^L11, em conjunto com o átomo de carbono ao qual se encontram ligados, formam um anel ciclopropilo ou os dois radicais R^L11 representam =CHN(R⁷)2, o símbolo R^L11 representa mais preferencialmente hidrogênio ou metilo, o símbolo R^L12 representa preferencialmente hidrogênio, alquilo(C1-C4), haloalquilo(C1C4), cicloalquilo(C3-C8), alquil(C1-C4)-sulfonilo, alcoxi(C1-C4)-carbonilo, mais preferencialmente hidrogênio ou metilo e ainda mais preferencialmente hidrogênio, os símbolos R⁷ representam preferencialmente um grupo igual ou diferente e representam independentemente alquilo(C1-C6), alcenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), haloalquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C8), benzilo ou fenilo, e mais preferencialmente hidrogênio, metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo, n-butilo ou 1,1-dimetiletilo, o símbolo Y representa preferencialmente oxigênio ou enxofre e mais preferencialmente oxigênio, o símbolo X representa carbono ou nitrogênio e preferencialmente carbono, o símbolo R² representa preferencialmente hidrogênio, alquilo(C1-C4), alcenilo(C1-C4), haloalquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4), halogênio, ciano ou hidroxilo, mais preferencialmente hidrogênio, flúor, cloro, bromo ou hidroxilo e ainda mais preferencialmente hidrogênio ou flúor (e particularmente apenas hidrogênio), o símbolo R¹⁰ representa preferencialmente oxo, alquilo(C1-C4), alcenilo(C1-C4), de 29/01/2018, pág. 16/133

10/105 haloalquilo(Ci-C4), alcoxi(C1-C4), halogênio, ciano ou hidroxilo, mais preferencialmente flúor, cloro, bromo ou hidroxilo e ainda mais preferencialmente flúor, o símbolo p representa preferencialmente 0 a 1 e mais preferencialmente 0, o símbolo G representa preferencialmente

G

G

G⁸ = v /S w

R

em que a ligação identificada por v está ligada diretamente ao símbolo X e em que a ligação identificada por w está ligada diretamente ao símbolo Q, o símbolo G representa mais preferencialmente G¹, G² ou G³ e ainda mais preferencialmente G¹, o símbolo R^G1 representa preferencialmente hidrogênio ou halogênio e mais preferencialmente hidrogênio, o símbolo Q representa preferencialmente _Q1

Ri

í

Q⁵

Q⁹

Oi

Q⁶

Q⁷ _Q8

R _s!n/#

Q¹⁰

R

j/y#

Petição 870180007506, de 29/01/2018, pág. 17/133

11/105

Q²⁵ =

Q²⁹ =

Q³³ =

N^# ¹ N nX'#

Nq/

R

N

#

R5 ^N, Q .Ãy#

#

X#

R\ oV

AO/# . I

Q²⁶ =

Q³⁰ =

Q³⁴ =

Q³⁷ = ^o^ , Q³⁸ = ^R\ _Q42

Q⁴⁵ =

-r n %#

O^'7y#

S -r^y#

N /

N

R\ s^x^# , Q¹⁹ = ^N , Q²⁰ = , Q²³ = %# , Q²⁷ =

S^V# ~V

Q²⁴ =

Q²⁸ = „_Oy# .^# ^R\ ' N

N^yz#

N ^;N

Q³² =

R

O^# N

N #

O

N , Q^{35 R}\

Ά , Q²⁹ = _R5

Λ*

O

R

#

R5

Q³⁶ =

# _R5

N #

N

_{O R} ⁵ = O^ _Q43 = N-V ’Ν,·# ^NÃ

O Q46 = O

Q⁴⁰ = ^R\

A#

Q⁴⁴ = ^O^x* ^NA

O em que a ligação identificada por * está ligada diretamente ao símbolo G e em que a ligação identificada por # está ligada diretamente ao símbolo L², ou em que a ligação identificada por * está ligada diretamente ao símbolo L² e em que a ligação identificada por # está ligada diretamente ao símbolo G, o símbolo Q representa mais preferencialmente

Petição 870180007506, de 29/01/2018, pág. 18/133

12/105

O , Q²⁴-4 =

N

O em que a ligação identificada por x está ligada diretamente ao símbolo G e em que a ligação identificada por y está ligada diretamente ao símbolo L², o símbolo Q representa mais preferencialmente Q²⁴-3, os símbolos R⁵ representam preferencialmente grupos iguais ou diferentes e representam independentemente um grupo ligado ao carbono do heterociclilo com 5 membros do símbolo Q: hidrogênio, ciano, -NR³R⁴, alquilo(C1-C6), alcenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), haloalquilo(C1-C6), haloalcenilo(C2-C6), haloalquinilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C8), halocicloalquilo(C3-C8), halocicloalquilo(C3-C8), alquil(C1-C4)-cicloalquilo(C3-C8), cicloalquil(C3-C8)-alquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C4), cicloalcoxi(C3-C8)-alquilo(C1C4), alcoxi(C1-C4)-alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C4), alquil(C1-C4)-tio-alquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C6), haloalcoxi(C1-C6), cicloalcoxi(C3-C8), halocicloalcoxi(C3-C8), cicloalquil(C3-C8)-alcoxi(C1-C4), alceniloxi(C2-C6), haloalceniloxi(C2-C6), alquiniloxi(C2-C6), haloalquiniloxi(C2-C6), alcoxi(C1C6)-alcoxi(C1-C4), alquil(C1-C6)-carboniloxi, haloalquil(C1-C6)-carboniloxi, cicloalquil(C3-C8)carboniloxi, alquil(C1-C6)-carbonil-alcoxi(C1-C6), alquil(C1-C6)-tio, haloalquil(C1-C6)-tio, cicloalquil(C3-C8)-tio, ligado ao nitrogênio do heterociclilo com 5 membros do símbolo Q: hidrogênio, -C(=O)H, alquilo(C1-C3), alquil(C1-C6)-carbonilo, alcoxi(C1-C6)carbonilo ou benzilo, o símbolo R⁵ representa mais preferencialmente hidrogênio, ciano, metilo, trifluorometilo, difluorometilo ou metoximetilo ou o símbolo R⁵ representa ainda mais preferencialmente hidrogênio, o símbolo L² representa preferencialmente um ligação direta, -O-, -C(=O)-, -S(O)m-, CHR²⁰- ou -NR²¹-, mais preferencialmente uma ligação direta, -C(=O)-, -CHR²⁰- ou -NR²¹- e ainda mais preferencialmente o símbolo L² representa uma ligação direta, o símbolo m representa preferencialmente 0 ou 2, o símbolo R²⁰ representa preferencialmente hidrogênio, alquilo(C1-C4), haloalquilo(C1C4) e mais preferencialmente hidrogênio, metilo, etilo, trifluorometilo, o símbolo R²¹ representa preferencialmente hidrogênio, alquilo(C1-C6), haloalquilo(C1C6), alquil(C1-C6)-carbonilo, haloalquil(C1-C6)-carbonilo, alcoxi(C1-C6)-carbonilo ou de 29/01/2018, pág. 19/133

13/105 haloalcoxi(Ci-C6)-carbonilo e mais preferencialmente hidrogênio ou metilo, o símbolo R¹ representa preferencialmente fenilo que é substituído uma vez com um substituinte Z⁴ e que pode ainda conter facultativamente outras substituições, em que cada um dos substituintes adicionais é selecionado independentemente entre os símbolos Z⁴ e Z¹¹ ou o símbolo R¹ representa preferencialmente naftaleno-1-ilo, naftaleno-2-ilo, 1,2,3,4tetra-hidronaftaleno-1-ilo, 1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno-2-ilo, 5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-1-ilo, 5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-ilo, decalino-1-ilo, decalino-2-ilo, 1H-indeno-1-ilo, 2,3-di-hidro1H-indeno-1-ilo, 1H-indeno-2-ilo, 1H-indeno-3-ilo, 1H-indeno-4-ilo, 1H-indeno-5-ilo, 1Hindeno-6-ilo, 1H-indeno-7-ilo, indano-1-ilo, indano-2-ilo, indano-3-ilo, indano-4-ilo ou indano5-ilo, em que cada um destes é substituído uma vez com um substituinte Z⁵ e pode conter adicional e facultativamente outras substituições, em que cada um dos substituintes adicionais é selecionado independentemente entre os símbolos Z⁵ e Z^1-2 ou o símbolo R¹ representa preferencialmente um radical heteroarilo com 5 ou 6 membros que é substituído uma vez, num carbono com um substituinte Z⁶ ou num nitrogênio com um substituinte Z⁷, e pode conter adicional e facultativamente outras substituições, em que cada um dos substituintes adicionais no carbono é selecionado independentemente entre os símbolos Z^1-3 e Z⁶ e cada um dos substituintes adicionais no nitrogênio é selecionado independentemente entre o símbolo Z² ou o símbolo R¹ representa preferencialmente um heteroarilo com 5 ou 6 membros substituído e benzofundido que é substituinte com um substituinte Z⁴ e pode conter adicional e facultativamente outras substituições, em que cada um dos substituintes adicionais no carbono é selecionado independentemente entre o símbolo Z^1-2 e cada um dos substituintes adicionais no nitrogênio é selecionado independentemente entre o símbolo Z².

O símbolo R¹ representa mais preferencialmente fenilo que pode conter 1, 2 ou 3 substituintes, em que um substituinte é selecionado entre o símbolo Z⁴ e qualquer outros substituintes são selecionados entre a listagem seguinte: flúor, cloro, bromo, iodo, ciano, nitro, hidroxilo, amino, -SH, -C(=O)H, metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo, n-butilo, 1,1-dimetiletilo, 1,2-dimetiletilo, etenilo, etinilo, trifluorometilo, difluorometilo, triclorometilo, diclorometilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, 1-metiletoxi, 1,1-dimetiletoxi, metilcarbonilo, etilcarbonilo, trifluorometilcarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, 1metiletoxicarbonilo, 1,1-dimetiletoxicarbonilo, 1-eteniloxi, 2-propeniloxi, 2-propiniloxi, metilcarboniloxi, trifluoroalquilcarboniloxi, clorometilcarboniloxi, metiltio, etiltio, metilsulfonilo, metilsulfonilamino, trifluorometilsulfonilamino ou -L³R³ ou o símbolo R¹ representa ainda mais preferencialmente naftaleno-1-ilo, naftaleno-2-ilo, 1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno-1-ilo, 1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno-2-ilo, 5,6,7,8-tetrade 29/01/2018, pág. 20/133

14/105 hidronaftaleno-1-ilo, 5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-ilo, decalino-1-ilo, decalino-2-ilo, 1Hindeno-1-ilo, 2,3-di-hidro-1H-indeno-1-ilo, 1H-indeno-2-ilo, 1H-indeno-3-ilo, 1H-indeno-4-ilo, 1H-indeno-5-ilo, 1H-indeno-6-ilo, 1H-indeno-7-ilo, indano-1-ilo, indano-2-ilo, indano-3-ilo, indano-4-ilo ou indano-5-ilo, em que cada um destes pode ser substituído pelo menos uma vez com um substituinte Z⁵ e pode conter adicional e facultativamente outras substituições, em que cada um dos substituintes adicionais é selecionado independentemente entre o símbolo Z⁵ e entre o conjunto constituído por metilo, metoxi, ciano, flúor, cloro, bromo e iodo, em que, de acordo com uma variante particularmente preferida, está presente no máximo um total de três substituintes ou o símbolo R¹ representa muito mais preferencialmente furano-2-ilo, furano-3-ilo, tiofeno-2-ilo, tiofeno-3-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, pirrol-1-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, isotiazol3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, pirazol-1-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo,

1,2,4-tiadiazol-3-ilo, 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 1,2,3-triazol-1-ilo, 1,2,3-triazol-2ilo, 1,2,3-triazol-4-ilo, 1,2,4-triazol-1-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, 1,2,4-triazol-4-ilo, piridina-2-ilo, piridina-3-ilo, piridina-4-ilo, piridazina-3-ilo, piridazina-4-ilo, pirimidina-2-ilo, pirimidina-4-ilo, pirimidina-5-ilo ou pirazina-2-ilo, cada um dos quais pode conter 1 ou 2 substituintes, em que um substituinte está no carbono e é selecionado entre o símbolo Z⁶ ou então está no nitrogênio e é selecionado entre o símbolo Z⁷ e quaisquer outros substituintes são selecionados entre a listagem seguinte:

substituintes no carbono: flúor, cloro, bromo, iodo, ciano, nitro, hidroxilo, metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo, n-butilo, 1,1-dimetiletilo, 1,2-dimetiletilo, etenilo, etinilo, trifluorometilo, difluorometilo, triclorometilo, diclorometilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, 1-metiletoxi,

1,1-dimetiletoxi, metilcarbonilo, etilcarbonilo, trifluorometilcarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, 1-metiletoxicarbonilo, 1,1-dimetiletoxicarbonilo, 1-eteniloxi, 2-propeniloxi, 2-propiniloxi, metilcarboniloxi, trifluoroalquilcarboniloxi, clorometilcarboniloxi, metilcarbonilamino, trifluoroalquilcarbonilamino, clorometilcarbonilamino, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, metilsulfoniloxi, trifluoroalquilsulfoniloxi, metilsulfonilamino ou trifluorometilsulfonilamino, substituintes no nitrogênio: metilo, etilo, n-propilo, -C(=O)H, metilcarbonilo, trifluorometilcarbonilo, clorometilcarbonilo, metilsulfonilo, trifluorometilsulfonilo, fenilsulfonilo, fenilo ou 2-propinilo ou o símbolo R¹ representa mais preferencialmente indol-1-ilo, indol-2-ilo, indol-3-ilo, 35 indol-4-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, indol-7-ilo, benzimidazol-1-ilo, benzimidazol-2-ilo, benzimidazol-4-ilo, benzimidazol-5-ilo, indazol-1-ilo, indazol-3-ilo, indazol-4-ilo, indazol-5-ilo, indazol-6-ilo, indazol-7-ilo, indazol-2-ilo, 1-benzofurano-2-ilo, 1-benzofurano-3-ilo, 1Petição 870180007506, de 29/01/2018, pág. 21/133

15/105

benzofurano-4-ilo,	1-benzofurano-5-ilo,	1-benzofurano-6-ilo,	1-benzofurano-7-ilo,	1-
benzotiofeno-2-ilo,	1-benzotiofeno-3-ilo,	1-benzotiofeno-4-ilo,	1-benzotiofeno-5-ilo,	1-
benzotiofeno-6-ilo,	1-benzotiofeno-7-ilo,	1,3-benzotiazol-2-ilo,	1,3-benzotiazol-4-ilo,	1,3-
benzotiazol-5-ilo,	1,3-benzotiazol-6-ilo,	1,3-benzotiazol-7-ilo,	1,3-benzoxazol-2-ilo,	1,3-

benzoxazol-4-ilo, 1,3-benzoxazol-5-ilo, 1,3-benzoxazol-6-ilo, 1,3-benzoxazol-7-ilo, quinolina2-ilo, quinolina-3-ilo, quinolina-4-ilo, quinolina-5-ilo, quinolina-6-ilo, quinolina-7-ilo, quinolina8-ilo, isoquinolina-1-ilo, isoquinolina-3-ilo, isoquinolina-4-ilo, isoquinolina-5-ilo, isoquinolina-6ilo, isoquinolina-7-ilo ou isoquinolina-8-ilo, o qual é substituído com um substituinte, quer no carbono pelo símbolo Z⁶ quer no nitrogênio pelo símbolo Z⁷, e possui adicional e facultativamente um outro substituinte selecionado entre a listagem seguinte:

substituintes no carbono: flúor, cloro, bromo, iodo, metilo, metoxi, substituintes no nitrogênio: metilo, etilo, n-propilo, -C(=O)H, metilcarbonilo, trifluorometilcarbonilo, clorometilcarbonilo, metilsulfonilo, trifluorometilsulfonilo, fenilsulfonilo, fenilo ou 2-propinilo, o símbolo Z^1-1 representa hidrogênio, halogênio, ciano, hidroxilo, nitro, C(=O)NR³R⁴, -NR³R⁴, alquilo(C1-C6), alcenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), haloalquilo(C1-C6), haloalcenilo(C2-C6), haloalquinilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C6), halocicloalquilo(C3-C8), alcoxi(C1-C6)-alquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6)-carbonilo, alcoxi(C1-C4), haloalcoxi(C1-C4), alquil(C1-C6)-carboniloxi, alquil(C1-C4)-tio, haloalquil(C1-C4)-tio, cicloalquil(C3-C6)-tio ou -L³Z³, os símbolos Z^1-2 representam grupos iguais ou diferentes e cada um deles representa independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, -NR³R⁴, -C(=O)NR³R⁴, alquilo(C1C6), alcenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), haloalquilo(C1-C6), haloalcenilo(C2-C6), haloalquinilo(C2C6), alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C6)-carbonilo, alcoxi(C1-C4), haloalcoxi(C1-C4), alquil(C1-C6)-carboniloxi, alquil(C1-C6)-carboniltio, alquil(C1-C4)-tio ou haloalquil(C1-C4)-tio, o símbolo Z^1-3 representa hidrogênio, halogênio, ciano, hidroxilo, nitro, C(=O)NR³R⁴, -NR³R⁴, alquilo(C1-C6), alcenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), haloalquilo(C1-C6), haloalcenilo(C2-C6), haloalquinilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C8), halocicloalquilo(C3-C8), alcoxi(C1-C6)-alquilo(C1-C6), alquil(C1-C6)-carbonilo, alcoxi(C1-C6)-carbonilo, alcoxi(C1-C6), haloalcoxi(C1-C6), alquil(C1-C6)-carboniloxi, alquil(C1-C6)-tio, haloalquil(C1-C6)-tio ou cicloalquil(C3-C6)-tio, os símbolos Z² representam grupos iguais ou diferentes e, preferencialmente, representam independentemente hidrogênio, alquilo(C1-C6), alcenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), haloalquilo(C1-C6), haloalcenilo(C2-C6), haloalquinilo(C2-C6), alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C4), fenilo, benzilo, haloalquil(C1-C4)-sulfonilo, alcoxi(C1-C6)-carbonilo, haloalcoxi(C1-C6)carbonilo, fenilsulfonilo, alquil(C1-C4)-sulfonilo, -C(=O)H, haloalquil(C1-C3)-carbonilo ou alquil(C1-C3)-carbonilo, o símbolo L³ representa preferencialmente uma ligação direta, -CH2-, enxofre, oxigênio

Petição 870180007506, de 29/01/2018, pág. 22/133

16/105 e mais preferencialmente uma ligação direta, o símbolo Z³ representa preferencialmente um radical fenilo, naftalenilo ou um radical heteroarilo com 5 ou 6 membros que pode conter até dois substituintes, em que cada um dos substituintes é selecionado independentemente a partir da listagem seguinte:

substituintes no carbono: halogênio, ciano, nitro, hidroxilo, amino,-SH, alquilo(C1-C4), alcenilo(C2-C4), alquinilo(C2-C4), haloalquilo(C1-C4), haloalcenilo(C2-C4), haloalquinilo(C2-C4), alcoxialquilo(C2-C4), alquil(C1-C6)-carbonilo, haloalquil(C1-C6)-carbonilo, alcoxi(C1-C6)-carbonilo, alcoxi(C1-C4), haloalcoxi(C1-C4), alceniloxi(C2-C6), alquiniloxi(C2-C6), alquil(C1-C4)-tio, haloalquil(C1-C4)-tio, alquil(C1-C4)-sulfonilo, haloalquil(C1-C4)-sulfonilo ou alquil(C1-C4)-amino, di-(alquil(C1-C4))-amino, substituintes no nitrogênio: alquilo(C1-C6), alcenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), haloalquilo(C1-C6), haloalcenilo(C2-C6), haloalquinilo(C2-C6), alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C4), fenilo, benzilo, haloalquil(C1-C4)-sulfonilo, alcoxi(C1-C6)-carbonilo, haloalcoxi(C1-C6)carbonilo, fenilsulfonilo, alquil(C1-C4)-sulfonilo, -C(=O)H ou alquil(C1-C3)-carbonilo e o símbolo Z³ representa mais preferencialmente um radical fenilo que pode conter até dois substituintes, em que cada um dos substituintes é selecionado independentemente a partir da listagem seguinte:

cloro, bromo, iodo, flúor, ciano, nitro, hidroxilo, amino, -SH, metilo, etilo, npropilo, 1-metiletilo, 1,1-dimetiletilo, etenilo, propeno-2-ilo, etinilo, propino-2-ilo, trifluorometilo, difluorometilo, metoximetilo, metilcarbonilo, etilcarbonilo, trifluorometilcarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, 1-metiletoxicarbonilo, 1,1dimetiletoxicarbonilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, 1-metiletoxi, 1,1-dimetiletoxi, trifluorometoxi, eteniloxi, 2-propeniloxi, etiniloxi, 2-propiniloxi, metiltio, etiltio, trifluorometiltio, metilsulfonilo, etilsulfonilo, propiltionilo, 1-metiletiltio, trifluorometilsulfonilo, metilamino, etilamino, npropilamino, 1-metiletilamino, 1,1-dimetiletilamino ou dimetilamino, o símbolo Z⁴ representa preferencialmente C(=O)H, cicloalquilo(C7-C8), cicloalquil(C3-C6)-cicloalquilo(C3-C6), cicloalcenilo(C3-C6), alcoxi(C4-C6)-alquilo(C1-C4), alcoxi(C4-C6)-alquilo(C1-C4), alcoxi(C3)-alquilo(C2-C4), alcoxi(C1-C3)-alcoxi(C2-C3)-alquilo(C1C3), alquil(C1-C4)-tio-alquilo(C1-C2), alquil(C1-C4)-sulfinil-alquilo(C1-C2), alquil(C1-C4)-sulfonilalquilo(C1-C2), alquil(C1-C4)-amino-alquilo(C1-C2), dialquilo(C1-C2)-amino-alquilo(C1-C2), haloalquil(C1-C4)-amino-alquilo(C1-C2), cicloalquil(C3-C6)-amino-alquilo(C1-C2), alquil(C4-C6)carbonilo, haloalquil(C1-C4)-carbonilo, cicloalquil(C3-C6)-carbonilo, cicloalcoxi(C3-C6)carbonilo, cicloalquil(C3-C6)-alcoxi(C1-C2)-carbonilo, cicloalquil(C3-C6)-aminocarbonilo, haloalcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C2), hidroxialquilo(C5-C6), alcoxi(C5-C6), haloalcoxi(C5-C6), cicloalcoxi(C3-C6), halocicloalcoxi(C3-C6), cicloalquil(C3-C6)-alcoxi, alceniloxi(C2-C6), haloalceniloxi(C2-C6), alquiniloxi(C2-C6), haloalquiniloxi(C2-C6), alcoxi(C1-C4)-alcoxi(C1-C4), ciano-alcoxi(C1-C4), haloalquil(C1-C4)-carboniloxi, cicloalquil(C3-C6)-carboniloxi, alquil(C1-C4)de 29/01/2018, pág. 23/133

17/105 carbonil-alcoxi(Ci-C4), alquil(C5-C6)-tio, haloalquil(C5-C6)-tio, alquil(C5-C6)-sulfinilo, haloalquil(C5-C6)-sulfinilo, alquil(C5-C6)-sulfonilo, haloalquil(C5-C6)-sulfonilo, cicloalquil(C3-C6)sulfonilo, tri-(alquil(C3-C4))-sililo, alquil(C1-C4)-sulfonilamino ou haloalquil(C1-C4)sulfonilamino, o símbolo Z⁴ representa mais preferencialmente C(=O)H, ciclo-heptilo, ciclopropilciclopropilo, ciclo-hexenilo, n-butoximetilo, n-propoxietilo, metoxietoximetilo, etoxietoximetilo, metiltiometilo, etiltiometilo, metilsulfinilmetilo, etilsulfinilmetilo, metilsulfonilmetilo, etilsulfonilmetilo, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, trifluorometilaminometilo, ciclopropilaminometilo, n-butilcarbonilo, n-pentilcarbonilo, trifluorometilcarbonilo, ciclopropilcarbonilo, ciclo-hexilcarbonilo, ciclopropoxicarbonilo, ciclopentiloxicarbonilo, ciclo-hexiloxicarbonilo, ciclopropilaminocarbonilo, ciclopentilaminocarbonilo, ciclo-hexilaminocarbonilo, difluorometoximetilo, trifluorometoximetilo, n-pentoxi, halo-n-pentoxi, ciclopropoxi, ciclopentiloxi, ciclo-hexiloxi, ciclopropilmetoxi, alilo, 3-metilbut-2-eno-1-iloxi, prop-2-ino-1-iloxi, but-2-ino-1-iloxi, pent-2-ino1-iloxo, haloalquiniloxi, metoxietoxi, metoxipropoxi, etoxietoxi, 3,3,3-trifluoropropaniloxo, cianometoxi, trifluorometilcarboniloxi, ciclopropilcarboniloxi, ciclopentilcarboniloxi, ciclohexilcarboniloxi, metilcarbonilmetoxi, pentilsulfonilo, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino ou trifluorometilsulfonilamino, o símbolo Z⁵ representa preferencialmente benzilo, fenilo, alceniloxi(C2-C6), alquiniloxi(C2-C6), alquil(C5-C6)-tio ou haloalquil(C5-C6)-tio, o símbolo Z⁶ representa preferencialmente cicloalquil(C3-C6)-ciclopropilo, cicloalquilo(C3-C6)-ciclo-hexilo ou tri-(alquil(C3-C4))-sililo, o símbolo Z⁷ representa preferencialmente alcenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), haloalquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C6), alquil(C1-C4)-cicloalquilo(C3-C6), cicloalquil(C3-C6)ciclopropilo, cicloalquil(C3-C6)-ciclo-hexilo, cicloalquilalquilo, alquil(C1-C4)-sulfonilo, C(=O)H, benzilo ou fenilo.

Os derivados de heteroaril-piperidina e -piperazina utilizáveis de acordo com a invenção são definidos em termos gerais pela fórmula estrutural (I). As definições dos radicais apresentadas antes e apresentadas especificamente a seguir da fórmula estrutural (I) aplicam-se aos produtos finais de fórmula estrutural (I), bem como a todos os intermediários (ver também Elucidações dos processos e intermediários ).

As definições e elucidações dos radicais apresentadas supra e infra, em termos gerais ou em áreas preferenciais, podem ser combinadas entre si conforme desejado, isto é, incluindo combinações entre áreas particulares e áreas de preferência. São aplicadas aos produtos finais e, correspondentemente, aos precursores e intermediários. Além disso, as definições individuais podem não ser aplicáveis.

São preferidos aqueles compostos de fórmula estrutural (I) em que todos os radicais de 29/01/2018, pág. 24/133

18/105 possuem as definições preferidas supramencionadas.

São particularmente preferidos aqueles compostos de fórmula estrutural (I) em que todos os radicais possuem as definições mais preferidas supramencionadas.

São mais particularmente preferidos aqueles compostos de fórmula estrutural (I) em que todos os radicais possuem as definições ainda mais preferidas supramencionadas.

São também preferidos os compostos de fórmula estrutural (I) e seus sais, complexos metálicos e N-óxidos ativos sob o ponto de agroquímico, em que:

o símbolo A representa 5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-ilo, 5-cloro-2-metilfenilo ou 2,5-bis-(difluorometil)-fenilo, o símbolo L¹ representa -CH2- ou -NH-, o símbolo L² representa um ligação direta, o símbolo Y representa oxigênio, o símbolo X representa carbono, o símbolo p representa 0, o símbolo G representa G¹, o símbolo R^G1 representa hidrogênio, o símbolo Q representa Q²⁴-3, o símbolo R² representa hidrogênio, o símbolo R⁵ representa hidrogênio, o símbolo R¹ representa 3-formilfenilo, 2-formilfenilo ou 2-[(metilsulfonil)-amino]-fenilo. As definições dos radicais referidas antes podem ser combinadas entre si consoante desejado. Além do mais, as definições individuais podem não ser aplicáveis.

De acordo com o tipo de substituintes definidos antes, os compostos de fórmula estrutural (I) possuem propriedades acídicas ou básicas e podem formar sais, possivelmente sais internos ou aductos, com ácidos inorgânicos ou orgânicos ou com bases ou com íons metálicos. Caso os compostos de fórmula estrutural (I) suportem um amino, alquilamino ou outros grupos que induzam propriedades básicas, então estes compostos podem reagir com ácidos para se obter sais ou então são obtidos diretamente como sais pela síntese. Caso os compostos de fórmula estrutural (I) suportem hidroxilo, carboxilo ou outros grupos que induzam propriedades acídicas, então estes compostos podem reagir com bases para se obter sais. Como bases adequadas refere-se, por exemplo, hidróxidos, carbonatos, hidrogeno-carbonatos de metais alcalinos e de metais alcalino-terrosos, em particular os de sódio, potássio, magnésio e cálcio, e também amônia, aminas primárias, secundárias e terciárias que possuem grupos alquilo(C1-C4), mono-, di- e trialcanol-aminas de alcoóis(C1C4), colina e clorocolina.

Os sais assim obtidos possuem igualmente propriedades fungicidas.

Como exemplos de ácidos inorgânicos refere-se ácidos hidro-halogenicos, tais como, de 29/01/2018, pág. 25/133

19/105 fluoreto de hidrogênio, cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio e iodeto de hidrogênio, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e ácido nítrico, e sais acidicos, tais como NaHSÜ4 e KHSO4. Como ácidos orgânicos úteis refere-se, por exemplo, ácido fórmico, ácido carbônico e ácidos alcanóicos, tais como ácido acético, ácido trifluoroacético e ácido propiônico, e também ácido glicólico, ácido tiociânico, ácido láctico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido oxálico, ácidos gordos C6-C20 saturados ou mono- ou di-insaturados, monoésteres alquilsulfúricos, ácidos alquilsulfônicos (ácidos sulfônicos com radicais alquilo de cadeia linear ou ramificada que possuem entre 1 e 20 átomos de carbono), ácidos arilsulfônicos ou ácidos aril-di-sulfônicos (radicais aromáticos, tais como fenilo e naftilo, que suportam um ou dois grupos ácido sulfônico), ácidos alquilfosfônicos (ácidos fosfônicos que possuem radicais alquilo de cadeia linear ou ramificada que possuem entre 1 e 20 átomos de carbono), ácidos arilfosfônicos ou ácidos arildifosfônicos (radicais aromáticos, tais como fenilo e naftilo, que suportam um ou dois radicais ácido fosfônico), em que os radicais alquilo e arilo podem suportar outros substituintes, por exemplo, ácido p-tolueno-sulfônico, ácido salicílico, ácido p-amino-salicílico, ácido 2-fenoxibenzóico, ácido 2-acetoxibenzóico, etc..

Como íons metálicos úteis refere-se, em particular, íons dos elementos do segundo grupo principal, em particular cálcio e magnésio, do terceiro e quarto grupos principais, em particular alumínio, estanho e chumbo, e também do primeiro ao oitavo grupos de transição, em particular crômio, manganês, ferro, cobalto, níquel, cobre, zinco e outros. São particularmente preferidos os íons metálicos dos elementos do quarto período. Aqui, os metais podem estar presentes nas várias valências que podem assumir.

Os grupos facultativamente substituídos podem ser mono- ou poli-substituídos, em que os substituintes no caso de polissubstituições podem ser iguais ou diferentes.

Nas definições dos símbolos nas fórmulas estruturais anteriores, foram utilizados termos coletivos, os quais são normalmente representativos dos seguintes substituintes:

Halogênio: flúor, cloro, bromo e iodo, de preferência flúor, cloro, bromo e mais preferencialmente flúor, cloro.

Alquilo: radicais hidrocarbilo de cadeia de linear ou ramificada saturados que possuem entre 1 e 8, de preferência entre 1 e 6 e mais preferencialmente entre 1 e 3 átomos de carbono, por exemplo (mas sem que isso constitua qualquer limitação) alquilo(C1-C6), tal como metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1,1dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo,

1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,335 dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 1-etil-1metilpropilo e 1-etil-2-metilpropil. Esta definição também é aplicada a alquilo como parte de um substituinte composto, por exemplo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, etc., salvo quando

Petição 870180007506, de 29/01/2018, pág. 26/133

20/105 definido de outro modo, tal como, por exemplo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilo ou haloalquiltio. Quando o alquilo se encontra no de um substituinte composto, tal como, por exemplo, em alquilcicloalquilo, a parte do substituinte composto no início, por exemplo, o cicloalquilo, pode ser mono- ou poli-substituída, de um modo igual ou diferente, e em cada caso de um modo independente, com alquilo. O mesmo também se aplica a substituintes compostos em que outros radicais, por exemplo, alcenilo, alquinilo, hidroxilo, halogênio, formilo, etc., se encontram no final.

Alcenilo: radicais hidrocarbilo de cadeia linear ou ramificada insaturados que possuem entre 2 e 8 e de preferência entre 2 e 6 átomos de carbono e uma ligação dupla em qualquer posição, por exemplo (mas sem que isso constitua qualquer limitação), alcenilo(C2-C6), tal como etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-metiletenilo, 1-butenilo, 2butenilo, 3-butenilo, 1-metil-1-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-metil-2-propenilo, 2-metil-2propenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-metil-1-butenilo, 2-metil-1butenilo, 3-metil-1-butenilo, 1-metil-2-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-metil-315 butenilo, 2-metil-3-butenilo, 3-metil-3-butenilo, 1,1-dimetil-2-propenilo, 1,2-dimetil-1-propenilo,

1,2-dimetil-2-propenilo, 1-etil-1-propenilo, 1-etil-2-propenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 1-metil-1-pentenilo, 2-metil-1-pentenilo, 3-metil-1-pentenilo, 4-metil-1-pentenilo, 1-metil-2-pentenilo, 2-metil-2-pentenilo, 3-metil-2-pentenilo, 4-metil-2pentenilo, 1-metil-3-pentenilo, 2-metil-3-pentenilo, 3-metil-3-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 120 metil-4-pentenilo, 2-metil-4-pentenilo, 3-metil-4-pentenilo, 4-metil-4-pentenilo, 1,1-dimetil-2butenilo, 1,1-dimetil-3-butenilo, 1,2-dimetil-1-butenilo, 1,2-dimetil-2-butenilo, 1,2-dimetil-3butenilo, 1,3-dimetil-1-butenilo, 1,3-dimetil-2-butenilo, 1,3-dimetil-3-butenilo, 2,2-dimetil-3butenilo, 2,3-dimetil-1-butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, 2,3-dimetil-3-butenilo, 3,3-dimetil-1butenilo, 3,3-dimetil-2-butenilo, 1-etil-1-butenilo, 1-etil-2-butenilo, 1-etil-3-butenilo, 2-etil-125 butenilo, 2-etil-2-butenilo, 2-etil-3-butenilo, 1,1,2-trimetil-2-propenilo, 1-etil-1-metil-2-propenilo, 1-etil-2-metil-1-propenilo e 1-etil-2-metil-2-propenilo. Esta definição também se aplica a alcenilo como parte de um substituinte composto, por exemplo, haloalcenilo, etc., salvo quando definido de outro modo.

Alquinilo: grupos hidrocarbilo de cadeia linear ou ramificada que possuem entre 2 e

8 e de preferência entre 2 e 6 átomos de carbono e uma ligação tripla em qualquer posição, por exemplo (mas sem que isso constitua qualquer limitação), alquinilo(C2-C6), tal como etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-metil-2-propinilo, 1-pentinilo, 2pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-metil-2-butinilo, 1-metil-3-butinilo, 2-metil-3-butinilo, 3metil-1-butinilo, 1,1-dimetil-2-propinilo, 1-etil-2-propinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 435 hexinilo, 5-hexinilo, 1-metil-2-pentinilo, 1-metil-3-pentinilo, 1-metil-4-pentinilo, 2-metil-3pentinilo, 2-metil-4-pentinilo, 3-metil-1-pentinilo, 3-metil-4-pentinilo, 4-metil-1-pentinilo, 4metil-2-pentinilo, 1,1-dimetil-2-butinilo, 1,1-dimetil-3-butinilo, 1,2-dimetil-3-butinilo, 2,2-dimetilPetição 870180007506, de 29/01/2018, pág. 27/133

21/105

3-butinilo, 3,3-dimetil-1-butinilo, 1-etil-2-butinilo, 1-etil-3-butinilo, 2-etil-3-butilo e 1-etil-1-metil2-propinilo. Esta definição também se aplica a alquinilo como parte de um substituinte composto, por exemplo, haloalquinilo, etc., salvo quando definido de outro modo.

Alcoxi: radicais alcoxi de cadeia linear ou ramificada saturados que possuem entre 1 5 e 8, de preferência entre 1 e 6 e mais preferencialmente entre 1 e 3 átomos de carbono, por exemplo (mas sem que isso constitua qualquer limitação), alcoxi(C1-C6), tal como metoxi, etoxi, propoxi, 1-metiletoxi, butoxi, 1-metilpropoxi, 2-metilpropoxi, 1,1-dimetiletoxi, pentoxi, 1metilbutoxi, 2-metilbutoxi, 3-metilbutoxi, 2,2-dimetilpropoxi, 1-etilpropoxi, hexoxi, 1,1dimetilpropoxi, 1,2-dimetilpropoxi, 1-metilpentoxi, 2-metilpentoxi, 3-metilpentoxi, 410 metilpentoxi, 1,1-dimetilbutoxi, 1,2-dimetilbutoxi, 1,3-dimetilbutoxi, 2,2-dimetilbutoxi, 2,3dimetilbutoxi, 3,3-dimetilbutoxi, 1-etilbutoxi, 2-etilbutoxi, 1,1,2-trimetilpropoxi, 1,2,2trimetilpropoxi, 1-etil-1-metilpropoxi e 1-etil-2-metilpropoxi. Esta definição também se aplica a alcoxi como parte de um substituinte composto, por exemplo, haloalcoxi, alquinilalcoxi, etc., salvo quando indicado de outro modo.

Alquiltio: radicais alquiltio de cadeia linear ou ramificada saturados que possuem entre 1 e 8, de preferência entre 1 e 6 e mais preferencialmente entre 1 e 3 átomos de carbono, por exemplo (mas sem que isso constitua qualquer limitação), alquil(C1-C6)-tio, tal como metiltio, etiltio, propiltio, 1-metiletiltio, butiltio, 1-metilpropiltio, 2-metilpropiltio, 1,1-dimetiletiltio, pentiltio, 1-metilbutiltio, 2-metilbutiltio, 3-metilbutiltio, 2,2-dimetilpropiltio, 1-etilpropiltio, hexiltio,

1,1-dimetilpropiltio, 1,2-dimetilpropiltio, 1-metilpentiltio, 2-metilpentiltio, 3-metilpentiltio, 4metilpentiltio, 1,1-dimetilbutiltio, 1,2-dimetilbutiltio, 1,3-dimetilbutiltio, 2,2-dimetilbutiltio, 2,3dimetilbutiltio, 3,3-dimetilbutiltio, 1-etilbutiltio, 2-etilbutiltio, 1,1,2-trimetilpropiltio, 1,2,2trimetilpropiltio, 1-etil-1-metilpropiltio e 1-etil-2-metilpropiltio. Esta definição também se aplica a alquiltio como parte de um substituinte composto, por exemplo, haloalquiltio, etc., salvo quando definido de outro modo.

Alcoxicarbonilo: um grupo alcoxi que possui entre 1 e 6 e de preferência entre 1 e 3 átomos de carbono (conforme especificado antes) e está ligado à estrutura principal através de um grupo carbonilo (-CO-). Esta definição também se aplica a alcoxicarbonilo como parte de um substituinte composto, por exemplo, cicloalquilalcoxicarbonilo, etc., salvo quando definido de outro modo.

Alquilsulfinilo: radicais alquilsulfinilo de cadeia linear ou ramificada saturados que possuem entre 1 e 8, de preferência entre 1 e 6 e mais preferencialmente entre 1 e 3 átomos de carbono, por exemplo (mas sem que isso constitua qualquer limitação), alquil(C1-C6)sulfinilo, tal como metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, 1-metiletilsulfinilo, butilsulfinilo, 135 metilpropilsulfinilo, 2-metilpropilsulfinilo, 1,1-dimetiletilsulfinilo, pentilsulfinilo, 1metilbutilsulfinilo, 2-metilbutilsulfinilo, 3-metilbutilsulfinilo, 2,2-dimetilpropilsulfinilo, 1etilpropilsulfinilo, hexilsulfinilo, 1,1-dimetilpropilsulfinilo, 1,2-dimetilpropilsulfinilo, 1-metilpentilPetição 870180007506, de 29/01/2018, pág. 28/133

22/105 sulfinilo, 2-metilpentilsulfinilo, 3-metilpentilsulfinilo, 4-metilpentilsulfinilo, 1,1dimetilbutilsulfinilo, 1,2-dimetilbutilsulfinilo, 1,3-dimetilbutilsulfinilo, 2,2-dimetilbutilsulfinilo, 2,3dimetilbutilsulfinilo, 3,3-dimetilbutilsulfinilo, 1-etilbutil-sulfinilo, 2-etilbutilsulfinilo, 1,1,2trimetilpropilsulfinilo, 1,2,2-trimetilpropilsulfinilo, 1-etil-1-metilpropilsulfinilo e 1-etil-25 metilpropilsulfinilo. Esta definição também se aplica a alquilsulfinilo como parte de um substituinte composto, por exemplo, haloalquilsulfinilo, etc., salvo quando definido de outro modo.

Alquilsulfonilo: radicais alquilsulfonilo de cadeia linear ou ramificada saturados que possuem entre 1 e 8, de preferência entre 1 e 6 e mais preferencialmente entre 1 e 3 átomos de carbono, por exemplo (mas sem que isso constitua qualquer limitação), alquil(C1-C6)sulfonilo, tal como metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, 1-metiletilsulfonilo, butilsulfonilo, 1-metilpropilsulfonilo, 2-metilpropilsulfonilo, 1,1-dimetiletilsulfonilo, pentilsulfonilo, 1metilbutilsulfonilo, 2-metilbutilsulfonilo, 3-metilbutilsulfonilo, 2,2-dimetilpropilsulfonilo, 1etilpropil-sulfonilo, hexilsulfonilo, 1,1-dimetilpropilsulfonilo, 1,2-dimetilpropilsulfonilo, 115 metilpentilsulfonilo, 2-metilpentilsulfonilo, 3-metilpentilsulfonilo, 4-metilpentil-sulfonilo, 1,1dimetilbutilsulfonilo, 1,2-dimetilbutilsulfonilo, 1,3-dimetilbutilsulfonilo, 2,2-dimetilbutilsulfonilo,

2,3-dimetilbutilsulfonilo, 3,3-dimetilbutilsulfonilo, 1-etilbutil-sulfonilo, 2-etilbutilsulfonilo, 1,1,2trimetilpropilsulfonilo, 1,2,2-trimetilpropilsulfonilo, 1-etil-1-metilpropilsulfonilo e 1-etil-2metilpropilsulfonilo. Esta definição também se aplica a alquilsulfonilo como parte de um substituinte composto, por exemplo, alquilsulfonilalquilo, etc., salvo quando definido de outro modo.

Cicloalquilo: grupos hidrocarbilo saturados monocíclicos que possuem entre 3 e 10, de preferência entre 3 e 8 e mais preferencialmente entre 3 e 6 membros carbono do anel, por exemplo (mas sem que isso constitua qualquer limitação), ciclopropilo, ciclopentilo e ciclo25 hexilo. Esta definição também se aplica a cicloalquilo como parte de um substituinte composto, por exemplo, cicloalquilalquilo, etc., salvo quando definido de outro modo.

Cicloalcenilo: grupos hidrocarbilo parcialmente insaturados monocíclicos que possuem entre 3 e 10, de preferência entre 3 e 8 e mais preferencialmente entre 3 e 6 membros carbono do anel, por exemplo (mas sem que isso constitua qualquer limitação), ciclopropenilo, ciclopentenilo e ciclo-hexenilo. Esta definição também se aplica a cicloalcenilo como parte de um substituinte composto, por exemplo, cicloalcenilalquilo, etc., salvo quando definido de outro modo.

Cicloalcoxi: radicais cicloalquiloxi saturados monocíclicos que possuem entre 3 e 10, de preferência entre 3 e 8 e mais preferencialmente entre 3 e 6 membros carbono do anel, por exemplo (mas sem que isso constitua qualquer limitação), ciclopropiloxi, ciclopentiloxi e ciclo-hexiloxi. Esta definição também se aplica a cicloalcoxi como parte de um substituinte composto, por exemplo, cicloalcoxialquilo, etc., salvo quando definido de outro modo.

Petição 870180007506, de 29/01/2018, pág. 29/133

23/105

Haloalquilo: grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada que possuem entre 1 e 8, de preferência entre 1 e 6 e mais preferencialmente entre 1 e 3 átomos de carbono (conforme especificado antes), em que alguns ou todos os átomos de hidrogênio nesses grupos podem ser substituídos por átomos de halogênio, conforme especificados antes, por exemplo (mas sem que isso constitua qualquer limitação), haloalquilo(C1-C3), tal como clorometilo, bromometilo, diclorometilo, triclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorofluorometilo, diclorofluorometilo, clorodifluorometilo, 1-cloroetilo, 1-bromoetilo, 1fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-cloro-2-fluoroetilo, 2-cloro-2,2difluoroetilo, 2,2-dicloro-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, pentafluoroetilo e 1,1,1-trifluoroprop-210 ilo. Esta definição também se aplica a haloalquilo como parte de um substituinte composto, por exemplo, haloalquilaminoalquilo, etc., salvo quando definido de outro modo.

Haloalcenilo e haloalquinilo são definidos de um modo análogo a haloalquilo, exceto pelo fato de, em vez de grupos alquilo, estarem presentes grupos alcenilo e alquinilo como parte do substituinte.

Haloalcoxi: grupos alcoxi de cadeia linear ou ramificada que possuem entre 1 e 8, de preferência entre 1 e 6 e mais preferencialmente entre 1 e 3 átomos de carbono (conforme especificado antes), em que alguns ou todos os átomos de hidrogênio nesses grupos podem ser substituídos por átomos de halogênio, conforme especificados antes, por exemplo (mas sem que isso constitua qualquer limitação), haloalcoxi(C1-C3), tal como clorometoxi, bromometoxi, diclorometoxi, triclorometoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, clorofluorometoxi, diclorofluorometoxi, clorodifluorometoxi, 1-cloroetoxi, 1-bromoetoxi, 1fluoroetoxi, 2-fluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 2-cloro-2-fluoroetoxi, 2-cloro2,2-difluoroetoxi, 2,2-dicloro-2-fluoroetoxi, 2,2,2-tricloroetoxi, pentafluoroetoxi e 1,1,1trifluoroprop-2-oxi. Esta definição também se aplica a haloalcoxi como parte de um substituinte composto, por exemplo, haloalcoxialquilo, etc., salvo quando definido de outro modo.

Haloalquiltio: grupos alquiltio de cadeia linear ou ramificada que possuem entre 1 e

8, de preferência entre 1 e 6 e mais preferencialmente entre 1 e 3 átomos de carbono (conforme especificado antes), em que alguns ou todos os átomos de hidrogênio nesses grupos podem ser substituídos por átomos de halogênio, conforme especificados antes, por exemplo (mas sem que isso constitua qualquer limitação), haloalquil(C1-C3)-tio, tal como clorometiltio, bromometiltio, diclorometiltio, triclorometiltio, fluorometiltio, difluorometiltio, trifluorometiltio, clorofluorometiltio, diclorofluorometiltio, clorodifluorometiltio, 1-cloroetiltio, 1bromoetiltio, 1-fluoroetiltio, 2-fluoroetiltio, 2,2-difluoroetiltio, 2,2,2-trifluoroetiltio, 2-cloro-2fluoroetiltio, 2-cloro-2,2-difluoroetiltio, 2,2-dicloro-2-fluoroetiltio, 2,2,2-tricloroetiltio, pentafluoroetiltio e 1,1,1-trifluoroprop-2-iltio. Esta definição também se aplica a haloalquiltio como parte de um substituinte composto, por exemplo, haloalquiltioalquilo, etc., salvo quando definido de outro modo.

Petição 870180007506, de 29/01/2018, pág. 30/133

24/105

Heteroarilo: sistema de anel monocíclico totalmente insaturado com 5 ou 6 membros que contém uma a quatro heteroátomos do conjunto de oxigênio, nitrogênio e enxofre, caso o anel contenha mais do que um átomo de oxigênio, então estes não se encontram diretamente adjacentes;

Heteroarilo com 5 membros que contém um a quatro átomos de nitrogênio ou uma a três átomos de nitrogênio e um átomo de enxofre ou de oxigênio: grupos heteroarilo com 5 membros que, para além dos átomos de carbono, podem conter uma a quatro átomos de nitrogênio ou um a três átomos de nitrogênio e um átomo de enxofre ou de oxigênio como membros do anel, por exemplo (mas sem que isso constitua qualquer limitação), 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 3-isotiazolilo, 4-isotiazolilo, 5-isotiazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 5-pirazolilo, 2oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3-ilo, 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1,2,4triazol-3-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo e 1,3,4-triazol-2-ilo;

Heteroarilo com 5 membros ligado a nitrogênio que contém um a quatro átomos de nitrogênio ou heteroarilo com 5 membros ligado a nitrogênio benzofundido que contém um a três átomos de nitrogênio: grupos heteroarilo com 5 membros que, para além dos átomos de carbono, podem conter um a quatro átomos de nitrogênio ou um a três átomos de nitrogênio, como membros do anel, e em que dois membros carbono do anel adjacentes ou um nitrogênio e um membro do anel carbono adjacente podem estar ligados em ponto por meio de um grupo buta-1,3-dieno-1,4-diilo, em que um ou dois átomos de carbono podem ser substituídos por átomos de nitrogênio, em que estes anéis estão ligados à estrutura principal por meio de um dos membros nitrogênio do anel, por exemplo (mas sem que isso constitua qualquer limitação), 1-pirrolilo, 1-pirazolilo, 1,2,4-triazol-1-ilo, 1-imidazolilo, 1,2,3-triazol-1-ilo e

1,3,4-triazol-1-ilo;

Heteroarilo com 6 membros que contém um a quatro átomos de nitrogênio:

grupos heteroarilo com 6 membros que, para além dos átomos de carbono, podem conter, respectivamente, uma a três e um a quatro átomos de nitrogênio como membros do anel, por exemplo (mas sem que isso constitua qualquer limitação), 2-piridinilo, 3-piridinilo, 4-piridinilo,

3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 1,3,5triazina-2-ilo, 1,2,4-triazina-3-ilo e 1,2,4,5-tetrazina-3-ilo;

Heteroarilo com 5 membros benzofundido que contém um a três átomos de nitrogênio ou um átomo de nitrogênio e um átomo de oxigênio ou de enxofre: por exemplo (mas sem que isso constitua qualquer limitação), indol-1-ilo, indol-2-ilo, indol-3-ilo, indol-4-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, indol-7-ilo, benzimidazol-1-ilo, benzimidazol-2-ilo, benzimidazol-4-ilo, benzimidazol-5-ilo, indazol-1-ilo, indazol-3-ilo, indazol-4-ilo, indazol-5-ilo, indazol-6-ilo, indazol-7-ilo, indazol-2-ilo, 1-benzofurano-2-ilo, 1-benzofurano-3-ilo, 1Petição 870180007506, de 29/01/2018, pág. 31/133

25/105 benzofurano-4-ilo, benzotiofeno-2-ilo,

1-benzofurano-5-ilo,

1-benzotiofeno-3-ilo,

1-benzofurano-6-ilo,

1-benzotiofeno-4-ilo,

1-benzofurano-7-ilo, 11-benzotiofeno-5-ilo, 1benzotiofeno-6-ilo, 1-benzotiofeno-7-ilo, 1,3-benzotiazol-2-ilo, 1,3-benzotiazol-4-ilo, 1,3benzotiazol-5-ilo, 1,3-benzotiazol-6-ilo, 1,3-benzotiazol-7-ilo, 1,3-benzoxazol-2-ilo, 1,35 benzoxazol-4-ilo, 1,3-benzoxazol-5-ilo, 1,3-benzoxazol-6-ilo e 1,3-benzoxazol-7-ilo,

Heteroarilo com 6 membros benzofundido que contém um a três átomos de nitrogênio: por exemplo (mas sem que isso constitua qualquer limitação), quinolina-2-ilo, quinolina-3-ilo, quinolina-4-ilo, quinolina-5-ilo, quinolina-6-ilo, quinolina-7-ilo, quinolina-8-ilo, isoquinolina-1-ilo, isoquinolina-3-ilo, isoquinolina-4-ilo, isoquinolina-5-ilo, isoquinolina-6-ilo, isoquinolina-7-ilo e isoquinolina-8-ilo.

Esta definição também se aplica a heteroarilo como parte de um substituinte composto, por exemplo, heteroarilalquilo, etc., salvo quando definido de outro modo.

Heterociclilo: heterociclos saturados ou parcialmente insaturados que possuem três a quinze membros e de preferência três a nove membros que contêm um a quatro heteroátomos do conjunto de oxigênio, nitrogênio e enxofre: heterociclos mono-, bi- ou tricíclicos que contêm, para além dos membros carbono do anel, um a três átomos de nitrogênio e/ou um átomo de oxigênio ou de enxofre ou um ou dois átomos de oxigênio e/ou de enxofre; caso o anel contenha mais do que um átomo de oxigênio, então estes não estão directamente adjacentes; por exemplo (mas sem que isso constitua qualquer limitação), oxiranilo, aziridinilo, 2-tetra-hidrofuranilo, 3-tetra-hidrofuranilo, 2-tetra-hidrotienilo, 3-tetrahidrotienilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 3-isoxazolidinilo, 4-isoxazolidinilo, 5-isoxazolidinilo, 3isotiazolidinilo, 4-isotiazolidinilo, 5-isotiazolidinilo, 3-pirazolidinilo, 4-pirazolidinilo, 5pirazolidinilo, 2-oxazolidinilo, 4-oxazolidinilo, 5-oxazolidinilo, 2-tiazolidinilo, 4-tiazolidinilo, 5tiazolidinilo, 2-imidazolidinilo, 4-imidazolidinilo, 1,2,4-oxadiazolidina-3-ilo, 1,2,425 oxadiazolidina-5-ilo, 1,2,4-tiadiazolidina-3-ilo, 1,2,4-tiadiazolidina-5-ilo, 1,2,4-triazolidin-3-ilo, 1,3,4-oxadiazolidina-2-ilo, 1,3,4-tiadiazolidina-2-ilo, 1,3,4-triazolidina-2-ilo, 2,3-di-hidrofur-2ilo, 2,3-di-hidrofur-3-ilo, 2,4-di-hidrofur-2-ilo, 2,4-di-hidrofur-3-ilo, 2,3-di-hidrotieno-2-ilo, 2,3-dihidrotieno-3-ilo, 2,4-di-hidrotieno-2-ilo, 2,4-di-hidrotieno-3-ilo, 2-pirrolina-2-ilo, 2-pirrolina-3-ilo,

3-pirrolina-2-ilo, 3-pirrolina-3-ilo, 2-isoxazolina-3-ilo, 3-isoxazolina-3-ilo, 4-isoxazolina-3-ilo, 230 isoxazolina-4-ilo, 3-isoxazolina-4-ilo, 4-isoxazolina-4-ilo, 2-isoxazolina-5-ilo, 3-isoxazolina-5ilo, 4-isoxazolina-5-ilo, 2-isotiazolina-3-ilo, 3-isotiazolina-3-ilo, 4-isotiazolina-3-ilo, 2isotiazolina-4-ilo, 3-isotiazolina-4-ilo, 4-isotiazolina-4-ilo, 2-isotiazolina-5-ilo, 3-isotiazolina-5ilo, 4-isotiazolina-5-ilo, 2,3-di-hidropirazol-1-ilo, 2,3-di-hidropirazol-2-ilo, 2,3-di-hidropirazol-3ilo, 2,3-di-hidropirazol-4-ilo, 2,3-di-hidropirazol-5-ilo, 3,4-di-hidropirazol-1-ilo, 3,4-di35 hidropirazol-3-ilo, 3,4-di-hidropirazol-4-ilo, 3,4-di-hidropirazol-5-ilo, 4,5-di-hidropirazol-1-ilo, 4,5-di-hidropirazol-3-ilo, 4,5-di-hidropirazol-4-ilo, 4,5-di-hidropirazol-5-ilo, 2,3-di-hidrooxazol2-ilo, 2,3-di-hidrooxazol-3-ilo, 2,3-di-hidrooxazol-4-ilo, 2,3-di-hidrooxazol-5-ilo, 3,4-diPetição 870180007506, de 29/01/2018, pág. 32/133

26/105 hidrooxazol-2-ilo, 3,4-di-hidrooxazol-3-ilo, 3,4-di-hidrooxazol-4-ilo, 3,4-di-hidrooxazol-5-ilo,

3,4-di-hidrooxazol-2-ilo, 3,4-di-hidrooxazol-3-ilo, 3,4-di-hidrooxazol-4-ilo, 2-piperidinilo, 3piperidinilo, 4-piperidinilo, 1,3-dioxano-5-ilo, 2-tetra-hidropiranilo, 4-tetra-hidropiranilo, 2-tetrahidrotienilo, 3-hexa-hidropiridazinilo, 4-hexa-hidropiridazinilo, 2-hexa-hidropirimidinilo, 4-hexa5 hidropirimidinilo, 5-hexa-hidropirimidinilo, 2-piperazinilo, 1,3,5-hexa-hidrotriazina-2-ilo e 1,2,4hexa-hidrotriazina-3-ilo. Esta definição também se aplica a heterociclilo como parte de um substituinte composto, por exemplo, heterociclilalquilo, etc., salvo quando definido de outro modo.

Grupo removível: grupo removível Sn1 ou Sn2, por exemplo, cloro, bromo, iodo, 10 alquilsulfonatos (-OSO2-alquilo, v.g., -OSO2CH3, -OSO2CF3) ou arilsulfonatos (-OSO2-arilo,

v.g, -OSO2PI-1, -OSO2PhMe).

Não são incluídas que são contra as leis naturais e que seriam excluídas, por tal motivo, pelos especialistas na matéria com base nos seus conhecimentos. Por exemplo, estruturas de anel que possuem três ou mais átomos de oxigênio adjacentes são excluídas.

Elucidação das processos de preparação e intermediários

Os derivados de heteroaril-piperidina e -piperazina de fórmula estrutural (I) podem ser preparados de diferentes formas. Inicialmente, os processos exequíveis são a seguir apresentados esquematicamente. Salvo quando indicado de outro modo, cada um dos radicais possui os significados definidos antes.

Os processos de acordo com a invenção para a preparação dos compostos de fórmula estrutural (I) são facultativamente efetuados utilizando um ou vários auxiliares de reação.

Como auxiliares de reação úteis refere-se, se necessários, aceitadores básicos ou ácidos inorgânicos ou orgânicos. De preferência, estes compreendem acetatos, amidas, carbonatos, hidrogeno-carbonatos, hidretos, hidróxidos ou alcóxidos de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos, por exemplo, acetato de sódio, acetato de potássio ou acetato de cálcio, amida de lítio, amida de sódio, amida de potássio ou amida de cálcio, carbonato de sódio, carbonato de potássio ou carbonato de cálcio, hidrogeno-carbonato de sódio, hidrogeno-carbonato de potássio ou hidrogeno-carbonato de cálcio, hidreto de lítio, hidreto de sódio, hidreto de potássio ou hidreto de cálcio, hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de cálcio, metóxido, etóxido, n- ou i-propóxido, n-, i-, s- ou t-butóxido de sódio ou metóxido, etóxido, n- ou i-propóxido, n-, i-, s- ou t-butóxido de potássio; e também compostos de nitrogênio orgânicos básicos, por exemplo, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, etildiisopropilamina, N,N-dimetilciclo-hexilamina, diciclohexilamina, etildiciclo-hexilamina, N,N-dimetilanilina, N,N-dimetilbenzilamina, piridina, 2-metil35 , 3-metil-, 4-metil-, 2,4-dimetil-, 2,6-dimetil-, 3,4-dimetil- e 3,5-dimetil-piridina, 5-etil-2metilpiridina, 4-dimetilaminopiridina, N-metilpiperidina, 1,4-diaza-biciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN) ou 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno

Petição 870180007506, de 29/01/2018, pág. 33/133

27/105 (DBU).

Os processos de acordo com a invenção são facultativamente efetuados utilizando um ou mais diluentes. Como diluentes úteis refere-se praticamente todos os solventes orgânicos inertes. De preferência, estes compreendem hidrocarbonetos alifáticos e aromáticos, facultativamente halogenados, tais como pentano, hexano, heptano, ciclo-hexano, éter de petróleo, benzina, ligroína, benzeno, tolueno, xileno, cloreto de metileno, cloreto de etileno, clorofórmio, tetracloreto de carbono, clorobenzeno e o-diclorobenzeno, éteres, tais como éter dietílico e éter dibutílico, éter dimetil-glicólico e éter dimetil-diglicólico, tetra-hidrofurano e dioxano, cetonas, tais como acetona, metil-etil-cetona, metil-isopropil-cetona e metil-isobutilcetona, ésteres, tais como acetato de metilo e acetato de etilo, nitrilos, por exemplo, acetonitrilo e propionitrilo, amidas, por exemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida e Nmetilpirrolidona, e também sulfóxido de dimetilo, tetrametileno-sulfona e hexametilfosforamida e DMPU.

No processo de acordo com a invenção, as temperaturas de reação podem variar num intervalo relativamente amplo. De um modo geral, é utilizada uma temperatura compreendida entre 0°C e 250°C e de preferência uma temperatura entre 10°C e 185°C.

O tempo de reação varia como função da escala da reação e da temperatura de reação, mas está normalmente compreendido entre alguns minutos e 48 horas.

De um modo geral, os processos de acordo com a invenção são efetuados sob pressão normal. No entanto, também é possível trabalhar sob pressão elevada ou reduzida.

Para o desempenho dos processos de acordo com a invenção, os materiais de partida necessários em cada casa são normalmente utilizados em quantidades aproximadamente equimolares. No entanto, também é possível utilizar um dos componentes, utilizado em cada caso, num excesso relativamente grande

Processo A

Esquema 1: processo A

um ou mais passos

W—L-R¹ (XXII)

Os símbolos W⁹ e W¹⁰ representam grupos funcionais adequados para a formação do heterociclo desejado e cada um dos símbolos A, G, Y, X, p, L¹, L², R¹, R² e R¹⁰ possui os significados definidos na descrição.

De um modo geral, é possível preparar os compostos de fórmula estrutural (I) a partir dos correspondentes compostos (XXIII) e (XXIV) com grupo funcionais W⁹ e W¹⁰ adequados de 29/01/2018, pág. 34/133

28/105 (I) (ver esquema 1, processo A). Como grupos funcionais possíveis para os símbolos W⁹ e W¹⁰ refere-se, por exemplo, aldeídos, cetonas, ésteres, ácidos carboxílicos, amidas, tioamidas, nitrilos, alcoóis, tióis, hidrazinas, oximas, amidinas, oximas de amida, olefinas, acetilenos, halogenetos, halogenetos de alquilo, metano-sulfonatos, trifluorometano5 sulfonatos, ácidos borónicos, boronatos, etc., que podem formar o heterociclo Q desejado sob condições de reação adequadas. Há diversos métodos na literatura para a preparação de heterociclos (ver documento W02008/013622; Comprehensive Heterocyclic Chemistry Vol. 46, A. R. Katritzky e C. W. Rees editors, Pergamon Press, New York, 1984; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Vol 2-4, A. R. Katritzky, C. W. Rees e E. F. Scriven editors,

Pergamon Press, New York, 1996; The Chemistry of Heterocyclic Compounds, E. C. Taylor, editor, Wiley, New York; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Vol. 2-4, Elsevier, New York; Synthesis, 1982, 6, 508-509; Tetrahedron, 2000, 56, 1057-1094; e literatura aí citada).

Processo B

Esquema 2: processo B .OH _r ²N

Y. ^-ci

H . X-G

A-L¹ ψ (R¹°)p

R⁵ = L-R¹ (llb)

(Ha)

Y

A-L

(le) (III)

Cada um dos símbolos A, G, X, Y, p, L¹, L², R¹, R², R⁵e R¹⁰ possui os significados definidos na descrição.

Um meio particular para a preparação dos compostos de fórmula estrutural (le) a partir dos correspondentes compostos (III) por reação com os compostos (lia) ou (llb) é apresentado no esquema 2.

Os alcenos e alcinos (lia) e (llb) encontram-se comercialmente disponíveis ou podem ser preparados a partir de precursores comercialmente disponíveis por métodos descritos na literatura (por exemplo, a partir de cetonas ou aldeídos por meio de olefinação de Wittig ou Horner-Wadsworth-Emmons: Chem. Rev. 1989, 89, 863-927 e olefinação de Julia: Tetrahedron Lett., 1973, 14, 4833-4836; olefinação de Peterson: J. Org. Chem. 1968, 33, 780; com o reagente de Bestmann-Ohira: Synthesis 2004, 1, 59-62).

Um composto de fórmula estrutural (le) é obtido a partir de um alceno de fórmula estrutural (lia) ou a partir de um alcino de fórmula estrutural (llb) e um composto (III) por reação de cicloadição (ver, por exemplo, o documento WO 08/013622 e Synthesis, 1987, 11,

998-1001).

O processo B é efectuado na presença de uma base adequada. Como bases

Petição 870180007506, de 29/01/2018, pág. 35/133

29/105 preferidas refere-se aminas terciárias (v.g., trietilamina) e carbonatos, hidrogeno-carbonatos e fosfatos de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos.

De preferência, o processo B é efetuado utilizando um ou mais diluentes. Para o desempenho do processo B, os solventes orgânicos inertes constituem uma opção preferida (por exemplo, tolueno e hexano). A água constitui também um solvente possível. Em alternativa, o processo A pode ser efectuado num excesso de alceno (lia) ou de alcino (llb).

O processamento é efectuado por métodos habituais. Se necessário, os compostos são purificados por recristalização ou cromatografia ou podem, facultativamente, ser utilizados no passo subsequente sem mais purificação.

Processo C

Esquema 3: processo C

Y.

A-L |-N ψ

(R^1t) (IV)

R²⁰' d

X-G

a) ΝΗ,ΟΗ

b) cloração ,OH p2N

Y ^^Cl

N X-G

A-L¹ (H (III)

Cada um dos símbolos A, G, Y, X, p, L¹, R¹, R², R⁵e R¹⁰ possui os significados definidos na descrição.

Um meio para a preparação do intermediário (III) a partir do composto (IV) é apresentado no esquema 3 (processo C).

Um composto de fórmula estrutural (III) é obtido por condensação de um aldeído de fórmula estrutural (iv) com hidroxilamina e subsequente cloração (ver, por exemplo, documentos WO 05/0040159, WO 08/013622 e Synthesis, 1987, 11, 998-1001).

No processo C, faz-se reagir, em primeiro lugar, o aldeído (IV) e a hidroxilamina (esquema 4, passo (a)). A correspondente oxima é subsequentemente submetida a cloração na presença de um agente de cloração adequado. Como agentes de cloração preferidos refere-se N-cloro-succinimida, HCIO e cloro. Após o passo (a) do processo C, a mistura de reação pode ser processada por métodos habituais ou convertida directamente no passo (b).

De preferência, o processo C é efectuado utilizando um ou mais diluentes. No passo (a) do processo C de acordo com a invenção, é preferível a utilização de solventes próticos, por exemplo, etanol, enquanto solvente. Após a formação da oxima correspondente a partir do composto (IV), dilui-se a mistura de reação no passo (b) com um outro solvente, por exemplo, tetra-hidrofurano, e depois adiciona-se hipoclorito de sódio aquoso. De igual modo, a reação de cloração pode ser efetuada com o auxílio de N-cloro-succinimida em DMF.

O processamento é efectuado por métodos habituais. Se necessário, os compostos são purificados por recristalização ou por cromatografia ou podem, facultativamente, ser utilizados no passo subsequente sem mais purificação.

Petição 870180007506, de 29/01/2018, pág. 36/133

30/105

Processo D

Esquema 4: processo D

A-L

-N X-W ψ

(R¹% (XXVI)

W¹¹— Q-L-R¹ (XXV) \ um ou mais passos A~l_¹

-N

R² \l

X-G- Q-L-R¹ (R^p (D

Os símbolos W¹¹ e W¹² representam grupos funcionais adequados para a formação do heterociclo desejado e cada um dos símbolos A, G, Q, Y, p, L¹, L², R¹, R², R⁵e R¹⁰ possui os significados definidos na descrição.

De um modo geral, é possível preparar o intermediário de fórmula estrutural (I) a partir dos correspondentes compostos (XXVI) e (XXV) com grupos funcionais W¹¹ e W¹² adequados, (I) (ver esquema 4, processo D). Como grupos funcionais possíveis para W¹¹ e W¹² refere-se, por exemplo, aldeídos, cetonas, ésteres, ácidos carboxílicos, amidas, tioamidas, nitrilos, alcoóis, tióis, hidrazinas, oximas, amidinas, oximas de amida, olefinas, acetilenos, halogenetos, halogenetos de alquilo, metano-sulfonatos, trifluorometano-sulfonatos, ácido borônico, boronatos, etc.. Podem formar o heterócilo com 5 membros G desejado sob condições de reação adequadas. Há diversos métodos na literatura para a preparação de heterociclos (ver o documento WO 2008/013622; Comprehensive Heterocyclic Chemistry Vol. 4-6, editors: A. R. Katritzky e C. W. Rees, Pergamon Press, New York, 1984; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Vol. 2-4, editors: A. R. Katritzky, C. W. Rees e E. F. Scriven, Pergamon Press, New York, 1996; The Chemistry of Heterocyclic Compounds, editor: E. C. Taylor, Wiley, New York; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Vol. 2-4, Elsevier, New York).

Processo E

Esquema 5: processo E

O símbolo W² representa um grupo removível e cada um dos símbolos A, Y, p, L¹, L², R¹, R², R⁵e R¹⁰ possui os significados definidos na descrição.

Uma forma particular para a síntese de compostos de fórmula estrutural (le) a partir de compostos (IX) com os compostos (VIII) é apresentada no esquema (processo E).

As tiocarboxamidas (IX) podem ser obtidas por métodos conhecidos na literatura, por

Petição 870180007506, de 29/01/2018, pág. 37/133

31/105 exemplo, portionação da correspondente carboxamida comercialmente disponível, utilizando, por exemplo, reagente de Lawesson (documento W02008/013622, Org. Synth.Vol. 7, 1990, 372).

As α-halo-cetonas ou as cetonas correspondentes que possuem um grupo removível 5 (v.g., tolueno-sulfoniloxi-cetonas) também podem ser obtidas por métodos conhecidos na literatura (para exemplos, ver o documento W02008/013622), (esquema 6).

Esquema 6

R- = L—R¹ (Ib) ou

(lia)

reagente de Grlgnard

(X)

O símbolo W² representa um grupo removível, o símbolo W³ representa N,Ndimetilamino, N-metoxi-N-metilamino ou morfolina-1-ilo e cada um dos símbolos L², R¹, R² e R⁵ possui os significados definidos na descrição.

Os tiazoles (le) são obtidos por meio da síntese de tiazole de Hantzsch a partir das tiocarboxamidas (IX) e α-halo-cetonas ou correspondentes cetonas que possuem um grupo removível (VIII) (ver, por exemplo, Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press, 1984; vol. 6, páginas 235-363, Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Pergamon Press, 1996; vol. 3, páginas 373-474 e referências aí citadas, e no documento WO

07/014290).

De preferência, o processo E é efectuado utilizando um ou mais diluentes. Na execução do processo E, os solventes orgânicos inertes constituem uma opção preferida (por exemplo, Ν,Ν-dimetilformamida e etanol).

Se adequado, é utilizada uma base auxiliar, por exemplo, trietilamina.

Se necessário, os compostos são purificados por recristalização ou por cromatografia ou podem, facultativamente, ser utilizados no passo subsequente sem mais purificação.

Processo F

Esquema 7: processo F

g-q-l²-r¹ (la) tionaçâo

S , „

Kn x-g-q-l-r¹ _L22x (R¹⁽)p (Ib)

Petição 870180007506, de 29/01/2018, pág. 38/133

32/105

Cada um dos símbolos A, Q, G, L², p, R¹, R², R^L22 e R¹⁰ possui os significados definidos na descrição.

As amidas (Ia), obtidas durante a execução do processo G de acordo com a invenção (esquema 8), podem ser convertidas por meio de métodos descritos na literatura, nas correspondentes tioamidas (Ib) (v.g., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2009, 19(2), 462-468). Este passo envolve tipicamente a reação dos compostos de fórmula estrutural (Ia) com pentassulfureto de fósforo ou 2,4-dissulfureto de 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4difosfetano (reagente de Lawesson) (ver esquema 7, processo F).

De preferência, o processo F de acordo com a invenção é efectuado utilizando um ou mais diluentes. Como solventes preferidos refere-se tolueno, tetra-hidrofurano e 1,2dimetoxietano.

Depois de terminar a reação, os compostos (Ib) são separados a partir da mistura de reação através de uma das técnicas de separação habituais. Se necessário, os compostos são purificados por recristalização ou cromatografia.

Processo G

Esquema 8: processo G (R¹⁰)p (XIII)

R

HN . X-G-Q-L²R¹

O

R²

M _{2 1}

X-G-Q-L-R¹ (Ia)

O símbolo W⁴ = OH ou Cl e cada um dos símbolos A, Q, G, L², p, R¹, R², R^L22 e R¹⁰ possui os significados definidos na descrição.

Uma forma para a preparação dos compostos de fórmula estrutural (Ia) a partir dos correspondentes compostos (XIII) com os compostos (IV) é apresentada no esquema 8 (processo G).

Os compostos (IV) encontram-se comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por processos descritos na literatura (ver, por exemplo, documentos WO 2008/013622 e WO 2008/013925).

Um composto com fórmula estrutural (Ia) pode ser sintetizado de um modo análogo a métodos descritos na literatura (ver, por exemplo, o documento WO 2007/147336), por meio de uma reação de acoplamento de um composto com a correspondente fórmula estrutural (XIII) com um substrato de fórmula estrutural (IV), em que o símbolo W⁴ representa cloro, facultativamente na presença de um depurador ácido/base.

É utilizado pelo menos um equivalente de um depurador ácido/base (por exemplo, base de Hunig, trietilamina ou depuradores poliméricos comercialmente disponíveis), em relação ao material de partida de fórmula estrutural (XIII). Caso o material de partida seja um

Petição 870180007506, de 29/01/2018, pág. 39/133

33/105 sal, são necessários pelo menos dois equivalentes do depurador ácido.

Em alternativa, também é possível sintetizar um composto de fórmula estrutural (Ia) a partir do correspondente composto de fórmula estrutural (XIII) com um substrato de fórmula estrutural (IV), em que o símbolo W⁴ representa hidroxilo, na presença de um reagente de acoplamento, de um modo análogo ao descrito na literatura (por exemplo, Tetrahedron 2005, 61, 10827-10852 e referências aí citadas).

Como reagentes de acoplamento adequados refere-se, por exemplo, reagentes de acoplamento peptídicos (por exemplo, N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida misturada com 4-dimetilaminopiridina, N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida misturada com 1hidroxibenzotriazole, hexafluorofosfato de bromotripirrolidino-fosfónio, hexafluorofosfato de O(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametil-urónio, etc.).

Depois de terminar a reação, os compostos (Ia) são separados a partir da mistura de reação através de uma das técnicas de separação habituais. Se necessário, os compostos podem ser purificados por recristalização ou cromatografia.

Processo H esquema . R

Q. 2 1 ₁₃ Vn X-G-Q-L-R¹ w-—f \\J (R¹% (VII)

A—H (XXVIII) base

R‘

AkJH¹ x-g-q-_L2r¹

ÕR (If)

O símbolo A¹ representa um heteroarilo com 5 membros que pode conter até quatro substituintes, em que cada um dos substituintes no carbono é selecionado independentemente entre o símbolo Z^A_2 e em que o hidrogênio no símbolo A¹-H está ligado por meio de um átomo de nitrogênio, o símbolo W¹³ = grupo removível e cada um dos símbolos A¹, Q, G, L², p, R¹, R², R⁵e R¹⁰ possui os significados definidos na descrição.

Uma forma de preparar os compostos de fórmula estrutural (If) a partir dos correspondentes compostos (VII) com os compostos (XXVIII) é apresentada no esquema 9 (processo H).

Os materiais de partida (VII), em que o símbolo W¹³ representa um grupo removível, podem ser preparados através de métodos descritos na literatura a partir de compostos (V), (XVIIe) (figura 1) ou a partir de (XIII) (ver, por exemplo, mesilação: Organic Letters, 2003, 2539-2541; tosilação: JP60156601; halogenação: Australian Journal of Chemistry, 1983,

2095-2110). Tipicamente, os compostos de fórmula estrutural (VII, W¹³ = cloro) são preparados a partir de uma amina de fórmula estrutural (XIII) e cloreto de cloroacetilo. Os compostos (V) na (figura 1) são preparados de um modo análogo ao processo G com ácido glicólico ou cloreto de hidroxiacetilo a partir de (XIII) (ver, por exemplo, os documentos WO

Petição 870180007506, de 29/01/2018, pág. 40/133

34/105

2007103187, WO 2006117521, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2007, 6326-6329). Figura 1 ^R

VN , X-G-Q-L^R¹ HO^ <R^1C)p (V) ^R

Ή x-g-q-l^r¹

Λ ./ (R¹⁰)p (XVIIe)

Cada um dos símbolos Q, G, L², p, R¹, R², R⁵ e R¹⁰ possui os significados definidos na descrição.

É utilizado pelo menos um equivalente de uma base (v.g., hidreto de sódio, carbonato de potássio), em relação ao material de partida de fórmula estrutural (XXVIII).

Depois de terminar a reação, os compostos (If) são separados a partir da mistura de reação por meio de uma das técnicas de separação habituais. Se necessário, os compostos podem ser purificados por recristalização ou cromatografia ou podem, se desejado, ser utilizados no passo subsequente sem mais purificação.

Processo I

Esquema 10: processo I (R¹⁰)p (XIII)

A~N==Y (XXX)

Y

A-N

R

Fn' , .X-G-Q-L^R¹

I ^H (R¹⁰) ^p (Ic)

Cada um dos símbolos A, Q, G, Y, L², p, R¹, R², R⁵ e R¹⁰ possui os significados definidos na descrição.

Uma forma para preparar os compostos de fórmula estrutural (Ic) a partir dos correspondentes compostos (XIII) com os compostos (XXX) é apresentada no esquema 10 (processo I).

Um composto de fórmula estrutural (Ic) pode ser sintetizado de um modo análogo aos métodos descritos na literatura (ver, por exemplo, o documento WO 2009/055514), através de uma reação de acoplamento de um composto de correspondente fórmula estrutural (XIII) com um substrato de fórmula estrutural (XXX), facultativamente na presença de um depurador ácido/base, por exemplo, trietilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno ou base de Hünig.

Depois de terminar a reação, os compostos (Ic) são separados a partir da mistura de reação por meio de técnicas de separação habituais. Se necessário, os compostos podem ser purificados por recristalização ou cromatografia.

Processo J

Esquema 11: processo J de 29/01/2018, pág. 41/133

35/105

Y

W⁵

R ,^-N , X-G-Q-L²R¹ (R¹⁰)p (XV)

AN

L11 (XVI)

AN

R²

M pN . X-G-Q-L-R¹

L1 ^R (R¹⁰) ^p (Id)

O símbolo W⁵ representa cloro ou imidazol-1-ilo e cada um dos símbolos A, G, Q, Y, L², p, R¹, R², R^L11 e R¹⁰ possui os significados definidos na descrição.

Uma forma para preparar os compostos de fórmula estrutural (Id) a partir dos correspondentes compostos (XVa, ver figura 2) ou (XVb, ver figura 2) com os compostos (XVI) é apresentada no esquema 11 (processo J).

Figura 2

R² \l

H , X-G-Q-L^¹ Cl p-⁷ (R¹⁰)p (XVa) _R2 \l ^N , X-G-Q-L-R¹ /TN ψ

N^ (R¹ % (XVb)

Cada um dos símbolos Q, G, L², p, R¹, R², R⁵ e R¹⁰ possui os significados definidos na descrição.

Os materiais de partida, cloretos de carbamoílo e de tiacarbamoílo de fórmula estrutural (XVa), podem ser preparados por meio de métodos descritos na literatura, a partir dos compostos (XIII) (ver, por exemplo, Tetrahedron, 2008, 7605; Journal of Organic Chemistry, 2004, 3787; Journal of Organic Chemistry, 1983, 4750; European Journal of Organic Chemistry, 2006, 1177). Tipicamente, os compostos de fórmula estrutural (XVa) são preparados a partir de aminas de fórmula estrutural (XIII) e fosgénio, tiofosgénio ou seus equivalentes.

Os materiais de partida alternativos, carbamoíl- e tiocarbamoíl-imidazoles de fórmula estrutural (XVb), podem ser preparados por meio de métodos descritos na literatura (ver, por exemplo, Tetrahedron Letters, 2008, 5279; Tetrahedron, 2005, 7153). Tipicamente, os compostos de fórmula estrutural (XVb, W⁵ = imidazol-1-ilo) são preparados a partir de aminas de fórmula estrutural (XIII) e 1,1’-carbonildiimidazole ou 1,1’-tiocarbonildiimidazole.

Facultativamente, o processo J é efectuado na presença de um aceitador ácido adequado.

Em alternativa, os compostos (Id) obtidos durante a execução do processo J de acordo com a invenção, podem, em alguns casos, também ser obtidos na ausência da utilização de um aceitador ácido, tal como o correspondente cloreto de ácido [(Id)-HCl]. Se necessário, os compostos (Id) são libertados por meio de métodos habituais.

Depois de terminar a reação, os compostos (Id) são separados a partir da mistura de reação por meio de uma das técnicas de separação habituais. Se necessário, os compostos

Petição 870180007506, de 29/01/2018, pág. 42/133

36/105 podem ser purificados por recristalização ou cromatografia.

Processo K

Esquema 12: processo K

P 2 saparaç&o do grupo protector G-Q-L-R¹ (XVII)

W-N , XΨ (R¹%

H-N (íbp (Xiil)

R x-g-q-l²r

O símbolo W⁶ representa acetilo, alcoxi(Ci-C4)-carbonilo, benzilo ou benziloxicarbonilo e cada um dos símbolos Q, L², p, R¹, R²e R¹⁰ possui os significados definidos na descrição.

Uma forma de preparar os compostos de fórmula estrutural (XIII) a partir dos correspondentes compostos (XVII) é apresentada no esquema 12 (processo K).

Um composto de fórmula estrutural (XVII) é convertido num composto de fórmula estrutural (XIII) através de um dos métodos adequados para a remoção de grupos descritos na literatura (Protective Groups in Organic Synthesis·, Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts; Wiley-lnterscience; Third Edition; 1999 494-653).

Os grupos protetores terc-butoxicarbonilo e benziloxicarbonilo podem ser removidos em meio acídico (por exemplo, com ácido clorídrico ou ácido trifluoroacético). Os grupos protetores acetilo podem ser removidos sob condições básicas (por exemplo, com carbonato de potássio ou carbonato de césio). Os grupos protetores benzílicos podem ser removidos hidrogenoliticamente com hidrogênio na presença de um catalisador (por exemplo, paládio sobre carvão ativado).

Como ácidos que é possível utilizar para esta reação de desproteção dos grupos terc20 butoxicarbonilo e benziloxicarbonilo refere-se, por exemplo, ácido trifluoroacético, ácido clorídrico ou outros ácidos, conforme descrito na literatura (por exemplo, Protective Groups in Organic Synthesis·, Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts; Wiley-lnterscience; Third Edition; 1999; 494-653).

Depois de terminar a reação, os compostos (XIII) são separados a partir da mistura de reação por meio de uma das técnicas de separação habituais. Se necessário, os compostos podem ser purificados por recristalização ou cromatografia ou podem, se desejado, ser utilizados no passo subsequente sem mais purificação. Também é possível isolar o composto de fórmula estrutural (XIII) sob a forma de um sal, por exemplo, um sal de ácido clorídrico ou de ácido trifluoroacético.

Processo L

Esquema 13: processo L

Petição 870180007506, de 29/01/2018, pág. 43/133

37/105

R vAnVx-w'²

4⁷ (R¹% (XXII)

W¹¹—Q-L-R¹ (XXV)

-» um ou mais passos

W-N

FT \l ₂ ,

X-G-Q-L-R

Ψ (r'% (XVII)

O símbolo W⁶ representa acetilo, alcoxi(Ci-C4)-carbonilo, benzilo ou benziloxicarbonilo, os símbolos W¹¹ e W¹² representam grupos funcionais adequados para a formação do heterociclo desejado e cada um dos símbolos Q, L², p, R¹, R² e R¹⁰ possui os significados definidos na descrição.

De um modo geral, é possível preparar o intermediário (XVII) a partir dos correspondentes compostos (XXII) com compostos (XXV). O processo L (esquema 13) é efectuado de um modo análogo ao processo D (esquema 4).

Processo M

Esquema 14: processo M

O símbolo W² representa um grupo removível, o símbolo W⁶ representa acetilo, alcoxi(Ci-C4)-carbonilo, benzilo ou benziloxicarbonilo e cada um dos símbolos L², p, R¹, R², R⁵e R¹⁰ possui os significados definidos na descrição.

Uma outra forma de preparar o intermediário de fórmula estrutural (XVIIa) a partir dos correspondentes compostos (XXI) é apresentada no esquema 14 (processo M). Os compostos (XXI) encontram-se comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por processos descritos na literatura (ver, por exemplo, os documentos WO 2008/013622 e WO 2007/014290). O processo Mé efectuado de um modo análogo ao processo E (esquema 5).

Processo N

Esquema 15: processo N

O símbolo G^a representa um heteroarilo com 5 membros; nos compostos de fórmula estrutural (XVIIb), o heteroarilo com 5 membros é ligado por meio de um átomo de nitrogênio

Petição 870180007506, de 29/01/2018, pág. 44/133

38/105 ao radical piperidina, o símbolo W⁶ representa acetilo, alcoxi(Ci-C4)-carbonilo, benzilo ou benziloxicarbonilo, o símbolo W⁷ representa um grupo removível e cada um dos símbolos Q, L², p, R¹, R²e R¹⁰ possui os significados definidos na descrição.

Um composto com a fórmula estrutural (XVIIb) pode ser sintetizado de um modo análogo a métodos descritos na literatura por meio de uma reação de acoplamento de um composto com a correspondente fórmula estrutural (XX) com um substituído de fórmula estrutural (XIX), facultativamente na presença de uma base (esquema 15, processo N). (Ver, por exemplo, para acoplamento com Zn/Pd: documentos WO 2008/147831, WO 2006/106423 (piridina), Shakespeare, W. C. et al Chem. Biol. Drug Design 2008, 71, 97-105 (derivados de pirimidina), Pasternak, A. et al Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 994-998 (diazinas); Coleridge, Β. M.; Bello, C. S.; Leitner, A. Tetrahedron Lett. 2009, 50, 4475-4477; Bach, T., Heuser, S. Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 3184-3185. (tiazoles); para substituições nucleofílicas: documentos WO 2008/104077; WO 2006/084015 (pirazoles com Nsubstituição)).

É utilizado pelo menos um equivalente de uma base (v.g., hidreto de sódio, carbonato de potássio), em relação ao material de partida de fórmula estrutural (XX).

Depois de terminar a reação, os compostos (XVIIb) são separados a partir da mistura de reação por meio de uma das técnicas de separação habituais. Se necessário, os compostos podem ser purificados por recristalização ou cromatografia ou podem, se desejado, ser utilizados no passo subsequente sem mais purificação.

Processo O

Esquema 16: processo O

W®-N , NH (R¹% (XXIX)

W⁸—G-Q-L-R¹ (XIV) base

W-N

N-G-^bQ-L-R¹ (r¹% (XVIIc)

O símbolo G^b representa heteroarilo com 5 membros; nos compostos de fórmula 25 estrutural (XVIIc), o heteroarilo com 5 membros está ligado por meio de um átomo de carbono ao anel piperazina, o símbolo W⁶ representa acetilo, alcoxi(Ci-C4)-carbonilo, benzilo ou benziloxicarbonilo, o símbolo W⁸ representa um grupo removível e cada um dos símbolos Q,

L², p, R¹ e R¹⁰ possuem os significados definidos na descrição.

Um composto que possui a fórmula estrutural (XVIIc) pode ser sintetizado de um modo 30 análogo a métodos descritos na literatura (ver, por exemplo, para substituições nucleofílcias: Li, C. S., Belair, L., Guay, J. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 5214-5217; documento WO 2008/062276; para acoplamento com cobre: Yeh, V. S. C.; Wiedeman, P. E. Tetrahedron

Petição 870180007506, de 29/01/2018, pág. 45/133

39/105

Lett. 2006, 47, 6011-6016; para acoplamentos com paládio: documento WO 2008/157500), por meio de uma reação de acoplamento de um composto que possui a correspondente fórmula estrutural (XXIX) com um substrato de fórmula estrutural (XIV), facultativamente na presença de uma base (esquema 16, processo O).

É utilizado pelo menos um equivalente de uma base (v.g., hidreto de sódio, carbonato de potássio), em relação ao material de partida de fórmula estrutural (XXIX).

Depois de terminar a reação, os compostos (XVIlc) são separados a partir da mistura de reação por meio de uma das técnicas de separação habituais. Se necessário, os compostos podem ser purificados por recristalização ou cromatografia ou podem, se desejado, ser utilizados no passo subsequente sem mais purificação.

Processo P

Esquema 17: processo P

R

X d 9 W-N . X-G W

W¹ — L—R¹ (XXIII)

4⁷ (R'% (XXVII) um ou mais passos

Ψ (R¹⁰)p (XVII)

X-G-Q-L-R¹

O símbolo W⁶ representa acetilo, alcoxi(Ci-C4)-carbonilo, benzilo ou benziloxicarbonilo, os símbolos W⁹ e W¹⁰ representam grupos funcionais adequados para a formação do heterociclo desejado e cada um dos símbolos Q, L², G, p, R¹, R²e R¹⁰ possui os significados definidos na descrição.

De um modo geral, é possível preparar o intermediário (XVII) a partir dos correspondentes compostos (XXVII) e (XXIII). O processo P (esquema 17) é efectuado de um modo análogo ao processo A (esquema 1).

Processo Q

Esquema 18: processo

(lla)

O símbolo W⁶ representa acetilo, alcoxi(Ci-C4)-carbonilo, benzilo ou benziloxicarbonilo e cada um dos símbolos X, L², G, p, R¹, R², R⁵e R¹⁰ possui os significados definidos na descrição.

Uma forma particular para preparar o intermediário (XVIId) a partir dos

Petição 870180007506, de 29/01/2018, pág. 46/133

40/105 correspondentes compostos (XVIII) é apresentada no esquema 18 (processo Q).o material de partida de fórmula estrutural (XVIII) pode ser preparado por meio de métodos descritos na literatura (ver, por exemplo, o documento WO 2008/013622) e o processo Q é efectuado de um modo análogo ao processo B (esquema 2).

A invenção proporciona ainda a utilização não medicinal dos derivados de heteroarilpiperidina e -piperazina de fórmula estrutural (I) da invenção para o controle de microrganismos indesejados.

Os novos compostos são aqueles que satisfazem a fórmula estrutural (VII) r

\l 2

X-G-Q-L’R (R¹% (VII) e seus sais, complexos metálicos e N-óxidos, em que cada um dos símbolos R², X, G, Q, L², R¹, R¹⁰ e p possuem as significações gerais, preferidas, mais preferidas e ainda mais preferidas definidas antes e o símbolo W¹³ representa um grupo removível.

Os novos compostos são aqueles que satisfazem a fórmula estrutural (XVIId)

W-N , XG (5¹% ,o_l2 _o2N ₅R ^R %R' (XVIId) por exemplo, (XVIIf)

l’r e seus sais, complexos metálicos e N-óxidos, em que o símbolo W⁶ representa acetilo, alcoxi(C1-C4)-carbonilo, benzilo ou benziloxicarbonilo e cada um dos radicais X, L², p, R¹, R², R⁵ e R¹⁰ possui as significações gerais, preferidas, mais preferidas e ainda mais preferidas definidas antes.

Os novos compostos são aqueles que satisfazem a fórmula estrutural (XIIIa)

H-N , XG

Ψ (5¹% (XIIIa) por exemplo, (XIIIb)

Petição 870180007506, de 29/01/2018, pág. 47/133

41/105

N'°

II

L-R

H-N (XlIIb) e seus sais, complexos metálicos e N-óxidos, em que os símbolos X, L², p, G, R¹, R², R⁵ e R¹⁰ possuem as significações gerais, preferidas, mais preferidas e ainda mais preferidas definidas antes.

A invenção proporciona ainda uma composição para o controle de microrganismos indesejados, a qual compreende pelo menos um derivado de heteroaril-piperidina e piperazina de acordo com a presente invenção.

A invenção diz ainda respeito a um método para o controle de microrganismos indesejados, caracterizado pelo fato de os derivados de heteroaril-piperidina e -piperazina da invenção serem aplicados aos microrganismos e/ou no seu habitat.

A invenção diz ainda respeito a sementes tratadas pelo menos com um derivado de heteroaril-piperidina e -piperazina da invenção.

Por último, a invenção proporciona um método para a proteção de sementes contra microrganismos indesejados por meio da utilização de sementes tratadas pelo menos com 15 um derivado de heteroaril-piperidina e -piperazina de acordo com a presente invenção.

As substâncias da invenção possuem uma potente atividade microbicida e podem ser utilizadas para o controle de microrganismos indesejados, tais como fungos e bactérias, na proteção de culturas e na proteção de materiais.

Os derivados de heteroaril-piperidina e -piperazina de fórmula estrutural (I) da 20 invenção possuem propriedades fungicidas muito boas e podem ser utilizados para a proteção de culturas, por exemplo, para o controle de Plasmodiophoromycetes, Oomycetes,

Chytridiomycetes, Zygomycetes, Ascomycetes, Basidiomycetes e Deuteromycetes.

Os bactericidas podem ser utilizados na proteção de culturas, por exemplo, para o controle de Pseudomonadaceae, Rhizobiaceae, Enterobacteriaceae, Corynebacteriaceae e

Streptomycetaceae.

As composições fungicidas da invenção podem ser utilizadas para um controle curativo ou protetor de fungos fitopatogênicos. Assim sendo, a invenção diz também respeito a métodos curativos e protetores para o controle de fungos fitopatogênicos por meio da utilização dos ingredientes ativos ou composições da invenção, os quais são aplicados às sementes, às plantas ou a partes das plantas, aos frutos ou ao solo no qual crescem as plantas.

As composições da invenção para o controle de fungos fitopatogênicos na proteção de culturas compreendem uma quantidade eficaz mas não tóxica dos ingredientes ativos da

Petição 870180007506, de 29/01/2018, pág. 48/133

42/105 invenção. A expressão quantidade eficaz mas não tóxica designa uma quantidade da composição da invenção que é suficiente para controlar doenças fúngicas das plantas de um modo satisfatório ou para erradicar a doença fúngica completamente e, em simultâneo, não provoca quaisquer sintomas significativos de fitotoxicidade. De um modo geral, tal taxa de aplicação pode variar num intervalo relativamente amplo. Depende de diversos fatores, por exemplo, do fungo que se pretende controlar, da planta, das condições climáticas e dos ingredientes das composições da invenção.

De acordo com a invenção, é possível tratar todas as plantas e partes de plantas. O termo “plantas”, aqui utilizado, designa todas as plantas e populações de plantas, tais como plantas selvagens ou plantas de cultura desejadas e indesejadas (incluindo as plantas de cultura que ocorrem naturalmente). Como plantas de cultura é possível referir as plantas que podem ser obtidas por métodos convencionais de cultura e otimização ou por métodos de biotecnologia e engenharia genética ou por uma combinação de tais métodos, incluindo as plantas transgênicas e as variedades de plantas que podem ou não estar protegidas por direitos de obtenção vegetal. O termo “partes de plantas” pretende designar todas as partes e órgãos aéreos e subterrâneos das plantas, tais como rebentos, folhas, flores e raízes, sendo possível referir como exemplos as folhas, agulhas, caules, troncos, flores, carpóforos, frutos e sementes e ainda raízes, tubérculos e rizomas. As partes de plantas também compreendem o material de colheita e o material de propagação vegetativo e generativo, por exemplo, estacas, tubérculos, rizomas, estilhas enraizadas e sementes.

De acordo com a invenção, como plantas que é possível tratar refere-se as seguintes: algodão, linho, vinhas, frutos, vegetais, tais como Rosaceae sp. (por exemplo, frutos com sementes, tais como maças e peras, mas também frutos com caroço, tais como alperces, cerejas, amêndoas e pêssegos e frutos moles, tais como morangos), Ribesioidae sp., Juglandaceae sp., Betulaceae sp., Anacardiaceae sp., Fagaceae sp., Moraceae sp., Oleaceae sp., Actinidaceae sp., Lauraceae sp., Musaceae sp. (por exemplo, árvores e plantações de bananas), Rubiaceae sp. (por exemplo, café), Theaceae sp., Sterculiceae sp., Rutaceae sp. (por exemplo, limões, laranjas e toranjas); Solanaceae sp. (por exemplo, tomates), Liliaceae sp., Asteraceae sp. (por exemplo, alface), Umbelliferae sp., Cruciferae sp., Chenopodiaceae sp., Cucurbitaceae sp. (por exemplo, pepino), Alliaceae sp. (por exemplo, alho-porro, cebola), Papilionaceae sp. (por exemplo, ervilhas); plantas de cultura principais, tais como Gramineae sp. (por exemplo, milho,relva, cereais, tais como trigo, centeio, arroz, cevada, aveia, milho miúdo e triticale), Asteraceae sp. (por exemplo, girassol), Brassicaceae sp. (por exemplo, couve branca, couve vermelha, brócolo, couve flor, couve de Bruxelas, pak choi, couverábano, rábano e colza, mostarda, rábano silvestre e agrião), Fabacae sp. (por exemplo, feijões, amendoins), Papilionaceae sp. (por exemplo, soja), Solanaceae sp. (por exemplo, batatas), Chenopodiaceae sp. (por exemplo, beterraba sacarina, beterraba forrageira, couve de 29/01/2018, pág. 49/133

43/105 suíça, beterraba); plantas úteis e plantas ornamentais em jardins e florestas; e variedades geneticamente modificadas de cada uma destas plantas.

Como exemplos não limitativos de patógenos de doenças fúngicas que é possível tratar de acordo com a invenção refere-se:

doenças provocadas por patógenos do oídio, por exemplo, da espécie Blumeria species, por exemplo, Blumeria graminis; da espécie Podosphaera, por exemplo, Podosphaera leucotricha; da espécie Sphaerotheca species, por exemplo, Sphaerotheca fuliginea; da espécie Uncinula, por exemplo, Uncinula necator, doenças provocadas por patógenos da doença da ferrugem, por exemplo, da espécie 10 de Gymnosporangium, por exemplo, Gymnosporangium sabinae; da espécie Hemileia, por exemplo, Hemileia vastatrix; da espécie Phakopsora, por exemplo, Phakopsora pachyrhizi ou Phakopsora meibomiae; da espécie Puccinia, por exemplo, Puccinia recondita, Puccinia graminis ou Puccinia striiformis; da espécie Uromyces, por exemplo, Uromyces appendiculatus;

doenças provocadas por patógenos do grupo de Oomycetes, por exemplo, da espécie

Albugo, por exemplo, Albugo candida; da espécie Bremia, por exemplo, Bremia lactucae; da espécie Peronospora, por exemplo, Peronospora pisi ou P. brassicae; da espécie Phytophthora, por exemplo, Phytophthora infestans; da espécie Plasmopara, por exemplo, Plasmopara viticola; da espécie Pseudoperonospora, por exemplo, Pseudoperonospora humuli ou Pseudoperonospora cubensis; da espécie Pythium, por exemplo, Pythium ultimum;

doenças de manchas nas folhas e doenças de murchidão nas folhas provocadas, por exemplo, pela espécie Alternaria, por exemplo, Alternaria solani; espécie Cercospora, por exemplo, Cercospora beticola; espécie Cladosporium, por exemplo, Cladosporium cucumerinum; espécie Cochliobolus, por exemplo, Cochliobolus sativus (forma conídea:

Drechslera, syn: Helminthosporium) ou Cochliobolus miyabeanus; espécie Colletotrichum, por exemplo, Colletotrichum lindemuthanium; espécie Cycloconium, por exemplo, Cycloconium oleaginum; espécie Diaporthe, por exemplo, Diaporthe citri; espécie Elsinoe, por exemplo, Elsinoe fawcettii; espécie Gloeosporium, por exemplo, Gloeosporium laeticolor, espécie Glomerella, por exemplo, Glomerella cingulata; espécie Guignardia, por exemplo, Guignardia bidwelli; espécie Leptosphaeria, por exemplo, Leptosphaeria maculans; espécie

Magnaporthe, por exemplo, Magnaporthe grisea; espécie Microdochium, por exemplo, Microdochium nivale; espécie Mycosphaerella, por exemplo, Mycosphaerella graminicola, Mycosphaerella arachidicola ou Mycosphaerella fijiensis; espécie Phaeosphaeria, por exemplo, Phaeosphaeria nodorum; espécie Pyrenophora, por exemplo, Pyrenophora teres ou

Pyrenophora tritici repentis; espécie Ramularia, por exemplo, Ramularia collo-cygni ou Ramularia areola; espécie Rhynchosporium, por exemplo, Rhynchosporium secalis; espécie Septoria, por exemplo, Septoria apii ou Septoria lycopersici; espécie Stagonospora, por

Petição 870180007506, de 29/01/2018, pág. 50/133

44/105 exemplo, Stagonospora nodorum; espécie Typhula, por exemplo, Typhula incarnata; espécie Venturia, por exemplo, Venturia inaequalis;

doenças das raízes e do caule provocadas, por exemplo, pela espécie Corticium, por exemplo, Corticium graminearum; espécie Fusarium, por exemplo, Fusarium oxysporum; espécie Gaeumannomyces, por exemplo, Gaeumannomyces graminis; espécie Plasmodiophora, por exemplo, Plasmodiophora brassicae; espécie Rhizoctonia, por exemplo, Rhizoctonia solani; espécie Sarocladium, por exemplo, Sarocladium oryzae; espécie Sclerotium, por exemplo, Sclerotium oryzae; espécie Tapesia, por exemplo, Tapesia acuformis; espécie Thielaviopsis, por exemplo, Thielaviopsis basicola;

doenças da espiga e do panículo (incluindo espigas de milho) provocadas, por exemplo, pela espécie Alternaria, por exemplo, Alternaria spp.; espécie Aspergillus, por exemplo, Aspergillus flavus; espécie Cladosporium, por exemplo, Cladosporium cladosporioides; espécie Claviceps, por exemplo, Claviceps purpurea; espécie Fusarium, por exemplo, Fusarium culmorum; espécie Gibberella, por exemplo, Gibberella zeae; espécie Monographella, por exemplo, Monographella nivalis; espécie Stagnospora, por exemplo, Stagnospora nodorum;

doenças provocadas por fungos de cárie, por exemplo, espécie Sphacelotheca, por exemplo, Sphacelotheca reiliana; espécie Tilletia, por exemplo, Tilletia caries ou Tilletia controversa; espécie Urocystis, por exemplo, Urocystis occulta; espécie Ustilago, por exemplo, Ustilago nuda;

podridão dos frutos provocada, por exemplo, pela espécie Aspergillus, por exemplo, Aspergillus flavus; espécie Botrytis, por exemplo, Botrytis cinerea; espécie Penicillium, por exemplo, Penicillium expansum ou Penicillium purpurogenum; espécie Rhizopus, por exemplo, Rhizopus stolonifer, espécie Sclerotinia, por exemplo, Sclerotinia sclerotiorum; espécie Verticilium, por exemplo, Verticilium alboatrum;

doenças de podridão e murchidão provenientes das sementes e do solo, e também doenças de estacas, provocadas, por exemplo, pela espécie Alternaria, por exemplo, Alternaria brassicicola; espécie Aphanomyces, por exemplo, Aphanomyces euteiches; espécie Ascochyta, por exemplo, Ascochyta lentis; espécie Aspergillus, por exemplo, Aspergillus flavus; espécie Cladosporium, por exemplo, Cladosporium herbarum; espécie Cochliobolus, por exemplo, Cochliobolus sativus (forma conídea: Drechslera, Bipolaris syn: Helminthosporium); espécie Colletotrichum, por exemplo, Colletotrichum coccodes; espécie Fusarium, por exemplo, Fusarium culmorum; espécie Gibberella, por exemplo, Gibberella zeae; espécie Macrophomina, por exemplo, Macrophomina phaseolina; espécie Microdochium, por exemplo, Microdochium nivale; espécie Monographella, por exemplo, Monographella nivalis; espécie Penicillium, por exemplo, Penicillium expansum; espécie Phoma, por exemplo, Phoma lingam; espécie Phomopsis, por exemplo, Phomopsis sojae;

de 29/01/2018, pág. 51/133

45/105 espécie Phytophthora, por exemplo, Phytophthora cactorum; espécie Pyrenophora, por exemplo, Pyrenophora graminea; espécie Pyricularia, por exemplo, Pyricularia oryzae; espécie Pythium, por exemplo, Pythium ultimum; espécie Rhizoctonia, por exemplo, Rhizoctonia solani; espécie Rhizopus, por exemplo, Rhizopus oryzae; espécie Sclerotium, por exemplo, Sclerotium rolfsii; espécie Septoria, por exemplo, Septoria nodorum; espécie Typhula, por exemplo, Typhula incarnata; espécie Verticillium, por exemplo, Verticillium dahliae;

cancros, tumores e vassoura de bruxa provocados, por exemplo, pela espécie Nectria, por exemplo, Nectria galligena;

doenças de murchidão provocadas, por exemplo, pela espécie Monilinia, por exemplo,

Monilinia laxa;

deformações de folhas, flores e frutos provocadas, por exemplo, pela espécie Exobasidium, por exemplo, Exobasidium vexans; espécie Taphrina, por exemplo, Taphrina deformans;

doenças degenerativas em doenças +ara madeira provocadas, por exemplo, pela espécie Esca, por exemplo, Phaeomoniella chlamydospora, Phaeoacremonium aleophilum ou Fomitiporia mediterranea; espécie Ganoderma, por exemplo, Ganoderma boninense;

doenças de flores e de sementes provocadas, por exemplo, pela espécie Botrytis, por exemplo, Botrytis cinerea;

doenças de tubérculos de plantas provocadas, por exemplo, pela espécie Rhizoctonia, por exemplo, Rhizoctonia solani; espécie Helminthosporium, por exemplo, Helminthosporium solani;

doenças provocadas por patógenos bacterianos, por exemplo, da espécie Xanthomonas, por exemplo, Xanthomonas campestris pv. oryzae; espécie Pseudomonas, por exemplo, Pseudomonas syringae pv. lachrymans; espécie Erwinia, por exemplo, Erwinia amylovora.

De preferência, é possível controlar as seguintes doenças da soja:

doenças fúngicas em folhas, caules, vagens e sementes provocadas, por exemplo, manchas de folhas por Alternaria (Alternaria spec. atrans tenuissima), antracnose (Colletotrichum gloeosporoides dematium var. truncatum), manchas castanhas (Septoria glycines), machas e degradação de folhas por cercospora (Cercospora kikuchii), degradação de folhas por choanephora (Choanephora infundibulifera trispora (Syn.)), manchas nas folhas por dactuliophora (Dactuliophora glycines), míldio (Peronospora manshurica), degradação por drechslera (Drechslera glycini), manchas nas folhas olho de sapo (Cercospora sojina), manchas nas folhas por leptosphaerulina (Leptosphaerulina trifolii), manchas nas folhas por phyllostica (Phyllosticta sojaecola), murchidão das vagens e caule (Phomopsis sojae), míldio (Microsphaera diffusa), manchas nas folhas por pyrenochaeta (Pyrenochaeta glycines),

Petição 870180007506, de 29/01/2018, pág. 52/133

46/105 murchidão das partes aéreas, folhagem e estrutura por rhizoctonia (Rhizoctonia solani), ferrugem (Phakopsora pachyrhizi, Phakopsora meibomiae), sarna (Sphaceloma glycines), murchidão das folhas por stemphylium (Stemphylium botryosum), manchas alvo (Corynespora cassiicola).

Doenças fúngicas na base das raízes e do caule provocadas, por exemplo, por podridão negra de raízes (Calonectria crotalariae), podridão carvão (Macrophomina phaseolina), podridão das vagens e colar, podridão das raízes e degradação e murchidão por fusarium (Fusarium oxysporum, Fusarium orthoceras, Fusarium semitectum, Fusarium equiseti), podridão das raízes por mycoleptodiscus (Mycoleptodiscus terrestris), neocosmospora (Neocosmospora vasinfecta), murchidão do caule e das vagens (Diaporthe phaseolorum), cancro do caule (Diaporthe phaseolorum var. caulivora), podridão por phytophthora (Phytophthora megasperma), podridão castanha do caule (Phialophora gregata), podridão por pythium (Pythium aphanidermatum, Pythium irregulare, Pythium debaryanum, Pythium myriotylum, Pythium ultimum), desumedecimento, degradação do caule e podridão da raiz por rhizoctonia (Rhizoctonia solani), degradação do caule por sclerotinia (Sclerotinia sclerotiorum), murchidão southern por sclerotinia (Sclerotinia rolfsii), podridão da raiz por thielaviopsis (Thielaviopsis basicola).

Os ingredientes ativos da invenção também possuem uma ação forticadora muito boa em plantas. Assim sendo, podem ser utilizados para mobilizar as próprias defesas das plantas contra ataques por microrganismos indesejados.

Como substâncias fortificadoras de plantas (indutoras de resistência) pretende-se designar, no presente contexto, aquelas substâncias que são capazes de estimular o sistema de defesa das plantas de um modo tal que as plantas tratadas, quando subsequentemente inoculadas com microrganismos indesejados, desenvolvem um elevado grau de resistência contra esses microrganismos.

No presente caso, como microrganismos indesejados pretende-se designar fungos e bactérias fitopatogênicos. As substâncias da invenção podem assim ser utilizadas para proteger as plantas, durante um determinado período de tempo após tratamento, contra o ataque pelos patógenos referidos. O período de tempo durante o qual a proteção é conferida está normalmente compreendido entre 1 e 10 dias e de preferência entre 1 e 7 dias, após o tratamento das plantas com os ingredientes ativos.

O fato dos ingredientes ativos serem bem tolerados pelas plantas nas concentrações necessárias para o controle das doenças de plantas permite o tratamento das partes aéreas das plantas, de pés e sementes e do solo.

Os ingredientes ativos da invenção podem ser utilizados com particular sucesso no controle de doenças em viniculturas e crescimento de batatas, frutos e vegetais, por exemplo, particularmente contra fungos do míldio, Oomycetes, por exemplo, das espécies

Petição 870180007506, de 29/01/2018, pág. 53/133

47/105

Phytophthora, Plasmopara, Pseudoperonospora e Pythium.

Os ingredientes ativos da invenção também são adequados para aumentar o rendimento das culturas. Além disso, possuem uma toxicidade baixa e são bem tolerados pelas plantas.

Se adequado, os compostos da invenção podem, para determinadas taxas de aplicação, ser também utilizados como herbicidas, agentes fitoprotetores, reguladores do crescimento ou como agentes para melhorar as propriedades das plantas, ou como microbicidas, por exemplo, como fungicidas, antimicóticos, bactericidas, viricidas (incluindo agentes contra viróides) ou como agentes contra MLO (organismos do tipo micoplasma) e

RLO (organismos do tipo rickettsia). Se adequado, também podem ser utilizados como inseticidas. Se adequado, também podem ser utilizados como intermediários ou precursores para a síntese de outros ingredientes ativos.

Quando bem tolerados pelas plantas, os ingredientes ativos da invenção possuem uma toxicidade homotérmica favorável e são bem tolerados pelo meio ambiente, sendo adequados para a proteção das plantas e dos órgãos das plantas, para aumentar os rendimentos das colheitas, para melhorar a qualidade do material colhido em agricultura, em horticultura, na criação de animais, em florestas, em jardins e em instalações de recreio, na proteção de produtos e materiais armazenados e no sector da higiene. De preferência, podem ser utilizados como agentes para a proteção de culturas. São eficazes contra espécies normalmente sensíveis e resistentes e contra todas ou algumas etapas de desenvolvimento.

O tratamento de acordo com a invenção de plantas e de partes de plantas com os ingredientes ativos ou composições é efetuado diretamente ou por meio da ação no seu meio envolvente, habitat ou espaço de armazenagem através de métodos de tratamento convencionais, por exemplo, imersão, pulverização, atomização, irrigação, evaporação, poeiração, polvilhamento, nebulização, disseminação, aplicação de espuma, aplicação por pincelagem, difusão, enxaguamento (aspersão), irrigação gota a gota e, no caso do material de propagação, em particular no caso das sementes, por tratamento de sementes a seco, por tratamento de sementes a úmido, por tratamento com pastas, por incrustação, por revestimento com uma ou várias camadas, etc.. Também é possível aplicar os ingredientes ativos pelo método de volume ultra-reduzido ou por injeção da próprio ingrediente ativo/preparação de ingrediente ativo no solo.

Os ingredientes ativos ou composições também podem ser utilizados na proteção de materiais industriais contra ataques e destruição por microrganismos indesejados, por exemplo, fungos.

No presente contexto, a expressão “materiais industriais” pretende designar materiais inanimados que tenham sido preparados para utilização industrial. Por exemplo, como materiais industriais que se pretende proteger com os ingredientes ativos de acordo com a

Petição 870180007506, de 29/01/2018, pág. 54/133

48/105 invenção contra a modificação ou destruição microbiana é possível referir adesivos, colas, papel e cartão, têxteis, couro, madeira, tintas e plásticos, materiais refrigerantes e outros materiais que podem ser infectados ou destruídos por microrganismos. Entre os materiais que se pretende proteger também é possível referir as peças de instalações fabris, por exemplo, circuitos de arrefecimento a água, que podem ser danificadas pela proliferação de microrganismos. No âmbito da presente invenção, como materiais industriais preferíveis refere-se adesivos, colas, papel e cartão, couro, madeira, tintas, materiais refrigerantes e outros materiais que possam ser infectados ou destruídos pelos microrganismos. O conjunto de materiais que se pretende proteger também compreende partes de instalações de produção, por exemplo, circuitos de arrefecimento a água, que podem ser danificados pela proliferação de microrganismos. Como materiais industriais abrangidos pelo âmbito da presente invenção refere-se, de preferência, adesivos, colas, papel e cartão, couro, madeira, tintas, materiais refrigerantes e fluidos de transferência de calor, e mais preferencialmente madeira. Os ingredientes ou composições de acordo com a presente invenção podem prevenir efeitos adversos, tais como podridão, degradação, descoloração ou formação de bolor.

O método de acordo com a invenção para o controle de fungos indesejados também pode ser utilizado para a proteção de bens armazenados. Como bens armazenados pretende designar-se substâncias naturais de origem animal ou vegetal ou seus produtos processados que sejam de origem natural, e para os quais seja desejada uma proteção de longo prazo. Os bens armazenados de origem vegetal, por exemplo, plantas ou partes de plantas, tais como caules, folhas, tubérculos, sementes, frutos, grãos, podem ser protegidos momentos após a colheira ou após processamento por (pré-)secagem, umectação, fragmentação, moagem, compressão ou torrefação. Os bens armazenados também compreendem madeira, quer seja não processada, tal como madeira para construção, postes de eletricidade e barreiras, ou sob a forma de produtos acabados, tais como mobília. Como bens armazenados de origem animal refere-se, por exemplo, couros, peles e pelos. Os ingredientes ativos da invenção podem prevenir efeitos adversos, tais como podridão, degradação, descoloração ou formação de bolor.

Como microrganismos capazes de degradar ou alterar os materiais industriais referese, por exemplo, bactérias, fungos, leveduras, algas e organismos mucilaginosos. De preferência, os ingredientes ativos da invenção atuam contra fungos, em particular bolores, fungos descoloradores da madeira e fungos destruidores da madeira (Basidiomycetes), bem como contra organismos mucilaginosos e algas. Como exemplos é possível referir os microrganismos dos gêneros seguintes: Alternaria, tais como Alternaria tenuis; Aspergillus, tais como Aspergillus niger, Chaetomium, tais como Chaetomium globosum; Coniophora, tais como Coniophora puetana; Lentinus, tais como Lentinus tigrinus; Penicillium, tais como de 29/01/2018, pág. 55/133

49/105

Penicillium glaucum; Polyporus, tais como Polyporus versicolor, Aureobasidium, tais como Aureobasidium pullulans; Sclerophoma, tais como Sclerophoma pityophila; Trichoderma, tais como Trichoderma viride; Escherichia, tais como Escherichia coli; Pseudomonas, tais como Pseudomonas aeruginosa; Staphylococcus, tais como Staphylococcus aureus.

A presente invenção diz ainda respeito a uma composição para controlar microrganismos indesejados, a qual compreende pelo menos um dos derivados de heteroarilpiperidina e -piperazina da invenção. de preferência, estas são composições fungicidas que compreendem auxiliares, solventes, veículos, tensioativos ou cargas adequados sob o ponto de vista agrícola.

De acordo com a invenção, um veículo é uma substância orgânica ou inorgânica, natural ou sintética, com a qual os ingredientes ativos são misturados ou combinados para melhorar a aplicabilidade, em particular para a aplicação a plantas ou partes de plantas ou sementes. De um modo geral, o veículo, o qual pode ser sólido ou líquido, é inerte e deverá ser adequado para utilização em agricultura.

Como veículos sólidos úteis refere-se: por exemplo, sais de amônio e farinhas de rochas naturais, tais como caolinas, argilas, talco, giz, quartzo, atapulgite, montmorilonite ou terra de diatomáceas, e farinhas de rochas sintéticas, tais como sílica finamente dividida, óxido de alumínio e silicatos; como veículos sólidos úteis para grânulos refere-se: por exemplo, rochas naturais partidas e fracionadas, tais como calcite, mármore, púmice, sepiolite e dolomite, bem como grânulos sintéticos de farinhas inorgânicas e orgânicas e grânulos de materiais orgânicos, tais como papel, serradura, cascas de coco, espigas de milho e caules de tabaco; como emulsionantes e/ou formadores de espuma úteis refere-se: por exemplo, emulsionantes não iônicos e aniônicos, tais como ésteres de ácidos gordos de polioxietileno, éteres de alcoóis gordos de polioxietileno, por exemplo, éteres alquilaril-poliglicólicos, alquilsulfonatos, sulfatos de alquilo, arilsulfonatos e também hidrolisados de proteínas; como dispersantes adequados refere-se substâncias não iônicas e/ou iônicas, por exemplo, da classe de éteres de álcool-POE e/ou -POP, ésteres de ácido e/ou POP POE, éteres de alquilarilo e/ou POP POE, aductos gordos e/ou de POP POE, derivados de POE- e/ou POPpoliol, aductos de POE- e/ou POP-sorbitano ou -açúcar, sulfatos de alquilo ou de arilo, sulfonatos de alquilo ou de arilo e fosfatos de alquilo ou de arilo ou os correspondentes aductos de éter PO. São também adequados oligômeros ou polímeros, por exemplo, aqueles obtidos a partir de monômeros vinílicos, a partir de ácido acrílico, a partir de EO e/ou PO por si sós ou em combinação, por exemplo, com (poli)-alcoóis ou (poli)-aminas. Também é possível utilizar lignina e os seus derivados de ácido sulfônico, celuloses não modificadas e modificadas, ácidos sulfônicos aromáticos e/ou alifáticos, bem como os seus aductos com formaldeído.

Os ingredientes ativos podem ser convertidos nas formulações convencionais, tais

Petição 870180007506, de 29/01/2018, pág. 56/133

50/105 como soluções, emulsões, pós umectáveis, suspensões com base em água e óleo, pós, poeiras, pastas, pós solúveis, grânulos solúveis, grânulos para disseminação, concentrados de suspoemulsões, produtos naturais impregnados com ingrediente ativo, substâncias sintéticas impregnadas com ingrediente ativo, fertilizantes e também microencapsulações em substâncias poliméricas.

Os ingredientes ativos podem ser aplicados tal qual, sob a forma das suas formulações ou sob formas de utilização preparadas a partir destas, tais como soluções prontas a utilizar, emulsões, suspensões com base em água ou em óleo, pós, pós umectáveis, pastas, pós solúveis, poeiras, grânulos solúveis, grânulos para disseminação, concentrados de suspoemulsões, produtos naturais impregnados com ingrediente ativo, substâncias sintéticas impregnadas com ingrediente ativo, fertilizantes e também microencapsulações em substâncias poliméricas. A aplicação é efetuada de um modo convencional, por exemplo, por enxaguamento, pulverização, atomização, disseminação, espalhamento, aplicação de espuma, difusão, etc.. também é possível aplicar os ingredientes ativos pelo método de volume ultra-reduzido ou injetar a preparação de ingrediente ativo ou o próprio ingrediente ativo no solo. Também é possível tratar as sementes de plantas.

As formulações referidas podem ser preparadas de um modo conhecido per se, por exemplo, por mistura dos ingredientes ativos pelo menos com uma carga, solvente ou diluente, emulsionante, dispersante e/ou aglutinante ou agente de fixação, agente umectante, repelente de água convencionais e, se adequado, exsicantes e estabilizadores de UV e, se adequado, corantes e pigmentos, anti-espumantes, conservantes, espessantes secundários, adesivos, giberelinas e também outros auxiliares de processamento.

A presente invenção compreende as formulações prontas a utilizar que podem ser aplicadas utilizando um dispositivo adequado às plantas ou às sementes, bem como concentrados comerciais que terão de ser diluídos antes da sua utilização.

Os ingredientes ativos da invenção podem estar presentes tal qual ou sob a forma das suas formulações (comerciais) e sob formas de utilizações preparadas a partir destas formulações como mistura com outros ingredientes ativos (conhecidos), tais como inseticidas, atractores, esterilizadores, bactericidas, acaricidas, nematicidas, fungicidas, reguladores de crescimento, herbicidas, fertilizantes, agentes fitoprotetores e/ou semi-químicos.

Os auxiliares utilizados podem ser aquelas substâncias que são adequadas para conferir propriedades particulares à própria composição e/ou às preparações provenientes destas (por exemplo, licores pulverizáveis, revestimentos de sementes), tais como determinadas propriedades técnicas e/ou também propriedades biológicas particulares. Como auxiliares típicos refere-se: cargas, solventes e veículos.

Como cargas adequadas refere-se, por exemplo, água, líquidos químicos orgânicos polares e não polares, por exemplo, das classes de hidrocarbonetos aromáticos e não de 29/01/2018, pág. 57/133

51/105 aromáticos (tais como parafinas, alquilbenzenos, alquilnaftalenos, clorobenzenos), de alcoóis e polióis (os quais também podem ser facultativamente substituídos, esterificados e/ou esterificados), de cetonas (tais como acetona, ciclo-hexanona), de ésteres (incluindo gorduras e óleos) e de (poli)-éteres, de aminas, amidas e lactamas não substituídas e substituídas (tais como N-alquilpirrolidonas) e lactonas, de sulfonas e sulfóxidos (tais como sulfóxido de dimetilo).

Como cargas ou veículos gasosos liquefeitos pretende designar-se líquidos que são gasosos à temperatura padrão e sob pressão padrão, por exemplo, propulsores aerossóis, tais como halo-hidrocarbonetos, ou butano, propano, nitrogênio e dióxido de carbono.

Nas formulações, é possível utilizar adesivos, tais como carboximetil-celulose, polímeros naturais e sintéticos sob a forma de pós, grânulos ou aglomerados, tais como gomaarábica, álcool polivinílico e acetato de polivinilo, ou então fosfolipídios naturais, tais como cefalinas e lecitinas e fosfolipídios sintéticos. Como outros aditivos é possível referir óleos minerais e vegetais.

Caso a carga utilizada seja a água, também é possível utilizar, por exemplo, solventes orgânicos como solventes auxiliares. Como solventes líquidos úteis refere-se essencialmente: hidrocarbonetos aromáticos, tais como xileno, tolueno ou alquilnaftalenos, hidrocarbonetos aromáticos clorados ou alifáticos clorados, tais como clorobenzenos, cloroetilenos ou cloreto de metileno, hidrocarbonetos alifáticos, tais como ciclo-hexano ou parafinas, por exemplo, frações de petróleo, alcoóis, tais como butanol ou glicol e seus éteres e ésteres, cetonas, tais como acetona, metil-etil-cetona, metil-isobutil-cetona ou ciclo-hexanona, solventes fortemente polares, tais como dimetilformamida e sulfóxido de dimetilo, ou então água.

As composições da invenção podem ainda conter outros componentes, por exemplo, tensioativos. Como tensioativos adequados refere-se emulsionantes e/ou formadores de espuma, dispersantes ou agentes umectantes que possuem propriedades iônicas ou não iônicas, ou misturas destes tensioativos. Como exemplos refere-se sais de ácido poliacrílico, sais de ácido ligno-sulfônico, sais de ácido fenolsulfônico ou ácido naftaleno-sulfônico, policondensados de óxido de etileno com alcoóis gordos ou com aminas gordas, fenóis substituídos (de preferência alquilfenóis ou arilfenóis), sais de ésteres sulfo-succínicos, derivados de taurina (de preferência tauratos de alquilo), ésteres fosfóricos de alcoóis ou fenóis polioxietilados, ésteres gordos de polióis e derivados de compostos que contêm sulfatos, sulfonatos e fosfatos, por exemplo, éteres poliglicólicos de alquilarilo, alquilsulfonatos, sulfatos de alquilo, arilsulfonatos, hidrolisados de proteínas, licores residuais de ligno-sulfite e metil-celulose. A presença de um tensioativo é necessária no caso de um dos ingredientes ativos e/ou um dos veículos inertes ser insolúvel em água, quando a aplicação tem lugar em água. A proporção de tensioativos está compreendida entre 5% e 40% em peso da composição da invenção.

de 29/01/2018, pág. 58/133

52/105

É possível utilizar corantes, tais como pigmentos inorgânicos, por exemplo, óxido de ferro, óxido de titânio e azul da Prússia, e corantes orgânicos, tais como corantes de alizarina, corantes azo e corantes de ftalocianina metálica, e nutrientes vestigiais, tais como sais de ferro, manganês, boro, cobre, cobalto, molibdênio e zinco.

Como outros aditivos é possível referir perfumes, óleos minerais e vegetais, facultativamente óleos modificados, ceras e nutrientes (incluindo nutrientes vestigiais), tais como sais de ferro, manganês, boro, cobre, cobalto, molibdênio e zinco.

Como componentes adicionais é possível referir estabilizadores, tais como estabilizadores de frio, conservantes, antioxidantes, estabilizadores de luz ou outros agentes que melhorem a estabilidade química e/ou física.

Se adequado, também é possível estarem presentes outros componentes adicionais, por exemplo, colóides protetores, aglutinantes, adesivos, espessantes, substâncias tixotrópicas, penetrantes, estabilizadores, sequestrantes, agentes de complexação. De um modo geral, os ingredientes ativos podem ser combinados com qualquer aditivo sólido ou líquido habitualmente utilizado para propósitos de formulação.

De um modo geral, as formulações contêm entre 0,05% e 99% em peso, de preferência entre 0,01% e 98% em peso, de preferência entre 0,1% e 95% em peso, mais preferencialmente entre 0,5% e 90% em peso e ainda mais preferencialmente entre 10% e 70% em peso de ingrediente ativo.

As formulações descritas antes podem ser utilizadas num método de acordo com a invenção para o controle de microrganismos indesejados, no qual os derivados de heteroarilpiperidina e -piperazina da invenção são aplicados aos microrganismos e/ou ao seu habitat.

Os ingredientes ativos da invenção também podem ser utilizados, tal qual ou sob a forma das suas formulações, numa mistura com fungicidas, bactericidas, acaricidas, nematicidas ou inseticidas conhecidos, para assim alargar, por exemplo, o espectro de atividade ou para prevenir o desenvolvimento de resistência.

Como parceiros de mistura úteis refere-se, por exemplo, fungicidas, inseticidas, acaricidas, nematicidas ou também bactericidas conhecidos (ver também Pesticide Manual, 14th ed.).

Também é possível uma mistura com outros ingredientes ativos conhecidos, tais como herbicidas, ou com fertilizantes e reguladores do crescimento, agentes fitoprotetores e/ou semi-químicos.

A aplicação é efetuada de um modo convencional adequado para as formas de utilização.

A invenção compreende ainda um método para o tratamento de sementes.

De acordo com um outro aspecto, a presente invenção diz respeito, em particular, a sementes tratadas pelo menos com um dos derivados de heteroaril-piperidina e -piperazina

Petição 870180007506, de 29/01/2018, pág. 59/133

53/105 da invenção. As sementes da invenção são utilizadas em métodos para a proteção de sementes de ataques por fungos fitopatogênicos nocivos. Nestes métodos, utilizam-se sementes tratadas pelo menos com um ingrediente ativo da invenção.

Os ingredientes ativos ou composições da invenção também são adequados para o tratamento de sementes. Uma grande parte dos danos a plantas de cultura provocados por organismos nocivos é desencadeado pela infecção da semente durante a armazenagem ou após o cultivo, tanto durante como após germinação da planta. Esta fase é particularmente crítica visto que as raízes e os rebentos da planta em crescimento são particularmente sensíveis e mesmo danos pequenos podem provocar a morte da planta. Assim sendo, existe um grande interesse na proteção das sementes e da planta em germinação através da utilização de composições adequadas.

O controle de fungos fitopatogênicos nocivos por meio do tratamento de sementes de plantas é já conhecido à bastante tempo e é sujeito a constantes melhorias. No entanto, o tratamento de sementes implica um conjunto de problemas que nem sempre pode ser resolvido de um modo satisfatório. Por exemplo, é desejável desenvolver métodos para proteger as sementes e a planta em germinação, os quais dispensem, ou pelo menos reduzam significativamente, a aplicação adicional de agentes de proteção de culturas após o cultivo ou após a emergência das plantas. Também é desejável otimizar a quantidade de ingrediente ativo utilizada, de forma a proporcionar a melhor proteção possível para a semente e para a planta em germinação contra ataque por fungos fitopatogênicos, sem no entanto danificar a própria planta pelo ingrediente ativo utilizado. Em particular, os métodos para o tratamento de sementes deverão ter em consideração as propriedades fungicidas intrínsecas de plantas transgênicas para alcançar uma proteção ótimo da semente e da planta em germinação com uma quantidade mínima de agentes de proteção de culturas.

Assim sendo, a presente invenção também diz respeito a um método para a proteção de sementes e de plantas em germinação contra o ataque por pragas animais e/ou fungos fitopatogênicos nocivos através do tratamento das sementes com uma composição da invenção. A invenção também diz respeito à utilização das composições da invenção para o tratamento de sementes para a proteção das sementes e das plantas em germinação contra fungos fitopatogênicos. A invenção diz ainda respeito a sementes tratadas com uma composição da invenção para a proteção contra fungos fitopatogênicos.

As pragas animais e/ou os fungos fitopatogênicos nocivos que danificam as plantas pós-emergência são controladas principalmente pelo tratamento do solo e das partes expostas das plantes com agentes de proteção de culturas. Devido às preocupações quando a uma possível influência dos agentes de proteção de culturas no meio ambiente e na saúde dos seres humanos e dos animais, são necessários esforços para reduzir a quantidade aplicada de ingredientes ativos.

de 29/01/2018, pág. 60/133

54/105

Uma das vantagens da presente invenção consiste no fato de, devido às propriedades sistêmicas particulares das composições de acordo com a invenção, o tratamento das sementes com estas composições não proteger apenas as próprias sementes, mas também as plantas resultantes após emergência, contra pragas animais e/ou fungos fitopatogênicos nocivos. Deste modo, o tratamento imediato da cultura no momento do cultivo ou decorrido um curto intervalo de tempo pode ser dispensado.

É igualmente considerado vantajoso o fato dos ingredientes ativos ou composições de acordo com a invenção poderem ser utilizados particularmente em sementes, caso esse em que a planta que se desenvolve a partir de tai sementes é capaz de expressar uma proteína que atua contra pragas. O tratamento de tais sementes com os ingredientes ativos ou composições da invenção, simplesmente através da expressão da proteína, por exemplo, uma proteína inseticida, pode proporcionar um controle de determinadas pragas. De um modo surpreendente, é possível observar um outro efeito sinergístico neste caso, o qual amenta ainda mais a eficácia da proteção contra o ataque por pragas.

As composições da invenção são adequadas para a proteção de sementes de quaisquer variedades de plantas utilizadas em agricultura, em estufas, em florestas ou em horticultura. Em particular, a semente é uma semente de cereais (tais como trigo, cevada, centeio, milho miúdo e aveia), milho, algodão, soja, arroz, batatas, girassol, feijão, café, beterraba (v.g., beterraba sacarina e beterraba forrageira), amendoim, vegetais (tais como tomate, pepino, cebolas e alface), relva e plantas ornamentais. É particularmente significativo o tratamento de sementes de cereais (tais como trigo, cevada, centeio e aveia), milho e arroz.

Tal como a seguir descrito, o tratamento de sementes transgênicas com os ingredientes ativos ou composições da invenção é de particular importância. Tal refere-se a sementes de plantas que contêm pelo menos um gene heterólogo que permite a expressão de um polipeptídio ou proteína que possui propriedades inseticidas.

O gene heterólogo na semente transgênica pode ser proveniente, por exemplo, de microrganismos das espécies Bacillus, Rhizobium, Pseudomonas, Serratia, Trichoderma, Clavibacter, Glomus ou Gliocladium. De preferência, este gene heterólogo é proveniente de Bacillus sp., caso este em que o produto do gene é eficaz contra a broca do milho europeia e/ou crisomelídeo do sistema radicular do milho. Mais preferencialmente, o gene heterólogo é proveniente de Bacillus thuringiensis.

No contexto da presente invenção, a composição da invenção é aplicada, à semente, por si só ou numa formulação adequada. De preferência, a semente é tratada num estado em que esta seja suficientemente estável para não ocorrerem danos durante o tratamento. De um modo geral, a semente pode ser tratada em qualquer momento entre a colheita e o cultivo. É habitual utilizar sementes que tenham sido separadas da planta e libertas de folhas, cascas, caules, revestimentos, pelos ou carne dos frutos. Por exemplo, é possível utilizar sementes de 29/01/2018, pág. 61/133

55/105 que tenha sido colhidas, limpas e secas até um teor em umidade inferior a 15% em peso. Em alternativa, também é possível utilizar sementes que, após secagem, por exemplo, tenham sido tratadas com água e depois novamente secas.

Durante o tratamento das sementes, deverá ser normalmente garantido que a 5 quantidade de composição de acordo com a invenção aplicada às sementes e/ou a quantidade de outros aditivos é selecionada de um modo tal que a germinação da semente não seja prejudicada ou que a planta resultante não seja danificada. Tal deverá ser particularmente garantido no caso de ingredientes ativos que exibam efeitos fitotóxicos para determinadas taxas de aplicação.

As composições da invenção podem ser aplicadas directamente, isto é, na ausência de quaisquer outros componentes e sem ser necessário serem diluídas. De um modo geral, é preferível aplicar as composições às sementes sob a forma de uma formulação adequada. As formulações e os métodos adequados para o tratamento de sementes são conhecidos pelos especialistas na matéria e encontram-se descritos, por exemplo, nos documentos seguintes: US 4 272 417, US 4 245 432, US 4 808 430, US 5 876 739, US 2003/0176428, WO 2002/080675, WO 2002/028186.

Os ingredientes ativos utilizáveis de acordo com a invenção podem ser convertidos nas formulações convencionais de revestimento de sementes, tais como soluções, emulsões, suspensões, pós, espumas, pastas e outras composições de revestimento para sementes, bem como formulações ULV.

Estas formulações são preparadas de um modo conhecido, por mistura dos ingredientes ativos ou das combinações de ingredientes ativos com aditivos convencionais, por exemplo, cargas e solventes ou diluentes, corantes, agentes umectantes, dispersantes, emulsionantes, anti-espumantes, conservantes, espessantes secundários, adesivos, giberelinas convencionais e também água.

Como corantes úteis que podem estar presentes nas formulações de revestimento das sementes utilizáveis de acordo com a invenção refere-se todos os corantes convencionalmente utilizados para tais propósitos. É possível utilizar pigmentos, os quais são fracamente solúveis em água, ou corantes, os quais são solúveis em água. Como exemplos refere-se os corantes conhecidos pelos nomes 'Rhodamine B', 'C.I. Pigment Red 112' e 'C.I. Solvent Red 1'.

Como agentes umectantes úteis que podem estar presentes nas formulações de revestimento de sementes utilizáveis de acordo com a invenção refere-se todas as substâncias que promovem a umectação e que são convencionalmente utilizadas para a formulação de ingredientes agroquímicos ativos. De preferência, utiliza-se alquilnaftalenosulfonatos, tais como diisopropil- ou diisobutil-naftaleno-sulfonatos.

Como dispersantes e/ou emulsionantes úteis que podem estar presentes nas

Petição 870180007506, de 29/01/2018, pág. 62/133

56/105 formulações de revestimento de sementes utilizáveis de acordo com a invenção refere-se todos os dispersantes não iônicos, aniônicos e catiônicos convencionalmente utilizados para a formulação de ingredientes agroquímicos ativos. De preferência, utilizam-se dispersantes não iônicos ou aniônicos ou misturas de dispersantes não iônicos ou aniônicos. Em particular, como dispersantes não iônicos úteis refere-se polímeros de blocos de óxido de etileno/óxido de propileno, éteres poliglicólicos de alquilfenol e éter poliglicólico de tristririlfenol, e os seus derivados fosfatados ou sulfatados. Em particular, como dispersantes aniônicos adequados refere-se ligno-sulfonatos, sais de ácido poliacrílico e condensados de arilsulfonato/formaldeído.

Como anti-espumantes que podem estar presentes nas formulações de revestimento de sementes utilizáveis de acordo com a invenção refere-se todas as substâncias inibidoras de espuma convencionalmente utilizadas para a formulação de ingredientes agroquímicos ativos. De preferência, utiliza-se anti-espumantes de silicone e estearato de magnésio.

Como conservantes que podem estar presentes nas formulações de revestimento de sementes utilizáveis de acordo com a invenção refere-se todas as substâncias utilizáveis para tais propósitos em composições agroquímicas. Como exemplos refere-se diclorofeno e hemiformal do álcool benzílico.

Como espessantes secundários que podem estar presentes nas formulações de revestimento de sementes utilizáveis de acordo com a invenção refere-se todas as substâncias utilizáveis para tais propósitos em composições agroquímicas. Como exemplos preferidos referem-se derivados de celulose, derivados de ácido acrílico, xantano, argilas modificadas e sílica finamente dividida.

Como adesivos que podem estar presentes nas formulações de revestimento de sementes utilizáveis de acordo com a invenção refere-se todos os aglutinantes convencionais utilizáveis em produtos de revestimento de sementes. Como exemplos preferidos refere-se polivinilpirrolidona, acetato de polivinilo, álcool polivinílico e tilose.

De preferência, as giberelinas que podem estar presentes nas formulações de revestimento de sementes utilizáveis de acordo com a invenção podem ser giberelinas A1, A3 (= ácido giberélico), A4 e A7; é particularmente preferida a utilização de ácido giberélico. As giberelinas são conhecidas (cf. R. Wegler Chemie der Pflanzenschutz- und Schãdlingsbekãmpfungsmittel [Chemistry of Crop Protection Agents and Pesticides], vol. 2, Springer Verlag, 1970, p. 401-412).

As formulações de revestimento de sementes utilizáveis de acordo com a invenção podem ser utilizadas para tratar diversos tipos diferentes de sementes, quer directamente quer após diluição prévia com água. Por exemplo, os concentrados ou as preparações obtidas a partir deste por diluição com água podem ser utilizados para revestir sementes de cereais, tais como trigo, cevada, centeio, aveia e triticale, bem como sementes de milho, arroz, colza, de 29/01/2018, pág. 63/133

57/105 ervilhas, feijões, algodão, girassóis e beterrabas, ou então de uma diversa variedade de sementes de vegetais diferentes. As formulações de revestimento de sementes utilizáveis de acordo com a invenção, ou as suas preparações diluídas, também podem ser utilizadas para revestir sementes de plantas transgênicas. Neste caso, pode ocorrer um efeito sinergístico adicional na interação com as substâncias formadas por expressão.

Para o tratamento de sementes com as formulações de revestimento de sementes de acordo com a invenção, ou com as preparações preparadas a partir destas por adição de água, todas as unidades de mistura convencionalmente utilizadas para o revestimento de sementes são úteis. Em particular, o procedimento para o revestimento de sementes consiste em colocar as sementes numa misturadora, adicionar a quantidade particular desejada de formulações de revestimento de sementes, tal qual ou após diluição prévia com água, e misturar tudo até a formulação se encontrar distribuída homogeneamente sobre as sementes. Se adequado, após passos, segue-se uma operação de secagem.

A taxa de aplicação das formulações de revestimento de sementes de acordo com a invenção pode variar num intervalo relativamente amplo. Esta é guiada pelo teor particular em ingredientes ativos nas formulações e pelas sementes. De um modo geral, as taxas de aplicação da combinação de ingrediente ativo estão compreendidas entre 0,001 e 50 g por quilograma de sementes e de preferência entre 0,01 e 15 g por quilograma de sementes.

Além disso, os compostos de fórmula estrutural (I) da invenção também possuem uma ação antimicótica muito boa. Possuem um espectro de atividade antimicótica bastante amplo, em particular contra dermatófitos e leveduras, bolores e fungos difásicos (por exemplo, contra espécies de Candida, tais como Candida albicans, Candida glabrata), e Epidermophyton floccosum, espécies de Aspergillus, tais como Aspergillus niger e Aspergillus fumigatus, espécies de Trichophyton, tais como Trichophyton mentagrophytes, espécies de Microsporon, tais como Microsporon canis e audouinii. A enumeração destes fungos não pretende, de qualquer forma, constituir uma restrição do espectro micótico abrangido, e possui apenas um caráter ilustrativo.

Assim, os ingredientes ativos de fórmula estrutural (I) podem ser utilizados em aplicações médicas e não médicas.

Os ingredientes ativos podem ser utilizados tal qual, sob a forma das suas formulações ou sob formas de utilização preparadas a partir destas, tais como soluções prontas a utilizar, suspensões, pós umectáveis, pastas, pós solúveis, poeiras e grânulos. A aplicação é efetuada de um modo convencional, por exemplo, por enxaguamento, pulverização, atomização, disseminação, espalhamento, aplicação de espuma, dispersão, etc.. Também é possível aplicar os ingredientes ativos pelo método de volume ultra-reduzido ou injetar a preparação de ingrediente ativo ou o próprio ingrediente ativo no solo. Também é possível tratar as sementes das plantas.

de 29/01/2018, pág. 64/133

58/105

Quando se utilizam os ingredientes ativos da invenção como fungicidas, as taxas de aplicação podem variar num intervalo relativamente amplo, dependendo do tipo de aplicação. A taxa de aplicação do ingrediente ativo da invenção está compreendida • no caso do tratamento de partes de plantas, por exemplo, folhas: entre 0,1 e

10 000 g/ha, de preferência entre 10 e 1000 g/ha e mais preferencialmente entre 50 e 300 g/ha (no caso da aplicação por enxaguamento ou gotejamento, sendo mesmo possível reduzir a taxa de aplicação, em particular, quando são utilizados substratos inertes, tais como lã mineral);

• no caso do tratamento de sementes: entre 2 e 200 g por 100 kg de sementes, de preferência entre 3 e 150 g por 100 kg de sementes, mais preferencialmente entre 2,5 e 25 g por 100 kg de sementes e ainda mais preferencialmente entre 2,5 e 12,5 g por 100 kg de sementes;

• no caso do tratamento do solo: entre 0,1 e 10 000 g/ha e de preferência entre 1 e 5000 g/ha.

Estas taxas de aplicação são apenas apresentadas a título exemplificativo e não são limitativas do âmbito da invenção.

Os ingredientes ativos da invenção são utilizados no sector veterinário e na criação de animais de um modo conhecido, por administração por via entérica sob a forma, por exemplo, de comprimidos, cápsulas, poções, loções, grânulos, pastas, pílulas grandes, através do processo de alimentação e supositórios, pro administração por via parentérica, por exemplo, por injeção (intramuscular, subcutânea, intravenosa, intraperitoneal e semelhantes), implantes, por administração por via nasal, por aplicação dérmica sob a forma, por exemplo, de imersão ou banho, pulverização, espalhamento e aplicação por manchas, lavagem e polvilhamento, bem como com o auxílio de artigos moldados que contêm o ingrediente ativo, tais como coleiras, marcadores de orelhas, marcadores de caudas, bandas para os membros, cabrestos, dispositivos de marcação e semelhantes.

Quando utilizados para gado, aves, animais domésticos e semelhantes, os ingredientes ativos de fórmula estrutural (I) podem ser utilizados como formulações (por exemplo, pós, emulsões, ou produtos fluidizáveis) que compreendem o ingrediente ativo numa quantidade compreendida entre 1% e 80% em peso, quer directamente ou após uma diluição de 100 a 10000 vezes, ou então podem ser utilizados sob a forma de um banho químico.

As composições prontas a utilizar também podem compreender, facultativamente, outros inseticidas e, facultativamente, um ou mais fungicidas.

No que diz respeito a parceiros de mistura adicionais possíveis, refere-se os inseticidas 35 e fungicidas supramencionados.

Os compostos da invenção podem ser utilizados, em simultâneo, para a proteção de objetos que contatem com água salgada ou água salobra, em particular, cascos, crivos, redes,

Petição 870180007506, de 29/01/2018, pág. 65/133

59/105 edifícios, amarras e sistemas de sinalização, contra incrustações.

Além disso, os compostos da invenção podem ser utilizados, como composições antiincrustações, por si sós ou em combinações com outros ingredientes ativos.

O método de tratamento de acordo com a invenção pode ser utilizado para o 5 tratamento de organismos geneticamente modificados (GMO), v.g., plantas ou sementes. As plantas geneticamente modificadas (ou plantas transgênicas) são plantas nas quais foi integrado estavelmente um gene heterólogo no genoma. A expressão gene heterólogo designa essencialmente um gene que é proveniente ou que é montado no exterior da planta e que quando é introduzido no genoma nuclear, cloroplástico ou mitocondrial proporciona à planta transformada novas ou melhoradas propriedades agronômicas ou outras através da expressão de uma proteína ou polipeptídio relevante ou por internalização ou silenciamento de outro(s) gene(s) que estejam presentes na planta (utilizando, por exemplo, tecnologia antisentido, tecnologia de co-supressão ou tecnologia de interferência de ARN- RNAi). Um gene heterólogo que esteja localizado no genoma é designado por um transgene. Um gene que é definido pela sua localização particular no genoma da planta é designado uma transformação ou evento transgênico.

Dependendo da espécie da planta ou das variedades da planta, da sua localização e das condições de crescimento (solos, clima, período de vegetação, dieta), o tratamento de acordo com a invenção também pode proporcionar efeitos sobreaditivos (“sinergísticos).

Assim, por exemplo, é possível conseguir uma redução das taxas de aplicação e/ou um alargamento do espectro de atividade e/ou um aumento da atividade dos ingredientes ativos e composições utilizáveis de acordo com a invenção, um melhor crescimento da planta, uma maior tolerância a temperaturas elevadas ou reduzidas, uma maior tolerância à seca ou ao teor em sais da água ou do solo, um maior desempenho de floração, uma maior facilidade de colheita, uma maturação acelerada, maiores rendimentos de colheita, frutos maiores, maior altura das plantas, coloração mais verde das folhas, floração mais rápida, uma melhor qualidade e/ou um valor nutricional superior dos produtos colhidos, uma concentração superior em açúcar nos frutos, uma maior estabilidade ao armazenamento e/ou uma maior facilidade de processamento dos produtos colhidos, efeitos estes que excedem os efeitos que se poderia prever na realidade.

Para determinadas taxas de aplicação, as combinações de ingrediente ativo também podem apresentar um efeito fortificador nas plantas. Assim sendo, são adequadas para mobilizar o sistema de defesa da planta contra ataques por fungos fitopatogênicos indesejados e/ou microrganismos e/ou vírus. Se adequado, tal pode constituir uma das razões para a atividade aumentada das combinações de acordo com a invenção, por exemplo, contra fungos.

Como substâncias fortificadoras de plantas (indutoras de resistência) pretende-se

Petição 870180007506, de 29/01/2018, pág. 66/133

60/105 designar, no presente contexto, aquelas substâncias que são capazes de estimular o sistema de defesa das plantas de um modo tal que as plantas tratadas, quando subsequentemente inoculadas com fungos fitopatogênicos indesejados e/ou microrganismos e/ou vírus, desenvolvem um elevado grau de resistência contra esses fungos fitopatogênicos indesejados e/ou microrganismos e/ou vírus. No presente caso, como fungos fitopatogênicos indesejados e/ou microrganismos e/ou vírus pretende-se designar fungos fitopatogênicos, bactérias e vírus. Assim, as substâncias de acordo com a invenção podem ser utilizadas para proteger plantas contra ataques pelos patogênicos supramencionados decorrido um determinado intervalo de tempo após o tratamento. O período de tempo durante o qual a proteção é conferida está normalmente compreendido entre 1 e 10 dias e de preferência entre 1 e 7 dias, após o tratamento das plantas com os ingredientes ativos.

As plantas e variedades de plantas que são preferencialmente tratadas de acordo com a invenção compreendem todas as plantas que possuem material genético que confira características úteis e particularmente vantajosas a essas plantas (sejam estas obtidas por meios de cultura e/ou meios biotecnológicos).

As plantas e as variedades de plantas que também são preferencialmente tratadas de acordo com a invenção são resistentes contra um ou mais stresses bióticos, isto é, as referidas plantas apresentam uma melhor defesa contra pragas animais e microbianas, tais como contra nematodes, insetos, ácaros, fungos fitopatogênicos, bactérias, vírus e/ou viróides.

As plantas e variedades de plantas que também podem ser tratadas de acordo com a invenção são aquelas plantas que são resistentes a um ou mais stresses abióticos. As condições de stress abiótico podem compreender, por exemplo, seca, exposição a temperaturas frias, exposição a calor, stress osmótico, inundação, aumento da salinidade do solo, aumento à exposição a minerais, exposição a ozônio, exposição elevada a luz, disponibilidade limitada de nutrientes de nitrogênio, disponibilidade limitada de nutrientes de fósforo, ausência d sombra.

As plantas e variedades de plantas que também podem ser tratadas de acordo com a invenção são aquelas plantas caracterizadas por características aumentadas de rendimento. O rendimento aumentado nas referidas plantas pode ser o resultado, por exemplo, de uma melhoria na fisiologia da planta, no crescimento e desenvolvimento, tal como eficácia na utilização de água, eficácia na retenção de água, utilização de nitrogênio melhorada, assimilação de carbono melhorada, fotossíntese melhorada, eficácia de germinação aumentada e maturação acelerada. Além disso, o rendimento pode ser afetado por uma arquitetura melhorada da planta (sob condições de stress e na ausência de stress), incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação. Floração mais rápida, controle da floração para a produção de sementes híbridas, vigor dos rebentos, tamanho da planta, número e distância internodal, crescimento das raízes, tamanho das sementes, tamanho dos frutos,

Petição 870180007506, de 29/01/2018, pág. 67/133

61/105 tamanho das vagens, número de vagens e espigas, número de sementes por vagem ou espiga, massa da semente, enchimento aumentado da semente, dispersão reduzida da semente, deiscência reduzida da vagem resistência ao acamamento. Outras características do rendimento compreendem a composição da semente, tal como o teor em hidratos de carbono, teor em proteínas, teor e composição em óleo, valor nutricional, redução nos compostos anti-nutricionais, processabilidade melhorada e melhor estabilidade ao armazenamento.

As plantas que podem ser tratadas de acordo com a invenção são plantas híbridas que já expressam as características de heterose ou vigor híbrido que proporciona normalmente um melhor rendimento, vigor, saúde e resistência face a stresses bióticos a abióticos. Tipicamente, tais plantas são preparadas por cruzamento de uma linhagem progenitora estéril macho consanguínea (progenitor fêmea) com outra linhagem progenitora fértil macho consanguínea (progenitor macho). Tipicamente, as sementes híbridas são colhidas a partir das plantas estéreis macho e vendidas a produtores. As plantas estéreis macho podem, por vezes (v.g., no milho), ser produzidas por corte da panícula, isto é, remoção mecânica dos órgãos reprodutores masculinos (ou flores macho), embora, mais tipicamente, a esterilidade masculina seja resultado de determinantes genéticos no genoma da planta. Neste caso, e particularmente quando a semente constitui o produto desejado que se pretende colher a partir das plantas híbridas, é tipicamente útil garantir que a fertilidade masculina nas plantas híbridas que contêm os determinantes genéticos responsáveis pela esterilidade masculina sejam totalmente restaurados. Tal pode ser efectuado que as progenitoras masculinas possuem os genes restauradores de fertilidade adequados, os quais são capazes de restaurar a fertilidade masculina nas plantas híbridas que contêm os determinantes genéticos responsáveis pela esterilidade masculina. Os determinantes genéticos para a esterilidade masculina podem estar localizados no citoplasma. Exemplos de esterilidade masculina citoplásmica (CMS) foram descritos, por exemplo, para a espécie Brassica. No entanto, os determinantes genéticos para a esterilidade masculina também podem estar localizados no genoma nuclear. As plantas com esterilidade masculina também podem ser obtidas por métodos biotecnológicos de plantas, tais como engenharia genética.

Um meio particularmente útil para se obter plantas com esterilidade masculina encontra-se descrito no documento WO 89/10396, no qual, por exemplo, uma ribonuclease, tal como barnase, é seletivamente expressa em células tapetum de um inibidor de ribonulease, tal como barstar.

As plantas ou variedades de plantas (obtidas por métodos de biotecnologia de plantas, tais como engenharia genética) que podem ser tratadas de acordo com a invenção são plantas tolerantes a herbicidas, isto é, plantas tornadas tolerantes a um ou mais herbicidas específicos. Tais plantas podem ser obtidas por transformação genética ou por meio de

Petição 870180007506, de 29/01/2018, pág. 68/133

62/105 seleção de plantas que contêm uma mutação que lhes confira tal tolerância ao herbicida.

As plantas tolerantes a herbicidas são, por exemplo, plantas tolerantes a glifosato, isto é, plantas tornadas tolerantes ao herbicida glifosato ou aos seus sais. Por exemplo, plantas tolerantes a glifosato podem ser obtidas por meio da transformação da planta com um gene que codifica a enzima 5-enolpiruvilshiquimato-3-fosfato sintase (EPSPS). Como exemplos de tais genes EPSPS genes refere-se o gene AroA (mutante CT7) da bactéria Salmonella typhimurium, o gene CP4 da bactéria Agrobacterium sp., os genes que codificam uma EPSPS de petúnia, uma EPSPS de tomate ou uma EPSPS de eleusina. Também podem ser uma EPSPS mutada. As plantas tolerantes a glifosato também podem ser obtidas por meio da expressão de um gene que codifica uma enzima glifosato oxidoreductase. As plantas tolerantes a glifosato também podem ser obtidas por meio da expressão de um gene que codifica uma enzima glifosato acetil-transferase. As plantas tolerantes a glifosato também podem ser obtidas por meio da seleção de plantas que contêm mutações que ocorrem naturalmente dos genes supramencionados.

Como outras plantas resistentes a herbicida refere-se, por exemplo, plantas que são tornadas tolerantes a herbicidas que inibem a enzima glutamina sintase, tais como bialafos, fosfinotricina ou glufosinato. Tais plantas podem ser obtidas por meio de expressão de uma enzima desintoxicante do herbicida ou uma enzima glutamina sintase mutante que seja resistente a inibição. Uma tal enzima desintoxicante eficaz é uma enzima que codifica um fosfinotricina acetil-transferase (tal como a proteína bar ou pat proveniente da espécie Streptomyces). Foram descritas plantas que expressam uma fosfinotricina acetil-transferase exógena.

Além disso, outras plantas tolerantes a herbicidas são também plantas que são tornadas tolerantes a herbicidas que inibem a enzima hidroxifenilpiruvato-dioxigenase (HPPD). As hidroxifenilpiruvato-dioxigenases são enzimas que catalisam a reação pela qual para-hidroxifenilpiruvato (HPP) é transformado em homogentisato. As plantas tolerantes a inibidores de HPPD podem ser transformadas com um gene que codifica uma enzima HPPD resistente que ocorra naturalmente ou um gene que codifica uma enzima HPPD mutada. A tolerância a inibidores de HPPD também pode ser obtida por meio da transformação de plantas com genes que codificam determinadas enzimas que permitem a formação de homogentisato apesar da inibição da enzima HPPD nativa pelo inibidor de HPPD. A tolerância das plantas a inibidores de HPPD também pode ser melhorada por meio da transformação de plantas com um gene que codifica uma enzima prefenato desidrogenase para além de um gene que codifica uma enzima tolerante a HPPD.

Outras plantas resistentes a herbidas são plantas que são tornadas tolerantes a inibidores de acetolactato sintase (ALS). Como inibidores de ALS conhecidos refere-se, por exemplo, os herbicidas sulfonilureia, imidazolinona, triazolopirimidinas, pirimidiniloxi(tio)Petição 870180007506, de 29/01/2018, pág. 69/133

63/105 benzoatos e/ou sulfonilaminocarbonil-triazolinona. São conhecidas diferentes mutações na enzima ALS (também conhecida como aceto-hidroxi-ácido sintase, AHAS) que conferem tolerância a herbicidas e grupos de herbicidas diferentes. A produção de plantas tolerantes a sulfonil-ureia encontra-se descrita na publicação internacional WO 1996/033270. Outras plantas tolerantes a sulfonil-ureia e imidazolinona também se encontram descritas, por exemplo, no documento WO 2007/024782.

Outras plantas tolerantes a imidazolinona e/ou sulfonil-ureia podem ser obtidas por metagênese induzida, seleção em culturas de células na presença do herbicida ou criação da mutação.

As plantas ou variedades de plantas (obtidas por métodos biotecnológicos de plantas, tais como engenharia genética) que também podem ser tratadas de acordo com a invenção são plantas transgênicas resistentes a insetos, isto é, plantas tornadas resistentes ao ataque por determinados insetos alvo. Tais plantas podem ser obtidas por transformação genética ou por meio da seleção de plantas que contêm uma mutação que confere às plantas tal resistência a insetos.

Uma planta transgênica resistente a insetos, tal como aqui utilizada, inclui qualquer planta que contenha pelo menos um gene que compreenda uma sequência de codificação que codifique:

1) uma proteína cristal inseticida proveniente de Bacillus thuringiensis ou uma sua 20 porção inseticida, tal como as proteínas cristais inseticidas descritas em:

http://www.lifesci.sussex.ac.uk/Home/Neil_Crickmore/Bt/, ou suas porções inseticidas, v.g., proteínas das classes de proteínas Cry, Cry1Ab, Cry1Ac, Cry1F, Cry2Ab, Cry3Aa ou Cry3Bb, ou suas porções inseticidas ou

2) uma proteína cristal proveniente de Bacillus thuringiensis ou uma sua porção 25 que seja inseticida na presença de uma segunda proteína cristal diferente proveniente de

Bacillus thuringiensis ou uma sua porção, tal como a toxina binária constituída pelas proteínas cristal Cy34 e Cy35 ou

3) uma proteína inseticida híbrida que compreende partes de duas proteínas cristal inseticidas diferentes provenientes de Bacillus thuringiensis, tal como um híbrido das proteínas da alínea 1) anterior ou um híbrido das proteínas da alínea 2) anterior, v.g., a proteína Cry1A.105 produzida pelo evento no milho MON98034 (WO 2007/027777) ou

4) uma proteína de qualquer uma das alíneas 1) a 3) anteriores, em que alguns, em particular, 1 a 10, aminoácidos foram substituídos por outros aminoácidos para se obter uma atividade inseticida superior para uma espécie de inseto alvo e/ou para expandir o alcance das espécies de inseto alvo afetadas e/ou devido às alterações introduzidas no ADN de codificação durante a clonagem e transformação, tal como a proteína Cry3Bb1 nos eventos no milho MON863 ou MON88017 ou a proteína Cry3A no evento no milho MIR 604;

Petição 870180007506, de 29/01/2018, pág. 70/133

64/105

5) uma proteína segregada inseticida proveniente de Bacillus thuringiensis ou Bacillus cereus, ou uma sua porção inseticida, tal como as proteínas inseticidas vegetativas (VIP) listadas em: http://www.lifesci.sussex.ac.uk//Home/Neil_Crickmore/Bt/vip.html, v.g., proteínas da classe de proteínas VIP3Aa ou

6) uma proteína segregada proveniente de Bacillus thuringiensis ou Bacillus cereus que é inseticida na presença de uma segunda proteína segregada proveniente de Bacillus thuringiensis ou B. cereus, tal como a toxina binária constituída pelas proteínas VIP1A e VIP2A ou

7) uma proteína inseticida híbrida que compreende partes de proteínas 10 segregadas diferentes provenientes de Bacillus thuringiensis ou Bacillus cereus, tal como um híbrido das proteínas na alínea 1) anterior ou um híbrido das proteínas na alínea 2) anterior ou

8) uma proteína de qualquer uma das alíneas 1) a 3) anteriores, em que alguns, em particular, 1 a 10, aminoácidos foram substituídos por outros aminoácidos para se obter uma atividade inseticida superior para uma espécie de inseto alvo e/ou para expandir o alcance das espécies de inseto alvo afetadas e/ou devido às alterações introduzidas no ADN de codificação durante a clonagem e transformação (embora codifiquem ainda uma proteína inseticida), tal como a proteína VIP3Aa no evento do algodão COT 102.

Como é evidente, uma planta transgênica resistente a insetos, tal como aqui utilizada, inclui também qualquer planta que compreenda uma combinação de genes que codifiquem as proteínas de qualquer uma das classes 1 a 8 anteriores. De acordo com uma variante, uma planta resistente a insetos contém mais do que um transgene que codifica uma proteína de qualquer uma das classes 1 a 8 anteriores, para expandir o alcance de espécies de insetos alvo afetadas ou para retardar o desenvolvimento de resistência dos insetos às plantas, utilizando diferentes proteínas inseticidas para a mesma espécie de insetos alvo, embora apresentando um modo de ação diferente, tal como ligação a diferentes locais de ligação ao receptor no inseto.

As plantas e variedades de plantas (obtidas por métodos biotecnológicos de plantas, tais como engenharia genética) que também podem ser tratadas de acordo com a invenção são tolerantes a stresses abióticos. Tais plantas podem ser obtidas por transformação genética ou por meio da seleção de plantas que contêm uma mutação que lhes confere tal resistência ao stress. Como plantas tolerantes ao stress particularmente úteis refere-se:

a. plantas que contêm um transgene capaz de reduzir a expressão e/ou a atividade do gene poli(ADP-ribose) polimerase (PARP) nas células de plantas ou nas plantas;

b. plantas que contêm um transgene que potencia a tolerância ao stress capaz de reduzir a expressão e/ou a atividade dos genes codificadores de PARG de plantas ou de células de plantas;

Petição 870180007506, de 29/01/2018, pág. 71/133

65/105

c. plantas que contêm um transgene que potencia a tolerância ao stress para uma enzima funcional da planta da via de biossíntese do salvamento de nicotinamida adenina dinucleótidos, incluindo nicotinamidase, nicotinato fosforibosiltransferase, ácido nicotínico de monocucléotidos de adeniltransferase, nicotinamida adenina dinucleótido sintetase ou nicotinamida fosforibosil-transferase.

As plantas e variedades de plantas (obtidas por métodos biotecnológicos de plantas, tais como engenharia genética) que também podem ser tratadas de acordo com a invenção apresentam uma quantidade, qualidade e/ou estabilidade ao armazenamento alteradas do produto colhido e/ou propriedades alteradas de ingredientes específicos do produto colhido, tais como:

1) plantas transgênicas que sintetizam um amido modificado, o qual nas suas características físico-químicas, em particular no teor em emilose ou na proporção amilose/amilopectina, no grau de ramificação, no comprimento de cadeia médio, da distribuição da cadeia lateral, no comportamento de viscosidade, na força de gelificação, no tamanho de grão de amido e/ou na morfologia do grão de amido, está alterado em comparação com o amido sintetizado nas células de plantas ou nas plantas de tipo selvagem, de modo que este amido modificado seja melhor adequado para aplicações especiais;

2) plantas transgênicas que sintetizam polímeros de hidratos de carbono diferentes de amido ou que sintetizam polímeros de hidratos de carbono diferentes de amido com propriedades alteradas em comparação com plantas de tipo selvagem sem modificação genética. Como exemplos refere-se as plantas que produzem polifructose, em particular do tipo inulina levam, plantas que produzem alfa-1,4-glucanos, plantas que produzem alfa-1,4glucanos ramificados alfa-1,6, plantas que produzem alternano.

3) plantas transgênicas que produzem hialuronano.

As plantas e variedades de plantas (obtidas por métodos biotecnológicos de plantas, tais como engenharia genética) que também podem ser tratadas de acordo com a invenção são plantas, tais como plantas de algodão, com características de fibras alteradas. Tais plantas podem ser obtidas por transformação genética ou por meio da seleção de plantas que contêm uma mutação que lhes confere tais características de fibras, e compreendem:

a) plantas, tais como plantas de algodão, que contêm uma forma alterada de genes de celulose sintase genes;

b) plantas, tais como plantas de algodão, que contêm uma forma alterada dos ácidos nucleicos homólogos rsw2 ou rsw3;

c) plantas, tais como plantas de algodão, com expressão aumentada de sacarose fosfato sintase;

d) plantas, tais como plantas de algodão, com expressão aumentada de sacarose sintase;

Petição 870180007506, de 29/01/2018, pág. 72/133

66/105

e) plantas, tais como plantas de algodão, em que o momento de ativação plasmodesmatal na base da célula de fibra é alterado, v.g., por desregulação de β-1,3glucanase seletiva para fibras;

f) plantas, tais como plantas de algodão, que possuem fibras com reatividade 5 alterada, v.g., através da expressão do gene N-acetilglucosamina-transferase, incluindo os genes nodC e quitina sintase.

As plantas e variedades de plantas (obtidas por métodos biotecnológicos de plantas, tais como engenharia genética) que também podem ser tratadas de acordo com a invenção são plantas, tais como plantas de colza ou plantas associadas a Brassica, com características alteradas do perfil de óleo. T ais plantas podem ser obtidas por transformação genética ou por meio da seleção de plantas que contêm uma mutação que lhes confere tais características alteradas de óleo, e compreendem:

a) plantas, tais como plantas de colza, que produzem óleo com um teor elevado em ácido oleico;

b) plantas, tais como plantas de colza, que produzem óleo com um teor reduzido em ácido linolénico;

c) plantas, tais como plantas de colza, que produzem óleo com um nível reduzido de ácidos gordos saturados.

Como plantas transgênicas particularmente úteis que é possível tratar de acordo com a invenção refere-se plantas que compreendem um ou mais genes que codificam uma ou mais toxinas e plantas transgênicas que são comercializadas com as seguintes designações comerciais: YIELD GARD® (por exemplo, milho, algodão, soja), KnockOut® (por exemplo, milho), BiteGard® (por exemplo, milho), BT-Xtra® (por exemplo, milho), StarLink® (por exemplo, milho), Bollgard® (algodão), Nucotn® (algodão), Nucotn 33B® (algodão),

NatureGard® (por exemplo, milho), Protecta® e NewLeaf® (batatas). Como exemplos de plantas tolerantes a herbicidas que é possível mencionar refere-se variedades de milho, variedades de algodão e variedades de soja que se encontram comercialmente disponíveis sob as seguintes designações comerciais: Roundup Ready® (tolerância a glifosato, por exemplo, milho, algodão, soja), Liberty Link® (tolerância a fosfinotricina, por exemplo, colza),

IMI® (tolerância a imidazolinona) e SCS® (tolerância a sulfonil-ureia), por exemplo, milho. Como plantas resistentes a herbicidas (plantas desenvolvidas de um modo convencional para tolerância a herbicida) que é possível mencionar refere-se as variedades comercializadas com a designação comercial Clearfield® (por exemplo, milho).

Como plantas transgênicas particularmente úteis que é possível tratar de acordo com a invenção refere-se plantas que contêm eventos de transformação, ou uma combinação de eventos de transformação, e que se encontram listadas, por exemplo, em bases de dados de

Petição 870180007506, de 29/01/2018, pág. 73/133

67/105 diversas agências reguladoras nacionais ou regionais (ver, por exemplo, http://gmoinfo.jrc.it/gmp_browse.aspx e http://www.agbios.com/dbase.php).

As plantas listadas podem ser tratadas de acordo com a invenção de um modo particularmente vantajoso com os compostos de fórmula estrutural (I) e/ou com as misturas de ingrediente ativo de acordo com a invenção. Os intervalos preferidos referidos antes para os ingredientes ativos ou mistura também se aplicam ao tratamento dessas plantas. É dada particular importância ao tratamento de plantas com os compostos ou misturas especificamente referidos no presente texto.

Os ingredientes ativos ou composições da invenção podem assim ser utilizados para 10 proteger as plantas contra ataques pelo patogênicos mencionados durante um determinado período de tempo após o tratamento. O período de tempo durante o qual a proteção é conferida está normalmente compreendido entre 1 e 28 dias, de preferência entre 1 e 14 dias, mais preferencialmente entre 1 e 10 dias, ainda mais preferencialmente entre 1 e 7 dias após o tratamento das plantas com os ingredientes ativos, ou até 200 dias após o tratamento das sementes.

A preparação e utilização dos ingredientes ativos de fórmula estrutural (I) são ilustradas pelos exemplos seguintes. No entanto, a invenção não está limitada a estes exemplos.

Notas gerais: salvo quando indicado de outro modo, todas as purificações 20 cromatográficas e passos de separação foram efetuados em gel de sílica, utilizando um gradiente de solvente desde 0:100 de acetato de etilo/ciclo-hexano até 100:0 de acetato de etilo /ciclo-hexano.

Preparação do composto (I-5)

Passo 1

4-[4-(5-{2-[(Metilsulfonil)-amino]-fenil}-4,5-di-hidro-1,2-oxazol-3-il)-1,3-tiazol-2yl]-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (XVIIf-1)

A uma solução de 4-{4-[(Z/E)-(hidroxi-imino)-metil]-1,3-tiazol-2-il}-piperidina-1carboxilato de terc-butilo (1,35 g) e N-(2-vinilfenil)-metanos-sulfonamida (1,11 g) em acetato de etilo (20 mL) adicionou-se, à temperatura ambiente, hidrogeno-carbonato de potássio (2,17

g) e N-cloro-succinimida (0,58 g) e depois três gotas de água. Agitou-se a mistura de reação a 50°C de um dia para o outro, depois adicionou-se acetato de etilo e água e extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Secou-se os extrato orgânicos sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia. Obteve-se 4[4-(5-{2-[(metilsulfonil)-amino]-fenil}-4,5-di-hidro-1,2-oxazol-3-il)-1,3-tiazol-2-il]-piperidina-135 carboxilato de terc-butilo (0,94 g).

Passo 2

Dicloreto de 4-[4-(5-{2-[(metilsulfonil)-amónio]-fenil}-4,5-di-hidro-1,2-oxazol-3-il)Petição 870180007506, de 29/01/2018, pág. 74/133

68/105

1.3- tiazol-2-il]-piperidínio (XIIIb-1)

A uma solução de 4-[4-(5-{2-[(metilsulfonil)-amino]-fenil}-4,5-di-hidro-1,2-oxazol-3-il)1.3- tiazol-2-il]-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (900 mg) em 1,4-dioxano (10 ml) adicionou-se, gota a gota a 0°C, uma solução 4 molar de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (6,66 ml). Agitou-se a mistura de reação a 0°C e deixou-se aquecer gradualmente até à temperatura ambiente. Depois de se agitar de um dia para o outro, removeu-se o solvente e o excesso de cloreto de hidrogênio. Obteve-se dicloreto de 4-[4-(5-{2-[(metilsulfonil)-amónio]fenil}-4,5-di-hidro-1,2-oxazol-3-il)-1,3-tiazol-2-il]-piperidínio (1,00 g).

Passo 3

N-(2-{3-[2-(1-{[5-Metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-acetil}-piperidina-4-il)-1,3tiazol-4-il]-4,5-di-hidro-1,2-oxazol-5-il}-fenil)-metano-sulfonamida (I-5)

Dissolveu-se dicloreto de 4-[4-(5-{2-[(metilsulfonil)-amónio]-fenil}-4,5-di-hidro-1,2oxazol-3-il)-1,3-tiazol-2-il]-piperidínio (201 mg), ácido [5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acético (104 mg) e trietilamina (51 mg) em diclorometano (10 mL) e agitou-se a mistura durante 10 minutos. Agitou-se a mistura durante mais 10 minutos e depois adicionou-se hexafluorofosfato de bromo-tris-(pirrolidino)-fosfónio (254 mg). Agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente durante 2 horas. Depois de se remover o solvente sob pressão reduzida, purificou-se o resíduo por cromatografia. Obteve-se N-(2-{3-[2-(1-{[5-Metil-3(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-acetil}-piperidina-4-il)-1,3-tiazol-4-il]-4,5-di-hidro-1,2-oxazol-520 il}-fenil)-metano-sulfonamida (107 mg).

Preparação do composto (I-4)

Passo 1

N-(2-{3-[2-(1-{[2,5-bis(difluorometil)-fenil]-acetil}-piperidina-4-il)-1,3-tiazol-4-il]4,5-di-hidro-1,2-oxazol-5-il}-fenil)-metano-sulfonamida (I-4)

Converteu-se dicloreto de 4-[4-(5-{2-[(metilsulfonil)-amónio]-fenil}-4,5-di-hidro-1,2oxazol-3-il)-1,3-tiazol-2-il]-piperidínio (298 mg) e ácido [2,5-bis-(difluorometil)-fenil]-acético (175 mg) de um modo análogo ao descrito para I-5 (passo 3). Obteve-se N-(2-{3-[2-(1-{[2,5bis(difluorometil)-fenil]-acetil}-piperidina-4-il)-1,3-tiazol-4-il]-4,5-di-hidro-1,2-oxazol-5-il}-fenil)metano-sulfonamida (170 mg).

Preparação do composto (I-6)

Passo 1

N-[2,5-bis-(difluorometil)-fenil]-4-[4-(5-{2-[(metilsulfonil)-amino]-fenil}-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il)-1,3-tiazol-2-il]-piperidina-1-carboxamida (I-6)

A uma suspensão de dicloreto de 4-[4-(5-{2-[(metilsulfonil)-amónio]-fenil}-4,5-di-hidro35 1,2-oxazol-3-il)-1,3-tiazol-2-il]-piperidínio (202 mg) em diclorometano (5 mL) e trietilamina (51 mg), à temperatura ambiente, adicionou-se 1,4-bis-(difluorometil)-2-isocianatobenzeno (100 mg) e uma gota de 1,8-diaza-biciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU). Agitou-se a mistura à

Petição 870180007506, de 29/01/2018, pág. 75/133

69/105 temperatura ambiente durante 2 horas e depois adicionou-se uma solução saturada de cloreto de amônio. Removeu-se a fase aquosa e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia. Obteve-se N-[2,5-bis-(difluorometil)-fenil]-4-[4-(5-{25 [(metilsulfonil)-amino]-fenil}-4,5-di-hidro-1,2-oxazol-3-il)-1,3-tiazol-2-il]-piperidina-1carboxamida (150 mg).

Preparação de compostos de fórmula estrutural (I-3)

Passo 1

4-{4-[5-(2-Formilfenil)-4,5-di-hidro-1,2-oxazol-3-yl]-1,3-tiazol-2-il}-piperidina-110 carboxilato de terc-butilo (XVIIf-2)

A uma solução de 4-{4-[(Z/E)-(hidroxi-imino)-metil]-1,3-tiazol-2-il}-piperidina-1carboxilato de terc-butilo (5,6 g) e 2-vinilbenzaldeído (2,61 g) em acetato de etilo (70 mL), à temperatura ambiente, adicionou-se hidrogeno-carbonato de potássio (7,23 g) e N-clorosuccinimida (2,31 g) e depois três gotas de água. Agitou-se a mistura de reação a 60°C durante 3 horas, depois adicionou-se acetato de etilo e água e extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Secou-se os extrato orgânicos sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia. O produto revelado é 4-{4-[5-(2formilfenil)-4,5-di-hidro-1,2-oxazol-3-yl]-1,3-tiazol-2-il}-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (5,69 g).

Passo 2

Cloreto de 4-{4-[5-(2-formilfenil)-4,5-di-hidro-1,2-oxazol-3-il]-1,3-tiazol-2-il}piperidínio (XIIIb-2)

Converteu-se 4-{4-[5-(2-Formilfenil)-4,5-di-hidro-1,2-oxazol-3-yl]-1,3-tiazol-2-il}piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (5,1 g) de um modo análogo ao descrito para I-5 (passo

2). Obteve-se cloreto de 4-{4-[5-(2-formilfenil)-4,5-di-hidro-1,2-oxazol-3-il]-1,3-tiazol-2-il}piperidínio (4,35 g).

Passo 3

N-(5-Cloro-2-metilfenil)-4-{4-[5-(2-formilfenil)-4,5-di-hidro-1,2-oxazol-3-il]-1,3tiazol-2-il}-piperidina-1-carboxamida (I-3)

A uma suspensão de cloreto de 4-{4-[5-(2-formilfenil)-4,5-di-hidro-1,2-oxazol-3-il]-1,3tiazol-2-il}-piperidínio (1,44 g) em diclorometano (30 mL) e diisopropiletilamina (0,73 ml), à temperatura ambiente, adicionou-se 4-cloro-2-isocianato-1-metilbenzeno (700 mg) e uma gota de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro e adicionou-se então água. Removeu-se a fase aquosa e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia. Obteve-se N-(5-cloro-2-metilfenil)-4-{4-[5-(2-formilfenil)-4,5-di-hidro-1,2-oxazol-3-il]-1,3-tiazolPetição 870180007506, de 29/01/2018, pág. 76/133

70/105

2-il}-piperidina-1-carboxamida (1,23 g).

Preparação do composto (I-7)

2-{3-[2-(1-{[5-Metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-acetil}piperidina-4-il)-1,3tiazol-4-il]-4,5-di-hidro-1,2-oxazol-5-il}-benzaldeído (I-7)

A uma solução de ácido [5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-acético (900 mg) em diclorometano (20 mL) adicionou-se, a 0°C, cloreto de oxalilo (1,50 g) e uma gota de N,Ndimetilformamida. Agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente durante 2 horas. Removeu-se o solvente e o reagente em excesso sob pressão reduzida. Dissolveu-se novamente o resíduo sólido em diclorometano e adicionou-se, gota a gota a 0°C, a uma solução de cloreto de 4-{4-[5-(2-formilfenil)-4,5-di-hidro-1,2-oxazol-3-il]-1,3-tiazol-2-il}piperidínio (1,49 g) E diisopropiletilamina (2,05 mL) em diclorometano (20 mL). Agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente de um dia para o outro. Depois adicionou-se uma solução concentrada de hidrogeno-carbonato de sódio, removeu-se a fase aquosa e extraiuse com acetato de etilo. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e concentrou-se. Purificou-se por cromatografia em coluna para se obter 2-{3-[2-(1-{[5-metil-3(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-acetil}piperidina-4-il)-1,3-tiazol-4-il]-4,5-di-hidro-1,2-oxazol-5il}-benzaldeído (2,00 g).

Petição 870180007506, de 29/01/2018, pág. 77/133

71/105

Exemplos

Y,

Ν X—G—

A-L¹ (R )_P —Q-L—R¹ x y i j (l)

Os elementos estruturais G¹ e Q-3 apresentados no quadro 1 possuem as definições

Ex.	A	L1	Y	x	G	RG1	Q	R 5	R1	Log P
1	5-metil-3- (trifluorometil)-l H- pirazole-1-ilo	ch2	O	c	G 1	H	Q24-3	H	3-formilfenilo	2.83[a]
2	5-cloro-2- metilfenilo	NH	0	c	G 1	H	Q24-3	H	3-formilfenilo	3.05[a]
3	5-cloro-2- metilfenilo	NH	0	c	G 1	H	Q24-3	H	2-formilfenilo	3.35[a]
4	2,5- bis(difluorometil)- fenilo	ch2	0	c	G 1	H	Q24-3	H	2-[(metilsulfonil)- aminoj-fenilo	2.81 [a]
5	5-metil-3- (trifluorometil)-l H- pirazole-1-ilo	ch2	0	c	G 1	H	Q24-3	H	2-[(metilsulfonil)- aminoj-fenilo
6	2,5- bis(difluorometil)- fenilo	NH	0	c	G 1	H	Q24-3	H	2-[(metilsulfonil)- aminoj-fenilo	2.72[a]
7	5-metil-3- (trifluorometil)-l H- pirazole-1-ilo	ch2	0	c	G 1	H	Q24-3	H	2-formilfenilo	3.12[a]

Petição 870180007506, de 29/01/2018, pág. 78/133

72/105

Ex.	A	L1	Y	X	G	RG1	Q	R 5	R1	Log P
8	5-metil-3- (trifluorometil)-l H- pirazole-1-ilo	ch2	0	c	G 1	H	Q24-3	H	2,6-difluoro-3-(prop- 2-in-1-iloxi)-fenilo
9	5-metil-3- (trifluorometil)-l H- pirazole-1-ilo	ch2	0	c	G 1	H	Q24-3	H	3-fluoro-2-(prop-2- in-1-iloxi)-fenilo
10	5-metil-3- (trifluorometil)-l H- pirazole-1-ilo	ch2	0	c	G 1	H	Q24-3	H	3-(prop-2-in-1-iloxi)- fenilo	3.49[a]; 3.3[b]
11	5-metil-3- (trifluorometil)-l H- pirazole-1-ilo	ch2	0	c	G 1	H	Q24-3	H	2-cloro-6-(prop-2-in- 1-iloxi)-fenilo	3.62[a]; 3.53[b]
12	5-metil-3- (trifluorometil)-l H- pirazole-1-ilo	ch2	0	c	G 1	H	Q24-3	H	2-fluoro-6-(prop-2- in-1-iloxi)-fenilo	3.35[a]; 3.27[b]
13	5-metil-3- (trifluorometil)-l H- pirazole-1-ilo	ch2	0	c	G 1	H	Q24-3	H	2-(prop-2-in-1-iloxi)- fenilo	3.47[a]; 3.37[b]
14	3,5- bis(trifluorometil)- 1H-pirazole-1-ilo	ch2	0	c	G 1	H	Q24-3	H	2- [(ciclopropilcarbonil) -oxi]-fenilo	4.04[a]
15	3-(difluorometil)-5- metil-1 H-pirazole- 1-ilo	ch2	0	c	G 1	H	Q24-3	H	2-(but-2-in-1-iloxi)- 4-metoxifenilo	3.28[a]
16	3,5- bis(trifluorometil)- 1H-pirazole-1-ilo	ch2	0	c	G 1	H	Q24-3	H	2- (ciclopropilmetoxi)- fenilo	4.59[a]
17	5-metil-3- (trifluorometil)-l H- pirazole-1-ilo	ch2	0	c	G 1	H	Q24-3	H	2- (ciclopropilmetoxi)- fenilo	4.03[a]
18	5-(difluorometil)-3- metil-1 H-pirazole- 1-ilo	ch2	0	c	G 1	H	Q24-3	H	2-(aliloxi)-fenilo	3.42[a]; 3.33[b]

Petição 870180007506, de 29/01/2018, pág. 79/133

73/105

Ex.	A	L1	Y	X	G	RG1	Q	R 5	R1	Log P
19	5-metil-3- (trifluorometil)-l H- pirazole-1-ilo	ch2	0	c	G 1	H	Q24-3	H	3-(aliloxi)-2,6- difluorofenilo
20	3-(difluorometil)-5- metil-1 H-pirazole- 1-ilo	ch2	0	c	G 1	H	Q24-3	H	4-cloro-2-(prop-2-in- 1-iloxi)-fenilo	3.37[a]; 3.36[b]
21	3-(difluorometil)-5- metil-1 H-pirazole- 1-ilo	ch2	0	c	G 1	H	Q24-3	H	2,4-dicloro-6-(prop- 2-in-1-iloxi)-fenilo	3.66[a]; 3.57[b]
22	3-(difluorometil)-5- metil-1 H-pirazole- 1-ilo	ch2	0	c	G 1	H	Q24-3	H	2-(aliloxi)-4- metilfenilo	3.62[a]; 3.66[b];
23	3-(difluorometil)-5- metil-1 H-pirazole- 1-ilo	ch2	0	c	G 1	H	Q24-3	H	4-metil-2-(prop-2-in- 1-iloxi)-fenilo	3.23[a]; 3.23[b];
24	3-(difluorometil)-5- metil-1 H-pirazole- 1-ilo	ch2	0	c	G 1	H	Q24-3	H	2-(aliloxi)-4,6- diclorofenilo	3.95[a]; 3.97[b];
25	2,5-dimetilfenilo	NH	0	c	G 1	H	Q24-3	H	2-(aliloxi)-6- fluorofenilo	3.64[a]; 3.62[b]
26	5-metil-3- (trifluorometil)-l H- pirazole-1-ilo	ch2	0	c	G 1	H	Q24-3	H	4-metil-2-(prop-2-in- 1-iloxi)-fenilo	3.67[a]; 3.61 [b]
27	3-(difluorometil)-5- metil-1 H-pirazole- 1-ilo	ch2	0	c	G 1	H	Q24-3	H	2- (ciclopropilmetoxi)- 4-metoxifenil	3.5[a]
28	3-(difluorometil)-5- metil-1 H-pirazole- 1-ilo	ch2	0	c	G 1	H	Q24-3	H	2- (ciclopropilmetoxi)- 6-fluorofenilo	3.44[a]
29	5-(difluorometil)-3- metil-1 H-pirazole- 1-ilo	ch2	0	c	G 1	H	Q24-3	H	2-(prop-2-in-1-iloxi)- fenilo	3.03[a]

Petição 870180007506, de 29/01/2018, pág. 80/133

74/105

Ex.	A	L1	Y	X	G	RG1	Q	R 5	R1	Log P
30	5-metil-3- (trifluorometil)-l H- pirazole-1-ilo	ch2	0	c	G 1	H	Q24-3	H	2-(aliloxi)-fenilo	3.86[a]; 3.73[b]
31	3-(difluorometil)-5- metil-1 H-pirazole- 1-ilo	ch2	0	c	G 1	H	Q24-3	H	2-fluoro-6-(prop-2- in-1-iloxi)-fenilo	2.92[a]
32	3,5- bis(trifluorometil)- 1H-pirazole-1-ilo	ch2	0	c	G 1	H	Q24-3	H	2-(prop-2-in-1-iloxi)- fenilo	3.91 [a]
33	3,5- bis(trifluorometil)- 1H-pirazole-1-ilo	ch2	0	c	G 1	H	Q24-3	H	2-(aliloxi)-fenilo	4.38[a]
34	5-metil-3- (trifluorometil)-l H- pirazole-1-ilo	ch2	0	c	G 1	H	Q24-3	H	2-(ciclopropilmetoxi- [(metilsulfonil)- metilj-fenilo	2.6[a]
35	5-metil-3- (trifluorometil)-l H- pirazole-1-ilo	ch2	0	c	G 1	H	Q24-3	H	2-[(metilsulfinil)- metilj-fenilo	2.34[a]
36	5-metil-3- (trifluorometil)-l H- pirazole-1-ilo	ch2	0	c	G 1	H	Q24-3	H	2-[(etilsulfinil)-metil]- fenilo	2.53[a]
37	5-(difluorometil)-3- metil-1 H-pirazole- 1-ilo	ch2	0	c	G 1	H	Q24-3	C H 3	2-fluoro-6-(prop-2- in-1-iloxi)-fenilo	3.11 [a]; 3.12[b];
38	2,5-dimetilfenilo	NH	0	c	G 1	H	Q24-3	H	2-cloro-6-(prop-2-in- 1-iloxi)-fenilo	3.68[a]; 3.57[b]
39	5-cloro-2- metilfenilo	NH	0	c	G 1	H	Q24-3	H	2-(aliloxi)-6- clorofenilo	4.21 [a]; 4.11[b]
40	5-metil-3- (trifluorometil)-l H- pirazole-1-ilo	ch2	0	c	G 1	H	Q24-3	H	3- [(ciclopropilcarbonil) -oxi]-fenilo	3.53[a]; 3.47[b]
41	5-metil-3- (trifluorometil)-l H- pirazole-1-ilo	ch2	0	c	G 1	H	Q24-3	H	3-(aliloxi)-fenilo	3.62[a]; 3.68[b];

Petição 870180007506, de 29/01/2018, pág. 81/133

75/105

Ex.	A	L1	Y	X	G	RG1	Q	R 5	R1	Log P
42	2,5-dimetilfenilo	NH	0	c	G 1	H	Q24-3	H	2-(aliloxi)-6- clorofenilo	3.98[a]; 3.91 [b]
43	5-metil-3- (trifluorometil)-l H- pirazole-1-ilo	ch2	0	c	G 1	H	Q24-3	H	2-[(2,2,2- trifluoroetoxi)-metil]- fenilo	3.77[a]
44	5-metil-3- (trifluorometil)-l H- pirazole-1-ilo	ch2	0	c	G 1	H	Q24-3	H	2-[(2-metoxietoxi)- metilj-fenilo	3.28[a]
45	2,5-dimetilfenilo	NH	0	c	G 1	H	Q24-3	H	2-(prop-2-in-1-iloxi)- fenilo	3.43[a]; 3.41 [b]
46	2,5-dimetilfenilo	NH	0	c	G 1	H	Q24-3	H	2-(aliloxi)-fenilo	3.91 [a]; 3.81 [b]
47	5-metil-3- (trifluorometil)-l H- pirazole-1-ilo	ch2	0	c	G 1	H	Q24-3	H	4- [(ciclopropilcarbonil) -oxi]-fenilo	3.49[a]; 3.4[b]
48	5-metil-3- (trifluorometil)-l H- pirazole-1-ilo	ch2	0	c	G 1	H	Q24-3	H	2-cloro-6- [(ciclopropilcarbonil) -oxi]-fenilo	3.73[a]; 3.64[b]
49	5-metil-3- (trifluorometil)-l H- pirazole-1-ilo	ch2	0	c	G 1	H	Q24-3	H	2-fluoro-6-(2- metoxietoxi)-fenilo	3.28[a]; 3.17[b]
50	5-metil-3- (trifluorometil)-l H- pirazole-1-ilo	ch2	0	c	G 1	H	Q24-3	H	2-(aliloxi)-6- clorofenilo	3.94[a]; 3.83[b]
51	5-metil-3- (trifluorometil)-l H- pirazole-1-ilo	ch2	0	c	G 1	H	Q24-3	H	2-(aliloxi)-6- fluorofenilo	3.7[a]; 3.61 [b]
52	5-metil-3- (trifluorometil)-l H- pirazole-1-ilo	ch2	0	c	G 1	H	Q24-3	H	2-(aliloxi)-3- fluorofenilo	3.97[a]; 3.84[b]
53	5-metil-3- (trifluorometil)-l H- pirazole-1-ilo	ch2	0	c	G 1	H	Q24-3	H	2-fluoro-6- formilfenilo	3.03[a]; 2.95[b]

Petição 870180007506, de 29/01/2018, pág. 82/133

76/105

Ex.	A	L1	Y	X	G	RG1	Q	R 5	R1	Log P
54	5-metil-3- (trifluorometil)-l H- pirazole-1-ilo	ch2	0	c	G 1	H	Q24-3	H	2- [(ciclopropilcarbonil) -oxi]-3-fluorofenilo	3.62[a]; 3.5[b]
55	5-metil-3- (trifluorometil)-l H- pirazole-1-ilo	ch2	0	c	G 1	H	Q24-3	H	2-(2-metoxietoxi)- fenilo	3.37[a]; 3.25[b]
56	5-metil-3- (trifluorometil)-l H- pirazole-1-ilo	ch2	0	c	G 1	H	Q24-3	H	2- [(ciclopropilcarbonil) -oxi]-fenilo	3.52[a]; 3.41 [b]

Os valores logP foram medidos de acordo com a directiva EEC 79/831 anexo V.A8 por HPLC (cromatografia líquida de elevado rendimento) em colunas de fase inversa (C 18), utilizando os métodos a seguir descritos.

^[al A determinação de LC-MS no intervalo acídico é efetuada a pH 2,7 com ácido 5 fórmico aquoso a 0,1 % e acetonitrilo (contém 0,1 % de ácido fórmico) como eluentes; gradiente linear desde 10% de acetonitrilo até 95% de acetonitrilo.

^[bl A determinação de LC-MS no intervalo neutro é efetuada a pH 7,8, utilizando uma solução aquosa de hidrogeno-carbonato de amônio 0,001 molar e acetonitrilo como eluentes; gradiente linear desde 10% de acetonitrilo até 95% de acetonitrilo.

A calibração é efetuada com alcano-2-onas não ramificadas (que possuem entre 3 e átomos de carbono) com valores logP conhecidos (valores logP determinados com base nos tempos de retenção por interpolação linear entre duas alcanonas sucessivas).

Os valores lambda máx. foram determinados no máximo dos sinais cromatográficos, utilizando o espectro UV desde 200 nm até 400 nm.

Dados NMR de exemplos selecionados

Método da lista de pico de NMR

Os dados de 1H NMR de exemplos selecionados são apresentados sob a forma de listas de picos para 1H NMR. Para cada pico de sinal, são listados em primeiro lugar o valor δ em v p.p.m. e depois a intensidade do sinal em parêntesis curvos. O número de pares valor δ— intensidade do sinal para diferentes picos de sinal são listados com separação entre si por pontos e vírgulas.

A listagem dos picos para um exemplo assume assim a forma de:

Petição 870180007506, de 29/01/2018, pág. 83/133

77/105

Ex. 1, solvente: DMSO, espectrômetro: 399,95 MHz

10,0344 (6,63); 8,0579 (0,79); 8,0400 (6,68); 7,9295 (3,74); 7,8988 (2,27); 7,8831 (2,00); 7,8801 (2,32); 7,7478 (1,88); 7,7285 (2,24); 7,6635 (2,24); 7,6446 (2,92); 7,6255 (1,19); 6,4922 (4.46) ; 5,8980 (1,40); 5,8784 (1,71); 5,8708 (1,52); 5,8515 (1,21); 5,3605 (0,36); 5,3405 (0,97); 5,2983 (2,90); 5,2496 (2,81); 5,2072 (0,87); 4,3847 (1,15); 4,3527 (1,13); 4,0571 (0,96); 4,0393 (2,31); 4,0216 (2,35); 4,0036 (1,55); 3,9837 (2,26); 3,9560 (2,66); 3,9405 (1,98); 3,9130 (1,45); 3,4474 (1,79); 3,4278 (2,00); 3,4041 (2,39); 3,3845 (3,03); 3,3262 (49,36); 3,3125 (313,38); 3,2424 (1,57); 2,8718 (0,91); 2,8449 (1,44); 2,8143 (0,81); 2,6743 (0,45); 2,6701 (0,49); 2,5053 (62,03); 2,5010 (65,38); 2,3326 (0,53); 2,3277 (0,56); 2,2097 (16,00); 2,1319 (1,48); 2,1068 (2.42) ; 2,0766 (1,41); 2,0049 (1,06); 2,0012 (1,21); 1,9971 (1,55); 1,9870 (8,57); 1,8437 (0,61); 1,8238 (1,08); 1,7936 (0,95); 1,7640 (0,44); 1,6093 (0,63); 1,5889 (1,03); 1,5799 (1,02); 1,5581 (0,98); 1,5287 (0,44); 1,1930 (2,83); 1,1854 (0,97); 1,1752 (4,77); 1,1574 (2,31); -0,0002 (1,06);

Ex. 2, solvente: DMSO, espectrômetro: 399,95 MHz

10,0350 (7,37); 9,9023 (0,41); 8,6412 (0,39); 8,1288 (3,28); 8,0347 (7,77); 7,9318 (3,17); 7,9024 (1,25); 7,8992 (1,80); 7,8956 (1,04); 7,8836 (1,44); 7,8803 (2,04); 7,8768 (1,27); 7,7490 (1,35); 7,7328 (1,52); 7,7297 (1,99); 7,6636 (1,95); 7,6446 (2,84); 7,6256 (1,17); 7,3336 (3,23); 7,3281 (3,30); 7,1991 (2,18); 7,1786 (2,94); 7,0833 (2,27); 7,0777 (2,14); 7,0630 (1,58); 7,0574 (1.50) ; 5,8976 (1,13); 5,8781 (1,35); 5,8703 (1,29); 5,8507 (1,16); 4,1731 (1,81); 4,1396 (1,90); 4,0578 (1,32); 4,0400 (3,70); 4,0222 (3,72); 4,0044 (1,30); 3,9854 (1,31); 3,9578 (1,48); 3,9421 (1,68); 3,9147 (1,44); 3,4505 (1,74); 3,4309 (1,76); 3,4073 (1,67); 3,3878 (1,85); 3,3567 (1,71); 3,3193 (212,77); 3,0448 (1,07); 3,0392 (1,19); 3,0104 (2,19); 2,9815 (1,25); 2,5411 (0,60); 2,5108 (12,77); 2,5065 (22,65); 2,5021 (28,64); 2,4977 (19,62); 2,4934 (9,27); 2,1877 (0,40); 2,1557 (15,50); 2,0936 (1,51); 2,0679 (1,65); 1,9877 (16,00); 1,7197 (0,52); 1,7101 (0,66); 1,6880 (1,28); 1,6799 (1,42); 1,6579 (1,27); 1,6495 (1,19); 1,6282 (0,48); 1,6190 (0,39); 1,1935 (4.47) ; 1,1757 (8,72); 1,1579 (4,30); -0,0002 (0,43);

Ex. 3, solvente: DMSO, espectrômetro: 399,95 MHz

10,1834 (6,76); 8,1195 (3,33); 8,0328 (1,90); 8,0289 (1,95); 8,0231 (0,70); 8,0126 (2,50); 8,0099 (2,53); 8,0020 (8,12); 7,7367 (0,79); 7,7335 (0,83); 7,7178 (2,01); 7,6990 (1,52); 7,6957 (1.42) ; 7,6241 (1,99); 7,6159 (2,62); 7,6074 (2,57); 7,5974 (1,90); 7,5894 (1,20); 7,3298 (3,23);

7,3243 (3,27); 7,1963 (2,20); 7,1758 (2,98); 7,0813 (2,24); 7,0758 (2,11); 7,0610 (1,60); 7,0554 (1.51) ; 6,4452 (1,19); 6,4290 (1,35); 6,4174 (1,33); 6,4011 (1,21); 4,1613 (1,78); 4,1278 (1,89);

4,0899 (1,41); 4,0620 (1,65); 4,0462 (1,79); 4,0401 (1,35); 4,0222 (1,56); 4,0185 (1,60); 4,0045 (0,46); 3,3155 (190,78); 3,2923 (3,19); 3,2755 (1,02); 3,2660 (0,58); 3,2268 (1,72); 3,2106 (1,68); 3,1831 (1,57); 3,1669 (1,55); 3,0251 (1,23); 2,9958 (2,25); 2,9668 (1,27); 2,5107 (11,92); 2,5065 (21,69); 2,5020 (27,90); 2,4977 (19,76); 2,4935 (9,77); 2,1503 (16,00); 2,0743 (1,51); 2,0485 (1,71); 1,9879 (4,94); 1,6994 (0,51); 1,6904 (0,61); 1,6686 (1,31); 1,6612 (1,39); 1,6386 (1,30); 1,6311 (1,21); 1,6090 (0,50); 1,5996 (0,40); 1,1935 (1,36); 1,1758 (2,65); 1,1580 (1,31);

Petição 870180007506, de 29/01/2018, pág. 84/133

78/105

-0,0002 (2,28);

Ex. 4, solvente: DMSO, espectrômetro: 399,95 MHz

9,2859 (0,81); 8,0295 (0,39); 8,0173 (6,58); 7,7187 (1,27); 7,6986 (1,91); 7,6011 (1,48); 7,5812 (1,08); 7,5052 (2,29); 7,4373 (1,17); 7,4208 (1,52); 7,4168 (1,40); 7,4057 (0,47); 7,3939 (0,45); 7,3784 (1,58); 7,3680 (2,66); 7,3618 (4,78); 7,3593 (4,89); 7,3491 (1,42); 7,3429 (1,39); 7,3367 (1,18); 7,3266 (0,51); 7,3204 (0,50); 7,2856 (1,04); 7,2187 (1,17); 7,1489 (2,16); 7,0796 (2,37); 7,0128 (1,09); 6,9403 (1,18); 6,1207 (0,97); 6,0995 (1,21); 6,0927 (1,20); 6,0723 (1,00); 5,7464 (4,98); 4,4407 (0,61); 4,4116 (0,63); 4,0778 (0,63); 4,0485 (0,87); 4,0392 (0,98); 4,0115 (2,08); 3,9904 (1,99); 3,9505 (1,30); 3,9228 (1,16); 3,9068 (1,34); 3,8789 (1,04); 3,3752 (1,57); 3,3642 (2,39); 3,3080 (1524,29); 3,2856 (11,89); 3,2635 (3,70); 3,2426 (2,20); 3,2286 (1,24); 3,2084 (0,77); 3,1559 (0,42); 3,1400 (0,52); 3,0603 (1,03); 3,0358 (16,00); 2,9393 (0,46); 2,8903 (1.36) ; 2,8331 (0,56); 2,7997 (0,92); 2,7683 (0,57); 2,7316 (1,19); 2,6739 (1,32); 2,6692 (1,64); 2,6647 (1,30); 2,5392 (2,28); 2,5221 (7,36); 2,5090 (93,05); 2,5046 (173,22); 2,5002 (226,03); 2,4958 (157,39); 2,4914 (75,79); 2,3316 (1,14); 2,3269 (1,48); 2,3224 (1,12); 2,0849 (1,22); 2,0691 (1,99); 1,9867 (1,36); 1,9079 (0,38); 1,7282 (0,53); 1,7038 (0,50); 1,5642 (0,54); 1,5398 (0,53); 1,2373 (0,48); 1,1925 (0,44); 1,1749 (0,77); 1,1571 (0,41); -0,0002 (4,82);

Ex. 5, solvente: DMSO, espectrômetro: 399,95 MHz

9,2895 (1,04); 8,0347 (0,61); 8,0224 (6,52); 7,4399 (1,29); 7,4356 (0,88); 7,4228 (1,56); 7,4191 (1,32); 7,4070 (0,46); 7,4029 (0,38); 7,3981 (0,62); 7,3923 (0,44); 7,3782 (1,60); 7,3679 (3,08); 7,3624 (5,05); 7,3596 (4,74); 7,3499 (1,29); 7,3461 (0,94); 7,3426 (1,20); 7,3366 (0,93); 7,3268 (0,41); 7,3205 (0,35); 6,4907 (3,72); 6,1225 (1,00); 6,1019 (1,23); 6,0951 (1,18); 6,0744 (1,01); 5,3418 (0,63); 5,2993 (2,10); 5,2489 (2,11); 5,2062 (0,63); 4,3833 (0,64); 4,3517 (0,68); 4,0571 (0,33); 4,0393 (0,99); 4,0216 (1,04); 4,0036 (0,56); 3,9893 (0,65); 3,9556 (1,68); 3,9278 (1,16); 3,9117 (1,37); 3,8841 (1,04); 3,6914 (0,58); 3,4098 (0,54); 3,3999 (0,46); 3,3897 (0,68); 3,3809 (1,08); 3,3716 (0,76); 3,3639 (0,87); 3,3518 (0,89); 3,3415 (0,94); 3,3111 (259,73); 3,2902 (3,79); 3,2674 (2,30); 3,2469 (1,47); 3,2388 (0,80); 3,1410 (0,38); 3,0627 (1,24); 3,0367 (16,00); 2,8689 (0,47); 2,8397 (0,83); 2,8127 (0,49); 2,5227 (0,93); 2,5094 (15,18); 2,5051 (28,85); 2,5006 (38,17); 2,4962 (26,96); 2,4919 (13,31); 2,2395 (0,55); 2,2089 (13,78); 2,1942 (1,10); 2,1356 (0,66); 2,1070 (1,31); 2,0692 (0,96); 1,9868 (4,35); 1,8229 (0,53); 1,8181 (0,54); 1,7939 (0,54); 1,5861 (0,53); 1,5774 (0,55); 1,5554 (0,54); 1,5469 (0,49); 1,1928 (1,19); 1,1750 (2.37) ; 1,1572 (1,17); -0,0002 (3,61);

Ex. 6, solvente: DMSO, espectrômetro: 399,95 MHz

9,2891 (0,72); 8,6090 (2,11); 8,0212 (5,44); 7,7010 (1,17); 7,6808 (1,36); 7,5331 (1,79); 7,4826 (1,13); 7,4629 (0,95); 7,4392 (0,99); 7,4219 (1,32); 7,3812 (0,58); 7,3765 (1,02); 7,3737 (0,84); 7,3657 (2,95); 7,3610 (4,08); 7,3486 (1,19); 7,3386 (0,95); 7,3329 (0,62); 7,3231 (0,41); 7,3165 (0,33); 7,2175 (1,04); 7,2125 (0,84); 7,0783 (2,26); 6,9389 (1,27); 6,1220 (0,82); 6,1014 (1,01); 6,0944 (0,95); 6,0738 (0,82); 5,7462 (2,07); 4,1756 (1,13); 4,1420 (1,16); 4,0571 (1,24);

Petição 870180007506, de 29/01/2018, pág. 85/133

79/105

4,0392 (3,64); 4,0215 (3,66); 4,0037 (1,25); 3,9569 (0,80); 3,9293 (0,95); 3,9132 (1,04); 3,8857 (0,86); 3,3658 (0,95); 3,3562 (1,26); 3,3115 (379,65); 3,2929 (3,24); 3,2881 (3,63); 3,2699 (1,15); 3,2492 (0,96); 3,0674 (0,78); 3,0335 (14,21); 3,0093 (0,89); 2,6696 (0,36); 2,5395 (0,51); 2,5227 (1,67); 2,5094 (21,20); 2,5050 (39,09); 2,5006 (50,66); 2,4961 (34,76); 2,4917 (16,36); 2,3273 (0,33); 2,2178 (0,36); 2,1093 (0,96); 2,0839 (1,04); 2,0692 (0,85); 1,9868 (16,00); 1,7223 (0,39); 1,7017 (0,78); 1,6925 (0,89); 1,6709 (0,81); 1,6622 (0,78); 1,6401 (0,32); 1,1928 (4,42); 1,1750 (8,83); 1,1572 (4,29); -0,0002 (3,01);

Ex. 7, solvente: DMSO, espectrômetro: 399,95 MHz

10,1836 (3,67); 8,0340 (1,04); 8,0300 (1,06); 8,0234 (0,39); 8,0136 (1,65); 8,0089 (4,95); 7,7370 (0,43); 7,7337 (0,44); 7,7181 (1,11); 7,6992 (0,83); 7,6958 (0,77); 7,6247 (1,02); 7,6151 (1,42); 7,6082 (1,43); 7,5965 (0,99); 7,5902 (0,70); 6,4891 (2,20); 6,4455 (0,64); 6,4295 (0,73); 6,4178 (0,72); 6,4016 (0,65); 5,3357 (0,39); 5,2934 (1,36); 5,2448 (1,33); 5,2022 (0,40); 4,3745 (0,40); 4,3415 (0,42); 4,0904 (0,73); 4,0623 (0,98); 4,0582 (1,38); 4,0465 (1,15); 4,0403 (3,76); 4,0225 (3,92); 4,0047 (1,32); 3,9801 (0,39); 3,9464 (0,42); 3,3867 (0,33); 3,3675 (0,44); 3,3582 (0,71); 3,3486 (0,53); 3,3119 (67,25); 3,2901 (1,13); 3,2567 (0,61); 3,2245 (1,14); 3,2083 (0,92); 3,1808 (0,82); 3,1646 (0,81); 2,8299 (0,49); 2,5242 (0,45); 2,5109 (5,48); 2,5066 (9,98); 2,5022 (12,87); 2,4978 (8,97); 2,4934 (4,35); 2,2075 (8,36); 2,1937 (0,49); 2,1142 (0,38); 2,0859 (0,79); 2,0539 (0,45); 1,9879 (16,00); 1,8041 (0,33); 1,5593 (0,33); 1,1937 (4,44); 1,1759 (8,69); 1,1581 (4,32); -0,0002 (1,14);

Ex. 8, solvente: DMSO, espectrômetro: 399,95 MHz

8,0325 (7,66); 7,3371 (0,58); 7,3239 (0,66); 7,3135 (1,27); 7,3006 (1,28); 7,2903 (0,80); 7,2774 (0,69); 7,1557 (0,88); 7,1517 (0,92); 7,1310 (1,53); 7,1282 (1,53); 7,1075 (0,72); 7,1039 (0,75); 6,4985 (4,27); 6,0167 (1,08); 5,9957 (1,29); 5,9867 (1,24); 5,9655 (1,13); 5,7569 (5,74); 5,3556 (0,89); 5,3130 (2,67); 5,2626 (2,59); 5,2199 (0,87); 4,8983 (6,61); 4,8924 (6,85); 4,3934 (0,74); 4,3595 (0,79); 4,0554 (0,42); 4,0376 (1,27); 4,0198 (1,32); 4,0018 (0,93); 3,9614 (0,79); 3,9404 (0,88); 3,9094 (0,93); 3,8967 (1,11); 3,8666 (0,96); 3,6481 (1,57); 3,6423 (3,36); 3,6365 (1,60); 3,5741 (1,15); 3,5528 (1,15); 3,5305 (0,96); 3,5096 (0,94); 3,4245 (0,50); 3,4152 (0,35); 3,4055 (0,61); 3,3964 (1,06); 3,3870 (0,61); 3,3773 (0,38); 3,3676 (0,56); 3,3225 (46,65); 3,3203 (44,06); 3,2718 (1,05); 3,2434 (0,58); 2,8715 (0,52); 2,8411 (0,95); 2,8131 (0,55); 2,6702 (0,42); 2,5056 (48,88); 2,5012 (65,94); 2,4967 (48,92); 2,3322 (0,35); 2,3279 (0,48); 2,3234 (0,37); 2,2090 (16,00); 2,1483 (0,73); 2,1167 (1,47); 2,0843 (0,81); 1,9886 (5,44); 1,8305 (0,63); 1,8063 (0,59); 1,5951 (0,59); 1,5861 (0,66); 1,5648 (0,62); 1,5551 (0,59); 1,2350 (0,41); 1,1921 (1,52); 1,1744 (2,98); 1,1565 (1,49); -0,0002 (0,53);

Ex. 9, solvente: DMSO, espectrômetro: 601,6 MHz

8,7986 (0,66); 8,0310 (8,32); 7,2995 (0,69); 7,2946 (0,76); 7,2881 (0,78); 7,2832 (1,00); 7,2804 (0,82); 7,2719 (1,20); 7,2640 (0,95); 7,1948 (0,36); 7,1816 (1,61); 7,1749 (4,74); 7,1700 (3,35); 7,1620 (0,57); 6,5053 (4,59); 5,9817 (1,40); 5,9695 (1,56); 5,9631 (1,51); 5,9508 (1,40);

Petição 870180007506, de 29/01/2018, pág. 86/133

80/105

5,3490 (1,22); 5,3206 (2,49); 5,2629 (2,73); 5,2345 (1,36); 4,8465 (6,64); 4,8425 (6,72); 4,3803 (0,78); 4,3586 (0,79); 4,0454 (0,50); 4,0335 (1,51); 4,0217 (1,53); 4,0099 (0,52); 3,9788 (0,77); 3,9559 (0,83); 3,9467 (1,50); 3,9279 (1,43); 3,9180 (1,55); 3,8993 (1,28); 3,6568 (1,85); 3,6528 (3,82); 3,6489 (1,79); 3,4028 (0,55); 3,3968 (0,89); 3,3901 (0,81); 3,3837 (1,25); 3,3774 (2,09); 3,3501 (362,44); 3,3314 (3,04); 3,3265 (6,83); 3,3192 (2,05); 3,2812 (0,72); 3,2610 (1,14); 3,2424 (0,63); 3,2383 (0,57); 2,8500 (0,59); 2,8293 (1,02); 2,8118 (0,58); 2,6180 (0,80); 2,6150 (1,06); 2,6119 (0,84); 2,5955 (0,79); 2,5427 (0,99); 2,5242 (3,13); 2,5211 (3,99); 2,5180 (4,63); 2,5091 (55,45); 2,5062 (113,82); 2,5032 (153,80); 2,5002 (112,48); 2,4973 (52,77); 2,3904 (0,76); 2,3874 (1,01); 2,3844 (0,75); 2,2050 (16,00); 2,1921 (0,42); 2,1267 (1,03); 2,1005 (1,11); 2,0964 (1,11); 2,0782 (2,13); 1,9905 (6,69); 1,8367 (0,34); 1,8301 (0,39); 1,8160 (0,72); 1,8101 (0,76); 1,7955 (0,72); 1,7897 (0,64); 1,5690 (0,67); 1,5625 (0,69); 1,5483 (0,68); 1,5424 (0,63); 1,3968 (0,37); 1,2335 (0,74); 1,1860 (1,93); 1,1741 (4,07); 1,1623 (2,09); 1,0380 (0,32); 1,0270 (0,34); 0,0052 (1,52); -0,0002 (35,42); -0,0058 (1,08);

Ex. 10, solvente: CDCI3, espectrômetro: 601,6 MHz

7,6273 (0,91); 7,4326 (0,47); 7,3245 (1,12); 7,3113 (2,15); 7,2984 (1,22); 7,2614 (79,66); 7,0850 (0,46); 7,0266 (1,81); 7,0149 (3,61); 6,9414 (1,96); 6,9281 (1,90); 6,3350 (6,11); 5,7351 (0,78); 5,0298 (0,59); 5,0034 (1,60); 4,9737 (1,59); 4,9498 (0,67); 4,7006 (6,62); 4,6971 (6,67); 4,5817 (0,75); 4,5629 (0,74); 4,0571 (0,70); 4,0394 (0,71); 3,8349 (0,45); 3,8052 (0,32); 3,7893 (0,48); 3,6444 (0,47); 3,4187 (0,48); 3,3067 (1,20); 2,9123 (0,46); 2,8936 (0,76); 2,8745 (0,47); 2,5105 (2,38); 2,5071 (4,68); 2,5036 (2,42); 2,3239 (16,00); 2,2858 (0,44); 2,2145 (0,77); 2,1812 (0,75); 2,1629 (0,73); 1,7957 (0,89); 1,7805 (0,92); 1,5858 (3,62); 1,4787 (0,49); 1,4746 (0,46); 1,4321 (1,33); 1,4270 (0,89); 1,3860 (0,35); 1,3330 (0,38); 1,2928 (0,37); 1,2844 (0,63); 1,2542 (3,05); 0,8801 (0,63); 0,8683 (0,37); 0,0695 (1,41); 0,0051 (0,53); -0,0002 (16,59); -0,0057 (0,63);

Ex. 11, solvente: DMSO, espectrômetro: 399,95 MHz

7,9670 (8,64); 7,4133 (1,85); 7,3924 (3,34); 7,3720 (2,70); 7,1610 (3,06); 7,1564 (4,00); 7,1394 (2,50); 7,1365 (3,63); 6,5060 (4,36); 6,4950 (0,39); 6,2328 (1,37); 6,2083 (1,80); 6,2020 (1,66); 6,1773 (1,43); 5,7627 (11,00); 5,3613 (0,91); 5,3188 (2,57); 5,2700 (2,50); 5,2274 (0,88); 5,2032 (0,65); 4,8393 (0,34); 4,8331 (0,35); 4,7990 (2,74); 4,7910 (3,74); 4,7843 (2,83); 4,7503 (0,35); 4,7444 (0,36); 4,3942 (0,68); 4,3599 (0,74); 4,0366 (0,92); 4,0188 (0,97); 4,0009 (0,80); 3,9622 (0,72); 3,7667 (1,02); 3,7357 (1,26); 3,7247 (1,76); 3,6937 (1,42); 3,5797 (1,57); 3,5551 (1,60); 3,5376 (1,16); 3,5132 (1,16); 3,4596 (1,33); 3,4540 (3,13); 3,4482 (1,65); 3,4179 (0,79); 3,3720 (137,80); 3,3689 (145,30); 3,3659 (149,76); 3,3644 (142,87); 3,3627 (145,05); 3,3600 (158,31); 3,3560 (182,12); 3,3095 (0,97); 3,3026 (0,97); 3,2719 (1,19); 3,2437 (0,75); 3,0425 (1,70); 2,8727 (0,55); 2,8540 (1,66); 2,8448 (0,94); 2,8151 (0,55); 2,6774 (0,52); 2,6728 (0,75); 2,6682 (0,55); 2,5431 (0,37); 2,5262 (1,22); 2,5215 (1,91); 2,5128 (37,79); 2,5083 (83,02); 2,5037 (112,86); 2,4991 (80,19); 2,4945 (37,37); 2,3350 (0,54); 2,3304 (0,75); 2,3258 (0,59);

Petição 870180007506, de 29/01/2018, pág. 87/133

81/105

2,2082 (16,00); 2,1945 (0,98); 2,1899 (1,51); 2,1522 (0,65); 2,1249 (1,35); 2,0903 (0,76); 2,0774 (1,61); 1,9902 (4,31); 1,8271 (0,61); 1,8026 (0,55); 1,5943 (0,55); 1,5852 (0,62); 1,5638 (0,59); 1,5543 (0,58); 1,1920 (1,20); 1,1742 (2,43); 1,1564 (1,18); 0,0080 (0,86); -0,0002 (29,91); 0,0085 (1,06);

Ex. 12, solvente: DMSO, espectrômetro: 399,95 MHz

7,9807 (7,00); 7,9525 (2,03); 7,4372 (0,62); 7,4201 (0,81); 7,4161 (1,37); 7,3992 (1,36); 7,3953 (0,92); 7,3783 (0,71); 7,0116 (2,03); 6,9903 (1,83); 6,9152 (1,03); 6,8897 (1,23); 6,8681 (0,97); 6,5040 (3,54); 6,0725 (0,87); 6,0502 (1,06); 6,0421 (1,05); 6,0198 (0,93); 5,7619 (3,47); 5,3612 (0,79); 5,3185 (2,23); 5,2681 (2,18); 5,2254 (0,77); 5,2021 (0,39); 4,8549 (2,83); 4,8494 (4,94); 4,8440 (2,89); 4,3947 (0,60); 4,3602 (0,65); 3,9953 (0,56); 3,9617 (0,63); 3,8129 (0,58); 3,7816 (0,67); 3,7697 (0,84); 3,7394 (0,76); 3,5560 (1,45); 3,5502 (3,42); 3,5443 (1,54); 3,5246 (1,00); 3,5023 (1,02); 3,4818 (0,82); 3,4598 (0,76); 3,4187 (0,44); 3,4089 (0,41); 3,3998 (0,66); 3,3913 (1,02); 3,3798 (0,82); 3,3704 (1,02); 3,3457 (545,02); 3,3221 (4,34); 3,3102 (1,10); 3,3056 (1,13); 3,3023 (1,08); 3,2853 (0,48); 3,2711 (1,05); 3,2430 (0,56); 3,0425 (0,81); 2,8905 (16,00); 2,8710 (0,48); 2,8540 (0,86); 2,8400 (0,81); 2,8132 (0,46); 2,7305 (13,08); 2,6765 (0,51); 2,6719 (0,75); 2,6675 (0,56); 2,5251 (1,29); 2,5116 (41,13); 2,5073 (87,25); 2,5029 (117,49); 2,4984 (86,16); 2,4940 (42,72); 2,3339 (0,59); 2,3295 (0,81); 2,3250 (0,63); 2,2085 (13,04); 2,1948 (1,13); 2,1521 (0,59); 2,1218 (1,21); 2,0879 (0,69); 2,0769 (1,06); 1,8268 (0,53); 1,8037 (0,49); 1,5934 (0,48); 1,5834 (0,56); 1,5624 (0,51); 1,5537 (0,50); 1,2342 (0,40); -0,0002 (8,23); -0,0082 (0,39);

Ex. 13, solvente: DMSO, espectrômetro: 399,95 MHz

14,0244 (0,35); 8,7870 (0,54); 8,0352 (0,87); 8,0139 (7,56); 7,9916 (0,41); 7,4835 (0,44); 7,3543 (0,48); 7,3427 (0,95); 7,3228 (3,44); 7,3042 (2,77); 7,2237 (0,37); 7,1506 (1,98); 7,1313 (1,63); 7,0188 (1,03); 7,0022 (2,00); 6,9812 (0,94); 6,4963 (4,60); 6,4409 (0,35); 5,8865 (0,96); 5,8680 (1,10); 5,8584 (1,12); 5,8418 (0,94); 5,7554 (7,99); 5,3481 (0,81); 5,3051 (2,51); 5,2549 (2,40); 5,2126 (0,97); 4,9731 (0,39); 4,8801 (5,11); 4,8742 (5,27); 4,8150 (0,71); 4,3826 (0,80); 4,3501 (0,83); 4,0743 (0,38); 4,0556 (0,68); 4,0374 (1,57); 4,0200 (1,64); 4,0020 (0,67); 3,9809 (0,75); 3,9478 (1,00); 3,9202 (0,45); 3,8988 (1,16); 3,8703 (1,18); 3,8556 (1,32); 3,8277 (1,08); 3,6664 (0,48); 3,5857 (1,80); 3,5799 (3,73); 3,5739 (1,64); 3,4875 (0,36); 3,4448 (0,36); 3,3987 (0,82); 3,3776 (1,05); 3,3700 (1,49); 3,3581 (1,33); 3,3228 (817,78); 3,2695 (1,87); 3,2515 (1,78); 3,2263 (1,66); 3,2089 (1,19); 2,8589 (0,68); 2,8302 (1,05); 2,8000 (0,72); 2,6750 (1,40); 2,6704 (2,12); 2,6660 (1,35); 2,5407 (1,00); 2,5236 (3,21); 2,5096 (115,86); 2,5056 (225,44); 2,5012 (312,93); 2,4970 (220,11); 2,4928 (110,70); 2,3323 (1,37); 2,3278 (1,83); 2,3232 (1,36); 2,2160 (1,34); 2,2057 (16,00); 2,1935 (1,07); 2,1279 (0,79); 2,0993 (1,48); 2,0918 (1,41); 2,0733 (1,50); 2,0630 (0,99); 1,9884 (6,91); 1,9085 (0,84); 1,8351 (0,38); 1,8160 (0,73); 1,7837 (0,64); 1,6017 (0,35); 1,5716 (0,65); 1,5643 (0,65); 1,5516 (0,49); 1,5420 (0,71); 1,5104 (0,36); 1,2338 (0,91); 1,1922 (1,92); 1,1745 (3,72); 1,1567 (1,78); -0,0002 (5,87);

Petição 870180007506, de 29/01/2018, pág. 88/133

82/105

Ex. 14, solvente: DMSO, espectrômetro: 399,95 MHz

8,3198 (0,45); 8,0443 (16,00); 7,6053 (8,46); 7,4479 (2,82); 7,4440 (3,38); 7,4289 (3,83); 7,4249 (4,61); 7,4157 (1,89); 7,4115 (1,78); 7,3965 (3,75); 7,3921 (3,24); 7,3771 (3,07); 7,3727 (2,56); 7,3116 (2,76); 7,3090 (3,00); 7,2927 (4,30); 7,2903 (4,41); 7,2742 (1,69); 7,2714 (1,67); 7,1953 (0,33); 7,1890 (0,37); 7,1773 (4,76); 7,1747 (4,70); 7,1646 (0,64); 7,1572 (4,19); 7,1547 (3,90); 7,0597 (0,56); 7,0538 (0,44); 6,9641 (0,42); 6,9357 (0,32); 5,7610 (2,36); 5,7415 (2,76); 5,7327 (2,75); 5,7131 (2,43); 5,6385 (1,87); 5,5956 (4,12); 5,5268 (4,32); 5,4837 (1,93); 5,2693 (1,37); 5,1452 (0,97); 4,3548 (1,53); 4,3219 (1,65); 4,2712 (0,57); 4,2535 (0,57); 4,1720 (0,81); 4,1542 (0,81); 4,0376 (0,50); 4,0198 (0,52); 3,9738 (1,43); 3,9402 (1,61); 3,8975 (2,31); 3,8689 (2,63); 3,8543 (2,98); 3,8258 (2,50); 3,4591 (6,28); 3,4189 (2,28); 3,4100 (1,64); 3,3991 (1,84); 3,3896 (2,54); 3,3804 (1,64); 3,3705 (1,13); 3,3608 (1,37); 3,3524 (0,85); 3,3033 (1,33); 3,2908 (3,27); 3,2715 (5,00); 3,2551 (1,06); 3,2475 (3,40); 3,2283 (2,80); 2,8827 (1,10); 2,8529 (1,97); 2,8254 (1,12); 2,6763 (0,67); 2,6719 (0,93); 2,6674 (0,70); 2,5251 (2,77); 2,5116 (51,56); 2,5073 (103,29); 2,5028 (137,32); 2,4983 (103,49); 2,4940 (53,38); 2,3383 (0,39); 2,3341 (0,72); 2,3296 (0,98); 2,3250 (0,76); 2,1282 (1,37); 2,0962 (2,94); 2,0665 (1,68); 1,9896 (2,19); 1,8721 (0,77);

1,8557 (1,68); 1,8402 (2,83); 1,8344 (2,00); 1,8291 (2,06); 1,8213 (2,02); 1,8092 (1,64); 1,8011 (1.32) ; 1,7709 (1,16); 1,7423 (0,46); 1,5818 (0,52); 1,5725 (0,61); 1,5514 (1,21); 1,5424 (1,31);

1,5208 (1,42); 1,5096 (1,32); 1,5013 (0,75); 1,4976 (0,58); 1,4893 (1,15); 1,4832 (0,66); 1,4775 (0,66); 1,4697 (0,52); 1,3973 (6,91); 1,3362 (0,81); 1,2837 (0,58); 1,2659 (1,15); 1,2587 (0,35);

1,2486 (1,33); 1,2341 (0,81); 1,2155 (0,95); 1,1977 (1,80); 1,1929 (0,73); 1,1798 (1,22); 1,1751 (1.33) ; 1,1611 (0,85); 1,1573 (0,83); 1,1435 (0,42); 1,0719 (0,82); 1,0639 (1,00); 1,0562 (1,20);

1,0509 (2,43); 1,0454 (3,02); 1,0299 (5,26); 1,0181 (3,59); 1,0131 (5,32); 1,0065 (4,05); 1,0009 (2,53); 0,9945 (2,60); 0,9852 (2,73); 0,9784 (2,29); 0,9715 (1,96); 0,9603 (2,81); 0,9461 (1,55);

0,9397 (1,46); 0,9268 (0,72); 0,9190 (0,42); 0,8188 (0,79); 0,8116 (1,69); 0,8057 (0,80); 0,7989 (0,71); 0,7916 (1,70); 0,7858 (1,34); 0,7792 (1,57); 0,7723 (1,40); 0,7679 (1,82); 0,7604 (0,79);

0,7031 (0,49); 0,6996 (0,42); 0,6916 (0,93); 0,6717 (0,48); 0,1459 (0,40); 0,0080 (3,19); -0,0002 (88,57); -0,0083 (4,15); -0,1498 (0,41);

Ex. 15, solvente: DMSO, espectrômetro: 399,95 MHz

8,0022 (6,06); 7,2119 (2,20); 7,1906 (2,38); 7,0017 (1,16); 6,8645 (2,76); 6,7274 (1,32); 6,6819 (2,46); 6,6761 (2,69); 6,5676 (1,45); 6,5618 (1,32); 6,5464 (1,38); 6,5405 (1,27); 6,2950 (2,93); 5,8001 (0,91); 5,7812 (1,08); 5,7726 (1,04); 5,7536 (0,91); 5,2633 (0,66); 5,2211 (2,00); 5,1739 (1,99); 5,1317 (0,66); 4,7914 (3,28); 4,7856 (3,33); 4,3874 (0,60); 4,3555 (0,64); 4,0550 (0,61); 4,0372 (1,88); 4,0194 (2,07); 4,0016 (1,16); 3,9720 (0,63); 3,8129 (0,51); 3,8030 (0,90); 3,7752 (1,07); 3,7601 (1,52); 3,7498 (16,00); 3,7327 (1,19); 3,3994 (0,46); 3,3898 (0,41); 3,3804 (0,62); 3,3705 (1,06); 3,3443 (19,58); 3,2887 (1,45); 3,2698 (1,23); 3,2462 (1,44); 3,2269 (1,21); 2,8478 (0,42); 2,8168 (0,73); 2,7894 (0,42); 2,6759 (0,35); 2,6714 (0,50); 2,6667 (0,36); 2,5246 (1,35); 2,5111 (28,23); 2,5067 (57,28); 2,5022 (77,36); 2,4977 (59,44); 2,4933 (31,35); 2,3335

Petição 870180007506, de 29/01/2018, pág. 89/133

83/105 (0,45); 2,3290 (0,59); 2,3246 (0,45); 2,1850 (11,90); 2,1215 (0,63); 2,0914 (1,22); 2,0625 (0,73);

1,9894 (8,21); 1,9090 (6,30); 1,8492 (0,43); 1,8437 (0,49); 1,8203 (4,10); 1,8147 (8,12); 1,8090 (4,37); 1,7947 (0,89); 1,7870 (0,79); 1,7650 (0,65); 1,7334 (0,36); 1,7090 (0,40); 1,5650 (0,52);

1,5556 (0,57); 1,5342 (0,54); 1,5248 (0,51); 1,3972 (4,83); 1,1924 (2,19); 1,1746 (4,35); 1,1568 (2,16); -0,0002 (4,21);

Ex. 16, solvente: DMSO, espectrômetro: 399,95 MHz

8,0006 (2,31); 7,6034 (1,53); 7,2960 (0,90); 7,2769 (1,11); 7,2613 (0,46); 7,0222 (0,79); 7,0014 (0,64); 6,9487 (0,48); 6,9297 (0,81); 6,9115 (0,38); 5,8714 (0,37); 5,8527 (0,45); 5,8428 (0,41); 5,8247 (0,38); 5,6335 (0,34); 5,5902 (0,75); 5,5240 (0,77); 5,4812 (0,35); 4,0375 (0,46); 4,0198 (0,47); 3,9353 (0,34); 3,9227 (0,42); 3,9055 (0,37); 3,8967 (0,66); 3,8798 (0,68); 3,8683 (0,49); 3,8608 (0,68); 3,8417 (0,85); 3,8254 (0,59); 3,8173 (0,39); 3,7974 (0,51); 3,3817 (0,40); 3,3519 (0,84); 3,3277 (40,80); 3,3089 (0,72); 3,2908 (0,55); 3,2726 (0,39); 2,8544 (0,37); 2,5065 (34,94); 2,5021 (44,66); 2,4978 (32,56); 2,0951 (0,53); 1,9892 (1,91); 1,7901 (0,47); 1,3975 (16,00); 1,1926 (0,65); 1,1748 (1,22); 1,1635 (0,38); 1,1569 (0,69); 0,4971 (0,47); 0,4926 (0,48); 0,4770 (0,35); 0,4719 (0,39); 0,4383 (0,41); 0,4355 (0,42); 0,4156 (0,53); 0,3161 (0,39); 0,3042 (1,21); 0,2920 (1,16); 0,2798 (0,33); 0,0074 (0,34); -0,0002 (6,70);

Ex. 17, solvente: DMSO, espectrômetro: 399,95 MHz

7,9983 (5,82); 7,2945 (1,82); 7,2899 (1,35); 7,2782 (2,10); 7,2749 (2,41); 7,2605 (1,12); 7,2564 (0,65); 7,0215 (1,85); 7,0012 (1,44); 6,9475 (1,09); 6,9288 (1,88); 6,9100 (0,90); 6,4963 (3,32); 5,8720 (0,89); 5,8540 (1,03); 5,8439 (1,00); 5,8256 (0,91); 5,3524 (0,74); 5,3099 (2,04); 5,2561 (2,05); 5,2139 (0,74); 4,3815 (0,61); 4,3486 (0,65); 4,0554 (1,24); 4,0376 (3,73); 4,0198 (3,80); 4,0020 (1,38); 3,9778 (0,62); 3,9512 (0,66); 3,9230 (0,77); 3,9060 (0,81); 3,8974 (1,53); 3,8805 (1,59); 3,8675 (1,14); 3,8613 (1,62); 3,8436 (1,73); 3,8396 (1,60); 3,8247 (1,40); 3,8181 (0,87); 3,7966 (1,17); 3,4009 (0,48); 3,3909 (0,41); 3,3814 (0,57); 3,3722 (0,95); 3,3627 (0,70); 3,3497 (1,79); 3,3276 (79,63); 3,3070 (1,34); 3,2891 (1,39); 3,2626 (0,80); 3,2345 (0,46); 2,8634 (0,46); 2,8364 (0,77); 2,8052 (0,44); 2,6755 (0,35); 2,6711 (0,48); 2,6666 (0,37); 2,5413 (0,36); 2,5242 (1,94); 2,5109 (26,73); 2,5066 (52,99); 2,5020 (70,08); 2,4975 (51,35); 2,4931 (24,86); 2,3334 (0,36); 2,3287 (0,49); 2,3242 (0,35); 2,2060 (12,17); 2,1946 (1,38); 2,1218 (0,64); 2,0943 (1,15); 2,0628 (0,65); 1,9889 (16,00); 1,8140 (0,48); 1,8048 (0,53); 1,7901 (0,65); 1,7831 (0,48); 1,7735 (0,44); 1,5719 (0,45); 1,5629 (0,48); 1,5414 (0,44); 1,3975 (3,38); 1,2981 (0,32); 1,2585 (0,46); 1,1928 (4,73); 1,1823 (0,70); 1,1750 (9,35); 1,1655 (0,93); 1,1572 (4,79); 1,1484 (0,55);

0,5290 (0,41); 0,5213 (0,46); 0,5172 (0,45); 0,5093 (0,62); 0,5002 (1,09); 0,4953 (1,09); 0,4799 (0,79); 0,4747 (0,87); 0,4435 (0,90); 0,4399 (0,93); 0,4232 (1,00); 0,4197 (1,14); 0,4111 (0,52);

0,3980 (0,53); 0,3912 (0,48); 0,3410 (0,34); 0,3288 (0,49); 0,3178 (0,85); 0,3058 (2,78); 0,2987 (1,55); 0,2937 (2,71); 0,2884 (0,99); 0,2816 (0,72); 0,2705 (0,33); 0,0079 (0,51); -0,0002 (13,14); -0,0084 (0,45);

Ex. 18, solvente: DMSO, espectrômetro: 399,95 MHz

Petição 870180007506, de 29/01/2018, pág. 90/133

84/105

8,0100 (7,83); 7,3118 (1,40); 7,3083 (1,78); 7,3041 (1,62); 7,2943 (2,33); 7,2897 (2,40); 7,2853 (1,75); 7,2763 (1,44); 7,2721 (0,74); 7,2072 (1,33); 7,0725 (3,05); 7,0619 (2,31); 7,0512 (0,40); 7,0415 (1,80); 6,9747 (1,29); 6,9548 (2,22); 6,9378 (2,47); 6,3833 (3,14); 6,0804 (0,38); 6,0679 (0,83); 6,0545 (0,62); 6,0414 (0,95); 6,0372 (0,50); 6,0289 (0,50); 6,0246 (1,01); 6,0117 (0,70); 5,9981 (1,01); 5,9857 (0,48); 5,9181 (1,13); 5,9002 (1,30); 5,8903 (1,27); 5,8723 (1,15); 5,7570 (3,27); 5,4432 (0,61); 5,4389 (1,72); 5,4346 (1,75); 5,4303 (0,63); 5,3999 (0,53); 5,3956 (1.50) ; 5,3913 (1,52); 5,3870 (0,54); 5,2461 (1,93); 5,2421 (2,23); 5,2232 (0,68); 5,2196 (1,65); 5,2156 (1,65); 5,2119 (0,72); 5,1988 (2,50); 5,1594 (2,44); 5,1170 (0,61); 4,6326 (2,29); 4,6277 (2.51) ; 4,6207 (2,41); 4,6155 (2,15); 4,3629 (0,64); 4,3301 (0,66); 4,0380 (0,34); 4,0201 (0,36);

4,0020 (0,38); 3,9912 (0,60); 3,9560 (0,65); 3,8912 (1,23); 3,8632 (1,40); 3,8483 (1,59); 3,8205 (1,34); 3,3920 (0,47); 3,3822 (0,34); 3,3726 (0,57); 3,3633 (1,01); 3,3540 (0,59); 3,3439 (0,40); 3,3344 (0,69); 3,3217 (20,52); 3,2980 (1,00); 3,2864 (1,56); 3,2684 (1,90); 3,2434 (1,82); 3,2358 (0,93); 3,2257 (1,60); 3,2068 (0,46); 2,8344 (0,45); 2,8070 (0,80); 2,7767 (0,45); 2,5239 (0,38);

2,5104 (8,89); 2,5060 (18,38); 2,5015 (24,50); 2,4969 (17,47); 2,4925 (8,24); 2,1608 (16,00); 2,1069 (0,59); 2,0769 (1,25); 2,0475 (0,69); 1,9888 (1,44); 1,7741 (0,52); 1,7658 (0,56); 1,7431 (0,51); 1,7356 (0,48); 1,5590 (0,50); 1,5502 (0,54); 1,5283 (0,51); 1,5194 (0,49); 1,1923 (0,40);

1,1745 (0,79); 1,1567 (0,39); -0,0002 (2,77);

Ex. 19, solvente: DMSO, espectrômetro: 399,95 MHz

8,0312 (8,75); 7,2693 (0,58); 7,2561 (0,65); 7,2458 (1,28); 7,2329 (1,27); 7,2224 (0,79); 7,2095 (0,70); 7,1053 (0,91); 7,1011 (0,94); 7,0806 (1,50); 7,0776 (1,46); 7,0573 (0,72); 7,0529 (0,72); 6,4986 (4,24); 6,0692 (0,43); 6,0559 (0,90); 6,0428 (0,88); 6,0295 (1,08); 6,0261 (0,60); 6,0129 (2,13); 5,9996 (1,15); 5,9927 (1,37); 5,9862 (1,78); 5,9732 (0,64); 5,9624 (1,15); 5,7570 (0,58); 5,4267 (0,69); 5,4226 (1,94); 5,4184 (1,98); 5,4144 (0,73); 5,3836 (0,61); 5,3795 (1,70); 5,3752 (1,75); 5,3711 (0,66); 5,3554 (0,86); 5,3128 (2,63); 5,2955 (0,92); 5,2922 (1,94); 5,2882 (1,83); 5,2621 (4,13); 5,2201 (0,87); 4,6447 (2,44); 4,6414 (4,03); 4,6380 (2,54); 4,6315 (2,56); 4,6281 (3,94); 4,6248 (2,36); 4,3925 (0,70); 4,3596 (0,74); 4,0555 (0,72); 4,0377 (2,18); 4,0199 (2,24); 4,0020 (1,21); 3,9612 (0,74); 3,9377 (0,84); 3,9073 (0,91); 3,8944 (1,09); 3,8642 (0,96); 3,5677 (3,27); 3,5469 (1,17); 3,5247 (0,95); 3,5037 (0,94); 3,4241 (0,52); 3,4148 (0,36); 3,4049 (0,61); 3,3955 (1,10); 3,3863 (0,63); 3,3760 (0,41); 3,3667 (0,58); 3,3573 (0,34); 3,3203 (81,65); 3,2966 (3,58); 3,2716 (0,97); 3,2433 (0,53); 3,0430 (0,53); 2,8705 (0,50); 2,8545 (0,64); 2,8441 (0,89); 2,8134 (0,52); 2,6748 (0,40); 2,6703 (0,56); 2,6657 (0,41); 2,5237 (1,15); 2,5102 (29,77); 2,5058 (61,50); 2,5012 (81,81); 2,4966 (58,12); 2,4922 (27,28); 2,3328 (0,40); 2,3279 (0,56); 2,3233 (0,41); 2,2095 (16,00); 2,1930 (0,82); 2,1485 (0,67); 2,1195 (1,36); 2,0862 (0,74); 1,9886 (9,64); 1,8292 (0,58); 1,8061 (0,53); 1,5944 (0,55); 1,5857 (0,61); 1,5651 (0,56); 1,5559 (0,55); 1,3975 (1,01); 1,1922 (2,65); 1,1744 (5,35); 1,1566 (2,61); -0,0002 (8,47);

Ex. 20, solvente: DMSO, espectrômetro: 601,6 MHz

8,0151 (9,12); 7,3155 (3,02); 7,3017 (3,39); 7,2357 (3,79); 7,2325 (3,96); 7,0807 (2,16);

Petição 870180007506, de 29/01/2018, pág. 91/133

85/105

7,0775 (2,10); 7,0671 (1,98); 7,0639 (1,94); 6,9503 (1,30); 6,8591 (3,31); 6,7680 (1,51); 6,2923 (3,51); 5,8374 (1,29); 5,8259 (1,41); 5,8191 (1,38); 5,8074 (1,30); 5,7541 (10,11); 5,2465 (1,00); 5,2183 (2,32); 5,1637 (2,28); 5,1354 (0,99); 4,9420 (6,32); 4,9380 (6,43); 4,3777 (0,68); 4,3555 (0,71); 4,0469 (0,32); 4,0350 (1,02); 4,0232 (1,03); 4,0113 (0,38); 3,9959 (0,64); 3,9729 (0,69); 3,8884 (1,32); 3,8699 (1,56); 3,8599 (1,67); 3,8414 (1,38); 3,6384 (1,82); 3,6345 (4,09); 3,6305 (1,81); 3,3844 (0,56); 3,3781 (0,34); 3,3717 (0,62); 3,3654 (1,17); 3,3590 (0,65); 3,3526 (0,40); 3,3463 (0,61); 3,3401 (0,36); 3,3188 (83,66); 3,2697 (0,51); 3,2545 (2,10); 3,2430 (1,81); 3,2303 (0,59); 3,2261 (1,89); 3,2145 (1,53); 2,8372 (0,48); 2,8168 (0,86); 2,7989 (0,49); 2,6162 (0,34); 2,6131 (0,51); 2,6102 (0,37); 2,5224 (0,87); 2,5194 (1,10); 2,5163 (1,02); 2,5074 (23,48); 2,5044 (53,22); 2,5014 (75,43); 2,4984 (54,67); 2,4954 (25,33); 2,3887 (0,34); 2,3856 (0,49); 2,3826 (0,36); 2,1853 (16,00); 2,1700 (0,43); 2,1154 (0,59); 2,0879 (0,88); 2,0601 (0,65); 1,9884 (4,41); 1,7835 (0,53); 1,7779 (0,58); 1,7633 (0,55); 1,7572 (0,54); 1,5559 (0,55); 1,5496 (0,60); 1,5358 (0,57); 1,5295 (0,54); 1,3359 (0,43); 1,2588 (0,34); 1,2497 (0,56); 1,1870 (1,23); 1,1751 (2,46); 1,1633 (1,19); 0,0052 (1,80); -0,0002 (65,36); -0,0058 (2,16);

Ex. 21, solvente: DMSO, espectrômetro: 399,95 MHz

8,3164 (0,44); 7,9600 (8,55); 7,3175 (3,41); 7,3128 (4,35); 7,2756 (4,09); 7,2709 (3,55); 7,0001 (1,52); 6,8629 (3,61); 6,7258 (1,69); 6,2950 (3,72); 6,1875 (1,31); 6,1633 (1,68); 6,1568 (1,59); 6,1324 (1,36); 5,7567 (11,60); 5,2624 (0,81); 5,2202 (2,75); 5,1767 (2,65); 5,1344 (0,80); 4,8983 (0,34); 4,8920 (0,36); 4,8581 (2,93); 4,8500 (3,96); 4,8434 (2,94); 4,8094 (0,35); 4,8036 (0,37); 4,3907 (0,77); 4,3577 (0,81); 4,0374 (0,66); 4,0195 (1,15); 4,0022 (0,65); 3,9783 (0,79); 3,7710 (1,02); 3,7399 (1,26); 3,7287 (1,71); 3,6977 (1,38); 3,5613 (1,55); 3,5370 (1,55); 3,5191 (1,13); 3,4949 (1,14); 3,4743 (1,69); 3,4685 (3,90); 3,4627 (1,72); 3,4108 (0,56); 3,4015 (0,45); 3,3911 (0,69); 3,3820 (1,22); 3,3725 (0,78); 3,3628 (0,64); 3,3258 (206,04); 3,3006 (0,81); 3,2947 (0,77); 3,2641 (1,06); 3,2355 (0,57); 2,8630 (0,55); 2,8332 (0,98); 2,8054 (0,54); 2,6753 (0,82); 2,6708 (1,17); 2,6663 (0,88); 2,5236 (6,05); 2,5106 (61,29); 2,5062 (121,93); 2,5017 (162,84); 2,4972 (123,45); 2,4930 (63,26); 2,3374 (0,43); 2,3329 (0,86); 2,3285 (1,16); 2,3240 (0,88); 2,1878 (16,00); 2,1455 (0,75); 2,1151 (1,49); 2,0825 (0,81); 1,9887 (2,69); 1,7973 (0,64); 1,7738 (0,59); 1,5841 (0,59); 1,5759 (0,65); 1,5544 (0,62); 1,5458 (0,58); 1,3354 (0,34); 1,2981 (0,40); 1,2586 (0,57); 1,2493 (0,45); 1,2332 (0,51); 1,1925 (0,74); 1,1747 (1,43); 1,1569 (0,71); 0,1460 (0,49); 0,0159 (0,96); 0,0079 (4,30); -0,0002 (106,55); -0,0083 (4,46); -0,1498 (0,50);

Ex. 22, solvente: DMSO, espectrômetro: 601,6 MHz

8,3142 (0,34); 7,9946 (7,84); 7,1678 (2,89); 7,1549 (3,09); 6,9506 (1,27); 6,8763 (3,42); 6,8594 (3,09); 6,7684 (3,08); 6,7568 (1,77); 6,2920 (3,60); 6,0513 (0,42); 6,0431 (0,92); 6,0340 (0,71); 6,0254 (0,99); 6,0226 (0,56); 6,0170 (0,53); 6,0143 (1,04); 6,0053 (0,74); 5,9966 (1,03); 5,9884 (0,49); 5,8617 (1,21); 5,8495 (1,34); 5,8433 (1,28); 5,8310 (1,21); 5,7546 (5,26); 5,4194 (0,67); 5,4167 (1,81); 5,4138 (1,84); 5,4110 (0,69); 5,3879 (1,61); 5,3850 (1,63); 5,3822 (0,61); 5,2475 (1,04); 5,2255 (1,92); 5,2228 (2,29); 5,2197 (2,66); 5,2079 (1,69); 5,2053 (1,70); 5,1630

Petição 870180007506, de 29/01/2018, pág. 92/133

86/105 (2,28); 5,1348 (1,00); 4,6045 (1,74); 4,5967 (3,07); 4,5888 (1,72); 4,5750 (0,34); 4,3765 (0,70); 4,3542 (0,74); 4,0348 (0,33); 4,0230 (0,35); 3,9958 (0,66); 3,9733 (0,72); 3,8315 (1,31); 3,8130 (1,54); 3,8032 (1,64); 3,7847 (1,38); 3,7377 (0,60); 3,3858 (0,59); 3,3795 (0,38); 3,3729 (0,67); 3,3666 (1,18); 3,3605 (0,69); 3,3536 (0,45); 3,3475 (0,71); 3,3222 (44,05); 3,3190 (116,77); 3,2722 (0,53); 3,2596 (1,82); 3,2475 (2,02); 3,2313 (1,88); 3,2191 (1,46); 2,8397 (0,50); 2,8194 (0,91); 2,8017 (0,50); 2,6159 (0,57); 2,6129 (0,82); 2,6098 (0,57); 2,5222 (1,54); 2,5191 (1,95); 2,5160 (1,99); 2,5071 (40,12); 2,5042 (87,09); 2,5011 (121,31); 2,4981 (87,79); 2,4951 (40,80); 2,3885 (0,58); 2,3853 (0,79); 2,3822 (0,55); 2,2873 (14,22); 2,1847 (16,00); 2,1701 (0,64); 2,1169 (0,68); 2,0884 (0,99); 2,0612 (0,69); 1,9883 (1,39); 1,7829 (0,56); 1,7775 (0,60); 1,7631 (0,57); 1,7575 (0,52); 1,5568 (0,55); 1,5504 (0,59); 1,5360 (0,55); 1,5300 (0,54); 1,2586 (0,33);

1,2494 (0,42); 1,2351 (0,37); 1,1867 (0,40); 1,1748 (0,77); 1,1630 (0,39); 1,1387 (0,54); 0,0840 (0,56); 0,0704 (0,41); 0,0052 (0,60); -0,0002 (18,89); -0,0057 (0,67);

Ex. 23, solvente: DMSO, espectrômetro: 600,13 MHz

8,3129 (0,35); 7,9980 (8,12); 7,1849 (2,82); 7,1720 (3,04); 6,9642 (3,46); 6,9516 (1,32); 6,8602 (3,12); 6,8177 (1,81); 6,8048 (1,77); 6,7688 (1,43); 6,2935 (3,75); 5,8333 (1,17); 5,8212 (1,30); 5,8150 (1,26); 5,8027 (1,20); 5,7541 (9,04); 5,2463 (0,99); 5,2179 (2,31); 5,1632 (2,30); 5,1350 (1,00); 4,8484 (6,15); 4,8445 (6,19); 4,3766 (0,70); 4,3548 (0,73); 4,0350 (0,63); 4,0232 (0,64); 3,9961 (0,66); 3,9727 (0,71); 3,8409 (1,23); 3,8224 (1,43); 3,8124 (1,51); 3,7940 (1,30); 3,5695 (1,85); 3,5656 (3,91); 3,5617 (1,77); 3,3964 (0,35); 3,3923 (0,56); 3,3852 (0,84); 3,3793 (0,75); 3,3719 (1,08); 3,3667 (1,90); 3,3611 (1,61); 3,3534 (2,07); 3,3324 (1876,28); 3,3130 (1,81); 3,3099 (1,34); 3,3001 (0,44); 3,2903 (0,39); 3,2756 (0,58); 3,2711 (0,58); 3,2515 (1,06); 3,2438 (1,67); 3,2315 (2,00); 3,2152 (1,45); 3,2031 (1,41); 2,8391 (0,48); 2,8184 (0,91); 2,8009 (0,50); 2,6199 (0,75); 2,6170 (1,59); 2,6140 (2,18); 2,6110 (1,56); 2,6080 (0,72); 2,5412 (0,38); 2,5230 (3,90); 2,5199 (4,77); 2,5168 (4,61); 2,5079 (123,47); 2,5050 (264,64); 2,5019 (362,99); 2,4989 (259,62); 2,4960 (118,63); 2,3888 (1,53); 2,3858 (2,11); 2,3828 (1,48); 2,3007 (13,79); 2,1852 (16,00); 2,1711 (0,66); 2,1187 (0,61); 2,0909 (0,94); 2,0644 (0,69); 1,9885 (2,71); 1,7854 (0,55); 1,7792 (0,58); 1,7644 (0,57); 1,7587 (0,53); 1,5569 (0,56); 1,5507 (0,61); 1,5363 (0,57); 1,5305 (0,56); 1,3354 (0,58); 1,2981 (0,40); 1,2586 (0,54); 1,2494 (0,71); 1,1867 (0,75); 1,1748 (1,46); 1,1630 (0,72); 0,0969 (0,58); 0,0053 (4,51); -0,0001 (144,35); -0,0057 (4,44); -0,1002 (0,61);

Ex. 24, solvente: DMSO, espectrômetro: 399,95 MHz

7,9487 (9,14); 7,2585 (3,72); 7,2537 (4,34); 7,2009 (3,95); 7,1961 (3,40); 7,0001 (1,54); 6,8629 (3,75); 6,7258 (1,74); 6,2956 (3,55); 6,2149 (1,35); 6,1918 (1,71); 6,1839 (1,57); 6,1607 (1,42); 5,7985 (0,35); 5,7847 (0,74); 5,7717 (0,69); 5,7574 (14,11); 5,7415 (0,99); 5,7283 (0,83); 5,7152 (0,96); 5,7015 (0,48); 5,2670 (1,27); 5,2629 (2,06); 5,2589 (1,98); 5,2552 (0,77); 5,2269 (2,61); 5,2196 (1,95); 5,2156 (1,76); 5,2119 (0,71); 5,1747 (2,44); 5,1324 (0,84); 5,0184 (1,75); 5,0150 (1,72); 4,9921 (1,62); 4,9887 (1,61); 4,6251 (0,50); 4,6117 (0,52); 4,5934 (1,42); 4,5800

Petição 870180007506, de 29/01/2018, pág. 93/133

87/105 (1,39); 4,5623 (1,42); 4,5481 (1,38); 4,5305 (0,54); 4,5162 (0,50); 4,3903 (0,70); 4,3565 (0,74); 4,0375 (0,76); 4,0196 (1,20); 4,0021 (0,60); 3,9793 (0,72); 3,7660 (1,06); 3,7348 (1,32); 3,7238 (1,78); 3,6927 (1,43); 3,5552 (1,55); 3,5320 (1,56); 3,5130 (1,14); 3,4899 (1,13); 3,4182 (0,50); 3,4088 (0,34); 3,3989 (0,59); 3,3896 (1,07); 3,3802 (0,60); 3,3707 (0,38); 3,3608 (0,60); 3,3509 (0,37); 3,3264 (87,67); 3,2992 (0,64); 3,2682 (0,96); 3,2394 (0,52); 2,8672 (0,49); 2,8375 (0,88); 2,8104 (0,50); 2,6753 (0,41); 2,6707 (0,57); 2,6662 (0,41); 2,5242 (1,47); 2,5193 (2,32); 2,5108 (31,82); 2,5063 (63,80); 2,5017 (83,72); 2,4971 (60,62); 2,4926 (28,73); 2,3331 (0,43); 2,3285 (0,59); 2,3238 (0,42); 2,1880 (16,00); 2,1385 (0,65); 2,1047 (1,35); 2,0757 (0,75); 1,9889 (3,17);

1,8040 (0,56); 1,7956 (0,60); 1,7732 (0,58); 1,7656 (0,53); 1,5815 (0,56); 1,5726 (0,61); 1,5505 (0,58); 1,5420 (0,56); 1,3356 (0,49); 1,2584 (0,42); 1,2492 (0,63); 1,2338 (0,37); 1,1924 (0,89);

1,1746 (1,72); 1,1568 (0,85); 1,1382 (0,62); 0,0079 (1,93); -0,0002 (59,95); -0,0085 (1,93);

Ex. 25, solvente: DMSO, espectrômetro: 399,95 MHz

8,0279 (3,87); 7,9601 (9,47); 7,3975 (0,92); 7,3802 (1,19); 7,3765 (1,97); 7,3594 (2,01); 7,3557 (1,30); 7,3385 (1,02); 7,0489 (2,67); 7,0297 (3,22); 6,9979 (3,52); 6,9363 (2,80); 6,9151 (2,60); 6,8606 (2,26); 6,8413 (3,43); 6,8191 (1,39); 6,1066 (1,31); 6,0846 (1,60); 6,0760 (1,51); 6,0540 (1,37); 5,9311 (0,45); 5,9178 (0,95); 5,9047 (0,93); 5,8915 (1,12); 5,8882 (0,67); 5,8782 (0,65); 5,8747 (1,25); 5,8615 (1,08); 5,8482 (1,20); 5,8352 (0,57); 5,7593 (6,99); 5,3448 (0,79); 5,3410 (2,09); 5,3369 (2,15); 5,3330 (0,85); 5,2977 (1,81); 5,2936 (1,86); 5,2898 (0,74); 5,1204 (2,05); 5,1168 (2,04); 5,0941 (1,91); 5,0904 (1,92); 4,6232 (0,44); 4,6102 (0,41); 4,5907 (2,08); 4,5780 (3,26); 4,5707 (1,59); 4,5669 (1,99); 4,5480 (0,36); 4,5344 (0,33); 4,1790 (1,94); 4,1451 (2,08); 4,1246 (0,54); 4,1109 (1,03); 4,1069 (0,47); 4,0195 (0,32); 3,8018 (0,92); 3,7708 (1,07); 3,7589 (1,35); 3,7289 (1,23); 3,5378 (1,52); 3,5157 (1,59); 3,5033 (0,37); 3,4946 (1,62); 3,4734 (1,16); 3,3594 (0,67); 3,3299 (55,60); 3,3119 (0,73); 3,3021 (0,80); 3,2932 (0,41); 3,0164 (1,33); 2,9868 (2,49); 2,9582 (1,39); 2,6708 (0,39); 2,5240 (1,44); 2,5105 (23,49); 2,5062 (46,51); 2,5017 (60,90); 2,4971 (44,34); 2,4928 (21,71); 2,3331 (0,33); 2,3284 (0,42); 2,3240 (0,32); 2,2329 (16,00); 2,1107 (15,92); 2,0623 (1,95); 1,9891 (1,38); 1,7104 (0,55); 1,7005 (0,69); 1,6794 (1,45); 1,6707 (1,63); 1,6485 (1,53); 1,6407 (1,42); 1,6187 (0,63); 1,6094 (0,50); 1,2152 (0,41); 1,1974 (0,79); 1,1920 (0,42); 1,1795 (0,40); 1,1742 (0,75); 1,1564 (0,39); 1,0734 (0,43); 1,0561 (0,43); -0,0002 (1,81);

Ex. 26, solvente: DMSO, espectrômetro: 399,95 MHz

8,0044 (8,17); 7,1884 (2,93); 7,1691 (3,29); 6,9645 (3,82); 6,8199 (2,03); 6,8005 (1,84); 6,4986 (4,42); 5,8416 (1,17); 5,8235 (1,36); 5,8141 (1,34); 5,7957 (1,22); 5,7589 (1,32); 5,3524 (0,97); 5,3098 (2,81); 5,2586 (2,78); 5,2160 (0,98); 4,8515 (6,30); 4,8457 (6,52); 4,3839 (0,79); 4,3506 (0,83); 4,0554 (0,99); 4,0376 (3,04); 4,0198 (3,09); 4,0020 (1,13); 3,9834 (0,74); 3,9487 (0,81); 3,8553 (1,21); 3,8275 (1,40); 3,8124 (1,59); 3,7847 (1,32); 3,5799 (1,54); 3,5741 (3,36); 3,5683 (1,55); 3,3983 (0,53); 3,3890 (0,37); 3,3788 (0,65); 3,3696 (1,11); 3,3605 (0,68); 3,3502 (0,45); 3,3406 (0,78); 3,3264 (27,97); 3,3027 (1,83); 3,2875 (0,62); 3,2541 (2,36); 3,2356 (1,71);

Petição 870180007506, de 29/01/2018, pág. 94/133

88/105

3,2111 (1,44); 3,1929 (1,37); 2,8556 (0,60); 2,8258 (0,99); 2,7983 (0,57); 2,5240 (0,54); 2,5104 (14,51); 2,5061 (30,55); 2,5016 (42,55); 2,4972 (32,69); 2,4931 (16,62); 2,3331 (0,34); 2,3283 (0,36); 2,3001 (13,88); 2,2054 (16,00); 2,1934 (1,03); 2,1257 (0,70); 2,0918 (1,50); 2,0643 (0,82); 1,9891 (12,98); 1,8182 (0,63); 1,8094 (0,68); 1,7873 (0,62); 1,7788 (0,58); 1,5707 (0,60); 1,5614 (0,67); 1,5404 (0,63); 1,5310 (0,61); 1,3972 (0,35); 1,2582 (0,37); 1,1922 (3,50); 1,1744 (6.96) ; 1,1566 (3,45); 0,0080 (0,98); -0,0002 (31,85); -0,0084 (1,34);

Ex. 27, solvente: DMSO, espectrômetro: 600,13 MHz

7,9752 (5,68); 7,1878 (2,27); 7,1737 (2,38); 6,9533 (0,98); 6,8618 (2,31); 6,7705 (1,08); 6,5563 (2,43); 6,5524 (2,73); 6,5035 (1,49); 6,4997 (1,31); 6,4895 (1,43); 6,4856 (1,29); 6,2946 (2.97) ; 5,7876 (0,95); 5,7750 (1,07); 5,7689 (1,05); 5,7561 (0,99); 5,2512 (0,82); 5,2229 (1,82); 5,1646 (1,72); 5,1363 (0,80); 4,3757 (0,58); 4,3538 (0,62); 4,0472 (0,33); 4,0353 (0,98); 4,0234 (1,01); 4,0115 (0,42); 3,9985 (0,58); 3,9781 (0,66); 3,8896 (0,83); 3,8784 (0,88); 3,8726 (1,31); 3,8614 (1,28); 3,8251 (0,53); 3,8178 (1,20); 3,8059 (1,26); 3,8008 (0,88); 3,7889 (0,83); 3,7765 (0,42); 3,7713 (0,94); 3,7523 (1,13); 3,7426 (2,44); 3,7381 (16,00); 3,7241 (1,06); 3,3894 (0,46); 3,3831 (0,34); 3,3766 (0,55); 3,3703 (0,93); 3,3640 (0,57); 3,3550 (1,29); 3,3423 (1,27); 3,3254 (75,46); 3,3141 (1,28); 3,2785 (0,47); 3,2587 (0,83); 3,2393 (0,45); 2,8902 (2,01); 2,8476 (0,43); 2,8276 (0,75); 2,8094 (0,44); 2,7313 (1,69); 2,5226 (0,40); 2,5196 (0,50); 2,5164 (0,55); 2,5046 (24,76); 2,5016 (33,47); 2,4987 (24,64); 2,1971 (0,62); 2,1869 (11,90); 2,1769 (0,73); 2,1141 (0,58); 2,0870 (0,88); 2,0616 (0,61); 1,9888 (4,15); 1,7792 (0,49); 1,7767 (0,49); 1,7618 (0,46); 1,7564 (0,43); 1,5543 (0,49); 1,5344 (0,46); 1,3971 (1,43); 1,1867 (1,12); 1,1748 (2,20); 1,1629 (1,09); 1,1303 (0,48); 1,1266 (0,45); 1,1186 (0,74); 1,1106 (0,48); 1,1069 (0,50); 0,4787 (0,33); 0,4766 (0,35); 0,4704 (0,57); 0,4684 (0,53); 0,4629 (0,74); 0,4573 (0,64); 0,4508 (0,44); 0,4483 (0,49); 0,4445 (0,38); 0,3860 (0,37); 0,3824 (0,50); 0,3806 (0,50); 0,3766 (0,47); 0,3735 (0,54); 0,3672 (0,75); 0,3604 (0,58); 0,3524 (0,38); 0,3467 (0,37); 0,2926 (0,41); 0,2853 (0,67); 0,2771 (1,19); 0,2721 (1,47); 0,2688 (1,34); 0,2649 (1,55); 0,2602 (1,06); 0,2519 (0,61); 0,2448 (0,36); 0,0053 (0,32); -0,0001 (7,89);

Ex. 28, solvente: DMSO, espectrômetro: 399,95 MHz

7,9638 (7,36); 7,3700 (0,76); 7,3492 (1,67); 7,3319 (1,71); 7,3111 (0,82); 7,0001 (1,52); 6,8633 (4,36); 6,8462 (2,41); 6,8378 (1,50); 6,8131 (1,71); 6,7911 (1,22); 6,7259 (1,68); 6,2950 (3,99); 6,0878 (1,17); 6,0666 (1,43); 6,0570 (1,34); 6,0360 (1,20); 5,2707 (0,96); 5,2284 (2,60); 5,1725 (2,60); 5,1300 (0,96); 4,3861 (0,85); 4,3540 (0,91); 4,0552 (0,55); 4,0373 (1,66); 4,0195 (2,13); 4,0018 (1,14); 3,9758 (0,92); 3,9028 (1,21); 3,8858 (1,35); 3,8773 (1,72); 3,8606 (1,63); 3,7919 (0,92); 3,7547 (1,94); 3,7504 (1,87); 3,7364 (1,68); 3,7301 (1,42); 3,7187 (1,47); 3,7115 (1,31); 3,6042 (1,39); 3,5831 (1,39); 3,5620 (0,94); 3,5412 (1,00); 3,4136 (0,63); 3,4040 (0,49); 3,3938 (0,78); 3,3847 (1,22); 3,3754 (0,83); 3,3650 (0,65); 3,3556 (0,93); 3,3272 (76,50); 3,3019 (0,92); 3,2641 (1,16); 3,2353 (0,64); 2,8622 (0,60); 2,8337 (1,08); 2,8044 (0,62); 2,6754 (0,57); 2,6707 (0,75); 2,6665 (0,57); 2,5061 (82,21); 2,5017 (106,35); 2,4974 (80,71); 2,3331 (0,68);

Petição 870180007506, de 29/01/2018, pág. 95/133

89/105

2,3285 (0,80); 2,3241 (0,62); 2,1873 (16,00); 2,1616 (0,34); 2,1234 (0,87); 2,0923 (1,72); 2,0629 (0,98); 1,9890 (6,69); 1,8252 (0,35); 1,8156 (0,36); 1,7896 (0,95); 1,7628 (0,71); 1,7556 (0,67); 1,7450 (0,44); 1,5902 (0,34); 1,5619 (0,70); 1,5334 (0,66); 1,1924 (1,85); 1,1746 (3,58); 1,1567 (1,78); 1,0251 (0,36); 1,0100 (0,71); 0,9934 (0,97); 0,9767 (0,83); 0,9598 (0,43); 0,3804 (0,36); 0,3721 (0,52); 0,3545 (0,94); 0,3450 (1,17); 0,3397 (0,98); 0,3306 (0,59); 0,3261 (0,66); 0,3208 (0,53); 0,2060 (0,47); 0,1965 (0,59); 0,1787 (2,77); 0,1712 (2,46); 0,1613 (4,41); 0,1471 (1,81); 0,1306 (0,69); 0,1239 (0,52); -0,0002 (18,65);

Ex. 29, solvente: DMSO, espectrômetro: 399,95 MHz

8,0135 (7,84); 7,3476 (0,67); 7,3434 (0,92); 7,3236 (4,06); 7,3047 (3,74); 7,2072 (1,33); 7,1516 (2,20); 7,1317 (1,88); 7,0725 (2,95); 7,0206 (1,25); 7,0019 (2,21); 6,9833 (1,03); 6,9380 (1,52); 6,3834 (3,20); 5,8869 (1,10); 5,8691 (1,27); 5,8593 (1,24); 5,8414 (1,13); 5,7569 (7,59); 5,2407 (0,62); 5,1983 (2,49); 5,1598 (2,44); 5,1435 (0,40); 5,1174 (0,61); 4,8819 (6,04); 4,8760 (5,98); 4,3626 (0,64); 4,3296 (0,68); 4,0378 (0,65); 4,0200 (0,68); 4,0021 (0,48); 3,9904 (0,61); 3,9553 (0,67); 3,8993 (1,18); 3,8714 (1,36); 3,8563 (1,52); 3,8286 (1,27); 3,5890 (1,60); 3,5831 (3,49); 3,5772 (1,54); 3,3906 (3,30); 3,3733 (1,28); 3,3630 (1,26); 3,3537 (0,71); 3,3437 (0,44); 3,3342 (0,58); 3,2694 (1,85); 3,2515 (1,58); 3,2327 (0,95); 3,2266 (1,72); 3,2086 (1,62); 2,8326 (0,45); 2,8049 (0,82); 2,7747 (0,46); 2,5235 (0,47); 2,5103 (10,63); 2,5059 (21,60); 2,5013 (28,45); 2,4968 (20,20); 2,4923 (9,50); 2,1611 (16,00); 2,1079 (0,61); 2,0790 (1,27); 2,0498 (0,70); 1,9888 (2,84); 1,7766 (0,52); 1,7681 (0,55); 1,7455 (0,52); 1,7377 (0,48); 1,5600 (0,52); 1,5504 (0,56); 1,5287 (0,52); 1,5202 (0,50); 1,1922 (0,79); 1,1744 (1,56); 1,1566 (0,77); -0,0002 (2,27);

Ex. 30, solvente: DMSO, espectrômetro: 399,95 MHz

8,0106 (9,66); 7,3122 (1,38); 7,3070 (1,86); 7,3034 (1,80); 7,2943 (2,51); 7,2886 (2,37); 7,2843 (2,01); 7,2764 (1,66); 7,2723 (0,83); 7,0618 (2,49); 7,0508 (0,46); 7,0417 (1,89); 6,9745 (1,36); 6,9548 (2,36); 6,9377 (1,12); 6,4962 (4,47); 6,0804 (0,43); 6,0677 (0,97); 6,0547 (0,71); 6,0413 (1,09); 6,0370 (0,58); 6,0288 (0,60); 6,0245 (1,18); 6,0115 (0,82); 5,9980 (1,18); 5,9855 (0,55); 5,9178 (1,18); 5,8999 (1,37); 5,8903 (1,39); 5,8721 (1,23); 5,7554 (3,77); 5,4426 (0,62); 5,4384 (1,88); 5,4341 (1,98); 5,4300 (0,73); 5,3993 (0,58); 5,3952 (1,62); 5,3909 (1,68); 5,3871 (0,62); 5,3490 (0,87); 5,3064 (2,59); 5,2534 (2,66); 5,2461 (2,16); 5,2420 (2,00); 5,2195 (1,83); 5,2153 (2,05); 5,2117 (1,56); 4,6321 (2,51); 4,6276 (2,73); 4,6198 (2,65); 4,6153 (2,44); 4,3814 (0,71); 4,3488 (0,71); 4,0557 (0,89); 4,0380 (2,66); 4,0202 (2,74); 4,0024 (1,04); 3,9835 (0,69); 3,9517 (0,73); 3,8909 (1,34); 3,8629 (1,47); 3,8482 (1,72); 3,8203 (1,43); 3,3995 (0,56); 3,3894 (0,39); 3,3797 (0,67); 3,3702 (1,17); 3,3609 (0,78); 3,3268 (115,28); 3,3247 (244,25); 3,3015 (0,91); 3,2864 (2,05); 3,2682 (2,05); 3,2607 (1,05); 3,2435 (1,55); 3,2256 (1,84); 2,8595 (0,57); 2,8298 (0,90); 2,7999 (0,55); 2,6748 (0,44); 2,6703 (0,54); 2,6664 (0,41); 2,5237 (0,95); 2,5058 (64,08); 2,5015 (86,96); 2,4974 (61,07); 2,3329 (0,35); 2,3282 (0,54); 2,2059 (16,00); 2,1941 (0,82); 2,1281 (0,63); 2,0918 (1,32); 2,0736 (0,76); 2,0642 (0,77); 1,9885 (11,91); 1,8144 (0,55);

Petição 870180007506, de 29/01/2018, pág. 96/133

90/105

1,8073 (0,61); 1,7843 (0,55); 1,7789 (0,51); 1,5723 (0,55); 1,5625 (0,61); 1,5404 (0,55); 1,5319 (0,53); 1,2345 (0,56); 1,1924 (3,16); 1,1746 (6,25); 1,1568 (3,04); 0,0079 (0,33); -0,0002 (11,83); -0,0085 (0,37);

Ex. 31, solvente: DMSO, espectrômetro: 399,95 MHz

8,3169 (0,34); 7,9747 (8,93); 7,9522 (0,97); 7,4350 (0,80); 7,4180 (1,07); 7,4139 (1,72); 7,3971 (1,75); 7,3930 (1,11); 7,3762 (0,89); 7,0110 (2,57); 7,0008 (1,74); 6,9899 (2,33); 6,9122 (1,26); 6,8907 (1,42); 6,8870 (1,50); 6,8637 (4,65); 6,7266 (1,72); 6,2950 (3,82); 6,0724 (1,10); 6,0500 (1,32); 6,0419 (1,26); 6,0194 (1,13); 5,2657 (0,82); 5,2232 (2,61); 5,1774 (2,57); 5,1348 (0,81); 4,8525 (3,55); 4,8470 (6,21); 4,8414 (3,66); 4,3937 (0,74); 4,3602 (0,80); 4,0551 (0,76); 4,0373 (2,39); 4,0195 (2,94); 4,0018 (1,14); 3,9812 (0,77); 3,8099 (0,72); 3,7790 (0,84); 3,7698 (0,99); 3,7669 (1,02); 3,7372 (0,91); 3,5476 (1,82); 3,5417 (4,04); 3,5358 (1,85); 3,5253 (1,31); 3,5026 (1,25); 3,4824 (0,95); 3,4600 (0,95); 3,4161 (0,53); 3,4070 (0,38); 3,3965 (0,62); 3,3873 (1,11); 3,3783 (0,68); 3,3685 (0,47); 3,3585 (0,75); 3,3498 (0,69); 3,3283 (104,73); 3,2962 (0,61); 3,2647 (0,99); 3,2365 (0,56); 2,8903 (8,29); 2,8628 (0,53); 2,8318 (0,94); 2,8049 (0,53); 2,7307 (6,62); 2,6753 (0,50); 2,6709 (0,72); 2,6662 (0,52); 2,5406 (0,38); 2,5384 (0,40); 2,5241 (2,78); 2,5193 (4,33); 2,5107 (39,51); 2,5063 (79,45); 2,5018 (104,79); 2,4972 (76,32); 2,4928 (37,44); 2,3332 (0,55); 2,3286 (0,74); 2,3241 (0,57); 2,1883 (16,00); 2,1484 (0,75); 2,1130 (1,45); 2,0836 (0,83); 1,9888 (10,32); 1,8011 (0,62); 1,7797 (0,58); 1,5861 (0,59); 1,5773 (0,65); 1,5554 (0,62); 1,5467 (0,60); 1,3974 (2,06); 1,1925 (2,75); 1,1747 (5,55); 1,1569 (2,69); 0,0079 (0,70); -0,0002 (20,09); -0,0085 (0,85);

Ex. 32, solvente: DMSO, espectrômetro: 399,95 MHz

8,0176 (3,53); 7,6012 (1,82); 7,3438 (0,44); 7,3239 (1,89); 7,3050 (1,73); 7,1513 (1,01); 7,1313 (0,86); 7,0203 (0,58); 7,0018 (1,01); 6,9830 (0,46); 5,8875 (0,50); 5,8696 (0,59); 5,8598 (0,57); 5,8420 (0,53); 5,6352 (0,42); 5,5923 (0,93); 5,5228 (0,92); 5,4798 (0,41); 4,8815 (2,80); 4,8756 (2,78); 4,3512 (0,34); 4,3165 (0,35); 3,9344 (0,35); 3,9003 (0,52); 3,8724 (0,60); 3,8573 (0,67); 3,8295 (0,57); 3,5881 (0,71); 3,5822 (1,50); 3,5764 (0,68); 3,3790 (0,49); 3,3500 (0,35); 3,3277 (40,02); 3,2700 (1,02); 3,2523 (0,72); 3,2272 (0,67); 3,2094 (0,60); 2,8910 (2,35); 2,8506 (0,43); 2,7317 (1,82); 2,6713 (0,43); 2,5246 (1,46); 2,5198 (2,36); 2,5112 (24,23); 2,5068 (48,55); 2,5023 (63,46); 2,4977 (45,99); 2,4933 (22,44); 2,3289 (0,43); 2,0945 (0,63); 2,0639 (0,35); 1,3977 (16,00); -0,0002 (1,78);

Ex. 33, solvente: DMSO, espectrômetro: 399,95 MHz

8,3173 (0,68); 8,0139 (16,00); 7,6009 (9,09); 7,3088 (4,66); 7,3047 (4,26); 7,2943 (5,83); 7,2901 (6,33); 7,2765 (3,38); 7,0614 (5,55); 7,0397 (4,29); 6,9733 (3,12); 6,9546 (5,42); 6,9358 (2,50); 6,0796 (0,81); 6,0671 (1,68); 6,0536 (1,40); 6,0405 (1,96); 6,0366 (1,26); 6,0280 (1,17); 6,0238 (2,13); 6,0105 (1,61); 5,9973 (2,06); 5,9849 (1,00); 5,9180 (2,65); 5,9001 (3,04); 5,8902 (3,03); 5,8722 (2,72); 5,6336 (2,15); 5,5908 (4,85); 5,5228 (4,85); 5,4798 (2,17); 5,4387 (3,78); 5,4344 (3,96); 5,4155 (0,38); 5,3954 (3,29); 5,3911 (3,43); 5,3759 (0,33); 5,2445 (3,75); 5,2407

Petição 870180007506, de 29/01/2018, pág. 97/133

91/105 (3,86); 5,2180 (3,49); 5,2142 (3,58); 4,6664 (0,38); 4,6541 (0,44); 4,6318 (5,77); 4,6274 (6,54); 4,6202 (6,39); 4,6156 (5,84); 4,5935 (0,50); 4,5812 (0,41); 4,3499 (1,84); 4,3167 (1,94); 3,9705 (1,72); 3,9352 (1,91); 3,8923 (2,66); 3,8643 (2,99); 3,8494 (3,43); 3,8215 (2,94); 3,4082 (1,20); 3,3989 (0,91); 3,3887 (1,47); 3,3795 (2,48); 3,3704 (1,57); 3,3599 (1,12); 3,3504 (1,69); 3,3269 (87,89); 3,3030 (7,09); 3,2871 (3,80); 3,2691 (5,63); 3,2441 (3,72); 3,2264 (3,21); 2,8786 (1,28); 2,8514 (2,32); 2,8211 (1,31); 2,6757 (0,86); 2,6713 (1,15); 2,6670 (0,87); 2,5414 (0,76); 2,5066 (123,19); 2,5022 (163,13); 2,4979 (124,07); 2,3335 (0,90); 2,3290 (1,20); 2,3248 (0,94); 2,1240 (1,68); 2,0916 (3,54); 2,0619 (1,97); 1,9891 (0,84); 1,8341 (0,60); 1,8240 (0,72); 1,8030 (1,46);

1,7945 (1,59); 1,7721 (1,44); 1,7641 (1,35); 1,7424 (0,61); 1,7329 (0,47); 1,5797 (0,59); 1,5699 (0,72); 1,5492 (1,44); 1,5399 (1,58); 1,5186 (1,47); 1,5092 (1,41); 1,4889 (0,62); 1,4785 (0,50);

1,3976 (8,31); 1,3512 (0,60); 1,3361 (1,33); 1,2587 (0,34); 1,2495 (0,99); 1,2251 (1,13); 1,1750 (0,46); 0,1460 (0,57); 0,0079 (5,94); -0,0002 (128,33); -0,0083 (6,23); -0,1496 (0,60);

Ex. 34, solvente: CD3CN, espectrômetro: 399,95 MHz

7,7083 (6,06); 7,5436 (1,24); 7,5244 (2,00); 7,4725 (0,75); 7,4677 (0,83); 7,4555 (1,21); 7,4509 (1,48); 7,4360 (0,76); 7,4314 (1,48); 7,4274 (1,02); 7,4129 (2,75); 7,4081 (1,86); 7,4023 (2,05); 7,3989 (1,79); 7,3852 (1,24); 7,3825 (1,31); 7,3662 (0,41); 7,3628 (0,37); 6,3912 (3,38); 6,0855 (1,21); 6,0633 (1,45); 6,0581 (1,40); 6,0359 (1,26); 5,4478 (5,74); 5,1282 (0,63); 5,0861 (3.18) ; 5,0549 (3,16); 5,0129 (0,64); 4,5808 (1,36); 4,5455 (2,82); 4,4959 (0,73); 4,4847 (3,37); 4,4639 (0,73); 4,4494 (1,65); 3,9738 (1,43); 3,9462 (2,02); 3,9303 (1,85); 3,9137 (0,75); 3,9028 (1,91); 3,3696 (0,71); 3,3643 (1,81); 3,3508 (0,73); 3,3420 (2,72); 3,3317 (0,72); 3,3208 (1,99); 3,3123 (1,18); 3,2988 (1,58); 3,2815 (0,95); 3,2526 (0,53); 3,2460 (0,49); 2,9728 (0,42); 2,9425 (16,00); 2,8825 (0,46); 2,8759 (0,51); 2,8498 (0,86); 2,8452 (0,88); 2,8188 (0,51); 2,8123 (0,47); 2,2256 (16,31); 2,1817 (12,52); 2,1786 (12,84); 2,1203 (0,72); 1,9638 (0,83); 1,9575 (0,80); 1,9519 (5,16); 1,9457 (9,51); 1,9396 (13,00); 1,9333 (8,89); 1,9272 (4,50); 1,8732 (0,60); 1,8635 (0,62); 1,8421 (0,57); 1,8324 (0,55); 1,7053 (0,63); 1,6953 (0,64); 1,6740 (0,59); 1,6643 (0,56); -0,0002 (3,21);

Ex. 35, solvente: CD3CN, espectrômetro: 399,95 MHz

7,7009 (3,52); 7,6949 (4,85); 7,5121 (1,27); 7,5082 (1,60); 7,4918 (2,04); 7,4223 (0,34); 7,4175 (0,72); 7,4104 (0,57); 7,4006 (1,27); 7,3950 (1,13); 7,3861 (1,41); 7,3812 (1,44); 7,3763 (1,15); 7,3677 (2,28); 7,3640 (2,54); 7,3617 (1,79); 7,3585 (2,13); 7,3522 (2,26); 7,3487 (2,27); 7,3418 (1,45); 7,3377 (1,01); 7,3235 (0,47); 6,3904 (4,15); 6,0731 (0,94); 6,0512 (1,11); 6,0456 (1.19) ; 6,0237 (1,08); 6,0196 (0,87); 6,0142 (0,75); 5,9917 (0,66); 5,4467 (3,81); 5,1259 (0,73); 5,0839 (3,90); 5,0530 (3,81); 5,0317 (0,67); 5,0109 (0,74); 4,4964 (0,77); 4,4626 (0,80); 4,2284 (1,10); 4,1947 (1,44); 4,1428 (0,66); 4,1094 (3,41); 4,0957 (3,50); 4,0623 (0,68); 3,9871 (1,62); 3,9533 (1,80); 3,9362 (1,72); 3,9104 (1,93); 3,9087 (2,05); 3,8950 (1,38); 3,8929 (1,62); 3,8654 (1,49); 3,3778 (0,36); 3,3664 (1,37); 3,3556 (1,62); 3,3489 (0,89); 3,3437 (1,36); 3,3395 (1,57); 3,3337 (1,73); 3,3228 (1,26); 3,3121 (2,35); 3,3008 (1,28); 3,2903 (1,64); 3,2817 (1,12); 3,2527

Petição 870180007506, de 29/01/2018, pág. 98/133

92/105 (0,60); 3,2462 (0,56); 2,8823 (0,50); 2,8759 (0,55); 2,8456 (0,98); 2,8188 (0,56); 2,8124 (0,52); 2,5676 (16,00); 2,5203 (10,63); 2,2257 (18,95); 2,2113 (1,50); 2,2100 (1,47); 2,1508 (8,92); 2,1450 (7,66); 2,1193 (0,89); 2,1068 (0,44); 1,9635 (1,26); 1,9573 (1,46); 1,9516 (10,81); 1,9454 (20,09); 1,9392 (27,69); 1,9330 (18,99); 1,9268 (9,78); 1,9026 (0,38); 1,8925 (0,39); 1,8717 (0,71); 1,8624 (0,72); 1,8409 (0,66); 1,8313 (0,65); 1,7249 (0,36); 1,7047 (0,71); 1,6945 (0,74); 1,6736 (0,67); 1,6638 (0,65); -0,0002 (6,43);

Ex. 36, solvente: CD3CN, espectrômetro: 399,95 MHz

7,6978 (9,56); 7,6946 (9,81); 7,5034 (2,47); 7,4953 (1,98); 7,4871 (3,22); 7,4786 (2,25); 7,4120 (1,37); 7,4058 (1,29); 7,4041 (1,31); 7,3961 (2,49); 7,3894 (3,75); 7,3832 (1,79); 7,3780 (2,98); 7,3709 (3,94); 7,3642 (5,25); 7,3592 (7,40); 7,3502 (4,68); 7,3463 (4,48); 7,3432 (4,31); 7,3389 (3,50); 7,3255 (0,77); 7,3199 (0,36); 6,3904 (9,09); 6,0559 (2,04); 6,0490 (1,54); 6,0337 (2,46); 6,0279 (3,38); 6,0213 (1,74); 6,0064 (2,11); 5,9989 (1,53); 5,4461 (6,12); 5,1259 (1,72); 5,0837 (8,68); 5,0527 (8,53); 5,0108 (1,70); 4,4966 (1,86); 4,4630 (1,92); 4,1672 (2,48); 4,1336 (3,50); 4,0704 (16,00); 3,9820 (3,65); 3,9483 (4,37); 3,9368 (3,21); 3,9335 (3,07); 3,9090 (4,03); 3,9059 (3,83); 3,8938 (2,76); 3,8900 (2,90); 3,8659 (2,47); 3,8624 (2,68); 3,3719 (4,90); 3,3580 (1.20) ; 3,3497 (5,82); 3,3392 (3,46); 3,3289 (5,33); 3,3192 (2,12); 3,3068 (4,84); 3,2814 (2,60); 3,2524 (1,42); 3,2458 (1,31); 2,8770 (1,70); 2,8581 (2,13); 2,8442 (3,34); 2,8396 (3,03); 2,8252 (3,07); 2,8203 (2,47); 2,8172 (2,63); 2,8064 (3,31); 2,8032 (2,20); 2,7871 (1,40); 2,7842 (1,81); 2,7653 (0,57); 2,7494 (0,72); 2,7307 (2,29); 2,7121 (2,41); 2,6978 (1,98); 2,6937 (0,98); 2,6795 (2,88); 2,6611 (2,11); 2,6468 (1,21); 2,6427 (0,66); 2,6283 (1,11); 2,6097 (0,36); 2,2254 (41,56); 2,2087 (1,66); 2,2029 (1,75); 2,1611 (2,89); 2,1390 (18,09); 2,1203 (2,04); 1,9630 (1,87); 1,9511 (16.20) ; 1,9450 (29,63); 1,9388 (40,14); 1,9327 (27,43); 1,9265 (14,03); 1,9023 (0,82); 1,8919 (0,82); 1,8718 (1,68); 1,8617 (1,74); 1,8404 (1,58); 1,8309 (1,54); 1,8101 (0,64); 1,7999 (0,57); 1,7351 (0,72); 1,7243 (0,80); 1,7045 (1,69); 1,6944 (1,75); 1,6737 (1,59); 1,6637 (1,55); 1,6429 (0,64); 1,6325 (0,58); 1,3112 (7,82); 1,2978 (7,09); 1,2924 (15,87); 1,2792 (12,26); 1,2737 (8,02); 1,2605 (5,50); 0,0078 (0,36); -0,0002 (8,65); -0,0086 (0,33);

Ex. 37, solvente: DMSO, espectrômetro: 399,95 MHz

8,0640 (0,47); 7,9724 (5,06); 7,9511 (0,92); 7,3757 (0,61); 7,3547 (1,09); 7,3396 (1,18); 7,3184 (0,67); 7,0292 (1,63); 7,0201 (0,65); 7,0080 (1,47); 7,0004 (1,26); 6,8829 (1,40); 6,8633 (2,63); 6,8505 (0,94); 6,8289 (0,81); 6,7465 (0,55); 6,7262 (1,23); 6,3413 (1,14); 6,3002 (3,02); 5,3924 (0,49); 5,2614 (0,62); 5,2194 (1,88); 5,1719 (1,92); 5,1299 (0,63); 5,1053 (3,31); 4,9229 (3,83); 4,9172 (3,95); 4,3945 (0,59); 4,3594 (0,64); 4,2667 (0,94); 4,2556 (1,08); 4,2437 (1,05); 4,0560 (0,58); 4,0383 (1,66); 4,0204 (2,05); 4,0029 (0,99); 3,9777 (0,72); 3,7070 (1,48); 3,7025 (1,60); 3,6939 (2,25); 3,6801 (3,32); 3,6706 (2,57); 3,6521 (5,30); 3,5928 (2,49); 3,5858 (2,97); 3,3779 (5389,76); 2,8920 (7,63); 2,8662 (0,93); 2,8312 (1,23); 2,8031 (0,88); 2,7325 (6,18); 2,6785 (3,59); 2,6739 (4,83); 2,6694 (3,59); 2,5409 (3,16); 2,5272 (16,53); 2,5224 (24,16); 2,5137 (251,32); 2,5094 (502,31); 2,5049 (656,43); 2,5003 (472,57); 2,4960 (230,06); 2,3692

Petição 870180007506, de 29/01/2018, pág. 99/133

93/105 (1,31); 2,3360 (3,51); 2,3315 (4,73); 2,3269 (3,82); 2,2414 (5,87); 2,2071 (0,91); 2,1905 (12,67); 2,1730 (1,01); 2,1055 (1,36); 2,0721 (16,00); 1,9889 (6,86); 1,9101 (1,98); 1,7874 (0,66); 1,7687 (0,63); 1,6120 (1,12); 1,5918 (6,80); 1,5472 (0,60); 1,4104 (0,83); 1,2356 (0,72); 1,1928 (1,94); 1,1750 (3,75); 1,1572 (1,90); -0,0002 (2,02);

Ex. 38, solvente: DMSO, espectrômetro: 399,95 MHz

8,0193 (3,81); 7,9536 (9,31); 7,9287 (0,71); 7,4111 (1,90); 7,3903 (3,70); 7,3699 (2,77); 7,1618 (3,41); 7,1554 (4,01); 7,1404 (2,83); 7,1355 (3,52); 7,0500 (2,52); 7,0308 (3,07); 6,9990 (3,46); 6,8590 (1,95); 6,8395 (1,66); 6,2332 (1,49); 6,2085 (1,94); 6,2024 (1,88); 6,1777 (1,58); 5,7531 (5,37); 4,8383 (0,39); 4,8325 (0,42); 4,7981 (3,37); 4,7912 (5,19); 4,7841 (3,81); 4,7499 (0,40); 4,7439 (0,43); 4,1809 (1,91); 4,1469 (2,02); 4,0379 (0,72); 4,0201 (0,75); 3,7672 (1,17); 3,7363 (1,43); 3,7251 (2,07); 3,6943 (1,70); 3,5841 (1,95); 3,5593 (1,99); 3,5420 (1,43); 3,5173 (1,40); 3,5040 (0,41); 3,4453 (2,54); 3,4396 (4,79); 3,4338 (2,75); 3,3583 (517,73); 3,3548 (636,88); 3,3514 (650,80); 3,3476 (856,85); 3,1850 (0,58); 3,1755 (0,57); 3,1584 (0,59); 3,1523 (0,69); 3,0153 (1,49); 2,9857 (2,67); 2,9568 (1,50); 2,9081 (0,89); 2,6766 (1,32); 2,6721 (1,80); 2,6676 (1,36); 2,5393 (1,01); 2,5254 (5,57); 2,5206 (8,48); 2,5119 (93,76); 2,5075 (189,89); 2,5030 (252,19); 2,4984 (187,91); 2,4941 (94,93); 2,3343 (1,28); 2,3297 (1,75); 2,3252 (1,31); 2,2726 (0,33); 2,2336 (15,38); 2,1124 (16,00); 2,0727 (3,08); 1,9886 (3,35); 1,7027 (0,68); 1,6747 (1,49); 1,6473 (1,35); 1,6187 (0,51); 1,2360 (0,51); 1,1925 (0,89); 1,1747 (1,77); 1,1569 (0,86); -0,0002 (4,40);

Ex. 39, solvente: DMSO, espectrômetro: 399,95 MHz

8,1588 (3,15); 7,9410 (9,29); 7,3715 (1,93); 7,3509 (4,10); 7,3300 (4,13); 7,3227 (3,11); 7,2026 (2,15); 7,1817 (3,00); 7,1038 (2,36); 7,1016 (3,27); 7,0883 (2,72); 7,0832 (6,50); 7,0681 (1,94); 7,0626 (3,65); 6,2591 (1,36); 6,2356 (1,73); 6,2282 (1,60); 6,2046 (1,40); 5,8317 (0,37); 5,8181 (0,77); 5,8051 (0,72); 5,7917 (0,90); 5,7888 (0,58); 5,7782 (0,52); 5,7748 (0,98); 5,7617 (0,88); 5,7533 (7,80); 5,7488 (1,23); 5,7350 (0,48); 5,2725 (0,61); 5,2686 (1,79); 5,2645 (1,88); 5,2607 (0,73); 5,2291 (0,52); 5,2253 (1,53); 5,2212 (1,58); 5,2173 (0,60); 5,0153 (1,67); 5,0116 (1,68); 4,9889 (1,55); 4,9852 (1,59); 4,5819 (0,45); 4,5687 (0,48); 4,5502 (1,39); 4,5369 (1,39); 4,5231 (1,42); 4,5090 (1,36); 4,4913 (0,49); 4,4809 (0,36); 4,4771 (0,45); 4,1741 (1,49); 4,1408 (1,58); 4,0559 (0,39); 4,0381 (1,22); 4,0202 (1,23); 4,0025 (0,42); 3,7617 (1,06); 3,7306 (1,30); 3,7197 (1,87); 3,6887 (1,52); 3,5785 (1,71); 3,5549 (1,74); 3,5365 (1,20); 3,5130 (1,25); 3,3616 (206,47); 3,3582 (217,30); 3,3552 (181,25); 3,3479 (336,94); 3,0516 (1,16); 3,0221 (2,01); 2,9935 (1,15); 2,9264 (0,94); 2,6768 (0,56); 2,6722 (0,78); 2,6677 (0,55); 2,5257 (2,16); 2,5210 (3,11); 2,5123 (41,85); 2,5078 (87,47); 2,5032 (117,61); 2,4986 (86,11); 2,4940 (42,20); 2,3344 (0,60); 2,3299 (0,82); 2,3253 (0,61); 2,1553 (16,00); 2,1044 (1,29); 2,0730 (1,96); 1,9887 (5,62); 1,7272 (0,42); 1,7174 (0,54); 1,6955 (1,13); 1,6874 (1,27); 1,6656 (1,19); 1,6575 (1,10); 1,6361 (0,48); 1,6262 (0,40); 1,2350 (0,36); 1,1926 (1,55); 1,1748 (3,07); 1,1570 (1,50); -0,0002 (2,02);

Ex. 40, solvente: DMSO, espectrômetro: 399,95 MHz

Petição 870180007506, de 29/01/2018, pág. 100/133

94/105

8,0340 (9,26); 7,4541 (1,53); 7,4344 (3,45); 7,4147 (2,25); 7,2915 (1,97); 7,2722 (1,59); 7,1628 (1,73); 7,1577 (2,93); 7,1533 (2,10); 7,1184 (1,43); 7,1162 (1,62); 7,1127 (1,30); 7,1104 (1,26); 7,0983 (1,34); 7,0961 (1,38); 7,0927 (1,25); 7,0903 (1,15); 6,4980 (4,43); 5,7802 (1,13); 5,7604 (1,37); 5,7531 (1,33); 5,7332 (1,17); 5,3497 (0,88); 5,3073 (2,72); 5,2577 (2,67); 5,2151 (0,88); 5,1965 (0,85); 4,3847 (0,72); 4,3507 (0,77); 4,0557 (0,72); 4,0379 (2,19); 4,0201 (2,25); 4,0023 (0,93); 3,9883 (0,68); 3,9532 (0,75); 3,9232 (1,23); 3,8957 (1,41); 3,8800 (1,64); 3,8527 (1,33); 3,4089 (1,99); 3,3998 (0,57); 3,3890 (2,04); 3,3807 (1,25); 3,3707 (0,96); 3,3655 (1,83); 3,3456 (3,26); 3,3292 (241,15); 3,3261 (302,53); 3,2659 (1,26); 3,2371 (0,70); 3,0429 (1,96); 2,8659 (0,52); 2,8546 (1,70); 2,8352 (0,92); 2,8076 (0,53); 2,6753 (0,51); 2,6707 (0,71); 2,6662 (0,53); 2,5409 (0,35); 2,5241 (1,21); 2,5192 (1,89); 2,5106 (36,46); 2,5061 (78,71); 2,5015 (111,02); 2,4969 (83,92); 2,4925 (41,55); 2,3329 (0,55); 2,3283 (0,77); 2,3238 (0,58); 2,2070 (16,00); 2,1924 (1,81); 2,1325 (0,67); 2,1004 (1,39); 2,0735 (1,03); 1,9885 (9,76); 1,9183 (0,43); 1,9063 (0,85); 1,8989 (0,95); 1,8956 (0,73); 1,8870 (1,65); 1,8813 (0,75); 1,8750 (0,97); 1,8676 (1,00); 1,8557 (0,74); 1,8447 (0,33); 1,8248 (0,61); 1,8157 (0,64); 1,7930 (0,58); 1,7849 (0,55);

1,5824 (0,56); 1,5734 (0,62); 1,5523 (0,58); 1,5439 (0,58); 1,3976 (0,58); 1,2355 (0,40); 1,1923 (2,67); 1,1745 (5,40); 1,1567 (2,63); 1,0807 (0,55); 1,0670 (1,78); 1,0595 (3,41); 1,0558 (1,68);

1,0530 (1,79); 1,0470 (1,69); 1,0392 (3,51); 1,0334 (2,18); 1,0311 (2,14); 1,0249 (3,40); 1,0179 (3,09); 1,0139 (3,90); 1,0060 (1,80); 0,9919 (0,44); 0,0080 (1,09); -0,0002 (35,44); -0,0085 (1,38);

Ex. 41, solvente: DMSO, espectrômetro: 399,95 MHz

8,0259 (9,47); 7,3231 (1,61); 7,3190 (0,50); 7,3027 (3,67); 7,2952 (0,37); 7,2825 (2,20); 6,9632 (4,18); 6,9580 (3,28); 6,9534 (2,20); 6,9445 (1,95); 6,9304 (1,59); 6,9278 (1,49); 6,9245 (1,19); 6,9221 (1,11); 6,9097 (1,41); 6,9079 (1,39); 6,9036 (1,22); 6,4980 (4,40); 6,0822 (0,43); 6,0692 (0,96); 6,0560 (0,94); 6,0428 (1,11); 6,0390 (0,59); 6,0298 (0,60); 6,0259 (1,19); 6,0128 (1,05); 5,9996 (1,20); 5,9866 (0,57); 5,7179 (1,17); 5,6978 (1,40); 5,6911 (1,37); 5,6706 (1,21); 5,4168 (0,67); 5,4126 (1,94); 5,4082 (2,03); 5,4039 (0,75); 5,3737 (0,62); 5,3694 (1,73); 5,3650 (1,80); 5,3607 (0,77); 5,3504 (0,89); 5,3076 (2,74); 5,2632 (2,49); 5,2590 (4,21); 5,2407 (0,78); 5,2370 (1,73); 5,2328 (1,74); 5,2294 (0,81); 5,2153 (0,92); 5,1968 (0,86); 4,5810 (2,25); 4,5772 (4,03); 4,5735 (2,51); 4,5680 (2,46); 4,5642 (4,01); 4,5606 (2,36); 4,3853 (0,73); 4,3525 (0,77); 4,0377 (0,73); 4,0200 (0,78); 4,0021 (0,45); 3,9890 (0,69); 3,9532 (0,73); 3,8941 (1,27); 3,8670 (1,46); 3,8512 (1,69); 3,8239 (1,42); 3,4095 (0,54); 3,3929 (1,96); 3,3809 (1,27); 3,3725 (2,16); 3,3619 (0,42); 3,3500 (2,09); 3,3262 (194,10); 3,3243 (226,61); 3,3220 (303,73); 3,2983 (3,23); 3,2653 (1,26); 3,2367 (0,64); 3,2314 (0,57); 3,0428 (2,05); 2,8659 (0,53); 2,8544 (1,75); 2,8381 (0,92); 2,8086 (0,52); 2,6792 (0,39); 2,6748 (0,88); 2,6702 (1,21); 2,6657 (0,89); 2,6612 (0,41); 2,5406 (0,42); 2,5237 (2,26); 2,5188 (3,67); 2,5102 (61,32); 2,5057 (131,73); 2,5011 (185,44); 2,4966 (139,12); 2,4921 (67,67); 2,3326 (0,93); 2,3280 (1,24); 2,3234 (0,94); 2,3188 (0,50); 2,2068 (16,00); 2,1923 (1,83); 2,1313 (0,66); 2,1023 (1,37); 2,0736 (1,16); 1,9884 (3,47); 1,8230

Petição 870180007506, de 29/01/2018, pág. 101/133

95/105 (0,57); 1,8150 (0,63); 1,7916 (0,57); 1,7835 (0,54); 1,5831 (0,57); 1,5736 (0,63); 1,5521 (0,59); 1,5421 (0,57); 1,3976 (0,32); 1,2583 (0,39); 1,2493 (0,59); 1,2354 (0,71); 1,1922 (0,94); 1,1744 (1,90); 1,1566 (0,93); 0,0080 (2,08); -0,0002 (68,81); -0,0085 (2,53);

Ex. 42, solvente: DMSO, espectrômetro: 601,6 MHz

8,0198 (3,29); 7,9396 (10,59); 7,3640 (2,27); 7,3503 (4,58); 7,3366 (2,94); 7,1002 (2,64); 7,0987 (3,30); 7,0868 (2,70); 7,0852 (2,96); 7,0813 (2,45); 7,0671 (2,24); 7,0451 (2,24); 7,0324 (2,55); 6,9980 (2,70); 6,8566 (1,49); 6,8547 (1,50); 6,8439 (1,31); 6,8421 (1,31); 6,2494 (1,52); 6,2337 (1,82); 6,2287 (1,73); 6,2131 (1,56); 5,8156 (0,47); 5,8065 (0,92); 5,7978 (0,85); 5,7890 (1,03); 5,7869 (0,64); 5,7799 (0,59); 5,7777 (1,10); 5,7690 (0,94); 5,7602 (1,06); 5,7555 (1,13); 5,7512 (0,57); 5,2645 (0,67); 5,2618 (2,03); 5,2591 (2,05); 5,2564 (0,74); 5,2357 (0,62); 5,2331 (1,79); 5,2303 (1,85); 5,2277 (0,64); 5,0126 (0,70); 5,0104 (1,86); 5,0079 (1,83); 5,0057 (0,74); 4,9951 (0,68); 4,9929 (1,76); 4,9904 (1,76); 4,9882 (0,71); 4,5755 (0,35); 4,5732 (0,62); 4,5708 (0,38); 4,5667 (0,38); 4,5644 (0,63); 4,5621 (0,37); 4,5544 (0,78); 4,5521 (1,36); 4,5497 (0,85); 4,5456 (0,80); 4,5433 (1,33); 4,5410 (0,78); 4,5214 (0,78); 4,5192 (1,35); 4,5170 (0,83); 4,5120 (0,80); 4,5098 (1,34); 4,5077 (0,79); 4,5004 (0,38); 4,4981 (0,66); 4,4958 (0,40); 4,4910 (0,37); 4,4887 (0,63); 4,4865 (0,37); 4,1690 (1,42); 4,1468 (1,48); 4,0466 (1,14); 4,0348 (3,48); 4,0229 (3,47); 4,0111 (1,16); 3,7493 (1,28); 3,7286 (1,61); 3,7214 (1,98); 3,7008 (1,62); 3,5691 (1,84); 3,5535 (1,86); 3,5413 (1,45); 3,5257 (1,45); 3,3579 (0,37); 3,3517 (0,85); 3,3481 (0,61); 3,3454 (0,84); 3,3251 (591,42); 3,3079 (1,11); 3,3012 (4,55); 3,0160 (0,87); 3,0123 (1,06); 2,9927 (1,95); 2,9738 (1,08); 2,9701 (0,92); 2,6190 (0,40); 2,6160 (0,88); 2,6130 (1,25); 2,6099 (0,90); 2,6069 (0,41); 2,5405 (0,37); 2,5223 (3,07); 2,5192 (3,82); 2,5161 (3,46); 2,5074 (64,00); 2,5043 (141,18); 2,5012 (196,75); 2,4981 (141,80); 2,4951 (65,39); 2,3915 (0,37); 2,3885 (0,85); 2,3854 (1,21); 2,3823 (0,86); 2,3793 (0,38); 2,2327 (12,96); 2,1103 (13,21); 2,0890 (1,16); 2,0837 (1,23); 2,0734 (1,26); 2,0670 (1,33); 1,9884 (16,00); 1,6966 (0,39); 1,6905 (0,47); 1,6763 (1,08); 1,6704 (1,18); 1,6561 (1,12); 1,6504 (1,09); 1,6365 (0,44); 1,6299 (0,37); 1,3976 (0,40); 1,1862 (4,45); 1,1744 (9,23); 1,1626 (4,25); 0,0053 (0,64); -0,0002 (24,12); -0,0057 (0,68);

Ex. 43, solvente: CD3CN, espectrômetro: 399,95 MHz

7,7017 (16,00); 7,5291 (2,62); 7,5095 (4,66); 7,4599 (1,87); 7,4556 (2,02); 7,4419 (3,09); 7,4379 (4,17); 7,4302 (2,69); 7,4189 (4,14); 7,4148 (6,16); 7,3934 (4,06); 7,3899 (3,96); 7,3753 (3,19); 7,3569 (1,29); 7,3536 (1,16); 6,4212 (7,95); 6,0279 (2,81); 6,0066 (3,23); 6,0002 (3,19); 5,9789 (2,93); 5,1548 (1,55); 5,1129 (7,73); 5,0841 (7,77); 5,0630 (0,76); 5,0419 (1,47); 4,8696 (4,32); 4,8408 (6,69); 4,7412 (7,05); 4,7123 (4,54); 4,5215 (1,52); 4,4876 (1,67); 4,1147 (1,76); 4,0968 (5,36); 4,0790 (5,57); 4,0678 (1,89); 4,0612 (2,11); 4,0560 (2,15); 4,0534 (1,43); 4,0451 (5,27); 4,0334 (5,47); 4,0225 (5,45); 4,0107 (5,47); 4,0023 (1,59); 3,9998 (2,14); 3,9880 (2,51); 3,9798 (2,25); 3,9570 (0,81); 3,9327 (4,54); 3,9049 (3,73); 3,8896 (4,22); 3,8619 (4,00); 3,4070 (0,67); 3,3974 (1,35); 3,3878 (0,87); 3,3783 (1,53); 3,3687 (2,87); 3,3591 (1,67); 3,3494 (2,09); 3,3407 (2,44); 3,3303 (1,21); 3,3227 (4,99); 3,3136 (2,36); 3,3017 (4,58); 3,2797 (4,61); 3,2586

Petição 870180007506, de 29/01/2018, pág. 102/133

96/105 (3,78); 2,9157 (1,05); 2,9093 (1,15); 2,8782 (2,03); 2,8520 (1,17); 2,8454 (1,08); 2,4976 (0,34); 2,2545 (40,20); 2,2208 (828,11); 2,2177 (745,43); 2,1497 (2,66); 2,1436 (2,69); 2,1374 (2,27); 2,1312 (1,52); 2,1250 (0,99); 2,0912 (0,59); 2,0015 (24,43); 1,9943 (7,48); 1,9880 (7,97); 1,9823 (68,62); 1,9762 (130,30); 1,9700 (182,81); 1,9638 (126,48); 1,9576 (65,15); 1,9303 (1,19); 1,9197 (1,10); 1,8997 (1,68); 1,8900 (1,75); 1,8680 (1,55); 1,8584 (1,52); 1,8382 (0,87); 1,8278 (0,69); 1,8108 (0,60); 1,8046 (0,94); 1,7984 (1,25); 1,7922 (0,94); 1,7861 (0,56); 1,7660 (0,75);

1,7553 (0,82); 1,7355 (1,55); 1,7253 (1,60); 1,7042 (1,49); 1,6942 (1,45); 1,6744 (0,70); 1,6635 (0,66); 1,4653 (1,05); 1,3891 (0,33); 1,2986 (1,87); 1,2504 (6,62); 1,2326 (12,99); 1,2147 (6,49);

Ex. 44, solvente: CD3CN, espectrômetro: 399,95 MHz

7,6732 (4,41); 7,4745 (0,94); 7,4565 (1,13); 7,4523 (1,04); 7,3852 (0,53); 7,3812 (0,64); 7,3687 (1,08); 7,3640 (1,38); 7,3565 (1,61); 7,3526 (1,54); 7,3477 (1,18); 7,3262 (1,14); 7,3226 (1,11); 7,3066 (0,84); 6,3930 (2,25); 6,0032 (0,78); 5,9814 (0,93); 5,9756 (0,90); 5,9538 (0,80); 5,1262 (0,46); 5,0841 (2,18); 5,0558 (2,16); 5,0139 (0,41); 4,6676 (1,34); 4,6387 (2,06); 4,5397 (2,16); 4,5108 (1,47); 4,4929 (0,48); 4,4592 (0,51); 4,0683 (0,55); 4,0504 (0,54); 3,9493 (1,39); 3,9217 (1,31); 3,9062 (1,51); 3,8785 (1,11); 3,6257 (0,85); 3,6130 (1,73); 3,6025 (3,17); 3,5924 (1,34); 3,5316 (2,71); 3,5217 (2,79); 3,5177 (1,62); 3,5106 (1,21); 3,5076 (1,14); 3,3701 (0,38); 3,3510 (0,45); 3,3413 (0,82); 3,3317 (0,51); 3,3194 (0,56); 3,3126 (0,88); 3,2965 (16,00); 3,2833 (1,32); 3,2790 (1,78); 3,2675 (0,34); 3,2573 (1,34); 3,2482 (0,40); 3,2357 (1,04); 3,2141 (1,01); 2,8782 (0,34); 2,8476 (0,60); 2,8214 (0,34); 2,8155 (0,32); 2,4691 (0,44); 2,2258 (12,47); 2,2245 (12,61); 2,2048 (274,24); 2,1995 (217,79); 2,1214 (0,81); 2,1153 (0,79); 2,1091 (0,70); 2,1029 (0,44); 1,9729 (2,73); 1,9659 (2,55); 1,9540 (26,83); 1,9478 (51,05); 1,9417 (70,86); 1,9355 (49,44); 1,9293 (25,39); 1,9048 (0,46); 1,8942 (0,37); 1,8736 (0,51); 1,8642 (0,53); 1,8424 (0,46); 1,8331 (0,47); 1,7763 (0,36); 1,7701 (0,48); 1,7639 (0,36); 1,7087 (0,45); 1,6988 (0,48); 1,6775 (0,44); 1,6675 (0,44); 1,2699 (0,61); 1,2218 (0,68); 1,2040 (1,33); 1,1862 (0,67); -0,0002 (0,39);

Ex. 45, solvente: DMSO, espectrômetro: 399,95 MHz

8,0061 (9,48); 7,9826 (0,77); 7,6598 (0,38); 7,3440 (1,15); 7,3246 (5,02); 7,3058 (4,59); 7,1517 (2,63); 7,1318 (2,19); 7,0473 (2,59); 7,0283 (2,99); 7,0207 (2,26); 7,0000 (4,37); 6,9832 (1,47); 6,8561 (1,85); 6,8393 (1,79); 5,8864 (1,24); 5,8686 (1,50); 5,8588 (1,54); 5,8407 (1,30); 5,7552 (11,14); 4,8813 (6,84); 4,8756 (7,31); 4,1688 (1,86); 4,1351 (1,96); 4,0375 (0,44); 4,0198 (0,43); 3,9005 (1,28); 3,8727 (1,45); 3,8576 (1,70); 3,8298 (1,38); 3,5843 (1,93); 3,5785 (3,88); 3,5727 (1,85); 3,3549 (49,56); 3,3360 (230,21); 3,3284 (217,08); 3,3256 (287,42); 3,2867 (2,54); 3,2724 (2,74); 3,2544 (2,19); 3,2403 (0,76); 3,2293 (1,76); 3,2115 (1,70); 3,1978 (0,45); 3,1549 (0,35); 3,1491 (0,47); 2,9978 (1,36); 2,9676 (2,48); 2,9391 (1,36); 2,9078 (7,08); 2,6750 (0,71); 2,6706 (0,96); 2,6662 (0,71); 2,5408 (0,63); 2,5060 (108,78); 2,5015 (142,02); 2,4971 (107,62); 2,3326 (0,81); 2,3282 (1,05); 2,3239 (0,84); 2,2620 (0,49); 2,2319 (14,26); 2,1266 (0,83); 2,1063 (16,00); 2,0734 (2,22); 2,0429 (2,16); 1,9884 (1,83); 1,6864 (0,67); 1,6787 (0,78); 1,6565 (1,51);

Petição 870180007506, de 29/01/2018, pág. 103/133

97/105

1,6485 (1,61); 1,6261 (1,49); 1,6187 (1,39); 1,5966 (0,58); 1,5873 (0,47); 1,2581 (0,37); 1,2346 (1,05); 1,1923 (0,52); 1,1745 (0,99); 1,1567 (0,51); 0,0079 (1,58); -0,0002 (26,90); -0,0083 (1,28);

Ex. 46, solvente: DMSO, espectrômetro: 399,95 MHz

8,0114 (3,98); 8,0029 (11,23); 7,3168 (0,64); 7,3102 (2,52); 7,3057 (2,06); 7,2948 (3,13); 7,2911 (3,67); 7,2869 (2,38); 7,2770 (1,89); 7,2727 (1,12); 7,0621 (2,97); 7,0470 (3,07); 7,0424 (2,86); 7,0400 (2,62); 7,0278 (3,25); 6,9937 (3,44); 6,9741 (1,81); 6,9554 (2,92); 6,9385 (1,31); 6,9367 (1,32); 6,8563 (1,94); 6,8404 (1,62); 6,8372 (1,60); 6,0807 (0,50); 6,0682 (1,08); 6,0546 (0,80); 6,0417 (1,23); 6,0374 (0,69); 6,0293 (0,63); 6,0249 (1,34); 6,0114 (0,91); 5,9984 (1,32); 5,9860 (0,64); 5,9166 (1,45); 5,8987 (1,67); 5,8889 (1,66); 5,8708 (1,52); 5,4429 (0,74); 5,4386 (2,25); 5,4343 (2,36); 5,4300 (0,91); 5,3996 (0,64); 5,3953 (1,95); 5,3910 (2,07); 5,3867 (0,80); 5,2483 (0,83); 5,2445 (2,18); 5,2405 (2,21); 5,2369 (0,89); 5,2218 (0,75); 5,2180 (2,01); 5,2140 (2,08); 5,2104 (0,84); 4,6375 (1,28); 4,6331 (2,95); 4,6284 (3,27); 4,6249 (2,68); 4,6210 (3,20); 4,6161 (3,05); 4,1680 (1,90); 4,1345 (1,99); 4,0556 (1,04); 4,0378 (3,12); 4,0200 (3,15); 4,0022 (1,05); 3,8925 (1,59); 3,8645 (1,82); 3,8497 (2,08); 3,8218 (1,73); 3,3907 (0,37); 3,3748 (0,51); 3,3267 (710,58); 3,2892 (3,58); 3,2791 (1,56); 3,2711 (2,91); 3,2574 (0,53); 3,2464 (2,07); 3,2284 (2,00); 3,0001 (1,35); 2,9703 (2,48); 2,9418 (1,39); 2,6795 (0,44); 2,6752 (0,98); 2,6706 (1,42); 2,6660 (1,05); 2,6614 (0,52); 2,5408 (0,73); 2,5240 (2,28); 2,5193 (3,48); 2,5105 (71,10); 2,5060 (152,70); 2,5014 (209,79); 2,4969 (155,79); 2,4924 (77,49); 2,3373 (0,50); 2,3328 (1,07); 2,3282 (1,49); 2,3237 (1,12); 2,3191 (0,57); 2,2321 (15,82); 2,1056 (16,00); 2,0735 (3,20); 2,0413 (1,86); 1,9885 (13,82); 1,6890 (0,55); 1,6799 (0,66); 1,6586 (1,41); 1,6501 (1,59); 1,6278 (1,45); 1,6193 (1,40); 1,5978 (0,57); 1,5879 (0,48); 1,3976 (1,15); 1,2978 (0,39); 1,2583 (0,59); 1,2348 (1,38); 1,1923 (3,77); 1,1745 (7,51); 1,1567 (3,71); -0,0002 (6,96);

Ex. 47, solvente: DMSO, espectrômetro: 399,95 MHz

8,7845 (0,35); 8,0356 (1,18); 8,0319 (7,37); 8,0173 (0,49); 7,5869 (0,42); 7,4420 (0,59); 7,4347 (3,88); 7,4182 (1,40); 7,4133 (4,68); 7,3994 (0,34); 7,3507 (0,44); 7,1707 (0,68); 7,1642 (5,09); 7,1593 (1,82); 7,1477 (1,45); 7,1427 (4,51); 7,1361 (0,67); 6,4984 (4,27); 5,7729 (1,07); 5,7530 (1,32); 5,7460 (1,23); 5,7256 (1,00); 5,3488 (0,82); 5,3061 (2,51); 5,2560 (2,62); 5,2135 (0,86); 4,3851 (0,72); 4,3514 (0,78); 4,0558 (0,62); 4,0380 (1,84); 4,0202 (1,89); 4,0024 (0,80); 3,9879 (0,71); 3,9524 (0,75); 3,9109 (1,03); 3,8837 (1,26); 3,8679 (1,39); 3,8406 (1,14); 3,4604 (0,37); 3,4400 (0,63); 3,4132 (2,35); 3,3927 (3,49); 3,3525 (353,69); 3,3485 (459,15); 3,3461 (516,01); 3,3421 (735,82); 3,2661 (2,04); 3,2380 (1,15); 3,2318 (1,10); 3,1922 (0,43); 2,8668 (0,59); 2,8363 (0,98); 2,8095 (0,58); 2,6807 (0,41); 2,6763 (0,84); 2,6717 (1,18); 2,6672 (0,88); 2,6628 (0,45); 2,5419 (0,62); 2,5251 (2,21); 2,5204 (3,20); 2,5117 (56,02); 2,5072 (119,61); 2,5027 (163,85); 2,4981 (121,68); 2,4936 (60,83); 2,3385 (0,42); 2,3340 (0,83); 2,3294 (1,15); 2,3249 (0,87); 2,3202 (0,44); 2,2069 (16,00); 2,1340 (0,75); 2,1017 (1,45); 2,0861 (1,25); 2,0729 (1,73); 1,9886 (8,30); 1,9241 (0,45); 1,9123 (0,85); 1,9045 (0,99); 1,9016 (0,74); 1,8929 (1,48);

Petição 870180007506, de 29/01/2018, pág. 104/133

98/105

1,8887 (0,92); 1,8812 (0,96); 1,8732 (0,96); 1,8615 (0,56); 1,8252 (0,61); 1,8148 (0,66); 1,7924 (0,59); 1,7839 (0,57); 1,7603 (0,33); 1,6043 (0,33); 1,5838 (0,59); 1,5743 (0,65); 1,5525 (0,63);

1,5443 (0,61); 1,3976 (1,15); 1,2349 (0,77); 1,1925 (2,26); 1,1747 (4,49); 1,1569 (2,23); 1,1158 (0,39); 1,0957 (0,36); 1,0830 (0,77); 1,0704 (1,81); 1,0631 (3,57); 1,0553 (2,15); 1,0505 (1,85);

1,0431 (2,83); 1,0368 (1,75); 1,0246 (1,74); 1,0175 (3,08); 1,0106 (3,01); 1,0063 (3,12); 0,9984 (2.10) ; 0,9854 (0,50); 0,0080 (0,33); -0,0002 (11,67); -0,0084 (0,46);

Ex. 48, solvente: DMSO, espectrômetro: 399,95 MHz

8,0329 (7,22); 7,4658 (0,49); 7,4552 (8,31); 7,4454 (4,85); 7,4417 (4,76); 7,4214 (0,51); 7,2027 (0,35); 7,1921 (2,05); 7,1817 (1,81); 7,1789 (1,98); 7,1687 (1,79); 6,5052 (4,35); 6,1109 (1,31); 6,0867 (1,67); 6,0798 (1,60); 6,0555 (1,36); 5,7630 (9,67); 5,3651 (0,98); 5,3226 (2,46); 5,2634 (2,42); 5,2208 (0,98); 4,3907 (0,71); 4,3580 (0,75); 4,0544 (0,35); 4,0367 (1,07); 4,0189 (1.11) ; 4,0010 (0,69); 3,9922 (0,67); 3,9571 (0,72); 3,9209 (1,11); 3,8896 (1,34); 3,8776 (1,54); 3,8464 (1,23); 3,4331 (1,62); 3,4211 (0,73); 3,4089 (1,99); 3,4016 (1,17); 3,3900 (3,25); 3,3692 (105,50); 3,3662 (108,97); 3,3627 (125,98); 3,3573 (125,25); 3,3535 (153,94); 3,3133 (0,59); 3,2996 (0,80); 3,2691 (1,11); 3,2411 (0,58); 3,0424 (0,57); 2,8682 (0,53); 2,8540 (0,58); 2,8380 (0,90); 2,8106 (0,52); 2,6772 (0,44); 2,6726 (0,62); 2,6680 (0,44); 2,5261 (1,16); 2,5214 (1,66); 2,5126 (31,65); 2,5081 (69,43); 2,5035 (94,42); 2,4989 (67,38); 2,4944 (31,70); 2,3347 (0,46); 2,3303 (0,64); 2,3257 (0,48); 2,2067 (16,00); 2,1915 (0,73); 2,1337 (0,69); 2,1264 (0,52); 2,1033 (1,36); 2,0774 (1,16); 1,9902 (4,94); 1,8206 (0,56); 1,8121 (0,62); 1,7897 (0,56); 1,7816 (0,52); 1,6306 (0,37); 1,6183 (0,69); 1,6112 (0,91); 1,6056 (0,71); 1,5993 (1,52); 1,5876 (1,00); 1,5796 (1,26); 1,5678 (1,05); 1,5464 (0,60); 1,5370 (0,58); 1,1920 (1,38); 1,1742 (2,75); 1,1564 (1,35); 0,9614 (0,64); 0,9531 (0,62); 0,9425 (2,08); 0,9294 (1,10); 0,9219 (2,04); 0,9102 (0,90); 0,9030 (0,72); 0,8210 (0,39); 0,8110 (0,77); 0,8005 (0,70); 0,7932 (0,89); 0,7835 (0,72); 0,7686 (0,74); 0,7586 (0,60); 0,7470 (0,93); 0,7375 (0,80); 0,7268 (0,86); 0,7176 (0,60); 0,0080 (0,72); -0,0002 (27,69); -0,0085 (1,03);

Ex. 49, solvente: DMSO, espectrômetro: 399,95 MHz

7,9775 (7,21); 7,9529 (0,74); 7,3985 (0,59); 7,3812 (0,71); 7,3775 (1,25); 7,3604 (1,27); 7,3567 (0,82); 7,3395 (0,66); 6,9326 (1,66); 6,9116 (1,52); 6,8657 (0,89); 6,8415 (1,10); 6,8200 (0,86); 6,5035 (3,21); 6,0604 (0,81); 6,0378 (1,02); 6,0299 (0,96); 6,0070 (0,85); 5,3679 (0,77); 5,3253 (1,93); 5,2637 (1,85); 5,2211 (0,75); 4,3962 (0,51); 4,3632 (0,54); 4,1114 (1,81); 4,1006 (2,89); 4,0887 (1,95); 4,0548 (0,57); 4,0370 (1,71); 4,0192 (1,75); 4,0013 (0,96); 3,9626 (0,51); 3,7633 (0,56); 3,7322 (0,67); 3,7208 (0,99); 3,6903 (0,88); 3,5957 (1,03); 3,5730 (1,06); 3,5536 (0,67); 3,5309 (0,66); 3,4820 (1,31); 3,4783 (1,25); 3,4727 (2,14); 3,4652 (2,14); 3,4542 (1,04); 3,4264 (0,43); 3,4069 (0,40); 3,3973 (0,75); 3,3870 (0,38); 3,3688 (0,48); 3,3607 (0,74); 3,3419 (218,73); 3,3183 (1,43); 3,3079 (0,72); 3,3033 (0,71); 3,2721 (0,80); 3,2654 (0,64); 3,2445 (0,46); 3,0407 (0,36); 3,0169 (16,00); 2,8906 (6,62); 2,8700 (0,39); 2,8386 (0,74); 2,8125 (0,39); 2,7310 (5,14); 2,6763 (0,36); 2,6718 (0,52); 2,6673 (0,37); 2,5252 (0,78); 2,5206 (1,20); 2,5118

Petição 870180007506, de 29/01/2018, pág. 105/133

99/105 (26.94) ; 2,5073 (58,44); 2,5028 (78,90); 2,4982 (55,83); 2,4937 (26,07); 2,3342 (0,39); 2,3295 (0,54); 2,3249 (0,40); 2,2087 (12,09); 2,1393 (0,48); 2,1331 (0,49); 2,1257 (0,45); 2,1104 (0,99); 2,0768 (0,66); 1,9899 (7,95); 1,9076 (0,84); 1,8267 (0,44); 1,8211 (0,47); 1,7982 (0,43); 1,7900 (0,40); 1,5843 (0,41); 1,5753 (0,46); 1,5538 (0,44); 1,5450 (0,43); 1,1920 (2,10); 1,1742 (4,23); 1,1564 (2,04); 0,0080 (0,40); -0,0002 (14,85); -0,0085 (0,51);

Ex. 50, solvente: DMSO, espectrômetro: 399,95 MHz

7,9530 (8,91); 7,3744 (1,93); 7,3538 (4,10); 7,3332 (2,69); 7,1062 (2,47); 7,1041 (3,28); 7,0859 (4,76); 7,0839 (4,63); 7,0648 (2,13); 6,5062 (4,45); 6,2598 (1,34); 6,2363 (1,75); 6,2289 (1,61); 6,2053 (1,41); 5,8253 (0,33); 5,8117 (0,67); 5,7985 (0,66); 5,7852 (0,82); 5,7684 (0,90); 5,7616 (0,80); 5,7552 (0,78); 5,7420 (0,86); 5,7285 (0,44); 5,3676 (1,03); 5,3250 (2,60); 5,2642 (3.94) ; 5,2243 (2,34); 5,2207 (2,27); 5,0140 (1,59); 5,0105 (1,62); 4,9877 (1,50); 4,9843 (1,52); 4,5816 (0,47); 4,5687 (0,49); 4,5500 (1,39); 4,5367 (1,37); 4,5208 (1,37); 4,5066 (1,34); 4,4889 (0,48); 4,4748 (0,47); 4,3923 (0,71); 4,3596 (0,76); 4,0547 (0,87); 4,0369 (2,63); 4,0191 (2,70); 4,0012 (1,40); 3,9622 (0,72); 3,7620 (1,05); 3,7309 (1,29); 3,7201 (1,84); 3,6890 (1,47); 3,5752 (1,59); 3,5516 (1,58); 3,5332 (1,13); 3,5097 (1,10); 3,4242 (0,83); 3,3788 (255,26); 3,3768 (255,06); 3,3727 (209,45); 3,3699 (232,41); 3,3125 (1,04); 3,3074 (1,07); 3,2773 (1,18); 3,2489 (0,69); 3,2435 (0,63); 2,8774 (0,54); 2,8465 (0,94); 2,8206 (0,55); 2,6783 (0,38); 2,6737 (0,53); 2,6691 (0,39); 2,5271 (0,84); 2,5224 (1,36); 2,5136 (27,60); 2,5092 (60,18); 2,5046 (80,99); 2,5000 (57,47); 2,4955 (26,85); 2,3358 (0,40); 2,3313 (0,55); 2,3267 (0,40); 2,2088 (16,00); 2,1502 (0,67); 2,1123 (1,37); 2,0865 (0,77); 2,0771 (0,87); 1,9903 (12,30); 1,8314 (0,58); 1,8229 (0,64); 1,8004 (0,59); 1,7919 (0,55); 1,5907 (0,55); 1,5814 (0,64); 1,5603 (0,59); 1,5511 (0,58); 1,1921 (3,28); 1,1743 (6,54); 1,1565 (3,22); -0,0002 (4,51);

Ex. 51, solvente: DMSO, espectrômetro: 399,95 MHz

7,9706 (8,74); 7,3989 (0,78); 7,3817 (0,97); 7,3779 (1,64); 7,3609 (1,66); 7,3571 (1,04); 7,3400 (0,84); 6,9372 (2,31); 6,9160 (2,12); 6,8675 (1,21); 6,8422 (1,42); 6,8207 (1,13); 6,5037 (4,21); 6,1077 (1,07); 6,0857 (1,30); 6,0770 (1,24); 6,0548 (1,13); 5,9293 (0,34); 5,9160 (0,74); 5,9029 (0,73); 5,8895 (0,86); 5,8864 (0,53); 5,8729 (0,95); 5,8596 (0,86); 5,8465 (0,92); 5,8334 (0,45); 5,3659 (1,00); 5,3406 (1,76); 5,3366 (1,84); 5,3327 (0,85); 5,3235 (2,65); 5,3012 (0,59); 5,2974 (1,51); 5,2933 (1,53); 5,2895 (0,62); 5,2665 (2,53); 5,2239 (0,98); 5,2032 (0,61); 5,1221 (1,65); 5,1185 (1,63); 5,0957 (1,55); 5,0922 (1,53); 4,5906 (1,63); 4,5869 (1,21); 4,5786 (2,74); 4,5662 (1,56); 4,3942 (0,70); 4,3609 (0,75); 4,0550 (1,00); 4,0372 (3,03); 4,0194 (3,09); 4,0015 (1,49); 3,9625 (0,71); 3,8005 (0,77); 3,7702 (0,88); 3,7578 (1,10); 3,7280 (1,01); 3,5352 (1,27); 3,5132 (1,28); 3,4928 (0,96); 3,4709 (0,98); 3,4237 (0,44); 3,4120 (0,35); 3,4037 (0,62); 3,3943 (1,11); 3,3854 (0,68); 3,3772 (0,39); 3,3744 (0,40); 3,3657 (0,78); 3,3620 (0,95); 3,3602 (0,99); 3,3556 (1,40); 3,3418 (302,46); 3,3264 (1,23); 3,3180 (1,55); 3,3079 (0,78); 3,3038 (0,71); 3,2744 (0,93); 3,2461 (0,52); 3,2401 (0,47); 3,0429 (1,33); 2,8736 (0,50); 2,8543 (1,43); 2,8467 (0,90); 2,8166 (0,51); 2,6763 (0,42); 2,6719 (0,59); 2,6673 (0,42); 2,5253 (0,96); 2,5206 (1,55);

Petição 870180007506, de 29/01/2018, pág. 106/133

100/105

2,5119 (31,01); 2,5074 (66,11); 2,5029 (88,42); 2,4984 (62,76); 2,4940 (29,40); 2,3344 (0,41); 2,3297 (0,58); 2,3251 (0,42); 2,2091 (16,00); 2,1913 (1,25); 2,1498 (0,67); 2,1466 (0,63); 2,1125 (1,31); 2,0862 (0,71); 2,0776 (0,71); 1,9900 (13,71); 1,8331 (0,55); 1,8264 (0,66); 1,8031 (0,54); 1,7952 (0,52); 1,5914 (0,55); 1,5826 (0,61); 1,5608 (0,58); 1,5508 (0,56); 1,2349 (0,34); 1,1921 (3.53) ; 1,1743 (7,13); 1,1564 (3,43); 0,0081 (0,47); -0,0002 (15,63); -0,0084 (0,51);

Ex. 52, solvente: DMSO, espectrômetro: 601,6 MHz

8,0358 (7,61); 7,2774 (0,74); 7,2742 (0,77); 7,2644 (0,94); 7,2612 (1,03); 7,2580 (0,86); 7,2551 (0,81); 7,2446 (0,93); 7,2418 (0,95); 7,1645 (0,94); 7,1617 (1,01); 7,1515 (2,51); 7,1487 (1,98); 7,1409 (1,34); 7,1331 (1,26); 7,1279 (1,36); 7,1200 (1,37); 7,1150 (0,49); 7,1069 (0,50); 6,5053 (4,35); 6,0851 (0,60); 6,0763 (0,47); 6,0669 (0,85); 6,0568 (0,89); 6,0476 (0,52); 6,0393 (0,68); 6,0293 (0,35); 5,9261 (1,26); 5,9136 (1,43); 5,9074 (1,36); 5,8949 (1,27); 5,3966 (1,73); 5,3940 (1,69); 5,3915 (0,67); 5,3681 (1,60); 5,3654 (1,56); 5,3630 (0,64); 5,3509 (1,29); 5,3225 (2.53) ; 5,2618 (2,61); 5,2407 (1,82); 5,2382 (1,83); 5,2361 (1,33); 5,2336 (1,44); 5,2235 (1,62); 4,6113 (2,93); 4,6016 (2,75); 4,3806 (0,76); 4,3588 (0,79); 4,0335 (0,46); 4,0217 (0,46); 3,9801 (0,75); 3,9567 (0,77); 3,9224 (1,21); 3,9035 (1,38); 3,8938 (1,51); 3,8750 (1,27); 3,3986 (0,64); 3,3926 (0,49); 3,3855 (0,79); 3,3793 (1,41); 3,3493 (580,12); 3,3257 (12,73); 3,3089 (1,64); 3,2826 (0,66); 3,2634 (1,08); 3,2439 (0,62); 3,2396 (0,52); 2,8516 (0,54); 2,8309 (0,97); 2,8134 (0,56); 2,6178 (1,20); 2,6149 (1,62); 2,6119 (1,14); 2,5426 (0,65); 2,5241 (2,96); 2,5211 (4,06); 2,5179 (4,89); 2,5087 (96,04); 2,5061 (192,28); 2,5031 (255,09); 2,5002 (185,23); 2,4804 (1,02); 2,4773 (0,92); 2,3903 (1,26); 2,3873 (1,66); 2,3843 (1,20); 2,2055 (16,00); 2,1928 (0,47); 2,1259 (0,69); 2,0981 (1,15); 2,0783 (2,81); 1,9905 (2,01); 1,8291 (0,33); 1,8150 (0,64); 1,8090 (0,69); 1,7944 (0,66); 1,7890 (0,62); 1,5684 (0,65); 1,5622 (0,69); 1,5482 (0,67); 1,5419 (0,64); 1,3969 (0,47); 1,2337 (1,34); 1,1860 (0,57); 1,1741 (1,09); 1,1623 (0,56); 1,1365 (0,56); 0,0052 (2,96); -0,0002 (72,51); -0,0057 (2,46);

Ex. 53, solvente: DMSO, espectrômetro: 601,6 MHz

10,2595 (5,04); 8,0507 (7,33); 7,7701 (1,91); 7,7685 (2,00); 7,7574 (2,47); 7,7558 (2,50); 7,6824 (0,70); 7,6738 (0,84); 7,6690 (1,38); 7,6607 (1,40); 7,6562 (0,94); 7,6476 (0,77); 7,6120 (1.19) ; 7,5949 (1,38); 7,5811 (0,83); 6,5807 (1,13); 6,5629 (1,65); 6,5441 (1,15); 6,5072 (4,42); 5,3547 (1,33); 5,3263 (2,70); 5,2687 (2,59); 5,2404 (1,30); 4,3893 (0,87); 4,3673 (0,90); 3,9893 (0,85); 3,9787 (1,05); 3,9761 (1,10); 3,9663 (0,96); 3,9589 (1,23); 3,9501 (1,01); 3,9476 (0,99); 3,9280 (0,85); 3,5858 (1,07); 3,5688 (1,10); 3,5567 (0,95); 3,5400 (0,94); 3,4250 (0,34); 3,4189 (0,62); 3,4124 (0,47); 3,4059 (0,76); 3,3998 (1,23); 3,3935 (0,82); 3,3865 (0,63); 3,3799 (1,01); 3,3550 (256,99); 3,3314 (3,80); 3,2926 (0,68); 3,2728 (1,16); 3,2537 (0,62); 3,2502 (0,55); 2,8615 (0,60); 2,8411 (1,10); 2,8235 (0,61); 2,6182 (0,47); 2,6154 (0,64); 2,6125 (0,50); 2,5244 (1.20) ; 2,5214 (1,70); 2,5065 (75,93); 2,5036 (101,45); 2,5007 (79,23); 2,3906 (0,48); 2,3877 (0,64); 2,3850 (0,50); 2,2082 (16,00); 2,1456 (0,76); 2,1201 (1,12); 2,0913 (0,88); 2,0788 (6,21); 1,8307 (0,72); 1,8107 (0,69); 1,5836 (0,67); 1,5643 (0,66); 0,0049 (0,68); -0,0002 (13,17);

Petição 870180007506, de 29/01/2018, pág. 107/133

101/105

Ex. 54, solvente: DMSO, espectrômetro: 601,6 MHz

8,7986 (0,80); 8,0657 (0,34); 8,0560 (7,35); 7,3883 (0,52); 7,3857 (0,58); 7,3745 (1,21); 7,3720 (1,50); 7,3582 (1,39); 7,3556 (1,99); 7,3466 (1,11); 7,3429 (1,41); 7,3341 (1,38); 7,3293 (0,67); 7,3204 (0,56); 7,2762 (1,73); 7,2643 (1,25); 6,5057 (4,67); 5,8076 (1,23); 5,7950 (1,39); 5,7886 (1,33); 5,7758 (1,19); 5,3525 (1,24); 5,3241 (2,42); 5,2606 (2,46); 5,2323 (1,29); 4,3835 (0,74); 4,3617 (0,79); 4,0454 (0,50); 4,0336 (1,54); 4,0217 (1,56); 4,0099 (0,53); 3,9806 (0,75); 3,9577 (0,78); 3,9189 (1,07); 3,8997 (1,30); 3,8902 (1,38); 3,8711 (1,15); 3,4091 (0,41); 3,4028 (0,65); 3,3964 (0,51); 3,3898 (0,91); 3,3834 (1,46); 3,3753 (1,49); 3,3504 (474,54); 3,3268 (8,13); 3,3000 (1,54); 3,2873 (1,89); 3,2713 (1,56); 3,2588 (1,98); 3,2438 (0,60); 3,2396 (0,53); 2,8542 (0,55); 2,8505 (0,58); 2,8296 (1,00); 2,8122 (0,55); 2,8083 (0,49); 2,6209 (0,40); 2,6179 (0,83); 2,6150 (1,11); 2,6120 (0,79); 2,6090 (0,36); 2,5427 (0,68); 2,5242 (2,84); 2,5212 (3,66); 2,5180 (4,29); 2,5092 (64,10); 2,5062 (130,48); 2,5032 (174,29); 2,5002 (125,86); 2,4973 (57,51); 2,4799 (0,46); 2,4766 (0,46); 2,4738 (0,44); 2,3933 (0,43); 2,3904 (0,86); 2,3874 (1,12); 2,3844 (0,81); 2,3814 (0,39); 2,2201 (0,42); 2,2057 (16,00); 2,1901 (0,44); 2,1246 (0,69); 2,0965 (1,20); 2,0782 (2,29); 2,0713 (0,77); 1,9905 (6,90); 1,8821 (0,38); 1,8742 (0,72); 1,8695 (0,72);

1,8640 (0,95); 1,8612 (1,12); 1,8566 (0,62); 1,8537 (0,68); 1,8502 (0,75); 1,8406 (0,54); 1,8104 (0,60); 1,8039 (0,62); 1,7922 (0,72); 1,7867 (0,78); 1,7849 (0,70); 1,7792 (0,77); 1,7736 (0,34);

1,7716 (0,49); 1,7660 (0,46); 1,7354 (1,68); 1,5793 (0,35); 1,5662 (0,72); 1,5589 (0,80); 1,5456 (0,75); 1,5391 (0,65); 1,3969 (0,44); 1,2338 (0,92); 1,1860 (1,90); 1,1741 (3,78); 1,1623 (1,83);

1,0889 (0,49); 1,0841 (0,52); 1,0818 (1,11); 1,0767 (1,64); 1,0716 (0,99); 1,0687 (1,20); 1,0636 (1,59); 1,0587 (1,07); 1,0513 (0,99); 1,0481 (0,88); 1,0438 (1,23); 1,0381 (1,09); 1,0305 (0,91);

1,0247 (0,56); 1,0183 (0,45); 1,0128 (1,07); 1,0103 (0,64); 1,0053 (2,12); 1,0003 (1,42); 0,9975 (0,90); 0,9918 (2,06); 0,9789 (1,26); 0,9693 (0,47); 0,9641 (0,41); 0,0052 (1,72); -0,0002 (43,02); -0,0057 (1,34);

Ex. 55, solvente: DMSO, espectrômetro: 399,95 MHz

7,9900 (5,11); 7,9528 (0,50); 7,3211 (0,55); 7,3176 (0,67); 7,2998 (3,31); 7,2812 (2,93); 7,0705 (1,58); 7,0499 (1,35); 6,9729 (0,99); 6,9546 (1,73); 6,9355 (0,83); 6,4972 (3,18); 5,8503 (0,83); 5,8310 (0,97); 5,8223 (0,94); 5,8027 (0,85); 5,7551 (4,32); 5,3500 (0,66); 5,3070 (1,88); 5,2535 (1,78); 5,2112 (0,63); 4,3837 (0,53); 4,3514 (0,57); 4,1549 (1,74); 4,1435 (2,88); 4,1318 (1,83); 3,9877 (0,51); 3,9499 (0,57); 3,8507 (0,85); 3,8225 (0,88); 3,8079 (1,06); 3,7800 (0,93); 3,6311 (1,80); 3,6195 (2,15); 3,6085 (1,44); 3,4026 (0,53); 3,3942 (0,34); 3,3750 (0,87); 3,3652 (0,66); 3,3274 (220,17); 3,2923 (1,45); 3,2735 (1,17); 3,2628 (0,82); 3,2288 (16,00); 2,8907 (2,87); 2,8654 (0,38); 2,8617 (0,39); 2,8323 (0,69); 2,8040 (0,40); 2,7315 (2,65); 2,6709 (0,42); 2,5018 (70,79); 2,3284 (0,42); 2,2064 (11,12); 2,1227 (0,49); 2,0958 (1,01); 2,0736 (0,61); 2,0630 (0,58); 1,9887 (0,52); 1,8156 (0,47); 1,8063 (0,47); 1,7840 (0,43); 1,7776 (0,42); 1,5733 (0,45); 1,5657 (0,46); 1,5433 (0,45); 1,5368 (0,43); 1,2357 (0,62); -0,0002 (10,11); -0,0082 (0,34);

Petição 870180007506, de 29/01/2018, pág. 108/133

102/105

Ex. 56, solvente: DMSO, espectrômetro: 399,95 MHz

8,7868 (0,75); 8,0463 (0,81); 8,0388 (8,80); 7,4462 (1,28); 7,4419 (1,52); 7,4270 (1,61); 7,4229 (2,06); 7,4147 (0,94); 7,4104 (0,83); 7,3957 (1,69); 7,3911 (1,41); 7,3761 (1,48); 7,3717 (1.20) ; 7,3397 (0,34); 7,3110 (1,23); 7,3082 (1,42); 7,2922 (1,83); 7,2893 (1,97); 7,2736 (0,78); 7,2706 (0,76); 7,1763 (2,17); 7,1735 (2,19); 7,1562 (1,87); 7,1534 (1,78); 6,4972 (4,64); 5,7554 (11.20) ; 5,7402 (1,29); 5,7311 (1,31); 5,7115 (1,10); 5,3515 (0,79); 5,3091 (2,37); 5,2551 (2,53);

5,2130 (0,86); 4,3857 (0,69); 4,3536 (0,72); 4,0558 (0,33); 4,0379 (1,00); 4,0201 (1,05); 4,0023 (0,53); 3,9867 (0,68); 3,9522 (0,71); 3,8958 (1,11); 3,8672 (1,30); 3,8526 (1,44); 3,8241 (1,19); 3,4178 (0,34); 3,4083 (0,53); 3,3985 (0,40); 3,3893 (0,64); 3,3796 (1,07); 3,3705 (0,66); 3,3608 (0,54); 3,3515 (0,79); 3,3267 (95,06); 3,3230 (198,62); 3,2903 (1,88); 3,2705 (1,95); 3,2471 (1,43); 3,2359 (0,69); 3,2276 (1,64); 2,8628 (0,55); 2,8356 (0,90); 2,8060 (0,51); 2,6750 (0,40); 2,6705 (0,54); 2,6658 (0,41); 2,5406 (0,34); 2,5238 (0,95); 2,5191 (1,43); 2,5098 (30,88); 2,5057 (60,00); 2,5013 (83,80); 2,4971 (58,45); 2,4928 (29,21); 2,3329 (0,41); 2,3281 (0,52); 2,3236 (0,39); 2,2066 (16,00); 2,1936 (0,85); 2,1291 (0,65); 2,0990 (1,32); 2,0734 (1,01); 1,9884 (4,67); 1,8725 (0,41); 1,8566 (0,73); 1,8468 (0,87); 1,8412 (1,36); 1,8356 (0,87); 1,8301 (0,85); 1,8223 (0,97); 1,8105 (0,93); 1,7848 (0,54); 1,5759 (0,57); 1,5668 (0,59); 1,5442 (0,58); 1,5355 (0,54);

1,2344 (0,35); 1,1923 (1,29); 1,1745 (2,61); 1,1567 (1,28); 1,0728 (0,54); 1,0647 (0,67); 1,0578 (0,73); 1,0521 (1,19); 1,0467 (1,39); 1,0304 (2,30); 1,0194 (1,51); 1,0140 (2,46); 1,0076 (1,75);

1,0021 (1,05); 0,9962 (0,99); 0,9871 (1,16); 0,9824 (0,83); 0,9742 (0,89); 0,9631 (1,22); 0,9488 (0,63); 0,9430 (0,61); -0,0002 (3,06);

A intensidade dos sinais nítidos está correlacionada com a altura dos sinais num exemplo impresso de um espectro de NMR em cm e mostra as proporções verdadeiras entre as intensidades de sinal. No caso de sinais largos, podem ser apresentados diversos picos ou o meio do sinal e as suas intensidades relativas em comparação com o sinal mais intenso no espectro.

Para a calibração do desvio químico do espectro de 1H NMR, utilizou-se tetrametilsilano e/ou o desvio químico do solvente, em particular no caso do espectro medido em DMSO. Assim sendo, o pico de tetrametilsilano pode ocorrer, embora tal não seja necessário, nas listagens de picos de NMR.

As listagens de picos de 1H NMR são semelhantes às impressões de 1H NMR convencionais, contendo assim normalmente todos os picos apresentados na interpretações de NMR convencionais.

Além disso, tal como nas impressões de 1H NMR convencionais, mostram os sinais do solvente, os sinais dos estereoisômeros dos compostos alvo, os quais fazem igualmente parte da assunto da invenção e/ou picos de impurezas.

No registro dos sinais de compostos no intervalo delta dos solventes e/ou de água, as listagens dos picos de 1H NMR mostram os picos de solvente usuais, por exemplo, picos de

Petição 870180007506, de 29/01/2018, pág. 109/133

103/105

DMSO em DMSO-Ó6 e o pico de água, o qual possui normalmente uma intensidade elevada em média.

Os picos dos estereoisômeros dos compostos alvo e/ou os picos das impurezas possuem normalmente uma intensidade inferior em média do que os picos dos compostos alvo (por exemplo, com uma pureza > 90%).

Tais estereoisômeros e/ou impurezas podem ser típicas do processo de preparação particular. Os seus picos podem assim ajudar a identificar a reprodução do nosso processo de preparação por meio de referência a impressões digitais secundárias.

O cálculo dos picos dos compostos alvo por métodos conhecidos (MestreC, simulação

ACD, mas também com valores esperados calculados empiricamente) pode, se necessário, isolar os picos dos compostos alvo, facultativamente utilizando filtros de intensidade suplementares. Este isolamento iria ser semelhante à seleção do pico relevante na interpretação convencional de 1H NMR.

Mais pormenores das listagens de picos de 1H NMR podem ser encontrados no banco de dados 'Research Disclosure' número 564025.

Exemplos de utilização

Exemplo A

Teste Phytophthora (tomate) / protectivo

Solvente: 49 partes em peso de N,N-dimetilformamida

Emulsionante: 1 parte em peso de éter poliglicólico de alquilarilo

Para se obter uma formulação adequada de ingrediente ativo, mistura-se 1 parte em peso de substância ativa com as quantidades indicadas de solvente e emulsionante e depois dilui-se o concentrado com água até à concentração desejada.

Para se testar quanto à atividade protetora, pulveriza-se tomateiros juvenis com a preparação de ingrediente ativo, à taxa de aplicação indicada. Ao fim de 1 dia após o tratamento, inocula-se as plantas com uma suspensão de esporos de Phytophthora infestans e depois mantém-se a 100% de umidade relativa e 22°C durante 24 horas. A seguir, coloca-se as plantas numa câmara climatizada a cerca de 96% de umidade relativa e a uma temperatura de aproximadamente 20°C.

Efetua-se a avaliação ao fim de 7 dias após a inoculação. Um valor de 0% significa uma eficácia correspondente à do controle, ao passo que um valor de 100% de eficácia significa que não se observa nenhuma infecção.

Neste teste, os compostos da invenção seguintes demonstraram uma eficácia de 70% ou superior, para concentração de ingrediente ativo de 100 p.p.m.:

Petição 870180007506, de 29/01/2018, pág. 110/133

104/105

Quadro 2:

Ex. n°.	Eficácia em %
1	100
2	100
3	100
4	95
5	95
6	95
7	100
8	100
9	94
11	85
12	75
13	89
18	100
19	98

Ex. n°.	Eficácia em %
25	100
26	100
29	100
30	97
34	100
35	100
36	100
37	94
38	94
39	94
40	100
41	98
41	97
42	94

Ex. n°.	Eficácia em %
43	97
44	94
45	100
46	100
47	100
48	70
49	90
50	70
51	85
52	97
53	98
54	94
55	92
56	89

Exemplo B

Teste Plasmopara (vinha) / protectivo

Solvente: 24,5 partes em peso de acetona

24,5 partes em peso de dimetilacetamida

Emulsionante: 1 parte em peso de éter poliglicólico de alquilarilo

Para se obter uma formulação adequada de ingrediente ativo, mistura-se 1 parte em peso de substância ativa com as quantidades indicadas de solvente e emulsionante e depois dilui-se o concentrado com água até à concentração desejada.

Para se testar quanto à atividade protetora, pulveriza-se plantas juvenis com a formulação de ingrediente ativo, à taxa de aplicação indicada. Após secagem do revestimento pulverizado, inocula-se as plantas com uma suspensão aquosa de esporos de Plasmopara viticola e depois mantém-se numa cabine de incubação aproximadamente a 20°C e 100% de umidade relativa, durante 1 dia. Subsequentemente, coloca-se as plantas numa estufa aproximadamente a 21°C e aproximadamente 90% de umidade atmosférica durante 4 dias. Umedece-se então as plantas e coloca-se numa cabine de incubação durante 1 dia.

Efetua-se a avaliação ao fim de 6 dias após a inoculação. Um valor de 0% significa uma eficácia correspondente à do controle, ao passo que um valor de 100% de eficácia significa que não se observa nenhuma infecção.

Neste teste, os compostos da invenção seguintes demonstraram uma eficácia de 70% ou superior, para concentração de ingrediente ativo de 10 p.p.m.:

Petição 870180007506, de 29/01/2018, pág. 111/133

105/105

Quadro 3:

Ex. n°.	Eficácia em %
1	98
2	100
3	100
4	95
5	84
6	98
7	100
8	100
9	100
11	100
12	100
13	100
16	96

Ex. n°.	Eficácia em %
17	92
18	95
19	98
25	100
29	100
30	100
34	84
37	96
38	100
39	100
40	85
41	78
42	96

Ex. n°.	Eficácia em %
43	83
45	96
46	98
47	86
48	95
49	100
50	100
51	100
52	98
53	100
54	91
55	93
56	98

Petição 870180007506, de 29/01/2018, pág. 112/133

1/3

Claims (12)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Compostos, caracterizados pelo fato de apresentarem a fórmula estrutural (I) >-G-Q-R¹ (I) em que cada um dos radicais são definidos como se segue:

   A é 5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il, 5-cloro-2-metilfenil, 2,5bis(difluorometil)fenil, 3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il, 3-(difluorometil)-5-metil-1 Hpirazol-1-il, 5-(difluorometil)-3-metil-1H-pirazol-1-il ou 2,5-dimetilfenil;

   S_s

   N

   G1

   G é G¹ =

   R^G1 é hidrogênio,

   Q

   R⁵

   R¹ é hidrogênio, é fenila que é substituída uma vez por um substituinte Z⁴ e pode adicionalmente opcionalmente possuir uma substituição adicional, onde os substituintes adicionais são cada um independentemente selecionados de Z⁴ e Z^1-1;

   Z⁴ é C(=O)H, metoxietoximetil, etoxietoximetil, metiltiometil, etiltiometil, metilsulfinilmetil, etilsulfinilmetil, metilsulfonilmetil, etilsulfonilmetil, metilaminometil, etilaminometil, dimetilaminometil, trifluorometilaminometil, ciclopropilaminometil, trifluorometilcarbonil, ciclopropoxicarbonil, ciclopentiloxicarbonil, ciclohexiloxicarbonil, ciclopropilaminocarbonil, ciclopentilaminocarbonil, ciclohexilaminocarbonil, difluorometoximetil, trifluorometoximetil, n-pentoxi, halo-npentoxi, ciclopropilmetoxi, aliloxi, 3-metilbut-2-en-1-iloxi, prop-2-in-1-iloxi, but-2-in-1iloxi, pent-2-in-1-iloxi, haloalquiniloxi, metoxietoxi, metoxipropoxi, etoxietoxi, 3,3,3trifluoropropaniloxi, cianometoxi, trifluorometilcarboniloxi, ciclopropilcarboniloxi, ciclopentilcarboniloxi, ciclohexilcarboniloxi, metilcarbonilmetoxi, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino ou trifluorometilsulfonilamino;

   Petição 870180007506, de 29/01/2018, pág. 113/133
2. 2/3

   Z^1-1 é hidrogênio, halogênio, ciano, hidroxil, nitro, -C(=O)NR³R⁴, -NR³R⁴, Ci-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, C1-C6-haloalquila, C2-C6-haloalquenila, C2-C6haloalquinila, C3-C6-cicloalquila, C3-C8-halocicloalquila, C1-C6-alcoxi-C1-C6-alquila, C1-C6-alcoxicarbonila, C1-C4-alcoxi, C1-C4-haloalcoxi, C1-C6-alquilcarboniloxi, C1-C45 alquiltio, C1-C4-haloalquiltio, C3-C6-cicloalquiltio ou -L³Z³,

   R³ e R⁴ são os mesmos ou diferentes e são cada um independentemente hidrogênio, C1C6-alquil, C2-C6-alquenil, C2-C6-alquinil, C1-C6-haloalquil, C3-C8-cicloalquil, benzil ou fenil,

   L³ é uma ligação direta,

   10 Z³ é um radical fenil que pode conter até dois substituintes, onde os substituintes são, cada um, independentemente selecionados da seguinte lista:

   cloro, bromo, iodo, flúor, ciano, nitro, hidroxila, amino, -SH, metila, etil, n-propil, 1metiletil, 1,1-dimetiletil, etenil, propen-2-il, etinil, propin-2-il, trifluorometil, difluorometil, metoximetil, metilcarbonil, etilcarbonil, trifluorometilcarbonil,

   15 metoxicarbonil, etoxicarbonil, n-propoxicarbonil, 1-metiletoxicarbonil, 1,1dimetiletoxicarbonil, metoxi, etoxi, n-propoxi, 1-metiletoxi, 1,1-dimetiletoxi, trifluorometoxi, eteniloxi, 2-propeniloxi, etiniloxi, 2-propiniloxi, metiltio, etiltio, trifluorometiltio, metilsulfonil, etilsulfonil, propiltionil, 1-metiletiltio, trifluorometilsulfonil, metilamino, etilamino, n-propilamino, 1-metiletilamino, 1,120 dimetiletilamino or dimetilamino, e/ou um sal, complexo metálico e/ou um N-óxido do mesmo.

   2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R¹ is
3. 3-formilfenil or 2-formilfenil.

   3. Composto de fórmula (I) e/ou um sal, complexo metálico e/ou um N-óxido do mesmo

   25 de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R¹ é 2[(metilsulfonil)amino]fenil.
4. 4. Composto de fórmula (I) e/ou um sal, complexo metálico e/ou um N-óxido do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A is
5. 5-metil-3-(trifluorometil)1H-pirazol-1-il.

   30 5. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que as definições de radical são cada uma como se segue:

   A é 5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il, 5-cloro-2-metilfenil ou 2,5bis(difluorometil)fenil,

   G é G¹,

   35 R^G1 é hidrogênio,

   Petição 870180007506, de 29/01/2018, pág. 114/133

   3/3

   Q é Q²⁴-3,

   R⁵ é hidrogênio,

   R¹ é 3-formilfenil, 2-formilfenil ou 2-[(metilsulfonil)amino]fenil, e/ou um sal, complexo metálico e/ou um N-óxido do mesmo.
6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é 5-cloro-2-metilfenila.
7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é 2,5-bis(difluorometil)fenil.
8. 8. Composição para o controle de fungos fitopatogênicos nocivos, caracterizado pelo fato de que compreende um composto de fórmula (I) como definido na reivindicação 1 e uma ou mais cargas e/ou tensoativos.
9. 9. Composição para o controle de fungos fitopatogênicos nocivos, caracterizado pelo fato de que compreende pelo menos um composto de fórmula (I) como definido na reivindicação 5 e uma ou mais cargas e/ou tensoativos.
10. 10. Processo para a produção de composições para o controle de fungos fitopatogênicos nocivos, caracterizado pelo fato de compreende misturar um composto de fórmula (I), como definido na reivindicação 1, com uma ou mais cargas ou tensoativos.
11. 11. Método para o controle de fungos fitopatogênicos nocivos, caracterizado pelo fato de que compreende aplicar um composto de fórmula (I) como definido na reivindicação 1 aos fungos fitopatogênicos nocivos e/ou ao habitat dos mesmos.
12. 12. Método de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que compreende o tratamento de planta transgênicas.

    Petição 870180007506, de 29/01/2018, pág. 115/133