BR112013005823B1 - Compostos heterocíclicos para o tratamento ou prevenção de distúrbios causados pela neurotransmissão reduzida de serotonina, norefnefrina ou dopamina - Google Patents

Compostos heterocíclicos para o tratamento ou prevenção de distúrbios causados pela neurotransmissão reduzida de serotonina, norefnefrina ou dopamina Download PDF

Info

Publication number
BR112013005823B1
BR112013005823B1 BR112013005823-4A BR112013005823A BR112013005823B1 BR 112013005823 B1 BR112013005823 B1 BR 112013005823B1 BR 112013005823 A BR112013005823 A BR 112013005823A BR 112013005823 B1 BR112013005823 B1 BR 112013005823B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
group
alkyl
groups
alkoxy
phenyl
Prior art date
Application number
BR112013005823-4A
Other languages
English (en)
Other versions
BR112013005823B8 (pt
BR112013005823A2 (pt
Inventor
Nobuaki Ito
Hirofumi Sasaki
Kuninori Tai
Tomoichi Shinohara
Original Assignee
Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd filed Critical Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd
Publication of BR112013005823A2 publication Critical patent/BR112013005823A2/pt
Publication of BR112013005823B1 publication Critical patent/BR112013005823B1/pt
Publication of BR112013005823B8 publication Critical patent/BR112013005823B8/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/695—Silicon compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/499—Spiro-condensed pyrazines or piperazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/12—1,5-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,5-benzodiazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

compostos heterocíclicos para o tratamento ou prevenção de distúrbios causados pela neurotransmissão reduzida de serotonima, norefnefrina ou dopamina. um composto heterocíclico representado pela fórmula geral (1) ou um sal deste: em que m, i e n respectivamente representam um inteiro de 1 ou 2; x representa -o- ou -ch2-; r1 representa hidrogênio, um grupo alquila inferior, um grupo alquila inferior de hidroxila, um grupo de proteção, ou um grupo alquila inferior-tri-alquilsililóxi inferior; r2 e r3, que são os mesmos ou diferentes, cada um independentemente representam hidrogênio ou um grupo alquila inferior; ou r2 e r3 são ligados para formar um grupo alquila de ciclo-c3-c8; e r4 representa um grupo aromático ou um grupo heterocíclico, em que o grupo aromático ou heterocíclico pode ter um ou mais substituintes arbitrários.

Description

CAMPO TÉCNICO
[0001] A presente invenção diz respeito a um novo composto heterocíclico.
TÉCNICA DO FUNDAMENTO
[0002] Três monoaminas conhecidas como função de serotonina, norepinefrina e dopamina como neurotransmissores in vivo. Portanto, os medicamentos tendo os efeitos inibidores na reabsorção destas monoaminas foram usados amplamente como medicamentos terapêuticos para as doenças associadas com o sistema nervoso central ou periférico.
[0003] Mais dos medicamentos previamente usados no tratamento da depressão seletivamente inibem a reabsorção de norepinefrina ou serotonina. Exemplos de tais medicamentos incluem imipramina (antidepressivos de primeira geração), maprotilina (antidepressivos de segunda geração), inibidores de reabsorção de serotonina seletiva (SSRIs, antidepressivos de terceira geração) tipificado por inibidores de reabsorção de fluoxetina e serotonina e/ou norepinefrina (SNRIs, antidepressivos de quarta geração) tipificado por venlafaxina (S. Miura, Japanese Journal of Clinical Psychopharmacology, 2000, 3: 311-318).
[0004] Entretanto, todos destes medicamentos requerem um período tão longo quanto 3 semanas ou mais longo para exercer seus efeitos terapêuticos e, além disso, falham em exercer os efeitos terapêuticos suficientes em aproximadamente 30 % dos pacientes com depressão (Phil Skolnick, European Journal of Pharmacology, 1999, 375: 31-40).
[0005] WO 2010/141540 é um documento pós-publicado que descreve bis- piridilpiridonas que são antagonistas do receptor 1 de hotmônio de concentração de melanina (MCHR1), composições farmacêuticas contendo os mesmos, processos para a sua preparação e seu uso em terapia e para o tratamento de opbesidade e diabete.
[0006] WO 2008/023239 refere-se a derivados de pirimidona I tendo atividade como inibidores de GSK-3, composições farmacêuticas compreendendo tais derivados e usos dos mesmos no tratamento de certas doenças.
[0007] WO 2008/019372 descreve compostos 2-aminobenzoxazol de fórmula específica, que são uteis como inibidores de 5-HT3 no tratamento de CINV, IBS-D e outras doenças e condições.
[0008] WO 2004/056784 é direcionado a carboxamidas de uma certa fórmula, que possuem propriedades farmacológicas úteis, em particular um efeito antiutrombótico e um efeito de inibição do fator Xa.
[0009] WO 2000/67735 (A2) refere-se a compostos de quinazolina de uma fórmula específica (I), que são conhecidos por serem úteis para a preparação de um medicamento para o tratamento de disfunção sexual em machos e fêmeas.
[0010] EP 726899 (A1) descreve derivados de pirazina carboxamida, os respectivos métodos de preparação e seu uso em medicamentos.
[0011] SU 390091 refere-se a compostos N-aril decahidroquinoxalina.
[0012] Giardinà et al. (J. Med. Chem., vol. 52, no. 15, 2009, páginas 4951-4954) descrevem a preparação de antagonistas de adrenocetor-alfa1-relacionado a doxazosin e examina a atividade antitumor de prostata desses compostos.
[0013] Sagratini et al. (Bioorganic & Medicinal Chemistry, Pergamon, vol.15, no. 6, páginas 2334-2345) examinam a atividade antagonista adrenoceptor-alfa 1 de derivados e isosteres da porção furano de (+)-ciclazosin.
[0014] Giardinà et al. (II Farmaco, vol. 58, 2006, páginas 477-487) descrevem a pesquisa por análogos de ciclazosin como antagonistas de adrenoceptor alfa-1b.
DIVULGAÇÃO DA INVENÇÃO
[0015] Um objetivo da presente invenção é fornecer um medicamento que tem um espectro terapêutico amplo e pode exercer os efeitos terapêuticos suficientes em um período curto, comparado com os antidepressivos conhecidos na técnica.
[0016] Os presentes inventores tem conduzido os estudos aplicados para ligar o objetivo e tem consequentemente observado que um compostos heterocíclico representado pela fórmula geral (1) mostrada abaixo pode ser usada na produção do medicamento desejado. A presente invenção foi terminada com base nestas descobertas.
[0017] A presente invenção fornece um composto heterocíclico ou um sal deste de acordo com qualquer um dos itens 1 a 15 mostrados abaixo, uma composição farmacêutica compreende o composto ou um uso dos compostos, um método para o tratamento ou evitar as doenças ou um dos métodos para a produção dos compostos.
[0018] Item 1. Os compostos heterocíclicos representados pela fórmula geral (1) ou um sal deste:
Figure img0001
em que m=2, l=1 e n=1; X representa -CH2; R1 representa hidrogênio, um grupo alquila C1-C6, um grupo alquila-C1- C6-hidroxila, um grupo C1-C6 alquila hidróxi, um grupo de proteção selecionado dentre alcanoíla C1-C6 substituída ou não substituída, ftaloíla, alcoxicarbonila C1-C6, aralquiloxicarbonila substituída ou não substituída, 9-fluorenilmetoxicarbonila, nitrofenilsulfenila, aralquila e grupos alquilsilila C1-C6 ou um grupo alquila C1-C6 - tri- alquilsililóxi C1-C6; R2 e R3, que são os mesmos ou diferentes, cada um independentemente representam hidrogênio ou um grupo alquila C1-C6; ou R2 e R3 são ligados para formar um grupo alquila de ciclo-C3-C8; e R4 representa qualquer um de (1) um grupo fenila, (2) um grupo indolila, (3) um grupo benzotienila, (4) um grupo naftila, (5) um grupo benzofurila, (6) um grupo quinolila, (7) um grupo isoquinolila, (8) um grupo piridila, (9) um grupo tienila, (10) um grupo diidrobenzoxazinila, (11) um grupo diidrobenzodioxinila, (12) um grupo diidroquinolila, (13) um grupo cromanila, (14) um grupo quinoxalinila, (15) um grupo diidroindenila, (16) um grupo diidrobenzofurila, (17) um grupo benzodioxolila, (18) um grupo indazolila, (19) um grupo benzotiazolila, (20) um grupo indolinila, (21) um grupo tienopiridila, (22) um grupo tetraidrobenzazepinila, (23) um grupo tetraidrobenzodiazepinila, (24) um grupo diidrobenzodioxepinila, (25) um grupo fluorenila, (26) um grupo piridazinila, (27) um grupo tetraidroquinolila, (28) um grupo carbazolila, (29) um grupo fenantrila, (30) um grupo diidroacenaftilenila, (31) um grupo pirrolopiridila, (32) um grupo antrila, (33) um grupo benzodioxinila, (34) um grupo pirrolidinila, (35) um grupo pirazolila, (36) um grupo oxadiazolila, (37) um grupo pirimidinila, (38) um grupo tetraidronaftila, (39) um grupo diidroquinazolinila, (40) um grupo benzoxazolila, (41) um grupo tiazolila, (42) um grupo quinazolinila, (43) um grupo ftalazinila, (44) um grupo pirazinila e (45) um grupo cromenila, em que estes grupos aromáticos ou heterocíclicos podem ter um ou mais substituintes selecionados dentre: (1-1) um átomo de halogênio, (1-2) um grupo alquila C1-C6, (1-3) um grupo alcanoila C1-C6, (1-4) um grupo alquila C1-C6 substituído pode halogênio, (1-5) um grupo alcóxi C1-C6 substituído por halogênio, (1-6) um grupo ciano, (1-7) um grupo alcóxi C1-C6, (1-8) um grupo alquiltio C1-C6, (1-9) um grupo imidazolila, (1-10) um grupo tri-alquilsilila C1-C6, (1-11) um grupo oxadiazolila que pode ter grupos alquila C1-C6, (1-12) um grupo pirrolidinila que pode ter grupos oxo, (1-13) um grupo fenila que pode ter grupos alcóxi C1-C6, (1-14) um grupo alquila C1-C6-alquilamino C1-C6, (1-15) um grupo oxo, (1-16) um grupo pirazolila que pode ter grupos alquila C1-C6, (1-17) um grupo tienila, (1-18) um grupo furila, (1-19) um grupo tiazolila que pode ter grupos alquila C1-C6, (1-20) um grupo alquilamino C1-C6, (1-21) um grupo pirimidila que pode ter grupos alquila C1-C6, (1-22) um grupo alquenil-fenila C2-C6, (1-23) um grupo fenóxi que pode átomos de halogênio, (1-24) um grupo alquil-fenóxi C1-C6, (1-25) um grupo alcóxi-pirrolidinila C1-C6, (1-26) um grupo alquilsulfamoila C1-C6, (1-27) um grupo piridazinilóxi que pode ter grupos alquila C1-C6, (1-28) um grupo alquil-fenila C1-C6, (1-29) um grupo alcóxi C1-C6-alquilamino C1-C6, (1-30) um grupo alquil-imidazolila C1-C6, (1-31) um grupo alcóxi-fenila C1-C6, (1-32) um grupo hidróxi, (1-33) um grupo alcoxicarbonila C1-C6, (1-34) um grupo alquila C1-C6 de hidroxila, (1-35) um grupo oxazolila, (1-36) um grupo piperidila, (1-37) um grupo pirrolila, (1-38) um grupo alquil-morfolinila C1-C6, (1-39) um grupo alquil-piperazinila C1-C6 que pode ter grupos alquila C1-C6, (1-40) um grupo alquil-piperidila C1-C6, (1-41) um grupo alquil-pirrolidinila C1-C6, (1-42) um grupo morfolinila e (1-43) um grupo piperazinila que pode ter grupos alquila C1-C6
[0019] Item 2. Os compostos representados pela fórmula geral (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com o item 1, em que R4 representa qualquer um de (46) um grupo fenila, (47) um grupo indolila, (48) um grupo benzotienila, (49) um grupo naftila, (50) um grupo benzofurila, (51) um grupo quinolila, (52) um grupo isoquinolila, (53) um grupo piridila, (54) um grupo tienila, (55) um grupo diidrobenzoxazinila, (56) um grupo diidrobenzodioxinila, (57) um grupo diidroquinolila, (58) um grupo cromanila, (59) um grupo quinoxalinila, (60) um grupo diidroindenila, (61) um grupo diidrobenzofurila, (62) um grupo benzodioxolila, (63) um grupo indazolila, (64) um grupo benzotiazolila, (65) um grupo indolinila, (66) um grupo tienopiridila, (67) um grupo tetraidrobenzazepinila, (68) um grupo tetraidrobenzodiazepinila, (69) um grupo diidrobenzodioxepinila, (70) um grupo fluorenila, (71) um grupo piridazinila, (72) um grupo tetraidroquinolila, (73) um grupo carbazolila, (74) um grupo fenantrila, (75) um grupo diidroacenaftilenila, (76) um grupo pirrolopiridila, (77) um grupo antrila, (78) um grupo benzodioxinila, (79) um grupo pirrolidinila, (80) um grupo pirazolila, (81) um grupo oxadiazolila, (82) um grupo pirimidinila, (83) um grupo tetraidronaftila, (84) um grupo diidroquinazolinila, (85) um grupo benzoxazolila, (86) um grupo tiazolila, (87) um grupo quinazolinila, (88) um grupo ftalazinila, (89) um grupo pirazinila e (90) um grupo cromenila, em que estes grupos aromáticos ou heterocíclicos podem ter 1 a 4 substituintes selecionados de (1-1) um átomo de halogênio, (1-2) um grupo alquila C1-C6, (1-3) um grupo alcanoila C1-C6, (1-4) um grupo alquila C1-C6 substituído pode halogênio, (1-5) um grupo alcóxi C1-C6 substituído por halogênio, (1-6) um grupo ciano, (1-7) um grupo alcóxi C1-C6, (1-8) um grupo alquiltio C1-C6, (1-9) um grupo imidazolila, (1-10) um grupo tri-alquilsilila C1-C6, (1-11) um grupo oxadiazolila que pode ter grupos alquila C1-C6, (1-12) um grupo pirrolidinila que pode ter grupos oxo, (1-13) um grupo fenila que pode ter grupos alcóxi C1-C6, (1-14) um grupo alquila C1-C6-alquilamino C1-C6, (1-15) um grupo oxo, (1-16) um grupo pirazolila que pode ter grupos alquila C1-C6, (1-17) um grupo tienila, (1-18) um grupo furila, (1-19) um grupo tiazolila que pode ter grupos alquila C1-C6, (1-20) um grupo alquilamino C1-C6, (1-21) um grupo pirimidila que pode ter grupos alquila C1-C6, (1-22) um grupo alquenil-fenila C2-C6, (1-23) um grupo fenóxi que pode átomos de halogênio, (1-24) um grupo alquil-fenóxi C1-C6, (1-25) um grupo alcóxi-pirrolidinila C1-C6, (1-26) um grupo alquilsulfamoila C1-C6, (1-27) um grupo piridazinilóxi que pode ter grupos alquila C1-C6, (1-28) um grupo alquil-fenila C1-C6, (1-29) um grupo alcóxi C1-C6-alquilamino C1-C6, (1-30) um grupo alquil-imidazolila C1-C6, (1-31) um grupo alcóxi-fenila C1-C6, (1-32) um grupo hidróxi, (1-33) um grupo alcoxicarbonila C1-C6, (1-34) um grupo alquila C1-C6 de hidroxila, (1-35) um grupo oxazolila, (1-36) um grupo piperidila, (1-37) um grupo pirrolila, (1-38) um grupo alquil-morfolinila C1-C6, (1-39) um grupo alquil-piperazinila C1-C6 que pode ter grupos alquila C1-C6, (1-40) um grupo alquil-piperidila C1-C6, (1-41) um grupo alquil-pirrolidinila C1-C6, (1-42) um grupo morfolinila e (1-43) um grupo piperazinila que pode ter grupos alquila C1-C6.
[0020] Item 3. Os compostos representados pela fórmula geral (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com o item 2, em que R1 representa hidrogênio, um grupo alquila C1-C6, um grupo alquila-C1-C6- hidroxila, um grupo benzila ou um grupo alquila C1-C6 - tri-alquilsililóxi C1-C6; R4 representa qualquer um de (1) um grupo fenila, (2) um grupo indolila, (4) um grupo naftila, (5) um grupo benzofurila, (31) um grupo pirrolopiridila, em que estes grupos aromáticos ou heterocíclicos podem ter 1 a 4 substituintes selecionados dentre (1-1) um átomo de halogênio, (1-2) um grupo alquila C1-C6, (1-3) um grupo alcanoila C1-C6, (1-4) um grupo alquila C1-C6 substituído pode halogênio, (1-5) um grupo alcóxi C1-C6 substituído por halogênio, (1-6) um grupo ciano, (1-7) um grupo alcóxi C1-C6, (1-8) um grupo alquiltio C1-C6, (1-9) um grupo imidazolila, (1-10) um grupo tri-alquilsilila C1-C6, (1-11) um grupo oxadiazolila que pode ter grupos alquila C1-C6, (1-12) um grupo pirrolidinila que pode ter grupos oxo, (1-13) um grupo fenila que pode ter grupos alcóxi C1-C6, (1-14) um grupo alquila C1-C6-alquilamino C1-C6, (1-15) um grupo oxo, (1-16) um grupo pirazolila que pode ter grupos alquila C1-C6, (1-17) um grupo tienila, (1-18) um grupo furila, (1-19) um grupo tiazolila que pode ter grupos alquila C1-C6, (1-20) um grupo alquilamino C1-C6, (1-21) um grupo pirimidila que pode ter grupos alquila C1-C6, (1-22) um grupo alquenil-fenila C2-C6, (1-23) um grupo fenóxi que pode átomos de halogênio, (1-24) um grupo alquil-fenóxi C1-C6, (1-25) um grupo alcóxi-pirrolidinila C1-C6, (1-26) um grupo alquilsulfamoila C1-C6, (1-27) um grupo piridazinilóxi que pode ter grupos alquila C1-C6, (1-28) um grupo alquil-fenila C1-C6, (1-29) um grupo alcóxi C1-C6-alquilamino C1-C6, (1-30) um grupo alquil-imidazolila C1-C6, (1-31) um grupo alcóxi-fenila C1-C6, (1-32) um grupo hidróxi, (1-34) um grupo alquila C1-C6 de hidroxila, (1-35) um grupo oxazolila, (1-36) um grupo piperidila, (1-37) um grupo pirrolila, (1-38) um grupo alquil-morfolinila C1-C6, (1-39) um grupo alquil-piperazinila C1-C6 que pode ter grupos alquila C1-C6, (1-40) um grupo alquil-piperidila C1-C6, (1-41) um grupo alquil-pirrolidinila C1-C6, (1-42) um grupo morfolinila e (1-43) um grupo piperazinila que pode ter grupos alquila C1-C6.
[0021] Item 4. Os compostos representados pela fórmula (1) ou um sal deste de acordo com o item 3, em que R1 representa hidrogênio; R2 e R3, que são os mesmos ou diferentes, cada um independentemente representam um grupo alquila C1-C6; ou R2 e R3são ligados para formar um grupo alquila de ciclo-C3-C8; e (1) representa qualquer um de (2) um grupo fenila, (3) um grupo indolila, (4) um grupo naftila, (5) um grupo benzofurila e (31) um grupo pirrolopiridila, em que estes grupos aromáticos ou heterocíclicos podem ter 1 a 2 substituintes selecionados de (1-1) um átomo de halogênio, (1-2) um grupo alquila C1-C6, (1-5) um grupo alcóxi C1-C6 substituído por halogênio, (1-6) um grupo ciano e (1-7) um grupo alcóxi C1-C6.
[0022] Item 5. Os compostos heterocíclicos representados pela fórmula geral (1) ou um sal deste de acordo com o item 4, que é selecionado de (4aS,8aR)-1-(4-clorofenil)-3,3-dimetildecaidroquinoxalina, 2-cloro-4-((4aS,8aS)-3,3-dimetiloctaidroquinoxalin-1(2H)-il)benzonitrila, (4aS,8aR)-1-(3-cloro-4-fluorofenil)-3,3-dimetildecaidroquinoxalina, (4aS,8aR)-1-(7-fluorobenzofuran-4-il)-3,3-dimetildecaidroquinoxalina, 5-((4aR,8aS)-3,3-dimetiloctaidroquinoxalin-1(2H)-il)-1-metil-1H-indol-2- carbonitrila, (4a'R,8a'S)-4'-(7-metoxibenzofuran-4-il)octaidro-1'H-espiro[ciclobutano- 1,2'-quinoxalina], (4aS,8aR)-1-(6,7-difluorobenzofuran-4-il)-3,3-dimetildecaidroquinoxalina, 5-((4aS,8aS)-3,3-dimetiloctaidroquinoxalin-1(2H)-il)-1H-indol-2-carbonitrila, 6-((4aS,8aS)-3,3-dimetiloctaidroquinoxalin-1(2H)-il)-2-naftonitrila, (4aS,8aS)-3,3-dimetil-l-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)decaidroquinoxalina e (4aS,8aS)-1-(4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil)-3,3- dimetildecaidroquinoxalina.
[0023] Item 6. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto representado pela fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com o item 1 como um ingrediente ativo e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0024] Item 7. Um composto de fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável desde de acordo com o item (1), para uso no tratamento de distúrbio selecionadas do grupo consistindo em depressão, estado de depressão causado pelo distúrbio de ajuste, ansiedade causada pelo distúrbio de ajuste, ansiedade causada por várias doenças, distúrbio de ansiedade generalizada, fobia, distúrbio compulsivo-obsessivo, distúrbio do pânico, distúrbio de tensão pós-traumática, distúrbio de tensão aguda, hipocondria, amnésia dissociativa, distúrbio de personalidade avoidant, distúrbio dismórfico corporal, distúrbio alimentar, obesidade, dependência química, dor, fibromialgia, doença de Alzheimer, défict de memória, doença de Parkinson, síndrome das pernas inquietas, distúrbio endócrino, vasoespasmo, ataxia cerebelar, distúrbio gastrointestinal, síndrome negativa de esquisofrenia, síndrome pré-menstrual, incotinência urinária por tensão, distúrbio de Tourette, distúrbio de hiperatividade de déficit de atenção (ADHD), autismo, síndrome de Asperger, distúrbio de controle de impulso, tricotilomania, cleptomania, distúrbio referente ao jogo, dor de cabeça de grupo, migraína, hemicrania paroxismal crônica, síndrome de fadiga crônica, ejaculação precoce, impotência do homem, narcolepsia, hipersomnia primária, cataplexia, síndrome de apnéia do sono e dor de cabeça.
[0025] Item 8. Composto gente terapêutico e/ou profilático de acordo com o item 7, em que a depressão é selecionada do grupo que consiste em maior distúrbio depressivo; distúrbio bipolar I; distúrbio bipolar II; estado misto; distúrbio distímico; ciclo rápido; depressão atípica; distúrbio afetivo sazonal; depressão pós-parto; hipomelancolia; distúrbio depressivo breve recorrente; depressão refratória; depressão crônica; depressão dupla; distúrbio do ânimo induzido por álcool; distúrbio depressivo por ansiedade mista; depressão causada por várias doenças físicas tal como síndrome de Cushing, hipotiroidismo, hiperparatiroidismo, doença de Addison, síndrome amenorréia-galactorréia, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, demência cerebrovascular, infarto cerebral, hemorragia cerebral, hemorragia subaraquinóide, diabete melito, infecção por vírus, esclerose múltipla, síndrome de fadiga crônica, doença da artéria coronária, dor, câncer, etc.; depressão pré-senil; depressão senil; depressão em criança e adolescentes; depressão induzida por medicamentos tal como interferon, etc.
[0026] Item 9. Composto para uso de acordo com o item 7, em que a ansiedade causada por várias doenças é selecionada do grupo que consiste da ansiedade causada pelo dano cerebral, infecção cerebral, dano de audição interna, deficiência cardíaca, disritmia cardíaca, hiperadrenalismo, hipertiroidismo, asma e doença pulmonar obstrutiva crônica.
[0027] Item 10. Composto para uso de acordo com o item 7, em que a dor é selecionada do grupo que consiste de dor crônica, dor psicogênica, dor neuropática, dor de membro fantasma, neuralgia postherpetic, síndrome cervical traumática, dor do dano da medula espinhal, neuralgia trigeminal, neuropatia diabética.
[0028] Item 11. Um processo para a produção dos compostos heterocíclicos da fórmula geral (1):
Figure img0002
ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que m, l, n, X, R1, R2 e R3são conforme definidos na reivindicação 1, o processo compreendendo a reação dos compostos representados pela fórmula geral;
Figure img0003
em que m, l, n, X, R1, R2 e R3são conforme definidos no Item 1, e os compostos representados pela fórmula geral;
Figure img0004
em que R4e X1 são definidos acima no Item 1.
[0029] Cada grupo mostrado na fórmula geral é especificamente como mostrado abaixo.
[0030] O termo “inferior” significa um grupo tendo 1 a 6 (preferivelmente 1 a 4, mais preferivelmente 1 a 3) átomos de carbono, a não ser de outra maneira especificada.
[0031] Um grupo de anel heterocíclico inclui os anéis heterocíclicos policíclicos ou monocíclicos saturados ou insaturados compreendem pelo menos um heteroátomo selecionado de átomos de oxigênio, átomos de enxofre e átomos de nitrogênio. Mais preferivelmente, incluem o seguinte anel heterocíclico:
[0032] 3 a 8 membros insaturados, preferivelmente anel heteromonocíclico de 5 ou 6 membros contendo 1 a 4 átomos de nitrogênio, por exemplo, grupos de pirrolila, pirrolinila, imidazolila, pirazolila, piridila e óxido N destes, grupos de pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazolila (por exemplo, grupos 4H-1,2,4-triazolila, 1H-1,2,3- triazolila, 2H-1,2,3-triazolila etc.), grupo de tetrazolila (por exemplo, grupos de 1H- tetrazolila, 2H-tetrazolila, etc.), diidrotriazinila (por exemplo, grupos de 4,5-diidro- 1,2,4-triazinila, 2,5-diidro-1,2,4-triazinila), etc. podem ser mencionados. Preferivelmente, grupos de imidazolila, piridazinila, piridila, pirazinila, pirimidinila, pirazolila, etc. podem ser mencionados.
[0033] 3 a 8 membros, preferivelmente anel heteromonocíclico insaturado de 5 ou 6 membros contendo 1 a 4 átomos de nitrogênio, por exemplo, grupos de azetidinila, pirrolidinila, imidazolidinila, piperidinila, pirazolidinila, piperazinila, etc. podem ser mencionados. Preferivelmente, grupo de pirrolidinila pode ser mencionado.
[0034] grupo de heteroanel condensado parcialmente saturado ou insaturado de 7 a 12 membros contendo 1 a 5 átomos de nitrogênio, por exemplo, grupos de indolila, diidroindolila, (por exemplo, grupo de 2,3-diidro-1H-diidroindolila, etc.), isoindolila, indolizinila, benzimidazolila, quinolila, isoquinolila, diidroisoquinolila (por exemplo, grupo de 3,4-diidro-1H-isoquinolila, etc.), tetraidroquinolila, tetraidroisoquinolila (por exemplo, grupos de 1,2,3,4-tetraidro-1H-isoquinolila, 5,6,7,8-tetraidroisoquinolila, etc.), carboestirila, diidrocarboestirila (por exemplo, grupo 3,4-diidrocarboestirila, etc.), indazolila, benzotriazolila, tetrazolopiridila, tetrazolopiridazinila (por exemplo, grupo tetrazolo[1,5-b]piridazinila, etc.), diidrotriazolopiridazinila, imidazopiridila (por exemplo, grupo imidazo[1,2-a]piridila, etc.), naftiridila, cinolinila, quinoxalinila, pirazolopiridila (por exemplo, grupo pirazolo[2,3-a]piridila, etc.), pirrolopiridila, carbazolila, Indolinila, tetraidrobenzodiazepinila, tetraidrobenzoazepinila, quinazolinila, ftalazinila, etc. podem ser mencionados. Preferivelmente, grupos de quinolila, isoquinolila, quinoxalinila, indolila, indazolila, pirrolopiridila, tetraidroquinolila, carbazolila, indolinila, quinazolila, ftalazinila, tetraidrobenzodiazepinila, ou tetraidrobenzoazepinila, etc. podem ser mencionados.
[0035] 3 a 8 membros, preferivelmente anel heteromono insaturado de 5 ou 6 membros contendo 1 a 2 átomos de oxigênio, por exemplo, grupo furila, etc. pode ser mencionado.
[0036] grupo de heteroanel condensado parcialmente saturado ou insaturado de 7 a 12 membros contendo 1 a 3 átomos de oxigênio, por exemplo, grupos de benzofurila, diidrobenzofurila (por exemplo, grupo 2,3-diidrobenzo [b] furila, etc.), cromanila, benzodioxanila (por exemplo, grupo 1,4-benzodioxanila, etc.), diidrobenzoxadinila (por exemplo, 2,3-diidrobenzo-1,4-oxadinil), benzodioxolila (por exemplo, grupo benzo[1,,3] dioxolila, etc.), benzodioxinila, diidrobenzodioxinila, diidrobenzodioxepinila, etc. podem ser mencionados. Preferivelmente, grupos de benzofurila, benzodioxinila, benzodioxolila, diidrobenzofurila, diidrobenzodioxepinila, diidrobenzodioxsepinilila, cromenila, ou cromanila podem ser mencionados.
[0037] 3 a 8 membros, preferivelmente anel heteromonocíclico insaturado de 5 ou 6 membros contendo 1 a 2 átomos de oxigênio e 1 a 3 átomos de nitrogênio, por exemplo, grupos de oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila (por exemplo, grupos de 1, 2, 4-oxadiazolila, 1, 3,4-oxadiazoila, 1, 2, 5-oxadiazoila, etc.), etc. podem ser mencionados. Preferivelmente, grupos oxazolila, oxadiazolila podem ser mencionados.
[0038] 3 a 8 membros, preferivelmente anel heteromonocíclico saturado de 5 ou 6 membros contendo 1 a 2 átomos de oxigênio e 1 a 3 átomos de nitrogênio, por exemplo, grupo morfolinila, etc. pode ser mencionado.
[0039] heteroanel condensado parcialmente saturado ou insaturado de 7 a 12 membros contendo 1 a 2 átomos de oxigênio e 1 a 3 átomos de nitrogênio, por exemplo, grupos de benzoxazolila, benzoxazdiazolila, benzisoxazolila, furopiridila (por exemplo, furo[2, 3-b] piridila, furo[3, 2-c]piridila, etc.), diidrobenzoxadinila, etc. podem ser mencionados. Preferivelmente, grupos benzoxazolila, diidrobenzoxadinila podem ser mencionados.
[0040] 3 a 8 membros, preferivelmente anel heteromonocíclico insaturado de 5 ou 6 membros contendo 1 a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de nitrogênio, por exemplo, grupos de tiazolila, 1, 2-tiazolila, tiazolinila, tiadiazolila (por exemplo, grupos 1,2,4-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1, 2, 3-tiadiazolila, etc.), etc. podem ser mencionados. Preferivelmente, o grupo tiazolila pode ser mencionado.
[0041] 3 a 8 membros, preferivelmente, anel heteromonocíclico saturado de 5 ou 6 membros contendo 1 a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de nitrogênio, por exemplo, grupo tiazolidinila, etc. pode ser mencionado.
[0042] 3 a 8 membros, preferivelmente, anel heteromonocíclico insaturado de 5 ou 6 membros contendo 1 átomo de enxofre, por exemplo, grupo tienila, etc. pode ser mencionado.
[0043] heteroanel condensado insaturado de 7 a 12 membros contendo 1 a 3 átomos de enxofre, por exemplo, grupo benzotienila (por exemplo, grupo benzo [b] tienila, etc.), etc. pode ser mencionado.
[0044] grupo de heteroanel condensado parcialmente saturado ou insaturado de 7 a 12 membros contendo 1 a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de nitrogênio, por exemplo, grupos de benzotiazolila, benzotadiazolila, tienopiridila (por exemplo, grupos tieno[2,3-b] piridila, tieno[2, 3-c] piridila, tieno[3, 2-c]piridila, etc.), imidazotiazolila (por exemplo, grupo imidazo[2, 1-b] tiazolila, etc.), diidroimidazotiazolila (por exemplo, grupo 2,3-diidroimidazo[2, 1-b] tiazolila, etc.), tienopiradinila (por exemplo, grupo tieno[2, 3-b] piradinila, etc.), etc. podem ser mencionados. Preferivelmente, grupos de tienopiridila ou benzotiazolila podem ser mencionados.
[0045] anel heterocíclico acima pode ser substituído por um ou mais substituintes opcionais.
[0046] Como um anel aromático, este inclui, por exemplo, grupos arila C6-14 podem ser mencionados. Os exemplos preferíveis dos grupos de arila são os grupos fenila, naftila, antrila, fenantrila, acenaftilenila, bifenila, indenila. Entre estes, grupos fenila, naphtila, antrila, fenantrila são preferíveis. Os grupos de arila podem ser parcialmente saturados. Como os grupos de arila parcialmente insaturados são, por exemplo, grupos de diidroindenila, fluorenila, diidroacenaftilenila, tetraidronaftila. Visto que o anel heterocíclico acima pode ser substituído por um ou mais substituintes opcionais.
[0047] Como um grupo de hidrocarboneto saturado, este inclui, por exemplo, grupos alquila inferior, alquila de ciclo C3-C8, etc.
[0048] Como um grupo de hidrocarboneto insaturado, este inclui, por exemplo, grupos de alquenila inferior, alquinila inferior, fenila, etc.
[0049] Um grupo característico é um termo genérico usado para referir-se aos grupos que ligam-se diretamente a uma estrutura mãe outro do que uma ligação de carbono- carbono (átomos ou grupos atômicos outros do que hidrogênio) e -C N e >C=X (X=O, S, Se, Te, N H, NR). Como o grupo característico, este inclui, por exemplo, grupos carbóxi, carbamoila, ciano, hidróxi, amino, etc.
[0050] Os substituintes opcionais são o anel heterocíclico acima, grupos do anel aromático, grupos de hidrocarbonetos saturados, grupos de hidrocarbonetos insaturados, grupos característicos, etc. Preferivelmente, os substituintes (1-1) a (143) descrito no item 2 acima pode ser mencionado.
[0051] Exemplos do grupo alquila inferiou pode incluir grupos alquila lineares ou ramificados tendo 1 a 6 átomos de carbono (preferivelmente 1 a 4 átomos de carbono), a não ser de outra maneira especificada. Mais especificamente, este inclui grupos de metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, sec-butila, n- pentila, 1-etilpropila, isopentila, neopentila, n-hexila, 1,2,2-trimetilpropila, 3,3- dimetilbutila, 2-etilbutila, isoexila e 3-metilpentila, etc.
[0052] Exemplos de um grupo alcóxi inferiou pode incluir grupos alcóxi lineares ou ramificados tendo 1 a 6 átomos de carbono (preferivelmente 1 a 4 átomos de carbono), a não ser de outra maneira especificada. Mais especificamente, este inclui grupos metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, terc-butóxi, sec-butóxi, n-pentilóxi, 1-etilpropóxi, isopentilóxi, neopentilóxi, n-hexilóxi, 1,2,2-trimetilpropóxi, 3,3- dimetilbutóxi, 2-etilbutóxi, isoexilóxi e 3-metilpentilóxi, etc.
[0053] Exemplos de um átomo de halogênio inclui átomos de flúor, cloro, bromo e iodo, a não ser de outra maneira especificada.
[0054] Exemplos de um grupo alquila inferior substituído pode halogênio pode incluir os grupos alquila inferiores exemplificados acima que são substituídos por 1 a 7 (mais preferivelmente 1 a 3) átomos de halogênio, a não ser de outra maneira especificada. Mais especificamente, este inclui grupos de fluorometila, difluorometila, trifluorometila, clorometila, diclorometila, triclorometila, bromometila, dibromometila, diclorofluorometila, 2,2-difluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila, pentafluoroetila, 2- fluoroetila, 2-cloroetila, 3,3,3-trifluoropropila, heptafluoropropila, 2,2,3,3,3- pentafluoropropila, heptafluoroisopropila, 3-cloropropila, 2-cloropropila, 3- bromopropila, 4,4,4-trifluorobutila, 4,4,4,3,3-pentafluorobutila, 4-clorobutila, 4- bromobutila, 2-clorobutila, 5,5,5-trifluoropentila, 5-cloropentila, 6,6,6-trifluoroexila, 6- cloroexila e perfluoroexila, etc.
[0055] Exemplos de um grupo alcóxi inferior substituído por halogênio pode incluir os grupos alcóxi inferiores exemplificados acima que são substituídos por 1 a 7 (preferivelmente 1 a 3) átomos de halogênio, a não ser de outra maneira especificada. Mais especificamente, este inclui grupos fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, clorometóxi, diclorometóxi, triclorometóxi, bromometóxi, dibromometóxi, diclorofluorometóxi, 2,2-difluoroetóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, pentafluoroetóxi, 2-fluoroetóxi, 2-cloroetóxi, 3,3,3-trifluoropropóxi, heptafluoropropóxi, heptafluoroisopropóxi, 3-cloropropóxi, 2-cloropropóxi, 3- bromopropóxi, 4,4,4-trifluorobutóxi, 4,4,4,3,3-pentafluorobutóxi, 4-clorobutóxi, 4- bromobutóxi, 2-clorobutóxi, 5,5,5-trifluoropentilóxi, 5-cloropentilóxi, 6,6,6- trifluoroexilóxi, 6-cloroexilóxi e perfluoroexilóxi, etc.
[0056] Exemplos de um grupo alquila de ciclo-C3-C8 incluem grupos de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila e ciclooctila, etc., a não ser de outra maneira especificada.
[0057] Exemplos de um grupo alcanoila inferiou pode incluir grupos alcanoila lineares ou ramificados tendo 1 a 6 átomos de carbono (preferivelmente 1 a 4 átomos de carbono), a não ser de outra maneira especificada. Mais especificamente, este inclui grupos de formila, acetila, propionila, butirila, isobutirila, pentanoila, terc- butilcarbonila e hexanoila, etc.
[0058] Exemplos de um grupo alquiltio inferiou pode incluir grupos tio que são substituídos por grupos alquila lineares ou ramificados tendo 1 a 6 átomos de carbono (preferivelmente 1 a 4 átomos de carbono), a não ser de outra maneira especificada. Mais especificamente, este inclui grupos de metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, terc-butiltio, sec-butiltio, n-pentiltio, 1-etilpropiltio, isopentiltio, neopentiltio, n-hexiltio, 1,2,2-trimetilpropiltio, 3,3-dimetilbutiltio, 2- etilbutiltio, isoexiltio e 3-metilpentiltio, etc.
[0059] Exemplos de um grupo de alquenila inferiou pode incluir grupos de alquenila lineares ou ramificados tendo 1 a 3 ligações duplas e 2 a 6 átomos de carbono (preferivelmente 2 a 4 átomos de carbono), a não ser de outra maneira especificada e o grupo alquenila inferior abrange tanto as formas trans quanto cis. Mais especificamente, este inclui grupos de vinila, 1-propenila, 2-propenila, 1-metil-1- propenila, 2-metil-1-propenila, 2-metil-2-propenila, 2-butenila, 1-butenila, 3-butenila, 2-pentenila, 1-pentenila, 3-pentenila, 4-pentenila, 1,3-butadienila, 1,3-pentadienila, 2- penten-4-ila, 2-hexenila, 1-hexenila, 5-hexenila, 3-hexenila, 4-hexenila, 3,3-dimetil-1- propenila, 2-etil-1-propenila, 1,3,5-hexatrienila, 1,3-hexadienila e 1,4-hexadienila, etc.
[0060] Exemplos de um grupo alquila inferior de hidroxila pode incluir os grupos alquila inferiores exemplificados acima (preferivelmente, grupos alquila lineares ou ramificados tendo 1 a 6 átomos de carbono (mais preferivelmente 1 a 4 átomos de carbono)) que tem 1 a 5, preferivelmente 1 a 3 grupos hidróxi, a não ser de outra maneira especificada. Mais especificamente, este inclui grupos de hidroximetila, 2- hidroxietila, 2-hidroxipropila, 1-hidroxietila, 3-hidroxipropila, 2,3-diidroxipropila, 4- hidroxibutila, 3,4-diidroxibutila, 1,1-dimetil-2-hidroxietila, 5-hidroxipentila, 6- hidroxiexila, 3,3-dimetil-3-hidroxipropila, 2-metil-3-hidroxipropila, 2,3,4-triidroxibutila e peridroxiexila, etc.
[0061] Exemplos de um grupo alquilamino inferiou pode incluir grupos amino tendo 1 a 2 dos grupos alquila inferiores (preferivelmente grupos alquila lineares ou ramificados tendo 1 a 6 (mais preferivelmente 1 a 4, ainda mais preferivelmente 1 a 3) átomos de carbono) exemplificados acima, a não ser de outra maneira especificada. Mais especificamente, este inclui grupos de metilamino, dimetilamino, dietilamino e diisopropilamino, etc.
[0062] Exemplos de um grupo alquilsulfamoila inferiou pode incluir grupos de sulfamoila tendo 1 a 2 dos grupos alquila inferiores (preferivelmente grupos alquila lineares ou ramificados tendo 1 a 6 (mais preferivelmente 1 a 4, ainda mais preferivelmente 1 a 3) átomos de carbono) exemplificados acima, a não ser de outra maneira especificada. Mais especificamente, este inclui grupos de metilsulfamoila, etilsulfamoila, dimetilsulfamoila, dietilsulfamoila e etilmetilsulfamoila, etc.
[0063] Um grupo tri-alquilsilila inferiou pode ser exemplificado por grupos silila que são substituídos por 3 grupos alquila lineares ou ramificados tendo 1 a 6 átomos de carbono, tal como triisopropilsilila, terc-butildimetilsilila, trimetilsilila, n- butiletilmetilsilila, terc-butildipropilsilila, n-pentildietilsilila e n-hexil-n-propilmetilsilila, etc. [0042]
[0064] Exemplos de um grupo tri(lalquila inferior)sililóxii-alquila inferiou pode incluir grupos tri(lalquila inferior)sililóxii-alquila inferiores cuja porção de alquila inferior é qualquer uma dos grupos alquila inferiores exemplificados acima (preferivelmente, grupos alquila lineares ou ramificados tendo 1 a 6 átomos de carbono (mais preferivelmente 1 a 4 átomos de carbono)), a não ser de outra maneira especificada. Mais especificamente, este inclui grupos de trimetilsililoximetila, 1- (ou 2- )trimetilsililoxietila, 1- (ou 2- ou 3-)trimetilsililoxipropila, trietilsililoximetila, 1- (ou 2- )trietilsililoxietila, 1- (ou 2- ou 3-)trietilsililoxipropila, triisopropilsililoximetila, 1- (ou 2- )triisopropilsililoxietila e 1- (ou 2- ou 3-)triisopropilsililoxipropila, etc.
[0065] Exemplos de um grupo alquil-fenóxi inferiou pode incluir os grupos alquila inferiores (preferivelmente grupos alquila lineares ou ramificados tendo 1 a 6 (mais preferivelmente 1 a 4, ainda mais preferivelmente 1 a 3) átomos de carbono) exemplificados acima que tem 1 a 3, preferivelmente 1 grupo fenóxi, a não ser de outra maneira especificada. Mais especificamente, este inclui grupos de fenoximetila, 1-fenoxietila, 2-fenoxietila, 3-fenoxipropila, 2-fenoxipropila, 4-fenoxibutila, 5- fenoxipentila, 4-fenoxipentila, 6-fenoxiexila, 2-metil-3-fenoxipropila e 1,1-dimetil-2- fenoxietila, etc.
[0066] Exemplos de um grupo alcóxi-fenila inferiou pode incluir os grupos alcóxi inferiores (preferivelmente grupos alcóxi lineares ou ramificados tendo 1 a 6 (mais preferivelmente 1 a 4, ainda mais preferivelmente 1 a 3) átomos de carbono) exemplificados acima que tem 1 a 3, preferivelmente 1 grupo fenila, a não ser de outra maneira especificada. Mais especificamente, este inclui benzilóxi, 2-feniletóxi, 1-feniletóxi, 3-fenilpropóxi, 4-fenilbutóxi, 5-fenilpentilóxi, 6-fenilexilóxi, 1,1-dimetil-2- feniletóxi e 2-metil-3-fenilpropóxi, etc.
[0067] Exemplos de um grupo alquenil-fenila inferiou pode incluir os grupos alquenila inferiores (preferivelmente grupos de alquenila lineares ou ramificados tendo 2 a 6 (mais preferivelmente 2 a 4) átomos de carbono) exemplificados acima que tem 1 a 3, preferivelmente 1 grupo fenila, a não ser de outra maneira especificada. Mais especificamente, este inclui grupos de estirila, 3-fenil-2-propenila (comumente denominado cinamila), 4-fenil-2-butenila, 4-fenil-3-butenila, 5-fenil-4-pentenila, 5-fenil- 3-pentenila, 6-fenil-5-hexenila, 6-fenil-4-hexenila, 6-fenil-3-hexenila, 4-fenil-1,3- butadienila e 6-fenil-1,3,5-hexatrienila, etc.
[0068] Exemplos de um grupo alquila inferior-alquilamino inferiou pode incluir grupos alquila inferiores que tem 1 a 2 dos grupos alquil-amino superiores exemplificados acima, a não ser de outra maneira especificada. Mais especificamente, este inclui grupos de metilaminometila, etilaminometila, dimetilaminometila, 1- (ou 2-)dimetilaminoetila, 1- (ou 2- ou 3-)dimetilaminopropila, diisopropilaminometila, 1- (ou 2-)dietilaminoetila e bis(dimetilamino)metila, etc.
[0069] Exemplos de um grupo alcóxi inferior-alquilamino inferiou pode incluir grupos alcóxi inferiores que tem 1 a 2 dos grupos alquil-amino superiores exemplificados acima, a não ser de outra maneira especificada. Mais especificamente, este inclui grupos de metilaminometóxi, etilaminometóxi, dimetilaminometóxi, 1- (ou 2- )dimetilaminoetóxi, 1- (ou 2- ou 3-)dimetilaminopropóxi, diisopropilaminometóxi, 1- (ou 2-)dietilaminoetóxi e bis(dimetilamino)metóxi, etc.
[0070] Exemplos de um grupo diidrobenzodioxinila incluem grupos 2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxinila, 3,4-diidrobenzo[c][1,2]dioxinila e 2,4- diidrobenzo[d][1,3] dioxinila, etc.
[0071] Exemplos de um grupo alquil-imidazolila inferiou pode incluir os grupos alquila inferiores (preferivelmente grupos alquila lineares ou ramificados tendo 1 a 6 (mais preferivelmente 1 a 4) átomos de carbono) exemplificados acima que tem 1 a 3, preferivelmente 1 grupo imidazolila. Mais especificamente, este inclui grupos 1- (ou 2- ou 4- ou 5-)imidazolilmetila, 1- (ou 2-){1- (ou 2- ou 4- ou 5-)imidazolil}etila e 1- (ou 2- ou 3-){1- (ou 2- ou 4- ou 5-)imidazolil}propila, etc.
[0072] Um grupo diidroindenila inclui grupos de (1-, 2-, 4-, ou 5-)-1,2-diidroindenila, etc.
[0073] Um grupo diidroquinolila inclui grupos de 1,2-diidroquinolila, 3,4- diidroquinolila, 1,4-diidroquinolila, 4a,8a-diidroquinolila, 5,6-diidroquinolila, 7,8- diidroquinolil e 5,8-diidroquinolila, etc.
[0074] Um grupo fluorenila inclui grupos de 1H-fluorenila, 2H-fluorenila, 3H- fluorenila, 4aH-fluorenila, 5H-fluorenila, 6H-fluorenila, 7H-fluorenila, 8H-fluorenila, 8aH-fluorenila e 9H-fluorenila, etc.
[0075] Um grupo diidrobenzofurila inclui grupos de 2,3-diidro-(2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7- )benzofurila, etc.
[0076] Um grupo diidrobenzoxazinila inclui grupos de (2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-)3,4- diidro-2H-benzo[b][1,4]oxazinil e (1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-)2,4-diidro-1H- benzo[d][1,3]oxazinila, etc.
[0077] Um grupo tetraidrobenzodiazepinila inclui grupos de (1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ou 9-)2,3,4,5-tetraidro-1H-benzo[b][1,4]diazepinila e (1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ou 9-)2,3,4,5-tetraidro-1H-benzo[e][1,4]diazepinila, etc.
[0078] Exemplos de um grupo tetraidrobenzodiazepinila pode incluir grupos de (1-, 2, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ou 9-)2,3,4,5-tetraidro-1H-benzo[b][1,4]diazepinila e (1-, 2-, 3, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ou 9-)2,3,4,5-tetraidro-1H-benzo[e][1,4]diazepinila, etc.
[0079] Um grupo diidrobenzodioxepinila inclui grupos de 3,4-diidro-2H-1,5- benzodioxepinila, 4,5-diidro-3H-1,2-benzodioxepinila e 3,5-diidro-2H-1,4- benzodioxepinila, etc.
[0080] Exemplos de um grupo pirrolidinila que pode ter grupos oxo incluem grupo de pirrolidinila que pode ter 1 a 2 (preferivelmente 1) grupo oxos, a não ser de outra maneira especificada. Mais especificamente, este inclui grupos de (1-, 2-, ou 3- )pirrolidinila, (2- ou 3-)oxo-1-pirrolidinila, (3-, 4-, ou 5-)oxo-2-pirrolidinil e (2-, 4-, ou 5-)oxo-3-pirrolidinila, etc.
[0081] Exemplos de um grupo oxadiazolila que pode ter grupos alquila inferiou pode incluir o grupo oxadiazolila que pode ter 1 a 2 (preferivelmente 1) dos grupos alquila inferiores exemplificados acima, a não ser de outra maneira especificada. Mais especificamente, este inclui grupos de 5-metil-1,3,4-oxadiazolila, 5-etil-1,3,4- oxadiazolila, 5-propil-1,3,4-oxadiazolila, 5-butil-1,3,4-oxadiazolila, 5-pentil-1,3,4- oxadiazolila e 5-hexil-1,3,4-oxadiazolila, etc.
[0082] Exemplos de um grupo pirazolila que pode ter grupos alquila inferiou podem incluir o grupo pirazolila que pode ter 1 a 2 (preferivelmente 1) dos grupos alquila inferiores exemplificados acima, a não ser de outra maneira especificada. Mais especificamente, este inclui grupos de 1-metil-1H-pirazolila, 1-etil-1H-pirazolila, 1- propil-1H-pirazolila, 1-isopropil-1H-pirazolila, 1-butil-1H-pirazolila, 1-terc-butil- 1H-pirazolila e 1,3-dimetil-1H-pirazolila, etc.
[0083] Exemplos de um grupo tiazolila que pode ter grupos alquila inferiou pode incluir grupo tiazolila que pode ter 1 a 2 (preferivelmente 1) dos grupos alquila inferiores exemplificados acima, a não ser de outra maneira especificada. Mais especificamente, este inclui grupos de 2-metiltiazolila, 2-etiltiazolila, 2-propiltiazolila, 2-isopropiltiazolila, 2-butiltiazolila, 2-terc-butiltiazolila e 2,5-dimetiltiazolila, etc.
[0084] Exemplos de um grupo pirimidila que pode ter grupos alquila inferiou pode incluir grupo pirimidila que pode ter 1 a 2 (preferivelmente 1) dos grupos alquila inferiores exemplificados acima, a não ser de outra maneira especificada. Mais especificamente, este inclui grupos 2-metilpirimidila, 2-etilpirimidila, 2-propilpirimidila, 2-isopropilpirimidila, 2-butilpirimidila, 2-terc-butilpirimidila e 2,4-dimetilpirimidila, etc.
[0085] Exemplos de um grupo piridazinila que pode ter grupos alquila inferiou pode incluir grupo piridazinila que pode ter 1 a 2 (preferivelmente 1) dos grupos alquila inferiores exemplificados acima, a não ser de outra maneira especificada. Mais especificamente, este inclui grupos de 3-metilpiridazinila, 3-etilpiridazinila, 3- propilpiridazinila, 3-isopropilpiridazinila, 3-butilpiridazinila, 3-terc-butilpiridazinila e 3,4-dimetilpiridazinila, etc.
[0086] Exemplos de um grupo piridazinilóxi que pode ter grupos alquila inferiou pode incluir grupo óxi que é substituído por piridazinila que pode ter 1 a 2 (preferivelmente 1) dos grupos alquila inferiores exemplificados acima, a não ser de outra maneira especificada. Mais especificamente, este inclui grupos de 6- metilpiridazinil-3-ilóxi e 4-metilpiridazinil-3-ilóxi, etc.
[0087] Exemplos de um grupo alcóxi-pirrolidinila inferiou pode incluir grupos alcóxi inferiores (preferivelmente grupos alcóxi lineares ou ramificados tendo 1 a 6 (mais preferivelmente 1 a 4, ainda mais preferivelmente 1 a 3) átomos de carbono) exemplificados acima que tem 1 a 3, preferivelmente 1 grupo de pirrolidinila, a não ser de outra maneira especificada. Exemplos específicos destes incluem os grupos de (1-, 2-, ou 3-) pirrolidinilmetóxi, 2-[(1-, 2-, ou 3-)pirrolidinil]etóxi, 1-[(1-, 2-, ou 3- )pirrolidinil]etóxi, 3-[(1-, 2-, ou 3-)pirrolidinil]propóxi, 4-[(1-, 2-, ou 3-)pirrolidinil]butóxi, 5-[(1-, 2-, ou 3-) pirrolidinil]pentilóxi, 6-[(1-, 2-, ou 3-)pirrolidinil]hexilóxi, 1,1-dimetil-2- [(1-, 2-, ou 3-) pirrolidinil]etóxi e 2-metil-3-[(1-, 2-, ou 3-)pirrolidinil]propóxi, etc.
[0088] Exemplos de um grupo de proteção incluem grupos de proteção rotineiramente usados, tal como alcanoila inferior substituída ou não substituída [por exemplo, formila, acetila, propionila e trifluoroacetila], ftaloila, alcoxicarbonila inferior [por exemplo, butoxicarbonila terciária e amiloxicarbonila terciária], aralquiloxicarbonila substituída ou não substituída [por exemplo, benziloxicarbonila e p-nitrobenziloxicarbonila], 9-fluorenilmetoxicarbonila, arenossulfonila substituída ou não substituída [por exemplo, benzenossulfonila e tosila], nitrofenilsulfenila, aralquila [por exemplo, tritila e benzila] e grupos alquilsilila inferiores [por exemplo, triisopropilsilila].
[0089] Exemplos de um grupo alquil-fenila inferiou pode incluir os grupos alquila inferiores (preferivelmente grupos alquila lineares ou ramificados tendo 1 a 6 (mais preferivelmente 1 a 4 átomos de carbono) exemplificados acima que tem 1 a 3, preferivelmente 1 grupo fenila, a não ser de outra maneira especificada. Mais especificamente, este inclui grupos de benzila, fenetila, 3-fenilpropila, benzidrila, tritila, 4-fenilbutila, 5-fenilpentila e 6-fenilexila, etc.
[0090] Exemplos de um grupo alquil-morfolinila inferiou pode incluir os grupos alquila inferiores (preferivelmente grupos alquila lineares ou ramificados tendo 1 a 6 átomos de carbono) exemplificados acima que tem 1 a 2 (preferivelmente 1) grupos morfolinila, a não ser de outra maneira especificada. Mais especificamente, este inclui grupos de 2-morfolinil metila, 3-morfolinil metila, 4-morfolinil metila, 2-(2- morfolinil)etila, 2-(3-morfolinil)etila, 2-(4-morfolinil)etil), 1-(2-morfolinil)etila, 1-(3- morfolinil)etila, 1-(4-morfolinil)etila, 3-(2-morfolinil)propila, 3-(3-morfolinil)propila, 3-(4- morfolinil)propila, 4-(2-morfolinil)butila, 4-(3-morfolinil)butila, 4-(4-morfolinil)butila, 5-(2-morfolinil)pentila, 5-(3-morfolinil)pentila, 5-(4-morfolinil)pentila, 6-(2- morfolinil)hexila, 6-(3- morfolinil)hexila, 6-(4- morfolinil)hexila, 3-metil-3-(2- morfolinil)propila, 3-metil-3-(3-morfolinil)propila, 1,1-dimetil-2-(2-morfolinil)etila, 1,1- dimetil-2-(3-morfolinil)etila e 1,1-dimetil-2-(4-morfolinil)etila, etc.
[0091] Exemplos de um grupo alquil-pirrolidinila inferiou pode incluir os grupos alquila inferiores exemplificados acima que tem 1 a 3 (preferivelmente 1) grupo de pirrolidinilas, a não ser de outra maneira especificada. Mais especificamente, este inclui grupos de (1-, 2-, ou 3-) pirrolidinilmetila, 2-[(1-, 2- ou 3-) pirrolidinil]etila, 1-[(1, 2- ou 3-)] pirrolidinil]etila, 3-[(1-, 2- ou 3-)] pirrolidinil]propila, 4-[(1-, 2- ou 3-)] pirrolidinil]butila, 5-[(1-, 2- ou 3-)] pirrolidinil]pentila, 6-[(1-, 2- ou 3-)] pirrolidinil]hexila, 1, 1-dimetil-2-[(1-, 2- ou 3-)] pirrolidinil]etil e 2-metil-3-[(1-, 2- ou 3-)] pirrolidinil]propila, etc.
[0092] Exemplos de um grupo alquil-piperidila inferiou pode incluir os grupos alquila inferiores (preferivelmente grupos alquila lineares ou ramificados tendo 1 a 6 átomos de carbono) exemplificados acima que tem 1 a 2 (preferivelmente 1) grupos piperidila, a não ser de outra maneira especificada. Mais especificamente, este inclui grupos de (1-, 2-, 3- ou 4-) piperidilmetila, 2-[(1-, 2-, 3- ou 4-)piperidil]etila, 1-[(1-, 2-, 3- ou 4-)piperidil]etila, 3-[(1-, 2-, 3- ou 4-)piperidil]propila, 4-[(1-, 2-, 3- ou 4- )piperidil]butila, 1,1-dimetil-2-[(1-, 2-, 3- ou 4-)piperidil]etila, 5-[(1-, 2-, 3- ou 4- )piperidil]pentila, 6-[(1-, 2-, 3- ou 4-)piperidil]hexila, 1-[(1-, 2-, 3- ou 4- )piperidil]isopropila e 2-metil-3-[(1-, 2-, 3- ou 4-)piperidil]propila, etc.
[0093] Exemplos de um grupo alcoxicarbonila inferiou pode incluir grupos alcóxi lineares ou ramificados tendo preferivelmente 1 a 6 átomos de carbono e tendo uma porção de alcoxicarbonila inferior como exemplificado acima. Mais especificamente, este inclui metoxicarbonila, etoxicarbonila, n-propóxicarbonila, isopropóxicarbonila, n-butóxicarbonila, isobutóxicarbonila, terc-butóxicarbonila, sec-butóxicarbonila, n- pentilóxicarbonila, neopentilóxicarbonila, nhexilóxicarbonila, isoexilóxicarbonila, 3- metilpentilóxicarbonila, etc.
[0094] Exemplos de um grupo piperazinila que pode ter grupos alquila inferior incluem grupos piperazinila que podem ter 1 a 2 (preferivelmente 1) grupos alquila inferiores, a não ser de outra maneira especificada. Mais especificamente, este inclui grupos de 2-metilpiperazinila, 4-metilpiperazinila, 2-etilpiperazinila, 2- propilpiperazinila, 2-isopropilpiperazinila, 2-butilpiperazinila, 2-terc- butilpiperazinila e 2, 4-dimetilpiperazinila, etc.
[0095] Exemplos de um grupo alquil-piperazinila inferior que pode ter grupos alquila inferior incluem grupos de piperazinila exemplificados acima que podem ter 1 a 2 (preferivelmente 1) grupos alquila inferiores, a não ser de outra maneira especificada. Mais especificamente, este inclui grupos de 1-(4-metilpiperazinil)metila, 1-(2-metil piperazinil)metila, 2-(1-metil piperazinil)etila, 3-(1-metil piperazinil)propila, 4-(1-metil piperazinil)butila, etc.
[0096] Exemplos de um grupo fenila que pode ter grupos alcóxi inferior incluem grupos fenila exemplificados acima que podem ter 1 a 2 (preferivelmente 1) grupos alcóxi inferiores, a não ser de outra maneira especificada. Mais especificamente, este inclui grupos de 4-metóxifenila, 4-etóxifenila, 4-propóxifenila, 4-isopropilfenila, 4- butóxifenila, 4-terc- butóxifenila, etc. podem ser mencionados. Como um grupo fenóxi exemplificado acima que pode ter átomos de halogênio inclui grupos fenóxi que podem ter 1 a 4 (preferivelmente 1) átomos de halogênio, a não ser de outra maneira especificada. Mais especificamente, este inclui grupos de 4-fluorofenóxi, 3,4- difluorofenóxi, 3, 4,5-trifluorofenóxi e 3-cloro-4,5-difluorofenóxi, etc.
[0097] Um grupo tetraidroquinolila inclui, por exemplo, grupos de 1, 2, 3,4- tetraidroquinolila, 5, 6, 7, 8-tetraidroquinolila, 4a, 5, 8, 8a-tetraidroquinolila, 3, 4, 4a, 8a-tetraidroquinolila, 4a, 5, 8, 8a-tetraidroquinolila e 4a, 5, 6, 7- tetraidroquinolila, etc.
[0098] Um grupo diidroacenaftilenila inclui, por exemplo, grupos de 1, 2- diidroacenaftilenila, 2a1, 3-diidroacenaftilenila, 5, 6- diidroacenaftilenila, 3, 7- diidroacenaftilenila, 2a1, 6-diidroacenaftilenila, 1, 2a1-diidroacenaftilenil e 6, 8a- diidroacenaftilenil, etc. Mais preferivelmente, este é o grupo de 1, 2- diidroacenaftilenila pode ser mencionado.
[0099] Um grupo tetraidronaftila inclui, por exemplo, grupos 1,2,3,4-tetraidronaftila, 1, 2, 3, 5-tetraidronaftila e 5, 6, 7, 8-tetraidronaftila, 2, 3, 7, 8-tetraidronaftila, etc. podem ser mencionados.
[00100] Um grupo diidroquinazolinila inclui, por exemplo, grupos de 1, 2- diidroquinazolinila, 3,4-diidroquinazolinila, 4a, 5-diidroquinazolinila, 5, 6- diidroquinazolinila, 6, 7-diidroquinazolinila, 7,8-diidroquinazolinila, 8,8a- diidroquinazolinila e 4a, 8adiidroquinazolinila, etc. podem ser mencionados.
[00101] Os compostos heterocíclicos representados pela fórmula geral (1) podem ser produzidos por vários métodos. Como um exemplo, os compostos heterocíclicos representados pela fórmula geral (1) é produzido pelos métodos representados pela fórmula de reação mostrada abaixo. Fórmula de reação-1
Figure img0005
em que R1, R2, R3, R4, X, l, m e n são definidos como acima; e X1 representa um grupo de partida.
[00102] Na fórmula geral (3), o grupo de partida representado por X1 pode ser exemplificado por átomos de halogênio, grupos alcanossulfonilóxi inferiores, grupos arilsulfonilóxi, grupos aralquilsulfonilóxi, grupos trialometanossulfonilóxi, grupos sulfônio e grupos toluenossulfóxi. Exemplos preferíveis dos grupos de partida para a presente reação incluem átomos de halogênio.
[00103] Exemplos dos átomos de halogênio representadoas por X1 podem incluir átomos de flúor, cloro, bromo e iodo.
[00104] Os grupos alcanossulfonilóxi inferiores representados por X1 podem ser especificamente exemplificados pelos grupos alcanossulfonilóxi lineares ou ramificados tendo 1 a 6 átomos de carbono, tal como grupos de metanossulfonilóxi, etanossulfonilóxi, n-propanossulfonilóxi, isopropanossulfonilóxi, n-butanossulfonilóxi, terc-butanossulfonilóxi, n-pentanossulfonilóxi e n-hexanossulfonilóxi.
[00105] Exemplos dos grupos arilsulfonilóxi representados por X1 podem incluir: grupos fenilsulfonilóxi que podem ter 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consistem de grupos alquila lineares ou ramificados tendo 1 a 6 átomos de carbono, grupos alcóxi lineares ou ramificados tendo 1 a 6 átomos de carbono, grupos nitro e átomos de halogênio como substituintes no anel de fenila; e grupos naftilsulfonilóxi. Os grupos fenilsulfonilóxi que podem ter os substituintes podem ser especificamente exemplificados por grupos de fenilsulfonilóxi, 4-metilfenilsulfonilóxi, 2- metilfenilsulfonilóxi, 4-nitrofenilsulfonilóxi, 4-metoxifenilsulfonilóxi, 2-nitrofenilsulfonilóxi e 3-clorofenilsulfonilóxi. Os grupos naftilsulfonilóxi podem ser especificamente exemplificados por grupos a-naftilsulfonilóxi e β-naftilsulfonil0xi.
[00106] Exemplos dos grupos aralquilsulfonilóxi representados por X1 podem incluir: grupos alcanossulfonilóxi lineares ou ramificados tendo 1 a 6 átomos de carbono, que são substituídos pou um grupo fenila que pode ter 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de grupos alquila lineares ou ramificados tendo 1 a 6 átomos de carbono, grupos alcóxi lineares ou ramificados tendo 1 a 6 átomos de carbono, grupos nitro e átomos de halogênio como substituintes no anel de fenila; e grupos alcanossulfonilóxi lineares ou ramificados tendo 1 a 6 átomos de carbono, que são substituídos pou um grupo naftila. Os grupos alcanossulfonilóxi que são substituídos pelo grupo fenila pode ser especificamente exemplificado pelos grupos benzilsulfonilóxi, 2-feniletilsulfonilóxi, 4-fenilbutilsulfonilóxi, 4-metilbenzilsulfonilóxi, 2-metilbenzilsulfonilóxi, 4-nitrobenzilsulfonilóxi, 4-metoxibenzilsulfonilóxi e 3-clorobenzilsulfonilóxi. Os grupos alcanossulfonilóxi que são substituídos pelo grupo naftila podem ser exemplificados especialmente por a-naftilmetilsulfonilóxi e β-naftilmetilsulfonil0xi.
[00107] Os grupos de peraloalcanossulfonilóxi representados por X1 podem ser exemplificados especialmente por grupos de trifluorometanossulfonilóxi.
[00108] Exemplos dos grupos sulfônio representados por X1 podem especificamente incluir grupos de dimetilsulfônio, dietilsulfônio, dipropilsulfônio, di-(2- cianoetil)sulfônio, di-(2-nitroetil)sulfônio, di-(aminoetil)sulfônio, di-(2- metilaminoetil)sulfônio, di-(2-dimetilaminoetil)sulfônio, di-(2-hidroxietil)sulfônio, di- (3-hidroxipropil)sulfônio, di-(2-metoxietil)sulfônio, di-(2-carbamoiletil)sulfônio, di-(2- carbamoiletil)sulfônio, di-(2-carboxietil)sulfônio e di-(2-metoxicarboniletil)sulfônio e difenilsulfônio. [0087]
[00109] Um composto representado pela fórmula geral (2) e os compostos representados pela fórmula geral (3) podem ser reagidos na presença de um catalisador de paládio na presença ou ausência de um composto básico sem ou em um solvente inerte portanto para produzir o composto (1).
[00110] Exemplos de solvente inerte podem incluir, por exemplo: água; solventes de éter tal como dioxano, tetraidrofurano, éter dietílico, 1,2-dimetoxietano, éter dimetílico de dietileno glicol e éter dimetílico de etileno glicol; solventes de hidrocarbonetos aromáticos tal como benzeno, tolueno e xileno; solventes do álcool inferior tal como metanol, etanol e isopropanol; solventes de cetona tal como acetona e metil etil cetona; e solventes polares tal como N,N-dimetilformamida (DMF), sulfóxido de dimetila (DMSO), triamida hexametilfosfórica e acetonitrila. Estes solentes inertes são usados sozinho ou como uma mistura de dois ou mais destes.
[00111] composto de paládio usado na presente reação não é particularmente limitado. Exemplos destes incluem: catalisadores de paládio tetravalentes tal como tetraidrato do ácido hexacloropaládio de sódio (IV) e ácido de hexacloropaládio de potássio (IV); catalisadores de paládio bivalentes tal como cloreto de paládio (II), brometo de paládio (II), acetato de paládio (II), acetilacetonato de paládio (II), diclorobis(benzonitril)paládio (II), diclorobis(acetonitril)paládio (II), diclorobis(trifenilfosfino)paládio (II), diclorotetraamina paládio (II), dicloro(cicloocta- 1,5-dieno)paládio (II) e trifluoroacetato de paládio (II) 1,1'- bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaládio (II) - complexo de diclorometano; e catalisadores de paládio zerovalentes tal como tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0)- complexo de clorofórmio e tetraquis(trifenilfosfino)paládio (0). Estes compostos de paládio são usados sozinho ou como uma mistura de dois ou mais destes.
[00112] Na presente reação, a quantidade do catalisador de paládio usado não é particularmente limitado e usualmente varia de 0,000001 a 20 mol em termos de paládio com relação a 1 mol do composto da fórmula geral (2). Mais preferivelmente, a quantidade do composto de paládio usado varia de 0,0001 a 5 mol em termos de paládio com relação a 1 mol do composto da fórmula geral (2).
[00113] A presente reação procede vantajosamente na presença de um ligando apropriado. Por exemplo, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil (BINAP), tri-otolilfosfino, bis(difenilfosfino)ferroceno, trifenilfosfino, tri-t-butilfosfino, tricicloexilfosfino e 9,9- dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (XANTPHOS) pode ser usado como o ligando para o catalisador de paládio. Estes ligandos são usados sozinho ou como uma mistura de dois ou mais destes.
[00114] Além disso, na presente invenção, o fosfino terciário pode ser preparado em uma forma de complexo no avanço e adicionado a este. Exemplos do complexo podem incluir tetrafluoroborato de tri-tbutilfosfônio e tetrafenilborato de tri-t- butilfosfônio.
[00115] A razão entre o catalisador de paládio e o ligando usado não é particularmente limitado. A quantidade do ligando usada é aproximadamente 0,1 a 100 mol, preferivelmente aproximadamente 0,5 a 15 mol, com relação a 1 mol do catalisador de paládio.
[00116] Bases orgânicas e inorgânicas conhecidas na técnica podem ser usadas amplamente como o composto básico.
[00117] Exemplos de bases inorgânicas podem incluir: hidróxidos de metais alcalinos tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de césio e hidróxido de lítio; carbonatos de metais alcalinos tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio e carbonato de lítio; bicarbonato de metais alcalinos tal como bicarbonato de lítio, bicarbonato de sódio e bicarbonato de potássio; metais alcalinos tal como sódio e potássio; fosfatos tal como fosfato de sódio e fosfato de potássio; amidas tal como amida sódica; e hidretos metálicos alcalinos tal como hidreto de sódio e hidreto de potássio.
[00118] Exemplos de bases orgânicas podem incluir: alcóxidos inferiores de metal alcalino tal como metóxido de sódio, etóxido de sódio, t-butóxido de sódio, metóxido de potássio, etóxido de potássio e t-butóxido de potássio; e aminas tal como trietilamina, tripropilamina, piridina, quinolina, piperidina, imidazol, N- etildiisopropilamina, dimetilaminopiridina, trimetilamina, dimetilanilina, N- metilmorfolina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7- eno (DBU) e 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO).
[00119] Estes compostos básicos são usados sozinho ou como uma mistura de dois ou mais destes. Mais exemplos preferíveis do composto básico usado na presente reação inclui carbonatos de metal alcalino tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio e carbonato de lítio e t-butóxido de sódio.
[00120] A quantidade do composto básico usado é usualmente 0,5 a 10 mol, preferivelmente 0,5 a 6 mol, com relação a 1 mol do composto da fórmula geral (2).
[00121] A razão entre o composto da fórmula geral (2) e o composto da fórmula geral (3) usado na fórmula de reação-1 pode ser pelo menos 1 mol, preferivelmente aproximadamente 1 a 5 mol do último composto com relação a 1 mol do composto formador.
[00122] A reação pode ser realizada em uma atmosfera do gás inerte tal como nitrogênio ou argônio sob a pressão atmosférica ou pode ser realizada sob a pressão aumentada.
[00123] A presente reação é usualmente realizada sob condições de temperatura envolvendo a temperatura ambiente a 200° C, preferivelmente temperatura ambiente a 150° C e geralmente finalizado em aproximadamente 1 a 30 horas. Também é atingido pelo aquecimento a 100 a 200° C por 5 minutos a 1 hora usando um reator de microondas.
[00124] Após a finalização da reação, um produto de reação pode ser tratado por um método padrão para obter o composto de interesse.
[00125] Os compostos representados pela fórmula geral (2) usados como um matorial de partida na fórmula de reação-1 é produzido a partir dos compostos conhecidos na técnica, por exemplo, pelos métodos representados pela Fórmula de reação-3 e 4 mostrados abaixo. Os compostos representados pela fórmula geral (3) é um composto facilmente obtido conhecido na técnica ou um composto facilmente produzido por um método conhecido na técnica.
[00126] Fórmula de reação-2
Figure img0006
em que R2, R3, R4, X, l, m e n são definidos como acima; e R1a representa um grupo de proteção.
[00127] Exemplos do grupo de proteção incluem os grupos de proteção exemplificados acima.
[00128] Os compostos representados pela fórmula geral (1b) podem ser produzidos por submeter um composto representado pela fórmula geral (1a) à reação de eliminação do grupo de proteção.
[00129] Um método rotineiramente usado tal como hidrólise ou hidrogenólise pode ser aplicado à reação de eliminação do grupo de proteção.
[00130] A presente reação é usualmente realizado em um solvente rotineiramente usado que não adversamente afetam uma reação. Exemplos do solvente incluem: água; solventes de álcool tal como metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, trifluoroetanol e etileno glicol; solventes de cetona tal como acetona e metil etil cetona; solventes de éter tal como tetraidrofurano, dioxano, éter dietílico, dimetoxietano e diglima; solventes de éster tal como acetato de metila e acetato de etila; solventes polares apróticos tal como acetonitrila, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetila e N-metilpirrolidona; solventes de hidrocarboneto halogenados tal como cloreto de metileno e cloreto de etileno; e outros solventes orgânicos.
[00131] (i)Hidrólise:
[00132] A hidrólise é preferivelmente realizada na presença de uma base ou um ácido (incluindo ácidos de Lewis).
[00133] As bases orgânicas e inorgânicas conhecidas na técnica podem ser usadas amplamente como a base. Exemplos preferíveis das bases inorgânicas incluem metais alcalinos (por exemplo, sódio e potássio), metais terrosos alcalinos (por exemplo, magnésio e cálcio) e hidretos, carbonatos, ou bicarbonatos destes. Exemplos preferíveis das bases orgânicas incluem trialquilaminas (por exemplo, trimetilamina e trietilamina), picolina e 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno.
[00134] Os ácidos orgânicos e inorgânicos conhecidos na técnica podem ser usados amplamente como o ácido. Exemplos preferíveis dos ácidos orgânicos incluem: ácidos graxos tal como ácido fórmico, ácido acético e ácido propiônico; e ácidos trialoacético tal como ácido tricloroacético e ácido trifluoroacético. Exemplos preferíveis dos ácidos inorgânicos incluem ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, cloreto de hidrogênio e brometo de hidrogênio. Exemplos dos ácidos de Lewis incluem complexos de éter de trifluoreto de boro, tribrometo de boro, cloreto de alumínio e cloreto férrico.
[00135] Quando o ácido trialoacético ou ácido de Lewis são usados como o ácido, a reação é preferivelmente realizada na presença de um descontaminante de cátion (por exemplo, anisol e fenol).
[00136] A quantidade da base ou o ácido usado não é particularmente limitado tão longo quanto esta é uma quantidade necessária para a hidrólise.
[00137] A temperatura de reação é usualmente 0 a 120° C, preferivelmente temperatura ambiente a 100° C, mais preferivelmente temperatura ambiente a 80° C. Um período de reação é usualmente 30 minutos a 24 horas, preferivelmente 30 minutos a 12 horas, mais preferivelmente 1 a 8 horas.
[00138] (ii) Hidrogenólise:
[00139] Os métodos de hidrogenólise conhecidos na técnica podem ser aplicados amplamente à hidrogenólise. Exemplos de tais métodos de hidrogenólise incluem redução química e redução catalítica.
[00140] Os agentes de redução preferíveis usados na redução química são as combinações de hidretos (por exemplo, iodeto de hidrogênio, sulfeto de hidrogênio, hidreto de alumínio de lítio, boroidreto de sódio e cianoboroidreto de sódio), metais (por exemplo, estanho, zinco e ferro), ou compostos metálicos (por exemplo, cloreto de crômio e acetato de crômio) com ácidos orgânicos ou inorgânicos (por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido trifluoroacético, ácido p- toluenossulfônico, ácido clorídrico e ácido bromídrico).
[00141] Os catalisadores preferíveis usados na redução catalítica são os catalisadores de platina (por exemplo, placas de platina, esponja de platina, platina negra, platina coloidal, óxido de platina e arames de platina), catalisador de paládios (por exemplo, esponja de paládio, paládio negro, óxido de paládio, paládio-carbono, sulfato de paládio/bário e carbonato de paládio/bário), catalisadores de níquel (por exemplo, níquel reduzido, óxido de níquel e níquel de Raney), catalisadores de cobalto (por exemplo, cobalto reduzido e cobalto de Raney), catalisadores de ferro (por exemplo, ferro reduzido), etc.
[00142] Quando estes ácidos usados na redução química estão em um estado líquido, estes também podem ser usados como solventes.
[00143] A quantidade do agente de redução usado na redução química ou o catalisador usado na redução catalítica não é particularmente limitada e pode ser uma quantidade usualmente usada.
[00144] A reação da presente invenção pode ser realizada em uma atmosfera do gás inerte tal como nitrogênio ou argônio sob a pressão atmosférica ou pode ser realizada sob pressão aumentada.
[00145] A temperatura de reação é usualmente 0 a 120° C, preferivelmente temperatura ambiente a 100° C, mais preferivelmente temperatura ambiente a 80° C. Um período de reação é usualmente 30 minutos a 24 horas, preferivelmente 30 minutos a 10 horas, mais preferivelmente 30 minutos a 4 horas.
[00146] Após a finalização da reação, um produto de reação pode ser tratado por um método padrão para obter o composto da fórmula geral (1b) de interesse.
[00147] A reação de desproteção do grupo de proteção não é limitada as condições de reação descritas acima. Por exemplo, reação descrita no T.W. Green, P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 4° ed., or John Wiley & Sons; New York, 1991, P. 309 também pode ser aplicada em uma etapa de reação presente.
[00148] Os compostos representados pela fórmula geral (2) é um novo composto, que é útil como um intermediário para os compostos representados pela fórmula geral (1), como descritos acima.
[00149] composto da fórmula geral (2) é produzido de acordo com o, por exemplo, Fórmula de reação-3, 4, ou 5 mostrada abaixo.
[00150] Em seguida, cada fórmula de reação será descrita.
[00151] Fórmula de reação-3
Figure img0007
em que R1, R2, R3, X, l, m e n são definidos como acima.
[00152] Os compostos representados pela fórmula geral (2a) são produzidos por submeter um composto representado pela fórmula geral (4) e um composto representado pela fórmula geral (5) a reação de ciclização para formar um composto representado pela fórmula geral (6) (Etapa A), que é então reduzida (Etapa B).
[00153] Etapa A
[00154] A reação entre os compostos representados pela fórmula geral (4) e compostos representados pela fórmula geral (5) podem ser realizados na presença ausência de uma base sem ou em um solvente inerte.
[00155] Exemplos de solvente inerte podem incluir, por exemplo: água; éteres como dioxano, tetraidrofurano, éter dietílico, éter dimetílico de dietileno glicol e éter dimetílico de etileno glicol; hidrocarbonetos aromáticos tal como benzeno, tolueno e xileno; álcoois inferiores tal como metanol, etanol e isopropanol; cetonas tal como acetona e metil etil cetona; e solventes polares tal como N,N-dimetilformamida (DMF), sulfóxido de dimetila (DMSO), triamida hexametilfosfórica e acetonitrila.
[00156] Os compostos básicos conhecidos na técnica podem ser usados amplamente. Exemplos destes podem incluir: hidróxidos de metais alcalinos tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de césio e hidróxido de lítio; carbonatos de metais alcalinos tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio e carbonato de lítio; metais alcalinos tal como sódio e potássio; outras bases inorgânicas tal como amida sódica, hidreto de sódio e hidreto de potássio; alcoolatos de metal alcalino tal como metóxido de sódio, etóxido de sódio, metóxido de potássio e etóxido de potássio; e outras bases orgânicas tal como trietilamina, tripropilamina, piridina, quinolina, piperidina, imidazol, N-etildiisopropilamina, dimetilaminopiridina, trimetilamina, dimetilanilina, N-metilmorfolina, 1,5-diazaciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) e 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO).
[00157] Estes compostos básicos são usados sozinho ou como uma mistura de dois ou mais destes.
[00158] A quantidade do composto básico usado é usualmente 0,5 a 10 mol, preferivelmente 0,5 a 6 mol, com relação ao composto da fórmula geral (4).
[00159] A reação pode ser realizada pela adição, se necessária, iodeto de metal alcalino (por exemplo, iodeto de potássio e iodeto de sódio) como um promotor de reação.
[00160] A razão entre o composto da fórmula geral (4) e o composto da fórmula geral (5) usado na fórmula de reação pode ser usualmente pelo menos 0,5 mol, preferivelmente aproximadamente 0,5 a 5 mol do último composto com relação a 1 mol do composto formador.
[00161] A reação da presente invenção pode ser realizada em uma atmosfera do gás inerte tal como nitrogênio ou argônio sob a pressão atmosférica ou pode ser realizada sob pressão aumentada.
[00162] A reação é usualmente realizada sob condições de temperatura envolvendo 0° C a 200° C, preferivelmente temperatura ambiente a 150° C e geralmente finalizado em aproximadamente 1 a 30 horas.
[00163] composto da fórmula geral (4) e o composto da fórmula geral (5) usado como matoriais de partida na etapa A são os compostos facilmente obtidos conhecidos na técnica ou compostos facilmente produzidos por um método conhecido na técnica.
[00164] Etapa B
[00165] Os compostos representados pela fórmula geral (2a) podem ser produzidos por submeter os compostos representados pela fórmula geral (6) a reação de redução sem ou em um solvente inerte.
[00166] Exemplos de tais métodos de redução incluem redução química e redução catalítica.
[00167] Exemplos de solvente inerte podem incluir: água; éteres tal como dioxano, tetraidrofurano, éter dietílico, éter de metil dietileno glicólico e éter dimetílico de etileno glicol; hidrocarbonetos aromáticos tal como benzeno, tolueno e xileno; álcoois inferiores tal como metanol, etanol e isopropanol; cetonas tal como acetona e metil etil cetona; e solventes polares tal como N,N-dimetilformamida (DMF), sulfóxido de dimetila (DMSO), triamida hexametilfosfórica e acetonitrila.
[00168] Os agentes de redução preferíveis usados na redução química são as combinações de hidretos (por exemplo, iodeto de hidrogênio, sulfeto de hidrogênio, hidreto de alumínio de lítio, hidreto de boro, boroidreto de sódio e cianoboroidreto de sódio), metais (por exemplo, estanho, zinco e ferro), ou compostos metálicos (por exemplo, cloreto de crômio e acetato de crômio) com ácidos orgânicos ou inorgânicos (por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido trifluoroacético, ácido p-toluenossulfônico, ácido clorídrico e ácido bromídrico).
[00169] Os catalisadores preferíveis usados na redução catalítica são os catalisadores de platina (por exemplo, placas de platina, esponja de platina, platina negra, platina coloidal, óxido de platina e arames de platina), catalisadores de paládio (por exemplo, esponja de paládio, paládio negro, óxido de paládio, paládio-carbono, sulfato de paládio/bário e carbonato de paládio/bário), catalisadores de níquel (por exemplo, níquel reduzido, óxido de níquel e níquel de Raney), catalisadores de cobalto (por exemplo, cobalto reduzido e cobalto de Raney), catalisadores de ferro (por exemplo, ferro reduzido), etc.
[00170] Quando estes ácidos usados na redução química estão em um estado líquido, estes também podem ser usados como solventes.
[00171] A quantidade do agente de redução usado na redução química ou o catalisador usado na redução catalítica não é particularmente limitado e pode ser uma quantidade usualmente usada.
[00172] A reação da presente invenção pode ser realizada em uma atmosfera do gás inerte tal como nitrogênio ou argônio sob a pressão atmosférica ou pode ser realizada sob pressão aumentada.
[00173] A temperatura de reação é usualmente 0 a 120° C, preferivelmente temperatura ambiente a 100° C, mais preferivelmente temperatura ambiente a 80° C. Um período de reação é usualmente 30 minutos a 24 horas, preferivelmente 30 minutos a 10 horas, mais preferivelmente 30 minutos a 4 horas.
[00174] Após a finalização da reação, um produto de reação pode ser tratado por um método padrão para obter o composto da fórmula geral (2a) de interesse.
[00175] Fórmula de reação-4
Figure img0008
em que R1, R2, R3, X, l, m e n são definidos como acima.
[00176] Os compostos representados pela fórmula geral (2b) é produzido por submeter os compostos representados pela fórmula geral (4) e um composto representado pela fórmula geral (7) a reação de ciclização para formar um composto representado pela fórmula geral (8) (Etapa C), que é então reduzida (Etapa D). A condições de reação são as mesmas condições de reação como na fórmula de reação-3.
[00177] Fórmula de reação-5
Figure img0009
em que R1, R2, R3, R4, l, m, n e X são definidos como acima; e Y e Z, que são os mesmos ou diferentes, cada um independentemente representam um grupo de partida.
[00178] Exemplos dos grupos de partida representado por Y e Z na fórmula geral (9) incluem os grupos de partida exemplificados acima.
[00179] Etapa E
[00180] Os compostos representados pela fórmula geral (2) podem ser produzidos por submeter os compostos representados pela fórmula geral (4) e um composto representado pela fórmula geral (9) a reação de ciclização. A reação de ciclização é usualmente realizada na presença ou ausência de um composto básico.
[00181] A presente reação é usualmente realizada em um solvente rotineiramente usada que não adversamente afeta uma reação. Exemplos do solvente incluem: água; solventes de álcool tal como metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, trifluoroetanol e etileno glicol; solventes de cetona tal como acetona e metil etil cetona; solventes de éter tal como tetraidrofurano, dioxano, éter dietílico, dimetoxietano e diglima; solventes de éster tal como acetato de metila e acetato de etila; solventes polares apróticos tal como acetonitrila, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetila e N-metilpirrolidona; solventes de hidrocarboneto halogenados tal como cloreto de metileno e cloreto de etileno; e outros solventes orgânicos.
[00182] Um catalisador de metal de transição e um ligando pode ser usado nesta reação. Exemplos de metal de transição incluem cloreto de rutênio, diclorotris(trifenilfosfino)rutênio, dibromotris(trifenilfosfino)rutênio, diidridotetraquis(trifenilfosfino)rutênio, (n4-ciclooctadieno)(n,6-ciclooctatrieno)rutênio, dímeros de diclorotricarbonilrutênio, dodecacarboniltrirutênio, (n5- pentametilciclopentadienil)cloro(n,4-ciclooctatrieno)rutênio, acetato de paládio, cloreto de paládio, diclorobis(trifenilfosfino)paládio, tetraquis(trifenilfosfino)paládio, bis(dibenzilidenoacetona)paládio, cloreto de ródio, clorotris(trifenilfosfino)ródio, hidridocarboniltris(trifenilfosfino)ródio, hidridotris(trifenilfosfino)ródio, di-μ- clorotetracarbonildiródio, clorocarbonilbis(trifenilfosfino)irídio, dímeros de (n5-pentametilciclopentadienil)dicloroirídio, tetraquis(trifenilfosfino) de níquel, dicobaltoctacarbonila e (n5-ciclopentadienil)dicarbonilcobalto.
[00183] Exemplos do ligando incluem: ligandos de unidentato fosfino tipificado por trimetilfosfino, trietilfosfino, tri-n-propilfosfino, tri-i-propilfosfino, tri-nbutilfosfino, tri-t- butilfosfino, tricicloexilfosfino, trifenilfosfino e tri(otolil)fosfino; ligandos de bidentato fosfino tipificado por 1,2-bis(difenilfosfino)etano, 1,3-bis(difenilfosfino)propano, 1,4- bis(difenilfosfino)butano e 1,2-(dietilfosfino)etano; e ligandos de fosfito tipificado por fosfito de trietila, fosfito de tributila, fosfito de trifenila e fosfito de tri(o-tolil).
[00184] Esta reação pode ser realizada na presença de uma base. Bases orgânicas e inorgânicas conhecidas na técnica podem ser usadas amplamente como a base. Exemplos das bases inorgânicas incluem metais alcalinos (por exemplo, sódio e potássio), bicarbonato de metais alcalinos (por exemplo, bicarbonato de lítio, bicarbonato de sódio e bicarbonato de potássio), hidróxidos de metais alcalinos (por exemplo, hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e hidróxido de césio), carbonatos de metais alcalinos (por exemplo, carbonato de lítio, carbonato de sódio, carbonato de potássio e carbonato de césio), alcóxidos inferiores de metais alcalinos (por exemplo, metóxido de sódio e etóxido de sódio) e hidretos metálicos alcalinos (por exemplo, hidreto de sódio e hidreto de potássio). Exemplos da bases orgânicas incluem trialquilaminas (por exemplo, trimetilamina, trietilamina e N- etildiisopropilamina), piridina, quinolina, piperidina, imidazol, picolina, dimetilaminopiridina, dimetilanilina, N-metilmorfolina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU). Quando estas bases estão em um estado líquido, estas também podem ser usadas como solventes. Estas bases são usadas sozinho ou como uma mistura de dois ou mais destes. A quantidade da base usado é usualmente 0,1 a 10 mol, preferivelmente 0,1 a 3 mol, com relação a 1 mol do composto da fórmula geral (7).
[00185] A reação também pode ser realizada na presença de uma mistura de um agente de oxidização e um agente de redução.
[00186] Exemplos do agente de oxidização inclui dióxido de manganês, ácido crômico, tetraacetato de chumbo, óxido de prata, óxido de cobre, ácido de halogênio, sulfóxido de dimetila (oxidação de Swern), peróxidos orgânicos e oxigênio. Um método tal como oxidação de eletrodo pode ser usada.
[00187] Exemplos do agente de redução incluem reagentes de boroidreto tal como boroidreto de sódio e reagentes de hidreto de alumínio tal como hidreto de alumínio de lítio.
[00188] A razão entre o composto da fórmula geral (9) e o composto da fórmula geral (4) usado na fórmula de reação é usualmente pelo menos 1 mol, preferivelmente aproximadamente 1 a 5 mol do composto formador com relação a 1 mol do último composto.
[00189] A reação da presente invenção pode ser realizada em uma atmosfera do gás inerte tal como nitrogênio ou argônio sob a pressão atmosférica ou pode ser realizada sob a pressão aumentada.
[00190] A temperatura de reação não é particularmente limitada. A reação é usualmente realizada sob esfriamento, em temperatura ambiente, ou sob aquecimento. A reação é preferivelmente realizada sob condições de temperatura envolvendo temperatura ambiente a 100° C, por 30 minutos a 30 horas, preferivelmente 30 minutos a 5 horas.
[00191] Após a finalização da reação, um produto de reação pode ser tratado por um método padrão para obter o composto da fórmula geral (2) de interesse.
[00192] Exemplos de sais preferíveis do composto da fórmula geral (1) incluem sais farmacologicamente aceitáveis, por exemplo: sais metálicos tal como sais metálicos alcalinos (por exemplo, sal de sódio e sal de potássio) e sais metálicos terrosos alcalinos (por exemplo, sal de cálcio e sal de magnésio); sal de amônio; sais de bases inorgânicas tal como carbonatos de metais alcalinos (por exemplo, carbonato de lítio, carbonato de potássio, carbonato de sódio e carbonato de césio), bicarbonatos de metais alcalinos (por exemplo, bicarbonato de lítio, bicarbonato de sódio e bicarbonato de potássio) e hidróxidos de metais alcalinos (por exemplo, hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e hidróxido de césio); sais de bases orgânicas tal como tri-(inferior) alquilamina (por exemplo, trimetilamina, trietilamina e N- etildiisopropilamina), piridina, quinolina, piperidina, imidazol, picolina, dimetilaminopiridina, dimetilanilina, N-(inferior) alquil-morfolina (por exemplo, N- metilmorfolina), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,8-diazabiciclo [5.4.0]undec- 7-eno (DBU) e 1,4-diazabiciclo [2.2.2] octano (DABCO); sais de ácido inorgânico tal como hidrocloreto, hidrobrometo, hidroiodeto, sulfato, nitrato e fosfato; e sais do ácido orgânico tal como formato, acetato, propionato, oxalato, malonato, succinato, fumarato, maleato, lactato, malato, citrato, tartrato, carbonato, picrato, metanossulfonato, etanossulfonato, p-toluenossulfonato e glutamato.
[00193] Além disso, os compostos na forma de um solvato (por exemplo, um hudrato ou um etanolato) adicionado ao material bruto ou o composto de interesse mostrado em cada fórmula de reação também são incluídos em cada fórmula geral. Exemplos preferíveis do solvato incluem hidratos.
[00194] Cada composto de interesse obtido de acordo cada uma da fórmula de reação pode ser isolada e purificada a partir da mistura de reação, por exemplo, por separação, após esfriamento, a mistura de reação em um produto de reação bruto pelos procedimentos de isolamento tal como filtração, cuma vezntração e extração e submeter o produto de reação bruto aos procedimentos de purificação usual tal como cromatografia de coluna e recristalização.
[00195] Os compostos representados pela fórmula geral (1) da presente invenção também abrangem os isômeros tal como isômeros geométricos, estereoisômeros e isômeros ópticos, naturalmente.
[00196] Vários isômeros podem ser isolados por um método padrão usando a diferença nas proprieades fisicoquímicas entre os isômeros. Por exemplo, compostos racêmicos podem ser convertidos aos isômeros estricamente puros por um método de resolução óptico geral [por exemplo, método envolvendo conversão aos sais diastereoméricos com um ácido geral opticamente ativo (ácido tartárico, etc.) e resolução óptica subsequente]. As misturas diastereoméricas podem ser separadas por, por exemplo, cristalização fracional ou cromatografia. Os compostos opticamente ativos também pode ser produzidos usando materiais de partida opticamente ativos apropriados.
[00197] A presente invenção também abrange compostos rotulados por isótopo que são os mesmos como os compostos representados pela fórmula geral (1) exceto que um ou mais átomos são substituídos por um ou mais átomos tendo uma massa atômica particular ou número de massa.
[00198] Exemplos de isótopo que podem ser incorporados no composto da presente invenção incluem hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, enxofre, flúor e isótopos de cloro tal como 2 H, 3 H, 13C, 14C , 15N, 18O, 17O, 18F e 36Cl. Estes compostos rotulados particulares por isótopo da presente invenção contendo qualquer um dos isótopos e/ou outros isótopos de outros átomos, por exemplo, compostos incorporados por radioisótopo (por exemplo, 3H e 14C), são úteis no ensaio para a distribuição dos medicamentos e/ou substratos nos tecidos. Isótopos tritiados (isto é, 3H) e isótopos carbono-14 (isto é, 14C) são particularmente preferidos por causa de sua preparação fácil e detectabilidade. Além disso, a substituição por isótopos mais pesados tal como hidrogênio pesado (isto é, 2H) pode ser esperado para conduzir em torno das vantagens terapêuticas particulares atribuídas a estabilidade metabólica melhorada, por exemplo, vida-média in-vivo aumentada, ou dosagens necessárias reduzidas. Os compostos rotulados por isótopo da presente invenção podem ser preparados geralmente pela substituição de um reagente não rotulado por um reagente rotulado facilmente obtido por um método divulgado na fórmula de reação e/ou Exemplos abaixo.
[00199] Uma preparação farmacêutica compreende o composto da presente invenção como um ingrediente ativo será descrita.
[00200] A preparação farmacêutica é obtida pela fabricação do composto da presente invenção nas formas de dosagem da preparação farmacêuticas e preparadas usando um diluente e/ou um excipiente usualmente usada, tal como enchedores, extensores, ligadores, umectantes, desintegrantes, tensoativos e lubrificantes.
[00201] Uma tal preparação farmacêutica pode ser selecionada de várias formas de acordo com o propósito terapêutico. Os exemplos típicos destes incluem tabletes, pílulas, pós, soluções, suspensões, emulsões, grânulos, cápsulas, supositórios e injeções (soluções, suspensões, etc.).
[00202] Os veículos conhecidos na técnica para o uso para a formação de uma forma de tablete podem ser usados amplamente. Exemplos destes incluem: excipientes tal como lactose, sacarose, cloreto de sódio, glicose, uréia, amido, carbonato de cálcio, caulim e celulose cristalina; ligadores tal como água, etanol, propanol, xarope simples, soluções de glicose, soluções de amido, soluções de gelatina, carboximetilcelulose, verniz, metilcelulose, fosfato de potássio e polivinil pirrolidona; desintegrantes tal como amido seco, alginato de sódio, pó de ágar, pó de laminaran, bicarbonato de sódio, carbonato de cálcio, ésteres do ácido graxo de polioxietileno sorbitano, sulfato de lauril sódio, monoglicerídeo do ácido esteárico, amido e lactose; inibidores de desintegração tal como sacarose, estearina, manteiga de cacau e óleo hidrogenado; promotores de absorção tal como bases de amônia quartenária e sulfato de lauril de sódio; umectantes tal como glicerina e amido; absorventes tal como amido, lactose, caulim, bentonita e ácido silícico coloidal; e lubrificantes tal como talco purificado, estearato, pó do ácido bórico e polietileno glicol.
[00203] Além disso, os tabletes podem ser revestidos, se necessário, com um material de revestimento usual para preparar, por exemplo, tabletes revestidos por açúcar, tabletes revestidos por gelatina, tabletes revestidos entéricos, tabletes revestidos por película e tabletes de bicamadas ou multicamadas.
[00204] Os veículos conhecidos na técnica para o uso para a formação de uma forma de pílula podem ser usados amplamente. Exemplos destes incluem: excipientes tal como glicose, lactose, amido, manteiga de cacau, óleo vegetal hidrogenado, caulim e talco; ligadores tal como pó de goma arábica, tragacanto em forma de pó, gelatina e etanol; e desintegrantes tal como laminaran e ágar.
[00205] Os veículos conhecidos na técnica para o uso para a formação de uma forma de supositório podem ser usados amplamente. Exemplos destes incluem polietileno glicol, manteiga de cacau, álcoois maiores, ésteres de álcool maior, gelatina e glicerídeo semisintético.
[00206] Quando os compostos representados pela fórmula geral (1) é preparado como injeções, soluções, emulsões e suspensões são preferivelmente estéreis e isotônicos com sangue. Os diluentes conhecidos na técnica para o uso para a formação das formas destas soluções, emulsões e suspensões podem ser usadas amplamente. Exemplos destes incluem água, etanol, propileno glicol, álcool isostearílico etoxilado, álcool isostearílico polioxilado e ésteres do ácido graxo de sorbitan de polioxietileno. Neste caso, a preparação farmacêutica pode conter o sal comum, glicose, ou glicerina em uma quantidade suficiente para a preparação de uma solução isotônica e pode conter solubilizadores usuais, tampões, agentes suavizantes e outros e se necessário, agentes de coloração, preservantes, perfumes, agentes de flavorização, agentes adoçantes e outros e/ou outros medicamentos.
[00207] A quantidade do composto da presente invenção contida na preparação farmacêutica não é particularmente limitada e pode ser apropriadamente selecionada de dentro de uma ampla faixa. O composto da presente invenção é usualmente contido em uma quantidade de preferivelmente aproximadamente 1 a 70 % em peso na preparação farmacêutica.
[00208] Um método para a administração da preparação farmacêutica de acordo com o a presente invenção não é particularmente limitada. A preparação farmacêutica é administrada por um método de acordo com as várias formas de dosagem, a idade, sexo e razão da doença de um paciente e outras condições. Por exemplo, tabletes, pílulas, soluções, suspensões, emulsões, grânulos e cápsulas são oralmente administradas. Além disso, as injeções podem ser administrads através de uma via intravenosa sozinha ou como uma mistura com um fluido de substituição usual tal como glicose ou aminoácido ou pode ser administrado sozinho através da via intramuscular, intradérmica, hipodérmica ou intraperitoneal, se necessário. Os supositórios são retalmente administrados.
[00209] A dosagem da preparação farmacêutica pode ser selecionada aproximadamente de acordo com o uso, a idade, sexo e estado da doneça de um paciente e outras condições. A preparação farmacêutica é usualmente administrada uma vez ou diversas vezes no dia em uma dose diária de aproximadamente 0,001 a 100 mg, preferivelmente aproximadamente 0,001 a 50 mg, por kg do peso corporal.
[00210] A dosagem varia dependendo das várias condições. Deste modo, em alguns casos, uma dosagem menor do que esta varia adequadamente. Em outros casos, uma dosagem que excede esta faixa é requerida.
[00211] Os compostos heterocíclicos da presente invenção tem os efeitos inibidores de reabsorção em 1, 2, ou 3 monoaminas (serotonina, norepinefrina e dopamina).
[00212] Os compostos heterocíclicos da presente invenção tem a atividade inibidora de absorção remarcadamente forte nos testes in-vitro ou ex-vivo em qualquer uma, qualquer duas, ou todas dos 3 monoaminas, comparados com os compostos existentes tendo atividade inibidora de absorção de monoamina. Além disso, os compostos heterocíclicos da presente invenção exibem a atividade remarcadamente forte no estudo de microdiálise cerebral contra o aumento de qualquer uma, qualquer duas, ou todas das 3 monoaminas, comparado com os compostos existentes tendo atividade inibidora de absorção de monoamina.
[00213] Os compostos heterocíclicos da presente invenção tem um espectro terapêutico amplo, comparado com antidepressivos conhecidos na técnica.
[00214] Os compostos heterocíclicos da presente invenção exercem os efeitos terapêuticos suficientes ainda na administração de termo curto.
[00215] Os compostos heterocíclicos da presente invenção tem biodisponibilidade excelente, atividade inibidora fraca nas enzimas metabólicas no fígado, poucos efeitos colaterais e excelente segurança.
[00216] Os compostos heterocíclicos da presente invenção são excelentes na transferência no cérebro.
[00217] Os compostos heterocíclicos da presente invenção também exercem a atividade forte em um teste de nado forçado em camundongo usado na avaliação da depressão. Além disso, os compostos heterocíclicos da presente invenção também exercem atividade forte em um teste de nado forçado no rato usado na avaliação da depressão. Além disso, os compostos heterocíclicos da presente invenção também exercem atividade forte em um teste de hipotermia induzida por reserpina usado na avaliação da depressão.
[00218] Os compostos heterocíclicos da presente invenção exercem atividade forte em um teste de comportamento de enterrar bolinhas de gude da ansiedade ou camundongos do modelo da doença de tensão e nos modelos de tensão condicionados por medo.
[00219] Os compostos heterocíclicos da presente invenção teem os efeitos inibidores de reabsorção em 1, 2, ou 3 monoaminas (serotonina, norepinefrina e dopamina) e é portanto efetivo para o tratamento de vários distúrbios associados com a neurotransmissão reduzida de serotonina, norepinefrina, ou dopamina.
[00220] Tais distúrbios incluem depressão (por exemplo: maior distúrbio depressivo; distúrbio bipolar I; distúrbio bipolar II; estado misto; distúrbio distímico; ciclo rápido; depressão atípica; distúrbio afetivo sazonal; depressão pós-parto; hipomelancolia; distúrbio depressivo breve recorrente; depressão refratória/depressão crônica; depressão dupla; distúrbio do ânimo induzido por álcool; distúrbio depressivo por ansiedade mista; depressão causada por várias doenças físicas tal como síndrome de Cushing, hipotiroidismo, hiperparatiroidismo, doença de Addison, síndrome de amenorréia-galactorréia, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, demência cerebrovascular, infarto cerebral, hemorragia cerebral, hemorragia subaraquinóide, diabete melito, infecção por vírus, esclerose múltipla, síndrome de fadiga crônica, doença da artéria coronária, dor e câncer, etc.; depressão pré-senil; depressão senil; depressão em criança e adolescentes; depressão induzida por medicamentos tal como interferon, etc.); estado de depressão causado pela dísturbio de ajuste, ansiedade causada pela distúrbio de ajuste, ansiedade causada por várias doenças [por exemplo: distúrbios do nervo (dano cerebral, infecção cerebral e dano de audição interna); distúrbios cardiovasculares (deficiência cardíaca e arritmia); distúrbios endócrinos (hiperadrenalismo e hipertiroidismo); e distúrbios respiratórios (asma e doença pulmonar obstrutiva crônica)], distúrbios de ansiedade generalizada, fobia (por exemplo, agorafobia, medo social, fobia simples, fobia social, distúrbio de ansiedade social, ereutrofobia, antrofobia, acrofobia, odontofobia, tripanofobia, fobia específica, fobia simples, fobia animal, claustrofobia, nictofobia e ansiedade fóbica), distúrbio compulsivo-obsessivo, distúrbio do pânico, distúrbio de tensão pós-traumático, síndrome de tensão aguda, distúrbio de hipocondríase, amnésia dissociativa, distúrbio de personalidade avoidant, distúrbio dismórfico corporal, distúrbios alimentares (por exemplo, anorexia nervosa e bulimia nervosa), obesidade, dependência química (por exemplo, adição de álcool, cocaína, heroína, fenobarbital, nicotina e benzodiazepinas), dor (por exemplo, dor crônica, dor psicogênica, dor neuropática, dor de membro fantasma, neuralgia posterpética, síndrome cervical traumática, dor do dano de medula espinhal (SCI), neuralgia trigeminal, neuropatia diabética), fibromialgia (FMS), doença de Alzheimer, défict de memória (por exemplo, dementia, distúrbio amnéstico e declínio cognitivo relacionado à idadde (ARCD)), doença de Parkinson (por exemplo, sintomas não motores/psicóticos, demência na doença de Parkinson, síndrome de Parkinson induzida por neuroléptico e discinesia tardia), doenças das pernas inquietas, distúrbios endócrinos (por exemplo, hiperprolactinemia), vasoespasmo (particularmente, na vasculatura cerebral), ataxia cerebelar, distúrbios gastrointestinais (que abrangem as mudanças na secreção e motilidade), síndromes negativas de esquisofrenia, síndrome pré-menstrual, incotinência urinária por tensão, distúrbios de Tourette, distúrbio de hiperatividade de déficit de atenção (ADHD), autismo, síndrome de Asperger, distúrbio de controle de impulso, tricotilomania, cleptomania, distúrbio referente ao jogo, dor de cabeça de grupo, migraína, hemicrania paroxismal crônica, síndrome de fadiga crônica, ejaculação precoce, impotência do homem, narcolepsia, hipersomnia primária, cataplexia, síndrome de apnéia do sono e dor de cabeça (associado com angiopatia).
[00221] Exemplos
[00222] Em seguida, a presente invenção será descrita mais especificamente com referência aos exemplos de referência, Exemplos e testes farmacológicos. As estruturas químicas dos corpos racêmicos e formas opticamente ativas são indicadas, por exemplo, como mostrado abaixo.
[00223] Corpo racêmico Configuração relative
Figure img0010
Forma opticamente ativa Configuração absoluta
Figure img0011
[00224] Exemplo de referência 1
[00225] Produção de cis-3,3-dimetiloctaidrociclopentapirazin-2-ona Configuração relative
Figure img0012
[00226] 90 % de acetona cianoidrina (9,79 g, 104 mmol) foi adicionada em uma solução aquosa (100 mL) de cis-ciclopentano-1,2-diamina (9,88 g, 98,6 mmol) em temperatura ambiente e a mistura foi agitada sob refluxo por 16 horas. O solvente foi removido a partir da mistura de reação sob pressão reduzida, seguido pela azeotropia com etanol. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (cloreto de metileno/metanol=1/10) para obter cis-3,3- dimetiloctaidrociclopentapirazin-2-ona (5,00 g, 30 % ) em uma forma de pó branco.
[00227] 1H-RMN (CDCl3) ppm: 1,20 (1 H, brs), 1,34(3 H,s), 1,39(3 H,s), 1,40-2,20 (6 H,m), 3,50-3,70 (2 H,m), 5,89 (1 H, brs).
[00228] Os compostos dos exemplos de referência 2 a 12 mostrados abaixo foram produzidos na mesma maneira como no exemplo de referência 1 usando materiais de partida apropriados.
[00229] Exemplo de referência 2
[00230] Trans-3,3-dimetiloctaidrociclopentapirazin-2-ona Configuração relative
Figure img0013
[00231] 1H-RMN (CDCl3) ppm: 1,26-1,55 (9 H,m), 1,75-2,00 (4 H,m), 2,85-3,02 (1 H, m), 3,05-3,20 (1 H, m), 6,02 (1 H, brs).
[00232] Exemplo de referência 3
[00233] Cis-3,3-dimetilexaidrofuro[3,4-b]pirazin-2-ona Configuração relative
Figure img0014
[00234] 1H-RMN (CDCl3) ppm: 1,37 (3 H,s), 1,40 (3 H,s), 1,50-1,85 (1 H, br), 3,73 4,10 (6 H,m), 6,02-6,22 (1 H, br).
[00235] Exemplo de referência 4
[00236] Trans-3,3-dimetilexaidrofuro[3,4-b]pirazin-2-ona Configuração relative
Figure img0015
[00237] 1H-RMN (CDCl3) ppm: 1,38-1,43 (1 H, br), 1,44 (3 H, s), 1,47 (3 H, s), 3,38-3,52 (1 H, m), 3,52-3,65 (3 H, m), 4,00-4,14 (2 H, m), 6,28-6,45 (1 H, br).
[00238] Exemplo de referência 5
[00239] (4aS,8aS)-3,3-dimetiloctaidroquinoxalin-2-ona Configuração absoluta
Figure img0016
[00240] 1H-RMN (CDCl3) ppm: 1,14-1,37 (6 H, m), 1,38 (3 H, s), 1,42 (3 H, s), 1,69 (1 H, brs), 1,74-1,84 (2 H, m), 2,57-2,65 (1 H, m), 2,96-3,04 (1 H, m), 5,61 (1 H, s)
[00241] Exemplo de referência 6
[00242] (4aR,8aR)-3,3-dimetiloctaidroquinoxalin-2-ona Configuração absoluta
Figure img0017
[00243] 1H-RMN (CDCl3) ppm: 1,14-1,37 (6 H, m), 1,38 (3 H, s), 1,42 (3 H, s), 1,63 (1 H, brs), 1,73-1,83 (2 H, m), 2,57-2,66 (1 H, m), 2,95-3,04 (1 H, m), 5,55 (1 H, s).
[00244] Exemplo de referência 7
[00245] Trans-3,3-dietiloctaidroquinoxalin-2-ona Configuração relative
Figure img0018
[00246] ) δ ppm: 0,92 (3 H, t, J = 7,5 Hz), 0,93 (3H ,t, J = 7,3 Hz), 1JJ-I^/ n, mj, i,60-1,99 (6 H, m), 2,55-2,60 (1 H, m), 2,91-3,00 (1 H, m), 5,69 (1 H, brs).
[00247] Exemplo de referência 8
[00248] Trans-octaidro-1'H-espiro[ciclobutano-1,2'-quinoxalin]-3'-ona Configuração relative
Figure img0019
[00249] 0 ppm: 1,14-1,46 (4 H, m), 1,70-2,17 (9 H, m), 2,43-2,52 (1 H, m), 400-400 p ri, mj, z/8-2,88 (1 H, m), 2,97-3,06 (1 H, m), 5,65 (1 H, brs)
[00250] Exemplo de referência 9
[00251] Cis-octaidro-1'H-espiro[ciclobutano-1,2'-quinoxalin]-3'-ona Configuração relative
Figure img0020
[00252] H H 0 >pm: 1,1-1,3 (1 H, m), 1,35-2,15 (12 H, m), 2,5-2,6 (1 H, m), 2,7o-z,oo I π, rπj, o, io-3,3 (2 H, m), 5,65 (1 H, br).
[00253] Exemplo de referência 10
[00254] Trans-octaidro- 1'H-espiro[cicloexano-1,2'-quinoxalin]-3'-ona Configuração relative
Figure img0021
[00255] δ ppm: 1,18-1,88 (18 H, m), 2,03-2,13 (1 H, m), 2,47-2,58 (1 H, m;, z,»z-o,uu i π, in;, 5,59 (1 H, s).
[00256] Exemplo de referência 11
[00257] Cis-3,3-dimetildecaidrocicloeptapirazin-2-ona Configuração relativa
Figure img0022
[00258] pm: 1,12-2,00 (16 H, m), 2,03-2,20 (1 H, m), 3,35-3,55 (2 H, m), 5,88 (1 H, brs).
[00259] Exemplo de referência 12
[00260] Trans-3,3-dimetildecaidrocicloeptapirazin-2-ona Configuração relative
Figure img0023
[00261] 1H-RMN (CDCl3) ppm: 1,35 (3 H, s), 1,39 (3 H, s), 1,42-1,90 (11 H, m), 2,73- 2,85 (1 H, m), 3,13-51, 3,26 (1 H, m), 5,51 (1 H, brs).
[00262]Exemplo de referência 13
[00263] Produção de cis-4,4-dimetiloctaidrociclopenta[b][1,4]diazepin-2-ona Configuração relativa
Figure img0024
[00264]Uma suspensão de tolueno (200 mL) de cis-ciclopentano-1,2-diamina (19,7 g, 197 mmol) e ácido de 3-metil-2-butenóico (19,7 g, 197 mmol) foi agitada sob refluxo por 24 horas sob condições azeotrópicas usando um mecanismo de Dean- Stark. A mistura de reação foi esfriada em temperatura ambiente e então cuma vezntrada sob pressão reduzida e o cristal depositado foi coletado por filtração. O cristal obtido foi lavado com éter e então secado para obter cis-4,4- dimetiloctaidrociclopenta[b][1,4]diazepin-2-ona (8,60 g, 24 % ) em uma forma de pó marrom claro.
[00265] 1H-RMN (CDCl3) ppm: 1,10-1,56 (10 H, m), 1,65-1,80 (1 H, m), 2,02-2,30 (3 H, m), 2,60 (1 H, d, J = 12,8 Hz), 3,18-3,37 (1 H, m), 3,68-3,85 (1 H, m), 5,73 (1 H, brs).
[00266] Os compostos dos exemplos de referência 14 e 15 abaixo foram produzidos na mesma maneira como no exemplo de referência 13 usando materiais de partida apropriados.
[00267] Exemplo de referência 14
[00268] (5aS,9aS)-4,4-dimetildecaidro[b][1,4]diazepin-2-ona Configuração absoluta
Figure img0025
[00269] 1H-RMN (CDCl3) ppm: 1,00-1,45 (11 H, m), 1,63-1,83 (3 H, m), 1,83-2,00 (1 H, m), 2,31-2,43 (1 H, m), 2,65-2,81 (2 H, m), 3,00-3,16 (1 H, m), 5,54-5,90 (1 H, br).
[00270] Exemplo de referência 15
[00271] (5aR,9aR)-4,4-dimetildecaidro[b][1,4]diazepin-2-ona Configuração absoluta
Figure img0026
[00272] 1H-RMN (CDCl3) ppm: 1,02-1,36 (11 H, m), 1,64-1,83 (3 H, m), 1,83-1,97 (1 H, m), 2,37 (1 H, dd, J = 2,4, 13,9 Hz), 2,66-2,81 (2 H, m), 3,01-3,15 (1 H, m), 5,75- 5,92 (1 H, brs).
[00273] Exemplo de referência 16
[00274] Produção de cis-2,2-dimetiloctaidro-1H-ciclopenta[b]pirazina Configuração relativa
Figure img0027
[00275] hidreto de alumínio de lítio (541 mg, 14,3 mmol) foi adicionado em uma solução de dioxano anidro (40 mL) de cis-3,3-dimetiloctaidrociclopentapirazin-2-ona (2,00 g, 11,9 mmol) com agitação em temperatura ambiente e a mistura foi gradualmente aquecida e agitada por 10 minutos sob refluxo. A mistura de reação foi esfriada em temperatura de gelo. Então, decaidrato de sulfato de sódio foi adicionado a este nas porções menores até nenhum gás de hidrogênio foi gerado. Então, a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Matéria insolúvel foi filtrada através de celite e o filtrato foi concentrado. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica básica (acetato de etila/hexano=1/10) para obter cis-2,2-dimetiloctaidro-1H-ciclopenta[b]pirazina (1,67 g, 91 %) em uma forma de óleo amarelo claro.
[00276] 1H-RMN (CDCl3) ppm: 1,04 (3 H, s), 1,16 (3 H, s), 1,28-2,02 (8 H, m), 2,37 (1 H, d, J = 12,9 Hz), 2,70 (1 H, d, J = 12,9 Hz), 3,00-3,15 (1 H, m), 3,15-3,32 (1 H, m).
[00277] Os compostos dos exemplos de referência 17 a 34 abaixo foram produzidos na mesma maneira como no exemplo de referência 16 usando materiais de partida apropriados.
[00278] Exemplo de referência 17
[00279] Trans-2,2-dimetiloctaidro-1H-ciclopenta[b]pirazina Configuração relative
Figure img0028
[00280] 1H-RMN (CDCl3) ppm: 1,08 (3 H, s), 1,19-1,92 (11 H, m), 2,15-2,30 (1 H, m), 2,55-2,74 (2 H, m), 2,77 (1 H, d, J = 12,2 Hz).
[00281] Exemplo de referência 18
[00282] Cis-2,2-dimetildecaidrociclopenta[b] [1,4]diazepina Configuração relativa
Figure img0029
[00283] 1H-RMN (CDCl3) ppm: 1,11 (3 H, s), 1,14 (3 H, s), 1,15-1,45 (6 H, m), 1,55-1,67 (1 H, m), 1,67-1,77 (1 H, m), 1,97-2,12 (2 H, m), 2,68-2,80 (1 H, m), 2,983,11 (2 H, m), 3,16-3,28 (1 H, m).
[00284] Exemplo de referência 19
[00285] Cis-2,2-dimetiloctaidrofuro[3,4-b]pirazina Configuração relativa
Figure img0030
[00286] 1H-RMN (CDCl3) ppm: 1,08 (3 H, s), 1,18 (3 H, s), 1,40-1,80 (2 H, br), 2,41 (1 H, d, J = 13,2 Hz), 2,69 (1 H, d, J = 13,2 Hz), 3,33-3,43 (1 H, m), 3,43-3,55 (1 H, m), 3,63-3,72 (1 H, m), 3,75-3,96 (3 H, m).
[00287] Exemplo de referência 20
[00288] Trans-2,2-dimetiloctaidrofuro[3,4-b]pirazina Configuração relativa
Figure img0031
[00289] 1H-RMN (CDCl3) ppm: 1,13 (3 H, s), 1,30 (3 H, s), 1,44-1,65 (2 H, m), 2,642,78 (2 H, m), 2,83 (1 H, d, J = 12,2 Hz), 3,11-3,22 (1 H, m), 3,46 (1 H, dd, J = 7,3, 10,5 Hz), 3,55 (1 H, dd, J = 7,4, 10,5 Hz), 3,94 (1 H, t, J = 7,1 Hz), 4,00 (1 H, t, J = 7,2 Hz).
[00290] Exemplo de referência 21
[00291] Cis-2,2-dimetildecaidro-1H-benzo[b][1,4]diazepina Configuração relativa
Figure img0032
1H-RMN (CDCl3) ppm: 1,08 (3 H, s), 1,13 (3 H, s), 1,18-1,84 (12 H, m), 2,65 2,93 (3 H, m), 3,14-3,22 (1 H, m).
[00292] Exemplo de referência 22 (5aS,9aS)-2,2-dimetildecaidro-1H-benzo[b][1,4]diazepina Configuração absoluta
Figure img0033
[00293] 1H-RMN (CDCl3) ppm: 1,00-1,35 (11 H, m), 1,50-1,85 (7 H, m), 2,20-2,31 (1 H, m), 2,31-2,43 (1 H, m), 2,79-2,90 (1 H, m), 2,90-3,04 (1 H, m).
[00294] Exemplo de referência 23
[00295] (5aR,9aR)-2,2-dimetildecaidro-1H-benzo[b][1,4]diazepina Configuração absoluta
Figure img0034
[00296] 1H-RMN (CDCl3) ppm: 1,00-1,35 (11 H, m), 1,50-1,85 (7 H, m), 2,20-2,31 (1 H, m), 2,31-2,43 (1 H, m), 2,79-2,90 (1 H, m), 2,90-3,04 (1 H, m).
[00297] Exemplo de referência 24
[00298] Cis-2,2-dimetildecaidroquinoxalina Configuração relative
Figure img0035
[00299] 1H-RMN (CDCl3) ppm: 1,06 (3 H, s), 1,19 (3 H, s), 1,20-1,40 (5 H, m), 1,531,60 (3 H, m), 1,70-1,77 (1 H, m), 1,92-2,15 (1 H, m), 2,36 (1 H, d, J = 12,7 Hz), 2,662,72 (1 H, m), 2,72 (1 H, d, J = 12,7 Hz), 3,16-3,28 (1 H, m).
[00300] Exemplo de referência 25
[00301] Trans-2,2-dimetildecaidroquinoxalina Configuração relative
Figure img0036
[00302] 1H-RMN (CDCl3) ppm: 1,05 (3 H, s), 1,08-1,74 (10 H, m), 1,23 (3 H, s), 2,02-2,12 (1 H, m), 2,40-2,50 (1 H, m), 2,60 (1 H, d, J = 12,1 Hz), 2,73 (1 H, d, J = 12,1 Hz).
[00303] Exemplo de referência 26
[00304] (4aS,8aS)-2,2-dimetildecaidroquinoxalina Configuração absoluta
Figure img0037
[00305] 1H-RMN (CDCl3) ppm: 1,01-1,43 (6 H, m), 1,05 (3 H, s), 1,23 (3 H, s), 1,581,63 (1 H, m), 1,68-1,74 (3 H, m), 2,03-2,19 (1 H, m), 2,40-2,49 (1 H, m), 2,60 (1 H, d, J = 12,1 Hz), 2,73 (1 H, d, J = 12,1 Hz).
[00306] Exemplo de referência 27
[00307] (4aR,8aR)-2,2-dimetildecaidroquinoxalina Configuração absoluta
Figure img0038
[00308] 1H-RMN (CDCl3) ppm: 1,05 (3 H, s), 1,09-1,56 (6 H, m), 1,23 (3 H, s), 1,58-1,63 (1 H, m), 1,66-1,75 (3 H, m), 2,03-2,12 (1 H, m), 2,41-2,50 (1 H, m), 2,61 (1 H, d, J = 12,1 Hz), 2,75 (1 H, d, J = 12,1 Hz).
[00309] Exemplo de referência 28
[00310] Trans-2,2-dietildecaidroquinoxalina Configuração relative
Figure img0039
[00311] 1H-RMN (CDCl3) ppm: 0,79 (3 H, t, J = 7,5 Hz), 0,81 (3 H, t, J = 7,5 Hz), 0,86-1,02 (1 H, m), 1,08-1,40 (8 H, m), 1,47-1,60 (2 H, m), 1,67-1,87 (3 H, m), 2,062,15 (1 H, m), 2,33-2,42 (1 H, m), 2,57 (1 H, d, J = 12,1 Hz), 2,81 (1 H, d, J = 12,1 Hz).
[00312] Exemplo de referência 29
[00313] Trans-octaidro-1'H-espiro[ciclobutano-1,2'-quinoxalina] Configuração relativa
Figure img0040
[00314] Exemplo de referência 30
[00315] Cis-octaidro-1'H-espiro[ciclobutano-1,2'-quinoxalina] Configuração relative
Figure img0041
[00316] Exemplo de referência 31
[00317] Trans-octaidro-1'H-espiro[ciclopentano-1,2'-quinoxalina] Configuração relative
Figure img0042
[00318] 1H-RMN (CDCl3) ppm: 1,10-1,97 (18 H, m), 2,10-2,21 (1 H, m), 2,29-2,38 (1 H, m), 2,71 (1 H, d, J = 12,2 Hz), 2,76 (1 H, d, J = 12,2 Hz).
[00319] Exemplo de referência 32
[00320] Trans-octaidro-1'H-espiro[cicloexano-1,2'-quinoxalina] Configuração relative
Figure img0043
[00321] 1H-RMN (CDCl3) ppm: 1,12-1,76 (20 H, m), 2,12-2,20 (1 H, m), 2,44-2,53 (1 H, m), 2,55 (1 H, d, J = 12,2 Hz), 2,98 (1 H, d, J = 12,2 Hz).
[00322] Exemplo de referência 33
[00323] Cis-2,2-dimetildecaidro-1H-cicloepta[b]pirazina Configuração relativa
Figure img0044
[00324] 1H-RMN (CDCl3) ppm: 1,00-2,02 (18 H, m), 2,42 (1 H, d, J = 12,4 Hz), 2,58 (1 H, d, J = 12,4 Hz), 2,75-2,86 (1 H, m), 3,13-3,25 (1 H, m).
[00325] Exemplo de referência 34
[00326] Trans-2,2-dimetildecaidro-1H-cicloepta[b]pirazina Configuração relative
Figure img0045
[00327] 1H-RMN (CDCl3) ppm: 1,05 (3 H, s), 1,21 (3 H, s), 1,23-1,80 (12 H, m), 2,092,20 (1 H, m), 2,46-2,60 (2 H, m), 2,68 (1 H, d, J = 11,8 Hz).
[00328] Exemplo de referência 35
[00329] Produção de (2RS,4aSR,8aSR)-2-etildecaidroquinoxalina Configuração relative
Figure img0046
[00330] Dímero de dicloro(pentametilciclopentadienil)irídio (III) (70 mg, 0,090 mmol) e bicarbonato de sódio (73 mg, 0,87 mmol) foram adicionados em uma solução aquosa (20 mL) de trans-cicloexano-1,2-diamina (2,00 g, 17,5 mmol) e (±)-1,2- butanodiol (1,69 mL, 18,4 mmol) com agitação em temperatura ambiente. Desgaseificação e substituição de argônio foram repetidos 3 vezes e a mistura foi então agitada por 24 horas sob refluxo. A mistura de reação foi cuma vezntrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica básica (cloreto de metileno/metanol) para obter (2R*,4aS*,8aS*)-2- etildecaidroquinoxalina (2,03 g, rendimento: 69 % ) em uma forma de sólido amarelo.
[00331] 1H-RMN (CDCl3) ppm: 0,92 (3 H, t, J = 7,5 Hz), 1,10-1,60 (7 H, m), 1,641,83 (5 H, m), 2,16-2,31 (2 H, m), 2,44 (1 H, dd, J = 11,5, 10,4 Hz), 2,58-2,67 (1 H, m), 3,02 (1 H, dd, J = 11,5, 2,7 Hz).
[00332] Exemplo de referência 36
[00333] Produção de (4aS,8aS)-1-benzildecaidroquinoxalina Configuração absoluta
Figure img0047
[00334] Benzaldeído (3,05 mL, 30,0 mmol) foi adicionada em uma solução de metanol (300 mL) de (1S,2S)-cicloexano-1,2-diamina (3,43 g, 30,0 mmol) com agitação em temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante a noite na mesma temperatura. A mistura de reação foi esfriada em 0° C. Boroidreto de sódio (2,27 g, 60,0 mmol) foi adicionado a este e a mistura foi agitada a 0° C por 2 horas. A uma mistura de reação, água (30 mL) foi adicionada e o produto foi extraído duas vezes com cloreto de metileno (50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e secadas em sulfato de magnésio e o solvente foi então destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica básica (acetato de etila/hexano) para obter (1S,2S)-N-benzilcicloexano-1,2-diamina (cas n°. 207450-111) (2,95 g, rendimento: 48 % ) em uma forma de óleo amarelo claro.
[00335] (1S,2S)-N-benzilcicloexano-1,2-diamina obtido (2,90 g, 14,2 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (284 nL). A solução, 60 % de hidreto de sódio (1,99 g, 49,7 mmol) foi adicionada com esfriamento em gelo e agitação em uma atmosfera de nitrogênio. Após 5 minutos, trifluorometanossulfonato de (2- bromoetil)difenilsulfônio (6,92 g, 15,6 mmol) foi adicionada a uma mistura de reação com esfriamento em gelo e agitação e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A uma mistura de reação, a solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada às gotas nas porções menores e o produto foi então extraído duas vezes com cloreto de metileno (100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e secadas em sulfato de magnésio e o solvente foi então destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica NH (acetato de etila/hexano) para obter (4aS,8aS)-1- benzildecaidroquinoxalina (2,28 g, 70 % ) em uma forma de sólido marrom claro.
[00336] 1H-RMN (CDCl3) ppm: 1,05-1,4 (4 H, m), 1,50 (1 H, br), 1,6-1,9 (4 H, m), 2,05-2,2 (1 H, m), 2,2-2,3 (1 H, m), 2,4-2,5 (1 H, m), 2,65-2,75 (1 H, m), 2,8-2,95 (2 H, m), 3,14 (1 H, d, J = 13,4 Hz), 4,11 (1 H, d, J = 13,4 Hz), 7,15-7,4 (5 H, m).
[00337] Os compostos dos exemplos de referência 37 a 39 abaixo foram produzidos na mesma maneira como no exemplo de referência 36 usando materiais de partida apropriados.
[00338] Exemplo de referência 37
[00339] (4aS,8aS)-1-benzildecaidroquinoxalina Configuração absoluta
Figure img0048
[00340] 1H-RMN (CDCl3) ppm: 1,05-1,4 (4 H, m), 1,50 (1 H, br), 1,6-1,9 (4 H, m), 2,05-2,2 (1 H, m), 2,2-2,3 (1 H, m), 2,4-2,5 (1 H, m), 2,65-2,75 (1 H, m), 2,8-2,95 (2 H, m), 3,13 (1 H, d, J = 13,4 Hz), 4,11 (1 H, d, J = 13,4 Hz), 7,15-7,4 (5 H, m).
[00341] Exemplo de referência 38
[00342] Éster terc-butílico do ácido Cis-decaidroquinoxalina-1-carboxílico Configuração relative
Figure img0049
[00343] 1H-RMN (CDCl3) ppm: 1,05-1,15 (1 H, m), 1,2-1,75 (19 H, m), 1,751,85 (1 H, m), 1,85-2,2 (1 H, m), 3,70 (1 H, br), 4,83 (1 H, br).
[00344] Exemplo de referência 39
[00345] Cis-1-benzildecaidroquinoxalina Configuração relative
Figure img0050
[00346] 1H-RMN (CDCl3) ppm: 1,0-2,0 (10 H, m), 2,2-2,4 (1 H, m), 2,45-2,7 (2 H, m), 2,75-3,1 (2 H, m), 3,63 (2 H, br), 7,05-7,45 (5 H, m).
[00347] Exemplo de referência 40
[00348] Produção de (4aR,8aS)-2,2-dimetildecaidroquinoxalina Configuração absoluta
Figure img0051
[00349] Exemplo de referência 41
[00350] (4aS,8aR)-2,2-dimetildecaidroquinoxalina Configuração absoluta
Figure img0052
[00351] Monoidrato do ácido (-)-dibenzoil-L-tartárico (13,8 g, 36,7 mmol) em etanol (140 mL) foi adicionada em uma solução de etanol (140 mL) de cis-2,2- dimetildecaidroquinoxalina (13,7 g, 81,4 mmol) com agitação em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 30 minutos sob refluxo e esfriada em temperatura ambiente e o cristal branco depositado foi então coletado por filtração. O cristal obtido foi lavado com etanol (20 mL) e então secado para obter um sólido branco <1> (13,1 g). O filtrato e as lavagens obtidas na obtenção do sólido <1> foram concentrados sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em etanol (100 mL). A solução, uma solução de etanol (130 mL) de ácido (+)-dibenzoil-D- tartárico (13,1 g, 36,6 mmol) foi adicionada com agitação em temperatura ambiente e o cristal depositado foi coletado por filtração. O cristal obtido foi lavado com etanol (20 mL) e então secado para obter um sólido marrom claro <2> (16,6 g).
[00352] Uma suspensão de metanol (130 mL)/água (10 mL) do sólido <1> foi agitada por 30 minutos sob refluxo. Então, a mistura de reação foi esfriada em temperatura ambiente e o cristal depositado foi coletado por filtração. O cristal depositado foi lavado com metanol (10 mL) e então secado para obter (4aR,8aS)-2,2- dimetildecaidroquinoxalina dibenzoil-L-tartrato (11,4 g, 21,6 mmol) em uma forma de sólido branco (a configuração absoluta de cis-2,2-dimetildecaidroquinoxalina foi determinada pela análise cristalográfica de raio X do sólido branco). Este sólido foi dissolvido em uma solução de hidróxido de sódio aquosa de 1N (44 mL) e o produto foi extraído com éter (100 mL) três vezes e com cloreto de metileno (100 mL) três vezes. As camadas orgânicas extraídas foram combinadas, secadas em sulfato de magnésio e então concentrada sob pressão reduzida para obter (4aR,8aS)-2,2- dimetildecaidroquinoxalina (3,44 g, rendimento: 25 % ) em uma forma de sólido branco.
[00353] 1H-RMN (CDCl3) ppm: 1,06 (3 H, s), 1,20 (3 H, s), 1,2-1,4 (4 H, m), 1,451,95 (5 H, m), 1,95-2,15 (1 H, m), 2,36 (1 H, d, J = 12,7 Hz), 2,65-2,75 (2 H, m), 3,153,25 (1 H, m).
[00354] Uma suspensão de metanol (130 mL)/água (10 mL) do sólido <2> foi agitada por 1 hora sob refluxo. Então, a mistura de reação foi esfriada em temperatura ambiente e o cristal depositado foi coletado por filtração. O cristal depositado foi lavado com metanol (10 mL) e então secado para obter (4aS,8aR)-2,2- dimetildecaidroquinoxalina dibenzoil-D-tartrato (16,0 g, 30,4 mmol) em uma forma de sólido branco. Este sólido foi dissolvido em uma solução de hidróxido de sódio aquosa de 1N (65 mL) e o produto foi extraído com cloreto de metileno (100 mL) três vezes. As camadas orgânicas extraídas foram combinadas, secadas em sulfato de magnésio e então concentrada sob pressão reduzida para obter (4aS,8aR)-2,2- dimetildecaidroquinoxalina (4,63 g, rendimento: 34 % ) em uma forma de sólido marrom claro.
[00355] 1H-RMN (CDCl3) ppm: 1,06 (3 H, s), 1,19 (3 H, s), 1,2-1,45 (5 H, m), 1,45-1,65 (3 H, m), 1,65-1,8 (1 H, m), 1,95-2,15 (1 H, m), 2,36 (1 H, d, J = 12,7 Hz), 2,6-2,8 (2 H, m), 3,15-3,25 (1 H, m).
[00356] Os compostos dos exemplos de referência 42 a 45 abaixo foram produzidos na mesma maneira como no exemplos de referência 40 e 41 usando materiais de partida apropriados.
[00357] Exemplo de referência 42
[00358] (4a'R,8a'S)-octaidro-1'H-espiro[ciclobutano-1,2'-quinoxalina] Configuração absoluta
Figure img0053
[00359] 1H-RMN (CDCl3) ppm: 1,20-2,20 (16 H, m), 2,69 (1 H, d, J = 12,4 Hz), 2,72-2,82 (1 H, m), 2,87-3,02 (2 H, m).
[00360] Exemplo de referência 43
[00361] (4a'S,8a'R)-octaidro-1'H-espiro[ciclobutano-1,2'-quinoxalina] Configuração absoluta
Figure img0054
[00362] 1H-RMN (CDCl3) ppm: 1,20-2,20 (16 H, m), 2,68 (1 H, d, J = 12,5 Hz), 2,722,82 (1 H, m), 2,87-3,02 (2 H, m).
[00363] Exemplo de referência 44
[00364] (4aR,8aS)-1-benzildecaidroquinoxalina Configuração absoluta
Figure img0055
[00365] 1H-RMN (CDCl3) ppm: 1,0-1,25 (1 H, m), 1,25-1,65 (5 H, m), 1,65-2,05 (3 H, m), 2,2-2,4 (1 H, m), 2,45-2,7 (2 H, m), 2,75-3,1 (3 H, m), 3,63 (2 H, br), 7,15-7,4 (5 H, m).
[00366] Exemplo de referência 45
[00367] (4aS,8aR)-1-benzildecaidroquinoxalina m). Configuração absoluta
Figure img0056
[00368] 1H-RMN (CDCl3) ppm: 1,05-1,25 (1 H, m), 1,25-1,65 (5 H, m), 1,65-2,05 (3 H, m), 2,2-2,4 (1 H, m), 2,5-2,7 (2 H, m), 2,75-3,1 (3 H, m), 3,63 (2 H, br), 7,15-7,4 (5 H, m).
[00369] Exemplo de referência 46
[00370] Produção de éster etílico do ácido (trans-3-oxodecaidroquinoxalin-1-il)acetico Configuração relativa
Figure img0057
[00371] Trans-cicloexano-1,2-diamina (3,00 g, 26,3 mmol) foi diluído com etanol (15 ml). A solução, bromoacetato de etila (6,12 mL, 55,2 mmol) foi adicionada às gotas com esfriamento em gelo e a mistura foi então agitada durante a noite em temperatura ambiente.
[00372] Em uma solução de reação, água foi adicionada e a mistura foi agitada. O produto foi extraído com cloreto de metileno. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e secada em sulfato de magnésio, seguido pela filtração. O filtrato foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi separado e purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (cloreto de metileno/metanol) para obter éster etílico do ácido (trans-3-oxodecaidroquinoxalin-1-il)acético (2,35 g, rendimento: 74,4 %) em uma forma de sólido de particulado laranja.
[00373] 1H-RMN (CDCl3) ppm: 1,13-1,41 (4 H, m), 1,28 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,721,97 (4 H, m), 2,59-2,67 (1 H, m), 3,06-3,13 (1 H, m), 3,35 (1 H, d, J = 17,4 Hz), 3,48 (1 H, d, J = 16,8 Hz), 3,52 (1 H, d, J = 17,4 Hz), 3,60 (1 H, d, J = 16,8 Hz), 4,17 (2 H, q, J = 7,1 Hz), 6,79 (1 H, brs).
[00374] Exemplo de referência 47
[00375] Produção de 2-(trans-decaidroquinoxalin-1-il)etanol Configuração relativa
Figure img0058
[00376] N ítio (1,00 g, 26,4 mmol) foi recolocado em suspensão A H em dio , _ jspensão, uma solução de dioxano anidro (10 ml) de éster etílico do ácido (trans-3-oxodecaidroquinoxalin-1-il)acético (2,35 g, 9,78 mmol) foi adicionado às gotas com agitação em temperatura ambiente e a mistura foi então agitada sob refluxo por 10 minutos. A mistura de reação foi esfriada em gelo e decaidrato de sulfato de sódio foi adicionado a este nas porções menores até nenhum gás ser gerado. Esta mistura foi filtrada através de celite e lavada com cloreto de metileno e o filtrato foi então concentrado sob pressão reduzida para obter 2-(trans- decaidroquinoxalin-1-il)etanol (1,74 g, rendimento: 97 % ) em uma forma oleosa marrom.
[00377] 1H-RMN (CDCl3) ppm: 0,95-1,11 (1 H, m), 1,15-1,44 (3 H, m), 1,68-1,80 (5 H, m), 1,85-1,94 (1 H, m), 2,05-2,44 (4 H, m), 2,87-2,97 (3 H, m), 3,04-3,16 (1 H, m), 3,46-3,54 (1 H, m), 3,60-3,69 (1 H, m).
[00378] Exemplo de referência 48
[00379] Produção de trans-1-[2-(terc-butildimetilsililoxi)etil]decaidroquinoxalina Configuração relativa
Figure img0059
[00380] , 33,0 mmol) e subsequentemente cloreto de terc- Ã H butildimetilsilila (4,27 g, 28,3 mmol) foram adicionados em uma solução de cloreto de metileno (40 mL) de 2-(transdecaidroquinoxalin-1-il)etanol (1,74 g, 9,44 mmol) com esfriamento em gelo e agitação e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A uma mistura de reação, água (100 mL) foi adicionada para terminar a reação. O produto foi extraído com cloreto de metileno (100 mL). A camada orgânica foi lavada com água duas vezes e com solução salina saturada uma vez, então secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (cloreto de metileno/metanol) para obter trans-1-[2-(terc- butildimetilsililoxi)etil]decaidroquinoxalina (2,00 g, rendimento: 71 %) em uma forma oleosa marrom claro.
[00381] 1H-RMN (CDCl3) ppm: 0,06 (6 H, s), 0,89 (9 H, s), 0,98-1,36 (4 H, m), 1,65-1,79 (4 H, m), 1,85-1,95 (1 H, m), 2,08-2,14 (1 H, m), 2,24-2,39 (1 H, m), 2,452,61 (2 H, m) ,2,79-3,03 (4 H, m), 3,62-3,80 (2 H, m).
[00382] Os compostos dos exemplos de referência 50 e 51 abaixo foram produzidos na mesma maneira como no exemplo de referência 1 usando materiais de partida apropriados.
[00383] Exemplo de referência 50
[00384] (4a'S,8a'S)-octaidro-1'H-espiro[ciclobutano-1,2'-quinoxalin]-3'-ona Configuração absoluta
Figure img0060
[00385] 1H-RMN (CDCl3) ppm: 0,99-1,38 (4 H, m), 1,55-1,78 (5 H, m), 1,78-1,94 (3 H, m), 2,21-2,33 (2 H, m), 2,48-2,59 (1 H, m), 2,63 (1 H, brs), 2,76-2,87 (1 H, m), 7,36 (1 H, s).
[00386] Exemplo de referência 51
[00387] (4a'R,8a'R)-octaidro-1'H-espiro[ciclobutano-1,2'-quinoxalin]-3'-ona Configuração absoluta
Figure img0061
[00388] 1H-RMN (CDCl3) ppm: 0,97-1,36 (4 H, m), 1,55-1,77 (5 H, m), 1,77-1,92 (3 H, m), 2,20-2,32 (2 H, m), 2,47-2,57 (1 H, m), 2,63 (1 H, brs), 2,76-2,86 (1 H, m), 7,36 (1 H, s).
[00389] Os compostos dos exemplos de referência 52 e 53 abaixo foram produzidos na mesma maneira como no exemplo de referência 16 usando materiais de partida apropriados.
[00390] Exemplo de referência 52
[00391] (4a'S,8a'S)-octaidro-1'H-espiro[ciclobutano-1,2'-quinoxalina] Configuração absoluta
Figure img0062
[00392] 1H-RMN (CDCl3) ppm: 1,05-1,90 (15 H, m), 2,15-2,30 (3 H, m), 2,69 (1 H, dd, J = 1,5, 12,2 Hz), 3,01 (1 H, d, J = 12,2 Hz).
[00393] Exemplo de referência 53
[00394] (4a'R,8a'R)-octaidro-1'H-espiro[ciclobutano-1,2'-quinoxalina] Configuração absoluta
Figure img0063
[00395] 1H-RMN (CDCl3) ppm: 1,05-1,91 (15 H, m), 2,15-2,30 (3 H, m), 2,69 (1 H, d, J = 12,2 Hz), 3,01 (1 H, d, J = 12,2 Hz).
[00396] Exemplo de referência 54
[00397] Produção de 4-benzildecaidroquinoxalina-1-carboxilato de (4aS,8aR)- terc-butila Configuração absoluta
Figure img0064
[00398] Dicarbonato de Di-terc-butila (1,70 g, 7,79 mmol) foi adicionada em uma solução de MeOH (16 ml) de (4aR,8aS)-1-benzildecaidroquinoxalina (1,63 g, 7,08 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi destilado e o resíduo foi então purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica básica (Hex-AcOEt) para obter 4-benzildecaidroquinoxalina-1-carboxilato de (4aS,8aR)-terc-butila (2,38 g, rendimento: quantitativo) em uma forma oleosa incolor.
[00399] 1H-RMN (CDCl3) ppm: 1,26-1,66 (14 H, m), 1,79-1,96 (2 H, m), 2,14-2,33 (2 H, m), 2,40-2,45 (1 H, m), 2,66 (1 H, brs), 2,86 (1 H, d, J = 13,2 Hz), 3,03 (1 H, brs), 3,50-4,10 (2 H, br), 4,16 (1 H, d, J = 13,2 Hz), 7,21-7,36 (5 H, m).
[00400] Um composto do exemplo de referência 55 abaixo foi produzido na mesma maneira como no Exemplo de referência 54 usando materiais de partida apropriados.
[00401] Exemplo de referência 55
[00402] 4-benzildecaidroquinoxalina-1-carboxilato de (4aR,8aS)-terc-butila Configuração absoluta Configuração absoluta
Figure img0065
[00403] 1H-RMN (CDCl3) ppm: 1,26-1,66 (14 H, m), 1,79-1,96 (2 H, m), 2,14-2,33 (2 H, m), 2,40-2,45 (1 H, m), 2,65 (1 H, brs), 2,86 (1 H, d, J = 13,2 Hz), 3,03 (1 H, brs), 3,51-4,10 (2 H, br), 4,16 (1 H, d, J = 13,2 Hz), 7,21-7,36 (5 H, m).
[00404] Exemplo de referência 56
[00405] Processo de produção de decaidroquinoxalina-1-carboxilato de (4aS,8aR)- terc-butila Configuração absoluta
Figure img0066
[00406] Catalisador de Pearlman (0,24 g) foi adicionado em uma solução de EtOH (25 ml) de 4-benzildecaidroquinoxalina-1-carboxilato de (4aS,8aR)-terc-butila (2,4 g, 7,26 mmol). Esta suspensão foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora em uma atmosfera de hidrogênio. O catalisador foi filtrado através de celite e o resíduo foi lavado com EtOH. Então, o filtrato foi concentrado sob pressão reduzida para obter decaidroquinoxalina-1-carboxilato de (4aS,8aR)-terc-butila (1,67 g, rendimento: 96 % ) em uma forma oleosa incolor.
[00407] 1H-RMN (CDCl3) ppm: 1,16-1,53 (14 H, m), 1,53-1,82 (3 H, m), 1,83-2,00 (1 H, m), 2,68-2,83 (1 H, m), 2,85-3,10 (3 H, m), 3,65-4,06 (2 H, m).
[00408] Um composto do exemplo de referência 57 abaixo foi produzido na mesma maneira como no exemplo de referência 56 usando materiais de partida apropriados.
[00409] Exemplo de referência 57
[00410] Decaidroquinoxalina-1-carboxilato de (4aR,8aS)-terc-butila Configuração absoluta Configuração absoluta
Figure img0067
[00411] 1H-RMN (CDCl3) ppm: 1,18-1,55 (14 H, m), 1,55-1,82 (3 H, m), 1,85-2,00 (1 H, m), 2,68-2,82 (1 H, m), 2,85-3,10 (3 H, m), 3,65-4,04 (2 H, m).
[00412] Exemplo de referência 58
[00413] Processo de produção de cis 4-(4-clorofenil)decaidroquinoxalina-1-carboxilato de terc-butila Configuração relative
Figure img0068
[00414] Uma suspensão de tolueno (4 ml) de decaidroquinoxalina-1-carboxilato de cis terc-butila (240 mg, 0,999 mmol), 1-bromo-4-clorobenzeno (211 mg, 1,10 mmol), Pd(OAc)2 (11,2 mg, 0,0499 mmol), t-Bu3P.HBF4 (14,5 mg, 0,0500 mmol) e NaOt-Bu (135 mg, 1,40 mmol) foi agitada por 5 horas sob refluxo em uma atmosfera de nitrogênio. A solução de reação foi esfriada em temperatura ambiente. Então, água (0,5 mL) e AcOEt (10 mL) foram adicionados a este e a mistura foi agitada. MgSO4 ainda foi adicionado a este e a mistura foi agitada. A matéria insolúvel foi filtrada através de celite e a camada de celite foi lavada com AcOEt (5 ml*2). Então, o filtrato foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica básica (Hex-AcOEt) para obter um sólido branco (87 mg, rendimento: 25 %).
[00415] H-RMN (CDCl3) ppm: 1,10-1,40 (4 H, m), 1,40-1,52 (10 H, m), 1,63-1,71 (1 H, m), 1,73-1,82 (1 H, m), 2,15-2,28 (1 H, m), 2,74 (1 H, dt, J = 3,6, 11,8 Hz), 2,90-2,97 (1 H, m), 3,05-3,11 (1 H, m), 3,27 (1 H, dt, J = 3,4, 12,6 Hz), 3,77-3,86 (1 H, m), 4,01-4,10 (1 H, m), 7,087,13 (2 H, m), 7,25-7,30 (2 H, m).
[00416] Os compostos dos exemplos de referência 59 a 63 abaixo foram produzidos na mesma maneira como no exemplo de referência 35 usando materiais de partida apropriados.
[00417] Exemplo de referência 59
[00418] (4aS,8aS)-decaidroquinoxalina Configuração absoluta
Figure img0069
[00419] 1H-RMN (CDCl3) ppm: 1,12-1,58 (6 H, m), 1,62-1,78 (4 H, m), 2,20-2,29 (2 H, m), 2,82-3,02 (4 H, m).
[00420] Exemplo de referência 60
[00421] (4aR,8aR)-decaidroquinoxalina Configuração absoluta
Figure img0070
1H-RMN (CDCl3) ppm: 1,14-1,27 (2 H,m ), 1,27-1,57(4 H, m), 1,62-1,79 (4 H, m), 2,19-2,30 (2 H, m), 2,83-3,03(4 H, m).
[00422]Exemplo de referência 61
[00423](2R,4aS,8aS)-2-metildecaidroquinoxalina Configuração absoluta
Figure img0071
[00424] 1H-RMN (CDCl3) ppm: 1,02 (3 H, d, J = 6,3 Hz), 1,11-1,51 (6 H, m), 1,621,79 (4 H, m), 2,14-2,22 (1 H, m), 2,24-2,33 (1 H, m), 2,44 (1 H, dd, J = 10,2, 11,7 Hz), 2,81-2,91 (1 H, m), 2,94 (1 H, dd, J = 2,9, 11,7 Hz).
[00425] Exemplo de referência 62
[00426] (2S,4aR,8aR)-2-metildecaidroquinoxalina Configuração absoluta
Figure img0072
[00427] 1H-RMN (CDCl3) ppm: 1,02 (3 H, d, J = 6,3 Hz), 1,10-1,49 (6 H, m), 1,621,80 (4 H, m), 2,14-2,22 (1 H, m), 2,24-2,33 (1 H, m), 2,44 (1 H, dd, J = 10,3, 11,7 Hz), 2,80-2,91 (1 H, m), 2,94 (1 H, dd, J = 2,9, 11,7 Hz).
[00428] Exemplo de referência 63
[00429] (2R,4aS,8aS)-2-etildecaidroquinoxalina Configuração absoluta
Figure img0073
[00430] 1H-RMN (CDCl3) ppm: 0,92 (3 H, t, J = 7,5 Hz), 1,1-1,55 (8 H, m), 1,6-1,8 (4 H, m), 2,14-2,32 (2 H, m), 2,39-2,5 (1 H, m), 2,57-2,68 (1 H, m), 3,01 (1 H, dd, J = 2,6, 11,6 Hz ).
[00431] Exemplo 1
[00432] Produção de (4aR,8aS)-3,3-dimetil-1-(1-(triisopropilsilil)-1H-indol-6 il)decaidroquinoxalina Configuração absoluta Absolute configuration
Figure img0074
[00433] Uma suspensão de tolueno (8 mL) de (4aS,8aR)-2,2- dimetildecaidroquinoxalina (337 mg, 2,00 mmol), 6-bromo-1-(triisopropilsilil)-1H- indol (846 mg, 2,40 mmol), terc-butóxido de sódio (269 mg, 2,80 mmol), acetato de paládio (II) (22,5 mg, 0,0902 mmol) e tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfino (29,1 mg, 0,101 mmol) foi agitada por 5 horas sob refluxo em uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi esfriada em temperatura ambiente. Então, água (0,5 mL) e acetato de etila (10 mL) foram adicionados a este e a mistura foi agitada, seguido pela adição de magnésio sulfato. A matéria insolúvel foi filtrada através de celite e o filtrato foi então concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica NH (n-hexano:acetato de etila) para obter (4aR,8aS)-3,3-dimetil-1-(1-(triisopropilsilil)-1H-indol-6-il)decaidroquinoxalina amorfo, incolor (0,75 g, rendimento: 85 % ) .
[00434] 1H-RMN (CDCl3) ppm: 1,1-1,2 (18 H, m), 1,21 (3 H, s), 1,29 (3H ,s), 1,31,55( 5 H, m), 1,55-1,8 (7 H, m), 2,79 (1 H, d, J = 11,6 Hz), 2,91 (1 H, d, J = 11,6 Hz), 3,45-3,6 (2 H, m), 6,49 (1 H, dd, J = 0,7, 3,2 Hz), 6,82 (1 H, dd, J = 2,0, 8,6 Hz), 6,93 (1 H, s), 7,08 (1 H, d, J = 3,2 Hz), 7,45 (1 H, d, J = 8,6 Hz ).
[00435] Exemplo 2
[00436] Produção de (4aR,8aS)-1-(1H-indol-6-il)-3,3-dimetildecaidroquinoxalina Configuração absoluta
Figure img0075
[00437] Fluoreto de amônio de tetra-n-butila (1 M em THF) (3,41 mL, 3,41 mol) foi adicionado em uma solução de tetraidrofurano (15 mL) de (4aR,8aS)-3,3-dimetil- 1-(1-(triisopropilsilil)-1H-indol-6-il)decaidroquinoxalina (0,750 g, 1,71 mmol) com agitação em temperatura ambiente e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi destilado a partir da mistura de reação sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica NH (acetato de etila/hexano) para obter um sólido branco. O sólido obtido foi cristalizado novamente a partir de éter diisopropílico/hexano para obter (4aR,8aS)-1- (1H-indol-6-il)-3,3-dimetildecaidroquinoxalina (305 mg, rendimento: 63 % ) .
[00438] 1H-RMN (CDCl3) ppm: 1,0-1,55 (11 H, m), 1,55-1,85 (4 H, m), 2,79 (1 H, d, J = 11,6 Hz), 2,94 (1 H, d, J = 11,6 Hz), 3,45-3,55 (1 H, m), 3,6-3,75 (1 H, m), 6,356,5 (1 H, m), 6,79 (1 H, s), 6,86 (1 H, dd, J = 2,1, 8,7 Hz), 7,03 (1 H, dd, J = 2,7, 2,7 Hz), 7,47 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 7,92 (1 H, br).
[00439] Exemplo 3
[00440] Produção de (4aS,8aS)-1-(4-clorofenil)decaidroquinoxalina Configuração absoluta
Figure img0076
[00441] cloroetila (229 μL, 2,10 mmol) foi adicionado em uma soluçã Cl > metileno (6,5 mL) de (4aS,8aS)-1-benzil-4-(4- clorofenil)decaidroquinoxalina (0,650 g, 1,91 mmol) com esfriamento em gelo e agitação. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 horas e a mistura de reação foi então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em metanol (6,5 mL) e esta solução foi agitada por 1 hora sob refluxo. O solvente foi destilado a partir da mistura de reação. Ao resíduo obtido, acetona (5 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada. O cristal depositado foi coletado por filtração. O cristal obtido foi lavado com acetona (1 mL) e então secado para obter (4aS,8aS)-1- (4-clorofenil)decaidroquinoxalina (253 mg, rendimento: 53 % ) em uma forma de pó branco.
[00442] 1H-RMN (DMSO-d6) ppm: 0,85-1,05 (1 H, m), 1,1-1,4 (2 H, m), 1,4-1,65 (3 H, m), 1,65-1,8 (1 H, m), 1,9-2,05 (1 H, m), 2,8-3,0 (2 H, m), 3,05-3,2 (3 H, m), 3,23,5 (1 H, m), 7,1-7,2 (2 H, m), 7,35-7,45 (2 H, m), 9,2-9,65 (2 H, m).
[00443] Exemplo 4
[00444] Produção de hidrocloreto de cis-4-(benzo[b]tiofen-5-il)-1,2,2- trimetildecaidroquinoxalina Configuração relative
Figure img0077
[00445] Uma solução de formaldeído aquosa de 37 % (0,81 mL, 9,9 mmol) foi adicionada em uma solução de metanol (10 mL) de cis-1-(benzo[b]tiofen-5-il)-3,3- dimetildecaidroquinoxalina (298 mg, 0,992 mmol) com agitação em temperatura ambiente. Após 30 minutos, cianoboroidreto de sódio (311 mg, 4,96 mmol) e ácido acético (0,30 mL) foram adicionados em uma solução de reação em temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante a noite. O solvente foi destilado a partir da mistura de reação sob pressão reduzida. Então, a solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (50 mL) foi adicionada a este, seguida pela extração com acetato de etila (50 mL) duas vezes. A camada orgânica foi lavada com água duas vezes e com solução salina saturada uma vez, então secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (cloreto de metileno:metanol=10:1) para obter um óleo marrom. 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (0,6 mL) foi adicionado em uma solução de etanol do óleo obtido com agitação em temperatura ambiente e o cristal depositado foi coletado por filtração. O cristal obtido foi lavado com acetato de etila e então secado sob pressão reduzida para obter hidrocloreto de cis-4-(benzo[b]tiofen-5-il)-1,2,2-trimetildecaidroquinoxalina (258 mg, rendimento: 74 % ) em uma forma de pó branco.
[00446] 1H-RMN (CDCl3) ppm: 1,17-1,34 (1 H, m), 1,37-1,74 (2 H, m), 1,47 (3 H, s), 1,87-2,04 (1 H, m), 1,90 (3 H, s), 2,20-2,30 (1 H, m), 2,39-2,54 (1 H, m), 2,64-2,88 (2 H, m), 2,75 (3 H, d, J = 4,9 Hz), 3,12 (1 H, d, J = 13,2 Hz), 3,69-3,74 (1 H, m), 3,853,93 (1 H, m), 3,87 (1 H, d, J = 13,2 Hz), 7,01 (1 H, dd, J = 8,8, 2,3 Hz), 7,21-7,32 (2 H, m), 7,44 (1 H, d, J = 5,4 Hz), 7,75 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 11,20 (1 H, brs).
[00447] Exemplo 5
[00448] Produção de diidrocloreto de 2-(trans-4-(naftalen-2-il)decaidroquinoxalin-1- il)etanol Configuração relativa
Figure img0078
[00449] Tetra-n-butila (1 M em THF) (2,1 mL, 2,1 mmol) foi adicion pão de THF (10 mL) de trans-1-(2-(terc- butildimeiiisiiiioxi)eiii)-4-(nanaien-2-il)decaidroquinoxalina (820 mg, 1,93 mmol) com agitação em temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante a noite. A uma mistura de reação, acetato de etila foi adicionada e a mistura resultante foi lavada com água duas vezes e com solução salina saturada uma vez, então secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (cloreto de metileno:metanol=10:1) para obter um sólido amorfo, incolor (534 mg). Uma alíquota 319 mg do sólido obtido foi dissolvida em etanol. A solução, 4 N de ácido clorídrico/acetato de etila (1,0 mL) foi adicionada com agitação em temperatura ambiente e o cristal depositado foi coletado por filtração. O cristal obtido foi lavado com acetato de etila e então secado sob pressão reduzida para obter diidrocloreto de 2-(trans-4-(naftalen-2-il)decaidroquinoxalin-1-il)etanol (365 mg, rendimento: 49 % ) em uma forma de pó branco.
[00450] 1H-RMN (CDCl3) ppm: 1,23-1,76 (4 H, m), 1,86-2,08 (3 H, m) ,2,43-2,48 (1 H, m), 3,18-3,25 (1 H, m), 3,72-3,77 (2 H, m), 3,93-3,98 (1 H, m), 3,93-4,78 (1 H, br), 4,08-4,20 (2 H, m), 4,39-4,55 (1 H, m), 4,57-4,78 (2 H, m), 4,97-5,06 (1 H, m), 7,61-7,68 (3 H, m), 7,81-8,07 (3 H, m), 8,17-8,69 (1 H, br), 12,73 (1 H, brs), 14,91 (1 H, brs).
[00451] Exemplo 77
[00452] Produção de (4aS,8aR)-1-(7-fluorobenzofuran-4-il)-3,3- dimetildecaidroquinoxalina Configuração absoluta
Figure img0079
[00453] Uma suspensão de tolueno (4 ml) de (4aR,8aS)-2,2-dimetildecaidroquinoxalina (168 mg, 0,998 mmol), 4-bromo-7-fluorobenzofuran (258 mg, 1,20 mmol), Pd(OAc)2 (11,2 mg, 0,0499 mmol), t-Bu3P.HBF4 (14,5 mg, 0,0500 mmol) e NaOt-Bu (135 mg, 1,40 mmol) foi agitada por 4 horas sob refluxo em uma atmosfera de nitrogênio. A solução de reação foi esfriada em temperatura ambiente. Então, água (0,5 mL) e AcOEt (10 mL) foram adicionados a este e a mistura foi agitada. MgSO4 ainda foi adicionado a este e a mistura foi agitada. A matéria insolúvel foi filtrada e o resíduo foi lavado com AcOEt (5 ml*2). Então, o filtrato foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica básica (Hex-AcOEt) para obter um óleo incolor (167 mg). Este óleo foi cristalizado a partir do hexano (1 mL) para obter (4aS,8aR)-1-(7- fluorobenzofuran-4-il)-3,3-dimetildecaidroquinoxalina (107 mg, rendimento: 35 %) em uma forma de pó branco.
[00454] 1H-RMN (CDCl3) ppm: 1,0-1,45 (11 H, m), 1,6-1,8 (3 H, m), 1,8-1,95 (1 H, m), 2,70 (1 H, d, J = 11,3 Hz), 3,04 (1 H, d, J = 11,3 Hz), 3,50 (1 H, ddd, J = 3,8, 3,8, 12,1 Hz), 3,55-3,65 (1 H, m), 6,47 (1 H, dd, J = 3,4, 8,6 Hz), 6,84 (1 H, dd, J = 2,5, 2,5 Hz), 6,89 (1 H, dd, J = 8,6, 10,4 Hz), 7,60 (1 H, d, J = 2,2 Hz).
[00455] Exemplo 106
[00456] Produção de hidrocloreto de (4aS,8aR)-1-(4-clorofenil)-3,3- dimetildecaidroquinoxalina Configuração absoluta
Figure img0080
[00457] Uma suspensão de tolueno (10 ml) de (4aR,8aS)-2,2-dimetildecaidroquinoxalina (252 mg, 1,50 mmol), 1-bromo-4-clorobenzeno (345 mg, 1,80 mmol), Pd(OAc)2 (16,8 mg, 0,0748 mmol), t-Bu3P.HBF4 (21,8 mg, 0,0751 mmol) e NaOt-Bu (202 mg, 2,10 mmol) foi agitado por 5 horas sob refluxo em uma atmosfera de nitrogênio. A solução de reação foi esfriada em temperatura ambiente. Então, água (0,5 mL) e AcOEt (10 mL) foram adicionados a este e a mistura foi agitada. MgSO4 ainda foi adicionado a este e a mistura foi agitada. Então, matéria insolúvel foi filtrada através de celite. O filtrato foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica básica (Hex-AcOEt). O óleo obtido foi dissolvido em 1 N de HCl-EtOH (3 mL) e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O cristal depositado foi cristalizado novamente a partir de etanol/acetona para obter (4aS,8aR)-1-(4-clorofenil)-3,3- hidrocloreto de dimetildecaidroquinoxalina (262 mg, rendimento: 55 %) em uma forma de pó branco.
[00458] 1H-RMN (DMSO-d6) ppm: 1,2-1,45 (6 H, m), 1,51 (3 H, s), 1,6-2,1 (5 H, m), 2,93 (1 H, d, J 0 = 13,6 Hz), 3,40 (1 H, d, J = 13,8 Hz), 3,65-3,85 (1 H, m), 3,9-4,1 (1 H, m), 6,8-7,05 (2 H, m), 7,1-7,35 (2 H, m), 8,14 (1 H, br), 9,77 (1 H, br).
[00459] Exemplo 112
[00460] Produção de hidrocloreto de (4aS,8aR)-1-(3-cloro-4-fluorofenil)-3,3- dimetildecaidroquinoxalina Configuração absoluta
Figure img0081
[00461] Uma suspensão de tolueno (10 ml) de (4aR,8aS)-2,2-dimetildecaidroquinoxalina (168 mg, 0,998 mmol), 4-bromo-2-cloro-1-fluorobenzeno (251 mg, 1,20 mmol), Pd(OAc)2 (11,2 mg, 0,0500 mmol), t-Bu3P.HBF4 (14,5 mg, 0,0500 mmol) e NaOt-Bu (135 mg, 1,40 mmol) foi agitada por 5 horas sob refluxo em uma atmosfera de nitrogênio. A solução de reação foi esfriada em temperatura ambiente. Então, água (0,5 mL) e AcOEt (10 mL) foram adicionados a este e a mistura foi agitada. MgSO4 ainda foi adicionado a este e a mistura foi agitada. Então, matéria insolúvel foi filtrada. O filtrato foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica básica (Hex- AcOEt). O óleo obtido foi dissolvido em 1 N de HCl-EtOH (3 mL) e etanol foi destilado sob pressão reduzida. O cristal depositado foi cristalizado novamente de etanol/acetona para obter (4aS,8aR)-1-(3-cloro-4-fluorofenil)-3,3-dimetildecaidroquinoxalina hidrocloreto (153 mg, rendimento: 46 %) em uma forma de pó branco.
[00462] 1H-RMN (DMSO-d6) ppm: 1,15-1,45 (6 H, m), 1,51 (3 H, s), 1,6-1,9 (4 H, m), 1,9-2,05 (1 H, m), 2,94 (1 H, d, J = 13,5 Hz), 3,3-3,45 (1 H, m), 3,65-3,8 (1 H, m), 3,95-4,1 (1 H, m), 6,85-7,0 (1 H, m), 7,12 (1 H, dd, J = 3,0, 6,2 Hz), 7,25 (1 H, dd, J = 9,1, 9,1 Hz), 8,13 (1 H, br), 9,86 (1 H, br).
[00463] Exemplo 150
[00464] Produção de 5-((4aR,8aS)-3,3-dimetildecaidroquinoxalin-1-il)-1-metil-1H-indol-2- carbonitrila Configuração absoluta
Figure img0082
[00465] Uma suspensão de tolueno (4 ml) de (4aS,8aR)-2,2-dimetildecaidroquinoxalina (168 mg, 0,998 mmol), 5-bromo-1-metil-1H-indol-2-carbonitrila (259 mg, 1,10 mmol), Pd(OAc)2 (11,2 mg, 0,0499 mmol), t-Bu3P.HBF4 (14,5 mg, 0,0500 mmol) e NaOt-Bu (135 mg, 1,40 mmol) foi agitada por 4 horas sob refluxo em uma atmosfera de nitrogênio. A solução de reação foi esfriada em temperatura ambiente. Então, água (0,5 mL) e AcOEt (10 mL) foram adicionados a este e a mistura foi agitada. MgSO4 ainda foi adicionado a este e a mistura foi agitada. Matéria insolúvel foi filtrada através de celite e o resíduo foi lavado com CH2Cl2:MeOH (3:1) (5 mL*2). Então, o filtrato foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica básica (Hex- AcOEt) para obter um óleo incolor. Este óleo foi cristalizado de hexano (1 mL) para obter 5- ((4aR,8aS)-3,3-(dimetildecaidroquinoxalina-1-il)-1-metil-1H-indol-2-carbonitrila (148 mg, rendimento: 46 %) em uma forma de pó amarela clara.
[00466] 1H-RMN (CDCl3) ppm: 0,7-2,3 (15 H, m), 2,7-3,2 (2 H, m), 3,5-3,8 (2 H, m), 3,85 (3 H, s), 6,95-7,05 (2 H, m), 7,15-7,3 (2 H, m).
[00467] Exemplo 237
[00468] Produção de hidrocloreto de (4aS,8aS)-1-(3-cloro-4-cianofenil)-3,3- dimetildecaidroquinoxalina Configuração absoluta
Figure img0083
[00469] Uma suspensão de tolueno (10 ml) de (4aS,8aS)-2,2-dimetildecaidroquinoxalina (400 mg, 2,38 mmol), 4-bromo-2-clorobenzonitrila (669 mg, 3,09 mmol), Pd(OAc)2 (53 mg, 0,24 mmol), t-Bu3P.HBF4 (70 mg, 0,24 mmol) e t-BuONa (320 mg, 3,33 mmol) foi agitada por 5 horas sob refluxo em uma atmosfera de nitrogênio. A solução de reação foi esfriada. Então, matéria insolúvel foi filtrada através de celite e o filtrato foi concentrado. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (CH2Cl2/MeOH) para obter um sólido amorfo laranja. Este sólido amorfo foi dissolvido em acetato de etila (5 mL). Um cristal depositado pela adição de 4 N de HCl/AcOEt (0,6 mL) foi coletado por filtração e secada sob pressão reduzida para obter hidrocloreto de (4aS,8aS)-1-(3-cloro-4-cianofenil)- 3,3-dimetildecaidroquinoxalina (304 mg, 48 %) em uma forma de pó laranja claro.
[00470] 1H-RMN (CDCl3) ppm: 1,05-1,20 (1 H, m), 1,23-1,44 (2 H, m), 1,54-2,10 (4 H, m), 1,63 (3 H, s), 1,68 (3 H, s), 2,35-2,40 (1 H, m), 2,89 (1 H, d, J = 12,7 Hz), 3,19 (2 H, br), 3,34 (1 H, d, J = 12,7 Hz), 7,06 (1 H, dd, J = 8,4, 2,0 Hz), 7,20 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,61 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 9,62 (1 H, brs), 9,90 (1 H, br).
[00471] Exemplo 579
[00472] Produção de (4a'R,8a'S)-4'-(7-metoxibenzofuran-4-il)octaidro-1'H- espiro[ciclobutano-1,2'-quinoxalina] Configuração absoluta
Figure img0084
[00473] Uma suspensão de tolueno (4 ml) de (4a'R,8a'S)-octaidro-1'H-espiro[ciclobutano- 1,2'-quinoxalina] (180 mg, 0,998 mmol), 4-bromo-7-metoxibenzofuran (250 mg, 1,10 mmol), Pd(OAc)2 (11,2 mg, 0,0499 mmol), t-Bu3P.HBF4 (14,5 mg, 0,0500 mmol) e NaOt-Bu (135 mg, 1,40 mmol) foi agitada por 4 horas sob refluxo em uma atmosfera de nitrogênio. A solução de reação foi esfriada em temperatura ambiente. Então, água (0,5 mL) e AcOEt (10 mL) foram adicionados a este e a mistura foi agitada. MgSO4 ainda foi adicionado a este e a mistura foi agitada. Matéria insolúvel foi filtrada e o resíduo foi lavado com AcOEt (5 mL*2). Então, o filtrato foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica básica (Hex-AcOEt) para obter um sólido amorfo incolor. Este sólido foi cristalizado de hexano (1 mL) para obter (4a'R,8a'S)-4'-(7- metoxibenzofuran-4-il)octaidro-1'H-espiro[ciclobutano-1,2'-quinoxalina] (107 mg, rendimento: 35 % ) em uma forma de pó branco.
[00474] 1H-RMN (CDCl3) ppm: 0,95-1,1 (2 H, m), 1,3-1,4 (1 H, m), 1,4-2,1 (11 H, m), 2,25-2,4 (1 H, m), 3,01 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,17 (1 H, d, J = 11,1 Hz), 3,40 (1 H, br), 3,45-3,5 (1 H, m), 3,97 (3 H, s), 6,58 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,70 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,80 (1 H, d, J = 2,1 Hz), 7,58 (1 H, d, J = 2,1 Hz ).
[00475] Exemplo 580
[00476] Produção de hidrocloreto de (4aS,8aR)-1-(6,7-difluorobenzofuran-4-il)-3,3- dimetildecaidroquinoxalina Configuração absoluta
Figure img0085
[00477] Uma suspensão de tolueno (6 ml) de (4aR,8aS)-2,2-dimetildecaidroquinoxalina (252 mg, 1,50 mmol), 4-bromo-6,7-difluorobenzofuran (384 mg, 1,65 mmol), Pd(OAc)2 (16,8 mg, 0,0748 mmol), t-Bu3P.HBF4 (21,8 mg, 0,0751 mmol) e NaOt-Bu (202 mg, 2,10 mmol) foi agitada por 3 horas sob refluxo em uma atmosfera de nitrogênio. A solução de reação foi esfriada em temperatura ambiente. Então, água (0,5 mL) e AcOEt (10 mL) foram adicionados a este e a mistura foi agitada. MgSO4 ainda foi adicionado a este e a mistura foi agitada. Então, matéria insolúvel foi filtrada através de celite. O filtrato foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica básica (Hex-AcOEt) para obter um óleo amarelo claro (193 mg). Este óleo foi dissolvido em etanol (2 mL). A solução, 1 N de HCl-EtOH (1.2 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada. O cristal depositado foi coletado por filtração, lavado com acetato de etila e então secado sob a pressão reduzida para obter hidrocloreto de (4aS,8aR)-1-(6,7- difluorobenzofuran-4-il)-3,3-dimetildecaidroquinoxalina (167 mg, rendimento: 31 %) em uma forma de pó branco.
[00478] 1H-RMN (DMSO-d6) ppm: 1,01-1,17 (2 H, m), 1,34-1,44 (1 H, m), 1,48 (3 H, s), 1,52 (3 H, s), 1,59-2,07 (5 H, m), 3,00 (1 H, d, J = 13,0 Hz), 3,28 (1 H, d, J = 13,2 Hz), 3,753,9 (1 H, m), 4,0-4,15 (1 H, m), 6,83 (1 H, dd, J = 5,9, 13,5 Hz), 7,36 (1H ,dd, J = 2,6, 2,6 Hz), 8,0-8,2 (2 H, m), 9,7-9,9 (1 H, m).
[00479] Exemplo 581
[00480] Produção de (4aS,8aS)-1-(2-ciano-1-(triisopropilsilil)-1H-indol-5-il) 3,3- dimetildecaidroquinoxalina Configuração absoluta
Figure img0086
[00481] Uma suspensão de tolueno (5 ml) de (4aS,8aS)-2,2-dimetildecaidroquinoxalina (200 mg, 1,19 mmol), 5-bromo-1-(triisopropilsilil)-1H-indol-2-carbonitrila (493 mg, 1,31 mmol), Pd(OAc)2 (13,3 mg, 0,0594 mmol), tBu3P.HBF4 (17,2 mg, 0,0594 mmol) e t-BuONa (137 mg, 1,43 mmol) foi agitada a 100° C por 4 horas em uma atmosfera de nitrogênio. Matéria insolúvel foi filtrada através de celite e o filtrato foi concentrado. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica básica (AcOEt/hexano) para obter (4aS,8aS)-1-(2-ciano-1-(triisopropilsilil)-1H-indol-5-il) 3,3-dimetildecaidroquinoxalina (430 mg, 78 % ) em uma forma de sólido amorfo branco.
[00482] 1H-RMN (CDCl3) ppm: 0,75-1,38 (26 H, m), 1,41 (3 H, s), 1,54-1,77 (4 H, m), 2,01 (3 H, quintet, J = 7,5 Hz), 2,25-2,32 (1 H, m), 2,65 (1 H, d, J = 11,2 Hz), 2,75-2,85 (2 H, m), 7,11 (1 H, dd, J = 2,0, 9,1 Hz), 7,32 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,33 (1 H, d, J = 0,5 Hz), 7,50 (1 H, d, J = 9,1 Hz).
[00483] Exemplo 582
[00484] Produção de (4aS,8aS)-1-(2-ciano-1H-indol-5-il) 3,3-dimetildecaidroquinoxalina Configuração absoluta absolute configuration
Figure img0087
[00485] Fluoreto de tetrabutilamônio (1 M de solução THF, 0,73 mL, 0,73 mmol) foi adicionado em uma solução de tetraidrofurano anidro (5 mL) de (4aS,8aS)-1-(2-ciano-1- (triisopropilsilil)-1H-indol-5-il) 3,3-dimetildecaidroquinoxalina (170 mg, 0,366 mmol) em temperatura ambiente e a solução de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A solução de reação foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica básica (AcOEt/hexano=1/10®1/1). O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi cristalizado novamente a partir do acetato de etila/n-hexano para obter (4aS,8aS)-1-(2-ciano-1H-indol-5-il) 3,3- dimetildecaidroquinoxalina (30 mg, rendimento: 27 % ) em uma forma de pó branco.
[00486] 1H-RMN (DMSO-d6) ppm: 0,82-1,00 (4 H, m), 1,08-1,34 (6 H, m), 1,42-1,67 (5 H, m), 2,19-2,27 (1 H, m), 2,55 (1 H, d, J = 10,9 Hz), 2,59-2,69 (2 H, m), 7,11 (1 H, dd, J = 1,8, 8,8 Hz), 7,26 (1 H, d, J = 0,8 Hz), 7,32 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,36 (1 H, d, J = 8,8 Hz) 12,25 (1 H, brs).
[00487] Exemplo 583
[00488] Produção de (4aS,8aR)-1-(7-cloro-2,3-diidro-1H-inden-4-il)-3,3- dimetildecaidroquinoxalina Configuração absoluta
Figure img0088
[00489] Uma solução de tolueno (1 mL) de bis(tri-terc-butilfosfino)paládio (25,6 mg, 0,0501 mmol) foi adicionada em uma suspensão de tolueno (4 ml) de (4aR,8aS)-2,2- dimetildecaidroquinoxalina (168 mg, 0,998 mmol), 4-bromo-7-cloro-2,3-diidro-1H-indeno (255 mg, 1,10 mmol) e NaOt-Bu (135 mg, 1,40 mmol) e a mistura foi agitada por 4 horas sob refluxo em uma atmosfera de nitrogênio. A solução de reação foi esfriada em temperatura ambiente. Então, água (0,5 mL) e AcOEt (10 mL) foram adicionados a este e a mistura foi agitada. MgSO4 ainda foi adicionado a este e a mistura foi agitada. Matéria insolúvel foi filtrada através de celite e o resíduo foi lavado com AcOEt (5 mL*2). Então, o filtrato foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica básica (Hex-AcOEt) para obter um sólido branco (167 mg). Este sólido foi cristalizado novamente a partir do etanol/água para obter (4aS,8aR)-1-(7-cloro-2,3- diidro-1H-inden-4-il)-3,3-dimetildecaidroquinoxalina (136 mg, rendimento: 43 %) em uma forma de pó branco.
[00490] 1H-RMN (CDCl3) ppm: 0,97-1,12 (3 H, m), 1,16 (3 H, s), 1,27 (3 H, s), 1,31-1,44 (2 H, m), 1,45-1,76 (3 H, m), 1,78-1,92 (1 H, m), 1,94-2,06 (1 H, m), 2,12-2,23 (1 H, m), 2,51 (1 H, d, J = 11,2 Hz), 2,85-3,05 (5 H, m), 3,1-3,2 (1 H, m), 3,45-3,55 (1 H, m), 6,58 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,03 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
[00491] Exemplo 584
[00492] Produção de diidrocloreto de (4aS,8aS)-1-(6-cianonaftalen-2-il)-3,3- dimetildecaidroquinoxalina Configuração absoluta
Figure img0089
[00493] Uma suspensão de tolueno (5 mL) de (4aR,8aS)-2,2-dimetildecaidroquinoxalina (200 mg, 1,19 mmol), 6-bromo-2-naftonitrila (303 mg, 1,31 mmol), Pd(OAc)2 (13,3 mg, 0,0594 mmol), tBu3P.HBF4 (17,2 mg, 0,0594 mmol) e t-BuONa (137 mg, 1,43 mmol) foi agitada a 100° C por 4 horas. Matéria insolúvel foi filtrada através de celite e o filtrato foi concentrado. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica básica (AcOEt/hexano). O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em acetato de etila. A esta solução, 1 N de ácido clorídrico-etanol foi adicionado e o cristal depositado foi coletado por filtração. O cristal obtido foi secado sob pressão reduzida para obter diidrocloreto de (4aS,8aS)-1-(6-cianonaftalen-2-il)-3,3- dimetildecaidroquinoxalina (303 mg, rendimento: 65 % ) em uma forma de pó branco.
[00494] 1H-RMN (DMSO-d6) ppm: 1,10-1,50 (6 H, m), 1,56-1,90 (7 H, m), 2,00-2,14 (1 H, m), 3,08-3,45 (4 H, m), 4,68-5,32 (1 H, br), 7,45 (1 H, dd, J = 2,0, 8,9 Hz), 7,64 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,73 (1 H, dd, J = 1,6, 8,6 Hz), 8,00 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,04 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,49 (1 H, s), 9,10-9,28 (1 H, br), 10,04-10,28 (1 H, br).
[00495] Exemplo 585
[00496] Produção de (4aS,8aS)-3,3-dimetil-1-(1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-4-il)decaidroquinoxalina Configuração absoluta .
Figure img0090
[00497] Uma suspensão de tolueno (5 mL) de (4aS,8aS)-2,2-dimetildecaidroquinoxalina (200 mg, 1,19 mmol), 4-bromo-1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (462 mg, 1,31 mmol), Pd(OAc)2 (13,3 mg, 0,0594 mmol), tBu3P.HBF4 (17,2 mg, 0,0594 mmol) e t-BuONa (137 mg, 1,43 mmol) foi agitada a 100° C por 4 horas em uma atmosfera de nitrogênio. Matéria insolúvel foi filtrada através de celite e o filtrato foi concentrado. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica básica (AcOEt/hexano) para obter (4aS,8aS)-3,3-dimetil-1-(1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- il)decaidroquinoxalina (439 mg, 84 %) em uma forma de sólido amorfo branco.
[00498] 1H-RMN (CDCl3) ppm: 0,95-1,20 (22 H, m), 1,36-1,45 (3 H, m), 1,52 (3 H, s), 1,65-1,92 (7 H, m), 2,11-2,20 (1 H, m), 2,57-2,67 (2 H, m), 2,83-2,95 (1 H, m), 3,26- (1 H, d, J = 11,7 Hz), 6,55 (1 H, d, J = 3,5 Hz), 6,63 (1 H, d, J = 5,3 Hz), 7,18 (1 H, d, J = 3,5 Hz), 8,12 (1 H, d, J = 5,3 Hz).
[00499] Exemplo 586
[00500] Produção de fumarato de (4aS,8aS)-3,3-dimetil-1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- il)decaidroquinoxalina Configuração absoluta
Figure img0091
[00501] Fluoreto de tetrabutilamônio (1 M de solução de THF, 1,95 mL, 1,95 mmol) foi adicionada em uma solução de tetraidrofurano anidro (5 mL) de (4aS,8aS)-3,3-dimetil-1-(1- (triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)decaidroquinoxalina (430 mg, 0,976 nmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica básica (AcOEt/hexano=1/10^1/1) para obter um produto (370 mg, 1,30 mmol) em uma forma oleosa. Este óleo foi dissolvido em etanol (5 mL). A esta solução, uma solução de etanol (5 mL) de ácido fumárico (151 mg) foi adicionada e etanol foi removido sob pressão reduzida. O sólido obtido foi cristalizado novamente a partir do etanol/acetato de etila para obter fumarato de (4aS,8aS)-3,3-dimetil-1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- il)decaidroquinoxalina (246 mg, rendimento: 63 % ) em uma forma de pó branco.
[00502] 1H-RMN (DMSO-d6) ppm: 0,94-1,09 (1 H, m), 1,20 (3 H, s), 1,26-1,55 (7 H, m), 1,68-1,78 (1 H, m), 1,85-2,04 (2 H, m), 2,81-2,93 (1 H, m), 2,95-3,23 (3 H, m), 6,36-6,42 (1 H, m), 6,49 (2 H, s), 6,71 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 7,32-7,38 (1 H, m), 8,09 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 8,50-11,20 (1 H, br), 11,59 (1 H, s).
[00503] Exemplo 587
[00504] Produção de diidrocloreto de (4aS,8aS)-1-(4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil)-3,3- dimetildecaidroquinoxalina Configuração absoluta
Figure img0092
[00505] Uma suspensão de tolueno (5 mL) de (4aS,8aS)-2,2-dimetildecaidroquinoxalina (200 mg, 1,19 mmol), 4-bromo-1-difluorometóxi-2-fluorobenzeno (315 mg, 1,31 mmol), Pd(OAc)2 (13,3 mg, 0,0594 mmol), tBu3P.HBF4 (17,2 mg, 0,0594 mmol) e t-BuONa (137 mg, 1,43 mmol) foi agitada a 100° C por 4 horas. Matéria insolúvel foi filtrada através de celite e o filtrato foi concentrado. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica básica (AcOEt/hexano). O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em acetato de etila. A esta solução, 1 N de ácido clorídrico- etanol foi adicionada e o cristal depositado foi coletado por filtração. O cristal obtido foi secado sob pressão reduzida para obter diidrocloreto de (4aS,8aS)-1-(4-difluorometoxi-3- fluorofenil)-3,3-dimetildecaidroquinoxalina (193 mg, rendimento: 40 %) em uma forma de pó branco.
[00506] 1H-RMN (DMSO-d6) ppm: 1,01-1,39 (6 H, m), 1,49-1,67 (6 H, m), 1,67-1,77 (1 H, m), 1,96-2,05 (1 H, m), 2,81-2,95 (2 H, m), 3,02 (1 H, d, J = 12,5 Hz), 3,10-3,23 (1 H, m), 4,30-4,80 (1 H, br), 6,96-7,01 (1 H, m), 7,02 (0,25 H, s), 7,17 (1 H, dd, J = 2,5, 12,1 Hz), 7,20 (0,5 H, s), 7,33 (1 H, t, J = 8,9 Hz), 7,39 (0,25 H, s), 9,04-9,21 (1 H, m), 9,70-9,85 (1 H, m).
[00507] Compostos dos Exemplos 6 a 76, 78 a 105, 107 a 111, 113 a 149, 151 a 236, 238 a 578, 588 a 1656 mostrado nas tabelas abaixo foram produzidos na mesma maneira como nos Exemplos usando os materiais de partida apropriados correspondentes. Nestas tabelas, por exemplo, os compostos produzidos tem as propriedades físicas tal como uma forma cristalina, m.p. (ponto de fusão), sal, 1H-RMN e MS (espectro de massa).Tabela 1
Figure img0093
Figure img0094
Figure img0095
Figure img0096
Figure img0097
Figure img0098
Figure img0099
Figure img0100
Figure img0101
Figure img0102
Figure img0103
Figure img0104
Figure img0105
Figure img0106
Figure img0107
Figure img0108
Figure img0109
Figure img0110
Figure img0111
Figure img0112
Figure img0113
Figure img0114
Figure img0115
Figure img0116
Figure img0117
Figure img0118
Figure img0119
Figure img0120
Figure img0121
Figure img0122
Figure img0123
Figure img0124
Figure img0125
Figure img0126
Figure img0127
Figure img0128
Figure img0129
Figure img0130
Figure img0131
Figure img0132
Figure img0133
Figure img0134
Figure img0135
Figure img0136
Figure img0137
Figure img0138
Figure img0139
Figure img0140
Figure img0141
Figure img0142
Figure img0143
Figure img0144
Figure img0145
Figure img0146
Figure img0147
Figure img0148
Figure img0149
Figure img0150
Figure img0151
Figure img0152
Figure img0153
Figure img0154
Figure img0155
Figure img0156
Figure img0157
Figure img0158
Figure img0159
Figure img0160
Figure img0161
Figure img0162
Figure img0163
Figure img0164
Figure img0165
Figure img0166
Figure img0167
Figure img0168
Figure img0169
Figure img0170
Figure img0171
Figure img0172
Figure img0173
Figure img0174
Figure img0175
Figure img0176
Figure img0177
Figure img0178
Figure img0179
Figure img0180
Figure img0181
Figure img0182
Figure img0183
Figure img0184
Figure img0185
Figure img0186
Figure img0187
Figure img0188
Figure img0189
Figure img0190
Figure img0191
Figure img0192
Figure img0193
Figure img0194
Figure img0195
Figure img0196
Figure img0197
Figure img0198
Figure img0199
Figure img0200
Figure img0201
Figure img0202
Figure img0203
Figure img0204
Figure img0205
Figure img0206
Figure img0207
Figure img0208
Figure img0209
Figure img0210
Figure img0211
Figure img0212
Figure img0213
Figure img0214
Figure img0215
Figure img0216
Figure img0217
Figure img0218
Figure img0219
Figure img0220
Figure img0221
Figure img0222
Figure img0223
Figure img0224
Figure img0225
Figure img0226
Figure img0227
Figure img0228
Figure img0229
Figure img0230
Figure img0231
Figure img0232
Figure img0233
Figure img0234
Figure img0235
Figure img0236
Figure img0237
Figure img0238
Figure img0239
Figure img0240
Figure img0241
Figure img0242
Figure img0243
Figure img0244
Figure img0245
Figure img0246
Figure img0247
Figure img0248
Figure img0249
Figure img0250
Figure img0251
Figure img0252
Figure img0253
Figure img0254
Figure img0255
Figure img0256
Figure img0257
Figure img0258
Figure img0259
Figure img0260
Figure img0261
Figure img0262
Figure img0263
Figure img0264
Figure img0265
Figure img0266
Figure img0267
Figure img0268
Figure img0269
Figure img0270
Figure img0271
Figure img0272
Figure img0273
Figure img0274
Figure img0275
Figure img0276
Figure img0277
Figure img0278
Figure img0279
Figure img0280
Figure img0281
Figure img0282
Figure img0283
Figure img0284
Figure img0285
Figure img0286
Figure img0287
Figure img0288
Figure img0289
Figure img0290
Figure img0291
Figure img0292
Figure img0293
Figure img0294
Figure img0295
Figure img0296
Figure img0297
Figure img0298
Figure img0299
Figure img0300
Figure img0301
Figure img0302
Figure img0303
Figure img0304
Figure img0305
Figure img0306
Figure img0307
Figure img0308
Figure img0309
Figure img0310
Figure img0311
Figure img0312
Figure img0313
Figure img0314
Figure img0315
Figure img0316
Figure img0317
Figure img0318
Figure img0319
Figure img0320
Figure img0321
Figure img0322
Figure img0323
Figure img0324
Figure img0325
Figure img0326
Figure img0327
Figure img0328
Figure img0329
Figure img0330
Figure img0331
Figure img0332
Figure img0333
Figure img0334
Figure img0335
Figure img0336
Figure img0337
Figure img0338
Figure img0339
Figure img0340
Figure img0341
Figure img0342
Figure img0343
Figure img0344
Figure img0345
Figure img0346
Figure img0347
Figure img0348
Figure img0349
Figure img0350
Figure img0351
Figure img0352
Figure img0353
Figure img0354
Figure img0355
Figure img0356
Figure img0357
Figure img0358
Figure img0359
Figure img0360
Figure img0361
[00508] Estudo farmacológico 1
[00509] Medição de atividade inibidora de absorção de serotonina (5-HT) do composto testado usando sinptossoma cerebral de rato
[00510] Ratos Wistar machos foram decapitados e seus cérebros foram removidos e dissecados para remover o córtex frontal. O córtex frontal separado foi colocado em um peso de 20 vezes de uma solução de sacarose (M) de molaridade 0,32 e homogenizado com um homogeneizador de oleiro. O homogenado foi centrifugado a 1000 g a 4° C por 10 minutos e o sobrenadante ainda foi centrifugado a 20000 g a 4° C por 20 minutos. O grânulo foi recolocado em suspensão em um tampão de incubação (20 mM de tampão de HEPES (pH 7,4) contendo 10 mM de glicose, 145 mM de sódio cloreto, 4,5 mM de cloreto de potássio, 1,2 mM de cloreto de magnésio e 1,5 mM de cloreto de cálcio). A suspensão foi usada como uma fração de sinaptossoma bruta.
[00511] A reação de absorção foi realizada usando cada reservatório de uma placa de fundo redondo de 96 reservatórios e um volume de 200 μl em total de uma solução contendo pargilina (concentração final: 10 μM) e ácido ascórbico (concentração final: 0,2 mg/ml).
[00512] Especificamente, um solvente, 5-HT não rotulado e seriamente os compostos testados diluídos foram separadamente adicionados aos reservatórios e a fração de sinaptossoma foi adicionada em uma quantidade 1/10 do volume final em cada reservatório e pré-incubada a 37° C por 10 minutos. Então, uma solução 5-HT rotulada por trítio (concentração final: 8 nM) foi adicionado a este para iniciar a reação de absorção a 37° C.
[00513] 10 minutos depois, a reação de absorção foi terminada pela filtração de succção através de uma placa de filtro de fibra de vidro de 96 reservatórios. Além disso, o filtro foi lavado com uma solução salina fria e então suficientemente secada. MicroScint-O (PerkinElmer Co., Ltd.) foi adicionado a este e a radioatividade residual no filtro foi medida.
[00514] Um valor de absorção obtido pela adição de apenas o solvente foi definido como 100 % e um valor de absorção (valor de absorção não específico) obtido pela adição de 5-HT não rotulado (concentração final: 10 μM) foi definido como 0 %. Uma concentração inibidora de 50 % foi calculada a partir das concentração dos compostos testados e atividade inibidora a este. Os resultados são mostrados na tabela 60.[Tabela 60]
Figure img0362
Figure img0363
[00515] Estudo farmacológico 2
[00516] Medição de atividade inibidora de absorção de norepinefrina (NE) do composto testado usando sinptossoma cerebral de rato
[00517] Os ratos Wistar machos foram decapitados e seus cérebros foram removidos e dissecados para remover o hippocampus. O hipocampo separado foi colocado em um peso de 20 vezes de uma solução de sacarose (M) de molaridade 0,32 e homogenizado com um homogeneizador de potter. O homogenado foi centrifugado a 1000 g a 4° C por 10 minutos e o sobrenadante ainda foi centrifugado a 20000 g a 4° C por 20 minutos. O grânulo foi recolocado em suspensão em um tampão de incubação (20 mM de tampão de HEPES (pH 7,4) contendo 10 mM de glicose, 145 mM de sódio cloreto, 4,5 mM de cloreto de potássio, 1,2 mM de cloreto de magnésio e 1,5 mM de cloreto de cálcio). A suspensão foi usada como uma fração de sinaptossoma bruta.
[00518] A reação de absorção foi realizada usando cada reservatório de uma placa de fundo redondo de 96 reservatórios 5 e um volume de 200 μl em total de uma solução contendo pargilina (concentração final: 10 μM) e ácido ascórbico (concentração final: 0,2 mg/ml).
[00519] Especificamente, um solvente, NE não rotulado e seriamente os compostos testados diluídos foram separadamente adicionados aos reservatórios e a fração de sinaptossoma foi adicionada em uma quantidade 1/10 do volume final em cada reservatório e pré-incubada a 37° C por 10 minutos. Então, uma solução NE rotulada por trítio (concentração final: 12 nM) foi adicionado a este para iniciar a reação de absorção a 37° C. Dez minutos depois, a reação de absorção foi terminada pela filtração de succção através de uma placa de filtro de fibra de vidro de 96 reservatórios. Além disso, o filtro foi lavado com uma solução salina fria e então suficientemente secada. MicroScint-O (PerkinElmer Co., Ltd.) foi adicionado a este e a radioatividade residual no filtro foi medida.
[00520] Um valor de absorção obtido pela adição de apenas o solvente foi definido como 100 % e um valor de absorção (valor de absorção não específico) obtido pela adição de the NE não rotulado (concentração final: 10 μM) foi definido como 0 %. Uma concentração inibidora de 50 % foi calculada a partir das concentração dos compostos testados e atividade inibidora a este. Os resultados são mostrados na tabela 61.[Tabela 61]
Figure img0364
Figure img0365
Figure img0366
[00521] Estudo farmacológico 3
[00522] Medição de dopamina (DA) atividade inibidora de absorção do composto testado usando sinptossoma cerebral de rato
[00523] Os ratos Wistar machos foram decapitados e seus cérebros foram removidos e dissecados para remover o estriato corporal. O estriato corporal separado foi colocado em um peso de 20 vezes de uma solução de sacarose (M) de molaridade 0,32 e homogenizado com um homogeneizador de oleiro. O homogenado foi centrifugado a 1000 g a 4° C por 10 minutos e o sobrenadante ainda foi centrifugado a 20000 g a 4° C por 20 minutos. O grânulo foi recolocado em suspensão em um tampão de incubação (20 mM de tampão de HEPES (pH 7,4) contendo 10 mM de glicose, 145 mM de sódio cloreto, 4,5 mM de cloreto de potássio, 1,2 mM de cloreto de magnésio e 1,5 mM de cloreto de cálcio). A suspensão foi usada como uma fração de sinaptossoma bruta.
[00524] A reação de absorção foi realizada usando cada reservatório de uma placa de fundo redondo de 96 reservatórios e um volume de 200 μl em total de uma solução contendo pargilina (concentração final: 10 μM) e ácido ascórbico (concentração final: 0,2 mg/ml).
[00525] Especificamente, um solvente, DA não rotulado e seriamente os compostos testados diluídos foram separadamente adicionados aos reservatórios e a fração de sinaptossoma foi adicionada em uma quantidade 1/10 do volume final em cada reservatório e pré-incubada a 37° C por 10 minutos. Então, uma solução de DA rotulada por trítio (concentração final: 2 nM) foi adicionado a este para iniciar a reação de absorção a 37° C. dez minutos depois, a reação de absorção foi terminada pela filtração de succção através de uma placa de filtro de fibra de vidro de 96 reservatórios. Além disso, o filtro foi lavado com uma solução salina fria e então suficientemente secada. MicroScint-O (PerkinElmer Co., Ltd.) foi adicionado a este e a radioatividade residual no filtro foi medida.
[00526] Um valor de absorção obtido pela adição de apenas o solvente foi definido como 100 % e um valor de absorção (valor de absorção não específico) obtido pela adição de the DA não rotulado (concentração final: 10 μM) foi definido como 0 %. Uma concentração inibidora de 50 % foi calculada a partir das concentração dos compostos testados e atividade inibidora a este. Os resultados são mostrados na tabela 62.[Tabela 62]
Figure img0367
Figure img0368
[00527] Estudo farmacológico 4
[00528] Teste de nado forçado
[00529] Este teste foi conduzido de acordo com o método de Porsolt et al. (Porsolt, R.D., et al., Behavioural despair in mice: A primary screening test for antidepressants. Arch. int. Pharmacodyn. Ther., 229, pp 327-336 (1977)).
[00530] Um composto testado foi recolocado em suspensão em uma goma arábica/solução salina de 5 % (p/v) e esta suspensão foi oralmente administrada aos camundongos ICR machos (CLEA Japan, Inc. (JCL), 5 a 6 semanas de idade). Uma hora depois, os camundongos foram colocados em um tanque de água tendo a profundidade de água de 9,5 cm e a temperatura da água de 21 a 25° C e imediatamente depois deixado para tentar nadar por 6 minutos. Então, um período durante o qual o camundongo esteve imóvel (tempo de mobilidade) foi medido pelos últimos 4 minutos. Um sistema SCANET MV-20 AQ fabricado por Melquest Ltd. foi usado na medição e análise do tempo de imobilidade.
[00531] Neste experimentos, os animais tratados com os compostos testados exibiram uma redução no tempo de imobilidade. Estes demonstram que os compostos testados são úteis como antidepressivos.

Claims (10)

1. Composto heterocíclico representados pela fórmula (1) ou um sal deste:
Figure img0369
caracterizado pelo fato de que m=2, l=1 e n=1; X representa -CH2-; R1 representa hidrogênio, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 alquila hidróxi, um grupo de proteção selecionado dentre alcanoíla C1-C6 substituída ou não substituída, ftaloíla, alcoxicarbonila C1-C6, aralquiloxicarbonila substituída ou não substituída, 9-fluorenilmetoxicarbonila, nitrofenilsulfenila, aralquila e grupos alquilsilila C1-C6 ou um grupo alquila C1-C6 - tri-alquilsililóxi C1-C6; R2 e R3, que são os mesmos ou diferentes, cada um independentemente representam hidrogênio ou um grupo alquila C1-C6; ou R2 e R3 são ligados para formar um grupo alquila ciclo-C3-C8; e R4 representa qualquer um de (1) um grupo fenila, (2) um grupo indolila, (3) um grupo benzotienila, (4) um grupo naftila, (5) um grupo benzofurila, (6) um grupo quinolila, (7) um grupo isoquinolila, (8) um grupo piridila, (9) um grupo tienila, (10) um grupo diidrobenzoxazinila, (11) um grupo diidrobenzodioxinila, (12) um grupo diidroquinolila, (13) um grupo cromanila, (14) um grupo quinoxalinila, (15) um grupo diidroindenila, (16) um grupo diidrobenzofurila, (17) um grupo benzodioxolila, (18) um grupo indazolila, (19) um grupo benzotiazolila, (20) um grupo indolinila, (21) um grupo tienopiridila, (22) um grupo tetraidrobenzazepinila, (23) um grupo tetraidrobenzodiazepinila, (24) um grupo diidrobenzodioxepinila, (25) um grupo fluorenila, (26) um grupo piridazinila, (27) um grupo tetraidroquinolila, (28) um grupo carbazolila, (29) um grupo fenantrila, (30) um grupo diidroacenaftilenila, (31) um grupo pirrolopiridila, (32) um grupo antrila, (33) um grupo benzodioxinila, (34) um grupo pirrolidinila, (35) um grupo pirazolila, (36) um grupo oxadiazolila, (37) um grupo pirimidinila, (38) um grupo tetraidronaftila, (39) um grupo diidroquinazolinila, (40) um grupo benzoxazolila, (41) um grupo tiazolila, (42) um grupo quinazolinila, (43) um grupo ftalazinila, (44) um grupo pirazinila e (45) um grupo cromenila, em que estes grupos aromáticos ou heterocíclicos podem ter um ou mais substituintes selecionados de (1-1) um átomo de halogênio, (1-2) um grupo alquila C1-C6, (1-3) um grupo alcanoila C1-C6, (1-4) um grupo alquila C1-C6 substituído por halogênio, (1-5) um grupo alcóxi C1-C6 substituído por halogênio, (1-6) um grupo ciano, (1-7) um grupo alcóxi C1-C6, (1-8) um grupo alquiltio C1-C6, (1-9) um grupo imidazolila, (1-10) um grupo tri-alquilsilila C1-C6, (1-11) um grupo oxadiazolila que pode ter grupos alquila C1-C6, (1-12) um grupo pirrolidinila que pode ter grupos oxo, (1-13) um grupo fenila que pode ter grupos alcóxi C1-C6, (1-14) um grupo alquila C1-C6-alquilamino C1-C6, (1-15) um grupo oxo, (1-16) um grupo pirazolila que pode ter grupos alquila C1-C6, (1-17) um grupo tienila, (1-18) um grupo furila, (1-19) um grupo tiazolila que pode ter grupos alquila C1-C6, (1-20) um grupo alquilamino C1-C6, (1-21) um grupo pirimidila que pode ter grupos alquila C1-C6, (1-22) um grupo alquenil-fenila C1-C6, (1-23) um grupo fenóxi que pode átomos de halogênio, (1-24) um grupo alquil-fenóxi C1-C6, (1-25) um grupo alcóxi-pirrolidinila C1-C6, (1-26) um grupo alquilsulfamoila C1-C6, (1-27) um grupo piridazinilóxi que pode ter grupos alquila C1-C6, (1-28) um grupo alquil-fenila C1-C6, (1-29) um grupo alcóxi C1-C6-alquilamino C1-C6, (1-30) um grupo alquil-imidazolila C1-C6, (1-31) um grupo alcóxi-fenila C1-C6, (1-32) um grupo hidróxi, (1-33) um grupo alcoxicarbonila C1-C6, (1-34) um grupo alquila C1-C6 de hidroxila, (1-35) um grupo oxazolila, (1-36) um grupo piperidila, (1-37) um grupo pirrolila, (1-38) um grupo alquil-morfolinila C1-C6, (1-39) um grupo alquil-piperazinila C1-C6 que pode ter grupos alquila C1-C6, (1-40) um grupo alquil-piperidila C1-C6, (1-41) um grupo alquil-pirrolidinila C1-C6, (1-42) um grupo morfolinila e (1-43) um grupo piperazinila que pode ter grupos alquila C1-C6.
2. Composto representado pela fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R4 representa qualquer um dentre (1) um grupo fenila, (2) um grupo indolila, (3) um grupo benzotienila, (4) um grupo naftila, (5) um grupo benzofurila, (6) um grupo quinolila, (7) um grupo isoquinolila, (8) um grupo piridila, (9) um grupo tienila, (10) um grupo diidrobenzoxazinila, (11) um grupo diidrobenzodioxinila, (12) um grupo diidroquinolila, (13) um grupo cromanila, (14) um grupo quinoxalinila, (15) um grupo diidroindenila, (16) um grupo diidrobenzofurila, (17) um grupo benzodioxolila, (18) um grupo indazolila, (19) um grupo benzotiazolila, (20) um grupo indolinila, (21) um grupo tienopiridila, (22) um grupo tetraidrobenzazepinila, (23) um grupo tetraidrobenzodiazepinila, (24) um grupo diidrobenzodioxepinila, (25) um grupo fluorenila, (26) um grupo piridazinila, (27) um grupo tetraidroquinolila, (28) um grupo carbazolila, (29) um grupo fenantrila, (30) um grupo diidroacenaftilenila, (31) um grupo pirrolopiridila, (32) um grupo antrila, (33) um grupo benzodioxinila, (34) um grupo pirrolidinila, (35) um grupo pirazolila, (36) um grupo oxadiazolila, (37) um grupo pirimidinila, (38) um grupo tetraidronaftila, (39) um grupo diidroquinazolinila, (40) um grupo benzoxazolila, (41) um grupo tiazolila, (42) um grupo quinazolinila, (43) um grupo ftalazinila, (44) um grupo pirazinila e (45) um grupo cromenila, em que estes grupos aromáticos ou heterocíclicos podem ter 1 a 4 substituintes selecionados de (1-1) um átomo de halogênio, (1-2) um grupo alquila C1-C6, (1-3) um grupo alcanoila C1-C6, (1-4) um grupo alquila C1-C6 substituído pode halogênio, (1-5) um grupo alcóxi C1-C6 substituído por halogênio, (1-6) um grupo ciano, (1-7) um grupo alcóxi C1-C6, (1-8) um grupo alquiltio C1-C6, (1-9) um grupo imidazolila, (1-10) um grupo tri-alquilsilila C1-C6, (1-11) um grupo oxadiazolila que pode ter 1 grupo alquila C1-C6, (1-12) um grupo pirrolidinila que pode ter 1 grupo oxo, (1-13) um grupo fenila que pode ter 1 grupo alcóxi C1-C6, (1-14) um grupo alquila C1-C6-alquilamino C1-C6, (1-15) um grupo oxo, (1-16) um grupo pirazolila que pode ter 1 grupo alquila C1-C6, (1-17) um grupo tienila, (1-18) um grupo furila, (1-19) um grupo tiazolila que pode ter 1 grupo alquila C1-C6, (1-20) um grupo alquilamino C1-C6, (1-21) um grupo pirimidila que pode ter 1 grupo alquila C1-C6, (1-22) um grupo alquenil-fenila C1-C6, (1-23) um grupo fenóxi que pode ter 1 átomo de halogênio, (1-24) um grupo alquil-fenóxi C1-C6, (1-25) um grupo alcóxi-pirrolidinila C1-C6, (1-26) um grupo alquilsulfamoila C1-C6, (1-27) um grupo piridazinilóxi que pode ter 1 grupo alquila C1-C6, (1-28) um grupo alquil-fenila C1-C6, (1-29) um grupo alcóxi C1-C6-alquilamino C1-C6, (1-30) um grupo alquil-imidazolila C1-C6, (1-31) um grupo alcóxi-fenila C1-C6, (1-32) um grupo hidróxi, (1-33) um grupo alcoxicarbonila C1-C6, (1-34) um grupo alquila C1-C6 de hidroxila, (1-35) um grupo oxazolila, (1-36) um grupo piperidila, (1-37) um grupo pirrolila, (1-38) um grupo alquil-morfolinila C1-C6, (1-39) um grupo alquil-piperazinila C1-C6 que pode ter 1 grupo alquila C1C6, (1-40) um grupo alquil-piperidila C1-C6, (1-41) um grupo alquil-pirrolidinila C1-C6, (1-42) um grupo morfolinila e (1-43) um grupo piperazinila que pode ter 1 grupo alquila C1-C6.
3. Composto representado pela fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que: R1 representa hidrogênio, um grupo alquila C1-C6, um grupo alquila C1-C6 hidróxi, um grupo benzila, ou um grupo alquila C1-C6 - tri-alquilsililóxi C1-C6; e R4 representa qualquer um de (1) um grupo fenila, (2) um grupo indolila, (4) um grupo naftila, (5) um grupo benzofurila e (31) um grupo pirrolopiridila, em que estes grupos aromáticos ou heterocíclicos podem ter 1 a 4 substituintes selecionados de (1-1) um átomo de halogênio, (1-2) um grupo alquila C1-C6, (1-3) um grupo alcanoila C1-C6, (1-4) um grupo alquila C1-C6 substituído pode halogênio, (1-5) um grupo alcóxi C1-C6 substituído por halogênio, (1-6) um grupo ciano, (1-7) um grupo alcóxi C1-C6, (1-8) um grupo alquiltio C1-C6, (1-9) um grupo imidazolila, (1-10) um grupo tri-alquilsilila C1-C6, (1-11) um grupo oxadiazolila que pode ter 1 grupo alquila C1-C6, (1-12) um grupo pirrolidinila que pode ter 1 grupo oxo, (1-13) um grupo fenila que pode ter 1 grupo alcóxi C1-C6, (1-14) um grupo alquila C1-C6-alquilamino C1-C6, (1-15) um grupo oxo, (1-16) um grupo pirazolila que pode ter 1 grupo alquila C1-C6, (1-17) um grupo tienila, (1-18) um grupo furila, (1-19) um grupo tiazolila que pode ter 1 grupo alquila C1-C6, (1-20) um grupo alquilamino C1-C6, (1-21) um grupo pirimidila que pode ter 1 grupo alquila C1-C6, (1-22) um grupo alquenil-fenila C1-C6, (1-23) um grupo fenóxi que pode ter 1 átomo de halogênio, (1-24) um grupo alquil-fenóxi C1-C6, (1-25) um grupo alcóxi-pirrolidinila C1-C6, (1-26) um grupo alquilsulfamoila C1-C6, (1-27) um grupo piridazinilóxi que pode ter 1 grupo alquila C1-C6, (1-28) um grupo alquil-fenila C1-C6, (1-29) um grupo alcóxi C1-C6-alquilamino C1-C6, (1-30) um grupo alquil-imidazolila C1-C6, (1-31) um grupo alcóxi-fenila C1-C6, (1-32) um grupo hidróxi, (1-34) um grupo alquila C1-C6 de hidroxila, (1-35) um grupo oxazolila, (1-36) um grupo piperidila, (1-37) um grupo pirrolila, (1-38) um grupo alquil-morfolinila C1-C6, (1-39) um grupo alquil-piperazinila C1-C6 que pode ter grupos alquila C1-C6, (1-40) um grupo alquil-piperidila C1-C6, (1-41) um grupo alquil-pirrolidinila C1-C6, (1-42) um grupo morfolinila e (1-43) um grupo piperazinila que pode ter 1 grupo alquila C1-C6.
4. Composto representado pela fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que: R1 representa hidrogênio; R2 e R3, que são os mesmos ou diferentes, cada um independentemente representam um grupo alquila C1-C6; or R2 e R3 são ligados para formar um grupo alquila de ciclo-C3-C8; e R4 representa qualquer um de (1) um grupo fenila, (2) um grupo indolila, (4) um grupo naftila, (5) um grupo benzofurila e (31) um grupo pirrolopiridila, em que estes grupos aromáticos ou heterocíclicos podem ter 1 a 2 substituintes selecionados de (1-1) um átomo de halogênio, (1-2) um grupo alquila C1-C6, (1-5) um grupo alcóxi C1-C6 substituído por halogênio, (1-6) um grupo ciano e (1-7) um grupo alcóxi C1-C6.
5. Composto heterocíclico representado pela fórmula geral (1) ou um sal deste de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre (4aS,8aR)-1-(4-clorofenil)-3,3-dimetildecaidroquinoxalina; 2-cloro-4-((4aS,8aS)-3,3-dimetiloctaidroquinoxalin-1(2H)-il)benzonitrila; (4aS,8aR)-1-(3-cloro-4-fluorofenil)-3,3-dimetildecaidroquinoxalina; (4aS,8aR)-1-(7-fluorobenzofuran-4-il)-3,3-dimetildecaidroquinoxalina; 5-((4aR,8aS)-3,3-dimetiloctaidroquinoxalin-1(2H)-il)-1-metil-1H-indol-2- carbonitrila; (4a'R,8a'S)-4'-(7-metoxibenzofuran-4-il)octaidro-1'H-espiro[ciclobutano- 1,2'-quinoxalina]; (4aS,8aR)-1-(6,7-difluorobenzofuran-4-il)-3,3- dimetildecaidroquinoxalina; 5-((4aS,8aS)-3,3-dimetiloctaidroquinoxalin-1(2H)-il)-1H-indol-2- carbonitrila; 6-((4aS,8aS)-3,3-dimetiloctaidroquinoxalin-1(2H)-il)-2-naftonitrila; (4aS,8aS)-3,3-dimetil-l-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)decaidroquinoxalina; (4aS,8aS)-1-(4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil)-3,3- dimetildecaidroquinoxalina; (4aS,8aS)-1-(4-(difluorometoxi)fenil)-3,3-dimetildecaidroquinoxalina e (4aR,8aR)-1-(4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil)-3,3-dimetildecaidroquinoxalina.
6. Composição farmacêutica, caracterizadapelo fato de que compreende o composto representado pela fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido na reivindicação 1 como um ingrediente ativo e um veículo farmaceuticamente aceitável.
7. Uso dos compostos heterocíclicos da fórmula geral (1) ou um sal dos mesmos como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de ser na produção de um medicamento.
8. Uso dos compostos heterocíclicos da fórmula geral (1) ou um sal dos mesmos como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de ser na produção de um medicamento para inibir reabsorção de serotonina e/ou inibir reabsorção de norepinefrina e/ou inibir reabsorção de dopamina.
9. Uso dos compostos heterocíclicos da fórmula geral (1) ou um sal dos mesmos como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizadopelo fato de ser na produção de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios causados pela neurotransmissão reduzida de serotonina, norefnefrina ou dopamina.
10. Processo para a produção dos compostos heterocíclicos da fórmula geral (1):
Figure img0370
ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que m, l, n, X, R1, R2 e R3 são conforme definidos na reivindicação 1, o processo sendo caracterizadopelo fato de que compreende a reação dos compostos representados pela fórmula geral;
Figure img0371
em que m, l, n, X, R1, R2 e R3são conforme definidos na reivindicação 1 ,e os compostos representados pela fórmula geral;
Figure img0372
em que R4e X1 são definidos acima na reivindicação 1.
BR112013005823A 2010-09-13 2011-09-12 Compostos heterocíclicos para o tratamento ou prevenção de distúrbios causados pela neurotransmissão reduzida de serotonina, norefnefrina ou dopamina BR112013005823B8 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2010204747 2010-09-13
JP2010-204747 2010-09-13
PCT/JP2011/071174 WO2012036253A1 (en) 2010-09-13 2011-09-12 Heterocyclic compounds for treating or preventing disorders caused by reduced neurotransmission of serotonin, norephnephrine or dopamine.

Publications (3)

Publication Number Publication Date
BR112013005823A2 BR112013005823A2 (pt) 2016-09-20
BR112013005823B1 true BR112013005823B1 (pt) 2021-09-08
BR112013005823B8 BR112013005823B8 (pt) 2022-11-22

Family

ID=44721008

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112013005823A BR112013005823B8 (pt) 2010-09-13 2011-09-12 Compostos heterocíclicos para o tratamento ou prevenção de distúrbios causados pela neurotransmissão reduzida de serotonina, norefnefrina ou dopamina

Country Status (29)

Country Link
US (5) US9090572B2 (pt)
EP (1) EP2616460B1 (pt)
JP (1) JP5973994B2 (pt)
KR (1) KR101944552B1 (pt)
CN (1) CN103180312B (pt)
AR (1) AR082962A1 (pt)
AU (1) AU2011303009B2 (pt)
BR (1) BR112013005823B8 (pt)
CA (1) CA2811080C (pt)
CO (1) CO6680697A2 (pt)
CY (1) CY1117026T1 (pt)
DK (1) DK2616460T3 (pt)
EA (1) EA024099B1 (pt)
ES (1) ES2553387T3 (pt)
HK (1) HK1185878A1 (pt)
HR (1) HRP20151282T1 (pt)
HU (1) HUE025873T2 (pt)
IL (1) IL225105A (pt)
MX (1) MX2013002530A (pt)
MY (1) MY164789A (pt)
NZ (1) NZ608117A (pt)
PL (1) PL2616460T3 (pt)
PT (1) PT2616460E (pt)
SG (1) SG188402A1 (pt)
SI (1) SI2616460T1 (pt)
TW (1) TWI526434B (pt)
UA (1) UA111950C2 (pt)
WO (1) WO2012036253A1 (pt)
ZA (1) ZA201301718B (pt)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6415982B2 (ja) * 2012-03-12 2018-10-31 大塚製薬株式会社 複素環化合物
JP6326043B2 (ja) * 2012-05-09 2018-05-16 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト ５−ハロゲノピラゾールインダニルカルボキサミド類
US20160287589A1 (en) 2013-02-20 2016-10-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted-imidazopyridazines
CA3079478A1 (en) 2017-10-19 2019-04-25 Js Innopharm (Shanghai) Ltd. Heterocyclic compounds, compositions comprising heterocyclic compound, and methods of use thereof
IL310035A (en) * 2021-07-13 2024-03-01 Otsuka Pharma Co Ltd Meander quinoxalines

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU390391A1 (ru) 1971-04-12 1973-07-11 УСТРОЙСТВО дл ИЗМЕРЕНИЯ ДАВЛЕНИЯ
SU390091A1 (ru) * 1971-07-12 1973-07-11 С. И. Бурмистров, Н. В. Макаревич , Л. Я. Кравченко Днепропетровский химико технологический институт Дзержинского Способ получения 1-аренсульфонил-4- -арилдекагидрохиноксалинов
DE4210941A1 (de) 1992-04-02 1993-10-07 Bayer Ag Neue 9-Fluor-7.oxo-7H-pyrido[1,2,3-d,e][1,4]benzoxacin-6-carbonsäuren und -ester
DE4337609A1 (de) 1993-11-04 1995-05-11 Boehringer Ingelheim Kg Neue Pyrazincarboxamidderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
JP2000500775A (ja) * 1996-01-05 2000-01-25 ノバルティス アクチェンゲゼルシャフト 新規除草剤
ATE273970T1 (de) * 1998-04-16 2004-09-15 Pfizer Prod Inc N-acyl und n-aroyl aralkylamide
IT1312310B1 (it) * 1999-05-07 2002-04-15 Recordati Ind Chimica E Farma Uso di antagonisti selettivi del recettore adrenergico a 1b per ilmiglioramento della disfunzione sessuale
PE20040804A1 (es) * 2002-12-19 2004-12-31 Boehringer Ingelheim Pharma DERIVADOS DE CARBOXAMIDAS COMO INHIBIDORES DEL FACTOR Xa
CN101528225B (zh) * 2006-08-07 2013-07-17 阿尔巴尼分子研究公司 作为5ht3调节剂的2-氨基苯并噁唑羧酰胺
CA2661334C (en) * 2006-08-23 2011-11-29 Pfizer Products Inc. Pyrimidone compounds as gsk-3 inhibitors
UA108596C2 (xx) * 2007-11-09 2015-05-25 Інгібітори пептиддеформілази
TWM369750U (en) 2009-06-03 2009-12-01 Yu-Hao Shen Self-rotation mop structure
WO2010141540A1 (en) * 2009-06-03 2010-12-09 Glaxosmithkline Llc Bis-pyridylpyridones as melanin-concentrating hormone receptor 1 antagonists
WO2011068171A1 (ja) * 2009-12-03 2011-06-09 第一三共株式会社 二環性含窒素飽和へテロ環誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
MY164789A (en) 2018-01-30
US20130261081A1 (en) 2013-10-03
PL2616460T3 (pl) 2016-03-31
HK1185878A1 (zh) 2014-02-28
SG188402A1 (en) 2013-04-30
EP2616460A1 (en) 2013-07-24
TWI526434B (zh) 2016-03-21
CN103180312B (zh) 2016-01-20
NZ608117A (en) 2014-12-24
US20200281951A1 (en) 2020-09-10
US10064879B2 (en) 2018-09-04
CO6680697A2 (es) 2013-05-31
EP2616460B1 (en) 2015-10-28
UA111950C2 (uk) 2016-07-11
MX2013002530A (es) 2013-03-22
AU2011303009A1 (en) 2013-03-28
BR112013005823B8 (pt) 2022-11-22
HUE025873T2 (en) 2016-05-30
US10603331B2 (en) 2020-03-31
JP5973994B2 (ja) 2016-08-23
US20160058757A1 (en) 2016-03-03
CA2811080C (en) 2019-03-26
US20170224713A1 (en) 2017-08-10
TW201240973A (en) 2012-10-16
SI2616460T1 (sl) 2016-03-31
KR101944552B1 (ko) 2019-01-31
JP2013537875A (ja) 2013-10-07
KR20130115221A (ko) 2013-10-21
US9090572B2 (en) 2015-07-28
CY1117026T1 (el) 2017-04-05
PT2616460E (pt) 2015-11-24
BR112013005823A2 (pt) 2016-09-20
AR082962A1 (es) 2013-01-23
US20190142852A1 (en) 2019-05-16
EA024099B1 (ru) 2016-08-31
ZA201301718B (en) 2014-05-28
CA2811080A1 (en) 2012-03-22
HRP20151282T1 (hr) 2016-01-01
IL225105A (en) 2016-12-29
DK2616460T3 (en) 2016-01-18
AU2011303009B2 (en) 2016-01-21
CN103180312A (zh) 2013-06-26
ES2553387T3 (es) 2015-12-09
EA201390374A1 (ru) 2013-08-30
WO2012036253A1 (en) 2012-03-22
US11273168B2 (en) 2022-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20200281951A1 (en) Heterocyclic compounds for treating or preventing disorders caused by reduced neurotransmission of serotonin, norephnephrine or dopamine
CA2889378A1 (en) Benzoxazolinone compounds with selective activity in voltage-gated sodium channels
JP2006508092A (ja) γ−セクレターゼの阻害のための環状スルファミド
AU2017208119B2 (en) 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido[2,3-d]azepine dopamine D3 ligands
WO2010002802A1 (en) Pyrrolidine-substituted azaindole compounds having 5-ht6 receptor affinity
WO2009145357A1 (en) In 1-position durch einen ring substituierte benzo [1, 4] diazepine zur verwendungs als antidepressiva
JP6415982B2 (ja) 複素環化合物
CA3234693A1 (en) Novel modulators of ehmt1 and ehmt2 and therapeutic use thereof
JP2010502760A (ja) うつ病の治療用の３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン誘導体
US20040019070A1 (en) Pyrrole-condensed morphinoid derivatives
JP2010536919A (ja) ノルエピネフリン、セロトニンまたはドーパミン再取り込み阻害剤として有用な３−アザビシクロ（４．１．０）ヘプタン誘導体
JPH07291935A (ja) スピロ化合物、その製造法および剤
ITMI961861A1 (it) Derivati tetraciclici spiro-condensati

Legal Events

Date Code Title Description
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B06T Formal requirements before examination [chapter 6.20 patent gazette]
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]

Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS.

B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B15K Others concerning applications: alteration of classification

Free format text: AS CLASSIFICACOES ANTERIORES ERAM: C07D 403/04 , C07D 409/04 , C07D 241/38 , C07D 243/10 , C07D 401/04 , C07D 403/10 , C07D 405/04 , C07D 405/10 , C07D 409/10 , C07D 413/10 , C07D 417/04 , C07D 417/10 , C07D 471/04 , C07D 491/04 , C07D 495/04

Ipc: C07D 403/04 (2006.01), C07D 409/04 (2006.01), C07D

B350 Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 12/09/2011, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.

B16C Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette]

Free format text: REF. RPI 2644 DE 08/09/2021 QUANTO AO RELATORIO DESCRITIVO.

B21F Lapse acc. art. 78, item iv - on non-payment of the annual fees in time

Free format text: REFERENTE A 12A ANUIDADE.

B24J Lapse because of non-payment of annual fees (definitively: art 78 iv lpi, resolution 113/2013 art. 12)

Free format text: EM VIRTUDE DA EXTINCAO PUBLICADA NA RPI 2739 DE 04-07-2023 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDA A EXTINCAO DA PATENTE E SEUS CERTIFICADOS, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013.