KR20130115221A - 세로토닌, 노르에피네프린 또는 도파민의 감소된 신경전달에 의해 야기된 장애의 치료 또는 예방용 헤테로시클릭 화합물 - Google Patents

세로토닌, 노르에피네프린 또는 도파민의 감소된 신경전달에 의해 야기된 장애의 치료 또는 예방용 헤테로시클릭 화합물 Download PDF

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Abstract

하기 화학식 (1) 로 나타낸 헤테로시클릭 화합물 또는 그 염:
Figure pct00475

[식 중, m, l, 및 n 은 각각 1 또는 2 의 정수를 나타내고; X 는 -O- 또는 -CH2- 을 나타내고;
R1 은 수소, 저급 알킬기, 히드록시-저급 알킬기, 보호기, 또는 트리-저급 알킬실릴옥시-저급 알킬기를 나타내고;
R2 및 R3 은 상동 또는 상이하고, 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬기를 나타내거나; 또는 R2 및 R3 이 결합되어 시클로-C3-C8 알킬기를 형성하고; 및
R4 는 방향족 기 또는 헤테로시클릭기를 나타내고, 이때
상기 방향족 또는 헤테로시클릭기는 하나 이상의 임의의 치환기(들)를 가질 수 있음].

Description

세로토닌, 노르에피네프린 또는 도파민의 감소된 신경전달에 의해 야기된 장애의 치료 또는 예방용 헤테로시클릭 화합물 {HETEROCYCLIC COMPOUNDS FOR TREATING OR PREVENTING DISORDERS CAUSED BY REDUCED NEUROTRANSMISSION OF SEROTONIN, NOREPHNEPHRINE OR DOPAMINE}
본 발명은 신규한 헤테로시클릭 화합물에 관한 것이다.
세로토닌, 노르에피네프린, 및 도파민으로서 공지된 3 가지 모노아민은 생체 내 신경전달제로서 작용한다. 따라서, 이들 모노아민의 재흡수에 대한 저해 작용을 갖는 약물이 중추 또는 말초 신경계와 관련된 질병의 치료약으로서 널리 이용되고 있다.
우울증 치료에 기존에 사용된 대부분의 약물은 노르에피네프린 또는 세로토닌의 재흡수를 선택적으로 저해한다. 상기 약물의 예에는, 이미프라민 (제 1 세대 항우울제), 마프로틸린 (제 2 세대 항우울제), 플루옥세틴 (fluoxetine) 으로 대표되는 선택적 세로토닌 재흡수 저해제 (SSRI, 제 3 세대 항우울제), 및 벤라팍신 (venlafaxine) 으로 대표되는 세로토닌 및/또는 노르에피네프린 재흡수 저해제 (SNRI, 제 4 세대 항우울제) 가 포함된다 (S. Miura, Japanese Journal of Clinical Psychopharmacology, 2000, 3: 311-318).
그러나, 이들 약물 모두는 치료 효과가 발휘되기 위해서는 3 주 이상의 장 기간을 필요로 하며, 게다가 대략 30% 의 우울증 환자에 대해 충분한 치료 효과를 발휘하지 못한다 (Phil Skolnick, European Journal of Pharmacology, 1999, 375: 31-40).
본 발명의 개시
본 발명의 목적은, 당업계에 공지된 항우울제에 비해 폭넓은 치료 스펙트럼을 가져 단기간에 충분한 치료 효과를 발휘할 수 있는 약물을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상기 목적을 달성하도록 예의 연구를 거듭한 결과, 하기에 나타낸 화학식 (1) 로 나타낸 헤테로시클릭 화합물이 원하는 약물 제조에 사용될 수 있음을 발견했다. 이들 발견을 근거로 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 하기 항목 1 내지 15 중 어느 하나에 따른 헤테로시클릭 화합물 또는 그 염, 이 화합물을 함유하는 약학적 조성물 또는 이 화합물의 용도, 질병의 치료 또는 예방 방법, 또는 이 화합물의 제조 방법을 제공한다.
항목 1. 하기 화학식 (1) 로 나타낸 헤테로시클릭 화합물 또는 그 염:
Figure pct00001
[식 중, m, l, 및 n 은 각각 1 또는 2 의 정수를 나타내고; X 는 -O- 또는 -CH2- 을 나타내고;
R1 은 수소, 저급 알킬기, 히드록시-저급 알킬기, 보호기, 또는 트리-저급 알킬실릴옥시-저급 알킬기를 나타내고;
R2 및 R3 은 상동 또는 상이하고, 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬기를 나타내거나; 또는 R2 및 R3 이 결합되어 시클로-C3-C8 알킬기를 형성하고; 및
R4 는 방향족 기 또는 헤테로시클릭기를 나타내고, 이때
상기 방향족 또는 헤테로시클릭기는 하나 이상의 임의의 치환기(들)를 가질 수 있음].
항목 2. 제 1 항목에 있어서,
식 중,
R4 는 하기 중 임의의 것을 나타내고:
(1) 페닐기,
(2) 인돌릴기,
(3) 벤조티에닐기,
(4) 나프틸기,
(5) 벤조푸릴기,
(6) 퀴놀릴기,
(7) 이소퀴놀릴기,
(8) 피리딜기,
(9) 티에닐기,
(10) 디히드로벤족사지닐기,
(11) 디히드로벤조디옥시닐기,
(12) 디히드로퀴놀릴기,
(13) 크로마닐기,
(14) 퀴녹살리닐기,
(15) 디히드로인데닐기,
(16) 디히드로벤조푸릴기,
(17) 벤조디옥솔릴기,
(18) 인다졸릴기,
(19) 벤조티아졸릴기,
(20) 인돌리닐기,
(21) 티에노피리딜기,
(22) 테트라히드로벤즈아제피닐기,
(23) 테트라히드로벤조디아제피닐기,
(24) 디히드로벤조디옥세피닐기,
(25) 플루오레닐기,
(26) 피리다지닐기,
(27) 테트라히드로퀴놀릴기,
(28) 카르바졸릴기,
(29) 페난트릴기,
(30) 디히드로아세나프틸레닐기,
(31) 피롤로피리딜기,
(32) 안트릴기,
(33) 벤조디옥시닐기,
(34) 피롤리디닐기,
(35) 피라졸릴기,
(36) 옥사디아졸릴기,
(37) 피리미디닐기,
(38) 테트라히드로나프틸기,
(39) 디히드로퀴나졸리닐기,
(40) 벤족사졸릴기,
(41) 티아졸릴기,
(42) 퀴나졸리닐기,
(43) 프탈라지닐기,
(44) 피라지닐기, 및
(45) 크로메닐기, 이때
이들 방향족 또는 헤테로시클릭기는 하기로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들):
(1-1) 할로겐 원자,
(1-2) 저급 알킬기,
(1-3) 저급 알카노일기,
(1-4) 할로겐-치환된 저급 알킬기,
(1-5) 할로겐-치환된 저급 알콕시기,
(1-6) 시아노기,
(1-7) 저급 알콕시기,
(1-8) 저급 알킬티오기,
(1-9) 이미다졸릴기,
(1-10) 트리-저급 알킬실릴기,
(1-11) 저급 알킬기(들)를 가질 수 있는 옥사디아졸릴기,
(1-12) 옥소기(들)를 가질 수 있는 피롤리디닐기,
(1-13) 저급 알콕시기(들)를 가질 수 있는 페닐기,
(1-14) 저급 알킬아미노-저급 알킬기,
(1-15) 옥소기,
(1-16) 저급 알킬기(들)를 가질 수 있는 피라졸릴기,
(1-17) 티에닐기,
(1-18) 푸릴기,
(1-19) 저급 알킬기(들)를 가질 수 있는 티아졸릴기,
(1-20) 저급 알킬아미노기,
(1-21) 저급 알킬기(들)를 가질 수 있는 피리미딜기,
(1-22) 페닐-저급 알케닐기,
(1-23) 할로겐 원자(들)를 가질 수 있는 페녹시기,
(1-24) 페녹시-저급 알킬기,
(1-25) 피롤리디닐-저급 알콕시기,
(1-26) 저급 알킬술파모일기,
(1-27) 저급 알킬기(들)를 가질 수 있는 피리다지닐옥시기,
(1-28) 페닐-저급 알킬기,
(1-29) 저급 알킬아미노-저급 알콕시기,
(1-30) 이미다졸릴-저급 알킬기,
(1-31) 페닐-저급 알콕시기,
(1-32) 히드록시기,
(1-33) 저급 알콕시카르보닐기,
(1-34) 히드록시-저급 알킬기,
(1-35) 옥사졸릴기,
(1-36) 피페리딜기,
(1-37) 피롤릴기,
(1-38) 모르폴리닐-저급 알킬기,
(1-39) 저급 알킬기(들)를 가질 수 있는 피페라지닐-저급 알킬기,
(1-40) 피페리딜-저급 알킬기,
(1-41) 피롤리디닐-저급 알킬기,
(1-42) 모르폴리닐기, 및
(1-43) 저급 알킬기(들)를 가질 수 있는 피페라지닐기
를 가질 수 있는, 화학식 (1) 로 나타낸 헤테로시클릭 화합물 또는 그 염.
항목 3. 제 2 항목에 있어서,
식 중,
R4 는 하기 중 임의의 것을 나타내고:
(1) 페닐기,
(2) 인돌릴기,
(3) 벤조티에닐기,
(4) 나프틸기,
(5) 벤조푸릴기,
(6) 퀴놀릴기,
(7) 이소퀴놀릴기,
(8) 피리딜기,
(9) 티에닐기,
(10) 디히드로벤족사지닐기,
(11) 디히드로벤조디옥시닐기,
(12) 디히드로퀴놀릴기,
(13) 크로마닐기,
(14) 퀴녹살리닐기,
(15) 디히드로인데닐기,
(16) 디히드로벤조푸릴기,
(17) 벤조디옥솔릴기,
(18) 인다졸릴기,
(19) 벤조티아졸릴기,
(20) 인돌리닐기,
(21) 티에노피리딜기,
(22) 테트라히드로벤즈아제피닐기,
(23) 테트라히드로벤조디아제피닐기,
(24) 디히드로벤조디옥세피닐기,
(25) 플루오레닐기,
(26) 피리다지닐기,
(27) 테트라히드로퀴놀릴기,
(28) 카르바졸릴기,
(29) 페난트릴기,
(30) 디히드로아세나프틸레닐기,
(31) 피롤로피리딜기,
(32) 안트릴기,
(33) 벤조디옥시닐기,
(34) 피롤리디닐기,
(35) 피라졸릴기,
(36) 옥사디아졸릴기,
(37) 피리미디닐기,
(38) 테트라히드로나프틸기,
(39) 디히드로퀴나졸리닐기,
(40) 벤족사졸릴기,
(41) 티아졸릴기,
(42) 퀴나졸리닐기,
(43) 프탈라지닐기,
(44) 피라지닐기, 및
(45) 크로메닐기, 이때
이들 방향족 또는 헤테로시클릭기가 하기로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환기(들):
(1-1) 할로겐 원자,
(1-2) 저급 알킬기,
(1-3) 저급 알카노일기,
(1-4) 할로겐-치환된 저급 알킬기,
(1-5) 할로겐-치환된 저급 알콕시기,
(1-6) 시아노기,
(1-7) 저급 알콕시기,
(1-8) 저급 알킬티오기,
(1-9) 이미다졸릴기,
(1-10) 트리-저급 알킬실릴기,
(1-11) 1 개의 저급 알킬기를 가질 수 있는 옥사디아졸릴기,
(1-12) 1 개의 옥소기를 가질 수 있는 피롤리디닐기,
(1-13) 1 개의 저급 알콕시기를 가질 수 있는 페닐기,
(1-14) 저급 알킬아미노-저급 알킬기,
(1-15) 옥소기,
(1-16) 1 개의 저급 알킬기를 가질 수 있는 피라졸릴기,
(1-17) 티에닐기,
(1-18) 푸릴기,
(1-19) 1 개의 저급 알킬기를 가질 수 있는 티아졸릴기,
(1-20) 저급 알킬아미노기,
(1-21) 1 개의 저급 알킬기를 가질 수 있는 피리미딜기,
(1-22) 페닐-저급 알케닐기,
(1-23) 1 개의 할로겐 원자를 가질 수 있는 페녹시기,
(1-24) 페녹시-저급 알킬기,
(1-25) 피롤리디닐-저급 알콕시기,
(1-26) 저급 알킬술파모일기,
(1-27) 1 개의 저급 알킬기를 가질 수 있는 피리다지닐옥시기,
(1-28) 페닐-저급 알킬기,
(1-29) 저급 알킬아미노-저급 알콕시기,
(1-30) 이미다졸릴-저급 알킬기,
(1-31) 페닐-저급 알콕시기,
(1-32) 히드록시기,
(1-33) 저급 알콕시카르보닐기,
(1-34) 히드록시-저급 알킬기,
(1-35) 옥사졸릴기,
(1-36) 피페리딜기,
(1-37) 피롤릴기,
(1-38) 모르폴리닐-저급 알킬기,
(1-39) 1 개의 저급 알킬기를 가질 수 있는 피페라지닐-저급 알킬기,
(1-40) 피페리딜-저급 알킬기,
(1-41) 피롤리디닐-저급 알킬기,
(1-42) 모르폴리닐기, 및
(1-43) 1 개의 저급 알킬기를 가질 수 있는 피페라지닐기
를 가질 수 있는 화학식 (1) 로 나타낸 헤테로시클릭 화합물 또는 그 염.
항목 4. 제 3 항목에 있어서,
식 중,
m 은 2 를 나타내고; l 및 n 은 각각 1 의 정수를 나타내고; X 는 -CH2- 를 나타내고;
R1 은 수소, 저급 알킬기, 히드록시-저급 알킬기, 벤질기, 또는 트리-저급 알킬실릴옥시-저급 알킬기를 나타내고; 및
R4 는 하기 중 임의의 것을 나타내고:
(1) 페닐기,
(2) 인돌릴기,
(4) 나프틸기,
(5) 벤조푸릴기, 및
(31) 피롤로피리딜기, 이때
이들 방향족 또는 헤테로시클릭기는 하기로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환기(들):
(1-1) 할로겐 원자,
(1-2) 저급 알킬기,
(1-3) 저급 알카노일기,
(1-4) 할로겐-치환된 저급 알킬기,
(1-5) 할로겐-치환된 저급 알콕시기,
(1-6) 시아노기,
(1-7) 저급 알콕시기,
(1-8) 저급 알킬티오기,
(1-9) 이미다졸릴기,
(1-10) 트리-저급 알킬실릴기,
(1-11) 1 개의 저급 알킬기를 가질 수 있는 옥사디아졸릴기,
(1-12) 1 개의 옥소기를 가질 수 있는 피롤리디닐기,
(1-13) 1 개의 저급 알콕시기를 가질 수 있는 페닐기,
(1-14) 저급 알킬아미노-저급 알킬기,
(1-15) 옥소기,
(1-16) 1 개의 저급 알킬기를 가질 수 있는 피라졸릴기,
(1-17) 티에닐기,
(1-18) 푸릴기,
(1-19) 1 개의 저급 알킬기를 가질 수 있는 티아졸릴기,
(1-20) 저급 알킬아미노기,
(1-21) 1 개의 저급 알킬기를 가질 수 있는 피리미딜기,
(1-22) 페닐-저급 알케닐기,
(1-23) 1 개의 할로겐 원자를 가질 수 있는 페녹시기,
(1-24) 페녹시-저급 알킬기,
(1-25) 피롤리디닐-저급 알콕시기,
(1-26) 저급 알킬술파모일기,
(1-27) 1 개의 저급 알킬기를 가질 수 있는 피리다지닐옥시기,
(1-28) 페닐-저급 알킬기,
(1-29) 저급 알킬아미노-저급 알콕시기,
(1-30) 이미다졸릴-저급 알킬기,
(1-31) 페닐-저급 알콕시기,
(1-32) 히드록시기,
(1-34) 히드록시-저급 알킬기,
(1-35) 옥사졸릴기,
(1-36) 피페리딜기,
(1-37) 피롤릴기,
(1-38) 모르폴리닐-저급 알킬기,
(1-39) 저급 알킬기(들)를 가질 수 있는 피페라지닐-저급 알킬기,
(1-40) 피페리딜-저급 알킬기,
(1-41) 피롤리디닐-저급 알킬기,
(1-42) 모르폴리닐기, 및
(1-43) 1 개의 저급 알킬기를 가질 수 있는 피페라지닐기
를 가질 수 있는 화학식 (1) 로 나타낸 헤테로시클릭 화합물 또는 그 염.
항목 5. 제 4 항목에 있어서,
식 중,
R1 은 수소를 나타내고;
R2 및 R3 은 상동 또는 상이하고, 각각 독립적으로 저급 알킬기를 나타내거나; 또는 R2 및 R3 이 결합되어 시클로-C3-C8 알킬기를 형성하고; 및
R4 는 하기 중 임의의 것을 나타내고:
(1) 페닐기,
(2) 인돌릴기,
(4) 나프틸기,
(5) 벤조푸릴기, 및
(31) 피롤로피리딜기, 이때
이들 방향족 또는 헤테로시클릭기는 하기로부터 선택된 1 내지 2 개의 치환기(들):
(1-1) 할로겐 원자,
(1-2) 저급 알킬기,
(1-5) 할로겐-치환된 저급 알콕시기,
(1-6) 시아노기, 및
(1-7) 저급 알콕시기
를 가질 수 있는 화학식 (1) 로 나타낸 헤테로시클릭 화합물 또는 그 염.
항목 6. 제 5 항목에 있어서, 하기로부터 선택되는, 화학식 (1) 로 나타낸 헤테로시클릭 화합물 또는 그 염:
(4aS,8aR)-1-(4-클로로페닐)-3,3-디메틸데카히드로퀴녹살린,
2-클로로-4-((4aS,8aS)-3,3-디메틸옥타히드로퀴녹살린-1(2H)-일)벤조니트릴,
(4aS,8aR)-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3,3-디메틸데카히드로퀴녹살린,
(4aS,8aR)-1-(7-플루오로벤조푸란-4-일)-3,3-디메틸데카히드로퀴녹살린,
5-((4aR,8aS)-3,3-디메틸옥타히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카르보니트릴,
(4a'R,8a'S)-4'-(7-메톡시벤조푸란-4-일)옥타히드로-1'H-스피로[시클로부탄-1,2'-퀴녹살린],
(4aS,8aR)-1-(6,7-디플루오로벤조푸란-4-일)-3,3-디메틸데카히드로퀴녹살린,
5-((4a5,8aS)-3,3-디메틸옥타히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-1H-인돌-2-카르보니트릴,
(4aS,8aR)-1-(7-클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-3,3-디메틸데카히드로퀴녹살린,
6-((4aS,8aS)-3,3-디메틸옥타히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-나프토니트릴,
(4aS,8aS)-3,3-디메틸-1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)데카히드로퀴녹살린, 및
(4aS,8aS)-1-(4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐)-3,3-디메틸데카히드로퀴녹살린.
항목 7. 활성 성분으로서 제 1 항목에 따른 화학식 (1) 로 나타낸 헤테로시클릭 화합물 또는 그 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물.
항목 8. 활성 성분으로서 제 1 항목에 따른 화학식 (1) 의 헤테로시클릭 화합물 또는 그 염을 포함하는, 세로토닌, 노르에피네프린 또는 도파민의 감소된 신경전달에 의해 야기된 장애에 대한 예방 및/또는 치료제.
항목 9. 제 8 항목에 있어서, 장애가 우울증, 적응 장애로 야기된 우울증 상태, 적응 장애로 야기된 불안, 각종 질병으로 야기된 불안, 범불안 장애, 공포증, 강박 장애, 공황 장애, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애, 건강염려증, 해리성 기억상실증, 회피 인격장애, 신체이형 장애, 섭식 장애, 비만, 화학물 의존성, 통증, 섬유근육통, 알츠하이머병, 기억력 결핍, 파킨슨병, 하지불편 증후군, 내분비 장애, 혈관연축, 소뇌 운동실조증, 위장 장애, 정신분열병의 음성 증후군, 월경전 증후군, 복압 요실금, 뚜렛 장애, 주의력 결핍 과다 활동 장애 (ADHD), 자폐증, 아스퍼거 증후군, 충동 조절 장애, 발모벽, 병적도벽, 도박 장애, 군발두통, 편두통, 만성 발작성 반두증, 만성 피로 증후군, 조숙 사정, 남성 발기부전, 기면증, 일차성 수면과다증, 허탈발작, 수면 무호흡 증후군 및 두통으로 이루어진 군으로부터 선택되는 예방 및/또는 치료제.
항목 10. 제 9 항목에 있어서, 우울증이 주요 우울 장애; 양극성 I 장애; 양극성 II 장애; 혼합 상태; 기분저하 장애; 급속 순환; 비정형 우울증; 계절성 정동 장애; 산후 우울증; 경증 우울증; 재발성 단기 우울 장애; 난치성 우울증; 만성 우울증; 이중 우울증; 알코올-유도 기분 장애; 혼합성 불안-우울 장애; 쿠싱 증후군, 갑상선 기능 저하증, 부갑상선항진증, 애디슨병, 무월경-젖흐름 증후군, 파킨슨병, 알츠하이머병, 뇌혈관성 치매, 뇌경색, 뇌출혈, 지주막하 출혈, 당뇨병, 바이러스 감염, 다발 경화증, 만성 피로 증후군, 심장동맥병, 통증, 암, 등과 같은 각종 신체 질병으로 야기된 우울증; 중년기 우울증; 노년기 우울증; 소아 및 사춘기 우울증; 인터페론과 같은 약물에 의해 유도된 우울증, 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 예방 및/또는 치료제.
항목 11. 제 9 항목에 있어서, 각종 질병으로 야기된 불안이 두부 손상, 뇌 감염, 내이 손상, 심부전, 부정맥, 부신항진증, 갑상선기능항진증, 천식 및 만성 폐쇄 폐병에 의해 야기된 불안으로 이루어진 군으로부터 선택되는 예방 및/또는 치료제.
항목 12. 제 9 항목에 있어서, 통증이 만성 통증, 정신성 통증, 신경병성 통증, 환상 팔다리 통증, 대상포진후 신경통, 외상성 경부 증후군, 척수 손상 통증, 삼차신경통, 당뇨병 신경병증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 예방 및/또는 치료제.
항목 13. 약물로서의, 제 1 항목 내지 제 6 항목 중 어느 한 항목에 따른 화학식 (1) 의 헤테로시클릭 화합물 또는 그 염의 용도.
항목 14. 세로토닌 재흡수 저해제 및/또는 노르에피네프린 재흡수 저해제 및/또는 도파민 재흡수 저해제로서의, 제 1 항목 내지 제 6 항목 중 어느 한 항목에 따른 화학식 (1) 의 헤테로시클릭 화합물 또는 그 염의 용도.
항목 15. 제 1 항목 내지 제 6 항목 중 어느 한 항목에 따른 화학식 (1) 의 헤테로시클릭 화합물 또는 그 염을 인간 또는 동물에 투여하는 것을 포함하는, 세로토닌, 노르에피네프린 또는 도파민의 감소된 신경전달에 의해 야기된 장애의 치료 및/또는 예방 방법.
항목 16. 하기 화학식 (1) 의 헤테로시클릭 화합물 또는 그 염의 제조 방법으로서:
Figure pct00002
[식 중, m, l 및 n 은 각각 1 또는 2 의 정수를 나타내고; X, R1, R2, 및 R3 은 제 1 항목에서 상기에서 정의됨]
상기 방법은 하기 화학식으로 나타낸 화합물:
Figure pct00003
[식 중, m, l 및 n 은 각각 1 또는 2 의 정수를 나타내고; X, R1, R2, 및 R3 은 제 1 항목에서 상기에 정의됨]
및 하기 화학식으로 나타낸 화합물:
Figure pct00004
[식 중, R4 및 X1 은 하기에 정의됨]
을 반응시키는 것을 포함하는 방법.
화학식에 나타낸 각 기는 구체적으로 하기에서 나타낸 바와 같다.
용어 "저급"이란, 달리 지시되지 않는다면 탄소수 1 내지 6 (바람직하게는, 1 내지 4, 더욱 바람직하게는 1 내지 3) 의 기를 의미한다.
헤테로시클릭 고리 기는 산소 원자(들), 황 원자(들) 및 질소 원자(들)로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 포화 또는 불포화 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로시클릭 고리를 포함한다. 더욱 바람직하게, 이는 하기의 헤테로시클릭 고리를 포함한다:
1 내지 4 개의 질소 원자를 포함하는, 3 내지 8 불포화-원, 바람직하게 5 또는 6-원 헤테로모노시클릭 고리, 예를 들어 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜 기 및 그 N-옥시드, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴 (예, 4H-1, 2, 4-트리아졸릴, 1H-1, 2, 3-트리아졸릴, 2H-1, 2, 3-트리아졸릴 기 등), 테트라졸릴 기 (예, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴 기, 등), 디히드로트리아지닐 (예, 4, 5-디히드로-1, 2, 4-트리아지닐, 2, 5-디히드로-1, 2, 4-트리아지닐 기) 기, 등이 언급될 수 있다. 바람직하게, 이미다졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피라졸릴 기, 등이 언급될 수 있다.
1 내지 4 개의 질소 원자를 포함하는, 3 내지 8-원, 바람직하게 5 또는 6-원 불포화 헤테로모노시클릭 고리, 예를 들어 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피라졸리디닐, 피페라지닐 기, 등이 언급될 수 있다. 바람직하게, 피롤리디닐 기가 언급될 수 있다.
1 내지 5 개의 질소 원자를 포함하는, 7 내지 12-원 부분 포화 또는 불포화 축합 헤테로 고리기, 예를 들어 인돌릴, 디히드로인돌릴, (예, 2, 3-디히드로-1H-디히드로인돌릴 기, 등), 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 디히드로이소퀴놀릴 (예, 3, 4-디히드로-1H-이소퀴놀릴 기, 등), 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴 (예, 1, 2, 3, 4-테트라히드로-1H-이소퀴놀릴, 5, 6, 7, 8-테트라히드로이소퀴놀릴 기, 등), 카르보스티릴, 디히드로카르보스티릴 (예, 3, 4-디히드로카르보스티릴 기, 등), 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 테트라졸로피리딜, 테트라졸로피리다지닐 (예, 테트라졸로[1, 5-b]피리다지닐 기, 등), 디히드로트리아졸로피리다지닐, 이미다조피리딜 (예, 이미다조[1, 2-a]피리딜 기, 등), 나프티리딜, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 피라졸로피리딜 (예, 피라졸로[2, 3-a]피리딜 기, 등), 피롤로피리딜, 카르바졸릴, 인돌리닐, 테트라히드로벤조디아제피닐, 테트라히드로벤조아제피닐, 퀴나졸리닐, 프탈라지닐 기, 등이 언급될 수 있다. 바람직하게, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 인돌릴, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 테트라히드로퀴놀릴, 카르바졸릴, 인돌리닐, 퀴나졸릴, 프탈라지닐, 테트라히드로벤조디아제피닐, 또는 테트라히드로벤조아제피닐 기, 등이 언급될 수 있다.
1 내지 2 개의 산소 원자를 포함하는, 3 내지 8 원, 바람직하게 5 또는 6 원 불포화 헤테로모노 고리, 예를 들어 푸릴 기, 등이 언급될 수 있다.
1 내지 3 개의 산소 원자를 포함하는, 7 내지 12-원 부분 포화 또는 불포화 축합 헤테로 고리 기, 예를 들어 벤조푸릴, 디히드로벤조푸릴 (예, 2, 3-디히드로벤조 [b] 푸릴 기, 등), 크로마닐, 벤조디옥사닐 (예, 1,4-벤조디옥사닐 기, 등), 디히드로벤족사디닐 (예, 2, 3-디히드로벤조-1,4-옥사디닐), 벤조디옥솔릴 (예, 벤조[1,3] 디옥솔릴 기, 등), 벤조디옥시닐, 디히드로벤조디옥시닐, 디히드로벤조디옥세피닐 기, 등이 언급될 수 있다. 바람직하게, 벤조푸릴, 벤조디옥시닐, 벤조디옥솔릴, 디히드로벤조푸릴, 디히드로벤조디옥세피닐, 디히드로벤조디옥세피닐릴, 크로메닐, 또는 크로마닐 기가 언급될 수 있다.
1 내지 2 개의 산소 원자 및 1 내지 3 개의 질소 원자를 포함하는, 3 내지 8-원, 바람직하게 5 또는 6-원 불포화 헤테로모노시클릭 고리, 예를 들어 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 (예, 1, 2, 4-옥사디아졸릴, 1, 3, 4-옥사디아조일, 1, 2, 5-옥사디아조일 기, 등) 기, 등이 언급될 수 있다. 바람직하게, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴기가 언급될 수 있다.
1 내지 2 개의 산소 원자 및 1 내지 3 개의 질소 원자를 포함하는, 3 내지 8-원, 바람직하게 5 또는 6-원 포화 헤테로모노시클릭 고리, 예를 들어 모르폴리닐 기, 등이 언급될 수 있다.
1 내지 2 개의 산소 원자 및 1 내지 3 개의 질소 원자를 포함하는, 7 내지 12-원 부분 포화 또는 불포화 축합 헤테로 고리, 예를 들어 벤족사졸릴, 벤족사지다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 푸로피리딜 (예, 푸로[2, 3-b] 피리딜, 푸로[3, 2-c]피리딜 기, 등), 디히드로벤족사디닐 기, 등이 언급될 수 있다. 바람직하게, 벤족사졸릴, 디히드로벤족사디닐 기가 언급될 수 있다.
1 내지 2 개의 황 원자 및 1 내지 3 개의 질소 원자를 포함하는, 3 내지 8-원, 바람직하게 5 또는 6-원 불포화 헤테로모노시클릭 고리, 예를 들어 티아졸릴, 1, 2-티아졸릴, 티아졸리닐, 티아디아졸릴 (예, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1, 2, 3-티아디아졸릴 기, 등) 기, 등이 언급될 수 있다. 바람직하게, 티아졸릴 기가 언급될 수 있다.
1 내지 2 개의 황 원자 및 1 내지 3 개의 질소 원자를 포함하는, 3 내지 8-원, 바람직하게, 5 또는 6-원 포화 헤테로모노시클릭 고리, 예를 들어 티아졸리디닐 기, 등이 언급될 수 있다.
1 개의 황 원자를 포함하는, 3 내지 8-원, 바람직하게, 5 또는 6-원 불포화 헤테로모노시클릭 고리, 예를 들어 티에닐 기, 등이 언급될 수 있다.
1 내지 3 개의 황 원자를 포함하는, 7 내지 12-원 불포화 축합 헤테로 고리, 예를 들어 벤조티에닐 기 (예, 벤조 [b] 티에닐 기, 등), 등이 언급될 수 있다.
1 내지 2 개의 황 원자 및 1 내지 3 개의 질소 원자를 포함하는, 7 내지 12-원 부분 포화 또는 불포화 축합 헤테로 고리 기, 예를 들어 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 티에노피리딜 (예, 티에노[2, 3-b] 피리딜, 티에노[2, 3-c] 피리딜, 티에노[3, 2-c]피리딜 기, 등), 이미다조티아졸릴 (예, 이미다조[2, 1-b] 티아졸릴 기, 등), 디히드로이미다조티아졸릴 (예, 2, 3-디히드로이미다조[2, 1-b] 티아졸릴 기, 등), 티에노피라디닐 (예, 티에노[2, 3-b] 피라디닐 기, 등), 기, 등이 언급될 수 있다. 바람직하게, 티에노피리딜 또는 벤조티아졸릴 기가 언급될 수 있다.
상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 임의의 치환기로 치환될 수 있다.
방향족 고리로서, 이는 예를 들어 C6-14 아릴기를 언급할 수 있다. 아릴기의 바람직한 예는 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 아세나프틸레닐, 바이페닐, 인데닐 기이다. 이들 중, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴 기가 바람직하다. 아릴기는 부분 포화될 수 있다. 부분 불포화 아릴기로서, 예를 들어 디히드로인데닐, 플루오레닐, 디히드로아세나프틸레닐, 테트라히드로나프틸 기가 있다. 여기서, 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 임의의 치환기로 치환될 수 있다.
포화 탄화수소 기로서, 예를 들어 저급 알킬, 시클로 C3-C8 알킬기, 등을 포함한다.
불포화 탄화수소 기로서, 예를 들어 저급 알케닐, 저급 알키닐, 페닐 기 등을 포함한다.
특성 기는 탄소-탄소 결합 이외의 모체 구조에 직접 결합된 기 (수소 이외의 원자 또는 원자단), 및 -C≡N 및 >C=X (X=O, S, Se, Te, NH, NR) 를 지칭하는데 사용된 총칭이다. 특성기로서, 이는 예를 들어 카르복시, 카르바모일, 시아노, 히드록시, 아미노 기 등을 포함한다.
임의의 치환기는 상기 헤테로시클릭 고리, 방향족 고리 기, 포화 탄화수소 기, 불포화 탄화수소 기, 특성 기 등이다. 바람직하게, 치환기 항목 2 에 기재된 치환기 (1-1) 내지 (1-43) 이 언급될 수 있다.
저급 알킬기의 예는 달리 명시하지 않는 한, 탄소수 1 내지 6 (바람직하게 1 내지 4) 의 선형 또는 분지형 알킬기를 포함할 수 있다. 더욱 구체적으로는, 이는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1-에틸프로필, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 1,2,2-트리메틸프로필, 3,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 이소헥실, 및 3-메틸펜틸 기, 등을 포함한다.
저급 알콕시기의 예는 달리 명시하지 않는 한, 탄소수 1 내지 6 (바람직하게, 1 내지 4) 의 선형 또는 분지형 알콕시기를 포함할 수 있다. 더욱 구체적으로는, 이는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜틸옥시, 1-에틸프로폭시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시, n-헥실옥시, 1,2,2-트리메틸프로폭시, 3,3-디메틸부톡시, 2-에틸부톡시, 이소헥실옥시, 및 3-메틸펜틸옥시 기, 등을 포함한다.
할로겐 원자의 예는 달리 명시하지 않는 한 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자를 포함한다.
할로겐-치환된 저급 알킬기의 예는 달리 명시하지 않는 한 1 내지 7 개 (더욱 바람직하게 1 내지 3 개) 의 할로겐 원자로 치환된 상기 예시된 저급 알킬기를 포함할 수 있다. 더욱 구체적으로, 이는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 브로모메틸, 디브로모메틸, 디클로로플루오로메틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 헵타플루오로프로필, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필, 헵타플루오로이소프로필, 3-클로로프로필, 2-클로로프로필, 3-브로모프로필, 4,4,4-트리플루오로부틸, 4,4,4,3,3-펜타플루오로부틸, 4-클로로부틸, 4-브로모부틸, 2-클로로부틸, 5,5,5-트리플루오로펜틸, 5-클로로펜틸, 6,6,6-트리플루오로헥실, 6-클로로헥실, 및 퍼플루오로헥실 기, 등을 포함한다.
할로겐-치환된 저급 알콕시기의 예는 달리 명시되지 않는 한, 1 내지 7 개 (바람직하게, 1 내지 3 개) 의 할로겐 원자로 치환된 상기 예시된 저급 알콕시기를 포함할 수 있다. 더욱 구체적으로, 이는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로메톡시, 디클로로메톡시, 트리클로로메톡시, 브로모메톡시, 디브로모메톡시, 디클로로플루오로메톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 펜타플루오로에톡시, 2-플루오로에톡시, 2-클로로에톡시, 3,3,3-트리플루오로프로폭시, 헵타플루오로프로폭시, 헵타플루오로이소프로폭시, 3-클로로프로폭시, 2-클로로프로폭시, 3-브로모프로폭시, 4,4,4-트리플루오로부톡시, 4,4,4,3,3-펜타플루오로부톡시, 4-클로로부톡시, 4-브로모부톡시, 2-클로로부톡시, 5,5,5-트리플루오로펜틸옥시, 5-클로로펜틸옥시, 6,6,6-트리플루오로헥실옥시, 6-클로로헥실옥시, 및 퍼플루오로헥실옥시 기, 등을 포함할 수 있다.
시클로-C3-C8 알킬기의 예는 달리 명시되지 않는 한 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸 기, 등을 포함한다.
저급 알카노일기의 예는 달리 명시되지 않는 한 탄소수 1 내지 6 (바람직하게 탄소수 1 내지 4) 의 선형 또는 분지형 알카노일기를 포함할 수 있다. 더욱 구체적으로, 이는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, tert-부틸카르보닐, 및 헥사노일 기, 등을 포함한다.
저급 알킬티오기의 예는 달리 명시되지 않는 한 탄소수 1 내지 6 (바람직하게 탄소수 1 내지 4) 의 선형 또는 분지형 알킬기로 치환된 티오기를 포함할 수 있다. 더욱 구체적으로 이는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소부틸티오, tert-부틸티오, sec-부틸티오, n-펜틸티오, 1-에틸프로필티오, 이소펜틸티오, 네오펜틸티오, n-헥실티오, 1,2,2-트리메틸프로필티오, 3,3-디메틸부틸티오, 2-에틸부틸티오, 이소헥실티오, 및 3-메틸펜틸티오 기, 등을 포함한다.
저급 알케닐기의 예에는 달리 명시되지 않는 한, 1 내지 3 개의 이중 결합 및 탄소수 2 내지 6 (바람직하게 탄소수 2 내지 4) 인 선형 또는 분지형 알케닐기를 포함하고, 상기 저급 알케닐기는 트랜스 및 시스 형 모두를 포함한다. 더 구체적으로, 이는 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 2-부테닐, 1-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 1-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1,3-부타디에닐, 1,3-펜타디에닐, 2-펜텐-4-일, 2-헥세닐, 1-헥세닐, 5-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 3,3-디메틸-1-프로페닐, 2-에틸-1-프로페닐, 1,3,5-헥사트리에닐, 1,3-헥사디에닐, 및 1,4-헥사디에닐 기, 등을 포함한다.
히드록시-저급 알킬기의 예에는, 달리 명시되지 않는 한, 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 히드록시기를 갖는, 상기 예시된 저급 알킬기 (바람직하게, 탄소수 1 내지 6 (더 바람직하게 탄소수 1 내지 4) 의 선형 또는 분지형 알킬기) 를 포함할 수 있다. 더 구체적으로, 이는 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필, 1-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2,3-디히드록시프로필, 4-히드록시부틸, 3,4-디히드록시부틸, 1,1-디메틸-2-히드록시에틸, 5-히드록시펜틸, 6-히드록시헥실, 3,3-디메틸-3-히드록시프로필, 2-메틸-3-히드록시프로필, 2,3,4-트리히드록시부틸, 및 퍼히드록시헥실 기, 등을 포함한다.
저급 알킬아미노기의 예는 달리 명시되지 않는 한, 상기 예시된 저급 알킬기 (바람직하게, 탄소수 1 내지 6 (더 바람직하게 탄소수 1 내지 4, 보다 더욱 바람직하게 탄소수 1 내지 3) 의 선형 또는 분지형 알킬기) 중 1 내지 2 개를 갖는 아미노기를 포함할 수 있다. 더 구체적으로, 이는 메틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 및 디이소프로필아미노 기, 등을 포함한다.
저급 알킬술파모일기의 예는 달리 명시되지 않는 한, 상기 예시된 저급 알킬기 (바람직하게, 탄소수 1 내지 6 (더 바람직하게 1 내지 4, 보다 더 바람직하게 1 내지 3) 의 선형 또는 분지형 알킬기) 중 1 내지 2 개를 갖는 술파모일기를 포함할 수 있다. 더 구체적으로, 이는 메틸술파모일, 에틸술파모일, 디메틸술파모일, 디에틸술파모일, 및 에틸메틸술파모일 기, 등을 포함한다.
트리-저급 알킬실릴기는, 3 개의 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 인 알킬기로 치환된 실릴기, 예컨대 트리이소프로필실릴, tert-부틸디메틸실릴, 트리메틸실릴, n-부틸에틸메틸실릴, tert-부틸디프로필실릴, n-펜틸디에틸실릴, 및 n-헥실-n-프로필메틸실릴 기, 등에 의해 예시될 수 있다.
트리(저급 알킬)실릴옥시-저급 알킬기의 예는, 달리 명시되지 않는 한, 저급 알킬 부분이 상기 예시된 저급 알킬기 (바람직하게, 탄소수 1 내지 6 (더욱 바람직하게 탄소수 1 내지 4) 의 선형 또는 분지형 알킬기) 중 임의의 것인 트리(저급 알킬)실릴옥시-저급 알킬기를 포함할 수 있다. 더 구체적으로, 이는 트리메틸실릴옥시메틸, 1- (또는 2-)트리메틸실릴옥시에틸, 1- (또는 2- 또는 3-)트리메틸실릴옥시프로필, 트리에틸실릴옥시메틸, 1- (또는 2-)트리에틸실릴옥시에틸, 1- (또는 2- 또는 3-)트리에틸실릴옥시프로필, 트리이소프로필실릴옥시메틸, 1- (또는 2-)트리이소프로필실릴옥시에틸, 및 1- (또는 2- 또는 3-)트리이소프로필실릴옥시프로필 기, 등을 포함한다.
페녹시-저급 알킬기의 예는, 달리 명시되지 않는 한, 1 내지 3 개, 바람직하게는 1 개의 페녹시기를 갖는, 상기 예시된 저급 알킬기 (바람직하게, 탄소수 1 내지 6 (더욱 바람직하게 1 내지 4, 보다 더욱 바람직하게 1 내지 3) 의 선형 또는 분지형 알킬기) 를 포함할 수 있다. 더 구체적으로, 이는 페녹시메틸, 1-페녹시에틸, 2-페녹시에틸, 3-페녹시프로필, 2-페녹시프로필, 4-페녹시부틸, 5-페녹시펜틸, 4-페녹시펜틸, 6-페녹시헥실, 2-메틸-3-페녹시프로필, 및 1,1-디메틸-2-페녹시에틸 기, 등을 포함한다.
페닐-저급 알콕시기의 예는, 달리 명시되지 않는 한, 1 내지 3 개, 바람직하게는 1 개의 페닐기를 갖는, 상기 예시된 저급 알콕시기 (바람직하게, 탄소수 1 내지 6 (더 바람직하게 1 내지 4, 보다 더욱 바람직하게 1 내지 3) 의 선형 또는 분지형 알콕시기) 를 포함할 수 있다. 더욱 구체적으로, 이는 벤질옥시, 2-페닐에톡시, 1-페닐에톡시, 3-페닐프로폭시, 4-페닐부톡시, 5-페닐펜틸옥시, 6-페닐헥실옥시, 1,1-디메틸-2-페닐에톡시, 및 2-메틸-3-페닐프로폭시 기, 등을 포함한다.
페닐-저급 알케닐기의 예는 달리 명시되지 않는 한, 1 내지 3 개, 바람직하게는 1 개의 페닐기를 갖는, 상기 예시된 저급 알케닐기 (바람직하게, 탄소수 2 내지 6 (더 바람직하게 2 내지 4) 의 선형 또는 분지형 알케닐기) 를 포함할 수 있다. 더욱 구체적으로, 이는 스티릴, 3-페닐-2-프로페닐 (신나밀로 통상 지칭), 4-페닐-2-부테닐, 4-페닐-3-부테닐, 5-페닐-4-펜테닐, 5-페닐-3-펜테닐, 6-페닐-5-헥세닐, 6-페닐-4-헥세닐, 6-페닐-3-헥세닐, 4-페닐-1,3-부타디에닐, 및 6-페닐-1,3,5-헥사트리에닐 기, 등을 포함한다.
저급 알킬아미노-저급 알킬기의 예는, 달리 명시되지 않는 한, 상기 예시된 저급 알킬아미노기 중 1 내지 2 개를 갖는 저급 알킬기를 포함할 수 있다. 더욱 구체적으로, 이는 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 1- (또는 2-)디메틸아미노에틸, 1- (또는 2- 또는 3-)디메틸아미노프로필, 디이소프로필아미노메틸, 1- (또는 2-)디에틸아미노에틸, 및 비스(디메틸아미노)메틸 기, 등을 포함한다.
저급 알킬아미노-저급 알콕시기의 예는 달리 명시하지 않는 한, 상기 예시된 저급 알킬아미노기 중 1 내지 2 개를 갖는 저급 알콕시기를 포함할 수 있다. 더욱 구체적으로, 이는 메틸아미노메톡시, 에틸아미노메톡시, 디메틸아미노메톡시, 1- (또는 2-)디메틸아미노에톡시, 1- (또는 2- 또는 3-)디메틸아미노프로폭시, 디이소프로필아미노메톡시, 1- (또는 2-)디에틸아미노에톡시, 및 비스(디메틸아미노)메톡시 기, 등을 포함한다.
디히드로벤조디옥시닐기의 예는 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥시닐, 3,4-디히드로벤조[c][1,2]디옥시닐, 및 2,4-디히드로벤조[d][1,3] 디옥시닐 기, 등을 포함한다.
이미다졸릴-저급 알킬기의 예는, 1 내지 3 개, 바람직하게는 1 개의 이미다졸릴기를 갖는, 상기 예시된 저급 알킬기 (바람직하게, 탄소수 1 내지 6 (더욱 바람직하게 1 내지 4) 의 선형 또는 분지형 알킬기) 를 포함할 수 있다. 더욱 구체적으로, 이는 1- (또는 2- 또는 4- 또는 5-)이미다졸릴메틸, 1- (또는 2-){1- (또는 2- 또는 4- 또는 5-)이미다졸릴}에틸, 및 1- (또는 2- 또는 3-){1- (또는 2- 또는 4- 또는 5-)이미다졸릴}프로필 기, 등을 포함한다.
디히드로인데닐기는 (1-, 2-, 4-, 또는 5-)-1,2-디히드로인데닐 기, 등을 포함한다.
디히드로퀴놀릴기는 1,2-디히드로퀴놀릴, 3,4-디히드로퀴놀릴, 1,4-디히드로퀴놀릴, 4a,8a-디히드로퀴놀릴, 5,6-디히드로퀴놀릴, 7,8-디히드로퀴놀릴, 및 5,8-디히드로퀴놀릴 기, 등을 포함한다.
플루오레닐기는 1H-플루오레닐, 2H-플루오레닐, 3H-플루오레닐, 4aH-플루오레닐, 5H-플루오레닐, 6H-플루오레닐, 7H-플루오레닐, 8H-플루오레닐, 8aH-플루오레닐, 및 9H-플루오레닐 기, 등을 포함한다.
디히드로벤조푸릴기는 2,3-디히드로-(2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-)벤조푸릴 기, 등을 포함한다.
디히드로벤족사지닐기는 (2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-)3,4-디히드로-2H-벤조[b][1.4]옥사지닐 및 (1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-)2,4-디히드로-1H-벤조[d][1.3]옥사지닐 기, 등을 포함한다.
테트라히드로벤조디아제피닐기는 (1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 또는 9-) 2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1.4]디아제피닐 및 (1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 또는 9-)2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[e][1.4]디아제피닐 기, 등을 포함한다.
테트라히드로벤조디아제피닐기의 예는 (1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 또는 9-)2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1.4]디아제피닐 및 (1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 또는 9-)2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[e][1.4]디아제피닐 기, 등을 포함할 수 있다.
디히드로벤조디옥세피닐기는 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세피닐, 4,5-디히드로-3H-1,2-벤조디옥세피닐, 및 3,5-디히드로-2H-1,4-벤조디옥세피닐 기, 등을 포함한다.
옥소기(들)를 가질 수 있는 피롤리디닐기의 예는 달리 명시하지 않는 한, 1 내지 2 개 (바람직하게는 1 개) 의 옥소기를 가질 수 있는 피롤리디닐기를 포함한다. 더욱 구체적으로는, 이는 (1-, 2-, 또는 3-)피롤리디닐, (2- 또는 3-)옥소-1-피롤리디닐, (3-, 4-, 또는 5-)옥소-2-피롤리디닐, 및 (2-, 4-, 또는 5-)옥소-3-피롤리디닐 기, 등을 포함한다.
저급 알킬기(들)를 가질 수 있는 옥사디아졸릴기의 예는, 달리 명시하지 않는 한, 상기 예시된 저급 알킬기 중 1 내지 2 (바람직하게는 1) 개를 가질 수 있는 옥사디아졸릴기를 포함할 수 있다. 더욱 구체적으로, 이는 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸릴, 5-에틸-1,3,4-옥사디아졸릴, 5-프로필-1,3,4-옥사디아졸릴, 5-부틸-1,3,4-옥사디아졸릴, 5-펜틸-1,3,4-옥사디아졸릴, 및 5-헥실-1,3,4-옥사디아졸릴 기, 등을 포함한다.
저급 알킬기(들)를 가질 수 있는 피라졸릴기의 예는, 달리 명시되지 않는 한 상기 예시된 저급 알킬기 중 1 내지 2 개 (바람직하게는 1 개) 를 가질 수 있는 피라졸릴기를 포함할 수 있다. 더욱 구체적으로, 이는 1-메틸-1H-피라졸릴, 1-에틸-1H-피라졸릴, 1-프로필-1H-피라졸릴, 1-이소프로필-1H-피라졸릴, 1-부틸-1H-피라졸릴, 1-tert-부틸-1H-피라졸릴, 및 1,3-디메틸-1H-피라졸릴 기, 등을 포함한다.
저급 알킬기(들)를 가질 수 있는 티아졸릴기의 예는, 달리 명시하지 않는 한, 상기 예시된 저급 알킬기 중 1 내지 2 개 (바람직하게는 1 개) 를 가질 수 있는 티아졸릴기를 포함할 수 있다. 더욱 구체적으로, 이는 2-메틸티아졸릴, 2-에틸티아졸릴, 2-프로필티아졸릴, 2-이소프로필티아졸릴, 2-부틸티아졸릴, 2-tert-부틸티아졸릴, 및 2,5-디메틸티아졸릴 기, 등을 포함한다.
저급 알킬기(들)를 가질 수 있는 피리미딜기의 예는, 달리 명시하지 않는 한, 상기 예시된 저급 알킬기 중 1 내지 2 개 (바람직하게 1 개) 를 가질 수 있는 피리미딜기를 포함할 수 있다. 더욱 구체적으로, 이는 2-메틸피리미딜, 2-에틸피리미딜, 2-프로필피리미딜, 2-이소프로필피리미딜, 2-부틸피리미딜, 2-tert-부틸피리미딜, 및 2,4-디메틸피리미딜 기, 등을 포함한다.
저급 알킬기(들)를 가질 수 있는 피리다지닐기의 예는, 달리 명시하지 않는 한, 상기 예시된 저급 알킬기 중 1 내지 2 개 (바람직하게는 1 개) 를 가질 수 있는 피리다지닐기를 포함할 수 있다. 더욱 구체적으로, 이는 3-메틸피리다지닐, 3-에틸피리다지닐, 3-프로필피리다지닐, 3-이소프로필피리다지닐, 3-부틸피리다지닐, 3-tert-부틸피리다지닐, 및 3,4-디메틸피리다지닐 기, 등을 포함한다.
저급 알킬기(들)를 가질 수 있는 피리다지닐옥시기의 예는 달리 명시하지 않는 한, 상기 예시된 저급 알킬기 중 1 내지 2 개 (바람직하게는 1 개) 를 가질 수 있는 피리다지닐기로 치환된 옥시기를 포함할 수 있다. 더욱 구체적으로, 이는 6-메틸피리다지닐-3-일옥시 및 4-메틸피리다지닐-3-일옥시 기, 등을 포함한다.
피롤리디닐-저급 알콕시기의 예는 달리 명시되지 않는 한, 1 내지 3 개, 바람직하게는 1 개의 피롤리디닐기를 갖는 상기 예시된 저급 알콕시기 (바람직하게, 탄소수 1 내지 6 (더 바람직하게 1 내지 4, 보다 더 바람직하게 1 내지 3) 인 선형 또는 분지형 알콕시기) 를 포함할 수 있다. 이의 구체적인 예는 (1-, 2-, 또는 3-) 피롤리디닐메톡시, 2-[(1-, 2-, 또는 3-)피롤리디닐]에톡시, 1-[(1-, 2-, 또는 3-)피롤리디닐]에톡시, 3-[(1-, 2-, 또는 3-)피롤리디닐]프로폭시, 4-[(1-, 2-, 또는 3-)피롤리디닐]부톡시, 5-[(1-, 2-, 또는 3-) 피롤리디닐]펜틸옥시, 6-[(1-, 2-, 또는 3-)피롤리디닐]헥실옥시, 1,1-디메틸-2-[(1-, 2-, 또는 3-) 피롤리디닐]에톡시, 및 2-메틸-3-[(1-, 2-, 또는 3-)피롤리디닐]프로폭시 기, 등을 포함한다.
보호기의 예는 통상 사용된 보호기, 예컨대 치환 또는 비치환 저급 알카노일 [예, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 및 트리플루오로아세틸], 프탈로일, 저급 알콕시카르보닐 [예, 3 차 부톡시카르보닐 및 3 차 아밀옥시카르보닐], 치환 또는 비치환 아르알킬옥시카르보닐 [예, 벤질옥시카르보닐 및 p-니트로벤질옥시카르보닐], 9-플루오레닐메톡시카르보닐, 치환 또는 비치환 아렌술포닐 [예, 벤젠술포닐 및 토실], 니트로페닐술페닐, 아르알킬 [예, 트리틸 및 벤질], 및 저급 알킬실릴 기 [예, 트리이소프로필실릴] 를 포함한다.
페닐-저급 알킬기의 예는, 달리 명시되지 않는 한, 1 내지 3 개, 바람직하게는 1 개의 페닐 기를 갖는 상기 예시된 저급 알킬기 (바람직하게, 탄소수 1 내지 6 (더욱 바람직하게 탄소수 1 내지 4) 의 선형 또는 분지형 알킬기) 를 포함할 수 있다. 더욱 구체적으로, 이는 벤질, 페네틸, 3-페닐프로필, 벤즈히드릴, 트리틸, 4-페닐부틸, 5-페닐펜틸, 및 6-페닐헥실 기, 등을 포함한다.
모르폴리닐-저급 알킬기의 예는 달리 명시되지 않는 한, 1 내지 2 개 (바람직하게 1 개) 의 모르폴리닐기를 갖는 상기 예시된 저급 알킬기 (바람직하게, 탄소수 1 내지 6 의 선형 또는 분지형 알킬기) 를 포함할 수 있다. 더욱 구체적으로, 이는 2-모르폴리닐 메틸, 3-모르폴리닐 메틸, 4-모르폴리닐 메틸, 2-(2-모르폴리닐)에틸, 2-(3-모르폴리닐)에틸, 2-(4-모르폴리닐)에틸), 1-(2-모르폴리닐)에틸, 1-(3-모르폴리닐)에틸, 1-(4-모르폴리닐)에틸, 3-(2-모르폴리닐)프로필, 3-(3-모르폴리닐)프로필, 3-(4-모르폴리닐)프로필, 4-(2-모르폴리닐)부틸, 4-(3-모르폴리닐)부틸, 4-(4-모르폴리닐)부틸, 5-(2-모르폴리닐)펜틸, 5-(3-모르폴리닐)펜틸, 5-(4- 모르폴리닐)펜틸, 6-(2- 모르폴리닐)헥실, 6-(3- 모르폴리닐)헥실, 6-(4- 모르폴리닐)헥실, 3-메틸-3-(2-모르폴리닐)프로필, 3-메틸-3-(3- 모르폴리닐)프로필, 1, 1-디메틸-2-(2- 모르폴리닐)에틸, 1,1-디메틸-2-(3- 모르폴리닐)에틸, 및 1,1-디메틸-2-(4- 모르폴리닐)에틸 기, 등을 포함한다.
피롤리디닐-저급 알킬기의 예는 달리 명시되지 않는 한, 1 내지 3 개 (바람직하게는 1 개) 의 피롤리디닐기를 갖는 상기 예시된 저급 알킬기를 포함할 수 있다. 더욱 구체적으로, 이는 (1-, 2-, 또는 3-) 피롤리디닐메틸, 2-[(1-, 2- 또는 3-) 피롤리디닐]에틸, 1-[(1-, 2- 또는 3-)] 피롤리디닐]에틸, 3-[(1-, 2- 또는 3-)] 피롤리디닐]프로필, 4-[(1-, 2- 또는 3-)] 피롤리디닐]부틸, 5-[(1-, 2- 또는 3-)] 피롤리디닐]펜틸, 6-[(1-, 2- 또는 3-)] 피롤리디닐]헥실, 1, 1-디메틸-2-[(1-, 2- 또는 3-)] 피롤리디닐]에틸, 및 2-메틸-3-[(1-, 2- 또는 3-)] 피롤리디닐]프로필 기, 등을 포함한다.
피페리딜-저급 알킬기의 예는 달리 명시되지 않는 한 1 내지 2 개 (바람직하게 1 개) 의 피페리딜기를 갖는 상기 예시된 저급 알킬기 (바람직하게, 탄소수 1 내지 6 의 선형 또는 분지형 알킬기) 를 포함할 수 있다. 더욱 구체적으로는, 이는 (1-, 2-, 3- 또는 4-) 피페리딜메틸, 2-[(1-, 2-, 3- 또는 4-)피페리딜]에틸, 1-[(1-, 2-, 3- 또는 4-)피페리딜]에틸, 3-[(1-, 2-, 3- 또는 4-)피페리딜]프로필, 4-[(1-, 2-, 3- 또는 4-)피페리딜]부틸, 1,1-디메틸-2-[(1-, 2-, 3- 또는 4-)피페리딜]에틸, 5-[(1-, 2-, 3- 또는 4-)피페리딜]펜틸, 6-[(1-, 2-, 3- 또는 4-)피페리딜]헥실, 1-[(1-, 2-, 3- 또는 4-)피페리딜]이소프로필, 및 2-메틸-3-[(1-, 2-, 3- 또는 4-)피페리딜]프로필 기, 등을 포함한다.
저급 알콕시카르보닐기의 예는 상기 예시된 저급 알콕시카르보닐 부분을 갖는 바람직하게 탄소수가 1 내지 6 인 선형 또는 분지형 알콕시기를 포함할 수 있다. 더욱 구체적으로, 이는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, n-펜틸옥시카르보닐, 네오펜틸옥시카르보닐, n-헥실옥시카르보닐, 이소헥실옥시카르보닐, 3-메틸펜틸옥시카르보닐 기, 등을 포함한다.
저급 알킬기(들)를 가질 수 있는 피페라지닐기의 예는 달리 명시되지 않는 한, 1 내지 2 개 (바람직하게는 1 개) 의 저급 알킬기를 가질 수 있는 피페라지닐기를 포함한다. 더욱 구체적으로, 이는 2-메틸피페라지닐, 4-메틸피페라지닐, 2-에틸피페라지닐, 2-프로필피페라지닐, 2-이소프로필피페라지닐, 2-부틸피페라지닐, 2-tert 부틸피페라지닐, 및 2, 4-디메틸피페라지닐 기, 등을 포함한다.
저급 알킬기(들)를 가질 수 있는 피페라지닐-저급 알킬기의 예는 달리 명시되지 않는 한, 1 내지 2 개 (바람직하게는 1 개) 의 저급 알킬기를 가질 수 있는 상기 예시된 피페라지닐기를 포함한다. 더욱 구체적으로, 이는 1-(4-메틸피페라지닐)메틸, 1-(2-메틸 피페라지닐)메틸, 2-(1-메틸 피페라지닐)에틸, 3-(1-메틸 피페라지닐)프로필, 4-(1-메틸 피페라지닐)부틸 기, 등을 포함한다.
저급 알콕시기(들)를 가질 수 있는 페닐기의 예는 달리 명시하지 않는 한 1 내지 2 개 (바람직하게는 1 개) 의 저급 알콕시기를 가질 수 있는 상기 예시된 페닐기를 포함한다. 더욱 구체적으로, 이는 4-메톡시페닐, 4-에톡시페닐, 4-프로폭시페닐, 4-이소프로필페닐, 4-부톡시페닐, 4-tert 부톡시페닐 기, 등을 포함한다. 할로겐 원자(들)를 가질 수 있는 상기 예시된 페녹시 기로서, 달리 명시되지 않는 한 1 내지 4 개 (바람직하게 1 개) 의 할로겐 원자를 가질 수 있는 페녹시기를 포함한다. 더욱 구체적으로, 이는 4-플루오로페녹시, 3, 4-디플루오로페녹시, 3, 4, 5-트리플루오로페녹시, 및 3-클로로-4,5-디플루오로페녹시 기, 등을 포함한다.
테트라히드로퀴놀릴기는 예를 들어 1, 2, 3, 4- 테트라히드로퀴놀릴, 5, 6, 7, 8-테트라히드로퀴놀릴, 4a, 5, 8, 8a-테트라히드로퀴놀릴, 3, 4, 4a, 8a-테트라히드로퀴놀릴, 4a, 5, 8, 8a-테트라히드로퀴놀릴, 및 4a, 5, 6, 7- 테트라히드로퀴놀릴 기, 등을 포함한다.
디히드로아세나프틸레닐기는 예를 들어 1, 2-디히드로아세나프틸레닐, 2a1, 3-디히드로아세나프틸레닐, 5, 6- 디히드로아세나프틸레닐, 3, 7-디히드로아세나프틸레닐, 2a1, 6-디히드로아세나프틸레닐, 1, 2a1-디히드로아세나프틸레닐, 및 6, 8a-디히드로아세나프틸레닐 기, 등을 포함한다. 더욱 바람직하게, 이는 1, 2-디히드로아세나프틸레닐기이다.
테트라히드로나프틸기는 예를 들어 1, 2, 3, 4-테트라히드로나프틸, 1, 2, 3, 5-테트라히드로나프틸, 및 5, 6, 7, 8-테트라히드로나프틸, 2, 3, 7, 8-테트라히드로나프틸 기, 등을 포함한다.
디히드로퀴나졸리닐기는 예를 들어 1, 2-디히드로퀴나졸리닐, 3, 4-디히드로퀴나졸리닐, 4a, 5-디히드로퀴나졸리닐, 5, 6-디히드로퀴나졸리닐, 6, 7-디히드로퀴나졸리닐, 7,8-디히드로퀴나졸리닐, 8,8a-디히드로퀴나졸리닐, 및 4a, 8a-디히드로퀴나졸리닐 기, 등을 포함한다.
화학식 (1) 로 나타낸 헤테로시클릭 화합물은 각종 방법에 의해 제조될 수 있다. 예로서, 화학식 (1) 로 나타낸 헤테로시클릭 화합물은 하기에 나타낸 반응식으로 나타낸 방법에 이해 제조된다.
반응식-1
Figure pct00005
[식 중, R1, R2, R3, R4, X, l, m, 및 n 은 상기 정의된 바와 같고; 및 X1 은 탈리기를 나타냄].
화학식 (3) 에서, X1 로 나타낸 탈리기는 할로겐 원자, 저급 알칸술포닐옥시 기, 아릴술포닐옥시 기, 아르알킬술포닐옥시 기, 트리할로메탄술포닐옥시 기, 술포니오 기, 및 톨루엔술폭시기로 예시될 수 있다. 본 발명에 대한 탈리기의 바람직한 예는 할로겐 원자를 포함한다.
X1 으로 나타낸 할로겐 원자의 예는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자를 포함할 수 있다.
X1 으로 나타낸 저급 알칸술포닐옥시기는 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, n-프로판술포닐옥시, 이소프로판술포닐옥시, n-부탄술포닐옥시, tert-부탄술포닐옥시, n-펜탄술포닐옥시, 및 n-헥산술포닐옥시기와 같이, 탄소수 1 내지 6 인 선형 또는 분지형 알칸술포닐옥시기로 구체적으로 예시될 수 있다.
X1 으로 나타낸 아릴술포닐옥시기의 예는 하기를 포함할 수 있다: 페닐 고리에 치환기로서 탄소수 1 내지 6 의 선형 또는 분지형 알킬기, 탄소수 1 내지 6 의 선형 또는 분지형 알콕시기, 니트로기 및 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 기를 가질 수 있는 페닐술포닐옥시기; 및 나프틸술포닐옥시기. 치환기를 가질 수 있는 페닐술포닐옥시기는 구체적으로 페닐술포닐옥시, 4-메틸페닐술포닐옥시, 2-메틸페닐술포닐옥시, 4-니트로페닐술포닐옥시, 4-메톡시페닐술포닐옥시, 2-니트로페닐술포닐옥시, 및 3-클로로페닐술포닐옥시기로 예시될 수 있다. 나프틸술포닐옥시기는 α-나프틸술포닐옥시 및 β-나프틸술포닐옥시기로 구체적으로 예시될 수 있다.
X1 로 나타낸 아르알킬술포닐옥시기의 예는 하기를 포함할 수 있다: 페놀 고리 상 치환기로서 탄소수 1 내지 6 의 선형 또는 분지형 알킬기, 탄소수 1 내지 6 의 선형 또는 분지형 알콕시기, 니트로기 및 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 기를 가질 수 있는 페닐기로 치환된 탄소수 1 내지 6 의 선형 또는 분지형 알칸술포닐옥시기; 및 나프틸기로 치환된, 탄소수 1 내지 6 의 선형 또는 분지형 알칸술포닐옥시기. 페닐기로 치환된 알칸술포닐옥시기는 구체적으로 벤질술포닐옥시, 2-페닐에틸술포닐옥시, 4-페닐부틸술포닐옥시, 4-메틸벤질술포닐옥시, 2-메틸벤질술포닐옥시, 4-니트로벤질술포닐옥시, 4-메톡시벤질술포닐옥시, 및 3-클로로벤질술포닐옥시로 예시될 수 있다. 나프틸기로 치환된 알칸술포닐옥시기는 구체적으로 α-나프틸메틸술포닐옥시 및 β-나프틸메틸술포닐옥시기로 예시될 수 있다.
X1 로 나타낸 퍼할로알칸술포닐옥시기는 구체적으로 트리플루오로메탄술포닐옥시기로 예시될 수 있다.
X1 로 나타낸 술포니오기의 예는 구체적으로 디메틸술포니오, 디에틸술포니오, 디프로필술포니오, 디-(2-시아노에틸)술포니오, 디-(2-니트로에틸)술포니오, 디-(아미노에틸)술포니오, 디-(2-메틸아미노에틸)술포니오, 디-(2-디메틸아미노에틸)술포니오, 디-(2-히드록시에틸)술포니오, 디-(3-히드록시프로필)술포니오, 디-(2-메톡시에틸)술포니오, 디-(2-카르바모일에틸)술포니오, 디-(2-카르바모일에틸)술포니오, 디-(2-카르복시에틸)술포니오, 및 디-(2-메톡시카르보닐에틸)술포니오, 및 디페닐술포니오기를 포함할 수 있다.
화학식 (2) 로 나타낸 화합물 및 화학식 (3) 으로 나타낸 화합물은 팔라듐 촉매의 존재 하, 염기성 화합물의 존재 또는 부재 하, 불활성 용매 없이 또는 불활성 용매 중 반응되어 화합물 (1) 을 생성할 수 있다.
불활성 용매의 예는, 예를 들어 물; 에테르; 용매, 예컨대 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 및 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르; 방향족 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 및 자일렌; 저급 알코올 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 및 이소프로판올; 케톤 용매, 예컨대 아세톤 및 메틸 에틸 케톤; 및 극성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸 술폭시드 (DMSO), 헥사메틸포스포릭 트리아미드, 및 아세토니트릴을 포함할 수 있다. 이들 불활성 용매는 단독으로 또는 이들 둘 이상의 혼합물로서 사용된다.
본 반응에서 사용된 팔라듐 화합물은 특별히 한정되지는 않는다. 이의 예는 하기를 포함한다: 4가 팔라듐 촉매, 예컨대 나트륨 헥사클로로팔라듐 (IV) 산 테트라히드레이트 및 칼륨 헥사클로로팔라듐 (IV) 산; 2가 팔라듐 착물, 예컨대 팔라듐 (II) 클로라이드, 팔라듐 (II) 브로마이드, 팔라듐 (II) 아세테이트, 팔라듐 (II) 아세틸아세토네이트, 디클로로비스(벤조니트릴)팔라듐 (II), 디클로로비스(아세토니트릴)팔라듐 (II), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II), 디클로로테트라아민 팔라듐 (II), 디클로로(시클로옥타-1,5-디엔)팔라듐 (II), 및 팔라듐 (II) 트리플루오로아세테이트 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐 (II)-디클로로메탄 착물; 및 0가 팔라듐 촉매, 예컨대 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0)-클로로포름 착물, 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0). 이들 팔라듐 화합물은 단독으로 또는 이들 둘 이상의 혼합물로서 사용된다.
본 반응에서, 팔라듐 촉매의 사용량은 특별히 한정되지 않고, 화학식 (2) 의 화합물 1 mol 에 대해 팔라듐 환산 시 통상 0.000001 내지 20 mol 범위이다. 더욱 바람직하게, 팔라듐 화합물의 사용량은 화학식 (2) 의 화합물 1 mol 에 대해 팔라듐 환산시 0.0001 내지 5 mol 범위이다.
본 반응은 유리하게 적절한 리간드의 존재 하에서 진행된다. 예를 들어, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (BINAP), 트리-o-톨릴포스핀, 비스(디페닐포스피노)페로센, 트리페닐포스핀, 트리-t-부틸포스핀, 트리시클로헥실포스핀, 및 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)잔텐 (XANTPHOS) 이 팔라듐 촉매에 대한 리간드로서 이용될 수 있다. 이들 리간드는 단독으로 또는 이들 둘 이상의 혼합물로서 사용된다.
더욱이, 본 발명에서, 3 차 포스핀은 미리 착물로 제조되어 여기에 첨가될 수 있다. 착물의 예는 트리-t-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트 및 트리-t-부틸포스포늄 테트라페닐보레이트를 포함할 수 있다.
팔라듐 촉매와 리간드의 사용비는 특별히 한정되지 않는다. 리간드의 사용량은 대략적으로 팔라듐 촉매 1 mol 에 대해 0.1 내지 100 mol, 바람직하게 약 0.5 내지 15 mol 이다.
당업계에 공지된 무기 및 유기 염기가 염기성 화합물로서 널리 사용될 수 있다.
무기 염기의 예는 하기를 포함할 수 있다: 알칼리 금속 히드록시드, 예컨대 나트륨 히드록시드, 칼륨 히드록시드, 세슘 히드록시드, 및 리튬 히드록시드; 알칼리 금속 카르보네이트, 예컨대 나트륨 카르보네이트, 칼륨 카르보네이트, 세슘 카르보네이트, 및 리튬 카르보네이트; 알칼리 금속 바이카르보네이트, 예컨대 리튬 바이카르보네이트, 나트륨 바이카르보네이트, 및 칼륨 바이카르보네이트; 알칼리 금속, 예컨대 나트륨 및 칼륨; 포스페이트, 예컨대 나트륨 포스페이트 및 칼륨 포스페이트; 아미드, 예컨대 나트륨 아미드; 및 알칼리 금속 히드라이드, 예컨대 나트륨 히드라이드 및 칼륨 히드라이드.
유기 염기의 예는 하기를 포함할 수 있다: 알칼리 금속 저급 알콕시드, 예컨대 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 나트륨 t-부톡시드, 칼륨 메톡시드, 칼륨 에톡시드, 및 칼륨 t-부톡시드; 및 아민, 예컨대 트리에틸아민, 트리프로필아민, 피리딘, 퀴놀린, 피페리딘, 이미다졸, N-에틸디이소프로필아민, 디메틸아미노피리딘, 트리메틸아민, 디메틸아닐린, N-메틸모르폴린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU), 및 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO).
이들 염기성 화합물은 단독으로 또는 이들 두 종 이상의 혼합물로서 사용된다. 본 반응에서 사용된 염기성 화합물의 더욱 바람직한 예는 알칼리 금속 카르보네이트, 예컨대 나트륨 카르보네이트, 칼륨 카르보네이트, 세슘 카르보네이트, 및 리튬 카르보네이트, 및 나트륨 t-부톡시드를 포함한다.
사용된 염기성 화합물의 양은 화학식 (2) 의 화합물 1 mol 에 대해 통상적으로 0.5 내지 10 mol, 바람직하게 0.5 내지 6 mol 이다.
반응식-1 에 사용된 화학식 (2) 의 화합물과 화학식 (3) 의 화합물간의 비는 전자 화합물 1 mol 에 대해 1 mol 이상, 바람직하게는 약 1 내지 5 mol 의 후자 화합물일 수 있다.
반응은 대기압 하, 질소 또는 아르곤과 같은 불활성 기체 분위기 하에서 수행될 수 있거나, 또는 승압에서 수행될 수 있다.
본 반응은 통상 실온 내지 200℃, 바람직하게 실온 내지 150℃ 를 포함하는 온도 조건 하에서 행해져, 일반적으로 약 1 내지 30 시간 내에 종료된다. 이는 또한 마이크로파 반응기를 이용해 5 분 내지 1 시간 동안 100 내지 200℃ 에서 가열함으로써 달성된다.
반응 종료 후, 반응 생성물을 표준 방법으로 처리하여 관심 화합물을 수득할 수 있다.
반응식-1 에서 출발 재료로 사용된 화학식 (2) 로 나타낸 화합물은 예를 들어 하기에 나타낸 반응식-3 및 4 로 나타낸 방법으로써 당업계에 공지된 화합물로부터 제조된다. 화학식 (3) 으로 나타낸 화합물은 당업계에 공지되어 있는 용이하게 수득가능한 화합물이거나 또는 당업계에 공지된 방법에 의해 용이하게 제조된 화합물이다.
반응식-2
Figure pct00006
[식 중, R2, R3, R4, X, l, m, 및 n 은 상기에서 정의한 바와 같고; 및 R1a 는 보호기를 나타냄].
보호기의 예는 상기 예시된 보호기를 포함한다.
화학식 (1b) 로 나타낸 화합물은 화학식 (1a) 로 나타낸 화합물을 보호기의 제거 반응에 적용시켜 제조할 수 있다.
가수분해 또는 가수소분해와 같이 통상 사용되는 방법이 보호기의 제거 반응에 적용될 수 있다.
본 반응은 반응에 악영향을 끼치지 않는 통상적으로 사용되는 용매 중에서 수행되는 것이 통상적이다. 용매의 예는 하기를 포함한다: 물; 알코올 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 트리플루오로에탄올, 및 에틸렌 글리콜; 케톤 용매, 예컨대 아세톤 및 메틸 에틸 케톤; 에테르 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르, 디메톡시에탄, 및 디글림; 에스테르 용매, 예컨대 메틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트; 비양성자성 극성 용매, 예컨대 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 및 N-메틸피롤리돈; 할로겐화 탄화수소 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드 및 에틸렌 클로라이드; 및 기타 유기 용매.
(i) 가수분해:
가수분해는 바람직하게도 염기 또는 산 (루이스산 포함) 의 존재 하에서 수행된다.
당업계에 공지된 무기 및 유기 염기가 염기로서 널리 사용될 수 있다. 무기 염기의 바람직한 예는 알칼리 금속 (예, 나트륨 및 칼륨), 알칼리 토금속 (예, 마그네슘 및 칼슘), 및 이의 히드라이드, 카르보네이트, 또는 바이카르보네이트이다. 유기 염기의 바람직한 예는 트리알킬아민 (예, 트리메틸아민 및 트리에틸아민), 피콜린, 및 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔이다.
당업계에 공지된 유기 및 무기산은 산으로서 널리 사용될 수 있다. 유기산의 바람직한 예는 하기를 포함한다: 지방산, 예컨대 포름산, 아세트산 및 프로피온산; 및 트리할로아세트산, 예컨대 트리클로로아세트산 및 트리플루오로아세트산. 무기산의 바람직한 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 수소 클로라이드, 및 수소 브로마이드를 포함한다. 루이스산의 예는 보론 트리플루오라이드-에테르 착물, 보론 트리브로마이드, 알루미늄 클로라이드, 및 염화 제2 철이다.
트리할로아세트산 또는 루이스산이 산으로서 사용되는 경우, 반응은 양이온 스카벤져 (scavenger) (예, 아니솔 및 페놀) 의 존재 하에서 수행되는 것이 바람직하다.
염기 또는 산의 사용량은 가수분해에 대해 필요한 양이면 특별히 한정되지 않는다.
반응 온도는 통상 0 내지 120℃, 바람직하게 실온 내지 100℃, 더욱 바람직하게 실온 내지 80℃이다. 반응 시간은 통상 30 분 내지 24 시간, 바람직하게 30 분 내지 12 시간, 더욱 바람직하게 1 내지 8 시간이다.
(ii) 가수소 분해:
당업계에 공지된 가수소분해 방법이 상기 가수소분해에 널리 적용될 수 있다. 상기 가수소분해 방법의 예는 화학적 환원 및 촉매적 환원을 포함한다.
화학적 환원에서 사용된 바람직한 환원제는 히드라이드 (예, 수소 요오다이드, 수소 술파이드, 리튬 알루미늄 히드라이드, 나트륨 보로히드라이드, 및 나트륨 시아노보로히드라이드), 금속 (예, 주석, 아연, 및 철), 또는 금속 화합물 (예, 크로뮴 클로라이드 및 크로뮴 아세테이트) 와, 유기 또는 무기산 (예, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산, 염산, 및 브롬화수소산) 의 조합이다.
촉매적 환원에 사용된 바람직한 촉매는 플라티늄 촉매 (예, 플라티늄 플레이트, 플라티늄 스폰지, 플라티늄 블랙, 콜로이드 플라티늄, 플라티늄 옥시드, 및 플라티늄 와이어), 팔라듐 촉매 (예, 팔라듐 스폰지, 팔라듐 블랙, 팔라듐 옥시드, 팔라듐-탄소, 팔라듐/바륨 술페이트, 및 팔라듐/바륨 카르보네이트), 니켈 촉매 (예, 환원 니켈, 니켈 옥시드, 및 레이니 니켈), 코발트 촉매 (예, 환원 코발트 및 레이니 코발트), 철 촉매 (예, 환원 철), 등이다.
화학적 환원에 사용된 이들 산이 액체 상태인 경우, 이들은 또한 용매로서 사용될 수 있다.
화학적 환원에 사용된 환원제의 양 또는 촉매적 환원에 사용된 촉매의 양은 특별히 한정되지 않으며 통상 사용되는 양일 수 있다.
본 발명의 반응은 대기압 하 질소 또는 아르곤과 같은 불활성 기체의 분위기 하에서 수행될 수 있거나 또는 승압 하에서 수행될 수 있다.
반응 온도는 통상 0 내지 120℃, 바람직하게 실온 내지 100℃, 더욱 바람직하게 실온 내지 80℃이다. 반응 시간은 통상 30 분 내지 24 시간, 바람직하게 30 분 내지 10 시간, 더욱 바람직하게 30 분 내지 4 시간이다.
반응 종료 후, 반응 생성물을 표준 방법에 의해 처리하여 관심 대상인 화학식 (1b) 의 화합물을 수득할 수 있다.
보호기의 탈보호화 반응은 상기에 기재된 반응 조건에 제한되지 않는다. 예를 들어, 문헌 [T.W. Green, P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 4th ed.], 또는 [John Wiley & Sons; New York, 1991, P. 309] 에 기술된 반응이 또한 본 반응 단계에 적용될 수도 있다.
화학식 (2) 로 나타낸 화합물은 신규 화합물이고, 이는 상기 기술된 화학식 (1) 로 나타낸 화합물의 중간체로서 유용하다.
화학식 (2) 의 화합물은 예를 들어 하기에 나타낸 반응식-3, 4, 또는 5 에 따라 제조된다.
이하, 각 반응식을 기술할 것이다.
반응식-3
Figure pct00007
[식 중, R1, R2, R3, X, l, m, 및 n 은 상기에서 정의됨].
화학식 (2a) 로 나타낸 화합물은 화학식 (4) 로 나타낸 화합물 및 화학식 (5) 로 나타낸 화합물을 고리화 반응에 적용시켜 화학식 (6) 으로 나타낸 화합물을 형성한 후 (단계 A), 환원 (단계 B) 에 적용함으로써 제조된다
단계 A
화학식 (4) 로 나타낸 화합물과 화학식 (5) 로 나타낸 화합물 간 반응은 염기의 존재 또는 부재 하, 불활성 용매의 부재 또는 중에서 수행할 수 있다.
불활성 용매의 예는 예를 들어 하기를 포함할 수 있다: 물; 에테르, 예컨대디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 및 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르; 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 및 자일렌; 저급 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 및 이소프로판올; 케톤, 예컨대 아세톤 및 메틸 에틸 케톤; 및 극성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸 술폭시드 (DMSO), 헥사메틸포스포릭 트리아미드, 및 아세토니트릴.
당업계에 공지된 염기성 화합물은 널리 사용될 수 있다. 이의 예는 하기를 포함할 수 있다: 알칼리 금속 히드록시드, 예컨대 나트륨 히드록시드, 칼륨 히드록시드, 세슘 히드록시드, 및 리튬 히드록시드; 알칼리 금속 카르보네이트, 예컨대 나트륨 카르보네이트, 칼륨 카르보네이트, 세슘 카르보네이트, 및 리튬 카르보네이트; 알칼리 금속, 예컨대 나트륨 및 칼륨; 기타 무기 염기, 예컨대 나트륨 아미드, 나트륨 히드라이드, 및 칼륨 히드라이드; 알칼리 금속 알코올레이트, 예컨대 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 메톡시드, 및 칼륨 에톡시드; 및 기타 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, 트리프로필아민, 피리딘, 퀴놀린, 피페리딘, 이미다졸, N-에틸디이소프로필아민, 디메틸아미노피리딘, 트리메틸아민, 디메틸아닐린, N-메틸모르폴린, 1,5-디아자시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU), 및 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO).
이들 염기성 화합물은 단독으로 또는 이들 2 종 이상의 혼합물로서 사용된다.
염기성 화합물의 사용량은 화학식 (4) 의 화합물에 대해 통상 0.5 내지 10 mol, 바람직하게 0.5 내지 6 mol 이다.
반응은 필요한 경우, 알칼리 금속 요오다이드 (예, 칼륨 요오다이드 및 나트륨 요오다이드) 를 반응 촉진제로서 첨가함으로써 수행될 수 있다.
반응식에 사용된 화학식 (4) 의 화합물과 화학식 (5) 의 화합물의 비는 전자 화합물 1 mol 에 대해 통상 0.5 mol 이상, 바람직하게 약 0.5 내지 5 mol 의 후자 화합물일 수 있다.
본 발명의 반응은 질소 또는 아르곤과 같은 불활성 기체의 분위기 하, 대기압 하에서 수행될 수 있거나 또는 승압 하에서 수행될 수 있다.
반응은 0℃ 내지 200℃, 바람직하게 실온 내지 150℃ 를 포함하는 온도 조건 하에서 통상 수행되고, 일반적으로 약 1 내지 30 시간 내에 종료된다.
단계 A 에서 출발 재료로서 사용된 화학식 (4) 의 화합물 및 화학식 (5) 의 화합물은 당업계에 공지된 용이하게 수득가능한 화합물이거나 또는 당업계에 공지된 방법으로 용이하게 제조되는 화합물이다.
단계 B
화학식 (2a) 로 나타낸 화합물은 화학식 (6) 으로 나타낸 화합물을 환원 반응으로 불활성 용매 부재 또는 중에서 적용시켜 제조할 수 있다.
상기 환원 방법의 예는 화학적 환원 및 촉매적 환원을 포함한다.
불활성 용매의 예는 하기를 포함한다: 물; 에테르, 예컨대 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 메틸 에테르, 및 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르; 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 및 자일렌; 저급 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 및 이소프로판올; 케톤, 예컨대 아세톤 및 메틸 에틸 케톤; 및 극성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸 술폭시드 (DMSO), 헥사메틸포스포릭 트리아미드, 및 아세토니트릴.
화학적 환원에 사용된 바람직한 환원제는 히드라이드 (예, 수소 요오다이드, 수소 술파이드, 리튬 알루미늄 히드라이드, 보론 히드라이드, 나트륨 보로히드라이드, 및 나트륨 시아노보로히드라이드), 금속 (예, 주석, 아연 및 철), 또는 금속 화합물 (예, 크로뮴 클로라이드 및 크로뮴 아세테이트) 의, 유기 또는 무기산 (예, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산, 염산, 및 브롬화수소산) 과의 조합이다.
촉매적 환원에 사용된 바람직한 촉매는 플라티늄 촉매 (예, 플라티늄 플레이트, 플라티늄 스폰지, 플라티늄 블랙, 콜로이드 플라티늄, 플라티늄 옥시드, 및 플라티늄 와이어), 팔라듐 촉매 (예, 팔라듐 스폰지, 팔라듐 블랙, 팔라듐 옥시드, 팔라듐-탄소, 팔라듐/바륨 술페이트, 및 팔라듐/바륨 카르보네이트), 니켈 촉매 (예, 환원 니켈, 니켈 옥시드, 및 레이니 니켈), 코발트 촉매 (예, 환원된 코발트 및 레이니 코발트), 철 촉매 (예, 환원 철), 등이다.
화학적 환원에 사용된 상기 산이 액체 상태인 경우, 이들은 또한 용매로서 사용될 수 있다.
화학적 환원에 사용된 환원제 또는 촉매적 환원에 사용된 촉매의 양은 특별히 한정되지 않으며 통상 사용되는 양일 수 있다.
본 발명의 반응은 질소 또는 아르곤 등의 불활성 기체의 분위기 하 대기압 하에서 수행될 수 있거나 또는 승압 하 수행될 수 있다.
반응 온도는 통상 0 내지 120℃, 바람직하게 실온 내지 100℃, 더욱 바람직하게 실온 내지 80℃ 이다. 반응 시간은 통상 30 분 내지 24 시간, 바람직하게 30 분 내지 10 시간, 더욱 바람직하게 30 분 내지 4 시간이다.
반응 종료 후, 반응 생성물은 표준 방법에 의해 처리되어 관심 대상의 화학식 (2a) 의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식-4
Figure pct00008
[식 중, R1, R2, R3, X, l, m, 및 n 은 상기에서와 같이 정의됨]
화학식 (2b) 로 나타낸 화합물은 화학식 (4) 로 나타낸 화합물 및 화학식 (7) 로 나타낸 화합물을 고리화 반응에 적용시켜 화학식 (8) 로 나타낸 화합물을 형성하고 (단계 C), 이후 환원시켜 (단계 D) 제조된다. 반응 조건은 반응식-3 에서와 동일한 반응 조건이다.
반응식-5
Figure pct00009
[식 중, R1, R2, R3, R4, l, m, n, 및 X 는 상기에서와 같이 정의되고; Y 및 Z 는 상동 또는 상이하며 각각 독립적으로 탈리기를 나타냄].
화학식 (9) 에서 Y 및 Z 로 나타낸 탈리기의 예는 상기 예시된 탈리기를 포함한다.
단계 E
화학식 (2) 로 나타낸 화합물은 화학식 (4) 로 나타낸 화합물 및 화학식 (9) 로 나타낸 화합물을 고리화 반응에 적용시켜 제조할 수 있다. 고리화 반응은 염기성 화합물의 존재 또는 부재하에서 통상 수행된다.
본 반응은 이 반응에 악영향을 미치지 않는 통상 사용되는 용매 중에서 수행되는 것이 일반적이다. 용매의 예는 하기를 포함한다: 물; 알코올 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 트리플루오로에탄올, 및 에틸렌 글리콜; 케톤 용매, 예컨대 아세톤 및 메틸 에틸 케톤; 에테르 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르, 디메톡시에탄, 및 디글림; 에스테르 용매, 예컨대 메틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트; 비양성자성 극성 용매, 예컨대 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 및 N-메틸피롤리돈; 할로겐화 탄화수소 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드 및 에틸렌 클로라이드; 및 기타 유기 용매.
전이 금속 촉매 및 리간드가 상기 반응에 사용될 수 있다. 전이 금속의 예는 루테늄 클로라이드, 디클로로트리스(트리페닐포스핀)루테늄, 디브로모트리스(트리페닐포스핀)루테늄, 디히드리도테트라키스(트리페닐포스핀)루테늄, (
Figure pct00010
4-시클로옥타디엔)(
Figure pct00011
6-시클로옥타트리엔)루테늄, 디클로로트리카르보닐루테늄 이량체, 도데카카르보닐트리루테늄, (
Figure pct00012
5-펜타메틸시클로펜타디에닐)클로로(
Figure pct00013
4-시클로옥타트리엔)루테늄, 팔라듐 아세테이트, 팔라듐 클로라이드, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐, 로듐 클로라이드, 클로로트리스(트리페닐포스핀)로듐, 히드리도카르보닐트리스(트리페닐포스핀)로듐, 히드리도트리스(트리페닐포스핀)로듐, 디-μ-클로로테트라카르보닐디로듐, 클로로카르보닐비스(트리페닐포스핀)이리듐, (
Figure pct00014
5-펜타메틸시클로펜타디에닐)디클로로이리듐 이량체, 니켈 테트라키스(트리페닐포스핀), 디코발트옥타카르보닐, 및 (
Figure pct00015
5-시클로펜타디에닐)디카르보닐코발트를 포함한다.
리간드의 예는 하기를 포함한다: 트리메틸포스핀, 트리에틸포스핀, 트리-n-프로필포스핀, 트리-i-프로필포스핀, 트리-n-부틸포스핀, 트리-t-부틸포스핀, 트리시클로헥실포스핀, 트리페닐포스핀, 및 트리(o-톨릴)포스핀으로 대표되는 한자리 (unidentate) 포스핀 리간드; 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄, 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판, 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄, 및 1,2-(디에틸포스피노)에탄으로 대표되는 두자리 (bidentate) 포스핀 리간드; 및 트리에틸 포스파이트, 트리부틸 포스파이트, 트리페닐 포스파이트, 및 트리(o-톨릴) 포스파이트로 대표되는 포스파이트 리간드.
상기 반응은 염기의 존재 하에서 수행될 수 있다. 당업계에 공지된 무기 및 유기 염기는 염기로서 널리 사용될 수 있다. 무기 염기의 예는 알칼리 금속 (예, 나트륨 및 칼륨), 알칼리 금속 바이카르보네이트 (예, 리튬 바이카르보네이트, 나트륨 바이카르보네이트, 및 칼륨 바이카르보네이트), 알칼리 금속 히드록시드 (예, 리튬 히드록시드, 나트륨 히드록시드, 칼륨 히드록시드, 및 세슘 히드록시드), 알칼리 금속 카르보네이트 (예, 리튬 카르보네이트, 나트륨 카르보네이트, 칼륨 카르보네이트, 및 세슘 카르보네이트), 알칼리 금속 저급 알콕시드 (예, 나트륨 메톡시드 및 나트륨 에톡시드), 및 알칼리 금속 히드라이드 (예, 나트륨 히드라이드 및 칼륨 히드라이드) 를 포함한다. 유기 염기의 예는 트리알킬아민 (예, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 및 N-에틸디이소프로필아민), 피리딘, 퀴놀린, 피페리딘, 이미다졸, 피콜린, 디메틸아미노피리딘, 디메틸아닐린, N-메틸모르폴린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU) 을 포함한다. 이들 염기가 액체 상태인 경우, 이들은 또한 용매로서 사용될 수 있다. 이들 염기는 단독으로 또는 이들 2 종 이상의 혼합물로서 사용된다. 염기의 사용량은 화학식 (7) 의 화합물 1 mol 에 대해 통상 0.1 내지 10 mol, 바람직하게 0.1 내지 3 mol 이다.
반응은 또한 산화제 및 환원제의 혼합물의 존재 하에서 수행될 수도 있다.
산화제의 예는 망간 디옥시드, 크롬산, 납 테트라아세테이트, 산화은, 산화구리, 할로겐 산, 디메틸 술폭시드 (Swern 산화), 유기 퍼옥시드, 및 산소를 포함한다. 전극 산화와 같은 방법이 사용될 수 있다.
환원제의 예는 보로히드라이드 시약, 예컨대 나트륨 보로히드라이드 및 알루미늄 히드라이드 시약, 예컨대 리튬 알루미늄 히드라이드를 포함한다.
반응식에 사용된 화학식 (9) 의 화합물과 화학식 (4) 의 화합물의 비는 후자 화합물 1 mol 에 대해 통상 1 mol 이상, 바람직하게 약 1 내지 5 mol 의 전자 화합물이다.
본 발명의 반응은 질소 또는 아르곤과 같은 불활성 기체의 분위기 하 대기압 하에서 수행될 수 있거나 또는 승압 하에서 수행될 수 있다.
반응 온도는 특별히 한정되지 않는다. 반응은 통상 냉각 하, 실온에서 또는 가열 하에서 수행된다. 반응은 실온 내지 100℃ 를 포함하는 온도 조건 하에서 30 분 내지 30 시간 동안, 바람직하게 30 분 내지 5 시간 동안 수행되는 것이 바람직하다.
반응 완료 후, 반응 생성물을 표준 방법에 의해 처리하여 관심 대상의 화학식 (2) 의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 (1) 의 화합물의 바람직한 염의 예는 하기를 포함한다: 약물학적으로 허용되는 염, 예를 들어: 금속 염, 예컨대 알칼리 금속 염 (예, 나트륨 염 및 칼륨 염) 및 알칼리 토금속 염 (예, 칼슘 염 및 마그네슘 염); 암모늄 염; 알칼리 금속 카르보네이트 (예, 리튬 카르보네이트, 칼륨 카르보네이트, 나트륨 카르보네이트, 및 세슘 카르보네이트), 알칼리 금속 바이카르보네이트 (예, 리튬 바이카르보네이트, 나트륨 바이카르보네이트, 및 칼륨 바이카르보네이트), 및 알칼리 금속 히드록시드 (예, 리튬 히드록시드, 나트륨 히드록시드, 칼륨 히드록시드, 및 세슘 히드록시드) 와 같은 무기 염기의 염; 트리-(저급) 알킬아민 (예, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 및 N-에틸디이소프로필아민), 피리딘, 퀴놀린, 피페리딘, 이미다졸, 피콜린, 디메틸아미노피리딘, 디메틸아닐린, N-(저급) 알킬-모르폴린 (예, N-메틸모르폴린), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN), 1,8-디아자비시클로 [5.4.0]운데크-7-엔 (DBU), 및 1,4-디아자비시클로 [2.2.2] 옥탄 (DABCO) 과 같은 유기 염기의 염; 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 술페이트, 니트레이트, 및 포스페이트와 같은 무기산 염; 및 유기산 산 염, 예컨대 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말레에이트, 락테이트, 말레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 카르보네이트, 피크레이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 및 글루타메이트.
더욱이, 각 반응식에 나타낸 관심 화합물 또는 원료에 첨가된 용매화물 (예, 히드레이트 또는 에탄올레이트) 형태인 화합물이 또한 각 식에 포함된다. 용매화물의 바람직한 예는 히드레이트를 포함한다.
반응식 각각에 따라 수득된 각각의 관심 화합물은, 예를 들어 냉각 후, 여과, 농축 및 추출 등과 같은 단리 절차에 의한 미정제 반응 생성물로 반응 혼합물을 분리시키고, 컬럼 크로마토그래피 및 재결정화 등의 통상의 정제 절차로 미정제 반응 생성물을 적용시킴으로써 반응 혼합물로부터 단리 및 정제될 수 있다.
본 발명의 화학식 (1) 로 나타낸 화합물은 또한 이성질체, 예컨대 기하 이성질체, 입체 이성질체 및 광학 이성질체도 당연 포함한다.
각종 이성질체는 이성질체 사이의 물리화학적 성질의 차이를 이용해 표준 방법에 의해 단리할 수 있다. 예를 들어, 라세미 화합물은 일반적인 광학 분할법에 의해 [예를 들어, 일반적인 광학 활성산 (타르타르산 등) 을 이용한 부분입체이성질체 염으로의 전환 후 광학 분할하는 것을 포함하는 방법] 입체적으로 순수한 이성질체로 전환할 수 있다. 부분입체이성질체성 혼합물은 예를 들어 분별 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다. 광학 활성 화합물은 또한 적절한 광학 활성 출발 물질을 이용해 제조할 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 원자(들)가 특정 원자 질량 또는 원자 번호를 갖는 하나 이상의 원자(들)로 치환된 점을 제외한 화학식 (1) 로 나타낸 화합물과 동일한 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 황, 불소 및 염소 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 18F, 및 36Cl 을 포함한다. 임의의 동위원소 및/또는 기타 원자의 기타 동위원소를 포함하는 이들 특정 동위원소-표지된 본 발명의 화합물, 예를 들어 방사선동위원서 (예, 3H 및 14C)-혼입된 화합물은 조직에서 기질 및/또는 약물의 분포에 대한 검정에 유용하다. 3중수소화 (즉, 3H) 및 탄소-14 (즉, 14C) 동위원소가 특히 바람직한데 그 이유는 이의 용이한 제조 및 검출능 때문이다. 더욱이, 중질의 동위원소, 예컨대 중실 수소 (즉, 2H) 에 의한 치환이 대사 안정성의 개선, 예를 들어 생체 내 반감기 증대 또는 투여 필요량 감소에서 기인되는 특정 치료상의 이점을 가져올 것으로 기대될 수 있다. 본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 상기 반응식 및/또는 하기의 실시예에 있어서 개시되어 있는 방법에 의해, 비표지 (unlabeled) 시약을, 용이하게 수득가능한 동위원소-표지 시약으로 치환함으로써 제조할 수 있다.
활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 제제를 기술할 것이다.
약학적 제제는 본 발명의 화합물을 통상적인 투여 형태의 약학 제제로 제작하여 수득되며, 충전제, 증량제, 결합제, 보습제, 붕괴제, 계면활성제 및 윤활제 등의 통상 사용되는 희석제 및/또는 부형제를 이용해 제조된다.
상기 약학적 제제는 치료 목적에 따라 각종 형태 중에서 선택될 수 있다. 이의 전형적인 예는 정제, 환약, 분말, 용액, 현탁액, 유화액, 과립, 캡슐, 좌제 및 주사제 (용액, 현탁액 등) 을 포함한다.
정제 형태를 형성하는데 사용되는 당업계에 공지된 담체가 널리 사용될 수 있다. 이의 예는 하기를 포함한다: 부형제, 예컨대 락토오스, 수크로오스, 나트륨 클로라이드, 글루코오스, 우레아, 전분, 칼슘 카르보네이트, 카올린, 및 결정질 셀룰로오스; 결합제, 예컨대 물, 에탄올, 프로판올, 단순 시럽, 글루코오스 용액, 전분 용액, 젤라틴 용액, 카르복시메틸셀룰로오스, 쉘락, 메틸셀룰로오스, 칼륨 포스페이트, 및 폴리비닐 피롤리돈; 붕괴제, 예컨대 건조 전분, 나트륨 알기네이트, 아가 분말, 라미나란 (laminaran) 분말, 나트륨 바이카르보네이트, 칼슘 카르보네이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 나트륨 라우릴 술페이트, 스테아르산 모노글리세리드, 전분, 및 락토오스; 분해 저해제, 예컨대 수크로오스, 스테아린, 카카오 버터 및 수소화 오일; 흡수 촉진제, 예컨대 4차 암모늄 베이스 및 나트륨 라우릴 술페이트; 보습제, 예컨대 글리세린 및 전분; 흡착제, 예컨대 전분, 락토오스, 카올린, 벤토나이트, 및 콜로이드 규산; 및 윤활제, 예컨대 정제 탈크, 스테아레이트, 붕산 분말, 및 폴리에틸렌 글리콜.
더욱이, 정제는 필요에 따라 통상적인 코팅 물질을 이용해 코팅되어 예를 들어 당의정, 젤라틴-코팅 정제, 장용 코팅 정제, 필름-코팅 정제 및 이중층 또는 다중층 정제를 제조할 수 있다.
환약 형성에 사용되는 당업계에 공지된 담체가 널리 사용될 수 있다. 그 예는 하기를 포함한다: 부형제, 예컨대 글루코오스, 락토오스, 전분, 카카오 버터, 수소화 식물성 오일, 카올린 및 탈크; 결합제, 예컨대 검 아라빅 분말, 분말화 트라가캔트, 젤라틴 및 에탄올; 및 붕괴제, 예컨대 라미나란 및 아가.
좌제 형태를 형성하기 위해 사용되는 당업계에 공지된 담체가 널리 사용될 수 있다. 이 예는 폴리에틸렌 글리콜, 카카오 버터, 고급 알코올, 고급 알코올의 에스테르, 젤라틴, 및 반합성 글리세리드를 포함한다.
화학식 (1) 로 나타낸 화합물이 주사액으로서 제조되는 경우, 용액, 유화액 및 현탁액은 멸균되고 혈액과 등장성인 것이 바람직하다. 상기 용액, 유화액 및 현탁액 형태를 형성하기 위해 사용되는 당업계에 공지된 희석제가 널리 사용될 수 있다. 그 예는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 에톡시화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시화 이소스테아릴 알코올, 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르를 포함한다. 이 경우, 약학적 제제는 통상의 염, 글루코오스, 또는 글리세린을 등장성 용액을 제조하기에 충분량으로 포함할 수 있고, 통상의 가용화제, 버퍼, 무통화제 등을 포함할 수 있고, 필요에 따라 착색제, 보존제, 향료, 풍미제, 감미제 등 및/또는 기타 약물을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 약학적 제제에 포함되어 있는 양은 특별히 한정되어 있지 않으며 적절히 넓은 범위 내에서 선택될 수 있다. 본 발명의 화합물은 약학적 제제에 대해 바람직하게 약 1 내지 70 중량% 의 양으로 포함되는 것이 통상적이다.
본 발명에 따른 약학적 제제의 투여 방법은 특별히 한정되지 않는다. 약학적 제제는 각종 투여 형태, 환자의 나이, 성별 및 중증도 및 기타 조건에 따른 방법에 의해 투여된다. 예를 들어, 정제, 환약, 용액, 현탁액, 유화액, 과립 및 캡슐은 경구 투여된다. 더욱이, 주사제는 단독으로 또는 글루코오스 또는 아미노산 등의 통상적인 보액과의 혼합물로서 정맥내 투여될 수 있거나, 또는 필요에 따라 근육내, 피내, 피하 또는 복강내 단독으로 투여될 수 있다. 좌제의 경우에는, 직장내에 투여된다.
약학적 제제의 투여량은 환자의 연령, 성별 및 질병 상태 및 기타 조건에 따라 적절히 선택될 수 있다. 약학적 제제는 통상 1 일 1 회 또는 수 회 체중 1 kg 당 약 0.001 내지 100 mg, 바람직하게 약 0.001 내지 50 mg 의 1일 투여량으로 투여된다.
투여량은 각종 조건에 따라 가변적이다. 따라서, 일부 경우, 상기 범위보다 적은 투여량이면 충분하다. 기타 경우, 상기 범위 초과의 투여량도 요구된다.
본 발명의 헤테로시클릭 화합물은 1, 2 또는 3 개의 모노아민 (세로토닌, 노르에피네프린, 및 도파민) 에 대한 재흡수 저해 효과를 가진다.
본 발명의 헤테로시클릭 화합물은 모노아민 흡수 저해 활성을 갖는 기존의 화합물과 비교시, 3 가지의 모노아민 중 임의의 하나, 임의의 2 종 또는 모두에 대해 시험관 내 또는 생체 외 테스트에서 현저하게도 강한 흡수 저해 활성을 가진다. 더욱이, 본 발명의 헤테로시클릭 화합물은 모노아민 흡수 저해 활성을 갖는 기존의 화합물과 비교시, 3 종의 모노아민 중 임의의 하나, 임의의 2 종 또는 모두에서의 증가에 대해 뇌 미소투석법 연구에서 현저히 강한 활성을 보인다.
본 발명의 헤테로시클릭 화합물은 당업계에 공지된 항우울제와 비교시 광범위한 치료 스펙트럼을 가진다.
본 발명의 헤테로시클릭 화합물은 단기 투여 조차에서도 충분한 치료적 효과를 발휘한다.
본 발명의 헤테로시클릭 화합물은 생이용율이 우수하고, 간에서의 대사 효소에 대한 저해 활성이 약하고, 부작용이 적고, 안전성이 우수하다.
본 발명의 헤테로시클릭 화합물은 뇌로의 이행성이 우수하다.
본 발명의 헤테로시클릭 화합물은 또한 우울증 스크리닝에 사용되는 마우스 강제 수영 테스트에서 강한 활성을 발휘한다. 더욱이, 본 발명의 헤테로시클릭 화합물은 우울증 스크리닝에 사용된 래트 강제 수영 테스트에서도 강한 활성을 또한 발휘한다. 나아가, 본 발명의 헤테로시클릭 화합물은 또한 우울증 스크리닝에서 사용된 레세르핀-유도 저체온 테스트에서도 강한 활성을 발휘한다.
본 발명의 헤테로시클릭 화합물은 불안 또는 스트레스 질환 모델인 마우스의 구슬 매몰 거동 (marble burying behavior) 테스트에서 및 공포-조건부 스트레스 모델에서 강한 활성을 발휘한다.
본 발명의 헤테로시클릭 화합물은 1, 2 또는 3 종의 모노아민 (세로토닌, 노르에피네프린, 및 도파민) 에 대한 재흡수 저해 효과를 가지므로, 그리하여 세로토닌, 노르에피네프린, 또는 도파민의 감소된 신경전달과 연관된 각종 장애를 치료하는데 유효하다.
상기 장애는 우울증 (예: 주요 우울 장애; 양극성 I 장애; 양극성 II 장애; 혼합 상태; 기분저하 장애; 급속 순환; 비정형 우울증; 계절성 정동 장애; 산후 우울증; 경증 우울증; 재발성 단기 우울 장애; 난치성 우울증/만성 우울증; 이중 우울증; 알코올-유도 기분 장애; 혼합성 불안-우울 장애; 쿠싱 증후군, 갑상선 기능 저하증, 부갑상선항진증, 애디슨병, 무월경-젖흐름 증후군, 파킨슨병, 알츠하이머병, 뇌혈관성 치매, 뇌경색, 뇌출혈, 지주막하 출혈, 당뇨병, 바이러스 감염, 다발 경화증, 만성 피로 증후군, 심장동맥병, 통증, 및 암, 등과 같은 각종 신체 질병으로 야기된 우울증; 중년기 우울증; 노년기 우울증; 소아 및 사춘기 우울증; 인터페론과 같은 약물에 의해 유도된 우울증, 등); 적응 장애로 야기된 우울증 상태, 적응 장애로 야기된 불안, 각종 질병으로 야기된 불안 [예: 신경 장애 (두부 손상, 뇌 감염, 및 내이 손상); 심혈관 장애 (심부전 및 부정맥); 내분비 장애 (부신항진증 및 갑상선기능항진증); 및 호흡 장애 (천식 및 만성 폐쇄 폐병)], 범불안 장애, 공포증 (예, 광장공포증, 사회 두려움, 단순 공포증, 사회 공포증, 사회 불안 장애, 적면공포증, 대인공포증, 고소공포증, 치과공포증, 주사공포증, 특정 공포증, 단순 공포증, 동물 공포증, 폐쇄공포증, 어둠공포증 및 공포 불안), 강박 장애, 공황 장애, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 증후군, 건강염려증 장애, 해리성 기억상실증, 회피 인격장애, 신체이형 장애, 섭식 장애 (예, 신경성 식욕부진 및 신경성 거식증), 비만, 화학물 의존성 (예, 알코올, 코카인, 헤로인, 페노바르비탈, 니코틴 및 벤조디아제핀에 대한 중독), 통증 (예, 만성 통증, 정신성 통증, 신경병성 통증, 환상 팔다리 통증, 대상포진후 신경통, 외상성 경부 증후군, 척수 손상 (SCI) 통증, 삼차신경통, 당뇨병 신경병증), 섬유근육통 (FMS), 알츠하이머병, 기억력 결핍 (예, 치매, 기억 장애, 및 연령 관련 인지 저하 (ARCD)), 파킨슨병 (예, 파킨슨병에서 비(非)운동/ 정신병 증상, 치매, 신경이완제유발 파킨슨 증후군, 및 지연성이상 운동증), 하지불편 질환, 내분비 장애 (예, 고프로락틴혈증), 혈관연축 (특히, 뇌 혈관구조에서), 소뇌 운동실조증, 위장 장애 (분비 및 운동성에서의 변화를 포함함), 정신분열병의 음성 증후군, 월경전 증후군, 복압 요실금, 뚜렛 장애, 주의력 결핍 과다 활동 장애 (ADHD), 자폐증, 아스퍼거 증후군, 충동 조절 장애, 발모벽, 병적도벽, 도박 장애, 군발두통, 편두통, 만성 발작성 반두증, 만성 피로 증후군, 조숙 사정, 남성 발기부전, 기면증, 일차성 수면과다증, 허탈발작, 수면 무호흡 증후군 및 두통 (혈관병과 연관) 을 포함한다.
실시예
이하, 본 발명을 참조예, 실시예 및 약리 시험을 참조하여 더 구체적으로 설명할 것이다. 라세미체 및 광학 활성 형태의 화학적 구조를 예를 들어 하기에 나타낸 바와 같이 지시한다.
라세미체
상대 배치 (configuration)
Figure pct00016
광학 활성 형태
절대 배치
Figure pct00017
참조예 1
시스-3,3-디메틸옥타히드로시클로펜타피라진-2-온의 제조
상대 배치
Figure pct00018
90% 아세톤 시아노히드린 (9.79 g, 104 mmol) 을 시스-시클로펜탄-1,2-디아민 (9.88 g, 98.6 mmol) 의 수성 (100 mL) 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 환류 하 16 시간 동안 교반했다. 용매를 반응 혼합물로부터 감압 하에서 제거한 후 에탄올로 공비 (azeotropy) 하였다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드/메탄올=1/10) 로 정제해 시스-3,3-디메틸옥타히드로시클로펜타피라진-2-온 (5.00 g, 30%) 을 백색 분말 형태로 수득했다.
Figure pct00019
하기에 나타낸 참조예 2 내지 12 의 화합물은 적절한 출발 재료를 이용해 참조예 1 에서와 동일한 방식으로 제조했다.
참조예 2
트랜스-3,3-디메틸옥타히드로시클로펜타피라진-2-온
상대 배치
Figure pct00020
참조예 3
시스-3,3-디메틸헥사히드로푸로[3,4-b]피라진-2-온
상대 배치
Figure pct00021
참조예 4
트랜스-3,3-디메틸헥사히드로푸로[3,4-b]피라진-2-온
상대 배치
Figure pct00022
참조예 5
(4aS,8aS)-3,3-디메틸옥타히드로퀴녹살린-2-온
절대 배치
Figure pct00023
참조예 6
(4aR,8aR)-3,3-디메틸옥타히드로퀴녹살린-2-온
절대 배치
Figure pct00024
참조예 7
트랜스-3,3-디에틸옥타히드로퀴녹살린-2-온
상대 배치
Figure pct00025
참조예 8
트랜스-옥타히드로-1'H-스피로[시클로부탄-1,2'-퀴녹살린]-3'-온
상대 배치
Figure pct00026
참조예 9
시스-옥타히드로-1'H-스피로[시클로부탄-1,2'-퀴녹살린]-3'-온
상대 배치
Figure pct00027
참조예 10
트랜스-옥타히드로-1'H-스피로[시클로헥산-1,2'-퀴녹살린]-3'-온
상대 배치
Figure pct00028
참조예 11
시스-3,3-디메틸데카히드로시클로헵타피라진-2-온
상대 배치
Figure pct00029
참조예 12
트랜스-3,3-디메틸데카히드로시클로헵타피라진-2-온
상대 배치
Figure pct00030
참조예 13
시스-4,4-디메틸옥타히드로시클로펜타[b][1,4]디아제핀-2-온의 제조
상대 배치
Figure pct00031
시스-시클로펜탄-1,2-디아민 (19.7 g, 197 mmol) 및 3-메틸-2-부테노산 (19.7 g, 197 mmol) 의 톨루엔 (200 mL) 현탁액을 Dean-Stark 기기를 사용하여 공비 조건 하 24 시간 동안 환류 하 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음 감압 하에서 농축하고, 침전된 결정을 여과 수집하였다. 수득한 결정을 에테르로 세정한 다음 건조시켜 시스-4,4-디메틸옥타히드로시클로펜타[b][1,4]디아제핀-2-온 (8.60 g, 24%) 을 담갈색 분말 형태로 수득했다.
Figure pct00032
하기 참조예 14 및 15 의 화합물을 적절한 출발 재료를 이용하여 참조예 13 에서와 동일한 방식으로 제조했다.
참조예 14
(5aS,9aS)-4,4-디메틸데카히드로[b][1,4]디아제핀-2-온
절대 배치
Figure pct00033
참조예 15
(5aR,9aR)-4,4-디메틸데카히드로[b][1,4]디아제핀-2-온
절대 배치
Figure pct00034
참조예 16
시스-2,2-디메틸옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피라진의 제조
상대 배치
Figure pct00035
리튬 알루미늄 히드라이드 (541 mg, 14.3 mmol) 를 시스-3,3-디메틸옥타히드로시클로펜타피라진-2-온 (2.00 g, 11.9 mmol) 의 무수 디옥산 (40 mL) 용액에 실온에서 교반 하에 첨가하고, 혼합물을 점차 가열하고 10 분 동안 환류 하 교반하였다. 반응 혼합물을 냉온까지 냉각하였다. 그 후, 여기에 나트륨 술페이트 데카히드레이트를 소량 분할해 수소 기체가 발생하지 않을 때까지 첨가했다. 이어서, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 불용물을 셀라이트를 통해 여과하고 여과액을 농축하였다. 수득한 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=1/10) 로 정제해 시스-2,2-디메틸옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피라진 (1.67 g, 91%) 을 담황색 오일 형태로 수득하였다.
Figure pct00036
하기 참조예 17 내지 34 의 화합물을 적절한 출발 재료를 이용하여 참조예 16 에서와 동일한 방식으로 제조하였다.
참조예 17
트랜스-2,2-디메틸옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피라진
상대 배치
Figure pct00037
참조예 18
시스-2,2-디메틸데카히드로시클로펜타[b][1,4]디아제핀
상대 배치
Figure pct00038
참조예 19
시스-2,2-디메틸옥타히드로푸로[3,4-b]피라진
상대 배치
Figure pct00039
참조예 20
트랜스-2,2-디메틸옥타히드로푸로[3,4-b]피라진
상대 배치
Figure pct00040
Figure pct00041
참조예 21
시스-2,2-디메틸데카히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀
상대 배치
Figure pct00042
참조예 22
(5aS,9aS)-2,2-디메틸데카히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀
절대 배치
Figure pct00043
참조예 23
(5aR,9aR)-2,2-디메틸데카히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀
절대 배치
Figure pct00044
참조예 24
시스-2,2-디메틸데카히드로퀴녹살린
상대 배치
Figure pct00045
참조예 25
트랜스-2,2-디메틸데카히드로퀴녹살린
상대 배치
Figure pct00046
참조예 26
(4aS,8aS)-2,2-디메틸데카히드로퀴녹살린
절대 배치
Figure pct00047
참조예 27
(4aR,8aR)-2,2-디메틸데카히드로퀴녹살린
절대 배치
Figure pct00048
참조예 28
트랜스-2,2-디에틸데카히드로퀴녹살린
상대 배치
Figure pct00049
참조예 29
트랜스-옥타히드로-1'H-스피로[시클로부탄-1,2'-퀴녹살린]
상대 배치
Figure pct00050
참조예 30
시스-옥타히드로-1'H-스피로[시클로부탄-1,2'-퀴녹살린]
상대 배치
Figure pct00051
참조예 31
트랜스-옥타히드로-1'H-스피로[시클로펜탄-1,2'-퀴녹살린]
상대 배치
Figure pct00052
참조예 32
트랜스-옥타히드로-1'H-스피로[시클로헥산-1,2'-퀴녹살린]
상대 배치
Figure pct00053
참조예 33
시스-2,2-디메틸데카히드로-1H-시클로헵타[b]피라진
상대 배치
Figure pct00054
참조예 34
트랜스-2,2-디메틸데카히드로-1H-시클로헵타[b]피라진
상대 배치
Figure pct00055
참조예 35
(2RS,4aSR,8aSR)-2-에틸데카히드로퀴녹살린의 제조
상대 배치
Figure pct00056
디클로로(펜타메틸시클로펜타디에닐)이리듐 (III) 이량체 (70 mg, 0.090 mmol) 및 나트륨 바이카르보네이트 (73 mg, 0.87 mmol) 를, 트랜스-시클로헥산-1,2-디아민 (2.00 g, 17.5 mmol) 및 (±)-1,2-부탄디올 (1.69 mL, 18.4 mmol) 의 수성 (20 mL) 용액에 실온에서 교반하면서 첨가했다. 탈기 및 아르곤 치환을 3 회 반복한 다읍 혼합물을 환류 하 24 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축했다. 수득한 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드/메탄올) 로 정제해 (2R*,4aS*,8aS*)-2-에틸데카히드로퀴녹살린 (2.03 g, 수율: 69%) 을 황색 고체 형태로 수득했다.
Figure pct00057
참조예 36
(4aS,8aS)-1-벤질데카히드로퀴녹살린의 제조
절대 배치
Figure pct00058
벤즈알데히드 (3.05 mL, 30.0 mmol) 를, (1S,2S)-시클로헥산-1,2-디아민 (3.43 g, 30.0 mmol) 의 메탄올 (300 mL) 용액에 실온에서 교반하면서 첨가해, 혼합물을 동일 온도에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 0℃ 로 냉각했다. 여기에, 나트륨 보로히드라이드 (2.27 g, 60.0 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 0℃ 에서 2 시간 교반했다. 반응 혼합물에, 물 (30 mL) 을 첨가하고, 생성물을 2 회 메틸렌 클로라이드 (50 mL) 로 추출했다. 유기층을 조합하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 다음 용매를 감압하에서 증류해냈다. 수득한 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제해 (1S,2S)-N-벤질시클로헥산-1,2-디아민 (cas no. 207450-11-1) (2.95 g, 수율: 48%) 을 담황색 오일 형태로 수득했다.
수득한 (1S,2S)-N-벤질시클로헥산-1,2-디아민 (2.90 g, 14.2 mmol) 을 메틸렌 클로라이드 (284 nL) 중에 용해했다. 상기 용액에, 60% 나트륨 히드라이드 (1.99 g, 49.7 mmol) 를 빙냉으로 및 질소 분위기 하 교반하면서 첨가했다. 5 분 후, (2-브로모에틸)디페닐술포늄 트리플루오로메탄술포네이트 (6.92 g, 15.6 mmol) 를 반응 혼합물에 빙냉 및 교반 하 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물에, 암모늄 클로라이드의 포화 수용액을 소 분할로 적가한 다음 생성물을 2 회 메틸렌 클로라이드 (100 mL) 로 추출했다. 유기층을 조합하고, 마그네슘 술페이트로 건조한 다음 용매를 감압하에서 증류해냈다. 수득한 잔류물을 NH-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제해, (4aS,8aS)-1-벤질데카히드로퀴녹살린 (2.28 g, 70%) 을 담갈색 고체 형태로 수득했다.
Figure pct00059
하기 참조예 37 내지 39 의 화합물을 적절한 출발 재료를 이용해 참조예 36 에서와 동일한 방식으로 제조했다.
참조예 37
(4aS,8aS)-1-벤질데카히드로퀴녹살린
절대 배치
Figure pct00060
참조예 38
시스-데카히드로퀴녹살린-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
상대 배치
Figure pct00061
참조예 39
시스-1-벤질데카히드로퀴녹살린
상대 배치
Figure pct00062
Figure pct00063
참조예 40
(4aR,8aS)-2,2-디메틸데카히드로퀴녹살린의 제조
절대 배치
Figure pct00064
참조예 41
(4aS,8aR)-2,2-디메틸데카히드로퀴녹살린
절대 배치
Figure pct00065
에탄올 (140 mL) 중 (-)-디벤조일-L-타르타르산 모노히드레이트 (13.8 g, 36.7 mmol) 를 시스-2,2-디메틸데카히드로퀴녹살린 (13.7 g, 81.4 mmol) 의 에탄올 (140 mL) 용액에 실온에서 교반하면서 첨가했다. 반응 혼합물을 30 분 동안 환류하 교반하고, 실온으로 냉각한 다음, 침전된 백색 결정을 여과 수집했다. 수집한 결정을 에탄올 (20 mL) 로 세정한 다음 건조하여 백색 고체 <1> (13.1 g) 를 수득했다. 상기 고체 <1> 을 수득시 수득된 여과액 및 세정액은 감압하에서 농축했다. 수득한 잔류물을 에탄올 (100 mL) 중에 용해했다. 상기 용액에, (+)-디벤조일-D-타르타르산 (13.1 g, 36.6 mmol) 의 에탄올 (130 mL) 용액을 실온에서 교반하면서 첨가하고, 침전된 결정을 여과 수집했다. 수득한 결정을 에탄올 (20 mL) 로 세정한 다음 건조시켜 담갈색 고체 <2> (16.6 g) 를 수득했다.
고체 <1> 의 메탄올 (130 mL)/물 (10 mL) 현탁액을 30 분 동안 환류 하 교반했다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 침전된 결정을 여과 수집했다. 침전된 결정을 메탄올 (10 mL) 로 세정한 다음 건조시켜 (4aR,8aS)-2,2-디메틸데카히드로퀴녹살린 디벤조일-L-타르트레이트 (11.4 g, 21.6 mmol) 를 백색 고체 형태로 수득했다 (시스-2.2-디메틸데카히드로퀴녹살린의 절대 배치는 백색 고체의 X-선 결정학적 분석을 통해 측정했음). 상기 고체를 1 N 나트륨 히드록시드 수용액 (44 mL) 에 용해시키고, 생성물을 에테르 (100 mL) 로 3 회 추출 및 메틸렌 클로라이드 (100 mL) 로 3 회 추출했다. 추출된 유기층을 조합하고, 마그네슘 술페이트로 건조시킨 다음 감압하에서 농축하여 (4aR,8aS)-2,2-디메틸데카히드로퀴녹살린 (3.44 g, 수율: 25%) 을 백색 고체 형태로 수득했다.
Figure pct00066
고체 <2> 의 메탄올 (130 mL)/물 (10 mL) 현탁액을 1 시간 동안 환류 하 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 결정을 여과 수집했다. 침전된 결정을 메탄올 (10 mL) 로 세정한 다음 건조시켜 (4aS,8aR)-2,2-디메틸데카히드로퀴녹살린 디벤조일-D-타르트레이트 (16.0 g, 30.4 mmol) 를 백색 고체 형태로 수득했다. 상기 고체를 1 N 나트륨 히드록시드 수용액 (65 mL) 에 용해하고, 생성물을 메틸렌 클로라이드 (100 mL) 로 3 회 추출했다. 추출된 유기층을 조합하고, 마그네슘 술페이트 상 건조한 다음, 감압하에서 농축하여 (4aS,8aR)-2,2-디메틸데카히드로퀴녹살린 (4.63 g, 수율: 34%) 을 담갈색 고체 형태로 수득했다.
Figure pct00067
하기 참조예 42 내지 45 의 화합물을 적절한 출발 재료를 이용해 참조예 40 및 41 에서와 동일한 방식으로 제조했다.
참조예 42
(4a'R,8a'S)-옥타히드로-1'H-스피로[시클로부탄-1,2'-퀴녹살린]
절대 배치
Figure pct00068
참조예 43
(4a'S,8a'R)-옥타히드로-1'H-스피로[시클로부탄-1,2'-퀴녹살린]
절대 배치
Figure pct00069
참조예 44
(4aR,8aS)-1-벤질데카히드로퀴녹살린
절대 배치
Figure pct00070
참조예 45
(4aS,8aR)-1-벤질데카히드로퀴녹살린
절대 배치
Figure pct00071
참조예 46
(트랜스-3-옥소데카히드로퀴녹살린-1-일)아세트산 에틸 에스테르의 제조
상대 배치
Figure pct00072
트랜스-시클로헥산-1,2-디아민 (3.00 g, 26.3 mmol) 을, 에탄올 (15 ml) 로 희석했다. 상기 용액에, 브로모에틸 아세테이트 (6.12 mL, 55.2 mmol) 를 빙냉으로 적가한 다음 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다.
반응 용액에, 물을 첨가하고, 혼합물을 교반했다. 생성물을 메틸렌 클로라이드로 추출했다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 마그네슘 술페이트로 건조한 후 여과했다. 여과액을 감압하에서 농축했다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드/메탄올) 로 분리 및 정제해 (트랜스-3-옥소데카히드로퀴녹살린-1-일)아세트산 에틸 에스테르 (2.35 g, 수율: 74.4%) 를 오렌지색 미립 고체 형태로 수득했다.
Figure pct00073
[참조예 47] 2-(트랜스-데카히드로퀴녹살린-1-일)에탄올의 제조
상대 배치
Figure pct00074
리튬 알루미늄 히드라이드 (1.00 g, 26.4 mmol) 를, 무수 디옥산 (40 ml) 중에 현탁했다. 현탁액에, (트랜스-3-옥소데카히드로퀴녹살린-1-일)아세트산 에틸 에스테르 (2.35 g, 9.78 mmol) 의 무수 디옥산 (10 ml) 용액을 실온에서 교반하면서 적가하고 이어서 혼합물을 10 분 동안 환류 하 교반했다. 반응 혼합물을 얼음 상 냉각하고, 나트륨 술페이트 데카히드레이트를 여기에 소 분획으로 기체가 발생하지 않을 때까지 첨가했다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 메틸렌 클로라이드로 세정한 다음 여과액을 감압하에서 농축하여 2-(트랜스-데카히드로퀴녹살린-1-일)에탄올 (1.74 g, 수율: 97%) 을 갈색 오일 형태로 수득했다.
Figure pct00075
참조예 48
트랜스-1-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]데카히드로퀴녹살린의 제조
상대 배치
Figure pct00076
트리에틸아민 (4.61 mL, 33.0 mmol) 및 후속해서 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (4.27 g, 28.3 mmol) 를, 2-(트랜스-데카히드로퀴녹살린-1-일)에탄올 (1.74 g, 9.44 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (40 mL) 용액에 빙냉 및 교반 하 첨가하여 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물에, 물 (100 mL) 을 첨가해 반응을 종료시켰다. 생성물을 메틸렌 클로라이드 (100 mL) 로 추출했다. 유기층을 물로 2 회 세정하고, 포화 염수로 1 회 세정한 다음 마그네슘 술페이트로 건조하고 감압하에서 농축했다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드/메탄올) 로 정제해 트랜스-1-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]데카히드로퀴녹살린 (2.00 g, 수율: 71%) 을 담갈색 오일 형태로 수득했다.
Figure pct00077
하기 참조예 50 및 51 의 화합물을 적절한 출발 재료를 이용해 참조예 1 에서와 동일한 방식으로 제조하였다.
참조예 50
(4a'S,8a'S)-옥타히드로-1'H-스피로[시클로부탄-1,2'-퀴녹살린]-3'-온
절대 배치
Figure pct00078
참조예 51
(4a'R,8a'R)-옥타히드로-1'H-스피로[시클로부탄-1,2'-퀴녹살린]-3'-온
절대 배치
Figure pct00079
하기 참조예 52 및 53 의 화합물을 적절한 출발 재료를 이용해 참조예 16 에서와 동일한 방식으로 제조하였다.
참조예 52
(4a'S,8a'S)-옥타히드로-1'H-스피로[시클로부탄-1,2'-퀴녹살린]
절대 배치
Figure pct00080
참조예 53
(4a'R,8a'R)-옥타히드로-1'H-스피로[시클로부탄-1,2'-퀴녹살린]
절대 배치
Figure pct00081
참조예 54
(4aS,8aR)-tert-부틸 4-벤질데카히드로퀴녹살린-1-카르복실레이트의 제조
절대 배치
Figure pct00082
디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.70 g, 7.79 mmol) 를, (4aR,8aS)-1-벤질데카히드로퀴녹살린 (1.63 g, 7.08 mmol) 의 MeOH (16 ml) 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 용매를 증류해낸 다음, 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (Hex-AcOEt) 로 정제해 (4aS,8aR)-tert-부틸 4-벤질데카히드로퀴녹살린-1-카르복실레이트 (2.38 g, 수율: 정량적) 를 무색 오일 형태로 수득했다.
Figure pct00083
하기 참조예 55 의 화합물을 적절한 출발 재료를 이용해 참조예 54 에서와 동일한 방식으로 제조했다.
참조예 55
(4aR,8aS)-tert-부틸 4-벤질데카히드로퀴녹살린-1-카르복실레이트
절대 배치
Figure pct00084
참조예 56
(4aS,8aR)-tert-부틸 데카히드로퀴녹살린-1-카르복실레이트의 제조 방법
절대 배치
Figure pct00085
Pearlman 촉매 (0.24 g) 를 (4aS,8aR)-tert-부틸 4-벤질데카히드로퀴녹살린-1-카르복실레이트 (2.4 g, 7.26 mmol) 의 EtOH (25 ml) 용액에 첨가했다. 상기 현탁액을 실온에서 1 시간 동안 수소 분위기 하에서 교반했다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과하고 잔류물을 EtOH 로 세정했다. 이어서, 여과액을 감압하에서 농축하여 무색 오일 형태로 (4aS,8aR)-tert-부틸 데카히드로퀴녹살린-1-카르복실레이트 (1.67 g, 수율: 96%) 를 수득했다.
Figure pct00086
하기 참조예 57 의 화합물을 적절한 출발 재료를 이용해 참조예 56 에서와 동일한 방식으로 제조했다.
참조예 57
(4aR,8aS)-tert-부틸 데카히드로퀴녹살린-1-카르복실레이트
절대 배치
Figure pct00087
참조예 58
시스 tert-부틸 4-(4-클로로페닐)데카히드로퀴녹살린-1-카르복실레이트의 제조 방법
상대 배치
Figure pct00088
시스 tert-부틸 데카히드로퀴녹살린-1-카르복실레이트 (240 mg, 0.999 mmol), 1-브로모-4-클로로벤젠 (211 mg, 1.10 mmol), Pd(OAc)2 (11.2 mg, 0.0499 mmol), t-Bu3P.HBF4 (14.5 mg, 0.0500 mmol), 및 NaOt-Bu (135 mg, 1.40 mmol) 의 톨루엔 (4 ml) 현탁액을 5 시간 동안 환류 하 질소 분위기 하에서 교반했다. 반응 용액을 실온으로 냉각했다. 이어서, 물 (0.5 mL) 및 AcOEt (10 mL) 를 상기에 첨가하고, 혼합물을 교반했다. 추가로 여기에 MgSO4 를 첨가하고, 혼합물을 교반했다. 불용물을 셀라이트를 통해 여과하고 셀라이트 층을 AcOEt (5 ml x 2) 로 세정했다. 이어서, 여과액을 감압하에서 농축했다. 수득한 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (Hex-AcOEt) 로 정제해 백색 고체 (87 mg, 수율: 25%) 를 수득했다.
Figure pct00089
하기 참조예 59 내지 63 의 화합물을 적절한 출발 재료를 이용해 참조예 35 에서와 동일한 방식으로 제조했다.
참조예 59
(4aS,8aS)-데카히드로퀴녹살린
절대 배치
Figure pct00090
참조예 60
(4aR,8aR)-데카히드로퀴녹살린
절대 배치
Figure pct00091
참조예 61
(2R,4aS,8aS)-2-메틸데카히드로퀴녹살린
절대 배치
Figure pct00092
참조예 62
(2S,4aR,8aR)-2-메틸데카히드로퀴녹살린
절대 배치
Figure pct00093
참조예 63
(2R,4aS,8aS)-2-에틸데카히드로퀴녹살린
절대 배치
Figure pct00094
실시예 1
(4aR,8aS)-3,3-디메틸-1-(1-(트리이소프로필실릴)-1H-인돌-6-일)데카히드로퀴녹살린의 제조
절대 배치
Figure pct00095
(4aS,8aR)-2,2-디메틸데카히드로퀴녹살린 (337 mg, 2.00 mmol), 6-브로모-1-(트리이소프로필실릴)-1H-인돌 (846 mg, 2.40 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (269 mg, 2.80 mmol), 팔라듐 (II) 아세테이트 (22.5 mg, 0.0902 mmol), 및 트리-tert-부틸포스핀 테트라플루오로보레이트 (29.1 mg, 0.101 mmol) 의 톨루엔 (8 mL) 현탁액을 5 시간 동안 환류 하 질소 분위기에서 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각했다. 이어서, 여기에 물 (0.5 mL) 및 에틸 아세테이트 (10 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 교반한 후 마그네슘 술페이트를 첨가했다. 불용물을 셀라이트를 통해 여과한 다음 여과액을 감압하에서 농축했다. 수득한 잔류물을 NH-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트) 로 정제해, 무색의 무정형 (4aR,8aS)-3,3-디메틸-1-(1-(트리이소프로필실릴)-1H-인돌-6-일)데카히드로퀴녹살린 (0.75 g, 수율: 85%) 을 수득했다.
Figure pct00096
실시예 2
(4aR,8aS)-1-(1H-인돌-6-일)-3,3-디메틸데카히드로퀴녹살린의 제조
절대 배치
Figure pct00097
테트라-n-부틸 암모늄 플루오라이드 (THF 중 1 M) (3.41 mL, 3.41 mol) 를 실온에서 교반과 함께 (4aR,8aS)-3,3-디메틸-1-(1-(트리이소프로필실릴)-1H-인돌-6-일)데카히드로퀴녹살린 (0.750 g, 1.71 mmol) 의 테트라히드로푸란 (15 mL) 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 용매를 반응 혼합물로부터 감압하에서 증류해냈다. 수득한 잔류물을 NH-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제해 백색 고체를 수득했다. 수득한 고체를 디이소프로필 에테르/헥산으로부터 재결정화해 (4aR,8aS)-1-(1H-인돌-6-일)-3,3-디메틸데카히드로퀴녹살린 (305 mg, 수율: 63%) 을 수득했다.
Figure pct00098
실시예 3
(4aS,8aS)-1-(4-클로로페닐)데카히드로퀴녹살린의 제조
절대 배치
Figure pct00099
1-클로로에틸 클로로포르메이트 (229 ㎕, 2.10 mmol) 를 (4aS,8aS)-1-벤질-4-(4-클로로페닐)데카히드로퀴녹살린 (0.650 g, 1.91 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (6.5 mL) 용액에 빙냉 및 교반 하 첨가했다. 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반한 후 반응 혼합물을 감압하에서 농축했다. 수득한 잔류물을 메탄올 (6.5 mL) 중에 용해하고, 상기 용액을 1 시간 동안 환류 하에서 교반했다. 용매를 반응 혼합물로부터 증류 제거했다. 수득한 잔류물에, 아세톤 (5 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 교반했다. 침전된 결정을 여과 수집했다. 수득한 결정을 아세톤 (1 mL) 으로 세정한 다음 건조해 (4aS,8aS)-1-(4-클로로페닐)데카히드로퀴녹살린 (253 mg, 수율: 53%) 을 백색 분말 형태로 수득했다.
Figure pct00100
실시예 4
시스-4-(벤조[b]티오펜-5-일)-1,2,2-트리메틸데카히드로퀴녹살린 히드로클로라이드의 제조
상대 배치
Figure pct00101
37% 수성 포름알데히드 용액 (0.81 mL, 9.9 mmol) 을, 시스-1-(벤조[b]티오펜-5-일)-3,3-디메틸데카히드로퀴녹살린 (298 mg, 0.992 mmol) 의 메탄올 (10 mL) 용액에 실온에서 교반하면서 첨가했다. 30 분 후, 나트륨 시아노보로히드라이드 (311 mg, 4.96 mmol) 및 아세트산 (0.30 mL) 을 실온에서 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 교반했다. 용매를 반응 혼합물로부터 감압하에서 증류해냈다. 이어서, 여기에 나트륨 바이카르보네이트의 포화 수용액 (50 mL) 을 첨가한 후, 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 2 회 추출했다. 유기층을 물로 2 회 세정하고 포화 염수로 1 회 세정한 후 마그네슘 술페이트로 건조하고 감압하에서 농축했다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드:메탄올=10:1) 로 정제해 갈색 오일을 수득했다. 4 N 염산/에틸 아세테이트 (0.6 mL) 를 수득한 오일의 에탄올 용액에 실온에서 교반과 함께 첨가하고, 침전된 결정을 여과 수집했다. 수득한 결정을 에틸 아세테이트로 세정한 다음 감압하에서 건조시켜 시스-4-(벤조[b]티오펜-5-일)-1,2,2-트리메틸데카히드로퀴녹살린 히드로클로라이드 (258 mg, 수율: 74%) 를 백색 분말 형태로 수득했다.
Figure pct00102
실시예 5
2-(트랜스-4-(나프탈렌-2-일)데카히드로퀴녹살린-1-일)에탄올 디히드로클로라이드의 제조
Figure pct00103
테트라-n-부틸 암모늄 플루오라이드 (THF 중 1 M) (2.1 mL, 2.1 mmol) 를, 트랜스-1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-4-(나프탈렌-2-일)데카히드로퀴녹살린 (820 mg, 1.93 mmol) 의 THF (10 mL) 용액에 실온에서 교반과 함께 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물에, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 생성 혼합물을 물로 2 회 세정하고 포화 염수로 1 회 세정한 다음 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고 감압하에서 농축했다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드:메탄올=10:1) 로 정제해 무색의 무정형 고체 (534 mg) 를 수득했다. 319 mg 분취량의 수득한 고체를 에탄올 중에 용해했다. 용액에, 4 N 염산/에틸 아세테이트 (1.0 mL) 를 실온에서 교반과 함께 첨가하고, 침전된 결정을 여과 수집했다. 수득한 결정을 에틸 아세테이트로 세정한 다음 감압하에서 건조시켜 2-(트랜스-4-(나프탈렌-2-일)데카히드로퀴녹살린-1-일)에탄올 디히드로클로라이드 (365 mg, 수율: 49%) 를 백색 분말 형태로 수득했다.
Figure pct00104
실시예 77
(4aS,8aR)-1-(7-플루오로벤조푸란-4-일)-3,3-디메틸데카히드로퀴녹살린의 제조
절대 배치
Figure pct00105
(4aR,8aS)-2,2-디메틸데카히드로퀴녹살린 (168 mg, 0.998 mmol), 4-브로모-7-플루오로벤조푸란 (258 mg, 1.20 mmol), Pd(OAc)2 (11.2 mg, 0.0499 mmol), t-Bu3P.HBF4 (14.5 mg, 0.0500 mmol), 및 NaOt-Bu (135 mg, 1.40 mmol) 의 톨루엔 (4 ml) 현탁액을 4 시간 동안 환류 하 질소 분위기 하에서 교반했다. 반응 용액을 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 여기에, 물 (0.5 mL) 및 AcOEt (10 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 교반했다. 여기에, 추가로 MgSO4 를 첨가하고, 혼합물을 교반했다. 불용물을 여과하고 잔류물을 AcOEt (5 mlx 2) 로 세정했다. 이어서, 여과액을 감압하에서 농축했다. 수득한 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (Hex-AcOEt) 로 정제해 무색 오일 (167 mg) 을 수득했다. 상기 오일을 헥산 (1 mL) 으로부터 결정화해 (4aS,8aR)-1-(7-플루오로벤조푸란-4-일)-3,3-디메틸데카히드로퀴녹살린 (107 mg, 수율: 35%) 을 백색 분말 형태로 수득했다.
Figure pct00106
실시예 106
(4aS,8aR)-1-(4-클로로페닐)-3,3-디메틸데카히드로퀴녹살린 히드로클로라이드의 제조
절대 배치
Figure pct00107
(4aR,8aS)-2,2-디메틸데카히드로퀴녹살린 (252 mg, 1.50 mmol), 1-브로모-4-클로로벤젠 (345 mg, 1.80 mmol), Pd(OAc)2 (16.8 mg, 0.0748 mmol), t-Bu3P.HBF4 (21.8 mg, 0.0751 mmol), 및 NaOt-Bu (202 mg, 2.10 mmol) 의 톨루엔 (10 ml) 현탁액을 5 시간 동안 환류 하 질소 분위기 하에서 교반했다. 반응 용액을 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 여기에 물 (0.5 mL) 및 AcOEt (10 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 교반했다. 여기에, MgSO4 를 추가로 첨가하고, 혼합물을 교반했다. 이어서, 불용물을 셀라이트를 통해 여과했다. 여과액을 감압하에서 농축하고 수득한 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (Hex-AcOEt) 로 정제했다. 수득한 오일을 1 N HCl-EtOH (3 mL) 중에 용해하고, 용매를 감압하에서 증류해내었다. 침전된 결정을 에탄올/아세톤으로부터 재결정화해 (4aS,8aR)-1-(4-클로로페닐)-3,3-디메틸데카히드로퀴녹살린 히드로클로라이드 (262 mg, 수율: 55%) 를 백색 분말 형태로 수득했다.
Figure pct00108
실시예 112
(4aS,8aR)-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3,3-디메틸데카히드로퀴녹살린 히드로클로라이드의 제조
절대 배치
Figure pct00109
(4aR,8aS)-2,2-디메틸데카히드로퀴녹살린 (168 mg, 0.998 mmol), 4-브로모-2-클로로-1-플루오로벤젠 (251 mg, 1.20 mmol), Pd(OAc)2 (11.2 mg, 0.0500 mmol), t-Bu3P.HBF4 (14.5 mg, 0.0500 mmol), 및 NaOt-Bu (135 mg, 1.40 mmol) 의 톨루엔 (10 ml) 현탁액을 5 시간 동안 환류 하 질소 분위기 하에서 교반했다. 반응 용액을 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 여기에 물 (0.5 mL) 및 AcOEt (10 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 교반했다. 여기에, 추가로 MgSO4 를 첨가하고, 혼합물을 교반했다. 이어서, 불용물을 여과했다. 여과액을 감압하에서 농축하고, 수득한 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (Hex-AcOEt) 로 정제했다. 수득한 오일을 1 N HCl-EtOH (3 mL) 중에 용해하고, 에탄올 감압하에서 증류해냈다. 침전된 결정을 에탄올/아세톤으로부터 재결정화해 (4aS,8aR)-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3,3-디메틸데카히드로퀴녹살린 히드로클로라이드 (153 mg, 수율: 46%) 을 백색 분말 형태로 수득했다.
Figure pct00110
실시예 150
5-((4aR,8aS)-3,3-디메틸데카히드로퀴녹살린-1-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카르보니트릴의 제조
절대 배치
Figure pct00111
(4aS,8aR)-2,2-디메틸데카히드로퀴녹살린 (168 mg, 0.998 mmol), 5-브로모-1-메틸-1H-인돌-2-카르보니트릴 (259 mg, 1.10 mmol), Pd(OAc)2 (11.2 mg, 0.0499 mmol), t-Bu3P.HBF4 (14.5 mg, 0.0500 mmol), 및 NaOt-Bu (135 mg, 1.40 mmol) 의 톨루엔 (4 ml) 현탁액을 4 시간 동안 환류 하 질소 분위기에서 교반했다. 반응 용액을 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 여기에 물 (0.5 mL) 및 AcOEt (10 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 교반했다. 여기에, 추가로 MgSO4 를 첨가하고, 혼합물을 교반했다. 불용물을 셀라이트를 통해 여과하고, 잔류물을 CH2Cl2:MeOH (3:1) (5 mLx 2) 로 세정했다. 이어서, 여과액을 감압하에서 농축했다. 수득한 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (Hex-AcOEt) 로 정제해 무색 오일을 수득했다. 상기 오일을 헥산 (1 mL) 으로 결정화하여 (4aS,8aR)-1-(7-플루오로벤조푸란-4-일)-3,3-디메틸데카히드로퀴녹살린 (148 mg, 수율: 46%) 을 담황색 분말 형태로 수득했다.
Figure pct00112
실시예 237
(4aS,8aS)-1-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,3-디메틸데카히드로퀴녹살린 히드로클로라이드의 제조
절대 배치
Figure pct00113
(4aS,8aS)-2,2-디메틸데카히드로퀴녹살린 (400 mg, 2.38 mmol), 4-브로모-2-클로로벤조니트릴 (669 mg, 3.09 mmol), Pd(OAc)2 (53 mg, 0.24 mmol), t-Bu3P.HBF4 (70 mg, 0.24 mmol), 및 t-BuONa (320 mg, 3.33 mmol) 의 톨루엔 (10 ml) 현탁액을 5 시간 동안 환류 하 질소 분위기에서 교반했다. 반응 용액을 냉각시켰다. 이어서, 불용물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 농축했다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH) 로 정제해 오렌지색 무정형 고체를 수득했다. 상기 무정형 고체를 에틸 아세테이트 (5 mL) 중에 용해했다. 4 N HCl/AcOEt (0.6 mL) 의 첨가로 침전된 결정을 여과 수집하고 감압하에서 건조시켜 (4aS,8aS)-1-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,3-디메틸데카히드로퀴녹살린 (304 mgm, 48%) 을 담 오렌지색 분말 형태로 수득했다.
Figure pct00114
실시예 579
(4a'R,8a'S)-4'-(7-메톡시벤조푸란-4-일)옥타히드로-1'H-스피로[시클로부탄-1,2'-퀴녹살린]의 제조
절대 배치
Figure pct00115
(4a'R,8a'S)-옥타히드로-1'H-스피로[시클로부탄-1,2'-퀴녹살린] (180 mg, 0.998 mmol), 4-브로모-7-메톡시벤조푸란 (250 mg, 1.10 mmol), Pd(OAc)2 (11.2 mg, 0.0499 mmol), t-Bu3P.HBF4 (14.5 mg, 0.0500 mmol), 및 NaOt-Bu (135 mg, 1.40 mmol) 의 톨루엔 (4 ml) 현탁액을 4 시간 동안 환류 하 질소 분위기에서 교반했다. 반응 용액을 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 여기에 물 (0.5 mL) 및 AcOEt (10 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 교반했다. 여기에, 추가로 MgSO4 를 첨가하고, 혼합물을 교반했다. 불용물을 여과하고, 잔류물을 AcOEt (5 mLx 2) 로 세정했다. 이어서, 여과액을 감압하에서 농축했다. 수득한 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (Hex-AcOEt) 로 정제해 무색 무정형 고체를 수득했다. 상기 고체를 헥산 (1 mL) 으로부터 결정화하여 (4a'R,8a'S)-4'-(7-메톡시벤조푸란-4-일)옥타히드로-1'H-스피로[시클로부탄-1,2'-퀴녹살린] (107 mg, 수율: 35%) 을 백색 분말 형태로 수득했다.
Figure pct00116
실시예 580
(4aS,8aR)-1-(6,7-디플루오로벤조푸란-4-일)-3,3-디메틸데카히드로퀴녹살린 히드로클로라이드의 제조
절대 배치
Figure pct00117
(4aR,8aS)-2,2-디메틸데카히드로퀴녹살린 (252 mg, 1.50 mmol), 4-브로모-6,7-디플루오로벤조푸란 (384 mg, 1.65 mmol), Pd(OAc)2 (16.8 mg, 0.0748 mmol), t-Bu3P.HBF4 (21.8 mg, 0.0751 mmol), 및 NaOt-Bu (202 mg, 2.10 mmol) 의 톨루엔 (6 ml) 현탁액을 3 시간 동안 환류 하 질소 분위기에서 교반했다. 반응 용액을 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 여기에 물 (0.5 mL) 및 AcOEt (10 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 교반했다. 여기에, 추가로 MgSO4 를 첨가하고, 혼합물을 교반했다. 이어서, 불용물을 셀라이트를 통해 여과했다. 여과액을 감압하에서 농축하고, 수득한 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (Hex-AcOEt) 로 정제해 담황색 오일을 수득했다 (193 mg). 상기 오일을 에탄올 (2 mL) 중에 용해했다. 상기 용액에, 1 N HCl-EtOH (1.2 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 교반했다. 침전된 결정을 여과 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정한 다음 감압하에서 건조시켜 (4aS,8aR)-1-(6,7-디플루오로벤조푸란-4-일)-3,3-디메틸데카히드로퀴녹살린 히드로클로라이드 (167 mg, 수율: 31%) 를 백색 분말 형태로 수득했다.
Figure pct00118
실시예 581
(4aS,8aS)-1-(2-시아노-1-(트리이소프로필실릴)-1H-인돌-5-일) 3,3-디메틸데카히드로퀴녹살린의 제조
절대 배치
Figure pct00119
(4aS,8aS)-2,2-디메틸데카히드로퀴녹살린 (200 mg, 1.19 mmol), 5-브로모-1-(트리이소프로필실릴)-1H-인돌-2-카르보니트릴 (493 mg, 1.31 mmol), Pd(OAc)2 (13.3 mg, 0.0594 mmol), tBu3P.HBF4 (17.2 mg, 0.0594 mmol), 및 t-BuONa (137 mg, 1.43 mmol) 의 톨루엔 (5 ml) 현탁액을 100℃ 에서 4 시간 동안 질소 분위기에서 교반했다. 불용물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 농축했다. 수득한 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (AcOEt/헥산) 로 정제해 (4aS,8aS)-1-(2-시아노-1-(트리이소프로필실릴)-1H-인돌-5-일) 3,3-디메틸데카히드로퀴녹살린 (430 mg, 78%) 을 백색 무정형 고체 형태로 수득했다.
Figure pct00120
실시예 582
(4aS,8aS)-1-(2-시아노-1H-인돌-5-일) 3,3-디메틸데카히드로퀴녹살린의 제조
절대 배치
Figure pct00121
테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1 M THF 용액, 0.73 mL, 0.73 mmol) 를 (4aS,8aS)-1-(2-시아노-1-(트리이소프로필실릴)-1H-인돌-5-일) 3,3-디메틸데카히드로퀴녹살린 (170 mg, 0.366 mmol) 의 무수 테트라히드로푸란 (5 mL) 용액에 실온에서 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 감압하에서 농축하고, 수득한 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (AcOEt/헥산=1/10→1/1) 로 정제했다. 용매를 감압하에서 제거했다. 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트/n-헥산으로부터 재결정화해 (4aS,8aS)-1-(2-시아노-1H-인돌-5-일) 3,3-디메틸데카히드로퀴녹살린 (30 mg, 수율: 27%) 을 백색 분말 형태로 수득했다.
Figure pct00122
실시예 583
(4aS,8aR)-1-(7-클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-3,3-디메틸데카히드로퀴녹살린의 제조
절대 배치
Figure pct00123
비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐 (25.6 mg, 0.0501 mmol) 의 톨루엔 (1 mL) 용액을 (4aR,8aS)-2,2-디메틸데카히드로퀴녹살린 (168 mg, 0.998 mmol), 4-브로모-7-클로로-2,3-디히드로-1H-인덴 (255 mg, 1.10 mmol), 및 NaOt-Bu (135 mg, 1.40 mmol) 의 톨루엔 (4 ml) 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 환류 하 질소 분위기에서 교반했다. 반응 용액을 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 여기에 물 (0.5 mL) 및 AcOEt (10 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 교반했다. 여기에, 추가로 MgSO4 를 첨가하고, 혼합물을 교반했다. 불용물을 셀라이트를 통해 여과하고, 잔류물을 AcOEt (5 mLx2)로 세정했다. 이어서, 여과액을 감압하에서 농축했다. 수득한 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (Hex-AcOEt) 로 정제해 백색 고체를 수득했다 (167 mg). 상기 고체를 에탄올/물로부터 재결정화해 (4aS,8aR)-1-(7-클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-3,3-디메틸데카히드로퀴녹살린 (136 mg, 수율: 43%) 을 백색 분말 형태로 수득했다.
Figure pct00124
실시예 584
(4aS,8aS)-1-(6-시아노나프탈렌-2-일)-3,3-디메틸데카히드로퀴녹살린 디히드로클로라이드의 제조
절대 배치
Figure pct00125
(4aR,8aS)-2,2-디메틸데카히드로퀴녹살린 (200 mg, 1.19 mmol), 6-브로모-2-나프토니트릴 (303 mg, 1.31 mmol), Pd(OAc)2 (13.3 mg, 0.0594 mmol), tBu3P.HBF4 (17.2 mg, 0.0594 mmol), 및 t-BuONa (137 mg, 1.43 mmol) 의 톨루엔 (5 ml) 현탁액을 100℃ 에서 4 시간 교반했다. 불용물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 농축했다. 수득한 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (AcOEt/헥산) 로 정제했다. 용매를 감압하에서 제거했다. 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해했다. 상기 용액에, 1 N 염산-에탄올을 첨가하고, 침전된 결정을 여과 수집했다. 수득한 결정을 감압하에서 건조시켜 (4aS,8aS)-1-(6-시아노나프탈렌-2-일)-3,3-디메틸데카히드로퀴녹살린 디히드로클로라이드 (303 mg, 수율: 65%) 을 백색 분말 형태로 수득했다.
Figure pct00126
실시예 585
(4aS,8aS)-3,3-디메틸-1-(1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)데카히드로퀴녹살린의 제조
절대 배치
Figure pct00127
(4aS,8aS)-2,2-디메틸데카히드로퀴녹살린 (200 mg, 1.19 mmol), 4-브로모-1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (462 mg, 1.31 mmol), Pd(OAc)2 (13.3 mg, 0.0594 mmol), tBu3P.HBF4 (17.2 mg, 0.0594 mmol), 및 t-BuONa (137 mg, 1.43 mmol) 의 톨루엔 (5 mL) 현탁액을 100℃ 에서 4 시간 동안 질소 분위기에서 교반했다. 불용물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 농축했다. 수득한 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (AcOEt/헥산) 로 정제해 (4aS,8aS)-3,3-디메틸-1-(1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)데카히드로퀴녹살린 (439 mg, 84%) 을 백색 무정형 고체 형태로 수득했다.
Figure pct00128
실시예 586
(4aS,8aS)-3,3-디메틸-1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)데카히드로퀴녹살린 푸마레이트의 제조
절대 배치
Figure pct00129
테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1 M THF 용액, 1.95 mL, 1.95 mmol) 을 (4aS,8aS)-3,3-디메틸-1-(1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)데카히드로퀴녹살린 (430 mg, 0.976 nmol) 의 무수 테트라히드로푸란 (5 mL) 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 감압하에서 농축하고, 수득한 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (AcOEt/헥산=1/10→1/1) 로 정제해 생성물 (370 mg, 1.30 mmol) 을 오일 형태로 수득했다. 상기 오일을 에탄올 (5 mL) 중에 용해했다. 상기 용액에, 푸마르산 (151 mg) 의 에탄올 (5 mL) 용액을 첨가하고, 에탄올을 감압하에서 제거했다. 수득한 고체를 에탄올/에틸 아세테이트로부터 재결정화해 5-((4aS,8aS)-3,3-디메틸데카히드로퀴녹살린-1-일)-1H-인돌-2-카르보니트릴 (246 mg, 수율: 63%) 을 백색 분말 형태로 수득했다.
Figure pct00130
실시예 587
(4aS,8aS)-1-(4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐)-3,3-디메틸데카히드로퀴녹살린 디히드로클로라이드의 제조
절대 배치
Figure pct00131
(4aR,8aS)-2,2-디메틸데카히드로퀴녹살린 (200 mg, 1.19 mmol), 4-브로모-1-디플루오로메톡시-2-플루오로벤젠 (315 mg, 1.31 mmol), Pd(OAc)2 (13.3 mg, 0.0594 mmol), tBu3P.HBF4 (17.2 mg, 0.0594 mmol), 및 t-BuONa (137 mg, 1.43 mmol) 의 톨루엔 (5 mL) 현탁액을 100℃ 에서 4 시간 동안 교반했다. 불용물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 농축했다. 수득한 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (AcOEt/헥산) 로 정제했다. 용매를 감압하에서 제거했다. 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해했다. 상기 용액에, 1 N 염산-에탄올을 첨가하고, 침전된 결정을 여과 수집했다. 수득한 결정을 감압하에서 건조하여 (4aS,8aS)-1-(4-디플루오로메톡시-3-플루오로페닐)-3,3-디메틸데카히드로퀴녹살린 디히드로클로라이드 (193 mg, 수율: 40%) 를 백색 분말 형태로 수득했다.
Figure pct00132
하기 표에 나타낸 예 6 내지 76, 78 내지 105, 107 내지 111, 113 내지 149, 151 내지 236, 238 내지 578, 588 내지 1656 의 화합물을 상응하는 적절한 출발 재료를 이용해 실시예에서와 동일한 방식으로 제조했다. 이들 표에서, 예를 들어 제조된 화합물은 결정 형태, m.p. (용융점), 염, 1H-NMR, 및 MS (질량 스펙트럼) 과 같은 물리적 특성을 지닌다.
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
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표 46
Figure pct00187
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약리 연구 1
래트 뇌 시냅토솜을 이용한 테스트 화합물의 세로토닌 (5-HT) 흡수 저해 활성의 측정
수컷 Wistar 래트를 단두하여, 이 래트의 뇌를 꺼내 절개해 전두 피질을 꺼냈다. 분리된 전두 피질을 20-배 중량의 0.32 몰농도 (M) 수크로오스 용액에 넣고 포터 균질화기 (potter homogenizer) 로 균질화하였다. 균질물을 1000 g 로 4℃ 에서 10 분 동안 원심분리하고, 상청액을 20000 g 로 4℃ 에서 20 분간 추가 원심분리하였다. 펠릿 (pellet) 을 인큐베이션 버퍼 (10 mM 글루코오스, 145 mM 나트륨 클로라이드, 4.5 mM 칼륨 클로라이드, 1.2 mM 마그네슘 클로라이드, 및 1.5 mM 칼슘 클로라이드를 함유한 20 mM HEPES 버퍼 (pH 7.4)) 에서 현탁했다. 현탁물을 미정제 시냅토솜 분획으로서 이용했다.
96-웰 둥근 바닥 플레이트의 각 웰, 및 파르길린 (최종 농도: 10 μM) 및 아스코르브산 (최종 농도: 0.2 mg/ml) 를 함유한 총 부피 200 ㎕ 의 용액을 이용하여 흡수 반응을 수행했다.
구체적으로, 용매, 미표지된 5-HT 및 단계 희석된 테스트 화합물을 분리해서 웰에 첨가하고, 각 웰에 1/10 의 최종 부피로 시냅토솜 분획을 첨가하고, 37℃ 에서 10 분 동안 예비인큐베이션하였다. 이어서, 여기에, 트리튬-표지된 5-HT 용액 (최종 농도: 8 nM) 을 첨가해 37℃ 에서 흡수 반응을 개시하였다. 10 분 후, 상기 흡수 반응을 96-웰 유리 섬유 필터 플레이트를 통한 흡인 여과를 통해 종료시켰다. 나아가, 필터를 냉 염수로 세정한 다음 충분히 건조시켰다. 여기에, MicroScint-O (PerkinElmer Co., Ltd.) 를 첨가해, 필터 상의 잔존 방사능을 측정했다.
용매만을 첨가해서 수득한 흡수치를 100% 로 정의하고, 미표지된 5-HT (최종 농도: 10 μM) 을 첨가해 수득한 흡수치 (비특이적 흡수치) 를 0% 로 정의했다. 테스트 화합물 농도 및 그 저해 활성으로부터 50% 저해 농도를 산출했다. 그 결과를 표 60 에 나타낸다.
Figure pct00464
Figure pct00465
약리 연구 2
래트 뇌 시냅토솜을 이용한 테스트 화합물의 노르에피네프린 (NE) 흡수 저해 활성의 측정
수컷의 Wistar 래트를 단두하여, 이 래트의 뇌를 꺼내 절개해 해마를 꺼냈다. 분리된 해마를 20-배 중량의 0.32 몰농도 (M) 수크로오스 용액에 넣고 포터 균질화기로 균질화하였다. 균질물을 1000 g 로 4℃ 에서 10 분 동안 원심분리하고, 상청액을 20000 g 로 4℃ 에서 20 분간 추가 원심분리하였다. 펠릿을 인큐베이션 버퍼 (10 mM 글루코오스, 145 mM 나트륨 클로라이드, 4.5 mM 칼륨 클로라이드, 1.2 mM 마그네슘 클로라이드, 및 1.5 mM 칼슘 클로라이드를 함유한 20 mM HEPES 버퍼 (pH 7.4)) 에서 현탁했다. 현탁물을 미정제 시냅토솜 분획으로서 이용했다.
96-웰 둥근 바닥 플레이트의 각 웰, 및 파르길린 (최종 농도: 10 μM) 및 아스코르브산 (최종 농도: 0.2 mg/ml) 를 함유한 총 부피 200 ㎕ 의 용액을 이용하여 흡수 반응을 수행했다.
구체적으로, 용매, 미표지된 NE 및 단계 희석된 테스트 화합물을 분리해서 웰에 첨가하고, 각 웰에 1/10 의 최종 부피로 시냅토솜 분획을 첨가하고, 37℃ 에서 10 분 동안 예비인큐베이션하였다. 이어서, 여기에, 트리튬-표지된 NE 용액 (최종 농도: 12 nM) 을 첨가해 37℃ 에서 흡수 반응을 개시하였다. 10 분 후, 상기 흡수 반응을 96-웰 유리 섬유 필터 플레이트를 통한 흡인 여과를 통해 종료시켰다. 나아가, 필터를 냉 염수로 세정한 다음 충분히 건조시켰다. 여기에, MicroScint-O (PerkinElmer Co., Ltd.) 를 첨가해, 필터 상의 잔존 방사능을 측정했다.
용매만을 첨가해서 수득한 흡수치를 100% 로 정의하고, 미표지된 NE (최종 농도: 10 μM) 을 첨가해 수득한 흡수치 (비특이적 흡수치) 를 0% 로 정의했다. 테스트 화합물 농도 및 그 저해 활성으로부터 50% 저해 농도를 산출했다. 그 결과를 표 61 에 나타낸다.
Figure pct00466
Figure pct00467
Figure pct00468
약리 연구 3
래트 뇌 시냅토솜을 이용한 테스트 화합물의 도파민 (DA) 흡수 저해 활성의 측정
수컷의 Wistar 래트를 단두하여, 이 래트의 뇌를 꺼내 절개해 선조체를 꺼냈다. 분리된 선조체를 20-배 중량의 0.32 몰농도 (M) 수크로오스 용액에 넣고 포터 균질화기로 균질화하였다. 균질물을 1000 g 로 4℃ 에서 10 분 동안 원심분리하고, 상청액을 20000 g 로 4℃ 에서 20 분간 추가 원심분리하였다. 펠릿을 인큐베이션 버퍼 (10 mM 글루코오스, 145 mM 나트륨 클로라이드, 4.5 mM 칼륨 클로라이드, 1.2 mM 마그네슘 클로라이드, 및 1.5 mM 칼슘 클로라이드를 함유한 20 mM HEPES 버퍼 (pH 7.4)) 에서 현탁했다. 현탁물을 미정제 시냅토솜 분획으로서 이용했다.
96-웰 둥근 바닥 플레이트의 각 웰, 및 파르길린 (최종 농도: 10 μM) 및 아스코르브산 (최종 농도: 0.2 mg/ml) 를 함유한 총 부피 200 ㎕ 의 용액을 이용하여 흡수 반응을 수행했다.
구체적으로, 용매, 미표지된 DA 및 단계 희석된 테스트 화합물을 분리해서 웰에 첨가하고, 각 웰에 1/10 의 최종 부피로 시냅토솜 분획을 첨가하고, 37℃ 에서 10 분 동안 예비인큐베이션하였다. 이어서, 여기에, 트리튬-표지된 DA 용액 (최종 농도: 2 nM) 을 첨가해 37℃ 에서 흡수 반응을 개시하였다. 10 분 후, 상기 흡수 반응을 96-웰 유리 섬유 필터 플레이트를 통한 흡인 여과를 통해 종료시켰다. 나아가, 필터를 냉 염수로 세정한 다음 충분히 건조시켰다. 여기에, MicroScint-O (PerkinElmer Co., Ltd.) 를 첨가해, 필터 상의 잔존 방사능을 측정했다.
용매만을 첨가해서 수득한 흡수치를 100% 로 정의하고, 미표지된 DA (최종 농도: 10 μM) 을 첨가해 수득한 흡수치 (비특이적 흡수치) 를 0% 로 정의했다. 테스트 화합물 농도 및 그 저해 활성으로부터 50% 저해 농도를 산출했다. 그 결과를 표 62 에 나타낸다.
Figure pct00469
Figure pct00470
약리 연구 4
강제 수영 테스트
본 테스트를 Porsolt et al. (Porsolt, R.D., et al., Behavioural despair in mice: A primary screening test for antidepressants. Arch. int. Pharmacodyn. Ther., 229, pp 327-336 (1977)) 의 방법에 따라 수행했다.
테스트 화합물을 5% 아라비아고무/염수 (w/v) 에 현탁하고, 이 현탁액을 수컷 ICR 마우스 (CLEA Japan, Inc. (JCL), 5 내지 6 주령) 에 경구 투여했다. 1 시간 후, 마우스를 수심이 9.5 cm 이고 수온이 21 내지 25℃ 인 수조에 넣고 그 직후 6 분간 수영하게 애쓰도록 두었다. 이어서, 마우스가 움직이지 않는 시간 (무동 시간) 을 마지막 4 분 동안에 측정했다. Melquest Ltd. 제작의 SCANET MV-20 AQ 시스템을 상기 무동 시간의 측정 및 분석에 사용했다.
이 실험에 있어서, 테스트 화합물로 처리된 동물은 무동 시간의 단축을 나타냈다. 이는 테스트 화합물이 항우울제로서 유용하다는 점을 입증한다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 (1) 로 나타낸 헤테로시클릭 화합물 또는 그 염:
    Figure pct00471

    [식 중, m, l, 및 n 은 각각 1 또는 2 의 정수를 나타내고; X 는 -O- 또는 -CH2- 을 나타내고;
    R1 은 수소, 저급 알킬기, 히드록시-저급 알킬기, 보호기, 또는 트리-저급 알킬실릴옥시-저급 알킬기를 나타내고;
    R2 및 R3 은 상동 또는 상이하고, 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬기를 나타내거나; 또는 R2 및 R3 이 결합되어 시클로-C3-C8 알킬기를 형성하고; 및
    R4 는 방향족 기 또는 헤테로시클릭기를 나타내고, 이때
    상기 방향족 또는 헤테로시클릭기는 하나 이상의 임의의 치환기(들)를 가질 수 있음].
  2. 제 1 항에 있어서,
    식 중,
    R4 는 하기 중 임의의 것을 나타내고:
    (1) 페닐기,
    (2) 인돌릴기,
    (3) 벤조티에닐기,
    (4) 나프틸기,
    (5) 벤조푸릴기,
    (6) 퀴놀릴기,
    (7) 이소퀴놀릴기,
    (8) 피리딜기,
    (9) 티에닐기,
    (10) 디히드로벤족사지닐기,
    (11) 디히드로벤조디옥시닐기,
    (12) 디히드로퀴놀릴기,
    (13) 크로마닐기,
    (14) 퀴녹살리닐기,
    (15) 디히드로인데닐기,
    (16) 디히드로벤조푸릴기,
    (17) 벤조디옥솔릴기,
    (18) 인다졸릴기,
    (19) 벤조티아졸릴기,
    (20) 인돌리닐기,
    (21) 티에노피리딜기,
    (22) 테트라히드로벤즈아제피닐기,
    (23) 테트라히드로벤조디아제피닐기,
    (24) 디히드로벤조디옥세피닐기,
    (25) 플루오레닐기,
    (26) 피리다지닐기,
    (27) 테트라히드로퀴놀릴기,
    (28) 카르바졸릴기,
    (29) 페난트릴기,
    (30) 디히드로아세나프틸레닐기,
    (31) 피롤로피리딜기,
    (32) 안트릴기,
    (33) 벤조디옥시닐기,
    (34) 피롤리디닐기,
    (35) 피라졸릴기,
    (36) 옥사디아졸릴기,
    (37) 피리미디닐기,
    (38) 테트라히드로나프틸기,
    (39) 디히드로퀴나졸리닐기,
    (40) 벤족사졸릴기,
    (41) 티아졸릴기,
    (42) 퀴나졸리닐기,
    (43) 프탈라지닐기,
    (44) 피라지닐기, 및
    (45) 크로메닐기, 이때
    이들 방향족 또는 헤테로시클릭기는 하기로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들):
    (1-1) 할로겐 원자,
    (1-2) 저급 알킬기,
    (1-3) 저급 알카노일기,
    (1-4) 할로겐-치환된 저급 알킬기,
    (1-5) 할로겐-치환된 저급 알콕시기,
    (1-6) 시아노기,
    (1-7) 저급 알콕시기,
    (1-8) 저급 알킬티오기,
    (1-9) 이미다졸릴기,
    (1-10) 트리-저급 알킬실릴기,
    (1-11) 저급 알킬기(들)를 가질 수 있는 옥사디아졸릴기,
    (1-12) 옥소기(들)를 가질 수 있는 피롤리디닐기,
    (1-13) 저급 알콕시기(들)를 가질 수 있는 페닐기,
    (1-14) 저급 알킬아미노-저급 알킬기,
    (1-15) 옥소기,
    (1-16) 저급 알킬기(들)를 가질 수 있는 피라졸릴기,
    (1-17) 티에닐기,
    (1-18) 푸릴기,
    (1-19) 저급 알킬기(들)를 가질 수 있는 티아졸릴기,
    (1-20) 저급 알킬아미노기,
    (1-21) 저급 알킬기(들)를 가질 수 있는 피리미딜기,
    (1-22) 페닐-저급 알케닐기,
    (1-23) 할로겐 원자(들)를 가질 수 있는 페녹시기,
    (1-24) 페녹시-저급 알킬기,
    (1-25) 피롤리디닐-저급 알콕시기,
    (1-26) 저급 알킬술파모일기,
    (1-27) 저급 알킬기(들)를 가질 수 있는 피리다지닐옥시기,
    (1-28) 페닐-저급 알킬기,
    (1-29) 저급 알킬아미노-저급 알콕시기,
    (1-30) 이미다졸릴-저급 알킬기,
    (1-31) 페닐-저급 알콕시기,
    (1-32) 히드록시기,
    (1-33) 저급 알콕시카르보닐기,
    (1-34) 히드록시-저급 알킬기,
    (1-35) 옥사졸릴기,
    (1-36) 피페리딜기,
    (1-37) 피롤릴기,
    (1-38) 모르폴리닐-저급 알킬기,
    (1-39) 저급 알킬기(들)를 가질 수 있는 피페라지닐-저급 알킬기,
    (1-40) 피페리딜-저급 알킬기,
    (1-41) 피롤리디닐-저급 알킬기,
    (1-42) 모르폴리닐기, 및
    (1-43) 저급 알킬기(들)를 가질 수 있는 피페라지닐기
    를 가질 수 있는, 화학식 (1) 로 나타낸 헤테로시클릭 화합물 또는 그 염.
  3. 제 2 항에 있어서,
    식 중,
    R4 는 하기 중 임의의 것을 나타내고:
    (1) 페닐기,
    (2) 인돌릴기,
    (3) 벤조티에닐기,
    (4) 나프틸기,
    (5) 벤조푸릴기,
    (6) 퀴놀릴기,
    (7) 이소퀴놀릴기,
    (8) 피리딜기,
    (9) 티에닐기,
    (10) 디히드로벤족사지닐기,
    (11) 디히드로벤조디옥시닐기,
    (12) 디히드로퀴놀릴기,
    (13) 크로마닐기,
    (14) 퀴녹살리닐기,
    (15) 디히드로인데닐기,
    (16) 디히드로벤조푸릴기,
    (17) 벤조디옥솔릴기,
    (18) 인다졸릴기,
    (19) 벤조티아졸릴기,
    (20) 인돌리닐기,
    (21) 티에노피리딜기,
    (22) 테트라히드로벤즈아제피닐기,
    (23) 테트라히드로벤조디아제피닐기,
    (24) 디히드로벤조디옥세피닐기,
    (25) 플루오레닐기,
    (26) 피리다지닐기,
    (27) 테트라히드로퀴놀릴기,
    (28) 카르바졸릴기,
    (29) 페난트릴기,
    (30) 디히드로아세나프틸레닐기,
    (31) 피롤로피리딜기,
    (32) 안트릴기,
    (33) 벤조디옥시닐기,
    (34) 피롤리디닐기,
    (35) 피라졸릴기,
    (36) 옥사디아졸릴기,
    (37) 피리미디닐기,
    (38) 테트라히드로나프틸기,
    (39) 디히드로퀴나졸리닐기,
    (40) 벤족사졸릴기,
    (41) 티아졸릴기,
    (42) 퀴나졸리닐기,
    (43) 프탈라지닐기,
    (44) 피라지닐기, 및
    (45) 크로메닐기, 이때
    이들 방향족 또는 헤테로시클릭기가 하기로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환기(들):
    (1-1) 할로겐 원자,
    (1-2) 저급 알킬기,
    (1-3) 저급 알카노일기,
    (1-4) 할로겐-치환된 저급 알킬기,
    (1-5) 할로겐-치환된 저급 알콕시기,
    (1-6) 시아노기,
    (1-7) 저급 알콕시기,
    (1-8) 저급 알킬티오기,
    (1-9) 이미다졸릴기,
    (1-10) 트리-저급 알킬실릴기,
    (1-11) 1 개의 저급 알킬기를 가질 수 있는 옥사디아졸릴기,
    (1-12) 1 개의 옥소기를 가질 수 있는 피롤리디닐기,
    (1-13) 1 개의 저급 알콕시기를 가질 수 있는 페닐기,
    (1-14) 저급 알킬아미노-저급 알킬기,
    (1-15) 옥소기,
    (1-16) 1 개의 저급 알킬기를 가질 수 있는 피라졸릴기,
    (1-17) 티에닐기,
    (1-18) 푸릴기,
    (1-19) 1 개의 저급 알킬기를 가질 수 있는 티아졸릴기,
    (1-20) 저급 알킬아미노기,
    (1-21) 1 개의 저급 알킬기를 가질 수 있는 피리미딜기,
    (1-22) 페닐-저급 알케닐기,
    (1-23) 1 개의 할로겐 원자를 가질 수 있는 페녹시기,
    (1-24) 페녹시-저급 알킬기,
    (1-25) 피롤리디닐-저급 알콕시기,
    (1-26) 저급 알킬술파모일기,
    (1-27) 1 개의 저급 알킬기를 가질 수 있는 피리다지닐옥시기,
    (1-28) 페닐-저급 알킬기,
    (1-29) 저급 알킬아미노-저급 알콕시기,
    (1-30) 이미다졸릴-저급 알킬기,
    (1-31) 페닐-저급 알콕시기,
    (1-32) 히드록시기,
    (1-33) 저급 알콕시카르보닐기,
    (1-34) 히드록시-저급 알킬기,
    (1-35) 옥사졸릴기,
    (1-36) 피페리딜기,
    (1-37) 피롤릴기,
    (1-38) 모르폴리닐-저급 알킬기,
    (1-39) 1 개의 저급 알킬기를 가질 수 있는 피페라지닐-저급 알킬기,
    (1-40) 피페리딜-저급 알킬기,
    (1-41) 피롤리디닐-저급 알킬기,
    (1-42) 모르폴리닐기, 및
    (1-43) 1 개의 저급 알킬기를 가질 수 있는 피페라지닐기
    를 가질 수 있는 화학식 (1) 로 나타낸 헤테로시클릭 화합물 또는 그 염.
  4. 제 3 항에 있어서,
    식 중,
    m 은 2 를 나타내고; l 및 n 은 각각 1 의 정수를 나타내고; X 는 -CH2- 를 나타내고;
    R1 은 수소, 저급 알킬기, 히드록시-저급 알킬기, 벤질기, 또는 트리-저급 알킬실릴옥시-저급 알킬기를 나타내고; 및
    R4 는 하기 중 임의의 것을 나타내고:
    (1) 페닐기,
    (2) 인돌릴기,
    (4) 나프틸기,
    (5) 벤조푸릴기, 및
    (31) 피롤로피리딜기, 이때
    이들 방향족 또는 헤테로시클릭기는 하기로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환기(들):
    (1-1) 할로겐 원자,
    (1-2) 저급 알킬기,
    (1-3) 저급 알카노일기,
    (1-4) 할로겐-치환된 저급 알킬기,
    (1-5) 할로겐-치환된 저급 알콕시기,
    (1-6) 시아노기,
    (1-7) 저급 알콕시기,
    (1-8) 저급 알킬티오기,
    (1-9) 이미다졸릴기,
    (1-10) 트리-저급 알킬실릴기,
    (1-11) 1 개의 저급 알킬기를 가질 수 있는 옥사디아졸릴기,
    (1-12) 1 개의 옥소기를 가질 수 있는 피롤리디닐기,
    (1-13) 1 개의 저급 알콕시기를 가질 수 있는 페닐기,
    (1-14) 저급 알킬아미노-저급 알킬기,
    (1-15) 옥소기,
    (1-16) 1 개의 저급 알킬기를 가질 수 있는 피라졸릴기,
    (1-17) 티에닐기,
    (1-18) 푸릴기,
    (1-19) 1 개의 저급 알킬기를 가질 수 있는 티아졸릴기,
    (1-20) 저급 알킬아미노기,
    (1-21) 1 개의 저급 알킬기를 가질 수 있는 피리미딜기,
    (1-22) 페닐-저급 알케닐기,
    (1-23) 1 개의 할로겐 원자를 가질 수 있는 페녹시기,
    (1-24) 페녹시-저급 알킬기,
    (1-25) 피롤리디닐-저급 알콕시기,
    (1-26) 저급 알킬술파모일기,
    (1-27) 1 개의 저급 알킬기를 가질 수 있는 피리다지닐옥시기,
    (1-28) 페닐-저급 알킬기,
    (1-29) 저급 알킬아미노-저급 알콕시기,
    (1-30) 이미다졸릴-저급 알킬기,
    (1-31) 페닐-저급 알콕시기,
    (1-32) 히드록시기,
    (1-34) 히드록시-저급 알킬기,
    (1-35) 옥사졸릴기,
    (1-36) 피페리딜기,
    (1-37) 피롤릴기,
    (1-38) 모르폴리닐-저급 알킬기,
    (1-39) 저급 알킬기(들)를 가질 수 있는 피페라지닐-저급 알킬기,
    (1-40) 피페리딜-저급 알킬기,
    (1-41) 피롤리디닐-저급 알킬기,
    (1-42) 모르폴리닐기, 및
    (1-43) 1 개의 저급 알킬기를 가질 수 있는 피페라지닐기
    를 가질 수 있는 화학식 (1) 로 나타낸 헤테로시클릭 화합물 또는 그 염.
  5. 제 4 항에 있어서,
    식 중,
    R1 은 수소를 나타내고;
    R2 및 R3 은 상동 또는 상이하고, 각각 독립적으로 저급 알킬기를 나타내거나; 또는 R2 및 R3 이 결합되어 시클로-C3-C8 알킬기를 형성하고; 및
    R4 는 하기 중 임의의 것을 나타내고:
    (1) 페닐기,
    (2) 인돌릴기,
    (4) 나프틸기,
    (5) 벤조푸릴기, 및
    (31) 피롤로피리딜기, 이때
    이들 방향족 또는 헤테로시클릭기는 하기로부터 선택된 1 내지 2 개의 치환기(들):
    (1-1) 할로겐 원자,
    (1-2) 저급 알킬기,
    (1-5) 할로겐-치환된 저급 알콕시기,
    (1-6) 시아노기, 및
    (1-7) 저급 알콕시기
    를 가질 수 있는 화학식 (1) 로 나타낸 헤테로시클릭 화합물 또는 그 염.
  6. 제 5 항에 있어서, 하기로부터 선택되는, 화학식 (1) 로 나타낸 헤테로시클릭 화합물 또는 그 염:
    (4aS,8aR)-1-(4-클로로페닐)-3,3-디메틸데카히드로퀴녹살린,
    2-클로로-4-((4aS,8aS)-3,3-디메틸옥타히드로퀴녹살린-1(2H)-일)벤조니트릴,
    (4aS,8aR)-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3,3-디메틸데카히드로퀴녹살린,
    (4aS,8aR)-1-(7-플루오로벤조푸란-4-일)-3,3-디메틸데카히드로퀴녹살린,
    5-((4aR,8aS)-3,3-디메틸옥타히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카르보니트릴,
    (4a'R,8a'S)-4'-(7-메톡시벤조푸란-4-일)옥타히드로-1'H-스피로[시클로부탄-1,2'-퀴녹살린],
    (4aS,8aR)-1-(6,7-디플루오로벤조푸란-4-일)-3,3-디메틸데카히드로퀴녹살린,
    5-((4a5,8aS)-3,3-디메틸옥타히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-1H-인돌-2-카르보니트릴,
    (4aS,8aR)-1-(7-클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-3,3-디메틸데카히드로퀴녹살린,
    6-((4aS,8aS)-3,3-디메틸옥타히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-나프토니트릴,
    (4aS,8aS)-3,3-디메틸-1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)데카히드로퀴녹살린, 및
    (4aS,8aS)-1-(4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐)-3,3-디메틸데카히드로퀴녹살린.
  7. 활성 성분으로서 제 1 항에 따른 화학식 (1) 로 나타낸 헤테로시클릭 화합물 또는 그 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  8. 활성 성분으로서 제 1 항에 따른 화학식 (1) 의 헤테로시클릭 화합물 또는 그 염을 포함하는, 세로토닌, 노르에피네프린 또는 도파민의 감소된 신경전달에 의해 야기된 장애에 대한 예방 및/또는 치료제.
  9. 제 8 항에 있어서, 장애가 우울증, 적응 장애로 야기된 우울증 상태, 적응 장애로 야기된 불안, 각종 질병으로 야기된 불안, 범불안 장애, 공포증, 강박 장애, 공황 장애, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애, 건강염려증, 해리성 기억상실증, 회피 인격장애, 신체이형 장애, 섭식 장애, 비만, 화학물 의존성, 통증, 섬유근육통, 알츠하이머병, 기억력 결핍, 파킨슨병, 하지불편 증후군, 내분비 장애, 혈관연축, 소뇌 운동실조증, 위장 장애, 정신분열병의 음성 증후군, 월경전 증후군, 복압 요실금, 뚜렛 장애, 주의력 결핍 과다 활동 장애 (ADHD), 자폐증, 아스퍼거 증후군, 충동 조절 장애, 발모벽, 병적도벽, 도박 장애, 군발두통, 편두통, 만성 발작성 반두증, 만성 피로 증후군, 조숙 사정, 남성 발기부전, 기면증, 일차성 수면과다증, 허탈발작, 수면 무호흡 증후군 및 두통으로 이루어진 군으로부터 선택되는 예방 및/또는 치료제.
  10. 제 9 항에 있어서, 우울증이 주요 우울 장애; 양극성 I 장애; 양극성 II 장애; 혼합 상태; 기분저하 장애; 급속 순환; 비정형 우울증; 계절성 정동 장애; 산후 우울증; 경증 우울증; 재발성 단기 우울 장애; 난치성 우울증; 만성 우울증; 이중 우울증; 알코올-유도 기분 장애; 혼합성 불안-우울 장애; 쿠싱 증후군, 갑상선 기능 저하증, 부갑상선항진증, 애디슨병, 무월경-젖흐름 증후군, 파킨슨병, 알츠하이머병, 뇌혈관성 치매, 뇌경색, 뇌출혈, 지주막하 출혈, 당뇨병, 바이러스 감염, 다발 경화증, 만성 피로 증후군, 심장동맥병, 통증, 암, 등과 같은 각종 신체 질병으로 야기된 우울증; 중년기 우울증; 노년기 우울증; 소아 및 사춘기 우울증; 인터페론과 같은 약물에 의해 유도된 우울증, 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 예방 및/또는 치료제.
  11. 제 9 항에 있어서, 각종 질병으로 야기된 불안이 두부 손상, 뇌 감염, 내이 손상, 심부전, 부정맥, 부신항진증, 갑상선기능항진증, 천식 및 만성 폐쇄 폐병에 의해 야기된 불안으로 이루어진 군으로부터 선택되는 예방 및/또는 치료제.
  12. 제 9 항에 있어서, 통증이 만성 통증, 정신성 통증, 신경병성 통증, 환상 팔다리 통증, 대상포진후 신경통, 외상성 경부 증후군, 척수 손상 통증, 삼차신경통, 당뇨병 신경병증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 예방 및/또는 치료제.
  13. 약물로서의, 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (1) 의 헤테로시클릭 화합물 또는 그 염의 용도.
  14. 세로토닌 재흡수 저해제 및/또는 노르에피네프린 재흡수 저해제 및/또는 도파민 재흡수 저해제로서의, 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (1) 의 헤테로시클릭 화합물 또는 그 염의 용도.
  15. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (1) 의 헤테로시클릭 화합물 또는 그 염을 인간 또는 동물에 투여하는 것을 포함하는, 세로토닌, 노르에피네프린 또는 도파민의 감소된 신경전달에 의해 야기된 장애의 치료 및/또는 예방 방법.
  16. 하기 화학식 (1) 의 헤테로시클릭 화합물 또는 그 염의 제조 방법으로서:
    Figure pct00472

    [식 중, m, l 및 n 은 각각 1 또는 2 의 정수를 나타내고; X, R1, R2, 및 R3 은 제 1 항에서 상기에서 정의됨]
    상기 방법은 하기 화학식으로 나타낸 화합물:
    Figure pct00473

    [식 중, m, l 및 n 은 각각 1 또는 2 의 정수를 나타내고; X, R1, R2, 및 R3 은 제 1 항에서 상기에 정의됨]
    및 하기 화학식으로 나타낸 화합물:
    Figure pct00474

    [식 중, R4 는 제 1 항에서 상기 정의되고, X1 은 이탈이기임]
    을 반응시키는 것을 포함하는 방법.
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