BR102012028120A2 - Composto derivado de ingenol, composição farmacêutica, medicamento, uso de uma ou mais derivados de ingenol e método de tratamento - Google Patents

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Abstract

COMPOSTO DERIVADO DE INGENOL, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MEDICAMENTO, USO DE UM OU MAIS DERIVADOS DE INGENOL E MÉTODO DE TRATAMENTO A presente invenção refere-se a novos compostos derivados de ingenol para o tratamento de câncer. Em outros aspectos a invenção refere-se a composição farmacêutica, medicamento e método de tratamento de câncer.

Description

COMPOSTO DERIVADO DE INGENOL, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MEDICAMENTO, USO DE UM OU MAIS DERIVADOS DE INGENOL E MÉTODO DE TRATAMENTO Campo da invenção A presente invenção refere-se, na sua generalidade, a novos compostos derivados de ingenol no tratamento de câncer. Em outros aspectos a invenção refere-se a composição farmacêutica, medicamento e método de tratamento de câncer.
Antecedentes Câncer é o nome dado a um grupo de mais de 100 doenças que tem em comum o crescimento desorganizado de células que invadem tecidos e órgãos, e que podem se espalhar para outras regiões do corpo, naquilo que é chamado de metástase.
Diferentes tipos de câncer correspondem aos vários tipos de células do corpo. Por exemplo, existem diversos tipos de câncer de pele, porque a pele é formada por mais de um tipo de células. Se o câncer tem inicio nos tecidos epiteliais como pele ou mucosas é denominado carcinoma. Se começa nos tecidos conjuntivos como osso, músculo ou cartilagem é chamado de sarcoma. Outras características que diferenciam os diversos tipos de câncer entre si, são a velocidade de multiplicação das células e a capacidade das mesmas de invadirem tecidos e órgãos vizinhos ou distantes de sua origem. A dificuldade para o efetivo tratamento do câncer consiste em estabelecer a distinção entre as células malignas e as células normais do corpo. Ambas são provenientes da mesma origem e são muito semelhantes, daí não haver reconhecimento significativo por parte do sistema imunológico quanto à ameaça (Weiner, 2008) . Até o momento, o câncer pode ser tratado por cirurgia, quimioterapia, radioterapia e imunoterapia (terapia com anticorpo monoclonal). A escolha do tratamento depende da localização, grau do tumor e do estágio da doença, bem como 0 estado geral do paciente. A remoção completa do tumor sem danos para o resto do organismo, é o principal objetivo do tratamento. Algumas vezes, isso pode ser obtido através da cirurgia, mas a propensão da doença invadir os tecidos adjacentes ou a sua propagação para sítios distantes (metástase), muitas vezes limita a sua eficácia. A eficácia da quimioterapia, na maioria das vezes, é limitada pela sua toxicidade para os outros tecidos (células) do organismo, assim como a radioterapia, também pode causar danos ao tecido normal. Na imunoterapia, as células carcinogênicas desenvolvem mecanismos para escapar da resposta imunológica, fenômeno conhecido como resistência ao tratamento.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A busca por novos meios de tratar câncer é um processo em andamento constante, e dentro dessa dinâmica, foram desenvolvidos novos princípios ativos para serem úteis no tratamento de câncer, aliados a baixa toxicidade.
Dentro de um primeiro aspecto, a presente invenção concerne compostos derivado de ingenol de fórmula 1 FÓRMULA I onde A é fenila, CH3- ou CH2=CH-, e B é —CH=CH—, [-CH2-]X ou [-CH2-]y , sendo x um número inteiro variando entre 1 e 10, preferencialmente entre 2 e 6, sendo y um número inteiro variando entre 1 e 10, preferencialmente entre 8 e 10, desde que: quando A é fenila, B é -CH=CH-; quando A é CH3-, B é [-CH2-]X ; quando A é CH2=CH2-, B é [-CH2-]y para tratar câncer.
De forma particular, sem exclusão de outras alternativas, os compostos derivados de ingenol da invenção são adequados ao tratamento de câncer de mama, câncer colo-retal, câncer de pescoço e cabeça, câncer do cérebro, câncer de próstata, câncer da bexiga, coriocarcinoma, câncer cervical, leucemia e carcinoma epidermóide.
Exemplos particulares de derivados de ingenol adequados à invenção, sem excluir quaisquer outros, são: 3-cinamila-ingenol 3-hexanoila-ingenol 3-dodecanoila-ingenol 3-dodeca-l1-enoila-ingenol A fórmula I engloba isômeros das estruturas aqui ilustradas, assim como seus metabólitos, cristais, hidratos, solvatos. A invenção também engloba sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I, que tipicamente têm comportamento alinhado com o da molécula base livre. Sem excluir quaisquer outros, podem ser citados como sais farmaceuticamente aceitáveis sais de adição ácida, tais como sais inorgânicos, por exemplo clorídrico, bromidrico, sulfúrico, nítrico e fosfórico, ou sais orgânicos, por exemplo acético, propiônico, hexanóico, heptanóico, glicólico, pirúvico, lático, malônico, succínico, málico, maléico, fumárico, tartárico, cítrico, benzóico, cinâmico, metanosulfônico, p- clorobenzenosulfônico, 2-naftalenosulfônico, p- toluenosulfônico, canforsulfônico, trimetilacético, t-butilacético, lauril sulfúrico, glucônico, glutárico, hidroxinaftóico, salicílico, esteárico, mucônico, mandélico, 2-hidroxietanosulfônico.
Dentro de outro aspecto, a presente invenção refere-se a composições farmacêuticas que contêm um ou mais compostos de formula I, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Podem ser citadas como fontes de informação sobre tais excipientes as seguintes publicações "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 20a edição ou edições mais recentes, editora Lippincott, Williams & Wilkins; "Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999) H.C. Ansel et al., 7a ed., editora Lippincott, Williams & Wilkins; "Handbook of Pharmaceutical Excipients"(2000) A. H. Kibbe et al, 3a edição, editora American Pharmaceutical Association.
Os derivados de ingenol da invenção e composições que os contêm são formas de dosagens capazes de serem administradas a um paciente humano ou animal por qualquer rota adequada, por exemplo, por via oral, parenteral, intraperitonial, intravenosa, intra-arterial, transdérmica, sublingual, intramuscular, retal, transbucal, intra-nasal, lipossomal, inalatória, vaginal, intraocular, subcutânea, intra-adiposa, intra-articular, intratecal, por administração via cateter ou stent, etc. Não há restrição especifica quanto às formas de dosagem utilizadas com os compostos derivados de ingenol da invenção. Por exemplo, para administração oral sólida podem ser utilizados comprimidos, tabletes, cápsulas, granulados, pellets, e assemelhados. Para administração oral liquida podem ser utilizadas soluções, dispersões, suspensões, emulsões, óleos, etc. Incluem-se, além das formas de dosagem já citadas, lipossomas e nanoparticulas ou quaisquer outras conhecidas do técnico no assunto. A forma de dosagem pode ser de liberação imediata, prolongada ou controlada.
Dentro de um aspecto particular, a composição da invenção compreende, além de um ou mais compostos derivados de ingenol de fórmula I, ao menos mais um principio ativo distinto deste, por exemplo anti-tumoral, anti-retroviral, antibiótico, anti-caquexia, ativo neurológico, anti-diabético, anti-hipertensivo, inibidores da bomba de próton, etc.
Dentro de outro aspecto, a invenção refere-se a um medicamento que contém um ou mais compostos derivados de ingenol de fórmula I.
Dentro de outro aspecto, a invenção refere-se ao uso de um ou mais compostos derivados de ingenol de formula I na preparação de produto útil no tratamento de câncer.
Em ainda outro aspecto particular, a invenção refere-se a um método para o tratamento de câncer caracterizado pelo fato de se administrar a um paciente um ou mais compostos derivados de ingenol de fórmula I, como tal ou sob forma de composição.
Em ainda outro aspecto particular, a invenção refere-se ao uso de um ou mais compostos derivados de ingenol de fórmula I no tratamento de câncer.
EXEMPLOS São dados a seguir exemplos de concretização da invenção, relativos a alguns derivados particulares de ingenol, sem que por esse motivo as reivindicações anexas sejam de qualquer forma limitadas a apenas tais realizações.
Nos exemplos que seguem foram utilizados os seguintes derivados de ingenol de fórmula I, aqui chamados de ingenol A, ingenol B e ingenol C, por facilidade de referência. Verifique-se que há indicações de conformação estereoespacial para cada composto.
INGENOL A Várias linhagens de células cancerígenas foram testadas in vitro para determinar a concentração inibitória 50% (IC50, do inglês "inhibitory concentration"), que é a concentração necessária para inibir 50% da atividade da célula, em ?? (micro mol). A figura 1 ilustra os valores de IC50 obtidos com as linhagens HB4A, MDA-MB-231, BT20, HT587T, MCF7, MCF7AZ e MDAMB468, relativas a câncer de mama. A figura 2 ilustra os valores de IC50 obtidos com as linhagens SW480, SW620, C0115, HCT15, HT29, SK-CO- 10, DLD1 e Caco2, relativas a câncer colo-retal. A figura 3 ilustra os valores de IC50 obtidos com as linhagens JHU28, JHU13, JHU12, SCC25, SCC38, SCC14, FADU e HN13, relativas a câncer de pescoço e cabeça. A figura 4 ilustra os valores de IC50 obtidos com as linhagens NHA, U373, U251, GAMG, SW1088, U87-MG, SNB19, SW1783 e DAOY, relativos a câncer do cérebro. A faixa marcada como A é mais relacionada a glioblastoma e B a meduloblastoma. A figura 5 ilustra os valores de IC50 obtidos com outras linhagens, ilustradas com as seguintes letras: C - PC-3, LNCaP e PNT2 - câncer de próstata D - T24, 5637, HT1376, MCR — câncer de bexiga E - JEG3 - Coriocarcinoma F - Hela, Siha, Caski - câncer cervical G - Jurkat - leucemia H - A431 - carcinoma epidermóide A figura 6 ilustra valores de IC50 obtidos com algumas linhagens de células cancerosas, em comparação com o valor obtido pelo composto temozolamida (indicado como TMZ), droga utilizada no tratamento de câncer de cérebro. Percebe-se que o IC50 dos compostos da invenção tem melhor desempenho que o da temozolamida. O homem da técnica saberá prontamente avaliar, por meio dos ensinamentos aqui contidos, as vantagens da invenção, assim como saberá propor variações e alternativas equivalentes de realização que não foram expressamente descritos, sem no entanto fugir ao escopo da invenção, conforme definido nas reivindicações anexas.

Claims (22)

1. COMPOSTO DERIVADO DE INGENOL caracterizado por ter a fórmula I FÓRMULA I em que A é fenila, CH3- ou CH2=CH2-, e B é -CH=CH-, [- CH2- ] X OU [ CH2 ] y , sendo x um número inteiro variando entre 1 e 10, sendo y um número inteiro variando entre 1 e 10, desde que: quando A é fenila, B é -CH=CH-; quando A é CH3-, B é [-CH2-]X ; quando A é CH2=CH2-, B é [-CH2-]y para tratar câncer.
2. COMPOSTO DERIVADO DE INGENOL de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser para tratar câncer de mama.
3. COMPOSTO DERIVADO DE INGENOL de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser para tratar câncer colo-retal.
4 . COMPOSTO DERIVADO DE INGENOL de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser para tratar câncer de pescoço e cabeça.
5. COMPOSTO DERIVADO DE INGENOL de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser para tratar câncer de cérebro
6. COMPOSTO DERIVADO DE INGENOL de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser para tratar câncer de próstata.
7. COMPOSTO DERIVADO DE INGENOL de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser para tratar coriocarcinoma.
8. COMPOSTO DERIVADO DE INGENOL de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser para tratar câncer cervical.
9. COMPOSTO DERIVADO DE INGENOL de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser para tratar leucemia.
10. COMPOSTO DERIVADO DE INGENOL de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser para tratar carcinoma epidermóide.
11. COMPOSTO DERIVADO DE INGENOL de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de x variar entre 2 e 6 e y variar entre 8 e 10.
12. COMPOSTO DERIVADO DE INGENOL de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de ser 3-cinamila-ingenol, 3-hexanoila-ingenol, 3-dodecanoila-ingenol ou 3-dodeca-ll-enoila-ingenol.
13. COMPOSTO DERIVADO DE INGENOL de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser isômero, metabólito, cristal, hidrato, solvato ou sal de adição dos compostos de fórmula I.
14. COMPOSTO DERIVADO DE INGENOL de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de ser conforme uma das seguintes estruturas.
15. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA caracterizada por conter um ou mais compostos de fórmula I, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
16. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA de acordo com a reivindicação 15 caracterizada por conter ao menos mais um principio ativo distinto do composto de fórmula I.
17. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA de acordo com a reivindicação 16 caracterizada pelo fato de que dito ao menos mais um principio ativo ser escolhido entre anti-tumoral, anti-retroviral, antibiótico, anti-caquexia, ativo neurológico, anti-diabético, anti-hipertensivo, inibidores da bomba de próton, etc.
18. MEDICAMENTO caracterizado por conter composto de fórmula I definido na reivindicação 1.
19. USO DE UM OU MAIS DERIVADOS DE INGENOL de fórmula I, conforme a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de ser na preparação de produto útil no tratamento de câncer.
20. MÉTODO DE TRATAMENTO de câncer caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um paciente necessitado de tal tratamento um ou mais derivados de ingenol mencionados na reivindicação 1.
21. MÉTODO DE TRATAMENTO de câncer caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um paciente necessitado de tal tratamento uma composição de acordo com uma das reivindicações 15 ou 16, ou medicamento de acordo com a reivindicação 17.
22. USO DE UM OU MAIS COMPOSTOS DERIVADOS DE INGENOL de fórmula I, conforme a reivindicação 1, caracterizado por ser no tratamento de câncer.
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