WO2016191837A1 - Método de preparação de ingenol-3-hexanoato, método de preparação de 3-etinil-3-hidroxi-4.7.7-trimetilbiciclo[4.1.0]heptano-2-carbaldeído e método de preparação do composto 2,2-dimetil-4-etinil-5-trifenilfosforanilideno-1,3-dioxano - Google Patents

Método de preparação de ingenol-3-hexanoato, método de preparação de 3-etinil-3-hidroxi-4.7.7-trimetilbiciclo[4.1.0]heptano-2-carbaldeído e método de preparação do composto 2,2-dimetil-4-etinil-5-trifenilfosforanilideno-1,3-dioxano Download PDF

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Luiz Francisco Pianowski
Lech W. Dudycz
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    • C08G8/28—Chemically modified polycondensates
    • C08G8/30—Chemically modified polycondensates by unsaturated compounds, e.g. terpenes

Definitions

  • the present invention relates to the method of preparing ingenol-3-hexanoate as well as ingenol-3-hexanoate obtained by such a process.
  • ingenol-3-hexanoate an ingenol ester. It is a compound that has various uses in the pharmaceutical field, for example as disclosed in WO2013126980. In the following text, it will also be referred to as ingenol B.
  • ingenol ester synthesis similar to the invention, of the ingenol-3-angelate compound is disclosed in patent application WO2012010172, wherein the starting compound is ingenol, reacted with acetone in the presence of p-acid. -toluenesulfonic catalyst, generating ingenol-5,20-acetonide.
  • This acetonide is then reacted with angelic anhydride, generating ingenol-5,20-acetonide-3-angelate which, dissolved in THF and aqueous HCl solution, results in ingenol-3-angelate.
  • This process is unsuitable for industrial production, mainly because it cannot prevent a large loss of the precious ingenol raw material in the reaction of obtaining ingenol-5,20-acetonide from ingenol.
  • the present invention aims at a state of the art optimized process for obtaining ingenol-3-hexanoate, particularly suitable for semi-industrial and industrial scale production.
  • Cryogenic conditions in the context of the following, unless otherwise noted, refer to typical temperatures between -40 ° C and -80 ° C, and use of suitable equipment and resources for this purpose.
  • the present invention aims at obtaining ingenol-3-hexanoate from the reaction between 3-ethynyl-3-hydroxy-4,7,7-trimethylbicyclo [4.1.0] heptane-2-carbaldehyde (hereinafter as compound 9) and 2 2,2-Dimethyl-4-ethynyl-5-triphenylphosphoranylidene-1,3-dioxane (hereinafter referred to as compound 19), illustrated below:
  • Step 1 is a Wittig reaction, also called Wittig olefination, in which compound 9, an aldehyde, reacts with compound 19, a phosphorus ylide called Wittig reagent in organic solution at a high temperature of the order 100 ° C in the presence of potassium tert-butoxide.
  • An alkene (intermediate 1) and triphenylphosphine oxide to be removed are obtained. Ilet instability results in high prevalence of alkene - ie intermediate 1 - of Z configuration.
  • This ring formation step is a addition [2 + 2 + 1] between intermediate 1 and carbon monoxide in the presence of a suitable catalyst, for example a transition metal complex such as dicobalt octacarbonyl Co 2 (CO) 8 under CO atmosphere pressure.
  • a suitable catalyst for example a transition metal complex such as dicobalt octacarbonyl Co 2 (CO) 8 under CO atmosphere pressure.
  • Intermediate 2 is identified as (1R, 7S, 14S, 15R, 17R, 19R) -1-hydroxy-9,9,16,16,19-pentamethyl-8,10-dioxapentacyclo [12.5.0.0 2 , .0, 12 .0 1, 1] nonadeca-2,5,12- trien-4-one.
  • This step refers to a dihydroxylation of intermediate 2, which can be done in alternate ways:
  • Os0 4 osmium tethoxide
  • periodate particularly metaperiodate, or potassium peroxymonosulfate (eg Oxone ® marketed by Dupont de Nemours), in the presence of ruthenium or cerium catalyst under neutral conditions.
  • periodate particularly metaperiodate, or potassium peroxymonosulfate (eg Oxone ® marketed by Dupont de Nemours)
  • ruthenium or cerium catalyst under neutral conditions.
  • Intermediate 3 is identified as (1R, 5R, 6R, 7R, 14S, 15R, 17R, 19R) -1,5,6-trihydroxy-1 H, and g-pentamethyl-S 2 O-dioxapentacyclothiazol. O, 1 .0 2 ⁇ , 2.12 ⁇ nonadeca-dien-4-one.
  • Intermediate 4 is identified as (1S, 2R, 9S, 10R, 12R, 14R, 15R, 19R) -15-hydroxy-4,4, H, 11,14-pentamethyl-3,5,20,22-tetraoxahexacyclo [ 14.6.0.0 1, 1 .0 2 .0, 1 1 .0 12] docosahexaenoic 18,21-diene-7,16-dione.
  • Step 4 relates to methylation of the cyclopentenone ring from intermediate 4 with a Grignard reagent, methyl magnesium bromide, under cryogenic conditions. This reaction turns ketone on carbon 2 into tertiary alcohol, yielding intermediate 5 of tiglian structure.
  • Step 5 is a pinacol rearrangement, wherein the tertiary alcohol of intermediate
  • reaction 5 loses the hydroxyl group, generating a carbo-cation at position 2, of an intermediate 6.
  • the arrows in the image of intermediate 5 above indicate the parties involved in the transformation.
  • the reaction is catalyzed, for example, with boron trifluoride etherate, organoaluminum compounds or any other suitable one.
  • Step 3 Removal of the useful diol protection introduced in step 3 by any suitable means, for example by using a base, TBAF (tetrabutylammonium fluoride) or pyridinium hydrofluoride.
  • TBAF tetrabutylammonium fluoride
  • pyridinium hydrofluoride tetrabutylammonium fluoride
  • inorganic base such as cesium carbonate, potassium carbonate or calcium carbonate or carboxylic acids
  • condensing agents for example carbodiimides, particularly water-soluble carbodiimides, such as (1-ethyl)
  • carbodiimides particularly water-soluble carbodiimides, such as (1-ethyl
  • the present invention further relates to the synthesis of compound 9, used as a starting material in the synthesis of ingenol-5,20-acetonide, described above. Such synthesis comprises the steps described below.
  • the reaction of this step is itself known, for example described in Polish J. Chem. 74, 777, 2000, using free radical catalyst such as N-chloro-succinamide (NCS) in the presence of base under argon atmosphere.
  • NCS N-chloro-succinamide
  • the catalyst base may be 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (as the DABCO ® commercial product of Air Products), DMAP (4-dimethylaminopyridine), or silica gel.
  • compound 2 is ozonolysis in a suitable solvent, particularly aqueous acetone, under cooling.
  • This step is a reductive catalytic dechlorination.
  • Compound 4 (7,7-dimethylbicyclo [4.1.0] heptane-3-one) is obtained by catalytic hydrogenolysis of compound 3 using a suitable catalyst, for example palladium, under pressure.
  • a suitable catalyst for example palladium, under pressure.
  • the resulting hydrogen chloride may be collected in situ by carbonate salts.
  • This step refers to the hydromethylation of compound 5 to give 2-hydroxymethyl-7,7-dimethylbicyclo [4.1.0] heptane-3-one (compound 6).
  • the reaction is also known, for example as disclosed in the aforementioned article by A. Sekine et al. (Tetrahedron Letters 41 (2000) 509), performed with formaldehyde in the presence of Yb (OTf) 3 (ytterbium trifluoromethanesulfonate III).
  • Compound 7- (2-hydroxymethyl-4,7,7-trimethylbicyclo [4.1.0] heptane-3-one) is obtained by methylation of compound 6, initiated by the transient protective reaction of compound 6 with trimethylsilyl chloride (TMS), formation of TMS enol, lithium enol with methyl lithium, and subsequent reaction in a vessel with methyl iodate under cryogenic conditions, at a temperature of -78 ° C.
  • TMS trimethylsilyl chloride
  • Compound 9 is obtained by reacting compound 8 with 1,1,1-triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3 (1H) -one, the Dess-Martin periodinane reagent.
  • steps 3A, 4A, 5A and 6A described above may be replaced by steps 3AA, 4AA and 5AA described below.
  • Compound 3 is transformed into Grignard reagent using magnesium followed by reaction with methyl iodide, with or without catalyst, for example NiBr 2 or CuCl 2 to give compound 10, which is 4-methyl-7, 7-dimethylbicyclo [4.1.0] heptane-3-one.
  • TMS 4-methyl-5-trimethylsilyl 7,7-dimethylbicyclo [4.1.0] -2-heptene-3-ol, a TMS enol, is prepared in a suitable solvent, such as THF, in reaction of compound 10.
  • a suitable solvent such as THF
  • This step refers to the hydromethylation of compound 11 to give compound 7 (2-hydroxymethyl-7,7-dimethylbicyclo [4.1.0] heptane-3-one).
  • the reaction itself is known, for example as revealed in the aforementioned article by A. Sekine et al. (Tetrahedron Letters 41 (2000) 509), carried out with formaldehyde in the presence of Yb (OTf) 3 (ytterbium trifluoromethanesulfonate III).
  • the present invention further relates to the synthesis of compound 19, used as a starting material in the synthesis of ingenol-5,20-acetonide, described above.
  • Compound 19 is obtained from L-serine methyl ester (N-methyl-L-serine).
  • Compound 13 Compound 14 Compound 13 is reacted with DIBAL (diisobutylaluminum hydride) resulting in compound 14: 3-Boc-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidine-4-formyl.
  • DIBAL diisobutylaluminum hydride
  • compound 13 is subjected to reduction, for example with lithium aluminum hydride or lithium borohydride, followed by oxidation, for example Swern oxidation, or via the use of a suitable bleach such as sodium or calcium hypochlorite, in the presence of catalyst TEMPO (2,2,6,6-tetramethylpiperidinyloxy, CAS No 2564-83-2), resulting compound 14.
  • TEMPO 2,2,6,6-tetramethylpiperidinyloxy, CAS No 2564-83-2
  • This step is aimed at deprotecting compound 15 to generate compound 16, which is (2S, 3S) -2-amino-1,3-dihydroxy-pent-4-yo, occurs in the presence of aqueous TFA (trifluoroacetic acid) or inorganic acids such as HCl or HBr.
  • TFA trifluoroacetic acid
  • HCl HCl
  • HBr HBr
  • Compound 17 is dissolved in a suitable solvent, for example a mixture of acetone and 2,2-dimethoxypropane and treated with catalytic amount of sulfonic acid or BF 3 etherate, resulting in compound 18: (2S, 3S) -2-bromo-1 1,3-dihydroxy-pent-4-yne acetonide.
  • a suitable solvent for example a mixture of acetone and 2,2-dimethoxypropane and treated with catalytic amount of sulfonic acid or BF 3 etherate, resulting in compound 18: (2S, 3S) -2-bromo-1 1,3-dihydroxy-pent-4-yne acetonide.

Abstract

A presente invenção refere-se a método de preparação de ingenol-3-hexanoato assim como ingenol-3-hexanoato obtido por tal processo.

Description

MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE INGENOL-3-ΗΕΧΑΝΟΑΤΟ, MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE 3-ETINIL-3-HIDROXI-4.7.7-TRIMETILBICICLO[4.1.0]HEPTANO-2- CARBALDEÍDO E MÉTODO DE PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 2,2-DIMETIL-4-ETINIL-5- TRIFENILFOSFORANILIDENO-l,3-DIOXANO
A presente invenção refere-se a método de preparação de ingenol-3- hexanoato, assim como ingenol-3-hexanoato obtida por tal processo.
Antecedentes da Invenção
O composto objeto de proteção, ilustrado abaixo, é o ingenol-3-hexanoato, um éster de ingenol. É um composto que tem vários usos na área medicamentosa, por exemplo, conforme revelado em WO2013126980. No texto que segue, será também referenciado como ingenol B.
ingenol-3-hexanoato Ingenol B
Figure imgf000002_0001
Um exemplo próximo de síntese de éster de ingenol, semelhante ao da invenção, qual seja do composto ingenol-3-angelato, é revelado no pedido de patente WO2012010172, em que o composto de partida é ingenol, reagido com acetona em presença de ácido p-toluenosulfônico catalisador, gerando ingenol-5,20-acetonida. Esta acetonida é então reagida com anidrido angélico, gerando ingenol-5,20- acetonida-3-angelato que, dissolvido em THF e solução aquosa de HCI, resulta em ingenol-3-angelato. Esse processo é inadequado para produções industriais, principalmente por não conseguir evitar uma grande perda da preciosa matéria prima ingenol na reação de obtenção de ingenol-5,20-acetonida a partir de ingenol.
A presente invenção visa um processo otimizado em relação ao estado da técnica, voltado à obtenção de ingenol-3-hexanoato, particularmente adequado à produção em escala semi-industrial e industrial.
Descrição da Invenção
Condições criogênicas, no contexto do que segue, exceto menção em contrário, refere-se a temperaturas típicas entre -40°C e -80°C, e utilização de equipamentos e recursos adequados para esse fim.
A presente invenção visa a obtenção de ingenol-3-hexanoato a partir da reação entre 3-etinil-3-hidroxi-4.7.7-trimetilbiciclo[4.1.0]heptano-2-carbaldeído (a seguir referido como composto 9) e 2,2-dimetil-4-etinil-5-trifenilfosforanilideno-l,3-dioxano (a seguir referido como composto 19), ilustrados abaixo:
Figure imgf000003_0001
Composto 9 Composto 19
A descrição a seguir ilustra o aspecto central da invenção, qual seja, as etapas de obtenção de ingenol-3-hexanoato a partir dos compostos 9 e 19 mencionados acima.
Mais adiante serão descritos outros aspectos da invenção, quais sejam, as sínteses de tais compostos 9 e 19 a partir de matérias primas adequadas quanto à disponibilidade comercial abundante e baixo custo, respectivamente (+) 3-careno e metil serina.
Assim, o processo da invenção compreende as etapas descritas a seguir.
Etapa 1 COMPOSTO 9 + COMPOSTO 19
Figure imgf000004_0001
Intermediário 1
A etapa 1 é uma reação de Wittig, também chamada de olefinação de Wittig, em que o composto 9, um aldeído, reage com o composto 19, um ileto de fósforo, chamado reagente de Wittig, em solução orgânica, em temperatura alta da ordem de 100°C, em presença de terc-butóxido de potássio. Obtém-se um alceno (o intermediário 1) e óxido de trifenilfosfina, a ser eliminada. A instabilidade do ileto resulta em grande prevalência de alceno - ou seja, o intermediário 1 - de configuração Z.
O intermediário 1 é identificado como (lR,2R,3R,4R,6R)-3-ethinil-2-{l-[(4S,5Z)-
4-ethinil-2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-ilideno] etil}-4.7.7-trimetilbiciclo[4.1.0]heptan-3-ol.
Figure imgf000004_0002
Intermediário 1 Intermediário 2
Esta etapa de formação de anel, uma reação de Pauson-Khand, é uma ciclo- adição [2+2+1] entre o intermediário 1 e monóxido de carbono, em presença de catalisador adequado, por exemplo um complexo de metal de transição como dicobalto octacarbonila Co2(CO)8, sob pressão de atmosfera de CO.
O intermediário 2 é identificado como (lR,7S,14S,15R,17R,19R)-l-hidroxi- 9,9,16,16,19-pentametil-8,10-dioxapentaciclo[12.5.0.02,.0,12.01,1] nonadeca-2,5,12- trien-4-ona.
Etapa 3
Figure imgf000005_0001
Intermediário 2 Intermediário 3
Esta etapa refere-se a uma diidroxilação do intermediário 2, que pode ser feita de maneiras alternativas:
- via uma reação de osmilação, catalisada com tetróxido de ósmio (Os04), por exemplo em solução ou suportado em um polímero;
- via reação com periodato, particularmente metaperiodato, ou peroximonosulfato de potássio (por exemplo Oxone® comercializado por Dupont de Nemours), em presença de catalisador de rutênio ou cério sob condições neutras.
A subsequente proteção dos dióis eis, mostrada abaixo, é efetuada utilizando bis-imidazolil carbonato ou reagentes sililantes.
Figure imgf000006_0001
Intermediário 3 Intermediário 4
O intermediário 3 é identificado como (1R,5R,6R,7R,14S,15R,17R,19R)-1,5,6- triidroxi-^^ie^e g-pentametil-S^O-dioxapentaciclotlZ.S.O.O^.O,1 2.0Ί , ^nonadeca- 2,12-dien-4-ona.
O intermediário 4 é identificado como (1S,2R,9S,10R,12R,14R,15R,19R)-15- hidroxi-4,4,H,ll,14-pentametil-3,5,20,22-tetraoxahexaciclo[14.6.0.01,1.02,.0,1.01,12] docosa-7,16-dieno-18,21-diona.
Etapa 4
Figure imgf000006_0002
Intermediário 4 Intermediário 5
A etapa 4 refere-se à metilação do anel ciclopentenona do intermediário 4 com um reagente de Grignard, brometo de metil magnésio, sob condições criogênicas. Esta reação transforma a cetona no carbono 2 em álcool terciário, originando o intermediário 5 de estrutura de tigliano.
O intermediário 5 é identificado como (1S,2R,9S,10R,12R,14R,15R,18R,19S)-
15,18-diidroxi-4,4,ll,ll,14,18-hexametil-3,5,20,22-tetraoxahexaciclo
[14.6.0.01,1.02,.0,1.01,12] docosa-7,16-dien-21-ona.
Etapa 5
Figure imgf000007_0001
Intermediário 5 Intermediário 6
A etapa 5 é um rearranjo de pinacol, em que o álcool terciário do intermediário
5 perde o grupo hidroxila, gerando uma carbo-cátion na posição 2, de um intermediário 6. As setas na imagem do intermediário 5 acima indicam as partes envolvidas na transformação. A reação é catalisada, por exemplo, com eterato de trifluoreto de boro, compostos de organoalumínio ou qualquer outro adequado.
O intermediário 6 é identificado como (1S,4S,8S,9R,16S,17R,19R,21R)-
3,ll,ll,18,18,21-hexametil-5,7,10,12-tetraoxahexaciclo[14.5.1.01,.0,.0,1.0V]docosa- 2,14-dieno-6,22-diona.
Etapa 6
Trata-se da remoção da proteção aos dióis eis, introduzida na etapa 3, por qualquer meio adequado, por exemplo empregando-se uma base, TBAF (fluoreto de tetrabutilamônio) ou hidrofluoreto de piridínio.
Figure imgf000007_0002
Intermediário 6 ingenol-5,20-acetonida Etapa 7
Esterificação da ingenol-5,20-acetonida com anidrido capróico ou ácido capróico, em solvente adequado, por exemplo acetonitrila, tolueno ou diclorometano. Resulta o composto 20-isopropilideno-ingenol-3-caproato
Figure imgf000008_0001
É vantajosa, nessa etapa, a presença de base inorgânica como carbonato de césio, carbonato de potássio ou carbonato de cálcio ou de ácidos carboxílicos em presença de agentes de condensação, por exemplo carbodiimidas, particularmente carbodiimidas solúveis em água, tal como (l-etil-3-(3-dimetil aminopropil) carbodiimida).
Etapa 8
Remoção seletiva dos grupos protetores das posições 5 e 20 do núcleo ingenol, em solução ácida, por exemplo com HCI, diluída em solventes orgânicos, como metanol, na presença de pequenas quantidades de água. Resulta o ingenol B.
Obtenção do Composto 9
A presente invenção refere-se adicionalmente à síntese do composto 9, utilizado como material de partida na síntese de ingenol-5,20-acetonida, já descrita mais atrás. Tal síntese compreende as etapas descritas a seguir.
Figure imgf000008_0002
Composto 1 Composto 2
Trata-se de uma etapa de cloração do (+)-3- careno (composto 1), obtendo-se trans-4-cloro-3-careno (composto 2). A reação desta etapa é em si conhecida, por exemplo descrita em Polish J. Chem. 74, 777, 2000, utilizando catalisador de radicais livres, como N-cloro-succinamida (NCS) em presença de base, sob atmosfera de argônio.
A base do catalisador pode ser l,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (como o produto comercial DABCO®, da empresa Air Products), DMAP (4-dimetilaminopiridina), ou sílica gel.
Etapa 2A
Figure imgf000009_0001
Composto 2 Composto 3
Nesta etapa, para obtenção do composto 3, 4-cloro-7,7- dimetilbiciclo[4.1.0]heptano-3-ona), faz-se a ozonólise do composto 2, em solvente adequado, particularmente acetona aquosa, sob resfriamento.
Eventuais peróxidos residuais são reagidos com dimetilsulfeto antes da remoção da acetona.
Etapa 3 A
Figure imgf000009_0002
Composto 3 Composto 4
Esta etapa é uma descloração catalítica redutiva. O composto 4 (7,7- dimetilbiciclo[4.1.0]heptano-3-ona) é obtido por hidrogenólise catalítica do composto 3, empregando-se catalisador adequado, por exemplo de paládio, sob pressão. O cloreto de hidrogénio resultante pode ser recolhido in situ por sais de carbonato.
Etapa 4A
Figure imgf000010_0001
Composto 4 Composto 5
A reação de obtenção do composto 5 (trimetilsilil 7,7-dimetilbiciclo[4.1.0]2- hepteno-3-ol) a partir do composto 4 é, em sua generalidade, conhecida do estado da técnica, por exemplo o artigo de A. Sekine et al. (Tetrahedron Letters 41 (2000) 509), utilizando cloreto de TMS (trimetilsilila) e lítio bis(trimetilsilil)amida (LiHMDS ) em tetraidrofurano (THF) em condições criogênicas, em temperatura da ordem de -78° C. Etapa 5 A
Figure imgf000010_0002
Composto 5 Composto 6
Esta etapa refere-se à hidrometilação do composto 5 para gerar 2-hidroximetil- 7,7-dimetilbiciclo[4.1.0]heptano-3-ona(composto 6). A reação é também conhecida, por exemplo como revelado no artigo já mencionado de A. Sekine et al. (Tetrahedron Letters 41 (2000) 509), realizada com formaldeído em presença de Yb(OTf)3 (trifluorometanosulfonato de itérbio III).
Etapa 6A
Figure imgf000010_0003
Composto 6 Composto 7
O composto 7 (2-hidroximetil-4.7.7-trimetilbiciclo[4.1.0]heptano-3-ona) é obtido por metilação do composto 6, iniciada com a reação de proteção transitória do composto 6 com cloreto de trimetilsilila (TMS), formação de TMS enol, litiação do enol com metil lítio, e subsequente reação em um vaso com metil iodato em condições criogênicas, em temperatura da ordem de -78°C.
Etapa 7A
Figure imgf000011_0001
Composto 7 Composto 8
O composto 8 (3-etinil-2-hiydroximetil-4.7.7-trimetilbiciclo [4.1.0] heptano-3-ol) é obtido reagindo-se o composto 7 com excesso de brometo de etinilmagnésio em solvente como THF em condições criogênicas, em temperatura da ordem de -78 C. Etapa 8A
Figure imgf000011_0002
Composto 8 Composto 9
A obtenção do composto 9 ocorre pela reação do composto 8 com 1,1,1- triacetoxi-l,l-diidro-l,2-benziodoxol-3(lH)-ona, o reagente de Dess-Martin periodinano.
Síntese Alternativa do Composto 9
De forma alternativa, as etapas 3A, 4A, 5A e 6A acima descritas podem ser substituídas pelas etapas 3AA, 4AA e 5AA, descritas a seguir.
Etapa 3AA
Figure imgf000012_0001
Composto 3 Composto 10
O composto 3 é transformado em reagente de Grignard utilizando-se magnésio, seguindo-se reação com iodeto de metila, com ou sem catalisador, por exemplo NiBr2 ou CuCI2, dando origem ao composto 10, que é 4-metil-7,7- dimetilbiciclo[4.1.0]heptano-3-ona.
Etapa 4AA
Figure imgf000012_0002
Composto 10 Composto 11
O composto 11, qual seja 4-metil-5-trimetilsilil 7,7-dimetilbiciclo[4.1.0]-2- hepteno-3-ol, um TMS enol, é preparado em solvente adequado, como THF, em reação do composto 10 com cloreto de TMS e lítio bis(trimetilsilil)amida (LiHDMS) em condições criogênicas, em temperatura da ordem de -78°C.
Etapa 5AA
Figure imgf000012_0003
Composto 11 Composto 7
Esta etapa refere-se à hidrometilação do composto 11 para gerar o composto 7 (2-hidroximetil-7,7-dimetilbiciclo[4.1.0]heptano-3-ona). A reação em si é conhecida, por exemplo como revelado no artigo já mencionado de A. Sekine et al. (Tetrahedron Letters 41 (2000) 509), realizada com formaldeído em presença de Yb(OTf)3 (trifluorometanosulfonato de itérbio III).
Obtenção do Composto 19
A presente invenção refere-se adicionalmente à síntese do composto 19, utilizado como material de partida na síntese de ingenol-5,20-acetonida, já descrita mais atrás.
A obtenção do composto 19 se dá a partir do éster metílico de L-serina (N- metil-L-serina).
Obs: BoC = terc-butoxi carbonila
Etapa 1B
Figure imgf000013_0001
Composto 12 Composto 13
Reação do éster metílico de L-serina, denominado composto 12, com anidrido de terc-butoxi carbonila em presença de trietilamina, resultando éster metílico de Boc- L-serina, o qual, em solvente adequado, como acetona, é reagido com 2,2- dimetoxipropano em presença de quantidade catalítica de trifluoreto de boro eterato, resultando o composto 13: 3-Boc-2,2-dimetil-l,3-oxazolidina-4-carboxilato
Etapa 2B
Figure imgf000013_0002
Composto 13 Composto 14 O composto 13 é reagido com DIBAL (hidreto de diisobutilalumínio) resultando o composto 14: 3-Boc-2,2-dimetil-l,3-oxazolidina-4-formila. Alternativamente, submete-se o composto 13 a uma redução, por exemplo com hidreto de lítio alumínio ou boroidreto de lítio, seguida de oxidação, por exemplo uma oxidação de Swern, ou via uso de um alvejante adequado, como hipoclorito de sódio ou cálcio, em presença de catalisador TEMPO (2,2,6,6-tetrametilpiperidiniloxi, número CAS 2564-83-2 ), resultando o composto 14.
Etapa 3B
Figure imgf000014_0001
Composto 14 Composto 15
Reação do composto 14 com brometo de magnésio acetileno ou lítio acetilida em meio solvente adequado, por exemplo THF ou etil éter, preferivelmente conduzida sob condições criogênicas. Resulta um composto 15: Boc-(2S,3S)-2-Amino-l,3-diidroxi- pent-4-ina 1,2-acetal.
Etapa 4B
Figure imgf000014_0002
Composto 15 Composto 16
Esta etapa visa a desproteção do composto 15, para gerar o composto 16, qual seja (2S,3S)-2-amino-l,3-dihidroxi-pent-4-ino, ocorre em presença de TFA (ácido trifluoroacético) aquoso ou ácidos inorgânicos como HCI ou HBr. O material em solução aquosa é utilizado diretamente na próxima etapa.
Figure imgf000015_0001
Composto 16 Composto 17
Para obter o composto 17, (2S,3S)-2-Bromo-l,3-diidróxi-pent-4-ino, a solução aquosa do composto 16 é diazotizada em presença de HBr e KBr. O grupo amino é convertido inicialmente à fração diazo, que por sua vez é prontamente deslocada por ânions bromo. O produto é recuperado por extração em solventes orgânicos.
Etapa 6B
Figure imgf000015_0002
Composto 17 Composto 18
O composto 17 é dissolvido em solvente adequado, por exem plo mistura de acetona e 2,2-dimetóxipropano e tratado com quantidade catalítica de ácido sulfônico ou BF3 eterato, resultando um composto 18: (2S,3S)-2-bromo-l,3-diidróxi-pent-4-ino acetonida.
Etapa 7B
Figure imgf000016_0001
Composto 18 Composto 19
Nesta etapa, para chegar ao composto 19 na sua forma ileto, após proteção do acetileno com TMS, o composto 18 é reagido com trifenilfosfina para formar o sal trifenilfosfônio. Para formar o reagente de Wittig, o sal fosfônio é suspenso em solvente adequado, como dietil éter ou THF e tratado com base forte, por exemplo terc-butóxido de potássio, butil-lítio ou fenil-lítio.
O homem da técnica, a partir dos ensinamentos aqui contidos, saberá propor realizações de maneira não expressamente descritas, mas com função e resultado da mesma natureza em cada etapa, estando assim tais realizações englobadas pelas reivindicações anexas.

Claims

REIVINDICAÇÕES
1. Método de preparação de ingenol-3-hexanoato caracterizado pelo fato de compreender as seguintes etapas:
- etapa 1: reagir um composto de estrutura química abaixo
Figure imgf000017_0001
denominado composto 9, com um composto de estrutura química abaixo
F !
Figure imgf000017_0002
denominado composto 19, em solução orgânica, em temperatura alta da ordem de 100°C, em presença de terc-butóxido de potássio, obtendo-se um composto conform estrutura química abaixo
Figure imgf000017_0003
denominado intermediário 1;
- etapa 2: reagir o intermediário 1 com monóxido de carbono em presença de catalisador da reação de Pauson-Khand, obtendo-se um composto conforme estrutura abaixo
Figure imgf000018_0001
denominado intermediário 2;
- etapa 3: efetuar um diidroxilação do intermediário 2, seja via reação de osmilação catalisada com tetróxido de ósmio (Os04) em solução ou suportado em um polímero, seja via reação com periodato, ou peroximonosulfato de potássio, em presença de catalisador de rutênio ou cério, obtendo-se um composto conforme estrutura química abaixo
Figure imgf000018_0002
denominado intermediário 3, que é então reagido com bis-imidazolil carbonado ou reagentes sililantes, obtendo-se um composto conforme estrutura química abaixo
Figure imgf000018_0003
denominado intermediário 4;
- etapa 4: reagir o intermediário 4 com reagente de Grignard, particularmente brometo de metil magnésio, sob condições criogênicas, obtendo-se um composto conforme
Figure imgf000019_0001
denominado intermediário 5;
- etapa 5: conduzir um rearranjo de pinacol do composto 5, em presença de catalisador adequado, particularmente eterato de trifluoreto de boro ou compostos de organoalumínio, dando origem a um composto conforme estrutura química abaixo
Figure imgf000019_0002
denominado intermediário 6;
- etapa 6: remover a proteção aos dióis eis introduzido na etapa 3, reagindo-se o intermediário 6 com meio adequado, particularmente uma base, TBAF ou hidrofluoreto de piridínio, dando origem ao composto ingenol-5,20-acetonida
Figure imgf000019_0003
ingenol-5,20-acetonida
etapa 7 - esterificação da ingenol-5,20-acetonida com anidrido capróico ou ácido capróico, em solvente adequado, particularmente acetonitrila, tol diclorometano, resultando o composto 20-isopropilideno-ingenol-3-caproato
Figure imgf000020_0001
- etapa 8 - remoção seletiva dos grupos protetores das posições 5 e 20 do composto 20- isopropilideno-ingenol-3-caproato, em solução ácida, particularmente com HCI, diluída em solventes orgânicos, particularmente metanol, na presença de pequena quantidade de água, resultando o ingenol-3-hexanoato.
2. Método de preparação de ingenol-3-hexanoato de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de utilizar, na dita etapa 7, base inorgânica, particularmente carbonato de césio, carbonato de potássio ou carbonato de cálcio ou de ácidos carboxílicos, em presença de agente de condensação, particularmente carbodiimida, mais particularmente carbodiimida solúvel em água, opcionalmente (l-etil-3-(3-dimetil aminopropil) carbodiimida).
3. Método de preparação de 3-etinil-3-hidroxi-4.7.7- trimetilbiciclo[4.1.0]heptano-2-carbaldeído caracterizado pelo fato de compreender as etapas de:
- etapa IA - cloração de um composto 1: (+)-3- careno, denominado composto 1
Figure imgf000020_0002
composto 1
utilizando catalisador de radicais livres, particularmente N-cloro-succinamida (NCS) em presença de base, sob atmosfera de argônio, tendo como base do catalisador 1,4- diazabiciclo[2.2.2]octano, DMAP ou sílica gel, obtendo-se trans-4-cloro-3-careno, denominado composto 2
Figure imgf000021_0001
composto 2
- etapa 2A - ozonólise do composto 2 em solvente adequado, particularmente acetona aquosa, sob resfriamento, obtendo-se 4-cloro-7,7-dimetilbiciclo [4.1.0]heptano-3-ona), denominado composto 3
Figure imgf000021_0002
composto 3
- etapa 3A - hidrogenólise catalítica do composto 3, empregando-se catalisador adequado, particularmente paládio, sob pressão, obtendo-se 7,7- dimetilbiciclo[4.1.0]heptano-3-on posto 4
Figure imgf000021_0003
composto 4
- etapa 4A - reação do composto 4 com cloreto de TMS (trimetilsilila) e lítio bis(trimetilsilil)amida (LiHMDS ) em tetraidrofurano (THF) em condições criogênicas, obtendo-se um composto 5: tri [4.1.0]2-hepteno-3-ol
Figure imgf000021_0004
composto 5
- etapa 5A - hidroximetilação do composto 5, em formaldeído, em presença de Yb(OTf)3 (trifluorometanosulfonato de itérbio III), obtendo-se 2-hidroximetil-7,7- dimetilbiciclo[4.1.0]heptano-3-ona, denominado composto 6
Figure imgf000022_0001
composto 6
- etapa 6A - metilação do composto 6, iniciada com a reação de proteção transitória do composto 6 com cloreto de trimetilsilila (TMS), formando-se um TMS enol, que é submetido a litiação com metil lítio, e subsequente reação em um vaso com metil iodato em condições criogênicas, obtendo-se 2-hidroximetil-4.7.7- trimetilbiciclo[4.1.0]heptano-3-ona, denominado composto 7
Figure imgf000022_0002
composto 7
- etapa 7A - reação do composto 7 com excesso de brometo de etinilmagnésio em solvente adequado, particularmente THF, em condições criogênicas, obtendo-se 3-etinil- 2-hiydroximetil-4.7.7-trimetilbiciclo [4.1.0] heptano-3-ol, denominado composto 8
Figure imgf000022_0003
composto 8
- etapa 8A - reação do composto 8 com l,l,l-triacetoxi-l,l-diidro-l,2-benziodoxol- 3(lH)-ona, reagente de Dess-Martin periodinano, obtendo-se etinil-3-hidroxi-4.7.7- trimetilbiciclo[4.1.0]heptano-2-carbaldeído, denominado composto 9
Figure imgf000023_0001
Composto 9
4. Método de preparação de 3-etinil-3-hidroxi-4.7.7- trimetilbiciclo[4.1.0]heptano-2-carbaldeído, de acordo com a reivindicação 3 , caracterizado pelo fato de que as ditas etapas 3A, 4A, 5A e 6A são substituídas pelas etapas 3AA, 4AA e 5AA, que são:
- etapa 3AA - reage-se o composto 3 com magnésio, gerando-se um reagente de Grignard, seguindo-se reação com iodeto de metila, com ou sem catalisador, particularmente NiBr2 ou CuCI2, obtendo-se 4-metil-7,7-dimetilbiciclo[4.1.0]heptano-3- ona, denominado composto 10
Figure imgf000023_0002
composto 10
- etapa 4AA - o composto 10 é reagido em solvente adequado, particularmente THF, com cloreto de TMS e lítio bis(trimetilsilil)amida (LiHDMS), em condições criogênicas, obtendo-se 4-metil-5-trimetilsilil 7,7-dimetilbiciclo[4.1.0]-2-hepteno-3-ol, denominado composto 11
Figure imgf000023_0003
composto 11
- etapa 5AA - reação de hidroximetilação do composto 11 com formaldeído em presença de Yb(OTf)3, resultando o composto 7
Figure imgf000024_0001
composto 7
5. Método de preparação do composto 2,2-dimetil-4-etinil-5- trifenilfosforanilideno-l,3-dioxano, caracterizado por compreender as etapas:
- etapa 1B - reação do éster metílico de L-serina (composto 12) com anidrido de terc- butoxi carbonila em presença de trietilamina, resultando éster metílico de Boc-L-serina, o qual, em solvente adequado, particularmente acetona, é reagido com 2,2- dimetoxipropano em presença de quantidade catalítica de trifluoreto de boro eterato resultando em 3-Boc-2,2-dimetil-l,3-oxazolidina-4-carboxilato, denominado composto 13
Figure imgf000024_0002
Composto 13
- etapa 2B - reação do composto 13 com DIBAL (hidreto de diisobutilalumínio) resultando 3-Boc-2,2-dimetil-l,3-oxazolidina-4-formila, denominado compostol4, ou submete-se o composto 13 a uma redução, particularmente com hidreto de lítio alumínio ou boroidreto de lítio, seguida de oxidação, particularmente uma oxidação de Swern, ou via uso de um alvejante adequado, particularmente hipoclorito de sódio ou cálcio, em presença de catalisador TEMPO, resultando o com posto 14
Figure imgf000024_0003
composto 14 - etapa 3B - reação do composto 14 com brometo de magnésio acetileno ou lítio acetilida em meio solvente adequado, particularmente THF ou etil éter, obtendo-se Boc- (2S,3S)-2-Amino-l,3-diidroxi-pent-4-ina 1,2-acetal, denominado composto 15
Figure imgf000025_0001
composto 15
- etapa 4B - submeter o composto 15 a um meio ácido adequado, particularmente TFA (ácido trifluoroacético) aquoso ou ácidos inorgânicos como HCI ou HBr, obtendo-se (2S,3S)-2-amino-l,3-dihidroxi-pent-4-ino, denominado composto 16
Figure imgf000025_0002
composto 16
- etapa 5B - diazotização do composto 16 em presença de HBr e KBr, obtendo-se
(2S,3S)-2-Bromo-l,3-diidróxi-pent-4-ino, denominado composto 17
15
Figure imgf000025_0003
OH
composto 17
- etapa 6B - dissolução do composto 17 em solvente adequado, particularmente mistura de acetona e 2,2-dimetóxipropano e tratamento com quantidade catalítica de ácido sulfônico ou BF3 eterato, obtendo-se (2S,3S)-2-bromo-l,3-diidróxi-pent-4-ino acetonida, denominado composto 18
Figure imgf000026_0001
composto 18
- etapa 7B - reagir o composto 18 com trifenilfosfina, seguindo-se suspensão do sal fosfônio formado em solvente adequado, particularmente dietil éter ou THF, e tratamento com base forte, particularmente terc-butóxido de potássio, butil-lítio ou fenil-lítio, resultando 2,2-dimetil-4-etinil-5-trifenilfosforanilideno-l,3-dioxano, denominado composto 19
Figure imgf000026_0002
composto 19
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