BG63820B1 - Заместени производни на бензопирана за лечение навъзпаления - Google Patents

Заместени производни на бензопирана за лечение навъзпаления Download PDF

Info

Publication number
BG63820B1
BG63820B1 BG103870A BG10387099A BG63820B1 BG 63820 B1 BG63820 B1 BG 63820B1 BG 103870 A BG103870 A BG 103870A BG 10387099 A BG10387099 A BG 10387099A BG 63820 B1 BG63820 B1 BG 63820B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
trifluoromethyl
carboxylic acid
benzopyran
alkyl
chloro
Prior art date
Application number
BG103870A
Other languages
English (en)
Other versions
BG103870A (bg
Inventor
Jeffrey Carter
Mark Obukowicz
Balekudru Devadas
John Talley
David Brown
Matthew Graneto
Stephen Bertenshaw
JUN. Donald ROGIER
Srinivasan Nagarajan
Cathleen HANAU
Susan HARTMANN
Cindy Ludwig
Suzanne Metz
Original Assignee
G.D.Searle & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21932646&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG63820(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by G.D.Searle & Co filed Critical G.D.Searle & Co
Publication of BG103870A publication Critical patent/BG103870A/bg
Publication of BG63820B1 publication Critical patent/BG63820B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/92—Naphthopyrans; Hydrogenated naphthopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до клас производни на бензопирана, предназначени за лечение на смущения, предизвикани от циклооксигеназа-2. Съединенията иматформула, в която Х, А1, А2, A3, А4, R, R'', R1 и R2 имат значенията, посочени в описанието.

Description

(54) ЗАМЕСТЕНИ ПРОИЗВОДНИ НА БЕНЗОПИРАНА
ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА ВЪЗПАЛЕНИЯ
Област на техниката
Настоящото изобретение е в областта на противовъзпалителните фармацевтични средства и, по-специално се отнася до съединения, състави и методи за лечение на смущения, предизвикани от циклооксигеназа-2, като възпаления и свързани с възпаления смущения.
Предшестващо състояние на техниката
Простагландините играят главна роля при процесите на възпаление и забавянето на производството на простагландини, по-специално на продуцирането на PGG2, PGH2 и PGE2, е обичайна цел за откриване на противовъзпалително лекарство. Обичайните нестероидни противо възпалителни лекарства (NSAIDsj, обаче, които са активни при облекчаване на болка, причинена от простагландин и при отоци, свързани с възпалителен процес, са също така активни при други процеси, регулирани от простагландин, които не са свързани с възпалителен процес. Следователно, използването на високи дози от най-обикновените нестероидни противовъзпалителни лекарства може да причини тежки странични реакции, включващи застрашаващи живота язви, което ограничава техния терапевтичен потенциал. Алтернатива на използването на нестероидни противовъзпалителни лекарства е прилагането на кортикостероиди, които предизвикватдаже по-драстични странични ефекти особено когато се прилага дълготрайна терапия.
Установено е. че предишните нестероидни противовъзпалителни лекарства пречат на производството на простагландини посредством инхибиране на ензимите на пътя арахидонова киселина/простагландин при човека, вкл ензима циклооксигеназа (СОХ). Последните открития на индуцируем ензим, свързан с възпалителен процес (наречен “циклооксигеназа-2” (СОХ-2) или “простагландин G/Нсинтаза II), осигуряват жизнеспособен обект за инхибиране с по-ефективно понижаване на възпалението и получаване на по-малко на брой и по-малко драстични странични ефекти.
Показаните по-долу литературни източници, които описват противовъзпалителна активност, показват усилията на изследователите за намиране на сигурно и ефективно противовъзпалително средство. Описаните в настоящото изобретение нови производни на бензопирана, дихидрохинолина, бензотиопирана и дихидронафталина са също сигурни и ефективни противовъзпалителни средства. Описаните в настоящото изобретение заместени производни на бензопирана, дихидрохинолина, бензотиопирана и дихидронафталина предпочитат селективно да инхибират циклооксигеназа-2 пред циклооксигеназа-1.
B U.S.Patent No. 5.618.843 Fisher et si. най-общо описват заместени c киселина бициклични части, като ПЬ/ША антагонисти. В WO 94/ 13659, публ. на 23 юни 1994?са описани кондензирани бензосъединения за лечение на CNS смущения. Manrao et al. (J. Indian. Counc. Chem., 12, 38-41 (1996)) описват производни на карбоксикумаринимида и тяхната противогъбична активност. В U.S.Patent No. Shibata et al. описват заместени c амид бензопирани като противогъбични средства.
В WO 96/40110, публ. на 19 декември 1996;са описани производни на бензопирана като модулатори натирозин киназата. Loiodice et al. (Tetrahedron, 6,1001-11 (1995)) описва получаването на 6-хлор-2,3-дихидро-4Н-1-бензопиран карбонови киселини.
Clemence et al. (J. Med. Chem., 31, 1453-62, (1988)) описват 4-хидрокси-3-хинолинкарбонови киселини като изходни съединения при получаване на противовъзпалителни средства. Lazer et al. (J. Med. Chem., 40, 980-89, (1997)) описват бензопиранкарбоксилати като изходни съединения при получаване на противовъзпалителни средства.
Описани са бензопиран-3-карбонови киселини. Gupta et al. (Indian J. Chem., 2IB, 344-347 (1982)) описват хромен-3-карбонова киселина като междинно съединение при получаване на централно действащи мускулни релаксанти. Rene и Royer (Eur. J. Med. Chem.-Chim.Ther., 10, 72-78 (1975)) описват получаването на хромен-3-карбонова киселина. В U.S.PatentNo. 4,665,202 Rimbault et al. описват 2-фенилзаместени флавени и тиофлавени като инхибитори на 5-липоксигеназата. В U.S.Patent No. 5,250,547 Lochead et al. описват производни на бензопирана като инхибитори на 5-липоксигеназата. Satoh et al. (J. Med. Chem., 36, 358094, (1993)) описват заместени хромени като като инхибитори на 5-липоксигеназата. В U.S.Patent No. 5.155.139 Stanton et al. описват заместени хромени като като инхибитори на 5-липоксигеназата и по-специал но 6-0ензилокси-2Н-бензопиран-3-карбоНова киселина като междинно съединение.
Съединенията съгласно настоящото изобретение обаче досега не са описани като инхибитори на циклооксигеназата.
Техническа същност на изобретението
Клас съединения, ефикасни при лечение на смущения, предизвикани от циклооксигеназа-2 се дефинира с Формула Г:
в която X е подбран от кислород, сяра, CRcRb и NRa;
в която Ra е подбран от хидридо, С1-С3-алкил, (възможно заместен фенил)- СгСз-алкил, алкилсулфонил, фенилсулфонил, бензилсулфонил, ацил и карбокси-СгС6-алкил;
в която всеки от Rb и Rc е независимо подбран от хидридо, СГС3алкил, фенил-СгС3-алкил, С1-С3-перфлуоралкил, хлор, Cj-Сб-алкилтио, СгСб-алкокси, нитро, циано и циано-СгС3-алкил;
в която CRcRb формират циклопропилов пръстен;
в която R е подбран от карбоксил, аминокарбонил, СгС6-алкилсулфониламинокарбонил и СгСб-алкоксикарбонил;
в която R” е подбран от хидридо, фенил, тиенил, С2-С6-алкинил и Со-Сб-алкенил;
в която R1 е подбран от СгС3-перфлуоралкил, хлор, Ci-Сб-алкилтио, СрСб-алкокси, нитро, циано и циано-С1-С3-алкил;
в която R2 е един или повече радикали, подбрани от хидридо, хало, СрСб-алкил, С2-Сб-алкенид С2-Сб-алкинид хало-С2-Сб-алкинил. арил-СгС3-алкид арил-С2-С6-алкинид арил-С2-Сб-алкенид С]-Сб-алкокси. метилендиокси, СрСб-алкилтио, СрСб-алкилсулфинид -O(CF2)2O-„ арилокси, арилтио, арилсулфинид хетероарилокси, С^С^-алкокси-С;Се-алкил, арил-С1-Сб-арилокси, хетероарил-СгСб-алкилокси, арил-Cj-Cgалкокси-СрСб-алкил, Ci-Cg-халоалкил, Ci-Сб-халоалкокси, С]-С6-халоалкилтио, СрСб-халоалкилсулфинил. С1-Сб-халоалкилсулфонил, СгС3-(халоалкил)-СгС3-хидроксиалкил, С1-Сб-хидроксиалкид хидроксииминоС1-Сб-алкил, С1-С6-алкиламино, ариламино, арил-С1-С6-алкиламино, хетероариламино, хетероарил-С^Сб-алкиламино. нитро, циано, амино, аминосулфонил, СрСб-алкил-аминосулфонид ариламиносулфонид хетероариламиносулфонид арил-С1-Сб-алкиламиносулфонид хетероарилСрСб-алкиламиносулфонил, хетероциклилсулфонид СгС0~алкилсулфонид арил-СрСб-алкилсулфонил, възможно заместен арид възможно заместен хетероарид арил-С1-Сб-алкилкарбонид хетероарил-С1-Сб-алкилкарбонид хетероарилкарбонид арилкарбонид аминокарбонид Ci-C6алкоксикарбонид формид СгС6-халоалкилкарбонил и С1-Сб-алкилкарбонил; и в която А пръстенните атоми А1, А2, А3 и А4 са независимо подбрани от въглерод и азот, при условие, че поне два от А1, А2, А3 и А4 са въглерод;
или в която R2 заедно с пръстен А формира радикал, подбран от нафтид хинолид изохинолид хинолизинид хиноксалинил и дибензофурил;
или изомер, или техни фармацевтично приемливи соли.
Сроден клас съединения, ефикасни при лечение на смущения, предизвикани от циклооксигеназа-2, се дефинира с Формула I:
в която X е подбран от кислород, сяра и NRa;
в която Ra е алкил;
в която R е подбран от карбоксил, аминокарбонил, алкилсулфониламинокарбонил и алкоксикарбонил;
в която R1 е подбран от халоалкил, алкил, аралкил, циклоалкил и арил, възможно заместен с един или повече радикали, подбрани от алкилтио, нитро и алкилсулфонил; и в която R2 представлява един или повече радикали, подбрани от хидридо, хало, алкил, аралкил, алкокси, арилокси, хетероарилокси, аралкилокси, хетероаралкилокси, халоалкил, халоалкокси, алкиламино, ариламино, аралкиламино, хетероариламино, хетероарилалкиламино, нитро, амино, аминосулфонил, алкиламиносулфонил, ариламиносулфонил, хетероариламиносулфонил, аралкиламиносулфонил, хетероаралкиламиносулфонил, хетероциклосулфонил, алкилсулфонил, възможно заместен арил, възможно заместен хетероарил, аралкилкарбонил, хетероарилкарбонил, арилкарбонил, аминокарбонил и алкилкарбонил;
или в която R2 заедно с пръстен А формира нафтилов радикал; или изомер, или техни фармацевтично приемливи соли. Съединенията съгласно настоящото изобретение могат да бъдат ефикасни, но без ограничения, за лечение на възпаление при пациенти и за лечение на други смущения, предизвикани от циклооксигеназа-2, като аналгетик при облекчаване на болка и главоболие, или като антипиретик при лечение на треска. Например съединенията съгласно настоящото изобретение могат да бъдат ефикасни при лечение на артрит, включващ, но без ограничения, ревматоиден артрит, спондилоартропа тии, артрит вследствие подагра, хроничен лупус еритематодес и юношески артрит. Такива съединения, съгласно настоящото изобретение, могат да бъдат ефикасни при лечение на астма, бронхит, менструални колики, преждевременно раждане, тендинит, бурсит, заболявания на черния дроб, включващи хепатит, кожни болести, като псориазис, екзема, изгаряне и дерматит, постоперативни възпаления, включващи операции на очите като операция на катаракта и рефрактивна операция. Съединенията, съгласно настоящото изобретение могат да бъдат ефикасни при лечение на стомашно-чревни състояния, като възпаление на тънките черва, болест на Crohn, гастрит, чревен синдром и язвен колит. Съединенията, съгласно настоящото изобретение могат да бъдат ефикасни при лечение на възпаление при такива болести, като мигренно главоболие, периартритис нодоза, тироидит, апластична анемия, болест на Hodgkin, склеродома, ревматична треска, диабет тип I, невромускулни заболявалия, включващи тежка миастения, заболявания на мозъка, включващи множествена склероза, саркоидоза, невротичен синдром, синдром на Behcet, полимиозит, гингивит, нефрит, свръхчувствителност, отоци вследствие нараняване, включващо мозъчна едема, сърдечна исхемия и други. Съединенията, съгласно настоящото изобретение могат да бъдат ефикасни, също така, при лечение на очни болести, като ретинит, конюнктивит, ретинопатия, увеит, очна фотофобия и силно нараняване на очната тъкан. Съединенията, съгласно настоящото изобретение могат да бъдат ефикасни, също така, при лечение на белодробно възпаление, като такова, свързано с вирусни инфекции и цистична фиброза. Съединенията, съгласно настоящото изобретение могат да бъдат ефикасни, също така, при лечение на някои смущения на централната нервна система, като кортикална деменция, включваща болест на Alzheimer и разстройства на централната нервна система в резултат на мозъчен удар, исхемия и травма. Съединенията, съгласно настоящото изобретение могат да бъдат ефикасни, също така, като противовъзпалителни средства, като такива за лечение на артрит, като тяхната допълнителна полза е тази, че проявяват значително по-малки вредни странични реакции. Съединенията, съгласно настоящото изобретение могат да бъдат ефикасни, също така, при лечение наалергичен ринит, дихателен синдром, ендотоксичен шок и болести на черния дроб. Съединенията, съгласно настоящото изобретение могат да бъдат ефикасни, също така, при облекчаване, но без ограничение, на болка, включваща постоперативна болка, зъбна болка, мускулна божа и божа в резултат на рак. Съединенията, съгласно настоящото изобрет ение могат да бъдат ефикасни, също така, при лечение на деменции. Терминът “лечение” включва частично или пълно понижаване на деменция, включваща болест на Alzheimer, васкуларна деменция, мултиинфарктна деменция, преждевременна старческа деменция, ажохолна деменция и старческа деменция.
Гореспоменатият метод може да бъде ефикасен, но без ограничения, при лечение и предотвратяване на смущения на сърдечно-съдовата система, свързани с възпаления при пациенти. Методът може да бъде ефикасен при лечение и предотвратяване на болести на сърдечно-съдовата система, коронарна артериална болест, аневризъм, артериосклероза, атеросклероза, включваща атеросклероза на кардиален трансплант, инфаркт на миокарда, емболия, мозъчен удар, тромбоза, включваща венозна тромбоза, ангина пекторис, включваща непостоянна ангина пекторис. възпаление на коронарната плака, индуцирано от бактерии възпаление, включващо възпаление вследствие Chlamidia, индуцирано от вируси възпаление и възпаление, свързано с хирургични процедури, като присаждане на кръвоносни съдове, включващо хирургично присаждане на коронарен байпас, реваскуларизационни процедури, включ ващи ангиопластия, поставяне на stent, ендартеректомия или други процедури на вмешателство, включително на артерии, вени и капиляри.
Съединенията, съгласно настоящото изобретение, могат да бъдат полезни, но без ограничения, за лечение на разстройства, свързани с ангиогенеза при пациенти. Съгласно настоящото изобретение, съединенията се администрират на пациента при нужда за понижаване на ангиогенезата. Методът може да бъде ефикасен при лечение на неоплазия, включваща метастази; офталмологични състояния, като присаждане на роговица, очна неоваскуларизация. неоваскуларизация на ретината, включваща неоваскуларизация вследствие нараняване или инфекция, диабетична ретинопатия, макуларна дегенерация, ретролентална фиброплазия и неоваскуларна глаукома; язвени болести, като язва на стомаха, патологични, но не злокачествени състояния, като хемангиоми, включващи инвантилни хемангиоми, ангиофибром на насофарингса и некроза на костите; и състояния на женската репродуктивна система, като ендометриоза.
Съединенията, съгласно настоящото изобретение, могат да бъдат ефикасни за профилактика или лечение на неоплазия, включваща рак, като рак на дебелото черво, рак на мозъка, рак на костите, епителиална клетъчна неоплазия (епителиален карцином), като карцином на основните клетки, аденокарцином, рак на храносмилателната система, като рак на устните, рак на устата, рак на хранопровода, рак на тънките черва и рак на стомаха, рак на дебелото черво, рак на черния дроб, рак на далака, рак на панкреаса, рак на яйчниците, цервикален рак, рак на белия дроб, рак на гърдата и рак на кожата, като рак на епителните и рак на основните клетки, рак на простатната жлеза, карцином на реналните клетки и друг известен рак, който действа па епителиалните клетки по тялото. За предпочитане е, неоплазията да е рак на храносмилателната система, рак на черния дроб, рак на далака рак на панкреаса, рак на яйчниците, рак на простатната жлеза, цервикален рак, рак на белия дроб, рак на гърдата и рак на кожата, като рак на епителните и рак на основните клетки. Съединенията, съгласно настоящото изобретение, могат, също така, да бъдат използвани за лечение на фиброза, която възниква при радиационна терапия. Методът може да бъде използван при лечение на пациенти с аденоматични полипи, включващи такива с наследствена аденоматична полипоза (FAP). Или пък, методът може да бъде използван за предотвратяване на формиране на полипи при пациенти с риск от наследствена аденоматична полипоза.
Администрирането на съединенията, съгласно настоящото изобретение, може да бъде самостоятелно или заедно с допълнителна, известна на специалистите терапия за предотвратяване или лечение на неоплазия. Или пък, съединенията, описани в настоящото изобретение, могат да бъдат използвани в конюнктивна терапия. Така например, съединенията могат да бъдат администрирани самостоятелно или заедно с други антинеопластични средства или други средства, подтискащи растежа, или други лекарства или хранителни вещества.
Съществува голям брой антинеопластични средства, достъпни в търговската мрежа, в клинична оценка или в предклинична разработка, които могат да бъдат избрани за лечение на неоплазия, чрез смесена лекарствена химиотерапия. Такива неопластични агенти попадат в различни основни категории, а именно, агенти от типа на антибиотиците, алкилиращи агенти, антиметаболитни агенти, хормонални агенти, имунологични агенти, агенти от типа на интерферона и смесени агенти. Или могат да бъдат използвани и други антинеопластични агенти, като инхибитори на металоматрикс протеази (ММР), SOD мимикс или θνβ5 инхибитори.
Първото семейство антинеопластични агенти, които могат да бъдат използвани заедно със съединенията, съгласно настоящото изобре тение, се състои от антинеопластични агейти от антиметаболитен тип.
Подходящи антиметаболитни антинеопластични агенти могат да бъдат подбрани от групата, включваща 5-Ри-фибриноген, акантифолиева киселина, аминотиадиазол, brequinar натрий, самфор, Ciba-Geigy CGP30694. циклопентил цитозин, цитарабинфосфат стеарат, спрегнат цитарабин, Lilly DATHF, Merrel Dow DDFC, дезагуанин, дидеоксицитидин, дидеоксигуанозин, дидокс, Yoshitomi DMDC, доксифлуридин, Wellcome EHNA, Merck & Co. ЕХ-015, фазарабин, флоксуридин, флударабин фосфат, 5-флуорурацил, П-(2’-фуранидил)-5-флуорурацил, Daiichi Seiyaku FO-152, изопропилпиролизин, Lilly LY-188011, Lilly LY-264618, метобензаприм, метотрексат, Wellcome MZPES, норспермидин, NCI NSC127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, WarnerLambert PALA, пентостатин, пиритрексим, пликамицин, Asahi Chemical PL-АС, Taceda TAC-788, тиогуанин, тиазофурин, Erbamont TIF, триметрексат, инхибитори на тирозин киназа, инхибитори на тирозин протеин киназа, Taiho UFT и урицитин.
Второ семейство антинеопластични агенти, които могат да бъдат използвани заедно със съединенията, съгласно настоящото изобретение, се състои от антинеопластични агенти от алкилиращ тип. Подходящи антинеопластични агенти от алкилиращ тип могат да бъдат подбрани от групата, включваща Shionogi 254-S, аналози на алдо-фосфамид, алтретамин, анаксирон. Boehringer Mannheim BBR-2207, бестрабуцил, будотитан, Wakunada СА-102, карбоплатин, кармустин. Chinoin-139, Chinoin-l 53, хлорамбуцил, цисплатин. циклофосфамид, American Cyanamid CL-286558, Sanofi CY-233, циплатат, Degussa D-19-384, Sumimoto DACHP(Myr)2, дифенилспиромустин, диплатинов цитостатик, Erba производни на дистамицин, Chugai DWA-2114R, ITI Е09, елмустин, Erbamont FCE-24517. естрамустин фосфат натрий, фотемустин, Unimed G-6-M, Chinoin GYKI-17230, хепсулфам, ифосфамид, ипропла тип, ломустин, мафосфамид, митолактол, Nippon Kayaku NK-121, NCI NSC-264395, NCI NSC-342215, оксалиплатин, Upjohn PCNU, преднимустин, Proter PTT-119, ранимустин, семустин. SmithKline SK&F-101772, Yakult Honsha SN-22, спиромустин, Tanabe Seivaku TA-077, та^омустин, темозоломид, тероксирон, тетраплатин и тримеламол.
Трето семейство антинеопластични агенти, които могат да бъдат използвани заедно със съединенията, съгласно настоящото изобретение, се състои от антинеопластични агенти от антибиотиков тип. Подходящи антинеопластични агенти от антибиотиков тип могат да бъдат подбрани от групата, включваща Taiho 4181-А, акларубицин, актиномицин D, актинопланон, Erbamont ADR-456, производно на аероплизинин, Ajinomoto AN-201-II, Ajinomoto AN-3, Nippon Soda анизомицини, антрациклин, азиномицин-А, бисукаберин, Bristol-Myers BL-6859, BristolMyers BMY-25067, Bristol-Myers BMY-25551, Bristol-Myers BMY26605, Bristol-Myers BMY-27557, Bristol-Myers BMY-28438, блеомицин сулфат, бриостатин-l, Taiho C-1027, калихемицин. хромоксимицин, дактиномицин, даунорубицин, Kyowa Hakko DC-102, Kyowa Hakko DC79, Kyowa Hakko DC-88A, Kyowa Hakko DC89-A1, Kyowa Hakko DC92B, дитрисарубицин B, Shionogi DOB-41, доксорубицин, доксорубицинфибриноген, елсамицин-А, епирубицин, ербстатин, есорубицин, есперамицин-А1, есперамицин-Alb, Erbamont FCE-21954, Fujisawa FK-973, фостриецин, Fujisawa FR-900482. глидобактин, грегатин-А, гринкамицин, хербимицин, идарубицин, илудини, казусамицин, кесариродини, Kvowa Hakko КМ-5539, Kirin Brewery KRN-8602, Kyowa Hakko KT5432, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Hakko KT-6149, American Cyanamid LL-D49194, Meiji Seika ME-2303, меногарил, митомицин, митоксантрон, SmithKline M-TAG, неоенактин, Nippon Kayaku NK-313, Nippon Kayaku NKT-01, SRI International NSC-357704, оксализин, оксауномицин, пепломицин, пилатин, пирарубицин, поролрамицин. пирин дамицин A, Tobishi RA-I, рапамицин, ризоксин, родорубицин, сибаномицин, сивенмицин, Sumitomo SM-5887, Snow Brand SN-706, Snow Brand SN-07, сорангицин-А спарсомицин, SS Pharmaceutical SS-21020, SS Pharmaceutical SS-7313B, SS Pharmaceutical SS-9816B, стефимицин B, Taiho 4181-2, тализомицин, Takeda TAN-868А, терпентецин, 1разин, трикрозарин A Upjohn U-73975, Kyowa Hakko UCN-10028A Fujisawa WF-3405, Yoshitomi Y-25024 и зорубицин.
Четвърто семейство антинеопластични агенти, които могат да бъдат използвани заедно със съединенията, съгласно настоящото изобретение, се състои от смесено семейство антинеопластични агенти, подбрани от групата, включваща алфа-каротен, алфа-дифлуорметиларгинин, ацитретин, Biotec AD-5, Kyorin АНС- 52, алстонин, амонафид, амфетинил, амсакрин, ангиостат, анкиномицин, антинеопластон А10, антинеопластон А2, антинеопластон АЗ, антинеопластон А5, антинеопластон AS2-1, Henkel APD, афидиколин глицинат, аспарагиназа, Avarol, бакхарин, батрацилин, бенфлурон, бензотрипт, Ipsen-Beaufour BIM23015, бизантрен, Bristo-Myers BMY-40481, Vestar boron-10, бромфосфамид, Wellcome BW-502, Wellcome BW-773, карацемид, карметизол хидрохлорид, Ajinomoto CDAF, хлорсулфахиноксалон, Chemes CHX2053, Chemes CHX-100, Warner-Lambert CI-921, Warner-Lambert CI-937, Warner-Lambert CI-941, Warner-Lambert CI-958, кланфенур, клавириденон, ICN съединение 1259, ICN съединение 4711, Contracan, Yakult Honsha CPT-11, криснатол, ις/радерм, цитохалазин В, цитарабин, цитоцитин, Merz D-609, DABIS малеат, дакарбазин, дателиптиниум. дидемнин-В, дихематопорфиринов етер, дихидроленперон, диналин, дистамицин, Тоуо Pharmar DM-341, Тоуо Pharmar DM-75, Daiichi Seivaku DN9693, елипрабин, елиптиниум ацетат, Tsumura ЕРМТС, ерготамин, етопосид, етретинат, фенретинид, Fujisawa FR-57704, галиев нитрат, генквадафнин, Chugai GLA-43, Glaxo GR-63178, грифолан NMF-5N, хекса децилфосфохолин, Green Cross HO-221, хомокарингтонин, хидроксикарбамид, BTGICRF-187, илмофосин, изоглутамин, изотретиноин, Otsuka Л-36, Ramot К-477, Otsuka K-76CooNa, Kureha Chemical K-AM, MECT Corp KI-8110, American Cyanamid L-623, левкорегулин, лонидамин, Lundbeck LU-23-112, Lilly LY-186641, NCI (US) MAP, марицин, Merrel Dow MDL-27048, Medco MEDR-340, мербарон, производни на мероцианин, метиланилинакридин. Molecular Genetics MG1-136, минактивин, митонафид, митохидон, мопидамол, мотретинид, Zenyaku Kogyo MST-16, Н-(ретиноил)аминокиселини, Nisshin Flour Milling N-021, Nацилирани дехидроаланини, нафазатром, TaishoNCU-190, производно на нокодазол, Normosang, NCI NSC-145813, NCI NSC-361456, NCI NSC604782, NCI NSC-95580, октреотид, Ono ONO-112, охизаноцин, Akzo Org-10172, панкратистатин, пазелиптин, Warner Lambert PD-111707, Warner Lambert PD-115934, Warner Lambert PD-13141, Pierre Fabre PE1001, ICRT пептид D, пироксангрон, полихематопорфирин, полипренова киселина, Efamol порфирин, пробиман, прокарбазин, проглумид, Invitron протеаза нексин L, Tobishi RA-700, разоксан, Sapporo Breweries RBS, рестриктин-Р, ретелиптин, ретиноева киселина, Rhone-Poulenc RP49532, Rhone-Poulenc RP-56976, SmithKline SK&F-104864, Sumitomo SM-108, Kuraray SMANCS, SeaPharm SP-10094, спатол, производни на спироциклопропан, спирогерманиум, Unimed, SS Pharmaceutical SS-554, стриполдинон, Stypoldione, Suntory SUN 0237, Suntory SUN 2071, супероксид дисмутаза, Toyama T-506, Toyama T-680, таксол, Teijin TEI-0303, тенипозид, талибластин. Eastman Kodak TJB-29, токотриенол, Topostin, Teijin TT-82, Kyowa Hakko UCN-01, Kyowa Hakko UCN-1028, украин, Eastman Kodak USB-006, винбластин сулфат, винкристин, виндезин, винестрамид, винорелбин, винтриптол, винзолидин, витанолиди и Yamanouchi YM-534.
Примери за радиозащитни агенти, които могат да бъдат използвани заедно със съединенията, съгласно настоящото изобретение, са AD-5, адхнон, аналози на амифостин, детокс, димесна, 1-102, ММ-159, N-ацилирани дехвдроаланини, TGF-Genentech, типротимод, амифостин, WR151327, FUT-187, кетопрофен трансдермален, набуметон, супероксид дисм^таза (Chiron) и супероксид дисмутаза Enzon.
Освен че са ефикасни при лечение на хора, съединенията, съгласно настоящото изобретение, са ефикасни също така, за ветеринарно лечение на домашни животни, екзотични животни и селско-стопански животни, включващи бозайници, гризачи и други. По-предпочитани животни са конете, кубетата и котките.
Съединенията, съгласно настоящото изобретение, могат, също така, да бъдат използвани при съпътстващи терапии, частично или изцяло вместо други конвенционални противовъзпалителни лекарства, като заедно със стероиди, NSAIDs, iNOS инхибитори, инхибитори на 5липоксигеназата, LTB4 рецепторни антагонисти и ЬТАд инхибитори на хидролизата.
Подходящите LTAt инхибитори на хидролизата включват RP64966, бензилов естер на (^.8)-3-амино-4-(4-бензилоксифенил)-2-хидроксибутировата киселина (Scripps Res. Inst.), Н-(2(Я)-(циклохексилметил>3-(хидроксикарбамоил)пропионил-Ь-аланин (Searle), 7-(4-(4-уреидобензил)фенил)хептанова киселина (Rhone-Poulenc Rorer) и литиева сол на 3-(3-(1Е,ЗЕ-тетрадекадиенил)-2-оксиранил)бензоената киселина (Searle).
Подходящите LTB4 рецепторни антагонисти включват сред другите, ебселен, линазоласт, онтазоласт, Bayer Вау-х-1005. Ciba Geigy съединение CGS-25019C, Leo Denmark съединение ЕТН-615, Merck съединение MAFP, Terumo съединение ТМК-688, Tanabe съединение Т-0757, Lilly съединения LY-213024, LY-210073, LY-223982, LY-233469. LY
255283, LY-293111, LY-264086 и LY-292728, ONO съединения ONOLB-457, ONO-4057 и ONO-LB-448, Shionogi съединение S-2474. калцитрол, Lilly съединения Searle съединения SC-53228, SC-41930, SC-50605 и SC-51146, Warner Lambert съединение BPC-15, SmithKline Beecham съединение SB-209247 и SK&F съединение SKF-104493. За предпочитане e, LTB4 рецепторните антагонисти да бъдат подбрани между калцитрол. ебселен, Bayer Вау-х-1005, Ciba Geigy съединение CGS-25019C, Leo Denmark съединение· ЕТН-615, Lilly съединение LY-293111, ΟΝΟ съединение ONO-4057 и Terumo съединение ТМК-688.
Подходящите 5-LO инхибитори включват сред другите Abbott съединения А-76745, 78773 и АВТ-761, Bayer Вау-х-1005, Cvtomed CMI-392, Eisai Е-3040, Scotia Pharmaceutica EF-40, Fujirebio F-l 322, Merckle ML-3000, Purdue Frederick PF-5901, 3M Pharmaceuticals R-840, рилопирокс, флобуфен, линасоласт, лонаполен, масопрокол, онтасоласт, тенидап, зилеутон, пранлукаст, тепоксалин, рилопирокс, флезеластин хидрохлорид, еназадрем фосфат и бунапроласт.
Съединенията, съгласно настоящото изобретение, могат, също така, да бъдат използвани при комбинирани терапии с опиати и други аналгетици, включващи наркотични аналгетици, Ми рецепторни антагонисти, ненаркотични (т.е. няма пристрастяване към тях) аналгетици, инхибитори на отделянето на моноамин, агенти, регулиращи аденозина, канабиноидни производни, антагонисти на вещество Р, неврокинин-1 рецепторни антагонисти и блокери на пътя на натрия. По-предпочитани са комбинации със съединения, подбрани между морфин, меперидин, кодеин, пентазоцин, бупренорфин, буторфанол, дезоцин. мептазинол, хидрокодон, оксикодон, метадон. Tramadol [(+)енантиомер], DuP 747, Dynorphine A, Enadoline, RP-60180, HN-11608, E-2078, ICI-204448, ацетоминофен (парацетамол), пропоксифен, налбуфин, Е-4018, филенадол, мирфентанил, амитриптилин, DuP631, Tramadol [(-)енантиомер], GP17
531, акадезин, AKI-1, AKI-2, GP-1683, GP-326'9,4030W92, трамадол рацемат, Dvnorphine A. E-2078, AXC-3742, SNX-111, ADL2-1294. ICI204448, CT- 3, CP-99,994 и CP-99,994.
Съединенията могат да бъдат използвани в комбинация с един или повече антихистамини, деконгестанти, диуретици и антитусивни агенти или с други агенти, за които предварително се знае, че са ефективни в комбинация с противовъзпалителни средства.
Терминът “предотвратяване” включва или предотвратяване на началото на клинични смущения на сърдечно-съдовата система като цяло, или предотвратяване на началото на предклиничния етап на кардиоваскуларните смущения. Това включва профилактично лечение на тези пациенти, които са изложени на риск за развитие на смущения на сърдечно-съдовата система.
Фразата “терапевтично ефективно” се използва за качествено определяне на количеството на всяко вещество, необходимо за достигане на целта за подобряване на тежестта на смущението и честотата на появяването му при лечение с всяко вещество поотделно, като се избягват вредните странични ефекти, които обикновено са свързани с алтернативна терапия.
Настоящото изобретение с предпочитание включва съединения, които селективно инхибират циклооксигеназа-2 пред циклооксигеназа1. За предпочитане е, съединенията да притежават циклооксигеназа-2 ID50 по-малък от 0.5 μΜ и да притежават съотношение на селективност между инхибиране на циклооксигеназа-2 към инхибиране на циклооксигеназа-1 поне 50, а още по-добре, поне 100. Още повече се предпочита, съединенията да притежават циклооксигеназа-1 ID50 по-голям от 5 μΜ. Такава предпочитана селективност може да показва способност да понижава проявление на обичайни индуцирани от нестероидни противовъзпалителни лекарства странични реакции.
ΙΟ
Предпочитаният клас съединения се състои от онези съединения с Формула I, в която X е кислород или сяра: в· която R е подбран от карбоксил, нисш алкил, нисш аралкил и нисш алкоксикарбонил; в която R1 е подбран от нисш халоалкил, нисш циклоалкил и фенил; и в която R2 представлява един или повече радикали, подбрани от хидридо, xa.no, нисш алкил, нисш алкокси, нисш халоалкил, нисш халоалкокси, нисш алкиламино, нитро, амино. аминосулфонил, нисш алкиламиносулфонил, 5- или 6-членен хетероарилалкиламиносулфонил, нисш аралкиламиносулфонил, 5- или 6-членен азотсълържащ хетероциклосулфонил, нисш алкилсулфонил, възможно заместен фенил, нисш аралкилкарбонил и нисш алкилкарбонил; или в която R2 заедно с пръстен А формира нафтилов радикал; или изомер или тяхна фармацевтично приемлива сол.
По-предпочитан клас съединения се състои от онези съединения с Формула I, в която X е кислород или сяра; в която R е карбоксил; в която R1 е нисш халоалкил; и. в която R2 представлява един или повече радикали, подбрани от хидридо, хало, нисш алкил, нисш халоалкил, нисш халоалкокси, нисш алкиламино, амино, аминосулфонил, нисш алкиламиносулфонил, 5- или 6-членен хетероарилалкиламиносулфонил, нисш аралкиламиносулфонил, нисш алкилсулфонил, 6-членен азотсъдържащ хетероциклосулфонил, възможно заместен фенил, нисш аралкилкарбонил и нисш алкилкарбонил; или в която R2 заедно с пръстен А формира нафтилов радикал; или изомер или тяхна фармацевтично приемлива сол.
Още по-предпочитан клас съединения се състои от онези съединения с Формула L в която R е карбоксил; в която R1 е подбран между флуорметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафлуоретил, хептафлуорпропил, дифлуоретил, дифлуорпропил, дихлоретил, дихлорпропил, дифлуорметил и трифлуорметил; и. в която R2 представлява един или повече радикали, подбрани от хидридо, хлор, флуор, бром, йод, метил, етил, изопропид tert-бутил, бутил, изобутил пентид хексид метокси, етокси, изопропилокси, tert-бутилокси, трифлуорметид дифлуорметид трифлуорметокси, амино, Ν,Ν-диметиламино, N.N-диетиламино, N-фенилметиламиносулфонил, N-фенилетиламиносулфонил, М-(2-фурилметил)аминосулфонил, нитро, Ν,Ν-диметиламиносулфонид аминосулфонид N-метиламиносулфонид N-етилсулфонид 2,2дмметилетиламиносулфонил, Ν,Ν-диметиламиносулфонид №(2-метилпропил)аминосулфонид N-морфолиносулфонид метилсулфонид бензилкарбонид 2,2-диметилпропилкарбонид пентилацетил и фенид или в която R2 заедно с пръстен А формира нафтилов радикал; или изомер или тяхна фармацевтично приемлива сол.
Даже още по-предпочитан клас съединения се състои от онези съединения с Формула I, в която R е карбоксил; в която R1 е флуорметил или пентафлуоретид и, в която R2 представлява един или повече радикали, подбрани от хидридо, хлор, флуор, бром, йод, метид етид изопропид tert-бутид метокси, трифлуорметид трифлуорметокси, Νфенилметиламиносулфонид N-фенилетиламиносулфонид К-(2-фурилметил)аминосулфонид Ν,Ν-диметиламиносулфонид №(2,2-диметилетил)аминосулфонид диметиламиносулфонид 2-метилпропиламиносулфонид N-морфолиносулфонид метилсулфонид бензилкарбонил и фенид или в която R2 заедно с пръстен А формира нафтилов радикад или изомер или тяхна фармацевтично приемлива сол.
Предпочитан клас съединения се състои от онези съединения с Формула Г, в която X е подбран от кислород, сяра, CRcRb и NRa; в която Ra е подбран от хидридо, СгС3-алкид (възможно заместен фенил)-Сг Сз-алкид ацил и карбокси-С1-С6-алкил; в която всеки от Rb и Rc е независимо подбран от хидридо, СгС3-алкид фенил-С1-С3-алкид Cj-C3-nepфлуоралкид хлор, Cj-Cr-алкилтио. СгСб-алкокси, нитро, циано и циа
Ho-Cj-Сз-алкил; в която R е подоран от карОоксил, аминокарбонил, QСб-алкилсулфониламинокарбонил и СрС^-алкоксикарбонил: в която R’ е подбран от хидридо, фенил, тиенил, С2-С6-алкенил; в която R1 е подбран от СгСз-перфлуоралкил, хлор, СрСб-алкилтио, СгСб-алкокси, нитро, циано и циано-СгС3-алкил; в която R2 е един или повече радикали, независимо подбрани от хидридо, хало, СгСб-алкил, С2-Сб-алкенил, С2Сл-алкинил, хало-Ст-Сб-алкинил, арил-СрСу-алкил, арил-С2-Сб-алкинил, арил-С2-Сб-алкенил, СгСб-алкокси, метилендиокси, С1-Сб-алкилтио, Сг Сб-алкилсулфинил, арилокси, арилтио, арилсулфинил, хетероарилокси, СрСб-ажокси-СгСб-алкил, арил-СгС6-алкилокси, хетероарил-СгСб-алкилокси, арил-СгСб-алкокси-СгСб-алкил, С1-Сб-халоалкил, СгСб-халоалкокси, С1-С6-халоалкилтио, СрСб-халоалкилсулфинил, СгСб-халоалкилсулфонил, С1-Сз-(халоалкил)-С1-С3-хидроксиалкил, СрСб-хидроксиалкил, хидроксиимино-СгСб-алкил, С1~Сб-алкиламино, ариламино, арил-СрСб-алкиламино, хетероариламино, хетероарил-СгСб-алкиламино, нитро, циано, амино, аминосулфонил, С1-Сб-алкиламиносулфонил, ариламиносулфонил. хетероариламиносулфонил, арил-С1-С6-алкиламиносулфонил, хетероарил-С1-С6-алкиламиносулфонил, хетероциклилсулфонил, Cj-Сб-алкилсулфонил, арил-СгСб-алкилсулфонил, възможно заместен арил, възможно заместен хетероарил, арил-СгС6-алкилкарбонил, хетероарил-СгСб-алкилкарбонил, хетероарилкарбонил, арилкарбонил, аминокарбонил, СгС6-алкоксикарбонил, формил, СгС6-халоалкилкарбонил и С-Сб-алкилкарбонил; и в която А пръстенните атоми А1, А2, А3 и А4 са независимо подбрани от въглерод и азот, при условие, че поне три от А1, А2, А3 и А4 са въглерод; или, в която R2 заедно с пръстен А формира нафтилов или хинолилов радикал; или изомер, или тяхна фармацевтично приемлива сол.
По-предпочитан клас съединения се състои от онези съединения с Формула Г, в която X е подбран от кислород, сяра и NRa; в която Ra е подбран от хидридо, Cj-Сз-алкил и (възможно заместен фенил)метил; в която R’ е подбран от хидридо и С2-Сб-алкенил; в която R е карбоксил; в която R1 е СрСз-перфлуоралкил; в която R2 е един или повече радикали, независимо подбрани от хидридо. хало, СгС6-алкил, С2-Сб-алкенил, С2Сб-алкинил, халоС2-Сб-алкинид фенил-С]-Сб-алкил, фенил-С2-С6-алкинил, фенил-С2-Сб-алкенил, СгС3-алкокси, метилендиокси, Ci-Сз-алкокси-С1-С3-алкил, С1-С3-алкилтио, Ci-Сз-алкилсулфинил. фенилокси. фенилтио, фенилсулфинил, СрСз-халоалкил-СрСз-хидроксиалкил, фенилCi-Сз-алкил, СрСз-халоалкил, СгС3-халоалкокси, СгСз-халоалкилтио, Ci-Сз-хидроксиалкил, СрСз-алкокси-С^Сз-алкил, хидроксиимино-С1-С3алкил, С1-С6-алкиламино, нитро, циано, амино, аминосулфонил, N-алкиламиносулфонил, N-ариламиносулфонил, N-хетероариламиносулфонил, К-(фенил-С1-Сб-алкил)аминосулфонил, К-(хетероарил-СгС6-алкил) аминосулфонил, фенил-СгС6-алкилсулфонил, 5- до 8-членен хетероциклилсулфонил, СрСб-алкилсулфонил, възможно заместен фенил, възможно заместен 5- до 9-членен хетероарил, фенил-С1-Сб-алкилкарбонил, фенилкарбонил, 4-хлорфенилкарбонил, 4-хидроксифенилкарбонил, 4-трифлуорметилфенилкарбонил, 4-метоксифенилкарбонил, аминокарбонил, формил и С]-Сб-алкилкарбонил; и в която А пръстенните атоми А, А, А3 и А4 са независимо подбрани от въглерод и азот, при условие, че поне три от А1, А2, А3 и А4 са въглерод; или, в която R2 заедно с пръстен А формира нафтилов,бензофурилфенилов или хинолилов радикал; или изомер, или тяхна фармацевтично приемлива сол.
Още по-предпочитан клас съединения се състои от онези съединения с Формула Г, в която X е подбран от кислород, сяра и NRa; в която Ra е подбран от хидридо, метил, етил, (4-трифлуорметил) бензил, (4хлорметил)бензил, (4-метокси)бензил, (4-циано)бензил и (4-нитро)бензил; в която R е карбоксил; в която R’ е подбран от хидридо и етенил; в която R е трифлуорметил или пентафлуоретил; в която R е един или повече радикали, независимо подорани от хидридо, хлор, бром, флуор, йод, метил, tert-бутил, етенил, етинил, 5-хлор-1-пентинил, 1-пентинид
3,3-диметил-1-бутинил, бензил, фенилетил, фенилетинил, 4-хлорфенилетинил, 4-метоксифенилетинил, фенилетенил метокси, метилтио, метилсулфинил, фенилокси, фенилтио, фенилсулфинил, метилендиокси, бензилоксиметил. трифлуорметил, дифлуорметил, пентафлуоретил, трифлуорметокси, трифлуорметилтио, хидроксиметил, хидрокситрифлуоретил, метоксиметил, хидроксииминометил, N-метиламино, нитро, циано, амино, аминосулфонил. N-метиламиносулфонил, N-фениламиносулфонил, N-фурилариламиносулфонил, Т4-(бензил)аминосулфонил Н-(фурилметил)аминосулфонил, бензилсулфонил, фенилетиламиносулфонил, фурилсулфонил, метилсулфонил, фенил, фенил, заместен с един или повече радикали, подбрани от хлор, бром, флуор, метокси, метилтио, метилсулфонил, бензимидазолил, тиенил, тиенил, заместен с хлор, фурил, фурил, заместен с хлор, бензилкарбонил, възможно заместен фенилкарбонил, аминокарбонил, формил и метилкарбонил; в която А пръстенните атоми А1, А2, А3 и А4 са независимо подбрани от въглерод и азот, при условие, че поне три от А1, А2, А3 и А4 са въглерод; или, в която R2 заедно с пръстен А формира нафтилов или хинолилов радикал; или изомер, или тяхна фармацевтично приемлива сол.
В рамките на Формула Г съществува подклас хроменови съединения, в които X е кислород; в която R е карбоксил; в която R” е подбран от хидридо и С2-Сб-алкенил; в която R1 е СгС3-перфлуоралкил; в която R2 е един или повече радикали, независимо подбрани от хидридо, хало, СрСб-алкил, фенил-СгСб-алкил, феиил-С2-С0-алкинил, фенил-С2-С6-алкенил, Ci-Cg-алкокси, фенилокси, 5- или 6-членен хетероарилокси, фенил-СгСб-алкилокси, 5- или 6-членен хетероарил-СгСб-алкилокси, Сг Сб-халоалкил, СгСб-халоалкокси, К-(С1-С6-алкил)амино, N,N-flH-(C]-C6алкил)амино, N-фениламино, М-(фенил-С]-Сб-алкил )амино, N-хетеро ариламино, К-(хетероарил-С1-Сб-алкил)амино, нитро, амино, аминосулфонил, Н-(С;-Сй-алкил)аминос¥лфони.т. К,В-ди-(С1-Сгалкил)аминосулфонил, N-ариламиносулфонил, N-хетероариламиносулфонил, КЦфенилС]-Сс-алкил)аминосулфонил. Н-(хетероарил-СгСб-алкил)аминосулфонил, 5- до 8-членен хетероциклилсулфонил, СгС6-алкилсулфонил, възможно заместен фенил, възможно заместен 5- или 6-членен хетероарил, фенил-С1-Сб-алкижарбонил, хетероарилкарбонил, фенилкарбонил. аминокарбонил и СгСб-алкилкарбонил; в която А пръстенни-те атоми А1, А2, А3 и А4 са независимо подбрани от въглерод и азот, при условие, че поне три от А1, А2, А3 и А4 са въглерод; или изомер, или тяхна фармацевтично приемлива сол.
По-предпочитан клас съединения се състои от онези съединения с Формула Г, в която X е кислород; в която R е карбоксищ в която R” е подбран от хидридо и етенил; в която R1 е трифлуорметил или пентафлуоретил; в която R2 е един или повече радикали, независимо подбрани от хидридо, хлор, бром, флуор, йод, метил, tert-бутил, етенил, етинил, 5-хлор-1-пентинил, 1-пентинил, 3,3-диметил-1-бутинил, бензил, фенилетил, фенилетинил, 4-хлорфенилетинил, 4-метоксифенилетинил, фенилетенил, метокси, метилтио, метилсулфинид фенилокси, фенилтио, фенилсулфинил, пиридилокси, тиенилокси, фурилокси, фенилметокси, метилендиокси, бензилоксиметил, трифлуорметил, дифлуорметил, пентафлуоретил, трифлуорметокси, трифлуорметилтио, хидроксиметил, хидрокситрифлуоретил, метоксиметил, хидроксииминометил, Nметиламино, N-фениламино, N-( бензил)амино, нитро, циано, амино, аминосулфонил, N-метиламиносулфонил, N-фениламиносулфонил, Nфурилариламиносулфонил, Я-(бензил)аминосулфонил, М-(фурилметил) аминосулфонил, бензилсулфонил, фенилетиламиносулфонил, фурилсулфонил, метилсулфонил. фенил, фенил, заместен с един или повече радикали, подбрани οι хлор, бром, флуор, метокси, метилтио и метил сулфонил, бензимидазолид тиенил, тиенил, заместен с хлор, фурил, фурил, заместен с хлор, бензилкарбонил, фурижарбонил, фенижарбонид аминокарбонил, формил и метилкарбонил; в която един от А пръстенните атоми А1, Αζ А3 и А4 е азот, а другите три са въглерод; или изомер. или тяхна фармацевтично приемлива сол.
Друг още по- предпочитан клас съединения се състои от онези съединения с Формула I’, в която X е кислород; в която R е карбоксил; в която R” е подбран от хидридо и етенил; в която R1 е трифлуорметил или пентафлуоретил; в която R2 е един или повече радикали, независимо подбрани от хидридо, хлор, бром, флуор, йод, метил, tert-бутил, етенил, етинил, 5-хлор-1-пентинил, 1-пентинил, 3,3-диметил-1-бутинил, бензил, фенилетил, фенилетинил, 4-хлорфенилетинил, 4-метоксифенилетинил, фенилетенил, метокси, метилтио, метилсулфинил, фенилокси, фенилтио, фенилсулфинил, пиридилокси, тиенилокси, фурилокси, фенилметокси, метилендиокси, бензилоксиметил, трифлуорметил, дифлуорметил, пентафлуоретил, трифлуорметокси, трифлуорметилтио, хидроксиметил, хидрокситрифлуоретил, метоксиметил, хидроксииминометил, N-метиламино, N-фениламино, Н-(бепзил)амино, нитро, циано, амино, аминосулфонил, N-метиламиносулфонил, N-фениламиносулфонил, N-фурилариламиносулфонил, М-(бензил)аминосулфонил, Я-(фурилметил) аминосулфонил, бензилсулфонид фенилетиламиносулфонил, фурилсулфонил, метилсулфонил феиид феиид заместен с един или повече радикали, подбрани от хлор, бром, флуор, метокси, метилтио и метилсулфонил, бензимидазолил, тиенил, тиенил, заместен с хлор, фурил, фурил, заместен с хлор, бензилкарбонил фурилкарбонил, фенилкарбонил, аминокарбонил, формил и метилкарбонил; в която А пръстенните атоми А1, А“, А3 и А4 са въглерод; или изомер, или тяхна фармацевтично приемлива сол.
В рамките на Формула Г Съществува подклас Оензопиранови съединения. в които X е сяра; в която R е карбоксил; в която R1 е Ci-C3-nepфлуоралкил; в която R2 е един или повече радикали, независимо подбрани от хидридо, хало, С1-С6-алкил, фенил-Сгиб-алкил, фенил-С2-Сбалкинил, фенил-С2-Сб-алкенил, СгС6-алкокси, фенилокси, 5- или 6-членен хетероарилокси, фенил-СгСб-алкилокси, 5- или 6-членен хетероарил-С1-Сб-алкилокси, С}-Сб-халоалкил, СгС6-халоалкокси, СгСб-алкиламино, N-фениламино, К-(фенил-С1-С6-алкил)амино, N-хетероариламино, К-(хетероарил-СгСб-алкил)амино, нитро, амино, аминосулфонил, Nалкиламиносулфонил, N-ариламиносулфонил, N-хетероариламиносулфонил, Я-(фенил-С1-Сб-алкил)аминосулфонил, К-(хетероарил-СгС6-алкил)аминосулфо-нил, 5- до 8-членен хетероциклилсулфонил, С1-Сб-алкилсулфонил, възможно заместен фенил, възможно заместен 5- или 6членен хетероарил, фенил-С1-Сгалкилкарбонил, хетероарилкарбонил, фенилкарбонил, аминокарбонил и СгС6-алкилкарбонил; в която А пръстенните атоми А1, А2, А3 и А4 са независимо подбрани от въглерод и азот, при условие, че поне три от А1, А2, А3 и А4 са въглерод; или изомер, или тяхна фармацевтично приемлива сол.
По-предпочитан клас съединения се състои от онези съединения с Формула Г, в която X е сяра; в която R е карбоксил; в която R” е подбран от хидридо и етенил; в която R1 е трифлуорметил или пентафлуоретил; в която R2 е един или повече радикали, независимо подбрани от хидридо, хлор, бром, флуор, йод, метил, tert-бутил, етенил, етинил, 5хлор-1-пентинил, 1-пентинил, З.З-диметил-1-бутинил, бензил, фенилетил, фенилетинил, 4-хлорфенилетинил, 4-метоксифенилетинил, фенилетенил, метокси, метилтио, метилсулфинил, фенилокси, фенилтио, фенилсулфинил, пиридилокси, тиенилокси, фурилокси, фенилметокси, метилендиокси, бензилоксиметил. трифлуорметил, дифлуорметил, пентафлуоретил, трифлуорметокси, трифлуорметилтио, хидрокси метил, щщрокситрифлуоретид метоксиметид хидроксииминометид Nметиламино, N-фениламино, К-( бензил)амино, нитро, циано, амино, аминосулфонид N-метиламиносулфонид N-фениламиносулфонид Nфурилариламиносулфонид М-(бензил)аминосулфонид Я-(фурилметил) аминосулфонил, бензилсулфонид фенилетиламиносулфонид фурилсулфонид метилсулфонид фенид фенид заместен с един или повече радикали, подбрани от хлор, бром, флуор, метокси, метилтио и метилсулфонид бензимидазолид тиенид тиенид заместен с хлор, фурид фурид заместен с хлор, бензилкарбонид фурилкарбонид фенилкарбонид аминокарбонид формил и метилкарбонид в която А пръстенните атоми А1, А2, А3 и А4 са въглерод; или изомер, или тяхна фармацевтично приемлива сол.
В рамките на Формула Г съществува трети подклас дихидрохинолинови съединения, в които X е NRa; в която Ra е подбран от хидридо, СгСз-алкид фенил-СгС3-алкид ацил и карбокси-С1-С3-алкид в която R е карбоксил; в която R е С1-С3-перфлуоралкид в която R е един или повече радикали, независимо подбрани от хидридо, хало, СгС6-алкид фенил-С1-Сб-алкид фенил-С2-С6-алкинид фенил-С2-Сб-алкенид СгСбалкокси, фенилокси, 5- или 6-членен хетероарилокси, фенил-С1-С6-алкилокси, 5- или 6-членен хетероарил-С1-Сб-алкилокси, СгСб-халоалкид Ci-Сб-халоалкокси, СгСб-алкиламино, N-фениламино, К-(фенил-С]-Сбалкил)амино, N-хетероариламино, Кт-(хетероарил-С1-Сб-алкил)амино, нитро, амино, аминосулфонид N-алкиламиносулфонид N-ариламиносулфонид N-хетероариламиносулфонид Х-(фенил-С1-Сб-алкил)аминосулфонид Н-(хетероарил-С1-С6-алкил)аминосулфонил, 5- до 8-членен хетероциклилсулфонид СрСе-алкилсулфонид възможно заместен фенид възможно заместен 5- или 6-членен хетероарид фенил-С]-Сб-алкилкарбонид хетероарилкарбонид фенилкарбонид аминокарбонид и СгС6-алкилкарбонил; в която А пръстенните атоми А1, А2, А3 и А4 са независимо подбрани от въглерод и азот, при условие, че поне три от А1, А2, А3 и А4 са въглерод; или изомер, или тяхна фармацевтично приемлива сол.
Още по-предпочитан клас съединения се състои от онези съединения с Формула Г, в която X е NRa; в която Ra е подбран от хидридо, метил, етил, (4-трифлуорметил)бензил, (4-хлорметил)бензил, (4-метокси) бензил, (4-циано)бензил и (4-нитро)бензил; в която R е карбоксил; в която R” е подбран от хидридо и етенил; в която R1 е трифлуорметил или пентафлуоретил; в която R2 е един или повече радикали, независимо подбрани от хидридо, хлор, бром, флуор, йод, метил, tert-бутил, етенил, етинил, 5-хлор-1-пентинил, 1-пентинил, 3,3-диметил-1-бутинил, бензил, фенилетил, фенилетинил, 4-хлорфенилетинил, 4-метоксифенилетинил, фенилетенил, метокси, метилтио, метилсулфинил, фенилокси, фенилтио, фенилсулфинил, пиридилокси, тиенилокси, фурилокси, фенилметокси, метилендиокси, бензилоксиметил, трифлуорметил, дифлуорметил, пентафлуоретил, трифлуорметокси, трифлуорметилтио, хидроксиметил, хидрокситрифлуоретил, метоксиметил, хидроксииминометил, N-метиламино, N-фениламино, >1-(бензил)амино, нитро, циано, амино, аминосулфонил, N-метиламиносулфонил, N-фениламиносулфонил, N-фурилариламиносулфонил, К-(бензил)аминосулфонил, Ν-(φγрилметил) аминосулфонил, бензилсулфонил, фенилетиламиносулфонил, фурилсулфонил, метилсулфонил, фенил, фенил, заместен с един или повече радикали, подбрани от хлор, бром, флуор, метокси, метилтио и метилсулфонил, бензимидазолил, тиенил, тиенил, заместен с хлор, фурил, фурил, заместен с хлор, бензилкарбонил, фурилкарбонил, фенилкарбонил, аминокарбонил, формил и метилкарбонил; в която А пръстенните атоми А1, А2, А3 и А4 са въглерод; или изомер, или тяхна фармацевтично приемлива сол.
В рамките на Формула Г същесгвуьа четвърти Подклас съединения. в които X е подбран от кислород, сяра и NRa? в която Rae подбран от хидридо, СгС3-алкил, фенил-С1-С3-алкил. ацил и карбокси-СгС3-алкил; в която R е карбоксил; в която R1 е СгС3-перфлуоралкил; в която А пръстенните атоми А1. А2, А3 и А4 са независимо подбрани от въглерод и азот, при условие, че поне три от А1, А2 А3 и А4 са въглерод; в която R2 заедно с пръстен А формират нафтилов или хинолилов радикал; или изомер, или тяхна фармацевтично приемлива сол.
По-предпочитан клас съединения се състои от онези съединения с Формула Г, в която X е подбран от кислород, сяра и NRa; в която Rae подбран от хидридо, метил, етил, (4-трифлуорметил)бензил, (4-хлорметил)бензил, (4-метокси) бензил, (4-циано)бензил и (4-нитро)бензил; в която R е карбоксил; в която R’ е подбран от хидридо и етенил; в която R1 е трифлуорметил или пентафлуоретил; в която А пръстенните атоми А1, А2, А3 и А4 са независимо подбрани от въглерод и азот, при условие, че поне три от А1, А2, А3 и А4 са въглерод; в която R2 заедно с пръстен А формират нафтилов или хинолилов радикал; или изомер, или тяхна фармацевтично приемлива сол.
В рамките на Формула I съществува подклас съединения, предизвикващи голям интерес, представени с Формула II:
II в която X е подбран от кислород, сяра и NRa; в която R1 е нисш халоалкил;
в която R3 е подбран от хидридо и май©? * в която R4 е подбран от хидридо, хало. нисш алкил, нисш халоалкокси, нисш алкокси, нисш аралкилкарбонид нисш диалкиламиносулфонид нисш алкиламиносулфонид нисш аралкиламиносулфонид нисш хетероаралкиламиносулфонил и 5- или б-членен азотсъдържащ хетероциклосулфонил;
в която R5 е подбран от хидридо, нисш алкид хало, нисш алкокси и арил; и в която R6 е подбран от хидридо, хало, нисш алкид нисш алкокси и арил;
или изомер, или тяхна фармацевтично приемлива сол.
Клас съединения от особен интерес се състоят от онези съединения с Формула II, в която R2 е трифлуорметил или пентафлуоретил; в която R3 е подбран от хидридо, хлор и флуор; в която R4 е подбран от хидридо, хлор, бром, флуор, йод, метид tert-бутил, трифлуорметокси, метокси, бензилкарбонил, диметиламиносулфонид изопропиламиносулфонил, метиламиносулфонил, бензиламиносулфонид фенилетиламиносулфонил, метоксипропиламиносулфонид метилсулфонил и морфолиносулфонил; в която R5 е подбран от хидридо, метид етид изопропид tert-бутил, хлор, метокси, диетиламино и фенил; и, в която R6 е подбран от хидридо, хлор, бром, флуор, метил, етил, tert-бутил, метокси и фенил; или изомер, или тяхна фармацевтично приемлива сол.
В рамките на Формула I съществува подклас съединения, предизвикващи голям интерес, представени с Формула Па:
R б
Па в която RJ е подбран от хидридо, нисш алкид нисш хццроксиалкил. нисш алкокси и хало;
в която R4 е подбран от хидридо, хало, нисш алкил, нисш алкилтио, нисш халоалкид амино, аминосулфонил. нисш алкилсулфонид нисш алкилсулфинил, нисш алкоксиалкид нисш алкилкарбонил, формид циано, нисш халоалкилтио, заместен или незаместен фенилкарбонид нисш халоалкокси, нисш алкокси, нисш аралкилкарбонид нисш диалкиламиносулфоннл, нисш алкиламиносулфонил, нисш аралкиламиносулфонид нисш хетероаралкиламиносулфонил и 5- или 6-членен хетероарид нисш хидроксиалкид възможно заместен фенил и 5- или 6членен азотсъдържащ хетероциклосулфонил;
в която R5 е подбран от хидридо, нисш алкид хало, нисш хало алкид нисш алкокси и фенил; и в която R6 е подбран от хидридо, хало, циано, хидроксииминометид нисш хидроксиалкид нисш алкинид нисш фенилалкинид нисш алкид нисш алкокси, формил и фенил;
или изомер, или тяхна фармацевтично приемлива сол.
Клас съединения от особен интерес се състоят от онези съединения с Формула Па, в която R3 е подбран от хидридо и хлор; в която R4 е подбран от хлор, метид tert-бутил, метилтио, трифлуорметид дифлуорметид пентафлуорметид трифлуорметилсулфид, трифлуорметокси, циано, заместен или незаместен фенилкарбонил и заместен или незаместен фенил; в която R5 е подбран от хидридо, метид tert-бутил и хлор; в която R6 е подбран от хидридо, хлор, тиенид хидроксииминометид заместен или незаместен фенилетинил и заместен или незаместен фенил; или изомер, или тяхна фармацевтично приемлива сол.
В рамките на Формула I съществува подклас съединения, предизвикващи голям интерес, представени с Формула ПЬ:
в която R3 е подбран от хидридо, нисш алкил, нисш хидроксиалкил, нисш алкокси и хало;
в която R4 е подбран от хидридо, хало, нисш алкил, нисш алкилтио, нисш халоалкил, амино, аминосулфонил, нисш алкилсулфонил, нисш алкилсулфинил, нисш алкоксиалкил, нисш алкилкарбонил, формил, циано, нисш халоалкилтио, заместен или незаместен фенилкарбонил, нисш халоалкокси, нисш алкокси, нисш аралкилкарбонил, нисш диалкиламиносулфонил, нисш алкиламиносулфонил, нисш аралкиламиносулфонил, нисш хетероаралкиламиносулфонил и 5- или 6-членен хетероарил, нисш хидроксиалкил, възможно заместен фенил и 5- или 6членен азотсъдържащ хетероциклосулфонил;
в която R5 е подбран от хидридо, нисш алкил, хало, нисш халоалкил, нисш алкокси и фенил; и в която R6 е подбран от хидридо, хало, циано, хидроксииминометил, нисш хидроксиалкил, нисш алкинил, фенилалкинил, нисш алкил, нисш алкокси, формил и фенил;
или изомер, или тяхна фармацевтично приемлива сол.
Клас съединения от особен интерес се състоят от онези съединения с Формула ПЬ, в която R3 е подбран от хидридо и хлор; в която R4 е подбран от хлор, метил, tert-бутил, метилтио, трифлуорметил, дифлуорметил, пентафлуорметил, трифлуорметилсулфид, трифлуорметокси, циано, заместен или незаместен фенилкарбонил и заместен или незаме стен фенил; в която RJ е подбран от хидридо, метил, tcrt-бутил и хлор; в която R'1 е подбран от хидридо, хлор, тиенил, хидроксииминометил, заместен или незаместен фенилетинил и заместен или незаместен фенил: или изомер, или тяхна фармацевтично приемлива сол.
В рамките на Формула I съществува подклас съединения, предизвикващи голям интерес, представени с Формула Пс:
в която Ra е подбран от хидридо и нисш аралкил;
в която R3 е подбран от хидридо, нисш алкил, нисш хидроксиалкил, нисш алкокси и хало;
в която R4 е подбран от хидридо, хало, нисш алкил, нисш алкилтио, нисш халоалкил, амино, аминосулфонил, нисш алкилсулфонил, нисш алкилсулфинил, нисш алкоксиалкил, нисш алкилкарбонил, формил, циано, нисш халоалкилтио, заместен или незаместен фенилкарбонил, нисш халоалкокси, нисш алкокси, нисш аралкилкарбонил, нисш диалкиламиносулфонил, нисш алкиламиносулфонил, нисш аралкиламиносулфонил, нисш хетероаралкиламиносулфонил и 5- или 6-членен хетероарил, нисш хидроксиалкил, възможно заместен фенил и 5- или 6членен азотсъдържащ хетероциклосулфонил;
в която R5 е подбран от хидридо, нисш алкил, хало, нисш халоалкил, нисш алкокси и фенил; и в която R6 е подбран от хидридо, хало, циано, хидроксииминометил, нисш хидроксиалкил, нисш алкинил, фенилалкинил, нисш алкил, нисш алкокси, формил и фенил, или изомер, или тяхна фармацевтично приемлива сол.
Клас съединения от особен интерес се състоят от онези съединения с Формула Пс, в която R3 е подбран от хидридо и хлор; в която R4 е подбран от хлор, метил, tert-бутил, метилтио, трифлуорметил, дифлуорметил, пентафлуорметил, трифлуорметилсулфид, трифлуорметокси, циано, заместен или незаместен фенилкарбонил и заместен или незаместен фенил; в която R5 е подбран от хидридо, метил, tert-бутил и хлор; в която R6 е подбран от хидридо, хлор, тиенил, хидроксииминометил, заместен или незаместен фенилетинил и заместен или незаместен фенил; или изомер, или тяхна фармацевтично приемлива сол.
Семейство специфични съединения, предизвикващи особен интерес, с Формула I се състои от следните съединения и техни фармацевтично приемливи соли:
6- хлор-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
7- етил-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
7-метил-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
2,7-Ь1§(трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
7- бром-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
6-хлор-7-метил-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
8- ( 1 -метилетил)-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
б-хлор-7 -(1,1 -диметилетил)-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-Зкарбонова киселина;
6-хлор-8-( 1 -метилетил>2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
8-етокси-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
7- (1,1 -диметилетил)-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
6-бром-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
8- хлор-2-1рифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
8-бром-6-хлор-2-триф луорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
6- трифлуорметокси-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
8-флуор-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
5.7- дихлор-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
7.8- дихлор-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
7- изопропилокси-2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина;
8- фенил-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
7.8- диметил-2-трифлуорометил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина
6.8- bis( 1,1 -диметилетил)-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-Зкарбонова киселина;
-хлор-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
7-( 1 -Mciii™ х::л)-2-1рифлуорметил-2Н- 1-бензопиран-З-карбоиова киселина;
7- фенил-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
6-хлор-7-етил-2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина;
8- етил-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина; 6-хлор-8-етил-2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина;
6-хлор-7-фенил-2-1рифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
6.7- дихлор-2-трифл\юрметил-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина;
6.8- дихлор-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
6.8- дибром-2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина;
6.8- диметокси-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
6-нитро-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина; 6-амино-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина; етил 6-амино-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбоксилат; 6-хлор-8-метил-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
8-хлор-6-метил-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
8-хлор-б-метокси-2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина;
6.8- дифлуор-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина; 6-бром-8-хлор-2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина;
8-бром-6-флуор-2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина;
8-бром-6-метил-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
8-бром-5-флуор-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
6-хлор-8-флуор-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
6- бром-8-метокси-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
7- П4.К-диетиламино)-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
6-[[(фенилметил)амино]сулфонил]-2-1рифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-
3-карбонова киселина;
б-[(диметиламино)сулфонил]-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-3карбонова киселина;
6-аминосулфонил-2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина;
6-(метиламино)сулфонил-2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-3карбонова киселина;
6-[(4-морфолино)сулфонил]-2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-3карбонова киселина;
6-[( 1,1 -диметилетил)аминосулфонил]-2“Трифлуорметил-2Н-1 бензопиран-3-карбонова киселина;
6-[(2-метилпропил)аминосулфонил]-2-1рифлуорметил-2Н“ 1 бензопиран-3-карбонова киселина;
6-метилсулфонил-2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина;
8-хлор-6-[[(фенилметил)амино]сулфонил]-2-трифлуорметил-2Н-1 бензопиран-3-карбонова киселина;
6-МК-диетиламиносулфонил-2-трифлуорметил-2Н-1-бснзиииран-3карбонова киселина;
6-фенилацетил-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
6-(2,2-диметилпропилкарбонил)-2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-3карбонова киселина;
6,8-дихлор-7-метокси-2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина;
6-хлор-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина; б-[[(2-фуранилметил)амино]сулфонил] -2-(трифлуорметил)-2Н-1 бензопиран-3-карбонова киселина;
6-[(фенилметил)сулфонил]-2-(трифл>юрметнл)-2Н-1 -бензопиран-Зкарбонова киселина;
6-[[(фенилетил)амино]сулфонил]-2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-
3-карбонова киселина;
6-йод -2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-З-карбонова киселина;
6-хлор-8-йод -2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
8-бром-6-хлор-2-1рифлуорметил-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина;
6-формил-2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина; 6-хлор-8-формил-2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
6-бром-7-( 1,1 -диметилетил)-2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-Зкарбонова киселина;
5.6- дихлор-2-(1рифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-3 -карбонова киселина; 6-циано-2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
6-хидроксиметил-2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
6-(дифлуорметил) -2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
2.6- Ь1з(трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
5.6.7- трихлор-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина;
6.7.8- трихлор-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина;
6-(метилтио)-2-(трифлуорметил>2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
6-(металсулфинил)-2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
5.8- дихлор-2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
6-(пентафлуоретил)-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина;
6-(1,1 -диметилетил)-2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
2-(трифлуорметил-6-[(трифлуорметил)тио]-2Н-1-бензопиран-3карбонова киселина:
6.8- дихлор-7-метил-2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
6-хлор-2,7-бис(триф луорметил)-2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
5- метокси-2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
6- бензоил-2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
6-(4-хлорбензоил)-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина;
6-(4-хидроксибензоил)-2-(1рифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-3карбонова киселина;
6-фенокси-2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина; 8-хлор-6-(4-хлорфенокси)-2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-3карбонова киселина;
2-(трифлуорметил)-6-[4-(трифлуорметил)фенокси]-2Н-1-бензопиран-3карбонова киселина;
6-(4-метоксифенокси)-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина;
6-(3-хлор-4-метоксифенокси) -2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-3карбонова киселина;
6-(4-хлорфенокси) -2-(1рифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
8-хлор-2-(трифлуорметил)-6-[4-(трифлуорметил)фенокси]-2Н-1бензопиран-3-карбонова киселина;
6-хлор-8-циано-2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
6-хлор-8-[(хидроксиимино)метил]-2-('грифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-
3-карбонова киселина;
6- хлор-8-(хидроксиметил)- 2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-3карбонова киселина;
8-( 1 Н-бензимидазол-2-ил)-6-хлор-2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-
3-карбонова киселина;
7- (1,1 -диметилетил)-2-(пентафлуоретил)-2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
6-хлор-8-(метоксиметил)-2-(1рифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-Зкарбонова киселина;
6-хлор-8-(бензилоксиметил)-2-(1рифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-3карбонова киселина;
6-хлор-8-етенил-2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
6-хлор-8-етинил-2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
6-хлор-8-(2-тиенил)-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензо1шран-3-карбонова киселина;
6-хлор-8-(2-фуранил)-2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
6-хлор-8-(5-хлор-1 -пентинил)-2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-3карбонова киселина;
6-хлор-8-( 1 -пентинил)-2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-3карбонова киселина;
6-хлор-8-(пентилетинил)-2-(1рифлуорметил)-2Н“1-бензопиран-3карбонова киселина;
6-хлор-8-(3,3 -диметил-1 -бутинил)-2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-
3-карбонова киселина;
б-хлор-8-[(4-хлорфенил)етинил]-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-3карбонова киселина;
6-хлор-8-[(4-метоксифенил)етинил]-2-(трифлуорметил)-2Н-1бензопиран-3-карбонова киселина;
6-(фенилетинил)-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина;
6-хлор-8-(4-хлорфенил)-2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-3карбонова киселина;
6-хлор-8-(3-метоксифенил)-2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-3карбонова киселина;
6-хлор-8-[(4-метилтио)фенил]-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-3карбонова киселина;
6-хлор-8-[(4-метилсулфонил)фенил]-2-(трифлуорметил)-2Н-1бензопиран-3-карбонова киселина;
6-хлор-8-фенил-2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
6-бром-8-флуор-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина;
6-(4-флуорфенил)-2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
6-фенил-2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
8-хлор-6-флуор-2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
6,8-дийоД2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
6-(5-хлор-2-тиенил)-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина;
6-(2-таенил)-2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
6-(4-хлорфенил)-2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
6-(4-бромфенил)-2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
6-(етинил)-2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина; 6-метил-2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина; 6-хлор-8-(4-метоксифенил)-2-(трифлуорметил>2Н-1 -бензопиран-Зкарбонова киселина;
6-хлор-2-(трифлуорметил)-4-етенил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
6-хлор-2-(трифлуорметил)-4-фенил-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина;
6-хлор-4-(2-тиенил)-2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
6-(2,2,2-трифлуор-1 -хидроксиетил)-2-(трифлуорметил)-2Н-1 бензопиран-З-карбонова киселина;
б-метил-2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензотиопиран-3-карбонова киселина;
6,8-диметил-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензотиопиран-3-карбонова киселина;
6- (1,1 -диметилетил)-2-('грифлуорметил)-2Н-1 -бензотиопиран-3карбонова киселина;
7- метил-2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензотиопиран-3-карбонова киселина;
6,7-диметил-2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензотиопиран-3-карбонова киселина;
4Z
8-метил-2-(трифлуорметил )-2Н-1-бензотиопиран-3-карбонова киселина; 2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензотиопиран-3-карбонова киселина;
6- хлор-7-метил-2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензотиопиран-3-карбонова киселина;
7- хлор-2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензотиопиран-3-карбонова киселина;
6.7- дихлор-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензотиопиран-3-карбонова киселина;
2-(трифлуорметил)-б-[(трифлуорметил)тио]-2Н-1-бензотиопиран-3карбонова киселина;
6.8- дихлор-2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензотиопиран-3-карбонова киселина;
6-хлор-1,2-дихидро-2-(трифлуорметил)-3-хинолинкарбонова киселина;
6.8- дихлор-1,2-дихидро-2-(трифлуорметил)-3-хинолинкарбонова киселина;
б,7-дифлуор-1,2-дихидро-2-(трифлуорметил)-3-хинолинкарбонова киселина;
6-йод-1,2-дихидро-2-(трифлуорметил)-3-хинолинкарбонова киселина;
6-бром-1,2-дихидро-2-(трифлуорметил )-3-хинолинкарбонова киселина;
1,2-дихидро-6-(трифлуорметокси)-2-(трифлуорметил)-3-хинолинкарбонова киселина;
б-(трифлуорметил)-1,2-дихидро-2-(трифлуорметил)-3-хинолинкарбонова киселина;
б-циано-1,2-дихидро-2-(трифлуорметил)-3-хинолинкарбонова киселина; 6-хлор-1,2-дихидро-1-метил-2-(трифлуорметил)-3-хинолинкарбонова киселина;
6-хлор-1,2-дихидро-2-(трифлуорметил)-1 -[[4-(трифлуорметил)фенил] метил]-3-хинолинкарбонова киселина;
6-хлор-1 -[(4-хлорфенил)метил]-1,2-дихидро-2-(трифлуорметил)-3хинолинкарбонова киселина;
6-хлор-1 ,2-дихидро-2-(трифлуорметил)-1 -[[4-(метокси)фенил] метил]-3хинолинкарбонова киселина;
6-хлор-1-[(4-цианофенил)метил]-1,2-дихидро-2-(трифлуорметил)-3хинолинкарбонова киселина;
6-хлор-1,2-дихидро-1 -[4-нитрофенил) метил]-2-(трифлуорметил)-3хинолинкарбонова киселина;
6-хлор-1,2-дихидро-1-етил-2-(трифлуорметил)-3-хинолинкарбонова киселина;
6-хлор-2-(трифлуорметил)-1,2-дихидро[ 1,8] нафтиридин-3-карбонова киселина;
2-трифлуорметил-2Н-нафто[1,2-Ь]пиран-3-карбонова киселина; 2-трифлуорметил-ЗН-нафто[2,1 -Ь]пиран-3-карбонова киселина;
2- трифлуорметил-2Н-нафто[2,3-Ь]пиран-3-карбонова киселина;
5- (хидроксиметил)-8-метил-2-(трифлуорметил)-2Н-пирано[2,3-с] пиридин-3-карбонова киселина;
6- (трифлуорметил)-6Н-1,3-диоксоло[4,5-g] [ 1 ]бензопиран-7-карбонова киселина; и
3- (трифлуорметил)-ЗН-бензофуро[3,2-1] [1 ]бензопиран-2-карбонова киселина.
Предпочитано семейство специфични съединения, предизвикващи особен интерес, с Формули I и Г, се състои от следните съединения: (8)-6-хлор-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина; (8)-7-етил-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина; (8)-7-метил-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина; (8)-2,7-Ь18(трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
(в)-7-бром-2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина; (8)-6-хлор-7-метил-2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина;
(S)-8-( 1 -мети лети л )-2-триф луормети Л-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
(S)-6-xjrop-7-( 1,1 -диметилетил)-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-Зкарбонова киселина;
(S )-6-хлор-8-( 1 -мети летил)-2-триф луормети л-2Н-1 -бензопиран-Зкарбонова киселина;
(8)-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина; (8)-8-етокси-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
(S)-7-( 1,1 -диметилетил)-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-3карбонова киселина;
(8)-6-бром-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина; (8)-8-хлор-2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина;
(S )-8-бром-6-хлор-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
(8)-6-трифлуорметокси-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
(S )-8-ф луор-2-триф луормети л-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина; (8)-5.7-дихлор-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
(8)-7,8-дихлор-2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина;
(8)-7-изопропилокси-2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина;
(S )-8-фенил-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина; (8)-7,8-диметил-2-трифлуорометил-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина (8)-6,8-bi s( 1,1 -диметилетил)-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-Зкарбонова киселина;
(8)-7-хлор~2-1рифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
(S)-7-( 1 -метилетил)-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
(Б)-7-фенил-2-1рифлуорметиЛ“2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина; (8)-6-хлор-7-етил-2-1рифлуорметал-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина;
(8)-8-етил-2-трифлуорметил-2Н“1 -бензопиран-3-карбонова киселина; (8)-6-хлор-8-етил-2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина;
(8)-6-хлор-7-фенил-2-зрифлуорметил-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина;
(8)-6,7-дихлор-2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина;
(8)-6;8-дихлор-2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина;
(S )-6,8-дибром-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
(8)-6,8-диметокси-2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина;
(8)-6-нитро-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина; (8)-6-амино-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина; (S)-eran 6-амино-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбоксилат;
(8)-6-хлор-8-метил-2-1рифлуорметил-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина;
(8)-8-хлор-6-метил-2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина;
(8)-8-хлор“6-метоксн-2-зрифл5'срметил-2Н-1-бензопиран-3-кярблнова киселина;
(8)-,8-дифлуор-2-1рифлуорме'гил-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина;
(8)-6-бром-8-хлор-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
(й)-8-бром-6-флуор-2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина;
(8)-8-бром-6-метил-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
(8)-8-бром-5-флуор-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
(8)-6-хлор-8-флуор-2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина;
(8)-6-бром-8-метокси-2-1рифлуорметил-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина;
(8)-7-(НК-диетиламино)-2-1рифлуорметил-2Н-1-бензопиран-3карбонова киселина;
(8)-6-[[(фенилметил)амино]сулфонил]-2-трифлуорметил-2Н-1бензопиран-З-карбонова киселина;
(8)-6-[(диметиламино)сулфонил]-2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-3карбонова киселина;
(8)-6-аминосулфонил-2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина;
(8)-6-(метиламино)сулфонил-2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-3карбонова киселина;
(8>6-[(4-морфолино)сулфонил]-2-1рифлуорметил-2Н-1-бензопиран-3карбонова киселина;
(8)-6-(( 1,1 -диметилетил)аминосулфонил]-2-трифлуорметил-2Н-1 бензопиран-З-карбонова киселина;
(Б)-6-[(2-метилпропил)аминосулфонил]-2-трифлуорметил-2Н-1 бензопиран-З-карбонова киселина;
(8)-6-металсулфонил-2-1рифлуормегил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
(8)-8-хлор-6-[[(фенилметил)амино]сулфонил]-2-трифлуорметил-2Н-1бензопиран-3-карбонова киселина;
(8)-б-К,К-даетиламиносулфонил-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-Зкарбонова киселина;
(8)-6-фенилацетал-2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина;
(8)-6-(2,2-диметилпропилкарбонил)-2-трифлуорметил-2Н-1 бензопиран-З-карбонова киселина;
(8)-6,8-дихлор-7-метокси-2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-3карбонова киселина;
(8)-6-хлор-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина; (8)-6-[[(2-фуранилметил)амино]сулфонил] -2-(трифлуорметил)-2Н-1 бензопиран-З-карбонова киселина;
(S )-6-[(фенилметил)сулфонил]-2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-Зкарбонова киселина;
(8)-6-[[(фенилетил)амино]сулфонил]-2-(трифлуорметил)-2Н-1бензопиран-3-карбонова киселина;
(8)-6-йод -2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-З-карбонова киселина; (8)-6-хлор-8-йод -2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
(8)-8-бром-6-хлор-2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина;
(Б)-6-формил-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина;
(8)-6-хлор-8-формил-2-(зрифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина;
(S)-6-6poM-7-( 1,1 -диметилезилу-^-(зрифлуорметил) 2Н-1 -бензопиран-Зкарбонова киселина;
(8)-5,6-дихлор-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-З-карбонова киселина;
(8)-6-циано-2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина; (8)-6-хидроксиметил-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина;
(8)-6-(дифлуорметил) -2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-Зкарбонова киселина;
(8)-2,6-Ь1з(трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина; (8)-5,6,7-1рихлор-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина;
(8)-6,7,8-трихлор-2-(зрифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина;
(8)-6-(метилтио)-2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
(8)-6-(метилсулфинил)-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-3карбонова киселина;
(8)-5,8-дихлор-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина;
(8)-6-(пентафлуоретил)-2-(1рифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-Зкарбонова киселина;
(S )-6-( 1,1 -диметилетил)-2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-Зкарбонова киселина;
(8)-2-(трифлуорметил-6-[(трифлуорметил)тио]-2Н-1 -бензопиран-Зкарбонова киселина;
(S )-6,8-дихлор-7 -мети л-2-( трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-3 карбонова киселина;
(8)-6-хлор-2,7-бис(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина;
(Б)-5-метокси-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина;
(8)-6-бензоил-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина;
(8)-6-(4-хлорбензоил)-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина;
(8)-6-(4-хидроксибензоил)-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-3карбонова киселина;
6-фенокси-2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина; (8)-8-хлор-6-(4-хлорфенокси)-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-3карбонова киселина;
(8)-2-(трифлуорметил)-6-[4-(трифлуорметил)фенокси]-2Н-1бензопиран-З-карбонова киселина;
(8)-6-(4-метоксифенокси)-2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-Зкарбонова киселина;
(8)-6-(3-хлор-4-метоксифенокси) -2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиранЗ-карбонова киселина;
(8)-6-(4-хлорфенокси) -2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-Зкарбонова киселина;
(8)-8-хлор-2-(трифлуорметил)-6-[4-(трифлуорметил)фенокси]-2Н-1бензопиран-3-карбонова киселина;
(8 )-6-хлор-8-циано-2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
(8)-6-хлор-8-[(хидроксиимино)метил]-2-(трифлуорметил)-2Н-1бензопиран-3-карбонова киселина;
ου (8)-6-хлор-8-(хидроксиметил)-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-3карбонова киселина;
(S)-8-( 1 Н-бензимидазол-2-ил)-6-хлор-2-(трифлуорметил)-2Н-1 бензопиран-З-карбонова киселина;
(S )-7-( 1,1 -диметилетил)-2-(пентафлуоретил)-2Н-1 -бензопиран-Зкарбонова киселина;
(8)-б-хлор-8-(метоксиметил)-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-3карбонова киселина;
(8)-6-хлор-8-(бензилоксиметил)-2-(1рифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-Зкарбонова киселина;
(8)-6-хлор-8-етенил-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина;
(8)-6-хлор-8-етинил-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина;
(8)-6-хлор-8-(2-тиенил)-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-3карбонова киселина;
(8)-6-хлор-8~(2-фуранил)-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-3карбонова киселина;
(8)-6-хлор-8-(5-хлор-1 -пентинил)-2-(зрифлуорметил)-2Н-1 -бензопиранЗ-карбонова киселина;
(8)-6-хлор-8-(1-пентинил)-2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-Зкарбонова киселина;
(8)-6-хлор-8-(пентилетинил)-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-3карбонова киселина;
(S )-6-хлор-8-(3,3-диметил-1 -бутинил)-2-(трифлуорметил)-2Н-1 бензопиран-З-карбонова киселина;
(S )-6-хлор-8-[(4-хлорфени л )етинил]-2-(трифлуорметил )-2Н-1 бензопиран-З-карбонова киселина:
(8)-6-хлор-8-[(4-метоксифенил)егинил]-2-(трифлуорметил)-2Н-1бензопиран-3-карбонова киселина;
(8)-6-(фенилетинил)-2-(трифлуорметил)-2Н~ 1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
(8)-6-хлор-8-(4-хлорфенил)-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-3~ карбонова киселина;
(8)-6-хлор-8-(3-метоксифенил>2 -(трифлуорметил )-2Н-1-бензопиран-Зкарбонова киселина;
(S )-6-хлор-8-[(4-метилтио)фенил]-2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиранЗ-карбонова киселина;
(8)-6-хлор-8-[(4-метилсулфонил)фенил]-2-(трифлуорметил)-2Н-1бензопиран-3-карбонова киселина;
(8)-6-хлор-8-фенил-2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
(8)-6-бром-8-флуор-2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
(8)-6-(4-флуорфенил)~2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина;
(8)-6-фенил-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина;
(8)-8-хлор-6-флуор-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-З-карбонова киселина;
(8)-6,8-дийод-2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
(8)-6-(5-хлор-2-тиенил)-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-3карбонова киселина;
(S )-6-(2-тиени л)-2-(триф луорметил )-2Н-1 -бензопиран-3 -карбонова киселина;
(8)-6-(4-хлорфенил)-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина;
(8)-6-(4-бромфенил)-2-(1рифлуорметил)-2Н-1>бензопиран-3-карбонова киселина;
(S )-6-( етинил )-2-( гриф л>’орметил)-2Н-] -бензопиран-3-карбонова киселина;
(8)-6-метил-2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина, (8)-6-хлор-8-(4-метоксифенил)-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-3карбонова киселина;
(8)-6-хлор-2-(трифлуорметил)-4-етенил-2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
(8)-6-хлор-2-(трифлуорметил)-4-фенил-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина;
(8)-6-хлор-4-(2-тиенил)-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-3карбонова киселина;
(8)-6-(2,2,2-трифлуор-1 -хидроксиетил)-2-(трифлуорметил)-2Н-1 бензопиран-3-карбонова киселина;
(8)-6-метил-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензотиопиран-3-карбонова киселина;
(8)-6,8-диметил-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензотиопиран-3-карбонова киселина;
(S )-6-( 1,1 -диметилетил)-2-(1рифлуорметил)-2Н-1 -бензотиопиран-Зкарбонова киселина;
(S)-7 -метил-2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензотиопиран-3-карбонова киселина;
(8)-6.7-диметил-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензотиопиран-3-карбонова киселина;
(8>8-метил-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензотиопиран-3-карбонова киселина;
(8)-2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бейзотиопйран-З-карбонова киселина;
(8)-6-х.пор-7-метил-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензотиопиран-3карбонова киселина;
(8)-7-хлор-2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензотиопиран-3-карбонова киселина;
(8)-б,7-дихлор-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензотиопиран-3-карбонова киселина;
(8)-2-(трифлуорметил)-6 [(трлфлуормо1ил)2Н-1 -бензотиопиран-3карбонова киселина;
(8)-6,8-дихлор-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензотиопиран-3-карбонова киселина;
(Б)-6-хлор-1,2-дихидро-2-(трифлуорметил)-3-хинолинкарбонова киселина;
(Б)-6,8-дихлор-1,2-дихидро-2-(трифлуорметил)-3-хинолинкарбонова киселина;
(8)-6,7-дифлуор-1,2-дихидро-2-(трифлуорметил)-3-хинолинкарбонова киселина;
(8)-6-йод-1,2-дихидро-2-(,грифлуорметил)-3-хинолинкарбонова киселина;
(8)-6-бром-1,2-дихидро-2-(1рифлуорметил)-3-хинолинкарбонова киселина;
(8>1,2-дихидро-6-(1рифлуорметокси)-2-(1рифлуорметил)-3-хинолинкарбонова киселина;
(8)-6-(трифлуорметил)-152“Дихидро-2-(трифлуорметил)-3-хинолинкарбонова киселина;
(8)-6-циано-1,2“ДИХИдро-2-(трифлуорметнл>3-хинолинкарбонова киселина;
(8)-6-хлор-1,2-дихидро-1 -метил-2-(трифлуорметил)-3-хинолин карбонова киселина;
(8)-6-хлор-1,2Дихидро-2-(трифлуорметил)-1 -[[4-(трифлуорметил) фенил]метил]-3“Хинолинкарбонова киселина;
(8)-6->июр-1-[(4-хлорфенил)метил]-1,2-дихидро-2-(грифлуорметил)-3“ хинолинкарбонова киселина;
(8)-6-хлор-1,2-дихидро-2-(трифлуорметил)-1 ~[[4-(метокси)фенил] метил]-3-хинолинкарбонова киселина;
(8)-6-хлор-1-[(4-цианофенил)метил]-1,2-дихидро-2-(1рифлуорметил)“3хинолинкарбонова киселина;
(S)-6-xnop-1.2-дихидро- 1 -[4-нитрофенил) метил]-2~(трифлуорметил)-3хинолинкарбонова киселина;
(8)-6-хлор-1,2-дихидро-1-етил-2-(трифлуорметил)-3-хинолинкарбонова киселина;
(8уб-хлор-2(трифлуорметил)-1,2-дихидро[1,8]нафтиридин-3карбонова киселина;
(8)-2-трифлуорметил-2Н-нафто[1,2“Ь]пиран-3-карбонова киселина; (S )-2-трифлуорметил-ЗН-нафто [2,1-Ь]пиран-3-карбонова киселина; (8)-2-трифлуорметил-2Н-нафто[2,3-Ь]пиран-3-карбонова киселина;
(8)-5-(хидроксиметил)-8-метил-2-(трифлуорметил)-2Н-пирано[2,3-с] пиридин-3-карбонова киселина.
Терминът “хидридо” означава единичен водороден атом (Н). Този хидридо радикал може да бъде свързан, например, към кислороден атом.като се получава хидроксилен радикал, или два хидридо радикала могат да бъдат свързани с въглероден атом?като се получава метиленов (-СН2) радикал.
Когато се използват самостоятелно или с други термини като “халоалкил” и “алкилсулфонил”, терминът “алкил” включва линейни или разклонени радикали, притежаващи от 1 до около 20 въглеродни атома, или, за предпочитане, от 1 до около 12 въглеродни атома. Повече се предпочита, алкиловите радикали да бъдат “нисши алкилови” радика ли, притежаващи от 1 до около въглеродни атома. Примери за такива радикали включват метид етид n-пропид изопропид п-бутид изобутид sec-бутид tert-бутид пентид iso-амид хексил и други. Най-много се предпочита, нисшите алкилови радикали да притежават от 1 до 3 въглеродни атома.
Терминът “алкенил” включва линейни или разклонени радикали, притежаващи поне една въглерод-въглерод двойна връзка на от 2 до около 20 въглеродни атома, или, за предпочитане, от 2 до около 12 въглеродни атома. Повече се предпочита, алкениловите радикали да бъдат “нисши алкенилови” радикали, притежаващи от 2 до около 6 въглеродни атома. Примери за алкенилови радикали включват етенид пропенид алид пропенил, бутенил и 4-метилбутенил.
Терминът “алкинил” включва линейни или разклонени радикали, притежаващи от 2 до около 20 въглеродни атома, или, за предпочитане, от 2 до около 12 въглеродни атома. Повече се предпочита, алкиниловите радикали да бъдат “нисши алкинилови” радикали, притежаващи от 2 до около 10 въглеродни атома. Най-много се предпочитат нисши алкинилови радикали, притежаващи от 2 до около 6 въглеродни атома. Примери за такива радикали включват пропаргид бутинил и други. Термините “алкенил” и “нисш алкенил” включват радикали, притежаващи “цис” и “транс” ориентация или - “Е” или “Z” ориентация.
Терминът “хало” означава халогени като флуор, хлор, бром или йод.
Терминът “халоалкил” означава радикали, в които един или повече от алкиловите въглеродни атоми са заместени с хало, както е дефиниран по-горе. По-специално се включват монохалоалкид дихалоалкил и полихалоалкил. Монохалоалкиловият радикал, например, може да включва йоден, бромен, хлорен или флуорен атом в радикала. Дихалои полихалоалкиловите радикали могат да притежават два или повече от същите халогенни атома или комбинация от различни хало радикали. “Нисш халоалкил” означава радикали, притежаващи от 1 до 6 въглеродни атома. Примери за халоалкилови радикали са флуорметил, дифлуорметил, трифлуорметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафлуоретил, хептафлуорпропил, дифлуорхлорметил, дихлорфлуорметил, дифлуоретил, дифлуорпропил, дихлоретил и дихлорпропил.
Терминът “перфлуоралкил” означава алкилови радикали, на които всички водородни атоми са заместени с флуорни атоми. Примерите включват трифлуорметил и пентафлуоретил.
Терминът “хидроксиалкил” включва линейни или разклонени алкилови радикали, притежаващи от 1 до около 10 въглеродни атома, всеки от които може да бъде заместен с един или повече хидроксилни радикали. Повече се предпочита хидроксиалкиловите радикали да бъдат “нисши хидроксиалкилови” радикали, притежаващи от 1 до 6 въглеродни атома и един или повече хидроксилови радикала. Примери за такива радикали са хидроксиметил, хидроксиетил, хидроксипропил, хидроксибутил и хидроксихексил.
Терминът “цианоалкил” означава линейни или разклонени алкилови радикали, притежаващи от 1 до около 10 въглеродни атома, всеки от които може да бъде заместен с един цианов радикал . Повече се предпочита цианоалкиловите радикали да бъдат “нисши цианоалкилови” радикали, притежаващи от 1 до 6 въглеродни атома и един цианов радикал. Примерите за такива радикали включват цианометил.
Термините “алкокси” и “алкилокси” включват линейни или разклонени оксигсъдържащи радикали, като всеки притежава алкилови части с от 1 до около 10 въглеродни атома. Повече се предпочита алкоксирадикалите да бъдат “нисши алкокси” радикали, притежаващи от 1 до 6 въглеродни атома. Примери за такива радикали са метокси, етокси, пропокси, бутокси и tert-бутокси. Алкоксирадикалите могат да бъдат заме стени с един или повече халогенни атома, като флуор, хлор или бром, до получаване на “халоалкокси” радикали. Примерите за такива радикали включват флуорметокси, хлорметокси, трифлуорметокси, трифлуоретокси, флуоретокси и флуорпропокси.
Терминът “арил”, самостоятелно или в комбинация, означава карбоциклена ароматна система, включваща един или два пръстена, като всеки пръстен може да бъде свързан ι свободно или да бъде кон- ι дензиран. Терминът “арил” включва ароматни радикали като фенил, нафтил, тетрахидронафтил, индан и бифенил. Споменатата “арилова” група може да притежава от 1 до 3 заместителя, като нисш алкил, хидрокси, хало, халоалкил, нитро, циано, алкокси и нисш алкиламино.
Терминът “хетероциклил” означава наситени, частично ненаситени и ненаситени, съдържащи хетероатом радикали с форма на пръстен, където хетероатомите могат да бъдат подбрани от азот, сяра и кислород. Примери за наситени хетероциклени радикали са наситена от 3- до 6членна хетеромоноциклична група, съдържаща от 1 до 4 азотни атома (например, пиролидинил, имидазолидинил, пиперидино, пиперазинил и т.н.); наситена от 3- до 6-членна хетеромоноциклична група, съдържаща от 1 до 2 кислородни атома и от 1 до 3 азотни атома (например, морфолинил и т.н.); наситена от 3- до 6-членна хетеромоноциклична група, съдържаща от 1 до 2 серни атома и от 1 до 3 азотни атома (например, тиазолидинил и т.н.). Примери за частично ненаситени хетероциклени радикали са дихидротиофен, дихидропиран, дихидрофуран и дихидротиазол. Примери за ненаситени хетероциклични радикали, наречени, също така, “хетероарилови” радикали включват ненаситена 5- или 6членна хетеромоноциклична група, съдържаща от 1 до 4 азотни атома например, пиролил, пиролинил, имидазолил, пиразолил, 2-пиридил, 3пиридил, 4-пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, триазолил (например, 4Н-1,2,4-триазолил, 1Н-1,2.3-триазолил, 2Н-1.2,3-триазолил и т.н.; ненаситена кондензирана хетероциклична група, съдържаща от 1 до 5 азотни атома, например, индолил, изоиндолил, индолизинил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, индазолил, бензотриазолил, тетразолопиридазинил (например, тетразоло[1,5-Ь]пиридазинил, и т.н.) и т.н.; ненаситена от 3- до 6-членна хетеромоноциклична група, съдържаща кислороден атом, например, пиранил, 2-фурил, 3-фурил и т.н.; ненаситена от 3- до 6-членна хетеромоноциклична група, съдържаща серен атом, например, 2-тиенил, 3-тиенил и т.н.; ненаситена от 5- до 6-членна хетеромоноциклична група, съдържаща от 1 до 2 кислородни атома и от 1 до 3 азотни атома, например, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил (например, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксади-азолил, 1,2,5-оксадиазолил, и т.н.) и т.н.; ненаситена кондензирана хетегроциклична група, съдържаща от 1 до 2 кислородни атома и от 1 до 3 азотни атома (например, бензоксазолил, бензоксадиазолил и т.н.); нена-ситена от 5- до 6-членна хетеромоноциклична група, съдържаща от 1 до 2 серни атома и от 1 до 3 азотни атома, например, тиазолил, тиадиазолил (например, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, и т.н.) и т.н.; ненаситена кондензирана хетероциклична група, съдържаща от 1 до 2 серни атома и от 1 до 3 азотни атома (например, бензотиазолил, бензотиадиазолил и т.н.) и други. Терминът включва и радикали, където хетероцикличните радикали са кондензирани с арилови радикали. Примери за такива кондензирани бициклични радикали са бензофуран, бензотиофен и други. Споменатата “хетероциклична група” може да включва от 1 до 3 заместителя като нисш алкил, хидрокси, оксо, амино и нисш алкиламино. Предпочитаните хетероциклични радикали включват от 5- до 10-членни кондензирани или некондензирани радикали. По-предпочитаните примери за хетероарилови радикали включват бензофурил, 2,3дихидробензофурил, бензотиенил, индолил, дихидроиндолил, хрома нил. бензопиран. тиохроманил, бензотиопиран. бензодиоксолил, бензодиоксанил, пиридид тиенил, тиазолил, оксазолил, фурил и пиразинил.
Терминът “сулфонил”, използван самостоятелно или свързан с други термини като алкилсулфонил, означава двувалентни радикали -SO2-. “Алкилсулфонил” включва алкилови радикали, свързани със сулфонилов радикал, като алкилът е дефиниран по-горе. Повече се предпочита алкилсулфониловите радикали да бъдат “нисши алкилсулфонилови” радикали, притежаващи от 1 до 6 въглеродни атома. Примери за такива нисши алкилсулфонилови радикали са метилсулфонил, етилсулфонил и пропилсулфонил.
“Халоалкилсулфонил” означава халоалкилови радикали, свързани със сулфонилов радикал, където халоалкилът е, както е дефиниран погоре. Повече се предпочита халоалкилсулфониловите радикали да бъдат “нисши халоалкилсулфонилови” радикали, притежаващи от 1 до 6 въглеродни атома. Пример за такъв нисш халоалкилсулфонилов радикал е трифлуорметилсулфонил.
Терминът “арилалкилсулфонил” включва арилови радикали, както са дефинирани по-горе, свързани с алкилсулфонилов радикал. Примери за такива радикали са бензилсулфонил и фенилетилсулфонил.
Термините “сулфамид”, “аминосулфонил” и “сулфонамидил”, използвани самостоятелно или заедно с други термини, като “N-алкиламиносулфонил”, “N-ариламиносулфонил”, Ν,Ν-диалкиламиносулфонил” и Н-алкил-И-ариламиносулфонил” означават сулфонилов радикал, заместен с аминогрупа, като се образува сулфонамид (NH2O2S-).
Терминът “алкиламиносулфонил” включва “N-алкиламиносулфонил” и “ТТ.К-диалкиламиносулфонил ’, където сулфамиловите радикали са заместени, респективно, с един алкилов радикал или два алкилови радикала. Повече се предпочита алкиламиносулфониловите радикали да бъдат “нисши алкиламиносулфонилови” радикали, притежава щи от 1 до 6 въглеродни атома. Примери за такива нисши алкиламиносулфонилови радикали са N-метиламиносулфонил. N-етиламиносулфонил и Н-метил-Н-етиламиносулфонил.
Термините “N-ариламиносулфонил” и ^-алкил-И-ариламиносулфонил” означават сулфамилови радикали, заместени, респективно, с един арилов радикал или един алкилов и един арилов радикал. Повече се предпочита, П-ал1сил-Кт-ариламнносулфониловите радикали да бъдат “нисши П-алкил-К-ариламиносулфонилови” радикали, притежаващи от 1 до 6 въглеродни атома. Примери за такива нисши N-алкил-К-ариламиносулфонилови радикали саП-метил-М-фениламиносулфонил и Nетил^-фениламиносулфонил. Пример за такъв N-ариламиносулфонилов радикал е N-фениламиносулфонил.
Терминът “арилалкиламииосулфонил” включва аралкилови радикали, както са описани по-горе, свързани с аминосулфонилов радикал.
Терминът “хетероциклиламиносулфонил” включва хетероциклилови радикали, както са описани по-горе, свързани с аминосулфонилов радикал.
Термините “карбокси” или “карбоксил” използвани самостоятелно или свързани с други термини като “карбоксиалкил”, означава -СО2Н. Терминът “карбоксиалкил” включва радикали, притежаващи карбокси^радикал, както е дефиниран по-горе, свързан с алкилов радикал.
Терминът “карбонил” използван самостоятелно или свързан с други термини като “алкилкарбонил” означава -(С=О)-.
Терминът “ацил” означава радикал, състоящ се от остатък след отстраняване на хидроксил от органична киселина. Примери за такива ацилови радикали са алканоил и ароил. Примери за нисши алканоилови радикали са формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, пивалоил, хексаноил, трифлуорацетил.
Терминът “ароил” включва арилови радикали с карбонилов радикал, както е дефиниран по-горе. Примери за ароил са бензоил, нафтоил и други, като арилът в споменатия ароил може допълнително да бъде заместен.
Терминът “алкилкарбонил” включва радикали, притежаващи карбонилов радикал, заместен с алкилов радикал. Повече се предпочита, алкилкарбониловите радикали да бъдат “нисши ашсилкарбонилови” радикали, притежаващи от 1 до 6 въглеродни атоми. Примери за такива радикали са метилкарбонил и етилкарбонил.
Терминът “халоалкилкарбонил” включва радикали, притежаващи карбонилов радикал, заместен с халоалкилов радикал. Повече се предпочита, халоалкилкарбониловите радикали да бъдат “нисши халоалкилкарбонилови” радикали, притежаващи от 1 до 6 въглеродни атома.. Пример за такъв радикал е трифлуорметилкарбонил.
Терминът “арилкарбонил” включва радикали, притежаващи карбонилов радикал, заместен с арилов радикал. По-предпочитаният арилкарбониловите радикали включват фенилкарбонил.
Терминът “хетероарилкарбонил” включва радикали, притежаващи карбонилов радикал, заместен с хетероарилов радикал.
Терминът “арилалкилкарбонил” включва радикали, притежаващи карбонилов радикал, заместен с арилалкилов радикал. По-предпочитан арилалкилкарбонилов радикал е бензилкарбонил.
Терминът “хетероарилалкилкарбонил” включва радикали, притежаващи карбонилов радикал, заместен с хетероарилалкилов радикал.
Терминът “алкоксикарбонил” означава радикал, съдържащ алкокси радикал, както е дефиниран по-горе, свързан през кислороден атом с карбонилов радикал. По-предпочитани са “нисшите алкоксикарбонилови” радикали, включващи алкокси/радикали, притежаващи от 1 до 6 въглеродни атома. Примери за такива нисши алкоксикарбонилови естер радикали са заместени или незаместени метоксикарбонил, етоксикарбонил, пропоксикарбонил, бупжсикарбонил и хексилоксикарбонил.
Терминът “аминокарбонид”, използван самостоятелно или с други термини като “аминокарбонилалкил”, “Т1-алкиламинокарбонил”, “Νариламинокарбонил”, “N.N-диалкиламинокарбонил”, “И-алкил-Н-ариламинокарбонид”, ^-алкил-^-хидроксиаминокарбонил” и ‘Т4-алкил-№ хидроксиаминокарбонилалкил’* означава амидна група с формула -C(=O)NH2. Термините “N-алкиламинокарбонил” и “Ν,Ν-диалкиламинокарбонил” означават аминокарбонилови радикали, заместени съответно с един алкилов радикал и два алкилови радикала. Повече се предпочита “нисш алкиламинокарбонил”, притежаващ нисши алкилови радикали, както са описани по-горе, свързани с аминокарбонилов радикал. Термините “N-ариламинокарбонил” и ‘ТЯ-алкил-Н-ариламинокарбонил” означават аминокарбонилови радикали, заместени съответно с един арилов радикал, или един алкилов и един арилови радикал.
Терминът “N-циклоалкиламинокарбонил” означава аминокарбонилови радикали, заместени с поне един циклоалкилов радикал. Повече се предпочита “нисш цикпоалкиламинокарбонил”, притежаващ нисши циклоалкилови радикали с от 3 до 7 въглеродни атома, свързани с аминокарбонилов радикал.
Терминът “аминоалкил” включва алкилови радикали, заместени с аминорадикали.
Терминът “алкиламиноалкил” включва аминоалкилови радикали, съдържащи азотен атом, заместени с алкилов радикал.
Терминът “хетероциклилалкил” означава хетероциклично заместени алкилови радикали. Повече се предпочита, хетероциклилалкиловите радикали да бъдат “5- или 6-членни хетероарилалкилови” радикали, притежаващи алкилови части с от 1 до 6 въглеродни атома и 5- или
6-членен хетероарилов радикал. Примерите включват такива радикали като пиридилметил и тиенилметил.
Терминът “аралкил” включва арил^заместели алкилови радикали. Предпочитаните аралкилови радикали са “нисши аралкилови” радикали, притежаващи арилови радикали, свързани с алкилови радикали, притежаващи от 1 до 6 въглеродни атоми·. Примери за такива радикали са бензил, дифенилметил и фенилетил. Арилът в споменатия аралкил може допълнително да бъде заместен с хало, алкил, алкокси, халоалкил и халоалкокси.
Терминът “арилалкенил” означава арижзаместени алкенилови радикали. Предпочитани арилалкенилови радикали са “нисши арилалкенилови” радикали, притежаващи арилови радикали, свързани с алкенилови радикали, притежаващи от 2 до 6 въглеродни атома. Пример за такива радикали е фенилетенил. Арилът в споменатия арилалкенил може допълнително да бъде заместен с хало, алкил, алкокси, халоалкил и халоалкокси.
Терминът “арилалкинил” означава арилгзаместени алкинилови радикали. Предпочитани арилалкинилови радикали са “нисши арилалкинилови” радикали, притежаващи арилови радикали, свързани с алкинилови радикали, притежаващи от 2 до 6 въглеродни атома. Пример за такива радикали е фенилетинил. Арилът в споменатия арилалкинил може допълнително да бъде заместен с хало, алкил, алкокси, халоалкил и халоалкокси. Термините бензил и фенилметил са взаимозаменяеми.
Терминът “алкилтио” включва радикали, съдържащи линеен или разклонен алкилов радикал с от 1 до около 10 въглеродни атома, свързан с двувалентен серен атом. Пример за “алкилтио” е метилтио (CH3-S-).
Терминът “халоашаиггио·' включва радикали, съдържащи халоалкилов радикал с от 1 до около 10 въглеродни атома, свързан с двувалентен серен атом. Пример за “халоалкилтио” е трифлуорметилтио.
Терминът “алкилсулфинил” включва радикали, съдържащи линеен или разклонен алкилов радикал с от 1 до около 10 въглеродни атома, свързан с двувалентен -S(=O)- радикал.
Терминът “арилсулфинил” включва радикали, съдържащи арилов радикал, свързан с двувалентен -S(=O)- радикал.
Терминът “халоалкилсулфинил” включва радикали, съдържащи халоалкилов радикал, свързан с двувалентен -S(=O)- радикал.
Термините “N-алкиламино” и Ν,Ν-диалкиламино” означават аминогрупи, заместени съответно с един алкилов радикал и с два алкилови радикала. По-предпочитани алкиламино радикали са “нисши алкиламино” радикали, съдържащи един или два алкилови радикала, притежаващи от 1 до 6 въглеродни атома, свързани с азотен атом. Подходящи “алкиламино” могат да бъдат моно-или диалкиламино, като N-метиламино, N-етиламино, Ν,Ν-диметиламино, Ν,Ν-диетиламино и други.
Терминът “ариламино” означава аминогрупи, заместени с един или два арилови радикала, като N-фениламино. Ариламино радикалите могат да бъдат след това заместени при ариловия пръстен на радикала.
Терминът “хетероариламино” означава аминогрупи, заместени с един или два хетероарилови радикала, като N-тиениламино. Хетероариламино радикалите могат да бъдат след това заместени при хетероариловия пръстен на радикала.
Терминът “аралкиламино” означава аминогрупи, заместени е един или два аралкилови радикали, като N-бензиламино. Аралкиламино радикалите могат да бъдат след това заместени при ариловия пръстен на радикала.
Термините ‘Т^-алкил-Н-ариламино” и “Л-аралкил-Н-алкиламино” означават аминогрупи, заместени, съответно, с един аралкилов и един алкилов радикал, или един арилов и един алкилов радикал в аминогрупата.
Терминът “арилтио” включва арилови радикали, притежаващи от 6 до 10 въглеродни атома, свързани с двувалентен серен атом. Пример за арилтио е фенилтио.
Терминът “аралкилгио” включва аралкилови радикали, както са описани по-горе, свързани с двувалентен серен атом. Пример за аралкилтио е бензилтио.
Терминът “аралкилсулфонил” включва аралкилови радикали, както са описани πν-ι оре, свързани с двувалентен сулфонилов радикал.
Терминът “хетероциклилсулфонил” включва хетероциклични радикали, както са описани по-горе, свързани с двувалентен сулфонилов радикал.
Терминът “арилокси” включва арилови радикали, както са описани по-горе, свързани с кислороден атом. Примери за такива радикали включват фенокси.
Терминът “аралкокси” включва кислород съдържащи аралкилови радикали, свързани през кислороден атом с други радикали. По-предпочитани аралкокси радикали са “нисши аралкокси” радикали, съдържащи фенилови радикали, свързани към нисш алкокси радикал, както е описан по-горе.
Настоящото изобретение включва фармацевтичен състав, съдържащ терапевтично ефективно количество съединение с Формула I, заедно с поне един фармацевтично приемлив носител, усилващ агент или разредител.
Настоящото изобретение включва, също така, метод за лечение на смущения, предизвикани от циклооксигеназа-2, като възпаления, при пациенти, като методът включва лечение на пациент, страдащ от или предразположен към такива смущения, с терапевтично ефективно количество съединение с Формула I.
Включени в семейството на съединенията с Формула I са и техните стереоизомери. Съединенията, съгласно настоящото изобретение, могат да притежават един или повече асиметрични въглеродни атома и, следователно са способни да съществуват под формата на оптични изомери, както и под формата на техни рацемични или нерацемични смеси. Следователно, някои от съединенията, съгласно настоящото изобретение, могат да присъстват в рацемични смеси, които също са включени в настоящото изобретение. Оптичните изомери могат да бъдат получени посредством разделяне на рацемичните смеси, съгласно конвенционални методи, например, чрез формиране на диастереоизомерни соли чрез третиране с оптично активна база и след това, разделяне на сместа от диастереоизомери чрез кристализация, последвана от освобождаване на оптично активните бази от тези соли. Примери за подходящи бази са бруцин, стрихнин, дехидроабиетиламин, хинин, цинхонидин, ефедрин, α-метилбензиламин, амфетамин, деоксифедрин, хлорамфеникол, 2-амино-1-бутанол и 1-(1-нафтил)етиламин. Друг метод за разделяне на оптични изомери включва използване на хирална хроматографска колона, оптимално подбрана за най-добро разделяне на енантиомерите. Друг извйстен метод включва синтез на ковалентни диастереоизомерни молекули. Синтезираните диастереоизомери могат да бъдат разделени по конвенционални начини, като хроматография, дестилация, кристализация или сублимация, и след това да се хидролизират до получаване на енантиомерно чисто съединение. Оптично активните съединения с Формула I могат да бъдат получени по същия начин при използване на оптично активни изходни материали. Тези изомери могат да бъдат под формата на свободна киселина, свободна база, естер или сол. Могат да бъдат използвани и други методи за разделяне на оптични изомери, известни на специалистите, например, тези, описани от J. Jaques et al. в Enantiomers. Racemates and Resolutions, John Wiley and Sons, New Y ork (1981).
Включени в семейството на съединенията c Формули I и Г са, също така, техните амидно защитени киселини. Първични и вторични амини могат да взаимодействат с хромен-3-карбонови киселини с Формули I и Г до получаване на амиди, които могат да бъдат полезни като прекурсори. Предпочитани амини са хетероциклични амини, включващи възможно заместени аминотиазоли, възможно заместени аминоизоксазоли и възможно заместени аминопиридини; производни на анилина; сулфонамиди, аминокарбонови киселини и други. Още повече, 1ацилдихидрохинолините се държат като прекурсори за 1Н-дихидрохинолините.
Включени в семейството на съединенията с Формули I и Г са, също така, техните фармацевтично приемливи соли. Терминът “фармацевтично приемливи соли” включва соли, които обикновено се използват за получаване на соли на алкални метали и на присъединителни соли на свободни киселини или свободни бази. Природата на солта не е от критично значение, при уславие, че тя е фармацевтично приемлива. Подходящи фармацевтично приемливи киселинни присъединителни соли на съединенията с Формула I могат да бъдат получени от неорганична киселина или от органична киселина. Примери за такива неорганични киселини са солна, бромоводородна, йодоводородна, азотна, въглена, сярна и фосфорна киселина. Подходящи органични киселини могат да бъдат подбрани от алифатни, циклоалифатни, ароматни, аралифатни, хетероциклични, карбоциклични и сулфонови органични киселини, примери за които са мравчена, оцетна, пропионова, сукцинова, гликолова, глюконова, млечна, малеинова, винена, лимонена, аскорбинова.
ο» глюкуронова, ябълчна, фумарова, пирогроздена, аспартинова, глутаминова, бензоена, антранилова, мезилова, 4-хидроксибензоена, фенилоцетна, бадемова, ембонова (памоева), метансулфонова, етаясулфонова, бензолсулфонова, пантотенова, 2-хидроксиетансулфонова, толуолсулфонова, сулфанилова, циклохексиламиносулфонова, стеаринова, алгенова, β-хидроксибутирова, салицилова, галактарова и галакгуронова киселина. Подходящи фармацевтично приемливи базични присъединителни соли на съединенията с Формули I или Г включват метални соли, съдържащи алуминий, калций, литий, магнезий, калий, натрий и цинк или соли, формирани от органични бази, включващи първични, вторични и гретични амини, заместени амини, включващи циклични амини, като кафеин, аргинин, диетиламин, N-етилпиперидин, хистидин, глугамин, изопропиламин, лизин, морфолин, N-етилморфолин, пиперазин, пиперидин, триетиламин, триметиламин. Всички тези соли могат да бъдат получени по конвенционални начини от съответното съединение, съгласно настоящото изобретение, при взаимодействие, например, на подходяща киселина или база със съединението с формула I или Г.
Основни етапи на синтеза
Съединенията, съгласно настоящото изобретение могат да бъдат синтезирани, съгласно показаните по-долу на Схеми 1-15 етапи,при които заместителине RJ-R6 са, както са дефинирани за Формули Ι-П, погоре, ако не е отбелязано друго.
На Схема 1 е илюстриран основният метод за получаване на голямо разнообразие от заместени производни на 2Н-1-бензопирана 3 и 4. При етап 1, орто-хидроксибензалдехвдно (салициладцехидно) производно 1 се кондензира с акрилатно производно 2 в присъствие на база, като калиев карбонат, в разтворител, като диметилформамид, до полу69
СХЕМА 1
OH’
чаване на желания естер на 2Н-1-бензопирана 3. Алтернативна комбинация от бази-разтворители за тази кондензация включва органична база, като триетиламин и разтворител, като диметилсулфоксид. При етап 2, естерът се хидролизира до съответната киселина, например, чрез третиране с водна база (натриева основа), в подходящ разтворител, като етанол, до получаване след ацидифицирането на заместена 2Н-1-бензопиран-З-карбонова киселина 4.
Е,Е’ = халоген, ацил, сулфонил
На Схема 2 е илюстриран основният метод за получаване на функционализирани 2Н-1-бензопирани. При третирането на2Н-1-бензопиран-3-карбоновата киселина 4 или естера 3 с електрофилен агент се получава 6-заместен 2Н-1-бензопиран 5. Голямо разнообразие от електрофилни агенти взаимодействат селективно с 2Н-1-бензопираните 4 в б-та позиция до получаване на пови аналози с висок добив. Електрофилните реагенти, като халоген (хлор или бром) дават 6-халопроизводни. Хлорсулфоновата киселина взаимодейства до получаване на заместен в 6-та позиция сулфонилхлорид, който след това може да бъде превърнат в сулфонамид или сулфон. Friedel-Crafts ацилирането на 4 води до получаването на 6-ацилирани 2Н-1-бензопирани с добър до отличен добив. Редица други електрофили могат да бъдат използвани за селективно взаимодействие с тези 2Н-1-бензопирани по същия начин. Заместеният в 6-та позиция 2Н-1-бензопиран може да взаимодейства с електрофилен реагент в 8-ма позиция по същия химизъм на процеса, описан за електрофилното заместване в 6-та позиция. При това се получава 2Н-
1-бензопиран, заместен и в 6-та, и в 8-ма позиции.
СХЕМА 3
На Схема 3 е показан втори основен синтез на заместени 2Н-1бензопиран-3-карбонови киселини, които позволяват заместване в 4-та позиция на 2Н-1 -бензопирана. В този случай, търговски или синтетично достъпен заместен орто-хидроксиацетофенон 6 се третира с два или три еквивалента силна база, като литиев бис(триметилсилил)амид в разтворител, като тетрахидрофуран (THF), последвано от взаимодействие с диетилкарбонат до получаване на бета-кето естер 7. Естерът 7 се кондензира с киселинен хлорид или анхидрид в присъствие на база, като калиев карбонат, в разтворител, като толуен, при нагряване, до получаване на 4-оксо-4Н-1-бензопиран 8. Редукцията, на олефина може да се осъществи посредством редица агенти, включващи натриев борхидрид (NaBFL;) в смес от разтворители като етанол и тетрахидрофуран (THF) или при използване на триетилсилан в разтворител, като трифлуороцетна киселина, или при каталитична редукция при използване на паладий върху въглен или газ водород в разтворител, като етанол, до получаване на нов бета-кето естер 9 (показани са две тавтомерни структури). При ацилирането на кислорода на кетон енолата в присъствие на база, като
2,6-ди4ей-бутил-4-метилпиридин, при използване на ацилиращ агент, като трифлуорметансулфонов анхидрид и на разтворител, като метиленхлорид, се получава енол трифлат 10. Трифлатът 10 може да бъде редуциран с помощта на реагенти, като три-п-бутилкалаен хидрид, литиев хлорид и паладиев(О) катализатор, като тетракис(трифенилфосфин)паладий(О) в разтворител като тетрахидрофуран до получаване на естер на 2Н-1-бензопирана 11, където R” е водород. Естерът 11 може да бъде осапунен с база, като 2.5N натриева основа в смес от разтворители като тетрахидрофуран-етанол-вода (7:2:1) до получаване на желаната заместена 2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина.
За въвеждане на въглероден фрагмент R3, трифлатът 10 може да бъде третиран с реагенти, които е известно, че претърпяват “напречно куплиране”, като трибутилет^енилкалай, литиев хлорид и паладиев(О) катализатор, като тетракис(трифенилфосфин)паладий(0) в разтворител като тетрахидрофуран до получаване на естер на 2Н-1-бензопирана 11, където R3 е винилова част. Естерът 6 може да бъде осапунен с база, като 2.5N натриева основа в смес от разтворители като тетрахидрофуранетанол-вода (7:2:1) до получаване на желаната заместена 4-винил-2Н-1 бензопиран-З-карбонова киселина (12, R”=CH2CH-). По същия начин, грифлатът 10 може да бъде превърнат при същите условия, при използване на три-п-бутилфенилкалай в 2Н-1-бензопиран, където R3 е фенил и посредством хидролиза на естера, превърнат в карбонова киселина 12, където RJ е фенил. При използване на същата стратегия, заместителите, които са въведени като заместител R3, могат да бъдат заместени олефини, заместени ароматни съединения, заместен хетероарил, ацетилени и заместени ацетилени.
СХЕМА 4
0 O
,CO2R' .CO2R'
Η2 13 + O^R1 14 CX J R2 S ^R1
На Схема 4 е показан алтернативен основен метод за получаване на 4-оксо-4Н-1-бензопиран 8. При третирането на орто-флуорбензоил-
Y = Br, I, CF3SO3
хлорид с подходящо заместен бета-кето естер 14 с база, като калиев карбонат. в разтворител, като толуен, се получава 4-оксо-4Н-1 -бензопиран 8. 4-Оксо-4Н-1-бензопиран 8 може да бъде превърнат в 2Н-1-бензопиран 12, както е описано за Схема 3.
На Схема 5 е показан основен метод за заместване на ароматното ядро на 2Н-1-бензапирана. Това може да бъде осъществено по органопаладиев механизъм на “напречно куплиране” при използване на паладиев(О) катализатор за куплиране на бензопиран 15 в Y позиция, където Y е йодид, бромид или трифлат, с ацетиленов, олефинов, нитрилен или арилов куплиращ агент. Заместените ацетилени като куплиращ агент водят до получаване на съответния заместен ацетилен. При използване на арилборни киселини или естери могат да бъдат въведени заместени арилови части; при използване на цинков(П) цианид могат да бъдат въведени нитрили. Полученият естер 16 може да бъде превърнат в карбонова киселина 17, както е описано за Схема 1.
Друг път за заместване на ариловата част в бензопиран 15 е да се превърне Y, където Y е йодид или бромид, в перфлуоралкилова част. Пример за това трансформиране е превръщането на 15 (Y = йодид) в 16 (R2 = пентафлуоретил) при използване на калиев пентафлуорпропионат и меден(1) йодид, в хексаметилфосфорамид (НМРА). Полученият естер 16 може да бъде превърнат в карбонова киселина 15, както е описано за Схема 1.
Подобен метод добавя заместване на ароматния пръстен в дихидрохинолин-3-карбоксилати. Това може да бъде осъществено по органопаладиев механизъм на куплиране с арил-йодиди, бромиди или трифлати, и различни куплиращи агенти (R.F.Heck, Palladium Reagents in Organic Synthesis. Academic Press 1985). Когато при тази реакция се използва подходящ паладиев катализатор като тетракис(трифенилфосфин)паладий(О), куплиращите агенти, като алкини. водят до получаване на заместени алкини, от фенилборните киселини се получават бифенилови съединения, а цианидите водят до получаване на арилцианови съединения. За селективно взаимодействие с подходящо заместени дихидрохинолин-3-карбоксилати по същия начин, могат да бъдат използвани редица други паладиеви катализатори и куплиращи реагенти.
Н2СО source
Base or Acid
Ha Схема 6 е показан основен синтетичен път за превръщане на търговски или синтетично достъпен фенол в заместен салицилалдехид. По-долу подробно са описани няколко различни метода, при които се използва формалдехид или негов химичен еквивалент.
Взаимодействието на подходящо заместен фенол 18, в базична среда, с формалдехид (или негов химичен еквивалент) води до получаване на съответния салицилалдехид 1. Междинното съединение, ортохидроксиметилфенол 19, при подходящи реакционни условия се окислява до салицилалдехид 1 in situ. При взаимодействието, като база обикновено се използват етилмагнезиев бромид или магнезиев метоксид (един еквивалент), толуен като разтворител, параформалдехид (два или повече еквивален-та) като източник на формалдехид и, също така, се използват хексаметилфосфорамид (НМРА) или Ν,Ν,Ν’,Ν'-тетраметилетилендиамин (TMEDA). (Виж: Casiraghi, G. et al., J. С. S. Perkin I, 1978,318-321).
Или пък, подходящо заместен фенол 18 може да взаимодейства с формалдехид в базична водна среда до получаване на заместен орто хидроксибензилов алкохол 19 (Виж: a) J. Leroy and C.Wakselman, J.
Fluorine Chem., 40, 23-32 (1988); 6) A.A.Moshiegh, et al., Helv. Chim. Acta, 65, 1229-1232 (1982)). Обикновено използваните бази включват калиева основа или натриева основа. Като източник на формалдехид обикновено се използва формалин (38% формалдехид във вода). Полученият орто-хидроксибензилав алкохол 19 може да бъде превърнат в салицилалдехид 1 посредством окислител, като манганов(1У) двуокис в разтворител, като метиленхлорид или хлороформ (Виж: R.-G. Xie, et al., Synthetic Commun. 24, 53-58 (1994)).
Подходящо заместен фенол 18 може да бъде третиран в кисела среда с хексаметилентетрамин (НМТА) до получаване на салицилалдехид 1 (реакция на Duff; Виж: Y. Suzuki and Н. Takahashi, Chem. Pharm. Bull., 31, 1751-1753 (1983)). При тази реакция обикновено се използват киселини, като оцетна киселина, борна киселина, метансулфонова киселина или трифлуорметансулфонова киселина. Обикновено използваният източник на формалдехид е хексаметилентетрамин.
На Схема 7 е показана реакцията на Reimer-Tiemann, при която търговски или синтетично достъпен фенол 18 в базична среда взаимодейства с хлороформ, при което се получава заместен салицилалдехид 1 (Виж: Cragoe, Е. J., Schultz, Е. М., U.S. Patent 3 794 734, 1974).
На Схема 8 е показано превръщането на търговски или синтетично достъпна, подходящо заместена салицилова киселина 21 до неин съответен салицилалдехид 1 през междинен 2-хидроксибензилов алкохол 19. Редукцията на салициловата киселина 21 може да бъде осъществена с помощта на хидриден редуциращ агент, като боран, в разтворител, като тетрахидрофуран. Третирането на междинния 2-хидроксибензилов алкохол 19 с окислител, като манганов(ГУ) двуокис в разтворител, като метиленхлорид или хлороформ, води до получаване на салицилалдехид 1.
СХЕМА 7
На Схема 9 е илюстриран основен синтетичен метод за получаване на голямо разнообразие от заместени 2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензотиопиран-3-карбонови киселини 25. При етап 1, подходящо заместен, търговски или синтетично достъпен тиофенол 22 се метилира на ортопозиция с база, като п-бутиллитий при използване на TMEDA (Ν,Ν,Ν’, N’-тетраметилетилендиамин), последвано от третиране с диметилформамид до получаване на 2-мерка1гтобензалдехид 23. Кондензирането на
2-меркаптобензалдехид 23 с акрилат 2 в присъствие на база, води до получаване на естер 24, който може да оъде осапунен в присъствие на водна база до получаване на заместени 2Н-1-бензотиопиран-3-карбонови киселини 25.
СХЕМА 11
На Схема 10 е показан метод за получаване на заместен 2-меркаптобензалдехид от подходящ, търговски или синтетично достъпен заместен салицилалдехид. При етап 1, салицилалдехид 1 се превръща в съответен О-арилтиокарбамат 26 чрез ацилиране с подходящо заместен тиокарбамоилхлорид, като Ν,Ν-диметилгиокарбамоилхлорид в разтво рител, като диметилформамид, при използване на' база, като триетиламин. При етап 2, О-арилтиокарбамат 26 се преструктурира в S-арилтиокарбамат 27, при нагряване, например до 200°С или без разтворител, или в разтворител, като Ν,Ν-диметиланилин (Виж: A. Levai and Р. Sebok, Synth. Commun., 22, 1735-1750 (1992)). Хидролизата на S-арилтиокарбамата 27 с база, като 2.5N натриева основа, в смес от разтворители, като тетрахидрофуран и етанол, води до получаване на заместен 2-меркаптобензалдехид 23, който може да бъде превърнат в заместени 2Н-1-бензотиопиран-3-карбонови киселини 25, както е описано за Схема 9.
На Схема lie илюстриран основен метод за получаване на голямо разнообразие от производни на дихидрохинолин-3-карбонови киселини 30. R2 представлява ароматен заместител на търговски и синтетично достъпни 2-аминобензалдехиди 28. Производното на 2-аминоΛ бензалдехида 28, в което R представлява различни заместители, се кондензира с акрилатно производно 2 в присъствие на база, като калиев карбонат, триетиламин или диазабицикло[2.2.2]ундек-7-ен, в разтворители, като диметилформамид, до получаване на естери на дихидрохинолин-3-карбоксилат 29. Естерът 29 може да бъде осапунен до съответната киселина; например чрез третиране с водна неорганична база, като 2.5Ν натриева основа, в подходящ разтворител, като етанол, до получаване, след подкиселяване, на желана дихидрохинолин-3-карбонова киселина 30.
На Схема 12 е илюстрирано получаването на дихидрохинолин-3карбонова киселина 30 от 2-аминобензоени киселини 31. R2 представлява ароматен заместител на търговски и синтетично достъпни 2-аминобензоени киселини 31. Редукцията на примерна 2-аминобензоена киселина 31 до желан 2-аминобензилов алкохол 32 се осъществява посредством хидриден редуциращ агент, като боран, в разтворител, като тетра хидрофуран. Третирането на желания 2-аминобензилов алкохол 32 с окислител, като манганов(1У) двуокис в разтворител, като метиленхлорид води до получаване на 2-аминобензалдехиди 28. (Виж: С. Т. Alabaster, et al., J. Med. Chem., 31, 2048-2056 (1988)). 2-Аминобензалдехидите се превръщат в желаните дихидрохинолин-3-карбонови киселини 30, както е описано при Схема 11.
На Схема 13 е илюстриран основен метод за получаване на голямо разнообразие от производни на дихидрохинолин-3-карбонови киселини 30 от изатини 33. R2 представлява ароматен заместител на търговски и синтетично достъпни изатини 33. Примерен изатин 33 се третира с основен пероксид, получен от водороден пероксид и база, като натриева основа, до получаване на желани примерни 2-аминобензоени киселини 31. (Виж: М. S. Newman and М. W. Lougue, J. Org. Chem., 36, 1398-1401 (1971)). 2-Аминобензоените киселини 31 след това се превръщат в желаните производни на дихидрохинолин-3-карбонови киселини 30, както е описано за Схема 12.
На Схема 14 е илюстриран друг основен метод за получаване на производни на дихидрохинолин-3-карбонови киселини 30. При етап 1, подходящ, търговски или синтетично достъпен, заместен анилин 34 може да бъде третиран с ацилиращ агент, като пивалоилхлорид до получаване на амид 35. Получаването на орто-дианион на амид 35 се осъществява чрез третиране на амид 35 с органолитиеви бази, като п-бутиллитий или tert-бутиллитий в тетрахидрофуран при ниска температура. Дианионът се закалява с диметилформамид до получаване на ацилирани 2-аминобензалдехиди 36. (Виж: J. Turner, J. Org. Chem., 48, 3401-3408 (1983)). Взаимодействието на тези алдехиди в присъствие на бази, като литиев хидрид, с акрилат, последвано от третиране с водни неорганични бази и хидролиза, например, посредством третиране с водна база
СХЕМА 12
СХЕМА 13
СХЕМА 14
зо (натриева основа) в подходящ разтворител, като етанол, води до получаване, след подкиселяване, на дихидрохинолин-3-карбонова киселина
30.
СХЕМА 15
1) RaX/PTC
2) OH'
На Схема 15 е показан основен метод за алкилиране на азот от производни на естери на дихидрохинолин-3-карбоксилат 29. Етапът включва третиране на производни на естери на дихидрохинолин-3карбоксилат 29 с алкилхалогениди, като йодетан, в присъствие на катализатор на фазово превръщане, като тетрабутиламониев йодид, и база, като сода каустик (50% водна натриева основа), в разтворител, като дихлорметан. При тези условия се получават естерите на N-алкилирани дихидрохинолин-3-карбоксилати 37. Осапунването на 37 с водна база води до получаване на производни на N-алкилирани дихидрохинолин-
3-карбонови киселини 38.
Примери за изпълнение на изобретението
Следващите примери включват подробно описание на методите за получаване на Съединения с Формули Ι-П. Тези подробни описания попадат в обхвата на настоящото изобретение и служат за примерно обяснение на гореописаните основни синтетични методи, които са част от настоящото изобретение. Тези подробни описания са представени само с илюстративна цел и не стесняват обхвата на настоящото изобретение. Всички части са тегловни части, а температурите са в градуси по Целзий, ако не е споменато друго. Показаните спектри от ядрено-магнитен резонанс на всички съединения са в съответствие с техните стр\чсгури.
Използвани са следните съкращения:
НС1 - солна киселина
MgSO4 - магнезиев сулфат Na2SO4 - натриев сулфат DMF - диметилформамид THF - тетрахидрофуран NaOH - натриева основа EtOH - етанол К2СО3 - калиев карбонат CDC13 - деутериран хлороформ CD3OD - деутериран метанол Et2O - диетилов етер EtOAc - етилацетат NaHCO3 - натриев бикарбонат KHSO4 - калиев сулфат NaBH4 - натриев борхидрид
TMEDA - тетраметилетилендиамин
HMTA - хексаметилентетрамин
DMSO - диметилсулфоксид
HMPA - хексаметилфосфорен триамид
ПРИМЕР 1
6-Хлор-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопираЯ-З-Карболова киселина Етап 1: Получаване на етил 6-хлор-2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-
3-карбоксилат
Смес на 5-хлорсалицилалдехид (20.02 g, 0.128 mol) и етил 4,4,4трифлуоркротонат (23.68 g, 0.14 mol) се разтварят в безводен диметилформамид, загряват се до 60°С и се третират с безводен калиев карбонат (17.75 g, 0.128 mol). Разтворът се държи при 60°С в продължение на 20 часа, охлажда се до стайна температура и се разрежда с вода. Разтворът се екстрахира с етилацетат. Събраните екстракти се промиват с разсол, сушат се над безводен магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум до получаване на 54.32 g масло. Маслото се разтваря в 250 ml метанол и 100 ml вода, при което се получава бяло твърдо вещество, което се изолира чрез филтруване, промива се с вода и се суши под вакуум до получаване на естера под формата на жълто твърдо вещество (24.31 g, 62%); т.т. 62-64°С. Ή NMR (CDCl^O MHz) 7.64 (s, 1H), 7.30-7.21 (m,2H), 6.96 (d,lH, J=Hz), 5.70 (q,lH, J=Hz), 4.30 (q,2H,J= 7.2Hz), 1.35 (t,3H, J=7.2Hz).
Етап 2: Получаване на 6-хлор-2~трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-3карбонова киселина
Разтвор на естера, получен при Етап 1 (13.02 g, 42 mmol) се разтваря в 200 ml метанол и 20 ml вода, третира се с литиев хидроокис (5.36 g, 0.128 mol) и се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа. Реакционната смес се подкиселява с 1.2N солна киселина, при което се получава твърдо вещество, което се изолира чрез филтруване. Твърдото вещество се промива с 200 ml вода и 100 ml хексани и се суши под вакуум до получаване на съединението от заглавието като жълто твърдо вещество (10.00 g, 85%); т.т; 181-184°С.
ПРИМЕР 2
6-(Метилтио)-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина
Етап 1: Получаване на 5-(метилтио)салицилалдехид
Етилмагнезиев бромид (38 ml З.ОМ разтвор в диетилов етер,
1.13.8 mmol) се охлажда на ледена водна баня. Към студения разтвор се прибавя разтвор на 4-(метилтио)фенол (15.95 g, 113.8 mmol) в диетилов етер (30 ml) над 0.15 часашрез време на което се отделя газ. Реакцията се провежда при 0°С в продължение на 0.5 часа, при стайна температура в продължение на 0.5 часа и фунията за прибавяне се замества с дестилатор. Добавя се толуен (100 ml) и от реактора се дестилира диетилов етер. , Реакционната смес се охлажда, прибавят се толуен (250 ml) и хексаметилфосфорамид (19.8 ml, 20.4 g, 113.8 mmol) и получената смес се разбърква в продължение на 0.25 часа. Дестилаторът се замества с хладник и се прибавя параформаддехид (8.5 g, 284.4 mmol). Реакционната смес се нагрява до 90°С в продължение на 3 часа. Реакционната смес се охлажда до стайна температура, подкиселява се с 1N сол на киселина и слоевете се разделят. Органичната фаза се промива с вода и разсол. суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум до получаване на твърдо вещество. ТоЕа твърдо вещество се пречиства посредством хроматография със силициев двуокис (хексани-етилацетат, 5:1), при което се получава салицилалдехид като жълто кристално твърдо вещество (6.01 g) с подходяща чистота, за да бъде използвано при следващата реакция без по-нататъшно пречистване. Етап 2: Получаване на етил 6-(метилтио)-2-(трифлуорметил)-2Н-1бензопиран-3-карбоксилат
5-Метилтиосалицилалдехид (Етап 1) (2.516 g, 14.96 mmol) се прибавя към диметилформамид (3.5 ml), калиев карбонат (2.27 g, 16.45 mmol) и етил 4,4,4-трифлуоркротонат (3.3 ml, 3.8 g, 22.4 mmol). Реакционната смес се нагрява до 65°С в продължение на 3 часа. Реакционна смес се охлажда до стайна температура, излива се във вода (50 ml) и се екстрахира с диетилов етер (2x75 ml). Събраните етерни фази се промиват с воден разтвор на натриев бикарбонат (3x50 ml), воден 2N разтвор на солна киселина (3x50 ml) и разсол (3x50 ml), суши се над магнезиев сулфат, филтрува се, разрежда се с изооктан и частично се концентрира под вакуум, при което се утаява етиловият естер (2.863 g, 60%) като жълт прах; т.т. 87.8-89.6°С. Този естер е с подходяща чистота, за да използва без по-нататъшно пречистване.
Етап 3: Получаване на 6-(метилтио)-2-(трифлуорметил)-2Н-1бензопиран-3-карбонова киселина
Естерът (Етап 2) се хидролизира до получаване на карбонова киселина по същия метод, който е описан в Пример 1, Етап 2: т.т. 166.3167.9°С. ΉNMR (ацетон-сЦ/300 MHz) 7.87 (s,lH), 7.43 (d,lH, J=2.2Hz), 7.33 (dd,lH, J=8.5,2.4Hz), 6.98 (d,lH, J=8.5Hz), 5.79 (q,lH, J=7.0Hz),
2.48 (s,3H). FABLRMS m/z 291 (M+H). ESHRMS m/z 289.0152 (M-H,
Изчислено 289.0146). Елементен анализ: Изчислено за C12H9F3O3Si: С49.66; Н-3.13; S-11.05. Намерено: С-49.57; Н-3.02; S-11.37.
ПРИМЕР 3
7-Метил-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина
З-Метилфенол се превръща в съединението от заглавието по същия метод, който е описан в Пример 2: т.т. 202.1-203.1°C. *Н NMR (CDCl^OO MHz) 7.84 (s,lΗ), 7.12 (d,lH, J=8.3Hz), 6.82 (m,2H), 5.65 (q,lH, J=6.8Hz), 2.35 (s,3H). FABLRMS m/z 259 (M+H). FABHRMS m/z 259.0576 (M+H, Изчислено 259.0582). Елементен анализ: Изчислено за Ci2H9F3O3: С-55.82; Н-3.51. Намерено: С-55.93; Н-3.59.
ПРИМЕР 4
2,7-Бис(трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина
3-(Трифлуорметил)фенол се превръща в съединението от заглави ето по същия метод, който е описан в Пример 2: т.т. 190.3-193.5°С. Ή NMR (ацетон-ф/ЗОО MHz) 7.98 (s,lH), 7.73 (d,lH, J=7.9Hz), 7.46 (d,lH, J=7.9Hz), 7.36 (s,lH), 5.93 (q,lH, J=7.1Hz). FABLRMS m/z 313 (M+H). FABHRMS m/z 313.0267 (M+H, Изчислено 313.0299). Елементен анализ: Изчислено за С12НбЕбО3: С-46.17; Н-1.94. Намерено: С-46.25; Н-2.00
ПРИМЕР 5
7-Бром-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина
З-Бромфенол се превръща в съединението от заглавието по същия метод, който е описан в Пример 2: т.т. 198.4-199.5°С. ХН NMR (ацетон-аб/ЗОО MHz) 7.89 (s,lH), 7.43 (d,lH, J=8.1Hz), 7.31 (s,lH), 7.30 (d,lH, J=8.1Hz), 5.84 (q,lH, J=7.1Hz). FABLRMS m/z 323 (M+H). Елементен анализ: Изчислено за CnH6BrF3O3: С-40.90; Н-1.87. Намерено: С-41.00; Н-1.85.
ПРИМЕР 6
6-Хлор-7-метил-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина
4-Хлор-З-метилфенол се превръща в съединението от заглавието по същия метод, който е описан в Пример 2: т.т. 207.5-209.3°С. JH NMR (CDCl^OO MHz) 7.77 (s,lH), 7.23-(s,lH), 6.90 (s,lH), 6.82 (m,2H), 5.65 (q,lH, J=6.8Hz), 2.37 ^s,3H). FABLRMS m/z 292 (M+H). FABHRMS m/z 299.0287 (M+Li, Изчислено 299.0274). Елементен анализ: Изчислено за CiSH13F3O5: С-59.02; Н-3.58. Намерено: С-59.10; Н-3.61.
ПРИМЕР 7
6-(4-Метоксифенокси)-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-Зкарбонова киселина
4-(4-Метоксифенил)фенол се превръща ь съединението от заглавието по същия метод, който е описан в Пример 2: т.т. 181.7-182.9°С. NMR (ацетон-с^ЗОО MHz) 7.87 (s,lH), 7.11 (m,lH), 7.02 (m,2H), 6.98 (m,4H), 5.81 (q,lH, J=7.0Hz), 3.80 (s,3H), FABLRMS m/z 365 (M-H). FABHRMS m/z 367.0809 (М+Н, Изчислено 367.0793). Елементен анализ: Изчислено за С12НбЕбО3: С-46.17; Н-1.94. Намерено: С-46.25; Н-2.00
ПРИМЕР 8
6-Х лор-7-(1,1 -диметилетил)-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопира н-3карбонова киселина
Етап 1: Получаване на 4-1ег1-бутилсалицилалдехид
В >литрова, тригърлена, облодънна колба, снабдена с механична бъркалка и хладник, се поставя трифлуороцетна киселина (2.41). На порции се прибавя смес на 3-1ег1-бутилфенол (412 g, 2.8 mol) и хексаметилентетрамин (424 g, 3.0 mol), което предизвиква екзотермична реакция. След охлаждане, температурата се поддържа под 80°С. Реакционната смес се нагрява при 80°С в продължение на 1 час, след което се ох лажда и се прибавя вода (2 1). След 0.^часа се прибавя допълнително количество вода (4 1) и сместа се екстрахира с етилацетат (6 1). Органичният екстракт се промива с вода и разсол. Получената органична фаза се разделя на двулитрови обеми и всеки се разрежда с вода (1 1) и се прибавя твърд натриев бикарбонат, докато сместа се неутрализира. Органичните фази се изолират и смесват, сушат се над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум до получаване на масло. Това масло се дестилира при 95°С (0.8 mm) до получаване на желания салицилалдехид като масло (272.9 g, 56%), което е с подходяща чистота, за да използва без по-нататъшно пречистване.
Етап 2: Получаване на етил 7-(1.1-диметилетил)-2-трифлуорметил-2Н-1бензопиран-3-карбоксилат
В еднолитрова тригърлена колба се поставят 44еЛ-бутилсалицилалдехид (Етап 1) (100.0 g, 0.56 mol), диметилформамид (110 ml) и калиев карбонат (79.9 g, 0.58 mol), при което температурата на сместа се повишава до 40°С. Прибавя се разтвор на етил 4,4,4-трифлуоркротонат (118.0 g, 0.70 mol) в диметилформамид (110 ml) и сместа, нагрята до 60°С, повишава реакционната си температура до 70°С. Реакционната смес се охлажда до 60°С, държи се при 60°С (с допълнително нагряване) в продължение на 8.5 часа и се охлажда до стайна температура. Прибавят се етилацетат (600 ml) и 3N солна киселина (600 ml), смесват се и слоевете се разделят. Водната фаза се екстрахира с етилацетат и органичните фази се смесват. Смесените органични фази се промиват с разсол-вода (1:1) и разсол, сушат се над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум до получаване на полутвърдо вещество. При разбъркване се прибавя хексан (600 ml) и сместа се филтрува. Филтратът се промива с разсол, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум до получаване на твърдо вещество. Това твърдо вещество се разтваря в горещ етанол (600 ml). Прибавя се вода (190 ml), която предизвиква кристализация. След филтруване на сместа и сушене на продукта се получава желанияТестер като кристално твърдо вещество (131.3 g, 71%); т.т. 91.0-94.9°С. Този материал е с подходяща чистотата да се използва в следващите етапи без по-нататъшно пречистване.
Етап 3: Получаване на етил 6-хлор-7-(1,1-диметилетил)-2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-3- карбоксилат
В еднолитрова тригърлена колба, снабдена с механична бъркалка и тръбичка за подаване на газ, се поставя естерът (Етап 2) (100 g, 0.3 mol) и оцетна киселина (300 ml). Докато реакционната смес се охлажда (водна баня), се подава газообразен хлор (37.6 g, 0.53 mol), при което температурата се повишава до 48°С. След разбъркване в продължение на 2 часа, реакционната смес се охлажда в ледена водна баня до 15°С. Наведнъж се прибавя цинк на прах (19.5 g, 0.3 mol), при което температурата се повишава до 72°С. След охлаждане до стайна температура се прибавя допълнителна порция цинк на прах (5.0 g, 0.08 mol) и сместа се разбърква в продължение на още 0.5 часа. Суровата смес се филтрува през инфузорна пръст и се концентрира под вакуум до получаване на масло. Маслото се разтваря в етилацетат (700 ml), промива се с разсолвода (1:1, 1 1)и разсол (0.5 1). Получената водна фаза се екстрахира с етилацетат (700 ml). Тази етилацетатна фаза се промива с разсол-вода (1:1,11) и разсол (0.5 1). Смесените органични фази се сушат над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум до получаване на съединението от заглавието като жълто масло (116 g, 106%). Този материал, който съдържа включен етилацетат, е с подходяща чистотата да се използва в следващите етапи без по-нататъшно пречистване. Етап 4: Получаване на 6-хиор-7-(1,1-диметилетил)-2-трифлуорметил2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина
Към разтвор на естера (Етап 3) (116 g, 0.3 mol) в метанол (500 ml) и тетрахидрофуран (500 ml) в еднолитрова колба, се прибавя водна натриева основа (2.5N, 240 ml, 0.6 mol). След разбъркване в продължение на една нощ, pH на разтвора се установява на 1 с помощта на концентрирана солна киселина и разтворът се екстрахира с етилацетат. Етилацетатната фаза се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум до получаване на твърдо вещество. Това твърдо вещество се разтваря в горещ етанол (500 ml). Прибавя се вода (500 ml) И при охлаждане до стайна температура се получават кристали, които се отделят чрез филтруване под вакуум. Кристалите се промиват с етанолвода (3:7, 3 х 200 ml) и се сушат, при което се получава киселината от заглавието като кристално твърдо вещество (91.6 g, 91%): т.т. 194.9
196.5°С. 'HNMR (ацетон-а^/ЗОО MHz) 7.86 (s,lH), 7.52 (s,lH), 7.12 (s, 1H), 5.83 (ς,ΙΗ, J=7.1Hz), 1.48 (s,9H). Елементен анализ: Изчислено за C15Hi4ClF3O3: С-53.83; Н-4.22, С1-10.59. Намерено: С-53.92; Н-4.24, С110.50.
ПРИМЕР 9 о
ΌΗ
CI
6-(3-Хлор-4-метоксифенокси)-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-
3-карбонова киселина
При разбъркване, към разтвор на хлор в оцетна киселина (3.5 ml 0.24М разтвор, 0.84 mmol) се прибавя 6-(4-метоксифенокси)-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина (0.31 g, 0.85 mmol) (Пример 7). След 1 час се прибавя допълнително количество хлор в оцетна киселина (1.5 ml 0.24М разтвор, 0.36 mmol). След още 3 часа се прибавя допълнително количество хлор в оцетна киселина (0.25 ml 0.25М разтвор, 0.06 mmol). След 2.5 часа реакционната смес се фиксира с воден 10 %-ен разтвор на натриев бисулфит и получената смес се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се промива с вода, разсол, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум до получаване на кафяво масло. Маслото се разтваря в минимално количество хексани, които предизвикват кристализация. При филтруване под вакуум на сместа се получава съединението от заглавието като жълти кристали вещество (0.18 g, 53%): т.т. 205-207°С. *Н NMR (ацетон-сЦ/ 300 MHz) 7.89 (s,lH), 6.97-7.18 (m,6H), 5.83 (q,lН, J=7.0Hz), 3.90 (s, ЗН). FABLRMS m/z 400 (M+). FABHRMS m/z 399.0249 (M-H, Изчислено 399.0247). Елементен анализ: Изчислено за C18Hi2ClF3O5: С-53.95; Н3.02, С1-8.85. Намерено: С-53.78; Н-3.08, С1-8.98.
ПРИМЕР 10
2-Т рифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина
Етап 1: Получаване на етил 2-трифлуор-метил-2Н-1-бензопиран-3карбоксилат
Естерът се получава от салицилалдехид по същия метод, който е описан в Пример 1, Етап 1: т.т. 107°С, 2 mm. ХН NMR (ацетон-ф^/ЗОО MHz) 7.89 (s,lH), 7.52-7.38 (m,2H), 7.09 (dt,lH,J=1.0,7.7Hz), 7.03 (d,lH, J=8.3Hz), 5.84 (q,lH,J=7.3Hz), 4.39-4.23 (m,2H), 1.33 (t,3H, J=7.0Hz). FABLRMS m/z 273 (M+H). ESHRMS m/z 273.0720 (M+H, Изчислено 273.0739).
Етап 2: Получаване на 2-трифлуогметил-2Н-1-бензопиран-З-карбонова киселина
Киселината се получава от етиловия естер (Етап 1) по същия метод, който е описан в Пример 1, Етап 2: т.т. 152.2-153.3°С. ^NMR (ацетон-4/300 MHz) 7.89 (s,lH), 7.39-7.49 (m,2H), 7.11-7.01 (m,2H),
5.81 (чн-гДН, J=7.2Hz). FABHRMS m/z 245.0422 (M+H, Изчислено 245.0426). Елементен анализ: Изчислено 3aCnH7F3O3: С-54.11; Н-2.89. Намерено: С-54.22; Н-2.97.
ПРИМЕР 11
6,8-Дихлор-7-метил-2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-Зкарбонова киселина
Етап 1: Получаване на 3,5-дихлор-4-метилсалицилалдехид
Към метансулфонова киселина (100 ml) се прибавя 2,4-дихлор-Зметилфенол (25.0 g, 141.2 mmol). При разбъркване на порции се прибавят хексаметилентетрамин (НМТА) (39.8 g, 282.4 mmol) и допълнително количество метансулфонова киселина (100 ml), през време на което реакционната смес започва да се пени и протича екзотермична реакция. Получената смес се нагрява до 100°С в продължение на 3 часа. Суровата суспензия с цвят на охра се охлажда до 50°С и се излива върху механично разбърквана смес лед-вода (21). Получава се жълта утайка, която се отделя чрез филтруване под вакуум. Това твърдо вещество се пречиства чрез колонна хроматография под налягане (силициев двуокис, хексани-метиленхлорид, 9:10) до получаване на салицилалдехида като бле дожьлт прах (6.17 g, 21%; т.т. 94.0-95.1°С) с подходяща чистотата да се използва без по-нататъшно пречистване.
Етап 2: Получаване на етил 6,8-дихлор-7-метил-2-(трифлуорметил)-2Н1 -бензопиран-3-карбоксилат
Смес на 3,5-дихлор-4-метилсалицилалдехид (Етап 1) (5.94 g, 29.0 mmol) и етил 4,4,4-трифлуоркротонат (7.67 g, 45.6 mmol), разтворена в безводен диметилсулфоксид (10 ml), се третира с триетиламин (5.88 g, 58.1 mmol). Реакционната смес се разбърква при 85°С в продължение на 49 часа, след което се охлажда в лед и се филтрува до получаване на оранжево твърдо вещество. Твърдото вещество се разтваря в етилацетат (100 ml), промива се с 3N солна киселина (2 х 50 ml), наситен разтвор на натриев бикарбонат, промива се с разсол, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум до получаване на жълто твърдо вещество (8.63 g, 84%): т.т. 117.1-119.5°С. rHNMR (CDClj/300 MHz) 7.63 (s, 1Н), 7.17 (s,lH), 5.80 (q,lH, J=6.6Hz), 4.33 (m,2H), 2.48 (s,3H), 1.35 (t, 3H, J=7.1Hz).
Етап 3: Получаване на 6,8-дихлор-7- карбонова киселина
Естерът от Етап 2 (8.39 g, 23.6 mmol) се разтваря в тетрахидрофуран (30 ml) и етанол (20 ml), третира се с 2.5N натриева основа (20 ml, 50 mmol) и се разбърква при стайна температура в продължение на 3.5 часа. Реакционната смес се концентрира под вакуум, подкиселява се с 3N солна киселина, филтрува се и се прекристализира от етанол/вода до получаване на жълто твърдо вещество (6.0 g, 78%): т.т. 229.9-230.9°С. ‘Н NMR (ацетон^/ЗОО MHz) 7.90 (s,lH), 7.58 (s,lΗ), 6.00 (q.lH, J=6.8 Hz), 2.50 (s,3H). FABLRMS m/z 325 (M-H). FABHRMS m/z 324.9636 (MH, Изчислено 324.9646). Елементен анализ: Изчислено за C12H7C12F3O3: С-44.07; Н-2.16, С1-21.68. Намерено: С-44.06; Н-2.21, С1-21.74.
ПРИМЕР 12
7-(1,1-Диметилетил)-2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-3карбонова киселина
Етил 7-(1,1 -диметилетил)-2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-3карбоксилат (Пример 8, Етап 2) се хидролизира до карбонова киселина по същия метод, който е описан в Пример 1, Етап 2: т.т. 165.6-166.8°С. *Н NMR (ацетон-сЦ/ЗОО MHz) 7.86 (s,lH), 7.38 (d,lH, J=8.1Hz), 7.15 (dd,lH, 1=1.8Hz, J=7.8Hz), 7.05 (bs,lH), 5.79 (¢^,1 H, J=7.2Hz), 1.32 (s,9H). FABHRMS m/z 301.1033 (M+H, Изчислено 301.1051). Елементен анализ: Изчислено за C15Hi5F3O3: С-60.00; Н-5.04. Намерено: С-59.80; Н5.10.
ПРИМЕР 13
6-Бром-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина
5-Бромсалицилалдехид се превръща в съединението от заглавието по същия метод, който е описан в Пример 1: т.т. 189.6-190.9°С. *HNMR (ацетон-сЦ/ЗОО MHz) 7.89 (s,lH), 7.70 (сЦН, J=2.1Hz), 7.55 (dd>lH, J=2.4Hz, J=8.7Hz), 7.02 (ό,ΙΗ, J=8.7Hz), 5.86 (¢^,1 H, J=7.2Hz), 1.32 (s,9H). FABHRMS m/z 322.9519 (M+H, Изчислено 322.9531). Елементен анализ: Изчислено за CnHgB^C^: С-40.90; Н-1.87, Вт-24.73. Намерено: С-40.87; Н-1.92, Вг-24.80.
ПРИМЕР 14
6-Хлор-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина
2-Хлорфенол се превръща в съединението от заглавието по същия метод, който е описан в Пример 2: т.т. 224.5-225.6°С. *Н NMR (ацетондб/ЗОО MHz) 7.91 (s,lH), 7.49 (m,2H), 7.11 J=7.8Hz), 5.96 (Чн-ьЩ
J=7.2Hz). FABHRMS m/z 279.0027 (M+H, Изчислено 279.0036). Елементен анализ: Изчислено за СпНбС1Р3О3: С-47.42; Н-2.17. Намерено: С-47.33; Н-2.17.
ПРИМЕР 15
6-Бром-6-хлор-2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-З-карбонова киселина
2-Бром-4-хлорсалицилалдехид се превръща в съединението от заглавието по същия метод, който е описан в Пример 1: т.т. 227.8228.9°С. ^NMR (ацетон-ф/ЗОО MHz) 7.90 (s,lH), 7.65 (dd,lH, J=2.4Hz, J=28.8Hz), 6.00 (чн-ь1Н, J=7.2Hz). FABHRMS m/z 356.9134 (M+H, Изчислено 356.9141). Елементен анализ: Изчислено за CnH5BrClF3O3: С-36.96; Н-1.41. Намерено: С-37.05; Н-1.33.
ПРИМЕР 16
6-Трифлуорметокси-2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-3карбонова киселина
5-(Трифлуорметокси)салицилалдехид се превръща в съединението от заглавието по същия метод, който е описан в Пример 1: т.т. 118.4119.5°С. *HNMR (ацетон-аб/ЗОО MHz) 7.95 (s,lH), 7.54 (d,lH, J=2.1Hz),
7.39 (dd,lH, J=2.4Hz, J=9.0Hz), 7.02 (d,lH, J=9.OHz), 5.88 1H,
J=7.2Hz), 1.32 (s,9H). FABHRMS m/z 329.0228 (M+H, Изчислено 329.0249). Елементен анализ: Изчислено за Ci2H6F6O4: С-43.92; Н-1.84. Намерено: С-43.84; Н-1.87.
ПРИМЕР 17
8-Флуор-2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина
З-Флуорсалицилалдехид се превръща в съединението от заглавието по същия метод, който е описан в Пример 1: т.т. 197.7-210.1 °C. }Н NMR (ацетон-4б/300 MHz) 7.94 (s,lH), 7.30 (m,2H), 7.11 (т,1Н), 5.93 (qH.F,lH, J=7.2Hz). FABHRMS m/z 263.0341 (M+H, СцН^ОзИзчислено 263.0331). Елементен анализ: Изчислено за СцНбЕ40з: С-50.40; H-2.31. Намерено: С-50.48; Н-2.25.
ПРИМЕР 18
ΌΗ
5,7-Дихлор-2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-З-карбонова киселина
4,6-Дихлорсалицилалдехид се превръща в съединението от загла вието по същия метод, който е описан в Пример 1: т.т. 190.1-191.2°С. 1Н NMR (адетон-0б/300 MHz) 8.01 (s,lH), 7.30 (bs,lH), 7.16 (bs,lH), 5.94 (Чн-рДН, J=7.2Hz). FABHRMS m/z 312.9636 (M+H, Изчислено 312.9646). Елементен анализ: Изчислено за C11H5CI2F3O3: С-42.20; Н1.61. Намерено: С-42.27; Н-1.56.
ПРИМЕР 19 он сг γ о CI
7,8-Дихлор-2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-З-карбонова киселина
3,4-Дихлорфенол се превръща в съединението от заглавието по същия метод, който е описан в Пример 2: т.т. 219.5-220.9°С. ХН NMR (ацетон-сЦ/ЗОО MHz) 7.94 (s,lΗ), 7.51 (d,lH, J=8.4Hz), 7.34 (d,lH, J=8.4 Hz), 6.02 (чн-гДН, J=7.2Hz). FABHRMS m/z 318.9709 (M+Li, C11H5CI2F3O3 Изчислено 318.9728). Елементен анализ: Изчислено за СпН5С12ЕзОз: С-42.20; Н-1.61. Намерено: С-42.15; Н-1.68.
ПРИМЕР 20
7-Изопропилокси-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина
2,4-Дихидроксибензалдехид се алкилира до получаване на 4-(1метилетилокси)салицилалдехид. Този салицилалдехид се превръща в съединението от заглавието по същия метод, който е описан в Пример 1: т.т. 161-163°С. !Н NMR (CDCI3/3OO MHz) 7.73 (s,lH), 7.21 (d,lH, J= 8.5Hz), 6.57 (dd,lH, J=8.5,2.2Hz). FABHRMS m/z 301.0688 (Μ-Ηζ Ci 1H13F3O4 изисква 301.0687). Елементен анализ: Изчислено за CiiHi3F3O4: С-55.63; Н-4.34. Намерено: С-55.72; Н-4.34.
ПРИМЕР 21
8-Фенил-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина
2-Фенилфенол се превръща в съединението от заглавието по същия метод, който е описан в Пример 2: т.т. 171.6-175.0°С. Ή NMR (aneTOH-d6/300 MHz) 7.95 (s, 1H), 7.46 (m,7H), 7.18 (t,lH, J=7.5Hz), 5.81 (ф^ДН, J=7.2Hz). FABHRMS m/z 327.0816 (M+Li, Изчислено 327.0820). Елементен анализ: Изчислено за С17НпРзОз: С-63.76; Н-3.46. Намерено: С-63.52; Н-3.55.
100
ПРИМЕР 22
7,8- Диметил-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина
2,3-Диметилфенол се превръща в съединението от заглавието по същия метод, който е описан в Пример 2: т.т. 245.2-247.3°С. Ή
NMR (ацетон^^/ЗОО MHz) 7.83 (s,lH), 7.17 (d,lH, J=7.8Hz), 6.89 (d,lH, J=7.8Hz), 5.82 (чн-рДН, J=7.2Hz), 2.30 (s,3H), 2.17 (s,3H). Елементен анализ: Изчислено заС1зНцР3О3+1.56% Н2О: С-56.46; Н-4.18. Намерено: С-56.46; Н-4.15.
ПРИМЕР 23
6,8-Бис(1Д-диметилетил)-2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-Зкарбонова киселина
3,5-Ди4ег1-бутилсалицилалдехид се превръща в съединението от заглавието по същия метод, който е описан в Пример 1: т.т. 171.6175.0°С. *НNMR (ацетон^е/ЗОО MHz) 7.65 (s,lH), 7.34 (d,lH, J=2.4Hz),
7.15 (d,lH, J=2.4Hz), 6.02 (чн-гДН, J=7.2Hz), 1.32 (s,9H). FABHRMS m/z 363.1743 (M+Li, Изчислено 363.1759). Елементен анализ: Изчислено за C19H23BrF3O3: С-64.03; Н-6.50. Намерено: С-64.13; Н-6.49.
101
ПРИМЕР 24
KJ
6-Иод-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина
Етап I: Получаване на 2-хидрокси-5-йодбензилов алкохол
Разтвор на 5-йодсалицилова киселина (25.0 g, 94.6 mmol) в тетрахидрофуран (500 ml) се охлажда до 0°С. В продължение на 0.25 часа, при енергично разбъркване и на капки се прибавя боран-метилсулфиден комплекс (15.1 ml 10М разтвор, 151 mmol). Разтворът се стопля до стайна температура и след това се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на 4 часа. През време на кипенето се формира бяла утайка. Разтворът се охлажда до стайна температура и в продължение на 15 минути към него се прибавя 10 %-на водна солна киселина (100 ml), и разтворът се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа Утайката се разтваря и разтворът се концентрира под вакуум до обем, приблизително равен на 200 ml. Разтворът се излива в етилацетат (300 ml) и се промива с вода (2 х 200 ml), наситен разтвор на натриев бикарбонат (2 х 200 ml) и наситен разтвор на амониев хлорид (2 х 200 ml). Органичният слой се суши над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. 2-Хидрокси-5-йодбензиловият алкохол се изолира като бяло твърдо вещество (21.3 g, 85.2 mmol) отхексани (90 % добив): т.т. 105-110°С. *НNMR (CDCI3/3OO MHz) 8.21 (s,lH), 7.30-7.33 (m,2H), 6.57 (d,lH, J=8.3Hz), 4.97 (bs,lH), 4.62 (s,2H). EIHRMS m/z 249.9492 (M+, Изчислено 249.9491).
Етап 2: Получаване на 2-хидрокси-5-йодбензалдехид
При разбъркване към разтвор на 2-хидрокси-5-йодбензилов алкохол (43.5 g, 174.0 mmol) в ацетон (700 ml) се прибавя 85 % активиран магнезиев(1У) оксид (5 М , 50 g, 494.0 mmol) и разтворът се раз
102 бърква при стайна температура в продължение на 16 часа. Магнезиевият оксид се отстранява чрез филтруване през инфузорна пръст и филтратът се концентрира под вакуум. Продуктът се пречиства посредством колонна хроматография под налягане през силициев двуокис (0-20 % етилацетат в хексани). 2-Хидрокси-5-йодбензалдехидът се получава като зеленикаво-жълто твърдо вещество (24.3 g, 58 %). Малко количество 2-хидрокси-5-йодбензалдехид се прекристализира от метанол/вода до получаване на аналитична проба, а остатъкът от съединението се използва без по-нататъшно пречистване: т.т. 99-101 °C. ZH NMR (CDCI3/3OO MHz) 9.83 (s,lH), 7.79 (d,lH, >2.2Hz), 7.77 (dd,lH, J=8.7Hz, J=2.2Hz),
6.81 (d,lH, J=8.7Hz). ESHRMS m/z 246.9229 (M-H, Изчислено 246.9256).
Етап 3: Получаване на етил 6-йод-2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-3карбоксилат
5-Йодсалицилалдехид (16.2 g, 65.3 mmol), етил 4,4,4-трифлуоркротонат (22.4 g, 133 mmol) и триетиламин (50 ml, 395 mmol) се смесват, разбъркват се при 70°С в продължение на 8 часа и след това се нагряват при кипене на обратен хладник в продължение на 48 часа. Разтворът се излива в етилацетат (300 ml) и се промива с 1N солна киселина (3 х 200 ml). Водните слоеве се събират и екстрахират с етилацетат (1 х 100 ml). Смесените етилацетатни екстракти се промиват с наситен разтвор на амониев хлорид (2 х 200 ml), сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират под вакуум до получаване на тъмночервено масло. Това масло се пречиства посредством колонна хроматография под налягане при използване на етилацетат-хексани (3:7) до получаване на червено масло. При кристализацията на това масло от хексани се получава съединението от заглавието като светлочервени кристали (8.3 g, 31 %): т.т. 105-106°С. LHNMR (CDCI3/300 MHz) 7.63 (s,lH), 7.58 (dd,2H, J=8.6Hz, J=2.1Hz), 7.54 (d,lH, J=2.1Hz), 6.77 (d,lH, J=8.6Hz), 5.70 (q,lH, J=6.7
103
Hz), 4.20-4.38 (m,2H), 1.35 (t,3H, >7.2Hz;r ESHRMS m/z 415.992 (M+NH4+, Изчислено 396.9746).
Етап 4: Получаване на 6-йод-2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-3карбонова киселина
При хидролиза на естера (Етап 3) по същия метод, който е описан в Пример 1, Етап 2, се получава карбоновата киселина: т.т. 168170°С. *Н NMR. (CDCI3/3OO MHz) 7.57 (s,lH), 7.70 (d,lH, J=2.2Hz), 7.64 (dd,lH, J=8.5Hz, >2.2Hz), 6.79 (d,lH, J=8.5Hz), 5.78 (q,lH, J=7.0 Hz).
ESHRMS m/z 368.9222 (M-H, Изчислено 368.9235). Елементен анализ: Изчислено за CnH6F3IO3: С-35.70; Н-1.63. Намерено: С-35.67; Н-1.63.
ПРИМЕР 25
-(1 -Метилетил)-2-трифлу орметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина .₽
3-( 1-Метилетил)фенол се превръща в съединението от заглавието по същия метод, който е описан в Пример 2: т.т. 158.3-159.7°С. ]Н NMR (ацетон-ае/ЗОО MHz) 7.86 (s,lH), 7.37 (d,lH, J=7.8Hz), 7.00 (d,lH, J=7.8 Hz), 6.91 (s,lH), 5.78 (q,lH, J=6.9Hz), 2.39 (m,lH), 1.24 (d,6H, J=6.9Hz). FABLRMS m/z 287 (M+H). Елементен анализ: Изчислено за C14H13F3O3: С-58.74; Н-4.58. Намерено: С-57.37; Н-4.49.
ПРИМЕР 26
104
7-Фенил-2-трифлуорметил-2Н-1 -оензоннран-З-кар&онова киселина
З-Фенилфенол се превръща в съединението от заглавието по същия метод, който е описан в П /мер 2: т.т. 209.4-211.7°С. *Н NMR (адетон-ф/300 MHz) 7.94 (s,lH). λ74 (m,2H), 7.33 (s,lH), 5.86 (q,lH, J=7.2Hz). FABLRMS m/z 321 (M+H). Елементен анализ: Изчислено за C17HnF3O3: С-63.76; Н-3.46. Намерено: С-64.17; Н-3.61.
ПРИМЕР 27
б-Хлор-7-етил-2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина
4-Хлор-З-етилфенол се превръща в съединението от заглавието по същия метод, който е описан в Пример 2: т.т. 170.7-172.1 °C. JH NMR (CDC13/300 MHz) 7.78 (s,lH), 7.26 (s,lH), 6.90 (s,lH), 5.67 (q,lH, J=6.9 Hz), 2.73 (q,2H, J=7.8Hz), 1.24 (1,3¾ J=7.8Hz). FABLRMS m/z 307 (M+H). Елементен анализ: Изчислено за Ci3HioF303: С-50.92; Н-3.29. Намерено: С-51.00; Н-3.33.
ПРИМЕР 28
8-Етил-2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина
2-Етилфенол се превръща в съединението от заглавието по същия метод, който е описан в Пример 2: т.т. 185.4-186.8°С. *Н NMR (ацетонcV300 MHz) 7.85 (s.lH), 7.28 (d,2H, J=7.5Hz), 7.00 (1,1¾ J=7.5Hz), 5.84 (^1¾ J=7.2Hz), 2.65 (m,2H), 1.18 (1,3¾ J=7.5Hz). FABLRMS m/z 273
105 (М+Н). Елементен анализ: Изчислено за Ci3HnF3O3: С-57.36; Н-4.07.
Намерено: С-57.15; Н-4.11.
ПРИМЕР 29 о
6-Хлор-8-етил-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина
8-Етил-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина (Пример 28) (0.68 g, 2.5 mmol) се разтваря в триметилфосфат (5 ml) и се третира със сулфурилхлорид (0.35 g, 2.62 mmol) при 0°С. След разбърк/ване при 0°С в продължение на 45 минути и 1 час при стайна темперахтура, реакционната смес се разрежда със студена вода (15 ml). Получерната маслена смес се екстрахира с хексани-етилацетат. Органичната фахза се промива с разсол, суши се и се концентрира под вакуум до получаване на съединението от заглавието като твърдо вещество (0.9 g, 117%): т.т. 197.2-199.1°С. ХН NMR (ацетон-ф/ЗОО MHz)
7.86 (s,lH), 7.38 (d,2H, J=2.7Hz), 7.30 (d,lH, J=2.4Hz), 5.88 (q,lH, J=7.2 Hz), 2.65 (m,2H), 1.19 (1,ЗД J=7.5Hz). FABLRMS m/z 307 (M+H). Елементен анализ: Изчислено за C13Hi0ClF3O3: С-50.92; Н-3.29. Намерено: С-51.00;Н-3.23.
ПРИМЕР 30
106
6-Хлор-7-фенил-2~трифлуормстил-2Н-1-бскзопжрах-3-карбонова киселина
7-Фенил-2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина (Пример 26) се превръща в съединението от заглавието по същия метод, който е описан в Пример 29: т.т. 185.3-187.8°С. *Н NMR (ацетонde/300 MHz) 7.94 (s,lH), 7.68 (s,lH), 7.47 (m,5H), 7.06 (s,lH), 5.87 (q, 1H, J=6.9Hz). FABLRMS m/z 355 (M+H). Елементен анализ: Изчислено за C17Hi0C1F3O3: С-57.56; Н-2.84. Намерено: С-58.27; Н-3.11.
ПРИМЕР 31 о
6,7-Дихлор-2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина
3,4-Дихлорфенол се превръща в съединението от заглавието по същия метод, който е описан в Пример 2: т.т. 196.1-198.3°С. !Н NMR (ацетон-сЦ/ЗОО MHz) 7.90 (s,lH), 7.74 (s,lH), 7.30 (s,lH), 5.88 (q,lH, J=6.9Hz). FABLRMS m/z 314 (M+H). Елементен анализ: Изчислено за CnH5Cl2F3O3: С-42.20; Н-1.61. Намерено: С-42.31; Н-1.65.
ПРИМЕР 32
6,8-Дихлор-2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-З-карбонова киселина
107
3,5-ДихлорсалицилалдехиД се пре&рьша в съединението от заглавието по същия метод, който е описан в Пример 11, Етапи 2 и 3: т.т.
212.8-216.8°С. ХН NMR (CDCI3/3OO MHz) 7.77 (s,lH), 7.41 (d,lH, J=2.4 Hz), 7.18 (d,lH, J=2.2 Hz), 5.82 (q,2H, J=6.7Hz). FABLRMS m/z 311 (M-H). FABHRMS m/z 312.9644 (M+H, Изчислено 312.9646). Елементен анализ: Изчислено за C11H5CI2F3O3: С-42.20; Н-1.61. Намерено: С-42.50; Н-1.71.
ПРИМЕР 33
6,8-Дибром-2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-З-карбонова киселина
3,5-Дибромсалицилалдехид се превръща в съединението от заглавието по същия метод, който е описан в Пример 1: т.т. 225-226°С. ТН NMR (CD3OD/3OO MHz) 7.76 (s,lH), 7.74 (d,lH, J=2.2 Hz), 7.55 (d,lH, J= 2.2Hz), 5.91 (qH.F,lH,J=7.2Hz). FABHRMS m/z400.8648 (Μ+Ηζ Изчислено 400.8636). Елементен анализ: Изчислено за СпНзВггРзОз: С-32.87; Н-1.25. Намерено: С-33.47; Н-1.38.
ПРИМЕР 34
108
6,8-Диметокси-2-трифлуормегил-2Н-1-0еизопирантЗ-карбонова киселина
4,6-Диметоксисалицилалдехид се превръща в съединението от заглавието по същия метод, който е описан в Пример 1: т.т. 215-217°С. ХН NMR (CD3OD/3OO MHz) 7.95 (s,lH), 6.18-6.20 (m,2H), 5.65 (φϊ.Ρ,1Η,> 7.2Hz), 3.87 (s, 1Η), 3.81 (s,lH). FABHRMS m/z 303.0497 (M-H4, Изчислено 303.0380). Елементен анализ: Изчислено за C13H11F3O5: С-51.33; Н3.64. Намерено: С-51.19; Н-3.71.
ПРИМЕР 35
Етил 6-амино-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбоксилат Етап 1: Получаване на етил 6-нитро-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-З-карбоксилат
Смес на 5-нитросалицилалдехид (4.80 g, 28.7 mmol) и етил 4,4,4трифлуоркротонат (6.6 g, 39.4 mol) в безводен диметилформамид се нагрява до 60°С и се третира с безводен калиев карбонат (3.9 g, 28.9 mol). Разтворът се държи при 60°С в продължение на 20 часа, охлажда се до стайна температура, разрежда се с вода и се екстрахира с етилацетат. Органичните екстракти се промиват с разсол, сушат се над безводен магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум до получаване на масло. Маслото се разтваря в диетилов етер (5 ml). Прибавят се хексани, докато разтворът стане мътен. При престояване на стайна температура една нощ естерът се получава под формата на жълти кристали (0.856 g, 7%). Този материал е с достатъчна чистотата да бъде използ
109 ван в следващите етапи без по-нататъшно пречистване. !Н NMR (CDCV 300 MHz) 8.15-8.19 (ш,2Н), 7.74 (s,lH), 7.09 (d,lН, J=8.9 Hz), 5.81 (q,lH, J=5.8 Hz), 4.29-4.39 (m,2H), 1.35(1,3¾ J=6.0Hz).
Етап 2: Получаване на етил 6-амино-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-3-карбоксилат
Естерът (Етап 1) (0.345 g, 1.08 mmol) се разбърква в етанол (10.0 ml) с 10 % паладий върху въглен (15 mg) с водород при 1 атмосфера в продължение на 1 час. Катализаторът се отстранява чрез филтруване, а разтворителят се отделя под вакуум до получаване на съединението от заглавието като оранжево-жълто твърдо вещество (0.298 g, 95%): т.т. 111-115°С. ХН NMR (CD3OD/3OO MHz) 7.69 (s,lH), 6.69-6.74 (m,3H),
5.65 (qH-F,lH,J= 7.2Hz), 4.26-4.37 (m,2H), 1.34 (1,3¾ J=7.0Hz). FABHRMS m/z 288.0860 (Μ+Ηζ C13H12F3NO3 изисква 288.0860). Елементен анализ: Изчислено за C13H12F3NO3: С-54.36; Н-4.21, N-4.88. Намерено: С-54.46; Н-4.27, N-4.83.
ПРИМЕР 36
6-Амино-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина
Етил 6-амино-2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-3-карбоксилат (Пример 35, Етап 2) се хидролизира до карбоновата киселина (съединението от заглавието) по същия метод, който е описан в Пример 1, Етап 2: т.т. 126-133°С. Ή NMR (CD3OD/300 MHz) 6.81-6.90 (m,3H), 5.66 (qH-F,lBJ= 7.2Hz). FABHRMS m/z 260.0535 (Μ+Ηζ CnHpFsNOsизисква 260.0534).
110
ПРИМЕР 37
J) /А/ν/
6-Нитро-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина
Етил 6-нитро-2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-З-карбоксилат (Пример 35, Етап 1) се хидролизира до карбоновата киселина (съединението от заглавието) по същия метод, който е описан в Пример 1, Етап 2: т.т. 187-189°С. Ή NMR (CD3OD/300 MHz) 8.34 (0,1¾ >2.6Hz), 8.27 (66,1¾ J=8.7,2.6Hz), 7.90 (s,lH), 7.09 (s,lH, >8.7Hz), 5.81 (¢^,1^= 7.2Hz). EIHRMS m/z 289.0177 (Изчислено 289.0198). Елементен анализ: Изчислено за CnH6F3NO5: С-45.69; Н-2.09; N-4.84. Намерено: С-45.71; Н-2.08; N-4.75.
ПРИМЕР 38
6-Хлор-8чиетил-2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-З-карбонова киселина
4-Хлор-2-метилфенол се превръща в съединението от заглавието по същия метод, който е описан в Пример 2: т.т. 231.9-233.2°С. !Н NMR (CDCl3/300 MHz) 7.76 (s,lH), 7.19 (0,1¾ >1.8 Hz), 7.09 (d,lK>2.4 Hz), 5.72 (q,lH, >6.9 Hz), 2.24 (s,3H). 19FNMR (CDCb/282 MHz) -79.2 (d, >6.5 Hz). FABLRMS m/z 299 (M+Li). FABHRMS m/z 293.0196 (M+H, Изчислено 293.0192). Елементен анализ: Изчислено за C12H8C1F3O3: С-49.25; Н-2.76. Намерено: С-49.37; Н-2.86.
Ill
ПРИМЕР 39
8-Хлор-6-метил-2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-З-карбонова киселина
2-Хлор-4-метилфенол се превръща в съединението от заглавието по същия метод, който е описан в Пример 2: т.т. 226.4-227.4°С. NMR (CDCI3/3OO MHz) 7.79 (s,lH), 7.23 (d,lH, >1.4 Hz), 6.97 (d,lH,>1.4 Hz),
5.77 (q,lH, >6.8 Hz), 2.29 (s,3H). 19FNMR (CDCls/282 MHz) -79.1 (d, >7.3 Hz). FABLRMS m/z 291 (M-H). EIHRMS m/z 292.0118 (M+, C12H8CIF3O3 Изчислено 292.0114).
ПРИМЕР 40
8-Хлор-6-метоксн-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина
2-Хлор-4-метоксифенол се превръща в съединението от заглавието по същия метод, който е описан в Пример 2: т.т. 204.5-206.9°С. !Н NMR (CDCI3/3OO MHz) 7.78 (s,lH), 6.98 (d,lH, >2.8 Hz), 6.71 (d,lH,J=
2.8 Hz), 5.74 (q,lH, >6.9 Hz), 3.79 (s,3H). FABLRMS m/z 326 (M+NH4). EIHRMS m/z 308.0053 (M+, Изчислено 308.0063). Елементен анализ: Изчислено за C12H8CIF3O4: С-46.70; Н-2.61. Намерено: С-46.60; Н-2.68.
ПРИМЕР 41
соон
CF3
112
6,8-Дифлуор-2-трифлуорметил-2И-1-беизолиран-3-карбонова киселина
2,4-Дифлуорфенол се превръща в съединението от заглавието по същия метод, който е описан в Пример 2: т.т. 207-211°С. !Н NMR (CDC13) 7.63 (s,lH), 6.89-6.72 (m,2H), 5.69 (q,lH, J=6.7 Hz) Елементен анализ: Изчислено за СцНД^Оз: С-47.16; Н-1.80. Намерено: С-47.28; Н-1.87.
ПРИМЕР 42
6-Бром-8-хлор-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина
4-Бром-2-хлорфенол се превръща в съединението от заглавието по същия метод, който е описан в Пример 2: т.т. 220.7-221.7°С. JH NMR (CDC13) 7.58 (s,lH), 7.44 (d,lΗ, 1=2.2 Hz), 7.22 (d,lH,J=2.2 Hz), 5.74 (q, 1H, J=6.8 Hz). Елементен анализ: Изчислено за СнНзО^ВгСЬ С-36.96; Н-1.41. Намерено: С-37.03; Н-1.44.
ПРИМЕР 43
8-Бром-6-флуор-2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина
2-Бром-4-флуорфенол се превръща в съединението от заглавието по същия метод, който е описан в Пример 2: т.т. >300°С. NMR
113 (CDC13) 7.58 (s,lH), 7.22 (dd,lH,J=o.3, 3Hz), 6.88 (d,lH,J=6.1, 3.1 Hz), 5.72 (q,lH, J=6.7 Hz). Елементен анализ: Изчислено за CnH5 O3F4Br: C-49.25; H-2.76. Намерено: C-49.37; H-2.86.
ПРИМЕР 44
8-Б]ЮМ-6-метил-2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-З-карбонова киселина
2-Бром-4-метилфенол се превръща в съединението от заглавието по същия метод, който е описан в Пример 2: т.т. 237-238°С. *Н NMR (CDC13) 7.59 (s,lH), 7.27 (т,1Н), 6.91 (d,lH, J=1.4 Hz), 5.69 (q,lH, J=6.9 Hz), 2.20 (s,3H). Елементен анализ: Изчислено за С12Н80зР3Вг: С-42.76; Н-2.39. Намерено: С-43.34; Н-2.56.
ПРИМЕР 45
8-Бром-5-флуор-2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина
2-Бром-5-флуорфенол се превръща в съединението от заглавието по същия метод, който е описан в Пример 2: т.т. 221.7-223.3°С. ХН NMR (CDC13) 7.81 (s,lH), 7.38 (dd,lH, J=7.3, 5.8Ηζ), 6.58 (t,lH,J=8.9Hz), 5.71 (q,lH, J=6.7 Hz). Елементен анализ: Изчислено заСцН5О3р4Вг: С-38.74; Н-1.48. Намерено: С-38.70; Н-1.54.
114
ПРИМЕР 46
6-Хлор-8-флуор-2-трифлуорметил-2Н-1-бензо1шран-3-карбонова киселина
4-Хлор-2-флуорфенол се превръща в съединението от заглавието по същия метод, който е описан в Пример 2: т.т. 190.8-193.0°С. Ή NMR (CDCW300 MHz) 7.77 (s,lH), 7.19 (d на d,lH, J=2.2 и 9.7 Hz), 7.07 (t,lH, J=1.8 Hz), 5.76 (q,lH, J=6.7 Hz). FABLRMS m/z 295 (M-H). EIHRMS m/z 295.9876 (M+, Изчислено 295.9863). Елементен анализ: Изчислено за CnH5ClF4O3: С-44.54; Н-1.70. Намерено: С-44.34; Н-1.85.
ПРИМЕР 47
О
осн3
6-Бром-8-метокси-2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина
4-Бром-2-метоксисалицилаодехид се превръща в съединението от заглавието по същия метод, който е описан в Пример 1: т.т. разлагане при 244°С. *HNMR (CD3OD/300 MHz) 7.71 (s,lΗ), 7.18 (d,lH, J=2.2Hz),
7.11 (d,lH, J=2.2Hz), 5.77 (чн-ь1Щ= 7.2Hz), 3.84 (s,3H). FABLRMS m/z 351(M-H). Елементен анализ: Изчислено за Ci2H8BrF3O5: С-40.82; Н2.28. Намерено: С-40.83; Н-2.30.
ПРИМЕР 48
115
7-(К,М-Диетиламино)-2-трифлуорметил-2Н-1-бензо1шран-3карбонова киселина
4-(Ъ1,К-Диетиламено)салицилалдехид се превръща в съединението от заглавието по същия метод, който е описан в Пример 1: т.т. 214.4215.4°С. *НNMR (CD3OD/300 MHz) 7.67 (s,lH), 7.06 (d,lH, J=8.6Hz), 6.34 (dd,lH, J=8.6,2.3Hz), 5.60 (с&.ь1НД= 7.2Hz), 3.38 (q,4H, J=7.1Hz),
1.16 (t,6H, J=7.1Hz). ESLRMS m/z 316 (M+H). FABHRMS m/z 316.1145 (M+H4, Изчислено 316.1161). Елементен анализ: Изчислено за C15H16F3NO3: С-57.14; Н-5.11, N-4.44. Намерено: С-57.14; Н-5.08, N-4.44.
ПРИМЕР 49
6-[[(Фенилметил)амино]сулфонил]-2-трифлуорметил-2Н-1бензопиран-З-карбонова киселина
Етап 1: Получаване на етил 6-хлорсулфонил-2-трифлуорметил-2Н-1бензопиран-3-карбоксилат
Хлорсулфонова киселина (50.0 ml) се охлажда до 15°С и се приба/вя етил 2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоксилат (Пример 10, Етап 2) (6.21 g, 22.83 mmol). След разбъркване при -15°С в продължение на 1 час, разтворът се загрява до стайна температура и се разбърква в продължение на 16 часа. Разтворът се прибавя на капки
116 върху лед (500 ml) при енергично разбъркване и се екстрахира с диетилов етер (2 х 250 ml). Етерните слоеве се смесват, промиват се с вода (2 х 250 ml), наситен разтвор на натриев бикарбонат (2 х 250 ml) и разсол (2 х 250 ml). Прибавят се хексани (50 ml) и разтворът се суши над натриев сул*фат. Разтворителят се отделя под вакуум до получаване на естера като жълто твърдо вещество (7.41 g, 87 %): т.т. 97.2-98.4°С. !HNMR (CDCI3/3OO MHz) 7.97 (dd,lH, J=8.6,2.2Hz), 7.92 (d,lH,J=2.2 Hz), 7.73 (s,lH), 7.17 (d,lH, J=2.2 Hz), 5.82 (qH.F,lH, J=7.2 Hz), 4.28-4.39 ,(m,2H), 1.35 (t,3H, J=7.0 Hz). FABLRMS m/z 376 (M+Li+).
Етап 2: Получаване на етил 6-ГГ(фенилметил)амино1сулфонил1-2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоксилат
Сулфонилхлоридът от Етап 1 (451.0 mg, 1.22 mmol) и бензиламин (600 mg, 5.62 mmol) се смесват в диетилов етер (25 ml) в продължение на 1 час при стайна температура. Разтворът се промива с 1N солна киселина (2 х 250 ml), наситен разтвор на натриев бикарбонат (2 х 250 ml) и разсол (2 х250 ml). Разтворът се суши над натриев сулфат и се суши под вакуум. Аминосулфонилът се получава чрез кристализация от хексани (43 lg, 84 %): т.т. 128.2-131.9°С. *Н NMR (CDCV300 MHz) 7.76 (dd,l-H, J=8.4,2.2Hz), 7.70 (d,lH, J=2.2 Hz), 7.67 (s,lH), 7.12-7.30 (m, 5H), 7.05 (d,lH, J=8.4 Hz), 5.78 (qH_F,lH, J=7.2 Hz), 4.68 (m,2H), 4.19-
4.32 (m,2H), 1.37 (t,3H, J=7.0 Hz). FABLRMS m/z 442 (М+ЕГ). FABHRMS m/z 442.0936 (Μ+Ηζ C^oH^NOjS, Изчислено 442.0916). Етап 3: Получаване на 6-ГГ(фенилметил)амино1сулфонил1-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина
Киселината се получава чрез превръщане на естера (Етап 2) по същия метод, който е описан в Пример 1, Етап 2: т.т. 223.3- 224.4°С.
ПРИМЕР 50
117
6- [(Диметиламино)сулфонил] -2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиранЗ-карбонова киселина
Съединението от заглавието се получава по същия метод, който е описан в Пример 49: т.т. 201.2-202.5°С. *Н NMR (CD3OD/300 MHz) 7.90 (s,lH), 7.82 (d,lH, J=2.2Hz), 7.76 (dd, 1H, J=8.6, 2.2Hz), 7.19 (d,lH, J=8.6 Hz), 5.91 (чн-р,1НД= 7.2Hz), 2.70 (s,6H). FABLRMS m/z 352 (M+H*). FABHRMS m/z 352.0466 (M+H*, Изчислено 352.0467). Елементен анализ: Изчислено за Ci3Hi2F3NO5S: С-44.45; Н-3.44, N-3.99. Намерено: С-44.42; Н-3.45, N-3.96.
ПРИМЕР 51
6-Аминосулфонил-2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина
Съединението от заглавието се получава по същия метод, който е описан в Пример 49: т.т. 187.9-189.8°С. !Н NMR (CD3OD/3OO MHz) 7.58-7.88 (m,3H), 7.12 (d,J=8.3Hz), 5.87 (ς^ρ,ΙН,J= 7.2Hz). FABLRMS m/z 324 (M+H*). FABHRMS m/z 324.0156 (M+H*, Изчислено 324.0154). Елементен анализ: Изчислено за CnH8F3NO5S * 0.74 Н2О: С-39.26; Н2.84, N-4.16. Намерено: С-39.33; Н-2.82, N-4.ll.
ПРИМЕР 52 о о
6-(Метиламино)сулфонил-2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-Зкарбонова киселина
118
Съединението от заглавието се получава по същия метод, който е описан в Пример 49: т.т. 207.6-208.6°С. NMR (CD3OD/300 MHz) 7.83-7.97 (m,3H), 7.19 (d,J=8.5Hz), 5.91 (Чн-кДН> 7.2Hz), 3.11 (s,3H). FABLRMS m/z 338 (M+H*). FABHRMS m/z 338.0331 (M+H*, Изчислено 338.0310). Елементен анализ: Изчислено за C12H1JF3NO5S: С-42.73; Н2.99, N-4.15. Намерено: С-42.91; Н-3.06, N-4.04.
ПРИМЕР 53
6- [(4-Морфолино)сулфонил] -2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-Зкарбонова киселина
Съединението от заглавието се получава по същия метод, който е описан в Пример 49: т.т. 215.2-219.3°С. ХН NMR (CD3OD/3OO MHz) 7.88 (s,3H), 7.81 (d,J=2.2Hz), 7.74 (dd,J=8.6,2.2Hz), 5.90 (чн-КДНД= 7.2Hz), 3.54-3.70 (m,4H), 2.94-2.97 (m,4H). FABLRMS m/z 394 (M+H*). FABHRMS m/z 394.0567 (M+H*, C15H15F3NO6S, Изчислено 394.0572).
ПРИМЕР 54
6-((1,1 -Диметилетил)аминосулфонил] -2-трифлуорметил-2Н-1 бензопиран-З-карбонова киселина
Съединението от заглавието се получава по същия метод, който е описан в Пример 49: т.т. 229.3-233.5°С. Ή NMR (CD3OD/300 MHz) 7.82-7.87 (m,3H), 7.12 (d,J=8.6Hz), 5.87 (qH_F,lH,J= 7.2Hz), 1.18 (s,3H).
119
FABLRMS m/z 380 (M+ET). Елементен анализ: Изчислено за C15H16F3NO5S: С-47.49; Н-4.25, N-3.69. Намерено: С-47.95; Н-4.48, N-3.55.
ПРИМЕР 55
6- [(2-Метилпропил)аминосулфонил] -2-трифлуорметил-2Н-1 бензопиран-3-карбонова киселина
Съединението от заглавието се получава по същия метод, който е описан в Пример 49: т.т. 190.6-192.4°С. *Н NMR (CD3OD/300 MHz) 7.77-7.84 (m,3H), 7.13 (d,J=8.4Hz), 5.86 ($^,1 H,J= 7.2Hz), 2.64 (d,2H, J=6.8Hz), 1.66 (sept,lH,J=6.6Hz), 0.84 (d,6H,J=6.6Hz),. FABLRMS m/z 380 (M+H4-). Елементен анализ: Изчислено за C15Hi6F3NO5S: С-47.49; Н425, N-3.69. Намерено: С-47.61; Н-3.34, N-3.55.
ПРИМЕР 56
6-Метилсулфонил-2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина
Етап 1: Получаване на 6-хлорсулфонил-2-(трифлуорметил)-2Н-1бензопиран-3-карбонова киселина
Към хлорсулфонова киселина (50.0 ml), изстудена до -15°С,се прибавя 2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина (Пример 10) (4.0 g, 16.7 mmol). След разбъркване при -15°С в продъл
120 женве на 1 час, разтворът се загрява до стайна температура и се разбърква в продължение на 16 часа. Полученият разтвор се прибавя на капки върху лед (100 ml) и се екстрахира с диетилов етер (2 х 75 ml). Етерните слоеве се смесват, промиват се с вода (2 х 75 ml) и разсол (2 х 75 ml), сушат се над натриев сулфат и се концентрират под вакуум.Получените твърди вещества се превръщат в прах с хексан-етилацетат (9:1,100 ml). 6-Хлорсулфонил-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-3-карбоновата киселина се изолира като бяло твърдо вещество: т.т. 169-174°С. NMR (CD3OD/300 MHz) 8.18 (d,lH, J=2.7Hz), 8.06 (dd,lH, J=8.7,2.7Hz),
7.93 (s,lH), 7.28 (d,lH, J=8.7Hz), 6.00 (q,lH,J=6.6Hz). EIHRMS m/z 324.9977 (M+, Изчислено 324.9994).
Етап 2: Получаване на 6-метилсулфонил-2-(трифлуорметил)-2Н-1бензопиран-3-карбонова киселина
Суспензия на хлорсулфонилно междинно съединение (Пример 49, Етап 1) (493 mg, 1.44 mmol), натриев бикарбонат (362 mg, 4.32 mmol) и натриев бисулфит (181 mg, 1.44 mmol) във вода (1.5 ml) се нагрява до 60°С в продължение на 1.5 часа, след което се прибавя бромоцетна киселина (212 mg, 1.55 mmol). Получената суспензия се нагрява до кипене, след което се прибавя разтвор на натриева основа (50 %-ен разтвор на натриева основа, 0.10 ml) и вода (3.0 ml). Разтворът се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на 8 часа, охлажда се до стайна температура и се подкиселяла до pH 1 с 1N водна солна киселина. Разтворът се екстрахира с етилацетат (2 х 25 ml). Смесените етилацетатни слоеве се промиват с . 1N водна солна киселина (2 х 25 ml), вода (2 х 25 ml) и разсол (2 х 25 ml), сушат се над натриев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум до получаване на съединението от заглавието като почти бяло твърдо вещество. (231 mg, 50 % добив): т.т. 208.3-212.4°С. *Н NMR (CD3OD/300 MHz) 7.97 (d,lH.J=2.2Hz), 7.91 (dd,lH, 1=8.7,2.2Hz), 7.19 (d,lH,J=8.7Hz), 5.91 (ян-к,1Н> 7.2Hz), 3.11
121 (s,lH). HRLRMS m/z 321 (M-H). FABLRMS m/z 321 (M-H). Елементен анализ: Изчислено за C12H9F3O5S*0.61H2O: С-43.26; Н-3.09. Намерено: С-43.24; Н-3.09.
ПРИМЕР 57 ‘он
6-Хлор-6- [ [(фенилметил)амино] сулфонил] -2-трифлуорметил-2Н-1 бензопиран-З-карбонова киселина
Съединението от заглавието се получава по същия метод, който е описан в Пример 49: т.т. 167.0-173.8°С. NMR (CD3OD/300 MHz)7.78 (s,lH), 7.72 (d,lH,J=2.0Hz), 7.64 (d,lH, J=2.0Hz), 7.44 (s,lH), 7.15-7.23 (m,5H), 6.01 (<йь1Н,> 7.2Hz), 4.08-4.15 (m,2H). FABLRMS m/z 454 (M-H). Елементен анализ: Изчислено за C16H13CIF3NO5S: С-48.28; Н2.93; N-3.13. Намерено: С-хх; Н-хх, N-xx.
ПРИМЕР 58
6-Х,М-Диетиламиносулфонил-2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран3-карбонова киселина
Съединението от заглавието се получава по същия метод, който е описан в Пример 49: т.т. 238-240°С. !Н NMR (CD3OD/3OO MHz) 7.88 (s,
122,
1Н), 7.85 (d,lH,J=2.2Hz), 7.79 (dd,lll, J=8.5,2.2Hz), 7.14 (d,lH,J=8.5Hz),
5.88 (чн_р,1Н,1= 7.2Hz), 3.24 (q,2H,J=7.3Hz), 1.11 (t,3H,J=7.3Hz).
FABHRMS m/z 380.0763 (Μ+Ηζ Изчислено 380.0780). Елементен анализ: Изчислено за Ci5H16F3NO4S: С-47.49; Н-4.25; N-3.69. Намерено: С-47.62; Н-4.30; N-3.72.
ПРИМЕР 59 он
6-Фенилацетил-2-трифлуорметил-2Н-1-бевзопиран-3-карбонова киселина
Етап 1: Получаване на етил 6-фенилацетил-2-трифлуорметил-2Н-1бензопиран-3-карбоксилат
2-Трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-З-карбонова киселина (Пример 10) (1.32 g, 4.85 mmol) се охлажда до 0°С в дихлорметан (50 ml). Прибавя се алуминиев хлорид (2.58 g, 19.5 mmol), при което се получава тъмночервен разтвор. В продължение на 40 минути на капки се прибавя разтвор на фенилацетилхлорид (1.8 g, 12.1 mmol) в дихлорметан (10.0 ml). Разтворът се загрява до стайна температура и се разбърква в продължение на 16 часа. Разтворът се излива върху лед (200 ml) и се екстрахира с диетилов етер (2 х 100 ml). Диетилтерните слоеве се смесват и се екстрахират с вода (1 х 100 ml), IN солна киселина (2 х 100 ml) и наситен разтвор на натриев бикарбонат (3 х 100 ml). Прибавят се хексани (20 ml) и разтворът се екстрахира с разсол (1 х 100 ml). Разтворът се суши над натриев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум. Суровият естер се пречиства посредством колонна хроматография под налягане над силикагел (с етилацетат като елуент) до получаване на
123 естера, който кристализира от даетилов етер/хексани (330 mg, 44 %): т.т. 136.2-138.0°С. lHNMR (CDCl3/300 MHz) 7.98 (dd,2H, >8.4,2.0Hz),
7.90 (d,lH, >2.0Hz), 7.29 (s,lH), 7.22-7.38 (m,5H), 7.02 (d,lH, >8.4Hz),
5.75 (чн-рДН, >6.7 Hz), 4.25-4.40 (m, 2H), 4.21(s,2H), 1.34 (t,3H, >7.0 Hz). FABLRMS m/z 391 (M+H*).
Етап 2: Получаване на 6-фенилацетал-2-трифлуорметил-2Н-1бензопиран-3-карбонова киселина
Естерът (Етап 1) се превръща в киселина по същия метод, който е описан в Пример 1, Етап 2: т.т. 159.0-164.0°С. !Н NMR (CD3OD/300 MHz) 8.04-8.16 (m,3H), 7.87 (s,lH), 7.05-7.30 (m,5H), 5.86 (чн-р,1Н,> 7.2Hz), 4.31 (s,2H). FABLRMS m/z 363 (M+H4). Елементен анализ: Изчислено за Ci9Hi3F3O4 * 0.29 Н2О: С-62.08; Н-3.73. Намерено: С-62.04; Н-4.03.
ПРИМЕР 60
6-(2,2-Диметилпропмлкарбонил)-2-трифлуорметил-2Н-1бензопмран-З-карбонова киселина
Съединението от заглавието се получава по същия метод, който е описан в Пример 59: т.т. 198-200°С. *Н NMR (CD3OD/300 MHz) 7.988.06 (m,2H), 7.88 (s,lH), 7.07 (d,lH, > 8.9Hz), 5.86 (чн-гДН,> 7.2Hz),
2.88 (s,2H), 1.05 (s,9H). FABHRMS m/z 343.1175 (M+H*, C17Hi7F3O4 изисква 343.1175). Елементен анализ: Изчислено за Ci7Hi7F3O4: С-59.65; Н-5.01. Намерено: С-59.70; Н4.97.
124
ПРИМЕР 61
6,8-Дихлор-7-метокси-2-трмфлуорметил-2Н-1 -бензопиран-Зкарбонова киселина
Етап 1: Получаване на етил 7-метокси-2-трифлуорметил-2Н-1бензопиран-3-карбоксилат
4-Метоксисалицилалдехид (2.38 g, 15.64 mmol), калиев карбонат (2.16 g, 15.64 mmol) и етил 4,4,4-трифлуоркротонат (2.8 ml, 3.16 g,
18.77 mmol) се разтварят в диметилформамид (10 ml). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 24 часа, разрежда се с вода и се екстрахира с диетилов етер. Смесените диетилетерни фази се промиват с вода, сушат се над магнезиев сулфат, филгруват се и се концентрират под вакуум до получаване на масло. При превръщането в прах с хексани протича кристализация. След филтруване на твърдото вещество под*вакуум се получава естерът като светлокафяво кристално твърдо вещество (1.80 g, 38 %): т.т. 78-80°С. Ή NMR (CDCV 300 MHz) 7.69 (s,lH), 7.14 (d,lH, J=8.1Hz), 6.59-6.50 (m,2H), 5.68 (q,lH, >7.1 Hz), 4.39-4.24 (m, 2H), 3.82(s,3H), 1.34 (t,3H, >7.3 Hz). FABLRMS m/z 303 (M+H). FABHRMS m/z 303.0849 (M+H, Изчислено 303.0844). Елементен анализ: Изчислено за Ci4Hi3F3O4: С-55.63; Н-4.34. Намерено: С-55.47; Н-4.31.
Етап 2: Получаване на етил 6,8-дихлор-7-метокси-2-трифлуорметил-2Н1 -бензопиран-3-карбоксилат
В разтвор на естера (Етап 1) (1.35 g, 4.47 mmol) в оцетна киселина (30 ml), при разбъркване, се пропуска газообразен хлор (излишък), докато се получи жълто оцветяване. След 20 минути, в реакционната смес се впръсква азот и реакционната смес става със сламен цвят. Към
125 този разтвор при енергично разбъркване се прибавя цинк (0.86 g, 13.40 mmol). След 45 минути се прибавя допълнително количество цинк (0.86 g, 13.40 mmol) и реакционната смес се разбърква в продължение на една нощ. Суровият материал се разрежда с етилов алкохол и се филтрува през инфузорна пръст. Филтратът се концентрира под вакуум до получаване на кристална маса. Това твърдо вещество се разтваря в етилацетат, промива се с 2N солна киселина и разсол, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум до получаване на масло. Маслото се разтваря в минимално количество изооктан, като се индуцира кристализация. При филтруване под вакуум на суспензията се получават червеникавокафяви игли (1.078 g), които се прекристализират от изооктан до получаване на дихлорния естер като червеникавокафяви кристали (0.71 g, 43 %) с подходяща чистотата да се използва в следващия етап: т.т. 113.3-115.1°С. *Н NMR (ацетон-сЦ/ЗОО MHz) 7.88 (s,lH), 7.63 (s,lH), 6.02 (q,lH, J=6.8Hz), 4.38-4.22 (m,2H), 3.93 (s,3H),
1.31 (t,3H, J=7.1Hz). 19F NMR (ацетон-ф^ MHz) -80.00 (d,J=7.2Hz). Етап 3: Получаване на 6,8-дихлор-7-метокси-2-трифлуорметил-2Н-1бензопиран-3-карбонова киселина
При разбъркване, към разтвор на дихлорния естер от Етап 2 (0.686 g, 1.848 mmol) в тетрахидрофуран (10 ml) и етилов алкохол (3 ml) наведнъж се прибавя натриева основа (0.81 ml 2.5М воден разтвор, 2.03 mmol). След разбъркване в продължение на една нощ, реакционната смес се концентрира частично, разрежда се с вода и се промива с диетилов етер. В получената водна фаза се впръсква азот и се подкиселява с 2N разтвор на солна киселина, което води до помътняване на разтвора. След филтруване на тази суспензия се получава съединението от заглавието като бял прах (0.559 g, 88 %): т.т. 195.6-199.1 °C. *HNMR (CDCI3/3OO MHz) 7.90 (s,lH), 7.64 (s,lH), 6.01 (q,lH, J=6.8Hz), 3.94 (s, 3H). 19F NMR (CDCI3/282 MHz) -79.63 (d, J=7.1 Hz), FABLRMS m/z 349
126 (M+Li). EIHRMS m/z 341.9681 (M+, Изчислено 341.9673). Елементен анализ: Изчислено за C12H7CI2F3O4: С-42.01; Н-2.06. Намерено: С-41.76; Н-2.14.
ПРИМЕР 62
2-Трифлуорметил-2Н-нафто [1,2-Ь] пиран-З-карбонова киселина
Етап 1: Получаване на етил 2-трифлуорметил-ЗН-нафтопиранкарбоксилат
Смес на 2-хидрокси-1-нафтаддехид (8.6 g, 0.050 mol) и етил 4,4,
4-трифлуоркротонат (9.2 g, 0.055 mol) се разтваря в безводен диметилформамид и се третира с безводен калиев карбонат (13.8 g, 0.100 mol). Разтворът се държи при стайна температура в продължение на 50 часа и се разрежда с вода. Разтворът се екстрахира с етилацетат и смесените екстракти се промиват с разсол, сушат се над безводен магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум до получаване на
4.8 g масло. Маслото се пречиства посредством високоефективна течна хроматография (HPLC) при елуиране с хексани:етилацетат (30:1). Подходящите фракции се концентрират до получаване на 1.6 g (10 %) нафтопиранов естер като жълто твърдо вещество.
Етап 2: Получаване на 2-трифлуорметил-ЗН-нафтопиран-карбонова киселина
Разтвор на естера от Етап 1 (0.8 g, 2.5 mmol) се разтваря в 40 ml етанол и 10 ml тетрахидрофуран, третира се с натриева основа (2.5N, 10 ml, 25 mmol) е се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа. Реакционната смес се подкиселява с 1.0N солна киселина, при
127 което се формира твърдо вещество, което се изолира чрез филтруване. Твърдото вещество се промива с 20 ml вода до получаване на 0.7 g (95 %) от съединението от заглавието като жълто твърдо вещество: т.т.
245.9-248.6°С. *Н NMR (ацетон-ф/ЗОО MHz) 8.57 (s,lH), 8.28 (d,lH, J= 8.7Hz), 8.03 (d,lH, J=9.0Hz), 7.93 (d,lH, > 8.7Hz), 7.67 (m,lH), 7.50 (m, 1H), 7.28 (d,lH, >9.0Hz), 5.96 (q^lH, J=7.2Hz). FABHRMS m/z 295.0561 (M+H, Изчислено 295.0561). Елементен анализ: Изчислено за C15H9O3F3+ 3.31% Н2О: С-59.21; Н-3.35. Намерено: С-59.17; Н-3.07.
ПРИМЕР 63
2-Трифлуорметил-ЗН-нафто [2,1 -Ь] пиран-3-карбонова киселина
2-Хидроксинафт-1-алдехид се превръща в съединението от заглавието по същия метод, който е описан в Пример 1: т.т. 244.7-249.8°С. ЬН NMR (CDCI3/300 MHz) 8.61 (s,lH), 8.09 (d,lH, J=8.3Hz), 7.90 (d,lH, > 8.9Hz), 7.82 (d,lH, J=8.3Hz), 7.63 (t,lH, J=8.1Hz), 7.47 (ί,ΙΗ, >8.1 Hz),
7.23 (d,lH, >9.1Hz), 5.84 (q,lH, J=6.8Hz). 19F NMR (CDCLj/282 MHz) -79.56 (d,J=7.3Hz), FABLRMS m/z 295 (M+H). FABHRMS m/z 295.0560 (M+H, Изчислено 295.0582). Елементен анализ: Изчислено за C15H9F3O3: С-61.23; Н-3.08. Намерено: С-60.85; Н-3.12.
ПРИМЕР 64
128
2-Трифлуорметил-2Н-нафто[2,3-Ь| пираи-З-карбонова киселина
З-Хидроксинафгалин-2-карбонова киселина се превръща в 3-хидроксинафталин-2-карбоксалдехид по същия метод, който е описан в Пример 24, Етапи 1 и 2. З-Хидроксинафталин-2-карбоксалдехидът се превръща в съединението от заглавието по същия метод, който е описан в Пример 1: т.т. разлагане >300°С. !Н NMR (CD3OD/300 MHz) 7.99 (s,lH), 7.90 (s,lH), 7.84 (d,lH, J= 8.2Hz), 7.74 (d,lH, J= 8.2Hz), 7.50 (t,lH, J= 8.2Hz), 7.39 (t,lH, J= 8.2Hz), 7.34 (s,lH), 5.77 (q,lH,J= 6.6Hz). EIHRMS m/z 294.0474 (M+, Изчислено 294.0504).
ПРИМЕР 65
6-Хлор-2-трифлуорметил-2Н-1-бензотиопиран-3-карбонова киселина
Етап 1: Синтез на 5-хлортиосалицилалдехид
Към п-бугиллитий (43.22 ml 1.6М в хексани, 69.15 mmol) чрез спринцовка се прибавя тетраметилендиамин (TMEDA) (10.44 ml, 8.035 g, 69.15 mmol) и разтворът се охлажда до 0°С. В продължение на 1 час и при разбъркване се прибавя разтвор на 4-хлортиофенол (5.00 g, 34.57 mmol) в циклохексан (25 ml). Получената червеникавокафява суспензия се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура, охлажда се до 0°С и, в продължение на 2 минути, през спринцовка се прибавя диметилформамид (2.94 ml, 2.78 g, 38.03 mmol). Получената смолиста суспензия се разбърква в продължение на 30 часа при стайна температура, като се превръща в суспензия от прах. Към реакционната смес
129 се прибавя смес на 2N солна киселина и лед, докато pH стане кисело (pH 1). През време на това прибавяне, сместа се затопля и става най-напред червена, а след това, бледожьлга. Тази смес се екстрахира с етилацетат. Смесените органични слоеве се промиват с разсол, сушат се над безводен магнезиев сулфат, филгруват се и се концентрират под вакуум до получаване на бистро червенокафяво масло. Това масло се тритурира с хексани до получаване на червенокафяво полутвърдо вещество. Това полутвърдо вещество се пречиства посредством структурна колонна хроматография под налягане над силикагел при елуиране с хексани:дихлорметан (1:1) до получаване на 5-хлортиосалицилалдехид (0.858 g, 14 %) като твърдо вещество с интензивен жълт цвят, подходящо за използване без по-нататъшно пречистване.
Етап 2: Получаване на етил 6-хлор-2-трифлуорметил-бензо-1-тиопиран2Н-3-карбоксилат
5-Хлортиосалицилалдехид (Етап 1) (0.84 g, 4.86 mmol) се прибавя към диметилформамид (3 ml) и етил 4,4,4-трифлуоркротонат (1.10 ml,
1.22 g). При разбъркване се прибавя калиев карбонат (0.67 g, 4.86 mmol) и реакционната смес става червена. След разбъркване в продължение на една нощ при стайна температура, реакционната смес се разрежда с диетилов етер и се промива с вода, наситен разтвор на натриев бикарбонат, воден разтвор на калиев бисулфат (0.25М) и разсол, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум до получаване на масло. Маслото се пречиства посредством колонна хроматография под налягане (5:1; хексани:етилацетат) до получаване, след концентриране, на етил 6-хлор-2-трифлуорметил-бензо-1-тиопиран-2Н-
3-карбоксилат като светлооранжево твърдо вещество (0.492 g, 31 %): т.т. 94.6-97.4°С. Ή NMR (ацетон-66/300 MHz) 8.01(s,lH), 7.71 (d,lH, > 22Hz), 7.50 (d,lH, >8.5Hz), 7.44 (d на d,lH, >2.3, 8.3Hz), 5.07 (q,lH,
130
J=8.5Hz), 4.42-4.23 (m,2H), 1.35 (ζ3Η, J=7.1Hz). FABLRMS m/z 329 (M+Li).
Етап 3: Получаване на 6-хлор-2-три(Ьлуорметил-бензо-1-тиопиран-2Н-3карбонова киселина
При разбъркване, към разтвор на естера от Етап 2 (0.413 g, 1.280 mmol) в тетрахидрофуран:етилов алкохол:вода (7:2:1, 10 ml), се прибавя разтвор на натриева основа (0.56 ml 2.5М разтвор, 1.408 mmol). След разбъркване в продължение на една нощ, реакционната смес се концентрира частично под вакуум до отделяне на органичните разтворители, разрежда се с вода и се промива с няколко порции диетилов етер. При разбъркване и подкиселяване на водната фаза с концентрирана солна киселина се получава парцалообразна жълта утайка. При филтруването под вакуум на суспензията се получава 6-хлор-2-трифлуорметил-бензо1-тиопиран-2Н-3-карбонова киселина като жълт прах (0.25 g, 66 %): т.т.
188.8-198.7°С. Ή NMR (ацегон-ф^ОО MHz) 8.02 (s,lH), 7.71 (d,lH, J= 2.22Hz), 7.50 (d,lH, J= 8.5Hz), 7.44 (d на d,lH, J=2.2, 8.5Hz), 5.05 (q,lH, J=8.6Hz). 19FNMR (aiieroH-de/282 MHz) -75.22 (d,J=8.7Hz), FABLRMS m/z 301 (M+Li). ESLRMS (отрицатерен йон) m/z 293 (M-H).
ПРИМЕР 66
(8)-6-хлор-2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина
Към разтвор на 6-хлор-2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина (Пример 1, Етап 2) (12.00 g, 43.07 mmol) и (S)(-)-a-Meтилбензиламин (2.61 g, 21.54 mmol) в метил-1еЛбутилов етер (30 ml), бавно се прибавя п-хептан (200 пй^докато сместа стане мътна. Сместа
131 се нагрява на парна баня до кипене й се оставя настрани за 24 часа, през което време се образуват кристали. При филтруване на суспензията се получава кристален продукт (5.5 g), който се прекристализира от метил-1еНбутилов етер (30 ml) и п-хептан (200 ml) до получаване, след филтруване, на бяло твърдо вещество (3.1 g). Това твърдо вещество се разтваря в етилацетат (100 ml) и се промива с 1N солна киселина (50 ml) и разсол (2 х 50 ml), суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум до получаване на бяло твърдо вещество. При прекристализиране на това твърдо вещество от метил-ЩНбутилов етер/п-хептан, се получава съединението от заглавието като силно обогатен изомер, бяло твърдо вещество (2.7 g, 45 %): т.т. 126.7-128.9°С. lH NMR (CDCW 300 MHz) 7.78 (s,lH), 7.3-7.1 (m,3H), 6.94 (0,1¾ J=8.7Hz), 5.66 (q,lH, J=6.9 Hz). Елементен анализ: Изчислено за СПН6 O3F3CI: С-47.42; Н-2.17; N0.0. Намерено: С-47.53; Н-2.14; N-0.0. Определено е, че оптичната чистота за това съединение е по-висока от 90% ее.
Метод за определяне на оптичната чистота
Към разтвор на свободната киселина (съединението от заглавието) (0.005 g, 0.017 mmol) в етилацетат (1.5 ml) в епруветка се прибавя (триметилсилил)диазометан (30 μΐ 2.ON разтвор в хексани, 60 mmol). Полученият жълт разтвор се загрява, докато разтворът започва леко да кипи и след това се оставя да се охлади до стайна температура и стои при нея в продължение на 0.08 часа. При енергично смесване, разтворът се фиксира с водна 1N солна киселина (1.5 ml). Слоевете се разделят и проба етилацетатна фракция (0.3 ml) се пренася в епруветка, концентрира се в поток от азот, разрежда се с хексан (общо 1 ml) и проба от 10 μΐ се анализира посредством хирална хроматография. Използва се течна високоефективна хроматография (HPLC) с Daicel ChiralPak AD
132 колона при елуиране с 10 % изопронанол-хексан при и.з ml/min при използване на ултравиолетов детектор при 254 ши.
ПРИМЕР 67 •он (8)-6-трифлуорметокси-2-грифлуорметил-2Н-1-бензопиран-3карбонова киселина
Към разтвор на 6-трифлуорметокси-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина (Пример 16) (17.72 g, 54.00 mmol) и (-)цинхонидин (7.95 g, 27.04 mmol) в метилЧеЛбутилов етер (100 ml), нагрят на парна баня, се прибавя п-хептан (200 ml). Сместа се нагрява на парна баня до кипене и се оставя да се охлади в продължение на 4 часа, през време на което се образуват кристали. При филтруване на суспензията се получава кристално твърдо вещество (18.7 g). Това твърдо вещество се разтваря в 2-бутанон (30 ml), след което се прибавя п-хептан (500 ml). След престояване в продължение на 16 часа, получената суспензия се филтрува до получаване на бяло твърдо вещество (10.3 g). Това твърдо вещество се разтваря в етилацетат (150 ml), промива се с 1N солна киселина (100 ml) и разсол (2 х 50 ml), суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум до получаване на вискозно жълто масло (5.2 g, 59 %). ХН NMR (ацетон-бб/ЗОО MHz) 7.16 (s, 1Н), 6.77 (d,lH, J= 2.7Hz), 6.94 (d,lH, J=8.7Hz), 6.64 (m,lH), 6.39 (d,lH, J=8.7Hz), 5.13 (q,lH, J=7.2Hz). Елементен анализ: Изчислено за Ci2H6O4F6: С-43.92; Н-1.84; N-0.0. Намерено: С-43.79; H-1.83;N-0.0. Определено е, че оптичната чилтота за това съединение е по-висока от 90% ее. Критичната чистота е определена, както е описано в Пример 66.
133
ПРИМЕР 68
(8)-6-хлор-7-(1,1-диметилетил)-2-(трифлуорметил)-2Н-1бензопиран-3-карбонова киселина
Към разтвор на 6-хлор-7-(1Д-диметилетил)-2-(трифлуорметил)2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина (Пример 8) (11.4 g, 34.1 mmol) и (Б)-(-)-2-амино-3-фенил-1-пропанол (2.57 g, 17.00 mmol) се прибавя пхептан (200 ml) и сместа се оставя настрани в продължение на 16 часа. Получената суспензия се филтрува и се получава твърдо вещество (3.8 g). Това твърдо вещество се прекристализира от 2-бутанон (20 ml) и пхептан (200 ml) и след филтруване се получава бяло твърдо вещество (3.0 g). Това твърдо вещество се разтваря в етилацетат (100 ml), промива се с 1N солна киселина (50 ml) и разсол (2 х 50 ml), суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум до получаване на бяло твърдо вещество. При прекристализиране на това твърдо вещество от пхептан, се получава съединението от заглавието с висока оптична чистота като кристално твърдо вещество (1.7 g, 30 %): т.т. 175.4-176.9°С. !НNMR (ацетон-ае/ЗОО MHz) 7.86 (s, 1Н), 7.52 (s, 1H), 7.12 (s,lH), 5.83 (q,lH, J=7.1Hz), 1.48 (s,9H). Елементен анализ: Изчислено за C15H14O3F3C1: С-53.83; Н-4.22; N-0.0; С1-10.59. Намерено: С-53.78; Н4.20; N-0.0; С1-10.65. Определено е, че оптичната чистота за това съединение е по-висока от 90% ее. Критичната чистота е определена, както е описано в Пример 66.
134
ПРИМЕР 69
6- [ [(2-Фуранилметил)амино] сулфонил] -2-(трифлуорметил)-2Н-1 бензопиран-3-карбонова киселина , Съединението от заглавието се получава по същия метод, който е описан в Пример 49: т.т. 170-173°С. ]Н NMR (CD3OD/300 MHz) 7.78 (s, 1Н), 7.66-7.76 (m,2H), 7.18-7.22 (m,lH), 7.00-7.08 (m,lH), 6.12-6.18 (m, 1H), 6.02-6.06 (m,lH), 5.85 (q,lH,J=7.0Hz), 4.13 (s,2H). EIHRMS m/z 403.0332 (M+, Изчислено 403.0337).
ПРИМЕР 70
6- [(Фенилметил)сулфонил] -2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-Зкарбонова киселина
2Н-1-бензопиран-3-карбоновата киселина се получава по аналогичен метод на този, който е описан в Пример 56: т.т. 172-176°С. ХН NMR (CD3OD/300 MHz) 7.73 (s, 1Н), 7.43-7.56 (m,2H), 7.21-7.33 (m,3H), 7.20-
7.21 (m,3H), 5.88 (q,lH,J=7.0Hz), 4.83 (s,2H). EIHRMS m/z 398.0399 (M+, Изчислено 398.0436).
135
ПРИМЕР 71
ΌΗ
6- [ [(Фенилетил)амино] сулфонил] -2-(трифлуорметил)-2Н-1 бензопиран-З-карбонова киселина
2Н-1-бензопиран-3-карбоновата киселина се получава по аналогичен метод на този, който е описан в Пример 49: т.т. 187-190°С. Ή NMR (CD3OD/300 MHz) 7.82 (s, 1H), 7.74-7.90 (m,2H), 7.08-7.29 (m,6H), 5.89 (q,lH,J=6.8Hz), 3.12 (t,2H,J=7.3Hz), 2.73 (t, J=7.3Hz). EIHRMS m/z 427.0675 (M+, Изчислено 427.0701).
ПРИМЕР 72
OH
7-Хлор-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина
4-Хлорсалицилова киселина се превръща в 3-хлорсалицилалдехид по същия метод, който е описан в Пример 24, Етапи 1 и 2. З-Хлорсалицилалдехидът се превръща в съединението от заглавието по същия метод, който е описан в Пример 1: т.т. 175.2-177.6°С. *Н NMR (ацетон-е^ 300 MHz) 7.90 (s, 1Н), 7.51 (d,lH, J=7.8Hz), 7.12 (m,2H), 5.86 (q^.lH, J=7.2Hz). FABHRMS m/z 285.0114 (M+Li, Изчислено 285.0118). Елементен анализ: Изчислено за CnH6O3F3Cl: С-47.42; Н-2.17; С1-12.72. Намерено: С-47.54; Н-2.37; С1-12.85.
ПРИМЕР 73
136
6-Хлор-8-йод-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-З-карбонова киселина
Етап 1: Получаване на З-йод-5-хдорсалицилалдехид
N-Йодсукцинимид (144.0 g, 0.641 mol) се прибавя към разтвор на
5-хлорсалицилалдехид (100 g, 0.638 mol) в диметилформамид (400 ml). Реакционната смес се разбърква в продължение на 2 дни при стайна температура. Прибавя се допълнително количество N-йодсукцинимид (20 g, 0.089 mol) и разбъркването продължава още два дни. Реакционната смес се разрежда с етилацетат (1 литър), промива се със солна киселина (300 ml, 0.1N), вода (300 ml), натриев тиосулфат (300 ml, 5 %) и разсол (300 ml). Суши се над магнезиев сулфат и се концентрира до сухо до получаване на желания алдехид като бледожълто твърдо вещество (162 g, 90 %): т.т. 84.8-86.7°С. ХН NMR (CDCV 300 MHz) 11.67 (s, Ш), 9.71 (s,lH), 7.92 (d,lH,J=2.5Hz), 7.54 (d,lH, J=2.6Hz). FABLRMS m/z 281 (M-H). ESHRMS m/z 280.8851 (M-H, Изчислено 280.88630). Етап 2: Получаване на етил 6-хлор-8-йод-2-(трифлуорметил)-2Н-1бензопиран-3-карбоксилат
5-Хлор-З-йодсалицилалдехид (20 g, 70.8 mmol), етил 4,4,4-трифлуоркротонат (17.85 g, 106 mmol) и триетиламин (14.33 g, 142 mmol) се разтварят в диметилсулфоксид (200 ml). Реакционната смес се разбърква при 90°С в продължение на три дни. Реакционната смес се излива в етилацетат (800 ml). Екстрахира се с 10 % солна киселина (2 х 200 ml), наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (2 х 200 ml) и вода (2 х 200 ml). Етилацетатната фаза се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се изпарява до получаване на кафяво твърдо вещество. След това се пропуска през слой от силициев двуокис с ацетат-хексан (1:20). Разтво
137 рителят се изпарява до получаване на жъл-ю твърдо вещество, което се прекристализира от хексан до получаване на естера като бяло твърдо вещество (19.61 g, 64 %): т.т. 92.1-93.9°С. jHNMR (ОХ^/ЗОО MHz)
7.71 (d,lH,J=2.2Hz), 7.56 (s,lH), 7.20 (d,lH,J=2.2Hz), 5.81 (q>lH,J=6.7 Hz), 4.37-4.29 (m,2H), 1.35 (t,3H, J=7.2Hz). FABLRMS m/z 431.9 (M-H). EIHRMS m/z 431.9269 (M-H, Изчислено 431.9237).
Етап З: Получаване на 6-хлор-8-йод-24трифлуорметил)-2Н-1бензопиран-3-карбонова киселина
Естерът (Етап 2) се превръща в киселина по същия метод, който е описан в Пример 1, Етап 2: т.т. 220-223°С. ΣΗ NMR (CD3OD/300 MHz)
7.77 (d,lH,J=2.2Hz), 7.71 (s,lH), 7.41 (d,lH,J=2.2Hz), 5.87 (q,lH,J=7.0 Hz). EIHRMS m/z 403.8893 (M-H, Изчислено 403.8924). Елементен анализ: Изчислено за CnH5ClF3IO3: С-32.66; Н-1.25. Намерено: С-33.13; Н-1.29.
8-Бром-6-хлор-2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина
Етап 1: Получаване на етил 8-бром-6-хлор-2-трифлуорметил72Н-12 бензопиран-3-карбоксилат.
Смес на З-бром-5-хлорсалицилалдехид (1.9 g, 4.2 mmol), калиев карбонат (0.58 g, 4.2 mmol) и етил 4,4,4-три-флуоркротонат (0.79 g, 4.7 mmol) се разбъркват в Ν,Ν-диметилформамид (5 ml) при 95°С в продължение на 18 часа. Прибавя се вода (100 ml) и сместа се екстрахира с етер (3 х 50 ml). Смесените органични екстракти се промиват с натрие
138 ва основа (10 ml) и вода (2 х 50 ml). След сушене над магнезиев сулфат и концентриране, сместа се филтрува през слой от силициев двуокис при елуиране с етилацетат-хексани (1:4). Елуентът се концентрира и от студен хексан кристализира светложълто твърдо вещество (0.43 g, 26 %): т.т. 101.0-102.2°С. jH NMR (ацетон^б/ЗОО MHz) 7.90 (s, 1Н), 7.65 (d,lH,J=2.4Hz), 7.61 (d.lH,J=2.4Hz), 6.03 (qH.F,lH, J=6.9Hz), 7.65 (m, 2H), 1.33 (t,3H,J=7.5Hz). ESHRMS m/z 384.9435 (M-H, Изчислено 384.9454).Елементен анализ: Изчислено за С^ЩВгСШзОз: С-40.50; ,Η-2.35. Намерено: С-40.61; Н-2.40.
Етап 2: Получаване на 8-бром-6-хлор-2-трифлуорметил-2Н-1бензопиран-3-карбонова киселина
Етил 8-бром-6-хлор-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбоксилат (0.3 g), етанол (15 ml), тетрахидрофуран (10 ml) и разтвор на натриева основа (10 ml, 2.5N) се разбъркват при стайна температура в продължение на 16 часа. Докато сместа стане кисела спрямо pH хартия^се прибавя солна киселина (1N). Прибавянето на вода (50 ml) води до получаване на утайка, която се отделя чрез филтруване до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (0.2 g, 72 %): т.т.
227.8-228.9°С. 'Н NMR (ацетон-бб/ЗОО MHz) 7.90 (s, 1Н), 7.65 (dd,2H,J= 2.4Hz и J=28.8Hz), 6.00 (q^lH, J=7.2Hz). FABHRMS m/z 356.9134 (M+H, Изчислено 356.9141 ).Елементен анализ: Изчислено за СпНзВгОТзОз: С-36.96; Н-1.41. Намерено: С-37.05; Н-1.33.
ПРИМЕР 75
,со2н
Ό CF3
139
6-Формкл-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопйран-3-1й1рбонова киселина
Етап 1: Получаване на етил 6-формил-2-(трифлуорметил F2H-1бензопиран-3-карбоксилат
В 50 ml облодънна колба се поставя 5-формилсалицилалдехид (3.21 g, 21.39 mmol), етил 4,4,4-трифлуоркротонат (3.50 ml 3.96 g, 23.53 mmol), диметилформамид (15 ml) и калиев карбонат (2.95 g, 21.39 mmol) и се нагряват до 60°С в продължение на 12 часа. Прибавя се допълнително количество етил 4,4,4-трифлуоркротонат (3.50 ml 3.96 g, 23.53 mmol) и реакционната смес се нагрява при 75°С в продължение на 16 часа. След охлаждане до стайна температура, реакционната смес се разделя между вода и диетилов етер. Органичната фаза се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат, разтвор на калиев бисулфат (0.25М) и разсол и се третира с обезцветяващ въглен (при слабо нагряване. Получената черна суспензия се суши над магнезиев сулфат, филгрува се под вакуум през инфузорна пръст и се концентрира под вакуум до получаване на оранжева кристална маса. Този материал се прекристализира от горещи хексани до получаване на естера (1.51 g, 24 %) като оранжеви кристали: т.т. 84.3-86.2°С. ХН NMR (ацетон-ф/300 MHz)
9.96 (s,lH), 8.06 (d,lH,J=2Hz), 8.02 (s,lH), 7.99 (dd,lH,J=8.5,2.0Hz),
7.24 (d,lH,J=8.5Hz), 5.99 (q,lH, J=7.1Hz), 4.43-4.25 (m,2H), 1.34 (t,3H,J= 7.3Hz). FABLRMS m/z 301 (M+H). EIHRMS m/z 300.0605 (M+, Изчислено 300.0609). Елементен анализ: Изчислено за C14H11F3O4: С-56.01; Н-3.69. Намерено: С-56.11; Н-3.73.
Етап 2: Получаване на 6-формил-2-( трифлуорметил )-2Н-1-бензопиран-
3-карбонова киселина
Естерът (Етап 1) се превръща в киселина по същия метод, който е описан в Пример1, Етап 2: т.т. 211.3-215.7°С. *Н NMR (ацетон^6/300 MHz) 9.97 (s.lH), 8.07 (d,!H,J=2.0Hz), 8.03 (s,lΗ), 8.00 (dd,lH,J=8.3,
140
2.0Hz), 7.25 (d,lH,J=8.5Hz), 5.98 (q,lH, J4>.9Hz). FABLRMS m/z273 (M+H). EIHRMS m/z 272.0266 (M+, Изчислено 272.0296).Елементен анализ: Изчислено за C12H7F3O4: С-52.95; Н-2.59. Намерено: С-52.62: Н-2.58.
ПРИМЕР 76
6-Хлор-8-формил-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-З-карбонова киселина
Етап 1: Получаване на 4-хлор-2,6-бис(хидроксиметил)фенол
Калиев хлорид (84.82 g, 1.30 mol) се разтваря във вода (200 ml) в двулитрова тригьрлена облодънна. колба, снабдена с термодвойка, механична бъркалка и. вентил. При разбъркване и охлаждане на ледена баня се прибавя ;4-хлорфенол (128.5 g, 1.0 mol), в .резултат да което температурата се повишава до 26°,С. На порции се прибавя формалин .(230 ml 3.7%-енводен разтвор, 2.83 mol) за поддържане, на температурата под . 25°С. Реакционната смес се нагрява до 35°С в продължение на.48 часа. Към този разтвор се прибавя водна оцетна киселина (80.0 ml, 84.1 g,
1.40 mol в 800 ml вода),, което води до помътняване на разтвора. При филтруване на суспензията под вакуум се, получава червеникавокафяво твърдо вещество. Твърдото вещество се разбърква с ацетон (100 ml) и неразтворимият продукт се, отделя чрез филтруване на суспензията под вакуум. Разтворът се разрежда с хексани, до получаване на няколко кристала на диола като фини червеникавокафяви игли (35.0 g, 19 %): т.т. 160.6-163.3°С. ‘Н NMR (ацетон-ds, NaOD, D20/300 MHz) 6.69 (s, 2H), 4.48 (s,4H), 7.88 (d,lH,>2.6Hz), 7.75 (d,lH,J=2.6Hz), 6.08 (q, 1H,
141
J=6.9Hz). ESLRMS m/z 206 (M-+NH/). ESHRMS m/z 187.0131 (M-H, Изчислено 187.0162).
Етап 2: Получаване на 5-хлор-З-формилсалицилалдехид
При разбъркване, към диола (Етап 1) (33.0 g, 0.18 mol) в хлороформ (1.5 1) в двулитрова облодънна колба, се прибавя манганов диоксид (139 g, 1.60 moi) и получената суспензия се нагрява при слабо кипене на обратен хладник в продължение на 10 часа. Реакционната смес се оставя да се охлади до стайна температура, филтрува се през инфузорна пръст, концентрира се под вакуум, предварително сорбирана от силикагел и се пречиства посредством колонна хроматография под налягане (хексан/етилацетат) до получаване на прахообразен диалдехид с цвят на горчица (22.42 g, 67 %): т.т. 120.7-122.8°С.
Етап 3: Получаване на етил 6-хлор-8-формил-2-(трифлуорметил)-2Н-1 бензопиран-3-карбоксилат
При разбъркване, разтвор на диалдехид (Етап 2) (1.13 g, 6.14 mmol), диметилсулфоксид (6 ml), етил 4,4,4-трифлуоркротонат (1.37 ml,
1.55 g, 9.21 mmol) и триетиламин (1.71 ml, 1.24 g, 12.28 mmol) в облодънна колба, снабдена с хладник, се нагрява до 80°С в продължение на 8 часа. При охлаждане до стайна температура, реакционната смес се разрежда с диетилов етер (100 ml) и получената смес се промива с воден разтвор на натриев бикарбонат (3 х 75 ml), IN разтвор на солна киселина (3 х 70 ml) и разсол (1 х 75 ml), суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум до получаване на червеникавокафяв прах. Този прах се поставя в горещ хексан-етилацетат и се филтрува за отделяне на неразтворимата материя. При охлаждане на филтрата и кристализация, последвана от филтруване под вакуум, се получава желаният естер като червеникавокафяви кристали (0.726 g, 35 %): т.т. 118.1-119.7°С. Този материал е с подходяща чистота за да се използва без по-нататъшно пречистване.
142
Етап 4: Получаване на 6-хлор-8-сЬормил-2-(1рифлуорметил)-2Н-1бензопиран-3-карбонова киселина
При разбъркване, към разтвор на естера (Етап 3) (0.284 g, 0.849 mmol) в тетрахидрофуран:етилов алкохол:вода (7:2:1, 5 ml) се прибавя воден разтвор на натриева основа (0.41 ml 2.5М, 1.02 mmol). След разбъркване в продължение на 40 часа, реакционната смес се концентрира частично под вакуум до отстраняване на органичните разтворители, разрежда се с вода, промива се с диетилов етер, насища се с азот за отделяне на следи от етилов етер и се подкиселява с концентрирана солна киселина до получаване на суспензия. При филтруването на суспензията под вакуум се получава съединението от заглавието като бледожьлт прах (0.160 g, 23 %): т.т. 243.3-252.4°С. NMR (ацетон-ф/300 MHz)
10.39 (s,lH), 7.98 (s,lH), 7.88 (d,lH,J=2.6Hz), 7.75 (d,lH,J=2.6Hz), 6.08 (q,lH, J=6.9Hz). FABLRMS m/z 307 (M+H). ESHRMS m/z 304.9839 (M-H, Изчислено 304.9828). Елементен анализ: Изчислено за C12H6C1F3O4: С-47.01; Н-1.97. Намерено: С-46.64; Н-1.86.
ПРИМЕР 77
ΌΗ
6-Бром-7-(1,1-диметилетил)-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-Зкарбонова киселина
7-(1,1 -Диметилетил)-2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина (Пример 12) (0.6 g, 2 mmol), хлороформ (50 ml), железни стружки (0.01 g, 0.2 mmol) и бром (0.48 g, 3.00 mmol) се разбъркват при нагряване при кипене на обратен хладник в продължение на 16 часа. Сместа се оставя да се охлади и се промива с разсол (2 х 50 ml).
143
След сушене над магнезиев сулфат, сместа се филтрува, концентрира се под вакуум и остатъкът кристализира от етер-хексани.като се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (0.5 g, 66 %): т.т.
198.6-199.9°С. WMR(ацетон-<1б/300 MHz) 7.85 (s,lH), 7.72 (s,lH),
7.13 (s,lH), 5.83 (q,lH, J==7.2Hz), 1.5 (s,9H). Елементен анализ: Изчислено за C15HI4BrF3O3: С-47.52; Н-3.72; N-21.07. Намерено: С-47.42; Н-3.68; N-21.15.
ПРИМЕР 78
5,6-Дихлор-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-З-карбонова киселина
- ·
5,6-Дихлорсалицилалдехид се получава по метода^описан от Cragoe, Е. J.Schultz, Е. М. в U.S. Patent 3 794 734,1974. Този салицилалдехид се превръща в съединението от заглавието по същия метод, който е описан в Пример 1: т.т. 211,5-213.5°С. ХН NMR (ацетон-^ЗОО MHz) 8.09 (s,lH), 7.63 (d,lH,J=8.9Hz), 7.12 (d,lH,J=8.9Hz), 5.94 (q,lH, J=7.0 Hz). ESLRMS m/z 311 (M-H). EIHRMS m/z 311.9583 (M+, Изчислено 311.9568). Елементен анализ: Изчислено за CnH5Cl2F3O3: С-42.20; Н1.61. Намерено: С-42.33; Н-1.67.
ПРИМЕР 79
6-Циано-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-З-карбонова киселина
144
Етап 1: Получаване на етил б-!(хидроксиимино)метил]-2-(тг)ифлуорметил>2Н-1 -бензопиран-3-карбоксилат
В 50 ml облодънна колба се поставят хидроксиламин хидрохлорид (0.255 g, 3.67 mmol), етил б-формил-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-3-карбоксилат (Пример 75, Етап 1) (1.00 g, 3.34 mmol), натриев ацетат (0.301 g, 3.67 mmol), етанол (10 ml) и вода (2 ml). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 18 часа, след което се разрежда с вода и диетилов етер. Слоевете се разделят и органичната фаза се промива с вода и разсол, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум до получаване на оранжева полукристална маса. При прекристализиране на това твърдо вещество от горещ етилацетат и изооктан се получава оксим (0.578 g, 55%): т.т. 113.0-116.2°С. lHNMR (ацегонч^ЗОО MHz) 10.46 (s,ca.l exch.), 8.11 (s,2H), 7.92 (s,lH), 7.72 (d,lH,J=2Hz), 7.68 (dd,lH,J=8.5,2.0 Hz), 7.07 (d,lH,J=8.5Hz), 5.89 (q,lH, J=7.1Hz), 4.43^.22 (m,2H), 1.34 (9ζ 3H,J=7.3Hz). FABLRMS m/z 316 (M+H). EIHRMS m/z 315.0719 (M+, Изчислено 315.0733). Елементен анализ: Изчислено за C14H12F3N1O4: С-53.34; Н-3.84; N-4.44. Намерено: С-53.85; Н-3.90; N-4.19.
Етап 2: Получаване на етил 6-циано-2-(трифлуорметил)-2Н-1бензопиран-3-карбоксилат
При разбъркване, към разтвор на оксим (Етап 1) (0.264 g, 0.840 mmol) в диоксан (4.5 ml) в крушовидна 25 ml колба, се прибавя трифлуороцетен анхидрид (0.130 ml, 0.194 g, 0.924 mmol) и триетиламин (0.140 ml, 0.102 g, 1.008 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 12 часа след което се нагрява до 85°С в продължение на 4 часа. След охлаждане до стайна температура се прибавя водна солна киселина (50 ml, IN солна киселина) и получената смес се екстрахира с етилацетат. Етилацетатната фаза се промива с
145 охладена водна солна киселина (1N) и разсол, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум до получаване на бледожълто масло. Това масло отново се поставя в същите реакционни условия. След разтваряне на бледожъ,ггото масло в диоксан (4.5 ml), се прибавят трифлуороцетен анхидрид (0.130 ml, 0.194 g, 0.924 mmol) и триетиламин (0.140 ml, 0.102 g, 1.008 mmol). След разбъркване при стайна температура в продължение на 3 часа се прибавя още триетиламин (0.50 ml, 0.36 g, 3.6 mmol), след което се нагрява до 85°С в продължение на 3 часа. След охлаждане до стайна температура се прибавя водна солна киселина (50 ml, IN солна киселина) и получената смес се екстрахира с етилацетат. Етилацетатната фаза се промива с охладена водна солна киселина (1N) и разсол, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум до получаване на бледожълто масло. Прибавянето на хексани индуцира кристализация, последвана от филтруване под вакуум до получаване на съединението от заглавието (0.101 g, 40%) като жълт прах: т.т. 101.6-106.1°С. Ή NMR (ацетон-eV 300 MHz) 7.97 (d,lH,J=2.2Hz), 7.95 (s,lH), 7.82 (dd,lH,J=8.5,2.0Hz),
7.24 (d,lH,J=8.5Hz), 6.01 (q,lH, J=7.1Hz), 4.38-4.24 (m,2H), 1.34 (t,3H,J= 7.3Hz). FABLRMS m/z 298 (M+H). EIHRMS m/z 297.0575 (M+, Изчислено 297.0613).
Етап 3: Получаване на 6-циано-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-Зкарбонова киселина
При разбъркване, към разтвор на естера (Етап 2) (0.077 g, 0.259 mmol) в тетрахидрофуран:етилов алкохол:вода (7:2:1,2 ml) в крушовидна колба от 5 ml, се прибавя воден разтвор на натриева основа (0.13 ml 2.5М). След разбъркване в продължение на 6 часа при стайна температура, разтворът се концентрира частично под вакуум до отстраняване на повечето тетрахидрофуран и етилов алкохол. Полученият разтвор се разрежда с вода и се промива с диетилов етер. Получената водна фаза
146 се насища се с азот за отделяне на следи от диетилов етер и се подкиселява с концентрирана солна киселина до получаване на леплива суспензия. Суспензията се екстрахира с диетилов етер и етерът се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум до получаване на бледожълто масло. Това масло кристализира от метиленхлоридхексани до получаване на съединението от заглавието (0.041 g. 59 %) като червеникавокафяв прах: т.т. 185.1-186.1°С. 2Н NMR (ацетон-с16/300 MHz) 7.99-7.94 (m,2H), 7.83 (dd,lH,1=8.5,2.0Hz), 7.25 (d,lH,J=8.5Hz), .5.99 (q,lH, J=7.0Hz). FABLRMS m/z270 (M+H). EIHRMS m/z 269.0316 (M+, Изчислено 269.0300).
ПРИМЕР 80
6-Хидроксиметил-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-3карбонова киселина
При разбъркване, към охладен (ледена баня) разтвор на 6-формил-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина (Пример 75, Етап 2) (0.133 g, 0.489 mmol) в тетрахидрофуран (1 ml) и етанол (1 ml) в облодънна колба от 10 ml, на две части се прибавя натриев борхидрид (0.020 g, 0.528 mmol). Реакционната смес се оставя да се стопли до стайна температура и се прибавя още натриев борхидрид (0.050 g, 1.322 mmol). Общото реакционно време е 3 часа. Реакцията се стопира с водна солна киселина (1N разтвор) и се екстрахира с хлороформ. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум до получаване на пяна. Суровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография под налягане (силикагел 60, елуент 1:1. хексан-етилацетат с 2 % оцетна киселина). Продуктът, събран
147 след хроматографията се прекристализира от хексани и етилацетат и се отделя чрез филтруване под вакуум до получаване на съединението от заглавието (0.042 g, 31 %) като много бледожълт прах: т.т. 177.5180.8°С. 'Н NMR (ацетон-сЦ/300 MHz) 7.89 (s,lH), 7.44 (s,lH), 7.41 (d, lH,J=8.3Hz), 6.99 (d,lH,J=8.3Hz), 5.80 (q,lH, J=7.3Hz), 4.59 (s,2H). FABLRMS m/z 275 (M+H). EIHRMS m/z 274.0417 (M+, Изчислено 274.0453). Елементен анализ: Изчислено за Ci2H9F3O4: С-52.57; Н-3.31. Намерено: С-52.43; Н-3.34.
ПРИМЕР 81
6-(Дифлуорметил)-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-3карбонова киселина
Етап 1: Получаване на етил 64дифлуорметил)-2-(трифлуорметил)-2Н-1бензопиран-3-карбоксилат
Етил 6-формил-2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-3-карбоксилат (Пример 75, Етап 1) (1.672 g, 5.569 mmol) в метиленхлорид (1.5 ml) се прибавя към метиленхлорид (1.5 ml) и диетиламиносяра трифлуорид (DAST) (0.74 ml, 0.898 g, 5.569 mmol) в продължение на 0.07 часа през спринцовка. След разбъркване в продължение на 20 часа реакционната смес се излива във водна солна киселина (2.0N) и сместа се екстрахира с диетилов етер. Етерната фаза се промива с разредена водна солна киселина (2.0N), наситен разтвор на натриев бикарбонат и разсол, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум до получаване на бистро безцветно масло. Това масло се пречиства посредством колонна хроматография под налягане (силикагел 60, елуент 5:1, хексани-етилацетат) до получаване на 6-(дифлуорметил)-2-трифлуорме
148 тил-2Н-1-бензопиран-3-карбоксилат(0.96 g, 54 %) като масло, което се втвърдява при стоене. Този продукт е с достатъчна чистотата да се използва в следващия етап без по-нататъшно пречистване. NMR (ацетон-бб/ЗОО MHz) 7.97 (s,lH), 7.74 (s,lH), 7.65 (d,lH,J=8.5Hz), 7.18 (d, lH,J=8.5Hz), 6.90 (ζ1Η,Ι=56.0Ηζ), 5.94 (q,lH, J=7.0Hz), 4.40-4.25 (m, 2H), 1.34 (t, 3H,J=7.0Hz).
Етап 2: Получаване на 6-(дифлуорметил)-2-(трифлуорметил)-2Н-1бензопиран-3-карбонова киселина
Водна натриева основа (1.31 ml, 3.277 mmol, 2.5М разтвор) се прибавя наведнъж към естера (Етап 1) (0.880 g, 2.731 mmol) в тетрахидрофурашетилов алкохол:вода (7:2:1,10 ml). Полученият разтвор се разбърква в продължение на 60 часа. Реакционната смес се концентрира частично под вакуум до отстраняване на органичните разтворители и се разрежда с вода. Полученият воден разтвор се промива с диетилов етер, насища се с азот за отстраняване на следи от етер и се подкиселява с концентрирана солна киселина. Получената маслена суспензия се екстрахира с диетилов етер. Смесените органични фази се сушат над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум до получаване на съединението от заглавието (0.483 g, 60 %) като масло, което се втвърдява във вид на бяла кристална маса: т.т. 134.7-136.2°С. !Н NMR (ацетон-ф/ЗОО MHz) 7.97 (s,lH), 7.73 (s,lH), 7.67 (dd,lH,J=8.5,1.0Hz),
7.17 (d,lH,J=8.5Hz), 6.89 (t,lH,J=56.2Hz), 5.90 (q,lH, J=7.1Hz). FABESLRMS m/z 293 (M-H). EIHRMS m/z 293.0235 (M-H, Изчислено 293.0237). Елементен анализ: Изчислено за C12H7F5O3: С-49.00; Н-2.40. Намерено: С-48.78; Н-2.21.
ПРИМЕР 82
149
2,6-Бнс(трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина Етап 1: Получаване на етил 2,6-бис(трифлуорметил)-4-оксо-4Н-1бензопиран-3-карбоксилат
При разбъркване, към разтвор на етил 4,4,4-трифлуоркротонат (3.22 ml, 4.06 g, 22.07 mmol) в толуен (100 ml) на порции се прибавя натриева основа (0.971 g 60 % реагент на маслена дисперсия, 22.07 mmol), при което се отделя газ. След като отделянето на газ затихне се прибавя 2-флуор-5-(трифлуорметил)бензоилхлорид (5.00 g, 22.07 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 24 часа, след което се нагрява до 105°С температура в продължение на 24 часа. След охлаждане до стайна температура, реакционната смес се разрежда с диетилов етер и полученият разтвор се промива с вода и разсол, суш се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум до получаване на леко лепливо твърдо вещество. Това твърдо вещество се тритурира с хексани до получаване на желания естер (3.05 g, 39 %) като бял прах· т.т. 116-120.1°С. *Н NMR (CDCI3/ 300 MHz) 8.52 (d,2H,J= 1.6Hz), 8.03 (dd,lH, J=8.9,2.2Hz), 7.71 (d,lH,J=8.9Hz), 4.48 (q,2H,J= 7.3 Hz), 1.39 (t,3H,J=7.3Hz). FABLRMS m/z 355 (M+H). Елементен анализ: Изчислено 3aC14HsFA: C-47.45; H-2.28. Намерено: C-47.59; H-2.43. Етап 2: Получаване на етил 2,6-бис(трифлуорметилМ-оксо-дихидробензопиран-3-карбоксилат
В облодънна колба от 250 ml се поставят етил 2,6-бис(трифлуорметил)-пензопиран-4-он-3-карбоксилат (Етап 1) (2.307 g, 6.513 mmol) и тетрахидрофуран (20 ml) до получаване на бледожълт разтвор.Прибавя се етанол (20 ml) и реакционната смес се охлажда на ледено-солена баня. Докато реакционната температура се под държа под 9°С, на две порции се прибавя натриев борхидрид (0.246 g, 6.513 mmol) и сместа се разбърква в продължение на 1 час. Суровата реакционна смес се излива в енергично разбърквана смес на лед (200 ml) и концентрирана солна
150 киселина (12N, 5 ml) до получаване на утайка. При филтруването под вакуум на получената суспензия се получава желаният кето естер (2.204 g, 87 %) като бледорозов прах с подходяща чистотата да се използва в следващия етап без по-нататъшно пречистване: т.т. 71.8-76.9°С. *Н NMR (ацетонЧ/ЗОО MHz) 12.71 (brs,lH exch), 8.01 (d,lH,J=2.0Hz), 8.01 (d,lH,J=2.0Hz), 7.88 (dd,lH,J=8.7,1.8Hz), 7.31 (d,lH,J=8.7Hz), 5.98 (q, 1¾ J=6.6Hz), 4.51-4.28 (m,2H), 1.35 (t,3H,J=7.0Hz). FABLRMS m/z 355 (M-H). ESHRMS m/z 355.0394 (M-H, Изчислено 355.0405). Елементен анализ: Изчислено за C14HioF604: С-47.21; Н-2.83. Намерено: С-47.31; Н-2.97.
Етап 3: Получаване на етил 2,6-бис(трифлуорметил)-4-трифлуорметансулфонато-2Н-1 -бензопиран-3-карбоксилат
В тригърлена колба на Morton от 50 ml, снабдена с фуния за прибавяне и две кранчета, се поставят 2,6-ди-1е11-бутилпиридин (1.576 g, 1.50 mmol) и метиленхлорид (12 ml), след което през спринцовка се прибавя трифлуорметансулфонов анхидрид (1.08 ml, 1.80 g, 1.25 mmol). Към този разтвор, за 0.33 часа, на капки се прибавя разтвор на кето естера (Етап 2) (1.822 g, 5.115 mmol) в метиленхлорид (10 ml) и реакционната смес се разбърква в продължение на 48 часа. Получената почти бяла суспензия се пренася в облодънна колба от 100 ml и се концентрира под вакуум. Остатъкът се суспендира под вакуум в диетилов етер (50 ml) и се филтрува под вакуум за отделяне на солите. След това филтратът се разрежда с диетилов етер (50 ml) и се промива с леденостуден разтвор на солна киселина (2N) и разсол, суши се над натриев карбонат, филтрува се и се концентрира под вакуум до получаване на желания трифлат (1.64 g, 66 %) като червеникавокафяв прах на агрегати с подходяща чистотата да се използва в следващия етап без по-нататъшно пречистване.
151
Етап 4: Получаване на етил 2,6-бис( трифлуорметид)- 2Н-1-бензопиран3-карбоксилат
В крушовидна колба от 25 ml се поставя литиев хлорид (0.136 g, 3.219 mmol), свързва се към линия с висок вакуум и се нагрява със сеinjjap за отделяне на повърхностна вода. Колбата се оставя да се охлади до стайна температура и се прибавят тетракис(трифенилфосфин)паладий(0) (0.124 g, 0.107 mmol) и тетрахидрофуран (2 ml). Към колбата се свързва обратен хладник и през апаратурата се пропуска азот. През спринцовка последователно се прибавят разтвор на трифлата (Етап 3) (0.524 g, 1.073 mmol) в тетрахидрофуран (2 ml) и три-п-бутилкалаен хидрид (0.32 ml, 0.34 g, 1.18 mmol). Полученият светлооранжев разтвор се нагрява до 50°С при разбъркване в продължение на 1 час, при 60°С в продължение на 1 час и при 65°С в продължение на 1 час. Реакционната смес се оставя да се охлади до стайна температура и се излива в 2N солна киселина, разбърква се и се екстрахира с хексани. Хексановата фаза се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум до получаване на светлокафяво масло. Маслото се разтваря в хексан и се промива с воден разтвор на амониев флуорид. Получената хексанова фаза се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум до получаване на маслено твърдо вещество с убит жълт цвят, което се втвърдява под формата на люспест прах (0.443 g). Това твърдо вещество се пречиства посредством колонна хроматография под налягане над силициев двуокис (елуент: хексани-метиленхлорид, 4:1) до получаване на етил 2.6-дитрифлуорметил-2Н-1-бензопиран3-карбоксилат (0.069 g, 19 %) като бяло кристално твърдо вещество с подходяща чистота.за да се използва в следващия етап.
Етап 5: Получаване на2,6-бис(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-3 карбонова киселина
152
При разбъркване, към разтвор на естера (Етап 4) (0.065 g, 0.191 mmol) в тетрахидрофуран:етилов алкохол:вода (7:2:1, 1 ml) наведнъж, при стайна температура се прибавя разтвор на натриева основа (0.084 ml, 0.210 mmol) и се разбърква в продължение на една нощ. Реакционната смес частично се концентрира под вакуум до получаване на бледожълт бистър сироп. Сиропът се разрежда с вода (5 ml) и разсол (1 ml) и се промива с диетилов етер (3x5 ml). Получената водна фаза се насища с азот до отстраняване на следи от етера. Към водната фаза при разбъркване се прибавя концентрирана солна киселина, като при това, се образува много фина бяла утайка. Тази суспензия се екстрахира с диетилов етер, суши се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира чрез бавно изпаряване при атмосферно налягане. Полученият продукт се прекристализира от хексани и етилацетат до получаване на съединението от заглавието (0.038 g, 64 %) като фин червеникавокафяв прах: т.т. 143.5-145.2°С. ^NMR (ацегон-бб/ЗОО MHz) 11.97-11.67 (br s,lH), 8.03 (s,lH), 7.92 (s,lH), 7.77 (d,lH,J=8.5Hz), 7.26 (dd,lH,J=8.7Hz), 5.69 (q, 1H, J=7.0Hz). FABLRMS m/z 311 (M-H). ESHRMS m/z 311.0107 (M-H, Изчислено 311.0143).
ПРИМЕР 83 CI c'ySi
J 1
5,6,7-Трихлор-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензо11иран-3-карбонова киселина
3,4,5-Трихлорфенол се превръща в ,5-трихдорсалицилалдехид по същия метод, който е описан в Пример 11, Етап 1. 3,4,5-Трихлорсалицилалдехид се превръща в съединението от заглавието по същия метод,
153 който е описан в Пример 1: т.т. 236.2-239.3°С. ХН NMR (ацетон-<ф/300 MHz) 8.05 (s,lH), 7.40 (s,lH), 8.01 (d,lH,J=2.0Hz), 5.99 (q,lH, >7.0Hz) ESLRMS m/z 345 (M-H). ESHRMS m/z 344.9113 (M-H, Изчислено 344.9100). Елементен анализ: Изчислено за C11H4CI3F3O4 + 0.89 тегл.% Н2О: 037.68; Н-1.25; С1-30.33. Намерено: 037.48; Н-1.25; С1-30.33.
ПРИМЕР 84
6Д8-Трихлор-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-З-карбонова киселина
2,3,4-Трихлорфенол се превръща вЗV4,5 трихлорсалицилалдехид по същия метод, който е описан в Пример 11, Етап 1. 3,4,5-Трихлорсалицилалдехид се превръща в съединението от заглавието по същия метод, който е описан в Пример 1: т.т. 222.0-225.3°С. ХН NMR (ацетон-с!^00 MHz) 7.94 (s,lH), 7.78 (s,lH), 6.07 (q>lH, J=7.0Hz). ESLRMS m/z 345 (M-H). ESHRMS m/z 344.9117 (M-H, Изчислено 344.9100). Елементен анализ: Изчислено за C11H4CI3F3O4+ 1.56 тегл.% Н20:037.43; Н-1.32; С1-30.13. Намерено: 037.79; Н-0.93; С1-29.55.
ПРИМЕР 85
7-Етил-2-трифлуорметил-2Н-1-бензошфан-3-карбонова киселина
З-Етилфенол се превръща в съединението от заглавието по същия метод, който е описан в Пример 2: т.т. 167 ;0-168.642. -HNMR (CDCI3/
154
300 MHz) 7.84 (s,lH), 7.15 (d,lH, J=7.5Hz), 6.84 (m,2H), 5.66 (q,lH, J=
6.8Hz), 2.63 (q,2H,J=7.7Hz, J=7.7Hz), 1.24 (t,3H, J=7.7Hz). Елементен анализ: Изчислено за C13HnF3O3: С-57.36; Н-4.07. Намерено: С-57.25;
Н-4.10.
ПРИМЕР 86
6-(Метилсулфинил)-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-3карбонова киселина
Етап 1: Получаване на етил 6-Гметилсулфинил)-2-(трифлуорметил)-2Н1 -бензопиран-3-карбоксилат
Разтвор на етил 6-(метилтио)-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-3-карбоксилат (Пример 2, Етап 2) (1.014 g, 3.18 mmol) в метиленхлорид се охлажда до -50°С (сух леден ацетон). При разбъркване се прибавя л/ет^-хлорпербензоена киселина (0.91 g 60 % реактив, 3.18 mmol) и реакцията се оставя да протича в продължение на 3 часа. В реакционната смес се излива воден разтвор на натриев бисулфит (40 ml 0.25М). Прибавя се още метиленхлорид и слоевете се смесват, а след това се разделят. Органичната фаза се промива с воден разтвор на натриев бисулфит, наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и разсол, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира до получаване на масло. Маслото се разрежда с изооктан (2 ml) и се концентрира до получаване на масло, което след престояване, кристализира. Прибавят се хексани, разтворът се нагрява и се прибавя метиленхлорид, докато настъпи частично разтваряне. След охлаждане и престояване в продължение на една нощ, суспензията се филтрува под вакуум до получа
155 ване на заместен със сулфоксид етилов естер (G.753 g, 71 %) като бели игли: т.т. 92.2-98.4°С. Този естер е с достатъчна чистотата да се използва без по-нататъшно пречистване.
Етап 2: Получаване на 6-(метилсулфинил)-2-(,грифлуорметил)-2Н-1бензопиран-3-карбонова киселина
При разбъркване, към разтвор на естера (Етап 1) (0.683 g, 2.043 mmol) в тетрахидрофуран:етилов алкохол:вода (7:2:1,4 ml) се прибавя разтвор на натриева основа (0.98 ml 2.5М, 2.45 mmol). След разбъркване в продължение на 12 часа, реакционната смес частично се концентрира под вакуум до отстраняване на органичните разтворители. Остатъкът се разрежда с вода, промива се с диетилов етер, насища се с азот до отстраняване на следи от диетилов етер и се подкиселява с концентрирана солна киселина, като при това, се получава маслена суспензия. Суспензията се екстрахира с диетилов етер и получената органична фаза се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се разрежда с хексани. След концентриране под вакуум се получава киселината от заглавието като лепкав бял прах (0.425 g, 68 %): т.т. 148.3-151.0°С. ]Н NMR (ацетон-сЦЗОО MHz) 7.99 (s,lH), 7.82 (s,lH), 7.78-7.68 (т,1Н), 7.24 (d, lH,J=8.3Hz), 5.92 (q,lH, J=7.1Hz), 2.73 (s,lH). FABLRMS m/z 307 (M+H). ESHRMS m/z 305.0098 (M-H, Изчислено 305.0095). Елементен анализ: Изчислено за C^H^C^Si: С-47.06; Н-2.96; S-10.47. Намерено: С-46.69; Н-2.86; S-10.45.
ПРИМЕР 87
CI
CI
156
5,8-Дихлор-2-(трифлуорметил)-211-1-белзопираи-3-карбонова киселина
2,5-Дихлорфенол се превръща в 3,6-дихлорсалицилалдехид по съ^ция метод, който е описан в Пример 2, Етап 1. 3,6-Дихлорсалицилалде-хид се превръща в съединението от заглавието по същия метод, който е описан в Пример 11, Етапи 2 и 3: т.т. 205.7-207.1 °C. !Н NMR (ацетонde/300 MHz) 8.02 (s,lH), 7.53 (d, lH,J=8.7Hz), 7.22 (d, lH,J=8.7Hz), 6.04 (q,lH, J=7.1Hz). FABLRMS m/z 311 (M-H). ESHRMS m/z 310.9506 (M-H, Изчислено 310.9490). Елементен анализ: Изчислено за СцН5С12Р30з + 0.63 тегл.% Н2О: С-41.94; Н-1.67. Намерено: С-41.54; Н-1.27.
ПРИМЕР 88
6-(Пентафлуоретил)-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-Зкарбонова киселина
Етап 1: Получаване на етил 6-(пентафлуоретил)-2-(трифлуорметил)-2Н1 -бензопиран-3 -карбокси лат
Калиев пентафлуорпропионат (0.476 g, 2.35 mmol) се разтваря в толуен (6 ml) и диметилформамид (6 ml). На съда се поставя дестилационна глава и при разбъркване се прибавя меден йодид (0.471 g, 2.474 mmol). Реакционната смес се нагрява до 120°С като чрез дестилация се отделя толуенът. Прибавя се етил 6-йод-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-3-карбоксилат (Пример 72, Етап 3) (0.469 g, 1.178 mmol) и реакционната смес се нагрява до 150°С в продължение на 2 часа. Реакционната смес се оставя да се охлади до стайна температура и се разделя
157 между диетилов етер и вода. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. Полученият остатък се пречиства посредством колонна хроматография под налягане (силикагел 60, елуент 8:1, хексани-етилицетат) до получаване, след концентриране на разтвора, на желания естер (0.096 g, 21 %) като червеникавокафява твърда маса с подходяща чистотата да се използва без по-нататъшно пречистване. ДЗ NMR (ацетон-с1б/300 MHz) 8.04 (s,lH), 7.91 (d, lH,J=2.2Hz), 7.74 (dd,lH,J=8.7,2.2Hz), 6.00 (q,lH, J=7.1Hz), 4.42-4.24 (m,2H), 1.34 (t, 3H,J=7.3Hz).
Етап 2: Получаване на 6-(пентафлуоретил)-2-(трифлуорметил)-2Н-1бензопиран-3-карбонова киселина
При разбъркване, към разтвор на естера (Етап 1) (0.090 g, 0.231 mmol) в тетрахидрофуран.етилов алкохол:вода (7:2:1,4 ml) се прибавя разтвор на натриева основа (0.11 ml, 2.5М). След разбъркване в продължение на 16 часа, реакционната смес частично се концентрира под вакуум до отстраняване на органичните разтворители, разрежда се с вода и се промива с диетилов етер. Получената водна фаза се подкиселява с концентрирана солна киселина, екстрахира се с диетилов етер, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум като се получава масло. Маслото се пречиства посредством колонна хроматография под налягане (силициев двуокис, 3:1, хексани-етилацетат с 5 % оцетна киселина). При този метод се получава желаната киселина (0.020 g, 24 %) като бял прах: т.т. 162.3-164.7°С. Ή NMR (aneroH-d6/300 MHz) 8.05 (s,lH), 7.90 (s,lH), 7.74 (d, lH,J=8.7Hz), 7.29 (d,lH,J=8.7Hz), 5.97(q,lH,J=6.8Hz). FABLRMS m/z361 (M-H). ESHRMSm/z361.0111 (M-H, Изчислено 361.0094).
ПРИМЕР 89
158
Ο
‘OH
6-(1,1 -Диметилетил)-2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-Зкарбонова киселина
4-ГегТ-Бутилфенол се превръща в съединението от заглавието по същия метод, който е описан в Пример 2: т.т. 170.6-173.2°С. ТН NMR (ацетон-сЦ/ЗОО MHz) 7.89 (s, 1Н), 7.5-7.4 (m,2H), 6.93 (d, lH,J=8.4Hz),
5.76 (q, lH,J=7.2Hz), 1.3 (s,9H). Елементен анализ: Изчислено за
Ci5Hi5F3O3: С-60.00; Н-5.04. Намерено: С-59.93; Н-5.12.
ПРИМЕР 90
5-(Хидроксиметил)-8-метил-2-(триф.тгуорметил)~2Н-пирано[2,3-с] пиридин-3-карбонова киселина
3-Хидроксиметил-5-метил-4-формилпиридин се превръща в съединението от заглавието по същия метод, който е описан в Пример 1: т.т. 76.1-80.1°C. ХН NMR (ацетон-сЦ/300 MHz) 8.15 (s,2H), 5.93 (q,lH,J= 7.2Hz), 1.3 (s,9H), 5.30 (br s,lH), 4.79 (br s,lH), 2.41 (s,3H). ESHRMS m/z 288.0485 (M+H, Изчислено 288.0483).
ПРИМЕР 91 “OH
159
2-(Трифлуорметил)-6- [(трифлу орметил) тио j -2Н-1 -бензопиран-3карбонова киселина
4-(Трифлуорметокси)фенол се превръща в 5-(трифлуорметокси) салицилалдехид по същия метод, който е описан в Пример 2, Етап 1. 5(Трифлуорметокси) салицилалдехид се превръща в съединението от заглавието по същия метод, който е описан в Пример 11, Етапи 2 и 3: т.т.
139.1-143,2°С. NMR (ацетон-ф/ЗОО MHz) 7.95 (s,lH), 7.88 (d, 2H,J= 2.4Hz), 7.71-7.75 (m,lH), 6.93 (d, lH,J=8.7Hz), 5.91 (q,lH, J=6.9Hz).
Елементен анализ: Изчислено за Ci2H6O3F3S: С-41.87; Н-1.76. Намерено: С-41.94; Н-1.84.
ПРИМЕР 92
ΌΗ
6-(Трифлуорметил)-6Н-1,3-диоксоло[4,5^][1]бензо11иран-7- карбонова киселина
4-1ег1-Бутилфенол се превръща в съединението от заглавието по същия метод, който е описан в Пример 2: т.т. 245.8-247.8°С. ТН NMR (ацетон-бб/ЗОО MHz) 7.77 (s,lH), 6.95 (s,lH), 6.12 (s,lH), 6.05 (d, 2H,> 0.90Hz), 5.91 (q,lH, J=7.2Hz). Елементен анализ: Изчислено за C12H7O5F3: С-50.01; Н-2.45. Намерено: С-50.02; Н-2.50.
ПРИМЕР 93 он
OEt
160
8-Етокси-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопзран-З-карбонова киселина
2-Етоксифенол се превръща в 3-етоксисалицилалдехид по същия метод, който е описан в Пример 11, Етап 1. З-Етоксисалицилалдехид се превръща в съединението от заглавието по същия метод, който е описан в Пример 1: т.т. 159.4-160.9°С. *Н NMR (ацетон-сЦ/300 MHz) 7.86 (s, 1Н), 6.97-7.14 (m, ЗН), 5.83 (c|h.f,1H,J=7.2Hz), 4.12 (q,2H,J=7.2Hz), 1.38 (t,3H,J=7.2Hz). FABHRMS m/z 289.0656 (M+H, Изчислено 289.0686). Елементен анализ: Изчислено за С^НцРзОд: С-54.17; Н-3.85. Намерено: .С-54.06; Н-3.83.
ПРИМЕР 94
6-Хлор-2,7-бис(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина
4-Хлор-3-(трифлуорметил)фенол се превръща в съединението от заглавието по същия метод, който е описан в Пример 11: т.т. 180.9182.4°С. *Н NMR (ацетон-ф/ЗОО MHz) 7.96 (s,lH), 7.84 (s,lH), 7.47 (s,lH), 5.96 (q,lH,J=6.8Hz), 2.20 (s,lH). FABLRMS m/z 345 (M-H). FABHRMS m/z 344.9767 (M-H, Изчислено 344.9753). Елементен анализ: Изчислено за C12H5C1F6O3: С-41.58; Н-1.45; С1-10.23. Намерено: С-41.57; Н-1.50; С1-10.33.
ПРИМЕР 95 ''ό о
161
5-Метокси-2-(трифлуорметил) -2Н-1 -бскзолиран-л-карбонова киселина
6-Метоксисалицилалдехид се превръща в съединението от заглавието по същия метод, който е описан в Пример 11, Етапи 2 и 3: т.т.
204.5-206.7°С. JHNMR (ацетон^ЗОО MHz) 8.08 (s,lΗ), 7.38 (dd, 1H, J=8.5,8.3Hz), 6.74 (d,lH, J=8.5Hz), 6.65 (d,lH, J=8.3Hz), 5.80 (q,lH,J= 7.2Hz), 3.94 (s,3H). FABLRMS m/z 273 (M-H). EIHRMS m/z 274.0444 (M+, Изчислено 274.0453). Елементен анализ: Изчислено за C12H9F3O4: С-52.57; Н-3.31. Намерено: С-52.47; Н-3.34.
ПРИМЕР 96
6-Бензоил-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина
Етап 1: Получаване на етил 6-бензоил-2-(трифлуорметил)-2Н-1бензопиран-3-карбоксилат
Етил 2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-3-карбоксилат (Пример 10, Етап 1) (1.59 g, 5.8 mmol) се разтваря в 1,2-дихлоретан (3 ml) и се прибавя при 0°С към суспензия на алуминиев хлорид (2.59 g, 19.4 mmol) в 1,2-дихлоретан (3 ml). Прибавя се разтвор на бензоилхлорид (1.01 g, 7.2 mmol) в 1,2-дихлоретан (3 ml) и реакционната смес се нагрява до 80°С и се разбърква в продължение на 4 часа. Разтворът се излива в 3N солна киселина и лед и се екстрахира с етилацетат. Етилацетатните слоеве се смесват, промиват се с 3N солна киселина, наситен разтвор на натриев бикарбонат и разсол, сушат се над магнезиев сулфат и се кон
162 центрират под вакуум. Суровият естер сс пречиства' посредством колонна хроматография под налягане над силикагел (с 1:9 етилацетат/хексан като елуент) до получаване на естера като бяло кристално твърдо вещество (0.26 g, 12%):т.т. 114.7-116.1°С. ТН NMR (CDCl^OOMHz)7.82 (dd,lH, J=8.5Hz, 2.0 Hz), 7.76 (m,4H), 7.61 (m,lH), 7.50 (m,2H), 7.09 (d, 1H, J=8.7Hz), 5.79 (q,lH, J=6.8Hz), 4.34 (m,2H), 1.36 (t,3H, J=7.2Hz). Етап 2: Получаване на 6-бензоил-2-(трифлуорметилУ2Н-1-бензопиранЗ-карбонова киселина , Естерът от Етап 1 (0.24 g, 0.64 mmol) се разтваря в тетрахидрофуран (2 ml) и етанол (2 ml), третира се с 2.5N натриева основа (1.5 ml, 3.8 mmol) и се разбърква при стайна температура в продължение на 4.3 часа. Реакционната смес се концентрира под вакуум, подкиселява се с 3N солна киселина до получаване на твърдо вещество. Твърдото вещество се отделя чрез филтруване и се прекристализира от етанол-вода до получаване на бяло твърдо вещество (0.14 g, 64 %): т.т. 269.8-270.8°С. 2Н NMR(ацетон-буЗОО MHz) 8.04 (s,lH), 7.99 (d,lH, J=2.0Hz), 7.88 (dd,lH, J=8.5Hz, 2.0 Hz), 7.79 (m,2H), 7.68 (m,lH), 7.57 (m,lH), 7.23 (d,lH, J= 8.6Hz), 5.98 (q,lH,J= 7.0Hz). FABLRMS m/z 347 (M-H). ESHRMS m/z 347.0560 (M-H, Изчислено 347.0531). Елементен анализ: Изчислено за СиНпЕзОд: С-62.08; Н-3.18. Намерено: С-61.48; Н-3.22.
ПРИМЕР 97
6-(4-Хлорбензоил)-2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-Зкарбонова киселина
163
2Н-1-бензопиран-3-карооновата киселина сс получава по същия метод, който е описан в Пример 96: т.т. 268.3-269.4°С. NMR (ацетон06/300 MHz) 8.03 (s,lH), 7.99 (d,lH, J=2.0Hz), 7.89 (dd,lH, J=8.5Hz, 2.0 Hz), 7.81 (d,3H, J=8.5Hz), 7.62 (d,2H, J=8.5Hz), 7.23 (d,lH, J= 8.5Hz),
5.98 (q,lH,J= 7.1Hz). FABLRMS m/z 381 (M-H). ESHRMS m/z 381.0135 (M-H, Изчислено 381.0141). Елементен анализ: Изчислено за C18H10ClF3O4: С-56.49; Н-2.63; С1-9.26. Намерено: С-56.35; Н-2.66; С1-9.34.
6-(4-Хидроксибензоил)-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-Зкарбонова киселина
2Н-1-бензопиран-3-карбоновата киселина се получава по същия метод, който е описан в Пример 96: т.т. 234.0-239.5°С. !Н NMR (ацетонс!б/300 MHz) 8.03 (s,lH), 7.92 (d,lH, J=2.0Hz), 7.83 (dd,lH, J=8.5Hz, 2.0 Hz), 7.74 (d,2H, J=8.7Hz), 7.20 (d,lH, J=8.5Hz), 7.00 (d,lH, J= 8.7Hz),
5.94 (q,lH,J= 7.1Hz). ESHRMS m/z 363.0471 (M-H, Изчислено 363.0480).
ПРИМЕР 99
6-Фенокси-2-(трифлгуорметил)-2Н-1-бензопиран-З-карбонова киселина
164
4-Феноксифенол се превръща в 5-фенокснсалицилалдехид по съ-щия метод, който е описан в Пример 2, Етап 1. 5-Феноксисалицилалде-хид се превръща в съединението от заглавието по същия метод, който е описан в Пример 11, Етапи 2 и 3: т.т. 184.9-186.4°С. !Н NMR (ацетонd6/300 MHz) 7.90 (s,lH), 7.39 (m,2H), 7.20 (d,lH, J=2.0Hz), 7.08 (m,3H), 7.02 (m,2H), 5.98 (q,lH,J= 7.2Hz). FABLRMS m/z 335 (M-H). FABHRMS m/z 337.0663 (M+H, Изчислено 337.0687). Елементен анализ: Изчислено за С17НцЕзО4: С-60.72; Н-3.30. Намерено: С-60.62; Н-3.29.
ПРИМЕР 100
8-Хлор-6-(4-хлорфенокси)-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-3карбонова киселина
Етап 1: Получаване на 5-феноксисалицилалдехид
Етилмагнезиев бромид (67.5 ml от приблизително 3.0М разтвор в диетилов етер, 202.5 mmol) се прибавя към толуен (50 ml). Прибавя се разтвор на 4-феноксифенол (25.00 g, 134.26 mmol) в диетилов етер (35 ml), в резултат на което се отделя газ. Реакционната смес се нагрява до 80°С, при което диетиловият етер дестилира. Прибавят се толуен (300 ml), хексаметилфосфорен триамид (23.4 ml, 24.059 g, 134.26 mmol) и параформалдехид (10.07 g, 335.65 mmol) и реакционната смес се нагрява до 85°С в продължение на 4 часа. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и се подкиселява с 2N солна киселина. Получените слоеве се разделят и органичната фаза се отделя. Органичната фаза се промива с разсол. Смесените водни фази се екстрахират с метиленхлорид. Органичните фази се смесват, сушат се над магнезиев сулфат, фил165 труват се и се концентрират под вакуум до получаване на жълто масло. Маслото се пречиства посредством колонна хроматография под налягане над силициев двуокис (етилацетат/хексани, 5:95). При концентриране под вакуум на желаните фракции, се получава салицилалдехид като бледожълт прах (12.0 g, 42 %) с подходяща чистота за използване в следващите етапи.
Етап 2: Получаване на 3-хлор-5-(4-хлорфенокси)салицилалдехид
При разбъркване, към разтвор на салицилалдехид (Етап 1) (0.981 g, 4.58 mmol) в оцетна киселина (20 ml) през тръбичка се пропуска газообразен хлор, докато присъства жълтияТЦвят на хлора. След разбъркване в продължение на 4 часа при стайна температура, в реакционната смес се пропуска азот и се разрежда с вода (50 ml). Получената маслена суспензия се екстрахира с метиленхлорид. Метиленхлоридната фаза се промива с разтвор на натриев бисулфит, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум до получаване на дихлорирания салицилалдехид като жълто масло (0.66 g, 51 %) с подходяща чистота за използване в следващите етапи без по-нататъшно пречистване.
Етап 3: Получаване на етил 8-хлор-6-(4-хлорфенокси)-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-3-карбоксилат
Смес на дихлориран салицилалдехид (Етап 2) (0.66 g, 2.3 mmol), триетиламин (0.49 g, 4.8 mmol) и етил 4,4,4-трифлуоркротонат (0.59 g,
3.5 mmol) в диметилсулфоксид (5 ml) се нагрява до 85°С в продължение на 3.5 часа. Реакционната смес се оставя да се охлади до стайна температура и се разрежда с етилацетат (50 ml). Получената смес се промива с 3Nсолна киселина (50 ml), воден разтвор на калиев карбонат (10 тегл. %, 2 х 30 ml) и разсол. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум до получаване на кафяво масло. Маслото се пречиства посредством колонна хроматография под на
166 лягане над силициев двуокис (еталацетат/хексани, 1 У) до получаване на заместен 2Н-1-бензопиран (0.39 g, 39 %) с подходяща чистота за използване в следващите етапи без по-нататъшно пречистване.
Етап 4: Получаване на 8-хлор-6-(4-хлорфенокси)-2-(трифлуорметил)2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина
Към разтвор на заместен 2Н-1-бензопиран етилов естер (Етап 3) (0.37 g, 0.85 mmol) в етанол-тетрахидрофуран (4 ml, 1:1) се прибавя разтвор на натриева основа (2 ml, 2.5N, 5 mmol). След разбъркване в Продължение на 6 часа, сместа се концентрира под вакуум. При подкиселяване на сместа с 3N солна киселина се получава твърдо вещество, което се отделя чрез филтруване под вакуум. Това твърдо вещество се прекристализира от етанол-вода до получаване на съединението от заглавието като жълти кристали (0.134 g, 38 %): т.т. 227.8-228.9°С. ГН NMR (ацетон-ф/ЗОО MHz) 7.93 (s,lH), 7.42 (d,2H>8.9Hz), 7.24 (s,2H),
7.12 (d,2H, J=8.9Hz), 5.97 (q,lH,J= 7.1Hz). FABLRMS m/z 403 (M-H). FABHRMS m/z 405.9790 (M+H, Изчислено 405.9801). Елементен анализ: Изчислено за СпН^адОд + 2.33% Н2О: С-49.22; Н-2.45. Намерено: С-49.19; Н-2.27.
ПРИМЕР 101
2-(Трифлуорметил)-6- [4-(трифлгуорметил)фенокси] -2Н-1 бензопиран-3-карбонова киселина
4-(4-Трифлуорметилфенил)фенол се превръща в 5-(4-трифлуорметилфенил)салицилалдехид по същия метод, който е описан в Пример 2, Етап 1. 5-(4-трифлуорметилфенил)салицилалдехидът се превръща в съ
167 единението от заглавието по същия метод, който е слисан в Пример 11, Етапи 2 и 3: т.т. 153.5-154.4°С. ]НNMR (ацетон-сЦ/300 MHz) 7.91 (s, 1Н), 7.71 (d,2H,J=8.9Hz), 7.33 (s,lH,J=2.8Hz), 7.15 (m,4H), 5.86 (q,lH,J= 7.1Hz). FABLRMS m/z 403 (M-H). FABHRMS m/z 403.0399 (M-H, Изчислено 403.0405). Елементен анализ: Изчислено за CjgHioFgOz;: С-53.48; Н-2.49. Намерено: С-53.52; Н-2.55.
ПРИМЕР 102
8-(1 -Метилетил)-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина
4-(4-Метоксифенил)фенол се превръща в съединението от заглавието по същия метод който е описан в Пример 2: т.т. 210.5-211.5°С. Ή
NMR (aneTOH-d^/SOO MHz) 7.86 (s,lH), 7.35 (d,lH,J=7.7Hz), 7.28 (s,lH, J=7.5 Hz), 7.04 (ί,ΙΗ, J=7.7Hz), 5.85 (q,lH>J=7.2Hz), 7.28 (sept,lH, >7.1 Hz), 1.25 (d,6H,J=7.1Hz). Елементен анализ: Изчислено за С58.74; Н-4.58. Намерено: С-58.65; Н-4.60.
ПРИМЕР 103
6-Хлор-8-(1 -метилетил)-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-Зкарбонова киселина
168
8-( 1 -Метилетил )-2-( трифлуор7«етал)-2Н-1 -бехзоп иран-3-карбонова киселина (Пример 6) се превръща в съединението от заглавието по същия метод, който е описан в Пример 9: т.т. 185.4-189.2°С. ХН NMR (ацетон-аб/300 MHz) 7.87 (s,lH), 7.38 (d,lH,J=2.4Hz), 7.34 (d,lH, J=2.4 Hz), 5.90 (q,lH,J= 7.3Hz), 3.31 (m,lH), 1.24 (d,6H,J=6.8Hz), Елементен анализ: Изчислено за C15H14CIF3O3: С-52.43; Н-3.77; С1-11.05. Намерено: С-52.58; Н-3.79; С1-10.96.
ПРИМЕР 104
I
6-(4-Хлорфенокси)-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-Зкарбонова киселина
2Н-1-бензопиран-3-карбоновата киселина се получава от 6-фенокси-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-З-карбонова киселина (Пример 99), като изходен материал, по същия метод, който е описан в Пример 9: т.т. 140.5-142.5°С. JH NMR (ацегон-d^OO MHz) 7.90 (s,lH), 7.39 (d, 2H,J=9.1Hz), 7.25 (d,lH,J=2.6Hz), 7.01-7.15 (m,4H), 5.85 (q,lH,J=7.2 Hz). FABLRMS m/z 370 (M-H). ESHRMS m/z 369.0130 (M-H, Изчислено 369.0141). Елементен анализ: Изчислено за C17H10CIF3O4 + 0.96% Н2О: С-54.55; Н-2.80. Намерено: С-54.38; Н-2.90.
ПРИМЕР 105
169
8-Хлор-2-(трифлуорметил)-6- [4 (трифлузрметил)фсяокси] -2Н-1 бензопиран-З-карбонова киселина
Бензопиран-З-карбоновата киселина се получава от 2-(трифлуорметил)-6-[4-(трифлуорметил)фенокси]-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина (Пример 101), като изходен материал, по същия метод, който е описан в Пример 100: т.т. 223.7-226.0°С. UNMR (ацетон^б/ЗОО MHz)
7.94 (s,lH), 7.74 (d,2H,J=8.5Hz), 7.35 (m,2H), 7.25 (d,2H, J=8.5Hz), 6.00 (q,lH,J= 7.0Hz). FABLRMS m/z 437 (M-H). ESHRMS m/z 437.0000 (M-H, Изчислено 437.0015). Елементен анализ: Изчислено за Ci8H9ClF6O4: С49.28; Н-2.07; С1-8.08. Намерено: С-49.42; Н-2.12; С1-8.17.
... 2*Хидроксидибензофуран се превръща в съединението от заглавието по същия метод, който е описан в Пример 2: т.т. 253.5-254.6°С. ]Н NMR (ацетон^б/ЗОО MHz) 8.54 (s,lH), 8.23 (d,lH,J=7.5Hz), 7.71 (s,lH), 7.62 (тДН), 7.50 (т,1Н), 7.23 (d,lH, J=8.9Hz), 5.95 (q,lH,J= 7.3Hz). FABLRMS m/z 333 (M-H). ESHRMS m/z 333.0401 (M-H, Изчислено 333.0375). Елементен анализ: Изчислено за C17H9CI2F3O4: С-61.09; Н2.71. Намерено: С-60.95; Н-2.80.
ПРИМЕР 107
6-Хлор-8-циано-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-З-карбонова киселина
170
Етап 1: Получаване на етил 6-щюо-8-(хидроксииминометил)-2(трифлуормеп1л>2Н-1 -бензопиран-3-карбоксилат
Хидроксиламин хидрохлорид (1.30 g, 18.7 mmol), натриев ацетат (1.50 g, 19.4 mmol) и смес на етанол-вода (80:20, 15 ml) се разбъркват при стайна температура в продължение на 0.4 часа. Алдехидът (Пример 76, Етап 3) (3.07 g, 9.0 mmol) се разтваря в разтвор на етанол-вода (4:1, 25 ml), прибавя се към тази смес и се разбърква при 100°С в продължение на 1 час. Реакционната смес се филтрува на горещо и филтратът се оставя да се охлади до стайна температура. Във филтрата се получават оранжеви кристали, които се отделят чрез филтруване под вакуум. Твърдото вещество се разтваря в етилацетат и разтворът се промива с вода и разсол, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Полученото твърдо вещество се прекристализира от етилацетатхексан до получаване на оксима като червеникавокафяв прах (1.50 g, 47 %): т.т. 186.6-187.6°С. хН NMR (ацегон-ф/ЗОО MHz) 10.87 (s,lH), 8.34 (s,lH), 7.90 (s,lH), 7.77 (d,lH,J=2.6Hz), 7.60 (d,lH, >2.6Hz), 6.02 (q,lH, J=7.1Hz), 4.35 (m,2H), 1.34 (t,3H,J=7.0Hz).
Етап 2: Получаване на етил 6-хлор-8-циано-2-трифлуорметил-2Н-1бензопиран-3-карбоксилат
Оксимът от Етап 1 (0.61 g, 1.7 mmol) и оцетен анхидрид (6 ml) се разбъркват при 140°С в продължение на 6.3 часа. Реакционната смес се излива във вода, екстрахира се с етилацетат, промива се с наситен разтвор на натриев бикарбонат и разсол, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум до получаване на кафяво масло (1.09 g). Маслото се пречиства посредством колонна хроматография под налягане (10:1; хексани:етилацетат) до получаване, при концентриране, на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (0.51 g, 88 %): т.т.
114.6-115.6°С. !Н NMR (CDCVSOO MHz) 7.65 (s,lH), 7.53 (d,lH,J=2.4
171
Hz), 7.44 (d,lH, J=2.4Hz), 5.87 (q,lH, J=6.4Hz), 4.36 (m,2H), 1.37 (ζ3Η, J=6.5Hz).
Етап 3: Получаване на 6-хлор-8-циано-2-(трифлуорметил)-2Н-1бензопиран-З-карбонова киселина
Естерът от Етап 2 (0.51 g, 1.5 mmol) се разтваря в тетрахидрофу*ран (5 ml) и етанол (5 ml), третира се с 2.5N натриева основа (1.2 ml, 3.0 mmol) и се разбърква при стайна температура в продължение на 1.5 ча-са. Реакционната смес се концентрира под вакуум, подкиселява се с 3N солна киселина, екстрахира се с етилацетат, промива се с вода и разсол, суши се над магнезиев сулфат, концентрира се под вакуум и се прекристализира от диетилов етер/хексан до получаване на бял прах (0.10 g, 21 %): т.т. 238.1-239.7°С. *Н NMR (ацетон-^ЗОО MHz) 7.97 (s,lH), 7.92 (d,lH,J=2.4Hz), 7.89 (d, lH,J=2.4Hz), 6.14 (q,lH,J=6.6Hz). FABLRMS m/z 302 (M-H). ESHRMS m/z 301.9819 (M-H, Изчислено 301.9832). Елементен анализ: Изчислено за C12H5C1F3NO3: С-47.47; H-1.66;N-4.61. Намерено: С-47.41; Н-1.70; N-4.55.
ПРИМЕР 108
6-Хлор-8-[(хидроксиимино)метил] -2-(трифлуорметил)-2Н-1 бензопиран-З-карбонова киселина
2Н-1-бензопиран-3-карбоновата киселина се получава от етиловия естер (Пример 107, Етап 2) по същия метод, който е описан в Пример 1, Етап 2: т.т. 246.9-247.9°С. ХН NMR (aneroH-d^OO MHz) 10.90
172 (brs,lH), 8.35 (s.lH), 7.92 (s,lE), 7.78 (d,lH>2.6Hz), 7.61 (d, 1H,>2.6 Hz), 5.98 (q,lH,J=7.0Hz). FABLRMS m/z 320 (M-H). ESHRMS m/z 319.9959 (M-H, Изчислено 319.9937). Елементен анализ: Изчислено за C12H7C1F3NO4: С-44.81; H-2.19;N4.35. Намерено: С-44.92; Н-2.25; N-4.26.
ПРИМЕР 109
6-Хлор-8-(хидроксиметил)-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-3карбонова киселина
2Н-1-бензопиран-3-карбоновата киселина се получава от карбоновата киселина (Пример 76, Етап 4), като изходен материал, по същия метод, който е описан в Пример 80: т.т. 174.6-178.9°С. !Н NMR (ацетонde/300 MHz) 7.90 (s,lH), 7.57 (d,lH,J=2.6Hz), 7.47 (d, 1H,J=2.6 Hz), 5.87 (q,lH,J=7.0Hz), 4.70 (s,2H). FABLRMS m/z 309 (M+H). ESHRMS m/z 306.9981 (M-H, Изчислено 306.9985). Елементен анализ: Изчислено за Ci2HgClF3O3(3.81Tern.% Н2О): С-47.37; Н-3.08. Намерено: С-47.33; Н-2.82.
ПРИМЕР 110
CI
173
8-(1Н-Бекзимидазол-2-ил)-б-к/юр-2-(£риф.гуорметнл)-2Н-1бензопкран-3-карбонова киселина
Етап 1: Получаване на етил 8-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-хлор-2(трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-3-карбоксилат
Разтвор на алдехид (Пример 76, Етап 3) (0.33 g, 0.99 mmol) и 1.2фенилендиамин (0.11 g, 1.02 mmol) в нитробензол (20 ml) се нагрява до 150°С в продължение на 1.8 часа. Реакционната смес се екстрахира с етилацетат, промива се с разсол, суши се над магнезиев сулфат, концентрира се под вакуум и се пречиства посредством колонна хроматография под налягане (с 9:1 хексани:етилацетат като елуент) до получаване на естера като кафяво твърдо вещество (0.18 g, 43 %), което се използва в следващия етап без по-нататъшно пречистване.
Етап 2: Получаване на 8-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-хлор-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-З-карбонова киселина
Естерът от Етап 1 (0.18 g, 1.5 mmol) се разтваря в тетрахидрофуран (5 ml) и етанол (5 ml), третира се с 2.5N натриева основа (2.6 ml, 6.5 mmol) и се разбърква при стайна температура в продължение на 1.7 часа. Реакционната смес се концентрира под вакуум, подкиселява се с 3N солна киселина, филтрува се и се прекристализира от етанол-вода до получаване на червенокафяво твърдо вещество (0.09 g, 52 %): т.т. >300°С. Ή NMR (ацетон-сЦ/ЗОО MHz) 8.59 (d»lH,J=2.6Hz), 8.03 (s,lH),
7.73 (d, 1H,J=2.6 Hz), 7.67 (brs,2H), 7.28 (m,2H), 6.13 (q,lH,J=6.8Hz). FABLRMS m/z 395 (M-H(37C1}). ESHRMS m/z 393.0262 (M-H, Изчислено 393.0254). Елементен анализ: Изчислено за Ci8Hi0C1F3N2O3 (2.88тегл.% Н2О): С-53.19; Н-2.80; Ν-6.89. Намерено: С-53.22; Н-2.90; N-6.80.
ПРИМЕР Ш
174
7-(1,1 -Диметилетил)-2-(пентафлуоретил)-2Н-1 -бензопиран-3карбонова киселина
Етап 1: Получаване на етил 3-хидрокси-4.4.5,5.5-пентафлуорпентаноат
Разтвор на етил 4,4,5,5,5-пентафлуор-З-оксо-пентаноат (41.32 g, 0.18 mol) в диетилов етер (70 ml) се охлажда до 0°С и се третира с натриев борхидрид (7.09 g, 0.19 mol). Реакционната смес се оставя да се стопли до стайна температура и се разбърква в продължение на 2 часа преди да се фиксира с 1N солна киселина (200 ml). Слоевете се разделят и водният слой се екстрахира с диетилов етер. Събраните органични слоеве се промиват с 1N солна киселина и разсол, сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират под вакуум до получаване на хидроксиестера като бистро масло (46.40 g), което се използва в следващия етап без по-нататъшно пречистване.
Етап 2: Получаване на етил 4,4,5,5,5-пентафлуор-2-пентаноат
Хидрокси естерът от Етап 1 (46.40 g, 0.18 mol) се разбърква при 120°С с двуфосфорен петоокис (25.59 g, 0.09 mol) в продължение на 2.6 часа, след което се дестилира под вакуум (95 torr, 45-64°С) до получаване на естера като бистро масло (13.70 g, 35 %): NMR (CDClj/300 MHz) 6.78 (ш,1Н), 6.57 (dt,lH,J=15.9,2.0 Hz), 4.30 (q,2H,J=7.3Hz), 1.34 (t,3H, J=7.1Hz).
Етап 3: Получаване на етил 7-(1,1-димети лети л )-2-( пентафлуоретил )2Н-1 -бензопиран-3-карбоксилат
Смес на 44е1Т-бутилсалицилалдехид (Пример 8, Етап 1) (1.15 g,
6.4 mmol) и етилов естер от Етап 2 (1.59 g, 7.3 mmol) се разтварят в безводен диметилформамид (4 ml). При разбъркване се прибавя калиев карбонат (1.10 g, 9.0 mmol) и реакционната смес става силно червена.
175
Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 100 часа, подкиселява се с 3N солна киселина, разрежда се с етилацетат и се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат и разсол, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум до получаване на кафяво масло. Това масло се пречиства посредством колонна хроматография под налягане над силикагел при елуиране с 10 % етилацетат/хексани до получаване на жълто масло (1.72 g, 70 %): ЬН NMR (CDCI3/3OO MHz) 7.76 (s,lH), 7.14 (d,lH,J=8.1 Hz), 7.04 (dd,lH, ,J=8.1,1.8Hz), 6.94 (s,lH), 5.92 (dd,lH, J=22.4, 3.0Hz), 4.32 (m,2H), 1.35 (t,3H, J=7.2Hz), 1.30 (s,9H).
Етап 4: Получаване на 7-ПД-диметилетил)-2-('пента(Ьлуоретил)-2Н-1бензопиран-З-карбонова киселина
Естерът от Етап 3 (1.58 g, 4.20 mmol) се разтваря в тетрахидрофуран (3 ml) и етанол (3 ml), третира се с 2.5N натриева основа (2 ml, 5 mmol) и се разбърква при стайна температура в продължение на 23.3 часа. Реакционната смес се концентрира под вакуум, подкиселява се с 3N солна киселина до получаване на суспензия. Твърдото вещество се отделя чрез филтруване и се прекристализира от етанол-вода до получагване на жълто твърдо вещество (0.76 g, 52 %): т.т. 171.0-173.5°С. ХН NMR (ацегон^ЗОО MHz) 7.93 (s,lH), 7.39 (d,lH,J=8.1Hz), 7.18 (dd, 1H,J=8.1,1.8 Hz), 7.02 (s,lH), 6.01 (dd, 1H,J=23.1, 3.2 Hz), 1.32 (s,9H). FABLRMS m/z 351 (M+H). EIHRMS m/z 350.0945 (M+, Изчислено 350.0941). Елементен анализ: Изчислено за C}6Hi5F5O3: С-54.86; Н-4.32. Намерено: С-54.88; Н-4.32.
ПРИМЕР 112
176
6-Хлор-8-(метоксиметил)-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-3карбонова киселина £тап 1: Получаване на етил 6-хлор-8-(хидроксиметилУ2-(трифлуор- f мети л)-2Н-1 -бензопиран-З-карбоксилат
Суспензия на алдехида (Пример 76, Етап >) (4.78 g, 14.3 mmol) се
Λ охлажда до 0°С и се третира с натриев борхидрид (0.33 g, 4.8 mmol). Разтворът се разбърква в продължение на 10 минути, след което се фиксира с 3N солна киселина, екстрахира се с етилацетат, промива се с наситен разтвор на натриев бикарбонат и разсол, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум до получаване на кафяво твърдо вещество, което се филтрува през слбЙ от силикагел до получаване на алкохола като кафяво твърдо вещество (3.60 g, 75 %). *Н NMR (СОС13/ 300 MHz) 7.66 (S,1H), 7.41 (d,lH,J=2.4Hz), ΊΛΊ (<ЦН, J=2.4Hz), 5.75 (q, III, J=6.8Hz), 4.71 (s,2H), 4.33 (m,2H), 1.85 (bis,1H), 1.36 (t,3H, J=7. 1 Hz). Това твърдо вещество се използва л следващия етап без понататъшно пречистване.
Етап 2: Получаване на етил 6-хлор-8-(метоксиметил)-2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-З-каобоксилат
Алкохолът от Етап 1 (0.44 g, 1.3 mmol), сребърен трифлат (0.36 g,
1.4 mmol) и 2,б4е11-бутилпиридин (0.37 g, 1.9 mmol) се разтварят в метиленхлорид (3 ml), охлаждат се до 0°С и се третират с метилйодид (0.40 g, 2.8 mol). Реакционната смес се оставя да се стопли до стайна температура и се разбърква в продължение на 4.6 часа. Реакционната смес се филтрува през инфузорна пръст и филтратът се промива с 3N солна киселина, наситен разтвор на натриев бикарбонат и разсол, суши ' ’’ т*·' ipce пад магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум до получаване на кафяво масло. Това масло се пречиства посредствомколонна хроматография под налягане над силикагел при елуиране с 10 % етилацетат/хексани до получаване на заместен 2Н-1-бензопиран(0.19 g, 41 %) като т
бяло мазно твърдо вещество, което е подходящо за използване без понататъшно пречистване. JHNMR (CDCI3/ 300 MHz) 7.63 (s,lH), 7.39 (d,lH,J=2.6Hz), 7.13 (d,lH, J=2.6Hz), 5.72 (q,lH, J=6.8Hz), 4.44 (m,2H), 4.30 (m,2H), 3.41 (s,3H), 1.85 (brs,lH), 1.33 (t,3H, J=7.1Hz).
Етап 3: Получаване на 6-хлор-8-(хидроксиметил)-2Чтрифлуорметил)2Н-1-бензопиран-З-карбонова киселина
Естерът от Етап 2 се хидролизира по същия метод, който е опесан в Пример 1, Етап 2. Т.т. 166.7-168.0°С. Ή NMR (aneroH-d^OO MHz)
7.90 (s,lH), 7.50 (d,lH,J=2.6Hz), 7.46 (d, lH,J=2.4Hz), 5.92 (q, 1H, J=7.1 Hz), 4.49 (s,2H), 3.42 (s,3H). FABLRMS m/z 321 (M-H). ESHRMS m/z 321.0141 (M-H, Изчислено 321.0141). Елементен анализ: Изчислено за C13H10CIF3O4: С-48.39; Н-3.12. Намерено: С-48.45; Н-3.11.
6-Хлор-8-(бензилоксиметил)-2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиранЗ-карбонова киселина
2Н-1-бензопиран-3-карбоновата киселина се получава по същия метод, който е описан в Пример 112: т.т. 133.8-135.4°С. XHNMR (ацетон-бб/ЗОО MHz) 7.90 (s,lH), 7.54 (d,lH,J=2.6Hz), 7.51 (d, 1Н>2.4 Hz), 7.42 (m,5H), 5.91 (q, lH,J=7.1Hz), 4.68 (s,2H), 4.63 (s,2H). FABLRMS m/z 399 (M+H). ESHRMS m/z 397.0454 (M-H, Изчислено 397.0461). Елементен анализ: Изчислено за С^Н^СШзОд: С-57.23; Н3.54; С1-8.89. Намерено: С-57.34; Н-3.63; С1-8.77.
178
ПРИМЕР 114
6-Хлор-8-етенил-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина
Етап 1: Получаване на етенил 6-хлор-8-етенил-2-(трифлуорметил)-2Н-1бензопиран-3-карбоксилат , В облодънна колба от 100 ml, под азот, етил 8-бром-6-хлор2-три-флуорметил-2Н-бензопиран-3-карбоксилат (Пример 74, Етап 1) (2.21 g, 5.73 mmol) се разтваря в толуен (30 ml безводен реактив). Прибавя се тетракис(трифенилфосфин)паладии(0) (0.132 g, 0.115 mmol), последван от трибутилетиенилстанан (2.0 g, 6.31 mmol). .Полученият разтвор се нагрява до кипене в продължение на 5 часа. Реакционната смес се остахвя да се охлади до стайна температура, излива се в 50 ml 20% разтвор на амониев флуорид и се разбърква в продължение на 1 час. Прибавя се диетилов етер (100 ml) и сместа се промива с вода (2 х 50 ml). Органичината фаза се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се изпарява до получаване на жълто масло. Суровият материал се пречиства посредством колонна хроматография под налягане (0.5 % етилацетат в хексаини) до получаване на естера като жълто твърдо вещество (0.86 g, 45 %): т.т. 75.9-77.2°С. *Н NMR (CDCW 300 MHz) 7.64 (s,lH), 7.45 (d,lH,J=2.5 Hz), 7.12 (d,lH, J=2.6Hz), 6.92 (dd,lH, J=17.7, 11.3Hz), 5.81 (d,lH, J= 17.7Hz), 5.76 (q,lH, J=6.8Hz), 5.41 (d,2H, J=ll.lHz), 4.44 (m,2H),4.36-4.29 (m,2H), 1.36 (t,3H, J=7.3Hz). FABLRMS m/z 350.1 (M+NHZ). ESHRMS m/z 350.0796 (M+NH/, Изчислено 350.0771). Елементен анализ: Изчислено за C15H12C1F3O3 + 4.07% Н2О: С-51.95; Н-3.94. Намерено: С-51.67; Н-3.69.
179
Етап 2: Получаване на 6-хлор-8-етенил-2-(триа)ЛУорм&1ил)-2Н-1бензопиран-3-карбонова киселина
Естерът (Етап 1) (0.350 g, 1.05 mmol) се разтваря в разтвор на тетрахидрофуран:етилов алкохол:вода (7:2:1, 10 ml), третира се с натриева основа (0.46 ml, 1.05 mmol 2.5N разтвор) и се разбърква при стайна температура в продължение на 18 часа. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се разтваря във вода (10 ml). Прибавя се диетилов етер (10 ml) и сместа се подкиселява с концентрирана солна киселина. Слоевете се разделят и водната фаза се екстрахира с диетилов етер (2x10 ml). Органичните фази се събират, сушат се над магнезиев сулфат, филгруват се и се изпаряват до получаване на жълто масло, което се прекристализира в диетилов етер-хексан до получаване на съединението от заглавието като жълто твърдо вещество (0.288 g, 90 %): т.т.
183.2-185.8°С. Ή NMR (CDCI3/ 300 MHz) 7.77 (s,lH), 7.49 (d,lH,J=2.2 Hz), 7.16 (d,lH> J=2.4Hz), 6.93 (dd,lH, J=17.7,11.3Hz), 5.82 (d,lH, J= 17.7Hz), 5.74 (q,lH, J=6.9Hz), 5.43 (d,2H, J=ll.lHz). FABLRMS m/z 303 (M-H). ESHRMS m/z 303.0014 (M-H, Изчислено 303.003582). Елементен анализ: Изчислено за С1зН8С1Р30з+ 1.58% Н2О: С-50.44; Н-2.78.. Намерено: С-50.42; Н-2.65.
ПРИМЕР 115
6-Хлор-8-етинил-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-З-карбонова киселина
2Н-1-бензопиран-3-карбоновата киселина се получава по същия метод, който е описан в Пример 114: т.т. 186.2-189.0°С. XHNMR (aneTOH-d6/300 MHz) 7.87 (s,lH), 7.60 (d,lH,J=2.4 Hz), 7.51 (d,lH,
180
J=2.4Hz), 5.95 (q,lH, J=7.0Hz), 4.02 (s,lH). FABLRMS m/z 301 (M-H).
ESHRMS m/z 300.9875 (M-H, Изчислено 300.9879). Елементен анализ:
Изчислено за C13H6C1F3O3: С-51.59; Н-2.00; С1-11.71. Намерено: С-51.26; Н-2.06; С1-11.40.
ПРИМЕР 116
6-Хлор-8-(2-тиенил)-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-3карбонова киселина
2Н-1-бензопиран-3-карбоновата киселина се получава по същия метод, който е описан в Пример 114: т.т. 257.5-258.8°С. 1HNMR (ацетон-аб/ЗОО MHz) 7.91 (s,lH), 7.79 (d,lH,J=2.4 Hz), 7.74-7.72 (m,lH), 7.62-7.61 (m,lH), 7.51 (d,lH, J=2.4Hz), 7.19-7.16 (m,lH), 6.04 (q,lH, J=7.1Hz). FABLRMS' m/z 359 (M-H). ESHRMS m/z 358.9747 (M-H, Изчислено 358.9756). Елементен анализ: Изчислено за C15H8C1F3O3S: С-49.94; Н-2.24; Cl-9.83; S-8.89. Намерено: С-50.26; Н-2.45; С1-9.72;
S-9.00.
ПРИМЕР 117
6-Хлор-8-(2-фуранил)-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-3карбонова киселина
181
2Н-1-бензопиран-3-карбоновата киселина се получава по същия метод, който е описан в Пример 114: т.т. 171.5-173.3°C. XHNMR (ацетон-Нб/ЗОО MHz) 7.93 (s,lH), 7.82 (d, 1Н,J=2.6 Hz), 7.72-7.71 (m,lH), 7.50 (d,lH, J=2.6Hz), 7.16 (d,lH, J=2.4Hz), 6.65-6.63 (m,lH), 6.11 (q,lH, J=7.1Hz). FABLRMS m/z 343 (M-H). ESHRMS m/z 342.9995 (M-H, Изчислено 342.9985). Елементен анализ: Изчислено за C15H8CIF3O4 +1.31% Н2О: С-51.59; Н-2.46; С1-10.15. Намерено: С-51.57; Н-2.33; С1-10.14.
ПРИМЕР 118
6-Х лор-8-(5-хлор-1 -пентинил)-2-(трифлуорметил)-2Н-1 бензопиран-З-карбонова киселина
Етап 1: Получаване на етил 6-хлор-8-(5-хлор-1-пентинил)-2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-З-карбоксилат
Етил 6-хлор-8-йод-2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-З-карбоксилат (Пример 73, Етап 2) (1.50 g, 3.47 mmol), тетракис(трифенилфос• фин)паладий(О) (0.2 g, 0.174 mmol), меден(1) йодид (0.066 g, 0.347 mmol) и триетиламин (1.05 g, 10.4 mmol), се разтварят в толуен (50 ml). Чрез спринцовка се прибавя 5-хлор-1-пентин (0.53 g, 5.50 mmol) и сместа се разбърква в продължение на 18 часа при стайна температура. Реакционната смес се разрежда с диетилов етер (50 ml), екстрахира се с 0.5N солна киселина (2 х 25 ml) и вода (2 х 25 ml). Органичната фаза се суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се изпарява до. получаване на оранжево масло. Суровият материал се пречиства посредством ко182 лонна хроматография под налягане в 2 % етилацетат в хексан. При прекристализиране от хексан се получава естерът като бяло твърдо вещество (0.96 g, 68 %): т.т. 84.8-85.9°С. Д NMR (CDCiy 300 MHz) 7.61 (s,lH), 7.33 (d,lH,J=2.6 Hz), 7.14 (d, 1H, J=2.6Hz), 5.79 (q,lH, J=6.7Hz), 4.37-4.29 (m,2H), 3.75 (t,2H, J=6.7Hz), 2.67 (t,2H, J=6.7Hz), 2.11-2.03 (m,2H), 1.35 (t,3H. J=7.2Hz). FABLRMS m/z 424.1 (M+W). ESHRMS m/z 424.0694 (M+NH/, Изчислено 424.0694). Елементен анализ: Изчислено за C18H15C12F3O3: С-53.09; Н-3.71; С1-17.41. Намерено: С53.02; Н-3.90; С1-17.63.
Етап 2: Получаване на 6-хлор-8-(5-хлор-1-пентинил)-2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина
Естерът (Етап 1) (0.500 g, 1.23 mmol) се разтваря в тетрахидрофуран:етилов алкохол:вода (7:2:1, 10 ml). Третира се с натриева основа (0.49 ml, 1.23 mmol 2.5N разтвор) и се разбърква при стайна температура в продължение на 18 часа. Разтворителят се изпарява и остатъкът се разтваря във вода (10 ml). Прибавя се диетилов етер (10 ml) и сместа се подкиселява с концентрирана солна киселина. Органичният слой се отделя и водната фаза се екстрахира с диетилов етер (2x10 ml). Събраните екстракти се сушат над магнезиев сулфат, филтруват се и се изпаряват до получаване на жълто масло, което се прекристализира в диетилов етер-хексан до получаване на съединението от заглавието като жълто твърдо вещество (0.371 g, 80 %): т.т. 154.4-156.4°С. ХН NMR (ацетонd^'300 MHz) 7.88 (s,lΗ), 7.53 (d,lH,J=2.4 Hz), 7.44 (d,lH, J=2.4Hz), 5.94 (q,lH, J=7.1Hz), 3.83 (t,2H, J=6.5Hz), 2.68 (t,2H, J=6.8Hz), 2.12-2.04 (m,2H). ESLRMS m/z 377 (M-H). ESHRMS m/z 376.9930 (M-H, Изчислено 376.9959). Елементен анализ: Изчислено за С16НнС12РзО3 +1.18% Н2О: С-50.08; Н-3.03; С1-18.48. Намерено: С-50.11; Н-2.73; C1-1S.28.
183
ПРИМЕР 119
6-Хлор-8-(1 -пентинил)-2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-Зкарбонова киселина
2Н-1-бензопиран-3-карбоновата киселина се получава по същия метод който е описан в Пример 118: т.т. 168.1-171.2°С. XHNMR (CDCl/SOO MHz) 7.75 (s,lH), 7.37 (d,lH,J=2.6 Hz), 7.15 (d,lH, J=2.4Hz),
5.77 (q,lH, J=6.7Hz), 2.44 (t,2H, J=6.9Hz), 1.68-1.61 (m,2H), 1.07 (t,3H, J=7.25Hz). FABLRMS m/z 345 (M+H). ESHRMS m/z 343.0373 (M-H, Изчислено 343.0349). Елементен анализ: Изчислено за Ci6H12C1F3O3 +0.69% Н2О: С-55.36; Н-3.56. Намерено: С-55.21; Н-3.62.
ПРИМЕР 120
' 6-Хлор-8-(фенилетинил)-2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-Зкарбонова киселина
2Н-1-бензопиран-3-карбоновата киселина се получава по същия метод, който е описан в Пример 118: т.т. 190.1-192.1°С. JH NMR (CDCI3/3OO MHz) 7.92 (s,lH), 7.61-7.57 (m,4H), 7.47-7.44 (m,3H), 6.01 (q,lH, J=7.0Hz). ESLRMS m/z 377 (M-H). ESHRMS m/z 377.0167 (M-H, Изчислено 377.0192). Елементен анализ: Изчислено за C19H10CIF3O3:
184
С-60.26; Н-2.66; С1-9.36. Намерено. С-60.09; Н-2.73; С1-9.09.
ПРИМЕР 121
6-Х лор-8-(3,3-диметил-1 -бутмнил)-2-(трифлуорметил)-2Н-1 бензопиран-З-карбонова киселина
2Н-1-бензопиран-3-карбоновата киселина се получава по същия метод, който е описан в Пример 118: т.т. 218.3-222.4°С. !HNMR (ацетон-4/300 MHz) 7.87 (s,lH), 7.51 (d,lH,J=2.4 Hz), 7.38 (d,lH, J=
2.6Hz), 5.92 (q,lH, >6.9Hz), 1.32 (s,9H). FABLRMS m/z 359 (M+H).
ESHRMS m/z 357.0490 (M-H, Изчислено 357.0505). Елементен анализ:
Изчислено за C17H14CIF3O3: С-56.92; Н-3.93; С1-9.88. Намерено: С-56.63;
Н-3.94; С1-10.03.
бензопиран-З-карбонова киселина
2Н-1-бензопиран-3-карбоновата киселина се получава по същия метод, който е описан в Пример 118: т.т. 210.4-211,4°С. ]Н NMR (CDCI3/3OO MHz) 7.75 (s,lH), 7.48-7.43 (m,3H), 7.36 (s,lH), 7.33 (s,lH),
7.22 (d,lH, J=2.6Hz), 5.82 (q,lH, J=6.6Hz). FABLRMS m/z 411 (M-H).
185
ESHRMS m/z 410.9802 (M-H, Изчислено 410.980259). Елементен анализ: Изчислено за C2oHi2Cl12F303: С-55.23; Н-2.20; С1-17.16. Намерено: С-55.22; Н-2.07; С1-17.39.
бензопиран-3-карбонова киселина
2Н-1-бензопиран-3-карбоновата киселина се получава по същия метод който е описан в Пример 118: т.т. 217.7-218.7°С. *Н NMR (СОС1з/300 MHz) 7.75 (s,lH), 7.51-7.47 (m,3H), 7.18 (d,lH, J=2.4Hz), 6.91-6.88 (m,2H), 5.82 (q,lH, J=6.7Hz). ESLRMS m/z 407 (M-H). ESHRMS m/z 407.0293 (M-H, Изчислено 407.0298). Елементен анализ: Изчислено за C20H12ClF3O4: С-58.77; Н-2.96; С1-8.67. Намерено: С-58.68; Н-2.85; С1-9.15.
ПРИМЕР 124
6-(Фенилетинил)-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина
2Н-1-бензопиран-3-карбоновата киселина се получава по същия метод който е описан в Пример 118 при използване на етил 6-йод-2(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-3-карбоксилат (Пример 24, Етап 3) като изходен материал: т.т. 240.1-241.3°С. }HNMR (ацетон-б^/ЗОО MHz)
7.94 (s.lH), 7.70-7.69 (т,1Н), 7.61-7.53 (m,3H), 7.44-7.41 (m,3H), 7.10 (d,lH,>7.1 Hz). ESHRMS m/z 343.0550 (M-H, Изчислено 343.0582). Елементен анализ: Изчислено за C19HHF3O3: С-66.29: Н-3.22. Намерено: С-66.26: Н-3.29.
ПРИМЕР 125
6-Хлор-8-(4-хлорфенил)-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-3 карбонова киселина
Етап 1: Получаване на етил 6-хлор-8-(4-хлорфенил)г2-(трифлуорметил)
2Н-1 -бензопиран-3-карбоксилат
Етил 6-хлор-8-йод-2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоксилат (Пример 73, Етап 2) (1.3 g, 3.02 mmol), калиев карбонат (1-.25 g, 9.06 mmol), 4-хлорфенилборна киселина (0.52 g, 3.33 mmol) и тетракис (трифенилфос-фин)паладий(О) (0.174 g, 0.151 mmol), се разтварят в толуен (30 ml) и полученият разтвор се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на 18 часа. След охлаждане до стайна температура, реакционната смес се излива в етилацетат (50 ml), промива се с
1N солна киселина (2 х 25 ml), наситен разтвор на натриев бикарбонат (2 х 25 ml) и вода (2 х 25 ml). Органичната фаза се суши се над магнези ев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум до получаване на кафяво масло. Суровият материал се пречиства посредством колонна хроматография под налягане в 1 % етилацетат в хексащкато се получава
187 бяло твърдо вещество. При прекристализиране от хексан се получава естерът като бяло твърдо вещество (0.79 g, 64 %): т.т. 114.2-115.9°С. Етап 2: Получаване на 6-хлор-8-(4-хлорфенил)-2-(трифлуорметил)-2Н1-бензопиран-З-карбонова киселина
Естерът (Етап 1) (0.500 g, 1.20 mmol) се разтваря в разтвор на тетрахидрофуран: етилов алкохол:вода (7:2:1,10 ml). Третира се с натриева основа (0.48 ml, 1.20 mmol 2.5N разтвор) и се разбърква при стайна температура в продължение на 18 часа. Разтворителят се отстранява цод вакуум и остатъкът се разтваря във вода (10 ml). Прибавя се диетилов етер (10 ml) и сместа се подкиселява с концентрирана солна киселина. Органичният слой се отделя и водната фаза се екстрахира с диетилов етер (2x10 ml). Събраните екстракти се сушат над магнезиев сулфат, филгруват се и се изпаряват до получаване на бяло твърдо вещество, което се прекристализира в диетилов етер-хексан до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (0.40 g, 86 %): т.т. 205.5-207.3°С.
ПРИМЕР 126
6-Хлор-8-(3-метоксифенил)-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-3карбонова киселина
Етап 1: Получаване на етил 6-хлор-8-(3-метоксифенил)-2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-3-карбоксилат
В облодънна колба от 100 ml, под азот, етил 6-хлор-8-йод-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-3-карбоксилат (Пример 73, Етап 2) (1.00 g, 2.31 mmol) и 3-метоксифенилборна киселина (0.369 g, 2.43 mmol) се
188 разтварят в 1 -пропанол (50 ml). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 0.5 часа за разтваряне на твърдите вещества. Полученият разтвор се третира с паладий(П) ацетат (0.016 g, 0.0693 mmol), трифенилфосфин (0.055 g, 0.208 mmol), натриев карбонат (0.294 g, 2.77 mmol) и дейонизирана вода (10 ml). Реакционната смес се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на 3 часа. След охлаждане до стайна температура, сместа се екстрахира с етилацетат (1 х 150 ml, 2x25 ml). Събраните органични фази се промиват с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (50 ml) и разсол (2 х 50 ml) сушат се над магнезиев сулфат, филгруват се и се концентрират под вакуум до получаване на жълто масло. Суровият материал се пречиства посредством колонна хроматография под налягане (0.5 % етилацетат в хексани) до получаване на естера като жълто твърдо вещество. Твърдото вещество се прекристализира от хексан до получаване на желания естер като бяло твърдо вещество (0.60 g, 63 %): т.т. 93.7-95.1 °C. JHNMR (CDCI3/ 300 MHz) 7.69 (s,lH), 7.41 (s,4H), 7.30 (d,lH, J=2.4Hz), 7.22 (d,lH, J=2.6 Hz), 5.70 (q,lH, J=6.9Hz), 4.29 (m,2H), 1.35 (t,3H, J=7.1Hz). ESLRMS m/z 434 (M+NH/). FABHRMS m/z 434.0574 (M+ NH/, Изчислено 434.0538). Елементен анализ: Изчислено за C19H13CI2F3O3: С-54.70; Н-3.14; С1-17.00. Намерено: С-54.79; Н-3.18; С1-16.65.
Етап 2: Получаване на 6-хлор-8-(3-метоксифенил)-2-(трифлуорметил)2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина
Естерът (Етап 1) (0.300 g, 0.727 mmol) се разтваря в разтвор на тетращадрофуран-.етилов алкохолвода (7:2:1, 10 ml). Третира се с натриева основа (0.29 ml, 0.727 mmol, 2.5N разтвор) и се разбърква при стайна температура в продължение на 18 часа. Разтворителят се изпарява и остатъкът се разтваря във вода (10 mi). Прибавя се диетилов етер (10 ml), последван от няколко капки концентрирана солна киселина. Етерният слой се отделя и водната фаза се екстрахира с диетилов етер
189 <2 х 10 ml). Етерните екстракти се събират, сушат се над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум до получаване на бяло твърдо вещество, което се прекристализира в диетилов етер-хексан до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (0.23 g, 81 %): т.т. 173.1-177.4°С. ‘НNMR (CDC1-7300 MHz) 7.81 (s.lH), 7.39-7.37 fm.2H). 7.05-7.04 (m.2H). 6.97-6.94 (т.Ш), 5.71 (α,ΙΗ, >6.7 Hz), 3.85 (s,3H). ESHRMS m/z 383.0278 (M-H, Изчислено 383.029796). Елементен анализ: Изчислено за C13H12CIF3O4: С-56.20; Н-3.14; С1-9.21. Намерено: С-55.90; Н-3.11; С1-9.48.
ПРИМЕР 127
6-Х лор-8- [(4-метилтио)фенил] -2-(трифлуорметил)-2Н-1 бензопиран-З-карбонова киселина
2Н-1-бензопиран-3-карбоновата киселина се получава по същия метод, който е описан в Пример 126: т.т. 211.4-212.5°С. ^NMR (ацетон-сЦ/ЗОО MHz) 7.94 (s, 1Н), 7.57 (d,lH,>2.6Hz), 7.53-7.50 (m,lH), 7.45 (d,lH,J=2.6Hz), 7.39-7.36 (m,2H), 5.87 (q,lH,>7.1Hz), 2.55 (s,3H). ESHRMS m/z 399.0051 (M-H, Изчислено 399.0069). Елементен анализ: Изчислено за C18H12CIF3O3S: С-53.94; Н-3.02; Cl-8.84; S-8.00. Намерено: С-53.86; Н-2.82; Cl-8.91; S-8.21.
ПРИМЕР 128
17V
6-Хлор-8- [(4-метилсулфонил)фенил] -2-(трифлуорметил)-2Н-1 бензопиран-3-карбонова киселина
Етап 1: Получаване на етил 6-хлор-8-Г(4-метилсУлфонил)фенил]-2/трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-3-карбоксила.т
Oxone™ (1.44 g, 2.34 mmol) се разтваря във вода (10 ml), след което се охлажда до 5°С. Към реакционната смес бавно се прибавя разтвор на етил 6-хлор-8-[(4-метилтио)фенил]-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-3-карбоксилат (Пример 127, етилов естер) (0.5 g, 1.17 mmol) в метанол (20 ml) и разтворът се разбърква при стайна температура в продължение на 5 часа. След това метанольт се отделя под вакуум. Останалият разтвор се екстрахира с метиленхлорид (2 х 50 ml). Смесените органични слоеве се сушат над магнезиев сулфат, филтруват се и се.изпаряват до получаване на жълто твърдо вещество. Това твърдо вещество се прекристализира от етер-хексан до получаване на сулфона като бяло твърдо вещество (0.46 g, 84 %): т.т. 139.2-146.2°С. 2Н NMR (CDC1/300 MHz) 8.03 (s,lH), 8.00 (s,4H), 7.70 (d,lH, J=2.4Hz), 7.28 (d, 1H,J=2,6 Hz), 5.71 (q,lH, J=6.9Hz), 4.35-4.32 (m,2H), 3.11 (s,lH), 1.35 (t,3H,J=7:2Hz)..FABLRMS m/z 467 (M+Li). ESHRMS m/z 478.0707 (M+NH4t, Изчислено 478.070281). Елементен анализ: Изчислено за C20H16ClF3O5S: С-52.11; Н-3.50; С1-7.69. Намерено: С-52.17; Н-3.36; С1-7.77.
Етап 2: Получаване на 6-хлор-8-[(4-метилсулфонил)фенил1-2(триф луорметил)-2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина
191
Сулфонът (Етап 1) (0.300 g. 0.651 mmol) се разтваря в разтвор на тетрахидрофуран: етилов алкохол:вода (7:2:1, 10 ml). Третира се с натриева основа (0.26 ml, 0.651 mmol. 2.5N разтвор) и се разбърква при стайна температура в продължение на 18 часа. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се разтваря във вода (10 ml). Прибавя се диетилов етер (10 ml) и сместа се подкиселява с концентрирана солна киселина. Органичният слой се отделя и водната фаза се екстрахира с диетилов етер (2x10 ml). Смесените органични екстракти се сушат над магнезиев сулфат, филтруват се и се изпаряват до получаване на бяло твърдо вещество, което се прекристализира в диетилов етер-хексан до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (0.20 g, 73 %): т.т. 286.5-287.8°С. Ή NMR (ацетон^б/ЗОО MHz) 8.07 (d, 2H,J=6.7Hz), 7.97 (s,lH), 7.84 (d,2H,J=6.7Hz), 7.67 (d,lH,J=2.6Hz), 7.55 (d,lH,J=2.6Hz), 5.92 (q,lH,J=7.1Hz), 3.20 (s,3H). ESHRMS m/z430.9947 (M-H, Изчислено 430.996782). Елементен анализ: Изчислено за C18Hi2C1F3O5S: 049.95; Н-2.80; С1-8.19. Намерено: С-50.04; Н-2.80; С1-8.25.
ПРИМЕР 129
6-Хлор-8-фенил-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-З-карбонова киселина
Етап 1: Получаване на етил 6-хлор-8-фенил-2-(трифлуор-метил)-2Н-1 бензопиран-3-карбоксилат
192
Смес на етил 6-хлор-8-бр0м-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиранЗ-карбоксилат (Пример 74. Етап 1) (2.0 g. 5.2 mmol), тетракис (трифенилфосфин)паладий(О) (2.15 g, 0.7 mmol), трифенилфосфин (0.013 g, 0.05 mmol) и трибутилфенилкалай (1.9 ml, 5.7 mmol) в толуен (60 ml) се нагрява при 110°С в продължение на 3 дни. Реакционната смес се оставя да се охлади до стайна температура и се филтрува през слой от силикагел при елуиране с 25% етилацетат в хексани. Филтратът се концентрира под вакуум и след това се пречиства посредством колонна хроматография под налягане (силикагел, етилацетат-хексани, 1:9). Фракциите, съдържащи желания продукт, се смесват и концентрират под вакуум. За отстраняване на останалите калаени онечиствания, сместа се поставя в тетрахидрофуран (10 ml) и воден разтвор на амониев флуорид (10 тегл.%, 20 ml) и се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа. Разтворът се екстрахира с етилацетат. Екстрактите се смесват, се сушат над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум до получаване на естера като масло (1.30 g, 65 %). !Η NMR (CDClyBOO MHz) 7.67 (s,lH), 7.47-7.36 (m,5H), 7.31 (d,lH,J=2.6Hz),
7.18 (d,lH,J=2.4Hz), 5.69 (q,lH. J=6.9Hz), 4.30 (m.2H), 1.33 (t3H,J=7.1 Hz). 19F NMR (CDCV282 MHz) d -78.27 (d,>7.2Hz> FABLRMS m/z 383 (M+H). ESHRMS m/z 400.0937 (Μ+ΝΗΛ Изчислено 400.0927).
Етап 2: Получаване на 6-хлор-8-фенил-2-(трифлуорметил)-2Н-1бензопиран-З-карбонова киселина
Разтвор на естера от Етап 1 (1.0 g, 2.6 mmol) се разтваря в тетрахидрофуран (5 ml) и метанол (5ml) и се третира с 2.5N разтвор на натриева основа (4.0 ml. 10.4 mmol). Получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 18 часа. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се поставя в етилацетат и се подкиселява с 3N солна киселина. Разтворът се екстрахира с етилацетат. Екстрактите се смесват, сушат се над магнезиев сулфат, филтри се i? се LcobiL^eiiT
193 рират под вакуум до получаване на жълто твърдо вещество, което се прекристализира от етилацетат-хексани до получаване на съединението от заглавието като бледожълго твърдо вещество (0.42 g, 46 %): т.т.
196.3-197.7°С. *Н NMR (CDCVSOO MHz) 7.65 (s,lH), 7.40-7.23 (m,6H),
7.15 (s,lH), 5.63 (q,lH,J=6.5Hz), 3.35 (широк s,lH). 19FNMR (CDCls/282 MHz) d -78.71 (d,J=5.8Hz). FABLRMS m/z 355 (M+H). ESHRMS m/z 353.0198 (M-H, Изчислено 353.0192).
ПРИМЕР 130
I
I
б-Бром-8-флуор-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-З-карбонова киселина
4-Бром-2-флуорфенол се превръща в съединението от заглавието по същия метод, който е описан в Пример 2: т.т. 206-208°С. JH NMR (CD3OD/3OO MHz) 7.78 (s,lH), 7.36-7.48 (m,2H), 5.87 (q,lH,J=6.8Hz). EIHRMS m/z 339.9349 (Изчислено 339.9358). Елементен анализ: Изчислено за CnH5BrF4O3: С-38.74; Η-Ϊ.48. Намерено: С-38.97; Н-1.60.
ПРИМЕР 131
6-(4-Флуорфенил)-2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-Зкарбонова киселина
2Н-1-бензопиран-3-карбоновата киселина се получава по същия метод, който е описан в Пример 125 при използване на етил 6-йод-2194 (трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-3-карбоксилат (Пример 24, Етап 3) като изходен материал: т.т. 207-210°С. *Н NMR (CD3OD/300 MHz) 7.87 (s,lH), 7.54-7.64 (m,4H), 7.10-7.20 (m,2H), 7.03 (d,lH, J=9.4Hz), 5.77 (q,lH,J=7.0Hz). EIHRMS m/z 338.0573 (Изчислено 338.0566). Елементен анализ: Изчислено за CnH6IF3O3 +1.25% Н2О: С-59.62; Н-3.08. Намерено: С-59.61; Н-3.09.
ПРИМЕР 132
6-фенил-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина
2Н-1 -бензониран-З-карбоновата киселина се получава по същия метод, който е описан в Пример 125 при използване на етил 6-йод-2(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-3-карбоксилат (Пример 24, Етап 3) като изходен материал: т.т. 197-198°С. !Н NMR (CD3OD/300 MHz) 7.87 (s,lH), 7.28-7.64 (m,7H), 7.03 (d,lH, >6.8Hz), 5.76 (q,lH,J=7.0Hz). EIHRMS m/z 320.0604 (M+, Изчислено 320.0660). Елементен анализ: Изчислено за CI7HnF3O3: С-63.75; Н-3.46. Намерено: С-63.56; Н-3.46.
ПРИМЕР 133 ,
8-Хлор-6-флуор-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина
2-Хлор-4-флуорфенол се превръща в съединението от заглавието по същия метод, който е описан в Пример 2: т.т. 240-241°C. !Н NMR
195 (CD3OD/300 MHz) 7.77 (s,lH), 7.26 (dd.lH, J=8.3, 2.9Hz), 7.14 (dd,lH, J=8.1,2.9Hz), 5.87 (q,lH,J=6.8Hz). EIHRMS m/z 295.9836 (Изчислено 295.9863). Елементен анализ: Изчислено за CnHsCD^Oy С-44.54; Н1.70. Намерено: С-44.70; Н-1.73.
ПРИМЕР 134
6,8-Дийод-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензош1ран-3-карбонова киселина
2Н-1-бензопиран-3-карбоновата киселина се получава по същия метод който е описан в Пример 1: т.т. 243-244°С. !Н NMR (CD3OD/300 MHz) 8.07 (d,lH, J=2.0Hz), 7.71 (s,lH), 7.70 (d,lH, J=2.0Hz), 5.89 (q,lH, J=6.8Hz). ESHRMS m/z 494.8174 (M-H, Изчислено 494.8202). Елементен анализ: Изчислено за СпНДгРзОз^ С-26.64; Н-1.02. Намерено: С-26.75; Н-1.06.
ПРИМЕР 135
6-(5-Хлор-2-тиенил)-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-3карбонова киселина
2Н-1-бензопиран-3-карбоновата киселина се получава по същия метод който е описан в Пример 125 при използване на етил 6-йод-2(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-3-карбоксилат (Пример 72, Етап 3)
196 като изходен материал: т.т. 205-206°С. Ή NMR (CD3OD/300 MHz) 7.83 (s,lH), 7.50-7.58 (m,2H), 7.14 (d,lH, J=4.0Hz), 7.00 (d,lH,J=8.86Hz), 6.93 (d.lH,J=4.0Hz). 5.77 (q,lH. J=7.0Hz). EIHRMS m/z 359.9810 (M+, Изчислено 359.9835). Елементен анализ: Изчислено за C15HsC1F3O3S: С-49.94; Н-2.24. Намерено: С-50.14; Н-2.29.
ПРИМЕР 136
6-(2-Т иенил)-2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина
2Н-1-бензопиран-3-карбоновата киселина се получава по същия метод, който е описан в Пример 125 при използване на етил 6-йод-2(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-3-карбоксилат (Пример 24, Етап 3) като изходен материал: т.т. 209-212°С. NMR (CD3OD/300 MHz) 7.83 (s,lH), 7.58-7.62 (m,2H), 7.30-7.38 (m,2H), 6.80-7.09 (m,2H), 5.76 (q,lH, J=7.0Hz). FABHRMS m/z 325.0153 (M-H, Изчислено 325.0146).
ПРИМЕР 137
6-(4-Хлорфенил)-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-З-карбонова киселина
2Н-1-бензопиран-3-карбоновата киселина се получава по същия метод, който е описан в Пример 125 при използване на етил 6-йод-2197 (трифлуорметил)-2Н-1-бензопкран-3-карооксила1 (Пример 24, Етап 3) като изходен материал: т.т. 212-213°С. *Н NMR (CD3OD/300 MHz) 7.89 (s.lH), 7.56-7.66 (m,4H), 7.40-7.48 (m,2H), 7.04-7.10 (m,lH), 5.77 (q,lH, J=7.0Hz). ESHRMS m/z 353.0190 (M-H, Изчислено 353.0192). Елементен анализ: Изчислено за Ci7HioC1F303: С-57.56; Н-2.84. Намерено: С-57.41; Н-2.82.
6-(4-Бромфенил)-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина
2Н-1-бензопиран-3-карбоновата киселина се получава по същия метод, който е описан в Пример 126 при използване на етил 6-йод-2(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-З-карбоксилат (Пример 24, Етап 3) като изходен материал: т.т. 215-216°С. NMR (CD3OD/300 MHz) 7.89 (s,lH), 7.06-7.71 (m,6H), 7.04-7.06 (m,lH), 5.78 (ς,ΙΗ, J=6.8Hz). ESHRMS m/z 396.9681 (M-H, Изчислено 396.9687).
ПРИМЕР 139
6-(Етинил)-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина
2Н-1-бензопиран-3-карбоновата киселина се получава по същия метод, който е описан в Пример 118 при използване на етил 6-йод-2198 (трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-3-карбЬксилат (Пример 24, Етап 3) като изходен материал: т.т. 298-200°С. rH NMR (CD3OD/300 MHz) 7.80 (s,lH), 7.47 (dd,lH, J=8.5, 2.0Hz), 7.41 (d,lH, J=2.0Hz), 6.97 (d.lH, >8.5 Hz), 5.77 (q,lH, J=6.8Hz), 3.06 (s,lH). ESHRMS m/z267.0271 (M-H, Изчислено 267.0269). Елементен анализ: Изчислено за Ci3H7F3O3 + 1.06% Н2О: С-57.60; Н-2.72. Намерено: С-57.59; Н-2.62.
ПРИМЕР 140
6-Метил-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-З-карбонова киселина
4-Метилсалицилалдехид се превръща в съединението от заглавието по същия метод, който е описан в Пример 2: т.т. 191.8-193.0°С. 2Н NMR (ацетон-сЦ/300 MHz) 7.80 (s,lH), 7.72-7.73 (m,2H), 6.90 (d,lH, J= 8.4Hz), 5.91 (q,lH, J=7.2Hz). Елементен анализ: Изчислено за C]2H9F3O3: С-55.82; Н-3.51. Намерено: С-55.89; Н-3.49.
ПРИМЕР 141
6-Хлор-8-(4-метоксифенил)-2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-Зкарбонова киселина
199
2Н-1-бензопиран-3-карбоновата киселина се получава по същия метод, който е описан в Пример 126: т.т. 194.0-196.0°С. !HNMR (CDCV300 MHz) 7.81 (s,lH), 7.44 (s,lH), 7.41 (s,lH), 7.34 (d,lH,J=2.4 Hz), 7.21 (d,lH,J=2.4Hz), 6.99 (s,lH), 6.96 (s,lH), 5.69 (q,lH, J=6.7Hz),
3.86 (s,3H). FABLRMS m/z 402.2 (M+NH4). ESHRMS m/z 383.0267 (M-H, Изчислено 383.029796). Елементен анализ: Изчислено за C18H12C1F3O4: С-56.20; Н-3.14; С1-9.21. Намерено: С-56.08; Н-3.11; С1-9.13.
I
ПРИМЕР 142
6-Хлор-2-(трифлуорметил)-4-етенил-2Н-1-бензопиран-З-карбонова киселина
Етап 1: Получаване на етил 3-(5-хлоо-2-хидроксифенилУ-3-оксопропионат
Разтвор на литиев хексаметилдисилазид (800 ml 1 .ОМ разтвор в тетрахидрофуран, 800 mmol) се изстудява до -78°С в атмосфера на азот. Разтвор на 5-хлор-2-хидроксиацетофенон (45.493 g, 266.67 mmol) в тетрахидрофуран (130 ml) се прибавя на капки и при разбъркване към разтвора в продължение на 0.5 часа. Реакционната смес се държе при -78°С в продължение на 1 час, стопля се до -10°С в продължение на 2 часа, стопля се до 0°С в продължение на 1 час, след това се охлажда до -78°С. Наведнъж чрез спринцовка се прибавя диетилкарбонат (35.54 ml,
34.65 g, 29.34 mmol). Температурата се поддържа -78°С в продължение на 0.5 часа, стопля се до стайна температура в продължение на 0.5 часа и се разбърква в продължение на 3 часа. Суровата реакционна смес
200 внимателно се излива върху смес на енергично разбърквани лед (] 200 т1)/концентрирана солна киселина (222 ml). Слоевете се разделят и водната фаза се екстрахира с етилацетат. Смесените органични фази се промиват с разсол, сушат се над натриев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум до получаване на масло, което започва да кристализира. Прибавя се хексан (150 ml) и кристализацията протича. Кристалният продукт се отделя чрез филтруване под вакуум до получаване на съединението от заглавието (29.04 g, 45 %} като червеникавокафяви кристални игли: т.т. 71.8-73.1°С. !Н NMR (CDCV300 MHz) 7.63 (d,lH, >2.4 Hz), 7.45 (dd,lH,>8.9, 2.6Hz), 6.98 (d.lH. >8.9 Hz), 4.25 (q,2H, > 7.3Hz), 3.98 (s,2H), 1.29 (t,3H, >7.3Hz). FABLRMS m/z 249 (M+Li). EIHRMS m/z 242.0346 (M+, Изчислено 242.0346). Елементен анализ: Изчислено за СцНцСЮ^ С-54.45; Н-4.57. Намерено: С-54.48; Н-4.62. Етап 2: Получаване на етил 2-(трифлуорметил)-6-хлор-4-оксо-4Н-1бензопиран-3-карбоксилат
Кето естерът (Етап 1) (19.2 g, 79.1 mmol) се прибавя към трифлуороцетен анхидрид (67.2 ml, 49.9 g, 475.8 mmol), калиев карбонат (44 g, 318 mmol) и толуол (400 ml). Тази суспензия се разбърква при стайна температура в продължение на 36 часа, след което се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на 4 часа. След охлаждане до стайна температура, суспензията се излива върху' смес на енергично разбърквани (механична бъркалка) лед (300 ml) и водна солна киселина (12N, 50 ml). Получената органична фаза се отделя от бистрата смес, промива се с вода (5 х 500 ml) и разсол (1 х 500 ml), суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум до получаване на червенокафяво твърдо вещество, което се суши под висок вакуум. Тази проба частично се разтваря в хептан (100 ml) и етилацетат (12 ml) при нагряване на парна баня и се филтрува до отделяне на неразтворимия материал. Филтратът се оставя да се охлади до стайна температура
201 до получаване на желания 4-окс6-4Н-1-бензопиран като мъхесто червенокафяво твърдо вещество 'Т 1 ЛО <Οζ~-, iVU.i-iVO.O .
Етап 3: Получаване на етил 2-(трифлУорметил)-4-оксо-дихидро-1 бензопиран-3-карбоксилат
При разбъркване, студен разтвор (0°С) на кетон (Етап 2) (6.92 g,
21.58 mmol) в тетрахидрофуран (40 ml) и етанол (50 ml) се третира на порции с натриев борхидрид (NaBH4, 6.92 g, 21.58 mmol). След 3 часа.
на порции, в продължение на 1 час, се прибавя допълнително количество натриев борхидрид (0.30 g, 7.93 mmol). Реакционната смес се излива в енергично разбърквана водна солна киселина (15 ml 12N солна киселина, разредена до 300 ml). През време на прибавянето се формира утайка, която се отделя чрез филтруване под вакуум и се суши под висок вакуум до получаване на желания 4-оксо-дихидро-1-бензопиран като бял прах (6.92 g, 99 %): т.т. 80.2-84.9°С. *Н NMR (CDCV300 MHz)
12.60 (brs,lH), 7.68 (d,lH,J=2.6 Hz), 7.34 (dd, 1H,J=2.6, 8.7Hz), 6.93 (d, lH,J=8.7Hz), 5.59 (q,iH,J=6.6Hz), 4.46-4.23 (m,2H), 1.35 (t,3H,J=7.0 Hz). FABLRMS m/z 329 (M+Li). ESHRMS m/z 322.0213 (M+, Изчислено 322.0220). Елементен анализ: Изчислено за C13H10CI1F3O4 с 3.57% вода:
С-46.67; Н-3.41. Намерено: С-46.62: Н-3.14.
Етап 4: Получаване на етил 6-хлор-4-(трифлуорметансулфонокси)-2(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-3-карбоксилат
В колба на Morton от 50 ml, снабдена с преграда и фуния за зареждане, се поставят 2,6-ди-1еП-бутилпиридин (1.782 g, 8.679 mmol), метиленхлорид (15 ml) и трифлуорметансулфонов анхидрид (1.22 ml, 2.04 g. 7.23 mmol), последвано от прибавяне на капки на хроман-4-он (Етап
3) (2.145 g, 5.786 mmol) в метиленхлорид (12 ml) за 0.33 часа. След разбъркване в продължение на 16 часа при стайна температура, реакци онната смес се концентрира под вакуум и се разрежда с диетилов етер (50 ml) до получаване на суспензия. Суспензията се филтрува под ваку
202 ум и филтратът се промива със студена 2N солна киселина и разсол, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум до получаване на желания трифлат като светложълт прах (1.45 g, 55 %) с подходяща чистота за да се използва за по-нататъшно пречистване:
Hz), 7.02-6.99 (m.lH), 5.92 (q,IН, J=6.6Hz). 4.47-4.32 (m,2H), 1.39 (L3H,
Етап 5: Получаване на етил 6-хлор-4-етенил-2-(трифлуорметил)- 2Н-1бензопиран-3-карбоксилат
Етил 6-хлор-4-трифлуорметансулфокси-2-(трифлуорметил)- 2Н-1бензопиран-3-карбоксилат (Етап 4) (1.50 g, 3.30 mmol) се разтваря в безводен тетрахидрофуран (40 ml) в облодънна колба от 100 ml под азот. Прибавят се тетракис(трифенилфосфон)паладий(0) (0.267 g, 0.231 mmol) и литиев хлорид (0.140 g, 3.3 mmol), последвани от трибутилетенилстанан (1.15 g, 3.6 mmol). Полученият разтвор се нагрява при кипене на обратен храдник в продължение на 18 часа. GCMS анализът показва, че изходният материал е консумиран. Реакционната смес се оставя да се охлади до стайна температура и се излива в 20 % разтвор на амониев флуорид (50 ml). След разбъркване в продължение на 1 час се прибавя диетилов етер (100 ml) и сместа се промива с вода (2 х 50 ml). Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум до получаване на кафяво масло. Суровият материал се пречиства посредством колонна хроматография под налягане (хексан) до получаване на естера като жълто масло, което кристализира при престояване (0.760 g, 69 %): т.т. 51.9-53.2°С. 'HNMR (CDCW300
лено 333.050532). Елементен анализ: Изчислено за С^Н^ОРзОз (1.14
203 тегл.% Н2О): С-53.53; Н-3.72; С1-10.53. Намерено: С-53.46; Н-3.42; С110.70.
Етап 6: Получаване на 6-хлор-2-(трифлуорметил)-4-етенил-2Н-1бензопиран-3-карбонова киселина
Естерът (Етап 5) (0.300 g, 0.902 mmol) се разтваря в смес на тетрахидрофуран:етилов алкохол:вода (7:2:1,10 ml). Третира се с натриева основа (0.360 ml, 0.902 mmol, 2.5N разтвор) и се разбърква при стайна температура в продължение на 18 часа. Разтворителят се изпарява и остатъкът се разтваря във вода (10 ml). Прибавя се диетилов етер (10 ml) и сместа се подкиселява с концентрирана солна киселина. Органичният слой се отделя и водната фаза се екстрахира с диетилов етер (2x10 ml). Етерните екстракти се смесват, сушат се над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум до получаване на жълто твърдо вещество, което се прекристализира в диетилов етер-хексан до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (0.163 g, 59 %): т.т. 143.0-145.0°С. ΉNMR (CDClj/300 MHz) 7.49 (d,lH,J=2.6 Hz), 7.33-7.17 (m,2H), 6.99 (d,lH,J=8.5Hz), 5.82-5.72 (m,2H), 5.42 (d,lH, J= 17.9Hz). ESHRMS m/z 303.00207 (M-H, Изчислено 303.003582). Елементен анализ: Изчислено за С13Н8С1ЕзОз(1.10 тегл.% Н2О): С-50.69; Н-2.74; С1-11.51. Намерено: С-50.57; Н-2.37; С1-11.75.
ПРИМЕР 143
6-Хлор-2-(трифлуорметил)-4-фенил-2Н-1-бензопиран-З-карбонова киселина
204
2Н-1-бензопиран-3-карбоновага киселина се получава от етил 6хлор-4-(триф луорметансулфонокси)-2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-3-карбоксилат (Пример 142, Етап 4) по същия метод, който е описан в Пример 142, Етапи 5 и 6: т.т. 225.5-226.6°С. ’Н NMR (DMSOds/300 MHz) 7.46-7.39 (m,4H), 7.20-7.13 (m,3H), 6.52 (d,lH.J=2.42 Hz),
6.12 (q,lH,J=7.1Hz). FABLRMS m/z 355.1 (M+H). ESHRMS m/z 353.0215 (M-H, Изчислено 353.019232). Елементен анализ: Изчислено за C17H10ClF3O3: С-57.56; Н-2.84; С1-10.17. Намерено: С-57.18; Н-2.66; £1-10.17.
ПРИМЕР 144
6-Хлор-4-(2-тиетил)-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-3карбонова киселина
2Н-1-бензопиран-3-карбоновата киселина се получава от етил 6хлор-4-(трифлуорметансулфонокси)-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-3-карбоксилат (Пример 142, Етап 4) по същия метод който е описан в Пример 142, Етапи 5 и 6: т.т. 200.8-206.7°С. !Н NMR (CDCI3/3OO MHz) 7.52 (dd,lH,J=1.21, 5.04Hz), 7.28 (dd,lH,J=2.42, 8.67Hz), 7.15 (dd,lH,J=1.21, 3.42Hz), 6.98-6.93 (m,2H), 5.83 (q,lH, J=6.9Hz). FABLRMS m/z 378 (M+NH4). Елементен анализ: Изчислено за C15H8C1F3O3S: С-49.94; Н-2.24; Cl-9.83; S-8.89. Намерено: С-50.02; Н-1.98; Cl-9.34; S-8.89.
205
ПРИМЕР 145
6-Метил-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензотиопиран-3-карбонова киселина
Етап 1: Получаване на 5-метил-2-меркаптобанзалдехид
Тетраметилетилендиамин (TMEDA) (12.0 ml, 83.5 mmol) се прибавя посредством спринцовка към п-бутиллитий (33 ml 1.6М разтвор в хексани, 82.5 mmol) и разтворът се охлажда до 0°С. В продължение на 5 минути при разбъркване се прибавя разтвор на р-тиокрезол (4.53 g,
36.5 mmol) в циклохексан (40 ml). Получената червеникавокафява каша се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура, охлажда се до 0°С и, посредством спринцовка, в продължение на 5 минути се прибавя диметилформамид (4.0 ml, 3.77 g, 51.6 mmol). Получената смолиста каша се разбърква при стайна температура в продължение на 1.3 часа. Реакционната смес се прибавя към 3N солна киселина (150 ml). Тази смес се екстрахира с етилацетат. Събраните органични слоеве се промиват с разсол, сушат се над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум до получаване на кафяво масло. Това масло се пречиства посредством колонна хроматография под налягане над силикагел, при елуиране с 10 % етилацетат-хексани до получаване на 5метил-2-меркаптобензалдехид (4.47 g, 69 %) твърдо вещество с интензивен жълт цвят, което е подходящо за използване без по-нататъшно пречистване.
Етап 2: Получаване на етил 6-метил-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензотиопиран-3-карбоксилат
5-Метил-2-меркаптобензалдехид (Етап 1) (3.25 g, 21.3 mmol) се прибавя към диметилформамид (5 ml) и етил 4,4,4-трифлуоркротонат
206 (4.32 g, 25.7 mmol). При разбъркване се прибавя калиев карбонат (3.78 g, 27.3 mmol) като при това, реакционната смес става наситено червена. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 20 часа, подкиселява се с 3N солна киселина, разрежда се с етилацетат и се промива с вода, наситен разтвор на натриев бикарбонат и разсол. суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум до получаване на масло. Това масло кристализира от диетилов етер-петролеев етер до получаване на 6-метил-2-(трифлуорметил)-2Н-1бензотио-пиран-3-карбоксилат като светложълто твърдо вещество (4.47 g, 69 %): т.т. 93.1-94.7°С. Ή NMR (ацетон-а&/300 MHz) 7.94 (s,lH), 7.41 (s,lH), 7.31 (d,lH,>7.9 Hz), 7.25 (d,lH, >7.9Hz), 4.96 (q.lH, >8.5Hz),
4.33 (m,2H), 2.34 (s,lH), 1.35 (t,2H, >7.0Hz). FABLRMS m/z 309 (M+Li).
Етап 3: Получаване на 6-метил-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензотиопиран-З-карбонова киселина
Естерът от Етап 2 (0.55 g, 1.8 mmol) се разтваря в тетрахидрофуран (1.5 ml) и етанол (1.5 ml), третира се с 2.5N натриева основа (1.5 ml,
3.8 mmol) и се разбърква при стайна температура в продължение на 88 часа. Реакционната смес се концентрира под вакуум, подкиселява се с 3N солна киселина, филтрува се и се прекристализира от диетилов етерпетролеев етер до получаване на съединението от заглавието като жълто твърдо вещество (0.14 g, 28 %): т.т. 180.8-184.2°С. JHNMR (aneroH-dg/ 300 MHz) 7.95 (s.lH), 7.42 (s,lH), 7.31 (d,lH,>8.1 Hz), 7.25 (d,lH, >8.1 Hz), 4.94 (q,lH, >8.7Hz), 2.34 (s,3H). FABLRMS m/z 281 (M+Li). EIHRMS m/z 274.0250 (M+, Изчислено 274.0275). Елементен анализ: Изчислено за C^HoFsOsS: С-52.25; Н-3.31. Намерено: С-52.54; Н-3.35.
207
ПРИМЕР 146 ο
ΌΗ
6,8-Диметпл-2-(трифл}орметил)-2Н-1-бензотиопиран-3-карбонова киселина
2Н-1-бензотиопиран-3-карбоновата киселина се получава по същия метод, който е описан в Пример 145: т.т. 220-225°С. ;Н NMR ,(ацетон-ф/ 300 MHz) 11.5 (brs,lH), 7.94 (s,lH), 7.26 (s,lH), 7.14 (s,lH),
4.98 (q,lH, J=8.7Hz), 2.34 (s,3H), 2.31 (s,3H). FABLRMS m/z 295 (M+Li). EIHRMS m/z 288.0431 (M+, Изчислено 288.0432). Елементен анализ: Изчислено за C13H11F3O2S: С-54.16; Н-3.85. Намерено: С-54.10; Н-3.91.
ПРИМЕР 147
ΌΗ
6-(1,1 -Диметилетил)-2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензотиопиран-3карбонова киселина
2Н-1-бензотиопиран-3-карбоновата киселина се получава по същия метод, който е описан в Пример 145: т.т. 183.8-184.6°С. !Н NMR (ацетон-ф/300 MHz) 8.4 (s,lH), 7.68 (ф1Н, J=2.2Hz), 7.46 (dd,lH, J=8.3, 2.2Hz), 7.37 (φΙΗ, J=8.3Hz), 4.94 (q,lH, J=8.7Hz), 1.34 (s,9H). FABLRMS m/z 334 (M+NH4). ESHRMS m/z 334.1087 (300 MHz) 7.52 (dd,lH, J=1.21, 5.04Hz), 7.28 (dd,lH, J=2.42, 8.67Hz), 7.15 (dd,lH,> 1.21,3.42Hz), 6.98-6.93 (m,2H), 5.83 (q,lH, J=6.9Hz), FABLRMS m/z 378 (M+NH4). Елементен анализ: Изчислено за C15H18CIF3O3S: С-49.94; Н2.24; Cl-9.83; S-8.89. Намерено: С-50.02; Н-1.98; Cl-9.34; S-8.89.
208 (M+NH4, Изчислено 334.1089). Елементен анализ: Изчислено за
C15H15F3O2S: С-56.95; Н-4.78. Намерено: С-57.03: Н-4.83.
ПРИМЕР 148
7-Метил-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензотиопиран-3-карбонова киселина
2Н-1-бензотиопиран-3-карбоновата киселина се получава по същия метод, който е описан в Пример 145: т.т. 186.6-191.9°С. !HNMR (aneroH-cW 300 MHz) 7.96 (s,lH), 7.49 (dd,lH, J=7.6,2.82Hz), 7.27 (s, 1H), 7.14 (d,lH, J=7.6Hz), 4.96 (q,lH, J=5.3Hz), 2.36 (s,3H). ESHRMS m/z 273.0204 (M-H, Изчислено 273.0197). Елементен анализ: Изчислено за C12H9F3O2S (3.32 тегл.% Н2О): С-50.81; Н-3.57. Намерено: С-50.79; Н-3.44.
ПРИМЕР 149 _____
6,7-Диметил-2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензотиопиран-3-карбонова киселина
2Н-1-бензотиопиран-3-карбоновата киселина се получава по същия метод, който е описан в Пример 145: т.т. 235-237°С. JH NMR (ацетон^ 300 MHz) 7.90 (s,lH), 7.33 (s,lH), 7.19 (s,lH), 4.96 (q,lH, J=8.7Hz), 2.28 (s,3H), 2.26 (s,3H). FABLRMS m/z 295 (M+Li). EIHRMS m/z 288.0439 (M+, Изчислено 228.0432). Елементен анализ: Изчислено за C13HnF3O2S: С-54.16; Н-3.85. Намерено: С-54.13; Н-3.85.
209
ПРИМЕР 150
8-Метил-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензотиопиран-3-карбонова киселина
2Н-1-бензотиопиран-3-карбоновата киселина се получава по същия метод, който е описан в Пример 145: т.т. 224-225°С. NMR (ацетон-de/ 300 MHz) 11.60 (brs,lH), 8.00 (s,lH), 7.44 (d,lH, J=6.7Hz),
7.31 (d,lH, J=6.8Hz), 7.21 (m,lH), 5.05 (q,lH, J=8.5Hz), 2.38 (s,3H). FABLRMS m/z 292 (M+NH4). EIHRMS m/z 292.0591 (M+NH4, Изчислено 292.0619). Елементен анализ: Изчислено за C12H9F3O2S: С-52.55; Н-3.31. Намерено: С-52.63; Н-3.38.
ПРИМЕР 151
2-(Трифлуорметил)-2Н-1 -бензотиопиран-3-карбонова киселина
2Н-1-бензотиопиран-3-карбоновата киселина се получава по същия метод, който е описан в Пример 145: т.т. 187-190°С. *Н NMR (ацетон-de/ 300 MHz) 8.01 (s,lH), 7.60 (d,lH,J=7.5Hz), 7.45 (m,2H), 7.31 (шДН), 4.98 (q,lH, J=8.7Hz). ESHRMS m/z 259.0070 (M-H, Изчислено 259.0041). Елементен анализ: Изчислено за C11H7F3O2S: С-50.77; Н-2.71. Намерено: С-50.75; Н-2.78.
ПРИМЕР 152 0
S CF3
210
6-Хлогг-7-метил-2-( трифлуорметил )-2Н-1 -оензо ί иоииран-3карбонова киселина
Етап 1: Получаване на КН-диметил-О-(4-хлор-2-Формил-5-метилфенил) тиокарбама!
Смес на 5-хлор-4-метилсалицилалдехид (12.96 g, 76.0 mmol) и триетиламин (11.58 g, 114.4 mmol) се разтваря в безводен диметилформамид (15 ml), третира се с N.N-диметилтиокарбамоилхлорид (11.25 g. 91.0 mmol) и се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа. Реакционната смес се третира с 3N солна киселина (50 ml) и се филтрува до получаване на оранжево твърдо вещество. Твърдото вещество се разтваря в етилацетат, промива се с 3N солна киселина, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум до получаване на кафяво твърдо вещество (16.79 g), което се прекристализира от диетилов етер/хексан до получаване на О-арилтиокарбамат като червеникавокафяво твърдо вещество (4.92 g, 25 %). !НNMR (ацетон-сЦ/ 300 MHz) 9.96 (s,lH), 7.80 (s,lH), 7.19 (s,iH), 3.46 (s,3H), 3.42 (s,3H), 2.43 (s,3H).
Етап 2: Получаване на N.N-д им ети л-8-(4-хлор-2-форми л-5-мети лфенил) тиокарбамат
О-арилтиокарбаматът (Етап 1) (4.92 g, 19.1 mmol) се разтваря в Ν,Ν-диметиланилин (25 ml) и се разбърква при 200°С в продължение на
1.5 часа. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и се излива в смес на 3N солна киселина (200 ml) и лед. При филтруването се получава кафяво полутвърдо вещество, което се разтваря в етилацетат, промива се с 3N солна киселина и разсол, суши се над безводен магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум до получаване на S-арилгиокарбамат като кафяво масло (3.80 g, 77 %), което се използва в следващия етап без по-нататъшно пречистване.
211
Етап 3: Получаване на етил 6-хл0р-7-метйл-2-(триФлуорметил)-2Н-1бензотиопиран-3 -карбоксилат
S-арилтиокарбаматьт (Етап 2) (3.80 g. 14.7 mmol) се разтваря в тетрахидрофуран (10 ml) и етанол (10 ml), третира се с 2.5N натриева основа (16.5 ml, 34.2 mmol) и се разбърква при стайна температура в продължение на 0.9 часа. Реакционната смес се разрежда с диетилов етер, промива се с 3N солна киселина и разсол, суши се над безводен магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум до получаване на суровия заместен 2-меркаптобензалдехид като кафяво масло (2.82 g). Това масло се прибавя към диметилформамид (10 ml) и етил
4,4,4-трифлуоркротонат (3.89 g, 23.1 mmol). При разбъркване се прибавя калиев карбонат (3.23 g, 23.4 mmol) и реакционната смес става червена. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 14.5 часа, подкиселява се с 3N солна киселина и се екстрахира с етилацетат. Получената органична фаза се промива с разсол, суши се над безводен магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум до получаване на жълто твърдо вещество (6.36 g), което се използва в следващия етап без по-нататъшно пречистване.
Етап 4: Получаване на 6-хлор-7-метил-2-(трифлуорметил)-2Н-1бензотиопиран-3-карбонова киселина
Естерът (Етап 3) (2.02 g, 6.0 mmol) се разтваря в тетрахидрофуран (10 ml) и етанол (10 ml), третира се с 2.5N натриева основа (5.5 ml,
13.8 mmol) и се разбърква при стайна температура в продължение на
4.8 часа. Реакционната смес се концентрира под вакуум. подкиселява се с 3N солна киселина до получаване на суспензия. Твърдото вещество се отделя чрез филтруване и се прекристализира от етанол-вода до получа ване на съединението от заглавието като жълто твърдо вещество (0.20 g.
%): т.т. 240.5-241.7°С. !Н NMR (ацетон-ф/ 300 MHz) 7.99 (s,lH),
7.67 (s.iΗ). 7.43 (s
212
307 (M-H). FABHRMS m/z 306.9831 (M-H, Изчислено 306.9807).
Елементен анализ: Изчислено за C12HSCIF3O2S: С-46.69; Н-2.61: С111.48. Намерено: С-46.78; Н-2.61; С1-11.41.
ПРИМЕР 153
7-Хлор-2-(трифлуорметил)“2Н-1-бензотиопиран-3-карбонова киселина
2Н-1-бензотиопиран-3-карбоновата киселина се получава по същия метод, който е описан в Пример 152: т.т. 225.7-227.3°С. ]Н NMR (ацетон-d^/ 300 MHz) 8.02 (s, 1Н), 7.63 (d,lH, J=8.3Hz), 7.54 (d,lH, J= 2.0Hz), 7.36 (dd,lH, J=8.3,2.0Hz), 5.04 (q,lH, J=8.5Hz). ESHRMS m/z 292.9646 (M-H, Изчислено 292.9651).
ПРИМЕР 154
6,7-Дихлор-2-(трифлуорметил)-2Н-1 -бензотиопиран-З-карбонова киселина
2Н-1-бензотиопиран-3-карбоновата киселина се получава по същия метод, който е описан в Пример 152: т.т. 262.5-263.5°С. Ή NMR (ацетон-de/300 MHz) 8.04 (s,lH), 7.90 (s,lH), 7.74 (s,lH), 5.09 (q,lH, J= 8.5Hz). ESHRMS m/z 326.9242 (M-H, Изчислено 326.9261).
213
ПРИМЕР 155
2-(Трифлуорметил)-6-[(трифлуорметил)тио]-2Н-1-бензотиопиран-3карбонова киселина
2Н-1-бензотиопиран-3-карбоновата киселина се получава по същия метод, който е описан в Пример 152: т.т. 129.3-132.4°С. 2Н NMR (ацетон-аб/ 300 MHz) 8.10 (s,lH), 8.00 (s,2H), 7.71 (d,2H, J= 8.1Hz), 7.65
(d,2H, J=8.1Hz), 5.09 (q,lH, J= 8.5Hz). ESHRMS m/z 358.9630 (M-H,
Изчислено 358.9635).
ПРИМЕР 156
ск 1 ^^/CO2H
I i 1 I kJ Cl ^S'^CFa
6,8-Дихлор-2-трифлуорметил-2Н-1-бензотиопиран-3-карбонова киселина
2Н-1-бензотиопиран-3-карбоновата киселина се получава по същия метод, който е описан в Пример 152: т.т. 217.9-220.3°С. JHNMR (ацетон-dg/ 300 MHz) 12.50-11.20 (brs,lH exch), 8.06 (s,lH), 7.75 (d,2H, J=2.0Hz), 7.64 (d,lH, J=2.2Hz), 5.23 (q,lH, J= 8.5Hz). ESLRMS m/z 327 (M-H). ESHRMS m/z 326.9272 (M-H, Изчислено 326.9261).
ПРИМЕР 157
.со2н
N CF3 Η
214
6-Хлор-1,2-дихидро-2-(трифлуюрметил)-3-хннолинкар0онова киселина
Етап 1: Получаване на 2-амино-5-хлорбензалдехид
2-Амино-5-хлорбензилов алкохол (4.8 g, 30 mmol) и активиран манганов(ГУ) окис (21 g, 240 mmol) се нагряват при кипене на обратен хладник в хлороформ (100 ml ) в продължение на 1 час. Съдържанието се оснавя да изстине, филтрува се през инфузорна пръст и се концентрира под вакуум до получаване на 2-амино-5-хлорбензалдехид като тъмно твърдо вещество (4.14 g, 81 %): т.т. 74-76°С. *Н NMR (СОС1з/300 MHz) 9.80 (s.lH), 7.42 (s,lH), 7.23 (d,lH,J=7.0Hz), 6.60 (d,lH, J=7.0Hz). Етап 2: Получаване на етил 6-хлор-1,2-дихидро-2-(трифлуорметил)-3хинолинкарбоксклат
2-Амино-5-хлорбензалдехидът от Етап 1 (15.0 g, 96 mmol), безводен калиев карбонат (27.6 g, 200 mmol) и етил 4,4.4-трифлуоркротонат (34 ml, 200 mmol) се смесват в безводен диметилформамид (60 ml) и се нагряват при100°С в продължение на 7 часа. Съдържанието се оставя да изстине и се разделя между' етилацетат (200 ml) и вода (200 ml). Водният слой се екстрахира с етилацетат (1 х 100 ml). Етилацетатните екстракти се смесват и се промиват с разсол (1 х 100 ml), сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират под вакуум, като се получава тъмно масло, което се втвърдява при престояване. Твърдото вещество се пречиства посредством колонна хроматография под налягане (силикагел; етилацетат-хексани, 1:9). Фракциите, съдържащи желания продукт, се смесват и се концентрират под вакуум, и остатъкът се прекристализира от етилацетат-хексани до получаване на етил 6-хлор-1,2-дихидро-2(трифлуорметил)-З-хинолинкарбоксилат като жълто твърдо вещество (16.36 g, 56 %): т.т. 132.6-134.2°С. ΉNMR(CDClySOO MHz) 7.61 (s, 1H), 7.10 (m,2H), 6.55 (d,lH,J=8.0Hz), 5.10 (d,lH, J=6.0Hz), 4.55 (brs, 1H), 4.23 (m,2H), 1.32 (t,3H,J=7.0Hz). FABHRMS m/z 306 0468 (M+H*
215
Изчислено 306.0509). Елементен анализ:Изчислено за C13H11NO2F3CI: С-51.08; Н-3.63; N-4.58. Намерено: С-50.81; Н-3.49; N-4.72.
Етап 3: Получаване на 6-хлор-1.2-дихидро-2-('трифлУорметил)-3хинолинкарбонова киселина
Естерът от Етап 2 (1.7 g, 5.6 mmol) и 2.5N натриева основа (4.4 ml, 11 mmol) се смесват в тетрахидрофуран (25 ml), метанол (10 ml) и вода (25 ml). След разбъркване в продължение на една нощ, съдържанието се концентрира под вакуум до отстраняване на тетрахидрофурана и метанола. Останалият воден разтвор се екстрахира с диетилов етер (2 х 100 ml). Полученият воден слой се подкиселява с 2N солна киселина, което води до образуване на утайка като масло. Маслото се пречиства посредством колонна хроматография под налягане над силикагел при елуиране с етилацетат-хексани (1:1). Фракциите, съдържащи желания продукт, се смесват и се концентрират под вакуум. Остатъкат се тритурира с дихлорметан и се филтрува до получаване на 6-хлор-1,2-дихидро-2-(трифлуорметил)-3-хинолинкарбонова киселина като жълто твърдо вещество (0.645 g, 41 %): т.т. 187.8-188.8°С. !Н NMR (ацетон-б/ЗОО MHz) 7.69 (s,lH), 7.36 (s,lH), 7.15 (d,lH,J=8.0Hz), 6.83 (d,lH,J=8.0Hz),
6.60 (brs,lH), 5.20 (m,lH). ESHRMS m/z 276.0040 (M-H, Изчислено 276.0039). Елементен анализ: Изчислено за C11H7NO2F3CI + 2.6% Н2О: С-46.39; Н-2.98; N-4.92. Намерено: С-45.99; Н-2.54; N-4.85.
ПРИМЕР 158
6,8-Дихлор-1,2-дихидро-2-(трифлуорметил)-3-хинолинкарбонова киселина
216
1.2-Дихидро-З-хинолинкарбоновата киселина се получава по същия метод, който е описан в Пример 157: т.т. 223.4-225.7°С. }HNMR (ацетон-дб/ЗОО MHz) 7.82 (s,lΗ), 7.40 (m,2H). 6.53 (brs.lH), 5.40 (m,lH). ESHRMS m/z 309.9657 (M-H, Изчислено 309.9649). Елементен анализ: Изчислено за СцНбПОоЕзСк С-42.34; H-1.94;N-4.49. Намерено: С42.20; Н-1.74; N-4.52.
ПРИМЕР 159
6,8-Дифлуор-1,2-дихидро-2-(трифлуорметил)-3-хинолннкарбонова киселина
1,2-Дихидро-З-хинолинкарбоновата киселина се получава по същия метод, който е описан в Пример 157: т.т. 186.6-188.9°С. :Н NMR (ацетон-сЦ/ЗОО MHz) 7.79 (s,lH), 7.32 (т,1Н), 6.71 (m>lH), 6.64 (brs,lH),
5.21 (m,lH). ESHRMS m/z 278.0262 (M-H, Изчислено 278.0240). Елементен анализ: Изчислено за СпНбЖ)2р5 +1.58% Н2О: С-46.58; Н2.31; N-4.94. Намерено: С-46.20; Н-2.07; N-4.54.
ПРИМЕР 160
6-Иод-1,2-дихидро-2-(трифлуорметил)-3-хинолинкарбонова киселина
Етап 1: Получаване на етил б-йод-1.2-дихидро-2-(трифлуорметил)-3хинолинкарбоксилат
217
Смес на 5-йод-2-аминобеизалдехид (24.0 g. 96.7 mmol), диазабицикло[2.2.2]ундек-7-ен (32.2 g, 212.0 mmol) и етил 4,4,4-трифлуоркротонат(35.7 g, 212.0 mmol) в 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрахидро-2(1Н)-пиримидинон (48 ml) се нагрява при 60°С в продължение на 8 часа. Разтворът се охлажда до стайна температура и разтворът се излива в етилацетат-хексани (1:1, 500 ml). Разтворът се екстрахира с 2.5N водна солна киселина (2 х 200 ml), наситен воден разтвор на амониев хлорид (2 х 200 ml), суши се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира под ,вакуум. Полученото тьмножълто масло се разтваря в хексани (100 ml) и при престояване се получават фини жълти кристали. При филтруването на тази суспензия под вакуум се получава етил 6-йод-1,2-дихидро-2(трифлуорметил)-З-хинолинкарбоксилат като фини жълти кристали (19.3 g, 50 % добив): т.т. 137-138°С. Д NMR (CDCl^OO MHz) 7.62 (s, 1Н), 7.36-7.48 (m,2H), 6.43 (d,lH,J=8.2Hz), 5.36 (brs, 1H), 5.11 (q,lH,J= 7.1Hz), 4.25-4.35 (m,2H), 1.34 (t,3H,J=7.0Hz). ESHRMS m/z 395.9716 (M-H, Изчислено 395.9708).
Етап 2: Получаване на 6-йод-1,2-дихидро-2-(трифлуорметил)-3хинолинкарбонова киселина
Хидролизата на естера (Етап 1) се осъществява по същия метод, който е описан в Пример 157, Етап З^като се получава карбонова киселина. т.т. 188-192°С. *HNMR (CD3OD/300 MHz) 7.668 (s, 1Н), 7.46 (d,lH,J=2.2Hz), 7.39 (dd,lH,J=8.4,2.2Hz), 6.52 (d,lH,J=8.4Hz), 5.01 (q,lH,J=7,5Hz). ESHRMS m/z 367.9401 (M, Изчислено 367.9395).
ПРИМЕР 161
218
6-Бром-1,2-дихидро-2-(трифлуорметил)-3-хинолинкарбонова киселина
1.2-Дихидро-З-хинолинкарбоновата киселина се получава по същия метод, който е описан в Пример 160: т.т. 185-186°С. JH NMR (CD3OD/3OO MHz) 7.68 (s, 1H), 7.31 (d,lH,J=2.2Hz), 7.23 (dd,lHJ=8.7, 2.2Hz), 6.64 (d,lH,J=8.7Hz), 5.01 (q,lH,J=7.5Hz). EIHRMS m/z 319.9519 (M, Изчислено 319.9534). Елементен анализ: Изчислено за CnH7BrF3NO2: С-41.02; Н-2.19; N-4.35. Намерено: С-41.27; Н-2.23; N-4.26.
ПРИМЕР 162
1,2-Дихидро-6-(трифлуорметокси)-2-(трифлуорметил)-3-хинолинкарбонова киселина
Етап 1: Получаване на 2-амино-5-(трифлуорметокси)бензоена киселина
5-(Трифлуорметокси)изатин (15.0 g, 65 mmol) и твърда калиева основа (4 g) се смесват във вода (35 ml) и се охлаждат до 0°С. При енергично разбъркване, на капки се прибавят разтвор на 30 % воден водороден прекис (11.7 g), твърда калиева основа (5.8 g) и вода (80 ml), като температурата се поддържа под 10°С. След разбъркване в продължение на 1 час при 0°С, на капки се прибавя ледена оцетна киселина (22 ml), което предизвиква разпенване и образуване на утайка. Съдържанието се разбърква в продължение на една нощ и се филтрува до получаване на 2-амино-5-(трифлуорметокси)бензоена киселина като кехлибарено твърдо вещество (12.5 g, 87 %). Малко количество се прекристализира от етилацетат-хексани до получаване на кехлибарени игли за аналитично изследване, а останалото съединение се използва без по-нататъшно
219 пречистване: т.т. 142.5-144.2°С. Ъ NMR (CDCI/300 MHz) 7.98 (s. 1Н).
7.18 (d,lHJ=8.0Hz), 6.62 (d,lH.>8.0Hz), 6.40 (brs, 1H). Елементен анализ: Изчислено за CgH6NO3F3: С-43.45; Н-2.73; N-6.33. Намерено: С43.40; Н-2.65; N-6.35.
Етап 2: Получаване на 2-амино-5-(тт>иФшюпметокси)бензилов алкохол
2-Амино-5-(трифлуорметокси)бензоената киселина (2.0 g. 9.0 mmol) в тетрахидрофуран (20 ml) се прибавя на капки към боран метилсулфиден комплекс (1.5 ml, 15.0 mmol) в тетрахидрофуран (5 ml). Реакционната смес се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на една нощ и се оставя да изстине. На капки се прибавя разтвор на 30 % воден водороден прекис (0.5 ml), 2.5N натриева основа (0.5 ml) и вода (10 ml) и реакционната смес се разбърква в продължение на 0.5 часа. След разреждане с диетилов етер (50 ml), органичният слой се промива с 0.1М воден разтвор на натриев мета-бисулфит (2 х 10 ml) и 2.5N воден разтвор на натриева основа (2x10 ml). След това органичният слой се разрежда с хексани (50 ml) и се промива с разсол (2 х 20 ml), суши се над безводен натриев сулфат и се концентрира под вакуум като се получава кехлибарено масло (1.9 g), което се втвърдява. Твърдото вещество се прекристализира от етилацетат-хексани до получаване на 2-амино-5-(трифлуорметокси)бензилов алкохол като светлокехлибарено твърдо вещество (1.44 g, 77 %), т.т. 75.9-77.6°С. 2Н NMR (CDCI3/ 300 MHz) 7.00 (m,2H), 6.65 (d,lH,J=8.0Hz), 4.05 (s,2H), 3.25 (brs,3H). ESHRMS m/z 208.0592 (М+ЕГ, Изчислено 208.0585). Елементен анализ:
Етап 3: Получаване на 2-амино-5-(трифлуорметокси)бензалдехид
2-Амино-5-(трифлуорметокси)бензиловият алкохол от Етап 2 (9.7 g, 47 mmol) и манган(1У) оксид (21 g, 240 mmol) се нагряват при кипене на обратен хладник в хлороформ (200 mi) в продължение на 1 час. Съ220 държанието се оставя да изстине и се филтрува. Филтратът се концентрира под вакуум до получаване на кехлибарено масло (8.2 g), което се втвърдява. Маслото се дестилира (апарат “мехурче до мехурче”) при 50°С (0.1 mm) до получаване на жълто твърдо вещество (7.2 g). Твърдото вещество се прекристализира от хексани до получаване на желания 2-амино-5-(трифлуорметокси)бензалдехид като жълти кристали (4.4 g.
7.20 (d,lH,J=9.0Hz), 6.64 (d,lH,J=9.0Hz). ESHRMS m/z 205.0328 (M\ Изчислено 205.0350).
Етап 4: Получаване на етил 1,2-дихидро-6-(трифл^юрметокси)-2-(трифлуорметил)-3-хинолинкарбоксилат
2-Амино-5-(трифлуорметокси)бензалдехидът от Етап 3 (5.3 g, 26 mmol), безводен калиев карбонат (6.9 g. 50 mmol) и етил 4,4,4-трифлуоркротонат (7.7 ml, 50 mmol) се смесват в ’ безводен дим^гилформамид ( 50 ml) и се нагряват при 90°С в продължение на 6 часа. Реакционната смес се оставя да изстине до стайна температура и се разделя между етилацетат (200 ml) и вода (200 ml). Водната фаза се екстрахира с още етилацетат (100 ml). Етилацетатните екстракти се смесват и се промиват с разсол (200 ml), сушат се над магнезиев сулфат ц се концентрират под вакуум до получаване на масло (9.6 g). Маслото се пречиства посредством колонна хроматография под налягане над силикагел, при елуиране с етилацетат/хексани (1:1). Фракциите, съдържащи желания продукт, се смесват, концентрират се под вакуум и остатъкът се прекристализира от етилацетат-хексани до получаване на етил 1,2-дихидро-6-(трифлуорметокси)-2-(трифлуорметил)-3-хинолинкарбоксилат като жълто твърдо ве-
221
Елементен анализ: Изчислено за СиНцИОзЕ;· 0-47.34: Ч-З. 12; N-3.94. Намерено: С-47.37; Н-3.04; N-3.93.
Етап 5: Получаване на 1.2-дихидро-б-(трифлУорметокси)-2-(триФлУОометил)-3-хинолинкарбонова киселина
Етил 1,2-дихидро-6-(трифлуорме-токси)-2-(три-флуорметил)-3-хинолинкарбоксилат (Етап 4) (880 mg, 2.5 mmol) и 2.5N воден разтвор на натриева основа (2 ml) се смесват в метанол (15 ml) и вода (15 ml). Разтворът се нагрява на парна баня в продължение на 2 часа. Реакционната ,смес се оставя да изстине до стайна температура и се екстрахира с диетилов етер (50 ml). Водният слой се подкиселява (pH 1) с 3N солна киселина и се екстрахира с етилацетат (2 х 50 ml). Смесените етилацетатни екстракти се сушат над магнезиев сулфат и се концентрират под вакуум до получаване на масло. Маслото кристализира от студени дихлорметан-хексани до получаване на 1,2-дихидро-6-(трифлуорметокси)2-(трифлуорметил)-3-хинолинкарбонова киселина като жълти игли (0.727 g, 89 %), т.т. 127.7-128.9°С. *Н NMR (CDCV300 MHz) 7.80 (s, 1Н), 7.05 (m,2H), 6.62 (d,lH,J=8.0Hz), 5.13 (m,lH), 4.62 (brs,lH). ESHRMS m/z 326.0252 (M-H, Изчислено 326.0252). Елементен анализ: Изчислено за Ci2H7NO3F6: С-44.05; Н-2.16; N4.28. Намерено: С43.89; Н-2.04; N4.24.
ПРИМЕР 163
6-(Т рифлуорметил)-1,2-дихидро-2-(трифлуорметил)-3-хинолинкарбонова киселина
222
Етап 1: Получаване на 14-(4-трифлуорметйлфенил)-2.2-диметилпропан амид
Разтвор на дихлорметан (200 ml), 4-аминобензотрифлуорид (32.0 g, 199 mmol) и триетиламин (40 g, 396 mmol) се охлаждат до 0°С в атмосфера на сух азот. На капки, в продължение на 2 часа, се прибавя триметилацетилхлорид (32.9 g, 273 mmol), като температурата се поддържа под 10°С. След прибавянето, съдържанието се оставя да се стопли до стайна температура в продължение на 2 часа. Реакционната смес се промива с вода (2 х 200 ml), наситен разтвор на амониев хлорид (2 х 200 ml), сутпи се над натриев сулфат и се филтрува. Разтворителят се отделя под вакуум до получаване на бяло твърдо вещество, К-(4-трифлуорметилфенил)-2,2-диметилпропанамид (48.0 g, 98 %), т.т. 157159°С. Ή NMR (CDCW300 MHz) 7.61 (ab,4H, J=8.7, Δν=28.6Ηζ), 7.47 (brs,lH), 1.33 (s,9H). ESHRMS m/z 246.1123 (M+H*, Изчислено 246.1106). Елементен анализ: Изчислено за C12H14F3NO: С-58.77; Н5.75; N-5.71. Намерено: С-58.28; Н-5.79; N-5.65.
Етап 2: Получаване на Н-Г2-формил-4-(трифлуорметил)фенил1-2.2диметилпропанамид
В еднолитрова, тригърлена, облодънна колба, снабдена с фуния за прибавяне, магнитна бъркалка и устройство за контролиране на температурата, се поставят Н-(4-три-флуорметилфенил)-2,2-диметилпропанамид (10.13 g, 41.4 mmol) и безводен тетрахидрофуран (150 ml). Реакционната смес се охлажда до -78°С под азот, последвано от бавно прибавяне на п-бутиллитнй (50 ml, 2.5М в хексани, 124 mmol) в продължение на 0.5 часа, като температурата на реакцията не се повишава над -65°С. Съдържанието се държи при -78°С в продължение на 0.5 часа, при 0°С в продължение на 2 часа, след това отново при -78°С. Прибавя се излишът от Ν,Ν-диметилформамид (100 ml, 1.37 mol). Съдържанието се стопля до стайна температура и се разбърква в продължение на
223
наситен разтвор на амониев хлорид (2 х 200 mi), суши се над натриев сулфат и се филтрува. Филтратът се концентрира под вакуум до получаване на жълто твърдо вещество. Продутсгьт се пречиства посредством колонна хроматография под налягане (силикагел. 10% етилацетат. 90% хексани) до получаване, след концентриране, на подходящи фракции от Н-[2-формил-4-(трифлуорметил)фенил]-2,2-диметилпропанамид като твърдо вещество (7.36 g, 65 %), т.т. 69-73°С. Ή NMR (CDCVSOO MHz)
11.5 (brs,lH), 9.99 (s,lH), 8.67 (d,lH,J=8.8Hz), 7.94 (d,lH,J=1.6Hz), 7.83 (m,lH), 1.37 (s,9H). ESHRMS m/z 274.1060 (M+H*, Изчислено 274.1055). Елементен анализ: Изчислено за C13H14F3NO2: С-57.14; Н5.16; Ν-5.13. Намерено: 057.15; Н-5.43; Ν-5.01.
Етап 3: Получаване на етил 6-(трифлуорметил)-1,2-дихидро-2-(трифлуорметалУЗ-хинолинкарбоксилат
Към суспензия на!4-[2-формил-4-(трифлуорметил)фенил]-2,2-диметилпропанамид (Етап 2) (921 mg, 3.7 mol) и литиев хидрид (115 mg,
14.5 mmol) в диметилсулфоксид (10 ml) се прибавя етил 4,4,4-трифлуоркротонат (2.83 mg, 16.8 mmol) и съдържанието се стопля до 30°С в продължение на 4 часа. След прибавяне на етилацетат (50 ml), реакционната смес се промива с вода (2 х 200 ml), наситен разтвор на амониев хлорид (2 х 200 mi), суши се над натриев сулфат и се филтрува. Филтратът се концентрира под вакуум до получаване на жълто твърдо вещество. Продуктът се пречиства посредством колонна хроматография под налягане (силикагел, елуент: етилацетат-хексани, 1:9) до получаване, след концентриране, на подходящи фракции от етил 6-(трифлуорметилМ ,2-дихидро-2-(трифлуорметил)-3-хинолинкарбоксилат като жълто
224
4.60 (brs,lH), 4.32 (m,2H), 1.35 (t,3H, J=7.0Hzi ESHRMS m/z 338.0592 (M-H. Изчислено 338.0616). Елементен анализ: Изчислено за C13HnF3NO:: С-49.57; H-3.27;N-4.13. Намерено: С-49.23; Н-2.81; N-3.93.
Етап 4: Получаване на 6-(три(Ьлуорметил)-1.2-дихидро-2-(трифлуорметилУЗ-хинолинкарбонова киселина
Етил б-(трифлуорметил)-1,2-дихидро-2-(трифлуорметил)-3-хинолинкарбоксилатът от Етап 3 (45 mg, 0.13 mmol) се суспендира в метаНол-тетрахидрофуран-вода (10 ml, 7:2:1). Прибавя се литиев хидроокис (24 mg, 0.52 mmol) и сместа внимателно се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на 2 часа. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и се прибавя 1N солна киселина до pH 1. Органичният разтворител се отделя под вакуум до получаване на суспензия на сурово жълто твърдо вещество. Прибавя се диетилов етер (20 ml) и разтворът се промива с вода (2 х 200 ml), наситен разтвор на амониев сулфат (2 х200 ml), суши се над натриев сулфат и се филтрува. Филтратът се концентрира под вакуум до получаване на 6-(трифлуорметил)-1,2-дихидро-2-(трифлуорметил)-3-хинолинкарбонова киселина като жълто твърдо вещество (0.041 mg, 0.132 mmol, 99 %): т.т. 150-156°С. ‘HNMR (CD3OD/300 MHz) 7.78 (s,lH), 7.48 (s,lH), 7.40 (m,lH), 6.81 (m,lH),
5.17 (m,lH). ESHRMS m/z 310.0307 (M-H, Изчислено 310.0303).
ПРИМЕР 164
6-Циано-1,2-дихидро-2-(трифлуорметил)-3-хинолинкарбонова киселина
225
Етап 1: Получаване на етил 6-циано-1-2-дихидро-2-(тоифлУопметилйЗхпнолинкарбоксилат
Ν,Ν-Диметалформамид (5 ml) се дегазира с азот в продължение на 30 минути в тригьрлена облодънна колба, снабдена с хладник, температурен контрол, продухване на азот и нагревна мантия. Към N.N-диметилформамида се прибавят етил 6-йод-1,2-дихидро-2-(трифлуорметил)-3-хинолинкарбоксилат (Пример 158) (0.522 g, 1.32 mmol) и цинков цианид (0.102 g, 0.792 mmol) и се разбъркват енергично в продължение на 10 минути. Прибавя се тетракис(трифенилфоофин)паладий(0) (0.068 g, 0.53 mmol) и съдържанието внимателно се нагрява до 80°С в продължение на 2 часа в атмосфера на азот. Прибавя се етилацетат (20 ml), последвано от екстракция с воден 2N амониев хидроокис (2x10 ml), вода (2x10 ml) и наситен разтвор на амониев хлорид (2x10 ml), суши се над натриев сулфат и разтворителят се отделя под вакуум до получаване на жълто твърдо вещество. Продуктът се пречиства посредством колонна хроматография под налягане (силикагел, елуент: етилацетат-хексани, 3:1) до пощщаване, след концентриране, на подходящи фракции от етил 6-циано-1,2-дихидро-2-(трифлуорметил)-3-хинолинкарбоксилат като жълто твърдо вещество (188 mg, 48 %): т.т. 211-212°С. NMR (CDCh/300 MHz) 7.68 (s,lH), 7.43 (m.2H), 6.69 (d,lH,J=8.3Hz), 5.22 (m, 1H), 4.98 (brs,lH), 1.30 (m,2H), 1.36 (t,3H, J=7.1Hz). EIHRMS m/z 314.1147 (M+NH4 +, Изчислено 314.1116). Елементен анализ: Изчислено за C14H11F3N2O2: С-56.56; Н-3.74; N-9.46. Намерено: С-56.44; Н-4.03; N-9.29.
Етап 2: Получаване на 6-циано-1.2-дихилро-2-(трифлуорметил)-3хинолинкарбонова киселина
Към суспензия на етил 6-циано-1,2-дихидро-2-(трифлуорметил)-3;щнолинкарбоксила1 (140 mg, 0.45 mmol) в метанол-тетрахидрофуранвода ПО ml. 7:2:1) се прибавя литиев хидроокис (76 mg. 0.91 mmol) и
226 сместа внимателно се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на 2 часа. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и се прибавя 1N солна киселина до pH 1. Органичният разтворител се отделя под вакуум до получаване на суспензия на сурово жълто твърдо вещество. Прибавя се диетилов етер (20 ml) и разтворът се промива с вода (2 х 20 ml), наситен разтвор на амониев сулфат (2 х 20 ml), суши се над натриев сулфат и се филтрува. Филтратът се концентрира под вакуум до получаване на 6-циано-1,2-дихидро-2-(трифлуорметил)-3-хинолинкарбонова киселина като жълто твърдо вещество (116 mg, 95 %): т.т. 238-240°С. ^NMR (CD3OD/300 MHz) 7.75 (s,lH), 7.56 (тДН), 7.43 (m, 1H), 6.79 (d,lH,J=8.5Hz), 5.19 (q,lH, J=7.1Hz). EIHRMS m/z267.0405 (M-H, Изчислено 267.0381). Елементен анализ: Изчислено за CmHuF^Qj: С-53.74; Н-2.63; N-10.45. Намерено: С-53.99; Н-2.89; N-10.19.
ПРИМЕР 165
6-Х лор-1,2-дихидро-1 -метил-2-(трифлуорметил)-3-хинолинкарбонова киселина
Етап 1: Получаване на етил 6-хлор-1,2-дихидро-1-метил-2-(трифлуорметил)-3-хинолинкарбоксилат
Етил 6-хлор-1,2-дихидро-2-(трифлуор-метил)-3 -хинолинкарбоксилат (Пример 157, Етап 2) (1.28 g, 4.21 mmol), тетрабутиламониев йодид (0.36 g, 0.92 mmol) и водна натриева основа (50%, 2 ml) се разбъркват енергично в метиленхлорид (40 ml). В продължение на 2 часа, през спринцовка, към тъмнооранжевата смес се прибавя диметилсулфат
227 (2.12 g. 16.84 mmol). Прибавя се хексан (5 nil) и разтворът се промива с вода (2 х 20 ml), наситен разтвор на амониев хлорид (2 х 20 ml), сутпи се над натриев сулфат и се филтрува. Филтратът се концентрира под вакуум до получаване на суровия естер като жълто твърдо вещество. Твърдото вещество се пречиства посредством колонна хроматография под налягане (силикагел, 50 g. етилацетат-хексани, 1:19) до получаване, след концентриране, на подходящи фракции от етил 6-хлор-1,2-дихидро-1-метил-2-(трифлуорметил)-3-хинолинкарбоксилат (1.2 mg, 90 %): т.т. 118-120°С. ΉΝΜΕ(00300/300MHz)7.71 (s,l Η), 7.30-7.26(m,2H), 6.77-6.74 (m, 1H), 5.12 (q,lH, >6.8Hz), 4.44-4.22 (m,2H), 3.18 (s,3H),
1.35 (t,3H,J=7.0Hz), EIHRMS m/z 320.0701 (M-H, Изчислено 320.0665). Елементен анализ: Изчислено за C]4Hi3F3NO2Cl: С-52.60; Н-4.10; N-4.38. Намерено: С-52.57; Н-4.14; N-4.32.
Етап 2: Получаване на 6-хлор-1,2-дихидро-1-метил-2-(трифлуорметил)3-хинолинкарбонова киселина
Етил б-хлор-1,2-дихидро-1 -метил-2-(трифлуорметил)-3-хинолинкарбоксилатът (1.21 g, 3.78 mmol) се суспендира в метанол-тетрахидрофуран-вода (20 ml, 7:2:1). Прибавя се литиев хидроокис (0.262 mg, 6.24 mmol) и сместа внимателно се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на 2 часа. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и се прибавя 1N солна киселина до pH 1. Органичният разтворител се отделя под вакуум до получаване на суспензия на сурово жълто твърдо вещество. Прибавя се диетилов етер (20 mi) и полученият разтвор се промива с вода (2 х 20 ml), наситен разтвор на амониев хлорид (2 х 20 ml), суши се над натриев сулфат и се филтрува. Филтратът се концентрира под ваку>ум до получаване на продукта като жълто твърдо вещество, 6-хлор-1,2-дихидро-1-метал-2-(трифлуорметил)-3-хинолинкарбонова киселина (1.0S mg, 98 %): т .т. 208-209°С. lHNMR (CD3OD/
228
2.5Hz), 5.13 (q,lH, >7.0Hz), 3.16 (s,3H). Елементен анализ: Изчислено
3aC12H9F3NO2Cl: C-49.42; H-3.11;N-4.80: Cl-12.16. Намерено: C-49.88: H-3.29; N-4.59; Cl-12.42.
ПРИМЕР 166
6-Хлор-1,2~дихидро-2-(трифлуорметил)-1 - [ [4-(трифлуорметил) фенил] метил]-3-хинолинкарбонова киселина
1,2-Дихидро-З-хинолинкарбоновата киселина се получава по същия метод, който е описан в Пример 165: т.т. 229-231°C. ^NMR (CD3OD/3OO MHz) 7.77 (s,lH), 7.58 (d,2H, >8.0Hz), 7.39 (d,2H, >8.0 Hz), 7.30 (d,lH,>2.4Hz), 7.13 (dd,lH, >8.9,2.4Hz), 6.75 (d,lH,>8.9Hz), 5.27 (q,lH,J=7.0Hz), 4.90 (ab,2H, >16.7Hz, Δν=95.2Ηζ) EIHRMS m/z 434.0401 (M-H, Изчислено 434.0383). Елементен анализ: Изчислено за Cl9H14F6NO2Cl: С-52.13; H-3.22;N-3.22. Намерено: С-52.36; H-2.91;N3.21.
ПРИМЕР 167
CI
229
6-Хлор-1 - [(4-хлорфенил) метил] -1,2-дихидро-2-(грифлуорметил)-3хинолинкарбонова киселина
1.2-Дихидро-З-хинолинкарбоновата киселина се получава по същия метод, който е описан в Пример 165: т.т. 250-253°С. *Н NMR (CD3OD/300 MHz) 7.74 (s.lH), 7.32-7.13 (m,6H), 6.76 (d,2H. 1=8.7 Hz),
5.22 (q,lHJ=7.0Hz), 4.81 (ab,2H, l=16.3Hz. Δν=54.7Ηζ) ESHRMS m/z 400.0105 (M-H, Изчислено 400.0119).
ПРИМЕР 168
6-Хлор-1,2-дихидро-2-(трифлуорметил)-1-[[4-(метокси)фенил] метил]-З-хинолинкарбонова киселина
1,2-Дихидро-З-хинолинкарбоновата киселина се получава по същия метод, който е описан в Пример 165: т.т. 196-197°С. JH NMR (CD3OD/3OO MHz) 7.71 (s,lH), 7.27-7.26 (т,1Н), 7.18-7.12 (m,3H), 7.85-
6.81 (m,3H), 5.16 (q,lH,l=7.1Hz), 4.69 (ab,2H, 1=15.3Hz, Δν=111.8Ηζ),
3.73 (s,3H). ESHRMS m/z 396.0625 (M-H, Изчислено 396.0614). Елементен анализ: Изчислено за Ο^Η^ΝΟ^Ι: С-52.13; Н-3.22; N-3.22. Намерено: С-52.36; H-2.91;N-3.21.
ПРИМЕР 169
230
б-Хлор-1 - [(4-цианофенил) метил] -1,2-дихидро-2-(трифлуорметил)3-хинолинкарбонова киселина , 1,2-Дихидро-З-хинолинкарбоновата киселина се получава по същия метод, който е описан в Пример 165: т.т. 258-260°С. ]Н NMR (CD3OD/300 MHz) 7.78 (s,lH), 7.66 (d,2H,J=8.2Hz), 7.41 (d,2H,J=8.2Hz),
7.33 (d,lH>2.7Hz), 7.15 (dd,lH,>8.7, 2.7Hz), 6.71 (d,lH,J=8.7Hz), 5.31 (q,lH,J=7.0Hz), 4.94 (ab,2H, >17.1, Δν=91.8Ηζ), 3.73 (s,3H). ESHRMS m/z 391.0443 (M-H, Изчислено 391.0461). Елементен анализ: Изчислено за CwHnFaNACI + 0.53% ЩО: С-57.79; Н-3.55; N-7.09. Намерено: С57.26; Н-3.17; N-6.78.
ПРИМЕР 170
6-Хлор-1,2-дихидро-1 - [(4-нитрофенил) метил] -2-(трифлуорметил)3-хинолинкарбонова киселина
1,2-Дихидро-З-хинолинкарбоновата киселина се получава по същия метод, който е описан в Пример 165: т.т. 225-228°С. Ή NMR
231 (CD3OD-3% TFA/300 MHz) 8.14 (d,2H,J=8.8Hz), 7.77 (зДН), 7.42 (d,2HJ=8.8Hz), 7.29 (d,lH,J=2.4Hz), 7.11 (dd,lHJ=8.9, 2.4Hz), 6.67 (d,lH,J=8.9Hz). 5.27 (q,lH,J=6.8Hz), 4.93 (ab,2H. J=17.2, Δν=95.0Ηζ). ESHRMS m/z 411.0327 (M-H, Изчислено 411.0359).
ПРИМЕР 171
б-Хлор-1,2-дихидро-1 -етил-2-(трифлуорметил)-3хинолинкарбонова киселина
1,2-Дихидро-З-хинолинкарбоновата киселина се получава по същия метод, който е описан в Пример 165: т.т. 201-202°С. *Н NMR (CD3OD/300 MHz) 7.67 (s,lH), 7.25-7.22 (m,2H), 6.86 (d,lH,J=8.7Hz),
5.21 (q,lH,J=7.0Hz), 3.81-3.71 (m,lH), 3.47-3.39 (тДН), 1.20 (t,3H,J= 7.2Hz). ESHRMS m/z 304.0360 (M-H, Изчислено 304.0352).
ПРИМЕР 172
(8)-6-Хлор-1,2-дихидро-2-(трифлуорметил)-3-хинолинкарбонова киселина
Към разтвор на 6-хлор-1,2-дихидро-2-(трифлуорметил)-3-хинолинкарбонова киселина (Пример 157) (6.75 g, 24.3 mmol) в етилацетат (25 ml) се прибавя (8)-(-)-а-метилбензиламин (1.50 g, 12.2 mmol). Към получения разтвор се прибавят хексани (50 ml) при разбъркване. Раз
232 бъркването се спира и реакционната смес се/гьржи статична при стайна температура в продължение на 16 часа , през време на което се формират жълти кристали. Кристалите се отделят и промиват с етилапетатхексани (100 ml, 1:2) Полученото жълто твърдо вещество (932 mg) се разтваря в етилацетат (20 ml) и се екстрахира с 1N солна киселина (3 х 10 ml). Органичният слой се суши над натриев сулфат и разтворителят се отделя под вакуум. (8)-6-Хлор-1,2-дихидро-2-(трифлуорметил)-3-хинолинкарбоновата киселина се получава като жълто твърдо вещество ,(648 mg, 10% добив); т.т. 173-176°С. 2Н NMR (ацетон-ф/ЗОО MHz) 7.80 (s,lH), 7.35 (d,lH, J=2.2Hz), 7.18 (d,lH, J=8.0, 2.2Hz), 6.86 (d,lH, J=8.0 Hz), 6.60 (brs,lH), 5.20 (m,lH). Елементен анализ: Изчислено за CnH7F3NO2: С-47.40; Н-2.54; N-5.40. Намерено: С-47.49; Н-2.60; N-4.98. Определено е, че оптичната чистота на съединението е по-висока от 90% ее. Оптичната чистота се определя последством високоефективна течна хроматография (HPLC), както е описано в Пример 66.
ПРИМЕР 173
6-(2,2.2-Т рифлуор-1 -хвдроксиетил)-2-(трифлуорметил)-2Н-1 бензопиран-З-карбонова киселина
Етап 1: Получаване на етил 6-(1-хидрокси-2,2.2-трифлуоретил)-2(трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-3 -карбоксилат
Алдехидът (Пример 75, Етап 1) (0.89 g, 3.0 mmol) се охлажда до 0°С и се третира с 0.5М разтвор на триметил(трифлуорметил)силен (8.4 ml, 4.2 mmol) и се прибавят 4 калки 1 .ОМ разтвор на тетрабутиламониев флуорид. Реакционната смес се оставя да се стопли до стайна темпе
233 ратура и се разбърква в продължение на 21.1 часа. Реакционната смес се фиксира с 3N солна киселина, екстрахира се с етилацетат, промива се с вода и разсол. суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум до получаване на кафяво масло (1.02 g). Това масло се пречиства посредством колонна хроматография под налягане над силикагел. при елуиране с 10% етилапетат-хексани до получаване на кафяво масло (0.77 g, 58 %): Ή NMR (CDCl/SOO MHz) 7.72 (d,lH,>3.4Hz), 7.34 (m, 2H), 6.99 (d,lH,J=8.5Hz), 5.71 (q,lH,J=6.8Hz), 4.83 (q,lH,>6.4Hz), 4.33 (m,2H), 1.35 (t,3H, >7.1Hz), 0.11 (s,9H),). FABLRMS m/z 443 (M+H). Етап 2: Получаване на 6-( 1-хидрокси-2,2,2-трифлуоретил )-2(трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина
Естерът от Етап 1 (0.15 g, 0.34 mmol) се разтваря в тетрахидрофуран (2 ml) и етанол (2 ml), третира се с 2.5N натриева основа (1 ml, 2.5 mmol) и се разбърква при стайна температура в продължение на 18.6 часа. Реакционната смес се концентрира под вакуум, подкиселява се с 3N солна киселина, екстрахира се с етилацетат, промива се с 3N солна киселина и разсол, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум до получаване на жълто масло, което се прекристализира от . етилацетат/хексани до получаване на бяло твърдо вещество (0.03 g, 25 %): т.т. 114-120°С. THNMR (ацетон-^ЗОО MHz) 7.94 (s,lH), 7.65 (s, 1Н), 7.60 (dd,lH, >8.2,2.0Hz), 7.11 (d,lH> >8.3 Hz), 5.87 (q,lH, >7.0 Hz), 5.24 (q,lH, >7:0 Hz). FABLRMS m/z 441 (M-H). ESHRMS m/z 341.0241 (M-H, Изчислено 341.0249).
ПРИМЕР 174
234
6-Хлор-2- (трифлуорметид) -1,2-дихидро [1,8] нафтиридин-3-карбонова киселина
Етап 1: Получаване на М-(5-хлорпиридин-2-ил)-2,2-диметилпропанамид
Към 2-амино-5-хлорпиридин (10,0 g, 0.078 mol) (Aldrich) и триетиламин (12 ml, 0.086 mol) в метиленхлорид (200 ml), при 0°С на капки се прибавя триметилацетилхлорид (10.60 ml, 0.09 mmol) в метиленхлорид (15 ml). Реакционната смес се оставя да се стопли до стайна температура при разбъркване в продължение на една нощ. Получената смес се промива с вода и разсол, суши се над магнезиев сулфат и се филтрува. При концентриране на филтрата под вакуум се получава безцветно масло (19.2 g). Маслото се разтваря в хексани и се охлажда, при което се утаява твърдо вещество. Твърдото вещество се отделя чрез филтруване до получаване на амида като бяло твърдо вещество (14.96 g, 90%): т.т.
51.4-53.4°С. Ή NMR (CDClj/300 MHz) 8.25- 8.15 (m, 2H), 8.00 (brs,lH), 7.68-7.60 (m, 2H), 1.28 (s, 9H).
Елементен анализ: Изчислено за C10H13N2OC1:C-56.47:H-6,16: N13.17.Намерено: C-56.72; H-6.34; N-12.88.
Етап 2: Получаване на М-(5-хлор-3-формилпиридин-2-ил)-2,2-диметилпропанамид
Към охладен (-78°С) разтвор на амида (Етап 1) (5.0 g, 0.024 mol) в тетрахидрофуран (100 ml), при разбъркване, на капки се прибавя tбутиллитий (1.7М в пентан, 32.4 ml, 0.055 mol). В продължение на 3 часа при - 78°С, на капки се прибавя диметилформамид (2.3 ml, 0.03 mol) и сместа се оставя да се стопли до стайна температура. Реакционната смес се фиксира с ледена вода (200 ml) и се екстрахира с етилацетат. Получената органична фаза се суши над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум до обем 20 ml. Утаеното бяло твърдо вещество, което се отделя чрез филтруване, представлява формилния продукт (3.24 g, 56%):
Т.т. 168.7-170.8°С. Ή NMR (CDCl3/300 MHz) 10.60 (brs, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 1.28 (s,9H).
Елементен анализ: Изчислено за
235
CnHi/LOiCl: C-54.89: H-5.44. N-l 1.64* Намерено: C-54.87; H-5.42; bill.40.
Етап 3: Получаване на 2-амино-5-хлор-3-формилпиридин
Продуктът от Етап 2 (2.7 g, 11 mmol) и 3N солна киселина (50 ml) се нагряват при кипене на обратен хладник в продържение на 2 часа. Реакционната смес се оставя да изстине до стайна температура и се концентрира под вакуум до получаване на светложълто твърдо вещество (2.1 g). Твърдото вещество се разделя между етилацетат и 2.5N разтвор на натриева основа. Етилацетатният слой се суши над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум до получаване на твърдо вещество (1.7 g). Твърдото вещество се прекристализира от етилацетат до получаване на желания заместен пиридин като жълти игли (1.2 g, 68 %): т.т. 176.1177.3°С. Ή NMR iCDCly'300 MHz) 9.80 (s,lH), 8.21 (s,lH), 7.75 (s,lH), 6.75 (brs,2H). Елементен анализ: Изчислено за CeH^OCl: С-46.03; Н3.22; N-17.89. Намерено: С-45.90; Н-3.24; N-17.80.
Етап 4: Получаване на етил 6-хлор-2-(трифлуорметил)-1,2-дихидро
Г 1, 8|нафтиридин-3-карбоксилат
Заместеният пиридин от Етап 3 (1.7 g, 11 mmol), безводен калиев карбонат (3.0 g, 22 mmol) и етил 4,4,4-трифлуоркротонат (3.3 ml, 22 mmol) се смесват в безводен диметилформамид (20 ml) и се нагряват при 80°С в продължение на 2 часа. Реакционната смес се оставя да изстине до стайна температура и се разделя между етилацетат (100 ml) и вода (100 ml). Водният слой се екстрахира с етилацетат (100 ml). Смесените органични екстракти се промиват с разсол (100 ml), сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират под вакуум до получаване на восъкоподобно кехлибарено твърдо вещество. Твърдото вещество се тритурира с диетилов етер до получаване на естера като жълто твърдо вещество (613 mg, 18 %). Малко количество се прекристализира от етилацетат за получаване на аналитични данни: т.т. 180.1-181,9°С. Ή NMR
236 (CDCiy300 MHz) 7.99 (s,lH), 7.61 (ilH), 7.33 (s.lH), 6.00 (brs,2H). 5.33-5.20 (m,lH), 4.40-4.23 (m,2H), 1.40-1.30 (m,3H). Елементен анализ: Изчислено за C12H10N2O2F3CI: С-47.00; Н-3.29: N-9.13. Намерено: С46.83; Н-3.03; N-9.18.
Етап 5: Получаване на 6-хлор-2-(трифлуорметил)-1,2-дихидро [1.81 нафтиридин-3-карбонова киселина
Естерът от Етап 4 (1.3 g, 4.4 mmol) и 2.5N разтвор на натриева основа (3.5 ml, 9 mmol) се смесват в тетрахидрофуран (25 ml), метанол (10 Н11) и вода (25 ml). Сместа се нагрява при 50°С в продължение на 4 часа, оставя се да изстине до стайна температура и се концентрира под вакуум за отделяне на тетрахидрофурана и метанола. Полученият воден разтвор се промива с диетилов етер (2 х 100 ml). Водната фаза се подкиселява с 3N солна киселина, при което се получава утайка от жълто твърдо вещество (1.1 g) .Твърдото вещество се превръща в прах с етанол-ацетон и се отделя чрез филтруване под вакуум до получаване на съединението от заглавието като жълто твърдо вещество (276 g, 23 %): т.т.
287.4-288.4°С. Ή NMR (ацетон-ф/ЗОО MHz) 11.50 (brs,lH), 8.03 (s,lH),
7.83 (s,lH), 7.75 (s,lH), 7.28 (brsflH), 5.42-5.30 (тДН). Елементен анализ: Изчислено за СюН^С^С!: С-43.11; Н-2.17; N-10.05. Намерено: С-42.88; Н-2.03; N-10.06.
ПРИМЕР 175
(8)-6,8-Дихлор-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-З-карбонова киселина
237
6.8-Дихлор-2-(трифлуорметил --2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина (Пример 32) (300 g, 1.04 mol) се прибавя към етилацетат (750 ml). Сместа се разбърква в продължение на 5 минути, нагрява се до /о си се държи при тази температура в продължение на з минути. Полученият разтвор се охлажда до 50°С и се прибавя (8)-(-)-а-метилбензиламин (58 g. 0.48 mmol ). Прибавя се хептан (1880 ml) и сместа се разбърква в продължение на 0.5 часа, след което разбъркването се прекратява. Реакционната смес се оставя да изстине до 22°С и стои в продължение на 8 часа. През това време солта кристализира и се отделя посредством филтруване под вакуум. Твърдото вещество се промива с етилаиетат-хептан (1:3. 2 х 50 mi). Полученото твърдо вещество се суши при 40°С под вакуум (20 mm) в продължение на 24 часа до получаване на солта (35 g, 16 %).
В тригърлена, двулитрова, облодънна колба, в която се пропуска азот, се поставят дейонизирана вода (750 ml) и солта (103 g, 0.24 mol·, Този материал се получава по същия метод, който е описан по-горе). При разбъркване, към получената суспензия на капки се прибавя концентрирана солна киселина (37 ml) в продължение на 0.5 часа, при добро разбъркване под 20°С, при което свободната карбонова киселина се утаява. След разбъркване в продължение на 2 часа, суспензията се филтрува под вакуум и твърдото вещество се промива с дейонизирана вода (5 х 50 ml, докато промивните води станат неутрални). Полученото твърдо вещество се суши при 40°С под вакуум (20 mm) в продължение на 12 часа до получаване на съединението от заглавието като твърдо вещество (74 g, 100 %): т.т. 166.0-168 4°С.
238
-ίΐίίί ест за изследване на оток ria стъпалото на лапата па плъх с carrageenaii
Тестът за оток на лапат а с carrageenan се провежда с материали, реагенти и методи, изчерпателно описани от Winter, et al. [Proc. Soc. Exp. Biol. Med., Hi, 544 (1962)). Мъжки плъхове Sprague-Dawley се подбират в една група, така че средното им телесно тегло да бъде възможно най-близко. На плъховете се предоставя свободен достъп до вода повече от 16 часа преди провеждането на теста. На плъховете се дава орална доза (1 ml) от съединения, суспендирани в среда, съдържаща
0.5% метилцелулоза и 0.025% повърхностно-яктивно вещество, или само среда. Един час по-късно, подстьпално се администрира инжекция от 0.1 ml 1% разтвор на carrageenan/стерилен 0.9% салин, и обемът на инжектираната лапа се измерва е плетисмометър, свързан към редуктор па налягане с цифров индикатор. Три часа след инжектирането на carrageenan, обемът на лапата отново се измерва. Средното подуване на лапа та в групата на третираните с лекарство животни се сравнява с това. в групата на третираните с плацебо животни и се определя процентното понижаване на о тока (Otierness and Bliven, Laboratory Models for /ТТ\п «4А *КТл** _Гч+хЪ*«ГХ4 <1 ol Λ Λ «ΜφΜ T rwr* f T T ***!>*.
j ill 1 ‘•'U-U.'VjVw'x V.i—di ύ! лнго.
ed. i 985 i ). Процентното понижаване на отока показва процентно намаляване в сравнение с контролен обе,м на лапа, определен по този метод и данните за подбраните съединения съгласно настоящото изобретение са представени в Таблица I.
239 _/ilu tic.
Чл CJ0I-1 VX-XTO l>uU^
Ппимеп______iZ/J 30 mg/kg телесно тегло
57 58
ZTbXicL-Xl ν/3Ϊ15ΐ ;a! ли mg/ks телесно тегло
Оценка на COX-1 и СОХ-2 активността in vitro
Съединенията съгласно настоящото изобретение, показват понижаване in vitro на циклооксигеназа-2. Инхибиторната актЕЕПост спрямо циклооксигеназа-2 на съединенията съгласно настоящото изобретение илюстрирана в примерите, се определя по следните методи.
а} Получаване на бакуловируси на рекомбинантни циклооксигенази
Рекомбинатни циклооксигеназа-1 и циклооксигеназа-2 се получават, както е описано от Gierse et al. (J. Biodiem., 305, 479-84 (1995)). Фрагмент 2.0 kb. съдържащ кодиращата област или на човек, или на миша циклооксигеназа-1, или на човек, иж на миша циклооксигеназа-
2. се клонира в BamHl място на бакуловирусния трансферен вектор pVL1393 (Inviffogen) за да се получат бакуловирусни трансферни вектори за шпслооксигеназа-! и пшслооксигеназа-2 по същия начин, както в метода на D. R. O'Reilly etal. {Baciilovims Expression Vectors: A
T 1 , 1 J~ 1 /1 TS _ / слюогиюту ммш (ι»χ,)). гекомоинан!ни oaKjтювируси са изолирани посредством пренасяне на 4 u.g бакуловирусен трансферен вектор DNA в SF9 инсектни клетки (2x10s) заедно с 200 ng линеаризиран бакуловикалциевия фосфат. Виж: М. D.
Summers and G. Е. Sinitlr A Mmntcti of Methods tor Bactdovirus Vectors e -r x-х x x _z-x x x-*. x r-wi « ·
Ufici (.HiitPc i iXfCe-i.iiz: ·~Ζ, Л./1СГ .* kii! i·»
Uoi/.l. Г>ТХГЧ·. r/ЛТХ ГТГ\ОГГи..‘ТП r>T. TTt^p,O ΤΤϊΓϊνΧ,η ΤΤί/l Г(П~.ТТ7]..'(
V/A -U - £313—x-_ L .»3 i - ~ t.: 2 / y; „ v I-1^4 X . p.'.xilpUx i.J<
240
Bctrie на плаката и се получава висок титър ί 10 -КГ pfu/mi) на вирусния .ми 1 wpiiii.i. v ~>uBuHc- riu iZIHpOK νΐίν±’,ι jop, *->l >’ HHvvLίНИ KjaviKIa vv a1</ставят в 10 литрови Фепментопи (0.5x1 O^mh c лекомбинантния бакудовирусен материал, така че разновидността на инфектирането да с о.±.
След 72 часа клетките се центрофугират и клетъчните агрегати се хомогенизират в ins/сукроза < 5и шМ: 25%. ph 8.0j. съдържаш i% 3-[(хола.А1г1дч>11ркл1ИЛуд111’г1и ί rLTaM^HHOj-1 -пропана^ лфона ί (v^-HAPS). След това.
хомогенизираният продукт е,е центрофугира при lO.OOOxG в продълже· ние на 30 минути и полученият сулернатант се съхранява при -80°С пледи да бъде изследван за СОХ активност.
б) Анализ за активност по отношение на циклооксигеназа-1 и циклооксигеназа-2
Активността по отношение на циклоокеигеназата се анализира като формиран PGEVug протеин/време при използване на ELISA за откриване на освободен простагландин. Мембрани от CHAPS-солюбилизира-
инкубират в буфер калиев фосфат (50 тМ. pH 8.0). съдържащ епинефрин, фенол и хематин е добавка от арахидонова киселина (10 μΜ). Съе диненията предварително са инкубирани с ензим в продължение на 1020 минути преди добавянето на арахидонова киселина. Всякаква реакция между арахидоновата киселина и ензима спира след 10 минути при 37°С/стайна температура чрез пренасяне на 40 μΐ от реакционната смес в ΙόΟ μί ELISA буфер и 25 μΜ индометацин. Образувалият се PGE2 се измерва посредством стандартна ELISA технология (Cayman Chemical).
Резултатите са показани в Таблица Н.
241
в) Бърз анализ за активност по отношение на циклооксигеназа-1 и циклооксигеназа-2
Активността по отношение на циклооксигеназата се анализира като формиран PGE2/pg протеин/време при използване на ELISA за откриване на освободен простагландин. Мембрани от CHAPS-солюбилизирани инсектни клетки, съдържащи подходящ циклооксигеназен ензим, се инкубират в буфер калиев фосфат (0.05М калиев фосфат, pH 7.5, 2 μΜ фенол, 1 μΜ хематин, 300 μΜ епинефрин) с добавка от 20 μΐ 100 μΜ арахидонова киселина (10 μΜ). Съединенията предварително са инкубирани с ензим в продължение на 10 минути при 25°С преди добавянето иа арахиденова киселина, Всякаква реакция между' арахидоновата киселина и ензима спира след 2 минути при 37°С/стайна. температура чрез пренасяне на 40 μΐ от реакционната смес в 160 μΐ ELISA буфер и 25 μΜ индометацин. Образувалият се PGE2 се измерва посредством стандартна ELIS А технология (Cayman Chemical). Резултатите са показани в Таблица II.
ТАБЛИЦА II
Пример СОХ-2* IC50 μΜ СОХ-1* 1С$о μΜ СОХ-2 IC50 μΜ СОХ-1 IC50 μΜ
1 0.3 45
2 <0.1 78 <0.1 5.0
6 <0.1 >100
7 0.1 16 <0.1 1.0
8 <0.1 61 <0.1 21
9 <0.1 1.4 <0.1 <0.1
12 7 55
13 .3 >100
14 >100 >100
15 >0.1 11 133.6 44
16 <0.1 24 1.4 51
18 12 >100
242
ТАБЛИЦА II (продължение)
21 11 3.5
22 >100 >100
23 7 >100 24 >100
25 >100 78
26 >100 20
27 67 >100
29 <0.1 >100
30 <0.1 1.2 16 3.8
31 <0.1 94
32 0.3 31 0.3 0.7
33 <0.1 5.7 8.2 28
35 2.2 8.9 1.7 11
38 0.2 6.2 25.7 57
39 ! 0.2 45 1.3 >100
40 <0.1 24 74 43 .
42 <0.1 2.3 <0.1 11
43 99 85
44 0.3 72 21 >100
45 0.2 47 46 >100
46 0.2 24 74 43
47 1.9 31 1.7 >100
49 24 >100 31 >100
50 79 >100
52 20 >100
53 8 13 6 >100
54 19 >100
55 46 >100 53 >100
56 12 >100 29 >100
57 21 10 21 >100
59 43 >100
63 1.4 >100
65 <0.1 1.0
66 82 38 <0.1 16.9
67 <0,.1 30 <0.1 6.7
81 <0.1 10.5 <0.1 1.6
82 <0.1 16 <0.1 5.6
243 таблица и (продължение)
83 <0.1 9.6 <0.1 1.4
84 0.1 25 <0.1 2.8
88 <0.1 12.4 <0.1 6.4
91 <0.1 23 0.2 36
96 0.2 >100 0.3 100
97 0.2 78 0.1 25
98 2.0 >100 1.5 19
99 0.2 36 <0.1 23
101 <0.1 18 <0.1 16
103 36 61
104 <0.1 24 <0.1 8.2
105 0.3 4.5 0.2 0.1.
106 0.2 21 <0.1 5.7
114 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1
115 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1
116 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1
120 <0.1 98 <0.1 33
125 <0.1 0.2 <0.1 <0.1
129 0.2 2.6 <0.1 0.3
138 0.3 42.5 <0.1 11.1
152 <0.1 74 <0.1 . 10
154 0.5 68.5 <0.1 37
155 <0.1 1.6 <0.1 <0.1
156 <0.1 0.8 <0.1 0.1
* бърз АЙАЛи 3
244
Настоящото изобретение се отнася, също така, до клас фармацевтични състави, включващи активните съединения с формула I, заедно с един или повече нетоксични, фармацевтично приемливи носители и/или усилващи агент и/или разредители (наречени тук общо “носители”) и, ако е необходимо, други активни ингредиенти. Активните съединения съгласно изобретението, могат да бъдат администрирани по подходящ начин, за предпочитане под формата на фармацевтичен състав, адаптиран към такъв начин, в доза, ефективна за прилаганото лечение. Активните съединения и съставът могат например да бъдат администрирани орално, интраваскуларно, интраперитонеално, подкожно, мускулно или локално.
Фазата “комбинирана терапия” (или “допълнителна терапия”) се дефинира при приложение на инхибитор на циклооксигеназа-2 и на друг фармацевтичен агент и включва администриране на всеки агент по последователен начин по рецепта, която осигурява полезно действие на лекарствената комбинация и включва също съадминистриране на тези агенти едновременно, като в единична капсула при състав с фиксирано съотношение на тези активни агенти, или при степенно разделно администриране на всеки агент.
Фразата “терапевтично ефективно” се отнася до качествено определяне на количеството на всеки агент, с което се изпълнява целта за понижаване на тежестта на заболяването и честотата на проявление на симптомите при лечение с всеки агент поотделно, като се избягват вредните странични реакции, свързани с алтернативните терапии.
За орално администриране, фармацевтичният състав може да бъде под формата, например на таблетка, капсула, суспензия или течност. Фармацевтичният състав се приготвя под формата на дозична единица, съдържаща отделно количество от активния ингре
245 диент. Примери за такива дозични единици са капсули или таблетки. Активният ингредиент може, също така, да бъде администриран посредством инжектиране като състав, в който, например може да се използва подходящ носител, като физиологичен разтвор, декстроза или вода.
Количеството на терапевтично активното съединение, което се администрира и дозичният режим за лечение на болестното състояние със съединенията и/или съставите, съгласно настоящото изобретение, зависят от промяната на различни фактори, включващи възраст, тегло, пол и здравословно състояние на пациента, тежестта на заболяването, начина и честотата на администриране на прилаганото съединение, които могат да варират в широки граници. Фармацевтичните състави могат да съдържат активен ингредиент в граници от около 0.1 до 2000 mg, за предпочитане в граници от около 0.5 до 500 mg и най-много се предпочита в граници от около 1 до 100 mg. Дневна доза от около 0.01 до 100 mg/kg телесно тегло, за предпочитане между около 0.5 и около 20 mg/kg телесно тегло и най-много се предпочита от около 0,1 до 10 mg/kg телесно тегло, може да бъде подходяща. Дневната доза може да бъде администрирана от една до четири дози на ден.
В случай на псориазис и други кожни състояния, може да се предпочита локално прилагане върху поразената област на съединенията съгласно изобретението от два до четири пъти дневно.
При възпаление на очите или други външни тъкани, например уста или кожа, за предпочитане е съставите да се прилагат като локален мехлем или крем, или като свещички, съдържащи активните ингредиенти в общото количество, например от 0.075 до 30% (тегл./тегл), за предпочитане от 0.2 до 20% (тегл./тегл.) и най-много се предпочита от 0,4 до 15% (тегл./тегл). Когато е под формата на мехлем,
246 активните ингредиенти могат да се използват или с парафинова основа, или с база, която се смесва с вода и с мехлем. Активните ингредиенти могат да бъдат под формата на крем с база масло - въввода. Ако се желае, водната фаза на основата на крема може да включва, например поне 30% (тегл./тегл.) поливалентен алкохол, като пропиленгликол, бутан-1,3-диол, манитиол, сорбитол, глицерол, полиетиленгликол и техни смеси. Желателно е съставите за локално приложение да включват съединение, което подобрява абсорбцията или пенетрацията на активния ингредиент през кожата или другите поразени области. Примери за подобрители на дермалната пенетрация включват диметилсулфоксид и негови аналози. Съединенията, съгласно настоящото изобретение, могат, също така, да бъдат администрирани посредством трансдермален уред. За предпочитане е локалното администриране да се осъществява при използване на пластир, или като резервоар и пореста мембрана, или като твърда матрица. Във всеки случай, активният ингредиент се доставя непрекъснато от резервоара или микрокапсулите през мембрана в пропусклив активния агент адхезив, който е в контакт с кожата или лигавицата на приемника. Ако активният агент се абсорбира през кожата, на приемника се администрира контролиран и предварително определен поток от активен агент. В случай на микрокапсули, капсулираният агент може също така да функционира като мембрана.
Маслената фаза на емулсиите съгласно изобретението може да бъде съставена от известни ингредиенти по известен начин. Тъй като фазата може да включва само емулгатор, тя може да съдържа смес на поне един емулгатор с мазнина или масло, или и с двете. За предпочитане е хидрофилен емулгатор да се включи заедно с липофилен емулгатор, който действа като стабилизатор. Предпочита се, също така, да се включат едновременно и масло, и мазнина. Заедно,
247 емулгаторът (ите) със или без стабилизатор (и), образуват т.нар. емулгиращ восък, а восъкът заедно с маслото и мазнината образуват т.нар. емулгираща основа на мехлема, която формира диспергираната в масло фаза на кремовия състав. Емулгатори и стабилизатори на емулсията, подходящи за използване в съставите съгласно изобретението, включват Tween 60, Span 80, кетостеарилов алкохол, миристилов алкохол, глицерил моностеарат и натриев лаурилсулфат.
Изборът на подходящи масла или мазнини за съставите се базира на постигане на желани козметични свойства, тъй като разтворимостта на активното съединение в повечето масла, използвани във фармацевтичните емулсионни състави, е много ниска. Следователно, предпочита се кремът да не бъде мазен, да не прави петна и да е продукт, който се измива, да бъде с подходяща консинстенция, за да се избегне изтичане от тубите и другите опаковки. Могат да се използват моно- или дувосновни алкилови естери с права или разклонена верига, като диизоадипат, изоцетилстеарат, пропиленгликолов диестер на кокосови мастни киселини, изопропилмиристат, децилолеат, изопропилпалмитат, бутилстеарат, 2-етилхексилпалмитат или смес на естери с разклонена верига. Те могат да се използват самостоятелно или в комбинация, в зависимост от желаните свойства. Могат да се използват и липиди с висока температура на топене, като бял парафин/ и/или течен парафин, или други минерални масла.
Съставите, подходящи за локално администриране в очите, включват, също така, капки за очи, в които активните ингредиенти са разтворени или суспендирани в подходящ носител, по-специално воден разтворител за активните ингредиенти. Противовъзпалителните активни ингредиенти, за предпочитане, присъстват в такива състави в концентрация от 0.5 до 20% (тегл./тегл.), по-добре от 0.5
248 до 10% (тегл./тегл.) и в частност около 1.5% (тегл.тегл).
За терапевтични цели активните съединения съгласно изобретението обикновено се комбинират с една или повече добавки, подходящи за избрания начин на администриране. Ако се администрират per os, съединенията могат да бъдат смесени с лактоза, сукроза, нишесте на прах, целулозни естери на алканови киселини, целулозни алкилови естери, талк, стеаринова киселина, магнезиев стеарат, магнезиев окис, натриеви и калциеви соли на фосфорната и сярната киселини, желатин, акациева смола, натриев алгинат, поливинилпиролидон и/или поливинилов алкохол и след това да бъдат таблетирани или капсулирани за удобно администриране. Такива капсули или таблетки могат да съдържат състави с контролирано освобождаване, което може да се получи в диспресия на активното съединение в хидроксипропилметилцелулоза. Съставите за парентерално администриране могат да бъдат под формата на водни или неводни, изотонични, стерилни, инжекционни разтвори или суспензии. Тези разтвори или суспензии могат да бъдат приготвени от стерилни прахове или гранули, съдържащи един или повече носители или разредители, известни за приложение в състави за орално администриране. Съединенията могат да бъдат разтворени във вода, полиетиленгликол, пропиленгликол, етанол, царевично масло, памучно масло, фъстъчено масло, сусамово масло, бензилов алкохол, натриев хлорид и/или различни буфери. Във фармацевтичната практика са добре известни и други добавки и начини на администриране.
Всички посочени литературни източници и приоритетният документ USSN 60/044,485 са дадени за сравнение.
Въпреки че изобретението е описано по отношение на специфичните аспекти, детайлите на тези аспекти не трябва да се считат за ограничения.

Claims (49)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Съединение с формула в която X е подбран от кислород, сяра, CRcRb и NR8, R8 е подбран от хидридо, Ц-Ц-алкил, фенил Ц-С3-алкил, в който фениловият пръстен в даден случай е заместен с от 1 до 3 заместителя, подбрани от Ц-С6-алкил, хидрокси, хало, халоалкил, нитро, циано, алкокси и Ц-Ц-алкиламино, ацил и карбокси-Ц-С6-алкил; всеки от Rb и Rc е независимо подбран от хидридо, Ц-Ц- алкил, фенилЦ-Ц-алкил, Ц-Ц-перфлуоралкил, хлор, Ц-Ц-алкилтио, Ц-Ц-алкокси, нитро, циано и циано-Ц-Ц-алкил; R е подбран от карбоксил, аминокарбонил, Ц-С6-алкилсулфонил-аминокарбонил и Ц-Цалкоксикарбонил; R” е подбран от хидридо, фенил, тиенил и С2-Сбалкенил; R1 е подбран от Ц-Ц-перфлуороалкил, хлор, Ц-Ц-алкилтио, Ц-С6-алкокси, нитро, циано и циано-Ц-Ц-алкил; R2 е един или повече радикали, подбрани от хидридо, хало, Ц-Ц-алкил, ЦС6-алкенил, Ц-Ц-алкинил, хало-Ц-Ц-алкинил, арил-Ц-Ц-алкил, арил-Ц-Ц-алкинил, арил-Ц-Ц-алкенил, Ц-Ц-алкокси, метилендиокси, Ц-С6-алкилтио, Ц-Ц-алкилсулфонил, -O(CF2)2O-, арилокси, арилтио, арилсулфинил, хетероарилокси, Ц-С6-алкокси-Ц-С6алкил, арил-Ц-Ц-арилокси, хетероарил-Ц-С6-алкилокси, арил-ЦСб-алкокси-Ц-С6-алкил, Ц-С6-халоалкил, Ц-С6-халоалкокси, ЦЦ-халоалкилтио, Ц-Ц-халоалкилсулфинил, Ц-Ц-халоалкилсулфо
    250 нил, С,-С3 (халоалкил)-С1-С3-хидроксиалкил, С1-С6-хидроксиалкил, хидроксиимино-С^-Сб-алкил, Cj-Сб-алкиламино, ариламино, арилCj-Сб-алкиламино, хетероариламино, хетероарил-С^Сб-алкиламино, нитро, циано, амино, аминосулфонил, С^Сб-алкиламиносулфонил, ариламиносулфонил, хетероариламиносулфонил, арил-СрСб-алкиламиносулфонил, хетероарил-С^-Сб-алкиламиносулфонил, хетероциклилсулфонил, Cj-Сб-алкилсулфонил, арил-Ц-Сб-алкилсулфонил, С6С12арил, в даден случай заместен с от 1 до 3 заместителя, подбрани от групата, включваща Cj-Сбалкил, ОН, халоген, хало Cj-Сбалкил, нитро, циано, Cj-Cgankokcn, МН(С1-С6алкил)и N (С^Сбалкил) (CtС6алкил), 5-9-членен хетероарил, съдържащ 1,2, 3 или 4 групи, подбрани от Ν,ΝΗ, N (Cj-Cgankiui), кислород и сяра, в даден случай хетероариловата група е заместена с 1-3 групи, подбрани от групата, включваща Cj-СбЯлкил, ОН, амино, оксо, ЬГЩС^-Сбалкил) и N(CjСб алкил) (Cj-Сбалкил), арил-С^Сб-алкилкарбонил, хетероарил-ЦС6-алкилкарбонил, хетероарилкарбонил, арилкарбонил, аминокарбонил, Cj-Сб-алкоксикарбонил, формил, Cj-Сб-халоалкилкарбонил и Cj-Сб-алкилкарбонил; и А пръстенните атоми А1, А2, А3 и А4 са независимо подбрани от въглерод и азот, при условие че поне два от А1, А2, А3 и А4 са въглерод; и с това, че R2 заедно с пръстен А формира радикал, подбран от нафтил, хинолил, изохинолил, хинолизинил, хиноксалинил и дибензофурил, или негов изомер, или негова фармацевтично приемлива сол.
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1, при което X е подбран от кислород, сяра CRcRb и NRa, Ra е подбран от хидридо, С[-С3-алкил, фенил - Ц-Ц-алкил, в който фениловият пръстен в даден случай е заместен с от 1 до 3 заместителя, подбрани от Cj-Сб-алкил, хидрокси, хало, халоалкил, нитро, циано, алкокси и С(-Сб-алкиламино, ацил и карбокси-С^Сб-алкил, всеки от Rb и Rc е независимо под
    251 бран от хидридо, Cj-Cg-алкил, фенил-С^Ц-алкил, Ц-С3-перфлуоралкил, хлор, С]-С6-алкилтио, С1-С6-алкокси, нитро, циано и цианоCj-Ц-алкил; в която R е подбран от карбокси, аминокарбонил, ЦС6-алкилсулфониламинокарбонил и Ц-Ц-алкоксикарбонил; R” е подбран от хидридо, фенил, тиенил, С2-С6-алкенил; R1 е подбран от ЦС3-перфлуоралкил, хлор, Ц-С6-алкилтио, Ц-С6-алкокси, нитро, циано и циано-С^Ц-алкил; R2 е един или повече радикали, независимо подбрани от хидридо, хало, Ц-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, хало-С2-Сб-алкинил, арил-С^Ц-алкил, арил-С2-С6-алкинил, арил-С2-Сб-алкенил, Cj-Ц-алкокси, метилендиокси, Ц-С6-алкилтио, ЦС6-алкилсулфинил, арилокси, арилтио, арилсулфинил, хетероарилокси, С1-Сб-алкокси-С1-С6-алкил, арил-С1-С6-алкилокси, хетероарил-ЦС6-алкилокси, арил-С1-С6-алкокси-С1-Сб-алкил, С1-С6-халоалкил, ЦС6-халоалкокси, С1-С6-халоалкилтио, Ц-С6-халоалкилсулфинил, ЦСб-халоалкилсулфонил, С1-С3-(халоалкил)-С1-С3-хидроксиалкил, ЦС6-хидроксиалкил, хидроксиимино-С1-Сб-алкил, Ц-С6-алкиламино, ариламино, арил-С1-С6-алкиламино, хетероариламино, хетероарилС1-Сб-алкиламино, нитро, циано, амино, аминосулфонил, С1-Сб-алкиламиносулфонил, ариламиносулфонил, хетероариламиносулфонил, арил-С! -С6-алкиламиносулфонил, хетероарил-Ц -Ц-алкиламиносулфонил, хетероциклилсулфонил, Ц-Ц-алкилсулфонил, арил-Ц-С6-алкилсулфонил, Сб-С12арил, в даден случай заместен с от 1 до 3 заместителя, подбрани от групата, включваща Ц-Цалкил, ОН, халоген, хало Ц-С6алкил, нитро, циано, Ц-С6алкокси, ИЩЦ-Ц-алкил) и N (Ц-Цалкил) (С1-С6алкил), 5-9-членен хетероарил, съдържащ 1,2, 3 или 4 групи, подбрани от Ν,ΝΗ, N (Ц-Сбалкил), кислород и сяра, хетероариловата група в даден случай е заместена с 1-3 групи, подбрани от групата, включваща Ц-Цалкил, ОН, амино, оксо, 1ЧН(Ц-С6 алкил) и ЬЦЦ-Цалкил) (Ц-С6алкил), арил-Ц-Ц-алкилкарбонил, хетероарил-Ц-Ц-алкил
    252 карбонид, хетероарилкарбонил, арилкарбонил, аминокарбонид, СДС6-алкоксикарбонил, формил, СД-СД-халоалкилкарбонил и (Д-СД-алкилкарбонил; и с това, че А пръстенните атоми А1, А2, А3 и А4 са независимо подбрани от въглерод и азот, при условие, че поне три от А1, А2, А3 и А4 са въглерод; или с това, че заедно с пръстен А формира нафтилов или хинолилов радикал, или негов изомер, или негова фармацевтично приемлива сол.
  3. 3. Съединение съгласно претенция 2, при което X е подбран от кислород, сяра и NRa, Ra е подбран от хидридо, С^Сз-алкил, (фенил) метил, в който фениловият пръстен в даден случай е заместен с от 1 до 3 заместителя, подбрани от С1-С6-алкил, хидрокси, хало, халоалкил, нитро, циано, алкокси и C^Cg-алкид-амино; R” е подбран от хидридо и С2-С6-алкенил; R е карбоксил; R1 е Ц-Сд-перфлуоралкил; R2 е един или повече радикали, независимо подбрани от хидридо, хало, Ц-Ц-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, халоС2-С6-алкинил, фенил-С1-С6-алкил, фенил-С2-С6-алкинил, фенилС2-С6-алкенил, С,-С3-алкокси, метилендиокси, С^Сд-алкокси-Ц-Сдалкил, Cj-Cg-алкилтио, Ц-Сд-алкилсулфонил, фенилокси, фенилтио, фенилсулфинил, Ц-Сд-халоалкил-Ц-Сд-хидроксиалкил, фенилCj-Cg-алкил, Cj-Cg-халоалкил, Ц-Сд-халоалкокси, Cj-Cg-халоалкилтио, Ц-Сд-хидроксиалкил, Ц-Сд-алкокси-Ц-Сд-алкил, хидроксиаминоЦ-Сд-алкил, Cj-Cg-алкиламино, нитро, циано, амино, аминосулфонид, N-алкиламиносулфонид, N-аридаминосулфонил, N-хетероариламиносулфонил, N-(фенил-Cj-Cg-алкид) аминосулфонил, Ν-(χετεроарил-С1-С6-алкил) аминосулфонил, фенил-С1-Сб-алкилсулфонил,
    5- до 8-членен хетероциклилсулфонил, С1-Сб-алкилсулфонил, фенил, в даден случай заместен с от 1 до 3 заместителя, подбрани от групата, включваща Cj-C6 алкил, ОН, халоген, хало С,-С6-алкил, нитро, циано, С,-С6-алкокси, NH(Cj-C6 алкил) и N(Cj-C6 алкил)
    253 (С,-С6 алкил), 5-9-членен хетероарил, съдържащ 1, 2, 3 или 4 групи, подбрани от Ν,ΝΗ,ΝίΟ^Ο^Ιαϋΐ), кислород и сяра, хетероариловата група в даден случай е заместена с 1-3 групи, подбрани от групата, включваща С^-С^алкил, ОН, амино, оксо, КГН(С[-С6алкил) и ЩС^-С^алкил) (Ц-С^алкил), фенил-С1-С6-алкилкарбонил, фенилкарбонил, 4-хлорофенилкарбонил, 4-хидроксифенилкарбонил, 4-трифлуорметилфенилкарбонил, 4-метоксифенилкарбонил, аминокарбонил, формил и С1-С6-алкилкарбонил; и с това, че А пръстенните атоми А1, А2, А3 и А4 са независимо подбрани от въглерод и азот, при условие че поне три от А1, А2, А3 и А4 са въглерод; или с това, че R2 заедно с пръстен А формира нафтилов, бензофурилфенилов или хинолилов радикал, или негов изомер, или негова фармацевтично приемлива сол.
  4. 4. Съединение съгласно претенция 3, при което X е подбран от кислород, сяра и NRa,Ra е подбран от хидридо, метил, етил, (4трифлуорметил) бензил, (4-хлорметил)бензил, (4-метокси) бензил, (4-циано)бензил и (4-нитро) бензил; R е карбоксил; R” е подбран от хидридо и етенил; R1 е трифлуорметил или пентафлуоретил; R2 е един или повече радикали, независимо подбрани от хидридо, хлор, бром, флуор, йод, метил, tert-бутил, етенил, етинил, 5-хлор-1-пентинил, 1-пентинил, 3,3-диметил-1-бутинил, бензил, фенилетил, фенилетинил, 4-хлорфенилетинил, 4-метоксифенилетинил, фенилетенил, метокси, метилтио, метилсулфинил, фенилокси, фенилтио, фенилсулфинил, метилендиокси, бензилоксиметил, трифлуорметил, дифлуорметил, пентафлуоретил, трифлуорметокси, трифлуорметилтио, хидроксиметил, хидроксифлуоретил, метоксиметил, хидроксииминометил, N-метиламино, нитро, циано, амино, аминосулфонил, N-метиламиносулфонил, N-фениламиносулфонил, N-фурилариламиносулфонил, N-(бензил) аминосулфонил, 14-(фурилметил)аминосулфо
    254 нил, бензилсулфонил, фенилетиламиносулфонил, фурилсулфонил, метилсулфонил, фенил, фенил, заместен с един или повече радикали, подбрани от хлор, бром, флуор, метокси, метилтио, метилсулфонил, бензимидазолил, тиенил, тиенил, заместен с хлор, фурил, фурил, заместен с хлор, бензилкарбонил, незаместен фенилкарбонил или фенилкарбонил, заместен с от 1 до 3 заместителя, подбрани от групата, включваща С1-С6-алкил, ОН, халоген, хало Ц-С^алкил, нитро, циано, Cj-Ц-алкокси, ЬППС^^алкил) и ЬЦС^С^ллкил) (CjС6алкил); аминокарбонил, формил и метилкарбонил, и с това, че А пръстенните атоми А1, А2, А3 и А4 са независимо подбрани от въглерод и азот, при условие че поне три от А1, А2, А3 и А4 са въглерод; или с това, че R2 заедно с пръстен А формира нафтилов или хинолилов радикал; или негов изомер, или негова фармацевтично приемлива сол.
  5. 5. Съединение съгласно претенция 4, което е подбрано от съединения, техни изомери и фармацевтично приемливи соли от групата, състояща се от:
  6. 6- хлор-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
  7. 7- етил-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
    7-метил-2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина;
    2,7-bis (трифлуорметил) -2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
    7-бром-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина; 6-хлор-7 -метил- 2-трифлуорметил- 2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
  8. 8 - (1 -метилетил) -2-трифлуорметил- 2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
    6-хлор-7- (1,1 -диметилетил) -2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиранЗ-карбонова киселина;
    255
    6- хлор-8- (1 -метилетил) - 2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-Зкарбонова киселина;
    2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-З-карбонова киселина;
    8-етокси-2-трифлуорометил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
    7- (1,1 -диметилетил) -2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
    6-бром-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
    8- хлор-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
    8-бром-6-хлор-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
    6- трифлуорметокси-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
    8-флуор-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
    5.7- дихлор-2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-З-карбонова киселина;
    7.8- дихлор-2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина;
    7- изопропилокси-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
    8- фенил-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
    7.8- диметил-2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина;
    6.8- bis (1,1 -диметилетил) -2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-Зкарбонова киселина;
    7-хлор-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
    7- (1-метилетил) -2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова
    256 киселина;
    7- фенил-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
    6-хлор-7-етил-2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-З-карбонова киселина;
    8- етил-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
    6-хлор-8-етил-2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-З-карбонова киселина;
    6-хлор-7-фенил-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
    6.7- дихлор-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
    6.8- дихлор-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
    6.8- дибром- 2-трифлуорметил- 2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
    6,8 -диметокси-2 -трифлуорметил- 2Н -1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
    6-нитро-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
    6-амино-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина; етил 6-амино-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбоксилат;
    6-хлор-8-метил-2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-З-карбонова киселина;
    8-хлор-6-метил-2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-З-карбонова киселина;
    8-хлор-6-метокси-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
    6.8- дифлуор-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
    6-бром-8-хлор-2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина;
    25Ί
    8-бром-6-флуор-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
    8-бром-6-метил-2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина;
    8-бром-5-флуор-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
    6-хлор-8-флуор-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
    6- бром-8-метокси-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
    7- (М,М-диетиламино) - 2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина;
    6- [ [(фенилметил) амино] сулфонил] -2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина;
    6- [ (диметиламино) сулфонил] -2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина;
    6-аминосулфонил-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
    6- (метиламино) сулфонил-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-3карбонова киселина;
    6- [(4-морфолино) сулфонил] -2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран3-карбонова киселина;
    6-((1,1 -диметилетил) аминосулфонил-2-трифлуорметил-2Н-1 бензопиран-3-карбонова киселина;
    6- [ (2метилпропил)аминосулфонил] - 2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина;
    6-метилсулфонил-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
    8- хлор-6- [ [ (фенилметил)амино] сулфонил] - 2-трифлуорметил258
    2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина;
    6-М,М-диметиламиносулфонил-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
    6-фенилацетил-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
    6- (2,2-диметилпропилкарбонил) -2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина;
    6,8-дихлор-7-метокси-2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина;
    6-хлор-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
    6- [ [ (2-фуранилметил) амино] сулфонил] -2- (трифлуорметил) -2Н1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
    6- [ (фенилметил) сулфонил] - (2-трифлуорметил) -2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
    6- [ [ (фенилетил) амино] сулфонил] -2- (трифлуорметил) -2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
    6-йод-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
    6-хлор-8-йод-2- (2-трифлуорметил) -2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
    8-бром-6-хлор-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
    6-формил-2- (трифлуорметил) -2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
    6-хлор-8-формил-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина;
    6-бром-7- (1,1 -диметил) -2- (трифлуорметил) -2Н- 1-бензопиран-Зкарбонова киселина;
    5,6-дихлор-2- (трифлуорметил) -2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
    259
    6-циано-2- (трифлуорметил) -2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
    6-хидроксиметил-2- (трифлуорметил) -2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
    6- (дифлуорметил) -2- (трифлуорметил) -2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
    2,б-bis (трифлуорметил) -2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
    5.6.7- трихлор-2- (трифлуорметил) -2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
    6.7.8- трихлор-2- (трифлуорметил) -2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
    6- (метилтио) -2- (трифлуорметил) -2Н-1 -бензолиран-З-карбонова киселина;
    6- (метилсулфонил) -2- (трифлуорметил) -2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
    5.8- дихлор-2- (трифлуорметил) -2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
    6- (пентафлуоретил) -2- (трифлуорметил) -2Н-1 -бензопиран-3карбонова киселина;
    6-(1,1-диметилетил) -2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-3карбонова киселина;
    2- (трифлуорметил) -6- [ (трифлуорметил) тио] -2Н-1 -бензопиран3-карбонова киселина;
    6.8- дихлор-7-метил-2- (трифлуорметил) -2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
    6-хлор-2,7-бис (трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина;
    5-метокси-2- (трифлуорметил) -2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
    260
    6-бензоил-2- (трифлуорметил) -2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
    6- (4-хлорбензоил) -2- (трифлуорметил) -2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
    6- (4-хидроксибензоил) -2- (трифлуорметил) -2Н-1 -бензопиран-Зкарбонова киселина;
    6-фенокси-2- (трифлуорметил) -2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
    8-хлор-6- (4-хлорфенокси) -2- (трифлуорметил) -2Н-1-бензопиранЗ-карбонова киселина;
    2- (трифлуорметил) -6- [4- (трифлуорметил) фенокси] -2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
    6- (4-метоксифенокси) -2- (трифлуорметил) - 2Н-1 -бензопиран-Зкарбонова киселина;
    6- (З-хлор-4-метоксифенокси) -2- (трифлуорметил) -2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
    6- (4-хлорфенокси) -2- (трифлуорметил) -2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
    8-хлор-2-(трифлуорметил) 6- [4-(трифлуорметил) фенокси] -2Н-1бензопиран-3-карбонова киселина;
    6-хлор-8-циано-2- (трифлуорметил) -2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
    6-хлор-8- [ (хидроксиимино) метил] -2- (трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина;
    6- хлор-8- (хидроксиметил) -2- (трифлуорметил) -2Н-1 -бензопиранЗ-карбонова киселина;
    8- (1 Н-бензимидазол-2-ил) -6-хлор-2- (трифлуорметил) -2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
    7- (1,1 -диметилетил) -2- (пентафлуоретил) -2Н-1 -бензопиран-Зкарбонова киселина;
    261
    6-хлор-8-(метоксиметил) -2- (трифлуорметил) -2Н-1-бензопиран3-карбонова киселина;
    6-хлор-8- (бензилоксиметил) -2- (трифлуорметил) -2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
    6-хлор-8-етенил-2- (трифлуорметил) -2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
    6-хлор-8-етинил-2- (трифлуорметил)-2Н- 1-бензопиран-З-карбонова киселина;
    6-хлор-8-(2-тиенил) -2- (трифлуорметил)-2Н- 1-бензопиран-Зкарбонова киселина;
    6-хлор-8- (2-фуранил) -2- (трифлуорметил) -2Н-1 -бензопиран-3карбонова киселина;
    6-хлор-8- (5-хлор-1 -пентинил) -2- (трифлуорметил) -2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
    6-хлор-8- (1 -пентинил) -2- (трифлуорметил) -2Н-1 -бензопиран-3карбонова киселина;
    6-хлор-8- (пентилетинил) -2- (трифлуорметил) -2Н-1 -бензопиран3-карбонова киселина;
    6-хлор-8- (3,3-диметил-1 -бутинил) -2- (трифлуорметил) -2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
    6-хлор-8- [ (4-хлорфенил) етинил] -2- (трифлуорметил) -2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
    6-хлор-8- [ (4-метоксифенил) етинил] -2- (трифлуорметил) -2Н-1 бензопиран-3-карбонова киселина;
    6- (фенилетинил) -2- (трифлуорметил) -2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
    6-хлор-8- (4-хлорфенил) -2- (трифлуорметил) -2Н-1 -бензопиран-3карбонова киселина;
    6-хлор-8- (3-метоксифенил) -2- (трифлуорметил) -2Н-1 -бензопи262 ран-3-карбонова киселина;
    6-хлор-8- [ (4-метилтио) фенил] -2- (трифлуорметил)-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина;
    6-хлор-8- [ (4-метилсулфонил) фенил] -2- (трифлуорметил) -2Н-1 бензопиран-З-карбонова киселина;
    6-хлор-8-фенил-2- (трифлуорметил) -2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
    6-бром-8-флуор-2- (трифлуорметил) -2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
    6- (4-флуорфенил) -2- (трифлуорметил) -2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
    6-фенил-2- (трифлуорметил) -2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
    8-хлор-6-флуор-2- (трифлуорметил) -2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
    6,8-дийод-2- (трифлуорметил) -2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
    6- (5-хлор-2-тиенил) -2- (трифлуорметил) -2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
    6- (2-тиенил) -2- (трифлуорметил) -2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
    6- (4-хлорфенил) -2- (трифлуорметил) -2Н-1-бензопиран-З-карбонова киселина;
    6- (4-бромфенил) -2- (трифлуорметил) -2Н-1-бензопиран-З-карбонова киселина;
    6- (етинил) -2- (трифлуорметил) -2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
    6-метил-2- (трифлуорметил) -2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
    263
    6-хлор-8- (4-метоксифенил) -2- (трифлуорметил) -2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
    6-хлор-2- (трифлуорметил) -4-етенил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
    6-хлор-2- (трифлуорметил) -4-фенил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
    6-хлор-4- (2-тиенил) -2- (трифлуорметил) -2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
    6- (2,2,2-трифлуор-1 -хидроксиетил) -2- (трифлуорметил) -2Н-1бензопиран-3-карбонова киселина;
    6-метил-2- (трифлуорметил) -2Н-1 -бензотиопиран-3-карбонова киселина;
    6,8-диметил-2- (трифлуорметил) -2Н-1 -бензотиопиран-3-карбонова киселина;
    6- (1,1 -диметилетил) -2- (трифлуорметил) -2Н-1 -бензотиопиран-
    3-карбонова киселина;
    7- метил-2- (трифлуорметил) -2Н-1 -бензотиопиран-3-карбонова киселина;
    6.7- диметил-2- (трифлуорметил) -2Н-1-бензотиопиран-3-карбонова киселина;
    8- метил-2- (трифлуорметил) -2Н-1 -бензотиопиран-3-карбонова киселина;
    2- (трифлуорметил) - 2Н-1 -бензотиопиран-3-карбонова киселина;
    6- хлор-7-метил-2- (трифлуорметил) -2Н-1 -бензотиопиран-3-карбонова киселина;
    7- хпор-2-(трифлуорметил)-2Н-1-бензотиопиран-3-карбонова киселина;
    6.7- дихлор-2- (трифлуорметил) -2Н-1 -бензотиопиран-3-карбонова киселина;
    2- (трифлуорметил) -6- [ (трифлуорметил) тио] -2Н-1 -бензотиопиран264
    3-карбонова киселина;
    6.8- дихлор-2- (трифлуорметил) -2Н- 1-бензотиопиран-З-карбонова киселина;
    6-хлор-1,2-дихидро-2- (трифлуорметил) -3-хинолинкарбонова киселина;
    6.8- дихлор-1,2-дихидро-2- (трифлуорметил) -3-хинолинкарбонова киселина;
    6,7-дифлуор-1,2-дихидро-2- (трифлуорметил) -3-хинолинкарбонова киселина;
    6-йод-1,2-дихидро-2- (трифлуорметил) -3-хинолинкарбонова киселина;
    6-бром-1,2-дихидро-2- (трифлуорметил) -3-хинолинкарбонова киселина
    1,2-дихидро-6- (трифлуорметокси) -2- (трифлуорметил) -3-хинолинкарбонова киселина;
    6- (трифлуорметил) -1,2-дихидро-2- (трифлуорметил) -3-хинолинкарбонова икселина;
    6-циано-1,2-дихидро-2- (трифлуорметил) -3-хинолинкарбонова киселина;
    6-хлор-1,2-дихидро-1 -метил-2- (трифлуорметил) -3-хинолинкарбонова киселина;
    6-хлор-1,2-дихидро-2- (трифлуорметил) -1 - [ [4- (трифлуорметил) фенил] метил] -3-хинолинкарбонова киселина;
    6-хлор-1- [ (4-хлорфенил) -метил] -1,2-дихидро-2- (трифлуорметил) -3 -хинолинкарбонова киселина;
    6-хлор-1,2-дихидро-2- (трифлуорметил) -1 - [ [4-метокси) фенил] метил] -3-хинолинкарбонова киселина;
    6-хлор-1 - [ (4-цианофенил) метил] -1,2-дихидро-2- (трифлуорметил)-3-хинолинкарбонова киселина;
    265
    6-хлор-1,2-дихидро-1 - (4-нитрофенил) метил] -2- (трифлуорметил) 3-хинолинкарбонова киселина;
    6-хлор-1,2-дихидро-1 -етил-2- (трифлуорметил) -3-хинолинкарбонова киселина;
    6-хлор-2- (трифлуорметил) -1,2-дихидро [1,8] нафтиридин-3-карбонова киселина;
    2-трифлуорметил-2Н-нафто [ 1,2-Ь] пиран-3-карбонова киселина;
    2-трифлуорметил-ЗН-нафто [2,1 -Ь] пиран-3-карбонова киселина;
    2- трифлуорметил-2Н-нафто [2,З-b] пиран-3-карбонова киселина;
    5- (хидроксиметил) -8-метил-2- (трифлуорметил) -2Н-пирано [2,3-с] пиридин-3-карбонова киселина;
    6- (трифлуорметил) -6Н-1,3-диоксоло [4,5-g] [ 1 ] бензопиран-7-карбонова киселина; и
    3- (трифлуорметил)-ЗН-бензофуро [3,2-f] [ 1 ] бензопиран-2-карбонова киселина.
    6. Съединение съгласно претенция 2, при което X е кислород; R е карбоксил; R” е подбран от хидридо и С2-С6-алкенил; R1 е Ц-С3перфлуоралкил; R2 е един или повече радикали, независимо подбрани от хидридо, хало, С1-С6-алкил, фенил-С1-С6-алкил, фенил-С2-Сбалкинил, фенил-С2-С6-алкенил, Cj-Cg-алкокси, фенилокси, 5- или 6-членен хетероарилокси, фенил-С1-С6-алкилокси, 5- или 6-членен хетероарил-С1-С6-алкилокси, С^С^халоалкил, С1-С6-халоалкокси, К-(С1-С6-алкил)амино, Н,М-ди-(С1-С6-алкил)амино, N-фениламино, М-(фенил-С1-С6-алкил)амино, N-хетероариламино, ЬГ-(хетероарилС1-С6-алкил)амино, нитро, амино, аминосулфонил, М-(С1-С6-алкил) аминосулфонил, М,М-ди-(С]-Сб-алкил) аминосулфонил, N-ариламиносулфонил, N-хетероариламиносулфонил, К-(фенил-С1-С6-алкил) аминосулфонил, К-(хетероарил-С1-С6-алкил) аминосулфонил, 5до 8-членен хетероциклилсулфонил, Ц-Ц-алкилсулфонил, фенил, в
    266 даден случай заместен с от 1 до 3 заместителя, подбрани от групата, включваща Сх-Сб алкил, ОН, халоген, хало Cj-C6 алкил, нитро, циано, С1-С6 алкокси, ΝΗ(^·Ό6 алкил) и N(Cj-C6 алкил) (Ct-C6 алкил), 5- 6-членен хетероарил, съдържащ 1, 2, 3 или 4 групи, подбрани от N, NH, N(Cj-C6 алкил), кислород и сяра, в даден случай хетероарилова група е заместена с 1-3 групи, подбрани от групата, включваща Cj-C6 алкил, ОН, амино, оксо, NH(Cj-C6 алкил) и N (СГС6 алкил) ( Cj-C6 алкил); фенил-С1-С6-алкилкарбонил, хетероарилкарбонил, фенилкарбонил, аминокарбонил и Ц-Ц-алкилкарбонил; и с това, че А пръстенните атоми А1, А2, А3 и А4 са независимо подбрани от въглерод и азот, при условие че поне три от А1, А2, А3 и А4 са въглерод; или негов изомер, или негова фармацевтично приемлива сол.
    7. Съединение съгласно претенция 6, при което X е кислород; R е карбоксил; R” е подбран от хидридо и етенил; R1 е трифлуорметил или пентафлуоретил; R2 е един или повече радикали, независимо подбрани от хидридо, хлор, бром, флуор, йод, метил, tert-бутил, етенил, етинил, 5-хлор-1-пентинил, 1-пентинил, 3,3-диметил-1-бутинил, бензил, фенилетил, фенилетинил, 4-хлорфенилетинил, 4-метоксифенилетинил, фенилетенил, метокси, метилтио, метилсуфинил, фенилокси, фенилтио, фенилсулфинил, пиридилокси, тиенилокси, фурилокси, фенилметокси, метилендиокси, бензилоксиметил, трифлуорметил, дифлуорметил, пентафлуоретил, трифлуорметокси, трифлуорметилтио, хидроксиметил, хидрокситрифлуоретил, метоксиметил, хидроксииминометил, N-метиламино, N-фениламино, N-(бензил) амино, нитро, циано, амино, аминосулфонил, N-метиламиносулфонил, N-фениламиносулфонил, N-фурилариламиносулфонил, N(бензил) аминосулфонил, N-Сфурилметил) аминосулфонил, бензилсулфонил, фенилетиламиносулфонил, фурилсулфонил, метилсулфо
    267 нил, фенил, фенил, заместен с един или повече радикали, подбрани от хлор, бром, флуор, метокси, метилтио и метилсулфонил, бензимидазолил, тиенил, тиенил, заместен с хлор, фурил, фурил, заместен с хлор, бензилкарбонил, фурилкарбонил, фенилкарбонил, аминокарбонил, формил и метилкарбонил; и с това, че един от А пръстенните атоми А1, А2, А3 и А4 е азот, а другите три са въглерод; или негов изомер, или негова фармацевтично приемлива сол.
    8. Съединение съгласно претенция 7, при което X е кислород; R е карбоксил; R” е подбран от хидридо и етенил; R1 е трифлуорметил или пентафлуоретил; R2 е един или повече радикали, независимо подбрани от хидридо, хлор, бром, флуор, йод, метил, tert-бутил, етенил, етинил, 5-хлор-1-пентинил, 1-пентинил, 3,3-диметил-1-бутинил, бензил, фенилетил, фенилетинил, 4-хлорфенилетинил, 4-метоксифенилетинил, фенилетенил, метокси, метилтио, метилсулфинил, фенилокси, фенилтио, фенисулфинил, пиридилокси, тиенилокси, фурилокси, фенилметокси, метилендиокси, бензилоксиметил, трифлуорметил, дифлуорметил, пентафлуоретил, трифлуорметокси, трифлуорметилтио, хидроксиметил, хидрокситрифлуоретил, метоксиметил, хидроксииминометил, N-метиламино, N-фениламино, N(бензил) амино, нитро, циано, амино, аминосулфонил, N-метиламиносулфонил, N-фениламиносулфонил, N-фурилариламиносулфонил, N-(бензил) аминосулфонил, N-(фурилметил) аминосулфонил, бензилсулфонил, фенилетиламиносулфонил, фурилсулфонил, метилсулфонил, фенил, фенил, заместен с един или повече радикали, подбрани от хлор, бром, флуор, метокси, метилтио и метилсулфонил, бензимидазолил, тиенил, тиенил, заместен с хлор, фурил, фурил, заместен с хлор, бензилкарбонил, фурилкарбонил, фенилкарбонил, аминокарбонил, формил и метилкарбонил; и с това, че А пръстенните атоми А1, А2, А3 и А4 са въглерод; или негов изомер, или негова
    268 фармацевтично приемлива сол.
  9. 9. Съединение съгласно претенция 8, при което е подбрано от съединения, техни изомери и фармацевтично приемливи соли от групата, състояща се от:
    6-хлор-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
    (S) -6-хлор-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
    6-хлор-7-метил-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
    6-хлор-7 -(1,1 -диметилетил) -2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиранЗ-карбонова киселина;
    (S) -6-хлор-7- (1,1 -диметилетил) -2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
    6- хлор-8 - (1 -метилетил) -2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-Зкарбонова киселина;
    7- (1,1 -диметилетил) -2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
    6-трифлуорметокси-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
    (S) -6-трифлуорметокси-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-Зкарбонова киселина;
    6.7- дихлор-2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина;
    6.8- дихлор-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
    (S)-6,8-дихлор-2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-З-карбонова киселина;
    6.8- дихлор-7-метокси-2-трифлу орметил-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина;
    269
    6-хлор-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
    (S) -6-хлор-2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина;
    6-циано-2- (трифлуорметил) -2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
    (S) -6-циано-2- (трифлуорметил) -2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
    6-хидроксиметил-2- (трифлуорметил) -2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
    6- (дифлуорметил) -2- (трифлуорметил) -2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
    2,6-bis (трифлуорметил) -2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
    5.6.7- трихлор-2- (трифлуорметил) -2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
    6.7.8- трихлор-2- (трифлуорметил) -2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
    6- (метилтио) -2- (трифлуорметил) -2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
    6- (пентафлуоретил) -2- (трифлуорметил) -2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
    2- (трифлуорметил) -6- [ (трифлуорметил) тио] -2Н-1 -бензопиранЗ-карбонова киселина;
    6.8- дихлор-7-метил-2- (трифлуорметил) -2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
    6-бензоил-2- (трифлуорметил) -2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
    6- (4-хлорбензоил) -2- (трифлуорметил) -2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
    6- (4-хидроксибензоил) -2- (трифлуорметил) -2Н-1 -бензопиран-3270 карбонова киселина;
    6-фенокси-2- (трифлуорметил) -2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина;
    2- (трифлуорметил) -6- [4- (трифлуорметил) фенокси] -2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
    (S) -2- (трифлуорметил) -6- [4- (трифлуорметил) фенокси] - 2Н-1 бензопиран-3-карбонова киселина;
    6- (4-метоксифенокси) -2- (трифлуорметил) -2Н-1 -бензопиран-3карбонова киселина;
    6- (З-хлор-4-метоксифенокси) -2- (трифлуорметил) -2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
    6- (4-хлорфенокси) -2- (трифлуорметил) -2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
    8-хлор-2- (трифлуорметил) -6- [4- (трифлуорметил) фенокси] -2Н-
    1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
    6-хлор-8-циано-2- (трифлуорметил) -2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
    6-хлор-8- (2-тиенил) -2- (трифлуорметил) -2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
    6-хлор-8- (фенилетинил) -2- (трифлуорметил) -2Н-1 -бензопиран3-карбонова киселина;
    6-хлор-8- [ (4-хлорфенил) етинил] -2- (трифлуорметил) -2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
    6-хлор-8- [ (4-метоксифенил) етинил] -2-(трифлуорметил)-2Н-1бензопиран-3-карбонова киселина;
    (S) -2-6-хлор-8- [ (4-метоксифенил) етинил] -2- (трифлуорметил) 2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
    6- (фенилетинил) -2- (трифлуорметил) -2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
    271
    6-хлор-8- (4-хлорфенил) -2- (трифлуорметил) -2Н-1 -бензопиран-3карбонова киселина;
    6-хлор-8-фенил-2- (трифлуорметил) -2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
    6- (4-бромфенил) -2- (трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
    6-хлор-8- (4-метоксифенил)-2- (трифлуорметил)-2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
    6- (2,2,2-трифлуор-1 -хидроксиетил) -2- (трифлуорметил) -2Н-1 бензопиран-3-карбонова киселина.
  10. 10. Съединение съгласно претенция 2, при което X е сяра; R е карбоксид; R1 е Cj-Cj-перфлуоралкил; R2 е един или повече радикали, независимо подбрани от хидридо, хало, С^С^алкил, фенил-ЦС6-алкил, фенил-С2-С6-алкинил, фенил-С2-Сб-алкенил, С^С^алкокси, фенилокси, 5- или 6-членен хетероарилокси, фенил-С]-Сб-алкилокси, 5- или 6-членен хетероарил-С1-С6-алкилокси, С1-Сб-халоалкил, Cj-Cg-халоалкокси, Ц-С^алкиламино, N-фениламино, Ν-(φεнил-С1-С6-алкил) амино, N-хетероариламино, М-(хетероарил-С1-С6алкил)амино, нитро, амино, аминосулфонил, N-алкиламиносулфонил, N-ариламиносулфонил, N-хетероариламиносулфонил, Ν-(φβнил-С1-С6-алкил) аминосулфонил, Ν- (хетероарил-С1-С6-алкил) аминосулфонил, 5- до 8-членен хетероциклилсулфонил, С1-Сб-алкилсулфонил, фенил, в даден случай заместен с от 1 до 3 заместителя, подбрани от групата, включваща С1-Сб-алкил, ОН, халоген, хало С1-С6 алкил, нитро, циано, Cj-C6 алкокси, NH(Cj-C6 алкил) и N(CjС6 алкил)( Cj-C6 алкил), 5-6-членен хетероарил, съдържащ 1, 2, 3 или 4 групи, подбрани от Ν, NH, N(C1-C6 алкил), кислород и сяра, в даден случай хетероарилова група е заместена с 1-3 групи, подбрани от групата, включваща Cj-C6 алкил, ОН, амино, оксо, NH(Cj272
    С6 алкил) и N(C1-C6 алкил) ( С}-С6 алкил), фенил-С1-С6-алкилкарбонил, хетероарилкарбонил, фенилкарбонил, аминокарбонил и СхС6-алкилкарбонил; и с това, че А пръстенните атоми А1, А2, А3 и А4 са независимо подбрани от въглерод и азот, при условие че поне три от А1, А2, А3 и А4 са въглерод; или негов изомер, или негова фармацевтично приемлива сол.
  11. 11. Съединение съгласно претенция 10, при което X е сяра; R е карбоксил; R” е подбран от хидридо и етенил; R1 е трифлуорметил и пентафлуоретил; R2 е един или повече радикали, независимо подбрани от хидридо, хлор, бром, флуор, йод, метил, tert-бутил, етенил, етинил, 5-хлор-1-пентинил, 1-пентинил, 3,3-диметил-1-бутинил, бензил, фенилетил, фенилетинил, 4-хлорфенилетинил, 4-метоксифенилетинил, фенилетенил, метокси, метилтио, метилсулфинил, фенилокси, фенилтио, фенилсулфинил, пиридилокси, тиенилокси, фурилокси, фенилметокси, метилендиокси, бензилоксиметил, трифлуорметил, дифлуорметил, пентафлуоретил, трифлуорметокси, трифлуорметилтио, хидроксиметил, хидрокситрифлуоретил, метоксиметил, хидроксииминометил, N-метиламино, N-фениламино, N-(бензил) амино, нитро, циано, амино, аминосулфонил, N-метиламиносулфонил, N-фениламиносулфонил, N-фурилариламиносулфонил, N - (бензил) аминосулфонил, М-(фурилметил) аминосулфонил, бензилсулфонил, фенилетиламиносулфонил, фурилсулфонил, метилсулфонил, фенил, фенил, заместен с един или повече радикали, подбрани от хлор, бром, флуор, метокси, метилтио и метилсулфонил, бензимидазолил, тиенил, тиенил, заместен с хлор, фурил, фурил, заместен с хлор, бензилкарбонил, фурилкарбонил, фенилкарбонил, аминокарбонил, формил и метилкарбонил; и с това, че А пръстенните атоми А1, А2, А3 и А4 са въглерод; или негов изомер, или негова фармацевтично приемлива сол.
    273
  12. 12. Съединение съгласно претенция 11, което е подбрано от съединения, техни изомери и фармацевтично приемливи соли от групата, състояща се от:
    6-хлор-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензотиопиран-3-карбонова киселина;
    6-метил-2- (трифлуорметил) -2Н-1 -бензотиопиран-3-карбонова киселина;
    6,8-диметил-2- (трифлуорметил) -2Н-1 -бензотиопиран-3-карбонова киселина;
    6- (1,1 -диметилетил) -2- (трифлуорметил) -2Н-1 -бензотиопиран-3карбонова киселина;
    7- метил-2- (трифлуорметил) -2Н-1 -бензотиопиран-3-карбонова киселина;
    6.7- диметил-2- (трифлуорметил) -2Н-1 -бензотиопиран-3-карбонова киселина;
    8- метил-2- (трифлуорметил) -2Н-1 -бензотиопиран-3-карбонова киселина;
    2- (трифлуорметил) -2Н-1 -бензотиопиран-3-карбонова киселина;
    6- хлор-7-метил-2- (трифлуорметил)-2Н-1 -бензотиопиран-3-карбонова киселина;
    7- хлор-2- (трифлуорметил) -2Н-1 -бензотиопиран-3-карбонова киселина;
    6.7- дихлор-2- (трифлуорметил) -2Н-1-бензотиопиран-3-карбонова киселина;
    2- (трифлуорметил) -6- [ (трифлуорметил) тио] -2Н-1 -бензотиопиран-3-карбонова киселина;
    6.8- дихлор-2- (трифлуорметил) -2Н-1 -бензотиопиран-3-карбонова киселина.
  13. 13. Съединение съгласно претенция 2, при което X е NRa; Ra е
    274 подбран от хидридо, С^-Ц-алкил, фенил-С^-Ц-алкил, ацил и карбокси-Ц-Сд-алкил; R е карбоксил; R1 е Ц-Сд-перфлуоралкил; R2 е един или повече радикали, независимо подбрани от хидридо, хало, Cj-С^алкил, фенил-С^-С^-алкил, фенил-С2-Сб-алкинил, фенил-С2С6-алкенил, Cj-Сб-алкокси, фенилокси, 5- или 6-членен хетероарилокси, фенил-С^-Сб-алкилокси, 5- или 6-членен хетероарил-С^Сбалкилокси, Ц-Сб-халоалкил, Ц-Сб-халоалкокси, Ц-Сб-алкиламино, N-фениламино, М-Сфенил-Ц-Сб-алкил)амино, N-хетероариламино, М-(хетероарил-С1-С6-алкил) амино, нитро, амино, аминосулфонил, N-алкиламиносулфонил, N-ариламиносулфонил, N-хетероариламиносулфонил, М-(фенил-С1-С6-алкил) аминосулфонил, N-(хетероарил Cj-Сб-алкил)аминосулфонил, 5- до 8-членен хетероциклилсулфонил, Cj-Сб-алкилсулфонил, фенил, в даден случай заместен с от 1 до 3 заместителя, подбрани от групата, включваща Ц-Сб алкил; ОН, халоген, хало Cj-Сб алкил, нитро, циано, Cj-Cg алкокси, NH(Cj-C6 алкил) и М(С,-Сб алкил)( Cj-C6 алкил), 5-6-членен хетероарил, съдържащ 1, 2, 3 или 4 групи, подбрани от N, NH, ЩЦ-Сб алкил), кислород и сяра, в даден случай хетероариловата група е заместена с 1-3 групи, подбрани от групата, включваща С^-Сб алкил, ОН, амино, оксо, NH(Cj-C6 алкил) и ЩС^-Сб алкил)( Cj-C6 алкил), фенил-С^Сб-алкилкарбонил, хетероарилкарбонил, фенилкарбонил, аминокарбонил и Ц-Сб-алкилкарбонил; и с това, че А пръстенните атоми А1, А2, А3 и А4 са независимо подбрани от въглерод и азот, при условие, че поне три от А1, А2, А3 и А4 са въглерод; или негов изомер, или негова фармацевтично приемлива сол.
  14. 14. Съединение съгласно претенция 13, при което X е NRa; Ra е подбран от хидридо, метил, етил, (4-трифлуорметил) бензил, (4хлорметил) бензил, (4-метокси) бензил, (4-циано) бензил и (4-нитро) бензил; R е карбоксил; R” е подбран от хидридо и етенил; R1 е
    275 трифлуорметил или пентафлуоретил; R2 е един или повече радикали, независимо подбрани от хидридо, хлор, бром, флуор, йод, метил, tert-бутил, етенил, етинил, 5-хлор-1-пентинил, 1-пентинил, 3,3-диметил-1-бутинил, бензил, фенилетил, фенилетинил, 4-хлорфенилетинил, 4-метоксифенилетинил, фенилетенил, метокси, метилтио, метилсулфинил, фенилокси, фенилтио, фенилсулфинил, пиридилокси, тиенилокси, фурилокси, фенилметокси, метилендиокси, бензилоксиметил, трифлуорметил, дифлуорметил, пентафлуоретил, трифлуорметокси, трифлуорметилтио, хидроксиметил, хидрокситрифлуоретил, метоксиметил, хидроксииминометил, N-метиламино, Nфениламино, N-(бензил) амино, нитро, циано, амино, аминосулфонил, N-метиламиносулфонил, N-фениламиносулфонил, N-фурилариламиносулфонил, N - (бензил) аминосулфонил, N - (фурилметил) аминосулфонил, бензилсулфонил, фенилетиламиносулфонил, фурилсулфонил, метилсулфонил, фенил, фенил, заместен с един или повече радикали, подбрани от хлор, бром, флуор, метокси, метилтио и метилсулфонил, бензимидазолил, тиенил, тиенил, заместен с хлор, фурил, фурил, заместен с хлор, бензилкарбонил, фурилкарбонил, фенилкарбонил, аминокарбонил, формил и метилкарбонил; и с това, че А пръстенните атоми А1, А2, А3 и А4 са въглерод; или негов изомер, или негова фармацевтично приемлива сол.
  15. 15. Съединение съгласно претенция 14, което е подбрано от съединения, техни изомери и фармацевтично приемливи соли от групата, състояща се от:
    6-хлор-1,2-дихидро-2- (трифлуорметил) -3-хинолинкарбонова киселина;
    6,8-дихлор-1,2-дихидро-2- (трифлуорметил) -3-хинолинкарбонова киселина;
    6,7-дифлуор-1,2-дихидро-2- (трифлуорметил) -3-хинолинкарбоно276 ва киселина;
    6-йод-1,2-дихидро-2- (трифлуорметил) -3-хинолинкарбонова киселина;
    6-бром-1,2-дихидро-2- (трифлуорметил) -3-хинолинкарбонова киселина;
    1,2-дихидро-6- (трифлуорметокси) -2- (трифлуорметил) -3-хинолинкарбонова киселина;
    6- (трифлуорметил) -1,2-дихидро-2- (трифлуорметил) -3-хинолинкарбонова киселина;
    6-циано-1,2-дихидро-2- (трифлуорметил) -3-хинолинкарбонова киселина;
    6-хлор-1,2-дихидро-1 -метил-2- (трифлуорметил) -3-хинолинкарбонова киселина;
    6-хлор-1,2-дихидро-2- (трифлуорметил) -1 - [ [4- (трифлуорметил) фенил] метил] -3-хинолинкарбонова киселина;
    6-хлор-1 - [ (4-хлорфенил) метил] -1,2-дихидро-2- (трифлуорметил) 3-хинолинкарбонова киселина;
    6-хлор-1,2-дихидро-2-(трифлуорметил)-1 - [ [4-(метокси) фенил] метил] -3-хинолинкарбонова киселина;
    6-хлор-1 - [ (4-цианофенил) метил] -1,2-дихидро-2- (трифлуорметил) -3-хинолинкарбонова киселина;
    6-хлор-1,2-дихидро-1 - [4-нитрофенил) метил] -2- (трифлуорметил) 3-хинолинкарбонова киселина;
    6-хлор-1,2-дихидро-1 -етил-2- (трифлуорметил) -3-хинолинкарбонова киселина;
    (S) -6-хлор-1,2-дихидро-2- (трифлуорметил) -3-хинолинкарбонова киселина.
  16. 16. Съединение съгласно претенция 2, при което X е подбран от кислород, сяра и NRa; Ra е подбран от хидридо, С^Сд-алкил, фенил277
    CL-CL-алкил, ацил и карбокси-С.-CL-алкил; R е карбоксил; R^ е 1 ά 1 ** 12 3
    С^-Суперфлуоралкил; и с това, че А пръстенните атоми А , А , А и са независимо подбрани от въглерод и азот, при условие че А1 а2 а3 а4 о2 поне три от А , А , А и А са въглерод; и с това, че R заедно с пръстен А формират нафтилов или хинолилов радикал; или негов изомер, или негова фармацевтично приемлива сол.
  17. 17. Съединение съгласно претенция 16, при което X е подбран от кислород, сяра и NR ; R е подбран от хидридо, метил, етил, (4трифлуорметил) бензил, (4-хлорметил) бензил, (4-метокси) бензил, (4циано) бензил и (4-нитро) бензил; R е карбоксил; R’ е подбран от хидридо и етенил; R^ е трифлуорметил или пентафлуоретил; и с това, че А пръстенните атоми а\ А^, и са независимо подбра- А1 а2 а3 а4 ни от въглерод и азот, при условие че поне три от А , А , А и А са 2 въглерод; и с това, че R заедно с пръстен А формират нафтилов или хинолилов радикал; или негов изомер, или негова фармацевтично приемлива сол.
  18. 18. Съединение съгласно претенция 17, което е подбрано от съединения, техни изомери и фармацевтично приемливи соли от групата, състояща се от:
    2-трифлуорметил-2Н-нафто [ 1,2-Ь] пиран-3-карбонова киселина;
    2-трифлуорметил-ЗН-нафто [2,1 -Ь] пиран-3-карбонова киселина;
    2- трифлуорметил-2Н-нафто [2,З-b] пиран-3-карбонова киселина;
    5- (хидроксиметил)-8-метил-2- (трифлуорметил)-2Н-пирано [2,3-с] пиридин-3-карбонова киселина;
    6- (трифлуорметил) -6Н-1,3-диоксоло [4,5-g] [ 1 ] бензопиран-7-карбонова киселина; и
    3- (трифлуорметил) -ЗН-бензофуро [3,2-f] [ 1 ] бензопиран-2-карбонова киселина.
    278
    I
  19. 19. Съединение с формула в която X е подбран от кислород, сяра и NRa;
    Ra е алкил;
    R е подбран от карбоксил, аминокарбонид, алкилсулфониламинокарбонил и алкоксикарбонил;
    R1 е подбран от халоалкил, алкил, аралкил, циклоалкил и арил, възможно заместен с един или повече радикали, подбрани от алкилтио, нитро и алкилсулфонил;
    R2 представлява един или повече радикали, подбрани от хидридо, хало, алкил, аралкил, алкокси, арилокси, хетероарилокси, аралкилокси, хетероаралкилокси, халоалкил, халоалкокси, алкиламино, ариламино, аралкиламино, хетероариламино, хетероарилалкиламино, нитро, амино, аминосулфонил, алкиламиносулфонил, ариламиносулфонил, хетероариламиносулфонил, аралкиламиносулфонил, хетероаралкиламиносулфонил, хетероциклосулфонил, алкилсулфонил, С6-С12 арил, в даден случай заместен с от 1 до 3 заместителя, подбрани от групата, включваща С1-С6 алкил, ОН, халоген, хало Cj-C6 алкил, нитро, циано, Cj-C6 алкокси, ΝΗ(^-^6 алкил) и N(CX-C6 алкил) ( Cj-C6 алкил), 5-9-членен хетероарил, съдържащ 1, 2, 3 или 4 групи, подбрани от N, NH, N(Cj-C6 алкил), кислород и сяра, в даден случай хетероариловата група е заместена с 1-3 групи, подбрани от групата, включваща Cj-C6 алкил, ОН, амино, оксо, NH(C1С6 алкил) и N (Ct-Ce алкил) ( С1-С6 алкил), аралкилкарбонил, хе279 тероарилкарбонил, арилкарбонил, аминокарбонил и алкилкарбонил; 2 или с това, че R заедно с пръстен А формира нафтилов радикал; или негов изомер, или негова фармацевтично приемлива сол.
  20. 20. Съединение съгласно претенция 19, при което X е кислород или сяра; R е подбран от карбоксил, С^-С^-алкил, арил-С^-С^алкил и Cj-Cg-алкоксикарбонил; R^ е подбран от С^-С^-халоалкил, С^-С^-циклоалкил и фенил; R^ е един или повече радикали, подбрани от хидридо, хало, С^-С^-алкил, С^-С^-алкокси, С^-С^-халоалкокси, С^-С^-алкиламино, нитро, амино, аминосулфонил, 5- или 6-членен хетероарилалкиламиносулфонил, арил-С^-С^-алкиламиносулфонил, 5- или 6-членен азотсъдържащ хетероциклосулфонил, Ср С^-алкилсулфонил, фенил, в даден случай заместен с от 1 до 3 заместителя, подбрани от групата, включваща С^-С^ алкил, ОН, халоген, хало С^-С^ алкил, нитро, циано, С^-С^ алкокси, NHCC^-C^ алкил) и N(Cj-C^ алкил) (С^-С^ алкил); арил-С^-С^-алкилкарбонил и С^-С^алкилкарбонил; и с това, че R^ заедно с пръстен А формират нафтилов радикал; или негов изомер, или негова фармацевтично приемлива сол.
  21. 21. Съединение съгласно претенция 20, при което X е кислород
    1 2 или сяра; R е карбоксил; R е С^-С^-халоалкил; R е един или повече радикали, подбрани от хидридо, хало, С^-С^-алкил, СрС^халоалкил, С^-С^-халоалкокси, С^-С^-алкиламино, амино, аминосулфонил, С^-С^-алкиламиносулфонил, 5- или 6-членен хетероарилалкиламиносулфонил, арил-С^-С^-алкиламиносулфонил, С^-С^-алкилсулфонил, 6-членен азотсъдържащ хетероциклосулфонил, фенил, в даден случай заместен с от 1 до 3 заместителя, подбрани от групата, включваща С^-С^ алкил, ОН, халоген, хало С^-С^ алкил, нитро, циано, С^-С^ алкокси, NHCC^-C^ алкил) и N(C^-C^ алкил)(С^С^ алкил); арил-С^-С^-алкилкарбонил и С^-С^-алкилкарбонил; и с това, че R^ заедно с пръстен А формират нафтилов радикал; или негов изомер, или негова фармацевтично приемлива сол.
    280
  22. 22. Съединение съгласно претенция 21, при което R е карбоксил; R1 е подбран от флуорметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафлуоретил, хептафлуорпропил, дифлуоретил, дифлуорпропил, дихлоретил, дихлорпропил, дифлуорметил и трифлуорметил; R2 е един или повече радикали, подбрани от хидридо, хлор, флуор, бром, йод, метил, етил, изопропил, tert-бутил, бутил, изобутил, пентил, хексил, метокси, етокси, изопропилокси, tert-бутокси, трифлуорметил, дифлуорметил, трифлуорметокси, амино, Ν,Ν-диметиламино, Ν,Ν-диетиламино, N-фенилметиламиносулфонил, Nфенилетиламиносулфонил, М-(2-фурилметил)аминосулфонил, нитро, Ν,Ν-диметиламиносулфонил, N-метиламиносулфонил, N-етилсулфонил, 2,2-диметилетиламиносулфонил, М-(2-метилпропил)аминосулфонил, N-морфолинсулфонил, метилсулфонил, бензилкарбонил, 2,2-диметилпропилкарбонил, фенилацетил и фенил; и с това, че R2 заедно с пръстен А формират нафтилов радикал; или негов изомер, или негова фармацевтично приемлива сол.
  23. 23. Съединение съгласно претенция 22, при което R е карбоксил; R1 е трифлуорметил или пентафлуоретил; R2 е един или повече радикали, подбрани от хидридо, хлор, флуор, бром, йод, метил; етил, изопропил, tert-бутил, метокси, трифлуорметил, трифлуорметокси, N-фенилметиламиносулфонил, N-фенилетиламиносулфонил, N-(2фурилметил)аминосулфонил, Ν,Ν-диметиламиносулфонил, N-метиламиносулфонил, М-(2,2-диметилетил)аминосулфонил, N-(2-Meтил-пропил)аминосулфонил, N-морфолинсулфонил, метилсулфонил, бензилкарбонил и фенил; и с това, че R2 заедно с пръстен А формират нафтилов радикал; или негов изомер, или негова фармацевтично приемлива сол.
  24. 24. Съединение съгласно претенция 23, което е подбрано от съединения, техни изомери и фармацевтично приемливи соли от
    281 групата, състояща се от:
    6-хлор-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
    6-хлор-7-метил-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
    8- (1 -метилетил) -2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
    6-хлор-7- (1,1 -диметилетил) -2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиранЗ-карбонова киселина;
    6- хлор-8-(1 -метилетил) -2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-Зкарбонова киселина;
    2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
    7- (1,1 -диметилетил) -2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
    6-бром-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
    8- хлор-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
    6- трифлуорметокси-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
    5.7- дихлор-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
    8-фенил-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
    7.8- диметил-2-трифлуорометил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина
    6.8- bis (1,1 -диметилетил) -2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-Зкарбонова киселина;
    7- (1 -метилетил) -2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
    7-фенил-2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина;
    282
    6-хлор-7-етил-2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-З-карбонова киселина;
    6-хлор-8-етил-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
    6-хлор-7-фенил-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
    6.7- дихлор-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
    6.8- дихлор-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
    2-трифлуорметил-ЗН-нафто [2,1 -Ь] -3-карбонова киселина;
    6-хлор-8-метил-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
    8-хлор-6-метил-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
    8-хлор-6-метокси-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
    6-бром-8-хлор-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
    8-бром-6-флуор-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
    8-бром-6-метил-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
    8-бром-5-флуор-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
    6-хлор-8-флуор-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
    6-бром-8-метокси-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
    283
    6- [ [ (фенилметил) амино] сулфонил] -2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-З-карбонова киселина;
    6- [ (диметиламино) сулфонил] -2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
    6- [ (метиламино) сулфонил] -2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиранЗ-карбонова киселина;
    6- [ (4-морфолино) сулфонил] -2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиранЗ-карбонова киселина;
    6-((1,1 -диметилетил) аминосулфонил] - 2-трифлуорметил-2Н-1 бензопиран-З-карбонова киселина;
    6- [2-метил пропил) аминосулфонил] -2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина;
    6-метилсулфонил-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
    8-хлор-6- [ [ (фенилметил) амино] сулфонил] -2-трифлуорметил-2Н1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
    6-фенилацетил-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
    6,8-дибром-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
    8-хлор-5,6-диметил-2-трифлуорметил-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина;
    6,8 -дихлор- (S) - 2-трифлуорметил-2Н -1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
    6-бензилсулфонил-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-З-карбонова киселина;
    6- [ [N- (2-фурилметил) амино] сулфонил] -2-трифлуорметил-2Н-1 бензопиран-З-карбонова киселина;
    6- [ [N- (2-фенилетил) амино] сулфонил] -2-трифлуорметил-2Н-1284 бензопиран-3-карбонова киселина;
    6- йод-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина;
    7- (1,1 -диметилетил) -2-пентафлуоретил-2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина; и
    6-хлор-2-трифлуорметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбонова киселина.
  25. 25. Съединение съгласно претенция 19 с формула в която X е кислород или сяра; R1 е Ц-Ц-халоалкил; R3 е подбран от хидридо и хало; R4 е подбран от хидридо, хало, Ц-Ц-алкил, Ц-Ц-халоалкокси, Ц-Ц-алкокси, арил-С1-С6-алкилкарбонил, диС1-С6-алкиламиносулфонил, Ц-Ц-алкиламиносулфонил, арил-Ц-Цалкиламиносулфонил, хетероарил-С1-С6-алкиламиносулфонил и 5или 6-членен азотсъдържащ хетероциклосулфонил; R5 е подбран от хидридо, Cj-Cg-алкил, хало, Ц-Ц-алкокси и арил; и с това, че R6 е подбран от хидридо, хало, Ц-Ц-алкил, Ц-Ц-алкокси и арил; или негов изомер, или негова фармацевтично приемлива сол.
  26. 26. Съединение съгласно претенция 1 с формула
    Па
    285 при което R3 е подбран от хидридо, Ц-С^алкил, Ц-С^-хидроксиалкил, С1-С6-алкокси и хало; R4 е подбран от хидридо, хало, ЦС6-алкил, С1-С6-алкилтио, С1-С6-халоалкил, амино, аминосулфонил, С]-С6-алкилсулфонил, Ц-С^алкилсулфинил, Ц-С^-алкоксиалкил, ЦС6-алкилкарбонил, формил, циано, Ц-С^-халоалкилтио, заместен или незаместен фенилкарбонил, Ц-С^халоалкокси, Ц-Ц-алкокси, арилЦ-Ц-алкилкарбонил, ди-С1-С6-алкиламиносулфонил, С1-С6-алкиламиносулфонил, арил-С^С^алкиламиносулфонил, хетероарил-С1-С6алкиламиносулфонил и 5- или 6-членен хетероарил, Cj-Cg-хидроксиалкил, фенил, в даден случай заместен с от 1 до 3 заместителя, подбрани от групата, включваща С1-С6-алкил, ОН, халоген, хало (^-С^алкил, нитро, циано, С^-С^алкокси, МН(С1-С6алкил) и N(CjС6алкил) (Cj-С^алкил) и 5- или 6-членен азотсъдържащ хетероциклосулфонил; R5 е подбран от хидридо, Ц-С^-алкил, хало, С,-С6халоалкил, С1-Сб-алкокси и фенил; и с това, че R6 е подбран от хидридо, хало, циано, хидроксииминометил, С1-Сб-хидроксиалкил, Ц-С^-алкинил, фенилалкинил, С1-Сб-алкил, Ц-С^-алкокси, формил и фенил; или негов изомер, или негова фармацевтично приемлива сол.
  27. 27. Съединение съгласно претенция 26, при което R3 е подбран от хидридо и хлор; R4 е подбран от хлор, метил, tert-бутил, метилтио, трифлуорметил, дифлуорметил, пентафлуорметил, трифлуорметилсулфид, трифлуорметокси, циано, незаместен фенилкарбонил или фенилкарбонил, заместен с от 1 до 3 заместителя, подбрани от групата, включваща С1-Сбалкил, ОН, халоген, хало С1-Сбалкил, нитро, циано, С1-Сбалкокси, КН(С1-Сбалкил) и М(С1-Сбалкил) (Cj-^алкил) и незаместен фенил или фенил, заместен с от 1 до 3 заместителя, подбрани от групата, включваща С1-Сбалкил, ОН, халоген, хало, С1-С6алкил, нитро, циано, Ц-Цалкокси, NHCCj-Свалкил) и N(CjС6алкил) (С1-С6алкил); R5 е подбран от хидридо, метил, tert-бутил и
    286 хлор; R6 е подбран от хидридо, хлор, тиенил, хидроксииминометил; незаместен фенилетинил или фенилетинил, заместен с хало, алкокси, халоалкил или халоалкокси и незаместен фенил или фенил, заместен с от 1 до 3 заместителя, подбрани от групата, включваща CjС6алкил, ОН, халоген, хало Ц-С^алкил, нитро, циано, Ц-С^алкокси, НН(С1-С6алкил) и N(С^-С^алкил) (Ц-С^лкил) или негов изомер, или негова фармацевтично приемлива сол.
  28. 28. Съединение съгласно претенция 1 с формула
    R3 при което R3 е подбран от хидридо, С1-С6-алкил, С1-С6-хидроксиалкил, Cj-Cg-алкокси и хало; R4 е подбран от хидридо, хало, CjС6-алкил, Cj-Cg-алкилтио, Ц-Ц-халоалкил, амино, аминосулфонил, С1-С6-алкилсулфонил, Ц-С^алкилсулфинил, С1-С6-алкоксиалкил, С,С6-алкилкарбонил, формил, циано, С1-С6-халоалкилтио, незаместен фенилкарбонил или фенилкарбонил, заместен с от 1 до 3 заместителя, подбрани от групата, включваща С1-С6алкил, ОН, халоген, хало Ц-С^лкил, нитро, циано, С1-С6алкокси, МН(С1-С6алкил) и N(CjС6алкил) (Cj-^алкил), Cj-С^халоалкокси, С^С^алкокси, арил-СхС6-алкилкарбонил, ди-С1-С6-алкиламиносулфонил, Ц-Ц-алкиламиносулфонил, арил-С1-С6-алкиламиносулфонил, хетероарил-С^С^алкиламиносулфонил и 5- или 6-членен хетероарил, С1-С6-хидроксиалкил, фенил, в даден случай заместен с от 1 до 3 заместителя, подбрани от групата, включваща Cj-С^лкил, ОН, халоген, хало,
    287
    Cj-С^алкил, нитро, циано, С,-С6алкокси, ИЩС^^алкил) и N(CjСбалкил) (С^-С^алкил) и 5- или 6-членен азотсъдържащ хетероциклосулфонил; R5 е подбран от хидридо, С^-С^-алкил, хало Cj-C6халоалкил, Cj-Cg-алкокси и фенил; и с това, че R6 е подбран от хидридо, хало, циано, хидроксииминометил, С1-Сб-хидроксиалкил, Ц-С^-алкинил, фенилалкинил, Ц-С^-алкил, Cj-Cg-алкокси, формил и фенил; или негов изомер, или негова фармацевтично приемлива сол.
  29. 29. Съединение съгласно претенция 28, при което R3 е подбран от хидридо и хлор, в която R4 е подбран от хлор, метил, tert-бутил, метилтио, трифлуорметид, дифлуорметил, пентафлуорметил, трифлуорметилсулфид, трифлуорметокси, циано, незаместен фенилкарбонил или фенилкарбонил, заместен с от 1 до 3 заместителя, подбрани от групата, включваща Ц-^алкил, ОН, халоген, хало С1-С6алкил, нитро, циано, С1-Сбалкокси, ЬШ(С,-С6алкил) и М(С]-С6алкил) (С^Цалкил) и незаместен фенил или фенил, заместен с от 1 до 3 заместителя, подбрани от групата, включваща С1-С6алкил, ОН, халоген, хало ЦС6алкил, нитро, циано, С^С^лкокси, ИЩЦ-С^лкил) и N(CjСбалкил) (С^^алкил); R5 е подбран от хидридо, метил, tert-бутил и хлор; R6 е подбран от хидридо, хлор, тиенил, хидроксииминометил, незаместен фенилетинил или фенилетинил, заместен с хало, алкил, алкокси, халоалкил или халоалкокси и незаместен фенил или фенил, заместен с от 1 до 3 заместителя, подбрани от групата, включваща Ц-^алкил, ОН, халоген, хало С^^алкил, нитро, циано, ЦС6алкокси, МН(СгС6алкил) и N (С1-Сбалкил) (С1-С6алкил); или негов изомер, или негова фармацевтично приемлива сол.
  30. 30. Съединение съгласно претенция 1 с формула
    Не
    288 в която Ra е подбран от хидридо и арил-Ц-Ц,-алкил; R3 е подбран от хидридо, Cj-С^алкил, С^(^-хидроксиалкил, С1-С6-алкокси и хало; R4 е подбран от хидридо, хало, С1-С6-алкил, С1-С6-алкилтио, С1-С6-халоалкил, амино, аминосулфонил, С1-С6-алкилсулфонил, ЦСб-алкилсулфинил, С1-Сб-алкоксиалкил, С1-С6-алкилкарбонил, формил, циано, С1-Сб-халоалкилтио, незаместен фенилкарбонил или фенилкарбонил, заместен с от 1 до 3 заместителя, подбрани от групата, включваща Ц-С^алкил, ОН, халоген, хало С]-С6алкил, нитро, циано, Ц-С^лкокси, ИЩЦ-С^алкил) и ЩС^-С^алкил) (Ц-Цалкил); Cj-Cg-халоалкокси, С1-С6-алкокси, арил-С^С^алкилкарбонил, диCj-Cg-алкиламиносулфонил, Cj-Cg-алкиламиносулфонил, арил-Ц-С^ алкиламиносулфонил, хетероарил-С1-С6-алкиламиносулфонил и 5или 6-членен хетероарил, С1-С6-хидроксиалкил, фенил, в даден случай заместен с от 1 до 3 заместителя, подбрани от групата, включваща Cj-С^алкил, ОН, халоген, хало С1-Сбалкил, нитро, циано, С^ С6алкокси, ИЩЦ-С^алкил) и N (С^-С^алкил) (С^-С^алкил) и 5- или 6-членен азотсъдьржащ хетероциклосулфонил; R5 е подбран от хидридо, ЦС6-алкил, хало, Ц-Ц-халоалкил, Ц-Ц-алкокси и фенил; и с това, че R6 е подбран от хидридо, хало, циано, хидроксииминометил, С1-С6-хидроксиалкил, Cj-C^-алкинил, фенилалкинил, Ц-С^-алкил, С1-С6-алкокси, формил и фенил; или негов изомер, или негова фармацевтично приемлива сол.
  31. 31. Съединение съгласно претенция 30, при което Ra е хидридо; R3 е подбран от хидридо и хлор; R4 е подбран от хлор, метил, tertбутил, метилтио, трифлуорметил, дифлуорметил, пентафлуорметил, трифлуорметилсулфид, трифлуорметокси, циано, незаместен фенилкарбонил или фенилкарбонил, заместен с от 1 до 3 заместителя, подбрани от групата, включваща Ц-Ц-алкил, ОН, халоген, хало CjСбалкил, нитро, циано, Ц-С^лкокси, МЩЦ-С^ллкил) и N(Cj-C6anкил) (Ц-^алкил) и незаместен фенил или фенил, заместен с от 1 до 3 заместителя, подбрани от групата, включваща С1-Сбалкил, ОН, халоген, хало Ц-Цллкил, нитро, циано, Ц-Цллкокси, ИЩЦ-^алкил) и NCCj-С^кил) (С^^алкил); R5 е подбран от хидридо, метил,
    289 tert-бутил и хлор; R6 е подбран от хидридо, хлор, тиенил, хидроксииминометил, незаместен фенилетинил или фенилетинил, заместен с хало, алкил, алкокси, халоалкил или халоалкокси и незаместен фенил или фенил, заместен с от 1 до 3 заместителя, подбрани от групата, включваща С1-Сбалкил, ОН, халоген, хало С1-С6алкил, нитро, циано, Cj-C6aakokcH, МЩЦ-С^алкил) и N (С^-С^алкил) (Ц-С^алкил); или негов изомер, или негова фармацевтично приемлива сол.
  32. 32. Приложение на съединението съгласно претенции 1-30, или негова фармацевтично приемлива сол, характеризиращо се с това, че се получава медикамент за лечение на смущения, предизвикани от циклооксигеназа-2 при пациенти.
  33. 33. Приложение съгласно претенция 32, характеризиращо се с това, че смущението, предизвикано от циклооксигеназа-2, е възпаление.
  34. 34. Приложение съгласно претенция 32, характеризиращо се с това, че смущението, предизвикано от циклооксигеназа-2, е артрит.
  35. 35. Приложение съгласно претенция 32, характеризиращо се с това, че смущението, предизвикано от циклооксигеназа-2, е болка.
  36. 36. Приложение съгласно претенция 32, характеризиращо се с това, че смущението, предизвикано от циклооксигеназа-2, е треска.
  37. 37. Фармацевтичен състав, включващ терапевтично ефективно количество от съединение, характеризиращ се с това, че споменатото съединение е подбрано от семейство съединения съгласно претенции 1-30, или негова фармацевтично приемлива сол.
  38. 38. Метод за получаване на съединенията съгласно претенция 26, характеризиращ се с това, че методът включва:
    а) кондензиране на производно на орто-хидроксибензалдехид с акрилатно производно в присъствие на база до получаване на заместен естер на 2Н-1-бензопиран; и
    б) хидролизиране на естера до съответната киселина.
  39. 39. Метод съгласно претенция 38, характеризиращ се с това, че базата се подбира между калиев карбонат и органична база.
  40. 40. Метод съгласно претенция 39, характеризиращ се с това, че
    290 базата се подбира между калиев карбонат и триетиламин.
  41. 41. Метод за получаване на съединенията съгласно претенция 26, характеризиращ се с това, че методът включва:
    а) третиране на заместен орто-хидроксиацетофенон с два до пет еквивалента силна база, последвано от взаимодействие с диетилкарбонат до получаване на бета-кето естер;
    б) кондензиране на бета-кето естера с киселинен хлорид или анхидрид в присъствие на база, при нагряване, до получаване на 4оксо-4Н-1 -бензопиран;
    в) редуциране на 4-оксо-4Н-1-бензопирана до получаване на бета-кето естер;
    г) ацилиране на бета-кето естера в база до получаване на енолтрифлат;
    д) трифлатът се редуцира до получаване на заместен естер на 2Н-1-бензопиран; и
    е) осапунване на естера до получаване на заместена 2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина.
  42. 42. Метод съгласно претенция 41, характеризиращ се с това, че силната база е литиев бис (триметилсилил) амид.
  43. 43. Метод съгласно претенция 41, характеризиращ се с това, че редукцията се провежда чрез редуциращ агент, подбран от натриев борхидрид (NaBH4), триетилсилан и каталитична редукция.
  44. 44. Метод съгласно претенция 41, характеризиращ се с това, че ацилиращият агент е трифлуорметансулфонов анхидрид.
  45. 45. Метод съгласно претенция 41, характеризиращ се с това, че трифлатът се редуцира с реагент, подбран между три-п-бутилкалаен хидрид, литиев хлорид и паладиев(О) катализатор.
  46. 46. Метод за получаване на съединенията съгласно претенция 28, характеризиращ се с това, че методът включва:
    а) третиране на заместен тиофенол с база, последвано от взаимодействие с диметилформамид до получаване на заместен 2-меркаптобензалдехид;
    291
    б) кондензиране на 2-меркаптобензалдехида с акрилат в присъствие на база до получаване на естер на 2Н-1-бензотиопиран; и
    в) осапунване на естера до получаване на заместена 2Н-1бензотиопиран-3-карбонова киселина.
  47. 47. Метод съгласно претенция 46, характеризиращ се с това, че тиофенолът се третира с n-бутиллитий при използване на TMEDA (N, N, N ’, N ’ -тетраметилетилендиамин).
  48. 48. Метод за получаване на съединенията съгласно претенция 30, характеризиращ се с това, че методът включва:
    а) кондензиране на производно на 2-аминобензалдехида с акрилатно производно до получаване на дихидрохинолин-3-карбоксилатен естер; и
    б) осапунване на естера до получаване на съответната дихидрохинолин-3-карбонова киселина.
  49. 49. Метод за получаване на съединенията съгласно претенция 30, характеризиращ се с това, че методът включва:
    а) ацилиране на заместен анилин до получаване на амид;
    б) третиране на амида с органолитиева база, последвана от диметилформамид до получаване на ацилиран 2-аминобензалдехид;
    в) взаимодействие на бензалдехида в присъствие на база с акрилат до получаване на естер; и
    г) третиране на естера с водна база до получаване на дихидрохинолин-3-карбонова киселина.
BG103870A 1997-04-21 1999-11-10 Заместени производни на бензопирана за лечение навъзпаления BG63820B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4448597P 1997-04-21 1997-04-21
PCT/US1998/007677 WO1998047890A1 (en) 1997-04-21 1998-04-18 Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG103870A BG103870A (bg) 2000-07-31
BG63820B1 true BG63820B1 (bg) 2003-02-28

Family

ID=21932646

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG103870A BG63820B1 (bg) 1997-04-21 1999-11-10 Заместени производни на бензопирана за лечение навъзпаления

Country Status (36)

Country Link
US (3) US6034256A (bg)
EP (1) EP0977748B1 (bg)
JP (1) JP4577534B2 (bg)
KR (1) KR100538258B1 (bg)
CN (2) CN1515566A (bg)
AP (1) AP1149A (bg)
AR (1) AR015372A1 (bg)
AT (1) ATE235481T1 (bg)
AU (1) AU742033B2 (bg)
BG (1) BG63820B1 (bg)
BR (1) BR9808953A (bg)
CA (1) CA2287214C (bg)
CU (1) CU23094A3 (bg)
DE (1) DE69812603T2 (bg)
DK (1) DK0977748T3 (bg)
EA (1) EA004499B1 (bg)
EE (1) EE04190B1 (bg)
ES (1) ES2194314T3 (bg)
GE (1) GEP20022739B (bg)
HK (1) HK1025325A1 (bg)
HU (1) HUP0001352A3 (bg)
ID (1) ID24320A (bg)
IL (2) IL132296A0 (bg)
IS (1) IS1976B (bg)
NO (1) NO325249B1 (bg)
NZ (1) NZ500387A (bg)
OA (1) OA11302A (bg)
PL (1) PL336414A1 (bg)
PT (1) PT977748E (bg)
RS (1) RS49763B (bg)
SI (1) SI0977748T1 (bg)
SK (1) SK285931B6 (bg)
TR (1) TR199902626T2 (bg)
UA (1) UA64746C2 (bg)
WO (1) WO1998047890A1 (bg)
ZA (1) ZA983287B (bg)

Families Citing this family (139)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6203803B1 (en) 1994-12-14 2001-03-20 Societe L'oreal S.A. Use of a substance P antagonist in a cosmetic composition, and the composition thus obtained
KR100343832B1 (ko) * 1996-08-27 2002-07-20 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 크로멘-3-카르복실산 유도체
US6034256A (en) 1997-04-21 2000-03-07 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation
US6077850A (en) * 1997-04-21 2000-06-20 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation
US20040072889A1 (en) * 1997-04-21 2004-04-15 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia
AU3352799A (en) * 1997-10-31 1999-08-23 Children's Medical Center Corporation Method for regulating size and growth of vascularized normal tissue
KR20000001793A (ko) * 1998-06-13 2000-01-15 이경하 신규한 벤조피란 또는 티오벤조피란 유도체
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US20030013739A1 (en) * 1998-12-23 2003-01-16 Pharmacia Corporation Methods of using a combination of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thalidomide for the treatment of neoplasia
US20020103141A1 (en) * 1998-12-23 2002-08-01 Mckearn John P. Antiangiogenic combination therapy for the treatment of cancer
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
US6649645B1 (en) * 1998-12-23 2003-11-18 Pharmacia Corporation Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia
CO5261541A1 (es) * 1999-05-14 2003-03-31 Pfizer Prod Inc Terapia de combinacion para el tratamiento de la migrana
CO5190664A1 (es) 1999-06-30 2002-08-29 Pfizer Prod Inc Terapia de combinacion para el tratamiento de migrana administracion de un receptor 5ht, cafeina y un inhibidor de ciclooxigenasa-2
MXPA02004733A (es) * 1999-11-11 2002-08-30 Lilly Co Eli Combinaciones oncoliticas para el tratamiento del cancer.
WO2001034134A2 (en) * 1999-11-11 2001-05-17 Eli Lilly And Company Oncolytic combinations for the treatment of cancer
WO2001034133A2 (en) * 1999-11-11 2001-05-17 Eli Lilly And Company Oncolytic combinations for the treatment of cancer
AU2041801A (en) * 1999-11-11 2001-06-06 Eli Lilly And Company Oncolytic combinations for the treatment of cancer
CO5261556A1 (es) * 1999-12-08 2003-03-31 Pharmacia Corp Composiciones inhibidoras de ciclooxigenasa-2 que tiene rapido acceso de efecto terapeutico
EP1246621A4 (en) 1999-12-23 2004-11-24 Nitromed Inc NITROSED AND NITROSYLATED CYCLOOXYGENASE-2 INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS FOR THEIR USE
AU2584001A (en) * 2000-01-03 2001-07-16 Pharmacia Corporation Dihydrobenzopyrans, dihydrobenzothiopyrans, and tetrahydroquinolines for the treatment of cox-2-mediated disorders
US20020128267A1 (en) * 2000-07-13 2002-09-12 Rebanta Bandyopadhyay Method of using COX-2 inhibitors in the treatment and prevention of ocular COX-2 mediated disorders
PE20020146A1 (es) * 2000-07-13 2002-03-31 Upjohn Co Formulacion oftalmica que comprende un inhibidor de ciclooxigenasa-2 (cox-2)
US6716829B2 (en) 2000-07-27 2004-04-06 Pharmacia Corporation Aldosterone antagonist and cyclooxygenase-2 inhibitor combination therapy to prevent or treat inflammation-related cardiovascular disorders
AU2001277560A1 (en) * 2000-08-09 2002-02-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Quinolene derivatives as anti-inflammation agents
FR2817749A1 (fr) * 2000-12-13 2002-06-14 Aventis Pharma Sa Nouvelle utilisation des composes de la classe des chalcones
KR20080079341A (ko) 2001-01-16 2008-08-29 아스트라제네카 아베 치료용 헤테로시클릭 화합물
US7115565B2 (en) * 2001-01-18 2006-10-03 Pharmacia & Upjohn Company Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
WO2002062391A2 (en) * 2001-02-02 2002-08-15 Pharmacia Corporation Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and sex steroids as a combination therapy for the treatment and prevention of dismenorrhea
JP2004521123A (ja) * 2001-02-02 2004-07-15 ファルマシア・コーポレーション 腸癌阻害のためのウログアニリンおよびシクロオキシゲナーゼ−２阻害薬の組合わせ
BR0208010A (pt) 2001-03-12 2004-12-21 Avanir Pharmaceuticals Composto de benzimidazol para modulação de ige e inibição de proliferação celular
US7012098B2 (en) * 2001-03-23 2006-03-14 Pharmacia Corporation Inhibitors of inducible nitric oxide synthase for chemoprevention and treatment of cancers
US7695736B2 (en) 2001-04-03 2010-04-13 Pfizer Inc. Reconstitutable parenteral composition
US6673818B2 (en) 2001-04-20 2004-01-06 Pharmacia Corporation Fluoro-substituted benzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation
US20030153801A1 (en) * 2001-05-29 2003-08-14 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and radiation for inhibition or prevention of cardiovascular disease
CN1547474A (zh) * 2001-05-31 2004-11-17 含选择性环加氧酶-2抑制剂及一元醇的可渗透皮肤的组合物
DE10129320A1 (de) * 2001-06-19 2003-04-10 Norbert Mueller Verwendung von COX-2 Inhibitoren zur Behandlung von Schizophrenie, wahnhaften Störungen, affektiven Störungen oder Ticstörungen
US20060167074A1 (en) * 2001-06-19 2006-07-27 Norbert Muller Methods and compositions for the treatment of psychiatric disorders
UA80682C2 (en) * 2001-08-06 2007-10-25 Pharmacia Corp Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition
US20040067992A1 (en) * 2001-08-10 2004-04-08 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a carbonic anhydrase inhibitor for the treatment of neoplasia
US20030114418A1 (en) * 2001-08-14 2003-06-19 Pharmacia Corporation Method for the treatment and prevention of pain and inflammation with glucosamine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions therefor
US20030236308A1 (en) * 2001-09-18 2003-12-25 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and acetaminophen for treatment and prevention of inflammation, inflammation-mediated disorders and pain
US20030114483A1 (en) * 2001-09-18 2003-06-19 Pharmacia Corporation Compositions of chromene cyclooxygenase-2 selective inhibitors and acetaminophen for treatment and prevention of inflammation, inflammation-mediated disorders and pain
CN1561338A (zh) * 2001-10-04 2005-01-05 惠氏公司 作为5－羟基色胺－6配体的苯并二氢吡喃衍生物
IL161462A0 (en) * 2001-10-25 2004-09-27 Novartis Ag Combinations comprising a selective cyclooxygenase-2 inhibitor
IL162726A0 (en) * 2002-01-10 2005-11-20 Pharmacia & Upjohn Co Llc Use of cox-2 inhibitors in combination with antiviral agents for the treatment of papilloma virus infections
TW200403072A (en) * 2002-01-23 2004-03-01 Upjohn Co Combination therapy for the treatment of bacterial infections
IL164163A0 (en) * 2002-04-09 2005-12-18 Pharmacia Corp Process for preparing a finely self-emulsifiable pharmaceutical composition
WO2003084464A2 (en) * 2002-04-10 2003-10-16 Dongbu Hannong Chemical Co., Ltd Benzopyran derivatives substituted with secondary amines including tetrazole, method for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
MXPA04010186A (es) * 2002-04-18 2005-02-03 Pharmacia Corp Monoterapia para el tratamiento de la enfermedad de parkinson con inhibidor (es) de la ciclooxigenasa-2 (cox 2).
MXPA04009352A (es) * 2002-04-18 2005-01-25 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento de la enfermedad de parkinson con inhibidores de ciclooxigenasa-2 (cox2).
US20040063697A1 (en) * 2002-07-02 2004-04-01 Isakson Peter C. Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thrombolytic agents for the treatment or prevention of a vaso-occlusive event
ES2397574T3 (es) 2002-07-30 2013-03-08 Omeros Corporation Procedimiento y soluciones de irrigación oftalmológica
US20040138296A1 (en) * 2002-08-12 2004-07-15 Pharmacia Corporation Amyloid immunization and Cox-2 inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
TWI276631B (en) 2002-09-12 2007-03-21 Avanir Pharmaceuticals Phenyl-aza-benzimidazole compounds for modulating IgE and inhibiting cellular proliferation
AU2003270426A1 (en) 2002-09-12 2004-04-30 Avanir Pharmaceuticals PHENYL-INDOLE COMPOUNDS FOR MODULATING IgE AND INHIBITING CELLULAR PROLIFERATION
US20040082543A1 (en) * 2002-10-29 2004-04-29 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and NMDA receptor antagonists for the treatment or prevention of neuropathic pain
US20040147581A1 (en) * 2002-11-18 2004-07-29 Pharmacia Corporation Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy
ES2341240T3 (es) 2002-12-13 2010-06-17 Warner-Lambert Company Llc Ligando alfa-2-delta para tratar los sintomas del tracto urinario inferior.
US20040204411A1 (en) * 2002-12-17 2004-10-14 Pharmacia Corporation Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of reboxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof
CN1726018A (zh) * 2002-12-19 2006-01-25 法玛西雅公司 使用环加氧酶－2选择性抑制剂或环加氧酶－2抑制剂联合抗病毒剂治疗疱疹病毒感染的方法和组合物
AU2003300264A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-22 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and selective serotonin reuptake inhibitors for the treatment or prevention of a vaso-occlusive event
US20050026902A1 (en) * 2003-01-31 2005-02-03 Timothy Maziasz Methods and compositions for the treatment or prevention of human immunodeficiency virus and related conditions using cyclooxygenase-2 selective inhibitors and antiviral agents
US20040176378A1 (en) * 2003-02-12 2004-09-09 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an amphetamine for the treatment of reduced blood flow to the central nervous system
US20040214861A1 (en) * 2003-03-28 2004-10-28 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitors and 5-HT1B1D antagonists for the treatment and prevention of migraine
US20040220155A1 (en) * 2003-03-28 2004-11-04 Pharmacia Corporation Method of providing a steroid-sparing benefit with a cyclooxygenase-2 inhibitor and compositions therewith
US20050148627A1 (en) * 2003-03-31 2005-07-07 Jeffery Carter Benzopyran compounds for use in the treatment and prevention of inflammation related conditions
US7259266B2 (en) 2003-03-31 2007-08-21 Pharmacia Corporation Benzopyran compounds useful for treating inflammatory conditions
US20040224940A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-11 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a sodium ion channel blocker for the treatment of central nervous system damage
WO2004093896A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a potassium ion channel modulator for the treatment of central nervous system damage
US20040229803A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-18 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a potassium ion channel modulator for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
WO2004093816A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions comprising a selective cox-2 inhibitor and a calcium modulating agent
US20040220187A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a sodium ion channel blocker for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
WO2004093813A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a calcium modulating agent for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
PT1534305E (pt) 2003-05-07 2007-02-28 Osteologix As Tratamento de afecções cartilagineas / osseas com sais de estroncio hidrosoluveis
WO2004100895A2 (en) * 2003-05-13 2004-11-25 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a peroxisome proliferator activated receptor agonist for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders
US20050026919A1 (en) * 2003-05-14 2005-02-03 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a cholinergic agent for the treatment of reduced blood flow or trauma to the central nervous system
US20050159419A1 (en) * 2003-05-14 2005-07-21 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a central nervous system stimulant for the treatment of central nervous system damage
US20050113376A1 (en) * 2003-05-27 2005-05-26 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor, a xanthine compound and an alcohol for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury
US20060160776A1 (en) * 2003-05-28 2006-07-20 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a cannabinoid agent for the treatment of central nervous system damage
WO2005016243A2 (en) * 2003-06-09 2005-02-24 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an antioxidant agent for the treatment of central nervous system disorders
US20050004224A1 (en) * 2003-06-10 2005-01-06 Pharmacia Corporation Treatment of Alzheimer's disease with the R(-) isomer of a 2-arylpropionic acid non-steroidal anti-inflammatory drug alone or in combination with a cyclooxygenase-2 selective inhibitor
EP1643995A1 (en) * 2003-06-24 2006-04-12 Pharmacia Corporation Treatment of migraine accompanied by nausea
WO2005007156A1 (en) * 2003-07-10 2005-01-27 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an angiotensin ii receptor antagonist for the treatment of central nervous system damage
US20050101597A1 (en) * 2003-07-10 2005-05-12 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitior and a non-NMDA glutamate modulator for the treatment of central nervous system damage
WO2005018541A2 (en) * 2003-07-11 2005-03-03 Pharmacia Corporation Cox-2 inhibitor and serotonin modulator for treating cns damage
US20050070543A1 (en) * 2003-07-11 2005-03-31 Pharmacia Corporation Compositions of a chromene or phenyl acetic acid cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an ACE inhibitor for the treatment of central nervous system damage
WO2005009342A2 (en) * 2003-07-16 2005-02-03 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith
WO2005009354A2 (en) * 2003-07-17 2005-02-03 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an ikk inhibitor for the treatment of ischemic-mediated central nervous system disorders or injury
US20050119262A1 (en) * 2003-08-21 2005-06-02 Pharmacia Corporation Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent
WO2005018564A2 (en) * 2003-08-22 2005-03-03 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a low-molecular-weight heparin for the treatment of central nervous system damage
WO2005018563A2 (en) * 2003-08-22 2005-03-03 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a phosphodiesterase inhibitor for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury
US20050107350A1 (en) * 2003-08-22 2005-05-19 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of bone disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a bone disorder treatment agent and compositions therewith
US20050085477A1 (en) * 2003-08-22 2005-04-21 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a serotonin-modulating agent for the treatment of neoplasia
WO2005020910A2 (en) * 2003-08-27 2005-03-10 Pharmacia Corporation Cyclooxygenase-2 selective inhibitor and corticotropin releasing factor antagonist compositions for treating ischemic mediated cns disorders or injuries
US20050187278A1 (en) * 2003-08-28 2005-08-25 Pharmacia Corporation Treatment or prevention of vascular disorders with Cox-2 inhibitors in combination with cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
WO2005023189A2 (en) * 2003-09-03 2005-03-17 Pharmacia Corporation Method of cox-2 selective inhibitor and nitric oxide-donating agent
ITTO20030140U1 (it) * 2003-09-16 2005-03-17 Interfila Srl Matita cosmetica
WO2005032544A1 (en) 2003-09-19 2005-04-14 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Treatment of mitochondrial diseases
US20050113434A1 (en) * 2003-10-03 2005-05-26 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor administered under hypothermic conditions for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury
EP1691797A2 (en) * 2003-10-21 2006-08-23 Pharmacia Corporation Combination of cyclooxygenase-2 inhibitor and phosphodiesterase 4 inhibitor and method
WO2005046615A2 (en) * 2003-11-12 2005-05-26 Pharmacia & Upjohn Company Llc Compositions for treatment of central nervous system mediated disorders
BRPI0506994A (pt) 2004-01-22 2007-07-03 Pfizer derivados de triazol que inibem a atividade antagonista da vasopressina
MXPA06012510A (es) * 2004-04-28 2006-12-15 Pfizer Derivados de 3-heterociclil-4-fenil-triazol como inhibidores del receptor de vasopresina via.
WO2006011052A1 (en) * 2004-07-23 2006-02-02 Pharmacia & Upjohn Company Llc Method for the racemization of 2-trifluoro-2h-chromene-3-carboxylic acids
BRPI0513746A (pt) * 2004-07-23 2008-05-13 Warner Lambert Co fotorracemização de derivados de ácido 2-trifluorometil-2h-cromeno-3-carboxìlico
US7122700B2 (en) * 2004-07-30 2006-10-17 Xerox Corporation Arylamine processes
JP2008519047A (ja) * 2004-11-05 2008-06-05 セフアロン・インコーポレーテツド 癌処置
US8436190B2 (en) 2005-01-14 2013-05-07 Cephalon, Inc. Bendamustine pharmaceutical compositions
GEP20115226B (en) 2005-04-26 2011-06-10 Pfizer P-cadherin antibodies
US20060251702A1 (en) * 2005-05-05 2006-11-09 Cook Biotech Incorporated Implantable materials and methods for inhibiting tissue adhesion formation
EP1885713A1 (en) * 2005-05-18 2008-02-13 Pfizer Limited 1, 2, 4 -triazole derivatives as vasopressin antagonists
UA94060C2 (ru) 2005-09-07 2011-04-11 Эмджен Фримонт Инк. Моноклональное антитело, которое специфически связывает alk-1
UY29892A1 (es) * 2005-11-04 2007-06-29 Astrazeneca Ab Nuevos derivados de cromano, composiciones farmaceuticas conteniendolos, procesos de preparacion y aplicaciones
MX2009006575A (es) 2006-12-22 2009-07-02 Recordati Ireland Ltd Terapia de combinacion de trastornos del tracto urinario inferior con ligandos a2d y farmacos anti-inflamatorios no esteroidales (nsaids).
CA2676413A1 (en) * 2007-01-19 2008-07-31 Mallinckrodt Inc. Diagnostic and therapeutic cyclooxygenase-2 binding ligands
US8906632B2 (en) 2007-03-23 2014-12-09 Korea University Research & Business Foundation Use of inhibitors of leukotriene B4 receptor BLT2 for treating asthma
KR101078890B1 (ko) * 2007-03-23 2011-11-01 고려대학교 산학협력단 천식 치료를 위한 류코트리엔 ｂ4 수용체 ｂｌｔ2의 저해제의 용도
AR072777A1 (es) 2008-03-26 2010-09-22 Cephalon Inc Formas solidas de clorhidrato de bendamustina
EP2889029A1 (en) * 2008-09-25 2015-07-01 Cephalon, Inc. Liquid formulations of bendamustine
UA109109C2 (uk) * 2009-01-15 2015-07-27 Сефалон, Інк. Кристалічна форма вільної основи бендамустину (варіанти) та фармацевтична композиція для лікування раку (варіанти)
GB0903493D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Vantia Ltd New compounds
BR112014007568B1 (pt) 2011-10-18 2022-06-21 Askat Inc Composição farmacêutica sólida e seu processo de preparação
CN102757417B (zh) 2012-06-18 2014-09-24 中国科学院广州生物医药与健康研究院 氘代苯并吡喃类化合物及其应用
AU2013201465B2 (en) 2012-10-24 2016-03-03 Rayner Surgical (Ireland) Limited Stable preservative-free mydriatic and anti-inflammatory solutions for injection
CN103012350B (zh) * 2012-12-07 2015-02-04 中国科学院广州生物医药与健康研究院 苯并吡喃类手性化合物的合成方法
CN103044477B (zh) * 2012-12-07 2015-08-05 中国科学院广州生物医药与健康研究院 三甲基硅取代苯并吡喃类化合物及其应用
TWI646091B (zh) 2012-12-28 2019-01-01 日商衛斯克慧特股份有限公司 鹽類及晶形
CN105073109B (zh) * 2013-03-29 2019-03-22 株式会社ＡｓｋＡｔ 眼部疾病用治疗剂
WO2015109014A1 (en) * 2014-01-14 2015-07-23 Euclises Pharmaceuticals, Inc. No-releasing nonoate(oxygen-bound)chromene conjugates
CN104860914B (zh) * 2014-02-26 2018-09-14 中国科学院广州生物医药与健康研究院 五氟化硫取代苯并吡喃类化合物及其应用
TWI809304B (zh) 2014-12-01 2023-07-21 奥默羅斯公司 用於抑制術後眼睛炎性病況的抗炎和散瞳前房溶液
US10500178B2 (en) 2015-03-13 2019-12-10 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University LTB4 inhibition to prevent and treat human lymphedema
US20170196835A1 (en) 2016-01-08 2017-07-13 Euclises Pharmaceuticals, Inc. Combination of a chromene compound and a second active agent
ES2947910T3 (es) 2019-01-22 2023-08-24 Askat Inc Proceso para la transformación asimétrica impulsada por solubilidad diferencial de ácidos 2H-cromeno-3-carboxílicos sustituidos
US20200237715A1 (en) * 2019-04-05 2020-07-30 John James Vrbanac, JR. COX-2 Inhibitors for the Treatment of Ocular Disease
CN111647003B (zh) * 2020-06-08 2022-06-21 中国科学院昆明植物研究所 三环氧六氢色酮a及其药物组合物和其应用
CN114671827A (zh) * 2020-12-24 2022-06-28 杭州百新生物医药科技有限公司 邻苯甲酰磺酰亚胺类衍生物及其应用
CA3209491A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Saul Yedgar Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory disease

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4046778A (en) 1975-08-13 1977-09-06 Warner-Lambert Company Processes for the preparation of 4-hydroxy-2H-1-benzothiopyran-3-carboxamide 1,1-dioxides
JPH0232279B2 (ja) * 1982-08-12 1990-07-19 Kowa Co Jihidorobenzopiranjioorunoseiho
US4609744A (en) * 1983-04-21 1986-09-02 Merck Frosst Canada Inc. 4-oxo-benzopyran carboxylic acids
GB8322200D0 (en) * 1983-08-18 1983-09-21 Smith & Nephew Ass Bandages
GB8323293D0 (en) * 1983-08-31 1983-10-05 Zyma Sa Substituted flavene and thioflavene derivatives
US4761425A (en) * 1983-12-27 1988-08-02 Merck Frosst Canada, Inc. Leukotriene antagonists
GB8626344D0 (en) * 1986-11-04 1986-12-03 Zyma Sa Bicyclic compounds
SE8605504D0 (sv) * 1986-12-19 1986-12-19 Astra Laekemedel Ab Novel chroman derivatives
JP2802996B2 (ja) * 1988-07-11 1998-09-24 興和株式会社 光学活性化合物の製造法
US5004744A (en) * 1988-12-13 1991-04-02 Bayer Aktiengesellschaft Pyridazinones as pesticides
US5082849A (en) * 1989-07-13 1992-01-21 Huang Fu Chich Quinolinyl-benzopyran derivatives as antagonists of leukotriene D4
EP0412939A3 (en) * 1989-08-11 1991-09-04 Ciba-Geigy Ag Certain benzopyran and benzothiopyran derivatives
US5155130A (en) * 1989-08-11 1992-10-13 Ciba-Geigy Corporation Certain benzopyran and benzothiopyran derivatives
US5281720A (en) 1991-02-28 1994-01-25 Merck Frosst Canada, Inc. Pyranylphenyl hydroxyalkylnaphthoic acids as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5250547A (en) 1991-08-29 1993-10-05 Syntex (U.S.A.) Inc. Benzopyran derivatives
JP3283114B2 (ja) * 1992-09-07 2002-05-20 クミアイ化学工業株式会社 縮合ヘテロ環誘導体及び農園芸用殺菌剤
DK148392D0 (da) * 1992-12-09 1992-12-09 Lundbeck & Co As H Heterocykliske forbindelser
IL110172A (en) * 1993-07-22 2001-10-31 Lilly Co Eli Bicycle compounds and pharmaceuticals containing them
GB9318431D0 (en) * 1993-09-06 1993-10-20 Boots Co Plc Therapeutic agents
FR2731706B1 (fr) * 1995-03-14 1997-04-11 Cird Galderma Composes heterocycliques aromatiques, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations
JPH08337583A (ja) 1995-04-13 1996-12-24 Takeda Chem Ind Ltd 複素環化合物およびその製造法
US5763470A (en) * 1995-06-07 1998-06-09 Sugen Inc. Benzopyran compounds and methods for their use
US5869478A (en) * 1995-06-07 1999-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonamido substituted benzopyran derivatives
US5728846A (en) * 1996-12-12 1998-03-17 Allergan Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives
CA2279977A1 (en) 1997-02-04 1998-08-06 John S. Kiely 4-substituted-quinoline derivatives and 4-substituted-quinoline combinatorial libraries
US6034256A (en) 1997-04-21 2000-03-07 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation
US6566372B1 (en) * 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
US6974824B2 (en) * 2001-01-08 2005-12-13 Research Triangle Institute Kappa opioid receptor ligands
EP1401446B1 (en) * 2001-05-22 2005-02-09 Eli Lilly And Company Tetrahydroquinolin derivatives for the inhibition of diseases associated with estrogen deprivation or with an aberrant physiological response to endogenous estrogen
US7259266B2 (en) * 2003-03-31 2007-08-21 Pharmacia Corporation Benzopyran compounds useful for treating inflammatory conditions
US20050148627A1 (en) * 2003-03-31 2005-07-07 Jeffery Carter Benzopyran compounds for use in the treatment and prevention of inflammation related conditions

Also Published As

Publication number Publication date
AP1149A (en) 2003-03-10
AR015372A1 (es) 2001-05-02
SK285931B6 (sk) 2007-11-02
US20050049252A1 (en) 2005-03-03
KR100538258B1 (ko) 2006-01-12
TR199902626T2 (xx) 2000-06-21
US6034256A (en) 2000-03-07
UA64746C2 (uk) 2004-03-15
BG103870A (bg) 2000-07-31
KR20010020152A (ko) 2001-03-15
GEP20022739B (en) 2002-07-25
US6806288B1 (en) 2004-10-19
NO995113D0 (no) 1999-10-20
CN1196692C (zh) 2005-04-13
HUP0001352A3 (en) 2002-12-28
DE69812603T2 (de) 2003-12-04
SI0977748T1 (en) 2003-10-31
BR9808953A (pt) 2000-08-01
YU54399A (bg) 2002-08-12
DE69812603D1 (de) 2003-04-30
IL132296A (en) 2006-08-20
HUP0001352A2 (hu) 2002-01-28
CA2287214C (en) 2009-12-29
JP4577534B2 (ja) 2010-11-10
PL336414A1 (en) 2000-06-19
SK138699A3 (en) 2000-10-09
IS5218A (is) 1999-10-15
IS1976B (is) 2005-01-14
ZA983287B (en) 1999-04-20
EA199900853A1 (ru) 2000-10-30
CU23094A3 (es) 2005-10-19
NZ500387A (en) 2001-02-23
EE9900506A (et) 2000-06-15
ATE235481T1 (de) 2003-04-15
IL132296A0 (en) 2001-03-19
EA004499B1 (ru) 2004-04-29
AU742033B2 (en) 2001-12-13
CN1257489A (zh) 2000-06-21
AP9901677A0 (en) 1999-12-31
AU7125698A (en) 1998-11-13
RS49763B (sr) 2008-04-04
US7109211B2 (en) 2006-09-19
CN1515566A (zh) 2004-07-28
ES2194314T3 (es) 2003-11-16
EP0977748B1 (en) 2003-03-26
JP2002511062A (ja) 2002-04-09
WO1998047890A1 (en) 1998-10-29
NO325249B1 (no) 2008-03-10
ID24320A (id) 2000-07-13
DK0977748T3 (da) 2003-07-21
EP0977748A1 (en) 2000-02-09
PT977748E (pt) 2003-07-31
EE04190B1 (et) 2003-12-15
OA11302A (en) 2003-08-21
HK1025325A1 (en) 2000-11-10
CA2287214A1 (en) 1998-10-29
NO995113L (no) 1999-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100538258B1 (ko) 염증 치료용 치환된 벤조피란 유도체
AU767655B2 (en) Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation
NO308725B1 (no) Endotermt reaksjonsapparat
ES2231301T3 (es) Dihidrobenzopiranos, dihidrobenzotiapiranos y tetrahidroquinolinas para el tratamiento de transtornos mediados por la cox-2.
MXPA99009690A (en) Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation
CZ367399A3 (cs) Substituované benzopyranové deriváty pro léčení zánětu
MXPA01003997A (en) Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation
AU2004200675A1 (en) Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation