BG60980B2 - Чиста кристална форма на рифапентин - Google Patents
Чиста кристална форма на рифапентин Download PDFInfo
- Publication number
- BG60980B2 BG60980B2 BG98539A BG9853994A BG60980B2 BG 60980 B2 BG60980 B2 BG 60980B2 BG 98539 A BG98539 A BG 98539A BG 9853994 A BG9853994 A BG 9853994A BG 60980 B2 BG60980 B2 BG 60980B2
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- rifapentin
- water
- crystalline form
- pure crystalline
- reduced pressure
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/08—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до получаване на нова чиста кристална форма на рифапентин, до нова чиста кристална форма и до фармацевтични състави, които я съдържат.
Description
Изобретението се отнася до метод за получаване на нова чиста кристална Форма на риФапентин, до нова чиста кристална Форма, както и до съдържаща я Фармацевтична Форма.
Тази нова чиста кристална Форма, ще бъде наричана по-нататък в описанието и претенциите чиста Форма 1 или чиста полинорФна Форма 1.
РиФапентин е международно, нерегистрирано наименование на антибиотична субстанция, която е описана в патент на САЩ 4,002,752 и За който е установено, че £ приложима специално при лечение на остри белодробни инфекции, в-ж. например
М.Tsiuka-mura et al. Kekkafcu,(Tubarculosiв, Japan), 1986, 63/12, 633-639? P.E. Varaldo et al,, Anti mi cr cbi al Agents Chemotner, (USA) 1985, 27/4, 615-618Ϊ Yi Lu st al., Chin, Cb Anti И -(Chine), 1987, 12/5, 341-344, и също така L.B.Heifels et al_, Am.Rev. Respir.Dis 1990, 141, 626—630, които описват бактерицидната активност на риФапентин срещу Mycobacterium avium.
РиФапентинът, който се получава съгласно патент САЩ 4,002,752jпредставлява общо смес от различни твърди Форми на риФапентин база. Тези различни Форми имат различни характеристики по отношение на стабилност, Формулируемост и биоактивност. Общо, те са солвати или смес от солвати (в зависимост от кристализационния разтворител или разтворители). Също така, получена е една аморФна Форма.
Чиста кристална Форма на риФапентин база не е описана и не е получена по този метод.
W0 90/00553 описва някои хидрохалогениди на риФапентин в чиста кристална Форма.
Необходими са нови и стабилни Форми на риФапентина, които да отговарят на изискванията за стабилност при едни нормални условия на съхранение и изготвяне за постигане на оптимизиране на етапите на производство, Формулиране, съхранение и доставка, в активна, устойчиво и стандартно състояние. Освен това, добре дефинирано и стабилно кристално състояние на активния принцип е предпоставка и евентуално гаранция за ьъзпроивзодимост и точност на биоактивността на образците, което не е свързано с различията на партида от партида.
Единият обект на настощото изобретение е неописана досега чиста кристална Форма 1 на риФапентин, която се получава лесно и възпроизводимо в чиста Форма по метода* съгласно изобретението. С понятието чиста кристална Форма 1” се означава твърда субстанция, съдържаща кристали риФапентин над 95% по отношение на цялото количество риФапентин в пробата кристална Форма 1. Такава кристална Форма не е била описана и получавана досега.
Тази чиста кристална Форма е доказано стабилна и нехигроскопична при обикновени условия на съхранение и обикновено третиране за Формулиране. Тази стабилност по време на Формулирането и съхранението е от значение за стабилната биоактивност в прилаганите дози.
Както е посочено по-горе, друг обект на изобретението е метод за получаване на чиста кристална Форма 1 на риФапентин. Изходният продукт за този метод е смес от кристална Форма 1 и етанолов солват (С 2), който на свой ред се получава от суров или пречистен препарат риФапентин, който може да бъде в други Форми, включително солвати и аморФни Форми и техните смеси.
Тази изходна Форма 1 и С 2 смес се превръща в чиста кристална Форма 1 чрез една от следните операцииг
а) контакт с вода или съдържащо вода вещество или продължително престояване в среда с висока влажност.
б) термично третиране
Например, контакт с& вода се осъществява чрез суспендиране на сместа във вода и извличане на чиста кристална Форма 1 чрез Филтруване.
Типичен пример за водосъдържащо вещество са носителите за мокра гранулация. Така, в този случай, изходният риФапентинов продукт се трансФорммра напълно в кристална Форма 1, обаче, разбира се, тя няма да е чиста или лесно пречистваема, а ще се използува заедно с носителя, който съставлява значителна част от крайната смес.
Престояване в среда с висока влажност се осъществява в съд (затворен напълно или полуотворен) запълнен със среда с относителна влажност над 80%, най-малко 24 часа.
Престояване за няколко дни при относителна влажност около 70 7. не води до до съществени промени в изходната смес с>~ Форма 1 и етанолов '~опват.
Пример за термично третиране, водещо до трансформиране на сместа от Форма 1 и етанолов солват в чиста кристална
Форма 1 представлява третиране при понижено налягане ( fo,2 - 0,4 mm Hg, 26,6 - 53,5 Ра) при температура от 70-80®С до приключване на транФормацията. Тази трансформация, при горните условия, изисква 24 - 36 часа.
Изобщо термично третиране на риФалентинова смес от
Форма 1 и етанолов солват при температура между 50 и 130 С при понижено налягане (в границите 0,2 - 0,4 Hgl е задоволително за количествената й трансформация е чиста
Форма 1. Необходимото време варира от ίΡ-Γ няколко дни, предимно 1 до 3 дни, при по-нисКИ температури, до Няколко минути, предимно 3-10 минути при максимално високи температури.
ФИЗИЧНИ ХАРАКТЕРИСТИКИ НА РИФАПЕНТИН ЧИСТА КРИСТАЛНА ФОРМА 1
1. Характеристика на твърдото състояние
Форма 1 представлява анизотропни кристали (двойно пречупване), с недеФиниран хабитус.
Кристалният хабитус и Фазовите преходи са наблюдавани с кристалограФски микроскоп и КоФлеров микроскоп.
2. Термичният анализ се провежда с Mettlег-термоанализатор 2000 и.пи термоанализатор Ди Pont 990 и с термовезна (Фиг.1) и съответните данни са дадени в таблица 1. Работните условия са:
□ поток на азот 25 мл/мин., скорост на скениране 10 С/мин., тегло на пробата 4 мг.
Форма 1 показва ендотермичен максимум при 172°С (вследствие стапянето) непосредствено последвано от разлагане, вследствие на което топлината на стопилката остава постоянна.
о
При 25 - 110 С настъпва ендотермично десопватиране, вследствие включването на вода.
ТАБЛИЦА 1
Т. топене и.пи Т.на превръщане Намаляване в
С тегло в X
- 110» 4
172*» » поглъщане на влага »Ж ^топене, последвана от бързо разграждане
3. ИнФрачер-веният спектър е снет с Перкин-Елмер мод.580 спектроФотометър на диспергирана в нуйол проба и е представен на Фиг.2, а разпределението на основните Функционални ивици е дадено в таблица 2, в см
ТАБЛИЦА 2
Ansa | V | он | 32601, 3440, 3280 |
Фуранон | Y | 0=0 | 1730 |
Ацетил | Y | 0=0 | 1705 |
Амид | Y | 0=0 (амид Т) | 1660, 1615 |
Амид | $ | NH (амид II) | 1510 |
Ацетил | Y | с-о-с | 1250 |
* тясна ивица на водата
4. Изследване на диФракцията на рентгенови лъчи се извършва върху образци от Форма 1 съгласно ASTM (Американско дружество за изпитване на материалите), с прибор Philips (РМ 1010/77, 1049/01, 4025/10), лъчение CuK'-глФа, данните са представени в таблица 3 и Фиг.З
дължина на | вълната: | АЛФА 1 АЛФА 2 АЛФА - СРЕДНА | 1,54051 Ангстрьона 1,54433 1,54178 |
Петте най-интезивни | петна са! | ||
Н | Ъгъл0 градуси | Дължина, Ангстрьоми | Интензитет У. |
1 | 2,95 | 14,98 | 100 |
9 | 6,65 | 6,65 | 49 |
11 | 7,9 | 5, 6 | 43 |
7 | 5,575 | 7,93 | 40 |
14 | 9 | 4,92 | 34 |
ТАБЛИЦА 3
Η | Ъгълф ,в градуси | Дължина, А | Интензитет, 7. |
1 | 2,95 | 14,98 | 100 |
2 | 3,4 | 13 | 28 |
3 | 3, 85 | 11,48 | 18 |
4 | 4,25 | 10,4 | 11 |
5 | 4,575 | 9,66 | 24 |
6 | 5,075 | 8,71 | 31 |
7 | 5,575 | 7,93 | 40 |
8 | 6,35 | 6,97 | 9 |
9 | 6,65 | 6;65 | 49 |
10 | 7,2 | 6,15 | 11 |
11 | 7,9. | 5,6 | 43 |
12 | 8, 15 | 5,43 | 15 |
13 | 8,375 | 5,29 | 27 |
14 | 9 | 4,92 | 1 1 1 1 1 -1 ! 1 vl 1 1 * 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 ί |
15 | 9,4 | 4,72 | 12 |
16 | 9,975 | 4,45 | 12 |
17 | 10,4 | 4,27 | 16 |
18 | 10,95 | 4,05 | 16 |
19 | 11,4 | 3,9 | 16 |
20 | 11,875 | 3,74 | 19 |
21 | 12,275 | 3,62 | 7 |
22 | 13 | 3,42 | 4 |
23 | 14,55 | 3,06 | 4 |
24 | 15,2 | 2,94 | 5 |
Както е посочено по-горе, изходният продукт за транФормационния процес, съгласно изобретението,е представен от смес от риФапентин Форма 1 и солват с етанол (С 2), който съкратено е обозначен в заявката като Форна 1 + С 2. Тази смес се получава чрез третиране на каквато и да е Форма на риФапентин, като например солвати или получена? съгласно патент на САЩ 4,002,752 смес? чрез следните операции:
РиФапентин (каквато и да е Форма) се разтваря в нискокипящ разтворител* като метилен хлоридт при обикновено бъркане при стайна температура, за предпочитане около 30°С. След това към този разтвор се прибавя етанол и лесно летливата Фаза се отделя Фракциониранр чрез дестилация при налягане на околната среда*докато се достигне постоянна температура на сместа (около 75 - 80*0. При тези условия цялото количество нискокипящ разтворител (като метилен хлорид) практически се отделя и суспензията, която остава, съдържа желаната смес риФапентин Форма 1 + С 2, която се отделя чрез Филтруване и се използува като изходен материал в метода? съгласно изобретението.
За предпочитане е да се използуват равни обеми нискокипящ разтворител и етанол, и по-специално, съотношението между риФапентин (каквато и да е Форма) и етанол да е около 1 г на 25 мл. За предпочитане е използуване на 95Х-ов етанол и нискокипящ разтворител с т.к. между 20° С и 70°С при нормално налягане (на околната среда), който да може да разтвори риФапентин при температура между стайна и 30 - 35° С.
ФИЗИЧНИ ХАРАКТЕРИСТИКИ НА РИФАПЕНТИН - ФОРМА 1 + С 2
1. Термичен анализ (DSC-TG? се провежда с термоанализатор
Mettler ТА 2000 или Du Pont 990 и топлинна везна и получените резултати са дадени в таблица 4. Работните условия са ίποτοκ на азот 25мл/мин., скорост на скениране 10°С/мин*, тегло на пробата около 4 мг.
Термични параметри на риФапентин Форма 1 + С 2
ТАБЛИЦА 4
Т.топене или температура Намаляване на на прехода в °C теглото в 7.
- 110йС° * около 3
140 - 160QC ** около 1,3
172°С * - включване на вода
- десолватация на кристализационния разтворител
- топене, последвано от разлагане
2. ИнФрачер-веният спектър е снет с Пер кин-Е.пмер мод.580 спектроФотометър на диспергирана в нуйол проба Форма 1 + С 2; разпределението на основните функционални ивици е дадено в таблица 5, в см
ТАБЛИЦА 5
Ansa и етанол | у ОН | 3620*, 3280, | 3440, 3120 | 3380, | ||
Фуранон | у С=0 | 1730 | ||||
Ацетил | у С=0 | 1710, | 1700 | |||
Амид | у С=0 (амид I) | 1680, | 1660, | 1615 | ||
Амид | S NH (амид II) | 1500 | ||||
Ацетил | у С-О-С | 1250, | 4 Ί-ιετ X |
* тясна ивица на водата
3. Диаграмата от изследване на диФракцията на рентгенови лъчи, проведено върху проби от Форма 1+С2, съгласно ASTM (Американско дружество за изпитване на материалите), с прибор Philips (РМ/ . 1010/77, 1049/01, 4025/10), лъчение СиК—алФа;
Резултатите са представени в таблица 6.
дължина на | вълната: | АЛФА | 1 | 1,54051 Ангстрьома |
АЛФА | 2 = | 1,54433 | ||
АЛФА | - СРЕДНА | 1,54178 | ||
Петте най- | интезивни | петна | са: | |
В | Ъгъл Ф, градуси | Дължина, Ангстрьоми | Интензитет 7. | |
2 | 2,88 | 15,37 | 100 | |
1 | 2,75 | 16,36 | 95 | |
13 | 7,9 | 5,60 | 93 | |
10 | 6,655 | 6,65 | 83 | |
7 | 1 1 1 СЛ 1 » 1 1 1 1 1 1 | 8,67 · | 50 |
ТАБЛИЦА 6
В | Ъгъл-О, градуси | Дължина, Ангстрьоми | Интензитет 7. |
1 | 2,7 | 16,36 | 95 |
2 | 2,88 | 15,37 | 1ОО |
3 | 3,35 | 13, 19 | 38 |
4 | 3,85 | 11,48 | 17 |
5 | 4, 15 | 10,65 | 32 |
6 | 4,55 | 9,71 | 37 |
7 | 5,1 | 8,67 | 50 |
8 | 5,5 | 8,04 | 41 |
9 | 6,3 | 7,02 | 30 |
10 | 6,65 | 6,65 | 83 |
ТАБЛИЦА 6 | - ПРОДЪЛЖЕНИЕ | ||||
11 | 7,05 | 0,29 | 15 | ||
12 | 7,25 | 6, 10 | 13 | ||
13 | 7,9 | 5,60 | 93 | ||
14 | 8, 15 | 5, 43 | 1 1 1 1 i 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 £» 1 “ 1 1 | ||
15 | 8,35 | 5,30 | 34 | ||
16 | 8,75 | 5,06 | 27 | ||
17 | 8,95 | 4, 95 | 43 | ||
18 | 9,35 | 4,74 | 12 | ||
19 | 9,36 | 4,74 | 12 | ||
20 | 9,9 | 4,48 | 21 | ||
21 | 10,4 | 4,27 | 17 | ||
22 | 10,75 | 4, 13 | 7 | ||
23 | 11,05 | 4,02 | 16 | 1 | |
24 | 11,35 | 3,91 | 22 | ||
25 | 11,65 | 3,81 | 7 | ||
26 | 11,9 | 3,73 | 22 | ||
27 | 12,25 | 3,63 | 7 | ||
28 | 13 | 3,42 | 5 | ||
29 | 13,65 | 3,26 | 5 | ||
30 | 15, 15 | 2,95 | 7 | ||
31 | 16,35 | 2,73 | 4 |
Друг обект на настоящото изобретение е изготвянето на
Фармацевтични Форми, съдържащи риФапентин чиста кристална Форма
1. Такива Фармацевтични Форми са: перорални твърди Форми като капсули, таблетки, пастили, покрити с Филм таблети, покрити със захари таблети, твърди желатинови капсули, меки еластични
капсули и други подобни. Тези Форми могат да съдържат чистата кристална риФапентинова Форма 1 във вид на прах, смесен с обикновен ексципиент като свързващи вещества, дезинтегратори, смазващи вещества, консервиращи средства. Тези добавки са главно добавките, използувани при Формулирането на подобни антибиотици, например Рифанпицин.
Други Фармацевтични форми, които могат да се използуват за перорално или външно прилагане са разтвори, сиропи, суспензии, емулсии и др.подобни. Така и в тези случаи методът и инградиентите, обикновено използувани при формулирането на подобни антибиотици, например РиФампицин, могат успешно да се използуват. Фармацевтични Форми за парентерално приложение също се включват в този специален аспект на изобретението.Тези Фармацевтични Форми включват препарати, подходящи за мускулно или венозно приложение, които могат по избор да бъдат изготвени във вид на разтворим сух прах, от който да се възстановява течната Форма, непосредствено преди употреба.
РиФапснтин - чиста кристална Форма 1 може да бъде прилагана също така за лечение през коката или други отвори в тялото. Съответно, те се прилагат чрез нанасяне върху кожата или вкарвани през отворите в течни, полутвърди или твърди
Форми. Това предполага използуването на Форми като аерозоли, мази и супозитории·
Производството на Фармацевтична Форми, съдържащи чиста РиФапентин Форма Цможе дв се осъществи r-о познат метод, напринер: Remington’s Pharmaceuticals Sciences, 17 Edition, (1985) Mack Publishing Co., East, Penneylvania 18042.
Посочените по-горе Фармацевтични Форми показват продължителна по време стабилност при нормални условия 'на съхранение.
ПРИМЕР 1: Получаване на риФапентин полиморФна смес
Форма 1+С2 <солва^ с етанол)
Суспензия на риФа^ет ин (2 д) в иетипенхлорид <СН С1 ) (50 ml) се разбърква при 30 °C в продължение
2 на 1 час до пъпно разтваряне на праха. След това се добавя ml 95Z-eH етанол и разтворителите се отделят чрез
дестилация при атмосферно налягане до достигане на постоянна вътрешна температура 75 - ВО*С.
Кристализация на риФапентин се наблюдава при около
00*С. Крайният обем на суспензията е около 40 - 50 ml и остатъчниятметиленхлорид варира от 1 до 3% (определен газ-хроматограФски), докато съдържанието на вода е в границите 2 - 5%.
РиФапентинът се отделя чрез Филтруване кл ι ij-J'ЗМИБоИС студен 95Х-ен етанол«
Влажният прах се суши в статична сушилна при 6О*С под понижено налягане докато оста тъчнияТ етанол стане под 27.
(необходимо време 6 - S ч&са).
Физичните свойства на получения продукт се определят чрез микроскопия, термичен анализ (DSC-TG), ИЧ-спектроскопия и рентгеноструктурен анализ.
Съответните резултати са дадени в таблици 4, 5 и 6.
Анализите на отделения газ показват, че отделяния при
140-160аС е етанолФГ от кристализацията»
ПРИМЕР 2: Получаване на риФапентин чиста кристална Форма 1 от водна суспензия на риФапентинова смес
Форма 1+02
Суспензия на риФапентинова псзлиморфна смес Форма
1+С2 (1 д), получена както е описано по-горе, се разбърква с около 100 ml вода в продължение на 4 часа при стайна температура, след което твърдата Фаза се отделя чрез Филтруване, измива се трикратно с по 10 ml студена вода.
След сушене под вакуум при 4ύ·ϋ се получават около 900 mg риФапентин чиста кристална Форма 1 като прах от малки изотропни кристали с иглеста структура, които се анализират чрез никрОс-КРПИЯ. -термичен анализ <DSC~T6'ИЧ-спектроскопия и рентгеноструитурек анализ. Съответните резултати се дадени в таблици 1, 2 и 3.
ПРИМЕР 3! Получаване на риФапентин чиста кристална
Форма 1 чрез продължително престояване на риФапентинова полиморФна смес Форма 1+С2 в среда с висока влажност,
Проба от реФапентинова смес Форма 1+С2 се поставя при стайна температура при около 90%-на относителна влажност за 24 часа. При тези условия се наблюдава пълно превръщане в риФапентин чиста кристална Форма 1, което се доказва чрез данните от Физическите анализи, и които данни съвпадат с* дадените по-горе.
ПРИМЕР 4s Получаване на риФапентин чиста кристална
Форма 1 чрез термично третиране на риФапентин полиморФна смей Форма 1+С2
РиФапентинова смес Форма 1+С2 (размер на частиците под 10 микрона) се поставя в пещ при понижено налягане и при посочените по-долу температури и за дадените интервали от време/ се получава пълно превръщане в риФапентин чиста кристална Форма 1.
НАЛЯГАНЕ
0,2-0,4 mm Hg (26,6-53,3 Ра)
ТЕМПЕРАТУРА вС
70—SO
100
130
ВРЕМЕ
2-3 дни часа
6-10 часа
- 10 мин-
ПРИМЕР 5s Физическа стабилност на риФапентин чиста кристална Форма 1
а) Влажност
При оставяне на риФапентин чиста кристална Форма 1 при стайна температура и около 70%-на относителна влажност в продължение на 1 седмица, изходното състояние се запазва и не настъпват промени в кристалите. Степента на кристалност на Форма 1 остава непроменена при тези условия на съхранение.
б) Стриване
Когато проба риФапентин чиста крестална Форма 1 се стрие в хаванче или с толкова мелница, кристалната структура се разрушава и се получава аморфен риФапенгин.
Докато' при използуваме на Fitz-мелница или въздушно-струйно на.ситмяване, се получава риФапентин чиста кристална Форма Форма 1 с по-малък размер на частиците, но без значителни промени в кристалността.
ПРИМЕР 6: Физическа стабилност на риФапентин чиста кристална Форма 1 при производство на таблети
Тъй като Физичните процеси могат да променят кристалността на субстанцията, изследването беше провеждано за мониториране на кристалността на риФапентин
Форма 1 в различните етапи на производството на таблети.
сушене, техните
Пробите смилане,
Физични се вземаха смесване при етапите на гранулираме.
и таблетиране и се изследваха свойства чрез микроскопир^термичен анализ,
ИЧ-спектроскопия и рентгеноструктурен анализ.
Резултатите доказват, че риФапентинът се запазва като
Форма 1 през всички етапи на процеса и степента на кристалност е Фактически една и съща във всички проби.
Таблетите, съдържащи риФапентин чиста кристална
Форма 1?са прецизно ;;ониторирани за възможни промени в степента на кристалност при изследвания на стаблността им във времето. Резултатите показват, че чистата кристална Форма 1 в тези таблети е стабилна и няма промени в степента на кристалност след 1 година при 20аС или 35°С или при 35°С и 75Х-на относителна влажност. Не са установени никакви кинИЧбЖИ промени при тези условия на съхранение.
Claims (14)
- I.РиФапентин чиста кристална Форма.притежаващ следните характеристики!а) Характеристика на твърдото състояниеФорма 1 представлява анизотропни кристали (двойно пречупване), с недеФиниран хабитус.б)Термичният анализ се провежда с Netti er-термоанализатор2000 или термоанализатор Ди t-ont 990 и с термраезна (Фиг.1) и съответните данни са дадени в таблица 1. Работните условия са! о поток на азот 25 мл/мин,j скооост на скениране 40 С/ниН., тегло на пробата 4 мг.Форма 1 показва ендотеомичен максимум при 172°С (вследствие стапянето) непосредствено последвано от разлагане^ вследствие на което топлината на стопилката остава постоянна.оПри 25 - 110 С настъпва ендотермично десолватиране, . вследствие включването на вода.с) ИнФрачерь<веният спектър е снет с Перкин—Елмер мод 580 спектроФотометър на диспергирана в нуйол проба и е представен на Фиг.2, а разпределението на основните Функционални ивици е дадено в таблица 2, в смТАБЛИЦА 1Т.топене или I . Нс?.°CНамаляване в тегло в 7.25 - 110*172*» » поглъщане на влага »♦ топене, последвано от бързо разгражданеd) Изследване на диФракчията на рентгенови лъчи върху образци от Форма 1, съгласно ASTM с прибор Philips (РМ 1010/77, 1049/01, 4025/10), лъчение СиК—алФа, данните са представени в таблица 3 и Фиг.ЗТАБЛИЦА 3
дължина на вълната: АЛФА 1 АЛФА 2 А.ПФА — СРЕДНА — 1,54051 Ангстрьома 1,54433 1,54178 Петте най-интезивни петна са: N ЪгълД градуси Дължина, Ангстрьоми Интензитет 7. 1 2,95 14,98 100 9 6,65 6,65 49 11 7,9 5,6 43 7 5,575 7,93 40 14 9 4,92 34 - 2. Метод за получаване на съединение съгласно претенция 1, койго включва:а) контактуване на риФапентин Форма 1+С2 с вода или водосъдържащо вещество или престояване в ' среда с относителна влажност над SO 7. за не по-малко от 24 часа,Ь) подлагане на риФапентин Форма 1+С2 на термично третиране при температура между 50flC и 130°С.
- 3. Метод съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че контактът с вода се осъществява чрез суспендиране на риФапентин Форма 1+С2 във вода.
- 4. Метод съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че процес а) или алтернативниятпроцес Ь) се осъществяват при понижено налягане.
- 5. Метод съгласно претенция 4, характеризирайте се с това, че пониженото налягане е в границите от 0.2 до С.4 mm Hg.
- 6. Метод съгласно претенции 2, 4 или 5, характеризиращ се с това, Че термичното третиране се осъществява при температура ме*ду 7О°С и 80°С,
- 7. Метод за получаване на съединение съгласно претенция 1, който включвага) разтваряне на каквато и да е Форма на риФапентин в нискокипящ разтворител с разбъркване при стайна температура, след това,Ь> прибавяне на етанол и частично отстраняване на летливите вещества чрез дестилация при атмосферно налягане до достигане на постоянна температура на оставащата смес 75°С - SOftC.c) отделяне на така получената смес на риФапентин Форма 1+С2 чрез Филтруване, иd) смесване на риФапентин Форма 1+С2 с вода или водосъдържащо вещество или поставяне при относителна в лажност над 80% за не по-малко от 24 часа при понижена налягане, или респективно,е) подлагане на сместа на термично третиране при температура между 50* и 130°С при понижено налягане.
- 8. Метод съгласно претенция 7, характеризиращ се това, че пониженото налягане е в границите от 0,2-0,4 mmHg.
- 9. Фармацевтични състави, които съдържат риФапентин чиста кристална Форма 1, дефинирана в претенция 1, като активен компонент.
- 10. Метод за получаване на риФапентиновиФармацевтични състави, който включва смесване на риФапентин чиста кристална Форма 1, дефинирана в претенция 1, с Фармацевтично приемлив вехикулум.
- 11. Състави съгласно претенция 9, къдетоФармацевтичният състав е перорална дозирана Форма.
- 12. Метод съгласно претенция 10, къдетоФармацевтичният състав е перорална дозирана Форма.
- 13. Състав съгласно претенция 11, където пероралната дозирана Форма е таблета или капсула.
- 14. Метод съгласно претенция 12, където пероралната дозирана Форма е таблета или капсула.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP90112458 | 1990-06-29 | ||
PCT/EP1991/001036 WO1992000302A1 (en) | 1990-06-29 | 1991-06-05 | Pure crystalline form of rifapentine |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG60980B2 true BG60980B2 (bg) | 1996-07-31 |
Family
ID=8204159
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG98539A BG60980B2 (bg) | 1990-06-29 | 1994-02-24 | Чиста кристална форма на рифапентин |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0536197B1 (bg) |
JP (1) | JP3350861B2 (bg) |
KR (1) | KR0170000B1 (bg) |
AT (1) | ATE125541T1 (bg) |
BG (1) | BG60980B2 (bg) |
CA (1) | CA2082809C (bg) |
DE (1) | DE69111607T2 (bg) |
DK (1) | DK0536197T3 (bg) |
ES (1) | ES2075454T3 (bg) |
HK (1) | HK1005454A1 (bg) |
HU (1) | HU211168A9 (bg) |
IE (1) | IE68687B1 (bg) |
WO (1) | WO1992000302A1 (bg) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1279898B1 (de) | 2001-07-26 | 2008-09-10 | ALSTOM Technology Ltd | Vormischbrenner mit hoher Flammenstabilität |
ITMI20032144A1 (it) * | 2003-11-07 | 2005-05-08 | Alfa Wassermann Spa | Forme polimorfe di rifaximina, processi per ottenerle e |
US7262236B2 (en) | 2004-04-26 | 2007-08-28 | Milliken & Company | Acetal-based compositions |
PL1698630T3 (pl) | 2005-03-03 | 2014-12-31 | Alfasigma Spa | Nowe postacie polimorficzne rifaksyminy,sposoby ich wytwarzania i ich zastosowanie w preparatach leczniczych |
IT1397107B1 (it) * | 2009-12-28 | 2012-12-28 | Lavagna | Nuovo metodo per la preparazione di antibiotici in stato amorfo e prodotti ottenuti utilizzando detto metodo. |
EP2401282B2 (en) | 2009-12-28 | 2017-01-04 | Silvio Massimo Lavagna | Method for the production of amorphous rifaximin |
IT1398550B1 (it) | 2010-03-05 | 2013-03-01 | Alfa Wassermann Spa | Formulazioni comprendenti rifaximina utili per ottenere un effetto prolungato nel tempo |
CN102079749B (zh) * | 2010-11-25 | 2012-07-04 | 河北欣港药业有限公司 | 利福平原料药≤0.3g/ml及≥0.8g/ml密度规格的生产方法 |
ITBO20120368A1 (it) | 2012-07-06 | 2014-01-07 | Alfa Wassermann Spa | Composizioni comprendenti rifaximina e amminoacidi, cristalli di rifaximina derivanti da tali composizioni e loro uso. |
CN103772413B (zh) * | 2014-02-07 | 2016-01-20 | 天津大学 | 一种利福平ⅱ晶型的制备方法 |
US20240199642A1 (en) * | 2021-04-21 | 2024-06-20 | Interquim S.A. De C.V. | Method for obtaining rifapentine with a new crystalline form |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1478563A (en) * | 1975-03-05 | 1977-07-06 | Lepetit Spa | Rifamycin derivatives |
GB8816620D0 (en) * | 1988-07-13 | 1988-08-17 | Lepetit Spa | Rifapentine hydrohalides |
-
1991
- 1991-06-05 KR KR1019920703373A patent/KR0170000B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-06-05 ES ES91911451T patent/ES2075454T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-05 DK DK91911451.2T patent/DK0536197T3/da active
- 1991-06-05 AT AT91911451T patent/ATE125541T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-06-05 WO PCT/EP1991/001036 patent/WO1992000302A1/en active IP Right Grant
- 1991-06-05 JP JP51003691A patent/JP3350861B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-05 CA CA002082809A patent/CA2082809C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-05 DE DE69111607T patent/DE69111607T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-05 EP EP91911451A patent/EP0536197B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-28 IE IE226691A patent/IE68687B1/en not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-02-24 BG BG98539A patent/BG60980B2/bg unknown
-
1995
- 1995-06-21 HU HU95P/P00307P patent/HU211168A9/hu unknown
-
1998
- 1998-05-28 HK HK98104627A patent/HK1005454A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES2075454T3 (es) | 1995-10-01 |
JPH05507690A (ja) | 1993-11-04 |
WO1992000302A1 (en) | 1992-01-09 |
EP0536197B1 (en) | 1995-07-26 |
DK0536197T3 (da) | 1995-11-13 |
JP3350861B2 (ja) | 2002-11-25 |
EP0536197A1 (en) | 1993-04-14 |
HU211168A9 (en) | 1995-11-28 |
KR0170000B1 (ko) | 1999-02-01 |
HK1005454A1 (en) | 1999-01-08 |
DE69111607T2 (de) | 1995-12-21 |
KR930701448A (ko) | 1993-06-11 |
DE69111607D1 (de) | 1995-08-31 |
CA2082809C (en) | 1995-10-17 |
ATE125541T1 (de) | 1995-08-15 |
IE912266A1 (en) | 1992-01-01 |
IE68687B1 (en) | 1996-07-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0526171B1 (en) | Crystals of N-(trans-4-isopropylcyclohexylcarbonyl)-D-phenylalanine and methods for preparing them | |
KR100588254B1 (ko) | 결정 형태의n-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸이속사졸-4-카복스아미드 | |
US5463116A (en) | Crystals of N- (trans-4-isopropylcyclohexlycarbonyl)-D-phenylalanine and methods for preparing them | |
EP2548879B1 (en) | Crystal of diamine derivative and method of producing same | |
BG60980B2 (bg) | Чиста кристална форма на рифапентин | |
EP4374925A2 (en) | Polymorphic forms of rad1901-2hcl | |
US20200109151A1 (en) | Solid state forms of spiro-oxindole compounds | |
KR20200138283A (ko) | 결정질 형태, 및 결정질 형태의 화합물을 제조하는 방법 | |
EP0304941B1 (en) | Pharmaceutically useful polymorphic modification of buspirone | |
CA3181665A1 (en) | Crystalline forms of {2-[3-cyclohexyl-3-(trans-4-propoxy- cyclohexyl)-ureido]-thiazol-5-ylsulfanyl} -acetic acid and and uses thereof | |
TWI680983B (zh) | 一種鈉-葡萄糖共同轉運蛋白2抑制劑的l-脯胺酸複合物、其一水合物及晶體 | |
UA74003C2 (en) | Hydrochloride salt of 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione, a process for preparing thereof and a pharmaceutical composition | |
DE60129576T2 (de) | Ein thiazolidindionderivat und seine verwendung als antidiabetikum | |
EP3034496A1 (en) | Novel solvates of n-[2-[(1s)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-2,3-dihydro-1,3-dioxo-1h-isoindol-4-yl]acetamide | |
EP3656768A1 (en) | Beraprost-314d crystals and methods for preparation thereof | |
EP2280980B1 (en) | Crystalline form of n-[[4-fluoro-2-(5-methyl-1h-1,2,4-triazol-1-yl)phenyl]methyl]-4,6,7,9-tetrahydro-3-hydroxy-9,9-dimethyl-4-oxo-pyrimido[2,1-c][1,4]oxazine-2-carboxamide, sodium salt monohydrate | |
US20040138191A1 (en) | Crystalline forms of halobetasol propionate | |
EA004298B1 (ru) | Гидроиодид 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона в качестве фармацевтического препарата | |
BG107679A (bg) | Натриеви соли на 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион | |
EP3293174A1 (en) | Crystalline salts of betrixaban | |
HUE025398T2 (en) | New crystalline modification of CDB-4124 | |
SK287243B6 (sk) | Soľ 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]thiazolidín- 2,4-diónu a kyseliny L (+) vínnej, spôsob jej prípravy a použitie, farmaceutická kompozícia s jej obsahom |