HU211168A9 - New pure form of rifapentine - Google Patents

New pure form of rifapentine Download PDF

Info

Publication number
HU211168A9
HU211168A9 HU95P/P00307P HU9500307P HU211168A9 HU 211168 A9 HU211168 A9 HU 211168A9 HU 9500307 P HU9500307 P HU 9500307P HU 211168 A9 HU211168 A9 HU 211168A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
rifapentine
sii
water
crystalline form
pure crystalline
Prior art date
Application number
HU95P/P00307P
Other languages
English (en)
Inventor
Bruno Cavalleri
Marino Nebuloni
Emilio Occelli
Original Assignee
Lepetit Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lepetit Spa filed Critical Lepetit Spa
Publication of HU211168A9 publication Critical patent/HU211168A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

A találmány a rifapentin új, tiszta kristályformájára, az új, tiszta kristályformára mint olyanra, valamint az ezt tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik.
A jelen leírásban és igénypontokban ezt az új, tiszta kristályformát tiszta I. kristályfonna vagy tiszta, polimorf I. kristályforma néven hivatkozzuk.
A rifapentine annak az antibiotikus anyagnak a nemzetközileg be nem jegyzett neve, amelyet a 4 002 752 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertettek, s amelyről azt találták, hogy különösen alkalmas az akut tüdőfertőzések kezelésére; lásd például M. Tsukamura et. al., Kekkaku (Tuberculosis, Japan), 1986, 61/12, (633-639); P. E. Varaldo et. al., Antimicrobial Agents Chemother. (USA), 1985, 27/4, (615-618); Yi Lu et. al., Chin. J. Antib. (China), 1987, 12/5, (314-344), valamint L. B. Heifets et. al., Am. Rév. Respir. Dis 1990; 141, 626360; az utóbbi helyen ismertetik a rifapentin Mycobacterium avium-mal szembeni baktericid aktivitását.
A 4 002 752 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint előállított rifapentine-termék általában a rifapentine-bázis különböző szilárd formáinak a keveréke. Ezek a különböző formák eltérő stabilitással, formálhatósággal és biológiai jellemzőkkel rendelkeznek. Általában ezek a formák - a kristályosítási oldószertől vagy oldószerektől függően szolvátok vagy szolvátok keverékei. A fenti eljárás segítségével előállították és ismertették a rifapentinebázisnak egy amorf formáját is, amely azonban nem tiszta kristályforma.
A WO 90/00 553 közzétételi számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben a rifapentine-nek néhány tiszta kristályformában lévő hidrohalogenidjét ismertetik.
A pontos, megbízható és standardizált módon végrehajtható előállítási, formálási, tárolási és szállítási lépések optimalizálása érdekében a rifapentine új és stabil formáinak ki kell továbbá elégítenie a szokásos tárolási és formálási körülmények közötti stabilitási követelményeket is. Ezen túlmenően egy aktív anyag esetén a jól meghatározott és stabil kristály forma gyakran előfeltételét jelenti azoknak a megbízható és pontos biológiai tulajdonságoknak, amelyek nem változhatnak előállítási sarzsonként.
A tárolási és formálási eljárásokban gyakran a hatóanyag erősen higroszkópos jellege okoz komoly problémát. A szokásos kezelési és tárolási körülmények között a rifapentine általunk itt ismertetett kristályformája nem bizonyult különösebben higroszkóposnak.
A fentieknek megfelelően a találmány egyik tárgya a rifapentine-nek egy mindeddig nem ismert tiszta I. kristályformája, amely a találmány szerinti eljárás segítségével egyszerűen és megbízhatóan, tiszta formában előállítható. A „tiszta I. kristályforma'’ kifejezés azt jelenti, hogy az ismertetett krislályforma egy olyan szilárd anyag, amelyet a rifapentine olyan kristályai építenek fel, amely kristályok a mintában lévő teljes rifapentine-tartalom több, mint 95%-ában az I. kristályformában vannak. Az ilyen tiszta kristály formát véleményünk szerint - a korábbiakban még soha nem ismertették vagy állították elő.
Ez a tiszta kristályforma a szokásos tárolási körülmények között, illetve a szokásos formálási kezelések során stabilnak bizonyult, ugyanakkor nem volt higroszkópos. A formálási és tárolási eljárások során tapasztalt stabilitás igen lényeges továbbá a beadott dózis megbízható biológiai hatásának szempontjából is.
Amint azt a fentiekben már említettük, a találmány egy további tárgyát a rifapentine tiszta I. kristályformájának előállítási eljárása képezi. Az eljárás kiindulási anyaga az I. kristályfonna és egy etanolszolvát [más néven (Síi)] keveréke, amely etanolszolvátot viszont a rifapentine-nek egy olyan, nyers vagy tisztított preparátumából nyerünk, amely preparátum akármilyen formában, így szolvátok vagy amorf fonnák és ezek keverékeinek formájában lehet.
Az I. formából és Sll-ből álló kiindulási keveréket a következő eljárások egyikének segítségével tiszta I. kristályformává alakítjuk át.
a) a kiindulási keveréket vízzel vagy víztartalmú anyagokkal érintkeztetjük, vagy a kiindulási keveréket hosszabb ideig nagy páratartalmú levegő hatásának tesszük ki;
b) a kiindulási keveréket hőkezelésnek vetjük alá.
A vízzel történő érintkeztetést jellegzetesen úgy hajtjuk végre, hogy a keveréket vízben szuszpendáljuk, majd a tiszta I. kristály formát szűréssel kinyerjük A víztartalmú anyagok egyik jellegzetes példáját azok a kiegészítőanyagok (excipiensek) jelentik, amelyeket egy nedves granulálási eljárásban szokásosan alkalmaznak. Ebben az esetben a kiindulási rifapentine anyag teljes egészében átalakul az I. kristályformába, azonban - magától értetődően - ez az I. kristályfonna nem lesz „tiszta” vagy könnyen tisztítható, hanem az alkalmazott excipienssel keveréket alkot, amely keverékben szokásosan a végső keverék igen jelentős részét alkotja a felhasznált kiegészítőanyag.
A nagy páratartalmú levegő hatásának történő alávetést jellegzetesen egy 80%-osnál nagyobb relatív páratartalommal rendelkező zárt edényben vagy viszonylag zárt edényben legalább körülbelül 24 órán keresztül végezzük. A körülbelül 70%-os relatív páratartalmú levegő még több napos időtartam alatt sem eredményez elég nagy változást az I. formából és Sll-ből álló kiindulási keverékben.
Az I. formából és Sll-ből álló kiindulási keverék tiszta I. kristályformává történő átalakítására alkalmas jellegzetes hőkezelés során a kiindulási keveréket csökkentett nyomás (például 0,2-0,4 mmHg, 26,653,3 Pa) alatt 70-80 ’C hőmérsékleten kezeljük mindaddig, amíg az átalakulás teljessé válik. A fenti körülmények között az átalakulás körülbelül 24-36 órás időtartamot igényel.
Az I. formából és Sll-ből álló rifapentine-keverék 50 °C és 130 °C közötti hőmérsékleten, csökkentett nyomás mellett (körülbelül 0,2-0,4 mmHg nyomástartományban) végzett hőkezelése általában elegendő a tiszta I. kristályformába történő kvantitatív átalakuláshoz. Az átalakuláshoz szükséges időtartam néhány nap, jellegzetesen 1-3 nap és néhány perc, jellegzetesen
3-10 perc közötti értékű; az előbbi értékek alacso2
HU 211 168 A9 nyabb hőmérsékleteken, míg az utóbbiak magasabb hőmérsékleteken szükségesek.
A RIFAPENTINE TISZTA I. KRISTÁLYFORMÁJÁNAK FIZIKAI JELLEMZŐI A KÖVETKEZŐK:
1. A szilárd állapot jellemzése
Az I. forma anizotróp kristályokként (kettős törés) meghatározatlan megjelenési formában tűnik fel.
Krisztallográfiai mikroszkóppal és Kofler-féle melegíthető asztalos mikroszkóppal (Kofler hot stage microskope) (HSM) kristályos megjelenési formák és fázisátmenetek figyelhetők meg.
2. Termikus analízis (DSC-TG)
A termikus analízist (I. ábra) Mettler TA 2000 vagy Du Pont 990 termoanalizátorral és hőmérleg alkalmazásával készítjük; a relatív adatokat az I. táblázatban tüntetjük fel. Az üzemi körülmények a következők: 25 ml/perc N2 gáz áramlási sebesség; 10 ’C/perc szkennelési sebesség; körülbelül 4 mg-os mintatömeg.
Az I. forma 172 C-nál (az olvadásnak megfelelő) endotermális csúcsot mutat, amelyet közvetlenül követ a bomlás; a gyorsan bekövetkező bomlás megakadályozza az olvadáshő megbízható meghatározását. A 25 ’C és 110 ‘C közötti hőmérséklet-tartományban (a víz eltávozásának megfelelő) endoterm deszolvatálódás történik.
3. Infravörös spektrum (IR)
Az infravörös spektrumot nujol mullban egy PerkinElmer 580 spektrofotométerrel vesszük fel; a spektrumot a 2. ábrán mutatjuk be, míg a funkcionálisan lényeges sávok (cm-1) aszignációját a Π. táblázatban foglaljuk össze.
I. táblázat
Olvadáspont vagy átalakulási hőmérséklet, ’C Tómegveszteség, %
25-110* 4
172** -
* Vízvesztés ** Olvadási kővető gyors bomlás
II. táblázat
Ansa v OH 3260*, 3440,3280
Furanon v C=O 1730
Acetil v C=O 1705
Amid v C=O (amid I) 1660,1615
Amid ő NH (amid II) 1510
Acetil v C-O-C 1250
* Víz közeli sávja
4. Por röntgensugár-diffrakció
Az I. kristályforma ASTM szerint mért, Philips (PM 1010/77, 1049/01,4025/10) berendezéssel CuKjjfj sugárzás alkalmazása mellett meghatározott jellemzőit a ΠΙ. táblázatban és a 3. ábrán mutatjuk be.
III. táblázat
Hullámhossz Angström
ALFA1 1,54051
ALFA 2 1,54433
ALFA-ÁTLAG 1,54178
Az öt legerősebb reflexió a következő:
Szám Teta-fok D Angström Intenzitás
1 2,95 14,98 100
9 6,65 6,65 49
11 7,95 5,6 43
7 5,575 7,93 40
14 9 4,92 34
A teljes állomány:
Szám Teta-fok D Angström Intenzitás
1 2,95 14,98 100
2 3,4 13 28
3 3,85 11,48 18
4 4,25 10,4 11
5 4,575 9,66 24
6 5,075 8,71 31
7 5,575 7,93 40
8 6,35 6,97 9
9 6,65 6,65 49
10 7,2 6,15 11
11 7,9 5,6 43
12 8,15 5,43 15
13 8,375 5,29 27
14 9 4,92 34
15 9,4 4,72 12
16 9,975 4,45 12
17 10,4 4,27 16
18 10,95 4,05 16
19 11,4 3,9 16
20 11,875 3,74 19
21 12,275 3,62 7
22 13 3,42 4
23 14,55 3,06 4
24 15,2 2,94 5
Amint azt a fentiekben említettük, a találmány szerinti átalakítási eljárás kiindulási anyaga a rifapentine I. forma és egy etanollal alkotott szolvát (Síi) keveréke, amelyet az egyszerűség érdekében a leírásban I. forma+SII jelzéssel rövidítünk. Ezt a keveréket a rifapentine bármely formájának, így szolvátjainak vagy a
HU 211 168 A9
002 752 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint nyert keverékeinek a következő eljárás szerinti kezelésével állíthatjuk elő:
Rifapentine-t (bármely formában) szobahőmérsékleten, előnyösen körülbelül 30 ’C hőmérsékleten végzett kevertetés közben feloldunk egy alacsony forráspontú oldószerben, jellegzetesen metilén-kloridban. Ezt követően etanolt adunk az oldathoz, majd az illékony fázist környezeti nyomáson végzett desztillációval részlegesen eltávolítjuk; a folyamatot addig végezzük, amíg a keverék állandó (körülbelül 75-80 ’C-os) hőmérsékletet ér el. Ilyen körülmények között gyakorlatilag az összes alacsony forráspontú oldószert (jellegzetesen metilén-kloridot) eltávolítjuk, és a maradékként nyert, a kívánt I. forma+SII rifapentine-keveréket tartalmazó szuszpenziót szűréssel kinyerjük, s a későbbiekben kiindulási anyagként használjuk a találmány szerinti eljárásban.
Előnyösen az alacsony fonáspontú oldószert és az etanolt egyenlő térfogatrésznyi mennyiségben alkalmazzuk, legelőnyösebben a (bármely formájú) rifapentine és az etanol aránya körülbelül 1 g per 25 ml. Az etanol előnyösen 95%-os etanol, míg az alacsony forráspontú oldószer valamely olyan, környezeti nyomáson 20 ’C és 70 ’C közötti forrásponté oldószer, amely a szobahőmérséklet és 30-35 ’C közötti hőmérséklet-tartományban alkalmas a rifapentine feloldására.
AZ I. FORMA+SII RIFAPENTINE FIZIKAI JELLEMZŐIT AZ ALÁBBIAKBAN ISMERTETJÜK:
I. Termikus analízis (DSC-TG)
A termikus analízist Mettler TA 2000 vagy Du Pont 990 termoanalizátorral és hőmérleg alkalmazásával készítjük; a relatív adatokat a IV. táblázatban tüntetjük fel. Az üzemi körülmények a kővetkezők: 25 ml/perc N2 gáz áramlási sebesség; 10 “C/perc szkennelési sebesség; körülbelül 4 mg-os mintatömeg.
IV. táblázat
Az I. FORMA + SÍI rifapentine termikus paraméterei
Olvadáspont vagy átalakulási hőmérséklet, ’C Tömegveszteség, %
30-110’C* körülbelül 3
140-160’C** körülbelül 1,3
172’C*** -
* Vízvesztés ** A kristályosítási oldószer deszolvatációja [EtOH] *** Olvadást követő bomlás
2. Infravörös spektrum (IR)
Az infravörös spektrumot nujol mullban egy Perkin-Elmer 580 spektrofotométerrel vesszük fel; a spektrumot a 2. ábrán mutatjuk be, míg a funkcionálisan lényeges sávok (cm-1) aszignációját az V. táblázatban foglaljuk össze.
V táblázat
Azl. FORMA+SII rifapentine funkcionálisan lényeges sávjainak (cm1) aszignáciája
Ansa és etanol v OH 3620*, 3440, 3380, 3280, 3120
Furanon v C=O 1730
Acetil v C=O 1710,1700
Amid v C=O (amid I) 1680, 1660, 1615
Amid δ NH (amid II) 1500
Acetil v C-O-C 1250,1245
* Víz közeli sávja
3. Por röntgensugár-diffrakció
Az I. forma+SII rifapentine ASTM szerint mért,
Philips (PW 1010/77, 1049/01,4025/10) berendezéssel CuK.,jfa sugárzás alkalmazása mellett meghatározott jellemzőit a VI. táblázatban mutatjuk be.
VI. táblázat
Hullámhossz Angström
ALFA 1 1,54051
ALFA 2 1,54433
ALFA-ÁTLAG 1,54178
Az öt legerősebb reflexió a következő:
Szám Teta-fok D Angström Intenzitás
2 2,88 15,37 100
1 2,7 16,36 95
13 7,9 5,60 93
10 6,65 6,65 83
7 5,1 8,67 50
A teljes állomány:
Szám Teta-fok D Angström Intenzitás
1 2,7 16,36 95
2 2,88 15,37 100
3 3,35 13,19 38
4 3,85 11,48 17
5 4,15 10,65 32
6 4,55 9,71 37
7 5,1 8,67 50
8 5,5 8,04 41
9 6,3 7,02 30
10 6,65 6,65 83
11 7,05 6,28 15
12 7,25 6,10 13
13 7,9 5,60 93
14 8,15 5,43 43
15 8,35 5,30 34
HU 211 168 A9
Szám Teta-fok D Angström Intenzitás
16 8,75 5,06 27
17 8,95 4,95 43
18 9,35 4,74 12
19 9,36 4,74 12
20 9,9 4,48 21
21 10,4 4,27 17
22 10,75 4,13 7
23 11,05 4,02 16
24 11,35 3,91 22
25 11,65 3,81 7
26 11,9 3,73 22
27 12,25 3,63 7
28 13 3,42 5
29 13,65 3,26 5
30 15,15 2,95 7
31 16,35 2,73 4
A találmány további tárgyát képezik a tiszta I. kristályformájú rifapentine-t tartalmazó gyógyszerészeti dózisformák. Ezek a gyógyszerészeti dózisformák magukban foglalják az orális, szilárd formákat, így a kapszulákat, tablettákat, pasztillákat, filmbevonatos tablettákat, cukorbevonatos tablettákat, keményzselatin-kapszulákat, lágy elasztikus kapszulákat stb. Ezek a formák a rifapentine tiszta I. kristályformáját por formában, a szokásos inért excipiensekkel, így kötőanyagokkal, szétesést elősegítő szerekkel, lubrikánsokkal és konzerválószerekkel összekeverve tartalmazzák. Ezek az adalékanyagok lényegében ugyanazok, mint amelyeket a hasonló antibiotikumok, például a rifampicin formálása során alkalmazunk.
Az orális beadásra vagy külsőleges felvitelre alkalmas további gyógyszerészeti dózisfonnák közé tartoznak az oldatok, szirupok, szuszpenziók, emulziók stb. Ezekben az esetekben is eredményesen felhasználhatjuk a hasonló antibiotikumok, például a rifampicin formálása során alkalmazott módszereket és alkotórészeket. A parenterális beadásra szolgáló gyógyszerészeti dózisformák ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartoznak. Az ilyen gyógyszerészeti dózisformák magukban foglalják az olyan, intramuszkuláris vagy intravénás beadásra alkalmas készítményeket, amelyeket adott esetben száraz porként formálunk, majd a száraz porokból közvetlenül a felhasználást megelőzően állítjuk elő a beadásra alkalmas készítményformát.
A tiszta I. kristályformájú rifapentine-t különböző készítmények formájában beadhatjuk a bőrön vagy valamely testnyíláson keresztül is. Ennek megfelelően az ilyen készítményeket folyékony, félszilárd vagy szilárd formában vihetjük fel a bőrre, illetve illeszthetjük be a testnyílásokba. Az ilyen célra alkalmas gyógyszerészeti dózisformák közé tartoznak az aeroszolok, a kenőcsök és a kúpok
A tiszta I. kristályformájú rifapentine-t tartalmazó gyógyszerészeti dózisformák előállítását általánosan ismert eljárások segítségével végezhetjük el; lásd például: Remington’s Pharmaceuticals Sciences, 17 Edition, (1985) Mack Publishing Co., East, Pennsylvania 18 042.
A fentiekben említett dózisformák szokásos tárolási körülmények között megfelelőképpen hosszú időtartamú stabilitást mutatnak.
1. példa
Az I. forma+SH (etanollal alkotott szolvát) polimorf keverék rifapentine előállítása Rifapentine (2 g) metilén-kloriddal (CH5CI2) (50 ml) készült szuszpenzióját 30 ’C hőmérsékleten egy órán keresztül mindaddig kevertetjük, amíg a por teljes egészében feloldódik. Ezt követően 95’-os etanolt (50 ml) adunk az oldathoz, majd atmoszferikus nyomáson végzett desztillációval addig távolítjuk el az oldószereket, amíg állandó belső hőmérsékletet (75— 80 ’C) érünk el.
Körülbelül 60 ’C hőmérsékletnél megfigyelhető a rifapentine kristályosodása. A szuszpenzió végtérfogata körülbelül 40-50 ml és a visszamaradó metilén-klorid 1-3% között változik (gázkromatográfiás úton meghatározva), míg a víztartalom a 2-5 közötti tartományban van
A rifapentine-t szűréssel kinyerjük és hideg, 95%os etanollal mossuk
A nedves port statikus szárítóban 60 ’C hőmérsékleten és csökkentett nyomás alatt addig szárítjuk, amíg a visszamaradt etanoltartalom 2%-nál kisebb lesz (ez körülbelül 6-8 órát vesz igénybe).
Az így nyert termék fizikai jellemzőit mikroszkópiás úton, termikus analízissel (DSC-TG), IR spektroszkópiával és por röntgensugár-diffrakcióval határozzuk meg. Az adatokat a IV., V. és VI. táblázatban tüntetjük fel.
A kibocsátott gáz analízise megerősítette, hogy a 140-160 ’C hőmérsékleten elvesztett oldószer a kristályosítási etanol volt
2. példa
A tiszta I. kristályformájú rifapentine előállítása I. forma+SH keverék rifapentine vizes szuszpenziájából
A fentiek szerint előállított I. forma+SII polimorf keverék rifapentine (1 g) körülbelül 100 ml vízzel készült szuszpenzióját 4 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a szilárd anyagot szűréssel kinyerjük és 10 ml hideg vízzel háromszor mossuk. A vákuum alatt 40 ’C hőmérsékleten végzett szárítást követően a tiszta I. kristályformájú rifapentine-t körülbelül 900 mg mennyiségben és tűs megjelenési formával rendelkező, kisméretű izotróp kristályokként nyeljük; az így kapott terméket mikroszkópiás úton, termikus analízissel (DSC-TG), IR spektroszkópiával, valamint por röntgensugár-diffrakcióval analizáltuk.
Az adatokat az I„ II. és III. táblázatban foglaljuk össze.
HU 211 168 A9
3. példa
A tiszta I. kristályformájú rifapentine előállítása 1. forma+SII polimorf keverék rifapentine-ből, magas páratartalmú levegő hosszú időtartamú hatásának segítségével
Az I. forma+SII polimorf keverék rifapentine mintáját szobahőmérsékleten körülbelül 90%-os relatív páratartalmú levegőn tartjuk 24 órán keresztül. A fizikai analízisek adatai alapján megfigyelhető, hogy ilyen körülmények között az anyag teljes egészében átalakul a tiszta I. kristályformájú rifapentine-né; az elemzési adatok megegyeznek a fentiekben bemutatottakkal.
4. példa
A tiszta I. kristályformájú rifapentine előállítása I. forma+SII polimorf keverék rifapentine hőkezelésével
Amikor a (10 mikrométer alatti szemcseméretQ) I. forma+SII polimorf keverék rifapentine-t csökkentett nyomás alatt és az alábbiakban megadott hőmérsékleti értékeken és időtartamokban kemencében tartjuk, a keverék teljes egészében átalakul a tiszta I. kristályformájú rifapentine-né.
Nyomás Hőmérséklet (’C) Idő
0,2-0,4 mmHg 50 2-3 nap
(26,6-53,3 Pa) 70-80 36 óra
100 6-10 óra
130 5-10 perc
5. példa
A tiszta I. kristályformájú rifapentine fizikai stabilitása
a) Légnedvesség
Amikor a tiszta I. kristályformájú rifapentine-t szobahőmérsékleten 1 héten keresztül körülbelül 70%-os relatív páratartalmú levegőben tartjuk, mindvégig fennmarad az eredeti állapot, s semmiféle kristálymődosulás nem történik. Ilyen tárolási körülmények mellett az I. forma kristályosodásának mértéke változatlan marad.
b) Őrlés
Amikor a tiszta I. kristályformájú rifapentine-t mozsárban vagy golyós malomban megőröljük, a kristályszerkezet széttöredezik és ezt követően amorf rifapentine-t nyerünk ki.
Ugyanakkor azonban ha Fitz-malomban végzünk őrlést vagy visszanyerjük a tiszta I. kristályformájú rifapentine-t
6. példa
A tiszta I. kristályformájú rifapentine fizikai stabilitása a tablettaformálás ideje alatt Tekintettel arra, hogy a fizikai eljárások megváltoztathatják egy anyag kristályszerkezetét, vizsgálatot végeztünk annak megfigyelésére, hogy a tabletták előállításának különböző lépéseiben mi történik a rifapentine 1. forma kristályszerkezetében.
A granulálási, szárítási, őrlési, keverési és tablettázási eljárási lépések során mintákat vettünk, majd a minták fizikai jellemzőit DSC-TG, IR spektroszkópia és por röntgensugár-diffrakció segítségével meghatároztuk. Az eredmények megerősítették, hogy a rifapentine valamennyi eljárási lépés során mindvégig megmarad az I. formában, s a kristályosodás mértéke gyakorlatilag ugyanolyan az összes mintában.
A tiszta I. kristályformájú rifapentine-t tartalmazó tablettákat - a kristályosodás mértékében fellépő esetleges változások megfigyelése céljából - hosszú időtartamú stabilitási vizsgálatoknak is alávetettük. Az eredmények azt mutatják, hogy az ezekben a tablettákban lévő tiszta I. kristályfonna stabil és egy éven át 20 ’C vagy 35 ’C hőmérsékleten, illetve 35 ’C hőmérsékleten és 75%-os relatív páratartalmú levegőn végzett tárolás után sem történik semmilyen változás a kristályosodás mértékében. Ugyanilyen tárolási körülmények között semmiféle kémiai változást nem észleltünk.
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (14)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Rifapentine tiszta I. kristály formája, amely a következő jellemzőkkel rendelkezik:
    a) a szilárd állapot jellemzése:
    az I. forma anizotróp kristályokként (kettős törés) meghatározatlan megjelenési formában jelenik meg;
    b) termikus analízis (DSC-TG):
    a termikus analízist (I. ábra) Mettler TA 2000 vagy Du Pont 990 termoanalizátorral és hőmérleg alkalmazásával készítjük; a relatív adatokat az I. táblázatban tüntetjük fel; az üzemi körülmények a következők: 25 ml/perc N2 gáz áramlási sebesség; 10 “C/perc szkennelési sebesség; körülbelül 4 mg-os mintatömeg;
    az I. forma 172 ’C-nál - az olvadásnak megfelelő endotermális csúcsot mutat, amelyet közvetlenül követ a bomlás; a gyorsan bekövetkező bomlás megakadályozza az olvadáshő megbízható meghatározását; a 25 ’C és 110 ’C közötti hőmérséklet-tartományban - a víz eltávozásának megfelelő - endoterm deszolvatálódás történik;
    c) infravörös spektrum (IR):
    az infravörös spektrumot nujol mull bán egy Perkin-Elmer 580 spektrofotométerrel vesszük fel; a spektrumot a 2. ábrán mutatjuk be, míg a funkcionálisan lényeges sávok (cm-1) aszignációját a II. táblázatban foglaljuk össze;
    I. táblázat
    Olvadáspont vagy átalakulási hőmérséklet, ’C Tómegveszteség, % 25-110* 4 172** -
    * Vízvesztés ** Olvadást követő gyors bomlás
    HU 211 168 A9
    Π. táblázat
    Ansa v OH 3260*, 3440, 3280 Furanon v C=O 1730 Acetil v C=O 1705 Amid v C=O (amid 1) 1660,1615 Amid δ NH (amid 11) 1510 Acetil v C-O-C 1250
    * víz közeli sávja
    d) por röntgensugár-diffrakció:
    az I. kristályforma ASTM szerint mért, Philips (PM 1010/77, 1049/01, 4025/10) berendezéssel CuK^ sugárzás alkalmazása mellett meghatározott jellemzőit a ΠΙ. táblázatban és a 3. ábrán mutatjuk be;
    111. táblázat
    Hullámhossz Angström ALFA 1 1,54051 ALFA 2 1,54433 ALFA-ÁTLAG 1,54178
    az öt legerősebb reflexió a következő:
    Szám Teta-fok D Angström Intenzitás 1 2,95 14,98 100 9 6,65 6,65 49 11 7,95 5,6 43 7 5,575 7,93 40 14 9 4,92 34
  2. 2. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) I. forma+SII rifapentine-t vízzel vagy víztartalmú anyagokkal érintkeztetünk, vagy I. forma+SII rifapentine-t hosszabb ideig nagy páratartalmú levegő hatásának teszünk ki; vagy alternatív módon
    b) I. forma+SII rifapentine-t 50 C és 130 C közötti hőmérsékleten hőkezelésnek vetünk alá.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy vízzel történő érintkeztetést vízben végzett szuszpendálás útján hajtjuk végre.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (a) lépést vagy az alternatív (b) lépést csökkentett nyomás alatt hajtjuk végre.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás , azzal jellemezve, hogy a csökkentett nyomás 26,6-53,3 Pa közötti tartományban van.
  6. 6. A 2., 4. vagy 5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hőkezelést 70 °C és 80 C közötti hőmérsékleten végezzük.
  7. 7. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) rifapentine bármely formáját szobahőmérsékleten végzett kevertetés mellett feloldjuk egy alacsony forráspontú oldószerben, majd
    b) etanolt adunk az oldathoz és az illékony fázist környezeti nyomáson végzett desztillációval részlegesen eltávolítjuk; a folyamatot addig végezzük, amíg a visszamaradó keverék állandó, körülbelül 75— 80 °C-os hőmérsékletet ér el,
    c) az így képződött 1. forma+SII rifapentine-keveréket szűréssel kinyerjük és d az I. forma+SII rifapentine-t vízzel vagy egy víztartalmú anyaggal érintkeztetjük vagy az I. forma+SII rifapentine-t legalább 24 órán keresztül, csökkentett nyomás alatt 80 %-osnál nagyobb relatív páratartalmú levegő hatásának vetjük alá, vagy alternatív módon
    e) az I. forma+SII rifapentine-t csökkentett nyomás alatt 50 C és 130 °C közötti hőmérsékleten hőkezelésnek vetjük alá.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a csökkentett nyomás 26,6-53,3 Pa közötti tartományban van.
  9. 9. Gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként az 1. igénypontban meghatározott tiszta I. kristályformájú rifapentine-t tartalmaz.
  10. 10. A 9. igénypont szerinti készítmény, amelyben a gyógyszerkészítmény egy orális dózisforma.
  11. 11. A 10. igénypont szerinti készítmény, amelyben az orális dózisforma tabletta vagy kapszula.
  12. 12. Eljárás egy rifapentine-gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypontban meghatározott tiszta I. kristályformájú rifapentine-t összekeverjük egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható töltőanyaggal.
  13. 13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítmény orális dózisformában van.
  14. 14. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az orális dózisforma tabletta vagy kapszula.
    HU 211 168 A9 Int. Cl.6: C 07 D 498/08
    Az-ί. formájú rifapentine TG-DSC hevítési körbéi
HU95P/P00307P 1990-06-29 1995-06-21 New pure form of rifapentine HU211168A9 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP90112458 1990-06-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211168A9 true HU211168A9 (en) 1995-11-28

Family

ID=8204159

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00307P HU211168A9 (en) 1990-06-29 1995-06-21 New pure form of rifapentine

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP0536197B1 (hu)
JP (1) JP3350861B2 (hu)
KR (1) KR0170000B1 (hu)
AT (1) ATE125541T1 (hu)
BG (1) BG60980B2 (hu)
CA (1) CA2082809C (hu)
DE (1) DE69111607T2 (hu)
DK (1) DK0536197T3 (hu)
ES (1) ES2075454T3 (hu)
HK (1) HK1005454A1 (hu)
HU (1) HU211168A9 (hu)
IE (1) IE68687B1 (hu)
WO (1) WO1992000302A1 (hu)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1279898B1 (de) 2001-07-26 2008-09-10 ALSTOM Technology Ltd Vormischbrenner mit hoher Flammenstabilität
ITMI20032144A1 (it) * 2003-11-07 2005-05-08 Alfa Wassermann Spa Forme polimorfe di rifaximina, processi per ottenerle e
US7262236B2 (en) 2004-04-26 2007-08-28 Milliken & Company Acetal-based compositions
PL1698630T3 (pl) 2005-03-03 2014-12-31 Alfasigma Spa Nowe postacie polimorficzne rifaksyminy,sposoby ich wytwarzania i ich zastosowanie w preparatach leczniczych
IT1397107B1 (it) * 2009-12-28 2012-12-28 Lavagna Nuovo metodo per la preparazione di antibiotici in stato amorfo e prodotti ottenuti utilizzando detto metodo.
EP2401282B2 (en) 2009-12-28 2017-01-04 Silvio Massimo Lavagna Method for the production of amorphous rifaximin
IT1398550B1 (it) 2010-03-05 2013-03-01 Alfa Wassermann Spa Formulazioni comprendenti rifaximina utili per ottenere un effetto prolungato nel tempo
CN102079749B (zh) * 2010-11-25 2012-07-04 河北欣港药业有限公司 利福平原料药≤0.3g/ml及≥0.8g/ml密度规格的生产方法
ITBO20120368A1 (it) 2012-07-06 2014-01-07 Alfa Wassermann Spa Composizioni comprendenti rifaximina e amminoacidi, cristalli di rifaximina derivanti da tali composizioni e loro uso.
CN103772413B (zh) * 2014-02-07 2016-01-20 天津大学 一种利福平ⅱ晶型的制备方法
US20240199642A1 (en) * 2021-04-21 2024-06-20 Interquim S.A. De C.V. Method for obtaining rifapentine with a new crystalline form

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1478563A (en) * 1975-03-05 1977-07-06 Lepetit Spa Rifamycin derivatives
GB8816620D0 (en) * 1988-07-13 1988-08-17 Lepetit Spa Rifapentine hydrohalides

Also Published As

Publication number Publication date
ES2075454T3 (es) 1995-10-01
JPH05507690A (ja) 1993-11-04
WO1992000302A1 (en) 1992-01-09
EP0536197B1 (en) 1995-07-26
DK0536197T3 (da) 1995-11-13
JP3350861B2 (ja) 2002-11-25
EP0536197A1 (en) 1993-04-14
KR0170000B1 (ko) 1999-02-01
HK1005454A1 (en) 1999-01-08
DE69111607T2 (de) 1995-12-21
KR930701448A (ko) 1993-06-11
DE69111607D1 (de) 1995-08-31
CA2082809C (en) 1995-10-17
ATE125541T1 (de) 1995-08-15
BG60980B2 (bg) 1996-07-31
IE912266A1 (en) 1992-01-01
IE68687B1 (en) 1996-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102348320B1 (ko) 항암 조성물
EP1720853B1 (en) Novel polymorphic form of imatinib mesylate and a process for its preparation
HU211168A9 (en) New pure form of rifapentine
CN110577534B (zh) 苯甲酰氨基吡啶衍生物的盐及其在药物中的应用
CN110577539B (zh) 苯甲酰氨基吡啶衍生物的盐及其在药物中的应用
CN110577540B (zh) 苯甲酰氨基吡啶衍生物的盐及其在药物中的应用
EP3565542B1 (en) Polymorphic forms of rad1901-2hcl
US20060079560A1 (en) Crystalline form of omeprazole
CN110577538A (zh) 苯甲酰氨基吡啶衍生物的盐及其在药物中的应用
US20040102638A1 (en) Polymorphs of bicifadine hydrochloride
AU6123499A (en) Crystallization of doxorubicin hydrochloride
CN111269177B (zh) 喹啉酮类化合物的晶型
CN111269178A (zh) 喹啉酮类化合物的晶型
CN111269176A (zh) 喹啉酮类化合物的晶型
IE75695B1 (en) 3-[(5-methyl-2-furanyl)methyl]-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo [4,5-b]-pyridin-2-amine 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate
CZ2003316A3 (en) Tartrate salts of thiazolidinedione derivative
KR20170143141A (ko) 바레니클린 유리염기의 결정질 다형체, 이의 제조방법 또는 용도
WO2007064595A2 (en) Fluocinolone acetonide drug substance polymorphic interconversion
US20040023998A1 (en) Novel crystals of 1,3,4-oxadiazole derivatives, process for producing the crystals and medicines containing the same as the active ingredient
DE60132897T2 (de) Tartratsalze eines thiazolidindionderivats
DE60129576T2 (de) Ein thiazolidindionderivat und seine verwendung als antidiabetikum
JP4732361B2 (ja) 塩酸１−シクロプロピル−７−（（ｓ，ｓ）−２，８−ジアザジシクロ（４．３．０）ノン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の多形およびその調製方法
EP3293174A1 (en) Crystalline salts of betrixaban
ZA200504459B (en) Polymorphs of bicifadine hydrochloride

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: AVENTIS BULK S.P.A., IT