HU211168A9 - New pure form of rifapentine - Google Patents
New pure form of rifapentine Download PDFInfo
- Publication number
- HU211168A9 HU211168A9 HU95P/P00307P HU9500307P HU211168A9 HU 211168 A9 HU211168 A9 HU 211168A9 HU 9500307 P HU9500307 P HU 9500307P HU 211168 A9 HU211168 A9 HU 211168A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- rifapentine
- sii
- water
- crystalline form
- pure crystalline
- Prior art date
Links
- WDZCUPBHRAEYDL-GZAUEHORSA-N rifapentine Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N(CC1)CCN1C1CCCC1 WDZCUPBHRAEYDL-GZAUEHORSA-N 0.000 title claims abstract description 70
- 229960002599 rifapentine Drugs 0.000 title claims abstract description 68
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 37
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 8
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 claims description 8
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- RHDGNLCLDBVESU-UHFFFAOYSA-N but-3-en-4-olide Chemical compound O=C1CC=CO1 RHDGNLCLDBVESU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 claims description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 10
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 2
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 2
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 208000032376 Lung infection Diseases 0.000 description 1
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000003670 easy-to-clean Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N thioacetazone Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(\C=N\NC(N)=S)C=C1 SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/08—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
A találmány a rifapentin új, tiszta kristályformájára, az új, tiszta kristályformára mint olyanra, valamint az ezt tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik.
A jelen leírásban és igénypontokban ezt az új, tiszta kristályformát tiszta I. kristályfonna vagy tiszta, polimorf I. kristályforma néven hivatkozzuk.
A rifapentine annak az antibiotikus anyagnak a nemzetközileg be nem jegyzett neve, amelyet a 4 002 752 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertettek, s amelyről azt találták, hogy különösen alkalmas az akut tüdőfertőzések kezelésére; lásd például M. Tsukamura et. al., Kekkaku (Tuberculosis, Japan), 1986, 61/12, (633-639); P. E. Varaldo et. al., Antimicrobial Agents Chemother. (USA), 1985, 27/4, (615-618); Yi Lu et. al., Chin. J. Antib. (China), 1987, 12/5, (314-344), valamint L. B. Heifets et. al., Am. Rév. Respir. Dis 1990; 141, 626360; az utóbbi helyen ismertetik a rifapentin Mycobacterium avium-mal szembeni baktericid aktivitását.
A 4 002 752 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint előállított rifapentine-termék általában a rifapentine-bázis különböző szilárd formáinak a keveréke. Ezek a különböző formák eltérő stabilitással, formálhatósággal és biológiai jellemzőkkel rendelkeznek. Általában ezek a formák - a kristályosítási oldószertől vagy oldószerektől függően szolvátok vagy szolvátok keverékei. A fenti eljárás segítségével előállították és ismertették a rifapentinebázisnak egy amorf formáját is, amely azonban nem tiszta kristályforma.
A WO 90/00 553 közzétételi számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben a rifapentine-nek néhány tiszta kristályformában lévő hidrohalogenidjét ismertetik.
A pontos, megbízható és standardizált módon végrehajtható előállítási, formálási, tárolási és szállítási lépések optimalizálása érdekében a rifapentine új és stabil formáinak ki kell továbbá elégítenie a szokásos tárolási és formálási körülmények közötti stabilitási követelményeket is. Ezen túlmenően egy aktív anyag esetén a jól meghatározott és stabil kristály forma gyakran előfeltételét jelenti azoknak a megbízható és pontos biológiai tulajdonságoknak, amelyek nem változhatnak előállítási sarzsonként.
A tárolási és formálási eljárásokban gyakran a hatóanyag erősen higroszkópos jellege okoz komoly problémát. A szokásos kezelési és tárolási körülmények között a rifapentine általunk itt ismertetett kristályformája nem bizonyult különösebben higroszkóposnak.
A fentieknek megfelelően a találmány egyik tárgya a rifapentine-nek egy mindeddig nem ismert tiszta I. kristályformája, amely a találmány szerinti eljárás segítségével egyszerűen és megbízhatóan, tiszta formában előállítható. A „tiszta I. kristályforma'’ kifejezés azt jelenti, hogy az ismertetett krislályforma egy olyan szilárd anyag, amelyet a rifapentine olyan kristályai építenek fel, amely kristályok a mintában lévő teljes rifapentine-tartalom több, mint 95%-ában az I. kristályformában vannak. Az ilyen tiszta kristály formát véleményünk szerint - a korábbiakban még soha nem ismertették vagy állították elő.
Ez a tiszta kristályforma a szokásos tárolási körülmények között, illetve a szokásos formálási kezelések során stabilnak bizonyult, ugyanakkor nem volt higroszkópos. A formálási és tárolási eljárások során tapasztalt stabilitás igen lényeges továbbá a beadott dózis megbízható biológiai hatásának szempontjából is.
Amint azt a fentiekben már említettük, a találmány egy további tárgyát a rifapentine tiszta I. kristályformájának előállítási eljárása képezi. Az eljárás kiindulási anyaga az I. kristályfonna és egy etanolszolvát [más néven (Síi)] keveréke, amely etanolszolvátot viszont a rifapentine-nek egy olyan, nyers vagy tisztított preparátumából nyerünk, amely preparátum akármilyen formában, így szolvátok vagy amorf fonnák és ezek keverékeinek formájában lehet.
Az I. formából és Sll-ből álló kiindulási keveréket a következő eljárások egyikének segítségével tiszta I. kristályformává alakítjuk át.
a) a kiindulási keveréket vízzel vagy víztartalmú anyagokkal érintkeztetjük, vagy a kiindulási keveréket hosszabb ideig nagy páratartalmú levegő hatásának tesszük ki;
b) a kiindulási keveréket hőkezelésnek vetjük alá.
A vízzel történő érintkeztetést jellegzetesen úgy hajtjuk végre, hogy a keveréket vízben szuszpendáljuk, majd a tiszta I. kristály formát szűréssel kinyerjük A víztartalmú anyagok egyik jellegzetes példáját azok a kiegészítőanyagok (excipiensek) jelentik, amelyeket egy nedves granulálási eljárásban szokásosan alkalmaznak. Ebben az esetben a kiindulási rifapentine anyag teljes egészében átalakul az I. kristályformába, azonban - magától értetődően - ez az I. kristályfonna nem lesz „tiszta” vagy könnyen tisztítható, hanem az alkalmazott excipienssel keveréket alkot, amely keverékben szokásosan a végső keverék igen jelentős részét alkotja a felhasznált kiegészítőanyag.
A nagy páratartalmú levegő hatásának történő alávetést jellegzetesen egy 80%-osnál nagyobb relatív páratartalommal rendelkező zárt edényben vagy viszonylag zárt edényben legalább körülbelül 24 órán keresztül végezzük. A körülbelül 70%-os relatív páratartalmú levegő még több napos időtartam alatt sem eredményez elég nagy változást az I. formából és Sll-ből álló kiindulási keverékben.
Az I. formából és Sll-ből álló kiindulási keverék tiszta I. kristályformává történő átalakítására alkalmas jellegzetes hőkezelés során a kiindulási keveréket csökkentett nyomás (például 0,2-0,4 mmHg, 26,653,3 Pa) alatt 70-80 ’C hőmérsékleten kezeljük mindaddig, amíg az átalakulás teljessé válik. A fenti körülmények között az átalakulás körülbelül 24-36 órás időtartamot igényel.
Az I. formából és Sll-ből álló rifapentine-keverék 50 °C és 130 °C közötti hőmérsékleten, csökkentett nyomás mellett (körülbelül 0,2-0,4 mmHg nyomástartományban) végzett hőkezelése általában elegendő a tiszta I. kristályformába történő kvantitatív átalakuláshoz. Az átalakuláshoz szükséges időtartam néhány nap, jellegzetesen 1-3 nap és néhány perc, jellegzetesen
3-10 perc közötti értékű; az előbbi értékek alacso2
HU 211 168 A9 nyabb hőmérsékleteken, míg az utóbbiak magasabb hőmérsékleteken szükségesek.
A RIFAPENTINE TISZTA I. KRISTÁLYFORMÁJÁNAK FIZIKAI JELLEMZŐI A KÖVETKEZŐK:
1. A szilárd állapot jellemzése
Az I. forma anizotróp kristályokként (kettős törés) meghatározatlan megjelenési formában tűnik fel.
Krisztallográfiai mikroszkóppal és Kofler-féle melegíthető asztalos mikroszkóppal (Kofler hot stage microskope) (HSM) kristályos megjelenési formák és fázisátmenetek figyelhetők meg.
2. Termikus analízis (DSC-TG)
A termikus analízist (I. ábra) Mettler TA 2000 vagy Du Pont 990 termoanalizátorral és hőmérleg alkalmazásával készítjük; a relatív adatokat az I. táblázatban tüntetjük fel. Az üzemi körülmények a következők: 25 ml/perc N2 gáz áramlási sebesség; 10 ’C/perc szkennelési sebesség; körülbelül 4 mg-os mintatömeg.
Az I. forma 172 C-nál (az olvadásnak megfelelő) endotermális csúcsot mutat, amelyet közvetlenül követ a bomlás; a gyorsan bekövetkező bomlás megakadályozza az olvadáshő megbízható meghatározását. A 25 ’C és 110 ‘C közötti hőmérséklet-tartományban (a víz eltávozásának megfelelő) endoterm deszolvatálódás történik.
3. Infravörös spektrum (IR)
Az infravörös spektrumot nujol mullban egy PerkinElmer 580 spektrofotométerrel vesszük fel; a spektrumot a 2. ábrán mutatjuk be, míg a funkcionálisan lényeges sávok (cm-1) aszignációját a Π. táblázatban foglaljuk össze.
I. táblázat
Olvadáspont vagy átalakulási hőmérséklet, ’C | Tómegveszteség, % |
25-110* | 4 |
172** | - |
* Vízvesztés ** Olvadási kővető gyors bomlás
II. táblázat
Ansa v OH | 3260*, 3440,3280 |
Furanon v C=O | 1730 |
Acetil v C=O | 1705 |
Amid v C=O (amid I) | 1660,1615 |
Amid ő NH (amid II) | 1510 |
Acetil v C-O-C | 1250 |
* Víz közeli sávja
4. Por röntgensugár-diffrakció
Az I. kristályforma ASTM szerint mért, Philips (PM 1010/77, 1049/01,4025/10) berendezéssel CuKjjfj sugárzás alkalmazása mellett meghatározott jellemzőit a ΠΙ. táblázatban és a 3. ábrán mutatjuk be.
III. táblázat
Hullámhossz | Angström |
ALFA1 | 1,54051 |
ALFA 2 | 1,54433 |
ALFA-ÁTLAG | 1,54178 |
Az öt legerősebb reflexió a következő:
Szám | Teta-fok | D Angström | Intenzitás |
1 | 2,95 | 14,98 | 100 |
9 | 6,65 | 6,65 | 49 |
11 | 7,95 | 5,6 | 43 |
7 | 5,575 | 7,93 | 40 |
14 | 9 | 4,92 | 34 |
A teljes állomány:
Szám | Teta-fok | D Angström | Intenzitás |
1 | 2,95 | 14,98 | 100 |
2 | 3,4 | 13 | 28 |
3 | 3,85 | 11,48 | 18 |
4 | 4,25 | 10,4 | 11 |
5 | 4,575 | 9,66 | 24 |
6 | 5,075 | 8,71 | 31 |
7 | 5,575 | 7,93 | 40 |
8 | 6,35 | 6,97 | 9 |
9 | 6,65 | 6,65 | 49 |
10 | 7,2 | 6,15 | 11 |
11 | 7,9 | 5,6 | 43 |
12 | 8,15 | 5,43 | 15 |
13 | 8,375 | 5,29 | 27 |
14 | 9 | 4,92 | 34 |
15 | 9,4 | 4,72 | 12 |
16 | 9,975 | 4,45 | 12 |
17 | 10,4 | 4,27 | 16 |
18 | 10,95 | 4,05 | 16 |
19 | 11,4 | 3,9 | 16 |
20 | 11,875 | 3,74 | 19 |
21 | 12,275 | 3,62 | 7 |
22 | 13 | 3,42 | 4 |
23 | 14,55 | 3,06 | 4 |
24 | 15,2 | 2,94 | 5 |
Amint azt a fentiekben említettük, a találmány szerinti átalakítási eljárás kiindulási anyaga a rifapentine I. forma és egy etanollal alkotott szolvát (Síi) keveréke, amelyet az egyszerűség érdekében a leírásban I. forma+SII jelzéssel rövidítünk. Ezt a keveréket a rifapentine bármely formájának, így szolvátjainak vagy a
HU 211 168 A9
002 752 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint nyert keverékeinek a következő eljárás szerinti kezelésével állíthatjuk elő:
Rifapentine-t (bármely formában) szobahőmérsékleten, előnyösen körülbelül 30 ’C hőmérsékleten végzett kevertetés közben feloldunk egy alacsony forráspontú oldószerben, jellegzetesen metilén-kloridban. Ezt követően etanolt adunk az oldathoz, majd az illékony fázist környezeti nyomáson végzett desztillációval részlegesen eltávolítjuk; a folyamatot addig végezzük, amíg a keverék állandó (körülbelül 75-80 ’C-os) hőmérsékletet ér el. Ilyen körülmények között gyakorlatilag az összes alacsony forráspontú oldószert (jellegzetesen metilén-kloridot) eltávolítjuk, és a maradékként nyert, a kívánt I. forma+SII rifapentine-keveréket tartalmazó szuszpenziót szűréssel kinyerjük, s a későbbiekben kiindulási anyagként használjuk a találmány szerinti eljárásban.
Előnyösen az alacsony fonáspontú oldószert és az etanolt egyenlő térfogatrésznyi mennyiségben alkalmazzuk, legelőnyösebben a (bármely formájú) rifapentine és az etanol aránya körülbelül 1 g per 25 ml. Az etanol előnyösen 95%-os etanol, míg az alacsony forráspontú oldószer valamely olyan, környezeti nyomáson 20 ’C és 70 ’C közötti forrásponté oldószer, amely a szobahőmérséklet és 30-35 ’C közötti hőmérséklet-tartományban alkalmas a rifapentine feloldására.
AZ I. FORMA+SII RIFAPENTINE FIZIKAI JELLEMZŐIT AZ ALÁBBIAKBAN ISMERTETJÜK:
I. Termikus analízis (DSC-TG)
A termikus analízist Mettler TA 2000 vagy Du Pont 990 termoanalizátorral és hőmérleg alkalmazásával készítjük; a relatív adatokat a IV. táblázatban tüntetjük fel. Az üzemi körülmények a kővetkezők: 25 ml/perc N2 gáz áramlási sebesség; 10 “C/perc szkennelési sebesség; körülbelül 4 mg-os mintatömeg.
IV. táblázat
Az I. FORMA + SÍI rifapentine termikus paraméterei
Olvadáspont vagy átalakulási hőmérséklet, ’C | Tömegveszteség, % |
30-110’C* | körülbelül 3 |
140-160’C** | körülbelül 1,3 |
172’C*** | - |
* Vízvesztés ** A kristályosítási oldószer deszolvatációja [EtOH] *** Olvadást követő bomlás
2. Infravörös spektrum (IR)
Az infravörös spektrumot nujol mullban egy Perkin-Elmer 580 spektrofotométerrel vesszük fel; a spektrumot a 2. ábrán mutatjuk be, míg a funkcionálisan lényeges sávok (cm-1) aszignációját az V. táblázatban foglaljuk össze.
V táblázat
Azl. FORMA+SII rifapentine funkcionálisan lényeges sávjainak (cm1) aszignáciája
Ansa és etanol v OH | 3620*, 3440, 3380, 3280, 3120 |
Furanon v C=O | 1730 |
Acetil v C=O | 1710,1700 |
Amid v C=O (amid I) | 1680, 1660, 1615 |
Amid δ NH (amid II) | 1500 |
Acetil v C-O-C | 1250,1245 |
* Víz közeli sávja
3. Por röntgensugár-diffrakció
Az I. forma+SII rifapentine ASTM szerint mért,
Philips (PW 1010/77, 1049/01,4025/10) berendezéssel CuK.,jfa sugárzás alkalmazása mellett meghatározott jellemzőit a VI. táblázatban mutatjuk be.
VI. táblázat
Hullámhossz | Angström |
ALFA 1 | 1,54051 |
ALFA 2 | 1,54433 |
ALFA-ÁTLAG | 1,54178 |
Az öt legerősebb reflexió a következő:
Szám | Teta-fok | D Angström | Intenzitás |
2 | 2,88 | 15,37 | 100 |
1 | 2,7 | 16,36 | 95 |
13 | 7,9 | 5,60 | 93 |
10 | 6,65 | 6,65 | 83 |
7 | 5,1 | 8,67 | 50 |
A teljes állomány:
Szám | Teta-fok | D Angström | Intenzitás |
1 | 2,7 | 16,36 | 95 |
2 | 2,88 | 15,37 | 100 |
3 | 3,35 | 13,19 | 38 |
4 | 3,85 | 11,48 | 17 |
5 | 4,15 | 10,65 | 32 |
6 | 4,55 | 9,71 | 37 |
7 | 5,1 | 8,67 | 50 |
8 | 5,5 | 8,04 | 41 |
9 | 6,3 | 7,02 | 30 |
10 | 6,65 | 6,65 | 83 |
11 | 7,05 | 6,28 | 15 |
12 | 7,25 | 6,10 | 13 |
13 | 7,9 | 5,60 | 93 |
14 | 8,15 | 5,43 | 43 |
15 | 8,35 | 5,30 | 34 |
HU 211 168 A9
Szám | Teta-fok | D Angström | Intenzitás |
16 | 8,75 | 5,06 | 27 |
17 | 8,95 | 4,95 | 43 |
18 | 9,35 | 4,74 | 12 |
19 | 9,36 | 4,74 | 12 |
20 | 9,9 | 4,48 | 21 |
21 | 10,4 | 4,27 | 17 |
22 | 10,75 | 4,13 | 7 |
23 | 11,05 | 4,02 | 16 |
24 | 11,35 | 3,91 | 22 |
25 | 11,65 | 3,81 | 7 |
26 | 11,9 | 3,73 | 22 |
27 | 12,25 | 3,63 | 7 |
28 | 13 | 3,42 | 5 |
29 | 13,65 | 3,26 | 5 |
30 | 15,15 | 2,95 | 7 |
31 | 16,35 | 2,73 | 4 |
A találmány további tárgyát képezik a tiszta I. kristályformájú rifapentine-t tartalmazó gyógyszerészeti dózisformák. Ezek a gyógyszerészeti dózisformák magukban foglalják az orális, szilárd formákat, így a kapszulákat, tablettákat, pasztillákat, filmbevonatos tablettákat, cukorbevonatos tablettákat, keményzselatin-kapszulákat, lágy elasztikus kapszulákat stb. Ezek a formák a rifapentine tiszta I. kristályformáját por formában, a szokásos inért excipiensekkel, így kötőanyagokkal, szétesést elősegítő szerekkel, lubrikánsokkal és konzerválószerekkel összekeverve tartalmazzák. Ezek az adalékanyagok lényegében ugyanazok, mint amelyeket a hasonló antibiotikumok, például a rifampicin formálása során alkalmazunk.
Az orális beadásra vagy külsőleges felvitelre alkalmas további gyógyszerészeti dózisfonnák közé tartoznak az oldatok, szirupok, szuszpenziók, emulziók stb. Ezekben az esetekben is eredményesen felhasználhatjuk a hasonló antibiotikumok, például a rifampicin formálása során alkalmazott módszereket és alkotórészeket. A parenterális beadásra szolgáló gyógyszerészeti dózisformák ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartoznak. Az ilyen gyógyszerészeti dózisformák magukban foglalják az olyan, intramuszkuláris vagy intravénás beadásra alkalmas készítményeket, amelyeket adott esetben száraz porként formálunk, majd a száraz porokból közvetlenül a felhasználást megelőzően állítjuk elő a beadásra alkalmas készítményformát.
A tiszta I. kristályformájú rifapentine-t különböző készítmények formájában beadhatjuk a bőrön vagy valamely testnyíláson keresztül is. Ennek megfelelően az ilyen készítményeket folyékony, félszilárd vagy szilárd formában vihetjük fel a bőrre, illetve illeszthetjük be a testnyílásokba. Az ilyen célra alkalmas gyógyszerészeti dózisformák közé tartoznak az aeroszolok, a kenőcsök és a kúpok
A tiszta I. kristályformájú rifapentine-t tartalmazó gyógyszerészeti dózisformák előállítását általánosan ismert eljárások segítségével végezhetjük el; lásd például: Remington’s Pharmaceuticals Sciences, 17 Edition, (1985) Mack Publishing Co., East, Pennsylvania 18 042.
A fentiekben említett dózisformák szokásos tárolási körülmények között megfelelőképpen hosszú időtartamú stabilitást mutatnak.
1. példa
Az I. forma+SH (etanollal alkotott szolvát) polimorf keverék rifapentine előállítása Rifapentine (2 g) metilén-kloriddal (CH5CI2) (50 ml) készült szuszpenzióját 30 ’C hőmérsékleten egy órán keresztül mindaddig kevertetjük, amíg a por teljes egészében feloldódik. Ezt követően 95’-os etanolt (50 ml) adunk az oldathoz, majd atmoszferikus nyomáson végzett desztillációval addig távolítjuk el az oldószereket, amíg állandó belső hőmérsékletet (75— 80 ’C) érünk el.
Körülbelül 60 ’C hőmérsékletnél megfigyelhető a rifapentine kristályosodása. A szuszpenzió végtérfogata körülbelül 40-50 ml és a visszamaradó metilén-klorid 1-3% között változik (gázkromatográfiás úton meghatározva), míg a víztartalom a 2-5 közötti tartományban van
A rifapentine-t szűréssel kinyerjük és hideg, 95%os etanollal mossuk
A nedves port statikus szárítóban 60 ’C hőmérsékleten és csökkentett nyomás alatt addig szárítjuk, amíg a visszamaradt etanoltartalom 2%-nál kisebb lesz (ez körülbelül 6-8 órát vesz igénybe).
Az így nyert termék fizikai jellemzőit mikroszkópiás úton, termikus analízissel (DSC-TG), IR spektroszkópiával és por röntgensugár-diffrakcióval határozzuk meg. Az adatokat a IV., V. és VI. táblázatban tüntetjük fel.
A kibocsátott gáz analízise megerősítette, hogy a 140-160 ’C hőmérsékleten elvesztett oldószer a kristályosítási etanol volt
2. példa
A tiszta I. kristályformájú rifapentine előállítása I. forma+SH keverék rifapentine vizes szuszpenziájából
A fentiek szerint előállított I. forma+SII polimorf keverék rifapentine (1 g) körülbelül 100 ml vízzel készült szuszpenzióját 4 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a szilárd anyagot szűréssel kinyerjük és 10 ml hideg vízzel háromszor mossuk. A vákuum alatt 40 ’C hőmérsékleten végzett szárítást követően a tiszta I. kristályformájú rifapentine-t körülbelül 900 mg mennyiségben és tűs megjelenési formával rendelkező, kisméretű izotróp kristályokként nyeljük; az így kapott terméket mikroszkópiás úton, termikus analízissel (DSC-TG), IR spektroszkópiával, valamint por röntgensugár-diffrakcióval analizáltuk.
Az adatokat az I„ II. és III. táblázatban foglaljuk össze.
HU 211 168 A9
3. példa
A tiszta I. kristályformájú rifapentine előállítása 1. forma+SII polimorf keverék rifapentine-ből, magas páratartalmú levegő hosszú időtartamú hatásának segítségével
Az I. forma+SII polimorf keverék rifapentine mintáját szobahőmérsékleten körülbelül 90%-os relatív páratartalmú levegőn tartjuk 24 órán keresztül. A fizikai analízisek adatai alapján megfigyelhető, hogy ilyen körülmények között az anyag teljes egészében átalakul a tiszta I. kristályformájú rifapentine-né; az elemzési adatok megegyeznek a fentiekben bemutatottakkal.
4. példa
A tiszta I. kristályformájú rifapentine előállítása I. forma+SII polimorf keverék rifapentine hőkezelésével
Amikor a (10 mikrométer alatti szemcseméretQ) I. forma+SII polimorf keverék rifapentine-t csökkentett nyomás alatt és az alábbiakban megadott hőmérsékleti értékeken és időtartamokban kemencében tartjuk, a keverék teljes egészében átalakul a tiszta I. kristályformájú rifapentine-né.
Nyomás | Hőmérséklet (’C) | Idő |
0,2-0,4 mmHg | 50 | 2-3 nap |
(26,6-53,3 Pa) | 70-80 | 36 óra |
100 | 6-10 óra | |
130 | 5-10 perc |
5. példa
A tiszta I. kristályformájú rifapentine fizikai stabilitása
a) Légnedvesség
Amikor a tiszta I. kristályformájú rifapentine-t szobahőmérsékleten 1 héten keresztül körülbelül 70%-os relatív páratartalmú levegőben tartjuk, mindvégig fennmarad az eredeti állapot, s semmiféle kristálymődosulás nem történik. Ilyen tárolási körülmények mellett az I. forma kristályosodásának mértéke változatlan marad.
b) Őrlés
Amikor a tiszta I. kristályformájú rifapentine-t mozsárban vagy golyós malomban megőröljük, a kristályszerkezet széttöredezik és ezt követően amorf rifapentine-t nyerünk ki.
Ugyanakkor azonban ha Fitz-malomban végzünk őrlést vagy visszanyerjük a tiszta I. kristályformájú rifapentine-t
6. példa
A tiszta I. kristályformájú rifapentine fizikai stabilitása a tablettaformálás ideje alatt Tekintettel arra, hogy a fizikai eljárások megváltoztathatják egy anyag kristályszerkezetét, vizsgálatot végeztünk annak megfigyelésére, hogy a tabletták előállításának különböző lépéseiben mi történik a rifapentine 1. forma kristályszerkezetében.
A granulálási, szárítási, őrlési, keverési és tablettázási eljárási lépések során mintákat vettünk, majd a minták fizikai jellemzőit DSC-TG, IR spektroszkópia és por röntgensugár-diffrakció segítségével meghatároztuk. Az eredmények megerősítették, hogy a rifapentine valamennyi eljárási lépés során mindvégig megmarad az I. formában, s a kristályosodás mértéke gyakorlatilag ugyanolyan az összes mintában.
A tiszta I. kristályformájú rifapentine-t tartalmazó tablettákat - a kristályosodás mértékében fellépő esetleges változások megfigyelése céljából - hosszú időtartamú stabilitási vizsgálatoknak is alávetettük. Az eredmények azt mutatják, hogy az ezekben a tablettákban lévő tiszta I. kristályfonna stabil és egy éven át 20 ’C vagy 35 ’C hőmérsékleten, illetve 35 ’C hőmérsékleten és 75%-os relatív páratartalmú levegőn végzett tárolás után sem történik semmilyen változás a kristályosodás mértékében. Ugyanilyen tárolási körülmények között semmiféle kémiai változást nem észleltünk.
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (14)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Rifapentine tiszta I. kristály formája, amely a következő jellemzőkkel rendelkezik:a) a szilárd állapot jellemzése:az I. forma anizotróp kristályokként (kettős törés) meghatározatlan megjelenési formában jelenik meg;b) termikus analízis (DSC-TG):a termikus analízist (I. ábra) Mettler TA 2000 vagy Du Pont 990 termoanalizátorral és hőmérleg alkalmazásával készítjük; a relatív adatokat az I. táblázatban tüntetjük fel; az üzemi körülmények a következők: 25 ml/perc N2 gáz áramlási sebesség; 10 “C/perc szkennelési sebesség; körülbelül 4 mg-os mintatömeg;az I. forma 172 ’C-nál - az olvadásnak megfelelő endotermális csúcsot mutat, amelyet közvetlenül követ a bomlás; a gyorsan bekövetkező bomlás megakadályozza az olvadáshő megbízható meghatározását; a 25 ’C és 110 ’C közötti hőmérséklet-tartományban - a víz eltávozásának megfelelő - endoterm deszolvatálódás történik;c) infravörös spektrum (IR):az infravörös spektrumot nujol mull bán egy Perkin-Elmer 580 spektrofotométerrel vesszük fel; a spektrumot a 2. ábrán mutatjuk be, míg a funkcionálisan lényeges sávok (cm-1) aszignációját a II. táblázatban foglaljuk össze;I. táblázat
Olvadáspont vagy átalakulási hőmérséklet, ’C Tómegveszteség, % 25-110* 4 172** - * Vízvesztés ** Olvadást követő gyors bomlásHU 211 168 A9Π. táblázatAnsa v OH 3260*, 3440, 3280 Furanon v C=O 1730 Acetil v C=O 1705 Amid v C=O (amid 1) 1660,1615 Amid δ NH (amid 11) 1510 Acetil v C-O-C 1250 * víz közeli sávjad) por röntgensugár-diffrakció:az I. kristályforma ASTM szerint mért, Philips (PM 1010/77, 1049/01, 4025/10) berendezéssel CuK^ sugárzás alkalmazása mellett meghatározott jellemzőit a ΠΙ. táblázatban és a 3. ábrán mutatjuk be;111. táblázatHullámhossz Angström ALFA 1 1,54051 ALFA 2 1,54433 ALFA-ÁTLAG 1,54178 az öt legerősebb reflexió a következő:Szám Teta-fok D Angström Intenzitás 1 2,95 14,98 100 9 6,65 6,65 49 11 7,95 5,6 43 7 5,575 7,93 40 14 9 4,92 34 - 2. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogya) I. forma+SII rifapentine-t vízzel vagy víztartalmú anyagokkal érintkeztetünk, vagy I. forma+SII rifapentine-t hosszabb ideig nagy páratartalmú levegő hatásának teszünk ki; vagy alternatív módonb) I. forma+SII rifapentine-t 50 C és 130 C közötti hőmérsékleten hőkezelésnek vetünk alá.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy vízzel történő érintkeztetést vízben végzett szuszpendálás útján hajtjuk végre.
- 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (a) lépést vagy az alternatív (b) lépést csökkentett nyomás alatt hajtjuk végre.
- 5. A 4. igénypont szerinti eljárás , azzal jellemezve, hogy a csökkentett nyomás 26,6-53,3 Pa közötti tartományban van.
- 6. A 2., 4. vagy 5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hőkezelést 70 °C és 80 C közötti hőmérsékleten végezzük.
- 7. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogya) rifapentine bármely formáját szobahőmérsékleten végzett kevertetés mellett feloldjuk egy alacsony forráspontú oldószerben, majdb) etanolt adunk az oldathoz és az illékony fázist környezeti nyomáson végzett desztillációval részlegesen eltávolítjuk; a folyamatot addig végezzük, amíg a visszamaradó keverék állandó, körülbelül 75— 80 °C-os hőmérsékletet ér el,c) az így képződött 1. forma+SII rifapentine-keveréket szűréssel kinyerjük és d az I. forma+SII rifapentine-t vízzel vagy egy víztartalmú anyaggal érintkeztetjük vagy az I. forma+SII rifapentine-t legalább 24 órán keresztül, csökkentett nyomás alatt 80 %-osnál nagyobb relatív páratartalmú levegő hatásának vetjük alá, vagy alternatív módone) az I. forma+SII rifapentine-t csökkentett nyomás alatt 50 C és 130 °C közötti hőmérsékleten hőkezelésnek vetjük alá.
- 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a csökkentett nyomás 26,6-53,3 Pa közötti tartományban van.
- 9. Gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként az 1. igénypontban meghatározott tiszta I. kristályformájú rifapentine-t tartalmaz.
- 10. A 9. igénypont szerinti készítmény, amelyben a gyógyszerkészítmény egy orális dózisforma.
- 11. A 10. igénypont szerinti készítmény, amelyben az orális dózisforma tabletta vagy kapszula.
- 12. Eljárás egy rifapentine-gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypontban meghatározott tiszta I. kristályformájú rifapentine-t összekeverjük egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható töltőanyaggal.
- 13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítmény orális dózisformában van.
- 14. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az orális dózisforma tabletta vagy kapszula.HU 211 168 A9 Int. Cl.6: C 07 D 498/08Az-ί. formájú rifapentine TG-DSC hevítési körbéi
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP90112458 | 1990-06-29 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU211168A9 true HU211168A9 (en) | 1995-11-28 |
Family
ID=8204159
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU95P/P00307P HU211168A9 (en) | 1990-06-29 | 1995-06-21 | New pure form of rifapentine |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0536197B1 (hu) |
JP (1) | JP3350861B2 (hu) |
KR (1) | KR0170000B1 (hu) |
AT (1) | ATE125541T1 (hu) |
BG (1) | BG60980B2 (hu) |
CA (1) | CA2082809C (hu) |
DE (1) | DE69111607T2 (hu) |
DK (1) | DK0536197T3 (hu) |
ES (1) | ES2075454T3 (hu) |
HK (1) | HK1005454A1 (hu) |
HU (1) | HU211168A9 (hu) |
IE (1) | IE68687B1 (hu) |
WO (1) | WO1992000302A1 (hu) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1279898B1 (de) | 2001-07-26 | 2008-09-10 | ALSTOM Technology Ltd | Vormischbrenner mit hoher Flammenstabilität |
ITMI20032144A1 (it) * | 2003-11-07 | 2005-05-08 | Alfa Wassermann Spa | Forme polimorfe di rifaximina, processi per ottenerle e |
US7262236B2 (en) | 2004-04-26 | 2007-08-28 | Milliken & Company | Acetal-based compositions |
PL1698630T3 (pl) | 2005-03-03 | 2014-12-31 | Alfasigma Spa | Nowe postacie polimorficzne rifaksyminy,sposoby ich wytwarzania i ich zastosowanie w preparatach leczniczych |
IT1397107B1 (it) * | 2009-12-28 | 2012-12-28 | Lavagna | Nuovo metodo per la preparazione di antibiotici in stato amorfo e prodotti ottenuti utilizzando detto metodo. |
EP2401282B2 (en) | 2009-12-28 | 2017-01-04 | Silvio Massimo Lavagna | Method for the production of amorphous rifaximin |
IT1398550B1 (it) | 2010-03-05 | 2013-03-01 | Alfa Wassermann Spa | Formulazioni comprendenti rifaximina utili per ottenere un effetto prolungato nel tempo |
CN102079749B (zh) * | 2010-11-25 | 2012-07-04 | 河北欣港药业有限公司 | 利福平原料药≤0.3g/ml及≥0.8g/ml密度规格的生产方法 |
ITBO20120368A1 (it) | 2012-07-06 | 2014-01-07 | Alfa Wassermann Spa | Composizioni comprendenti rifaximina e amminoacidi, cristalli di rifaximina derivanti da tali composizioni e loro uso. |
CN103772413B (zh) * | 2014-02-07 | 2016-01-20 | 天津大学 | 一种利福平ⅱ晶型的制备方法 |
US20240199642A1 (en) * | 2021-04-21 | 2024-06-20 | Interquim S.A. De C.V. | Method for obtaining rifapentine with a new crystalline form |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1478563A (en) * | 1975-03-05 | 1977-07-06 | Lepetit Spa | Rifamycin derivatives |
GB8816620D0 (en) * | 1988-07-13 | 1988-08-17 | Lepetit Spa | Rifapentine hydrohalides |
-
1991
- 1991-06-05 KR KR1019920703373A patent/KR0170000B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-06-05 ES ES91911451T patent/ES2075454T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-05 DK DK91911451.2T patent/DK0536197T3/da active
- 1991-06-05 AT AT91911451T patent/ATE125541T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-06-05 WO PCT/EP1991/001036 patent/WO1992000302A1/en active IP Right Grant
- 1991-06-05 JP JP51003691A patent/JP3350861B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-05 CA CA002082809A patent/CA2082809C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-05 DE DE69111607T patent/DE69111607T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-05 EP EP91911451A patent/EP0536197B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-28 IE IE226691A patent/IE68687B1/en not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-02-24 BG BG98539A patent/BG60980B2/bg unknown
-
1995
- 1995-06-21 HU HU95P/P00307P patent/HU211168A9/hu unknown
-
1998
- 1998-05-28 HK HK98104627A patent/HK1005454A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES2075454T3 (es) | 1995-10-01 |
JPH05507690A (ja) | 1993-11-04 |
WO1992000302A1 (en) | 1992-01-09 |
EP0536197B1 (en) | 1995-07-26 |
DK0536197T3 (da) | 1995-11-13 |
JP3350861B2 (ja) | 2002-11-25 |
EP0536197A1 (en) | 1993-04-14 |
KR0170000B1 (ko) | 1999-02-01 |
HK1005454A1 (en) | 1999-01-08 |
DE69111607T2 (de) | 1995-12-21 |
KR930701448A (ko) | 1993-06-11 |
DE69111607D1 (de) | 1995-08-31 |
CA2082809C (en) | 1995-10-17 |
ATE125541T1 (de) | 1995-08-15 |
BG60980B2 (bg) | 1996-07-31 |
IE912266A1 (en) | 1992-01-01 |
IE68687B1 (en) | 1996-07-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR102348320B1 (ko) | 항암 조성물 | |
EP1720853B1 (en) | Novel polymorphic form of imatinib mesylate and a process for its preparation | |
HU211168A9 (en) | New pure form of rifapentine | |
CN110577534B (zh) | 苯甲酰氨基吡啶衍生物的盐及其在药物中的应用 | |
CN110577539B (zh) | 苯甲酰氨基吡啶衍生物的盐及其在药物中的应用 | |
CN110577540B (zh) | 苯甲酰氨基吡啶衍生物的盐及其在药物中的应用 | |
EP3565542B1 (en) | Polymorphic forms of rad1901-2hcl | |
US20060079560A1 (en) | Crystalline form of omeprazole | |
CN110577538A (zh) | 苯甲酰氨基吡啶衍生物的盐及其在药物中的应用 | |
US20040102638A1 (en) | Polymorphs of bicifadine hydrochloride | |
AU6123499A (en) | Crystallization of doxorubicin hydrochloride | |
CN111269177B (zh) | 喹啉酮类化合物的晶型 | |
CN111269178A (zh) | 喹啉酮类化合物的晶型 | |
CN111269176A (zh) | 喹啉酮类化合物的晶型 | |
IE75695B1 (en) | 3-[(5-methyl-2-furanyl)methyl]-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo [4,5-b]-pyridin-2-amine 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate | |
CZ2003316A3 (en) | Tartrate salts of thiazolidinedione derivative | |
KR20170143141A (ko) | 바레니클린 유리염기의 결정질 다형체, 이의 제조방법 또는 용도 | |
WO2007064595A2 (en) | Fluocinolone acetonide drug substance polymorphic interconversion | |
US20040023998A1 (en) | Novel crystals of 1,3,4-oxadiazole derivatives, process for producing the crystals and medicines containing the same as the active ingredient | |
DE60132897T2 (de) | Tartratsalze eines thiazolidindionderivats | |
DE60129576T2 (de) | Ein thiazolidindionderivat und seine verwendung als antidiabetikum | |
JP4732361B2 (ja) | 塩酸1−シクロプロピル−7−((s,s)−2,8−ジアザジシクロ(4.3.0)ノン−8−イル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸の多形およびその調製方法 | |
EP3293174A1 (en) | Crystalline salts of betrixaban | |
ZA200504459B (en) | Polymorphs of bicifadine hydrochloride |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: AVENTIS BULK S.P.A., IT |