JP3350861B2 - リファペンチンの純粋の結晶型 - Google Patents
リファペンチンの純粋の結晶型Info
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- pure crystalline
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/08—Bridged systems
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
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- Medicinal Preparation (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、リファペンチン（rifapentine）の新規な
純粋の結晶型の製造、新規な純粋の結晶型それ自体及び
それを含む薬剤処方物に関する。
純粋の結晶型の製造、新規な純粋の結晶型それ自体及び
それを含む薬剤処方物に関する。
この新規な純粋な結晶型は、本文及び請求の範囲を通
じて純粋型Ｉ又は純粋多形型Ｉと呼ぶ。
じて純粋型Ｉ又は純粋多形型Ｉと呼ぶ。
リファペンチンは米国特許第4,002,752号に開示され
た、急性肺感染症の処置に特に有用であることがわかっ
ている抗生物質の国際一般的名称（non−proprietary
name）であり、例えばマイコバクテリウム・アビウム
（Mycobacterium avium）に対するリファペンチンの殺
バクテリア活性につき記載しているM.Tsukamura et a
l.,Kekkaku（Tuberculosis,Japan）,1986,61/12,（633
−639）;P.E.Varaldo et al.,Antimicrobial Agents
Chemother.（USA）,1985,27/4,（615−618）;Yi Lu
et al.,Chin.J.Antib.（China）,1987,12/5,（341−
344）及びL.B.Heifets et al.,Am.Rev.Respir.Dis 1
990;141,626−360を参照されたい。
た、急性肺感染症の処置に特に有用であることがわかっ
ている抗生物質の国際一般的名称（non−proprietary
name）であり、例えばマイコバクテリウム・アビウム
（Mycobacterium avium）に対するリファペンチンの殺
バクテリア活性につき記載しているM.Tsukamura et a
l.,Kekkaku（Tuberculosis,Japan）,1986,61/12,（633
−639）;P.E.Varaldo et al.,Antimicrobial Agents
Chemother.（USA）,1985,27/4,（615−618）;Yi Lu
et al.,Chin.J.Antib.（China）,1987,12/5,（341−
344）及びL.B.Heifets et al.,Am.Rev.Respir.Dis 1
990;141,626−360を参照されたい。
米国特許第4,002,752号に記載の方法に従って得たリ
ファペンチン生成物は一般にリファペンチン塩基の異な
る固体型の混合物である。これらの異なる型は安定性、
調剤性及び生物学的有効性が異なる。一般にこれらは
（「結晶化」溶媒に依存して）溶媒和物又は溶媒和物の
混合物である。非晶質型も得られるが、リファペンチン
塩基の純粋な結晶型は記載されておらず、この方法によ
り製造されてない。
ファペンチン生成物は一般にリファペンチン塩基の異な
る固体型の混合物である。これらの異なる型は安定性、
調剤性及び生物学的有効性が異なる。一般にこれらは
（「結晶化」溶媒に依存して）溶媒和物又は溶媒和物の
混合物である。非晶質型も得られるが、リファペンチン
塩基の純粋な結晶型は記載されておらず、この方法によ
り製造されてない。
WO90/00553は、純粋な結晶型のリファペンチンのハロ
ゲン化水素化物のいくつかにつき記載している。
ゲン化水素化物のいくつかにつき記載している。
正確な、信頼性のある標準化された方法による製造、
調剤、保存及び送達段階を最適化するために、通常の保
存及び調剤条件下における安定性の要求を満たす新規か
つ安定な型のリファペンチンが依然として必要とされて
いる。さらに活性要素の十分定義された安定な結晶の性
質が、関連するバッチ間の変動を受けない信頼性のある
正確な生物学的有効性を得るための予備的条件であり、
保証でさえある場合が多い。
調剤、保存及び送達段階を最適化するために、通常の保
存及び調剤条件下における安定性の要求を満たす新規か
つ安定な型のリファペンチンが依然として必要とされて
いる。さらに活性要素の十分定義された安定な結晶の性
質が、関連するバッチ間の変動を受けない信頼性のある
正確な生物学的有効性を得るための予備的条件であり、
保証でさえある場合が多い。
ある場合には、活性成分の過剰な吸湿性が保存及び調
剤法におけるめんどうな問題を与える。ここで記載する
リファペンチンの結晶型は、通常の取り扱い及び保存条
件下で特に吸湿性であるとは見られない。
剤法におけるめんどうな問題を与える。ここで記載する
リファペンチンの結晶型は、通常の取り扱い及び保存条
件下で特に吸湿性であるとは見られない。
従って本発明の目的のひとつは、これまでに開示され
ていないリファペンチンの純粋結晶型Ｉであり、これは
本発明の方法により純粋型として容易に、及び確実に得
られる。「純粋結晶型Ｉ」により、記載の結晶型が試料
中に存在するリファペンチン全体の95％以上を結晶型Ｉ
として含むリファペンチンの結晶により構成される固体
であることを意味する。そのような結晶の純粋型は、記
載されたことも製造されたこともないと思われる。
ていないリファペンチンの純粋結晶型Ｉであり、これは
本発明の方法により純粋型として容易に、及び確実に得
られる。「純粋結晶型Ｉ」により、記載の結晶型が試料
中に存在するリファペンチン全体の95％以上を結晶型Ｉ
として含むリファペンチンの結晶により構成される固体
であることを意味する。そのような結晶の純粋型は、記
載されたことも製造されたこともないと思われる。
この純粋結晶型は、通常の保存条件下及び通常の調剤
の取り扱いにおいて安定であり、吸湿性でないことがわ
かっている。調剤及び保存過程を通じてのこの安定性
は、投与される投薬量の確実な生物学的有効性のために
重要である。
の取り扱いにおいて安定であり、吸湿性でないことがわ
かっている。調剤及び保存過程を通じてのこの安定性
は、投与される投薬量の確実な生物学的有効性のために
重要である。
上記の通り本発明の別の目的は、リファペンチン純粋
結晶型Ｉの製造法である。この方法の出発材料は、結晶
型Ｉ及び、それ自身溶媒和物及び非晶質の形態ならびに
それらの混合物を含むいずれかの形態であることもでき
るリファペンチンの粗又は精製調製物から得たエタノー
ル溶媒和物（S IIと呼ぶ）の混合物である。
結晶型Ｉの製造法である。この方法の出発材料は、結晶
型Ｉ及び、それ自身溶媒和物及び非晶質の形態ならびに
それらの混合物を含むいずれかの形態であることもでき
るリファペンチンの粗又は精製調製物から得たエタノー
ル溶媒和物（S IIと呼ぶ）の混合物である。
出発材料である型Ｉ及びS IIの混合物を以下の方法の
ひとつに従って純粋結晶型Ｉに変換する。
ひとつに従って純粋結晶型Ｉに変換する。
ａ）水又は水−含有物質との接触、もしくは高湿度への
長期の暴露 ｂ）熱処理 典型的に水との接触は混合物を水中に懸濁し、その後濾
過により純粋結晶型Ｉを回収することにより行う。水−
含有物質の典型的例は、湿式顆粒化法の賦形剤により与
えられる。又この場合、出発リファペンチン材料は完全
に結晶型Ｉに変換されるが、もちろんそれは「純粋」で
ないか、あるいは最終混合物の大部分を成す使用賦形剤
との混合物としてのみ容易な精製が可能であろう。
長期の暴露 ｂ）熱処理 典型的に水との接触は混合物を水中に懸濁し、その後濾
過により純粋結晶型Ｉを回収することにより行う。水−
含有物質の典型的例は、湿式顆粒化法の賦形剤により与
えられる。又この場合、出発リファペンチン材料は完全
に結晶型Ｉに変換されるが、もちろんそれは「純粋」で
ないか、あるいは最終混合物の大部分を成す使用賦形剤
との混合物としてのみ容易な精製が可能であろう。
高湿度への暴露は典型的に、密閉容器又は相対的密閉
容器中で少なくとも約24時間、80％より高い相対湿度を
用いて行う。約70％の湿度で数日暴露しても出発混合物
である型Ｉ＋S IIに評価できる変化は起こらない。
容器中で少なくとも約24時間、80％より高い相対湿度を
用いて行う。約70％の湿度で数日暴露しても出発混合物
である型Ｉ＋S IIに評価できる変化は起こらない。
型Ｉ及びS IIの混合物を純粋結晶型Ｉに変換すること
ができる典型的熱処理は、減圧下（例えば0.2−0.4mmH
g、26.6−53.3Pa）70−80℃の温度で変換が完了するま
で処理することにより与えられる。上記の条件下におけ
るこの変換は、約34−36時間を要する。
ができる典型的熱処理は、減圧下（例えば0.2−0.4mmH
g、26.6−53.3Pa）70−80℃の温度で変換が完了するま
で処理することにより与えられる。上記の条件下におけ
るこの変換は、約34−36時間を要する。
一般に減圧下（約0.2−0.4mmHgの範囲）50−130℃の
温度におけるリファペンチン混合物、型Ｉ−S IIの熱処
理が、それを定量的に純粋型Ｉに変換するのに十分であ
る。所要時間は低温の場合の数日、典型的に１−３日か
ら高温の場合の数分、典型的に３−10分まで変わる。
温度におけるリファペンチン混合物、型Ｉ−S IIの熱処
理が、それを定量的に純粋型Ｉに変換するのに十分であ
る。所要時間は低温の場合の数日、典型的に１−３日か
ら高温の場合の数分、典型的に３−10分まで変わる。
リファペンチン純粋結晶型Ｉの物理的特性は、以下の
とおりである。
とおりである。
1.固体状態特性化 型Ｉは、不明確な性質の異方性結晶（複屈折）である
と思われる。結晶顕微鏡及びKoflerホットステージ顕微
鏡（HSM）を用いて結晶の性質及び相転移を観察する。
と思われる。結晶顕微鏡及びKoflerホットステージ顕微
鏡（HSM）を用いて結晶の性質及び相転移を観察する。
2.熱分析（DSC−TG）を、Mettler TA 2000又はDu Po
nt 990熱分析器及び熱天秤を用いて行い（図１）、相
対的データを表Ｉに示す。操作条件は、ガス流量N225ml
/分、走査速度10℃／分、試料の重量約4mgである。
nt 990熱分析器及び熱天秤を用いて行い（図１）、相
対的データを表Ｉに示す。操作条件は、ガス流量N225ml
/分、走査速度10℃／分、試料の重量約4mgである。
型Ｉは172℃にて（融解による）吸熱ピークを示し、
その直後に分解が続き、そのために融解熱の確実な決定
が妨げられる。25−110℃にて吸収水（imbibition wat
er）による脱溶媒和吸熱が起こる。
その直後に分解が続き、そのために融解熱の確実な決定
が妨げられる。25−110℃にて吸収水（imbibition wat
er）による脱溶媒和吸熱が起こる。
3.ヌジョールマル（nujol mall）中でPerkin Elmer
mod.580分光光度計を用い、赤外スペクトル（IR）を記
録し、図２に示し、主な官能基吸収帯（cm-1）の同定を
表IIに報告する。
mod.580分光光度計を用い、赤外スペクトル（IR）を記
録し、図２に示し、主な官能基吸収帯（cm-1）の同定を
表IIに報告する。
4.ASTMに従い、Philips（PM 1010/77,1049/10,4025/1
0）装置、照射CuKαを用いて得た型ＩのＸ−線粉末回折
パターンを表III及び図３に示す。
0）装置、照射CuKαを用いて得た型ＩのＸ−線粉末回折
パターンを表III及び図３に示す。
上記の通り本発明の変換法の出発材料は、リファペン
チン型Ｉ及びエタノールとの溶媒和物（S II）の混合物
により与えられ、本出願では簡便に型Ｉ＋S IIと言う。
この混合物は、溶媒和物あるいは米国特許第4,002,752
号に従って得られる混合物などのいずれかの形態のリフ
ァペンチンを、以下の方法に従って処理することにより
得られる。
チン型Ｉ及びエタノールとの溶媒和物（S II）の混合物
により与えられ、本出願では簡便に型Ｉ＋S IIと言う。
この混合物は、溶媒和物あるいは米国特許第4,002,752
号に従って得られる混合物などのいずれかの形態のリフ
ァペンチンを、以下の方法に従って処理することにより
得られる。
リファペンチン（いずれの形態でも）を低沸点溶媒、
典型的にメチレンクロリド中に、好ましくは約30℃で簡
便に撹拌して溶解する。その後この溶液にエタノールを
加え、混合物が一定の温度（約75−80℃）に達するまで
周囲圧力下で蒸留することにより、揮発性相を部分的に
除去する。このような条件下で低沸点溶媒（典型的にメ
チレンクロリド）は、実際にすべて除去され、残る懸濁
液は所望の混合物リファペンチン型Ｉ＋S IIを含み、そ
れを濾過により回収して本発明の方法における出発材料
として使用する。
典型的にメチレンクロリド中に、好ましくは約30℃で簡
便に撹拌して溶解する。その後この溶液にエタノールを
加え、混合物が一定の温度（約75−80℃）に達するまで
周囲圧力下で蒸留することにより、揮発性相を部分的に
除去する。このような条件下で低沸点溶媒（典型的にメ
チレンクロリド）は、実際にすべて除去され、残る懸濁
液は所望の混合物リファペンチン型Ｉ＋S IIを含み、そ
れを濾過により回収して本発明の方法における出発材料
として使用する。
同量の低沸点溶媒及びエタノールを使用するのが好ま
しく、リファペンチン（いずれの形態でも）とエタノー
ルの比率が25ml当たり約1gであることが最も好ましい。
エタノールは95％エタノールが好ましく、低沸点溶媒
は、室温から30−35℃の温度でリファペンチンを溶解す
ることができ、周囲圧力下で沸点が20−70℃であるいず
れかの溶媒である。
しく、リファペンチン（いずれの形態でも）とエタノー
ルの比率が25ml当たり約1gであることが最も好ましい。
エタノールは95％エタノールが好ましく、低沸点溶媒
は、室温から30−35℃の温度でリファペンチンを溶解す
ることができ、周囲圧力下で沸点が20−70℃であるいず
れかの溶媒である。
リファペンチン型Ｉ＋S IIの物理的性質を下記に報告す
る。
る。
1.熱分析（DSC−TG）を、Mettler TA 2000又はDu Po
nt 990熱分析器及び熱天秤を用いて行い、相対的デー
タを表IVに報告する。運転条件は、ガス流量N225ml/
分、走査速度10℃／分、試料の重量約4mgである。
nt 990熱分析器及び熱天秤を用いて行い、相対的デー
タを表IVに報告する。運転条件は、ガス流量N225ml/
分、走査速度10℃／分、試料の重量約4mgである。
2.ヌジョールマル中でPerkin Elmer mod.580分光光度
計を用い、赤外スペクトル（IR）を記録し、主な官能基
吸収帯（cm-1）の同定を表Ｖに示す。
計を用い、赤外スペクトル（IR）を記録し、主な官能基
吸収帯（cm-1）の同定を表Ｖに示す。
3.ASTMに従い、Philips（PM 1010/77,1049/10）装置Cu
Kα線を用いて得た型Ｉ＋S IIのＸ−線粉末回折パター
ンを表VIに示す。
Kα線を用いて得た型Ｉ＋S IIのＸ−線粉末回折パター
ンを表VIに示す。
本発明の別の目的は、リファペンチン純粋結晶型Ｉを
含む薬剤投薬形態を提供することである。これらの薬剤
投薬形態には、カプセル、錠剤、トローチ、フィルム−
被覆錠剤、糖−被覆錠剤、硬質ゼラチンカプセル、軟質
ゼラチンカプセルなどの経口的固体形態が含まれる。こ
れらの形態は、通常の不活性賦形剤、例えば結合剤、崩
壊剤、潤滑剤及び防腐剤と混合した粉末の形態の純粋結
晶リファペンチン型Ｉを含むことができる。これらの添
加剤は、リファムピシンなどの類似の抗生物質の調剤に
用いられるものと基本的に同一である。
含む薬剤投薬形態を提供することである。これらの薬剤
投薬形態には、カプセル、錠剤、トローチ、フィルム−
被覆錠剤、糖−被覆錠剤、硬質ゼラチンカプセル、軟質
ゼラチンカプセルなどの経口的固体形態が含まれる。こ
れらの形態は、通常の不活性賦形剤、例えば結合剤、崩
壊剤、潤滑剤及び防腐剤と混合した粉末の形態の純粋結
晶リファペンチン型Ｉを含むことができる。これらの添
加剤は、リファムピシンなどの類似の抗生物質の調剤に
用いられるものと基本的に同一である。
経口投与又は外部適用に用いることができる他の薬剤
投薬形態には、溶液、シロップ、懸濁液、乳液などが含
まれる。これらの場合もリファムピシンなどの類似の抗
生物質の調剤に通常用いられる方法及び成分を用いて成
功することができる。非経口的投与のための薬剤投薬形
態も、本発明のこの特別な特徴に含まれる。これらの薬
剤投薬形態には、筋肉内又は静脈内投与に適した調剤が
含まれ、場合によっては使用前に再構成するために乾燥
粉末として調剤することもできる。
投薬形態には、溶液、シロップ、懸濁液、乳液などが含
まれる。これらの場合もリファムピシンなどの類似の抗
生物質の調剤に通常用いられる方法及び成分を用いて成
功することができる。非経口的投与のための薬剤投薬形
態も、本発明のこの特別な特徴に含まれる。これらの薬
剤投薬形態には、筋肉内又は静脈内投与に適した調剤が
含まれ、場合によっては使用前に再構成するために乾燥
粉末として調剤することもできる。
リファペンチン純粋結晶型Ｉは、皮膚又は種々の体孔
を経た薬物適用として投与することもできる。従ってそ
れらを液体、半−固体又は固体の形態で皮膚に適用する
か、あるいは体孔に挿入する。これには、エーロゾル、
軟膏及び座薬などの薬剤投薬形態の使用が含まれる。
を経た薬物適用として投与することもできる。従ってそ
れらを液体、半−固体又は固体の形態で皮膚に適用する
か、あるいは体孔に挿入する。これには、エーロゾル、
軟膏及び座薬などの薬剤投薬形態の使用が含まれる。
純粋リファペンチン型Ｉを含む薬剤投薬形態の製造
は、通称の既知の方法により行うことができ、例えばRe
mington's Pharmaceuticals Science,17 Edition,
（1985）Mack Publishing Co.,Easn,Pennsylvania 1
8042を参照して欲しい。
は、通称の既知の方法により行うことができ、例えばRe
mington's Pharmaceuticals Science,17 Edition,
（1985）Mack Publishing Co.,Easn,Pennsylvania 1
8042を参照して欲しい。
上記の投薬形態は、通常の保存条件下で優れた長期安
定性を示す。
定性を示す。
実施例1:リファペンチン多形混合物、型Ｉ＋S II（エタ
ノールと溶媒和）の調製 メチレンクロリド（CH2Cl2）（50ml）中のリファペン
チン（2g）の懸濁液を、30℃にて粉末がすべて可溶化す
るまで１時間撹拌する。その後50mlの95％エタノールを
加え、大気圧下で一定の内部温度に達するまで（75−80
℃）ストリッピングすることにより溶媒を除去する。
ノールと溶媒和）の調製 メチレンクロリド（CH2Cl2）（50ml）中のリファペン
チン（2g）の懸濁液を、30℃にて粉末がすべて可溶化す
るまで１時間撹拌する。その後50mlの95％エタノールを
加え、大気圧下で一定の内部温度に達するまで（75−80
℃）ストリッピングすることにより溶媒を除去する。
約60℃でリファペンチンの結晶化が観察される。懸濁
液の最終的体積は約40−50mlであり、残留CH2Cl2は１−
３％の間で変化し（ガスクロマトグラフィー決定）、水
の含有率は２−５％の範囲である。リファペンチンを濾
過により集め、冷95％エタノールで洗浄する。湿潤粉末
を、残留エタノール含有率が２％以下に達するまで（所
要時間６−８時間）減圧下60℃にて静電乾燥機中で乾燥
する。
液の最終的体積は約40−50mlであり、残留CH2Cl2は１−
３％の間で変化し（ガスクロマトグラフィー決定）、水
の含有率は２−５％の範囲である。リファペンチンを濾
過により集め、冷95％エタノールで洗浄する。湿潤粉末
を、残留エタノール含有率が２％以下に達するまで（所
要時間６−８時間）減圧下60℃にて静電乾燥機中で乾燥
する。
得られた生成物の物理的形態を顕微鏡、熱分析（DSC
−TG）、IRスペクトル分析及びＸ−線粉末解析により決
定する。相対的データを表IV、Ｖ及びVIに報告する。
−TG）、IRスペクトル分析及びＸ−線粉末解析により決
定する。相対的データを表IV、Ｖ及びVIに報告する。
発生する気体の分析により、140−160℃で失われる溶
媒は結晶化のエタノールであった。
媒は結晶化のエタノールであった。
実施例2:リファペンチン混合物、型Ｉ＋S IIの水懸濁液
からのリファペンチン純粋結晶型Ｉの調製 上記の要領で得たリファペンチン多形混合物、型Ｉ＋
S II（1g）の約100mlの水中の懸濁液を室温で４時間撹
拌し、固体を濾過により集め、10mlの冷水で３回洗浄す
る。真空下40℃にて乾燥した後、約900mgのリファペン
チン純粋結晶型Ｉを針状の異方性結晶の性質を示す粉末
として得、それを顕微鏡、熱分析（DSC−TG）、IRスペ
クトル分析及びＸ−線粉末回折により分析した。相対的
データを表Ｉ、II及びIIIに報告する。
からのリファペンチン純粋結晶型Ｉの調製 上記の要領で得たリファペンチン多形混合物、型Ｉ＋
S II（1g）の約100mlの水中の懸濁液を室温で４時間撹
拌し、固体を濾過により集め、10mlの冷水で３回洗浄す
る。真空下40℃にて乾燥した後、約900mgのリファペン
チン純粋結晶型Ｉを針状の異方性結晶の性質を示す粉末
として得、それを顕微鏡、熱分析（DSC−TG）、IRスペ
クトル分析及びＸ−線粉末回折により分析した。相対的
データを表Ｉ、II及びIIIに報告する。
実施例3:リファペンチン多形混合物、型Ｉ＋S IIの高湿
への長期暴露によるリファペンチン純粋結晶型Ｉの調製 リファペンチン混合物、型Ｉ＋S IIの試料を室温で約
90％の相対湿度に24時間保つ。上記のデータと一致する
物理的分析データに示される通り、このような条件下で
リファペンチン純粋結晶型Ｉへの完全な変換が観察され
る。
への長期暴露によるリファペンチン純粋結晶型Ｉの調製 リファペンチン混合物、型Ｉ＋S IIの試料を室温で約
90％の相対湿度に24時間保つ。上記のデータと一致する
物理的分析データに示される通り、このような条件下で
リファペンチン純粋結晶型Ｉへの完全な変換が観察され
る。
実施例4:リファペンチン多形混合物、型Ｉ＋S IIの熱処
理によりリファペンチン純粋結晶型Ｉの調製 リファペンチン混合物、型Ｉ＋S II（粒径10マイクロ
メーター以下）を減圧下の炉中で、下記に示す温度にて
記録されている時間保つと、リファペンチン純粋結晶型
Ｉへの完全な変換が起こる。
理によりリファペンチン純粋結晶型Ｉの調製 リファペンチン混合物、型Ｉ＋S II（粒径10マイクロ
メーター以下）を減圧下の炉中で、下記に示す温度にて
記録されている時間保つと、リファペンチン純粋結晶型
Ｉへの完全な変換が起こる。
実施例5:リファペンチン純粋結晶型Ｉの物理的安定性 ａ）湿度 リファペンチン純粋結晶型Ｉを室温で約70％の相対湿
度に１週間保った場合、最初の状態が保持され結晶の変
性は起こらない。型Ｉの結晶化度は、このような保存条
件下で変化しない。
度に１週間保った場合、最初の状態が保持され結晶の変
性は起こらない。型Ｉの結晶化度は、このような保存条
件下で変化しない。
ａ）粉砕 リファペンチン純粋結晶型Ｉの試料を乳鉢中、あるい
はボールミルを用いて粉砕した場合、結晶構造がこわ
れ、非晶質リファペンチンが回収される。
はボールミルを用いて粉砕した場合、結晶構造がこわ
れ、非晶質リファペンチンが回収される。
しかしFitzmill又はエア−ジェット超微粉砕を用いる
と、リファペンチン純粋結晶型Ｉがより小さい粒径で、
しかし結晶化度に有意な変化なしに回収される。
と、リファペンチン純粋結晶型Ｉがより小さい粒径で、
しかし結晶化度に有意な変化なしに回収される。
実施例6:錠剤調剤中のリファペンチン純粋結晶型Ｉの物
理的安定性 物理的加工が物質の結晶化度を変え得るので、錠剤の
製造の種々の段階でリファペンチン型Ｉの結晶化度を監
視する研究を行った。
理的安定性 物理的加工が物質の結晶化度を変え得るので、錠剤の
製造の種々の段階でリファペンチン型Ｉの結晶化度を監
視する研究を行った。
顆粒化、乾燥、粉砕、配合及び錠剤化段階で試料を採
取し、その物理的性質をDSC−TG、IRスペクトル分析及
びＸ−線粉末回折により評価した。結果は、すべての加
工段階を通じてリファペンチンが型Ｉのままであり、結
晶化度がすべての試料で実際に同一であることを証明し
ている。
取し、その物理的性質をDSC−TG、IRスペクトル分析及
びＸ−線粉末回折により評価した。結果は、すべての加
工段階を通じてリファペンチンが型Ｉのままであり、結
晶化度がすべての試料で実際に同一であることを証明し
ている。
リファペンチン純粋結晶型Ｉを含む錠剤は現在、長期
安定性研究において起こり得る結晶化度の変化につき監
視されている。結果は、20℃又は35℃にて、あるいは35
℃及び相対湿度75％にて１年後も、これらの錠剤中の純
粋結晶型Ｉが安定であり、結晶化度の変化がないことを
示している。同様の保存条件下で化学的変化は検出され
ない。
安定性研究において起こり得る結晶化度の変化につき監
視されている。結果は、20℃又は35℃にて、あるいは35
℃及び相対湿度75％にて１年後も、これらの錠剤中の純
粋結晶型Ｉが安定であり、結晶化度の変化がないことを
示している。同様の保存条件下で化学的変化は検出され
ない。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 カバレリ，ブルノ イタリー国20135ミラノ・ビアピエルロ ムバルド 25 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 498/08 A61K 31/497 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ)
Claims (5)
- 【請求項１】以下の特性： ａ）固体状態特性化 型Ｉは、不明確な性質の異方性結晶（複屈折）であると
思われる； ｂ）熱分析（DSC−TG）を、Mettler TA 2000又はDu
Pont 990熱分析器及び熱天秤を用いて行い（図１）、
相対的データを表Ｉに示す；操作条件は、ガス流量N225
ml/分、走査速度10℃／分、試料の重量約4mgである、 型Ｉは172℃にて（融解による）吸熱ピークを示し、そ
の直後に分解し、そのために融解熱の確実な決定が妨げ
られる;25〜110℃にて吸収水による脱溶媒和吸熱が起こ
る； ｃ）ヌジョールマル中でPerkin Elmer mod.580分光光
度計を用い、赤外スペクトル（IR）を記録し、図２に示
し、主な官能基吸収帯（cm-1）の帰属を表IIに報告す
る； ｄ）ASTMに従い、Philips（PM 1010/77,1049/10,4025/
10）装置、照射CuKαを用いて得た型ＩのＸ−線粉末回
折パターンを表III及び図３に示す； を有するリファペンチン純粋結晶型Ｉ。 - 【請求項２】リファペンチン型Ｉ＋S IIを水又は−含有
物質と接触させるか、あるいは80％より高い相対湿度に
少なくとも24時間暴露することを特徴とする請求の範囲
第１項に記載の化合物の製造法。 - 【請求項３】リファペンチン型Ｉ＋S IIを50〜130℃の
温度で熱処理することを特徴とする請求の範囲第１項に
記載の化合物の製造法。 - 【請求項４】熱処理を70〜80℃の温度で行う請求の範囲
第３項に記載の方法。 - 【請求項５】ａ）いずれかの型のリファペンチンを室温
で撹拌しながら低沸点溶媒に溶解し、次いで ｂ）エタノールを加え、残留混合物が約75〜80℃の一定
の温度に達するまで周囲圧力にて蒸留することにより揮
発性物質を部分的に除去し、 ｃ）かくして生成するリファペンチン型Ｉ＋S IIの混合
物を濾過により回収し、そして ｄ）リファペンチン型Ｉ＋S IIを水又は水−含有物質と
接触させるか、あるいは減圧下で80％より高い相対湿度
に少なくとも24時間暴露するか、或いはまた ｅ）リファペンチン型Ｉ＋S IIを減圧下で50〜130℃の
温度で熱処理する ことを特徴とする請求の範囲第１項の化合物の製造方
法。
Applications Claiming Priority (3)
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| EP90112458 | 1990-06-29 | ||
| PCT/EP1991/001036 WO1992000302A1 (en) | 1990-06-29 | 1991-06-05 | Pure crystalline form of rifapentine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05507690A JPH05507690A (ja) | 1993-11-04 |
| JP3350861B2 true JP3350861B2 (ja) | 2002-11-25 |
Family
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Country Status (13)
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- 1991-06-05 CA CA002082809A patent/CA2082809C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-05 DE DE69111607T patent/DE69111607T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-05 EP EP91911451A patent/EP0536197B1/en not_active Expired - Lifetime
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-
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-
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- 1998-05-28 HK HK98104627A patent/HK1005454A1/xx not_active IP Right Cessation
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