BG108759A - Метод за получаване на 2-(заместен фенил)-2- хидроксиетилкарбамати - Google Patents

Abstract

Изобретението се отнася до нов метод за получаване на (S)-(+)-2-(заместен фенил)-2-хидроксиетилкарбамати и до нови междинни съединения, използвани в този метод. Изобретението се отнася и до полиморфни форми на посочените карбамати и до методи за получаване на тези полиморфни форми. а

Description

Изобретението се отнася до нов метод за получаване на (S)-(+)-2(заместен фенил)-2-хидроксиетилкарбамати и до нови междинни съединения, използвани в този метод. Освен това то се отнася и до полиморфни форми на споменатите карбамати.

Предшестващо състояние на техниката

2-(Заместен фенил)-2-хидроксиетилкарбамати и техни изомери са описани в US-5,698,588 и в US-5,854,283, който съответства на WO97/26241, като съединения полезни при лечение на разстройства на централната нервна система, по-специално конвулсии, епилепсия, удар, мускулни спазми, невропатична болка и мигрена. Тези съединения имат асиметричен въглероден атом в бензилова позиция, който е алифатният въглероден атом, съседен на фениловия пръстен. Този асиметричен въглероден атом е предимно в S-конфигурация. Предпочитано съединение между тези карбамати е (8)-(+)-2-(2-хлорофенил)-2хидроксиетилкарбамат, което съединение е се нарича също така RWJ333369. Такива и подобни оптично чисти форми на карбамати на халогениран 2-фенил-1,2-етандиол са описани В US-6,127,412 и US6,103,759.

Тези съединения се получават при взаимодействие на подходящо заместен фенил-1,2-етандиол с диметилкарбонат, като по този начин се получава съответният фенил-1,2-етандиол-карбона, който впоследствие взаимодейства с подходящ амин, при което се получават две региоизомерни форми на получените карбамати, които трябва да се разделят чрез колонна хроматография. Стереоизомерно чисти съединения се получават по подобен начин, като се изхожда от енантиомерно чист изходен материал. Получава се смес от два региоизомерни продукта, единият от които трябва да се отдели, което се отразява отрицателно върху добива. Двата региоизомерни крайни продукти се разделят хроматографски, което представлява една тежка процедура, особено при производство в голям мащаб.

Техническа същност на изобретението

Един предмет на изобретението е да се осигури метод, който не само да избягва етапа на разделяне и тежката загуба на нежелан региоизомер, но и да води до краен продукт с висок добив и чистота, поспециално с висока енантиомерна чистота. Друг предмет е да се осигури метод, който може да достигне големи производствени мащаби, да се осигури метод, при който се използват изходни вещества, които се получават лесно или могат да се доставят от търговската мрежа. Още един друг обект е да се осигури метод, който е икономичен и не води до странични продукти, които са опасни или трудно се отстраняват. Друг предмет на настоящето изобретение е да осигури метод, който е с ограничен брой етапи на пречистване, по-специално метод, където някои или всички междинни съединения не се нуждаят от пречистване. Още един друг предмет е да се осигури метод, при който се избягват излишни количества изходни вещества и разтворители.

Тези предмети се постигат с метода от настоящето изобретение.

Лекарствени вещества, наричани също активни фармацевтични компоненти, могат да бъдат в полиморфни форми. В почти всички случаи, една специфична полиморфна форма има различни свойства в сравнение с активния компонент, който не е в специфична полиморфна форма или в сравнение с друга полиморфна форма на активен компонент.

Различават се свойства, които се отнасят до разтворимост, стабилност, течливост, податливост на обработка, способност за пресоване, и т.н. Известно е, че тези разлики от своя страна влияят върху свойствата на формулировките, направени от такива активни компоненти, както и върху техните крайни или завършени дозирани форми. Властите, които одобряват лекарствата в много страни, изискват пълна характеристика на активна съставка, използваната във всеки лекарствен продукт, включително определяне и контрол на полиморфни форми. Ако присъства в крайния продукт, властите одобряващи лекарствата, изискват производителят на активното вещество, най-малко да контролира неговия процес на синтез така, че процентното съдържание на съответните различни полиморфни форми, ако присъстват, да е постоянно в партидите и да е в рамките на одобрената лекарствена спецификация. Ако процесът на синтез се остави без контрол, процентното съдържание на дадена полиморфна форма може да флуктуира, следователно да влияе върху свойствата на активното вещество и на крайния лекарствен продукт, така че той да не отговаря повече на одобрените лекарствени спецификации. Необходим е следователно строг контрол на спецификациите на производствения процес и на крайния продукт, особено що се отнася до наличието на постоянни количества полиморфни форми.

Много активни вещества не проявяват полиморфизъм и наличието на полиморфни форми на нова химически активна съставка не може да се предскаже лесно. Вариации в параметрите на метода може да доведат до различни степени на присъствие на полиморфни форми в крайните продукти, което, както е обяснено по-горе, е нежелателно. Следователно желана цел за постигане е установяване на наличието на полиморфни форми и тяхното охарактеризиране.

Доста неочаквано, понастоящем бе открито, че (8)-(+)-2-(заместен фенил)-2-хидроксиетилкарбамати се срещат като полиморфни форми, които могат да се изолират и характеризират. В един допълнителен вариант, това изобретение осигурява практични и възпроизводими методи за получаване на тези полиморфни форми.

Настоящето изобретение се отнася до метод за получаване на съединение с формула (I):

в която:

R е халогено;

R¹ и R² независимо един от друг са водород или См-алкил, евентуално заместен с фенил или заместен фенил, където заместеният фенил има заместители, избрани от халоген, См-алкил, См-алкилокси, амино, нитро и циано;

характеризиращ се с

(а) редукция на естер с формула:

(П) където:

Р е подходяща защитна група за алкохол;

R³ е См-алкил;

c подходящ редуктор на естер до алкохол, при което се получава алкохол с формула:

(Ь) взаимодействие на алкохола с формула (III) с карбонил с формула

(IV) в която X и Y са подходящи отцепващи се групи; и след това с амин с формула

(V) при което се получава съединение с формула :

(VI);

(с) отстраняване на защитната група Р, при което се получава съединение с формула (I).

В някои случаи единият или няколко от заместителите R¹, R² и R³ могат да притежават асиметричен въглероден атом и следователно могат да предизвикат съединенията с формула (I) да бъдат в стереоизомерни форми. Такива стереоизомерни форми са включени в обхвата на настоящето изобретение.

Предпочитани съединения с формула (I) са тези, където R е 2хлоро, R¹ и R² са водород.

Групата Р е подходяща защитна група за алкохол. Предпочитани групи Р са от етерен тип. Особено предпочитана защитна група Р е 2-(2метокси)пропил.

В едно предпочитано изпълнение на метода карбонилното съединение с формула (IV) е избрано от Ι,Γ-карбонил-диимидазол и фенилхлороформиат.

Специфично изпълнение на метода е това, при което R³ е метил.

Друго специфично изпълнение на метода е това, при което подходящият редуктор на естер до алкохол е метален хидрид или комплексен метален хидрид.

В един друг вариант изобретението се отнася до съединение с формула

в соято R, R¹ и R² са със значенията, дефинирани в претенции 1 или 2 и Р е подходяща хидрокси-защитна група.

В един друг вариант изобретението се отнася до съединение с формула

ОР

0Ц>

където R е със значението, дефинирано в претенции 1 или 2 и Р е подходяща хидрокси-защитна група.

^w В още един друг вариант изобретението се отнася до съединение с формула

в която R е със значението, дефинирано в претенции 1 или 2, R³ е Смалкил; и Р е подходяща хидрокси-защитна група.

Предпочитат се тези съединения с формули (IV), (III) или (II) където Р е 2-(2-метокси)пропил.

Предпочитат се също така тези съединения с формула (II), където R³ е метил.

В още един друг вариант, изобретението се отнася до метод за получаване на съединение с формула (VI), характеризиращ се с етапи (а) и (Ь) както е изложено по-горе.

В още един друг вариант, изобретението се отнася до метод за получаване на съединение с формула (III), характеризиращ се с етап (а) както е изложено по-горе.

В още един друг вариант, изобретението се отнася до метод за получаване на съединение с формула (II), характеризиращ се с етапи (d) и (е) както е изложено тук по-долу.

Изобретението осигурява освен това метод за получаване на съединение с формула (I), характеризиращ се с етапи (d) и (е), както е изложено тук по-долу и с етапи (а), (Ь) и (с), както е изложено по-горе.

В един друг вариант, това изобретение се отнася до наличието на полиморфни форми на (8)-(+)-2-(заместен фенил)-2-хидроксиетилкарбамати. По-специално то се отнася до две полиморфни форми на съединението 2-(2-хлорофенил)-2-(2-(2-метокси)пропил)-етилкарбамат. Това изобретение се отнася също до методи за получаване на тези нови полиморфни форми.

Подробно описание на изобретението

Предмет на настоящето изобретение е метод за получаване на съединения с формула (I), както е изложено по-горе, и на междинните съединения с формула (II), (III), (IV), и (V) както е представено и дефинирано тук по-горе.

Предпочитат се тези съединения и междинни съединения, както е дефинирано тук, където R е 2- хлоро, R¹ и R² са водород. Съединението с формула (I), където заместителите имат последните значения е обозначено и като 'RWJ-333369' и може да се представи със структурната формула:

Понятието халоген се отнася до флуоро, хлоро, бромо и йодо.

См-алкил означава въглеводородни радикали с линейна и разклонена верига, които имат 1 до 4 въглеродни атоми като метил, етил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-1 -пропил, 2-метил-2пропил.

См-алкилокси означава См-алкилови радикали, свързани с кислороден атом като метокси, етокси, 1-пропокси, 2-пропокси, 1бутокси, 2-бутокси и др.

Заместен фенил е фенил, който е заместен със заместителите дадени по-горе. За предпочитане, заместеният фенил има 1,2 или 3 заместители. Предпочитан заместител е халоген, повече се предпочита хлоро.

Р, както е споменато по-горе, е подходяща хидрокси-защитна група. За предпочитане тя се избира така, че да е стабилна при редукция на (II) до (III), както и в следващия реакционен етап от (III) до (VI). Когато предпочитаната редукция е с комплексни хидриди, както е изложено тук по-долу, то групата Р трябва да е стабилна спрямо тези комплексни хидриди и спрямо реакционните продукти. Редукцията с комплексни хидриди изисква основни условия и следователно групата Р не трябва да се отцепва при тези основни условия. Групата Р за предпочитане трябва да може да се отстранява при кисели условия, които трябва да са такива, че карбаматната група да не се отцепи. Особено се предпочитат защитни групи Р, които могат да се отстранят при pH над 1 или малко по-високо.

Особено полезни са групите Р от етерния тип. Като примери за Р могат да се споменат:

метоксиметилетери (МОМ): които могат да се получат от метоксиметилхлорид или формалдехид диметилацетал;

тетрахидропиранетери (ТНР етери) получени от дихидропиран; тетрахидротиопиранилетери от дихидротиопиран;

хлоро-заместени тетрахидрофуранилетери от 2-хлоротетрахидрофуран;

тетрахидротиофуранилетери от дихидротиофуран;

1-етоксиетилетери от етилвинилетери или 1 -етоксиетилхлорид

1-метил-1-метоксиетил етери от метилвинилетери, които са от особен интерес;

трифенилетери и техни подходящи производни, които могат да се получат от съответните хлориди;

бензилетери и техни подходящи производни, които могат да се получат от съответните бромиди или йодиди;

4-метокситетрахидропиранилетери от 5,6-дихидро-4-метокси-2Нпиран;

4-метокситетрахидротиопиранилетери от 5,6-дихидро-4-метокси2Н-тиопиран.

Освен това е благоприятно да се използват такива групи Р, които не водят до смес от диастереоизомери, т.е. Р групи без асиметричен център. При определени условия, например в зависимост от природата на редуктора, могат да се използват специфични силилетери като подходящи групи Р, по-специално трет-бутилдиметилсилил (TBDMS), триизопропилсилил, трибензилсилил, и др.

Етап (а): получаване на 2-(заместен фенил)-2-(защитен хидрокси)-етанол 0Ш

Съгласно първия етап от метода на това изобретение, естерът (II) се редуцира до съответния алкохол с формула (III), като се използва подходящ редуктор за редуциране на естер до алкохол. Редукторът може да бъде метален хидрид или комплексен метален хидрид като литиевоалуминиев хидрид или техни производни.

Специфични редуктори за тази реакция са силанови средства като триалкилсилани, диалкилсилани, триалкоксисилани и предимно полиметилхидрогенсилоксан ('PMHS') в присъствието на подходящ катализатор. Последните по-специално са халогениди или карбоксилати на преходни метали, и за предпочитане - цинков карбоксилат, като цинков хексаноат или негово производно, повече се предпочита цинк- 2етилхексаноат, в присъствието на метален хидрид като хидрид на алкален метал или на алкалоземен метал, или алуминиев хидрид, например литиев, натриев, калиев, калциев хидрид, или комплексен хидрид като борохидрид или алуминиев хидрид, по-специално алкално метален борохидрид или алуминиев хидрид, например литиев, натриев или калиев борохидрид или алуминиев хидрид. Комбинация от цинк-2етилхексаноат и натриев борохидрид е най-предпочитаната комбинация, използвана като каталитична смес. Тези и подобни редукционни средства са описани в Patent Application WO96/12694 (1995) и в J.Ulman, The Alembic, 1999,59,1 ff.

Реакцията на този етап от метода се провежда в подходящ разтворител, например етер или полиетер, или въглеводород, поспециално ароматен въглеводород. Специфични примери за подходящи разтворители включват диетилетер, дипропилетер, диизопропилетер, дибутилетер, диглим и толуен.

Редукторът може да се получи чрез разбъркване на смес от средствата ERS А и ERS В в отделен реакционен съд (ERS = естер редуцираща система), може да се достави от Rohm & Haas). ERS А е разтвор на NaBH₄ в тетраглим, докато ERS В е разтвор на /п(карбоксилат)₂*Н₂О, по-специално на 2п(2-етилхексаноат)₂*Н₂О, в тетраглим. ERS А и ERS В се смесват за предпочитане при по-висока температура, например при температура в границите от 50 до 90° С, поспециално при 70° С за няколко минути, например за 30 минути. След това сместа от ERS А и ERS В се добавя към естера (II) и се добавя ERS

С. ERS С е полиметилхидрогенсилокеан.

Редукторът може да се образува in situ в реакционния съд, което е особено атрактивно. При този вариант, междинното съединение (II) се разтваря в подходящ разтворител, за предпочитане в толуен при повишена температура от 80-90° С. ERS В се добавя най-напред като една порция, последвана от добавянето на ERS А, също така в една порция. Незабавно след това се добавя ERS С в продължение на 1 час, през което време температура се контролира и се поддържа висока температура, поспециално около 95° С.

Изходният естер на бадемовата киселина (II) се получава както е описано по-долу и може да се изолира и евентуално пречисти и да се използва като такъв в редукционния етап . Естерът (II) може да се държи и разтворен в разтворителя, в който се получава и да се използва като такъв в редукционния етап .

За предпочитане заместеният естер на бадемовата киселина (II) е метил естер.

В едно специално изпълнение на този етап от метода, изходният естер (II) се използва или разтворен в разтворителя от предходния реакционен етап, или той може да се разтвори в подходящ разтворител, като например етер, например в ди-п-бутилетер, или за предпочитане в толуен. Редукторът, получен както по-горе, се добавя като една порция към разтвора, последван от добавянето на ERS С в рамките на един час. Реакционната смес евентуално може да се загрее до 90° С преди добавянето на ERS С. След това температура се повишава до 90 С и се държи при тази температура докато контрола на процеса не покаже наймалко 99% превръщане. Реакционното време е около 1 час. След приключване на редукцията, сместа се охлажда до 15 до 20° С и се хидролизира внимателно най-напред с метанол и впоследствие с воден разтвор на хидроксид на алкален метал, който за предпочитане е NaOH разтвор в слаб излишък (например 1.3 екв., като се използва 30% разтвор).

След това, сместа се загрява под обратен хладник за около 1 час при около 50° С и фазите се разделят при стайна температура.

Органичната фаза се измива с вода и с наситен воден разтвор на NaCl при стайна температура.

Количеството ERS С е в границата от 2 до 4, по-специално в границите от 2.2 до 3 еквивалента, за предпочитане се използват 2.3 еквивалента ERS С.

Реакцията приключва обикновено за около 1 час.

След приключване на редукцията, излишъкът от ERS С може да се неутрализира с подходящ естер, по-специално с етилацетат. След добавяне на споменатия естер, сместа се бърка един час и се хидролизира при 90° С чрез добавяне на воден алкален разтвор, за предпочитане разтвор на NaOH или КОН (напр. 33%) и след това за предпочитане при използване на метанол. Следващата обработка включва отделянето на органичната фаза и измиване с воден алкален разтвор (например разтвор на КОН, 33%) и с вода.

Полученият метилестер представлява масло и ако е необходимо, може да се дестилира за да се пречисти.

Етап (Ь): получаване на 2-(заместен фенил)-2-(защитен хидрокси)етил карбамат (VI)

В този етап алкохолът с формула (III) взаимодейства с карбонилно съединение с формула

О (IV) в която X и Y са подходящи отцепващи се групи. За предпочитане единият от X или Y е по-реактивоспособен отколкото другия. X и Y могат да бъдат халоген, по-специално хлоро или бромо, но за предпочитане X и Y са имидазолилови групи. Ако X е халогено, Y е за предпочитане арилокси или алкокси. В последния случай (V) е алкилили арилхалогеноформиат. По-специално ариловите групи в (IV) са фенил или заместен фенил, например халогенофенил, или Смалкил. Предпочитан пример за (IV) е фенилхлороформиат или 1,1'-карбонилдиимидазол.

Реакцията се провежда в подходящ разтворител, като например въглеводород, по-специално ароматен въглеводород, например толуен, или в етер, напр. THF. Реакционната температура зависи от реактивността на реагента (IV), но обикновено е стайна температура или по-ниска. Когато Ν,Ν'-карбонил-диимидазол се използва като реагент, реакцията се провежда за предпочитане при стайна температура (т.е. при около 25° С).

Реакцията завършва обикновено за около по-малко от 1 час, напр. след около 1/2 час. Обикновено реакционният продукт от тази реакция не се изолира; той може да се представи със следната формула:

QP
К-П-
м	(IV-a)	С
в която Υ има значенията,	дадени	по-горе и по-специално е

имидазолилова група, или арилоксигрупа, например фенокси или заместен фенокси. Междинните съединения с формула (IV-a) се считат за нови и съставляват допълнителна характеристика на настоящето изобретение. Предпочитани междинни съединения с формула (IV-a) са тези, в които Y е имидазол-1-ил.

Продуктът от предишната реакция, т.е. междинното съединение с формула (IV-a), обикновено не се изолира и взаимодейства веднага с амина с формула (V) както е определено по-горе. Предпочитан амин е амоняк, но може да бъде и амониева сол. В този случай амонякът или амониевата сол е във водна среда и се прибавя към разтвора на междинно съединение (IV-a) при стайна температура.

Препоръчва се интензивно бъркане, когато се използва (V) във водна среда, поради това, че системата е двуфазова. Реакцията приключва след няколко часа, по-специално след около 4 часа. Органичната фаза се отделя и веществото може евентуално да се изолира и пречисти. Органичната фаза с веществото (VI), разтворено в нея, може да се използва и като такова в следващия реакционен етап.

Етап с: получаване на 2-(заместен фенил)-2-хидроксиетил карбамат (I)

Този реакционен етап включва премахването на защитата на хидроксилната група и зависи от природата на групата Р.

Там където Р е 2-метокси-2-пропил, отстраняването става чрез добавяне на подходяща киселина, например солна киселина.

В едно предпочитано изпълнение, веществото (VI) се използва разтворено в разтворителя от предходния етап. При разбъркване се добавят вода и концентрирана солна киселина. След няколко минути реакцията е почти завършила и крайният продукт (I) започва да се утаява. Реакционната смес се бърка няколко часа, по-специално в продължение на около 4 часа, тъй като по този начин крайният продукт може да се филтрува по-добре. Впоследствие крайният продукт се филтрува и измива.

Крайният продукт (I) може да се прекристализира от подходящ разтворител като например алкохол, например метанол, за предпочитане с добавяне на подкислена вода.

Изходни вещества.

Изходните вещества (II) се получават по метод, характеризиращ се с:

(d) естерификация на съответно заместена бадемова киселина с формула:

(V1D), като по този начин се получава съответният естер с формула

като в (VIII) и (IX) R и R³ са дефинирани както по-горе и R е за предпочитане 2-хлоро и/или R³ е за предпочитане метил; и (е) обработка на естера (IX) с подходящ реагент, който образува хидрокси-защитна група, като по този начин се получава междинно съединение с формула

в която R и Р са дефинирани както по-горе.

Естерът (IX) взаимодейства с подходящо средство, което може да въведе хидрокси-защитна група. Предпочитано средство е 2метоксипропен.

Алтернативно, последователността на горните етапи може да се обърне, т.е. може да се вкара хидрокси-защитната група и след това да се образува естерът.

Етап (d): Получаване на заместени естери на бадемовата киселина (IX)

Съгласно този реакционен етап, изходната киселина (VIII) реагира в алкохола, от който се получава естерът (IX). Обикновено се използва С]_4-алканол, за предпочитане метанол, като по този начин се получават съответните См-алкилови естери или за предпочитане метиловият естер на (VIII).

Реакцията се провежда с излишък от силна киселина, за предпочитане халогеноводородна киселина, като например НС1, поспециално с 1-4 еквивалента, за предпочитане 2.5 еквивалента концентрирана НС1. Реакцията се извършва също така и с каталитично количество сярна киселина или също с SOC1₂. В последния случай реакцията е силно екзотермична, изискваща подходящи уреди за контрол на температурата.

За предпочитане реакцията се провежда при стайна температура или леко повишена температура, за предпочитане при не по-висока от около 30° С. Реакционното време обикновено е по-малко от около 1 час, например около 30 минути. Полученият естер (IX) е обикновено маслено съединение, което се използва като такова в следващите етапи на метода. В едно предпочитано изпълнение, естерът (IX) се държи в разтворителя, в който се получава и се използва по-нататък разтворен в този разтворител.

Етап (е): Получаване на хидрокси-защитени заместени естери на бадемовата киселина (II).

Реакционните условия на този етап зависят от природата на защитната група Р.

В едно предпочитано изпълнение, Р е 2-метокси-1-пропил, който се получава от 2-метоксипропен. Последният се разтваря в подходящ разтворител, по-специално в разтворителя, в който са проведени другите реакционни етапи. Този разтвор се добавя към разтвор на междинно съединение (IX) в подходящ разтворител, който е подкислен, напр. чрез добавяне на солна киселина, по-специално чрез добавяне на газообразен хлороводород над разтвора. За предпочитане pH е ниско, напр. pH 1-2. Разтворителят на междинно съединение (IX) трябва за предпочитане да е същият, като този, в който е разтворен 2-метоксипропен и още повече се предпочита да бъде същият, като разтворителя, използван в другите реакционни етапи.

Реакцията завършва за по-малко от 1 час, обикновено в границите на половин час.

Методът съгласно настоящето изобретение води до получаване на краен продукт (I) с висок добив и чистота и може да се сведе до индустриален мащаб. Специфичен вариант на настоящия метод е, че той оставя стереохимичната цялост на асиметричния център при въглеродния атом с хидроксилната група, т.е. настоящият метод дава пренебрежима или никаква рацемизация.

Различните междинни продукти на метода, включително етапите за получаване на междинните продукти, могат да се изолират и ако е необходимо да се пречистят допълнително преди следваща употреба в следващия етап. Алтернативно всички етапи на метода, ако е желателно включващи също така етапите за получаване на изходни материали, могат да се проведат в същия разтворител, т.е. без изолиране и евентуално пречистване на междинните продукти. В последния случай може да е благоприятно да се дестилира до известна степен разтворителят или да се добави малко от него по време на един или няколко реакционни етапа. Подходящ разтворител за изпълнение на метода с един разтворител е ароматен въглеводород, за предпочитане толуен. Възможно е също така известен брой етапи да се проведат в един разтворител, а другите в друг.

Провеждането на целия процес в един разтворител има особеното предимство, че методът е много прост и може да се изпълни по-бързо, без да се изхвърлят или регенерират разтворители, което е икономически благоприятно, както и по отношение на околната среда.

Полиморфни форми

Настоящето изобретение се отнася и до нови кристални структури на съединението с формула (I), в която R е 2-хлоро, R¹ и R² са водород, като споменатото съединение тук по-надолу е обозначено като съединение (1-а).

Кристалните форми на съединение (Ι-а) могат да се получат чрез подходяща прекристализация на съединение с формула (Ι-а) от подходящ органичен разтворител. В зависимост от метода на прекристализация може да се получи или форма А или форма В.

Една кристална форма на съединение (Ι-а) се нарича “форма А” и се получава чрез прекристализация на съединение (Ι-а) от подходящ разтворител. Температурата при тази прекристализация се държи под 60° С, по-специално под 50° С. Подходящи разтворители са тези, в които съединението с формула (Ι-а) се разтваря при по-висока температура и е относително слабо разтворимо при по-ниска температура, например при температура по-ниска от 20° С, или по-ниска от 10° С, или даже по-ниска от 0° С, или -10° С. Подходящ разтворители са нисши алканоли, т.е. См. алканоли и по-специално метанол.

В един тип изпълнение, съединението (1-а) се разтваря чрез загряване или варене под обратен хладник в метанол, или чрез загряване в нисш алканол. Температурата на сместа не трябва да превишава 60° С.

След това, разтворът се охлажда, за предпочитане бавно, напр. като разтворът просто се остави да се охлади. При температура около 50° С кристализацията вече започва. Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 15-20 часа, след което се добавя подкислена вода. За предпочитане водата се подкислява със силна киселина, напр. солна киселина или друга подобна киселина до pH около 3 до 4, по-специално около pH 3.5. Сместа се охлажда по-нататък до около 0 до 10° С, поспециално до около 5° С и при тази температура се бърка продължително време, напр. около 1 час. След това крайният кристален продукт се и суши.

В един друг вариант настоящето изобретение се отнася до съединение (1-а), предимно във форма А. По-специално изобретението се отнася до съединение (1-а), което се явява като полиморфна смес, която съдържа преимуществено форма А. Повече се предпочита, когато изобретението се отнася до съединение (1-а), което се явява в полиморфна смес, съдържаща най-малко 90 % или повече от форма А, по-специално 95 % или повече от форма А, още . по-специално 99 % или повече от форма А.

филтрува

Следователно, прекристализация на съединението с формула (1-а), както е описано по-горе, води до получаване на нова кристална форма от (1-а), наричана по-нататък “форма А”.

Съединение (1-а) във форма А има специфична кристална форма, т.е. моноклинна кристална форма. Една кристална форма на съединение (1-а) се означава като “форма В” и се получава чрез прекристализация на съединение (1-а) от подходящ разтворител. Температурата в този процес на прекристализация се регулира над 60° С, по-специално над 70° С. Подходящи разтворители са тези, в които съединението с формула (1-а) се разтваря при по-висока температура и е относително слабо разтворимо при по-ниска температура, напр. при температура по-ниска от 20° С, или по-ниска от 10° С, или даже по-ниска от 0° С, или -10° С. Подходящи разтворители са нисшите алканоли, напр. Сз^ алканоли и по-специално пропанол (n-пропанол или 2-пропанол). Други подходящи разтворители са естери, например като етилацетат или подобен разтворител, или техни смеси с ниско кипящи халогенирани въглеводороди като трихлорометан или дихлорометан, който се предпочита. В този случай, за предпочитане, изходният материал се разтваря най-напред в етилацетат, след което се добавя халогенираният въглеводород. Обемът на използвания халогениран въглеводород е равен на около пет пъти (об/об) на обема на етилацетат, за предпочитане обемното съотношение е в границите от около 1:2 до около 1:5, напр. то може да бъде около 1:3 (етилацетат: халогениран въглеводород). Още други подходящи разтворители са полиоли, по-специално гликолите като етиленгликол, който се предпочита, или пропиленгликол, бутиленгликол и др. Може да се добави вода, по-специално там, където се използват полиоли като разтворител. Ако се добавя вода, тя може да се подкисли с подходяща силна киселина като солна киселина за понижаване на pH, например pH в обхвата от pH 2-5, например pH около pH 3.

Водата може да се добави в различни количества. Например когато се използва етиленгликол или подобни гликоли, обемното съотношение на гликол към добавена вода са границите от 1:1 до около 1:8, или 1:2 до 1:5, например около 1:4 (гликол: вода, об/об).

В един тип изпълнение, съединението (Ι-а) се разтваря чрез загряване или варене под обратен хладник в 2-пропанол, етилацетат или смес от етилацетат/дихлорометан, повече се предпочита смес 1:3 от етилацетат/дихлорометан. Впоследствие разтворът се оставя да се охлади, след което желаният продукт кристализира.

Този метод може да се използва също за превръщане на форма А във форма В, т.е. чрез заместване на съединението (Ι-а) с форма А в горния метод.

Форма В може да се получи също в много чиста форма чрез загряване на форма А до 130° С в продължение на 60 минути (DSC (диференциална сканираща калориметрия) експеримент) като триклинни кристали.

В един друг вариант настоящето изобретение се отнася до съединението (Ι-а) главно във форма В. Изобретението по-специално се отнася до съединение (Ι-а), което се явява като полиморфна смес, която съдържа главно форма В. Още по-специално изобретението се отнася до съединение (Ι-а), което се явява като полиморфна смес, съдържаща наймалко 90 % или повече форма В, още по-специално 95 % или повече форма В, най-вече 99 % или повече форма В.

Новите кристални форми на съединение с формула (Ι-а) могат да се характеризират с техните съответни рентгеноструктурни прахови дифрактограми, като се използват подходящи прахови дифрактометри, по-специално като се използва методологията, описана в примерите.

В един друг вариант, това изобретение осигурява метод за получаване на форма А на съединение с формула (Ι-а), или съединението с формула (Ι-а) главно във форма А, като споменатият метод включва разтваряне на съединението с формула (Ι-а) в подходящ разтворител, загряване на разтворителя до температура, по-ниска от около 60° С и повисока от около 50° С и впоследствие оставяйки споменатият разтвор да се охлади. Подходящи разтворители са алкохоли, по-специално См алканоли, за предпочитане метанол. В едно специфично изпълнение на този метод, загретият разтвор се оставя да се охлади до появата на първите кристали, по-специално разтворът се оставя да се охлади до около 50° С, позволявайки да се появят първите кристали и впоследствие се оставя да се охлади още, по-специално до стайна температура.

В един друг вариант, това изобретение осигурява метод за получаване на форма В на съединение с формула (Ι-а) или съединението с формула (Ι-а) главно във форма В, като споменатият метод включва прекристализация на съединение (Ι-а) от подходящ разтворител при температура 60° С или по-висока, по-специално 70° С или по-висока. Подходящи разтворители са например, нисши алканоли, например алканоли и по-специално пропанол. Други подходящи разтворители са етилацетат или негови смеси с ниско кипящи халогенирани въглеводороди като дихлорометан.

Примери за изпълнение на изобретението

Следващите примери описват изобретението подробно и го илюстрират без да го ограничават.

Получаване на (8)-(+)-2-(2-хлорофенил)-2-хидрокси-етилкарбамат (съединение (1-а))

Пример 1 (8)-(+)-2-Хлоробадемова киселина метилестер (междинно съединение 1) (8)-(+)-2-Хлоробадемова киселина (100.0 g, 535.9 mmol) се разтваря при стайна температура в метанол (553.0 g). След охлаждане до 10 ± 5° С, над разтвора се пропуска газ хлороводород (55.3 g) в продължение на 30 минути, като температурата се поддържа под 25±5° С. Ходът на тази реакция и следващите реакции се следи с HPLC (високоефективна разделителна течна хроматография). Добавя се триметилортоформиат (62.6 g, 589.5 mmol) при 20 ± 5° С към безцветния до слабо жълт разтвор, който се бърка в продължение на 30 минути при същата температура. След това разтворителят и газът хлороводород се отстраняват доколкото е възможно под вакуум (40 ± 5° С, 40 ± 10 mbar). Масленият остатък се разрежда с толуен (130 g) и разтворителят се отстранява отново доколкото е възможно под вакуум. Добавя се толуен (261 g) и разтворът се охлажда до 15 ± 5° С.

Пример 2

2-Метокси-1-пропил-дериватизирана (8)-(+)-2-хлоробадемова киселина метилов естер (междинно съединение 2)

Газ хлороводород (0.55 g, 15 mmol) се пропуска над разтвора (рНстойността спада от 3 до 1-2). В една втора колба, 2-метокси-пропен (78.0 g, 1081.7 mmol) се разтваря в толуен (120 g) при 20 ± 5° С и се добавя погоре полученият разтвор на междинно съединение 1 при температура в границите от 25 ± 5° С (около 30 минути). След приключване на добавянето, сместа се бърка в продължение на 30 минути. Добавя се триетиламин (14.0 g, 138.3 mmol) към безцветния до слабо жълт разтвор, бърка се 5 минути при стайна температура и се разрежда с толуен (402 g) (pH > 8, ако не, добавяне на триетиламин). Сместа се измива с вода (1 х 150 g), воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (5%, 1 х 150 g), и наситен воден разтвор на натриев хлорид (1 х 150 g). След сушене с натриев сулфат (около 65 g), филтруване и отделяне на около 86 g толуен под вакуум, се получава междинно съединение 2.

Пример 3

2-(2-хлорофенил)-2-(2-(2-метокси)пропил)етанол (междинно съединение

Най-напред се добавя Venpure™ ERS В (13.0 g) и след това 'ТПк уГ ___

Venpure ERS A (13.0 g) и сместа се загрява 45 минути до 85 ± 5° С. Разтворът се променя от бистър до слабо мътен. Venpure ERS С (73.9 g, около 1239.4 mmol) се изкапва в разтвора по такъв начин, че температурата да е 95 ± 5° С (прибл. 45 минути, забавяне на началото на екзотермичната реакция е възможно). Реакцията приключва за 15 минути след края на изкапването, което се вижда от това, че сместа, подобна става допълнително млечна до сива (от цинк). Ако не, директно в реакционната смес се добавят по 7.0 g от Venpure ERS В и Venpure ERS А и всичко се загрява докато превръщането завърши. Разтворът се охлажда до 15 ± 5° С и се добавя метанол (30 g) (отделя се водород). Добавя се на капки воден разтвор на натриев хидроксид (30%, 238.0 g) като температурата се поддържа под 20° С (прибл. 30 минути, над 25° С, се наблюдава буйно пенообразуване). След приключване на добавянето двуфазовата смес се загрява в продължение на 1 час до 50 ± 5° С, и образуваната по-рано утайка се разтваря. Фазите се разделят след охлаждане до стайна температура и безцветната органична фаза се измива с вода (1 х 200 g) и с наситен воден разтвор на натриев хлорид (1 х 200 g). След изсушаване с натриев сулфат (прибл. 65 g), филтруване и отделяне на приблизително 180 g разтворител под вакуум се получава разтвор на междинно съединение 3.

Пример 4

2- (2-хлорофенил)-2- (2- (2-метокси)пропил1)-етилкарбамат (междинно съединение 5)

Към разтвор, получен в пример 3, се добавя суспензия на 1,Гкарбанил-диимидазол (103.8 g, 641.4 mmol) в толуен (180 g) за 30 минути при температура в границите 25 ± 5° С. Превръщането в 1-имидазолил-Г[2-(2-хлорофенил)-2-[2-(2-метоксипропил]-етоксикарбонил (междинно съединение 4) завършва. Добавят се толуен (200 g) и воден разтвор на амониев хидроксид (25%, 364 g). След интензивно разбъркване в продължение на 3 часа при стайна температура фазите се разделят и органичната фаза, съдържаща междинно съединение 5, се измива с вода (1 х 200 g) и с наситен воден разтвор на натриев хлорид (1 х 200 g). Пример 5

Получаване на съединение (1-а)

Към органичната фаза, съдържаща междинно съединение 5, получено съгласно описанието по-горе, се добавя вода (160 g) и конц. воден разтвор на солна киселина (39 g) като се достига рН-стойност <1.0. Съединение (1-а) започва да се утаява при разбъркване след 5 минути при стайна температура. След 4 часа, продуктът се филтрува, филтърният кейк се измива с вода (3 х 75 g) и с толуен (3 х 44 g). 96.9 g съединение (1-а) (чистота 99.8%, анализ 99.0% определено с HPLC, енантиомерно обогатен > 99.9% определено с хирална HPLC, 444.8 mmol, общ добив 83.0%) след сушене (50 + 5° С,40±10 mbar).

Пример 6

Получаване на форма А на съединение (1-а)

Съединението от предходния пример се суспендира в метанол (115 g) и след загряване до кипене под обратен хладник, полученият разтвор се филтрува на горещо, охлажда се до стайна температура, и се разбърква в продължение на 15-20 часа при тази температура. Добавя се вода (577 g), която съдържа воден концентриран разтвор на солна киселина (около 13 mg, pH-стойност на разтвора е 3.7 ± 0.2). Сместа се охлажда до 5±5° С, бърка се в продължение на 2 часа при същата температура и след това се филтрува. Филтърният кейк се измива с вода (Зх 30 g). След сушене (50 ± 5° С, 50±10 mbar), се получават 93.0 g от форма А на съединение (1-а (чистота 100%, анализ 99.7%, енантиомерно обогатен > 99.9%, 430.0 mmol, общ добив 80.2%) като безцветни игли.

Пример 7

Определяне на полиморфната форма с прахообразна рентгеноструктурна дифрактометрия

Приготвяне на пробите

Около 0.5 до 1 g проба се пресова внимателно в държача за прахообразна проба с цел да се получи добре оформена, гладка повърхност.

Апарат

Система за прахообразна дифракометрия, контролирана с компютър АР01700 (Philips) с автоматичен дивергенционен процеп и вторичен монохроматор или еквивалентна апаратура.

Условия на запис

Медно лъчение: К_а] = 0.15406 и Ко2⁼ 0.15444 nm

Напрежение: 40 kV

Ток: 30 mA

Дивергенционен процеп: автоматизиран

Приемен процеп: 0.1°

Графитен вторичен монохроматор за Cu-KaiXe пропорционален брояч

Броенето започва при 1.5° 20 и продължава на стъпки от 0.02 2Θ до достигане на 40° 20. Времето за отброяване на интервал е 3 секунди и общото време за запис е 2 часа и 50 минути.

Форма А на съединение с формула (Ι-а) може да се характеризира с нейната рентгенова дифрактограма, която включва основните пикове, дадени в таблица 1 в примерите.

ТАБЛИЦА 1. ПРАХООБРАЗНИ РЕНТГЕНОВИ ДИФРАКЦИОННИ ПИКОВЕ НА ФОРМА А

Форма В на съединение с формула (II) може да се характеризира с нейната рентгенова дифрактограма, която включва основните пикове дадени в таблица 2.

Форма А

ъгъл 2-Theta0	d стойност Angstrom	интензитет Cps	%
9.217	0.58681	4610	100.0
10.506	8.41395	108	2.3
14.954	5.91952	986	21.4
17.375	5.09990	1501	32.6
18.435	4.80892	3287	71.3
20.028	4.42979	884	19.2
20.720	4.28343	286	6.2

21.045	4.21801	2535	55.0
22.205	4.00026	80.1	1.7
23.257	3.82165	1248	27.1
24.954	3.56544	494	10.7
25.715	3.46166	1776	38.5
26.093	3.41233	684	14.8
27.379	3.25489	3953	85.8
27.689	3.21908	954	20.7
29.339	3.04172	163	3.5
30.134	2.96333	517	11.2
31.480	2.83961	129	2.8
31.780	2.81347	310	6.7
32.139	2.78287	113	2.4
32.880	2.72180	318	6.9
33.097	2.70446	337	7.3
34.664	2.58570	479	10.4
35.170	2.54967	972	21.1
35.500	2.52667	464	10.1
35.995	2.49305	109	2.4
36.700	2.44679	250	5-4
36.958	2.43029	374	8.1
37.314	2.40791	1034	22.4
38.349	2.34527	408	8.9
39.222	2.29508	161	3.5
39.683	2.26945	310	6.7

Пример 8

Получаване на Форма В на съединение (1-а)

5.0 g (19.0 mmol) суров RWJ-333369 (полиморфна форма А) се разтварят в 4.75 g 2-пропанол чрез загряване до кипене под обратен хладник. Този разтвор се охлажда до стайна температура за 30 минутиЬ1 при което съединението кристализира. След допълнително бъркане при 4° С в продължение на 1 час, продуктът се филтрува и суши при 80° С и 20 mbar в продължение на 8 часа. Добив: 4.0 g (15.2 mmol, 80%) полиморфна форма В.

2-Theta0	d-стойност	интензитет	отн.интензитет
9.13	9.686	486.0	0.324
10.38	8.522	198.0	0.132
12.81	6.910	334.0	0.223
15.04	5.890	507.0	0.338
15.92	5.567	153.0	0.102
17.32	5.120	594.0	0.396
18.31	4.845	694.0	0.463
18.58	4.775	282.0	0.188
19.37	4.582	239.0	0.159
20.04	4.431	326.0	0.217
20.81	4.268	864.0	0.576
21.72	4.092	324.0	0.216
22.15	4.013	1500.0	1.000
23.25	3.826	661.0	0.441
24.94	3.570	416.0	0.277
25.64	3.474	516.0	0.344
27.20	3.278	1044.0	0.696
27.59	3.233	506.0	0.337
28.23	3.161	216.0	0.144
28.56	3.125	221.0	0.147
29.44	3.034	208.0	0.139
30.34	2.946	328.0	0.219
30.83	2.900	314.0	0.209

Claims (21)

1. Метод за получаване на съединение с формула

0) в която:

R е халогено;

R¹ и R² независимо един от друг са водород или См-алкил, евентуално заместен с фенил или заместен фенил, където заместеният фенил има заместители, избрани от халоген, См-алкил, См-алкилокси, амино, нитро и циано; характеризиращ се с това, че се провежда (а) редукция на естер с формула:

(П) където:

Р е подходяща защитна група за алкохол;

R³ е См-алкил;

с подходящ редуктор на естер до алкохол, при което се получава алкохол с формула:

QP (Ш) (Ь) взаимодействие на алкохола с формула (III) с карбонил с формула О (TV) където X и Y са подходящи отцепващи се групи;

и след това с амин с формула /

Н—N \² (V) при което се получава съединение с формула:

(VI);

(с) отстраняване на защитната група Р, при което се получава съединение с формула (I).

2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че R е 2хлоро, R¹ и R² са водород.

3. Метод съгласно претенции 1 или 2, характеризиращ се с това, че алкохолната защитна група е избрана от 2-(2-метокси) пропил.

4. Метод съгласно претенции 1 или 2, характеризиращ се с това, че карбонилното съединение с формула (V) е избрано от диимидазолил карбонил, арил или заместен арилхлороформиат.

5. Метод съгласно претенции 1 или 2, характеризиращ се с това, че R³ е метил.

6. Метод съгласно претенции 1 или 2, характеризиращ се с това, че подходящият редуктор на естер до алкохол е метален хидрид или комплексен метален хидрид.

7.

Съединение с формула в която R, R¹ и R² са дефинирани както в претенции 1 или 2 и Р е подходяща хидроксизащитна група.

8. Съединение с формула

OP

ОП) в която R е дефиниран както в претенции 1 или 2 и Р е подходяща хидрокси-защитна група.

9. Съединение с формула (П) в която R е дефиниран както в претенции 1 или 2, R³ е См-алкил; и Р е подходяща хидрокси-защитна група.

10. Съединение съгласно всяка от претенциите 7-9, където Р е 2-(2метокси)пропил.

11. Съединение съгласно претенции 7 или 10, където R³ е метил.

12. Съединение с формула в която:

R е халоген;

R¹ и R² независимо един от друг са водород или См-алкил, евентуално заместен с фенил или заместен фенил, където заместеният фенил има заместители, избрани от халоген, См-алкил, См-алкилокси, амино, нитро и циано;

като съединението с формула (I) е с моноклинна кристална форма.

13. Съединение съгласно претенция 12, където R е 2-хлоро, и R¹ и R² са водород, като споменатото съединение е с формула:

а он 0 (1-а)

14. Съединение с формула (1-а) съгласно претенция 13, което съдържа следните пикове в праховата рентгенова дифрактограма:

ъгъл 2-Theta⁰ d стойност Angstrom интензитет Cps % 9.217 0.58681 4610 100.0 10.506 8.41395 108 2.3 14.954 5.91952 986 21.4 17.375 5.09990 1501 32.6 18.435 4.80892 3287 71.3 20.028 4.42979 884 19.2 20.720 4.28343 286 6.2 21.045 4.21801 2535 55.0 22.205 4.00026 80.1 1.7 23.257 3.82165 1248 27.1 24.954 3.56544 494 10.7

25.715 3.46166 1776 38.5 26.093 3.41233 684 14.8 27.379 3.25489 3953 85.8 27.689 3.21908 954 20.7 29.339 3.04172 163 3.5 30.134 2.96333 517 11.2 31.480 2.83961 129 2.8 31.780 2.81347 310 6.7 32.139 2.78287 113 2.4 32.880 2.72180 318 6.9 33.097 2.70446 337 7.3 34.664 2.58570 479 10.4 35.170 2.54967 972 21.1 35.500 2.52667 464 10.1 35.995 2.49305 109 2.4 36.700 2.44679 250 5.4 36.958 2.43029 374 8.1 37.314 2.40791 1034 22.4 38.349 2.34527 408 8.9 39.222 2.29508 161 3.5 39.683 2.26945 310 6.7

15. Съединението съгласно претенция 13, в основата си свободно от други полиморфни форми на съединение с формула (1-а).

16. Съединението съгласно претенция 14 в основата си свободно от други полиморфни форми на съединение с формула (1-а).

17. Съединение с формула (I), както е дефинирано в претенция 12, като съединението с формула (Ι-а) е с триклинна кристална форма.

18. Съединение съгласно претенция 17, където R е 2-хлоро, и R¹ и R² са водород, като споменатото съединение е с формула:

19. Съединение с формула (Ι-а) съгласно претенция 18, съдържащо следните пикове в праховата ренгенова дифрактограма:

2-Theta⁰ d стойност интензитет отн.интензитет 9.13 9.686 486.0 0.324 10.38 8.522 198.0 0.132 12.81 6.910 334.0 0.223 15.04 5.890 507.0 0.338 15.92 5.567 153.0 0.102 17.32 5.120 594.0 0.396 18.31 4.845 694.0 0.463 18.58 4.775 282.0 0.188 19.37 4.582 239.0 0.159 20.04 4.431 326.0 0.217 20.81 4.268 864.0 0.576 21.72 4.092 324.0 0.216 22.15 4.013 1500.0 1.000 23.25 3.826 661.0 0.441 24.94 3.570 416.0 0.277 25.64 3.474 516.0 0.344 27.20 3.278 1044.0 0.696 27.59 3.233 506.0 0.337 28.23 3.161 216.0 0.144 28.56 3.125 221.0 0.147

29.44 3.034 208.0 0.139 30.34 2.946 328.0 0.219 30.83 2.900 314.0 0.209 31.77 2.816 259.0 0.173 32.13 2.786 200.0 0.133 32.68 2.740 335.0 0.223 33.04 2.711 276.0 0.184 34.30 2.614 207.0 0.138 34.81 2.577 621.0 0.414 35.29 2.543 244.0 0.163 35.91 2.501 243.0 0.162 36.36 2.471 189.0 0.126 37.08 2.424 412.0 0.275 37.66 2.388 349.0 0.233 38.55 2.335 431.0 0.287 39.09 2.304 321.0 0.214

20. Съединение съгласно претенция 18, в основата си свободно от други полиморфни форми на съединение с формула (1-а).

21. Съединение съгласно претенция 19, в основата си свободно от други полиморфни форми на съединение с формула (1-а).