TWI333944B - Process for preparing (s)-(+)-2-(substituted phenyl)-2-hydroxy-ethyl carbamates - Google Patents
Process for preparing (s)-(+)-2-(substituted phenyl)-2-hydroxy-ethyl carbamates Download PDFInfo
- Publication number
- TWI333944B TWI333944B TW091137385A TW91137385A TWI333944B TW I333944 B TWI333944 B TW I333944B TW 091137385 A TW091137385 A TW 091137385A TW 91137385 A TW91137385 A TW 91137385A TW I333944 B TWI333944 B TW I333944B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- intellectual property
- group
- ministry
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/734—Ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/12—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
- C07C43/14—Unsaturated ethers
- C07C43/178—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
- C07C43/1786—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1333944 五 510152025 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 A7 B7 發明說明(1) 發明簡述 本發明係關於一種製備(S)-(+)-2-(經取代之笨基)_ 2_經基-乙基胺基甲酸酯之新穎方法,以及關於用於本 方法之新穎中間物。本發明進一步關於該胺基曱酸酯之 多晶形式。 發明背景 2-(經取代之笨基)-2-羥基-乙基胺基曱酸酯及其異 構物已揭示於美國專利 US-5,698,588及仍-5,854,283(相當於WO-97/26241)中,其係作為適用於治 療中樞神經系統失調(尤其是抽搐、癲癇、中風、肌肉 痙攣、神經痛及偏頭痛)之化合物。此等化合物於苄基 位置具有不對稱的碳原子’其係為與苯環相鄰之脂族碳 原子。此不對稱的碳原子較佳為S-組態。此等胺基甲 酸醋中之較佳化合物為(S)-(+)-2-(2-氯苯基)-2-羥基-乙 基胺基甲酸酯,該化合物亦稱為RWJ-333369'鹵化的 2-笨基-1,2-乙烷二醇之胺基曱酸酯之此一及類似的光學 純形式已揭示於美國專利US-6,127,412 &US-6,103,759 中 。 此等化合物係藉著使經適當取代之苯基·丨,2_乙烷 二醇與碳酸二甲酯反應而製備,因而生成對應之苯基_ 1,2-乙虎二醇碳酸酯,接著與適合的胺類反應以產生所 生成的胺基甲酸酯之二種位向異構物形式(必須藉管柱 層析分離)。立體異構上之純化合物同樣地係自對掌異 構上之純起始材料開始而製得。此方法產生二種位向異 U33944 A7
5 10 15 經濟部智慧財產局員工消貲合作社印製 20 25 構產物之混合物,其中之—必須移除(此對於產率 面的影響)。二種位向異構最終產物係藉層析分離此 為麻煩的程序(尤其是針對大規模製造而言)。 本發明之目的係提供_種方法,不僅免除此分 驟及不想要的位向異構物之伴隨損失,並且生成高產率 及純度之最終產物(尤其是高對掌物純度)。另一目 提供一種可放大至大生產批量尺寸之方法,為提供—種 使用奋易製造或市售可得之起始材料之方法。又另—目 的為提供-種成本合理且不生成具危險性或不易移除的 副產物之方法。本發明之另—目的係提供-種具有有限 數目純化步驟之方法’尤其是其中部分或全部中間物不需純化之方法。又_目的係提供—種避免過量起始材料 及溶劑之方法。 此等目的得藉由本發明之方法而達成。 藥物(亦稱為活性醫藥成分)可以多晶形式出現。於 幾乎所有情形中,特殊的多晶形式具有不同桎質(相較 於未出現於特殊多晶形式之活性成分或相較於活性成分 之其他多晶形式)。考量到溶解度、安定性、流動性、 易處理性'壓縮性等,性質可不同。此等差異性亦已知 影響由此等成分製得的調配物以及其最終或完成的劑量 形式之性質。許多國家之藥品核准機構需要用於每一藥 品之活性成分的完整特性描述,含多晶形式之鑑定及控 制。倘若存在於完成的產品中,則藥品核准機構需要 性物質之製造商絲毫地控制其合成法,使得個別的多 形式(當存在時)之百分比於批量中及於藥物核准規範
活 曰a -4- 中
1333944 A7 B7 五、發明說明(3 ) - 前後一致。當於人& 曰成法中未受控時,給定的多晶百分比 可能變動,因而料、^ ^ 對/舌性物質及完成的藥品之性質有影 響,使得其不再符合醫藥核准說明書。因此,需要健全 地控制合成法規範及最終產物,尤其是當考b卜致量 5的多晶形式存在時。 許夕活性物質無法顯示多晶現象,且新化學活性成 刀之夕曰曰形式存在不易預測。製程參數之變化可能導致 最終產物中多晶形式存在之改變程度,如上述,這是不 想要的。因此’多晶形式及其特性描述之認識係為欲獲 10 致之高度需求目標。 相當意外地,頃發現(s)_(+)_2_(經取代之笨基)2_ 羥基-乙基胺基甲酸酯係以可分離及特性化之多晶形式 出現。於另一方面,本發明提供可行及可再現的程序以 製備此等多晶形式。 15 發明概述 ''· 本發明係關於一種製備式(1)化合物之方法: OH R1
(I) 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 其中: R為卤素; 25 Rl及R2獨立地為氫或c,·4烷基,視情況以笨基或經取
ifc/rTucN 1333944 A7 B7 五、發明說明(〇 代之笨基取代,其中經取代之苯基具有選自齒素、 c,_4烷基' c,_4烷氧基、胺基、硝基及氰基之取代 基; 其特徵在於 5 (a)使下式之酯類
0P
10 15 (Π) 其中: P為適當的醇保護基團; R為C | _4烧基; 以適當的醋至醇還原劑還原,因而製得下式之醇類 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 20 25
OP
〇>)使式(III)之醇類與下式之羰基化合物反應 入 -6·
女** 谁 A (IV) A7 B7 1333944 五 、發明說明(5) 其中X及γ為適當的脫離基團;且接著與下式之胺類 反應 R1 、R2 (V) 因而製得下式之化合物: 10
OP R
'R2
R1 I 15 (c)移除保護基團P,因而製得式(I)之化合物 於一些情形中’取代基R1、!^2及R3中之一或多者 可具有不對稱碳原子’因而可造成式(I)之化合物以立 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 體異構形式出現。此等立體異構形式意欲涵蓋於本發明 20 之範圍内。 較佳的式⑴化合物為其中R為2-氣,R1及R2為氫 者。 基團P為適當的醇保護基困。較佳的基團p係為 越型。特佳的保護基團P為2-(2-甲氧基)丙基。 25 於本方法之較佳實施例中,式(IV)之羰基化合物係 7- 1333944 A7 B7 五、發明說明(6) 選自1,1’-羰基·二咪唑及氣甲酸苯基酯。 本方法之較佳實施例為其中R3為甲基者。 本方法之另一特佳實施例為其中適當的酯至醇還原 劑係為金屬氫化物或絡合的金屬氫化物者。 本發明之另一方面係關於下式之化合物 0P 三 R1 ,Ν. Ο 10
(VI); 其中R、R1及R2係定義如申請專利範圍第1或2項 且P為適當的羥基保護基團。 於另一方面,本發明係關於一種具下式之化合物 OP 15 ch3oh 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 20 25
^ ^ m /、中R係定義如申請專利範圍第1或2項,且p為適 當的羥基保護基團。 於又另一方面,本發明係關於一種具下式之化合物 OP R- (Π)
1333944 A7 B7 五、發明說明(7) —— 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 20 25 其中R係定義如申請專利範圍第1或2項;R3為CU4 烧基;且P為適當的羥基保護基團。 較佳者為式(IV)、(III)或(II)之化合物,其中P為 2-(2-甲氧基)丙基。 亦較佳者為式(II)之化合物,其中R3為曱基。 於又另一方面,本發明係關於一種製備式(VI)化合 物之方法’其特徵在於製程步驟及概述如上。 於又另一方面,本發明係關於一種製備式(III)化合 物之方法,其特徵在於製程步驟概述如上。 於又另一方面,本發明係關於一種製備式(II)化合 物之方法’其特徵在於製程步驟(d)及概述如下。 本發明進一步提供一種製備式(I)化合物之方法, 其特徵在於製程步驟(d)及(e)概述如下,且製程步驟 (a)、(b)及(c)概述如上。 於另一方面,本發明係關於(S)-(+)-2-(經取代之笨 基)-2-羥基-乙基胺基曱酸酯之多晶形式之存/在。特別 地’本發明係關於2-(2-氣苯基)-2-(2-(2-甲氧基)丙基)_ 乙基胺基曱酸酯之兩種多晶形式。 本發明亦關於製備此等新穎多晶形式之方法。 發明詳述 本發明之主題為製備如上概述之式(I)化合物以及 如上定義及表示之式(II)、(III)、(IV)及(V)中間物。 較佳者係為如此中定義之化合物及中間物,其中R 為2-氯,R1及R2為氫。其中取代基具有後者意義之式 -9- 1333944 A7 B7 五、發明說明(Ο (I)化合物亦稱為’RWJ-333369,,並且可以以下結構式 表示:
Cl ΟΗ
經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 C,_4烧基”係定義為具有1至4個碳原子之直鍵或 10分支鏈的飽和烴基團,例如甲基、乙基、卜丙基、2_丙 基、1-丁基、2-丁基、2-甲基·1-丙基、2-甲基_2_丙基。
Ci-4烷氧基’,係定義為連接氧原子之4烷基基 團,例如甲氧基、乙氧基' 丨丙氧基、2丙氧基、I·丁 氧基、2- 丁氧基及其類似物。 15 經取代之苯基”係為經以上概述的取代基取代之苯 基。較佳地,經取代之苯基具有!、2或3個、取代基。 較佳的取代基為齒素,更佳為氯。 P,如上述’係為適當的羥基保護基團。較佳地, 其應選擇於(II)至(111)之還原程序以及接續的(ΙΠ)至(IV) 20之反應步驟中安定者《較佳的還原程序係以以下概述之 絡合氫化物進行,基團P應對於此等絡合氫化物及依 此之反應產物安定。以絡合氫化物之還原反應需要鹼性 條件,因而基團P不應於此等鹼性條件甲脫離。基團p 較佳應可於酸性條件(應使得胺基曱酸酯官能未分離)下 25移除。特佳者係為於PH約1(或稍高)可移除之保護基 -10- ^44五、 發明說明(9) A7 B7
團P 為: 特別有效者為喊型之基團P。?之實例可提及者 甲氧基曱基醚(MOM):其可製自甲氧基曱基氣或 5甲搭二甲基乙縮醛; 四氫哌喃醚(THP醚),係製自二氫哌喃; 四氫硫哌喃醚,係製自二氫硫哌喃; 經氣取代之四氫呋喃醚,係製自2_氣四氫呋喃; 四氫硫呋喃醚,係製自二氫硫呋喃; 10 1_乙氧基乙基醚,係製自乙基乙烯基醚或1-乙氧基 乙基氣; 訂 h甲基-1-甲氧基乙基醚,係製自甲基乙烯基醚(其 為令人特別感興趣者); 三苯基醚及其適當的衍生物(可製自對應的氣化 15 物); 苄基醚及其適當的衍生物(可製自對應的-漠化物或 蛾化物); 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 4-甲氧基四氫哌喃基醚,係製自5,6_二氫_4_曱氧 基-2H-唆喊; 20 4·子氧基四氫硫哌喃基醚,係製自5,6-二氫-4-甲 氧基-2H-硫嗓喃; 25 再者’使用此等基團p有利的是不會導致非對掌 物之混合物,即無不對稱中心之P基團。於某些情況 下,例如取決於還原劑之本性,特殊的矽烷基醚可用作 -11 1333944 A7 B7 五、發明說明(10) 適當的基® P’尤其是第三丁基二甲基矽烷基 (TBDMS)、三異丙基钱基、三节基魏基及其類似 物。 5 ##(a)~經保護之羥某)·Λ 醇(111) .之製備 根據本發明方法之第一步驟,酯(π)還原為對應的 式(III)醇類係使用適當的醋至醇還原劑而達成。後者可 為金屬氫化物或絡合的金屬氫化物,例如氫化鋰鋁或其 10 衍生物。 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 供此反應用之還原劑為矽烷藥劑,例如三烷基矽 烷、二烷基矽烷、三烷氧基矽烷,且較佳為聚甲基氫矽 氧烷(‘PMHS’K於適合的觸媒存在下ρ後者尤其是過渡 金屬齒化物或羧化物,且後者較佳為羧酸鋅,例如己酸 鋅或其衍生物,更佳為2_乙基己酸鋅(於金屬氫化物存 在下’金屬氫化物係為例如鹼金屬或鹼土金屬'氣化物或 氫化鋁,例如氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣或絡 合的氫化物,例如氫化硼或氫化鋁,尤其是鹼金屬氫化 硼或氫化鋁,例如氫化硼鋰、氫化硼鈉或氫化硼鉀或氫 化銘)。2-乙基己酸鋅與氫化硼鈉之組合最佳地用作觸 媒混合物。此等及類似的還原劑揭示於專利申請案w〇 96/12694 (1995)及 J. Ulman,77je >4/ew6/.c,1999’ 59 第 1頁以下。 25 此製程步驟之反應係於適合的溶劑(例如醚或聚鱗 或烴,尤其是芳族烴)中進行。適合的溶劑之特例包含 -12- 1333944 A7 B7 五、發明說明(1 10 15 經濟邹智慧財產局貝Η消t合作枉印製 20 25 二乙基醚、二丙基醚、二異丙基醚、二丁基醚、二乙二 醇二甲基謎(diglyme)及甲苯。 藉著於分開的反應容器中攪拌藥劑ERS Α及ERS B(ERS=酯還原系統)(市售自Rohm & Haas),可形成還 原劑。ERS A係為NaBH4於四乙二醇二甲基謎中之溶 液’而ERS B則為Zn(羧酸)2*H20,尤其是Zn(2-乙基 己酸)2*H2〇,於四乙二醇二甲基醚中之溶液。ers A及 ERS B較佳係於較高溫度(例如於溫度範圍5〇至90°C, 尤其是70 C )下混合達數分鐘期間(例如3 0分鐘)。接 著’將ERS A與ERS B之混合物添加至酯(η)中,並且 添加ERS C。ERS C係為聚曱基氫矽氧烷。 還原劑亦可於反應容器中原位生成,此特別引人注 目。於此變形中,中間物(11)係於8〇_90°C之升溫下溶解 於適合的溶劑中(較佳為於曱笨中)。首先一整份地添加ERS B,接著亦一整份地添加ERS A。接著,於一小時 内立即添加ERS C,同時控溫且保持於較高溢度下(尤 其是約95°C)。 起始扁桃酸酯(II)係如以下說明製備,且可分離及 視情況純化,並且依此用於還原步驟中。醋(ιι)亦可保 持溶解於製備其之溶劑中且依此用於還原步驟中。 較佳地,經取代之扁桃酸酯(11)為曱基酯。 於本製程步驟之特殊實施例中,起始醋(II)係溶解 於先前反應步驟之溶劑中使用,或者亦可溶於適合的溶 例㈣(例如二-正丁基鍵或較佳為甲苯)。如上 裏備之還制係-整份地添加至溶液卜接著於一 -13- 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 1333944 A7 B7 五、發明說明(丨2) 内添加ERS 於添加ERS C前’可視情況使反應混 合物加熱至90t。接著,提高溫度至90。(:,並且保持 於該溫度下,直到半成品控制顯示轉化率至少99%為 止。反應時間為約1小時。於完成還原反應後,將混合 5 物冷卻至15至20X:,並且首先以曱醇且接著以驗金屬 氫氧化物水溶液(較佳為稍過量之NaOH溶液(例如i 3 莫耳當量,使用30%溶液))小心地水解。 接著,於約50°C下使混合物迴流約1小時,並且 於室溫下分層。於室溫下,以水及飽和NaCl水溶液清 10 洗有機層》 所用之ERS C量係在2至4(特別是2.2至3,較佳 為2.3)莫耳當量ERS C之範圍内。反應通常係於約i 小時後完成。 於完成還原反應後,可以適當的酯(尤其是醋酸乙 15酯)破壞過量ERS C。於添加該酯後,攪拌混合物1小 時’並且藉添加水性鹼溶液(較佳為NaOH或KOH溶液 (例如3 3%))且較佳進一步使用甲醇,於9(rc水解。進 一步處理包含分離有機層以及以水性鹼溶液(例如33〇/〇 之KOH溶液)及水清洗。 20 所生成之甲基酯係為油脂,且必要時可進一步純 化。 步驟(b)_: 2-(莲^戌之苯基)-2_Γ經傜謨之羥基)_乙某胺 基甲酸酯(\^1)之_ g 25 於此步戰中’使式(ΠΙ)之醇與具下式之羰基化合物 -14-
00*7 1333944
五、發明說明(π 反應 5
5 7X 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 20
Λ (IV) 其中X及Υ為適當的脫離基團。較佳地,又或 一較另一者更具反應性。又及γ可為由素尤 或溴’但X及γ較佳為咪唑基基團。倘若χ為函:: 則Υ較佳為醯氧基或烷氧基基團。於後者之情形中, 7)為i甲酸烷基醋或齒甲酸芳基醋。於(IV) =之特殊 芳基基團為苯基及經取代之苯基,例如齒笨基或4 烷基。(IV)之較佳實例為氣甲酸笨基酯或Μ羰基·= 味tr坐。 反應係於適合的溶劑(例如烴(尤其是芳族烴,例如 苯)或醚(例如THF))中進行。反應溫度取決於試劑(IV) 之反應性’但通常為室溫或更低。於使用幾基二 味嗅作為試劑之情形中,反應較佳係於室溫下(即約25 °C)進行。 反應通常於小於1小時後(例如於約1/2小時後)完 成。本發明之反應產物通常未分離;其可以下式表示: 0P
(IV-a) 5 2 -15-
1333944 A7 B7 五、發明說明(14) 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 20 25 其中Y係定義如上,且特別是味唑基團或醯氧基基 園’例如苯氧基或經取代之苯氧基基困。式⑽⑷之令 間物可視為新顆的’且構成本發明額外的特性。較佳的 式(IV-a)之中間物為其_ γ為咪唑_丨_基者。 先前反應之產物’即式(IV-a)之中間物,通常未分 離,且立即地與以上指出的式(v)之胺反應。較佳的胺 為氨’但其亦可為敍鹽。於該情形下,氨或録鹽係於水 ^媒介中’並且於室溫下添加至中間物之溶液當於水性媒介中使用(V)時,建議激烈㈣,因為 兩相系統之緣故。於數小時後(尤其是約4小時後)終止 反應》分離有機相’並且可視情況分離及純化產物。且 有產物(VI)轉於其中之有機相亦可用於接續的反應步 驟中。 ⑷.2-(經取乙基胺[审醋陆“、 之製備 此反應涉及經基官能之去保護作用且取決於基團p 之本性。 於P為2-曱氧基_2_丙基之情形中,藉添加適當的 酸(例如氫氯酸)進行移除。 於較佳實施例中’產物(VI)係溶解於先前步驟之溶 劑中使用。伴隨搜拌,添加水及濃氫氯酸。已數分鐘 後反應幾乎凡成,且最終產物⑴開始沉殿。使反應 混合物攪拌若干時間’尤其是約4小時因為依此方式 -16_
、發明說明 :較妥善地過濾最終產物。接著,滤出及清洗最終產 可自適合的溶劑,例如醇(例如曱醇),使最終產物 ()再結晶(較佳伴隨添加酸化的水)。 起_渔材斜 藉以下方法可製得起始材料(11),其特徵在於 (d)進行具下式之經適度取代的扁桃酸之酯化反應:
OH 10
COOH m _), 因而製備具下式之對應酯類 15
COOR3 經濟部智慧財產局貝X.消費合作社印製 20 (DO 其中於(VIII)及(IX)中,R及R3係定義如上,且R 較佳為2-氣及/或R3較佳為曱基;及 (e)以適合的試劑處理酯以生成羥基保護基團,因而 製備具下式之中間物 5 2
COORJ (Π) -17-
1333944 A7 B7 五、發明說明(16) 其中R及P係定義如上。 S旨(IX)係與可引入羥基保護基團之適當藥劑反應。 5 較佳的藥劑為2-曱氧基丙烷》 另外’可轉換以上步驟之順序,即可引入羥基保護 基團且接著形成醋。 盘驟(d):經取代之扁桃酸酯(1幻之_借 10 根據本反應步驟,起始酸係於酯(IX)衍生之醇中反 應。通常係使用C1 _4烷醇’較佳為甲醇,因而生成對 應之Cm烧基酯或較佳為(viii)之曱基醋。 反應較佳係以過量強酸(較佳為氫卣酸,例如 HC1),尤其是以i_4莫耳當量(較佳以2.5莫耳當量)之 15濃HC1進行。反應亦以催化量之硫酸或亦以SOCl2進 行。於後者之情形中’反應稍放熱,故需要適-當的控溫 措施。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 反應較佳係於室溫下或稍升溫下進行,較佳不超過 約30°C。反應時間通常小於約1小時,例如約3〇分 20 鐘。所生成的酯(ιχ)通常為油性化合物,其係依此用於 接續的製程步驟中。於較佳實施例中,酯(Ιχ)係保持於 製備其之溶劑中,且進一步溶解於此溶劑中使用。 竟.興(e) 經羥基保謨取代之扁桃酸酯(II)之絮備 25 此步驟之反應條件取決於保護基困P之本性。 •18- 1333944 A7 B7 π敉佳貫施例中 Τ乳丞-1·丙基(係衍生 W ^ W ” 1一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印t -19-
五、發明說明(17) 2-甲氧基丙烯)^後者係溶解於適合的溶劑中,尤其是 心解於進行其他反應步驟之溶劑中。將此溶液添加於中 間物(IX)於適合溶劑中之溶液(係已藉添加氫氣酸,尤 其是藉添加氣態氫氣酸於溶液上而酸化)。ρΗ較佳應低 於例如pH 1 -2。中間物(IX)之溶劑較佳應與溶解2_甲氧 基丙烯者相同,且更佳地應與用於其他反應步驟中之溶 劑相同。 反應係於小於1小時後完成,通常為半小時内。 根據本發明之方法生成高產量及純度之最終產物 ⑴’並且可放大至製造尺寸批量。纟方法之特殊方面 為其使得帶有Μ基官能之碳原子上的不對稱中心之立體 匕予疋整性絲毫無損,意即本發明顯示可忽略的(或無) 外消旋作用β •… 本方法(含製備起始材料之步驟)之許多中間產物可 經分離’且必要時,於進一步於下一步驟使用,前可進一 2純化。另外,所有製程步驟(必要時亦包含製備起始 :料之步驟)可於相同溶劑令進行,意即不需分離及視 月/兄純化令間產物。於後者之情 ^ 月形中,於一或多個反應 步驟期間蒸除一些溶劑或添加一些是有利的。本方法一 _實施㈣之適合的㈣為芳族烴’較佳為甲苯。於 ::實施某些步辣且於其他溶劑中實施另外步驟是 遠二:劑中實施整個方法具有特殊的優點,即方法 遠較簡單且可更快地進行’而不需吾棄或回收溶劑此 1333944 A7 B7 五、發明說明(18) ' 於經濟上及自環境方面有利的。 多晶形 本發明進一步關於式⑴化合物之新穎的結晶結 5構其中R為2-氣,R1及R2為氫,該化合物於以下稱 為化合物(I-a)。 化合物(I-a)之結晶形式可藉著自適合的有機溶劑使 化α物(I a)再結晶而製備。取決於再結晶程序,可製得 形式A或者形式 10 化合物(Ka)之一結晶形式稱為,形式A,,且係藉著 自適合的溶劑使化合物(I_a)再結晶而製備。此再結晶程 序之溫度係保持低於60〇c,尤其是低於5〇t>適合的 溶劑為其中式(I-a)化合物於較高溫下溶解且於較低溫 (例如於溫度低於20。(:,或低於i(TC,或甚至低於〇χ: 15或_10°C)下相對難溶者。適合的溶劑為較低碳的烷醇 類’即C, _4烷醇,尤其是甲醇。 - 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 费 合 作 社 印 製 於一具體實施例中,化合物(I_a)係藉著於甲醇中加 熱或迴流或藉著於較低碳的烷醇中加熱而溶解。混合物 之溫度應不容許超過60°c «接著,使溶液冷卻(較佳為 20緩慢地’例如僅藉著使溶液冷卻)。於溫度為约5(Γ(: 下,再結晶作用已開始。於室溫下攪拌混合物丨5 2〇小 時’同時添加水酸化。較佳以強酸(例如氫氣酸或類似 的酸)使水酸化至pH值為3至4,尤其是約pH 3 5。使 混合物進一步冷卻至約0至lot:(尤其是至約5。〇,並 25 且於該溫度下攪拌持續期間(例如約1小時接著過遽 -20- 1333944 A7 B7 五、發明說明(19) 及乾燥結晶的最終產物。 本發明之另一方面係關於主要為形式A之化合物 (I-a)。本發明特別地關於以主要含形式A之多晶混合 物出現之化合物(I-a)。更特別地,本發明係關於以含有 5至少90%(或更多)形式A,更特別為9〇%(或更多)形式 A,又更特別為99%(或更多)形式a之多晶混合物出現 之化合物(I-a)。 因此,上述之式(I-a)化合物之再結晶作用生成新穎 的(I-a)結晶形式,在此稱為’形式a,。 10 形式A之混合物具有特殊的結晶形式,及單斜結 晶形式。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物(I-a)之一結晶形式稱為,形式B,,且係藉著 自適合的溶劑使化合物(I_a)再結晶而製備。此再結晶程 序之溫度係為超過6(TC,尤其是超過7〇t。適合的溶 15劑為其中式(〗-a)之化合物於較高溫下溶解且於較低溫 (例如於溫度低於2(TC,或低於1(rc,或甚支低於〇τ 或-10。〇下_難溶者。適合的溶劑為較低碳的院醇 類,例如C:3·4烷醇,尤其是丙醇(正丙醇或2丙醇卜其 他適合的溶劑為醋類(例如醋酸乙醋)或類似的溶劑或其 2〇具較低彿點由化烴(例如三氣甲烧或二氣甲烧)之混合物 (其為較佳)。於此情形中,較佳地,首先使起始材料溶 解於醋酸乙酷t,之後添加卣化烴。相對於醋酸乙醋體 積,所用之鹵化烴的雜精為約/、 m u >工〜胚w苟约五倍(v/v),體積比較佳 係在約1:2[約1:5之範圍内,例如可為約1:3(醋酸乙 25酯:鹵化烴)。又其他適合的溶劑為多元醇,尤其 -21- 1333944 A7 B7 五、發明說明(2〇 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消费合作杜印製 20 25 醇類,例如乙二醇(為較佳)或丙二醇、丁二醇及其類似 物。可添加水,尤其是使用多元醇作為溶劑之情形。倘 若添加水,則可以適合的強酸(例如氫氣酸)使其酸化至 低pH值,例如於pH 2-5之範圍内之pH’例如約pH 3 之pH。可添加各種用量之水。例如於使用乙二醇或類 似的二醇之情形中,二醇與添加的水之體積比係於約 1:1至約1:8之範圍内,或i:2至1:5,例如約1:4(二 醇:水,v/v)。 於一具體實施例中,化合物(I_a)係藉著於2丙 醇、醋酸乙酯或醋酸乙酯/二氯尹烷混合物(更佳為醋酸 乙酯/二氣甲烷之1:3混合物)中加熱或迴流而溶解。接 著’使溶液冷卻’同時使所欲的產物結晶。 此程序亦可用以轉化形式A為形式B,即於以上 程序中藉著以形式A替代化合物(i_a)。 藉著於60分鐘期間内加熱形式a至13〇(>c(DSC試 驗)’亦可製得為三斜晶體之高純度形式的形式B。 本發明之另一方面係關於主要為形式B之化合物 (I-a)。本發明特別地關於以多晶混合物(主要含形式B) 出現之化合物(Ι-a)。更特別地,本發明係關於以含有至 少90%(或更多)形式B,更特別為9〇%(或更多)形式 BA,又更特別為99%(或更多)形式B之多晶混合物出 現之化合物(I-a)。 式⑴化合物之新穎的結晶形式可藉其個別的x_射 線粉末繞射圖案描繪特性(使用適當的粉末繞射儀,尤 其是使用實例中概述的方法)。 -22- :决I ^i^XTC\A 4 *a 44 Ο 1 Λ V mi 八你、 ,於另一方面,本發明提供-種製備式(I-a)化合物之 形式A或主要為形式A之式(I_a)化合物之方法,該方 法包含使式(I_a)之化合物溶解於適合的溶财加執該 溶劑至低於⑽且高⑤5〇ΐ之溫度,並且接著使該溶 液冷卻。適合的溶劑為醇類,尤其是Cm烷醇,較佳 為甲醇於本方法之一特殊實例中,使受熱的溶液冷卻 直到初晶出現為止,尤其是使溶液冷卻至約50。(:,使 初晶出現,接著進一步冷卻(尤其至室溫卜 於另一方面,本發明提供—種製備式(Ia)化合物之 ⑺形式B或主要為形式B之式(I a)化合物之方法,該方 法包含於6(TC(或更高),尤其是贿(或更高)之溫度下 自適合的溶劑中使式(I_a)之化合物再結晶。適合的溶劑 為例如較低碳的醇類,尤其是c34烷醇,尤其是丙 醇。其他適合的溶劑為醋酸乙酯或其具較低沸點鹵化烴 15 (例如二氣甲烷)之混合物。 以下實例將更詳細地說明本發明,且意欲-闡明本發 明,而不受限於此。 實例 20 (s)-(+l--2-(2-氣苯某)·2-羥基-乙基-胺某甲酸酯(化合物 (I-a))之製備 實例1 (S)-(+)_-2-氯扁桃酸甲篡酷(中間物1) 25 將(sM+)-2-氣扁桃酸(100克,535.9毫莫耳)於室 -23- 1333944 A7 五、發明說明(22 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 25 溫下溶解於甲醇(553 〇克)中。於冷卻至1〇±5t>c後於 备液上引入氣化氫氣體(553克)3〇分鐘,維持溫度低 於25±5。(:。此反應及接續反應期間之後接著進行HPLC於20±5 C下添加原曱酸三甲醋(62.6克,589.5 毫莫耳)至無色至淡黃色溶液(於相同溫度下攪拌分 鐘)。之後’儘快地於真空中(4〇±5l,4〇±1〇毫巴)移除 溶劑及氣化氫氣體。以曱笨(13〇克)稀釋油性殘餘物, 並且儘快地再度於真空中移除溶劑。添加曱苯(261 克),接著使溶液冷卻至1 5±5。實例2 氪扃桃酿甲萁中間物2) 於溶液上5丨入氯化氫氣體(〇·55克,15毫莫耳)(pH 值自3降至“2)。於第二燒瓶,,使2甲氧基·丙烯 ( 克108丨.7宅莫耳)於20±5。〇下溶解於.甲笨(〗2〇 克)中,並且於溫度範圍25±Vc添加以上預製的中間物 1 /合液(約30分鐘)於完成添加後,攪拌混合物分 鐘。添加三乙基胺(14·〇克,138 3毫莫耳)至無色至淡 κ色/合液中於至溫下授拌5分鐘,並且以甲笨(4〇2 克)稀釋(ρ㈣,若否,則添加三乙基胺)。以水(lxl50 克)、碳酸氫納水溶液(5%,lxl50克)及飽和氯化㈣ 溶液(lxlSO克)清洗。以硫酸納(約65克)乾燥過濾, 並且於真空中移除約86克甲苯,生成中間物2。 24- 1333944 A7 B7 五、發明說明(23) 實例3
Hg-氣苯基)-2-(2-(2-甲氧基)丙某)-λ醢f中間物3) 首先添加 VenpureTM ERS B(13.0克),其次 VenpureTM ERS A(13.0克),並且於45分鐘内使混合物 5加熱至85±5 。溶液外觀自透明轉變為稍渾濁《將 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
VenpureTM ERS c(73 9克,約1239 4毫莫耳)滴入溶液 中,依此方式溫度為95±5。(:(約45分鐘,延遲放熱反 應開始是可能的)。反應係於滴入終點(亦以混合物中之 額外的乳白至灰色(來自鋅)外觀表示)後15分鐘完成。 10 若否,則直接添加額外7.0克之每一 VenpureTM ERS B 及Venpurew ers A,並且加熱全體直到轉化完成為 止。使溶液冷卻至15±5°C ’並且添加甲醇(30克)(氫氣 放出)。逐滴添加水性氫氧化鈉溶液(3〇%,238.0克), 同時保持溫度低於20°C(約30分鐘,超過25〇c,可觀 15察到激烈發泡)。於添加完成後,將兩相混合物加熱! 小時至50±5 C,並且於此刻溶解先前形成的沉殿物。 於冷卻至室溫後進行相分離,並且以水(1χ2〇〇克)及飽 和氣化鈉水溶液(1x200克)清洗無色有機相。以硫酸鈉 (約65克)乾燥、過濾,並且於真空中移除約18〇克溶 20 劑’生成中間物3之溶液。 實例4 基)-2-(2:(2-甲氧基 1 丙基(中 間物5) 於溫度範圍為25±5艽下,於30分鐘内將^ •25- 1333944 五、發明說明(24 一咪唑(丨03.8克,641 4毫莫耳)(於180克甲笨中)之淤 漿添加至實例3之溶液t。接著完成轉化為1-咪唑基_ 1 ·0(2-氣笨基)-2-(2-(2-甲氧基丙基))_乙氧基羰基(中 間物4)。添加甲苯(2〇〇克)及氫氧化銨水溶液(25〇/〇, 364克)。於室溫下3小時激烈攪拌後進行相分離, 並且以水(Ix200克)及飽和氣化鈉水溶液(1x200克)清洗 含中間物5之有機相。 實例5 10 _化合物q-a)之劁備 將水(160克)及濃氫氯酸(39克)水溶液添加於上述 製備之含中間物5之有機相中,產生pH值<1.〇。當於 至溫下搜拌5分鐘後,化合物(i_a)開始沉澱。於4小時 後,渡出產物,以水(3x75克)及曱笨(3x44克)清洗濾 15餅。於乾燥(50土5°c ’ 40±10毫巴)後,製得96.9克化合 物(I-a)(純度99.8% ’藉HPLC檢驗為99.0%,,允許誤差 藉對掌性HPLC測定為>99.9%,444.8毫莫耳,總產率 83.0%)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 實例6 化合物(I-a)之形式A之_傷 使先前實例之材料懸浮於曱醇(115克)中,並且於 加熱至迴流後’使形成的溶液熱過濾,冷卻至室溫,以 及於此溫度下攪拌15-20小時。添加含有濃氫氯酸(約 25 13毫克,溶液之pH值為3.7±0_2)之水(577克)。使混 -26- 1333944 A7 五、發明說明(25 合物冷卻至5±5t:,於相同溫度下攪拌2小時且接著 過濾。以水(3x30克)清洗濾餅。於乾燥(50±5°C,50±10 毫巴)後,製得93.0克化合物(I_a)之形< A(純度 檢驗為99.7%,ee >99.9%,430.0毫莫耳,總產 5率80·2%),為無色針狀物》 實例7 藉AJr_X._射I繞射儀測定客異裉戎 樣品製備 10 將0.5至1克樣品溫和地壓製於粉末樣品容器中 俾製得輪廓清楚的平滑表面。 設備 使用具有自動發散狹縫及二級單色儀(或等同設備) 15之電腦控制之粉末繞射儀系統APD1700(Phipiis)。 記錄條件 經濟部智慧財產局貝工消f合作社印製 20 25 銅輻射:Κα1=0.15406 且 κα2=0.15444 毫微米 電壓:40 kV 電流:3 0毫安培 發散狹縫:自動 接收狹縫:0.1° Cu-Kal xe比例計數器用之石墨二級單色儀 自15° 2Θ開始計數,並且以〇 〇2。⑼逐步進展 至 -27- A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1333944 五、發明說明(26) 40° 2Θ。每一間隔之計數時間為3秒,且總記錄時間為 2小時5 0分鐘。 可藉X-射線繞射圖案描繪式(I-a)化合物之形式 A,其係包含列於實例之表1中之主要波峰。 5 可藉X-射線繞射圖案描繪式(II)化合物之形式B, 其係包含列於實例之表2中之主要波峰。 表1.形式A之粉末X-射線繞射峰
10 形式A
角度 d值 強度 (2-0°) (埃) (Cps) % 9.217 9.58681 4610 100.0 10.506 8.41395 108 2.3 14.954 5.91952 986 21.4 17.375 5.09990 1501 32.6 18.435 4.80892 3287 71.3 20.028 4.42979 884 -19.2 20.720 4.28343 286 6.2 21.045 4.21801 2535 55.0 22.205 4.00026 80.1 1.7 23.257 3.82165 1248 27.1 24.954 3.56544 494 10.7 25.715 3.46166 1776 38.5 26.093 3.41233 684 14.8 27.379 3.25489 3953 85.8 27.689 3.21908 954 20.7 29.339 3.04172 163 3.5 30.134 2.96333 517 11.2 31.480 2.83961 129 2.8 31.780 2.81347 310 6.7 -28- 1333944 A7 B7 五、發明說明(27) 32.139 2.78287 113 2.4 32.880 2.72180 318 6.9 33.097 2.70446 337 7.3 34.664 2.58570 479 10.4 35.170 2.54967 972 21.1 35.500 2.52667 464 10.1 35.995 2.49305 109 2.4 36.700 2.44679 250 5.4 36.958 2.43029 374 8.1 37.314 2.40791 1034 22.4 38.349 2.34527 408 8.9 39.222 2.29508 161 3.5 39.683 2.26945 310 6.7 實例8 化金_物(1-3)之形式b之劁備 的 藉加熱至迴流,使5·〇克(19·0毫莫耳)粗製 RWJ-333369(多晶形A)溶解於4.75克之2-丙醇中。於 30分鐘内使此溶液冷卻至室溫’藉此使物質結晶。於4 C下額外攪拌1小時後,濾出產物,並且於j〇〇c及2〇 明 毫巴下乾燥8小時。產量:4.0克(15.2毫莫耳)之多 形式B。 經濟部智慧財產局員工消费合作杜印製 10 表2 2-Θ 9.13 10.38 12.81 15.04 d值 9.686 8.522 6.910 5.890 強度 486.0 198.0 334.0 507.0 相對強度 0.324 0.132 0.223 0.338 -29- 1333944 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(28) 15.92 5.567 153.0 0.102 17.32 5.120 594.0 0.396 18.31 4.845 694.0 0.463 18.58 4.775 282.0 0.188 19.37 4.582 239.0 0.159 20.04 4.431 326.0 0.217 20.81 4.268 864.0 0.576 21.72 4.092 324.0 0.216 22.15 4.013 1500.0 1.000 23.25 3.826 661.0 0.441 24.94 3.570 416.0 0.277 25.64 3.474 516.0 0.344 27.20 3.278 1044.0 0.696 27.59 3.233 506.0 0.337 28.23 3.161 216.0 0.144 28.56 3.125 221.0 0.147 29.44 3.034 208.0 0.139 30.34 2.946 328.0 0.219 30.83 2.900 314.0 0.209 31.77 2.816 259.0 0.173 32.13 2.786 200.0 0.133 32.68 2.740 335.0 0.223 33.04 2.711 276.0 0.184 34.30 2.614 207.0 0.138 34.81 2.577 621.0 0.414 35.29 2.543 244.0 0.163 35.91 2.501 243.0 0.162 36.36 2.471 189.0 0.126 37.08 2.424 412.0 0.275 37.66 2.388 349.0 0.233 38.55 2.335 431.0 0.287 39.09 2.304 321.0 0.214 -30-
Claims (1)
1333944 : 六、申請專利範圍 專利申請案第91 137385號 ROC Patent Appln. No.91 137385 修正後無割線之申請專利範圍中文修正本_附件(三) Amended Claims in Chinese - Encl.flir (民國99年04月09日送呈) (Submitted on April 9, 2010) 1. 一種製備下式化合物之方 法 PH R1 ήψ補充 R- [Γ^γΛ^° Ο ΥΝ' 其中: R為鹵素; R1及R2獨立地為氫; 其特徵在於 (a)使下式之酯類 0P
訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中: P為經CN6烷氧基取代之Ci.6烷基; R3為C1.4烧基; 以適當的酯至醇還原劑還原,因而製得下式之醇 類: 0P
-31 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 3 44 9 3 六 A8 B8 C8 — ___D8__ 申請專利範圍 (b)使式(III)之醇類與下式之羰基化合物反應 0 x人Y. (IV) 其中X及Y為咪唑基;且接著與下式之胺類反應 R1 Η- \r2 (V) 因而製得下式之化合物: ?p R1
(VI); 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (C)移除保護基團P,因而製得式(1)化合物。 2. 如申請專利範圍第i項之方法,其中R為2-氯,Rl 及R為氮。 3. 如申請專利範圍帛i或2項之方法,其中該醇保護 基團係選自2-(2-曱氧基)丙基。 4·如申請專利範圍第i或2項之方法,其中式⑺之幾 基化合物係選自二咪唑基羰基、芳基或經取代之 -32 - 1333944 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 基之鹵曱酸酯。 5. 如申請專利範圍第1或2項之方法,其中R3為曱 基。 6. 如申請專利範圍第1或2項之方法,其中該適當的 酯至醇還原劑係為金屬氫化物或絡合的金屬氫化 物。 7. —種式(I-a)化合物:
,其特徵在於式(I-a)化合物係為單斜結晶形式, ,其具有以下之X-射線粉末繞射峰: 角度 d值 強度 (2-θ°) (埃) (Cps) % 9.217 9.5868 1 4610 100.0 10.506 8.41395 108 2.3 14.954 5.91952 986 21.4 17.375 5.09990 1501 32.6 18.435 4.80892 3287 71.3 20.028 4.42979 884 19.2 20.720 4.28343 286 6.2 21.045 4.21801 2535 55.0 22.205 4.00026 80.1 1.7 23.257 3.82165 1248 27.1 24.954 3.56544 494 10.7 25.715 3.46166 1776 38.5 -33 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐)
1333944 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 26.093 3.41233 684 14.8 27.379 3.25489 3953 85.8 27.689 3.21908 954 20.7 29.339 3.04172 163 3.5 30.134 2.96333 517 11.2 31.480 2.83961 129 2.8 31.780 2.81347 310 6.7 32.139 2.78287 113 2.4 32.880 2.72180 318 6.9 33.097 2.70446 337 7.3 34.664 2.58570 479 10.4 35.170 2.54967 972 21.1 35.500 2.52667 464 10.1 35.995 2.49305 109 2.4 36.700 2.44679 250 5.4 36.958 2.43029 374 8.1 37.314 2.40791 1034 22.4 38.349 2.34527 408 8.9 39.222 2.29508 161 3.5 39.683 2.26945 310 6.7 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8.如申請專利範圍第7項之化合物,其係不含式(I-a)化 合物之其他多晶形式。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP01205097 | 2001-12-21 | ||
US41808402P | 2002-10-11 | 2002-10-11 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW200405809A TW200405809A (en) | 2004-04-16 |
TWI333944B true TWI333944B (en) | 2010-12-01 |
Family
ID=26077052
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW091137385A TWI333944B (en) | 2001-12-21 | 2002-12-20 | Process for preparing (s)-(+)-2-(substituted phenyl)-2-hydroxy-ethyl carbamates |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP1461309A1 (zh) |
JP (1) | JP4610899B2 (zh) |
KR (1) | KR20090097966A (zh) |
CN (1) | CN100457723C (zh) |
AR (1) | AR038055A1 (zh) |
AU (3) | AU2002358806B2 (zh) |
BG (1) | BG108759A (zh) |
BR (1) | BR0215237A (zh) |
CA (2) | CA2681964A1 (zh) |
CZ (1) | CZ2004718A3 (zh) |
EE (1) | EE05381B1 (zh) |
HR (1) | HRP20040557A2 (zh) |
HU (1) | HUP0402491A2 (zh) |
IL (3) | IL162405A0 (zh) |
MX (1) | MXPA04006135A (zh) |
MY (1) | MY142415A (zh) |
NO (1) | NO20043105L (zh) |
NZ (1) | NZ533592A (zh) |
PL (1) | PL370977A1 (zh) |
SK (1) | SK2572004A3 (zh) |
TW (1) | TWI333944B (zh) |
WO (1) | WO2003053916A1 (zh) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7767843B2 (en) * | 2006-03-02 | 2010-08-03 | Apotex Pharmachem Inc. | Process for the preparation of phenylcarbamates |
AU2007307029A1 (en) * | 2006-10-06 | 2008-04-17 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Novel crystal of (S)-(+)-2-(2-chlorophenyl)-2-hydroxy-ethyl carbamate |
US20090105498A1 (en) * | 2007-10-18 | 2009-04-23 | Porstmann Frank | Improved process for preparing 2-(substituted phenyol)-2-hydroxy-ethyl-carbamates |
US8609849B1 (en) | 2010-11-30 | 2013-12-17 | Fox Chase Chemical Diversity Center, Inc. | Hydroxylated sulfamides exhibiting neuroprotective action and their method of use |
RU2014124029A (ru) * | 2011-12-27 | 2016-02-20 | Байо-Фарм Солюшнс Ко., Лтд. | Фенилкарбаматные соединения для применения в облегчении или лечении боли и невропатической боли |
KR102421006B1 (ko) * | 2016-05-19 | 2022-07-14 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 두통의 예방학적 치료를 위한 카바메이트 화합물의 용도 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR5671M (zh) * | 1965-04-23 | 1968-01-02 | ||
US5504108A (en) * | 1990-01-12 | 1996-04-02 | The Ohio State University Research Foundation | Optically pure 4-aryl-2-hydroxytetronic acids |
JP3010497B2 (ja) * | 1990-05-31 | 2000-02-21 | チッソ株式会社 | 光学活性α―ヒドロキシエステル類の製造方法 |
CN1091087C (zh) | 1994-10-19 | 2002-09-18 | 弗门尼舍有限公司 | 制备醇的方法 |
US5698588A (en) | 1996-01-16 | 1997-12-16 | Yukong Limited | Halogen substituted carbamate compounds from 2-phenyl-1,2-ethanediol |
WO2001040168A1 (fr) * | 1999-11-29 | 2001-06-07 | Mitsubishi Rayon Co., Ltd. | Derive d'acetalsulfonate, son procede de fabrication et obtention d'un derive d'oxyde styrene |
-
2002
- 2002-12-19 IL IL16240502A patent/IL162405A0/xx unknown
- 2002-12-19 SK SK257-2004A patent/SK2572004A3/sk unknown
- 2002-12-19 WO PCT/EP2002/014843 patent/WO2003053916A1/en active Application Filing
- 2002-12-19 BR BR0215237-1A patent/BR0215237A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-12-19 NZ NZ533592A patent/NZ533592A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-12-19 CN CNB028281128A patent/CN100457723C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-19 KR KR1020097016975A patent/KR20090097966A/ko active Application Filing
- 2002-12-19 CA CA002681964A patent/CA2681964A1/en not_active Abandoned
- 2002-12-19 CA CA2471485A patent/CA2471485C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-19 EE EEP200400098A patent/EE05381B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-12-19 PL PL02370977A patent/PL370977A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-12-19 EP EP02793127A patent/EP1461309A1/en not_active Ceased
- 2002-12-19 CZ CZ2004718A patent/CZ2004718A3/cs unknown
- 2002-12-19 EP EP20100174144 patent/EP2248799B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-19 JP JP2003554633A patent/JP4610899B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-19 MX MXPA04006135A patent/MXPA04006135A/es active IP Right Grant
- 2002-12-19 HU HU0402491A patent/HUP0402491A2/hu unknown
- 2002-12-19 AU AU2002358806A patent/AU2002358806B2/en not_active Expired
- 2002-12-20 MY MYPI20024814A patent/MY142415A/en unknown
- 2002-12-20 TW TW091137385A patent/TWI333944B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-12-23 AR ARP020105084A patent/AR038055A1/es unknown
-
2004
- 2004-06-08 IL IL162405A patent/IL162405A/en active IP Right Grant
- 2004-06-11 BG BG108759A patent/BG108759A/bg active Pending
- 2004-06-16 HR HR20040557A patent/HRP20040557A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2004-07-20 NO NO20043105A patent/NO20043105L/no not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-09-04 AU AU2009212987A patent/AU2009212987A1/en not_active Withdrawn
-
2011
- 2011-04-08 AU AU2011201613A patent/AU2011201613A1/en not_active Abandoned
- 2011-07-06 IL IL213960A patent/IL213960A0/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO20043105L (no) | 2004-07-20 |
CA2681964A1 (en) | 2003-07-03 |
IL162405A (en) | 2011-08-31 |
EE05381B1 (et) | 2011-02-15 |
CZ2004718A3 (cs) | 2004-12-15 |
BR0215237A (pt) | 2004-11-16 |
IL162405A0 (en) | 2005-11-20 |
WO2003053916A1 (en) | 2003-07-03 |
AU2011201613A1 (en) | 2011-04-28 |
EE200400098A (et) | 2004-10-15 |
EP1461309A1 (en) | 2004-09-29 |
CN1620425A (zh) | 2005-05-25 |
HRP20040557A2 (en) | 2005-04-30 |
JP2005513126A (ja) | 2005-05-12 |
HUP0402491A2 (hu) | 2005-04-28 |
CA2471485C (en) | 2011-05-24 |
AU2009212987A1 (en) | 2009-10-01 |
AU2002358806A1 (en) | 2003-07-09 |
PL370977A1 (en) | 2005-06-13 |
MXPA04006135A (es) | 2004-11-01 |
JP4610899B2 (ja) | 2011-01-12 |
CN100457723C (zh) | 2009-02-04 |
AU2002358806B2 (en) | 2009-09-10 |
CA2471485A1 (en) | 2003-07-03 |
MY142415A (en) | 2010-11-30 |
BG108759A (bg) | 2005-03-31 |
AR038055A1 (es) | 2004-12-22 |
IL213960A0 (en) | 2011-08-31 |
EP2248799B1 (en) | 2015-05-20 |
TW200405809A (en) | 2004-04-16 |
EP2248799A1 (en) | 2010-11-10 |
SK2572004A3 (sk) | 2005-02-04 |
KR20090097966A (ko) | 2009-09-16 |
NZ533592A (en) | 2006-05-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6731990B2 (ja) | α,ω−ジカルボン酸末端ジアルカンエーテルを調製するためのプロセスおよび中間体 | |
CZ302384B6 (cs) | Zpusob prípravy chloridu cyklopropylkarboxylové kyseliny | |
EP2133322A1 (en) | Process of preparing derivatives of 1-(2-halobiphenyl-4-yl)-cyclopropanecarboxylic acid | |
EP2526080B1 (en) | New processes for producing benzophenone derivatives | |
US9771317B2 (en) | Process for preparing lacosamide and related compounds | |
US6730803B2 (en) | Synthetic intermediate for epothilone derivative and production method thereof | |
TWI333944B (en) | Process for preparing (s)-(+)-2-(substituted phenyl)-2-hydroxy-ethyl carbamates | |
EP2349976A1 (en) | A process for producing (s)-3-ý(1-dimethylamino)ethyl¨phenyl-n-ethyl-n-methyl-carbamate via novel intermediates | |
JP2020063196A (ja) | 5,5’−メチレンジサリチル酸の製造方法 | |
CA2648554C (en) | Shortened synthesis using paraformaldehyde or trioxane | |
EP3558952B1 (en) | Method for the manufacturing of delmopinol and of its intermediates | |
JP2002003428A (ja) | 水および有機溶媒を使用しない条件下でのグリシジルエーテル化合物の合成方法 | |
JP2006028154A (ja) | 光学活性化合物の製造方法 | |
JP6030752B2 (ja) | オキセタン−3−イルメタンアミンの製造方法 | |
CN101973897B (zh) | 一种合成阿戈美拉汀中间体2-(7-甲氧基萘-1-基)乙胺的方法 | |
JP2001158760A (ja) | フマル酸モノアルキルエステルおよびそのナトリウム塩の製造法 | |
JP2005002001A (ja) | 高純度アダマンチル系化合物の製造方法 | |
JP4540197B2 (ja) | (e)−3−メチル−2−シクロペンタデセノンの製造法 | |
WO2000017139A1 (fr) | Procedes de production d'alcools | |
JP4745655B2 (ja) | 5−ノルボルネン−2−カルボン酸およびそのエステルの製造方法 | |
JP2002527500A (ja) | 光学活性シクロヘキシルフェニルグリコール酸及びそのエステル | |
TW436474B (en) | Process for the preparation of isopropyl-methyl-[2-(3-n-propoxyphenoxy)ethyl]amine | |
TW584624B (en) | Method for preparing cyclohexane carboxylic acids | |
WO2011072703A1 (en) | Process for the preparation of o-desmethyl-venlafaxine and salts thereof | |
KR100968576B1 (ko) | 2-아실-3-아미노-2-알케노에이트의 제조방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees |