BG107284A

BG107284A - Заместени пиролопиридинонови производни полезни като инхибитори на фосфодиестераза

Info

Publication number: BG107284A
Application number: BG107284A
Authority: BG
Inventors: Zhihua Sui; Jihua Guan; Weiqin Jiang; James LANTER; Mark Macielag
Original assignee: Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc.
Priority date: 2000-05-17
Filing date: 2002-11-18
Publication date: 2003-07-31
Also published as: HRP20020911A2; DE60106252D1; WO2001087882A2; HUP0302226A2; CN1441801A; PL363150A1; ZA200210114B; HRP20020911B1; SK17132002A3; PT1296981E; US6818646B2; US20020010183A1; CA2409743C; CN1280291C; JP2003533524A; ES2230316T3; IL152872A; NZ522732A; RU2267490C2; AU6117801A

Abstract

Изобретението се отнася до нови пиролопиридинонови производни с формула или до фармацевтични състави, които ги съдържат, и до използването им за лечение на сексуална дисфункция.

Description

ЗАМЕСТЕНИ ПИРОЛОПИРИДИНОНОВИ ПРОИЗВОДНИ ПОЛЕЗНИ КАТО ИНХИБИТОРИ НА ФОСФОДИЕСТЕРАЗА

Заявката използва приоритет на Заявка на САЩ 60/204,646, подадена на 17 май 2000, и съдържанието е включено в литературата на изобретението.

Област на техниката

Настоящето изобретение се отнася за нови пиролопиридинонови производни, интермедиати, използвани за синтез и фармацевтични състави, съдържащи съединенията, и тяхното използване за лечение на сексуални дисфункции. Съединенията на настоящето изобретение са инхибитори на фосфодиестераза, полезни за лечение на сексуална CZ дисфункция, по конкретно дисфункции на ерекция при мъже.

Предшестващо състояние на техниката

Дисфункция на ерекцията (ED) се дефинира като неспособност да се постигне или поддържа ерекция с достатъчна твърдост за задоволително полово сношение. Понастоящем се оценява, че приблизително 7-8% от мъжкото население страда в някаква степен от ED, което е еквивалент наймалко на 20 милиона мъже само в САЩ. Тъй като вероятността за ED нараства с възрастта се прогнозира случването на това състояние да се увеличава за в бъдеще, поради нарастване на средната възраст на населението.

Дисфункцията на ерекцията при мъжете може да е резултат на психогенни и/или органични фактори. Въпреки, че много фактори са отговорни за ED, то за някои под-групи от мъжкото население има поголяма вероятност да се прояват такива симптоми на смущение. Поконкретно, ED преобладава при пациенти с диабет, хипертензия, сърдечно заболяване и мултиплетна склероза. Освен това пациенти, които приемат някои класове лекарства като антихипертензиви, антидепресанти, седативи и анксиолитици са предразположени повече към ED.

Лечението на ED включва разнообразни фармакологични средства, вакуумни приспособления и пенисни протези. От фармакологичните средства понастоящем в практиката се използва папаверин, фентоламин и алпростадил. Тези средства са ефективни само при директно интракавернозно или интрауретално инжектиране и са свързани със странични ефекти като приапизъм, фиброза, болка в пениса и хематома в местото на инжектиране. Вакуумните приспособления са неагресивно алтернативно лечение на ED. Тези приспособления предизвикват ерекция като създават негативно налягане около върха на пениса, което води до увеличение на кръвния поток в кавернозното тяло чрез пасивна артериална дилатация. Въпреки, че тази форма на терапия често е успешна при ED от органичен произход, оплакванията включват липса на спонтанност и необходимост от време за използване на механичното приспособление, както и затруднение и дискомфорт при еякулацията. С известен успех се използват разнообразни полутвърди или надуваеми пенисни протези, поконкретно при мъже диабетици. Тези приспособления са от значение при неупех от използване на друго лечение и са свързани с увеличен риск от инфекция и исхемия.

Неотдавна инхибиторът на фосфодиестераза V (PDEV), силденафил (Viagra®), беше одобрен от FDA като перорален ефективен медикамент за лечение на ED. Силденафил, 5-[2-етокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсулфонил)фенил]-1 -метил-3-н-пропил-6,7-дихидро-1 Н-пиразоло[4,33

0]пиримидин-7-он и някои подобни аналози и използването им като антиангинни средства е описано в патенти на САЩ № 5,250,534 и 5,346,901. Използването на силденафил и подобни аналози за лечение на дисфункция на ерекция при мъже е описано в РСТ Международна заявка No. WO 94/28902, публикувана на 22 декември 1994. При клинични изследвания препаратът подобрява с около 70% сексуалната дисфункция при мъже, страдащи от ED с психогенна и органична етиология. Обаче лекарството показва по-малка ефективност при пациенти прекарали радикална простатектомия, като подобрена ерекция се наблюдава при 43% от пациентите, приемащи силденафил спрямо 15% на плацебо. Освен това използването на силденафил е свързано с някои нежелани странични ефекти включително главоболие, червенина на лицето и нарушено зрение по отношение на цветовете в резултат на неселективни ефекти върху различни тъкани. Въпреки тези недостатъци, препаратът е предпочитан от пациентите пред други лечения, включващи директно въвеждане на медикамент в пениса чрез инжектиране, използване на външно приспособление или хирургическа процедура.

Daugan и сътр. описват в U.S. Pat. No. 5,859,009 и EP 0740668 Bl синтеза на серия тетрациклични производни като инхибитори на цикличен гуанозин 3',5'-монофосфат, конкретно фосфодиестераза и тяхното използване за лечение на кардиоваскуларни смущения. Daugan и сътр. в WO97/03675 съобщават за използване на тетрациклични производни за лечение на импотентност.

J.-F Garinaux и сътр. описват в Tetrahedron Letters 38(17), (1997), 29973000 синтез на трициклени хинолонови производни чрез окисление на

1,2,3,4-тетрахидро-р-карболини.

Е. Pfenninger разкрива в DE 2803541 и U.S. Pat. No. 4,235,907 заместени 9Н-пироло-[3,4-Ь]хинолин-9-они и тяхното използване за лечение на алергична астма.

Сексуално стимулиране на ерекция на пениса се постига в резултат на комплексно взаимодействие от физиологични процеси, включващи централната нервна система, периферната нервна система и гладкия мускул. Конкретно, отделянето на азотен оксид от неадренергичните, нехолинергичните нерви и ендотела активира гуанилилциклазата и увеличава интерцелуларната концентрациа на cGMP в кавернозното тяло. Увеличаването на вътреклетъчната cGMP намалява интерцелуларните калциеви концентрации, в резултат на което се постига релаксация на трабекуларния гладък мускул, което от своя страна довежда до увеличаване на обема на тялото и налягането в субтуникалните венички и придизвиква ерекция на пениса.

PDEV се намира в човешки тромбоцити и васкуларния гладък мускул, което предполага роля на този ензим за регулиране на интрацелуларните концентрации на cGMP в кардиоваскуларната тъкан. Всъщност е показано, че инхибитори на PDEV произвеждат ендотелно-зависима вазорелаксация чрез потенциране на увеличаването на вътреклетъчнат cGMP, предизвикано от азотния оксид. Освен това PDEV инхибиторите селективно понижават белодробното артериално налягане при модели животни с конгестивна сърдечна недостатъчност и белодробна V хипертензия. Затова освен използването им при ED, PDEV инхибиторите вероятно биха били полезни и при терапия на състояния като сърдечна недостатъчност, белодробна хипертензия и ангина.

Средства, които увеличават концентрацията на cGMP в тъканта на пениса, или като се увеличава освобождаването или се намалява подтискане на cGMP, се очаква да бъдат ефективни за лечение на ED. Интерцелуларната концентрация на cGMP се регулира от ензими, участващи при неговото получаване и разпадане, главно гуанилатциклази и циклени нуклеотидни фосфодиестерази (PDEs). Понастоящем са описани най-малко девет семейства бозайници PDEs, пет от които са способни да хидролизират активен cGMP до неактивен GMP при физиологични условия (PDEs I, II, V, VI и IX). PDE V е преобладаващата изоформа в кавернозното тяло на хора. Затова се очаква инхибитори на PDEV да увеличават концентрациите cGMP в кавернозното тяло и съответно да увеличават продължителността и честотата на ерекцията на пениса.

Известно е освен това, че селективните PDE инхибитори са полезни за лечение на различни смущения и състояния, включително дисфукция на ерекцията при мъже (ED), дисфункции на сексуална възбуда при жени, сексуална дисфункция при жени, свързани с менструация, образуване на азотен оксид в тъканта на вагината и клитора, преждевременно раждане, дисменорея, кардиоваскуларни смущения, атеросклероза, артериални оклузивни смущения, тромбоза, коронарна остатъчна стеноза, ангина пекторис, миокарден инфаркт, сърдечна недостатъчност, исхемични сърдечни смущения, хипертензия, белодробна хипертензия, астма, интермитиращо накуцване и усложнения при диабет.

И така, предмет на изобретението е идентифициране на съединения, които увеличават концентрациите на cGMP в пенисната тъкан чрез инхибиране на фосфодиестерази, конкретно PDEV. Друг предмет на изобретенито е идентифициране на съединения, които са полезни за лечение на сексуална дисфенкция, конкретно дисфункция на ерекцията и/или импотентност при мъжки животни и сексуална дисфункция при женски животни. Друг предмет на изобретението е определяне на методи за лечение на сексуална дисфункция, по конкретно дисфункция на ерекцията при използване на съединенията на настоящето изобретение.

Друг предмет на изобретението е идентифициране на съединения, полезни за лечение на състояния на смущения при медиатор PDEV, като дисфункция на ерекцията при мъже, сексуална дисфункция при жени, кардиоваскуларни смущения, атеросклероза, артериални оклузивни смущения, тромбоза, коронарна остатъчна стеноза, ангина пекторис, миокарден инфаркт, сърдечна недостатъчност, исхемични сърдечни смущения, хипертензия, белодробна хипертензия, астма, интерметиращо накуцване или усложнения при диабет.

В изобретението са описани серия пиролопиридинонови производни, които инхибират фосфодиестераза тип V в ензимни анализи.

Резюме на изобретението

Настоящето изобретение предоставя нови производни на пиролопиридинонови съединения полезни като инхибитори на фосфодиестераза. По-конкретно, настоящето изобретение описва съединения с обща формула (I) или (II):

където

R¹ е избран от групата, състояща се от водород, карбокси, -С(О)-С]Сбалкил, -С(О)-С1-С6алкокси, -C(O)-NH-Ci-C6anKHT-NH2, -C(O)-NH-Cr C6an™-NHR^A, -C(O)-NH-Ci-C^kwi-N(R^a)2, -C(O)-NH₂, -C(O)-NHR^a, -C(O)-N(R^a)2, -СгС6алкил -NH2, -CrC6-NHR^A, -CrC₆ anKwi-N(R^A)2, -NHC i -C6anKmi-N(R^A)2;

където всеки R^A независимо е избран от групатата, състояща се от CjСбалкил, арил, С]-С₆аралкил и хетероарил, където арил, аралкил или хетероарил евентуално може да е заместен с един до три R ;

където всеки R^B независимо е избран от групатата, състояща се от халоген, нитро, циано, С1-С₆алкил, Ci-Сбалкокси, СгСбалкилкарбонил, карбоксиС1-С₆алкил, СрСбалкилсулфонил, трифлуорометил, амино, ди(С_гСб)амино, ацетиламино, карбоксиСрСбалкилкарбонил амино, хидроксиСг Сб алкиламино, NHR^A и N(R^A)₂;

R е избран от групатата, състояща се от С₅-С]оалкил (евентуално заместен с един до три заместители независимо избрани от халоген, хидрокси, нитро, амино, NHR^A или N(R^A)₂), арил (евентуално заместен с един до три заместители независимо избрани от R^c), циклоалкил (евентуално заместен с един до три заместители независимо избран от R^A), хетероарил (евентуално заместен с един до три заместители независимо избрани от R^c), и хетероциклоалкил (евентуално заместен с един до три заместители независимо избрани от R^c);

където R^c е избран от групата, състояща се от халоген, нитро, циано, С_гС₆алкил, С1-С₆алкокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, NH₂, КН(С]-С₆алкил) и М(С_гС₆алкил)₂;

R³ е избран от групата, състояща се от водород, СрСбалкил, Ср С₆алкилкарбонил, С₂-Сбалкенилкарбонил и С₂-Сбалкинил карбонил;

b е цяло число от 0 to 4;

R⁴ независимо е избран от групата, състояща се от халоген, хидрокси, карбокси, оксо, нитро, С]-С6алкил, СрСбалкокси, СрСбалкоксикарбонил, трифлуорометил, фенил (където фениловата група може евентуално да е заместена с един до три заместители независимо избрани от R^D), фенилсулфонил, нафтил, С]-С6аралкил, -О-аралкил, (където групата аралкил може евентуално да е заместена с един до три заместители независимо избрани от R^D), хетероарил (където хетероарилът може евентуално да е заместен с един до три заместители независимо избрани от R^d), хетероциклоалкил, NH₂,

АС]—Сл алкил) —0—(С ]—С₄алкил)—N (С]—С₄алкил)

NHR^A, N(R^a)₂,

N N---(C j—С₄алкил) —О—(С|—С₄алкил)—

^(Cj—С₄алкил)

Λ“Λ —О—(С ]—С₄алкил)—N\

—0—(С]—С₄алкил)—N където всеки R° независимо е избран от халоген, хидрокси, карбокси, оксо, С_гС₄алкил, СгС₄алкилтио, хидроксиС_гС₄алкил, С1-С₄алкокси, С_гС₄алкоксикарбонил, С1-С₄алкилкарбонил, трифлуорометил, трифлуорометокси, NH₂, NHR^A, N(R^A)2, C(0)N(R^A)2, ацетиламино, нитро, циано, формил, СрСбалкилсулфонил, карбокси Cj-Сбалкил и аралкил;

с е цяло число от 0 до 4;

R⁵ е независимо избран от групата, състояща се от халоген, нитро, хидрокси, С]-С6алкил, С]-С6алкилалкокси, -NH2, -NHR^A, -N(R^A)2, -0R^A, -C(0)NH2, -C(0)NHR^a, -C(0)N(R^a)2, -NHC(0)R^a, -S02NHR^a, SO2N(R^a)₂, където R^a е както е дефинирано по-горе, фенил (евентуално заместен с един до три заместители независимо избрани от R^B), хетероарил (евентуално заместен с един до три заместители независимо избрани от R^B) и хетероциклоалкил (евентуално заместен с един до три заместители независимо избрани от R^B);

а е цяло число от 0 до 1;

Y се избира от групата, състояща се от -Ci-Сбалкил-, -С(О)-, -(Сг Сбалкил)карбонил-, -(С₂-С₆алкенил)карбонил-, -(С₂-Сб алкинил)карбонил-,

-карбонил(С_гСб алкил)-, -карбонил(С2-С₆ алкенил)-, -С(0)0-( С_гСбалкил)-, -C(S)-, -SO2 -( С_гС₆алкил)сулфонил-, -сулфонил(С1-С₆алкил)-, -C(O)NH-, -C(O)NH-( СрСбалкил)-, -С(О)(С₃-С₇циклоалкил)- и -(Сз-С₇циклоалкил)-

пиролил;

се избира от групата, съдържаща фенил, фурил, тиенил

се избира от групата, състояща се от арил, хетероарил, циклоалкил и хетероциклоалкил;

при условие, когато R¹ е водород, R³ е водород, b е 0, с е 0, а е 1,

е фенил, тогава R² не е триметоксифенил, (т.е. съединението не е 1,2,3,4-тетрахидро-2-(фенилметил)-3-(3,4,5 триметоксифенил)-9Н-пироло[3,4-Ь]хинолин-9-он);

и техни фармацевтично приемливи соли.

Илюстрация на изобретението е фармацевтичен състав, съдържащ фармацевтично приемлив носител и кое да е от по-горе описаните съединения. Илюстрация на изобретението е фармацевтичен състав, получен чрез смесване на кое да е от описаните по-горе съединения и фармацевтично приемлив носител. Илюстрация на изобретението е метод за получаване на фармацевтичен състав, включващ смесване на което и да е от описаните по-горе съединения и фармацевтично приемлив носител.

Пример на изобретението е метод за лечение на състояние, избрано от групата, състояща се от дисфункция на ерекция при мъже (ED), импотентност, сексуална дисфункция при жени, сексуална възбуда при жени, сексуална дисфункция при жени, свързана с менструация и образуване на азотен оксид в тъканта на вагината и клитора, преждевременно раждане, дисменорея, кардиоваскуларни смущения, атеросклероза, артериални оклузивни смущения, тромбоза, коронарна остатъчна стеноза, ангина пекторис, миокарден инфаркт, сърдечна недостатъчност, исхемични сърдечни смущения, хипертензия, белодробна хипертензия, астма, интермитиращо накуцване и усложнения при пациенти с диабет, при необходимост, включващо прилагане на пациента на терапевтично ефективно количество от кое да е от съединенията или описаните по-горе фармацевтични състави.

Пример на изобретението е метод за увеличаване на концентрацията на cGMP в тъканта на пениса чрез инхибиране на фосфодиестерази, поконкретно PDEV, на пациенти мъже, при необходимост, включващо прилагане на ефективно количество от кое да е от описаните по-горе съединения или фармацевтични състави.

Друг пример на изобретението е метод за предизвикване на ендотелно-зависима вазорелаксация чрез потенциране увеличаването на интерцелуларна cGMP, индуцирано от азотен оксид, в пациент, при необходимост, включващо прилагане на пациента на ефективно количество от кое да е от описаните по-горе съединенията или фармацевтични състави.

Пример на изобретението е използването на кое да е от описаните погоре съединения за получаване на медикамент за: (а) лечение на сексуална дисфункция, особено дисфункция на ерекция при мъже, (Ь) лечение на импотентност, (с) увеличаване на концентрацията на cGMP в тъканта на пениса чрез инхибиране на фосфодиестераза, най-вече PDEV и/или (d) лечение на състояние, избрано от групата, включваща преждевременно раждане, дисменорея, кардиоваскуларни смущения, атеросклероза, артериални оклузивни смущения, тромбоза, коронална остатъчна стеноза, ангина пекторис, миокарден инфаркт, сърдечна недостатъчност, есхемични сърдечни смущения, хипертензия, белодробна хипертензия, астма, интермитиращо накуцване и усложнения при пациенти с диабет при необходимост.

Техническа същност на изобретението

Настоящето изобретение предоставя нови пиролопиридинонови производни полезни за лечение на сексуална дисфункция, конкретно дисфункция на ерекцията при мъже(ЕО). Въпреки, че съединенията на настоящето изобретение се използват главно за лечение на сексуална дисфункция при мъже или дисфункция на ерекцията, те могат да са полезни и за лечение на сексуална дисфункция при жени, например, дисфункция на сексуалната възбуда при жени, сексуална дисфункция при жени свързана с менструация и образуване на азотен оксид в тъканта на вагината или клитора и преждевременно раждане и дисменорея.

По-конкретно, съединенията на настоящето изобретение имат формула (I) или (II):

където всички променливи са дефинирани по-горе и техни фармацевтично приемливи соли.

За предпочитане R¹ е водород.

В едно изпълнение на настоящето изобретение R се избира от групата, състояща се от фенил (евентуално заместен с един до два заместители, избрани от халоген, нитро, циано, С]-С₃алкил, С_гС₃алкокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, NH₂ , МН(С_гС₃алкил) или N(CjС₃алкил)₂, хетероарил и хетероциклоалкил. За предпочитане, R₂ е избран от групата, състояща се от 3,4-метилендиоксифенил, 3,4-диметоксифенил,

5-(2,3-дихидробензофурил), 3,4-дихидробензо-[1,4]-диоксин-6-ил, 5бензоксофурил, 5-инданил и 3-тиенил. Още повече се предпочита R² да бъде избран от групата, състояща се от 3,4-метилендиоксифенил, 5-(2,3дихидробензофурил), 3,4-дихидробензо-[1,4]-диоксин-6-ил, 3-тиенил, 5инданил и 5-бензофурил. Най-вече се предпочита R да се избира от групата, състояща се от 3,4-метилендиоксифенил, 5-(2,3дихидробензофурил), 3,4-дихидробензо-[1,4]-диоксин-6-ил, 3-тиенил1, 5инданил1 и 5-бензофурил. Най-много се предпочита R да се избира от групата, състояща се от 3,4-метилендиоксифенил, и 5-(2,3дихидробензофурил).

За предпочитане, R се избира от групата, състояща се от водород и С]-С4алкил. Повече се предпочита, R да се избира от групата, състояща се от водород и метил. Най-вече се предпочита, R³ да е водород.

За предпочитане, b е цяло число от 0 to 4. Повече се предпочита b да е цяло число от 0 to 1.

В едно изпълнение на настоящето изобретение, R⁴ се избира от групата, състояща се от халоген, хидрокси, карбокси, оксо, СрСзалкил, С]Сзалкокси, СрСзалкоксикарбонил, фенил (където фенилът може евентуално да е заместен с един до два заместители, избрани от хидрокси, карбокси, С]-С4алкил, С1-С4алкилтио, хидроксиСмалкил, С1-С4алкокси, С1-С4алкоксикарбонил, C(O)N(R^A)2, трифлуорометил, трифлуорометокси, амино, (С1.₄алкил)амино, ди(Смалкил)амино, нитро, циано или формил), О-аралкил, хетероарил (където хетероарилът може евентуално да е заместен с един до два заместители, избрани от хидрокси, карбокси, оксо, СгС₃алкил, С[-С₃алкокси, С1-С₃алкилоксикарбонил, C(O)N(R^A)₂ , трифлуорометил, трифлуорометокси, амино, нитро, СрСзалкилкарбонил или Сь₄аралкил), хетероциклоалкил, —Ο—(С ]—С₃алкил)—N /(С,—С₃алкил) ^Ч(С1—С₃алкил)

(Cj—С₃ алкил)

/~Л

О—(С]—С₄алкил)—N О

За предпочитане, R⁴ се избира от групата, състояща се от бромо, хидрокси, карбокси, оксо, метил, фенил, 4-хидроксифенил, 3хидроксиметилфенил, 4-хидроксиметилфенил, 4-карбоксифенил, 4метилфенил, 4-метоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 4-метоксикарбонил, 4w метоксикарбонилфенил, 3-трифлуорометил фенил, 4-цианофенил, 4аминофенил, 4-диметиламинофенил, 3-нитрофенил, 4-нитрофенил, 4формилфенил, 4-метилтиофенил, бензилокси, 2-пиридинил, 3-пиридинил, 4-пиридинил, N-OKCH-2-пиридинил, 3-тиенил, 2-фурил, 1-имидазолил, 5-(1бензил-2-метилимидазолил), 5-(1,2-диметилимидазолил), 5-(1 метилимидазолил), 5-(1-бензилимидазолил), 3,4-метилендиоксифенил,

Повече се предпочита R⁴ да се избира от групата, състояща се от 5-бромо,

2-хидрокси, 6-хидрокси, 4-карбокси, фенил, 4-хидроксифенил, 3хидроксиметилфенил, 4-хидроксиметилфенил, 4-карбоксифенил, 4метилфенил, 4-метилтиофенил, 4-метоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 4метоксикарбонил, 4-метоксикарбонилфенил, 3-трифлуорометилфенил, 4аминофенил, 4-диметиламинофенил, 3-нитрофенил, 4-нитрофенил, 4цианофенил, 4-формилфенил, бензилокси, 2-пиридинил, 3-пиридинил, 4пиридинил, 2-фурил, 3-тиенил, N-oKCO-2-пиридинил, 1-имидазолил, 5-(1бензил-2-метилимидазолил), 5 -1,2-диметилимидазолил), 3,4- метилендиоксифенил,

Още повече се предпочита R⁴ да се избира от групата, състояща се от

5-бромо, 2-хидрокси, 6-хидрокси, 4-карбокси, фенил, 4-хидроксифенил, 3хидроксиметилфенил, 4-хидроксиметилфенил, 4-карбоксифенил, 4метилфенил, 4-метилтиофенил, 4-метоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 4метоксикарбонил, 4-метоксикарбонилфенил, 3-трифлуорометилфенил, 4аминофенил, 4-диметиламинофенил, 3-нитрофенил, 4-нитрофенил, 4цианофенил, 4-формилфенил, бензилокси, 2-пиридинил, 3-пиридинил, 4пиридинил, N-OKCo-2-пиридинил, 3-тиенил, 2-фурил, 1-имидазолил, 5-(1бензил-2-метилимидазолил), 5-(1,2-диметилимидазолил), 3,4- метилендиоксифенил,

6-хидрокси, 4-карбокси, фенил, 4-хидроксифенил, 3-хидроксиметилфенил,

4- метилфенил, 4-метилтиофенил, 4-метоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 4метоксикарбонил, 3-трифлуорометилфенил, 3-нитрофенил, 4-нитрофенил, 2-пиридинил, 3-пиридинил, 4-пиридинил, N-OKCO-2-пиридинил, 3-тиенил,

5- ( 1 -бензил-2-метилимидазолил), 5-( 1,2-диметилимидазолил),

Най-много се предпочита R⁴ да се избира от групата, състояща се от хидрокси, 4-метилфенил, 4-метоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 4метоксикарбонил, 3-трифлуорометилфенил, 4-нитрофенил, 2-пиридинил,

В предпочитано изпълнение с е 0. В друго предпочитано изпълнение а е цяло число от 0 до 1.

В едно изпълнение на настоящето изобретение, Y се избира от групата, състояща се от -С1-С4алкил-, -C(S)-, -С(О)-, -С(О)О-(С_гС4алкил)-, -С(О)-(С]-С₄алкил)-, -С(О)-(С₂-С₄алкенил)-, С(О)-(С₃-С₇циклоалкил)- и С(О)МН-(С1-С₃алкил)-. За предпочитане, Y се избира от групата, включваща -СН₂-, -C(S)-, -С(О)-, -С(О)О-СН₂-, -С(О)-СН₂СН₂-, -С(О)СН=СН-, -C(O)NH-CH₂-, -С(О)-циклопропил и -С(О)СН₂-. Повече се предпочита Y да се избира от групата, включваща -С(О)-, -С(О)О-СН₂С(О)-СН₂СН₂-, -С(О)-СН=СН- и -С(О)-циклопропил. Още повече се предпочита Y да се избира от групата, включваща -С(О)-, -С(О)О-СН₂- и

С(О)-СН=СН-. Най-предпочитано е Y да се избира от групата, включваща С(О)- и -С(О)О-СН₂-;

За предпочитане,

В едно изпълнение на настоящето изобретение

се избира от групата, включваща фенил, хетероарил и хетероциклоалкил. За предпочитане,

се избира от групата, включваща фенил, 2-фурил, 2бензо(Ь)фурил, 2-пиримидинил, 2-пиридинил, 3-пиридинил, 4-пиридинил,

1-имидазолил, 2-имидазолил, 2-тиазолил, и 2-окса-бицикло[2.2.1]хептанил.

Повече се предпочита да се избира от групата, включваща фенил, 2фурил, 2-бензо(Ь)фурил, 2-пиримидинил, 2-пиридинил, 3-пиридинил,

4пиридинил и 2-тиазолил. Най-много се предпочита да се избира групата, включваща 2-фурил, 2-бензо(Ь)фурил, 4-пиридинил, пиримидинил и 2-тиазолил.

Терминът халоген включва йод, бром, хлор и флуор.

Терминът алкил, независимо дали се използва самостоятелно или от

2като част от група заместител, означава правоверижни или разклонени алкани с един до десет въглеродни атоми, или какъвто и да е брой в този интервал. Например, алкилови радикали включват метил, етил, н-пропил, изопропил, н-бутил, в/ио/>бутил, mpem-бутил, н-пентил, 3-(2-метил)бутил, 2-пентил, 2-метилбутил, неопентил, н-хексил и 2-метилпентил. Аналогично, алкенил и алкинил групите включват правоверижни или разклонени алкени и алкини, съдържащи от два до десет въглеродни атоми, или какъвто и да е брой в този интервал.

Терминът алкокси означава кислороден етерен радикал с описаната по-горе правоверижна или разклонена алкилова група, нНапример, алкокси радикалите включват метокси, етокси, н-пропокси, н-бутокси, βζηορ-бутокси, mpem-бутокси и подобни.

Терминът арил означава ароматна група като фенил, нафтил и подобни.

Терминът аралкил означава алкилова група, заместена с арилова група, например, бензил, фенилетил и подобни. Аналогично, терминът аралкенил означава алкенилова група, заместена с арилова група, например, фенилетиленил и подобни.

Терминът,хетероарил, използван тук, означава стабилна пет или шест членна моноциклена ароматна пръстенна система, съдържаща един до три хетероатома, независимо избрани от Ν, О или S; и всяка девет или десет членна бициклена ароматна пръстенна система, съдържаща w въглеродни атоми и един до четири хетероатома независимо избрани от N, или S. Хетероариловата група може да бъде свързана с всеки хетероатом или въглероден атом, при което се получава стабилна структура. Примери за хетероарилови групи включват, но без ограничение, пиридинил, пиримидинил, тиенил, фурил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, пиразолил, пиразинил, пиролил, тиазолил, тиадиазолил, триазолил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензизоксазолил, бензоксазолил, индазолил, индолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, хинолинил, изохинолинил, пуринил. Предпочетени хетероарилови групи включват пиримидинил, пиридинил, фурил, имидазолил, бензофурил и тиазолил.

Терминът циклоалкил, използван тук, означава стабилна три до осем членна моноциклена пръстенна структура, съдържаща наситени въглеродни атоми. Подходящи примери включват циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, циклохептил и циклооктил.

Терминът хетероциклоалкил означава стабилна наситена или частично ненаситена, три до осем членна моноциклена пръстенна структура, съдържаща въглеродни атоми и един до четири, за предпочитане един до два хетероатома, независимо избрани от Ν, О или S; и всяка стабилна наситена, частично ненаситена или частично ароматна девет до десет членна бициклена пръстенна система, съдържаща въглеродни атоми и един до четири хетероатома, независимо избрани от N, О или S. Хетероциклоалкилът може да бъде свързан с всеки въглероден атом или хетероатом, при което се получава стабилна структура. Подходящи примери за хетероциклоалкилови групи включват пиролидинил, пиразолидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, дитианил, тритианил, диоксоланил, диоксанил, тиоморфолинил, 3,4метиленедиоксифенил, 2,3-дихидробензофурил, 2,3-дихидробензо-[1,4]диоксин-6-ил, 2,3-дихидро-фуро[2,3-Ь]пиридинил, 1,2(метиленедиокси)циклохексан, инданил, 2-окса-бицикло[2.2.1]хептанил и W т-т подобни. Предпочетени хетероциклоалкилови групи включват пиперидинил, пиролидинил, морфолинил, инданил, 2-оксабицикло[2.2.1]хептанил, 3,4-метиленедиоксифенил, 2,3дихидробензофурил и 2,3-дихидробензо-[1,4]-диоксин-6-у1.

Използваното означение* означава наличие на хирален център.

При дефиниране на който и да е заместител или променлива в конкретно място на молекулата, се има пред вид да е независимо и да не се отнася за дефиниции на друго място в молекулата. Ясно е, че специалистите в областта избилат какви да са заместителите и начина на заместване в съединенията на изобретението, за да бъдат те химически стабилни и лесно да се синтезират по познати в областта методи, както и по изложени тук методи. Трябва да се има пред вид, когато b или с е >1, то съответните R⁴ или R⁵ заместители могат да са същите или да са различни.

Когато съединенията на изобретението имат най-малко един хирален център, те съответно могат да са енантиомери. Когато съединенията притежават два или повече хирални центъра, те могат допълнително да имат и диастереомери. Всички тези изомери и техни смеси са обхванати в обсега на настоящето изобретение. При това, някои от кристалните форми на тези съединения може да съществуват като полиморфни и като такива също се включени в настоящето изобретение. Освен това, някои от съединенията могат да образуват солвати с вода (т.е. хидрати) или обикновени органични разтворители и такива солвати също попадат в сферата на изобретението.

Съгласно използвана тук стандартната номенклатура, първо се описва крайната част на обозначената странична верига, следват съседните функционалности спрямо мястото на свързване. Така например, заместителят фенилС]-СбалкиламинокарбонилС|-Сбалкил” се отнася за група с формула

О

4о-С,-С₆ал_В1лД'к^х'^{С1_Сба1,И,11}~^НО^> н

Терминът сексуална дисфункция, използван тук, включва сексуална дисфункция при мъже, дисфункция на ерекцията при мъже, импотентност, сексуална дисфункция при жени, дисфункция на сексуалната възбуда при жени и сексуална дисфункция при жени, свързана с менструация и образуване на азотен оксид в тъканта на вагината и клитора.

Терминът пациент, използван тук, се отнася за животно, предпочита се бозайник, най-вече се предпочита човек, който е обект на лечението, наблюдението или експеримента.

Терминът терапевтично приемливо количество, използван тук, означава количество активно съединение или фармацевтично средство, което увеличава биологичния или медицински отговор в тъканна система, животно или човек, желан от изследователя, ветеринаря, лекаря или друг клиницист, което включва облекчаване на симптомите на заболяването или смущението, които са предмет на лечението.

Използваният тук термин състав се отнася за продукт, съдържащ определени ингредиенти в определени количества, както и всеки продукт, получен при директни и индиректни комбинации на определени ингредиенти в определени количества.

За медицински цели солите на съединенията на изобретението са нетоксични фармацевтично приемливи соли. Може да са полезни и други соли за получаване на съединенията на изобретението или техни фармацевтично приемливи соли. Подходящи фармацевтично приемливи соли на съединенията включват киселинно присъединителни соли, които могат например, да се образуват при смесване на разтвор на съединението с разтвор на фармацевтично приемлива киселина като солна киселина, сярна киселина, фумарова киселина, малеинова киселина, янтарна киселина, оцетна киселина, бензоена киселина, лимонена киселина, винена киселина, въглеродна киселина или фосфорна киселина. При това, когато съединенията на изобретението, съдържат киселинно множество, то подходящите фармацевтично приемливи соли могат да включват соли на алкални метали, например, натриеви или калиеви соли; соли на алкалоземни метали, например, калциеви или магнезиеви соли; и соли, образувани с подходящи органични лиганди, например, кватернерни амониеви соли. Така, представителни фармацевтично приемливи соли включват следните:

ацетат, бензенсулфонат, бензоат, бикарбонат, бисулфат, битартрат, борат, бромид, калциева сол на етилендиаминтетраоцетната киселина (EDTA) , камзилат, карбонат, хлорид, калвуланат, цитрат, дихидрохлорид, соли на EDTA, едизилат, естолат, езилат, фумарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гликолиларсанилат, хексилрезорцинат, хидрабамин, хидрогенбромид, хидрогенхлорид, хидроксинафтоат, йодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, миелат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсулфат, мукат, напсилат, нитрат, Nметилглюкамин амониева сол, олеат, памоат (ембонат), палмитат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат,

сулфат, субацетат, сукцинат, танат, тартрат, теоклат, тозилат, триетйодид и валерат.

Настоящето изобретение включва в обсега си и пролекарства на съединенията на изобретението. Изобщо такива пролекарства са функционални производни на съединенията, които лесно се превръщат ин виво в желаното съединение. Така, в методите за лечение на настоящето изобретение, терминът приложение обхваща лечение на различни смущения, описани с конкретно съединение или съединение, което може да не е конкретно разкрито, но се превръща в конкретно съединение ин виво след приложение към пациент. Универсални процедури за избор и получаване на подходящи производни на пролекарства са описани, например, в Design of Prodrugs, издател Н. Bundgaard, Elsevier, 1985.

Следните съкращения са използвани в спецификациите, по-конкретно в Схемите и Примерите:

BINAP		(1<)-(+)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1 '-бинафтил
Cmpd	=	съединение
DBU	=	2,3,4,6,7,8,9,10-октахидро-пиримидо[1,2-а]азепин
DCC	=	1,3-дициклохексилкарбодиимид
DCM	=	дихлорометан
DEAD	=	диетилдиазендикарбоксилат
DIPEA	=	диизопропилетиламин
DMAP	=	Н№-диметил-4-пиридинамин
DMF	=	Ν,Ν'-диметилформамид
DMSO	=	диметилсулфоксид
dppp	—	1,3-б(дифенилфосфино)пропан
EDTA	=	етилепединитрилотетраоцетна киселина
EtOAc	=	етилацетат
EtOH	⁼	етанол

Et₃N	=	триетиламин
Fmoc-NCS	=	[(9Н-флуорен-9-илметокси)карбонил]-тиоцианат
HEPES		2-(4-(2-хидроксиетил)-пиперазинил]-етансулфонова киселина
HPLC	=	високоефективна течна хроматография
ID#	=	номер на съединението
KOt-Bu	=	калиев wpew-бутоксид
MeOH	—	метанол
mCPBA	=	3-хлоропероксибензоена киселина
NaOt-Bu	=	натриев /ире/и-бутоксид
n-Bu	=	н-бутил
NMP	=	Т4-метил-2-пиролидинон
Pd₂dba₃	—	трис(дибензилиден ацетон) дипаладий(О)
Pd(dppf)(OAc)₂	⁼	1,1'-бис(дифенилфосфино) фероцен паладиев диацетат
Pd(OAc)₂	=	паладий (II) ацетат
Pd(dppf)Cl₂	=	1,1'-бис(дифенилфосфино) фероцен паладий (II) дихлорид
Pd(PPh₃)₄ или Pd(Ph₃P)₄	=	Паладий тетракис(трифенилфосфин)
Ph	•	фенил
PMSF	=	фенилметансулфонил флуорид
PPh₃	=	трифенил фосфин
PyBrOP	=	бромо-трис-пиролидино-фосфониев хексафлуорофосфат
TEA	—	триетиламин
TFA	=	трифлуорооцетна киселина
THF	=	тетрахидрофуран
TLC	=	тънкослойна хроматография
TsOH	—	р-толуолсулфонова киселина
SNP		натриев нитропрусид

Съединения с формула (I), където R³ е водород могат да се получат по два алтернативни метода от подходящо заместено съединение с формула (Ш):

о <

където R , R , R и с са такива както са дефинирани по-горе, който е избран и използван за изходен реагент.

Съединението с формула (III) е познато съединение или съединение, получено по познати методи, например по метода, изложен на Схема 1 подолу:

+ R²CHO

(IV) (V) (III)

Схема 1

И така, съединение с формула (IV), познато съединение или съединение, получено по познати методи, реагира с подходящо заместен алдехид с формула (V) в органичен разтворител като дихлорометан, тетрахидрофуран, толуен и подобни, в присъствие на катализатор киселина като трифлуорооцетна киселина, р-толуенова киселина и подобни, като се получава съответното съединение с формула (III).

Изобщо, по първия от двата алтернативни метода, съединенията с формула (I) могат да се получат от подходящо заместено съединение с формула (III), като се получава съответно заместено пиролопиридиноново производно. По втория от двата алтернативни метода, съединения с формула (I) могат да се получат като първо подходящо заместено съединение с формула (III), реагира като се получава пиролопиридиноново множество, след което се въвеждат допълнителни заместители. Вторият метод се предпочита конкретно за получаване на съединения с формула (I), където Y is -C(S), -C(O)O-R^A или -C(O)R^A.

По конкретно, съединения с формула (I), където R е водород, могат да се получат от подходящо заместено съединение с формула (III) по метода, изложен на Схема 2.

Схема 2

По първия метод, подходящо заместено съединение с формула (III) реагира с подходящо заместено съединение с формула (VI), където X е халоген, хидрокси, тозилат, мезилат, р-нитрофеноксид или подобни. За предпочитане X е халоген, хидрокси или р-нитрофеноксид, в органичен

разтворител като Ν,Ν’-диметил формамид, тетрахидрофуран, дихлорометан, толуен и подобни, като се получава съответното съединение с формула (VII). За съединения с формула (I), където (У)_а е (Υ)ο (т.е. където а е 0 и Υ отсъства), реакционната смесе за предпочитане се нагрява до температура по-висока или същата около 100°С. За съединения с формула (I) където (Y)_a е (Y)_o (т.е. където а е 0 и Υ отсъства) и е пиридинил, към реакционната смес се предпочита при температура в интервал около 30-120°С да се прибави катализатор катоРс1(ОАс)₂, Pd₂dba₃, Pd(dppf)Cl₂ и подобни в органичен разтворител като 1,4-диоксан, тетрахидрофуран, Ν,Ν’-диметилформамид, дихлорометан, толуен и подобни, като се получава съответното съединение с формула (VII).

Съединението с формула (VII) след това реагира с окислител като NalO₄, КО₂, синглетен кислород, кислород газ, озон и подобни, Предпочита се кислород (газ), който се прилага при близко до атмосферното налягане, като се получава съответното пиролопиридиноново производно с формула (1а). Когато окислителят е кислород газ, реакцията се извършва в присъствие на основа като натриев хидрид, калиев wpem-бутоксид и подобни.

По алтернативен метод, показан на Схема 2, подходящо заместено съединение с формула (III) първо реагира с окислител като NaJO₄, КО₂, синглетен кислород, кислород газ, озон и подобни, като се предпочита кислород газ при налягане близко до атмосферното. Получава се съответното съединение с формула (VIII). Когато окислителят е кислород газ, реакцията протича в присъствие на основа като натриев хидрид, калиев m/jem-бутоксид и подобни.

Съединението с формула (VIII) реагира след това с подходящо заместено съединение с формула (VI), където X е халоген, хидрокси, тозилат, мезилат, р-нитрофеноксид или подобни, за предпочитане X е халоген, хидрокси или р-нитрофеноксид, в органичен разтворител като

Ν,Ν’-диметилформамид, тетрахидрофуран, дихлорометан, толуен и подобни, евентуално в присъствие на катализатор като Н№-диметил-4пиридинамин, като се получават съответните заместени пиролопиридинонови с формула (1а). За съединения с формула (I), където (Y)_a е (Y)_o (т.е. където а е 0 и Υ отсъства), реакционната смесе за предпочитане се нагрява до температура 50°С или по-висока. За съединения с формула (VIII), където (Y)_a е (Y)_o (т.е. където а е 0 и Υ отсъства) и <2/ е пиридинил, за предпочитане към реакционната смес се при температура около 30-120°С се използва катализатор като Pd(OAc)₂, Pd₂dba3, Pd(dppf)Cl₂ и подобни в органичен разтворител като 1,4-диоксан, тетрахидрофуран, Ν,Ν’-диметилформамид, дихлорометан, толуен и подобни, и се получава съответното съединение с формула (1а).

Алтернативно, съединения с формула (I), където (Y)_a е СН₂ и

незаместен или заместен арил или незаместен или заместен хетероарил, съединение с формула (VIII) може да се получи като съединение с формула (1а) реагира с газ водород при налягане на газа близко до атмосферното налягане около 80 p.s.i., в присъствие на катализатор като Pd, Pt, паладий/С и подобни, в органичен разтворител като метанол, етанол, етилацетат и подобни. Съединението с формула (VIII) може след това да се функционализира, както е описано по-горе.

Съединения с формула (I), където b е 1 (т.е. където групата х/У е заместена с един R⁴ заместител) могат да се получат от от подходящо заместено съединение с формула (III) по три алтернативни метода.

По първия метод, подходящо заместено съединение с формула (III) първо се превръща в съответното пиролопиридиноново производно по метода, изложен на Схема 2, следва заместване в два етапа при азота в пироловия пръстен, както е показано на Схема 3.

r4b(OH)₂ (XI) +

R⁴Sn(H-6ynui)3 (хи)

Схема 3

Конкретно, съединението с формула (VIII) реагира с подходящо заместено съединение с формула (IX), където X е халоген, в присъствие на основа като триетиламин, диизопропилетиламин и подобни в органичен разтворител като N,Ν’-диметилформамид, дихлорометан, тетрахидрофуран и подобни, за предпочитане при температура около 20 до около 150°С, като се получава съответното съединение с формула (X).

Съединението с формула (X) реагира с подходящо заместена борна киселина с формула (XI) или с подходящо заместен трибутил-станан с формула (XII), като се получава съответното съединение с формула (lb). Когато избраният реагент е борна киселина с формула (XI), съединението с формула (X) реагира в органичен разтворител като Ν,Ν’диметилформамид, тетрахидрофуран, диоксан и подобни в присъствие на катализатор като Pd(Ph₃P)₄ , Pd(dppf)(OAc)₂ и подобни, за предпочитане при температура около 80-150°С. Когато избраният реагент е трибутилстанан с формула (XII), съединението с формула(Х) реагира в разтворител като N,N’-диметилформамид в присъствие на катализатор като Pd(dppf)(OAc)2По втория метод, съединението с формула (III) първоначално се замества с бромо-заместен

след което се превръща в съответния пиролопиридинон и след това се замества при

както е показано на

Схема 4.

r4b(OH)₂ (XI) или ----►

R4Sn(H-6yrHn)3 (хи)

Схема 4

По-конкретно, подходящо заместено съединение с формула (III) реагира с подходящо заместено съединение с формула (XIII), където X е халоген, в присъствие на основа като триетиламин, диизопропилетиламин, и подобни в органичен разтворител като Ν,Ν’-диметилформамид, толуен и подобни, за предпочитане при температура около 100 до около 150°С, като се получава съответното съединение с формула (XIV).

Съединение c формула (XIV) реагира с окислител като NaJO₄, КО₂, синглетен кислород, кислород газ, озон и подобни, за предпочитане кислородът се прилага при атмосферно налягане, като се получава съответното съединение с формула (XV).

Съединение с формула (XV) реагира с подходящо заместена борна киселина с формула (XI) или с подходящо заместен трибутил-станан с формула (XII), като се получава съответното съединение с формула (1с). Когато избраният реагент е борна киселина с формула (XI), съединението с формула (XV) реагира в органичен разтворител като Ν,Ν’диметилформамид, диоксан, вода и подобни в присъствие на катализатор като Pd(Ph₃P)₄, Pd(dppf)(OAc)₂ и подобни, за предпочитане при температура от около 80 до около 160°С. Когато избраният реагент е трибутил-станан с формула (XII), съединение с формула (XV) реагира в разтворител като Ν,Ν’-диметилформамид, триетиламин и подобни, в присъствие на катализатор като Pd(dppf)(OAc)₂.

По третия метод, съединение с формула (III) първоначално се замества с бром-заместен след което се замества при със заместител R⁴, след което се превръща в съответния пиролопиридинон, както е показано на Схема 5.

По-конкретно, съединението с формула (XIV) реагира с подходящо заместена борна киселина с формула (XI) или подходящо заместен трибутил-станан с формула (XII), като се получава съответното съединение с формула (XVI). Когато избраният реагент е борна киселина с формула (XI), съединението с формула (XIV) реагира в органичен разтворител като Ν,Ν’-диметилформамид, диоксан, вода и подобни, в присъствие на катализатор като Pd(Ph₃P)₄, Pd(dppf)(OAc)₄ и подобни, за предпочитане при температура от около 80 до около 120°С. Когато избраният реагент е трибутил-станан с формула (XII), съединението с формула (XIV) реагира в разтворител като Ν,Ν’-диметилформамид, диоксан и подобни, в присъствие на катализатор като Pd(dppf)(OAc)₂.

R«B(OH)2 (XI) или ----►

R⁴Sn(H-6yrHH)3 (ХИ)

Съединението с формула (XVI) реагира с окислител като NaJO₄, КО₂, синглетен кислород, кислород газ, озон и подобни, за предпочитане кислород газ при атмосферно налягане, като се получава съответното съединение с формула (1с).

Съединения с формула (I), където b е цяло число от 2, 3 или 4, (т.е., където

е заместен с 2, 3 или 4 R⁴ групи) може аналогично да се получи по метода, показан на Схеми 3, 4 и 5, при подходящо заместване на

съдържащия реагент и съответен реагент, където

2, или 4 групи бром, като групите бром последователно реагират и се вграждат в желаните R⁴ групи.

Съединения с формула (I), където (Y)_a е С(О) могат да се получат по два алтернативни метода. По първия метод, пиролопиридиноново съединение с формула (VIII) първо се замества с подходящо избрана карбоксилна киселина или киселинен хлорид, последвано от следващо

Схема 6

По-конкретно, подходящо заместено пиролопиридиноново съединение с формула (VIII) реагира с подходящо заместена карбоксилна киселина или киселинен хлорид с формула (XVIII), където W е ОН или С1, в органичен разтворител като Ν,Ν’-диметилформамид, тетрахидрофуран, диоксан и подобни и където W е ОН в присъствие на катализатор като бромо-трис-пиролидино-фосфониев хексафлуорофосфат, 1,3дициклохексилкарбодиимид и подобни, а където W е С1 в присъствие на основа като триетиламин, диизопропилетиламин и подобни, за предпочитане при температура от около 0 до около 30°С, като се получава съответното съединение с формула (XVIII).

Съединение с формула (XVIII) реагира с подходящо заместена борна киселина с формула (XI) в органичен разтворител като N,Ν’диметилформамид, диоксан, вода и подобни в присъствие на катализатор като Pd(Ph₃P)₄ и подобни, за предпочитане при температура от около 80°С до около 120°С, като се получава съответното съединение с формула (Id).

По втория метод, подходящо заместено съединение с формула (III) първо се превръща в съответния пиролопиридинон, последвано от двустадийно заместване като се използва подходящо избрана карбоксилна киселина, последвано от борна киселина или станан, както е показано на

Схема 7.

COW

Br (XVII)

r4b(OH)₂ (XI) или ----►

R4Sn(H-6ynin)3 (χπ)

(И)

Схема 7

По-конкретно, подходящо заместено съединение с формула (III) реагира с подходящо заместена карбоксилна киселина с формула (XVII), където W е халоген или хидрокси, в органичен разтворител като триетиламин, диизопропилетиламин и подобни, за предпочитане при температура от около 80 до около 130°С, като се получава съответното съединение с формула (XIX).

Съединение с формула (XIX) реагира с подходящо заместена борна киселина с формула (XI) или подходящо заместен трибутил-станан с формула (XII), като се получава съответното съединение с формула (XX). Когато избраният реагент е борна киселина с формула (XI), съединението с формула (XIX) реагира в органичен разтворител като диметилформид, диоксан, вода и подобни, в присъствие на катализатор като Pd(Ph₃P)₄, Pd(dppf)(OAc)₂ и подобни, за предпочитане при температура от около 80 до около 120°С. Когато избраният реагент е трибутил-станан с формула (XII), съединението с формула (XIX) реагира в разтворител като Ν,Ν’диметилформамид, диоксан и подобни, в присъствие на катализатор като Pd(dppf)(OAc)₂

Съединение с формула (XX) реагира с окислител като NaJO₄, КО₂, синглетен кислород, кислород газ, озон и подобни, за предпочитане КО₂, като се получава съответното съединение с формула (Id)

Съединения с формула (I), където R³ не е водород, и съединения с формула (II) могат да се получат по метода, показан на Схема 8.

По-конкретно, съединение с формула (1а) реагира с подходящо заместено съединение с формула (XXI), където X е халоген, хидрокси, тозилат, мезилат и подобни, за предпочитане X е халоген, в органичен разтворител като тетрахидрофуран, Ν,Ν’-диметилформамид, дихлорометан, толуен и подобни, за предпочитане тетрахидрофуран или Ν,Ν’-диметилформамид, като се получава смес на съответно заместено съединение с формула (1е) и съответно заместено съединение с формула (II). Когато в съединението с формула (XXI), X е халоген, реакцията за предпочитане се провежда в присъствие на органична или неорганична основа като триетиламин, диизопропилетиламин, калиев карбонат, натриев хидрид, натриева основа и подобни.

(¥)а

(R⁴)b

Съединенията с формула (1е) и (II) за предпочитане се разделят чрез методи като прекристализация, колонна хроматография, ВЕТХ и подобни

Съединения с формула (VII), където Y_a е Y_o (т.е., където Υ отсъства) и е 2-(4-заместен)тиазолил, могат да се получат по метод, показан на

Схема 9.

Fmoc

Ο [халоген]

----->

(XXIV)

Схема 9

Следователно, подходящо заместено съединение с формула (III) реагира с Fmoc-NCS в органичен разтворител като дихлорометан, N,Ν’диметилформамид, тетрахидрофуран и подобни, за предпочитане при стайна температура, като се получава съответното съединение с формула (XXII).

Съединение (XXII) реагира с 20% пиперидин в алкохол като метанол, етанол и подобни, като се получава съответният амин с формула (XXII).

Аминът с формула (XXIII) реагира с подходящо заместен ахалометилкетон с формула (XXIV) в присъствие на органичен разтворител или смес като Ν,Ν’-диметилформамид, етанол:диоксан и подобни, в присъствие на основа като триетиламин, диизопропилетиламин и подобни, за предпочитане при температура около 70°С, като се получава съответното съединение с формула (Vila).

Конкретно диастереомери на съединения с формула (I), по-конкретно съединения с формула (I), където R¹ е водород и се желае R-конфигурация при хиралния център на R връзката с пиролопиридинона, могат да се получат по метода, показан на Схема 10.

Следователно, подходящо заместено съединение с формула (XXV), познато съединение или съединение, получено по познати методи, където R¹ е водород и Аг е арилова група, за предпочитане нафтил, попредпочитано 1-нафтил, реагира с подходящо заместен алдехид, съединение с формула (XXVI) в органичен разтворител като р-ксилен, оксилен, толуен, дихлорометан и подобни, при температура около 25-270°С, при апротонни или протонни условия, като се получава смес на съответни диастереомери, съединения с формула (XXVII) и (XXVIII).

R-диастереомерът, съединение с формула (XXVII) се отделя от съединението с формула (XXVIII) чрез прекристализация или колонна хроматография върху силикагел.

Съединението с формула (XXVII) (S-диастереомер) се превръща в желания R-диастереомер, съединение с формула (XXVIII), чрез разбъркване на съединението с формула (XXVII) в киселина като трифлуорооцетна киселина, солна киселина, р-толуолсулфонова киселина и подобни в присъствие на органични разтворител като дихлорометан, 1,4диоксан и подобни, като се получава желаният R-диастереомер, съединение с формула (XXVIII).

(XXV)

H R² (XXVII) r²-cho (XXVI)

Съединение c формула (XXVIII) реагира c окислител като кислород газ, синглетен кислород, КО₂, NalO₄, озон и подобни, за предпочитане кислород газ при близко до атмосферното налягане, като се получава съответното съединение с формула (XXIX). Когато окислителят е кислород газ, реакцията протича в присъствие на основа като натриев хидрид, калиев /я/?е/и-бутоксид, и подобни, в органичен разтворител като

Ν,Ν’-диметилформамид, диметилсулфоксид, М-метил-2-метилпиридинон и подобни.

Съединение с формула (XXIX) реагира с редуктор като водород газ в присъствие на катализатор като паладий/С в полярен разтворител като метанол, етанол и подобни и се получава съответното съединение с формула (Villa).

Съединението с формула (Villa) може след това да реагира като се получава съответното съединение с формула (I) по метода, показан на Схема 3 по-горе.

С Съединения с формула (I), където R¹ не е водород, имат втори хирален център при връзка на R¹ групата с пиролопиридинона. При конкретна ориентация на R¹ групата в изходния реагент, съединението с формула (XXV) в Схема 10 по-горе, ориентацията му се отразява върху превръщането на диасереомерите.

Когато методите за получаване на съединенията съгласно изобретението водят до смес стереоизомери, тези изомери могат да се разделят чрез конвенционални техники като например, препаративна хроматография. Съединенията могат да се получат в рацемична форма или индивидуалните енантиомери могат да се получат чрез енантиоселективна ^w синтеза, чрез разделяне или от енантиомерно обогатени реагенти.

Съединенията могат, например, да се разделят до техните енантиомери по стандартни техники, като се образуват диастереомерни двойки, които образуват соли с оптично активна киселина, като (-)-ди-р-толуоил-с!винена киселина и/или (+)-ди-р-толуоил-1-винена киселина, последвано от фракционно прекристализиране и регенериране на свободната основа. Съединенията могат да се разделят и чрез образуване на диастереомерни естери, амиди или амини, последвано от хроматографско разделяне и отстраняване на хиралния реагент. /Алтернативно, съединенията могат да се разделят като се използва хирална ВЕТХ колона.

По време на който и да е метод за получаване на съединенията на настоящето изобретение, може да е необходимо и/или желателно да се защитят чувствителните или реактивоспособни групи в съответните молекули. Това може да се осъществи чрез конвенционални защитни групи, като тези, описани в “Защитни групи в органичната химия”, издател J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; и Т. W. Greene & Р. G. М. Wuts, “Защитни групи в органичния синтез”, John Wiley & Sons, 1991. Защитните групи могат да се отстранят по добре познати в областта методи в следващ стадий.

Полезността на съединенията за лечение на сексуална дисфункция може да се определи съгласно процедурите, описани в Примери 95, 96 и 97.

Настоящето изобретение предоставя метод за лечение на сексуална дисфункция, по-конкретно дисфункция на ерекцията при мъже при необходимост, състоящ се в прилагане на съединенията както е определено в изобретението, в количество ефективно за лечение на ED. Съединението може да се приложи към пациент по универсален начин, включително, но без ограничение, интравенозно, перорално, подкожно, мускулно, интрадермално и парентерално. Количеството съединение, което е ефективно за лечение на ED е между 0.01 mg на kg и 20 mg на kg телесно тегло на пациента.

Настоящето изобретение предоставя и фармацевтични състави, съдържащи едно или повече съединения на изобретението и фармацевтично приемлив носител. Предпочита се тези състави да са единични дозирани форми като таблетки, хапчета, капсули, прахове, гранули, стерилни парентерални разтвори или суспензии, дозирани аерозоли или течни спрейове, капки, ампули, автоинжекционни приспособления или супозитории; за перорално, парентерално, интраназално, подезично или ректално приложение, или за приложение чрез инхалация или инсуфлация. Алтернативно, съставът може да е във форма, подходяща за едноседмично или едномесечно приложение; например, неразтворима сол на активното съединение, като деканоатна сол, адаптирана за получаване на депо състав за мускулно инжектиране. За получаване на твърди състави като таблетки, основният активен ингредиент се смесва с фармацевтичен носител, например, конвенционални ингредиенти за таблетиране като пшенично нишесте, лактоза, захароза, сорбитол, талк, стеаринова киселина, магнезиев стеарат, дикалциев фосфат или смоли, и други фармацевтични разредители, например, вода. Образува се твърд състав за формулиране, съдържащ хомогенна смес на съединението на настоящето изобретение или фармацевтичено приемлива сол. Когато се говори, че съставите за формулиране са хомогенни, се има пред вид активният ингредиент да е диспергиран равномерно в състава, така че съставът да може лесно да се разделя на еднакви ефективни дозирани форми като таблетки, хапчета и капсули. Този твърд състав за формулиране след това се разделя на единичните дозирани форми, описани по-горе, съдържащи от 1 до около 1000 mg активен ингредиент на настоящето изобретение. Таблетките или хапчетата на новия състав може да имат покритие или да са получени по друг начин, така че да се получи дозирана форма, която да има преимуществото да има удължено действие. Например, таблетката или хапчето може да съдържат вътрешен или външен компонент на дозата, последният под форма на плик върху предния. Двата компонента може да са разделени с ентеросолвентен слой , който не позволявя дезинтегриране в стомаха и позволява незасегнато премиванаване на вътрешния компонент до дванадесетопръстника или забавя освобождаването му. Различни продукти могат да се използват за такива ентеросолвентни слоеве или покрития, такива продукти включват различни полимерни киселини и такива като шеллак, цетилов алкохол и целулозен ацетат.

' ' Течните форми на новите състави на настоящето изобретение могат да са предназначени за перорално приложение или инжектиране, като включват водни разтвори, подходящи ароматизирани сиропи, водни или маслени суспензии и ароматизирани емулсии с ядливи масла, като памучно, сусамено, кокосово или фастъчено масла, както и еликсири и подобни фармацевтични разредители. Подходящите диспергиращи и суспендиращи средства за водни суспензии, включва синтетични и природни смоли като трагакант, акация, алгинат, декстран, натриева карбоксиметилцелулоза, метилцелулоза, поливинилпиролидон или желатин

Методът за лечение на сексуална дисфункция, по-конкретно дисфункция на ерекцията при мъже, описан в настоящето изобретение, включва фармацевтичен състав, съдържащ което и да е от дефинираните тук съединения и фармацевтично приемлив носител. Фармацевтичният състав може да съдържа от 1 mg до 1000 mg, за предпочитане от 1 до 200 mg от съединението и да бъде в каквато и да е форма, подходяща за избран начин на приложение. Носителите включват необходимите и инертни фармацевтични ексцепиенти, включително, но без ограничение, свързващи и суспендиращи средства, лубриканти, ароматизатори, подсладители, консерванти, пигменти и покрития. Състави, подходящи за перорално приложение включват твърди форми, като хапчета, таблетки, овални таблетки, капсули (всички включват състави за незабавно освобождаване, освобождаване във времето и забавено освобождаване), гранули, и прахове; и течни форми, като разтвори, сиропи, еликсири, емулсии и суспензии. Формите, подходящи за парентерално приложение включват стерилни разтвори, емулсии и суспензии.

С преимущество съединенията на настоящето изобретение се прилагат като единични дневни дози или тоталната дневна доза се разделя на две, три или четири дози дневно. При това, съединенията на настоящето изобретение могат да се прилагат като интраназална форма с локално използване на подходящи интраназални разредители или като дермални пластири добре познати на специалистите в областта. При прилагане на форма със система за дермално освобождаване, дозирането по-скоро е непрекъснато отколкото периодично по време на режима на дозиране.

Например, за перорално приложение под форма на таблетка или капсула, активният лекарствен компонент може да се комбинира с перорален, нетоксичен фармацевтично приемлив инертен носител като етанол, глицерол, вода и подобни. Нещо повече, при желание и необходимост, в сместа могат да се включат и подходящи свързващи средства, лубриканти, дезинтегриращи средства и оцветители. Подходящите свързващи средства включват, но без ограничение, нишесте, желатин, природни захари като глюкоза или β-лактоза, пшенични подсладители, природни и синтетични смоли като акация, трагакант или натриев олеат, натриев стеарат, магнезиев стеарат, натриев бензоат, натриев ацетат, натриев хлорид и подобни. Дезинтеграторите включват, без ограничение, нишесте, метилцелулоза, агар, бентонит, ксантогенатна смола и подобни.

Течните форми могат да включват подходящо ароматизирани суспендиращи и диспергиращи средства като синтетични и природни смоли, например, трагакант, акация, метилцелулоза и подобни. За парентерално приложение са желани стерилни суспензии и разтвори. Изотонични състави, които обикновено съдържат подходящи консерванти, се използват, когато се изисква интравенозно приложение.

Съединения на настоящето изобретение може да се прилагат и под форма на липозомна система за освобождаване като малки еднослоести мехурчета, големи еднослоести мехурчета и мултислоести мехурчета. Липозоми могат да се образуват от различни фосфолипиди, като холестерол, стеариламин или фосфатидилхолини.

Съединения на настоящето изобретение могат също да се освобождават като се използват моноклонални антитела за индивидуални носители, свързани с молекулите на съединението. Съединенията на настоящето изобретение могат също да се свързват с разтворими полимери като таргет носители на лекарството. Такива полимери могат да включват поливинилпиролидон, пиранови съполимери, полихидроксипропилметакриламидфенол, полихидроксиетил аспартамамидфенол или полиетиленеоксидполилизин заместен с палмитоилов остатък. Освен това, съединенията на настоящето изобретение могат да се свързват с биоразграждащи се полимери полезни за постигане на контролирано освобождаване на лекарството, например, полимлечна киселина, поли-Е-капролактон, полихидроксимаслена киселина, полиортоестери, полиацетали, полидихидропирани, полицианоакрилати и омрежени или двойки блок съполимери на хидрогели.

Съединения на изобретението може да се прилагат във всеки от предишните състави съгласно установен режим на дозиране при необходимост от лечение на сексуална дисфункция, по-конкретно дисфункция на ерекцията при мъже.

Дневната доза на продуктите може да варира в широк интервал от 1 to 1000 mg за възрастни дневно. За перорално приложение, предпочетените съставите се предоставят под форма на таблетки, съдържащи 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 250 и 500 милиграма активен ингредиент, като симптоматично се определя дозата съобразно лекувания пациент. Ефективното количество лекарство обикновено се прилага при концентрация от около 0.01 mg/kg до около20 mg/kg телесно тегло дневно. За предпочитане, интервалът е от около 0.1 mg/kg до около 10 mg/kg телесно тегло дневно и главно от около 0.1 mg/kg до около 3 mg/kg телесно тегло дневно.

Оптималното дозиране се определя от специалистите в областта и варира в зависимост от конкретно използваното съединение, начинът на приложение, ефективността на състава и напредналост на заболяването. Освен това факторите, свързани с конкретно лекуван пациент, включващи възраст на пациента, тегло, начин на хранене и време за приложение, оказват влияние върху определянето на дозата.

Следващите примери поясняват изобретението и по никакъв начин не целят ограничаване на изобретението и претенциите. Освен където е означено друго, протонните ЯМР спектри са снети с помощта на Bruker спектрометър.

Примери за изпълнение на изобретението

ПРИМЕР 1

1-(3,4-Метилендиоксифенил)-2-бензил-2,3,4,9-тетрахидро-1Н-3-карболин

Към разтвор на 1-(3,4-метилендиоксифенил)-2,3,4,9-тетрахидро-1Н-Ркарболин (получен по метода, описан във WO97/43287, интермедиат 7, стр. 24) (7.37 g, 25 mmol) в сух Ν,Ν’-диметилформамид (25 ml) се прибавя триетиламин (3.52 ml, 25 mmol) и бензил бромид (3.00 ml, 25 mmol). Сместа се бърка при стайна температура една нощ и се прибавя на капки към разтвор на натриева основа (25 mmol) във вода (200 ml). Образува се утайка, която се отделя чрез филтруване под вакуум, промива се с вода (2 х 50 ml) и се суши под вакуум една нощ като се получава светложълт прах.

МС (m/z) 383 (МЬГ) ’Н ЯМР (CDC1₃) δ 2.57-2.89 (серия т, ЗН), 3.18-3.23 (т, 1Н), 3.33 (d, J=13.7 Hz, 1Н), 3.63 (d, J=13.7 Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 5.94 (nd, >2.2 Hz, 2H), 6.77-7.52 (серия m, 13H).

ПРИМЕР 1A (R)-1 -(3,4-Метилендиоксифенил)-2-бензил-2,3,4,9-тетрахидро-1 Η-βкарболин

По процедурата, описана в Пример 1, от (R)-1-(3,4,-метилен диоксифенил)-2,3,4,9-тетрахидро-1 Η-β-карболин се получава основното съединение.

МС (m/z) 383 (МН⁺)

ПРИМЕР 2

1-(2,3-Дихидробензофуран-5-ил)-2-бензил-2,3,4,9-тетрахидро-1Н-Вкарболин

Основният продукт се получава по метода, описан в Пример 1, като за изходен реагент се използва 1-(2,3-дихидробензофуран-5-ил)-2,3,4,9тетрахидро-1 Η-β-карболин.

МС (m/z) 381 (ΜΗ⁴).

‘Н ЯМР (CDC1₃) 52.59-2.90 (серия т, ЗН), 3.13-3.24 (т, ЗН), 3.33 (d, J=13.5 Hz, IH), 3.93 (d, J=13.5 Hz, IH), 4.56 (t, J=8.6 Hz, 2H), 6.75 (d, J=8.1 Hz, IH), 7.05-7.35 (серия m, 10H), 7.49-7.52 (m, IH).

ПРИМЕР 2A (R)-1 -(2,3-Дихидробензофуран-5-ил)-2-бензил-2,3,4,9-тетрахидро-1 Η-βкарболин

По процедурата, описана в Пример 2, от (R)-1-(2,3дихидробензофуран-5-ил)-2,3,4,9-тетрахидро-1 Η-β-карболин се получава основното съединение.

МС (m/z) 381 (ΜΗ⁴·).

[α] = -56.9°(с=0.62, СН3ОН)

ПРИМЕР 3

1,2,3,4-Т етрахидро-2-бензил-З -(3,4-метилендиоксифенил)-9Н-пироло- [ 3,4-

Ь-]хинолин-9-он (№ 54)

1-(3,4-Метилендиоксифенил)-2-бензил-2,3,4,9-тетрахидро-1 Η-βкарболин (0.79 g, 2.0 mmol) (получен както в Пример 1) се разтваря в сух Ν,Ν’-диметилформамид (15 ml). Прибавя се калиев т/?ет-бутоксид (0.56 g, 5.0 mmol), последвано от барбутиране на кислород през игла на спринцовка. Сместа се поддържа при стайна температура един час, след което се изсипва в смес IN НС1 (5 ml), вода (35 ml) и етилацетат (35 ml). Пухкавата жълта утайка се отделя, органичничният слой се отстранява и водният разтвор се екстрахира с етилацетат (15 ml). Етилацетатният слой се бърка и се оставя едно денонощие. На следващия ден се събира допълнително количество продукт (като утайка). При сушене на обединените твърди продукти се получава жълт прах от продукта.

МС (m/z): 397 (МН⁺) ’Н ЯМР (DMSO-cU) δ 3.52 (dd, J=11.9, 3 Hz, 1 H), 3.63 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 3.84 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 3.93 (dd, J=11.9, 3 Hz, 1 H), 5.10 (s, 1 H), 6.05 (nd, J=3.4 Hz, 2 H), 6.98 (s, 3 H), 7.26-7.36 (m, 6 H), 7.54-7.59 (m, 2 H), 8.10 (d, J=8 Hz, 1 H), 11.42 (s, 1 H).

ПРИМЕР ЗА (R)-1,2,3,4-T етрахидро-2-бензил-З -(3,4-мети л ендиоксифенил )-9Н-пиролоГЗ,4-Ь1хинолин-9-он (№ 67)

По процедурата, описана в Пример 3, основното съединение се получава от (R)-1 -(3,4-метилендиоксифенил)-2-бензил-2,3,4,9-тетрахидроΙΗ-β-карболин.

МС (m/z) 397 (МН⁺)

ПРИМЕР 4

1,2,3,4-Тетрахидро-2-бензил-3-(2,3-дихидробензофуран-5-ил)-9Н-пиролоГЗ,4-Ь1хинолин-9-он (№ 60)

1-(2,3-Дихидробензофуран-5-ил)-2-бензил-2,3,4,9-тетрахидро-1Нфкарболин (получен както в Пример 2) (3.10 g, 8.15 mmol) се разтваря в сух

Ν,Ν’-диметилформамид (20 ml). Прибавя се калиев трет-бутоксид (2.29 g, 20.38 mmol), след което се барбутира кислород през игла на спринцивка. Ръзтворът се бърка 1.5 часа. Към реакционната смес се прибавя разтвор на солна киселина в диетилов етер (10 ml, 2М) и ръзтворът се изсипва при енергично разбърквана вода. Получената суспензия се бърка една нощ. Кафевият твърд продукт се филтрува и промива с вода. Филтратът се неутрализира с IN NaOH. Получава се жълта утайка. Твърдият продукт се филтрува, промива с вода, суши за кратко време и частично се разтваря в тетрахидрофуран/метанол. Утайката се филтрува и промива с диетилов етер. Получава се светложълт твърд продукт.

МС (m/z) 395 (MET).

’Н ЯМР (DMSO-d6) δ 3.19 (t, J=8.7 Hz, 2H), 3.53 (d, J=11.8 Hz, 1H), 3.61 (d, J=12.2 Hz, 1H), 3.82 (d, J=12.2 Hz, 1H), 3.92 (d, J=11.8 Hz, 1H), 4.55 (t, J=8.7 Hz, 2H), 5.08 (s, 1H), 6.81 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.16-7.59 (серия m, 9H),

8.10 (d, J=8.1 Hz, 1H), 11.42 (s, 1H).

ПРИМЕР 4A (Ю-1,2,3,4-Тетрахидпо-2-бензил-3-(2,3-дихидробензо(Ьуран-5-ил)-9Нпироло-ГЗ,4-Ь]хинолин-9-он (№ 77)

По процедурата, описана в Пример 4, основното съединение се получава от (R)-1 -(2,3-дихидробензофуран-5-ил)-2-бензил-2,3,4,9тетрахидро-1 Η-β-карболин.

МС (m/z) 395 (MET).

[а] = -110.0° (с=0.43, СН₃ОН); ВЕТХ Chiralpak OD 0.46 х 25 cm, 0.1% DEA/метанол, Тг=5.36 0 минути.

ПРИМЕР 5

1,2,3,4-Т етрахидро-3 -(3,4-метилендиоксифенил )-9Н-пирол о-[3,4Ь1хинолин-9-он, хидрогенхлоридна сол (№ 4)

Метод A: НС1 Сол

Към суспензия на 1,2,3,4-тетрахидро-2-бензил-3-(3,4метилендиоксифенил)-9Н-пироло-[3,4-Ь]хинолин-9-он (получен както в Пример 3) (1.12 g, 2.82 mmol) в метанол (50 ml) и 10% Pd/C (500 mg) се прибавя НС1 в диетилов етер (1.41 ml, 2N). Реакционната смес се бърка 6 часа във водородна атмосфера (45 psi) в Parr апарат. Полученият разтвор се филтрува през целит и се концентрира под вакуум. Получава се зелен твърд продукт.

МС (m/z) 307 (ΜΗ*).

*Н ЯМР (DMSO-d₆) δ 4.39-4.48 (m, 2Н), 6.09 (разширен s, ЗН), 6.977.05 (m, ЗН), 7.40 (t, J=7.1 Hz, 1H), 7.60-7.71 (m, 2H), 8.17 (d, J=8.0 Hz, 1H), 9.68 (s, 1H), 11.13 (s, 1H).

Метод В: Свободна основа

-(3,4-Метилендиоксифенил )-2,3,4,9-тетрахидро-1 Η-β-карболин, познато съединение, (получено по метода, описан в WO97/43287, Интермедиат 7, стр. 24) (15.35 g, 52.5 mmol) се разтваря в сух Ν,Ν’диметилформамид (90 ml). Прибавя се калиев wpem-бутоксид (10.02 g, 89.3 mmol) на една порция и суспензията се бърка до получаване на бистър разтвор. Кислород (газ) се барбутира 50 минути в разтвора през игла на спринцовка. Реакцията се прекратява чрез прибавяне на ледена оцетна киселина (5.11 ml, 89.3 mmol) и се изсипва в диетилов етер (1 1). Получената утайка се отделя чрез филтруване. Продуктът се пречиства чрез флаш хроматография (0-50% етанол/тетрахидрофуран), като се получава жълт прах.

МС (m/z): 307 (ΜΗ*).

'Н-ЯМР (CD₃OD) δ 4.18 (d, J=13.7 Hz, 1 H), 4.36 (d, J=13.7 Hz, 1 H), 4.92 (разширен s, 2 H), 5.43 (s, 1 H), 5.92 (s, 1H), 6.74 (s, 1 H), 6.81 (s, 1 H) 7.36-7.70 (серия m, 4 H), 8.31 (d, J=8.6 Hz, 1 H).

ПРИМЕР 5А (R)-1,2,3,4-Т етрахидро-3 -(3,4-метилендиоксифенил)-9Н-пироло-ГЗ ,4Ь]хинолин-9-он, хидрогенхлоридна сол (№ 48)

По процедурата, описана в Пример 5, Метод А, основното съединение се получава от ^)-1,2,3,4-тетрахидро-2-бензил-3-(3,4метилендиоксифенил)-9Н-пироло- [-3,4-Ь] хинолин-9-он.

МС (m/z) 307 (ΜΗ*).

ПРИМЕР 6

1,2,3,4-Т етрахидро-3 -(2,3 -дихидробензофуран-5 -ил)-9Н-пироло- ГЗ ,4-

Ь~|хинолин-9-он, хидрогенхлоридна сол

Метод A: НС1 сол

Основният продукт се получава по метода, описан в Пример 4 чрез заместване на подходящи реагенти.

МС (m/z) 305 (ΜΗ*).

’Н ЯМР (DMSO-d₆) δ 3.17-3.20 (m, 2Н), 4.38-4.60 (m, 4Н), 6.10 (s, 1Н) 6.85 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.40 (t, J=7.1 Hz, 1H), 7.61 (t, J=8.2 Hz, 1H), 7.68(d, >7.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J=8.9 Hz, 1H), 9.71 (s, 1H), 11.17 (s, 1H).

Метод В: свободна основа

-(2,3-Дихидро-5-бензофуранил)-2,3,4,9-тетрахидро-1 Η-β-карболин (1.06 g, 3.64 mmol), познато съединение, (получено по метода, описан в WO97/43287, Интермедиат 10, стр. 25) се разтваря в сух N,Ν’диметилформамид (8 ml). Калиев mpem-бутоксид (829 mg, 7.38 mmol) се прибавя на една порция и суспензията се бърка до получаване на бистър разтвор. Кислород (газ) се барбутира 50 минути в разтвора през игла на спринцовка. Реакцията се прекратява чрез прибавяне на ледена оцетна киселина (0.42 ml, 7.34 mmol) и реакционната смес се изсипва в диетилов етер (50 ml). Получената утайка се отделя чрез филтруване. Продуктът се пречиства чрез флаш хроматография (0-50% метанол /тетрахидрофуран) и се получава продукт под форма на жълт прах.

МС (m/z): 305 (ΜΗ*).

'Н ЯМР (CD₃OD) δ 3.17 (t, >8.7 Hz, 2H), 3.29-3.31 (m, 2 H), 4.18 (d, >12.9 Hz, 1 H), 4.38 (d, J=12.9 Hz, 1 H), 4.53 (t, >8.7 Hz, 2 H), 5.44 (s, 1 H), 6.74 (d, >8.2 Hz, 1 H), 7.07 (d, >8.2 Hz, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 7.40 (t, >7.9 Hz, 1 H), 7.54 (d, >8.3 Hz, 1 H), 7.65 (t, >7.9 Hz, 1 H), 8.29 (d, >8.1 Hz, 1 H

ПРИМЕР 6A

V (Ю-1,2,3,4-Тетрахидро-3-(2,3-дихидробензофуран-5-ил)-9Н-пироло-ГЗ,4Ь]хинолин-9-он, хидрогенхлоридна сол

По процедурата, описана в Пример 6, Метод А, от (R)-1,2,3,4тетрахидро-2-бензил-3-(2,3-дихидробензофуран-5-ил)-9Н-пироло-[3,4Ь]хинолин-9-он се получава основното съединение.

МС (m/z) 305 (ΜΗ^1-).

[α] = +39.0°(С=0.605, 1% трифлуорооцетна киселина в метанол).

ПРИМЕР 7 ^w (4-Пиридинил)метил-4-нитрофенилвъглена киселина естер

Към разтвор на 4-пиридинилкарбинол (50 mmol) и триетиламин (50 mmol) в сух дихлорометан (100 ml) се прибавя разтвор на 4нитрофенилхлороформат (50 mmol). Реакционната смес се бърка една нощ при стайна температура, получава се жълта утайка, която се отстранява чрез филтруване и се концентрира. Към полутвърдия остатък се добавя тетрахидрофуран (50 ml) и се образува бяла утайка. Утайката се отделя чрез филтруване, концентрира и пречиства чрез флаш хроматография (20% тетрахидрофуран/трихлорометан) и се получава оранжев твърд продукт.

МС (m/z) 275 (МН⁺).

’н ЯМР (CDC1₃) δ 5.33 (s, 2H), 7.36 (d, J=5.8 Hz, 2H), 7.41 (d, J=9.4 Hz,

2H), 8.30 (d, J=9.4 Hz, 2H), 8.68 (d, J=5.8 Hz, 2H).

ПРИМЕР 8

6-12-( 1-Морфолино)етокси]-2-бензофуранкарбоксилна киселина

Разтвор на метилов естер на 6-метокси-2-бензофуранкарбоксилат (868 mg, 4.52 mmol) в сух бензен реагира с трифенилфосфин (1.18 g, 4.52 mmol) и 1-(2-хидроксиетил)-морфолин (0.72 ml, 4.57 mmol) в атмосфера на аргон. Диетилдиазендикарбоксилат (0.55 ml, 4.5 mmol) се прибавя на капки към реакционната смес при стайна температура. Ръзтворът се бърка една нощ, концентрира се под вакуум и остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография (0-10% метанол/трихлорометан).

Пречистеният продукт се осапунва в продължение на 3 часа в смес метанол и водна IN NaOH (80 ml) (1:1) на обратен хладник. Реакционната смес се неутрализира с к НС1 и се концентрира. Към получения остатък се добавя метанол (20 ml). Получената сол се отделя чрез филтруване и се концентрира като се получава втори остатък, към който аналогично се прибавя тетрахидрофуран. Третият остатък се суши под вакуум и се получава продукт под форма на жълт прах.

МС (m/z) 292 (ΜΗ¹).

*Н ЯМР (DMSO-d6) δ 2.57 (разширен s, 4Н), 2.87 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.64 (t, J=4.6 Hz, 4H), 4.23 (t, J=5.5 Hz, 2H), 6.97 (dd, J=8.7,2 Hz, IH), 7.31 (s, IH),

7.53 (s, IH), 7.63 (d, J=8.7 Hz, IH).

ПРИМЕР 9

1-(3,4-Метилендиоксифенил)-2-(/п/?е//г-бутоксикарбонил )-2,3,4,9тетрахидро-1 Η-β-карболин

Към суспензия на 1-(3,4-метилендиоксифенил)-2,3,4,9-тетрахидро-1Нβ-карболин (27.7 g, 94.8 mmol) (получен по метода, описан в WO97/43287, Интермедиат 7, стр. 24) в сух метанол (300 ml) се прибавя трет бутилпирокарбонат (25.0 g, 114 mmol). Кратко време след прибавяне на пирокарбоната се получава бистър разтвор. Разтворът се бърка при стайна температура 1 час и се образува бяла утайка. Твърдият продукт се отделя чрез филтруване, промива се със смес диетилов етер:пентан (1:1) и се суши под вакуум, като се получава бял твърд продукт.

МС (m/z): 415 (MNa⁺).

*Н ЯМР (CDC1₃) δ 1++++.53 (s, 9Н), 2.75-3.17 (серия т, 3 Н), 4.22 (разширен, 1 Н), 5.93 (s, 2 Н), 6.31 (разширен, 1 Н), 6.64-6.72 (т, 2 Н), 6.80 (s, 1 Н), 7.12-7.33 (серия т, 3 Н), 7.54 (d, J=7.7 Hz, 1 Η), 7.93 (разширен, 1 Н);

С w

ПРИМЕР 10

1-(3,4-Метилендиоксифенил)-2-('бензилоксикарбонил)-2,3,4,9-тетрахидроΙΗ-β-карболин

Към разтвор на 1-(3,4-метилендиоксифенил)-2,3,4,9-тетрахидро-1Н-Ркарболин (9.11 g, 31.1 mmol) (получен по метода, описан в WO97/43287, Интермедиат 7, стр. 24) в сух дихлорометан (100 ml) се прибавя триетиламин (8.80 ml, 63.1 mmol) и диметиламинопиридин (5 mg), след което на капки се прибавя бензилхлороформат (4.60 ml, 30.6 mmol) в *** продължение на 30 минути. Реакционната смес се бърка 16 часа, прехвърля се в делителна фуния, промива се с 2N НС1, солен разтвор, суши се над безводен магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Чрез флаш хроматография се получава бял твърд продукт.

МС (m/z): 425 (М-1) ’н ЯМР (CDCb) δ 2.78-2.95 (разширен m, 2 Н), 3.15-3.25 (т, 1 Н), 4.40 (разширен, 1 Н), 5.14 (d, J= 12.3 Hz, 1 Η), 5.22 (d, J=12.3 Hz, 1H), 5.90 (s, 2 H), 6.35 (разширен 1 H), 6.80 (разширен, 3 H), 7.09-7.35 (серия m, 8 H), 7.53 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.70 (разширен, 1 H).

ПРИМЕР 11

1-(3,4-Диметоксифенил )-2,3,4,9-тетрахидро-1Н-В-карболин

Към разтвор на триптамин (5.0 g, 0.0312 mol) и 3,4-диметокси бензалдехид (5.7 g, 0.0312 moi) в дихлорометан (220 ml) се прибавя трифлуорооцетна киселина (4.5 ml, 0.0584 mol). Тъмносиният разтвор се бърка при стайна температура 20 часа. Реакционната смес се неутрализира с NaHCO₃ (4.9 g, 0.0584 mol) във вода (50 ml) и органичният слой се промива със солен разтвор (2 х 100 ml). Реакционната смес се суши с магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява. Продуктът се изолира чрез колонна хроматография върху (силикагел; метанол :етилацетат, 1:9) като жълто масло, което се втвърдява бавно при стайна температура.

Т.т. 146-148°С.;

МС (m/z) 307 (М-1), 309 (МИ*).

’НЯМР (CDC1₃) δ 2.70-2.92 (m, 2Н), 3.05 (m, 1Н), 3.31 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 5.01 (s, 1H), 6.72 (m, 2H), 7.12 (m, 3H), 7.52 (m, 1H) 8.18 (s, 1H

ПРИМЕР 12

1-(3,4-Метилендиоксифенил)-2- Г 5 -(4-метоксифенил )-пирими дин-2-ил! -

2,3,4,9-тетрахидро-1 Η-β-карболин

1-(3,4-Метилендиоксифенил)-2,3,4,9-тетрахидро-1Н^-карболин (2.72 g, 9.6 mmol) (получен по метод, описан в WO97/43287, Интермедиат 7, стр. 24) и 2-хлоро-5-(4-метоксифенил)пиримидин (1.04 g, 4.78 mmol) се разбърква 16 часа в Ν,Ν’-диметилформамид (20 ml, безводен) при 120 °C. Към получената смес се добавя наситен амониев хлорид, екстрахира се с етилацетат и се суши с магнезиев сулфат. Разтворителят се изпарява от реакционната смес и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел; етилацетат:хексан, 1:2) като се получава бял твърд продукт.

Т.т.200-202 °C.; МС (m/z): 477 (МЬГ) ’н ЯМР (DMSO-d₆) δ 2.71 (m, 2 Η), 3.25 (m, 1H), 3.78 (s, 3 H), 4.93 (d, J=12 Hz, 1 H), 5.99 (d, J=5 Hz, 2 H), 6.76 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.87 (d, J=8 Hz, 2 H), 7.02 (d, J=9 Hz, 2 H), 7.06 (d, J=7 Hz, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 7.31 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=9 Hz, 2 H), 8.74 (s, 2H), 11.00 (s, 1H

ПРИМЕР 13

-(3,4-Метилендиоксифенил)-2- [5-(3,4-диметоксифенил)-2-ил1 -2,3,4,9тетрахидро-1 Η-β-карболин

По същата процедура, както е показано в Пример 12, от 1-(3,4метилендиоксифенил)-2,3,4,9-тетрахидро-1Н-3-карболин (3.73 g, 12.8 mmol) (получен по метода, изложен в WO97/43287, Интермедиат 7, стр. 24) и 2-хлоро-5-(3,4-диметоксилфенил-)пиримидин (1.60 g, 6.4 mmol) в N,Ν’диметилформамид (50 ml, безводен) се получава бял твърд продукт

Т.т.173-175°С.; МС (m/z): 507 (MtC)

Ή ЯМР (CDC1₃) δ 2.89 (d, J=15 Hz, 1 Η), 3.02 (m, 1 Η), 3.39 (m, 1 Η), 3.92, 3.94 (2s, 6 Η), 5.03 (d, J=12 Hz, 1 H), 5.92 (d, J=4 Hz, 2 H), 6.71 (d, J=7 Hz, 1 H), 6.87-7.32 (m, 6 H), 7.56 (d, J=7 Hz, 2 H), 7.80 (s, 1H), 8.5 (s, 2H)

ПРИМЕР 14

-(3,4-Метилендиоксифенил )-2- [ 5 -(4-метил фенил)-пиримидин-2-ил1 -

2,3,4,9-тетрахидро-1Н-3-карболин

По същата процедура, както е показано в Пример 12, 1-(3,4метилендиоксифенил)-2,3,4,9-тетрахидро-1 Η-β-карболин (2.19 g, 7.5 mmol) (получен по метода, разкрит в WO97/43287, Интермедиат 7, стр. 24) и 2хлоро-5-(4-метилфенил)пиримидин (1.03 g, 5 mmol) в толуен (50 ml, безводен) и 2,3,4,6,7,8,9,10-октахидро-пиримидо[1,2-а]азепин (0.9 ml) реагират като се получава бял твърд продукт.

МС (m/z): 459 (МН⁺) 'Н ЯМР (CDCI3) δ 2.43 (s, 3 Η), 2.85 (d, J=14 Hz, 1 H), 3.01 (t, J=12 Hz, 1 H), 3.38 (t, J=12 Hz, 1 H), 5.04 (dd, J=14 Hz, 1 H), 5.88 (d, J=4 Hz, 2 H), 6.73 (d, J=7 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=7 Hz, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 7.25-7.50 (m, 7 H), 7.56 (d, J=7 Hz, 1 H), 7.79 (s, IH), 8.54 (s, 2H);

ПРИМЕР 15

1-(3,4-Метилендиоксифенил)-2-(пиридин-4-ил)метил-2,3,4,9-тетрахидроΙΗ-β-карболин

Разтвор на 1-(3,4-метилендиоксифенил)-2,3,4,9-тетрахидро-1Н-3карболин (2.92 g, 10 mmol) (получен по метода, разкрит BWO97/43287, Интермедиат 7, стр. 24), 4-пиколилхлорид хидрогенхлорид (1.64 g, 10 mmol) и 2,3,4,6,7,8,9,10-октахидро-пиримидо[1,2-а]азепин (3.1 g, 20 mmol) в Ν,Ν’-диметилформамид (50 ml) се бърка 16 часа при стайна температура. Към реакционната смес се прибавя вода (100 ml) и етилацетат (100 ml). Разтвореното в органичната фаза вещество се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел, етилацетат) и се получава безцветен твърд продукт.

МС (m/z) 382 (М-1) ’н ЯМР (CDC1₃) δ 2.65 (m, 1 Η), 2.75 (d, 1 Η), 2.88 (m, 1 Η), 3.15 (m, 1 Η), 3.35 (d, J=15 Hz, 1 H), 3.92 (d, J=15 Hz, 1 H), 4.57 (s, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 6.79 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.89 (m, 2 H), 7.20-7.40 (m, 7 H), 7.51 (d, J=6 Hz, 1 H),

8.53 (d, J=7 Hz, 1 H).

ПРИМЕР 16

-(3,4-Метилендиоксифенил)-2-(пиримидин-2-ил)-2,3,4,9-тетрахидро-1Нβ-карболин

-(3,4-Метилендиоксифенил)-2,3,4,9-тетрахидро-1Н-β-карболин (2.3 g, 8.0 mmol) (получен по метода, разкрит BWO97/43287, Интермедиат 7, стр. 24) и 2-хлоропиримидин (0.914 g, 8.0 mmol) се разбърква 24 часа в безводен Ν,Ν’-диметилформамид (15 ml) при 140°С. Реакционната смес се разрежда с етилацетат (100 ml) и се промива с наситен воден разтвор на амониев хлорид (100 ml). Водният слой се екстрахира с етилацетат (2 х 50 ml). Обединените органични слоеве се промиват със солен разтвор (2 х 80 ml) и се суши с магнезиев сулфат. Разтворителите се изпаряват и продуктът се изолира чрез колонна хроматография (силикагел, етилацетат:хексан, 1:9) като жълтеникав твърд продукт.

Т.т.176-177°С;

МС (m/z): 371 (МН⁺), 369 (М-1); Изчислено за С₂₂Н18^О₂, С 71.34, Н 4.90, N 15.13; Намерено С, 70.57, Н, 4.92, N 15.38 ’Н ЯМР (CDC1₃) δ 2.71 (m, 1Н), 2.92 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 4.92 (dd, 1H, J=14, 7 Hz), 5.91 (d, 2H, J=6 Hz), 6.43 (t, 1H, J=6Hz), 6.63 (d, 1H, J=10 Hz), 6.81 (d, 1H, >10 Hz), 6.95 (s, 1H), 7.08 (m, 3H), 7.21 (d, 1H, J=8 Hz), 7.54 (d, 1 H, J=10 Hz), 8.12 (s, 1H), 8.30 (d, 2H, J=6 Hz).

ПРИМЕР17

1-(3,4-Метил ен диоксифенил)-2- Г 5 -(4-хл орофени л)-пирими дин-2-ил! -

2.3.4.9- тетрахидро-1Н0-карболин

По същата процедура, както е показано в ПРИМЕР 12 по-горе, 1-(3,4метилендиоксифенил)-2,3,4,9-тетрахидро-1Н-3-карболин (295 mg, 1 mmol) (получен по метода, разкрит bWO97/43287, Интермедиат 7, стр. 24) и 2хлоро-5-(4-хлорофенил)пиримидин (113 mg, 0.5 mmol) в N,Ν’диметилформамид (5 ml, безводен) реагират и се получава бял твърд продукт.

МС (m/z): 479 (МН⁺) ’Н ЯМР (CDCb) δ 2.87 (dd, >4, 14 Hz, 1 Η), 3.01 (dt, J=5, 12 Hz, 1 H), 3.38 (dt, J=4, 14Hz, 1 H), 5.04 (dd, >5, 14Hz, 1 H), 5.91 (d, J=4Hz, 2 H), 6.73 (d, J=7 Hz, 1 H), 6.89 (d, >7 Hz, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 7.25 (m, 2 H), 7.30 (d, J=7 Hz, 1 H), 7.40 (m, 4 H), 7.56 (d, J=7 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1H),

8.54 (s, 2H).

ПРИМЕР 18

Г 5-(3,4-Диметоксифенил)-пиримидин-2-ил]-1 -(3,4-диметоксифенил)-

2.3.4.9- тетрахидро-1Н-3-карболин

По същата процедура, както е показано в ПРИМЕР 16, 1-(3,4метилендиоксифенил )-2,3,4,9-тетрахидро-1Н-3-карболин (получен по метода, разкрит BWO97/43287, Интермедиат 7, стр. 24) и 2-хлоро-5-(3,5диметоксифенил)пиримидин реагират и се получава бял твърд продукт.

Т.т. 184-186°С;

МС (m/z) 523 (ΜΗ), 521 (M-l).

’Н ЯМР (CDC1₃) ·δ 2.81-3.20 (m, 2Н), 3.40 (m, 1Н), 3.71 (s, ЗН), 3.79 (s, ЗН), 3.88 (s, ЗН), 3.91 (s, ЗН), 5.01 (dd, 1H, J=14 Hz, 5 Hz), 6.68 (d, 1H, J=8 Hz), 6.70-7.19 (m, 7H), 7.28 (t, 1H, J=8 Hz), 7.52 (t, 1H, J=8 Hz), 8.20 (s, 1H), 8.52 (s, 2H).

ПРИМЕР 19

1,2,3,4-T етрахидро-3 -(3,4-диметоксифенил)-9Н-пироло- f 3,4-Ь]хинол ин-9(№ 12)

1-(3,4-Диметоксифенил)-2,3,4,9-тетрахидро-1Н-Р-карболин (1.854 g, 6.04 mmol) (получен както в ПРИМЕР 11) и калиев wpew-бутоксид (1.14 g, 10.15 mmol) се разбърква 10 минути в Ν,Ν’-диметилформамид (60 ml) при стайна температура. Кислород се барбутира 1 час в разтвора. Реакционната смес се неутрализира с IN НС1 разтвор (10.15 ml, 10.15 mmol) и водата се отстранява под вакуум като ацеотропна смес с толуен. Силикагел (около 5 g) се прибавя към остатъка на Ν,Ν’-диметилформамид в разтвора, последвано от диетиловия етер (600 ml), при което продуктът се утаява върху силикагела. Диетиловият етер се отдекантира и силикагелът се промива с диетилов етер (2 х 100 ml). След отдекантиране на разтворителя, остатъкът се изпарява, концентратът се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел; етанол:етилацетат, 1:9) и се получава ярко жълт твърд продукт. Продуктът се прекристализира из метанол.

Т.т. 223-225 °C;

МС (m/z): 323 (МН⁺), 321 (Μ-1) ^]Н ЯМР (CD₃OD) δ 3.71 (s, ЗН), 3.88 (s, ЗН), 4.18 (d, IH, J=14 Hz), 4.38 (d, IH, J=14 Hz), 5.41 (s, IH), 6.83 (m, 3H), 7.39 (t, IH, J=7 Hz), 7.58 (m, 2H), 8.22 (d, IH, J=6 Hz), 11.85 (s, IH).

ПРИМЕР 20

1.2.3.4- Тетрахидро-2-[5-(4-метоксифенил)-пиримидин-2-ил]-3-(3,4метилен-диоксифенил)-9Н-пироло-ГЗ,4-Ь]хинолин-9-он (№ 2)

Натриев хидрид (60% в минерално масло, 36 mg, 0.9 mmol) и 1-(3,4метилендиоксифенил)-2-[5-(4-метоксифенил)-пиримидин-2-ил]-2,3,4,9тетрахидро-1Н-3-карболин (186 mg, 0.39 mmol) (получен както в ПРИМЕР 12) в Ν,Ν’-диметилформамид (10 ml, безводен) се бърка 30 минути при стайна температура. Сух въздух се барбутира 16 часа през разтвора. Прибавя се етилацетат (100 ml) и наситен ИаНСОз, органичната фаза се промива с вода, солен разтвор и се суши с магнезиев сулфат. Разтворителят се изпарява и към остатъка се прибавя етилацетат. Получава се бял твърд продукт.

Т.т.325-327°С;

МС (m/z) 491 (MET); 489 (М-1) 'Н ЯМР (DMSO-d₆) δ 3.77 (s, 3 Η), 4.86 (d, J=12 Hz, 1 H), 4.96 (dd,

C J=15Hz, 1 H), 5.98 (s, 2 H), 6.29 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 6.87 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.95 (d, J=9 Hz, 2 H), 6.98 (s, 1 H), 7.02 (d, J=4 Hz, 3 H), 7.34 (t, J=7 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=9 Hz, 2 H), 7.63 (dd, J=8 Hz, 3 H), 8.16 (d, J=8 Hz 1 H), 8.69 (разширен, s, 2 H); 11.85 (s, 1 H).

ПРИМЕР 21

1.2.3.4- T етрахидро-2- Г 5-(3,4-диметоксифени л )-пиримидин-2-ил] -3 -(3,4метилендиоксифенил)-9Н-пироло-[3,4-Ь]хинолин-9-он (№ 1)

Натриев хидрид (60% в минерално масло, 40 mg, 1.0 mmol) и 1-(3,4метилендиоксифенил)-2-[5-(3,4-диметоксифенил)-пиримидин-2-ил]-

2,3,4,9-тетрахидро-1Н-р-карболин (218 mg, 0.43 mmol) (получен както в

ПРИМЕР 13) в Ν,Ν’-диметилформамид (10 ml, безводен) се разбърква 30 минути при стайна температура. След това се барбутира 16 часа сух въздух през разтвора. Прибавя се етилацетат (100 ml) и наситен NaHCO₃, органичната фаза се промива с вода, солен разтвор и се суши с магнезиев сулфат. Разтворителят се изпарява и остатъкът се пречиства чрез хроматография (силикагел, етилацетат) и се получава бял твърд продукт.

МС (m/z) 521 (ΜΗ^4-); 519 (M-l) ’Н ЯМР (DMSO-d₆) δ 3.77 (s, 3 Η), 3.83 (s, 3 Η), 4.86 (d, J=12 Hz, 1 H), 4.96 (dd, J=15 Hz, 1 H ), 5.99 (s, 2 H), 6.31 (d, >2.5 Hz, 1 H), 6.87 (d, >8 Hz, _ 1 H), 6.95 (d, J=9 Hz, 2 H), 6.98 (s, 1 H), 7.02 (m, 1 H), 7.17 (d, J=7 Hz, 1 H),

7.22 (s, 1 H), 7.35 (t, >7 Hz, 1 H), 7.62 (m, 2 H), 8.17 (d, J=8 Hz, 1 H), 8.74 (разширен, s, 2 H); 11.85 (s, 1 H).

ПРИМЕР 21A (S)-1,2,3,4-T етрахидро-2- [ 5-(3,4-диметоксифенил)-пиримидин-2-ил]-3 -(3,4метилендиоксифенил)-9Н-пироло-ГЗ,4-Ь]хинолин-9-он (№35)

По процедурата, описана в ПРИМЕР 21, основното съединение се получава от (S)-1 -(3,4-метилендиоксифенил)-2-[5-(3,4-диметоксифенил)пиримидин-2-ил]-2,3,4,9-тетрахидро-1Н-3-карболин.

W

ПРИМЕР 21В (R)-1,2,3,4-Тетрахидро-2- Г5-(3,4-диметоксифенил )-пиримидин-2 -ил] -3 -(3,4метилендиоксифенил)-9Н-пироло-(3,4-Ь1хинолин-9-он (№ 36)

По процедурата, описана в ПРИМЕР 21, основното съединение се получава от (R)-1 -(3,4-метилендиоксифенил)-2-[5-(3,4-диметоксифенил)пиримидин-2-ил] -2,3,4,9-тетрахидро-1Н- β-карболин.

ПРИМЕР 22

1,2,3,4-Тетрахидро-2-(5-(4-метилфенил)-пиримидин-2-ил]-3-(3,4метилендиоксифенил)-9Н-пироло-ГЗ,4-Ь]хинолин-9-он (№ 7)

По същата процедура, както е показано в ПРИМЕР 21, от натриев хидрид (60% в минерално масло, 43 mg, 1.09 mmol) и 1-(3,4метилендиоксифенил)-2-[5-(4-метилфенил)-пиримидин-2-ил]-2,3,4,9тетрахидро-1Н-3-карболин (278 mg, 0.60 mmol) (получен както в ПРИМЕР 12) в Ν,Ν’-диметилформамид (15 ml, безводен) се получава бял твърд продукт.

МС (m/z) 475 (ΜΗ*) ’Н ЯМР (DMSO₆) δ 2.32 (s, 3 Η), 4.86 (d, J=12 Hz, 1 H), 4.96 (dd, J=15Hz, 1 H), 5.98(s, 2 H), 6.30 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 6.87 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.95 (d, J=9 Hz, 2 H), 7.02 (d, J=4 Hz, 3 H), 7.24 (d, J=7 Hz, 2 H), 7.34 (t, J=7 Hz, 1 H), 7.40-7.65 (m, 3 H), 8.16 (d, J=8 Hz, 1 H), 8.69 (разширен, s, 2 H); 11.85 (s, 1H).

ПРИМЕР 23

1.2.3.4- Тетрахидро- [5-(3,4-диметоксифенил)-пиримидин-2-ил]-3 -(3,4диметоксифенил)-9Н-пироло[3,4-Ь]хинолин-9-он (№ 15)

По същата процедура, както е показано в ПРИМЕР 19, от [5-(3,4диметоксифенил)-пиримидин-2-ил] -1 -(3,4-диметоксифенил)-2,3,4,9тетрахидро-1Н-Р-карболин (получен както в ПРИМЕР 18) се получава бял твърд продукт.

МС (m/z) 535 (ΜΗ*), 537 (ΜΗ') ’Н ЯМР (CD₃OD) δ 3.74 (s, ЗН), 3.79 (s, ЗН), 3.80 (s, ЗН), 3.85 (s, ЗН), 5.0 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 6.75-7.15 (m, 5H), 7.36 (t, 1H, J=8 Hz), 7.32 (d, 1H, J=8 Hz), 7.61 (m, 2H), 8.29 (d, 1 H, J=8 Hz), 8.58 (s, 2H).

ПРИМЕР 24

1.2.3.4- Тетрахидро-3-(3,4-метилендиоксифенил)-2-(пиридин-4-ил)метил9Н-пироло-[3,4-Ь]хинолин-9-он (№ 5)

По същата процедура, както е показано в ПРИМЕР 21, от натриев хидрид (60% в минерално масло, 40 mg, 1.0 mmol) и 1-(3,4 метилендиоксифенил)-2-(пиридин-4-ил)метил-2,3,4,9-тетрахидро-ркарболин (192 mg, 0.50 mmol) (получен както в ПРИМЕР 15) в N,Ν’диметилформамид (10 ml, безводен) се получава бял твърд продукт.

МС (m/z) 398 (ΜίΓ) ’Н ЯМР (DMSO-de) δ 3.58 (d, J=14 Hz, 1 H), 3.76 (d, J=15 Hz, 1 H), 3.88 (d, J=15 Hz, 1 H), 4.01 (d, J=14 Hz, 1 H), 5.17 (s, 1 H), 6.03 (s, 1 H), 6.97 (s, 3 H), 7.7.35 (m, 3 H), 7.60 (m, 2 H), 7.34 (t, J=7 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=8 Hz, 1 H), 8.53 (d, J=6 Hz 2 H); 11.45 (s, 1 H).

ПРИМЕР 25 w

1.2.3.4- Тетрахидро-2-(трет-бутоксикарбонил)-3-(3,4метилендиоксифенил)-9Н-пироло-[3,4-Ь1хинолин-9-он (№ 3)

2-/и/?е/и-Бутоксикарбонил-1-(3,4-метилендиоксифенил)-2,3,4,9тетрахидро-1Н~Р-карболин (4.09 g, 10.4 mmol) (получен както в ПРИМЕР 9) се разтваря в сух N,Ν’-диметилформамид (100 ml). Калиев третбутоксид (2.55 g, 22.7 mmol) се добавя на една порция и суспензията се бърка до получаване на бистър разтвор. Кислород (газ) се продухва 16 часа през разтвора посредством игла на спринцовка. Към реакционната смес се добавя ледена оцетна киселина (25 mmol) и се изсипва в смес диетилов (ζ* етер и вода, при което получената утайка се отделят чрез филтруване. Продуктът се пречиства чрез флаш хроматография (0-10 % метанол /трихлорометан) и се получава бял твърд продукт.

МС (m/z): 405 (М-1) ’Н ЯМР (CDC1₃) δ 1.38-1.65 (серия s, 9 Н), 4.79-4.88 (m, 2 Н), 5.86-6.27 (серия т, 3 Н), 6.71 -7.50 (серия т, 7 Η), 11.57 и 11.64 (s, 1Н).

ПРИМЕР 26

1.2.3.4- Т етрахидро-2-(бензил оксикарбонил)-3 -(3,4-метил ендиоксифенил)9Н-пироло-[3,4-Ь]хинолин-9-он (№ 27)

2-Бензилоксикарбонил-1 -(3,4-метилендиоксифенил)-2,3,4,9тетрахидро-1Н-β-карболин (3.63 g, 8.51 mmol) (получен както в ПРИМЕР 10) се разтваря в сух Ν,Ν’-диметилформамид (25 ml). Калиев третбутоксид (2.40 g, 21.4 mmol) се прибавя на една порция и суспензията се бърка до получаване на бистър разтвор. Кислород (газ) се продухва 16 часа в разтвора през игла на спринцовказа. Към реакционната смес се добавя ледена оцетна киселина (1.23 ml, 21.0 mmol) и се изсипва във вода (250 ml). Получената утайка се отделя чрез филтруване и продуктът се пречиства чрез флаш хроматография (2-10% метанол/трихлорометан). Продуктът се получава като червен прах.

МС (m/z): 439 (М-1) ’Н ЯМР (CDC1₃) 54.63-5.18 (серия m, 4 Н), 5.71-5.85 (серия т, 3 Н), 6.54-6.72 (серия т, 3 Н), 6.98-7.01 (т, 1 Н), 7.25-7.57 (серия т, 7 Н), 8.278.32 (т, 1 Н), 10.04 и 10.33 (s, 1 Н).

ПРИМЕР 27

Метилов_____естер_____на_____(Е)-4-[3-оксо-3-Г1,2,3,4-тетрахидро-3-(2,3дихидробензофуран-5-ил)-9Н-пироло-ГЗ,4-Ь]хинолин-9-он-2-ил1-1пропенил]бензоена киселина, (№ 20)

A. Разтвор на (Е)-4-карбометоксиканелена киселина (5.09 g, 24.7 mmol) се разтваря в сух тетрахидрофуран (25 ml) и реагира в атмосфера на аргон с оксалил хлорид (3.00 ml, 34.4 mmol) с капка сух N,Ν’-диметилформамид. След 2 часа нагряване при 50°С, реакционната смес се концентрира под вакуум и се получава киселинният хлорид на (Е)-карбоксиметилканелената киселина като червеникавокафяв твърд продукт.

B. Продуктът от Част А (78 mg, 0.35 mmol) се прибавя към разтвор на

1,2,3,4-тетрахидро-3-(2,3-дихидробенз0фуран-5-ил)-9Н-пироло-[3,4Ь]хинолин-9-он (93.5 mg, 0.31 mmol) (получен както в ПРИМЕР 6), тетрахидрофуран (3 ml), триетиламин (0.20 ml, 1.43 mmol) и Ν,Ν’-диметил4-пиридинамин (5 mg). Сместа се бърка 16 часа при стайна температура, разрежда се с IN НС1 (10 ml) и получената бяла утайка се отделя чрез филтруване. Твърдият продукт се промива с вода (Зх), диетилов етер (Зх) и се суши под вакуум като се получава светло розов твърд продукт.

МС (m/z): 493 (М1Г)

Ή ЯМР (DMSO-cU) δ 3.10-3. m, 2H), 3.87 (s, 3 Η), 4.43-4.52 (m, 2 Η), 4.70-5.14 (серия m, 2 Η), 6.23 и 6.61 (s, 1 Η), 6.72-6.79 (m, 1 Η), 7.07-8.19 (серия m, 12 Η), 10.69 и 10.77 (s, 1 Η).

ПРИМЕР 28

2,3,4-Т етрахи дро-3 -(3,4-мети л ен диоксифенил)-2 -Г5-(3трифлуорометилфенил)фурои л1 -9Н-пироло- Г 3,4-Ь]хинолин-9-он (№ 13)

Към разтвор на 5-(3-трифлуорометилфенил)-2-фуранкарбонова киселина (80.44 mg, 0.314 mmol) в дихлорометан.-тетрахидрофуран (1:1) (5 ml, безводен) се прибавя оксалил хлорид (43.85 mg, 0.345 mmol), след което и две капки Ν,Ν’-диметилформамид. Сместа се бърка при стайна температура 1 час. Прибавя се суспензия на 1,2,3,4-тетрахидро-3-(3,4метилендиоксифенил)-9Н-пироло-[3,4-Ь]хинолин-9-он (96.2 mg, 0.314 mmol) (получен както в ПРИМЕР 5), триетиламин (0.13 ml) и Ν,Ν’диметил-4-пиридинамин (следи) в дихлорометан тетрахидрофуран (1:1) (5 ml). Получената смес се бърка при стайна температура 16 часа. Прибавя се етилацетат (50 ml) и разтворът се промива с воден NaHCCh, солен разтвор, IN НС1 и солен разтвор, след което се суши с магнезиев сулфат. Разтворителят се изпарява и към остатъка се прибавя етилацетат. Получава се бял твърд продукт.

Т.т. 219-22ГС.

МС (m/z): 545 (ΜΗ*), 567 (М+23), 543 (ΜΗ') *Н ЯМР (DMSO-de) δ 5.09 (d, J=14 Hz, 1 H), 5.46 (d, J=14 Hz, 1 H), 5.99 (s, 2 H), 6.39 (s, 1 H), 6.91 (d, >8 Hz, 1 H), 6.97 (d, J=9 Hz, 1 H), 7.02 (s, 1 H),

7.33 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.38 (d, >4 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=4 Hz, 1 H), 7.60 (m, J=8 Hz, 2 H), 7.77 (d, >5 Hz, 2 H), 8.16 (d, J=4 Hz, 3 H), 11.55 (s, 1 H).

ПРИМЕР 29

1,2,3,4-Т етрахидро-3 -(3,4-метилендиоксифенил)-2-( 6-хидрокси-2-бензофуроил)-9Н-пироло[3,4-Ь1хинолин-9-он (№ 9)

Към разтвор на 6-хидрокси-2-бензофуранокарбонова киселина (0.054 g, 0.3 mmol) в тетрахидрофуран (5 ml) при 0°С се прибавя на капки оксалил хлорид (0.046 g, 0.36 mmol), след което и Ν,Ν’-диметилформамид (2 капки). Разтворът се нагрява до 25°С, бърка се 30 минути и се концентрира под вакуум. Остатъкът се разтваря в тетрахидрофуран (5 ml) и се прибавя към разтвор на 1,2,3,4-тетрахидро-3-(3,4-метилендиоксифенил)-9Нпироло-[3,4-Ь]хинолин-9-он (0.092 g, 0.3 mmol) (получен както в ПРИМЕР 5) в тетрахидрофуран (5 ml), триетиламин (0.045 g, 0.45 mmol) и 4диметиламинопиридин (0.01 g, кат.). Разтворът се бърка 20 часа при 25°С и се концентрира под вакуум. Полученият суров остатък се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се елуира с 3% метанол в дихлорометан. Получава се прозрачно масло.

’Н ЯМР (CD₃OD): δ 5.25 (d, >15 Hz, 1Н), 5.48 (d, >15 Hz, 1H), 5.91 (s, 2H), 6.45 (разширен s, 1H), 6.84 (m, 3H), 6.93 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.25-7.89 (застъпващи се мултиплети, 5H), 8.32 (d, 1Н).

ПРИМЕР 30

Метилов_____естер_____на_____(Е)-4-[3-оксо-3-Г 1,2,3,4-тетрахидро-3-(3,4метилендиоксифенил)-9Н-пироло- [ 3,4-Ь1хинолин-9-он-2-ил] -1 пропенил]бензоена киселина, (№ 6)

По процедурата, показана в ПРИМЕР 20, 1,2,3,4-тетрахидро-3-(3,4метилендиоксифенил)-9Н-пироло-[3,4-Ь]хинолин-9-он (398 mg, 1.30 mmol) (получен както в ПРИМЕР 5) реагира с киселинния хлорид на (Е)карбоксиметилканелена киселина (301 mg, 1.34 mmol) в присъствие на триетиламин (0.54 ml, 3.87 mmol) в смес дихлорометан.-тетрахидрофуран, 1:1 (40 ml) и се получава червенокафяв твърд продукт.

МС (m/z): 493 (М-1) ’н ЯМР (CD₃OD) δ 3.86 (s, 3 Η), 4.69-5.29 (серия m, 2 Η), 5.93-6.02 (m, 2 Η), 6.27 и 6.62 (s, 1 Η), 6.89-8.21 (серия m, 13 Η), 9.50 и 11.96 (разширен s, ΙΗ).

ПРИМЕР 31

1,2,3,4-Тетрахидро-2-(имидазол-1-ил)тиокарбонил-3-(3,4-метилендиоксифенил)-9Н-пироло-[3,4-Ь]хинолин-9-он (№ 18) с

Към суспензия на Ι,Γ-тиокарбонилдиимидазол (0.192 g, 1.08 mmol) в Ν,Ν’-диметилформамид (5 ml, безводен) при 0°С се прибавя 1,2,3,4тетрахидро-3 -(3,4-метил ендиоксифенил)-9Н-пирол о- [3,4-Ь]хинолин-9-он (0.30 g, 0.98 mmol) (получен както в ПРИМЕР 5). Сместа се затопля до стайна температура и се бърка 20 часа. Разтворът се разрежда с вода и се екстрахира с етилацетат. Органичните слоеве се обединяват и промиват с воден NaHCO₃ и солен разтвор, суши се с магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Получава се светло червенокафяв твърд продукт.

Т.т. 211-215 °C (разлагане)

С МС (m/z): 415 (М-1) 'Н ЯМР (CD₃OD) δ 4.71-5.16 (m, 1 Η), 5.46 (d, J=15Hz, 1 Η), 6.36-7.17 (застъпващи се мултиплети, 5 Н), 7.42 (m, 2 Н), 7.52 (т, 1 Н), 7.58 (т, 2 Н), 8.28 (т, 1 Н).

ПРИМЕР 32 (Е)-4- ГЗ -Оксо-3 - Г1,2,3,4-тетрахидро-З -(3,4-метил ендиоксифенил )-9Нпироло-[3,4-Ь]хинолин-9-он-2-ил]-1-пропенил]бензоена киселина (№ 8)

Метилов естер на (Е)-4-[3-оксо-3-[1,2,3,4-тетрахидро-3-(3,4метилендиоксифенил)-9Н-пироло-[3 Д-ЬЗхинолин^-он-З-ил]-1пропенил]бензоена киселина, (149 mg, 0.30 mmol), (получен както в

ПРИМЕР 30) се суспендира в смес 1 N водна натриева основа:метанол, 1:1 (10 ml) и се нагрява на обратен хладник 8 часа. Реакционната смес реагира с водна НС1 при pH 1 и се получава бяла утайка. Утайката се отделя чрез филтруване и се промива с вода (30 ml) и диетилов етер (160 ml), като се получава бял твърд продукт.

МС (m/z): 481 (ΜΗ*) ’Н ЯМР (DMSO) δ 4.71-5.13 (серия d, 2 Η,), 5.95-5.98 (m, 2 Η), 6.23 и 6.61 (s, 1 Η), 6.84-7.78 (серия m, 10 Η), 7.89-7.92 (m, 3 Η), 8.13-8.17 (m, 1 Η), 11.94 (разширен s, 1 Η).

ПРИМЕР 33

1,2,3,4-Τ етрахидро-3 -(3,4-метилендиоксифенил)-2- [ 5 -(4-нитрофенил)фуроил1-9Н-пироло|~3,4-Ь1хинолин-9-он (№ 16)

1,2,3,4-Т етрахидро-3 -(3,4-метилендиоксифенил)-9Н-пироло- [3,4Ь]хинолин-9-он (70.3 mg, 0.229 mmol) (получен както в ПРИМЕР 5), 5-(4нитрофенил)-2-фуранкарбонова киселина (58.9 mg, 0.25 mmol) и бромотрис-пиримидинофосфониев хексафлуорофосфат (0.118 g, 0.25 mmol) се разбърква в Ν,Ν’-диметилформамид (3 ml) и диизопропилетиламин (0.088 ml, 0.50 mmol) 16 часа. Реакционната смес се изсипва в етилацетат (80 ml) и полученият органичен слой се промива с 1N водна НС1 (3 х 50 ml), наситен воден разтвор на натриев карбонат (1 х 50 ml) и солен разтвор (1 х 50 ml). Органичният слой се суши с магнезиев сулфат. Разтворителят се изпарява под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел, 5% СН₃ОН/СН₃С1). Получава се продуктът като жълт прах.

МС (m/z): 522 (ΜΗ*), 520 (M-l) ’н ЯМР (DMSO-dD δ 5.05 (d, 1Н, J=14 Hz), 5.45 (d, 1H, J=14 Hz), 6.0 (s, 2H), 6.42 (s, 1 H), 6.95 (m, 3H), 7.32-7.41 (m, 2H), 7.55-7.65 (m, 3H), 8.12 (m, 3H), 8.39 (m, 2H), 11.91 (s, 1H).

ПРИМЕР 34

1,2,3,4-Т етрахидро-3 (3,4-метилендиоксифенил )2-(5-(4-аминофенил )фуроил!-9Н-пироло(3,4-Ь1хинолин-9-он (№ 26)

1,2,3,4-Тетрахидро-3-(3,4-метилендиоксифенил )-2-((5-(4нитрофенил))-фуроил]-9Н-пироло[3,4-Ь]хинолин-9-он (25 mg, 0.0479 mmol) (получен както в ПРИМЕР 33) се бърка с 10% Pd/C (5.1 mg, 0.00479 mmol) във водородна атмосфера (1 атмосфера) при стайна температура 14 часа. Разтворителят се изпарява и продуктът се изолира чрез препаративна ТСХ като жълт прах.

МС (m/z): 492 (МН⁺); 490 (М-1) ^!Н ЯМР (CD₃OD) δ 5.25 (d, 1Н, J=14 Hz), 5.45 (d, 1H, J=14 Hz), 5.91 (s, 2H), 6.45 (s, 1H), 6.70-8.60 (m, 13 H).

ПРИМЕР 35

1.2.3.4- Т етрахидро-3 -(3,4-метилендиоксифенил)-2- ( 2хидроксиникотиноил)-9Н-пироло(3,4-Ь]-хинолин-9-он (№ 25)

По процедурата в ПРИМЕР 33 и заместване със съответни реагенти се получава светложълт твърд продукт.

МС (m/z): 428 (ΜΗ*); 426 (М-1) ’НЯМР (CD₃OD) δ 4.65 (d, J=14 Hz), 5.10 (d, 1H, >14 Hz), 5.85 (s, 2H), 5.92 (s, 1H), 6.50-7.10 (m, 3H), 7.30-7.70 (m, 5H), 8.25 (m, 2H).

ПРИМЕР 36

1.2.3.4- Тетрахидро-3-(3,4-метилендиоксифенил)-2-Г5-(4-метоксифенил )фуроил!-9Н-пиролоГЗ,4-Ь]-хинолин-9-он (№21)

По процедурата, показана в ПРИМЕР 33, и подходящо заместване с реагенти, се получава светложълт твърд продукт.

МС (m/z): 507 (ΜΗ*); 505 (М-1) ‘Н ЯМР (CDCI3) δ 3.85 (s, ЗН), 5.10 (d, 1Н, >14 Hz), 5.38 (d, 1H, >14 Hz), 6.02 (s, 2H), 6.41 (s, 1H), 6.80-8.35 (m, 13H), 11.80 (s, 1H).

ПРИМЕР 37

1.2.3.4- Т етрахидро-3 -(3,4-мети лендиоксифенил)-2- Г 5 -(4-хидроксифенил)фуроил1-9Н-пиролоГЗ,4-Ь]-хинолин-9-он (№ 22)

По процедурата, дадена в ПРИМЕР 33, и съответно заместване на реагентите се получава светложълт твърд продукт.

МС (m/z): 493 (ΜίΓ); 491 (М-1) ’Н ЯМР (DMSO-d₆) δ 5.05 (d, 1Н, J=14 Hz), 5.15 (d, 1H, J=14 Hz), 5.75 (s, 2H), 6.31 (s, 1H), 6.80-8.35 (m, 13H), 11.60 (s, 1H).

ПРИМЕР 38

Чв?

1.2.3.4- Тетрахидро-3 -(3,4-метилендиоксифенил)-2- [5-(4-метокси карбонил фенил)-фуроил]-9Н-пироло[3,4-Ь]-хинолин-9-он (№ 24)

По процедурата, показана в ПРИМЕР 33, и съответно заместване на реагентите се получава светложълт твърд продукт.

’Н ЯМР (DMSO-dfi) δ 4.10 (s, ЗН), 5.10 (d, 1Н, J=14 Hz), 5.50 (d, 1H, J=14 Hz), 6.02 (s, 2H), 6.45 (s, 1H), 6.80-8.35 (m, 13H).

ПРИМЕР 39

1.2.3.4- Т етрахидро-3 -(3,4-метилендиоксифенил)-2- Г 5 -(4-формил фенил)фуроил1-9Н-пироло[3,4-Ь1-хинолин-9-он (№ 23)

МС (m/z): 503 (М-1) ’Н ЯМР (DMSO-d₆) δ5.10 (d, 1Н, J=14 Hz), 5.55 (d, 1H, J=14 Hz), 6.02 (s, 2H), 6.45 (s, 1H), 6.80-8.35 (m, 13H).

ПРИМЕР 40

Метилов естер______на______(Е)-4- Г 3 -оксо-3 - Γ1,2,3,4-тетрахидро-З -(3,4метил ендиоксифенил )4-метил-9Н-пироло- Г 3,4-Ь1 хинолин-9-он-2-ил]-1 пропенил]бензоена киселина (№ 63) и

Метилов естер_____на (Е)-4- [ 3 -оксо-3 -[1,2,3,4-тетрахидро-З -(3,4метилендиоксифенил)-9-метокси-9Н-пироло- Г 3,4-Ь1хинолин-2-ил]-1 пропенил!бензоена киселина (№ 64)

Разтвор на метилов естер на (Е)-4-[3-оксо-3-[1,2,3,4-тетрахидро-3-(3,4метил ендиоксифенил)-9Н-пироло- [3,4-Ь]хинолин-9-он-2-ил] -1 пропенил]бензоена киселина (349 mg, 0.62 mmol) (получен както в ПРИМЕР 30) и йодометан (0.060 ml, 0.96 mmol) в сух ацетон (10 ml) реагира с безводен калиев карбонат (241 mg, 1.74 mmol) при нагряване на обратен хладник 3 часа в атмосфера на аргон. Реакционната смес се концентрира под вакуум и остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография (0-10% метанол в дихлорометан). Получава се смес N- и Ометилирани продукти.

Сместа N- и О-метилирани продукти се разделя чрез колонна хроматография (0-10% метанол/дихлорометан) като се получава Nметилиран продукт метилов естер на (Е)-4-[3-оксо-3-[1,2,3,4-тетрахидро-З(3,4-метилендиоксифенил )-4-метил-9Н-пироло- [3,4-Ь]хинолин-9-он-2-ил] 1-пропенил]бензоена киселина, като червеникавокафяв твърд продукт.

МС (m/z): 509 (М-1) ’Н ЯМР (CDC1₃) δ3.55 (s, 3 Н), 3.93 (s, 3 Н), 5.10 (m, 2 Н), 5.94 (nd, J=3.7 Hz, 2 Η), 6.53 (s, 1 Η), 6.78 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.86-6.96 (m, 3 H), 7.447.76 (серия m, 6 H), 8.05 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 8.55 (d, J=7.4 Hz и О-метилиран продукт метилов естер на (Е)-4-[3-оксо-3-[1,2,3,4тетрахидро-3 -(-3,4-метил ендиоксифенил )-9-метокси-9Н-пироло- [3,4Ь]хинолин-2-ил]-1-пропенил]бензоена киселина, като розов твърд продукт.

МС (m/z): 509 (М-1) *Н ЯМР (CDCIs) δ3.93 (s, 3 Η), 4.38 (s, 3 Η), 5.45 (d, J=17.1 Hz, 1 H), 5.64 (d, J=17.1 Hz, 1 H), 5.91 (s, 2 H), 6.26 (s, 1 H), 6.75-7.09 (серия d, 4 H), 7.39-8.23 (серия m, 9 H).

ПРИМЕР 41

1.2.3.4- Тетрахидро-2-(пиримидин-2-ил)-3-(3,4-метилендиокси(Ьенил)-9Нпироло-ГЗ,4-Ь]хинолин-9-он (№ 11)

Към разтвор на 1-(3,4-метилендиоксифенил)-2-(пиримидин-2-ил)-

2,3,4,9-тетрахидро-1Н-Р-карболин (0.153 g, 0.415 mmol) (получен както в ПРИМЕР 16) в безводен Ν,Ν’-диметилформамид (4.1 ml) се прибавя калиев т/?ет-бутоксид (0.079 g, 0.70 mmol, 1.7 екв.). След 5 минути кислород (газ) се барбутира през разтвора в продължение на 1 час. Прибавя се диетилов етер (45 ml) към реакционната смес и супернатантът се декантира. Солен разтвор (2 ml) се прибавя към остатъка и pH се

Сг коригира до .около 7 като се прибавят няколко капки IN НС1. Водата се отстранява под вакуум като ацеотропна смес с толуен. Полученият тъмночервен остатък се разтваря в минимално количество тетрахидрофуран и се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел; етанол:дихлорометан, 1:9), като се получава бял твърд продукт.

МС (m/z): 383 (М-1); 385 (МН*) ^]Н ЯМР (DMSO-d₆) δ 4.84 (dd, 2Н, J=14 Hz, 10 Hz), 5.98 (s, 2H), 6.25 (s, IH), 6.69 (t, IH, J=5 Hz), 6.85 (d, IH, J=8 Hz), 6.92 (d, IH, J=8 Hz), 7.00 (s, IH), 7.33 (t, IH, J=7 Hz), 7.60 (m, 2H), 8.15 (d, IH, J=8 Hz), 8.41 (разширен s, U 2H), 11.9(s, IH).

ПРИМЕР 42

1.2.3.4- Тетрахидро-2-(пиримидин-2-ил )-3-(3,4-метилендиоксифенил)-9Нпироло-ГЗ,4-Ь1хинолин-9-он (№ 11)

1,2,3,4-Тетрахидро-3-(3,4-метилендиоксифенил)-9Н-пироло-[3,4Ь]хинолин-9-он (100 mg, 0.3265 mmol) (получен както в ПРИМЕР 5) и 2хлоропиримидин (38 mg, 0.3265 mmol) се бъркат 16 часа в N,Ν’диметилформамид (2.5 ml) при 100°С. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел,

5% CH3OH/CH3CI) като се получава жълто масло. Към маслото се прибавя метанол и се получава светложълт твърд продукт.

МС (m/z): 383 (М-1); 385 (МН⁺) 'Н ЯМР (DMSO-d₆) δ 4.84 (dd, 2Н, J=14 Hz, 10 Hz), 5.98 (s, 2H), 6.25 (s,

1H), 6.69 (t, 1H, J=5 Hz), 6.85 (d, 1H, J=8 Hz), 6.92 (d, 1H, J=8 Hz), 7.00 (s, 1H), 7.33 (t, 1H, J=7 Hz), 7.60 (m, 2H), 8.15 (d, 1H, J=8 Hz), 8.41 (разширен s, 2H), 11.9 (s, 1H).

ПРИМЕР 43

1.2.3.4- T етрахидро-2- [(4-пиридинил )метилоксикарбонил] -3-(3,4- ^W метилендиоксифенил)-9Н-пироло-ГЗ,4-Ь1хинолин-9-он, хидрогенхлоридна сол (№37)

Смес 1,2,3,4-тетрахидро-З -(3,4-метил ендиоксифенил)-9Н-пироло- [3,4Ь]хинолин-9-он, хидрогенхлоридна сол (101 mg, 0.33 mmol) (получен както в ПРИМЕР 5), естер на (4-пиридинил)метил-4-нитрофенилвъглна киселина (106 mg, 0.38 mmol) (получен както в ПРИМЕР 7) и триетиламин (2 екв.) се нагрява на обратен хладник 1 час. Реакционната смес се концентрира под вакуум и се пречиства чрез флаш хроматография (0-10% метанол/трихлорометан). Съответната сол се образува чрез утаяване на ’С, метаноловия разтвор на свободната основа с разтвор на НС1-диетилов етер.

МС (m/z) 442 (ΜίΓ) 'Н ЯМР (CD3OD) δ 5.02-5.62 (серия m, 4Н), 5.93-6.00 (т, 2Н), 6.23 и 6.44 (s, 1Н), 6.82-7.04 (т, ЗН), 7.71-7.90 (т, 4Н), 8.12 (d, J 6.2 Hz, 1Н), 8.44 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.84 (s, 1H).

ПРИМЕР 44

1.2.3.4- Тетрахидро-2-Г(4-пиридинил)метилоксикарбонил]-3-(2,3дихидробензофуран-5-ил)-9Н-пироло-[3,4-Ь1хинолин-9-он (№ 53)

По процедурата, дадена в ПРИМЕР 36, от 1,2,3,4-тетрахидро-3-(2,3дихидробензофуран-5-ил)-9Н-пироло-[3,4-Ь]хинолин-9-он, хидрогенхлоридна сол (получен както в ПРИМЕР 6) и естер на (4пиридинил)метил-4-нитрофенилвъглената киселина (получен както в ПРИМЕР 7) реагират като се получава светлорозов твърд продукт.

МС (m/z) 440 (МН⁺) *Н ЯМР (DMSO-de) δ 2.82-2.94 (m, 2Н), 4.35-5.26 (серия m, 6Н), 5.91 (s, 1Н) 6.45-7.58 (серия m, 9Н), 8.30-8.46 (m, 2Н), 12.26 (разширен, 1Н).

ПРИМЕР 45

1,2,3,4-Т етрахидро-2- ГГ 5 - (2-(4-морфолинил )етокси1 -2бензофурил!карбонил1 -3 -(3,4-метилендиоксифенил)-9Н-пироло- 1 3,4W Ь|хинолин-9-он, хидрогенхлоридна сол (№ 49)

1,2,3,4-Т етрахидро-3 -(3,4-метилендиоксифенил)-9Н-пирол о- [3,4-

Ь]хинолин-9-он, хидрогенхлоридна сол (222 mg, 0.65 mmol) (получен както в ПРИМЕР 5) и 6-(2-(1-морфолино)етокси]-2-бензофуранкарбоксилна киселина (209 mg, 0.72 mmol) (получена както в ПРИМЕР 8) се суспендирату/еге в сух тетрахидрофуран (10 ml). Към тази смес се прибавя бромо-трис-пиролидино-фосфониев хексафлуорофосфат (РуВгОР) (358 mg, 0.77 mmol) и триетиламин (0.40 ml, 2.87 mmol). Сместа се бърка една нощ в атмосфера на аргон и се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография (0-10% метанол/трихлорометан) и се получава свободната база. Съответната сол се образува чрез утаяване на метанолния разтвор на свободната основа с разтвор на HCl-диетилов етер.

МС (m/z) 580 (МН*).

*Н ЯМР (DMSO-dfi) δ 3.17-3.24 (m, 2Н), 3.52-3.61 (m, 4Н), 3.80 (t, J=11.7 Hz, 2H), 3.98 (d, J=12.1 Hz, 2H), 4.53 (разширен s, 1H), 5.10 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.40 (d, J=13.3 Hz, 1H), 6.00 (s, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.90-7.08 (серия m, 4H), 7.32-7.66 (серия m, 4H), 7.73 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J=8.0 Hz, 1H), 10.81 (s, 1H), 12.06 (s, 1H).

ПРИМЕР 46

1-(2,3-Дихидробензофуранил)-2-Г5-(4-метоксифенил)-пиримидин-2-ил]-

2,3,4,9-тетрахидро-1 Η-β-карболин

1-(2,3-Дихидробензо-5-фуранил)-2,3,4,9-тетрахидро-ΙΗ-β-карболин (получен по метода, разкрит BWO97/43287, Интермедиат 10, стр. 25) (3.35 g, 11.54 mmol), 5-(4-метоксифенил)-2-хлоропиримидин (2.55 g, 11.54 mmol) и Ν,Ν-диизопропилетиламин (3.5 ml) се разбърква 16 часа в N,Ν’диметилформамид (10 ml, безводен) при 120°С. Към получената смес се добавя 10% NaCl и се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се промива с 10% NaCl, солен разтвор и след това се суши с магнезиев сулфат. Разтворителят се изпарява от реакционната смес, към получения остатък се добавя дихлорометан и се филтрува. Филтратът се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел; етилацетат;хексан, 4:6) и се получава бял твърд продукт.

Т.т. 242-243°С.

МС (m/z): 475 (ΜΗ¹), 483 (M-l) ’Н ЯМР (DMSO-d₆) δ 2.50 (s, IH), 2.83 (m, 2H), 3.12 (t, 1=8.7 Hz, 2 H), 3.24 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 4.49 (t, J=8.7 Hz, 2 H), 4.90 (d, J=12 Hz, 1 H), 6.72 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.03 (m, 4 H), 7.06 (d, J=7 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=9.3 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 8.73 (s, 2H), 11.00 (s, IH)

ПРИМЕР 47

1,2,3,4-Тетрахидро-2-Г5-(4-метоксифенил)-пиримидин-2-ил]-3-(3,4дихидробензофуранил)-9Н-пироло-ГЗ,4-Ь]хинолин-9-он (№ 39)

Натриев хидрид (60% в минерално масло, 87 mg, 2.18 mmol) и 1-(2,3дихидро-5-бензфуранил)-2,3,4,9-тетрахидро-2-[5-(4-метоксифенил)-2пиримидинил]-1 Η-β-карболин (450 mg, 0.95 mmol) (получен както в ПРИМЕР 46) в Ν,Ν’-диметилформамид (30 ml, безводен) се бърка 30 минути при стайна температура. След това се барбутира сух въздух през разтвора в продължение на 16 часа. Етилацетат (200 ml) се прибавя към разтвора. Получената смес се промива с 10% NaCl разтвор, солен разтвор и след това се суши с магнезиев сулфат. Разтворителят се изпарява и към остатъка се добавя етилацетат. Получава се бял твърд продукт.

Т.т. 301-302°С.;

МС (m/z) 489 (ΜΗ*); 487 (M-l) ’Н ЯМР (DMSO-de) δ 3.11 (t, >8.7 Hz, 2 H), 3.77 (s, 3H), 4.47 (t, J=8.7 ' Hz, 2H), 4.89 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 6.72 (d, >8.1 Hz, 1H), 6.95 (d, >8.7 Hz, 2H), 7.29 (m, 3H), 7.57 (d, >8.6 Hz, 2 H), 7.64 (d, >8.2 Hz, 2 H), 8.16 (d, >8.0 Hz, 1 H), 8.67 (s, 2 Η), 11.87 (s, 1 H).

W¹

ПРИМЕР 47A (Ю-1,2,3,4-Тетрахидро-2-Г5-(4-метоксифенил)-пиримидин-2-ил1-3-(3,4дихидробензофуранил)-9Н-пироло-ГЗ,4-Ь]хинолин-9-он (№ 66) (R)-1,2,3,4-Тетрахидро-3-(2,3-дихидробензофуран-5-ил)-9Н-пироло[3,4-Ь]хинолин-9-он (0.23 g, 0.678 mmol) (получен както в ПРИМЕР 6А) и 5-(4-метоксифенил)-2-хлоропиримидин (0.167 g, 0.758 mmol) се бъркат 36 часа с диизопропилетиламин (0.33 ml) и KF (44.8 mg, 0.758 mmol) в N,Ν’диметилформамид (5 ml) при 60°С. Реакционната смес се разрежда с V дихлорометан (75 ml) и етилацетат (75 ml). Промива се с 1N водна НС1 (3 х

100 ml), след което със солен разтвор (2 х 100 ml). Суши се с магнезиев сулфат и се концентрира до жълто масло. Суровият продукт се пречиства чрез колона със силикагел и се получава бял твърд продукт.

МС (m/z): 499 (МН⁺), 497 (М-1).

^]Н ЯМР (CDC1₃) δ 3.02 (t, 2Н, >11.7 Hz), 3.82 (s, ЗН), 4.44 (t, 2H, >11.7 Hz), 4.95 (d, 1H, >15.6 Hz), 5.08 (d, 1H, >15.6 Hz), 6.24 (s, 1H), 6.62 (d, 1H, >7.8 Hz), 6.92 (d, 2H, >7.8 Hz), 7.14-7.61 (m, 7H), 8.45 (m, 3H), 9.65 (s, 1H).

Rf = 0.47 (10% метанол/трихлорометан). Елементен анализ: за C30H24N4O3, изчислено %С 73.76, %Н 4.95, %N 11.47, %О 9.82; намерено %С 73.73, %Н 4.87, %N 11.40, О% 9.65.

ПРИМЕР 48 (R)-1,2,3,4-Тетрахидро-3 -(3,4-метилендиоксифенил)-2- Г 5-(3 трифлуорометилфенил)фуро-2-ил]-9Н-пироло-ГЗ,4-Ь]хинолин-9-он (№ 50)

Към разтвор на 5-(3-трифлуорометилфенил)-2-фуранкарбоксилна киселина (504.4 mg, 1.97 mmol) в дихлорометан:тетрахидрофуран, 1:1 (10 ml, безводен) се прибавя оксалил хлорид (275 mg, 2.17 mmol), след което и две капки N,Ν’-диметилформамид. Реакционната смес се бърка при стайна температура 2 часа. Към реакционната смес се прибавя триетиламин (1.1 ml), >№-диметил-4-пиридинамин (DMAP) (следи) и суспензия чист енантиомер на 1,2,3,4-тетрахидро-3-(3,4-метилендиоксифенил)-9Н-пироло[3,4-Ь]хинолин-9-он (603 mg, 1.97 mmol) (получен както в ПРИМЕР 5А) в дихлорометангтетрахидрофуран, 1:1 (10 ml). Получената смес се бърка при стайна температура 16 часа. Прибавя се етилацетат (100 ml) и разтворът се промива се с воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, солен разтвор, IN НС1, солен разтвор и се суши с магнезиев сулфат. Разтворителят се изпарява от реакционната смес и към остатъка се прибавя етилацетат. Получава се бял твърд продукт.

Т.т. 219-221°С.

МС (m/z): 545 (МН⁺), 543 (М-1).

*Н ЯМР (DMSO-d₆) δ 5.09 (d, J=13 Hz, 1 H), 5.47 (d, J=13 Hz, 1 H), 6.00 (s, 2 H), 6.39 (s, 1 H), 6.91 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.97 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 7.33 (d, >7 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=4 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=4 Hz, 1 H), 7.60 (m, J=8 Hz, 2 H), 7.77 (d, J=5 Hz, 2 H), 8.16 (d, J=5 Hz, 3 Η), 11.90 (s, 1 H).

ПРИМЕР 49

-(2,3 - Дихидробензофуранил )-2- Г 5-(2-пиридинил )-пиримидин-2-ил 1 -

2,3,4,9-тетрахидро-1 Η-β-карболин

-(2,3-Дихидробензофуранил)-2,3,4,9-тетрахидро- ΙΗ-β-карболин (получен по метода, разкрит в WO97/43287, Интермедиат 10, стр. 25) (1.35 g, 4.66 mmol), 2-хлоро-5-(2-пиридинил)-пиримидин (893 mg, 4.66 mmol) и Ν,Ν-диизопропилетиламин (1.4 ml) се бъркат 16 часа в N,Ν’диметилформамид (10 ml, безводен) при 120°С. Към получената смес се добавя 10% NaCl и се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се промива с 10% NaCl, солен разтвор и сесуши с магнезиев сулфат. Разтворителят се изпарява от реакционната смес и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел; етилацетат:хексан, 4:6). Получава се бял твърд продукт.

Т.т. 170-171 °C.

МС (m/z): 446 (МН⁺), 444 (М-1) ’Н ЯМР (DMSO-d₆) δ 2.85 (d, J=5 Hz, 2 H), 3.12 (t, J=8.7 Hz, 2H), 3.27 (d, >12.4 Hz, 1 H), 4.96 (d, >12.6 Hz, 1 H), 6.72 (d, >8.2 Hz, 1 H), 6.99 (t, >7.4 Hz, 1 H), 7.07 (t, >7.1 Hz, 2 H), 7.21 (s, 2H), 7.3 l(d, >8.2 Hz, 2 H), 7.47 (d >7.6 Hz, 1H), 7.85 (d, >7.8 Hz, 1 H), 7.93 (d, >8 Hz, 1 H), 8.62 (d, >4.5 Hz, 1H), 9.13 (s, 2H), 11.01 (s, 1H).

ПРИМЕР 50

1,2,3,4-T етрахидро-2- [ 5 -(2-пиридинил)-пиримидин-2-ил]-3 -(3,4дихидробензофуранил)-9Н-пироло-ГЗ,4-Ь]хинолин-9-он (№ 61)

Натриев хидрид (60% в минерално масло, 182 mg, 4.55 mmol) и 1-(2,3дихидро-5-бензофуранил)-2,3,4,9-тетрахидро-2-[5-(2-пиридинил)-2пиримидинил]-1 Η-β-карболин (16176-23) (882 mg, 1.98 mmol) (получен както в ПРИМЕР 49) в N,Ν’-диметилформамид (30 ml, безводен) се разбърква 30 минути при стайна температура. Сух въздух се продухва 16 часа през реакционната смес. Прибавя се етилацетат (200 ml) и получената смес се промива с 10% NaCl разтвор, солен разтвор и след това се суши с магнезиев сулфат. Разтворителят се изпарява от реакционната смес и към остатъка се прибавя етилацетат. Получава се бял твърд продукт.

Т.т. 201-203°С.

МС (m/z) 460 (ΜΗ*); 458 (M-l).

’Н ЯМР (DMSO-d₆) δ 3.11 (t, J=8.5 Hz, 2H), 4.46 (t, J=8.5 Hz, 2H), 4.91 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 6.73 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.31 (m, 4H), 7.59 (t, J=8.6 Hz, 2 H), 7.84 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 8.60 (d, J=4.5 Hz, 1 H), 8.98 (s 1H), 9.12 (s, 2 Η), 11.90 (s, 1 H).

ПРИМЕР 50A (R)-1,2,3,4-T етрахидро-2- Г 5 ~(2-пиридинил)-пиримидин-2-ил] -3 -(3,4дихидробензофуранил)-9Н-пироло-ГЗ,4-Ь]хинолин-9-он (№ 65)

A. 1 -метил-5-(2-пиридинил)-2(1Н)пиримидон

Смес 2-(2-пиридинил)малондиалдехид (5 g, 0.0335 mole), метил карбамид (4.72 g, 0.0637 mole) и р-толуолсулфонова киселина (450 mg) се нагрява 4 часа на обратен хладник в толуен (100 ml) в апарат на Dean-Stark за отделяне на водата. Сместа се охлажда и утайката се филтрува. Към търдия продукт се прибавя вода, прекристализира се из етанол, при което се получава продуктът.

МС m/z (М+Н) 188 *НЯМР (DMSO-d₆) δ 7.48 (m, 1Н), 7.98 (m, 1H), 8.18(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.41(s, 2H).

В. 2-хлоро-5-(2-пиридинил)пиримидин

Смес 1-метил-5-(2-пиридинил)-2(1Н)пиримидон (8.994 g, 0.048 mol), фосфорен пентахлорид (2.156 g, 0.0104 mol) и фосфорен оксихлорид (24 ml) се нагрява 8 часа на обратен хладник при 120°С. РОС1₃ се дестилира при намалено налягане. Остатъкът се охлажда до стайна температура и се прибавя ледена вода. Сместа се екстрахира с етилацетат, органичният слой се промива с 15% NaCl разтвор, солен разтвор и се суши над магнезиев сулфат. Разтворителят се дестилира при намалено налягане и се получава твърд продукт. pH на водния слой се коригира до 6-7 с наситен разтвор на натриев карбонат и се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се промива с 15% NaCl, солен разтвор и суши над магнезиев сулфат. Разтворителят се дестилира при намалено налягане и се получава твърд продукт. При добавяне на метанол се получава допълнителен продукт.

МС m/z (М+Н) 192 *Н ЯМР (DMSO-de) δ 3.56 (s, ЗН), 7.33 (m, IH), 7.89 (d, J=8.8 Hz, 2H), C 8.61 (d, J=4.7 Hz, IH), 8.95 (s, IH), 9.31 (s, IH).

B. (R)-1,2,3,4-T етрахидро-2- [5-(2-пиридинил)-пиримидин-2-ил]-3 -(3,4дихидробензофуранил)-9Н-пироло- [3,4-Ь]хинолин-9-он

Смес (R)-l ,2,3,4-тетрахидро-3-(2,3-дихидробензофуран-5-ил)-9Нпироло-[3,4-Ь]хинолин-9-он, хидрогенхлоридна сол (1.273 g, 0.00373 mol) (получена в ПРИМЕР 6А), 2-хлоро-5-(2-пиридинил)пиримидин (0.714 g, 0.00373 mol), калиев флуорид (0.216 g, 0.00373 mole) и диизопропилетиламин (2.27 ml) в Ν,Ν’-диметилформамид (45 ml) се ** нагрява 4 часа при 55°С. Прибавя се етилацетат и сместа се промива с 0.5N лимонена киселина, 15% NaCl, солен разтвор и се суши над магнезиев сулфат. Разтворителят се дестилира при намалено налягане и се получава твърд продукт. Твърдият продукт се разтваря в 10% метанол в дихлорометан и се пречиства чрез колонна хроматография (етилацетат до 10% метанол в етилацетат), като се получава основното съединение.

Т.т. 231-233°С.

МС m/z (М+Н) 460 'Н ЯМР (DMSO-de) δ 3.11 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.46 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.92 (m, 2H), 6.34 (d, J=1.6 Hz, IH), 6.73 (d, J=8.1 Hz, IH), 7.28 (m, 4H), 7.59 (m,

2Н), 7.82 (m, 1Н), 7.91 (d, >8.0, 1H), 8.16 (d, >8.0, 1H), 8.60, >4.5 Hz, 1H),

8.98 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 11.92 (s, 1H).

Основното съединение се разтваря в метанол и се прибавя един еквивалент 0.02М метансулфонова киселина (в метанол). Разтворителят се дестилира при намалено налягане и се получава метансулфонова сол.

[а] = -236.2°(с=1.0333 g/dl, СН₃ОН).

ПРИМЕР 51

2-Хлоро-5-бромопиримидин

2-Хлоро-5-бромопиримидин се получава от 2-хидроксипиримидин (Frontier Scientific Inc.) по процедура, разкрита в U.S. Pat. № 5,693,611, Получаване 6, Колона 17.

ПРИМЕР 52

1-(3,4-Метилендиоксифенил)-2-(5-бромопиримидин-2-ил)-2,3,4,9тетрахидро-1Н- β-карболин

Към разтвор на 1-(3,4-метилендиоксифенил)-2,3,4,9-тетрахидро-1Н-3карболин (4.38 g, 15.0 mmol) (получен по метод, разкрит в WO97/43287, Интермедиат 7, стр. 24) и 2-хлоро-5-бромопиримидин (2.90 g, 15.0 mmol) (получен както в ПРИМЕР 51) в сух дегазиран N,Ν’-диметилформамид (30 ml) се прибавя Ν,Ν-диизопропилетиламин (4.2 ml, 30 mmol). Сместа се нагрява една нощ при 120-130°С. След това сместа се охлажда и разрежда с етилацетат. Разтворът се промива с 0.5 N лимонена киселина, вода и солен разтвор, след което се суши над натриев сулфат и концентрира под вакуум. Пречиства се чрез флаш хроматография (силикагел, последователно елуиране с хексан:етилацетат, 6:1, об/об и хексан:етилацетат, 4:1, об/об) и се получава бял твърд продукт.

МС (m/z) 451 и 449 (МН⁺), 447 и 449 (М-1).

’Н ЯМР (CDC1₃) δ 2.82-3.02 (m, 2 Η), 3.30-3.40 (m. 1 Η), 4.92 (dd, >18.1 Hz, 1 H), 5.92 (d, >3.2 Hz, 2 H), 6.72 (d, >8.0 Hz, 1 H), 6.85 (d, >8.0

Hz, 1 Η), 6.95 (s, 1 Η), 7.02 (s, 1 Η), 7.13-7.21 (m, 2 Η), 7.30 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 8.34 (s, 2 H).

ПРИМЕР 53

1,2,3,4-Тетрахидро-2-(5-бромопиримидин-2-ил )-3-(3,4-метилендиокси фенил)-9-Н-пироло-[3,4-Ь]хинолин-9-он (№ 55)

Метод А:

Разтвор на 1 -(3,4-метилендиоксифенил)-2-(5-бромопиримидин-2-ил-)-

2,3,4,9-тетрахидро-1Н-Р-карболин (1.0 g, 2.2 mmol) (получен както в ПРИМЕР 52) в сух Ν,Ν’-диметилформамид (40 ml) се охлажда в ледена баня. Прибавя се NaH (60% в минерално масло, 0.18 g, 4.4 mmol) и сместа се бърка при 0°С 45 минути. Сух въздух се продухва през разтвора, сместа се затопля до стайна температура една нощ. Към реакционната смес се добавя вода и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се промива със солен разтвор и вода, след което се суши над натриев сулфат, концентрира и пречиства чрез флаш колона (силикагел, хексан:етилацетат, 1:1, об/об, последвано от чист етилацетат). Получава се бял твърд продукт.

МС (m/z) 465 и 463 (МН⁺), 463 и 461 (М-1).

'Н ЯМР (DMSO-d₆) δ 4.80 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.89 (dd, J=6.8 Hz, 1 H),

5.98 (s, 2H), 6.20 (s, 1H), 6.85-6.93 (m, 2 H), 6.98 (s, 1 H), 7.34 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 7.57-7.64 (m, 3H), 8.15 (d, J=8.0 Hz, 2 H).

Метод B:

Към разтвор на 1,2,3,4-тетрахидро-3-(3,4-метилендиоксифенил)-9Нпироло-[3,4-Ь]хинолин-9-он (31 mg, 0.1 mmol) (получен както в ПРИМЕР 5, свободна основа) и 2-хлоро-5-бромопиримидин (19 mg, 0.1 mmol) (получен както в ПРИМЕР 51) в сух дегазиран Ν,Ν’-диметилформамид (2 ml) се прибавя Ν,Ν-диизопропилетиламин (28 μΐ, 0.2 mmol). Сместа се нагрява една нощ при 120-130°С. Разтворът се охлажда, разрежда с етилацетат и промива с 0.5N лимонена киселина, вода и солен разтвор, след което се суши над натриев сулфат и концентрира под вакуум. Пречистването се осъществява с помощта на флаш колона (силикагел, хексан:етилацетат, 1:1, об/об, последвано от чист етилацетат). Получава се бял твърд продукт.

МС (m/z) 465 и 463 (ΜΗ*), 463 и 461 (М-1).

^!Н ЯМР (DMSO-d₆) δ 4.80 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.89 (dd, J=6.8 Hz, 1 H),

ПРИМЕР 54

1,2,3,4-T етрахидро-2- Г 5-(3 -пиридинил)-пиримидин-2-ил!-3 -(3,4метилендиоксифенил)-9Н-пироло-[3,4-Ь1хинолин-9-он (№ 56)

Метод A:

Смес паладиев (II) ацетат (0.8 mg, 3.6 pmol) и 1,Гбис(дифенилфосфино)фероцен (dppf) (2.4 mg, 4.3 μιηοΐ) в сух Ν,Ν’диметилформамид (1.0 ml) се нагрява при 50°С 15 минути, след което се охлажда. 1,2,3,4-Т етрахидро-2-(5 -бромопиримидин-2-ил)-3 -(3,4-метилен диоксифенил)-9Н-пироло-[3,4-Ь]хинолин-9-он (20 mg, 43 pmol) (получен както в ПРИМЕР 53), пиридин-3-борна киселина (6.0 mg, 43 μηιοί) и триетиламин (8 μΐ, 60 pmol) се прибавят към разтвора и сместа се нагрява 16 часа при 90°С. Разтворът се разрежда с етилацетат и филтрува през филтърна хартия. Органичната фаза се промива със солен разтвор и вода, след което се суши над натриев сулфат. Прибавя се малко силикагел към разтвора и разтворът се суши под вакуум. След пречистване с флаш колона (силикагел, 10% амониев хидроксид във вода:ацетонитрил, 1:10, об/об) се получава бял твърд продукт.

МС (m/z) 460 (М-1).

'н ЯМР (DMSO-d₆) δ 4.88 (d, J=4.1 Hz, IH), 4.99 (d, J=4.1 Hz, 1 H), 5.99 (s, 2H), 6.31 (s, IH), 6.88 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.96 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.04 (s, IH), 7.34 (t, 3=6.9 Hz, IH), 7.43-7.50 (m, IH), 7.56-7.70 (m, 2H), 8.08 (d, 3=8.0 Hz, IH), 8.16 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 8.53 (d, J=4.1 Hz, IH), 8.72-8.82 (разширен, IH), 8.89 (s,2H), 11.87 (s, IH).

Метод B:

Разтвор на 1-(3,4-метилендиоксифенил)-2-[5-(3-пиридинил)пиримидин-2-ил]-2,3,4,9-тетрахидро-1Н-Р-карболин (100 mg, 0.22 mmol) (получен както в ПРИМЕР 55), в сух N,Ν’-диметилформамид (4.0 ml) се охлажда в ледена баня. Прибавя се NaH (60% в минерално масло, 31 mg, 0.78 mmol) и сместа се бърка при 0°С 45 минути. Сух въздух барбутира през разтвора, сместа се затопля до стайна температура и престоява една нощ. Към реакционната смес се добавя вода и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се промива със солен разтвор и вода, след което се суши над натриев сулфат, концентрира и пречиства с помощта на флаш колона (силикагел, 10% амониев хидроксид във вода:ацетонитрил, 1:10, об/об) и се получава бял твърд продукт.

МС (m/z) 460 (М-1).

V ’Н ЯМР (DMSO-d₆) δ 4.88 (d, J=4.1 Hz, IH), 4.99 (d, J=4.1 Hz, 1 H), 5.99 (s, 2H), 6.31 (s, IH), 6.88 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.96 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.04 (s, IH), 7.34 (t, J=6.9 Hz, IH), 7.43-7.50 (m, IH), 7.56-7.70 (m, 2H), 8.08 (d, J=8.0 Hz, IH), 8.16 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 8.53 (d, J=4.1 Hz, IH), 8.72-8.82 (br, IH), 8.89 (s, 2H), 11.87 (s, IH).

ПРИМЕР 55

-(3,4-Метилендиоксифенил)-2- Г 5-(3 -пиридинил)-пиримидин-2-ил )-2,3,4,9тетрахидро-1 Η-β-карболин

Смес на паладиев (II) ацетат (27 mg, 0.12 mmol) и 1,1'бис(дифенилфосфино)фероцен (dppf) (83 mg, 0.15 mmol) в сух Ν,Ν’84 диметилформамид (20 ml) се нагрява при 50°С 15 минути, след което се охлажда. 1-(3,4-Метилендиоксифенил)-2-(5-бромопиримидин-2-ил)-

2,3,4,9-тетрахидро-1Н~3-карболин (674 mg, 1.5 mmol) (получен както в ПРИМЕР 52), пиридин-3-борна киселина (203 mg, 1.7 mmol) и триетиламин (0.3 ml, 2.1 mmol) се прибавят към разтвора и сместа се нагрява при 90°С 16 часа. Разтворът се разрежда с етилацетат и се филтрува през филтърна хартия. Органичната фаза се промива със солен разтвор и вода, след което се суши над натриев сулфат. Малко количество силикагел се прибавя към разтвора и се суши под вакуум. След пречистване върху флаш колона (силикагел, хексан:етилацетат, 1:1, об/об, последвано от хексан:етилацетат, 1:2, об/об) се получава бял твърд продукт.

МС (m/z) 448 (ΜΗ*) и 446 (М-1).

’НЯМР (CDC1₃) δ 2.85-3.10 (m, 2Н), 3.33-3.48 (m, 1 Η), 5.06 (dd, J=8.5 Hz, 1H), 5.94 (d, J=4.7, 2H), 6.73 (d, J=8.0, 1H), 6.90 (d, J=8.0, 1H), 7.02 (s, 1 H), 7.13-7.23 (m, 2 H), 7.32-7.42 (m, 2 H), 7.56 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.79-7.84 (m, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.60(s, 2H) 8.77 (s, 1H).

ПРИМЕР 56

1,2,3,4-Тетрахидро-2-Г5-(4-пиридинил)-пиримидин-2-ил]-3-(3,4метилендиоксифенил)-9Н-пироло-[3,4-Ь]хинолин-9-он (№ 57)

Смес на 1,2,3,4-тетрахидро-2-(5-бромопиримидин-2-ил)-3-(3,4метилендиоксифенил)-9Н-пироло-[3,4-Ь]хинолин-9-он (46 mg, 0.1 mmol) (получен както в ПРИМЕР 53), (PPh₃)₄Pd (3.5 mg, 3.0 pmol) и 4-три-нбутилстанилпиридин (37 mg, 0.1 mmol) в сух Ν,Ν’-диметилформамид (2.0 ml) се нагрява при разбъркване 12 часа при 140°С. Прибавя се още катализатор (3.5 mg) и сместа се нагрява на обратен хладник 4 часа, след което се охлажда. Разтворът се разрежда с етилацетат и се филтрува през филтърна хартия. Органичната фаза се промива със солен разтвор и вода, след което се суши над натриев сулфат. Малко количество силикагел се прибавя към разтвора и се суши под вакуум. След пречистване върху флаш колона (силикагел, чист ацетонитрил, последвано от 10% амониев хидроксид във вода:ацетонитрил, 1:10, об/об) се получава бял твърд продукт.

МС (m/z) 460 (М-1).

’Н ЯМР (DMSO-d^ δ 4.93 (d, >4.2 Hz, 1H), 5.00 (d, >4.2 Hz, 1 H), 6.01 (s, 2H), 6.33 (s, 1H), 6.90 (d, >8.0 Hz, 1 H), 6.98 (d, >8.0 Hz, 1 H), 7.05 (s, 1H), 7.34 (разширен, 1 H), 7.62 (разширен, 2H), 7.77 (d, 2H), 8.19 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 8.61 (разширен, 2H), 8.78 (разширен, 1H), 9.00 (разширен, 1H).

^W ПРИМЕР 57

1,2,3,4-T етрахидро-3 -(3,4-метил ендиоксифенил )-2-( 5-(2-бромо)-фуроил)9Н-пиролоГЗ,4-В]хинолин-9-он (№ 30)

5-Бромо-2-фуранкарбонова киселина (1.44 g, 7.54 mmol) в тетрахидрофуран (20 ml) се бърка с оксалил хлорид (1.06 ml, 7.54 mmol) при стайна температура. Към сместа се прибавят 2 капки Ν,Ν’диметилформамид, при което протича бурна реакция с отделяне на газ. След спиране на отделянето на газ се добавя допълнително количество оксалил хлорид (0.1 ml, 0.71 mmol) чрез спринцовка и сместа се бърка при стайна температура 10 минути и след това при 90 С 10 минути. Разтворителят и излишъкът оксалил хлорид се отстраняват под вакуум, получава се светложълт кристален твърд продукт. Към твърдия продукт се прибавя тетрахидрофуран (20 ml) и разтвор на 3-(2,3-дихидро-5бензофуран)-1,2,3,4-тетрахидро-9Н-пироло[3,4-Ь]хинолин-9-он (2.1 g) (получен както в ПРИМЕР 6), в тетрахидрофуран (20 ml). Триетиламин (4.55 ml, 32.6 mmol) и каталитично количество М,»диметил-4пиридинамин (DMAP) (40 mg) се прибавят към реакционната смес. Прибавят се няколко капки Ν,Ν’-диметилформамид, след което реакционната смес се избистря. Реакционната смес се бърка при стайна температура 4 часа. Разтворителят се изпарява от реакционната смес и се получава твърд остатък. Остатъкът се разтваря отново в трихлорометан (200 ml), промива се с вода (3 х 200 ml) и органичният слой се суши над магнезиев сулфат. Органичният разтворител се изпарява и се получава безцветен твърд продукт.

МС (m/z): 480, (ΜΗ*), 478 (M-l) ^]Н ЯМР (CDC1₃) δ 5.03 (d, 1Н, J=15.5 Hz), 5.23 (d, 1H, J=15.5 Hz), 5.85 (d, 2H, J=8.0 Hz), 6.40 (m, 2H), 6.56 (m, 1H), 6.81 (m, 2H), 7.00 (d, 1H, J=4.3 Hz), 7.32 (t, 1H, J=8.6 Hz), 7.53 (t, 1H, J=8.6 Hz), 7.65 (d, 1H, J=8.6 Hz), 8.38 (d, 1H, J=8.6 Hz), 12.8 (s, 1H).

c

ПРИМЕР 58

4-(4-Метил)-пиперазинилкарбонилбензенборна киселина

4-Карбоксибензенборна киселина (0.332 g, 2 mmol), 1-метилпиперазин (0.22 ml, 2 mmol) и бромо-трис-пиролидно-фосфониев хексафлуорофосфат (PyBrOP) (0.9334 g, 2 mmol) се бъркат с диизопропилетиламин (0.696 ml, 4 mmol) в Ν,Ν’-диметилформамид (7 ml) при стайна температура 16 часа. С помощта на препаративна ТСХ (10% метанол/трихлорометан) се получава бял твърд продукт.

МС (m/z): 251 (ΜΗ*), 249 (M-l) ’Н ЯМР (CD3OD) δ 2.36 (s, ЗН), 2.43 (s, 2Н), 2.57 (s, 2Н), 3.51 (s, 2Н),

3.82 (s, 2Н), 7.34 (s, 2Н), 7.76 (s, 2Н).

ПРИМЕР 59

1,2,3,4-Тетрахидро-3-(3,4-метилендиоксифенил)-2-(5-(4-(1-(4-метил)~ пиперазинилкарбонил)-фенил)-фуроил)-9Н-пиролоГЗ,4-Ь]хинолин-9-он (№ 44)

1,2,3,4-Тетрахидро-3-(3,4-метилендиоксифенил)-2-(5-(2-бромофуроил)-9Н-пироло[3,4-Ь]хинолин-9-он (59.6 mg, 0.12 mmol) (получен както в ПРИМЕР 57) се бърка с Pd(PPh₃)₄ (7.37 mg, 0.0062 mmol) в диоксан (5.5 ml) като се барбутира азот 10 минути. Прибавя се разтвор на 4-(4метил)-пиперазинилкарбонилбензенборна киселина (37.0 mg, 0.15 mmol) и калиев карбонат (51.5 mg, 0.37 mmol) във вода (1.1 ml). Реакционната смес се бърка 1 час при 100°С. Разтворителят се изпарява, остатъкът се пречиства чрез препаративна ТСХ (10% метанол/трихлорометан), прибавя се диетилов етер/метанол (15 ml/1 ml) и се получава светложълт прах.

МС (m/z): 603 (ΜΗ*), 601 (M-l) ’Н ЯМР (CD₃OD) δ 2.32 (s, ЗН), 2.53-2.62 (m, 4Н), 3.53 (разширен s, 2Н), 3.83 (разширен s, 2Н), 5.17 (d, IH, J=15.5 Hz), 5.41 (d, IH, J=15.5 Hz),

5.83 (s, 2H), 6.22 (s, IH), 6.70 (m, IH), 6.82 (m, 2H), 7.03 (m, IH), 7.25-7.34 (m, 2H), 7.46-7.56 (m, 4H), 7.93 (d, 2H, J=8.6 Hz), 8.31 (d, 2H, >8.6 Hz).

ПРИМЕР 59A (R)-1,2,3,4-Тетрахидро-3-(3,4-метилендиоксифенил)-2-(5-(4-(1-(4-метил)пиперазинилкарбонил)-фенил)-фуроил)-9Н-пиролоГЗ,4-Ь1хинолин-9-он (№ 69)

А. Метилов естер на 5-(4-(4-метил)-пиперазинилкарбонилфенил) фуранкарбоксилна киселина,

Смес на 4-(4-метил)-пиперазинилкарбонилбензенборна киселина (получен както в ПРИМЕР 58) (1.31 g, 5.28 mmol), метилбромофуранкарбоксилен естер (1.08 g, 5.28 mmol (получен от 5бромофуранкарбоксилна киселина в HCl/метанол в продължение на 5 часа при стайна температура) се дегазира, като се барбутира 10 минути азот в диоксан (45 ml) и вода (9 ml). Прибавя се Pd(PPh3)₄ (0.627 g, 0.528 mmol) и калиев карбонат (2.185 g, 15.84 mmol). Разтворът се бърка при 100°С 3 часа. Разтворителят се изпарява и остатъкът се разтваря в дихлорометан (100 ml). Промива се със солен разтвор (3 х 100 ml), суши се над магнезиев сулфат, концентрира се под вакуум и суровият продукт се пречиства върху силикагелна колона (5% метанол/трихлорометан) като се получава жълт твърд продукт.

МС (m/z): 315 (МН⁺), 313 (М-1) *Н ЯМР (CDC1₃) δ 2.32-2.48 (m, 7Н), 3.48 (s, 2Н), 3.80 (s, 2Н), 3.92 (s, ЗН,), 6.81 (d, 1Н, >2.0 Hz), 7.24 (d, 1H, >2.0 Hz), 7.49 (d, 2H, J=7.9 Hz),

7.83 (d, 2H, >7.9 Hz).

Rf = 0.51 (10% метанол/трихлорометан).

B. 5-(4-(4-Метил)-пиперазинилкарбонилфенил)фуранкарбоксилна киселина

Към продукта от горния стадий А метилов естер на 5-(4-(4-метил)пиперазинилкарбонилфенил)фуранкарбоксилна киселина (1.08 g, 3.29 mmol), разтворен в тетрахидрофуран (98.7 ml) се прибавя LiOH (16.45 ml, 0.2 N във вода). Разтворът се бърка при стайна температура 3.5 часа и се неутрализира със НС1 (3.29 ml, 1.0 М в диетилов етер). След концентриране суровият продукт се използва без следващо пречистване.

МС (m/z): 329 (МН⁺), 327 (М-1) ’Н ЯМР (CD3OD) δ 2.35 (s, ЗН), 2.36-2.58 (br s, 4Н,), 3.48 (s, 2Н), 3.85 (s, 2Н), 6.90 (d, >2.0 Hz), 7.02 (d, 1H, >2.0 Hz), 7.46 (d, 2H, >7.9 Hz) 7.95 (d, 2H, >7.9 Hz)

C. (R)-1,2,3,4-Тетрахидро-3-(3,4-метилендиоксифенил)-2-{5-(4-( 1 -(4метил)-пиперазинил карбонил)-фенил] фуроил} -9Н-пироло [3,4-Ь]хинолин9-он (№ 69)

Смес на R-1,2,3,4-тетрахидро-3-(3,4-метилендиоксифенил)-9Нпироло-(3,4-Ь]хинолин-9-он, хидрогенхлоридна сол (1.12 g, 3.29 mmol) (получен както в ПРИМЕР 5А) и продуктът от стадий В (1.034 g, 3.29 mmol) се бърка с бромо-трис-пиролидино-фосфониев хексафлуорофосфат (PyBroP) (1.535 g, 3.29 mmol) и диизопропилетиламин (1.716 ml, 9.87 mmol) в Ν,Ν’-диметилформамид (30 ml) при стайна температура 12 часа. Реакционната смес се разрежда с дихлорометан (75 ml) и етилацетат (75 ml) и се пречиства върху колона със силикагел (чист дихлорометан до 2.5% метанол/дихлорометан). Получава се безцветен твърд продукт.

МС (m/z): 603 (ΜΗ*), 601 (M-l) ^!Н ЯМР (CD₃OD) δ 2.32 (s, ЗН), 2.43-2.55 (m, 4Н), 3.53 (br s, 2H), 3.83 (br s, 2H), 5.25 (d, 1H, J=15.5 Hz), 5.51 (d, 1H, J=15.5 Hz), 5.87 (s, 2H), 6.29 (s, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.82 (m, 2H), 7.08 (m, 1H), 7.20-7.39 (m, 2H), 7.46-7.58 (m, 4H), 8.01 (d, 2H, J=8.6 Hz), 8.31 (d, 2H, J=8.6 Hz)

BETX Chiralpak OD 4.6 x 250 mm, 1% DEA/CH₃OH, Tr=4.846 min)

ПРИМЕР 60

Натриева сол на 1,2,3,4-тетрахидро-3-(3,4-метилендиоксифенил)-2-(5-(2-(4хидрокси)фенил)-фуроил)-9Н-пироло[3,4-Ь]хинолин-9-он, (Na сол на № 22)

По процедурата, дадена в ПРИМЕР 59, при съответно заместване на реагентите се получава безцветен твърд продукт.

МС (m/z): 493 (ΜΗ*), 491 (M-l) ’Н ЯМР (CDC1₃) δ 5.21 (d, 1Н, J=15.6 Hz), 5.57 (d, 1H, J=15.6 Hz), 6.12 (s, 2H), 6.51 (s, 2H) 6.68 (d, 1H, J=4.1 Hz), 6.98-7.14 (m, 4H), 7.38 (s, 1H), 7.48 (t, 1H, J=8.6 Hz), 7.62-7.79 (m, 4H), 8.08 (s, 1H), 8.28 (d, 1H, J=8.6 Hz).

ПРИМЕР 61 (4-(2-( 1-Пиролидинил)етокси)фенил)борна киселина (Получен по процедура, описана от Ноуе, Т. R. и Chen, М. в J. Org. Chem. 1996,61,7940.)

Към разтвор на 1-[2-(4-бромофенокси)етил]-пиролидин (2.70 g, 10 mmol) в тетрахидрофуран (40 ml) се прибавя н-бутиллитий (6.9 ml 1.6 М в хексан, 11 mmol) при -78°С. Реакционната смес се бърка при -78°С 15 минути и след това при 0°С 15 минути. Към реакционната смес се прибавя триметилборат (2.5 ml, 22 mmol) при 0°С. Сместа постепенно се затопля до стайна температура и престоява една нощ. Метилборатът в реакционната смес се хидролизира с наситен воден разтвор на амониев хлорид (100 ml) при стайна температура в продължение на 30 минути. Горният органичен слой се отделя. Водният слой се екстрахира с трихлорометан (2 х 100 ml). Органичните слоеве се обединяват, промиват със солен разтвор (2 х 100 ml) и сушат с магнезиев сулфат. Разтворителят се изпарява, като се получава гъсто масло, което се пречиства чрез колонна хроматография (10% метанол/трихлорометан и 1% триетиламин). Получава се бял твърд продукт.

МС (m/z): 236, (JVttT), 234 (M-l) 'Н ЯМР CD₃OD δ 1.81 (m, 4Н), 2.67 (m, 4Н), 2.89 (t, 2Н, J=6.0 Hz), 4.08 (t, 2H, J=6.0 Hz), 6.74 (d, 2H, J=8.6 Hz), 7.62 (d, 2H, J=8.6 Hz).

ПРИМЕР 62

1,2,3,4-Тетрахидро-3-(3,4-метилендиоксифенил)-2-(5-(4-(2-(1пироли динил-)етокси)фенил)-фуроил)-9Н-пироло Г 3,4-Ь]хинолин-9-он (№ 45)

По процедурата в ПРИМЕР 59 и съответно заместване на реагентите се получава безцветен твърд продукт.

МС (m/z): 590, (МН⁺), 588 (М-1) 'Н ЯМР CDCI3 δ 2.18 (s, 4Н), 2.55 (s, 4Н), 2.75 (m, 2Н), 2.90 (m, 2Н), 4.67 (d, IH, J=15.6 Hz), 4.82 (d, IH, J=15.6 Hz), 5.18 (s, 2H), 5.81 (m, IH), 6.08 (m, IH), 6.21 (s, 2H), 6.35 (s, IH), 6.60 (s, IH), 6.82 (m, 3H), 6.92 (m, IH), 7.04 (m, IH), 7.21 (s, 2H), 7.62 (d, IH, J=8.6 Hz).

ПРИМЕР 63

3-(2,3 -Дихидро-5-бензофу ранил)-1,2,3,4-тетрахидро-2-(бензил)-9НпиролоГЗ,-4-Ь1хинолин-9-он (№ 60)

1-(2,3-Дихидро-5-бензофуранил)-2-бензил-2,3,4,9-тетрахидро-1Н-3карболин (получен както в ПРИМЕР 2) (5.25 g, 13.81 mmol), калиев диоксид (3.92 g, 55.24 mmol) и 18-краун-6 (3.65 g, 13.81 mmol) се смесват с Ν,Ν’-диметилформамид (100 ml) в 200 ml колба. Реакционната смес престоява при стайна температура една нощ. Реакционната смес се прибавя бавно в друга 500 ml колба, съдържаща смес етилацетат (172 ml), вода (172 ml) и 1N водна НС1 (50 ml). В сместа се наблюдава отделяне на газови мехурчета. Реакционната смес се бърка при 0°С 30 минути, при което се образува утайка между двата течни слоя. Утайката се отделя чрез филтруване, промива се с вода (20 ml) и суши под вакуум. Получава се безцветен твърд продукт.

МС (m/z): 395, (МН⁺), 393 (М-1).

'НЯМР (CDC1₃) δ 3.12 (t, 2Н, J=8.7 Hz), 3.50-3.65 (m, 2H), 3.99 (d, 1H, J=13.0 Hz), 4.22 (d, 1H. J=13.0 Hz), 4.55 (t, 2H, J=8.7 Hz), 4.91 (s, 1H), 6.74 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.11-7.32 (m, 9H), 7.48 (t, 1H, J=8.7 Hz), 8.30 (t, 1H, J=8.7 Hz)

ПРИМЕР 64

3-(3,4-Метилендиоксифенил )-1,2,3,4-тетрахидро-2-15-(3-трифлуоро метил )фенил-2-фуроил]-9Н-пироло[3,4-Ь]хинолин-9-он (№ 13)

По процедурата, изложена в ПРИМЕР 63, при съответно заместване на реагентите, от 1-(3,4-метилендиоксифенил )-2-бензил-2,3,4,9тетрахидро-1Н-3-карболин (0.381 g, 0.719 mmol) се получава безцветен твърд продукт. Трябва да се отбележи, че за да се осигури максимално образуване на утайка, двете течни реакционни смеси се оставят при стайна температура 48 часа вместо една нощ.

МС (m/z): 545 (МНГЦ, 567 (Μ+23), 543 (М-1) ’Н ЯМР (DMSO-d₆) δ 5.09 (d, J=14 Hz, 1 H), 5.46 (d, J=14 Hz, 1 H), 5.99 (s, 2 H), 6.39 (s, 1 H), 6.91 (d, >8 Hz, 1 H), 6.97 (d, J=9 Hz, 1H), 7.02 (s, 1 H), 7.33 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=4 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=4 Hz, 1 H), 7.60 (m, J=8 Hz, 2 H), 7.77 (d, J=5 Hz, 2 H), 8.16 (d, J=4 Hz, 3 Η), 11.55 (s, 1 H).

ПРИМЕР 65

-(3,4-Метил ендиоксифенил )-2- Г4-(4-метоксифенил)тиазол-2-ил]-2,3,4,9тетрахидро- 1 Η-β-карболин w

A. 1 -(3,4-Метилендиоксифенил)-2- [3 -(флу оренилметилокси карбонил )тиокарбамоил]-2,3,4,9-тетрахидро-1 Η-β-карболин

Смес 1 -(3,4-метилендиоксифенил)-2,3,4,9-тетрахидро-1 Η-β-карболин (2.66 g, 9.08 mmol) (получен по метода, разкрит bWO97/43287, Интермедиат 7, стр. 24) и Fmoc-изотиоцианат (2.82 g, 10.14 mmol) се разтваря в сух дихлорометан (50 ml). Сместа се бърка 16 часа при стайна температура и след това се концентрира под вакуум. Пречиства се чрез флаш хроматография (0-10% метанол в дихлорометан) и се получава защитен тиокарбамид като светложълт твърд продукт.

МС (m/z): 574 (МЬГ) *НЯМР (CDC1₃) δ 2.86 (dd, J=12.9, 5.1 Hz, 1 H), 3.09 (dt, J=17.1, 6.9 Hz, 1H), 3.56 (dt, J=12.9, 5.1 Hz, 1 H), 4.19 (t, J=6.9 Hz, 1 H), 4.43-4.53 (m, 2 H),

5.91 (s, 2 H), 6.70 (d, >8 Hz, 1 H), 6.90 (br d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.97 (br s, 1 H), 7.11-7.78 (серия m, 17 H).

B. 1 -(3,4-Метилендиоксифенил)-2-(тиокарбамоил )-2,3,4,9-тетрахидро- 1Hβ-карболин

Разтвор на защитен тиокарбамид от Част А (4.78 g, 8.33 mmol) in 20% (об/об) пиперидин в метанол се нагрява на обратен хладник 5 часа. Сместа се концентрира под вакуум, получава се суров остатък, който се пречиства чрез флаш хроматография (силикагел, 0-10% метанол в дихлорометан) и се получава жълт твърд продукт.

МС (m/z): 352 (ΜΗ¹) ’Н ЯМР (CDC1₃) 52.69-2.87 (серия m, 2 Н), 3.10-3.19 (т, 1 Н), 4.24 (br s, 1 Н), 6.00 (d, J=3.3 Hz, 2 Η), 6.72 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 6.87 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.00-7.11 (серия m, 3 H), 7.30 (d, J=8.0 Hz, IH), 7.46 (d, J=7.7 Hz, IH), 7.74 (brs,3H), 11.06 (s, IH)

C. 1 -(3,4-Метилендиоксифенил)-2- [4-(4-метоксифенил)тиазол-2ил] -2,3,4,9тетрахидро- 1 Η-β-карболин

Към разтвор на тиокарбамид от Част В (223 mg, 0.63 mmol) в смес диоксан:етанол, 1:1 (5 ml) се прибавя 4-метоксифенил-2'-бромоацетофенон (175 mg, 0.76 mmol) и триетиламин (0.40 ml). Сместа се нагрява 3 часа при 70°С, охлажда се до стайна температура и се концентрира в ротационен изпарител. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография (силикагел, 0-10% метанол в дихлорометан) и се получава безцветен твърд продукт.

МС (m/z): 482 (ΜΗ¹) ^lHflMP(CDCl₃) 5 2.86-2-3.07 (серия m, 2 Н), 3.61-3.71 (т, 1 Н), 3.78 (s, 3 Н), 3.91-4.02 (т, 1 Н), 5.99 (d, >3.3 Hz, 2 Η), 6.58 (s, 1 Η), 6.80-7.11 (серия т, 8 Η), 7.31 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.48 (d, >7.6 Hz, 1 H), 7.82 (d, >8.7 Hz, 2 H), 10.93 (s, 1 H).

ПРИМЕР 66

-(3,4-Метилендиоксифенил)-2-Г4-фенилтиазол-2-ил1-2,3,4,9-тетрахидро-1β-карболин

A. 1 -(3,4-Метилендиоксифенил)-2-[3(флуоренилметилоксикарбонил)тиокарбамоил]-2,3,4,9-тетрахидро-1Н-3карболин

Смес 1 -(3,4-метилендиоксифенил)-2,3,4,9-тетрахидро-1 Η-β-карболин (2.66 g, 9.08 mmol) (получен по метода, разкрит в WO97/43287, Интермедиат 7, стр. 24) и Fmoc-изотиоцианат (2.82 g, 10.14 mmol) се разтваря в сух дихлорометан (50 ml). Сместа се бърка 16 часа при стайна температура и се концентрира под вакуум. Пречиства се чрез флаш хроматография (0-10% метанол в дихлорометан) и се получава защитен тиокарбамид като светложълт твърд продукт.

МС (m/z): 574 (ΜΗ⁴) ’Н ЯМР (CDC1₃) δ 2.86 (dd, >12.9, 5.1 Hz, 1 H), 3.09 (dt, >17.1, 6.9 Hz, 1 H), 3.56 (dt, >12.9, 5.1 Hz, 1 H), 4.19 (t, >6.9 Hz, 1 H), 4.43-4.53 (m, 2 H),

5.91 (s, 2 H), 6.70 (d, >8 Hz, 1 H), 6.90 (br d, >7.6 Hz, 1 H), 6.97 (br s, 1 H), 7.11-7.78 (серия m, 17 H).

B. 1 -(3,4-Метилендиоксифенил)-2-(тиокарбамоил)-2,3,4,9-тетрахидро-1Hβ-карболин

Разтвор на защитен тиокарбамид от Част А (4.78 g, 8.33 mmol) в 20% (об/об) пиперидин в метанол се нагрява на обратен хладник 5 часа. Сместа се концентрира под вакуум като се получава суров остатък, който се пречиства чрез флаш хроматография (силикагел, 0-10% метанол в дихлорометан) и се получава жълт твърд продукт.

МС (m/z): 352 (MET) 'НЯМР (CDC1₃) δ2.69-2.87 (серия m, 2 Η), 3.10-3.19 (m, 1 Η), 4.24 (br s, 1 H), 6.00 (d, >3.3 Hz, 2 H), 6.72 (d, >8.0 Hz, 1 H), 6.87 (d, >8.0 Hz, 1 H), 7.00-7.11 (серия m, 3 H), 7.30 (d, >8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, >7.7 Hz, 1H), 7.74 (brs,3H), 11.06 (s, 1H)

C. 1-(3,4-Метилендиоксифенил)-2- [4-фенилтиазол-2ил] -2,3,4,9-тетрахидро1Н-β-карболин

Към разтвор на тиокарбамид от Част В (227 mg, 0.65 mmol) се прибавя β-бромоацетофенон (159 mg, 0.80 mmol) и триетиламин (0.40 ml). Сместа се нагрява при 70°С 3 часа, охлажда се до стайна температура и се концентрира в ротационен изпарител. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография (силикагел, 0-10 % метанол в дихлорометан) и се получава светложълт твърд продукт.

МС (m/z): 452 (МЬГ)

С ’Н ЯМР (CDC1₃) δ 2.87-2-3.06 (серия m, 2 Н), 3.63-3.73 (m, 1 Н), 3.933.99 (т, 1 Н), 5.99 (d, J=3.3 Hz, 2 Η), 6.59 (s, 1 Η), 6.81-7.11 (серия т, 5 Η), 7.25-7.69 (серия т, 6 Н), 7.89 (d, J=7.4 Hz, 2 Η), 10.95 (s, 1 Η).

ПРИМЕР 67

3-(2,3-Дихидро-бензофуран-5-ил)-1,2,3,4-тетрахидро-31<-9 Н-пиролоГЗ,4Ь]хинолинон

А: [2-(1Н-Индол-3-ил)-етил]-(1-нафтален-1-ил-етил)-амин, получен по ^w метода, описан от Kawate, Т.; Yamanaka, М.; Nakagawa, М. в Heterocycles,

1999, 50, 1033

В: R- и S- Диастереомери на 1 -(-2,3-дихидро-бензофуран-5-ил)-2-( 1R-1нафтален-1 -ил-етил )-2,3,4,9-тетрахидро-1 Η-β-карболин [2-(1Н-Индол-3-ил)-етил]-(1-нафтален-1-ил-етил)-амин (1.0 g, 3.18 mmol) и 2,3-дихидро-бензофуран-5-карбалдехид (2.356 g, 15.92 mmol) се разбърква в р-ксилен (20 ml) при 165°С 7 часа. Към реакционната смес се прибавя силикагел (10 g) и хексан (200 ml). Реакционната смес се филтрува и безцветният филтрат се отстранява. Силикагелът се промива с етилацетат (100 ml). Етилацетатът се изпарява, суровият концентрат се

разтваря в малко количество дихлорометан и се нанася върху силикагелна колона. Елуира се с 5% етилацетат/хексан и се получават два диастереомера.

-(-2,3-Дихидро-бензофуран-5-ил)-2-( 1R-1 -нафтален-1 -ил-етил)-

2.3.4.9- тетрахидро-18-1Н-Р-карболин (нежелан диастереомер A) (Rf = 0.59 in 30% етилацетат/хексан) се получава като жълт твърд продукт.

¹Н ЯМР 300 MHz (CDC1₃) δ 1.581.62 (d, ЗН, J=6.5 Hz), 2.61 (m, IH),

2.91 (m, IH), 3.05-3.20 (m, 4H), 4.51 (t, 2H, J=8.8 Hz), 4.72 (m, IH), 4.81 (s, IH), 6.68 (m, IH), 6.92 (m, 4H), 7.05-7.65 (m, 5H), 7.70-7.95 (m, 4H)

MC (m/z) MH⁺(445), MH' (443).

1-(-2,3-дихидро-бензофуран-5-ил)-2-(1Р-1-нафтален-1-ил-етил)-

2.3.4.9- тетрахидро-1К-1Н-3-карболин (желан диастереомер В) (Rf = 0.51 в 30% етилацетат/хексан) се получава като жълт твърд продукт.

’Н ЯМР 300 MHz (CDCI3) δ 1.58 (d, ЗН, J=6.5 Hz), 2.65 (m, IH), 2.91 (m, 2H), 3.05 (t, 2H, J=8.8 Hz), 3.15 (m, IH), 4.51 (t, 2H, J=8.8 Hz), 4.65 (m, IH), 5.10 (s, IH), 6.68 (m, IH), 6.85 (s, 2H), 7.11 (m, 2H), 7.20-7.50 (m, 5H), 7.68 (m, 2H), 7.81 (m, IH), 8.21 (m, IH)

MC (m/z) MH⁺(445), MH‘ (443).

C: Превръщане на S-диастереомер в R-диастереомер

2,3,4,9-тетрахидро-18-1Н-Р-карболин (нежелан диастереомер А) (190 g, 0.428 mmol) се бърка една нощ в 1000 ml дихлорометан и трифлуорооцетна киселина (52 ml, 701 mol) при стайна температура. Към реакционната смес се добавя NaOH (35 g, 0.875 mol) във вода (100 ml). Реакционната смес се смесва добре и оставя да стои 0.5 часа. Образува се утайка, която се филтрува, твърдият продукт се промива с вода и се суши под вакуум и се получава твърд продукт.

*Н ЯМР е идентичен с този на 1-(-2,3-дихидро-бензофуран-5-ил)-2(1R-1 -нафтален-1 -ил-етил)-2,3,4,9-тетрахидро-1R-1 Η-β-карболин (желан диастереомер).

D: 3-(2,3-Дихидро-бензофуран-5-ил)-2-( 1R-1 -нафтален-1 -ил-етил)-1,2,3,4 τeτpaxидpo-ЗR-9H-πиpoлo[3,4-Ь]хинолинон

-(2,3-Дихидро-бензофуран-5-ил)-2-( 1R-1 -нафтален-1 -ил-етил)-

2,3,4,9-тетрахидро-] R-1 Η-β-карболин (0.6469 g, 1.46 mmol) и калиев третбутоксид (0.279 g, 2.48 mmol) се разбърква в Ν,Ν’-диметилформамид (14 ml) при стайна температура. Кислород (газ) се барбутира в реакционната смес една нощ. Към реакционната смес се добавя НС1 (2.48 ml, 1 N във вода), след което етилацетат (50 ml) и вода (50 ml). Органичният слой се отделя и водният слой се екстрахира с етилацетат (50 ml) и дихлорометан (50 ml). Органичният слой се промива със солен разтвор (3 х 50 ml) и суши над магнезиев сулфат. Полученият продукт се концентрира, пречиства със силикагел (2% метанол/дихлорометан) и се получава жълт твърд продукт.

’Н ЯМР 300 MHz (CDC1₃) δ 1.65 (d, ЗН, >6.5 Hz), 3.05 (t, 2H, >8.8 Hz), 4.01 (m, 2H), 4.51 (t, 2H, >8.8 Hz), 4.68 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.88-7.89 (m, 12H), 8.25 (d, 1H)

MC (m/z) MH⁺(459), MH’ (457).

E: 3-(2,3-Дихидро-бензофуран-5-ил)-1,2,3,4-тетрахидро-ЗК-9Н-пироло[3,4-Ь]хинолинон

3-(2,3-Дихидро-бензофуран-5-ил)-2-(1R-1 -нафтален-1 -ил-етил)- l,2,3,4-τeτpaxидpo-ЗR-9H-πиpoлo[3,4-b]xинoлинoн (24 mg, 0.0524 mmol) се разтваря в 5 ml етанол. Към реакционната смес се прибавя 10% Pd/C (50 mg) и НС1 (1.0 М в диетилов етер (0.05 ml, 0.05 ml)). Реакционната смес се бърка 3 часа в атмосфера на водород при 35 psi и стайна температура. Катализаторът се филтрува през слой целит. Реакционната смес се концентрира, получава се суров продукт, който се пречиства чрез препаративна ТСХ (5% метанол/дихлорометан) и се получава основният продукт като жълтеникав твърд продукт.

*Н ЯМР 300 MHz (CDC1₃) δ 13.23 (d, 2Н, J=8.8 Hz), 4.59 (t, 2H, J=8.8 Hz), 4.78 (m, 2H), 0.32 (s, 1H), 6.88(m, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.72 (m, 3H), 8.32 (m, 1H).

MC (m/z) MH⁺(305), MH (303) w

ПРИМЕР 68

3-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-(5-бромо-фуран-2-карбонил )-1,2,3,4тетрахидро-пиролоГЗ,4-Ь]хинолин-9-он

Към разтвор на 5-бромо-2-фуранкарбонова киселина (2.1 g, 6.856 mmol) в тетрахидрофуран (20 ml) се прибавя оксалил хлорид (0.66 ml, 7.541 mmol). Прибавят се 2 капки Ν,Ν’-диметилформамид към реакционната смес и започва енергично отделяне на мехурчета CO. Прибавя се оксалил хлорид ((СОС1)₂) (0.1 ml) и реакционната смес се бърка _Λ при стайна температура 10 минути и при 90°С 10 минути. Разтворителят и излишъкът (СОС1)₂ се отстраняват под вакуум и се получава 5-бромофуран-2-карбонил хлорид като светложълт кристален твърд продукт.

Твърдият продукт 5-бромо-фуран-2-карбонил хлорид се разтваря в тетрахидрофуран (20 ml). Прибавя се разтвор на 3-(2,3-дихидробензофуран-5-ил)-1,2,3,4-тетрахидро-9Н-пироло[3,4-Ь]хинолинон (2.1 g, 6.856 mmol) в тетрахидрофуран (20 ml). Последователно се прибавят триетиламин (4.55 ml, 32.64 mmol) и ^№-диметил-4-пиридинамин (DMAP) (40 mg, 0.327 mmol). Няколко капки Ν,Ν’-диметилформамид се прибавят към реакционната смес, за да се поддържа бистър разтвор. Реакционната смес се бърка при стайна температура 4 часа, след което се концентрира под вакуум. Остатъкът се разтваря в трихлорометан (200 ml) и се промива с вода (3 х 200 ml). Органичният слой се суши над магнезиев сулфат и се получава основният продукт като безцветен твърд продукт. Следващо пречистване не е необходимо.

’Н ЯМР 300 MHz (CD₃OD) δ 4.87 (d, 1Н, J=11.5 Hz), 5.19 (d, 1H, J=11.5 Hz), 5.78 (m, 2H), 6.24-7.60 (m, 8H), 8.39 (d, 1H, >8.3 Hz)

MC (m/z): 479,481 (MH/), 479, 477 (MH')

ПРИМЕРИ 69 ДО 79

Основна процедура

3-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-(5-бромо-фуран-2-карбонил)-1,2,3,4тетрахидро-пироло[3,4-Ь]хинолин-9-он (0.100 g, 0.2086 mmol) се бърка със смес на подходящо заместена борна киселина (0.2296 mmol, 1.1 екв.), Pd(PPh₃)₄ (12.4 mg, 0.01043 mmol), К₂СО₃ (86.4 mg, 0.6258 mmol) в 1,4диоксан (8 ml) и вода (2 ml) се дегазира под азот, след което се разбърква 1.5 часа при 100°С. Суровата реакционна смес се нанася на препаративна ТСХ плака със силикагел, елуира се с 5% метанол/дихлорометан и се получава твърд продукт.

Съединение № 110 (реагира с фенил борна киселина) ^!Н ЯМР 300 MHz (CD₃OD) δ 5.19 (d, ΙΗ, >11.5 Hz), 5.42 (d, 1H, >11.5 Hz), 5.93 (s, 2H), 6.38 (s, 1H), 6.74-8.31 (m, 14H)

MC (m/z): 477 (МНД 475 (MH’)

Съединение № 111 (реагира c 4-метилтиофенил борна киселина) 'Н ЯМР 300 MHz (CD₃OD) δ 5.21 (d, ΙΗ, >11.5 Hz), 5.44 (d, 1H, >11.5 Hz), 5.91 (s, 2H), 6.40 (s, 1H), 6.77 (d, 1H, >9.0 Hz), 6.98 (s, 2H), 7.21-7.81 (m, 11H), 8.31 (d, 1H, >9.0 Hz)

MC (m/z): 523 (MH*), 521 (MH')

100

Съединение № 112 (реагира с 3-тиенилборна киселина) *Н ЯМР 300 MHz (CD₃OD) δ 5.22 (d, 1Н, >11.5 Hz), 5.43 (d, 1H, J=11.5 Hz), 5.88 (s, 2H), 6.38 (s, 1H), 6.72-8.38 (m, 12H)

MC (m/z): 483 (MH*), 481 (MH')

Съединение № 116 (реагира c 4-метилфенил борна киселина) ^!Н ЯМР 300 MHz (CD3OD) δ 2.25 (s, ЗН), 5.21 (d, 1Н, J=11.5 Hz), 5.42 (d, 1H, J=11.5 Hz), 5.80 (s, 2H), 6.38 (s, 1H), 6.74-8.31 (m, 13H)

MC (m/z): 491 (MH*), 489(MH’) c

Съединение № 113 (реагира c 2-нигрофенил борна киселина) ’Н ЯМР 300 MHz (CD3OD) δ 5.25 (d, 1Η, J=11.5 Hz), 5.42 (d, 1H, J=11.5

Hz), 5.88 (s, 2H), 6.39 (s, 1H), 6.68-8.66 (m, 13H)

MC (m/z): 522 (MH*), 520 (MH)

Съединение № 117 (реагира c 2-тиенил борна киселина) 'Н ЯМР 300 MHz (CD3OD) δ 5.19-5.42 (m, 2Η), 5.93 (s, 2Н), 6.40 (s, 1Н), 6.74-8.35 (m, 11Н) * MC (m/z): 467 (ΜΗ*), 465 (ΜΗ)

Съединение № 118 (реагира с 3,4-метилендиоксифенил борна киселина) ’Н ЯМР 300 MHz (CD3OD) δ 5.19-5.42 (m, 2Н), 5.93 (m, 4Н), 6.38 (s,

Η), 6.74-8.31 (m, 12Η)

MC (m/z): 521 (ΜΗ*), 519 (ΜΗ’)

Съединение № 119 (реагира с 4-цианофенил борна киселина) ’Н ЯМР 300 MHz (CD3OD) δ 5.21-5.42 (m, 2Н), 5.70 (m, 2Н), 6.18 (s,

1Н), 6.60-8.51 (m, 13H)

MC (m/z): 502 (MH*), 500 (MH)

101

Съединение № 120 (реагира с 4-хидроксиметилфенил борна киселина) ’Н ЯМР 300 MHz (CD₃OD) δ 4.79 (s, 2Н), 5.25 (d, 1Н, J=11.5 Hz), 5.52 (d, 1H, >11.5 Hz), 5.89 (s, 2H), 6.48 (s, 1H), 6.70-8.31 (m, 13H)

MC (m/z): 507 (MH*), 505 (MH’)

Съединение № 121 (реагира c 3-хидроксиметилфенил борна киселина) ’НЯМР 300 MHz (CD3OD) δ 4.79 (s, 2Н), 5.21 (d, 1Н, >11.5 Hz), 5.48 (d, 1H, J=11.5 Hz), 5.89 (s, 2H), 6.31 (s, 1H), 6.62-8.31 (m, 13H)

MC (m/z): 507 (MH*), 505 (MH')

Съединение № 122 (реагира c 4-диметиламинофенил борна киселина) ’Н ЯМР 300 MHz (CD3OD) δ5.21 -5.50 (d, 1Η, >11.5 Hz), 5.90 (s, 2H), 6.40 (d, 1H), 6.64-8.3 l(m,13H)

MC (m/z): 520 (MH*), 518 (MH')

ПРИМЕР 80

3-(2,3 - Дихидро-бензофуран-5 -ил)-2-пиримидин-2-ил-1,2,3 ,4-тетрахидропироло[3,4-Ь]хинолин-9-он (№ 123)

3-(2,3-Дихидро-бензофуран-5-ил)-1,2,3,4-тетрахидро-пироло[3,4Ь]хинолин-9-он.НС1 сол (0.15 g, 0.440 mmol) се разбърква с хлоропиримидин (60.5 mg, 0.528 mmol), KF (31 mg, 0.528 mmol) и DIEA (0.19 ml, 1.1 mmol) при 60°C 16 часа. Реакционната смес се разрежда с вода (20 ml). Твърдият продукт се филтрува и суши под вакуум. С помощта на препаративна ТСХ върху силикагел се изолира основният продукт като жълт твърд продукт.

'НЯМР 300 MHz (CDCI3) δ 3.10 (t, 2Н, >8.8 Hz), 4.52 (t, 2H, >8.8 Hz), 4.92 (m, 2H), 6.15-8.45 (m, 10 H), 9.81 (br, s, 1H)

MC (m/z) 383(MH*), 381 (MH).

102

ПРИМЕР 81

3-Бензофуран-5-ил-2-(5-пиридин-2-ил-пиримидин-2-ил)-1,2,3,4тетрахидро-пироло[3,4-Ь]хинолин-9-он (№ 126)

А: Бензофуран-5-карбалдехид се получава по метода, описан от Hiroya, К.; Hashimura, К.; Ogasawara, К. в Heterocycles, 1994, Vol. 38, No. 11, 2463-72

В: 1-Бензофуран-5-ил-2,3,4,9-тетрахидро-1 Η-β-карболин се получава по метода, изложен в ПРИМЕР 12.

’Н ЯМР 300 MHz (CDC1₃) δ 2.68-2.95 (m, 2H), 3.10 (m, IH), 3.28 (m, IH), 5.25 (s, IH), 6.65 (s, IH), 7.15 (m, 3H), 7.38 (m, 2H), 7.51 (m, IH), 7.58 (s, IH), 8.22 (s, IH)

MC (m/z) MH*(289), MH' (287).

C: 1-Бензофуран-5-ил-2-(5-пиридин-2-ил-пиримидин-2-ил)-2,3,4,9-тетрахидро-1 Η-β-карболин се получава по метода, изложен в ПРИМЕР 12.

1’Н ЯМР 300 MHz (CDC1₃) δ 3.00 (m, 2Н), 3.40 (m, IH), 5.11 (m, IH),

6.65 (s, IH), 7.15-8.00 (m, 12H), 8.61 (m, IH), 8.91 (m, IH), 8.22 (s, 2H)

MC (m/z) MH*(444), MH' (442).

D: 1-(5-Бензофурил)2,34,9-тетрахидро-2-[5-(2-пиридинил)-2-пиримидинил]-1 Η-β-карболин (30 mg, 0.06764 mmol) и калиев гирега-бутоксид (12.9 mg, 0.115 mmol) се разбърква в Ν,Ν’-диметилформамид (1 ml) в атмосфера на кислород (газ) 10 часа при стайна температура. Чрез препаративна ТСХ (5% метанол в дихлорометан) се получава основният продукт като жълт твърд продукт.

’н ЯМР 300 MHz (CD3OD) δ 5.15 (m, 2Н), 6.55 (s, IH), 6.82-8.98 (m, 15H)

MC (m/z) 458, (MH*), 456 (MH).

103

ПРИМЕР 82

3-(2,3-Дихидро-бензофуран-5-ил)-2-Г5-(1-окси-пиридин-2-ил)-пиримидин2-ил]-1,2,3,4-тетрахидро-пиролоГЗ,4-Ь]хинолин-9-он (№ 125)

2,3-Дихидро-5-бензофуранил)-1,2,3,4-тетрахидро-2-[5-(2-пиридинил)2-пиримидинил]-(ЗК)-9Н-пироло[3,4-Ь]хинолин-9-он (4.5 mg, 0.010 mmol) и 3-хлоропероксибензоена киселина (тСРВА) (1.73 mg, 0.010 mmol) се разбърква в тетрахидрофуран (2 ml). Няколко капки N,Ν’диметилформамид се прибавят, за да остане разтворът бистър. Реакционната смес се бърка при стайна температура 80 часа и след това при 60°С 8 часа. Чрез препаративна ТСХ (10% метанол в дихлорометан) се получава основният продукт като безцветен твърд продукт, част от изходния продукт се регенерира.

1‘Н ЯМР 300 MHz (CD₃OD) δ 3.12 (t, 2Н, >8.8 Hz), 4.45 (t, 2H, J=8.8 Hz), 6.35 (s, 1H), 6.55 (d, 1H), 7.21-8.99 (m, 11H)

MC (m/z) 458, (MH*), 456 (MH).

ПРИМЕРИ 83 ДО 86

1-(2,3 - Дихидро-бензофуран-5-ил)-2- Г 5-(2,3 -диметил-ЗН-имидазол-4-ил)пиримидин-2-ил!-2,3,4,9-тетрахидро-1Н-0-карболин

2-(5-Бромо-2-пиримидинил)-1-(2,3-дихидро-5-бензофуранил)-2,3,4,9тетрахидро-1Н-3-карболин (0.45 g, 1.00 mmol), 1,2-диметил-1Н-имидазол (0.18 g, 1.87 mmol), Pd(OAc)₂ (12 mg, 0.05 mmol), PPh₃ (26 mg, 0.1 mmol) и калиев карбонат (0.28 g, 2 mmol) се разбърква 14 часа в 3.5 ml N,Ν’диметилформамид при 140°С. Сместа се изсипва в 10% воден разтвор на NaOH (50 ml). Полученият разтвор се екстрахира с дихлорометан (3 х 50 ml) и суши над натриев сулфат. Чрез пречистване с препаративна ТСХ се получава основният продукт като жълт прах.

*Н ЯМР 300 MHz (CDCI3) δ 2.21 (s, ЗН), 2.35 (s, ЗН), 2.90 (m, 2Н), 3.10 (t, 2Н, J=8.8. Hz), 3.35 (m, 1H), 4.52 (t, 2H, J=8.8. Hz), 4.91 (m, 1H), 6.68-7.61 (m, 10H)

104

МС (m/z) 463 (ΜΗ*), 461 (ΜΗ').

Следващите съединения са получени аналогично по процедурата, описана по-горе, и съответен избор и заместване на подходящо заместени реагенти.

2- [5-(3-Бензил-2-метил-ЗН-имидазол-4-ил)-пиримидин-2-ил]-1-(2,3дихидро-бензофуран-5-ил)-2,3,4,9-тетрахидро-1 Η-β-карболин

МС (m/z) 539, (ΜΗ*), 537 (МИ).

3- (2,3-Дихидро-бензофуран-5-ил)-2-[5-(2,3-диметил-ЗН-имидазол-4-ил)пиримидинил-2-ил]-1,2,3,4-тетрахидро-пироло[3,4-Ь]хинолин-9-он (№ 128) ^!Н ЯМР 300 MHz (CD₃OD) δ 3.08 (t, 2Н, J=9.5 Hz), 3.28 (s, ЗН), 3.50 (s, ЗН), 4.42 (t, 2H, J=9.5 Hz), 5.02 (br, s, 2H), 6.24 (s, 1H), 6.63 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.53 (s, 2H), 8.35 (m, 3H)

MC (m/z) 477, (MH*), 475 (MH').

2- (5-(3 -Бензил-2 -метил-ЗН-имидазол-4-ил)-пиримидин-2 -ил] -3 -(2,3 дихидро-бензофуран-5-ил)-1,2,3,4-тетрахидро-пироло[3,4-Ь]хинолин-9-он (№ 127) ’НЯМР 300 MHz (CD3OD) δ 1.90 (s, ЗН), 2.21 (s, 2H), 3.12 (t, 2H, J=8.8 Hz), 4.48 (t, 2H, J=8.8 Hz), 5.12 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 6.61-8.85 (m, 15H)

MC (m/z) MH* (553), MH‘ (551).

ПРИМЕР 87

3- (2,3-Дихидро-бензофуран-5-ил)-2-пиридин-2-ил-1,2,3,4-тетрахидропироло(3,4-Ь]хинолин-9-он (№ 129)

-(2,3 - Дихидро-5 -бензофуранил)-1,2,3,4-тетрахидро-9Н-пироло [3,4-Ь] хинолин-9-он НС1 (0.30 g, 0.88 mmol) и 2-бромо-пиридин (2 ml), Pd₂dba₃(0.23 g, 0.25 mmol), (Я)-(+)-2,2’-бис(дифенилфосфино)-1,Г-бинафтил (BINAP) (0.47 g, 0.75 mmol) и натриев wpew-бутоксид (0.66 g, 6.87 mmol)

105 се разбърква в 1,4-диоксан (4 ml) при 90°С 1 час. Получената смес се концентрира и филтрува върху слой целит с дихлорометан. След пречистване с препаративна ТСХ (5% метанол/дихлорометан) се получава основният продукт като жълт твърд продукт.

*Н ЯМР 300 MHz (CD₃OD) δ 2.92 (t, 2Н, J=9.5 Hz), 4.40 (t, 2H, J=9.5 Hz), 4.54 (d, IH, J=22 Hz), 4.85 (d, IH, J=22 Hz), 6.55 (m, 2H), 7.10 (m, 3H), 7.35 (m, 4H), 8.02 (m, IH), 8.30 (d, IH, J=9.3 Hz)

MC (m/z) 382, (MH¹), 380 (MH')

ПРИМЕР 88

3-Бензо11,3]диоксол-5-ил-2-(4-имидазол-1 -ил-фенил)-1,2,3,4-тетрахидропиролоГЗ,4-Ь]хинолин-9-он (№ 133)

-(1,3 -Бензодиоксол-5 -ил)-1,2,3,4-тетрахидро-9Н-пироло[3,4Ь]хинолин-9-он (30.6 mg, 0.1 mmol), 1-(4-бромо-фенил)-1Н-имидазол (22.3 mg, 0.1 mmol), Pd₂dba₃ (4.6 mg, 0.005 mmol), бифенил-2-ил-ди-/ирети-бутилфосфан (3.0 mg, 0.01 mmol) и натриев т/?еш-бутоксид (14 mg, 0.14 mmol) се бъркат в 1,4-диоксан (0.6 ml) при 89°С 17 часа. След пречистване чрез препаративна ТСХ (5% метанол/дихлорометан) се получава основният продукт като жълт прах.

’н ЯМР 300 MHz (CD3OD) δ 4.70 (d, IH), 5.02 (d, IH), 5.48 (s, 2H), 5.88 (s, 2H), 6.75-8.32 (m, 14H)

MC (m/z) MH¹(449), MH’ (447)

ПРИМЕР 89

2-Г2,3'1Бипиридинил-6^|-ил-3-(2,3-дихидро-бензофуран-5-ил)-1,2,3,4тетрахидропиролоГЗ,4-Ь]хинолин-9-он (№ 134)

А: 2-(5-Бромо-пиридин-2-ил)-1-(2,3-дихидро-бензофуран-5-ил)-2,3,4,9тетрахидро-1 Η-β-карболин

106

1-(2,3-Дихидро-5-бензофуранил)-2,3,4,9-тетрахидро-1Н-Р-карболин (11.6 g, 40 mmol), 2,5-дибромопиридин (10.42 g, 44 mmol), Pd₂dba₃ (1.465 g, 1.6 mmol), dppp (1.32 g, 3.2 mmol) и натриев wpew-бутоксид (5.38 g, 56 mmol) се бъркат 3 дни в 60 ml N,N’-диметилформамид при 80°С. Реакционната смес се филтрува през слой целит с дихлорометан. Реакционната смес се концентрира, суровата смес се нанася върху Foxy колона (110 g силикагел) и се елуира с етилацетат/хексан (3:7). Продуктът изкристализира. Концентрира се и след това се прекристализира из тетрахидрофуран, като се получават жълти кристали.

’Н ЯМР 400 MHz (THF-d₈) δ 0.91 (m, 1H), 1.15 (m, 1H), 1.25(t, 2H, >9.5 Hz), 1.60 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.60 (t, 2H, >9.5 Hz), 4.75 (d, 1H, >7.6 H), 5.02 (d, 1H, >7.6 Hz), 5.10-5.28 (m, 4H), 5.380 (m, 2H), 5.58 (m, 1H), 5.72 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 8.12 (s, 1H)

MC (m/z) 446, 448 (MlT), 444, 446 (MH’).

B: 2-(2,3']Бипиридинил-6'-ил-1-(2,3-дихидро-бензофуран-5-ил )-2,3,4,9тетрахидро- 1 Η-β-карболин

Продуктът от по-горния стадий А (0.4 g, 0.896 mmol), 2трибутилстананил-пиридин (0.8 g, 2.17 mmol) и Pd(PPh₃)₄ (0.12 g, 0.104 * mmol) се разбърква в 1,4-диоксан (5 ml) при 88°С 24 часа. Реакционната смес се филтрува през слой целит с дихлорометан и след това се концентрира до малък обем. Чрез препаративна ТСХ (етилацетат/хексан, 3:7 и след това с 5% метанол/дихлорометан) се получава жълт твърд продукт.

’НЯМР (CDC1₃) δ 2.82 (m, 1Н), 3.10 (m, ЗН), 3.58 (m, Ш), 4.31 (m, 1H), 4.53 (t, 2H, >9.5 z), 6.71 (,d, 1H, >7.6 Hz), 6.85 (d, 1H, >7.6 Hz)

MC (m/z) 445, (MH), 443 (MH')

C: 2-(2,3']Бипиридинил-6'-ил-3-(2,3-дихидро-бензофуран-5-ил )-1,2,3,4тетрахидро-пироло[3,4-Ь]хинолин-9-он (№ 134)

107

По процедурата, изложена в ПРИМЕР 19, при съответен избор и заместване на реагентите се получава основният твърд продукт.

*Н ЯМР 300 MHz (CDC1₃) δ 3.16 (t, 2Н, J=9.5 Hz), 4.43 (t, 2H, J=9.5 Hz), 4.98-5.20 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 6.60-8.70 (15 H)

MC (m/z) 459 (MH⁺), 457 (MH’)

ПРИМЕР 90

3-(2,3 - Дихидро-бензофуран-5 -ил)-2- [ 5-(3-метил-ЗН-имидазол-4-ил)пиридин-2-ил1-1,2,3,4-тетрахидро-пиролоГЗ,4-Ь1хинолин-9-он (№ 137)

А: 2-Хлоро-5-(3-метил-ЗН-имидазол-4-ил)-пиридин

2- Хлоро-4-йодо-пиридин (0.239 g, 1 mmol), 1-метил-1Н-имидазол (0.41 g, 5 mmol), Pd(OAc)₂ (22.5 mg, 0.1 mmol), PPh₃ (53 mg, 0.2 mmol) и CS₂CO₃ (0.326 g, 1 mmol) се бъркат в Ν,Ν’-диметилформамид (3 ml) при 120°C 6 часа. След пречистване чрез препаративна ТСХ се получава продуктът като масло, съдържащо 1-метил-1Н-имидазол. Продуктът се използва в следващия стадий без допълнително пречистване.

*Н ЯМР (CDCI3) δ3.68 (s, ЗН), 7.19 (s, 1Н), 7.27 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.68 (dd, 1H), 8.45 (d, 1H)

MC (m/z) MH⁺(194).

В: 3-(2,3-Дихидро-бензофуран-5-ил)-2-[5-(3-метил-ЗН-имидазол-4-ил)пиридин-2-ил-1,2,3,4-тетрахидро-пироло[3,4-Ь]хинолин-9-он (№ 137)

3- (2,3-Дихидро-бензофуран-5-ил)-1,2,3,4-тетрахидро-пироло[3,4Ь]хинолин-9-он (0.127 g, 0.372 mmol), 2-хлоро-5-(3-метил-3 Н-имидазол-4ил)-пиридин (0.06 g, 0.31 mmol), Pd(OAc)₂ (3.5 mg, 0.0155 mmol), бифенил2-ил-дициклохексил-фосфан (5.43 mg, 0.0155 mmol) и натриев третпбутоксид (0.104 g, 1.085 mmol) се разбърква в 1,4-диоксан (0.6 ml) при 90°С. След пречистване чрез препаративна ТСХ (5% метанол в дихлорометан) се получава жълт твърд продукт.

108 'Н ЯМР 300 MHz (CDC1₃) δ 3.12 (t, 2H), 3.60 (s, ЗН), 3.50 (t, 2H), 5.12 (m, 2H), 6.08 (s, IH), 6.70 (m, 2H), 7.20-8.55 (m, 10 H)

MC (m/z) MET(462), MH (460)

ПРИМЕР 91

2- [5 -(3 -Бензил-ЗН-имидазол-4-ил)-пиридин-2-ил1 -3 -(2,3-дихидробензофуран-5-ил)-1,2,3,4-тетрахидро-пиролоГЗ,4-Ь]хинолин-9-он (№ 138)

А: 5-(3-Бензил-ЗН-имидазол-4-ил)-2-хлоро-пиридин

По процедурата, изложена в ПРИМЕР 90, Стадий А, при съответен избор и заместване на реагентите се получава твърдият продукт.

*Н ЯМР (CDCI3) δ 5.15 (s, 2Н), 6.86-8.30 (m, 10 Η)

МС (m/z) МН⁺(270).

В: По процедурата, описана в ПРИМЕР 90, Стадий В, при съответен избор и заместване на реагентите се получава твърд продукт.

’НЯМР 300 MHz (CD3OD) δ 3.12 (t, 2Н), 3.60 (m, 2Н), 4.55 (t, 2Н), 5.10 (m, 2Н), 6.05 (s, IH), 6.45-8.54 (m, 12H)

MC (m/z) MEC(538), MH’ (536).

ПРИМЕР 92

3- (2,3-Дихидро-бензофуран-5-ил)-2-пиридин-2-ил-1,2,3,4-тетрахидропиролоГ-3,4-Ь]хинолин-9-он (№ 136)

3-(2,3-Дихидро-5-бензофуранил)-1,2,3,4-тетрахидро-(ЗК)-9Нпироло[3-,4-Ь]хинолин-9-он HCI (0.0341 g, 0.1 mmol), 2-йодо-пиридин (0.0341 g, 0.2 mmol), Pd₂dba₃ (22.9 mg, 0.025 mmol), (R)-(+)-2,2’бис(дифенилфосфино)-1,1’-бинафтил (BINAP) (46.7 mg, 0.075 mmol) и натриев m/pem-бутоксид (58 mg, 0.6 mmol) се разбъркват 3 часа в 1,4диоксан (0.8 ml) при 50°С. След пречистване чрез препаративна ТСХ (5% метанол/дихлорометан) се получава жълт твърд продукт.

109 'Н ЯМР 300 MHz (CD₃OD) δ 2.92 (t, 2H, J=9.5 Hz), 4.40 (t, 2H, J=9.5 Hz), 4.54 (d, 1H, J=22 Hz), 4.85 (d, 1H, J=22 Hz), 6.55 (m, 2H), 7.10 (m, 3H), 7.35 (m, 4H), 8.02 (m, 1H), 8.30 (d, 1H, J=9.3 Hz)

MC (m/z) MH⁺(382), MH' (380)

BETX: Chiral OD, метанол, 25°C, tr=5.201 min.

ПРИМЕР 93 ·' 3-(2,3-Дихидро-бензофурн-5-ил)-2-[5-(ЗН-имидазол-4-ил)-пиридин-2-ил1-

1,2,3,4-тетрахидро-пироло [ 3,4-Ь1хинолин-9-он

Разтвор на 2-(5-(3 -бензил-3 Н-имидазол-4-ил)-пиридин-2 -ил-] -3-(2,3дихидро-бензофуран-5-ил)-1,2,3,4-тетрахидро-пироло[3,4-Ь]хинолин-9-он (0.005 mmol, 1 еквивалент), получен както в ПРИМЕР 91 и ртолуолсулфонил хидразид (0.25 mmol, 50 еквивалента) в метанол (3 ml) при около 80°С се прибавя при разбъркване към разтвор на натриев ацетат (0.5 mmol, 100 еквивалента) във вода (2 ml) в продължение на около 2 часа. Сместа се бърка още около 3 часа при около 80°С, след което се охлажда до около 2 5 °C и разтворителят се изпарява. Остатъкът се разтваря в дихлорометан (20 ml), промива с наситен воден разтвор на NaCl (10 ml), суши (натриев сулфат) и концентрира, като се получава основният продукт.

ПРИМЕР 94

3-(2,3-Дихидро-бензофуран-5-ил)-2-[5-(2-метил-ЗН-имидазол-4-ил)пиримидин-2-ил1-1,2,3,4-тетрахидро-пиролоЗ,4-Ь]хинолин-9-он

По процедурата, описана в ПРИМЕР 93, от 2-[5-(3-бензил-2-метил3 Н-имидазол-4-ил)-пиримидин-2-ил] -3 -(2,3 -дихидробензофуран-5 -ил)-

1,2,3,4-тетрахидро-пироло[3,4-Ь]хинолин-9-он, получен както в ПРИМЕР 86, се получава основнотосъединение.

110

ПРИМЕР 95

ИН ВИТРО ТЕСТ

Определяне на циклена нуклеотидна фосфодиестераза (PDE) Изолиране на PDEV

PDEV се изолира от заешки и човешки тъкани съгласно протокол, описан от Boolell и сътр. с малки модификации (Boolell, М., Allen, М. J., Ballard, S. A., Ge[o-Attee, S., Muirhead, G. J., Naylor, A. M., Osterloh, I. H., Gingell, C, International Journal of Impotence Research 1996 8, 47-52).

Накратко, заешки и човешки тъкани се хомогенизират в ледено студен буферен разтвор, съдържащ 20 mM HEPES (pH 7.2), 0.25М захароза, 1 тМ EDTA и 1 тМ фенилметилсулфонил флуорид (PMSF). Хомогенатите се центрофугират 60 минути при 100,000 g при 4°С. Супернатантът се филтрува през 0.2 μΜ филтър и се нанася върху колона с анионно обменна смола Pharmacia Mono Q (1 ml обем на пълнежа), еквилибрирана с 20 тМ HEPES, 1 тМ EDTA и 0.5 тМ PMSF. След промиване на несвързаните протеини, ензимите се елуират при линеен градиент на 100-600 mM NaCl в същия буфер (общо 35 до 50 ml в зависимост от тъканта). Ензимите на скелетния мускул, кавернозното тяло, ретината, сърцето и тромбоцитите се елуират съответно с 35, 40, 45 и 50 ml,, при скорост на потока в колоната 1 ml/min, като се събират се фракции по 1 ml. Фракциите с различни PDE активности се събират поотделно и се използват в следващите стадии.

Определяне на инхибирането на PDEV

Анализът на PDE се провежда, както е описано от Thompson и Appleman в Biochemistry 1971 10, 311-316, с малки модификации, които са отбелязани по-долу.

Тестът е адаптиран за плака с 96-кладенчета. Ензимът се определя в 5 mM MgCl₂, 15 тМ Трие HCI (pH 7.4), 0.5 mg/ml волски серумен албумин, 1

Ill μΜ cGMP или cAMP, 0.1 pCi [³H]-cGMP 4 или [³H]-cAMP и 2-10 μΐ елуиране на колоната. Тотален обем на анализа -100 μΐ. Реакционната смес се инкубира 30 минути при 30°С. Реакцията се прекъсва чрез варене в продължение на 1 минута, след което свеста се охлажда върху лед. Получените [³Н]5'-мононуклеотиди понататък се превръщат в незаредени [ Н]-нуклеозиди като се прибавя 25 μΐ 1 mg/ml змийска отрова (Ophiophagus hannah) и се инкубира 10 минути при 30°С. Реакцията се прекъсва с 1 ml Bio-Rad AG1-X2 суспензия на смолата (1:3). Всички заредени нуклеотиди се свързват със смолата, а незаредените [ Н]нуклеозиди остават в супернатанта след центрофугиране. Аликвотна част (200 μΐ) се измерва с течен сцинтилационен брояч. PDE активността се изразява като pmol хидролизат на циклен нуклеотид / min/ml ензимен препарат.

Изследванията на инхибиторите се провеждат в буфер с крайна концентрация 10% DMSO. При тези условия хидролизата на продукта нараства линейно с времето и ензимната концентрация.

ПРИМЕР 96

Ин витро определяне на К, за инхибитори на фосфодиестераза

Анализът е адаптиран за плака с 96-кладенчета. Фосфодиестеразата се определя в 5 mM MgCh, 15 тМ Трие HCI (pH 7.4), 0.5 mg/ml волски серумен албумин, 30 пМ ³H-cGMP и изпитваното съединение при различни концентрации. Използваното количество ензим за всяка реакция е съобразено за по-малко от 15% превръщане на началния субстрат по време на анализа. При всички измервания, изпитваното съединение се разтваря и разрежда в 100% DMSO (в анализа се използва 2% DMSO). Тотален обем за анализ: 100 μΐ. Реакционната смес се инкубира 90 минути при 30°С. Реакцията се спира чрез варене в продължение на 1 минута, след което веднага се охлажда на ледена баня. Във всяко кладенче се прибавят по 25

112 μΐ 1 mg/ml змийска отрова (Ophiophagus hannah) и реакционната смес се инкубира 10 минути при 30°С. Реакцията се спира чрез прибавяне на 1 ml Bio-Rad AG1-X2 суспензия на смолата (1:3). Аликвотна част от 200 .μΐ се измерва чрез течен сцинтилационен брояч.

% Инхибиране за максимално превръщане на субстрата (спрямо ензима в отсъствие на инхибитор) се изчислява за всяка концентрация на изпитваното съединение. С помощта на GraphPad Prism's нелинеен регресионен анализ (сигмоиден отговор на дозата) се определя IC50 като графично се нанася % инхибиране към log на концентрацията на изпитваното съединение. При концентрация на субстрата « К_т на ензима (К_т = концентрация на субстрата, при която се постига половината от максималната активност на ензима), Kj е еквивалент на IC50 стойността.

По описаните в изобретението процедури са получени съединенията, дадени в Таблици 1-6. PDEV инхибиторната активност на съединенията в долните таблици е представена или като 1С₅о (μΜ), % инхибиране при дадена концентрация на изпитваното съединение или като К; стойност. Освен където има друго обозначение, активността на PDEV инхибиторите е определена, като е използвана човешка тъкан. Съкращението стерео се отнася за стерео конфигурация, съкращението Rac означава рацемична смес.

113

С-е№	R²	Стерео	IC₅₀ (nM)
4	3,4-метилендиоксифенил	Rac	664
12	3,4-диметоксифенил	Rac	549^a
17	5-(2,3 -дихидробензофурил)	Rac	65% инх. акт. 10 μΜ
48	3,4-метилендиоксифенил	R

jp*··

ТАБЛИЦА 3

Ο {'l R² ^)Ь
C-e №	R²	Сте рео	©	R⁴	1С₅₀ (пМ)
1	3,4-метилендиоксифенил	Rac	2-пиримидинил	5 -(3,4-диметоксифенил)	0.165
2	3,4-метилендиоксифенил	Rac	2-пиримидинил	5-(4-метоксифенил)	0.191
7	3,4-метилен-	Rac	2-пиримидинил	5 -(4-метил-фенил)	0.325

114

	диоксифенил
11	3,4-метилендиоксифенил	Rac	2-пиримидинил	отсъства	3.73
35	3,4-метилендиоксифенил	S	2-пиримидинил	5 -(3,4-диметоксифенил)	1.42^а
36	3,4-метилендиоксифенил	R	2-пиримидинил	5 -(3,4-диметоксифенил)	0.075
55	3,4-метилендиоксифенил	Rac	2-пиримидинил	5-бромо	4.48
56	3,4-метилендиоксифенил	Rac	2-пиримидинил	5-(3-пиридинил)	1.24
57	3,4-метилендиоксифенил	Rac	2-пиримидинил	5-(4-пиридинил)	0.84
15	3,4-метоксифенил	Rac	2-пиримидинил	5 -(3,4-диметоксифенил)	1156
39	5-(2,3-дихидробензофурил)	Rac	2-пиримидинил	5-(4-диметоксифенил)	0.47
66	5-(2,3-дихидробензофурил)	R	2-пиримидинил	5-(4-метоксифенил)	0.19
42	5-(2,3-дихидробензофурил)	Rac	2-пиримидинил	5-(4-хидроксифенил)	1.06
51	5-(2,3-дихидробензофурил)	Rac	2-пиримидинил	о	1.70^а
52	5-(2,3-дихидробензофурил)	Rac	2-пиримидинил	о τν	0.40^а
61	5-(2,3-дихидробензофурил)	Rac	2-пиримидинил	5-(2-пиридинил)	1.03
65	5-(2,3-дихидробензофурил)	R	2-пиримидинил	5 -(2-пиридинил)	0.23
70	5-(2,3-дихидробензофурил)	Rac	2-пиримидинил	5-(3-пиридинил)	2.10
73	5-(2,3-дихидробензофурил)	R	2-пиримидинил	5-(4-метоксифенил)	0.170
74	5-(2,3-дихидробензофурил)	Rac	2-пиримидинил	5-бромо	1.90
76	5-(2,3-дихидробензофурил)	R	2-пиримидинил	5-(2-пиридинил)	0.230
81	5-(2,3-дихидробензофурил)	R	2-пиримидинил	5-(3,4-диметоксифенил)	0.230

115

84	5-(2,3-дихидробензофурил)	S	2-пиримидинил	5-(4-метоксифенил)	2.42
85	3,4-метилендиоксифенил	Rac	2-пиримидинил	Да 0	0.90
91	3,4-метилен диоксифенил	Rac	2-тиазолил	3-(4-метоксифенил)	0.410
96	3,4-дихидробензо-[1,4]диоксин-6-ил	Rac	2-пиримидинил	5-(4-метоксифенил)	0.520
99	3,4-метилендиоксифенил	Rac	2-пиримидинил	5 -(4-пиридини л)	0.840
100	3,4-метилендиоксифенил	Rac	2-пиримидинил	5-(3-пиридинил)	0.520
114	5-гнданил	Rac	2-пиримидинил	5-(3,4-метилендиоксифенил)	1.14
123	5-(2,3-дихидро бензофурил)	Rac	2-пиримидинил	отсъства	12.8
124	3-тиенил	Rac	2-пиримидинил	5-(3,4-диметоксифенил)	4.132
125	5-(2,3-дихидро бензофурил)	Rac	2-пиримидинил	N-okco-2пиридинил	Kj = 0.144
126	5-бензофурил	Rac	2-пиримидинил	5-(2-пиридинил)	Ki = 0.138
127	5-(2,3,-дихидро бензофурил)	Rac	2-пиримидинил	5-(1-бензил-2метил-имидазолил)	Ki = 0.140
128	5-(2,3,-дихидро бензофурил)	Rac	2-пиримидинил	5-(1,2-диметилимидазолил)	Κί = 0.300
129	5-(2,3-дихидро бензофурил)	Rac	2-пиридинил	отсъства	Ki = 0.650
130	5-(2,3,-дихидро бензофурил)	Rac	2-пиримидинил	5-бромо	1.9
131	5-(2,3-дихидро бензофурил)	Rac	2-пиридинил	5-бромо	Ki = 1.55
132	3,4-метилен диоксифенил	Rac	2-пиридинил	отсъства
133	3,4-метилен диоксифенил	Rac	фенил	4-( 1 -имидазолил)	Ki = 1.75
134	5-(2,3-дихидро бензофурил)	Rac	2-пиридинил	5-(2-пиридинил)	Ki = 1.10
136	5-(2,3-дихидро бензофурил)	R	2-пиридинил	отсъства	p £ So II
137	5-(2,3-дихидро	Rac	2-пиридинил	5-(5-(1-метил)-

116

	бензофурил)			имидазолил)
138	5-(2,3-дихидро бензофурил)	Rac	2-пиридинил	5-(5-(1 -бензил)имидазолил)

ТАБЛИЦА 4

0 ίΐ Τ'N—(Y)a ^R' Φ (R⁴)b
C-e №	R²	Стерео	Y	©	R⁴	1С₅₀(пМ)
5	3,4-метилен диоксифенил	Rac	CH₂	4-пири- ДИНИЛ	отсъства	688
6	3,4-метилен диоксифенил	Rac	C(O) CH=CH	фенил	4-метокси карбонил	0.507
8	3,4-метилен диоксифенил	Rac	C(O) CH=CH	фенил	4-карбокси	0.828
9	3,4-метилен диоксифенил	Rac	C(O)	2-бензо(Ь) фурил	6-хидрокси	0.460
13	3,4-метилен диоксифенил	Rac	C(O)	2-фурил	5-(3-трифлуорометилфенил)	0.227
16	3,4-метилен диоксифенил	Rac	C(O)	2-фурил	5-(4-нитрофенил)	0.390
18	3,4-метилен диоксифенил	Rac	C(S)	1-имида- золил	отсъства	54% инх.акт.

117

						10 μΜ
19	3,4-метил ен диоксифенил	Rac	CH₂	фенил	отсъства	234
21	3,4-метилен диоксифенил	Rac	C(O)	2-фурил	5-(4-метоксифенил)	1.93
22	3,4-метилен диоксифенил	Rac	C(O)	2-фурил	5-(4хидроксифенил)	0.86
23	3,4-метилен диоксифенил	Rac	C(O)	2-фурил	5-(4-формилфенил)	1.76
24	3,4-метилен диоксифенил	Rac	C(O)	2-фурил	5-(4-метоксикарбонилфенил)	1.21
25	3,4-метилен диоксифенил	Rac	C(O)	3-пириди- нил	2-хидрокси	1.57
26	3,4-метилен диоксифенил	Rac	C(O)	2-фурил	5-(4-аминофенил)	1.92
27	3,4-метилен диоксифенил	Rac	C(O)-O- CH₂	фенил	отсъства	3.40^а
28	3,4-метилен диоксифенил	S	CH₂	фенил	отсъства	6881^а
29	3,4-метилен диоксифенил	Rac	C(O)	2-фурил	5-(4-карбоксифенил)	1.05
30	3,4-метилен диоксифенил	Rac	C(O)	2-фурил	5-бромо	5.20^а
31	3,4-метилен диоксифенил	Rac	C(O)- CH₂-CH₂	фенил	4-метокси карбонил	11.20
32	3,4-метилен диоксифенил	Rac	C(O)	2-бензо(Ь) фурил	0—7 — /	3.40
33	3,4-метилен диоксифенил	Rac	C(O)- CH₂-CH₂	фенил	4-карбокси	3.40

118

34	3,4-метилен диоксифенил	Rac	C(O)- CH₂-CH₂	фенил	о. /—\	59.50^а
37	3,4-метилен диоксифенил	Rac	C(O)O- CH₂	4-пиридинил	отсъства	5.72
44	3,4-метилен диоксифенил	Rac	C(O)	2-фурил	х/о. сн₃	1.58
69	3,4-метилен диоксифенил	R	C(O)	2-фурил	χΛχ	0.32
45	3,4-метилен диоксифенил	Rac	C(O)	2-фурил		1.33
47	3,4-метилен диоксифенил	R	CH₂	фенил	отсъства
49	3,4-метилен диоксифенил	Rac	C(O)	2-бензо(Ь) фурил	и	1.127^а
50	3,4-метилен диоксифенил	R	C(O)	2-фурил	5-(3трифлуоро метилфенил)	0.61^а
54	3,4-метилен диоксифенил	Rac	CH₂	фенил	отсъства	234
58	3,4-метилен диоксифенил	Rac	C(O)	2-фурил	5-(4хидроксифенил)	0.86
59	3,4-метилен диоксифенил	Rac	C(O)	2-фурил	5-(3трифлуороме тилфенил)	0.66
20	5-(2,3дихидробензофурил)	Rac	C(O)CH=CH	фенил	4-метокси карбонил	0.530
53	5-(2,3дихидробензофурил)	Rac	C(O)O- CH₂	4-пириди- нил	отсъства	5.340^а

119

60	5-(2,3дихидробензофурил)	Rac	CH₂	фенил	отсъства
75	3,4-метилен диоксифенил	Rac	C(O)	фенил	отсъства	51.51
77	5-(2,3дихидробензофурил)	R	CH₂	фенил	отсъства	62.67
79	3,4-метилен диоксифенил	R	C(O)O- CH₂	4-пириди- нил	отсъства	34.78
80	3,4-метилен диоксифенил	S	C(O)O- CH₂	4-пириди- нил	отсъства	2.710
82	3,4-метилен диоксифенил	R	C(O)	2-фурил	ΌΧΤ 0	0.320
86	5-(2,3дихидробензофурил)	Rac	C(O)O- CH₂	фенил	4-карбокси	3.310
87	3,4-метилен дихидродиоксифенил	Rac	C(O)O- CH₂	фенил	4-карбокси	1.560
88	3,4-метилен диоксифенил	Rac	C(O)	2-бензофурил	6-бензилокси	1.430
92	5-(2,3дихидробензофурил)	Rac	C(O)O- CH₂	фенил	4-метоксикарбонил	2.880
97	3,4-метилендиоксифенил	Rac	C(O)O- CH₂	фенил	отсъства	2.120
98	5-(2,3дихидробензофурил)	Rac	C(O)	2-бензофурил	отсъства	1.020
101	3,4-метилен диоксифенил	Rac	C(O)ЦИКЛОпропил	фенил	отсъства	2.90

120

102	3,4-метилен диоксифенил	Rac	C(O)CH₂	3-пириди- НИЛ	отсъства	95.10
103	3,4-метилен диоксифенил	Rac	C(O)CH=CH	фенил	отсъства	0.540
104	3,4-метилен диоксифенил	Rac	C(O)O- CH₂	4-пириди- нил	отсъства	87.050
106	5-(2,3дихидробензофурил)	Rac	C(O)	2-фурил	ΌγίΎ о	1.30
107	3,4-метилен диоксифенил	Rac	C(O)nh-ch₂	4пиридинил	отсъства	40.550
110	3,4-метилен диоксифенил	Rac	C(O)	2-фурил	5-фенил	0.755
111	3,4-метилен диоксифенил	Rac	C(O)	2-фурил	5-(4-метил тиофенил)	0.952
112	3,4-метилен диоксифенил	Rac	C(O)	2-фурил	5-(3-тиенил)	0.699
113	3,4-метилен диоксифенил	Rac	C(O)	2-фурил	5-(3-нитрофенил)	0.812
115	5-(2,3дихидробензофурил)	Rac	C(O)	2-имид- азолил	отсъства	14.3
116	3,4-метилен диоксифенил	Rac	C(O)	2-фурил	5-(4-метил фенил)	4.01
117	3,4-метилен диоксифенил	Rac	C(O)	2-фурил	5-(2-фурил)	4.75
118	3,4-метилен диоксифенил	Rac	C(O)	2-фурил	5-(3,4- метилендиоксифенил	1.97
119	3,4-метилен диоксифенил	Rac	C(O)	2-фурил	5-(4-цианофенил)	1.19
120	3,4-метилен диоксифенил	Rac	C(O)	2-фурил	5-(4- хидрокси	1.22

121

					метилфенил)
121	3,4-метилен диоксифенил	Rac	C(O)	2-фурил	5-(3хидроксиметилфенил)	0.56
122	3,4-метилен диоксифенил	Rac	C(0)	2-фурил	5-(4диметиламинофенил)	2.05
135	5-(2,3Дихид] бензо(	ро>урил)	R	C(O)	S-2-оксабицикло [2.2.1] хептанил	З-оксо-4,7,7- триметил	К; = 13.9
139	5-(2,3- дихид] бензог	30>урил)	R	C(0)	R-2-оксабицикло [2.2.1] хептанил	З-оксо-4,7,7триметил

122

ТАБЛИЦА 6

ПРИМЕР 97

ИНВИВО ТЕСТ

По процедурата, описана от Carter и сътр. (Carter, A. J., Ballard, S. А., Naylor, А. М.) в Journal of Urology 1998, 160, 242-246, съединенията в ТАБЛИЦА 7 са изпитани за ин виво активност. Получените резултати са са дадени в същата таблица.

ТАБЛИЦА 7

С-е№	Ефективност
36	активно
37	активно
65	активно
66	активно

123

ПРИМЕР 98

В конкретно изпълнение за перорален състав, 100 mg от съединението в ПРИМЕР 21 се формулира с достатъчно фини частички лактоза, за да се получи тотално количество 580 до 590 mg, за изпълване на твърда капсула с размер О.

Докато в предишните спецификации са изложени принципите на настоящето изобретение, то Примерите илюстрират практическото използване на изобретението и съответните вариации, адаптации и/или модификации, включени в обсега на следващите претенции и техни еквиваленти.

Claims

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

1. Съединение с формула (I) или (II):

(Y)a (R^b (I) или

0R3

R²

N—(Y)a (R^b (Π) където

R¹ се избира от групата, включваща водород, карбокси, С(О)-Сг С6алкил, -С(О)-С1-С6алкокси, -С(О)-КН-С1-С6алкил-КН2, -C(O)-NH-Cr С6алкил-?<Ш^Л, -C(O)-NH-C]-C6ajiKmT-N(R^A)2 , -C(O)-NH2, -C(O)-NHR^A, C(O)-N(R^a)2, -С1-С₆-алкил-МН₂, -С1-С₆алкил-КЖ.^А, -С1-С6алкил-1\[^^А)2, НН-С1-Сбалкил-Н^^А)₂;

където всеки R^A е независимо избран от групата, включваща СрСб алкил, арил, СрСбаралкил и хетероарил, където арилът, аралкилът или хетероарилът могат евентуално да са заместени с един до три R^B;

където всеки R^B е независимо избран от групата, включваща халоген, нитро, циано, С_гСбалкил, Cj-Свалкокси, С1-С₆алкилкарбонил, карбокси С_г

С₆алкил, С1-С₆алкилсулфонил, трифлуорометил, амино, ди(С]-Сб алкил)амино, ацетиламино, карбоксиС1-С₆алкилкарбониламино, хидрокси СрСбалкиламино, NHR^A и N(R^A)₂;

R² се избира от групата, включваща Сб-Сщалкил (евентуално заместен с един до три заместители независимо избрани от халоген, хидрокси, нитро, амино, NHR^A или N(R^A)₂), арил (евентуално заместен с един до три заместители независимо избрани от R^c), циклоалкил (евентуално заместен с един до три заместители независимо избрани от R^A), хетероарил

125 (•ч (евентуално заместен с един до три заместители независимо избрани от R ) и хетероциклоалкил (евентуално заместен с един до три заместители независимо избрани от R^c);

където R^c се избира от групата, включваща халоген, нитро, циано, Сг С₆алкил, С1-С₆алкокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, NH₂, NH(CiС₆алкил) и К1(С1-Сбалкил)₂;

R се избира от групата, включваща водород, СрСбалкил, С]-С₆алкилкарбонил, С₂-Сбалкенилкарбонил и С₂-С₆алкинилкарбонил;

b е цяло число от 0 до 4;

R⁴ е независимо избран от групата, съдържаща халоген, хидрокси, карбокси, оксо, нитро, СгСбалкил, СгСбалкокси, С1-С6алкоксикарбонил, трифлуорометил, фенил (където фениловата група може евентуално да е заместена с един до три заместители независимо избрани от R^D), фенилсулфонил, нафтил, СрСбаралкил, -О-аралкил, (където аралкил групата може евентуално да е заместена с един до три заместители независимо избрани от R^D), хетероарил (където хетероарилът може евентуално да е заместен с един до три заместители независимо избрани от R^d), хетероциклоалкил, NH2, NHR^A, N(R^A)₂, —Ο—(C,—С₄алкил)—N /(Ο,—С₄алкил) ⁴(Cj—С₄алкил)

N---(С j—С₄алкил) (С]—С₄алкил) —0—(С)—С₄алкил)— —О—(С]—С₄алкил)— —0—(С₁—С₄алкил)—N\ О

126 /“Λ Ο—(С]—С₄алкил)—N Q където всеки R° е независимо избран от халоген, хидрокси, карбокси, оксо, С]-С₄алкил, С]-С₄алкилтио, хидроксиС_гС₄алкил, С]-С₄алкокси, С_гС₄алкилоксикарбонил, С_гС₄алкилкарбонил, трифлуорометил, трифлуорометокси, NH₂, NHR^A, N(R^A)2, C(O)N(R^A)2, SO₂N(R^A)₂, ацетиламино, нитро, циано, формил, СрСбалкилсулфонил, карбокси С_гСбалкил и аралкил;

с е цяло число от 0 to 4;

R⁵ е независимо избрани от групата, съдържаща халоген, нитро, хидрокси, С1-С6алкил, С1-С6алкокси, -NH2, -NHR^A, -N(R^A)2, -OR^A, -C(O)NH2, -C(O)NHR^a, -C(O)N(R^a)2, -NHC(O)R^a, -SO2NHR^a, -SO2N(R^a)₂, където R^a е както е дефинирано по-горе, фенил (евентуално заместен с един до три заместители независимо избрани от R^B), хетероарил (евентуално заместен с един до три заместители независимо избрани от R^B) и хетероциклоалкил (евентуално заместен с един до три заместители независимо избрани от R^B);

а е цяло число от 0 до 1;

Y се избрира от групата, съдържаща СрСбалкил-, -С(О)-, -(Ср С₆алкил)карбонил-, -(С₂-С₆алкенил)карбонил-, -(С₂-Сбалкинил)карбонил-, -карбонил(С₂-Сбалкил)-, -карбонил(С₂-Сбалкенил)-, -С(О)О-(С_гСбалкил)-, -C(S)-, -SO₂-, -(С1-С₆алкил)сулфонил-, -сулфонил(С]-С₆ алкил)-, -C(O)NH-, -C(O)NH-(Ci-C₆anKwi)-, С(О)(С₃-С7Циклоалкил)- и -(С₃-С₇циклоалкил)-С(О)-;

избран от групата, съдържаща фенил, фурил, тиенил и пиролил;

се избира от групата, включваща арил, хетероарил, циклоалкил и хетероциклоалкил;

при условие, че където R^! е водород, R³ е водород, beO, ceO, ael,

127

Y е -СН₂-, q е фенил и е фенил, където R² не е триметоксифенил;

и техни фармацевтично приемливи соли.
2. Съединението съгласно претенция 1, където

R¹ е водород;

R се избира от групата, включваща фенил (евентуално заместен с един до два заместители, избрани от халоген, нитро, циано, С]-С₃алкил, С_гС₃алкокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, NH₂, Т<Н(С1-С₃алкил) или ]Ч(С1-Сзалкил)₂), хетероарил и хетероциклоалкил;

R³ се избира от групата, включваща Н и С]-С₄алкил;

b е цяло число от 0 to 4;

R⁴ се избира от групата, включваща халоген, хидрокси, карбокси, оксо, С1-С3алкил, Ci-Сзалкокси, Cj-Сзалкоксикарбонил, фенил (където фенилът може да е евентуално заместен с един до два заместители, избрани от хидрокси, карбокси, СгС4алкил, С]-С4алкилтио, хидроксиСр С4алкил, СгС4алкокси, С]-С4алкоксиоксикарбонил, C(O)N(R^A)2, трифлуорометил, трифлуорометокси, амино, (С_гС₄алкил)амино, ди(С_гС₄алкил)амино, нитро, циано или формил), О-аралкил, хетероарил (където хетероарилът може евентуално да е заместен с един до два заместители, избрани от хидрокси, карбокси, оксо, С1-С₃алкил, С|-С₃алкокси, С_гС₃алкоксикарбонил, C(O)N(R^A)₂, трифлуорометил, трифлуорометокси, амино, нитро, С]-С₃алкилкарбонил или С]-С₄аралкил), хетероциклоалкил, %—N N--(Cj—С₃алкил)

О (Cj—С₃алкил) —0—(Cj—С₃алкил) —N

128 с е 0;

а е цяло число от 0 до 1;

Y се избира от групата, включваща - СгС₄алкил-, -C(S)-, -С(О)-, -С(О)О-(С1-С₄алкил)-, -С(О)-(С1-С₄алкил)-, -С(О)-(С₂-С₄алкенил)-, С(О)(С₃-С₇циклоалкил)- и -С(О)Т4Н-(С_гСзалкил)-;

фенил;

се избира от групата, включваща фенил, хетероарил и хетероциклоалкил;

и техни фармацевтично приемливи соли.
3. Съединението съгласно претенция 2, където

R² се избира от групата, включваща 3,4-метилендиоксифенил, 3,4диметоксифенил, 5-(2,3 - дихидробензофурил), 3,4-дихидробензо- [1,4]диоксин-6-ил, 5-бензофурил, 5-инданил и 3-тиенил;

R се избира от групата, включваща Н и метил;

R^{3 4} се избира от групата, включваща бромо, хидрокси, карбокси, оксо, метил, фенил, 4-хидроксифенил, 3-хидроксиметилфенил, 4хидроксиметилфенил, 4-карбоксифенил, 4-метилфенил, 4-метоксифенил,

3,4-диметоксифенил, 4-метоксикарбонил, 4-метоксикарбонилфенил, 3трифлуорометилфенил, 4-цианофенил, 4-аминофенил, 4диметиламинофенил, 3-нитрофенил, 4-нитрофенил, 4-формилфенил, 4метилтиофенил, бензилокси, 2-пиридинил, 3-пиридинил, 4-пиридинил, Nокси-2-пиридинил, 3-тиенил, 2-фурил, 1-имидазолил, 5-(1-бензил-2129 метилимидазолил), 5-(1,2-диметилимидазолил), 5-(1-метилимидазолил), 5(1-бензилимидазолил), 3,4-метилендиоксифенил,

Y се избира от групата, включваща -СН₂-, -C(S)-, -С(О)-, -С(О)О-СН₂-, -С(О)-СН₂СН₂-, -С(О)-СН=СН-, -C(O)NH-CH₂- (107), -С(О)-циклопропил и -С(О)СН₂;

се избира от групата, включваща фенил, 2-фурил, 2бензо(Ь)фурил, 2-пиримидинил, 2-пиридинил, 3-пиридинил, 4-пиридинил, 1-имидазолил, 2-имидазолил, 2-тиазолил и 2-окса-бицикло[2.2.1]хептанил;

и техни фармацевтично приемливи соли. ⁴
4. Съединението съгласно претенция 3, където

R² се избира от групата, включваща 3,4-метилендиоксифенил, 5-(2,3дихидробензофурил), 3,4-дихидробензо-[1,4]-диоксин-6-ил, 3-тиенил, 5инданил и 5-бензофурил;

R³eH;

130 b е цяло число от 0 to 1;

R⁴ се избира от групата, включваща 5-бромо, 2-хидрокси, 6-хидрокси,

4-карбокси, фенил, 4-хидроксифенил, 3-хидроксиметилфенил, 4хидроксиметилфенил, 4-карбоксифенил, 4-метилфенил, 4-метилтиофенил,

4-метоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 4-метоксикарбонил, 4- метоксикарбонилфенил, 3-трифлуорометилфенил, 4-аминофенил, 4диметиламинофенил, 3-нитрофенил, 4-нитрофенил, 4-цианофенил, 4формилфенил, бензилокси, 2-пиридинил, 3-пиридинил, 4-пиридинил, 2фурил, 3-тиенил, N-OKCo-2-пиридинил, 1-имидазолил, 5-(1-бензил-2метилимидазолил), 5-(1,2-диметилимидазолил), 3,4-метилендиоксифенил,

Y се избира от групата, включваща -С(О)-, -С(О)О-СН₂-, -С(О)СН₂СН₂-, -С(О)-СН=СН- и -С(О)-циклопропил;

се избира от групата, включваща фенил, 2-фурил, 2 бензо(Ь)фурил, 2-пиримидинил, 2-пиридинил, 3-пиридинил, 4-пиридинил и

2-тиазолил;

и техни фармацевтично приемливи соли.
5. Съединението съгладно претенция 4, където

131

R се избира от групата, включваща 3,4-метилендиоксифенил, 5-(2,3дихидробензофурил), 3,4-дихидробензо-[1,4]-диоксин-6-ил, 3-тиенил, 5инданил и 5-бензофурил;

R⁴ се избира от групата, включваща 5-бромо, 2-хидрокси, 6-хидрокси,

4-карбокси, фенил, 4-хидроксифенил, 3-хидроксиметил фенил, 4хидроксиметилфенил, 4-карбоксифенил, 4-метилфенил, 4-метилтиофенил,

4-метоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 4-метоксикарбонил, 4метоксикарбонилфенил, 3-трифлуорометил фенил, 4-аминофенил, 4диметиламинофенил, 3-нитрофенил, 4-нитрофенил, 4-цианофенил, 4формилфенил, бензилокси, 2-пиридинил, 3-пиридинил, 4-пиридинил, Nоксо-2-пиридинил, 3-тиенил, 2-фурил, 1-имидазолил, 5-(1-бензил-2метилимидазолил), 5-(1,2-диметилимидазолил), 3,4-метилендиоксифенил,

Y се избира от групата, включваща -С(О)-, -С(О)О-СН₂- и -С(О)СН=СН-;

и техни фармацевтично приемливи соли.
6. Съединението съгласно претенция 5, където

R⁴ се избира от групата, включваща 6-хидрокси, 4-карбокси, фенил, 4хидроксифенил, 3-хидроксиметилфенил, 4-метилфенил, 4-метилтиофенил,

4-метоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 4-метоксикарбонил, 3132 трифлуорометилфенил, 3-нитрофенил, 4-нитрофенил, 2-пиридинил, 3пиридинил, 4-пиридинил, N-OKCo-2-пиридинил, 3-тиенил, 5-(1-бензил-2метилимидазолил), 5-(1,2-диметилимидазолил), и техни фармацевтично приемливи соли.
7. Съединението съгласно претенция 6, където

R² се избира от групата, включваща 3,4-метилендиоксифенил и 5-(2,3дихидробензофурил);

R⁴ се избира от групата, включваща хидрокси, 4-метилфенил, 4метоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 4-метоксикарбонил, 3трифлуорометилфенил, 4-нитрофенил, 2-пиридинил, 3-пиридинил,

Y се избира от групата, включваща -С(О)- и -С(О)О-СН₂-;

се избира от групата, включваща 2-фурил, 2-бензо(Ь)фурил, 4пиридинил, 2-пиримидинил и 2-тиазолил;

и техни фармацевтично приемливи соли.
8. Съединението съгласно претенция 7, избрано от групата, включваща

133

1.2.3.4- Т етрахидро-2- [5-(3,4-диметоксифенил)-пиримидин-2-ил] -3 - (3,4-метилендиоксифенил)-9Н-пироло- [3,4-Ь]хинолин-9-он;

1.2.3.4- Тетрахидро-2-[(4-пиридинил)метилоксикарбонил]-3-(3,4метилендиоксифенил)-9Н-пироло-[3,4-Ь]хинолин-9-он;

1.2.3.4- Тетрахидро-2- [5 -(2-пиридинил)-пиримидин-2-ил]-3 -(3,4дихидробензофуранил)-9Н-пироло-[3,4-Ь]хинолин-9-он;

1.2.3.4- Тетрахидро-2-[5-(4-метоксифенил)-пиримидин-2-ил]-3-(3,4дихидробензофуранил)-9Н-пироло- [3,4-Ь]хинол ин-9-он;

1.2.3.4- Тетрахидро-3-(3,4-метилендиоксифенил)-2-(5-(4-(1-(4-метил)пиперазинилкарбонил)-фенил)-фуроил)-9Н-пироло[3,4-Ь]хинолин-9-он;

1.2.3.4- Тетрахидро-2-[2,3'-бипиридин]-6'-ил-3-(2,3-дихидро-5бензофуранил-)-9Н-пироло[3,4-Ь]хинолин-9-он;

1.2.3.4- Тетрахидро-2-(2-пиридинил)-3-(2,3-дихидро-5-бензофуранил)9Н-пироло[3,4-Ь]хинолин-9-он;

и техни фармацевтично приемливи соли.
9. Съединението съгласно претенция 8, избрано от групата, съдържаща

R-1,2,3,4-Тетрахидро-2-[5-(3,4-диметоксифенил)-пиримидин-2-ил]-3(3,4-метилендиоксифенил)-9Н-пироло-[3,4-Ь]хинолин-9-он;

С R-1,2,3,4-Тетрахидро-2-[(4-пиридинил)метилоксикарбонил]-3-(3,4метилендиоксифенил)-9Н-пироло-[3,4-Ь]хинолин-9-он;

1<-1,2,3,4-Тетрахидро-2-[5-(2-пиридинил)-пиримидин-2-ил]-3-(3,4дихидробензофуранил)-9Н-пироло-[3,4-Ь]-хинолин-9-он;

R-1,2,3,4-Т етрахидро-2- [5-(4-метоксифенил)-пиримидин-2-ил-]-3 -(3,4дихидробензофуранил)-9Н-пироло- [3,4-Ь]хинолин-9-он;

R-1,2,3,4-Т етрахидро-3 -(3,4-метилендиоксифенил )-2-(5 -(4-( 1 -(4метил)-пиперазинилкарбонил)-фенил)-фуроил)-9Н-пироло[3,4-Ь]хинолин9-он;

R-1,2,3,4-Т етрахидро-2-(2-пиридинил)-3 -(2,3 -д ихидро-5 бензофуранил)-9Н-пироло[3,4-Ь]хинолин-9-он;

134 и техни фармацевтично приемливи соли.
10. Сединение с формула(1) или (II):

където

R¹ се избира от групата, включваща водород, карбокси, -С(О)- Сг С6алкил, -С(О)-С1-С6алкокси, -C(O)-NH-Cl-C6aлκил-NH2, -C(O)-NH- Сг С6алкил-Х'1^^А, -C(O)-NH2, -C(O)-NHR^a, -C(O)-N(R^a)2, -С]-С6алкил-МН2, Ci-C6anKHn-NHR^A, -Ci-C6anKKJi-N(R^A)2, -МН-С1-Сбалкил-Ь1^^А)2;

където всеки R^A е независимо избран от групата, съдържаща С_гСбалкил, арил, Ci-Сбаралкил и хетероарил, където арилът, аралкилът или хетероаерилът може евентуално да е заместен с един до три R^B;

където всеки R^B е независимо избран от групата, съдържаща халоген, нитро, циано, СрСбалкил, СрСбалкокси, Cj-Свалкилкарбонил, карбокси Сг Сбалкил, СрСбалкилсулфонил, трифлуорометил, амино, ди(С]Сбалкил)амино, ацетиламино, карбоксиС1-С6алкилкарбониламино, хидроксиСрСбалкиламино, NHR^A и N(R^A)2;

R² се избира от групата, включваща Сб-Сщалкил (евентуално заместен с един до три заместители независимо избрани от халоген, хидрокси, нитро, амино, NHR^A или N(R^A)₂, арил (евентуално заместен с един до три заместители независимо избрани от R ), циклоалкил (евентуално заместен с един до три заместители независимо избрани от R^A), хетероарил

135 (евентуално заместен с един до три заместители независимо избрани от R^c) и хетероциклоалкил (евентуално заместен с един до три заместители независимо избрани от R );

където R се избира от групата, включваща халоген, нитро, циано, CjС₆алкил, С_гС₆алкокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, NH₂, NH(Cr С₆алкил) и >1(С1-Сбалкил)₂;

R³ се избира от групата, включваща водород, С;-С₆алкил, С_гС₆алкилкарбонил, С₂-С₆алкенилкарбонил и С₂-С₆алкинилкарбонил;

b е цяло число от 0 до 4;

R⁴ е независимо избрани от групата, съдържаща халоген, хидрокси, карбокси, нитро, С]-Сбалкил, СрСбалкокси, Cj-Сбалкоксикарбонил, трифлуорометил, фенил (където фениловата група може евентуално да е заместена с един до три заместители независимо избрани от R^D), фенилсулфонил, нафтил, СрСбаралкил, -О-аралкил, (където аралкил групата може евентуално да е заместена с един до три заместители независимо избрани от R^D), хетероарил (където хетероарилът може да евентуално заместен с един до три заместители независимо избрани от R^D), NH2, NHR^a, N(R^a)2,

AC,—C₄ алкил) —Ο—(Cj—С₄алкил)—Ν (С]—С₄алкил)

N N (С ] —С₄алки л) v_/ —О—(С₁—С₄алкил)—

136

--Ο—(Cj—С₄алкил)—Ν\ Ο

Ο—(С|—С₄алкил)— където всеки R^D е независимо избрани от халоген, хидрокси, карбокси, С]-С4алкил, С]-С4алкокси, С]-С4алкилоксикарбонил, С]С4алкилкарбонил, трифлуорометил, трифлуорометокси, NH2, NHR^A, N(R^a)2, C(O)N(R^a)2, SO2N(R^a)2, ацетиламино, нитро, циано, формил, С_гС₆алкилсулфонил и карбокси С_гСбалкил;

с е цяло число от 0 до 4;

R⁵ е независимо избран от групата, съдържаща халоген, нитро, хидрокси, С]-С6алкил, С1-С6алкокси, -NH2, -NHR^a, -N(R^a)2, -OR^a, -C(O)NH2, -C(O)NHR^a, -C(O)N(R^a)2, -NHC(O)R^a, -SO2NHR^a, -SO2N(R^a)₂, където R^a е както е дефиниран по-горе, фенил (евентуално заместен с един до три заместители независимо избрани от R^B), хетероарил (евентуално заместен с един до три заместители независимо избрани от R^B) и хетероциклоалкил (евентуално заместен с еден до три заместители независимо избрани от R^B);

а е цяло число от 0 до 1;

Y избран от групата, съдържаща -С]-С₆алкил-, -С(О)-, -(Сг С₆алкил)карбонил-, -(С₂-С₆алкенил)карбонил-, -(С₂-С₆алкинил)карбонил-, -карбонил(С ] -Сбалкил)-, -карбонил(С₂-Сбалкенил)-, -С(О)О-(Сι -Сбалкил)-, -C(S)-, -SO₂-, -(С]-СбЯлкил)сулфонил-, -сулфонил(С] -Сбалкил)-, -C(O)NH-, C(O)NH-(Ci-C₆anKwi)-, С(О)(С₃-С₇циклоалкил)- и -(С₃-С₇циклоалкил) пиролил;

е избран от групата, съдържаща фенил, фурил, тиенил и

137 се избира от групата, включваща арил, хетероарил, циклоалкил и хетероциклоалкил;

при условие, че, където R¹ е водород, R³ е водород, b е 0, с е 0, а е 1,

А е фенил и R не е триметоксифенил;

и техни фармацевтично приемливи соли.
11. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа фармацевтично приемлив носител и съединение съгласно претенция 1.
12. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че се получава чрез смесване на съединение съгласно претенция 1 и фармацевтично приемлив носител.
13. Метод за получаване на фармацевтичен състав, състав, характеризиращ се с това, че се състои в смесване на съединение съгласно претенция 1 и фармацевтично приемлив носител.
14. Използване на съединение съгласно претенция 1 за получаване на лекарствено средство за лечение на сексуална дисфункция на пациент при необходимост, състоящо се в приложение на пациента на терапевтично ефективно количество съединение съгласно претенция 1.
15. Използване на съединение съгласно претенция 1 за лечение на сексуална дисфункция на пациент при необходимост, при което на пациента се прилага терапевтично ефективно количество състав съгласно претенция 11.

138
16. Използване на съединение съгласно съгласно претенция 14, където сексуалната дисфункция е сексуална дисфункция при мъже, дисфункция на ерекцията при мъже, импотентност, сексуална дисфункция при жени, дисфункция на сексуалната възбуда при жени и сексуална дисфункция при жени, свързана с менструация и образуване на азотен оксид в тъканта на вагината и клитора.

•
17. Използване на съединение съгласно претенция 1 за получаване на лекарствено средство за увеличаване на концентрацията на cGMP в тъканта на пениса на пациенти мъже при необходимост, като на пациента се прилага ефективно количество съединение съгласно претенция 1.
18. Използване на съединение съгласно претенция 1 за получаване на лекарствено средство за лечение на състояние, избрано от групата, включваща дисфункция на ерекцията (ED) при мъже, импотентност, дисфункция на сексуалната възбуда при жени, сексуална дисфункция при жени, свързана с менструация и образуване на азотен оксид в тъканта на вагината и клитора, преждевременно раждане, дисменорея, * кардиоваскуларни смущения, атеросклероза, артериални оклузивни смущения, тромбоза, коронална остатъчна стеноза, ангина пекторис, инфаркт на миокарда, сърдечна недостатъчност, исхемични сърдечни смущения, хипертензия, белодробна хипертензия, астма, интермитиращо накуцване и диабетни усложнения на пациенти при необходимост, като на пациента се прилага терапевтично ефективно количество съединение съгласно претенция 1.

108 ’н ЯМР 300 MHz (CDC1₃) δ 3.12 (t, 2H), 3.60 (s, ЗН), 3.50 (t, 2H), 5.12 (m, 2H), 6.08 (s, IH), 6.70 (m, 2H), 7.20-8.55 (m, 10 H)

MC (m/z) MH⁺(462), MH’ (460)

ПРИМЕР 91

2- 15-(3 -Бензил-3 Н-ими д азол-4-и л )-пиридин-2-ил ] -3-(2,3 -дихидробензофуран-5-ил)-1,2,3,4-тетрахидро-пироло13,4-Ь]хинолин-9-он (№ 138)

А: 5 -(3 -Бензил-3 Н-имидазол-4-ил)-2-хлоро-пиридин

По процедурата, изложена в ПРИМЕР 90, Стадий А, при съответен * избор и заместване на реагентите се получава твърдият продукт.

’НЯМР (CDCI3) δ 5.15 (s, 2Н), 6.86-8.30 (m, 10 Η)

МС (m/z) МНД270).

В: По процедурата, описана в ПРИМЕР 90, Стадий В, при съответен избор и заместване на реагентите се получава твърд продукт.

’НЯМР 300 MHz (CD3OD) δ 3.12 (t, 2Н), 3.60 (m, 2Н), 4.55 (t, 2Н), 5.10 (m, 2Н), 6.05 (s, IH), 6.45-8.54 (m, 12H)

MC (m/z) MH⁺(538), MH’ (536).

w

ПРИМЕР 92

3- (2,3-Дихидро-бензофуран-5-ил)-2-пиридин-2-ил-1,2,3,4-тетрахидропироло[-3,4-Ь]хинолин-9-он (№ 136)

3-(2,3-Дихидро-5-бензофуранил)-1,2,3,4-тетрахидро-(ЗК)-9Нпироло[3-,4-Ь]хинолин-9-он HCI (0.0341 g, 0.1 mmol), 2-йодо-пиридин (0.0341 g, 0.2 mmol), Pd₂dba3 (22.9 mg, 0.025 mmol), (R)-(+)-2,2’бис(дифенилфосфино)-1,1’-бинафтил (BINAP) (46.7 mg, 0.075 mmol) и натриев mpew-бутоксид (58 mg, 0.6 mmol) се разбъркват 3 часа в 1,4диоксан (0.8 ml) при 50°С. След пречистване чрез препаративна ТСХ (5% метанол/дихлорометан) се получава жълт твърд продукт.

109 ’Н ЯМР 300 MHz (CD₃OD) δ 2.92 (t, 2H, J=9.5 Hz), 4.40 (t, 2H, J=9.5 Hz), 4.54 (d, 1H, J=22 Hz), 4.85 (d, 1H, J=22 Hz), 6.55 (m, 2H), 7.10 (m, 3H), 7.35 (m, 4H), 8.02 (m, 1H), 8.30 (d, 1H, J=9.3 Hz)

MC (m/z) MH⁺(382), MH' (380)

BETX: Chiral OD, метанол, 25°C, tr=5.201 min.

ПРИМЕР 93

3-(2,3-Дихидро-бензофурн-5-ил)-2-Г5-(ЗН-имидазол-4-ил)-пиридин-2-ил1-

1.2.3.4- тетрахидро-пироло Г 3,4-Ь1хинолин-9-он

Разтвор на 2-[5-(3-бензил-ЗН-имидазол-4-ил)-пиридин-2-ил-]-3-(2,3дихидро-бензофуран-5-ил)-1,2,3,4-тетрахидро-пироло [3,4-Ь]хинолин-9-он (0.005 mmol, 1 еквивалент), получен както в ПРИМЕР 91 и ртолуолсулфонил хидразид (0.25 mmol, 50 еквивалента) в метанол (3 ml) при около 80°С се прибавя при разбъркване към разтвор на натриев ацетат (0.5 mmol, 100 еквивалента) във вода (2 ml) в продължение на около 2 часа. Сместа се бърка още около 3 часа при около 80°С, след което се охлажда до около 2 5 °C и разтворителят се изпарява. Остатъкът се разтваря в дихлорометан (20 ml), промива с наситен воден разтвор на NaCl (10 ml), суши (натриев сулфат) и концентрира, като се получава основният продукт.

ПРИМЕР 94

3-(2,3-Дихидро-бензофуран-5-ил)-2-[5-('2-метил-ЗН-имидазол-4-ил)~ пиримидин-2-ил]-1,2,3,4-тетрахидро-пиролоЗ,4-Ь]хинолин-9-он

По процедурата, описана в ПРИМЕР 93, от 2-[5-(3-бензил-2-метил3 Н-имидазол-4-ил)-пиримидин-2-ил]-3 -(2,3 -дихидробензофуран-5-ил)-

1.2.3.4- тетрахидро-пироло[3,4-Ь]хинолин-9-он, получен както в ПРИМЕР 86, се получава основнотосъединение.

110

ПРИМЕР 95

ИНВИТРОТЕСТ

Определяне на циклена нуклеотидна фосфодиестераза (PDE) Изолиране на PDEV

PDEV се изолира от заешки и човешки тъкани съгласно протокол, описан от Boolell и сътр. с малки модификации (Boolell, М., Allen, М. J., Ballard, S. A., Ge[o-Attee, S., Muirhead, G. J., Naylor, A. M., Osterloh, I. H., Gingell, C, International Journal of Impotence Research 1996 8, 47-52).

Накратко, заешки и човешки тъкани се хомогенизират в ледено студен буферен разтвор, съдържащ 20 mM HEPES (pH 7.2), 0.25М захароза, 1 тМ EDTA и 1 тМ фенилметилсулфонил флуорид (PMSF). Хомогенатите се центрофугират 60 минути при 100,000 g при 4°С. Супернатантът се филтрува през 0.2 μΜ филтър и се нанася върху колона с анионно обменна смола Pharmacia Mono Q (1 ml обем на пълнежа), еквилибрирана с 20 тМ HEPES, 1 тМ EDTA и 0.5 тМ PMSF. След промиване на несвързаните протеини, ензимите се елуират при линеен градиент на 100-600 mM NaCl в същия буфер (общо 35 до 50 ml в зависимост от тъканта). Ензимите на скелетния мускул, кавернозното тяло, ретината, сърцето и тромбоцитите се елуират съответно с 35, 40, 45 и 50 ml,, при скорост на потока в колоната 1 ml/min, като се събират се фракции по 1 ml. Фракциите с различни PDE активности се събират поотделно и се използват в следващите стадии.

Определяне на инхибирането на PDEV

Анализът на PDE се провежда, както е описано от Thompson и Appleman в Biochemistry 1971 10, 311-316, с малки модификации, които са отбелязани по-долу.

Тестът е адаптиран за плака с 96-кладенчета. Ензимът се определя в 5 mM MgCl₂, 15 тМ Трие НС1 (pH 7.4), 0.5 mg/ml волски серумен албумин, 1

Ill μΜ cGMP или cAMP, 0.1 pCi [³H]-cGMP 4 или [³H]-cAMP и 2-10 μΐ елуиране на колоната. Тотален обем на анализа - 100 μΐ. Реакционната смес се инкубира 30 минути при 30°С. Реакцията се прекъсва чрез варене в продължение на 1 минута, след което свеста се охлажда върху лед. Получените [ Н]5'-мононуклеотиди понататък се превръщат в незаредени [ Н]-нуклеозиди като се прибавя 25 μΐ 1 mg/ml змийска отрова (Ophiophagus hannati) и се инкубира 10 минути при 30°С. Реакцията се прекъсва с 1 ml Bio-Rad AG1-X2 суспензия на смолата (1:3). Всички β заредени нуклеотиди се свързват със смолата, а незаредените [ Н]нуклеозиди остават в супернатанта след центрофугиране. Аликвотна част (200 μΐ) се измерва с течен сцинтилационен брояч. PDE активността се изразява като pmol хидролизат на циклен нуклеотид / min/ml ензимен препарат.

Изследванията на инхибиторите се провеждат в буфер с крайна концентрация 10% DMSO. При тези условия хидролизата на продукта нараства линейно с времето и ензимната концентрация.

ПРИМЕР 96

Ин витро определяне на К, за инхибитори на фосфодиестераза

Анализът е адаптиран за плака с 96-кладенчета. Фосфодиестеразата се определя в 5 mM MgCl₂, 15 тМ Трие НС1 (pH 7.4), 0.5 mg/ml волски серумен албумин, 30 пМ ³H-cGMP и изпитваното съединение при различни концентрации. Използваното количество ензим за всяка реакция е съобразено за по-малко от 15% превръщане на началния субстрат по време на анализа. При всички измервания, изпитваното съединение се разтваря и разрежда в 100% DMSO (в анализа се използва 2% DMSO). Тотален обем за анализ: 100 μΐ. Реакционната смес се инкубира 90 минути при 30°С. Реакцията се спира чрез варене в продължение на 1 минута, след което веднага се охлажда на ледена баня. Във всяко кладенче се прибавят по 25

112 μΐ 1 mg/ml змийска отрова (Ophiophagus hannah) и реакционната смес се инкубира 10 минути при 30°С. Реакцията се спира чрез прибавяне на 1 ml Bio-Rad AG1-X2 суспензия на смолата (1:3). Аликвотна част от 200 .μΐ се измерва чрез течен сцинтилационен брояч.

% Инхибиране за максимално превръщане на субстрата (спрямо ензима в отсъствие на инхибитор) се изчислява за всяка концентрация на изпитваното съединение. С помощта на GraphPad Prism's нелинеен регресионен анализ (сигмоиден отговор на дозата) се определя IC50 като графично се нанася % инхибиране към log на концентрацията на изпитваното съединение. При концентрация на субстрата « К_т на ензима (К_т = концентрация на субстрата, при която се постига половината от максималната активност на ензима), Kj е еквивалент на IC50 стойността.

По описаните в изобретението процедури са получени съединенията, дадени в Таблици 1-6. PDEV инхибиторната активност на съединенията в долните таблици е представена или като 1С₅о (μΜ), % инхибиране при дадена концентрация на изпитваното съединение или като Kj стойност. Освен където има друго обозначение, активността на PDEV инхибиторите е определена, като е използвана човешка тъкан. Съкращението стерео се отнася за стерео конфигурация, съкращението Rac означава рацемична смес.