BG106189A - Бициклени хетероцикли, фармацевтични състави, съдържащи тези съединения, използването им и методи за тяхното получаване - Google Patents

Бициклени хетероцикли, фармацевтични състави, съдържащи тези съединения, използването им и методи за тяхното получаване Download PDF

Info

Publication number
BG106189A
BG106189A BG106189A BG10618901A BG106189A BG 106189 A BG106189 A BG 106189A BG 106189 A BG106189 A BG 106189A BG 10618901 A BG10618901 A BG 10618901A BG 106189 A BG106189 A BG 106189A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
group
alkyl
amino
substituted
atom
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
BG106189A
Other languages
English (en)
Other versions
BG65890B1 (bg
Inventor
Frank Himmelsbach
Elke Langkopf
Thomas Metz
Flavio Solca
Birgit Jung
Anke Baum
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE1999128281 external-priority patent/DE19928281A1/de
Priority claimed from DE2000123085 external-priority patent/DE10023085A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Publication of BG106189A publication Critical patent/BG106189A/bg
Publication of BG65890B1 publication Critical patent/BG65890B1/bg
Anticipated expiration legal-status Critical
Active legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Бициклените хетероцикли имат формула@@в която заместителите имат значенията, посочени в описанието.Изобретението се отнася и до техните тавтомери, стереоизомери и соли, по-специално до техните фармацевтично приемливи соли с неорганични и органични киселини или бази. Съединенията имат ценни фармакологични свойства, по-специално инхибиращ ефект върху сигналната трансдукция, медиирана от тирозинкинази. Изобретението се отнася до приложението на съединенията при лечение на заболявания, по-специално туморни, на заболявания на белите дробове и дихателните пътища, както и до тяхното получаване.

Description

БИЦИКЛЕНИ ХЕТЕРОЦИКЛИ, ФАРМАЦЕВТИЧНИ СЪСТАВИ, СЪДЪРЖАЩИ ТЕЗИ СЪЕДИНЕНИЯ, ИЗПОЛЗВАНЕТО ИМ И МЕТОДИ ЗА ТЯХНОТО ПОЛУЧАВАНЕ
Област на техниката
Настоящето изобретение се отнася до бициклени хетероцикли, фармацевтични състави, съдържащи тези съединения, използването им и методи за тяхното получаване.
Техническа същност на изобретението
Настоящето изобретение се отнася до бициклени хетероцикли с общата формула I
до техните тавтомери, стереоизомери и соли, по-специално до техните фармацевтично приемливи соли с неорганични и органични киселини или бази, които притежават ценни фармакологични свойства, поспециално инхибиращ ефект върху сигналната трансдукция, медиирана от тирозинкинази, до тяхното приложение при лечение на заболявания, по-специално туморни заболявания, на заболявания на белите дробове и дихателните пътища и до тяхното получаване.
В горната обща формула I
Ra означава водороден атом или См-алкил,
Rb означава фенил, бензил или 1-фенилетил, където фениловото ядро е заместено във всеки случай с групите Ri до R3, като
R1 и R2, които могат да са еднакви или различни, означават поотделно водороден, флуорен, хлорен, бромен или йоден атом,
С1.4-алкил, хидрокси, Сь4-алкокси, С3.6-циклоалкил, С4.6циклоалкокси, С2.5-алкенил или С2_5-алкинил, арил, арилокси, арилметил или арилметокси,
Сз.5-алкенилокси или С3.5-алкинилокси, като ненаситената част не може да бъде свързана с кислородния атом,
Cj^-алкилсулфенил, С^-алкилсулфинил, С1.4-алкилсулфонил, Сь 4-алкилсулфонилокси, трифлуоро-метилсулфенил, трифлуорометилсулфинил или трифлуорометилсулфонил, метил или метокси, заместен с 1 до 3 флуорни атома, етил или етокси, заместен с 1 до 5 флуорни атома, циано или нитро или амино, евентуално заместен с една или две Cj^-алкилови групи, като заместителите могат да са еднакви или различни, или
Ri заедно с R2, ако са свързани със съседни въглеродни атоми, означават -СН=СН-СН=СН, -CH=CH-NH или -CH=N-NH и
R3 означава водороден, флуорен, хлорен или бромен атом,
С^д-алкил, трифлуорометил или С1.4-алкокси,
X означава заместена с цианогрупа метинова група, или азотен атом,
А означава иминогрупа, евентуално заместена с СрС^алкил,
В означава карбонилна или сулфонилова група
С означава 1,3-аленилен, 1,1- или 1,2-винилен, които могат да са заместени с една или две метилови групи или с една трифлуорометилова група, етиниленова група или
1,3-бутадиен-1,4-иленова група, евентуално заместена с 1 до 4 метилови групи или с една трифлуорометилова група
D означава алкилен, -СО-алкилен или -БОг-алкилен, в които алкиленовата част съдържа съответно 1 до 8 въгелродни атома и освен това 1 до 4 водородни атома в алкиленовата част могат да бъдат заместени с флуорни атоми, като свързването на -СО-алкилен или -SO2алкилен със съседната група С трябва да стане съответно чрез карбонилната или сулфониловата група,
-СО-О-алкилен, -СО-ИИд-алкилен или -БОг-КЩ-алкилен, в които алкиленовата част съдържа съответно 1 до 8 въгелродни атома, като свързването със съседната група С трябва да стане съответно чрез карбонилната или сулфониловата група, където
R4 представлява водороден атом или С1.4-алкил, или, ако D е свързан към въглероден атом на радикала Е, означава също така и връзка или, ако D е свързан към азотен атом на радикала Е, означава също така и карбонилна или сулфонилова група,
Е означава амино-, С^д-алкиламино- или ди-(С1.4-алкил)-аминовик:
ЙШмайаМйММйН
група, в която алкиловите части могат да са еднакви или различни,
С2-4-алкиламиногрупа, в която алкиловата част, разположена в В-, γили δ-позиция спрямо азотния атом на аминогрупата е заместена с радикала R5, като
R5 представлява хидрокси-, С].4-алкокси-, амино-, Cj.4алкиламино- или ди-( С1.4-алкил)-аминогрупа, една евентуално заместена с една или две метилови групи 4- до 7членна алкилениминогрупа, или една евентуално заместена с една или две метилови групи 6- до 7членна алкилениминогрупа, в която една метиленова група в 4-та позиция е заменена с кислроден или серен атом, със сулфинилова, сулфонилова, имино- или N-( С1.4-алкил)-иминогрупа, една К-(С1.4-алкил)-К-(С2-4-алкил)-аминогрупа, в която Сг-д-алкиловата част е заместена в В-, γ- или δ-позиция спрямо азотния атом на аминогрупата с радикала R5, като R5 е дефиниран както по-горе, една ди-(Сг.4-алкил)-аминогрупа, в която двете С2-4-алкилови части са заместени в В-, γ- или δ-позиция спрямо азотния атом на аминогрупата с радикала R5, като заместителите могат да са еднакви или различни и R5 е дефиниран както по-горе, една Сз.7-циклоалкиламино- или Сзл-Циклоалкил-Сьз-алкиламиногрупа, в които азотният атом може да бъде заместен с още една Cj.4алкилова група, една амино- или С1.4-алкиламиногрупа, в които азотният атом е заместен с един евентуално с 1 до 3 С^-алкилови групи заместен тетрахидрофуран-3-ил, тетрахидропиран-3-ил, тетрахидропиран-4-ил, тетрахидро-фуранилметил, 1 -(тетрахидрофуран-3 -ил)-пиперидин-4-ил, 1 -(тетрахидропиран-3-ил)-пиперидин-4-ил, 1 - (тетрахидропиран-4-ил)пиперидин-4-ил, 3-пиролидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, 3хексахидроазепинил или 4-хексахидроазепинил, една евентуално с 1 до 4 С1_2-алкилови групи заместена 4- до 7-членна алкилениминогрупа, която може да бъде заместена или при един пръстенен въглероден атом или при една от алкиловите групи с групата
R5, като Rs е дефиниран както по-горе, една с тетрахидрофуранил, тетрахидропиранил или тетрахидрофуранилметил заместена пиперидиногрупа, една евентуално с 1 или 2 Cj^-anKBDiOBH групи заместена 6- до 7-членна алкилениминогрупа, в която една метиленова група в 4-та позиция е
заменена с кислороден или серен атом, с една заместена с R6 иминогрупа, със сулфинилова или сулфонилова група, като
R6 представлява водороден атом, С1.4-алкил, 2-метоксиетил, 3метоксипропил, Сз.7-циклоалкил, С3.7-Циклоалкил-С1.4-алкил, тетрахидрофуран-3-ил, тетрахидропиран-3-ил, тетрахидропиран-4ил, тетрахидрофуранилметил, формил, Ομ4-3πκΗπκ8ρ6θΗΗπ, Смалкилсулфонил, аминокарбонил, С1.4-алкиламинокарбонил или ди(С!.4-алкил)-аминокарбонил, една евентуално с 1 до 3 метилови групи заместена имидазолилова група,
една С5.7-циклоалкилова група, в която една метиленова група е заменена с кислороден или серен атом, с една заместена с R6 иминогрупа, с една сулфинилова или сулфонилова група, при което R6 е дефиниран както по-горе, или D заедно с Е означават водороден, флуорен или хлорен атом, една евентуално с 1 до 5 флуорни атоми заместена С].4-алкилова група, една С3.6-циклоалкилова група, една арилова, хетероарилова, Ci^-алкилкарбонилна или арилкарбонилна група,
една карбокси-, СЬ4-алкоксикарбонилна, аминокарбонилна, С^_4алкиламинокарбонилна или ди-( С1.4-алкил)-аминокарбонилна група или една карбонилна група, която е заместена с една 4- до 7-членна алкилениминогрупа, като в споменатите 6- до 7-членни алкилениминогрупи една метиленова група в 4-та позиция може да бъде заменена с кислороден или серен атом, с една заместена с радикала Re иминогрупа, със сулфинилова или сулфонилова група, като Яб е дефиниран както по-горе, и
Rc означава С4.7-циклоалкокси- или С3.7-циклоалкил-С1.б-алкокси-група, в които циклоалкиловата част може да бъде заместена с един Ομ3алкил, хидрокси, С1.4-алкокси, амино, С].4-алкиламино, ди-(С1.4-алкил)амино, пиролидино, пиперидино, морфолино, пиперазино, N-(Ci.2алкил)-пиперазино, хидрокси-Сх^-алкил, С1.4-алкокси-С1_2-алкил, амино-С1.2-алкил, Cj^-anKimaMHHO-Cj^-anKim, ди-(С1.4-алкил)-аминоCj^-алкил, пиролидино-Сьг-алкил, пиперидино-С1.2 _апкил, морфолиноС1.2-алкил, пиперазино-^^-алкил или К-(С1.2-алкил)-пиперазино-С1.2алкил, като споменатите по-горе монозаместени циклоалкилови части могат да бъдат допълнително заместени с Cj^-anKimoBa група, една тетрахидрофуран-3-илокси-, тетрахидропиран-3-илокси-, тетрахидропиран-4-илокси- или тетрахидрофуранилметокси-група, една С2-4-алкоксигрупа, която в В-, γ- или δ-позиция спрямо кислородния атом е заместена с един ацетидин-1-ил, 4-метилхомопиперазино или 4-етил-хомопиперазино, една 3-пиролидинилокси-, 2-пиролидинил-С1.4-алкилокси-, 3-пиролипиперидинил-С1.4-алкилокси-, 3-пиперидинил-С1.4-алкилокси-, 4-пиперидинил-С1.4-алкилокси-, 3-хексахидро-азепинилокси-, 4-хексахидроазепинилокси-, 2-хексахидроазепинил-С1.4-алкилокси-, 3-хексахидроазепинил- Сь4-алкилокси- или 4-хексахидроазепинил-Сь4-алкилоксигрупа, в които пръстенният азотен атом е заместен с радикала Иб, при
което R.6 е дефиниран както по-горе, особено тези съединения с общата формула I, в които Ra, Rb, А до С и X са дефинирани както по-горе, (дефиницията на Е е както в претенция 1 от текста на приоритетния документ)
Е означава амино-, Ср^алкиламино- или ди-(С1.4-алкил)-аминогрупа, в която алкиловите части могат да са еднакви или различни, една С2.4-алкиламиногрупа, в която алкиловата част от позиция 2 нататък е заместена с радикала R5, като
R5 означава хидрокси-, С^-алкокси-, амино-, С^-алкиламиноили ди- (С1.4-алкил)-аминогрупа, една евентуално с една или две метилови групи заместена 4- до 7членна алкилениминогрупа или една евентуално с една или две метилови групи заместена 6- of Ίчленна алкилениминогрупа, в която една метиленова група в 4-та позиция е заменена с кислороден или серен атом, със сулфинилова, сулфонилова, имино- или ЕЦСм-алкил)иминогрупа, една К-(С1.4-алкил)-К-(С2.4-алкил)-аминогрупа, в която С2.4-алкиловата част от позиция 2 нататък е заместена с радикала R5, като R5 е дефиниран както по-горе, една ди-(С2.4-алкил)-аминогрупа, в която двете С2-4-алкилови части от позиция 2 нататък са заместени с R5, като заместителите могат да са еднакви или различни и R5 е дефиниран както по-горе, една С37-циклоалкиламино- или Сзл-циклоалкил-С^з-алкиламиногрупа, в които азотният атом може да бъде заместен с допълнителна Clw 4-алкилова група, една амино- или Cj-4-алкиламиногрупа, в които азотният атом е заместен с един евентуално с 1 до 3 Ср4-алкилови групи заместен 3пиролидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, 3-хексахидроазепинил или 4-хексахидроазепинил, една евентуално с 1 до 4 Срг-алкилови групи заместена 4- до 7-членна алкилениминогрупа, която може да бъде заместена или при един пръстенен въгелроден атом или при една от алкиловите групи с групата R5, като R5 е дефинирана както по-горе, или
една евентуално с 1 или 2 Ср2-алкилови групи заместена 6- до 7-членна алкилениминогрупа, в която една метиленова група в 4-та позиция е заменена с кислороден или серен атом, с една заместена с радикала R6 иминогрупа, с една сулфинилова или сулфонилова група, като
R6 означава водороден атом, С^-алкил, Сз.7-циклоалкил, С3-7циклоалкил-Ср4-алкил, формил, Ср4-алкилкарбонил, Ср4алкилсулфонил, аминокарбонил, Ср4-алкиламинокарбонил или ди-(Ср4-алкил)-аминокарбонил, една евентуално с 1 до 3 метилови групи заместена имидазолилова група, една С5.7-циклоалкилова група, в която една метиленова група е заменена с кислороден или серен атом, с една, заместена с радикала R6 иминогрупа, със сулфинилова или сулфонилова група, като R6 е дефиниран както по-горе, или D заедно с Е означава водороден, флуорен или хлорен атом, една евентуално с 1 до 5 флуорни атома заместена Ср4алкилова група, една Сз.б-циклоалкилова група, арил, хетероарил, Ср4-алкилкарбонил или арилкарбонил, една карбокси-, См-алкоксикарбонилна, аминокарбонилна, Cj.4алкиламинокарбонилна или ди-^^-алкилфаминокарбонилна група или една карбонилна група, която е заместена с една 4- до 7-членна алкилениминогрупа, като в по-горе споманите 6- до 7-членни алкилениминогрупи една метиленова група в 4-та позиция може да бъде заменена с кислороден или серен атом, с една, заместена с родикала Re иминогрупа, със сулфинилова или сулфонилова група, като Re е дефиниран както по-горе, и
Rc означава Сдл-циклоалкокси- или Сз.7-Циклоалкил-С1.б-алкокси-група, в които циклоалкиловата част може да бъде заместена с един Ομ3алкил, хидрокси, См-алкокси, амино, Cj-4-алкиламино, ди-(С1.4-алкил)амино, пиролидино, пиперидино, морфолино, пиперазино, N-(Ci.2алкил)-пиперазино, хидрокси- С1.4-алкокси-С].2-алкил, амино-Cj.2-алкил, С1_4-алкиламино-С1_2-алкил, ди-(С1.4-алкил)-аминоС^-алкил, пиролидино-С1.2-алкил, пиперидино-С^-алкил, морфолиноС^-алкил, пиперазино^^-алкил или Х-(С1.2-алкил)-пиперазино-С1.2алкил, като споменатите по-горе монозаместени циклоалкилови части могат да бъдат допълнително заместени с С1.3-алкилова група, една 3-пиролидинилокси-, 2-пиролидинил-С1-4-алкилокси-, 3пиролидинил-См-алкилокси-, 3-пиперидинилокси-, 4пиперидинилокси-, 2-пиперидинил-С1_4-алкилокси-, 3-пиперидинилС1.4-алкилокси-, 4-пиперидинил-С1-4-алкилокси-, 3-хексахидроазепинилокси-, 4-хексаихдро-азепинилокси-, 2-хексахидро-азепинилС1.4-алкилокси-, 3-хексахидро-азепинил- С1.4-алкилокси- или 4хексахидро-ацепинил-С1.4-алкилокси-група, в които пръстенният азотен атом е заместен с радикала R6, при което R6 е дефиниран както по-горе,
Под споменатите при дефиницията на горните радикали арилови части се разбира фенилова група, която може да бъде монозаместена с R7, моно- ди- или тризаместена с Rg или монозаместена с R7 и допълнително моно- или дизаместена с Rg, като заместителите могат да бъдат еднакви или различни и
R7 означава циано-, карбокси-, С1.4-алкоксикарбонилна, аминокарбонилна, См-алкиламинокарбонилна, ди-(С1.4-алкил)аминокарбонилна, С1.4-алкилсулфенилна, См-алкилсулфинилна, Ci. 4-алкилсулфонилна, хидрокси-, С1.4-алкилсулфонилокси-, трифлуорометилокси-, нитро-, амино-, С1_4-алкиламино-, ди-(С1.4алкил)-амино-, См-алкил-карбониламино-, Н-(С1.4-алкил)-С].4алкилкарбониламино-, С1.4-алкилсулфониламино-, К-(С].4-алкил)-С1. 4-алкил-сулфониламино-, аминосулфонилна, См-алкиламиносулфонилна или ди-(С1.4-алкил)-аминосулфонилна група или карбонилна група, която е заместена с една 5- до 7-членна алкилениминогрупа, като в по-горе споменатите 6- до 7-членни алкилениминогрупи една метиленова група в 4-та позиция може да бъде заменена с кислороден или серен атом, със сулфинилова, сулфонилова, имино- или К-(С1.4-алкил)-иминогрупа, и
Rg означава флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, една СЬ4алкилова, трифлуорометил ова или С1.4-алкоксигрупа или два радикала Rg, когато са свързани към съседни въглеродни атоми, представляват заедно С3.5-алкиленова, метилендиокси- или 1,3бутадиен-1,4-иленова група.
Освен това под споменатите при дефиницията на горните радикали хетероарилови групи се разбира една 5-членна хетероароматна група, която съдържа една иминогрупа, кислороден или серен атом или съдържа иминогрупа, кислороден или серен атом и един или два азотни атома, или
6-членна хетероароматна група, която съдържа едни, два или три азотни атома, като по-горе споменатите 5-членни хетероароматни групи могат да бъдат заместени с 1 или 2 метилови или етилови групи и по-горе споменатите 6-членни хетероароматни групи могат да бъдат заместени с 1 или 2 метилови или етилови групи или с флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, с трифлуорометилова, хидрокси-, метокси- или етоксигрупа.
Предпочитани съединения с горната обща формула I са тези в които
Ra означава водороден атом,
Rb означава фенил, бензил или 1-фенилетил, където фениловото ядро е заместено във всеки случай с групите Ri до R3, като
Ri и R2, които могат да са еднакви или различни, означават поотделно водороден, флуорен, хлорен, бромен или йоден атом,
Ομ4-алкил, хидрокси, Ср^алкокси, Сз-6-циклоалкил, С4_6© циклоалкокси, С2.5-алкенил или С2.5-алкинил, j арил, арилокси, арилметил или арилметокси,
I
I j една с 1 до 3 флуорни атома заместена метилова или метоксигрупа, една циано- или нитрогрупа и
Яз означава водороден, флуорен, хлорен или бромен атом, а Сид-алкил, трифлуорометил или С1.4-алкокси, j ₽
X означава метинова група, заместена с циано, или азотен атом,
А означава иминогрупа, j В означава карбонилна или сулфонилова група
С означава 1,3-алениленова, 1,1- или 1,2-виниленова група, i етиниленова или 1,3-бутадиен-1,4-иленова група
D означава алкилен, -СО-алкилен или -8О2-алкилен, в които
I
I
J алкиленовата част съдържа съответно 1 до 4 въгелродни атома и освен това 1 до 4 водородни атома в алкиленовата част могат да бъдат замеени с флуорни атоми, като свързването на -СО-алкилен или -S02алкилен със съседната група С трябва да стане съответно чрез карбонилната или сулфониловата група,
-СО-О-алкилен, -СО-МЙ^-алкилен или -SO2-NR4-anKiuieH, в които алкиленовата част съдържа съответно 1 до 4 въгелродни атома, като свързването със съседната група С трябва да стане съответно чрез карбонилната или сулфониловата група, където
R4 представлява водороден атом или См-алкил, с
или, ако D е свързан към въглероден атом на радикала Е, означава също така и връзка или, ако D е свързан към азотен атом'на радикала Е, означава също така и карбонилна или сулфонилова група,
Е означава ди-(С1.4-алкил)-аминогрупа, в която алкиловите части могат да са еднакви или различни, една М-(С1.4-алкил)-К-(С2.4-алкил)-аминогрупа, в която С2-4-алкиловата част е заместена в β-, γ- или δ-позиция спрямо азотния атом на ф аминогрупата с радикала R5, като
R5 представлява хидрокси-, С^-алкокси-, ди-(С1.4-алкил)аминогрупа, една евентуално заместена с една или две метилови групи 4- до 7членна алкилениминогрупа, или една евентуално заместена с една или две метилови групи 6- до 7членна алкилениминогрупа, в която една метиленова група в 4-та позиция е заменена с кислроден или серен атом, със сулфинилова, сулфонилова или М-(С1.4-алкил)-иминогрупа, една ди-(С2.4-алкил)-аминогрупа, в която двете С2-4-алкилови части са заместени в β-, γ- или δ-позиция спрямо азотния атом на аминогрупата с радикала R5, като заместителите могат да са еднакви или различни и R5 е дефиниран както по-горе, една Сз.7-циклоалкиламино- или Сзл-ЦИклоалкил-Съз-алкиламиногрупа, в които азотният атом може да бъде заместен с още една Ομ4алкилова група, една С1_4-алкиламиногрупа, в която азотният атом е заместен с един, тетрахидрофуран-3-ил, тетрахидропиран-3-ил, тетрахидропиран-4-ил, тетрахидро-фуранилметил, 1 -(тетра-хидрофуран-3-ил)-пиперидин-4-ил, 1-(тетрахидропиран-3-ил)-пиперидин-4-ил, 1-(тетрахидропиран-4-ил)пиперидин-4-ил, Н-(С1.2-алкил)-3-пиролидинил, К-(С1.2-алкил)-3перидинил, ^-(С1.2-алкил)-4-пиперидинил, ^-(СЬ2-алкил)-3хексахидро-азепинил или К-(С1.2-алкил)-4-хексахидроазепинил, една евентуално с 1 до 4 метилови групи заместена 4- до 7-членна алкилениминогрупа, която може да бъде заместена или при един пръстенен въглероден атом или при една от метиловите групи с групата R5, като R5 е дефинирана както по-горе, една заместена с тетрахидрофуранил, тетрахидропиранил или тетрахидрофуранилметил пиперидиногрупа, *
една евентуално с 1 или 2 метилови група заместена 6- до 7-членна алкилениминогрупа, в която една метиленова група в 4-та позиция е заменена с кислороден или серен атом, с една, заместена с радикала R6 иминогрупа, със сулфинилова или сулфонилова група, като
R6 представлява С^-алкил, 2-метоксиетил, 3-метоксипропил, Сз.
7-циклоалкил, Сз.7-циклоалкил-С1.4-алкил, тетрахидрофуран-3-ил, тетрахидропиран-3-ил, тетрахидропиран-4-ил, тетрахидрофуранилметил, формил, Ci^-алкилкарбонил, С1.4-алкилсулфонил, аминокарбонил, С].4-алкиламинокарбонил или ди-(С1.4-алкил)аминокарбонил,
една С5.7-циклоалкилова група, в която една метиленова група е заменена с кислороден или серен атом, с една, заместена с радикала R.6 иминогрупа, с една сулфинилова или сулфонилова група, като R.6 е дефиниран както по-горе, или D заедно с Е означават водороден, флуорен или хлорен атом, една евентуално заместена с 1 до 5 флуорни атоми С1.4-алкилова група, една Сз.б-циклоалкилова група, една арилова, Ср^алкилкарбонилна или арилкарбонилна група, една карбокси-, Ср^алкоксикарбонилна, аминокарбонилна, Ср4алкиламинокарбонилна или ди-(Ср4-алкил)-аминокарбонилна група, или една карбонилна група, която е заместена с една 4- до 7-членна алкилениминогрупа, като в по-горе споменатите 6- до 7-членни алкилениминогрупи една метиленова група в 4-та позиция може да бъде заменена с кислороден или серен атом, с една заместена с радикала R.6 иминогрупа, със сулфинилова или сулфонилова група, като R.6 е дефиниран както по-горе, и
Rc означава С4.7-циклоалкокси- или Сз.7-Циклоалкил-Срб-алкокси-група, в които циклоалкиловата част може да бъде заместена с един алкил, хидрокси, Ср4-алкокси, ди-(С1.4-алкил)-амино, пиролидино, пиперидино, морфолино, М-(С1.2-алкил)-пиперазино, хидрокси-Ср2алкил, Ср4-алкокси-Ср2-алкил, ди-(Ср4-алкил)-амино-Ср2-алкил, пиролидино-Ср2-алкил, пиперидино-Ср2-алкил, морфолино-Ср2-алкил или М-(Ср2-алкил)-пиперазино-Ср2-алкил, като споменатите по-горе монозаместени циклоалкилови части могат да бъдат допълнително заместени с С1.3-алкилова група, една тетрахидрофуран-3-илокси-, тетрахидропиран-3-илокси-, тетрахидропиран-4-илокси- или тетрахидрофуранилметокси-група, turn u.^nHail1VlTf»iW jglffij една С2-4-алкоксигрупа, която в β-,γ- или δ-позиция спрямо кислородния атом е заместена с един ацетидин-1-ил, 4-метилхомопиперазино или 4-етил-хомопиперазино, една 3-пиролидинилокси-, 2-пиролидинил-С1.4-алкилокси-, 3пиролидинил-См-алкилокси-, 3-пиперидинилокси-, 4-пиперидинилокси-, 2-пиперидинил-С1-4-алкилокси-, З-пиперидинил-См-алкилокси-,
4-пиперидинил-С1-4-алкилокси-, 3-хексахидро-азепинилокси-, 4хексаихдро-азепинилокси-, 2-хексахидро-азепинил-С1,4-алкилокси-,
3-хексахидро-азепинил- Сь4-алкилокси- или 4-хексахидро-азепинилСь4-алкилокси-група, в които пръстенният азотен атом е заместен с радикала R.6, при което R.6 е дефиниран както по-горе, като под споменатите при дефиницията на горните радикали арилови части се разбира фенилова група, която може да бъде монозаместена с R7, моно- ди- или тризаместена с Rs : или монозаместена с R7 и допълнително моно- или дизаместена с Rs, като заместителите могат да бъдат еднакви или различни и
R7 означава циано-, карбокси-, С1.4-алкоксикарбонилна, аминокарбонилна, Ci-4-алкиламинокарбонилна, ди-(С1_4-алкил)аминокарбонилна, С1.4-алкилсулфенилова, См-алкилсулфинилова, Ci-4-алкилсулфонилова, хидрокси-, См-алкилсулфонилокси-, трифлуорометилокси-, нитро-, амино-, См-алкиламино-, ди-(С1.4алкил)-амино-, Ci-4-алкил-карбониламино-, М-(С1.4-алкил)-С1_4алкилкарбониламино-, Ci-4-алкилсулфониламино-, М-(С1.4-алкил)-С1.
4-алкил-сулфониламино-, аминосулфонилова, С1.4-алкиламиносулфонилова или ди-(С1.4-алкил)-аминосулфонилова група или карбонилна група, която е заместена с една 5- до 7-членна алкилениминогрупа, като в по-горе споменатите 6- до 7-членни алкилениминогрупи една метиленова група в 4-та позиция може да бъде заменена с кислороден или серен атом, със сулфинилова, сулфонилова, имино- или Х-(С1.4-алкил)-иминогрупа, и
Rs означава флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, една Сь4алкилова, трифлуорометилова или С1.4-алкоксигрупа или
два радикала Rg, когато са свързани към съседни въглеродни атоми, представляват заедно една С3.5-алкиленова, метилендиокси- или 1,3бутадиен-1,4-иленова група, техни тавтомери, техни стереоизомери и техни соли.
Особено предпочитани бициклени хетероцикли с общата формула I са тези съединения, в които
Ra означава водороден атом,
Rb означава фенил, бензил или 1-фенилетил, където фениловото ядро е заместено във всеки случай с групите R3 до R2, като
Ri и R2, които могат да са еднакви или различни, означават поотделно водороден, флуорен, хлорен или бромен атом, метилова, трифлуорометилова или метокси-група, означава азотен атом, означава иминогрупа, означава карбонилна група означава 1,2-виниленова, етиниленова или 1,3-бутадиен-1,4иленова група
D означава Cj^-алкиленова група, или, ако D е свързан към въглероден атом на радикала Е, означава също така и връзка, или ако D е свързан към азотен атом на радикала Е, означава също така и карбонилна група,
Е означава ди-(С1.4-алкил)-аминогрупа, в която алкиловите части
могат да са еднакви или различни, една К-(С1.4-алкил)-К-(С2-4-алкил)-аминогрупа, в която С2-4-алкиловата част е заместена в β-, γ- или δ-позиция спрямо азотния атом на аминогрупата с радикала R5, като
R5 представлява хидрокси-, С^-алкокси- или дифС^.з-алкил)аминогрупа, пиролидино-, пиперидино- или морфолиногрупа, една ди-(С2-4-алкил)-аминогрупа, в която двете С2-4-алкилови части са заместени в β-, γ- или δ-позиция спрямо азотния атом на аминогрупата с радикала R5, като заместителите могат да са еднакви или различни и R5 е дефиниран както по-горе, една См-алкиламиногрупа, в която азотният атом е заместен с един, тетрахидрофуран-3-ил, тетрахидропиран-3-ил, тетрахидропиран-4-ил, тетрахидро-фуранилметил, 1-(С1.2-алкил)-пиролидин-3-ил, l-(Ci_2алкил)-пиперидин-3-ил, 1-(С1.2-алкил)-пиперидин-4-ил, 1-(тетрахидрофуран-3-ил)-пиперидин-4-ил, 1 -(тетрахидропиран-3-ил)пиперидин-4-ил или 1-(тетрахидропиран-4-ил)-пиперидин-4-ил, една Сз.5-циклоалкиламино- или Сз.5-циклоалкил-С]_з-алкиламиногрупа, в които азотният атом е заместен с друга Cj_3- алкилова група, една евентуално с 1 до 2 метилови групи заместена 5- до 7-членна алкилениминогрупа, която може да бъде заместена или при един пръстенен въглероден атом или при една от метиловите групи с групата R5, като R5 е дефинирана както по-горе, или една заместена с тетрахидрофуранил, тетрахидропиранил или тетрахидрофуранилметил пиперидиногрупа, една евентуално с 1 или 2 метилови група заместена пиперидиногрупа, в която метиленовата група в 4-та позиция е заменена с кислороден или серен атом, със сулфинилова или сулфонилова група или с една, заместена с радикала Яб иминогрупа, като
R-б представлява Cj-з-алкил, 2-метоксиетил, 3-метоксипропил, С3.
б-циклоалкил, С3.б-Циклоалкил-С1.3-алкил, тетрахидрофуран-3-ил, тетрахидропиран-3-ил, тетрахидропиран-4-ил, тетрахидрофуранилметил, С].3-алкилкарбонил, С1.3-алкилсулфонил, аминокарбонил, Сьз-алкиламинокарбонил или ди-^.з-алкил)аминокарбонил, или D заедно с Е означават водороден атом, една Сьз-алкилова група, една арилова или Сз^-алкилкарбонилна група или една С|_4-алкоксикарбонилна група,
Rc означава С4_7-циклоалкокси- или С3.7-циклоалкил-С1.4-алкокси-група, в които циклоалкиловата част може да бъде заместена с една Ср3алкил- или С1.4-алкокси-група, една тетрахидрофуран-3-илокси-, тетрахидропиран-3-илокси-, тетрахидропиран-4-илокси- или тетрахидрофуранилметокси-група, една Сг-4-алкоксигрупа, която в β-, γ- или δ-позиция спрямо кислородния атом е заместена с един ацетидин-1-ил, 4-метилхомопиперазино или 4-етил-хомопиперазино, една 3-пиролидинилокси-, 2-пиролидинил-С1.3-алкилокси-, 3пиролидинил-С1_3-алкилокси-, 3-пиперидинилокси-, 4-пиперидинилокси-, 2-пиперидинил-С1_3-алкилокси-, 3-пиперидинил-С1.3-алкилокси-, 4-пиперидинил-С1.3-алкилокси-, 3-хексахидро-азепинилокси-, 4хексаихдро-азепинилокси-, 2-хексахидро-азепинил-С1.3-алкилокси-,
3-хексахидро-азепинил-С1.3-алкилокси- или 4-хексахидро-азепинилСь3-алкилокси-група, в които пръстенният азотен атом е заместен с метилова или етилова група, като
под споменатите при дефиницията на горните радикали арилови части се разбира фенилова група, която може да бъде моно- ди- или тризаместена с Rg, като заместителите могат да бъдат еднакви или различни и
Rg означава флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, една Сь4алкилова, трифлуорометилова или С].4-алкоксигрупа или техни тавтомери, техни стереоизомери и техни соли.
Особено много предпочитани бициклени хетероцикли с общата формула I са тези, в които
Ra означава водороден атом,
Rb означава фенил, бензил или 1-фенилетил, в които фениловото ядро е заместено с радикалите Ri и R2, при което
Ri и R2, които мога да бъдат еднакви или различни, представляват водороден, флуорен, хлорен или бромен атом, означава азотен атом, означава иминогрупа, означава карбонилна група, означава 1,2-виниленова, етиниленова или 1,3-бутадиен-1,4иленова група
D означава Ομ3-алкил е нова група,
Е означава ди-(СЬ4-алкил)-аминогрупа, в която алкиловите части могат да са еднакви или различни, една метиламино- или етиламиногрупа, в които азотният атом е заместен с 2-метоксиетил, 1-метокси-2-пропил, 2-метокси-пропил, 3-
метокси-пропил, тетрахидрофуран-3-ил, тетрахидропиран-4-ид, тетрахидрофуран-2-илметил, 1-метил-пиперидин-4-ил, 1-етилпиперидин-4-ил, 1-(тетра-хидрофуран-3-ил)-пиперидин-4-ил, циклопропил или циклопропилметил, една бис-(2-метоксиетил)-аминогрупа, една евентуално с една или две метилови групи заместена пиролдино-, пиперидино- или морфолиногрупа, една пиперазиногрупа, която е заместена в 4-та позиция с метил, етил, циклопропил, циклопропилметил, 2-метоксиетил, тетрахидрофуран-3ил, тетрахидропиран-4-ил или тетрахидрофуран-2-илметил, една тиоморфолино-, S-оксидо-тиоморфолино- или 8,8-диоксидотиоморфолиногрупа, една 2-(метоксиметил)-пиролидино-, 2-(етоксиметил)-пиролидино-, 4хидроксипиперидино-, 4-метоксипиперидино-, 4-етоксипиперидино-, 4(тетрахидрофуран-З-ил)-пиперидино- или 4-морфолино-пиперидиногрупа или D заедно с Е означават водороден атом една метилова, фенилова, метоксикарбонилна или етоксикарбонилна група и
Rc означава циклопропилметокси-, циклобутилметокси-, циклопентилметокси- или циклохексилметоксигрупа, една циклобутилокси-, циклопентилокси- или циклохексилоксигрупа, една тетрахидрофуран-3-илокси-, тетрахидропиран-4-илокси-, или тетрахидрофуран-2-илметокси-група, една линейна Сг^-алкоксигрупа, която е заместена в края с една ацетидин-1-илова, 4-метил-хомопиперазино- или 4-етилхомопиперазино-група, една 1 -метилпиперидин-4-илокси- или 1-етилпиперидин-4-ил-оксигрупа, една (1-метилпиперидин-4-ил)-С1.3-алкилокси- или (1-етилпиперидин4-ил)-С ] _3-алкил оксигрупа, особено тези, в които
Ra е водороден атом,
Rb означава 1-фенилетилова или фенилова група, в която фениловото ядро е заместено с радикалите Rj и R2, като
Ri и R2, които могат да са еднакви или различни, означават водороден, флуорен, хлорен или бромен атом,
X означава азотен атом,
А означава иминогрупа,
В означава карбонилна група,
С означава 1,2-виниленова, етиниленова или 1,3-бутадиен-1,4иленова група
D означава метиленова група,
Е означава диметиламино-, диетиламино-, бис-(2-метоксиетил)амино-, 1Ч-метил-Т4-(2-метоксиетил)-амино-, 1М-етил-М-(2-метоксиетил)амино-, Х-метил-Х-циклопропиламино-, N-метил-Х-циклопропилметиламино-, Ν-Μβτιυι-Ν-(1 -метокси-2 -пропил)-амино-, Ν-ΜβτΗπ-Ν-(2метоксипропил)-амино-, Х-метил-Х-(3-метоксипропил)-амино-, Νметил-Ь1-(тетрахидрофуран-3-ил)-амино, Х-метил-Х-(тетрахидропиран-4-ил)-амино-, Х-метил-Х-(тетрахидрофуран-2-ил-метил)-аминоили Ν-ΜβτΗΠ-Ν-(1 -метилпиперидин-4-ил)-аминогрупа, една евентуално с една или две метилови групи заместена пиролидино22 , пиперидино- или морфолиногрупа, една пиперазиногрупа, която е заместена в 4-та позиция с метил, етил, циклопропилметил или 2-метоксиетил, една S-оксидо-тиоморфолино-група, една 2-(метоксиметил)-пиролидино-, 4-хидроксипиперидино- или 4метоксипиперидино-група или D заедно с Е означават водороден атом, една метилова, фенилова или етоксикарбонилна група и
Rc означава циклопропилметокси-, циклобутилокси- или циклопентилокси-група, j една тетрахидрофуран-3-илокси-, тетрахидропиран-4-илокси-, или
I тетрахидрофуран-2-илметокси-група,
I ' 1 | една линейна Сг-4-алкоксигрупа, която е заместена в края с една ацетидин-1 -илова или 4-метил-хомопиперазино-група,
една 1 -метилпиперидин-4-илокси-група, една (1 -метилпиперидин-4-ил)-С1.3-алкилокси-група, техни тавтомери, техни стереоизомери и техни соли.
Като пример могат да се споменат следните предпочитани съединения с общата формула I:
(a) 4-[(3-хлоро-4-флуорфенил)амино]-7-[3-(1 -метилпиперидин-4-ил)пропилокси]-6-[(винилкарбонил)амино]-хиназолин, (b) 4-[(3-хлоро-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(Ъ1,Ь1-диетиламино)-1оксо-2-бутен-1 -ил]амино} -7-циклопропилметокси-хиназолин и (с) 4-[(3-хлоро-4-флуорфенил)амино]-6- {[4-(морфолин-4-ил)-1 -оксо2-бутен-1 -ил]амино} -7-циклопропилметокси-хиназолин както и техни соли.
Съединенията с общата формула I могат да се получат например по следните методи:
а) взаимодействие на съединение със следната формула
(П) в която
Ra до Rc, А и X са дефинирани както в началото, със съединение с общата формула
Zi-B-C-D-E \ (III) в която
В до Е са дефинирани както в началото и
I
Ζι представлява отцепваща се група като халогенен атом, напр. хлорен или бромен атом, или хидроксигрупа.
Взаимодействието се провежда евентуално в разтворител или в смес от разтворители като метиленхлорид, диметилформамид, бензен, толуен, хлоробензен, тетрахидрофуран, бензен/тетрахидрофуран или диоксан, евентуално в присъствието на неорганична или органична база и евентуално в присъствието на водоотнемащо средство, за предпочитане при температури между -50 и 150°С, предимно при температури между -20 и 80°С.
Със съединение с общата формула III, в която Ζι представлява отцепваща се група, взаимодействието се провежда евентуално в разтворител или смес от разтворители като метиленхлорид, диметилформамид, бензен, толуен, хлоробензен, тетрахидрофуран, бензен/тетрахидрофуран или диоксан, за предпочитане в присъствието на една третична органична база като триетиламин, пиридин или 2диметиламинопиридин, в присъствието на N-етилдиизопропиламин (Hunig-база), като тези органични бази могат да служат същевременно и като разтворители, или в присъствието на неорганична база като натриев карбонат, калиев карбонат или натриева основа, за предпочитане при температури между -50 и 150°С, предимно при температури между -20 и 80°С.
Със съединение с общата формула III, в която представлява хидроксигрупа, взаимодействието се провежда предимно в присъствието на водоотнемащо средство, напр. в присъствието на изобутилестер на хлоромравчена киселина, тионилхлорид, триметилхлоросилан, фосфорен трихлорид, фосфорен пентоксид, хексаметилдисилазан, Ν,Ν'-дициклохексилкарбодиимид, Ν,Ν'дициклохексилкарбодиимид/М-хидроксисукцинимид или 1-хидроксибензтриазол и евентуално допълнително в присъствието на 4диметиламинопиридин, Ν,Ν'-карбонилдиимидазол или трифенилфосфин/тетрахлорометан, за предпочитане в разтворител като метиленхлорид, тетрахидрофуран, диоксан, толуен, хлоробензен, диметилсулфоксид, етиленгликолмонометилетер, етиленгликолдиетилетер или сулфолан и евентуално в присъствието на катализатор като 4-диметиламинопиридин, при температури между -50 и 150°С, предимно обаче при температури между -20 и 80°С.
Ь) За получаване на съединения с общата формула I, в която радикалът Е е свързан чрез азотен атом с радикала D:
съединение с общата формула
(IV) в която
Ra до Rc, А до D и X са дефинирани както в началото, и
Z2 означава отцепваща се група като халогенен атом като хлорен или бромен атом, една заместена хидрокси- или сулфонилоксигрупа, метансулфонилокси- или р-толуенсулфонилоксигрупа, взаимодейства със съединение с общата формула
Η - Е' , (V) в която
Е' означава един споменат в началото за Е радикал, който е свързан с радикала D чрез азотен атом.
Взаимодействието се провежда за предпочитане в разтворител като изопропанол, бутанол, тетрахидрофуран, диоксан, толуен, хлоробензен, диметилформамид, диметилсулфоксид, метиленхлорид, етиленгликолмонометилетер, етиленгликолдиетилетер или сулфолан евентуално в присъствието на неорганична база, напр. натриев карбонат или калиев хидроксид, или на третична органична база, напр. триетиламин, или в присъствието на N-етил-диизопропиламин (Hunigбаза), като тези органични бази могат да служат същевременно за разтворител, и евентуално в присъствието на катализатор на реакцията като алкален халогенид, при температури между -20 и 150°С, предимно обаче при температури между -10 и 100°С. Взаимодействието може обаче да се проведе и без разтворител или в излишък на вложеното съединение с общата формула V.
Когато съгласно изобретението се получи съединение с общата формула I, което съдържа амино-, алкиламино- или иминогрупа, то може да се превърне чрез ацилиране или сулфонилиране в съответното ацилово или сулфонилово съединение с общата формула I или съединение с общата формула I, което съдържа амино-, алкиламиноили иминогрупа, то може да се превърне чрез алкилиране или редуктивно алкилиране в съответно алкилово съединение с общата формула I или съединение с общата формула I, което съдържа карбокси- или хидроксифосфорилова група, то може да се превърне чрез естерификация в съответния естер с общата формула I или съединение с общата формула I, което съдържа карбокси- или естерна група, то може чрез взаимодействие с амин да се превърне в съответния амид с общата формула I.
Следващото естерифициране се провежда евентуално в разтворител или смес от разтворители като метиленхлорид, диметилформамид, бензен, толуен, хлоробензен, тетрахидрофуран, бензен/тетрахидрофуран или диоксан или особено се предпочита в съответен алкохол, евентуално в присъствието на киселина като солна киселина или в присъствието на водоотнемащо средство, напр. в присъствието на изобутилов естер на хлоромравчена киселина, тионилхлорид, триметилхлоросилан, сярна киселина, метансулфонова киселина, р-толуенсулфонова киселина, фосфорен трихлорид, фосфорен пентоксид, Ν,Ν'-дициклохексилкарбодиимид, К,1Ч'-дициклохексилкарбодиимид/М-хидрокси-сукцинимид или 1-хидроксибензтриазол и евентуално допълнително в присъствието на 4-диметиламинопиридин, Ν,Ν'-карбонилдиимидазол или трифенилфосфин/тетрахлорометан, за предпочитане при температури между 0 и 150°С, предимно при температури между 0 и 80°С.
Последващото образуване на естер може да се проведе и чрез взаимодействие на съединение, което съдържа карбокси- или
хидроксифосфорилова група, със съответен алкилхалогенид.
Последващото ацилиране или сулфонилиране се провежда евентуално в разтворител или смес от разтворители като метиленхлорид, диметилформамид, бензен, толуен, хлоробензен, тетрахидрофуран, бензен/тетрахидрофуран или диоксан със съответно ацилово или сулфонилово производно, евентуално в присъствието на третична органична база или в присъствието на неорганична база, или в присъствието на водотнемащо средство, напр. в присъствието на изобутилов естер на хлоромравчена киселина, тионилхлорид, триметилхлоросилан, сярна киселина, метансулфонова киселина, ртолуенсулфонова киселина, фосфорен трихлорид, фосфорен пентоксид, Ν,Ν'-дициклохексилкарбодиимид, НК-дициклохексилкарбодиимид/Лхидроксисукцинимид или 1-хидроксибензтриазол и евентуално допълнително в присъствието на 4-диметиламинопиридин, Ν,Νкарбонилдиимидазол или трифенилфосфин/тетрахлорометан, за предпочитане при температури между 0 и 150°С, предимно при температури между 0 и 80°С.
Последващото алкилиране се провежда евентуално в разтворител или смес от разтворители като метиленхлорид, диметилформамид, бензен, толуен, хлоробензен, тетрахидрофуран, бензен/тетрахидрофуран или диоксан с алкилиращо средство като съответен халогенид или естер на сулфоновата киселина, напр. с метилйодид, етилбромид, диметисулфат или бензилхлорид, евентуално в присъствието на третична органична база или в присъствието на неорганична база, за предпочитане при температури между 0 и 150°С, предимно при температури между 0 и 100°С.
Последващото редуктивно алкилиране се провежда със съответно карбонилно съединение като формалдехид, ацеталдехид, пропионалдехид, ацетон или бутиралдехид в присъствието на комплексен метален хидрид като натриев борхидрид, литиев борхидрид, натриев триацетоксиборхидрид или натриев цианоборхидрид за предпочитане при pH от 6-7 и при стайна температура или в присъствието на катализатор на хидриране, напр. С водород в присъствието на паладий/въглен, при водородно налягане от до 5 bar. Метилирането може да се проведе в присъствието на мравчена киселина като редуктор при повишени температури, напр.
при температури между 60 и 120°С.
Последващото образуване на амид се провежда чрез взаимодействие на съответно реактивно производно на карбоксилна киселина със съответен амин, евентуално в разтворител или смес от разтворители ί като метиленхлорид, диметилформамид, бензен, толуен, хлоробензен, тетрахидрофуран, бензен/тетрахидрофуран или диоксан, като вложеният амин може да служи същевременно и за разтворител, евентуално в присъствието на третична органична база или в ф присъствието на неорганична база или със съответна карбоксилна киселина в присъствието на водоотнемащо средство, напр. в присъствието на изобутилов естер на хлоромравчена киселина, тионилхлорид, триметилхлорсилан, фосфорен трихлорид, фосфорпентоксид, Ν,Ν'-дициклохексилкарбодиимид, Ν,Ν'-дициклохексилкарбодиимид/Л-хидроксисукцинимид или 1-хидроксибензтриазол и евентуално допълнително в присъствието на 4-диметиламинопиридин, Ν,Ν'-карбонилдиимидазол или трифенилфосфин/тетрахлорометан, за предпочитане при температури между 0 и 150°С, предимно при температури между 0 и 80°С.
©При описаните по-горе взаимодействия, евентуално наличните реактивни групи като хидрокси-, карбокси-, фосфоно-, Οι алкилфосфоно-, амино-, алкиламино- или иминогрупи, могат да бъдат защитени при взаимодействието чрез обичайни защитни групи, които след взаимодействието се отцепват отново.
Като примерни защитни групи за хидроксигрупа могат да се споменат триметилсилиловата, ацетиловата, бензоиловата, метиловата, етиловата, трет-бутиловата, тртиловата, бензиновата или тетрахидропираниловата група, като защитни радикали за карбоксигрупа могат да се споменат триметилсилиловата, метиловата, етиловата, трет-бутиловата, бензиновата или тетрахидропираниловата група, като защитни радикали за фосфонова група може да се спомене алкиловата група като метиловата, етиловата, изопропиловата или пбутиловата група, фениловата или бензиновата група и
като защитни радикали за амино-, алкиламино- или иминогрупа могат да се споменат формиловата, ацетиловата, трифлуорацетиловата, етоксикарбонилната, трет-бутоксикарбонилната, бензилоксикарбонилната, бензиновата, метоксибензиловата или 2,4диметоксибензиловата група и за аминогрупата допълнително фталиловата група.
Евентуално последващото отцепване на използвания защитен радикал се извършва например хидролитично във воден разтворител, напр. във вода, изопропанол/вода, оцетна киселина/вода, тетрахидрофуран/вода или диоксан/вода, в присъствието на киселина като трифлуороцетна киселина, солна киселина или сярна киселина или в присъствието на алкална база като натриев хидроксид . или калиев хидроксид или в непротонна среда, напр. в присъствието на йодтриметилсилан, при температури между 0 и 120°С, предимно при температури между 10 и 100°С.
Отцепването например на бензиновата, метоксибензиловата или бензилоксикарбонилна група се извършва обаче чрез хидриране, например с водород в присъствието на катализатор като паладий/въглен в подходящ разтворител като метанол, етанол, етилацетат, или ледена оцетна киселина, евентуално при добавяне на киселина като солна киселина, при температури между 0° С и 100° С, но за предпочитане обаче при температури между 20 и 60°С и при налягане на водорода от 1 до 7 bar, за предпочитане от 3 до 5 bar. Отцепването на 2,4диметоксибензилова група обаче се извършва за предпочитане в трифлуороцетна киселина в присъствие на анизол.
Отцепването на третична бутилова или третична бутилоксикарбонилна група се извършва за предпочитане чрез третиране с киселина като трифлуороцетна киселина или солна киселина, или чрез третиране с йодотриметилсилан, евентуално при използване на разтворител като метиленхлорид, диоксан, или диетилетер.
Отцепването на трифлуороацетиловата група се извършва предимно чрез третиране с киселина като солна киселина, евентуално в присъствието на разтворител като оцетна киселина при температури между 50 и 120°С или чрез третиране с разтвор на натриев хидроксид, евентуално в присъствието на разтворител като тетрахидрофуран при температури между 0 и 50°С.
Отцепването на фталилна група се извършва за предпочитане в присъствие на хидразин или първичен амин като метиламин, етиламин или п- бутиламин в разтворител като метанол, етанол, изопропанол, толуен/вода или диоксан при температури между 20° С и 50° С.
Отцепването на единична алкилова група от 0,0’диалкилфосфоногрупа може да се извърши с натриев йодид, например в разтворител като ацетон, етилметилкетон, ацетонитрил или диметилформамид при температури между 40 и 150°С, но предимно при температури между 60 и 100°С.
Отцепването на две алкилови групи от О,О’-диалкилфосфоногрупа може да се извърши с йодотриметилсилан, бромотриметилсилан или хлоротриметилсилан/натриев йодид, например в разтворител като метилхлорид, хлороформ или ацетонитрил при температури между 0°С и температурата на кипене на реакционната смес, но предимно при температури между 20 и 60°С.
Освен това получените съединения с обща формула I могат да се разделят на техните енантиомери и/или диастереоизомери, както е споменато по-горе. Така например цис/транс смеси могат да се разделят на техните цис- и транс-изомери, а съединения с поне един оптично активен въглероден атом могат да се разделят на техните енантиомери.
Така например цис/транс-смесите могат да се разделят хроматографски на цис- и транс-изомери, получените съединения с обща формула I, които се срещат като рацемати, могат се разделят всъщност по известни методи ( виж Allinger N.L and Eliel E.L. Topics in Stereochemistry, vol 6, Wiley Interscience, 1971) на техните оптични антиподи и съединения с обща формула I с най-малко 2 асиметрични въглеродни атома могат да се разделят на основата на техните физико-химични разлики по известни методи, например чрез хроматография и/или фракционна кристализация на техните диастереоезамери, които, ако се явяват в рацемична форма, могат впоследствие да бъдат разделени на техните енантиомери както е споменато по-горе.
Разделянето на енантиомери става за предпочитане чрез колонно разделяне на хирални фази или чрез прекристализиране от оптично активен разтворител или чрез взаимодействие с оптично активно вещество, по-специално киселини и техните оптично активни производни или алкохоли, образуващи с рацемичното съединение соли или производни като естери или амиди и разделяне на получената по този начин смес от диастереоизомерни соли и производните, например на базата на различна разтворимост, при което от чистите диастеореоизомерни соли или производни могат да се изолират свободните антиподи посредством въздействието на подходящи средства. Обичайно използвани оптично активни киселини са например D- и L- форми на винена киселина или дибензоилвинена киселина, дио-толилвинена киселина, ябълчена киселина, бадемова киселина, камфорсулфонова киселина, глутаминова киселина, аспартова киселина, хинова киселина. Като оптично активен алкохол се явява, например (+) или (-) ментол,а като оптично активна киселинна група в амиди, например (+) или (-) ментилоксикарбонил.
По-нататък получените съединения с формула I, могат да се превърнат с неорганични или органични киселини в техните соли, в по-специално ймамайМа·· във физиологично поносими соли за фармацевтично приложение. Като киселини се използват, например солна киселина, бромоводордна киселина, сярна киселина, метансулфонова киселина, фосфорна киселина, фумарова киселина, янтарна киселина, млечна киселина, лимонена киселина, винена киселина или малеинова киселина.
Освен това така получените нови съединения с формула I, ако съдържат карбоксилна, хидроксифосфорилна, сулфо- или 5-тетразолилова група по желание най-накрая могат с неорганични или органични основи да се превърнат в техните соли, в техните по-специално за фармацевтично приложение физиологично поносимо соли. Подходящи бази за тази цел са, например натриев хидроксид, калиев хидроксид, аргинин, циклохексиламин, етаноламин, диетаноламин и триетаноламин.
Използваните като изходни продукти с обща формула II до V са частично известни в литературата или се получават по известни в литературата методи (сравни примери I до VII).
Например изходно съединение с общата формула II се получава чрез взаимодействие на съответно заместено в 4-та позиция 7-флуоро-6нитросъединение със съответен алкохолат и последваща редукция на така полученото нитросъединение или изходно съединение с общата формула IV се получава чрез взаимодействие на съответно в 4-та позиция заместено 7-флуоро-6нитросъединение със съответен алкохолат, последваща редукция на така полученото нитросъединение и последващо ацилиране със подходящо съединение.
Както бе споменато в началото новите съединения с обща формула I и техните фармацевтично приемливи соли, показват ценни фармакологични свойства по-специално инхибиращ ефект върху сигнална трансдукция, медиирана от рецептора на епидермалния растежен фактор (EGF-R), при което това може да се постигне например чрез инхибиране на лигандното свързване, рецепторната димеризация или на самата тирозинкиназа. Възможно е също така да се блокира предаването на сигнали към по-долните компоненти.
Биологичните свойства на новите съединения се изследват както следва:
Инхибирането на сигналната трансдукция, медиирана от EGF-R може да се демонстрира, например с клетки, които експресират j човешки EGF-R и чието оцеляване и пролиферация зависи от стимулация с EGF или TGF-алфа. Използва се клетъчна линия от миши произход, зависеща от интерлевкин-3-(1Ь-3), която е модифицирана генетично да експресира функционален човешки EGF-R. Пролиферацията на тези клетки, известни като F/L-HERc може да се © стимулира следователно или с миши IL-3 или с EGF (сравни von j Rueden, Т. et al., EMBO J. 7, 2749-2756 (1988)and Pierce, J.H. et al., j Science 239, 628-631 (1988)).
j Изходният материал за F/L-Herc клетки е клетъчната линия FDCР], чиято продукция е описана от Dexter, Т.М. et al., J. Exp. Med. 152, 1036-1047 (1980). Алтернативно могат да се използват обаче и други клетки, зависещи от растежен фактор (сравни например Pierce, J.H. et al., Science 239, 628-631 (1988), Shibuya, H. et al., Cell 70, 57-67 (1992)and Alexander, W.S. et al., EMBO J., 10, 3683-3691 (1991)). 3a експресия на кДНК на човешкия EGF-R (сравни Ullrich, A. et al., Nature φ 309, 418-425 (1984)ce използват рекомбинантни ретровируси, както е описано от von Rueden, Т. et al., EMBO J. 7 2749-2756 (1988), c изключение на това, че ретровирусният вектор LXSN (сравни Miller, A.D. et al., BioTechniques 7, 980-990 (1989)) се използва за експресията на на кДНК на EGF-R, а линията GP+E86 (сравни Markowitz, D. et al., J. Virol., 62,1120-1124 (1988))ce използва като гостоприемник.
Изследването се провежда както следва:
F/L-HERc клетки се култивират в среда RPMI/1640 (BioWhittaker), снабдена с 10% фетален говежди серум (FCS, Boehringer
Manheim), 2 mM глутамин (BioWhittaker), стандартни антибиотици и 20 ng/ml човешки EGF (Promega)npn 37°С и 5% СО2. За да се изследва инхибиращата активност на съединенията съгласно изобретението трикратно в 96 ямкови плаки се култивират 1.5х104 клетки на ямка в горната среда (200 μΐ), като клетъчната пролиферация се стимуира или с EGF (20 п§/т1)или с миши IL-3. Използваният IL-3 се получава от супернатанти от култури на клетъчна линия Х63/0 mIL-З (сравни Karasuyama, Н. et al., Eur.J.Immunol. 18, 97-104 (1988)). Съединенията съгласно изобретението се разтварят в 100% диметилсулфоксид (DMSO)h се добавят към културите в различни разреждания, като максималната концентрация на DMSO е 1%. Културите се инкубират 48 часа при 37°С.
За да се определи инхибиращата активност на съединенията съгласно изобретението, относителният брой клетки се измерва в единици оптична плътност O.D като се използва нерадиоактивен анализ за клетъчна пролиферация Cell Titer 96™ Aqueous Nonradioactive Cell Proliferation Assay (Promega). Относителният брой клетки се изчислява като процент от контролата (F/LHERc клетки без инхибитор) и от тях се получава концентрацията на активното вещество, която инхибира пролиферацията на клетките с 50% (1С50). Получават се следните резултати:
съединение (пример №) инхибиране на EGFзависимата пролиферация 1С50 [пМ]
1 <0.35
2(3) 0.35
1(7) <0.5
3 5
3(1) 0.2
Така съединенията с обща формула I съгласно изобретението инхибират сигналната трансдукция чрез тирозинкинази, както е показано на примера с човешки EGF-рецептор, и следователно са полезни за лечение на патофизиологични процеси, които се предизвикват чрез хиперфункция на тирозинкинази. Това са, например, доброкачествени и злокачествени тумори, особено тумори с епителиален и невроепитеален произход, метастази както и ненормална пролиферация на съдовите ендотелни клетки (неоангиогенеза).
Съединенията съгласно изобретението са полезни и за профилактика и лечение на заболявания на дихателните пътища и белите дробове, които са свързани с увеличено или променено отделяне на слуз, което се предизвиква чрез стимулиране на тирозинкинази, като например при възпалителни заболявания на дихателните пътища като хроничен бронхит, хроничен обструктивен бронхит, астма, бронхиектазии, алергичен и неалергичен ринит или синузит, цистична фиброза, недостиг на αΐ-антитрипсин или при кашлица, белодробна емфизема, белодробна фиброза и дихателни пътища с повишена реактивност.
Съединенията са също така подходящи за лечение на заболявания на стомашно-чревния тракт и на жлъчните канали и жлъчния мехур, които са свързани с нарушена активност на тирозинкиназите, каквито могат да се открият например при хронични възпалителни изменения като холецистит, болест на Крон, улцерозен колит и язви на стомашночревния тракт или такива, които се появяват при заболявания на стомашно-чревния тракт, свързани с повишена секреция, като болест на Menetrier, секретиращ аденом и синдром на белтъчна загуба.
Освен това, съединенията с общата формула I и техните физиологично приемливи соли могат да се използват за лечение на други заболявания, предизвикани от променена функция на тирозинкинази, като напр. епидермална хиперпролиферация (псориазис), възпалителни процеси, заболявания на имунната система, хиперпролиферация на хематопоетични клетки и т.н.
Заради биологичните си свойства съединенията съгласно изобретението могат да се използват самостоятелно или в комбинация с други фармакологично активни съединения, например при терапия на тумори като монотерапия или в комбинация с други противотуморни терапевтични средства, например в комбинация с инхибитори на топоизомераза (напр. etoposide), митозни инхибитори (напр. винбластин), съединения, които взаимодействат с нуклеинови киселини (напр. цис-платин, циклофосфамид, адриамицин), антагонисти на хормони (напр. тамоксифен), инхибитори на метаболитни процеси (напр. 5-FU и т.н.), цитокини (напр. интерферони), антитела, и др. За лечение на заболявания на дихателните пътища, тези съединения могат да се използват самостоятелно или в комбинация с други терапевтични средства за дихателните пътища, като * вещества със секретолитична, бронхолитична и/или противовъзпалителна активност. За лечение на заболявания в областта на стомашно-чревния тракт, тези съединения могат да се прилагат също така самостоятелно или в комбинация с вещества, влияещи върху мотилитета или секрецията. Тези комбинации могат да се прилагат или едновременно или последователно.
Приложението на тези съединения, самостоятелно или в комбинация с други активни вещества, може да се осъществява интравенозно, субкутанно, интрамускулно, интраперитонеално, интраназално, инхалационно или трансдермално или орално, като за инхалация особено подходящи са аерозолните препарати.
При фармацевтичното приложение съединенията съгласно изобретението се използват обикновено при топлокръвните гръбначни животни, по-специално при човека, в дози от 0.01-100 mg/kg телесно тегло, предимно 0.1-15 mg/kg. За да се прилагат, те се преработват заедно с един или повече конвенционални инертни носители и/или разредители, напр. с царевично нишесте, лактоза, глюкоза, микрокристална целулоза, магнезиев стеарат, поливинилпиролидон, лимонена киселина, винена киселина, вода, вода/етанол, вода/глицерол, вода/сорбитол, вода/полиетиленгликол, пропиленгликол, стеарилов алкохол, карбоксиметилцелулоза или мастни вещества като например твърда мазнина или техни подходящи смеси в обичайни фармацевтични препарати като таблетки, дражета, капсули, прахове, суспензии, разтвори, спрейове или свещички.
Примери за изпълнение на изобретението
Следващите примери илюстрират настоящото изобретението без да го ограничават:
Пример I
6-амино-4-[(3-бромофенил)амино]-7-[3-(1 -метил-пиперидин-4-ил)пропилокси]хиназолин
1.00 g 4-[(3-бромофенил)амино]-7-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)пропилокси]-6-нитро-хиназолин се разтваря в 16 ml вода, 35 ml етанол ® и 1.3 ml ледена оцетна киселина и се загрява до кипене. След това при разбъркване се прибавят 540 mg железен прах. Реакционната смес се загрява още около 35 минути под обратен хладник. Охладената реакционна смес се разрежда с 15 ml етанол, с 15N натриева основа се прави основна, прибавят се 20 g Extrelut и се бърка около 20 минути. !! Получената утайка се филтрува под вакуум и се промива с 200 ml топъл j етанол. Филтратът се концентрира, прибавят се около 30 ml вода и се екстрахира 3 х с по 70 ml метиленхлорид/метанол (9:1). Обединените j екстракти се сушат над натриев сулфат и се концентрират, при което се получава бежово твърдо вещество.
_ Добив: 716 mg (76 % от теоретичната стойност) ф
··: Точка на топене: 191-198°С
Масспектър (ESI+): m/z = 470, 472 [М+Н]+
Аналогично на пример I се получават следните съединения:
(1) 6-амино-4-[{3-бромофенил)амино]-7-[2-(1-метил-пиперидин-4ил)етокси] -хиназолин ί
Точка на топене: 197°С
Масспектър (ESI+): m/z = 456, 458 [М+Н]+ (2) 6-амино-4-[(3-бромофенил)амино]-7-[(1 -метил-пиперидин-4ил)метокси] -хиназолин
Точка на топене: 207-208°С
Масспектьр (ESF): m/z = 442, 444 [М+Н]+ (3) 6-амино-4-[(3-бромофенил)амино]-7-[(1 -метил-пиперидин-4ил)окси] -хиназолин
Точка на топене: 170°С
Масспектьр (ESF^ m/z = 428, 430 [М+Н]+ (4) 6-амино-4-[(3-хлоро-4-флуорфенил)амино]-7-циклопропилметокси-хиназолин
Точка на топене: 209°С
Rf-стойност: 0.68 (силикагел, етилацетат) (5) 6-амино-4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-7-циклобутилоксихиназолин
RrCToftHOCT: 0.32 (силикагел, циклохексан/етилацетат = 3:4)
Масспектьр (ESI+): m/z = 359, 361 [М+Н]+ (6) 6-амино-4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-7-циклопентилоксихиназолин
Rf-стойност: 0.33 (силикагел, циклохексан/етилацетат = 1:1)
Масспектьр (ESF): m/z = 373, 375 [М+Н]+ (7) 6-aMHHO-4-[(R)-(l -фенилетил)амино]-7-циклобутилокси- хиназолин
Rf-стойност: 0.28 (силикагел, етилацетат)
Масспектьр (ESI+): m/z = 335 [М+Н]+ (8) 6-амино-4-[(К)-(1 -фенил етил)амино]-7-циклопропилметоксихиназолин
Rf-стойност: 0.54 (силикагел, етилацетат)
I Масспектьр (ES!*): m/z = 335 [М+Н]+ (9) 6-амино-4-[(Д)-(1-фенилетил)амино]-7-циклопентилокси- | хиназолин
1^)
Rf-стойност: 0.20 (силикагел, етилацетат) | Масспектьр (ESI+): m/z = 349 [М+Н]+ j (10) 6-амино-4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-7-[3-(1-метилI пиперидин-4-ил)пропилокси]-хиназолин
Rf-стойност: 0.12 (силикагел, метиленхлорид/метанОл/концентриран ,Ч | воден разтвор на амоняк = 90:10:0.1)
Масспектьр (ESI+): m/z =444, 446 [М+Н]+ (11) 6-амино-4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-7-[(тетрахидрофуран-2-ил)метокси] -хиназолин
Точка на топене: 162-164°С
Rf-стойност: 0.55 (силикагел, етилацетат/метанол=9:1)
I
Масспектьр (ESI'): m/z = 387, 389 [М-Н] j
(12) 6-амино-4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-7-[(8)-(тетрахидро] фуран-3-ил)-окси]-хиназолин
Rf-стойност: 0.27 (силикагел, етилацетат/метанол=9:1)
Масспектър (ESI‘): m/z = 373, 375 [М-Н]' (13) 6-амино-4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-7-[(тетра- хидропиран-4-ил)окси]-хиназолин
Rf-стойност: 0.41 (силикагел, етилацетат/метанол = 9:1)
Масспектър (ESI‘): m/z = 387, 389 [М-Н]‘ (14) 6-aMHHO-4-[(R)-(l -фенилетил)амино]-7-[2-(ацетидин-1 -ил)етокси] -хиназо лин
Rf-стойност: 0.37 (силикагел, метиленхлорид/метанол/ j концентриран воден разтвор на амоняк = 90:10:0.1) j Масспектър (ESI+): m/z = 364 [М+Н]+
I ! (15) 6-aMHH0-4-[(R)-(l -фенилетил)амино]-7-[2-(4-метил-перхидро-1,4I
I диазепин-1 -ил)-етокси]-хиназолин j Rf-стойност: 0.10 (силикагел, метиленхлорид/метанол/концентриран воден разтвор на амоняк= 90:10:1) i © ' | Масспектър (ESI+): m/z = 421 [М+Н]+ (16) 6-амино-4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-7-[3-(4-метил-
I перхидро-1,4-диазепин-1 -ил)-пропилокси] -хиназолин
Rf-стойност: 0.09 силикагел, метиленхлорид/метанол/концентриран I воден разтвор на амоняк = 90:10:0.1)
Масспектър (ESI+): m/z = 459, 461 [М+Н]+ (17) 6-амино-4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-7-[3-(ацетидин-1ил)-пропилокси]-хиназолин
Rr-стойност: 0.11 силикагел, метил енхлорид/метанол/концентриран воден разтвор на амоняк = 90:10:0.1)
Масспектьр (ESI+): m/z = 402, 404 [М+Н]+
Пример II
4-[(3-бромофенил)амино]-7-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)пропил-окси-
6-нитро-хиназолин
Към разтвор от 1.45 g 3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропан-1-ол в 40 ml тетрахидрофуран се добавят 360 mg натриев хидрид. Получената бяла суспензия се бърка 15 минути при 65°С, охлажда се и се смесва с 1.45 g
4-[(3-бромофенил)амино]-7-флуоро-6-нитро-хиназолин, при което сместа се оцветява изведнъж в тъмночервено. Реакционната смес се бърка най-напред още 10 минути при стайна температура, след това се бърка 45 минути при 65°С. Тъй като реакцията не е завършила се добавят още 150 mg натриев хидрид и се бърка още 45 минути при 65°С. Разтворителят се дестилира на ротационен изпарител и кафявият остатък се разбърква с 50 ml ледена вода. Водната фаза се екстрахира с метиленхлорид. Обединените екстракти се измиват с вода, сушат се над натриев сулфат и се концентрират. Суровото вещество се пречиства хроматографски върху колона със силикагел с елуент метиленхлорид/метанол/концентриран амонячен разтвор (90:10:0.05). Добив: 1.30 g (65 % от теоретичната стойност).
Rf-стойност: 0.28 (силикагел, метиленхлорид/метанол/концентриран воден разтвор на амоняк =90:10:0.1)
Масспектьр (ESI+): m/z = 500, 502 [М+Н]+
Аналогично на пример II се получават следните съединения:
Точка на топене: 152°С (1) 4-[(3-бромофенил)амино]-7-[2-(1-метил-пиперидин-4-ил)-етокси]6-нитро-хиназолин (2) 4-[(3-бромофенил)амино]-7-[(1-метил-пиперидин-4-ил)-метокси]6-нитро-хиназолин
Масспектър (ESI+): m/z = 486, 488 [М+Н]+
Точка на топене: 205-207°С
Масспектър (ESI+): m/z = 472, 474 [М+Н]+ (3) 4-[(3-бромофенил)амино]-7-[( 1 -метил-пиперидин-4-ил)окси]-6нитро-хиназолин
Точка на топене: 219°С
Масспектър (ESI+): m/z = 458, 460 [М+Н]+ (4) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-7-циклопропилметокси-6нитро-хиназолин (провежда се в диметилформамид с калиев-третбутилат като база)
Точка на топене: 211-213°С
Масспектър (ESI+): m/z = 389, 391 [М+Н]+ (5) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-7-циклобутилокси-6-нитрохиназолин (провежда се в диметилформамид с калиев трет-бутилат като база)
Точка на топене: 235°С
Ri-стойност: 0.65 (силикагел, циклохексан/етилацетат = 3:4) (6) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-7-циклопентилокси-6-нитрохиназолин (провежда се в диметилформамид с калиев трет-бутилат като база)
Точка на топене: 230°С
Масспектър (ESI+): m/z - 403, 405 [M+H]+ (7) 4-[(R)-( 1 -фенилетил)амино] -Ί-циклобутилокси-6-нитрохиназолин (провежда се в диметилформамид с калиев трет-бутилат като база)
Точка на топене: 108-110°С
Rf-стойност: 0.54 (силикагел, етилацетат) (8) 4-[(R)-(l -фенилетил)амино]-7-циклопропилметокси-6-нитрохиназолин (провежда се в диметилформамид с калиев трет-бутилат като база) ® Точка на топене: 155°С
Rf-стойност: 0.24 (силикагел, циклохексан/етилацетат =1:1) (9) 4-[(R)-(l -фенилетил)амино]-7-циклопентилокси-6-нитрохиназолин (провежда се в диметилформамид с калиев трет-бутилат като база)
Rf-стойност: 0.24 (силикагел, петролев етер/етилацетат =1:1)
Масспектър ((ESI+): m/z = 379 [М+Н]+ ф
(10) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-нитро-7-[3-(1-метилпиперидин-4 -ил)пропилокси]-хиназолин
Rf-стойност: 0.30 (силикагел, метиленхлорид/метанол/концентриран воден разтвор на амоняк =90:10:0.1)
Масспектър (ESI+): m/z = 474,476 [М+Н]+ (11) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-7-[(тетрахидрофуран-2ил)метокси]-6-нитро-хиназолин (провежда се в диметилформамид с калиев трет-бутилат като база)
Rf-стойност: 0.47 (силикагел, етилацетат)
Масспектър (ESF): m/z = 417, 419 [М-Н]’ (12) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-7-[(8)-(тетрахидрофуран-3ил)окси]-6-нитро-хиназолин (провежда се в диметилформамид с калиев трет-бутилат като база)
Rf-стойност: 0.45 (силикагел, етилацетат)
Масспектър (ESI‘): m/z = 403, 405 [М-Н]’ (13) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-7-[(тетрахидропиран-4ил)окси]-6-нитро-хиназолин (провежда се в диметилформамид с калиев трет-бутилат като база)
Rf-стойност: 0.41 (силикагел, етилацетат)
Масспектър (ESF): m/z = 417, 419 [М-Н]’ (14) 4-[^)-(1-фенилетил)амино]-7-[2-(тетрахидропиран-2-илокси)етокси] -6-нитро-хиназолин
Rf-стойност: 0.12 (силикагел, циклохексан/етилацетат=1:1)
Масспектър (ESI+): m/z = 439 [М+Н]+ (15) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-7-{3-[(трет-бутил-диметил- силил)окси]-пропилокси}-6-нитро-хиназолин (провежда се в диметилформамид с калиев трет-бутилат като база)
Rf-стойност: 0.87 силикагел, метиленхлорид/метанол/концентриран воден разтвор на амоняк = 90:10:0.1)
Масспектър (ESI+): m/z = 507, 509 [М+Н]+
Пример III ; 4- Г(Ю-( 1 -фенилетил) амино] -6-нитр о-7 -флуорохиназолин
Към 108.8 g 4-хлоро-6-нитро-7-флуоро-хиназолин в 800 ml метиленхлорид се изкапва разтвор от 74 ml (R)-l-фенилетиламин в 100 ml диоксан при охлаждане. След бъркане една нощ при стайна температура се екстрахира с вода, органичната фаза се суши и се концентрира. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху колона със силикагел (петролев етер/етилацетат =1:1).
Ί j Добив: 52.9 g (35% от теоретичната стойност), | ® Точка на топене: 203°С й
Масспектър (ESI+): m/z =313 [М+Н]+ •I
Пример IV
4-[(R)-( 1 -фенилетил)амино] -7 - [2-(ацетидин-1 -ил)-етокси] -6-нитрохиназолин | Към 600 mg 4-[(К)-(1-фенилетил)амино]-7-[2-метансулфонилоксиетокси]-6-нитро-хиназолин и 0.34 ml ацетидин в 5.0 ml ацетонитрил се ф добавят 221 mg изсушен калиев карбонат и 50 mg натриев йодид.
Реакционната смес се загрява до 70°С при разбъркване. След един час се добавят още 3 ml ацетонитрил и сместа се бърка още 40 часа при 70°С. Накрая разтворителят се дестилира под вакуум, остатъкът се смесва с ледена вода и получената утайка се филтрува с вакуум и се суши. Водната фаза се екстрахира с метиленхлорид и екстрактът се концентрира. Обединените сурови вещества се разтварят в етилацетат : за да се пречистят и се разбъркват с малко силикагел и 120 mg активен • въглен. Суспензията се филтрува и филтратът се концентрира, при което коато остава желаният продукт като жълта смола.
Добив: 518 mg (95 % от теоретичната стойност),
Rf-стойност: 0.40 (силикагел, метиленхлорид/метанол/концентриран воден разтвор на амоняк= 90:10:0.1)
Масспектьр (ESI+): m/z = 394 [М+Н]+
Аналогично на пример IV се получават следните съединения:
(1) 4-[(R)-( 1 -фенил етил)амино] -7 - [2-(4-метил-перхидро-1,4- диазепин-1 -ил)-етокси]-6-нитро-хиназолин
Rf-стойност: 0.30 (силикагел, метиленхлорид/метанол/концентриран воден разтвор на амоняк= 90:10:0.1) © Масспектьр (ESI+): m/z = 451 [М+Н]+
(2) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-7-[3-(4-метил-перхидро-1,4диазепин-1 -ил)-пропилокси]-6-нитро-хиназолин
Rf-стойност: 0.34 (силикагел, метиленхлорид/метанол/концентриран воден разтвор на амоняк= 80:20:0.1)
Масспектьр (ESI+): m/z - 489,491 [М+Н]+ (3) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-7-[3-(ацетидин-1 -ил)пропилокси]-6-нитро-хиназолин
Rf-стойност: 0.23 силикагел, метиленхлорид/метанол/концентриран воден разтвор на амоняк = 90:10:0.1)
Масспектьр (ESI+): m/z = 432, 434 [М+Н]+
Пример V
4-[(R)-(l -фенилетил)амино]-7-[2- {метансулфонилокси)-етокси6-нитро-хиназолин
Към 8.08 g 4-[(К)-(1-фенилетил)амино]-7-(2-хидроксиетокси)-6-нитро47 хиназолин и 4.53 ml етилдиизопропиламин в 90 ml метиленхлорид при охлаждане с ледена баня се добавя на капки разтвор от 1.79 ml метансулфонилхлорид в 10 ml метиленхлорид. Реакционната смес се бърка около един час при стайна температура, при което се добавят допълнително общо 0.4 ml метансулфонилхлорид и 0.5 ml етилдиизопропиламин, докато реакцията приключи. Реакционният разтвор се разбърква с ледена вода и наситен воден разтвор на натриев карбонат, органичната фаза се отделя, измива се с вода, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира. Тъмният, съдържащ смола остатък се кристализира като се разбърка с малко трет-бутилметилетер, филтрува се с вакуум и се суши в ексикатор.
Добив: 9,72 g (99 % от теоретичната стойност),
Точка на топене: 128-134°С
Масспектър (EST): m/z =431 [М-РГ
Аналогично на пример V се получава следното съединение:
(1) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-7-[3-(метансулфонилокси)пропилокси]-6-нитро-хиназолин
Rf-стойност: 0.75 (силикагел, метиленхлорид/метанол/ концентриран воден разтвор на амоняк = 90:10:0.1)
Масспектър (ESI+): m/z =471, 473 [М+Н]+
Пример VI
4- I(R)-( 1 -фенилетил)амино1 -7-(2-хидроксиетокси)-6-нитро-хиназолин
Към 8.05 g 4-[(К)-(1-фенилетил)амино]-7-[2-(тетрахидропиран-2илокси)-етокси]-6-нитро-хиназолин в 120 ml метанол се добавят 2 ml концентриран солна киселина. Реакционната смес се бърка 1.5 часа при
50°С. Реакционният разтвор се неутрализира с наситен разтвор на натриев карбонат и се концентрира. Твърдият остатък след изпаряване се смесва с етилацетат. Разтворът се измива с вода и наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира. Жълтеникавият остатък се разбърква с 20 ml трет-бутилметилетер, филтрува се с вакуум и се суши в ексикатор.
Добив: 4.53 g (91 % от теоретичната стойност),
Точка на топене: 192-194°С
Масспектър (EST): m/z = 353 [М-Н]'
Пример VII ® 4-((3-хлоро-4-флуорофенил)амино1-7-(3-хидрокси-пропилокси)-6нитрохиназолин i
Λ
Получава се от 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-7-{3-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-пропилокси}-6-нитро-хиназолин чрез отцепване на силилзащитната група с тетрабутиламониев флуорид в тетрахидрофуран.
$
Добив: 94 % от теоретичната стойност,
Rf-стойност: 0.61 (силикагел, метиленхлорид/метанол/ ф концентриран воден разтвор на амоняк = 90:10:0.1)
Масспектър (EST): m/z = 391, 393 [М-Н]’
Получаване на крайните продукти
Пример 1
4- [(З-Бромофенил)амино]-7-(3-( 1 -метил-пиперидин-4-ил)пропил-окси6-[(винилкарбонил)амино]хиназолин
Към разтвор от 300 mg 6-амино-4-[(3-бромофенил)амино]-7-[3-(1метил-пиперидин-4-ил)пропилокси]-хиназолин в 7 ml дихлорометан се добавят 0.28 ml триетиламин. Реакционната смес се охлажда в баня от лед/натриев хлорид до около -10°С. След това в продължение на 10 минути се изкапва разтвор от 59 μΐ хлорид на акриловата киселина в 1 ml тетрахидрофуран. Охлаждащата баня се отстранява и сместа се бърка още 15 минути при стайна температура. Реакционната смес се изсипва върху 20 ml ледена вода и се смесва с 2-3 ml 2N натриева основа, при което пада светла утайка. Утайката се филтрува с вакуум, измива се със студена вода и се разтваря в дихлорометан. Разтворът се суши над натриев сулфат и се концентрира. Съдържащото смола сурово вещество се пречиства хроматографски върху колона със силикагел метиленхлорид/метанол/концентриран разтвор на амоняк (90:10:0.5). Добив: 118 mg (35 % от теоретичната стойност)
Rf-стойност: 0.35 (силикагел, метиленхлорид/метанол/концентриран воден разтвор на амоняк = 90:10:0.1)
Масспектър (ESI+): m/z = 524, 526 [М+Н]+
Аналогично на пример 1 се получават следните съединения:
(1) 4-[(3-бромофенил)амино]-7-[2-(1 -метил-пиперидин-4-ил)-етокси]-
6-((винилкарбонил)амино]-хиназолин
Точка на топене: 129°С
Масспектър (ESI+): m/z = 510, 512 [М+Н]+ (2) 4-[(3-Бромофенил)амино]-7-[(1 -метил-пиперидин-4-ил)метокси] -6- [(винилкарбонил)амино] -хиназолин
Точка на топене: 174°С
Масспектър (ESI+): m/z = 496, 498 [М+Н]+
3) 4-[(3-бромофенил)амино]-7-[(1-метил-пиперидин-4-ил)-окси]-6[(винилкарбонил)амино] -хиназолин
Масспектьр (ESI+): m/z = 482, 484 [М+Н]+
Точка на топене: 166°С
4) 4-[(3-бромофенил)амино]-7-[(1 -метил-пиперидин-4-ил)-окси]-6[(1 -оксо-2-бутен-1 -ил)амино]-хиназолин
Ягстойност: 0.67 (силикагел, метиленхлорид/метанол/ концентриран воден разтвор на амоняк = 40:10:0.5)
Масспектьр (ESI+): m/z = 496,498 [М+Н]+
5) 4-[(3-бромофенил)амино]-7-[(1-метил-пиперидин-4-ил)-метокси]-
6-[(1 -оксо-2-бутен-1 -ил)амино]-хиназолин
Rf-стойност: 0.45 (алуминиев оксид, активност III;
етилацетат/метанол/ = 4:1) j Масспектьр (EI): m/z = 509, 511 [М]+
6) 4-[(3-бромофенил)амино]-7-[3-(1 -метил-пиперидин-4-ил)пропилокси]-6-[(3-етоксикарбонил-1 -оксо-2-пропен-1 -ил)амино]хиназолин ф Rf-стойност: 0.28 (силикагел, метиленхлорид/метанол/ концентриран воден разтвор на амоняк = 90:10:0.1)
Масспектьр (ESI+): m/z = 596, 598 [М+Н]+ j
I Ό 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-7-[3-(1-метил-пйперидин-4j ил)-пропилокси] -6- [(винилкарбонил)амино] -хиназолин
Rf-стойност: 0.33 (силикагел, метиленхлорид/метанол/ концентриран воден разтвор на амоняк = 90:10:0.1)
Масспектьр (ESI+): m/z = 498, 500 [М+Н]+
8) 4-[(R)-(l -фенилетил)амино] -7 - [2-(ацетидин-1 -ил)-етокси] -6[(винилкарбонил)амино]-хиназолин
Ярстойност: 0.60 (силикагел, метиленхлорид/метанол/ концентриран воден разтвор на амоняк = 90:10:0.1)
Масспектър (ESI‘): m/z = 416 [M-H]
9) 4-[(К)-(1-фенилетил)амино]-7-[2-(4-метил-перхидро-1,4диазепин-1-ил)-етокси]-6-[(винилкарбонил)амино]-хиназолин
Rf-стойност: 0.37 (силикагел, метиленхлорид/метанол/ концентриран воден разтвор на амоняк = 90:10:0.1)
Масспектър (ESI’): m/z = 473 [M-H]'
10) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-7-[3-(4-метил-перхидро-1,4диазепин-1-ил)-пропилокси]-6-[(винилкарбонил)амино]-хиназолин
Rf-стойност: 0.29 (силикагел, метиленхлорид/метанол/ концентриран воден разтвор на амоняк = 90:10:0.1)
Масспектър (ESI+): m/z = 513, 515 [М+Н]+
11) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-7-[3-(ацетидин-1-ил)пропилокси] -6- [(винилкарбонил)амино] -хиназолин
Егстойност: 0.39 (силикагел, метиленхлорид/метанол/ концентриран воден разтвор на амоняк = 90:10:0.1)
Масспектър (ESI'): m/z = 454,456 [М-Н]’
Пример 2
4-[(3-бромофенил)амино] -7 - [3 -(1 -метил-пиперидин-4-ил)-пропилокси] 6-[( 1 -оксо-2,4-хексадиен-1 -ил)амино]-хиназолин
Към 31 mg сорбинова киселина в 1 ml се добавят при охлаждане с ледена баня 40 μΐ изобутилхлороформат, последван от 45 μΐ Νметилморфолин. Бялата суспензия се бърка 1 минута, след което се добавя разтвор от 6-амино-4-[(3-бромофенил)амино]-7-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропилокси]-хиназолин в 1.5 ml пиридин. Ледената баня се отстранява реакционната смес се бърка една нощ. За преработка се изсипва върху 20 ml ледена вода, бърка се 30 минути и с няколко капки 2N натриева основа pH се регулира на 9-10. Водната фаза се екстрахира с метиленхлорид, обединените органични фази се сушат над натриев сулфат и след това се концентрират. Подобният на смола суров продукт се пречиства хроматографски върху колона с алуминиев оксид (активност III) с елуент метиленхлорид/метанол (99.5:0.5).
Добив: 62 mg (52% от теоретичната стойност)
Rf-стойност: 0.29 (алуминиев оксид, активност III;
метиленхлорид/метанол = 98:2)
Масспектьр (EI+): m/z = 563, 565 [М]+
Аналогично на пример 2 се получават следните съединения:
(1) 4-[(3-Бромофенил)амино]-7-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)пропилокси]-6-[(1-оксо-2-бутен-1-ил)амино]-хиназолин
Rf-стойност: 0.26 (Алуминиев оксид, активност III; метиленхлорид/метанол = 98:2)
Масспектьр (ESI+): m/z = 538, 540 [М+Н] + (2) 4-[(3-бромофенил)амино]-7-[3-(1 -метил-пиперидин-4-ил)пропилокси]-6-[(3-фенил-1-оксо-2-пропен-1-ил)амино]-хиназолин
Rf-стойност: 0.26 (Алуминиев оксид, активност III; метиленхлорид/метанол = 98:2) J‘u Ж iTfab.Kg Ua^te
Масспектьр (El): m/z = 599, 601 [M]+ (3) 4-[(3-бромофенил)амино]-7-[3-(1 -метил-пиперидин-4-ил)гтропил- окси]-6-[( 1 -оксо-2-бутин-1 -ил)амино] -хиназолин
Rf-стойност: 0.40 (Алуминиев оксид, активност III; метиленхлорид/метанол = 98:2)
Масспектьр (ESI+): m/z = 536, 538 [М+Н]+
Пример 3
4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино1-6-1 Ц-ГЪШ-диетиламино)-1 -оксо-2бутен-1 -ил1амино} -7 -циклопропилметокси-хиназолин
Към разтвор от 640 mg 4-бромо-2-бутенова киселина в 10 ml метиленхлорид при стайна температура се добавят 0.67 ml оксалилхлорид и една капка диметилформамид. Реакционната смес се бърка още половин час при стайна температура, до приключване на газоотделянето. Полученият киселинен хлорид се освобождава почти напълно от разтворителя на ротационен изпарител под вакуум. След това суровият продукт се разтваря в 10 ml метиленхлорид и се изкапва при охлаждане с ледена баня към смес от 1.00 g 6-амино-4-[(3-хлоро-4флуорофенил)амино]-7-циклопропилметокси-хиназолин и 1.60 ml база на Hunig в 50 ml тетрахидрофуранЯ. Реакционната смес се бърка 1.5 часа в ледена баня и още 2 часа при стайна температура. След това се добавят 2.90 ml диетиламин и сместа се бърка 2.5 дни при стайна температура. За преработка реакционната смес се филтрува и филтратът се концентрира. Остатъкът в колбата се пречиства хроматографски върху колона със силикагел с етилацетат/метанол (19:1).
Добив: 550 mg (40 % от теоретичната стойност)
Точка на топене: 114°С
Масспектьр (ESI+): m/z = 498, 500 [М+Н]+
Аналогично на пример 3 се получават следните съединения:
(1) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1оксо-2-бутен-1 -ил]амино} -7-циклопропилметокси-хиназолин
Rf-стойност: 0.53 (силикагел, етилацетат/метанол = 9:1)
Масспектър (ESI‘): m/z = 510, 512 [М-Н]‘ (2) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-{[4-(4-етилпиперазин-1-ил)-
-оксо-2-бутен-1 -ил] амино} -7 -циклопропилметокси-хиназолин
Rf-стойност: 0.44 (силикагел, етилацетат/метанол/концентриран/воден разтвор на амоняк = 9:1:0.1)
Масспектър (El): m/z = 538, 540 [М]+ (3) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6- {[4-(2,6-диметилморфолин-
4-ил)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил] амино} -7-циклопропилметокси-хиназолин
Точка на топене: 160°С
Масспектър (ESI+): m/z = 540, 542 [М+Н]+
(4) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-{[4-(диметиламино)-1оксо-2-бутен-1 -ил]амино} -7-циклопропилметокси-хиназолин
Точка на топене: 137°С
Масспектър (ESI+): m/z = 470, 472 [М+Н]+ (5) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-{[4-(1 -оксидо-тиоморфолин-4-ил)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил] амино} -7-циклопропилметоксихиназолин
Точка на топене: 239°С
Масспектър (ESI+): m/z = 544, 546 [М+Н]+ (6) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1оксо-2-бутен-1 -ил]амино} -7-циклобутилокси-хиназолин
Rf-стойност: 0.45 (силикагел, етилацетат/метанол = 9:1)
Масспектьр (ESI+): m/z = 512, 514 [М+Н]+
(7) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1оксо-2-бутен-1 -ил]амино} -7-циклопентилокси-хиназолин
Точка на топене: 143°С
Rf-стойност: 0.45 (силикагел, етилацетат/метанол = 9:1) (8) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-{[4-(диетиламино)-1-оксо-
2-бутен-1 -ил]амино} -7-циклобутилокси-хиназолин
Точка на топене: 111°С
Rf-стойност: 0.21 (силикагел, етилацетат/метанол = 9:1) (9) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6- {[4-(диетиламино)-1 -оксо-
2-бутен-1-ил] амино} -7-циклопентилокси-хиназолин
Точка на топене: 105°С
Rf-стойност: 0.23 (силикагел, етилацетат/метанол = 9:1) (10) 4-[(R)-(l -фенилетил)амино]-6-{ [4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2бутен-1 -ил] амино} -7-циклобутилокси-хиназолин
Rf-стойност: 0.33 (силикагел, етилацетат/метанол = 9:1)
Масспектьр (ESI+): m/z = 488 [М+Н]+ (11) 4-[^)-(1-фенилетил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2бутен-1-ил ] амино}-7- циклопропилметокси-хиназолин
Rf-стойност: 0.37 (силикагел, етилацетат/метанол = 9:1)
Масспектър (ESI+): m/z = 488 [М+Н]+ (12) 4-[(R)-( 1 -фенилетил)амино] -6- {[4-(морфолин-4-ил)-1 -оксо-2бутен-1 -ил] амино} -7 -циклопентилокси-хиназолин
Rf-стойност: 0.35 (силикагел, етилацетат/метанол = 9:1)
Масспектър (ESI+): m/z = 502 [М+Н]+ (13) 4-[(R)-( 1 -фенилетил)амино] -6- {[4-(диетиламино)-1 -оксо-2-бутен-
-ил ] амино} -7-циклобутилокси-хиназолин
Rf-стойност: 0.26 (силикагел, етилацетат/метанол = 4:1)
Масспектър (ESI+): m/z = 474 [М+Н]+ (14) 4-[(R)-( 1 -фенилетил)амино] -6- {[4-(диетиламино)-1 -оксо-2-бутен-
-ил] амино} -7-циклопентилокси-хиназолин
Rf-стойност: 0.31 (силикагел, етилацетат/метанол =4:1)
Масспектър (ESI+): m/z = 488 [М+Н]+ (15) 4- [(R)-( 1 -фенилетил)амино] -6- {[4-(диетиламино)-1 -оксо-2-бутен-
-ил] амино} -7-циклопропилметокси-хиназолин
Rf-стойност: 0.15 (силикагел, етилацетат/метанол = 9:1)
Масспектър (ESI+): m/z = 474 [М+Н]+ (16) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-({4-[Ь1-метил-14-(1-метилпиперидин-4-ил)-амино]-1 -оксо-2-бутец-1 -ил} амино)-7-циклопропилметокси-хиназолин
Rf-стойност: 0.28 {силикагел, етилацетат/метанол/конц. воден разтвор на амоняк = 80:20:2)
Масспектьр (ESI+): m/z = 553, 555 [М+Н]+ (17) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-({4-[(Я)-2-метокси-метилпиролидин-1 -ил]-1 -оксо-2-бутен-1 -ил} амино)-7-циклопропилметоксихиназолин
Rf-стойност: 0.33 (силикагел, етилацетат/метанол = 9:1)
Масспектьр (ESI+): m/z = 540, 542 [М+Н]+ (18) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-({4-[(8)-2-метоксиметил-
Ф пиролидин-1-ил]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин ί Точка на топене: 120°С j Масспектьр (ESI+): m/z = 540, 542 [М+Н]+
Ϊ j (19) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-({4-[бис-(2-метоксиетил)амино]-1 -оксо-2-бутен-1 -ил} амино)-7-циклопропилметокси-хиназолин
Rf-стойност: 0.51 (силикагел, етилацетат/метанол = 9:1) | ® Масспектьр (ESI+): m/z = 558, 560 [М+Н]+ j
(20) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-({4-|Ъ1-етил-К[-(2метоксиетил)-амино] -1 -оксо-2-бутен-1 -ил } амино)-7-циклопропил-метокси-хиназолин
I
I Rf-стойност: 0.33 (силикагел, етилацетат/метанол = 9:1) i Масспектьр (ESI+): m/z = 528, 530 [М+Н]+ (21) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6- {[4-(пиперидин-1 -ил)-1 - j оксо-2-бутен-1 -ил] амино} -7-циклопропилметокси-хиназолин
Rf-стойност: 0.22 (силикагел, етилацетат/метанол = 9:1)
Масспектър (ESI+): m/z = 510, 512 [М+Н]+ (22) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6- {[4-(2-метил-пиперидин-1 - ил)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино} -7-циклопропилметокси-хиназолин
Rj-стойност: 0.21 (силикагел, етилацетат/метанол = 9:1)
Масспектър (ESI+): m/z = 524, 526 [М+Н]+ (23) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-{[4-(пиролидин-1 -ил)-1 оксо-2-бутен-1 -ил]амино} -7-циклопропилметокси-хиназолин ф
Rf-стойност: 0.10 (силикагел, етилацетат/метанол =9:1) j
j Масспектър (ESI+): m/z = 496, 498 [М+Н]+ !
(24) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-([4-(4-циклопропилметилпиперазин-1 -ил)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил] амино} -7-циклопропил-метоксихиназолин
Точка на топене: 117°С
Масспектър (ESI+): m/z = 565,567 [М+Н]+ (25) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-{[4-(2-метил-пиролидин-1- ί ил)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил] амино} -7-циклопропилметокси-хиназолин
Точка на топене: 108-110°С j Rf-стойност: 0.27 (силикагел, етилацетат/метанол = 9:1) (26) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-({4-[Л-метил-Т<-(тетра- хидропиран-4-ил)-амино]-1 -оксо-2-бутер-1 -ил} амино)-? циклопропилметокси-хиназолин
Rf-стойност: 0.29 (силикагел, етилацетат/метанол = 9:1)
Масспектър (ESF): m/z = 538, 540 [М-Н]' (27) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-{[4-(цис-2,6-диметилпиперидин-1 -ил)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил] амино} -7-циклопропил-метоксихиназолин
Rf-стойност: 0.27 (силикагел, етилацетат/метанол = 9:1)
Масспектър (ESI'): m/z = 536, 538 [М-Н]' (28) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-{[4-(2,5-диметилпиролидин-1 -ил)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил] амино} -7-циклопропилметокси-хиназолин
Rf-стойност: 0.36 (силикагел, етилацетат/метанол = 9:1)
Масспектър (ESF): m/z = 522, 524 [М-Н]' (29) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-{[4-(диетиламино)-1 -оксо
2-бутен-1 -ил]амино} -7-[(тетрахидрофуран-2-ил)метокси]-хиназолин
Rf-стойност: 0.35 (силикагел, етилацетат/метанол/конц. воден разтвор
на амоняк = 9:1:0.1)
Масспектър (ESF): m/z = 526, 528 [М-Н]/ (30) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-{[4-(диетиламино)-1-оксо2-бутен-1 -ил] амино} -7-[(8)-(тетрахидрофуран-3-ил)окси]-хиназолин
Точка на топене: 119°С
Масспектър (ESF): m/z =512, 514 [М-Н]' (31) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-{[4-(4-диетиламино-метилпиперидин-1 -ил)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил] амино} -7-цикло-пропилметокси- хиназолин
Rf-стойност: 0.20 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1)
Масспектър (EST): m/z = 593, 595 [М-Н]‘ (32) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-{[4-(К-метил-Х-циклопрОпилметил-амино)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил] амино} -7 -циклопропилметокси-хиназолин
Rf-стойност: 0.73 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1)
Масспектър (ESI+): m/z = 510, 512 [М+Н]+ (33) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-({4-[Х-метил-Х-(2-метоксипропил)-амино]-1 -оксо-2-бутен-1 -ил} амино)-7-циклопропил-метоксихиназолин (Вложеният Х-метил-Х-(2-метоксипропил)-амин се получава чрез взаимодействие на 2-метокси-пропионилхлорид с метиламин и следваща редукция с литиевоалуминиев хидрид)
Точка на топене: 123-125°С
Rf-стойност: 0.66 (силикагел, метиленхлорид/метанол =9:1) (34) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-({4-[Т1-метил-М-(3метокси-пропил)-амино]-1 -оксо-2-бутен-1 -ил} амино)-7-циклопропилметокси-хиназолин
Rf-стойност: 0.66 (силикагел, метиленхлорид/метанол =9:1)
Масспектър (ESI+): m/z = 528, 530 [М+Н]+ (35) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-{[4-(4-метоксипиперидин-1 -ил)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино} -7 -циклопропилметокси- хиназолин
Точка на топене: 129-130°С
Ярстойност: 0.20 (силикагел, етилацетат/метанол = 9:1)
Масспектър (EST): m/z =538, 540 [М-Н]‘ (36) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6- {[4-(4-хидроксипиперидин-1 -ил)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил] амино} -7-циклопропилметокси-хиназолин
R.-стойност: 0.30 {силикагел, метиленхлорид/метанол/конц. воден разтвор на амоняк = 9:1:0.1)
Масспектър (EST): m/z = 524, 526 [М-Н]' (37) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-{[4-(диетиламино)-1 -оксо2-бутен-1 -ил]амино} -7-[(тетрахидропиран-4-ил)окси]-хиназолин ^-стойност: 0.47 (силикагел, метиленхлорид/метанол =9:1)
Масспектър (EST): m/z = 528, 530 [М-Н]‘ (38) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-({4-[М-метил-Ь1-(тетрахидрофуран-2-ил-метил)-амино]-1 -оксо-2-бутен-1 -ил} амино)-7 -циклопропилметокси- хиназолин
Точка на топене: над 145°С (разл.)
Rf-стойност: 0.23 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 15:1)
Масспектър (ESI+): m/z = 540, 542 [М+Н]+ (39) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-({4-[К-метил-М-(тетрахидрофуран-3-ил)-амино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметокси-хиназолин (вложеният №метил-Ь1-(3-тетрахидрофуранил)-амин се получава чрез взаимодействие на тетрахидрофуран-3-карбоксилна киселина с фосфорна киселина-дифенилестер-азид в бензилалкохол и последваща
редукция на получения 3-(бензилоксикарбониламино)-тетрахидрофуран с литиевоалуминиев хидрид)
Точка на топене: .157-159°С
Ягстойност: 0.23 (силикагел, метиленхлорид/метанол =15:1)
Масспектър (ESI+): m/z = 526, 528 [М+Н]+ (40) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-({4-[М-метил-М-(1метокси-2-пропил)-амино] -1 -оксо-2-бутен-1 -ил} амино)-7-циклопропилметокси-хиназолин (Вложеният М-метил-М-(1-метокси-2-пропил)-амин се получава чрез редуктивно аминиране на метоксиацетрн с метиламин-хидрохлорид и натриев триацетоксиборхидрид в присъствието на натриев ацетат. Реакцията се провежда в тетрахидрофуран.)
Rf-стойност: 0.38 (силикагел, етилацетат/метанол =9:1)
Масспектър (ESI+}: m/z = 528, 530 [М+Н]+
Аналогично на предходните примери и други известни от литературата методи се получават следните съединения:
(1) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-{[4-(Т4,Н-диметил-амино)-1оксо-2-бутен-1 -ил]амино} -7-циклопропилметокси-хиназолин (2) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6- {[4-(Л,1Ч-дибутиламино)-1 оксо-2-бутен-1 -ил] амино} -7-циклопропилметокси-хиназолин (3) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6- {[4-(пиперидин-1 -ил)-1 оксо-2-бутен-1 -ил]амино} -7-циклопропилметокси-хиназолин (4) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6- {[4-(2,6-диметилморфолин-4ил)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил] амино}-7-циклопропилметокси-хиназолин (5) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-{[4-(4-метил-пиперазин-1ил)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил] амино} -7-циклопропилметокси-хиназолин (6) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6- {[4-(4-циклопропилметилпиперазин-1 -ил)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил ] амино } -7-циклопропилметоксихиназолин (7) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6- {[4-(4-циклопропилпиперазин-1 -ил)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил] амино } -7-циклопропилметоксихиназолин
(8) 4- [ {3 -хлоро -4-флуорофенил )амино] -6- {[4-(4-метилсулфонилпиперазин-1 -ил)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил] амино} -7 -циклопропилметоксихиназолин (9) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6- {[4-(4-ацетилпиперазин-1 ил)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил] амино} -7-циклопропилметокси-хиназолин (10) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[(4-{4-[(Ь1,1Ч-диметиламино)-карбонил]-пиперазин-1 -ил} -1 -оксо-2-бутен-1 -ил)амино]-7-циклопропилметокси-хиназолин (11) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-{[4-(пиролидин-1-ил)-1оксо-2-бутен-1 -ил] амино } -7-циклопропилметокси-хиназолин (12) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-{[4-(N-циклопропил-Nметиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил] амино} -7 -циклопропилметоксихиназолин (13) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-{[4-(К-циклопропил-метилN-метиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил] амино} -7-цикл опропил-метоксихиназолин (14) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-{[4-(1Ч,Т4-диметиламино)-
-оксо-2-бутин-1 -ил]амино}-7-циклопропилметокси-хиназолин (15) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-{[4-(ЬГ,N-диетиламино)-!- оксо-2-бутин-1 -ил]амино} -7-циклопропилметокси-хиназолин (16) 4- [(3-хлоро-4-флуорофенил)амино] -6- {[4-(пиперидин-1 -ил)-1 оксо-2-бутин-1 -ил] амино} -7-циклопропилметокси-хиназолин (17) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6- {[4-(морфолин-4-ил)-1 оксо-2-бутин-1-ил] амино}-7-циклопропилметокси-хиназолин (18) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-{[4-(4-метил-пиперазин-1 -ил)-1-оксо-2-бутин-1-ил]амино}-7-циклопропилметокси- хиназолин (19) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-{[4-(4-метилсулфонилпиперазин-1 -ил)-1 -оксо-2-бутин-1 -ил] амино} -7-циклопропилметоксихиназолин (20) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6- {[4-(морфолин-4-ил)-1,4диоксо-2-бутен-1 -ил] амино}-7-циклопропилметокси-хиназолин (21) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-({4-[(3-НХ-диметиламино-пропан-1-ил)амино]-1,4-диоксо-2-бутен-1-ил}амино]-7-циклопропилметокси-хиназолин (22) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-({2-[(1Ч,К-диетиламино)метил] -1 -оксо-2-пропен-1 -ил } амино] -7-циклопропилметоксихиназолин (23) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-{[4-(2-метоксиметилпиролидин-1 -ил)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил] амино} -7циклопропилметокси-хиназолин (24) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-({4-[Ь[,Ь1-бис(2-метоксиетил)амино]-1 -оксо-2-бутен-1 -ил} амино)-7 -циклопропилметоксихиназолин (25) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-({4-[1\1-(2-метоксиетил)-Ь4-метил амино] -1 -оксо-2-бутен-1 -ил} амино)-7-цикл опропилметокси-хиназолин (26) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-{[4-(М,К-диметиламино)-
-оксо-2-бутен-1 -ил] амино} -7-циклобутилметокси-хиназолин (27) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-/[4-(Ь1,М-диметиламино)-
-оксо-2-бутен-1 -ил] амино} -7 -циклопентилметокси-хиназолин (28) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-{[4-(Ь1,М-диметиламино)-
-оксо-2-бутен-1 -ил] амино} -7-циклохексилметокси-хиназолин (29) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-{ [4-(К,Р1-диметиламино)-
-оксо-2-бутен-1 -ил] амино} -7-(2-циклопропил-етокси)-хиназолин (30) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-{[4-(М,М-диметиламино)-1- ® оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-(3-циклопропил-пропилокси)- хиназолин (31) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-({4-[4-(тетрахидрофуран-3- «
ил)-пиперидин-1 -ил] -1 -оксо-2-бутен-1 -ил} амино)-7-циклопропилметокси-хиназолин ί (32) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-((4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1 -ил]-1 -оксо-2-бутен-1 -ил} амино)-7 -цикло-пропил| метокси-хиназолин (33) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-({4-[4-(тетрахидрофуран-3ил)-пиперазин-1 -ил]-1 -оксо-2-бутен-1 -ил} амин о)-7-цикло-пропи лметокси-хиназолин (34) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-({4-[4-(тетрахидрофуран-2ил-метил)-пиперазин-1 -ил]-1 -оксо-2-бутен-1 -ил } амино)-7циклопропилметокси-хиназолин (35) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[(4-{К-метил-1Я-[1-(тетрахидрофуран-3-ил)-пиперидин-4-ил]-амино} -1 -оксо-2-бутен-1 ил)амино] -7 -цикл опропилметокси-хиназолин (36) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-({4-[(8)-2-метоксиметилпиролидин-1 -ил]-1 -оксо-2-бутен-1 -ил} амино)-7-циклобутил-окси- хиназолин (37) 4-[{3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-({4-[(К)-2-метоксиметилпиролидин-1 -ил]-1 -оксо-2-бутен-1 -ил} амино)-7 -циклобутил-оксихиназолин (38) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-((4-[бис-(2-метокси-етил)амино]-1 -оксо-2-бутен-1 -ил}амино)-7-циклобутилокси-хиназолин (39) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-({4-Р4-метил-Н-(2метоксиетил)-амино] -1 -оксо-2-бутен-1 -ил} амино)-7-циклобутилоксихиназолин ® (40) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-((4-[(8)-М-метил-Н-(1- метокси-2-пропил)-амино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7- циклобутилокси-хиназолин (41) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-({4-[(ф-Х-метил-Н-(1метокси-2-пропил)-амино]-1 -оксо-2-бутен-1 -ил} амино)-7циклобутилокси-хиназолин j
(42) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-({4-|ТЧ-метил-К-(1 метокси-2-пропил)-амино]-1 -оксо-2-бутен-1 -ил}амино)-7-циклопропилметокси-хиназолин ф
j (43) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-({4-[Я-метил-Н-(2метоксипропил)-амино]-1 -оксо-2-бутен-1 -ил}амино)-7-циклопропилметокси-хиназолин (44) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-({4-[Ь1-метил-К-(3метоксипропил)-амино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметокси-хиназолин j (45) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-({4-[М-метил-Т4-(тетра§ хидрофуран-3-ил)-амино]-1 -оксо-2-бутен-1 -ил} амино)-7-циклопропил· метокси-хиназолин (46) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-({4-[($-К-метил-К(тетрахидрофуран-З-ил)-амино]-1 -оксо-2-бутен-1 -ил} амино)-7циклобутилокси-хиназолин (47) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-({4-[да-14-метил-К(тетрахидрофуран-З-ил)-амино]-1 -оксо-2-бутен-1 -ил} амино)-7-циклобутилокси-хиназолин (48) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-({4-[К-метил-Ъ1(тетрахидропиран-4-ил)-амино]-1 -оксо-2-бутен-1 -ил} амино)-7-циклопропилметокси-хиназолин (49) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-({4-[14-метил-М-(тетрахидропиран-4-ил)-амино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклобутилокси-хиназолин (50) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-{[4-(4-циклопропилпиперазин-1 -ил)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино} -7-циклобутилоксихиназолин (51) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-{[4-(4-циклопропилметилпиперазин-1 -ил)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил ] амино} -7-циклобутилоксихиназолин (52) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-{[4-(Ν-ΗΗκποπροπππ-Νметил-амино)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил] амино}-7-циклобутил оксихиназолин (53) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-{[4-(М-циклопропилметилN-метил-амино)-! -оксо-2-бутен-1 -ил]амино} -7-циклобутилоксихиназолин (54) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-({4-[Т<-метил-М-(тетрахидрофуран-2-илметил)-амино] -1 -оксо-2-бутен-1 -ил} амино)-7-циклопропилметокси-хиназолин (55) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-({4-[(Л)-К-метил-Х- (тетрахидрофуран-2-илметил)-амино]-1 -оксо-2-бутен-1 -ил} -амино)-7циклобутилокси-хиназолин (56) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-({4-[(8)-Ь[-метил-М(тетрахидрофуран-2-илметил)-амино]-1 -оксо-2-бутен-1 -ил} -амино)-7циклобутилокси-хиназолин (57) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-{[4-(пиролидин-1-ил)-1оксо-2 -бутен-1-ил] амино} -7-циклобутилокси-хиназолин (58) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-{[4-(2-метил-пиролидин-1 ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил] амино}-7-циклобутилокси-хиназолин ©
| (59) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-{[4-(2,5-диметилί пиролидин-1-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклобутилоксихиназолин i (60) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-{[4-(пиперидин-1-ил)-1оксо-2-бутен-1-ил] амино}-7-циклобутилокси-хиназолин (61) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6- {[4-(2-метил-пиперидин-1 !
ил)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил] амино} -7-циклобутилокси-хиназолин > (62) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-{[4-(2,6-диметилI ; © пиперидин-1-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил] амино }-7-циклобутилоксихиназолин (63) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-{[4-(4-хидроксипиперидин1-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил ]амино}-7- циклобутилокси-хиназолин (64) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-{[4-(4-метокси-пиперидин-
-ил)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил] амино} -7-циклобутилокси-хиназолин (65) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-({4-[4-(2-метокси-етил)-
I пиперазин-1 -ил]-1 -оксо-2-бутен-1 -ил} амино)-7-циклобутилоксихиназолин
J . !
i
I (66) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-{[4-(3-метил-морфолин-4ил)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7-циклобутилокси-хиназолин (67) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-{[4-(3,5-диметилморфолин-
4-ил)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил] амино} -7-циклобутилокси-хинолин (68) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-({4-[М-метил-М-(2метоксиетил)-амино] -1 -оксо-2-бутен-1 -ил } амино)-7 (тетрахидрофуран-З-ил-окси)-хиназолин (69) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-({4-рЧ-метил-Х-(2метоксиетил)-амино] -1 -оксо-2-бутен-1 -ил} амино)-7 (тетрахидропиран-4-ил-окси)-хиназолин (70) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-({4-рМ-метил-Х-(2метоксиетил)-амино] -1 -оксо-2-бутен-1 -ил} амино)-7-(тетрахидрофуран-2-ил-метокси)-хиназолин (71) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-7-[3-(ацетидин-1 -ил)пропилокси]-6-[(винилкарбонил)амино]-хиназолин (72) 4- [(3 -хлоро-4-флуорофенил)амино] -7 - [3 -(4-метилхомопиперазин-1 -ил)пропилокси] -6- [(винилкарбонил)амино] хиназолин
Пример 4
Дражета, съдържащи 75 mg активно вещество драже съдържа:
активно вещество 75.0mg калциев фосфат 93.0mg царевично нишесте 35.5mg поливинилпиролидон 10. Omg хидроксипропилметилцелулоза 15.0 mg магнезиев стеарат 1.5mg
230.0 mg
Получаване:
Активното вещество се смесва с калциев фосфат, царевично нишесте, поливинилпиролидон, хидроксипропилметилцелулоза и половината от количеството на магнезиев стеарат. На таблетираща машина се приготвят пресовани таблетки с диаметър около 13 mm и след това, като се използва подходяща машина, се стриват през сито с меш 1.5 mm и се смесват с остатъка от магнезиевия стеарат. Този гранулат се пресова на таблетираща машина в таблетки с желана форма.
Тегло на сърцевината: 230 mg матрица: 9 mm, изпъкнала
Така получените сърцевини на дражета се покриват с филм, състоящ се главно от хидроксипропилметилцелулоза. Готовите филмдражета се полират с пчелен восък.
Тегло на драже: 245 mg.
Пример 5
Таблетка, съдържаща 100 mg активно вещество
Състав:
таблетка съдържа:
активно вещество 100.0mg лактоза 80.0mg царевично нишесте 34.0mg поливинилпиролидон 4.0mg магнезиев стеарат 2.0mg
220.0 mg
Метод на получаване:
Активното вещество, лактоза и нишесте се смесват заедно и равномерно се навлажняват с воден разтвор на поливинилпиролидон.
След като влажната маса се прекара през сито (2.0 mm меш) и се изсуши в сушилня със стелажи при 50°С, се прекарва отново през сито (1.5 mm меш) и се добавя смазващо вещество. Готовата за пресоване смес се преработва на таблетки.
Тегло на таблетка: 220 mg
Диаметър: 10 mm, бипланарна, с фаски от двете страни и разделителна черта от едната страна.
Пример 6
Таблетки, съдържащи 150 mg активно вещество
Състав:
таблетка съдържа:
активно вещество 150.0mg лактоза (прахообразна) 89.0mg царевично нишесте 40.0mg колоиден силициев диоксид 10.0mg поливинилпиролидон 10.0mg магнезиев стеарат 1.0mg
300.0 mg
Получаване:
Активното вещество се смесва с лактоза, царевично нишесте и силициев диоксид и се умокря с 20%-ен воден разтвор на поливинилпиролидон и се прекарва през сито с 1.5 mm меш. Гранулатът, изсушен при 45°С, се прекарва отново през същото сито и се смесва с определеното количество магнезиев стеарат. От сместа се пресоват таблетки.
Тегло на таблетката: 300 mg
Матрица: 10 mm, плоска
Пример 7
Капсули от твърда желатина, съдържащи 150 mg активно вещество капсула съдържа:
активно вещество 150.0 mg
царевично нишесте прибл. 180.0 mg
лактоза (прахообразна) прибл. 87.0 mg
магнезиев стеарат 3.0 mg
йрибл. 420.0 mg
Получаване:
Активното вещество се смесва с помощните средства, прекарва се през сито с 0.75 mm меш и с подходящ уред се смесва хомогенно. Получената смес се пълни в твърди желатинови капсули с размер 1.
Пълнеж на капсулата: прибл. 320 mg
Вид на капсулата: твърда желатинова капсула с размер 1.
Пример 8
Супозитории. съдържащи 150 mg активно вещество свещичка съдържа:
активно вещество 150.0mg полиетиленгликол 1500 550.0mg полиетиленгликол 6000 460.0mg полиоксиетиленсорбитан моностеарат 840.0mg
2000.0 mg
Получаване:
След като супозиторната маса се разтопи, активното вещество се разпределя равномерно в нея и стопената маса се изсипва в предварително охладени форми.
Пример 9
Суспензия, съдържаща 50 mg активно вещество
100 ml суспензия съдържат: активно вещество
Na-сол на карбоксиметилцелулоза
1.00 g
0.10 g метил-р-хидроксибензоат 0.05 g пропил-р-хидроксибензоат 0.01 g глюкоза 10.0 g глицерол 5.00 g
70%-ен разтвор на сорбитол 20.0 g ароматизатор 0.30 g дест. вода до 100 ml
Получаване:
Дестилираната вода се загрява до 70°С. При разбъркване се разтварят метил- и пропил-р-хидроксибензоатите заедно с глицерола и натриевата сол на карбоксиметилцелулоза. Разтворът се охлажда до стайна температура и активното вещество се добавя и диспергира хомогенно при разбъркване. След прибавяне и разтваряне на захарта, на сорбитоловия разтвор и ароматизатора, суспензията се вакуумира при разбъркване, за да се елиминира въздухът.
ml от суспензията съдържат 50 mg активно вещество.
Пример 10
Ампули, съдържащи 10 mg активно вещество
Състав:
активно вещество 10.0 mg
0.01 N солна киселина q.s.
двойно дестилирана вода до 2.0 ml
Получаване:
Активното вещество се разтваря в необходимото количество 0.01 N НС1, приготвена като изотоничен разтвор с натриев хлорид, филтрува се стерилно и се пълни в ампули от 2 ml.
Ампули, съдържащи 50 mg активно вещество
Състав:
50.0 mg
Пример 11 активно вещество
0.01 N солна киселина q.s. двойно дестилирана вода до
10.0 ml
Получаване:
Активното вещество се разтваря в необходимото количество 0.01 N НС1, приготвена като изотоничен разтвор с натриев хлорид, филтрува се стерилно и се пълни в ампули от 10 ml.
Пример12
Капсули за прахово инхалиране. съдържащи 5 mg активно вещество капсула съдържа:
активно вещество 5.0 mg лактоза за инхалационни цели 15.0 mg
20.0 mg
Получаване
Активното вещество се смесва с лактоза за инхалационни целц. Сместа се пълни в капсули с машина за приготвяне на капсули (тегло на празната капсула приблизително 50 mg).
тегло на капсулата: 70.0 mg размер на капсулата: 3
Пример 13
Инхалационен разтвор за ръчни пулверизатори за 2.5 mg активно вещество впръскване съдържа:
активно вещество
2.500 mg бензалкониев хлорид
1N солна киселина q.s. етанол/вода (50/50)
0.001 mg до 15.000 mg
Получаване:
Активното вещество и бензалкониев хлорид се разтварят в етанол/вода (50/50) . pH на разтвора се регулира с 1N солна киселина. Полученият разтвор се филтрува и пълни в контейнери (патрони), подходящи за ръчния пулверизатор.
Съдържание на контейнера: 4.5 g

Claims (11)

1. Бициклени хетероцикли с общата формула
Патентни претенции
B-C-D-E (I) в която
Ra означава водороден атом или Ср4-алкил,
Rb означава фенил, бензил или 1-фенилетил, където фениловото j ядро е заместено във всеки случай с групите Ri до R3, като
Ri и R2, които могат да са еднакви или различни, означава?' поотделно водороден, флуорен, хлорен, бромен или йоден атом,
Ср4-алкил, хидрокси, Ср4-алкокси, Сз.б-циклоалкил, С4.6j циклоалкокси, СГ5-алкенил или СГ5-алкинил, ) арил, арилокси, арилметил или арилметокси, ©
* Сз.5-алкенилокси или С3.5-алкинилокси, като ненаситената част j не може да бъде свързана с кислородния атом,
Ср4-алкилсулфенил, Ср4-алкилсулфинил, Ср4-алкилсулфонил, С1г 4-алкилсулфонилокси, трифлуоро-метилсулфенил, трифлуорометилсулфинил или трифлуорометилсулфонил, 1 метил или метокси, заместен с 1 до 3 флуорни атома, етил или етокси, заместен с 1 до 5 флуорни атома, циано или нитро или амино, евентуално заместен с една или две
Ой
Срд-алкилови групи, като заместителите могат да са еднакви или различни, или
Rq заедно с R2, ако са свързани със съседни въглеродни атоми, означават -СН=СН-СН=СН, -CH=CH-NH или -CH=N-NH и
Яз означава водороден, флуорен, хлорен или бромен атом,
Срд-алкил, трифлуорометил или См-алкокси,
X означава заместена с цианогрупа метинова група, или азотен атом,
А означава иминогрупа, евентуално заместена с СрСд-алкил,
В означава карбонилна или сулфонилова група
С означава 1,3-аленилен, 1,1- или 1,2-винилен, които могат да са заместени с една или две метилови групи или с една трифлуорометилова група, етиниленова група или
1,3-бутадиен-1,4-иленова група, евентуално заместена с 1 до 4 метилови групи или с една трифлуорометилова група
D означава алкилен, -СО-алкилен или -БОг-алкилен, в които алкиленовата част съдържа съответно 1 до 8 въгелродни атома и освен това 1 до 4 водородни атома в алкиленовата част могат да бъдат заместени с флуорни атоми, като свързването на -СО-алкилен или -SO2алкилен със съседната група С трябва да стане съответно чрез карбонилната или сулфониловата група,.
-СО-О-алкилен, -СО^Ид-алкилен или -БОг-КИд-алкилен, в които алкиленовата част съдържа съответно 1 до 8 въглеродни атома, като свързването със съседната група С трябва да стане съответно чрез карбонилната или сулфониловата група, където
R4 представлява водороден атом или С^-алкил, или, ако D e свързан към въглероден атом на радикала Е, означава също така и връзка или, ако D е свързан към азотен атом на радикала Е, означава също така и карбонилна или сулфонилова група,
Е означава амино-, См-алкил амино- или ди-(С1.4-алкил)-аминогрупа, в която алкиловите части могат да са еднакви или различни,
С2.4-алкиламиногрупа, в която алкиловата част, разположена в β-, γили δ-позиция спрямо азотния атом на аминогрупата е заместена с радикала R5, като
R5 представлява хидрокси-, С^-алкокси-, амино-, СЬ4алкиламино- или ди-( С1.4-алкил)-аминогрупа, една евентуално заместена с една или две метилови групи 4- до 7членна алкилениминогрупа, или една евентуално заместена с една или две метилови групи 6- до 7членна алкилениминогрупа, в която една метиленова група в 4-та позиция е заменена с кислороден или серен атом, със сулфинилова, сулфонилова, имино- или N-( С^-алкил)иминогрупа, една П-(С1.4-алкил)-П-(С2.4-алкил)-аминогрупа, в която С2-4-алкиловата част е заместена в β-, γ- или δ-позиция спрямо азотния атом на аминогрупата с радикала R5, като R5 е дефиниран както по-горе, една ди-(С2.4-алкил)-аминогрупа, в която двете С2-4-алкилови части са заместени в β-, γ- или δ-позиция спрямо азотния атом на аминогрупата с радикала R5, като заместителите могат да са еднакви или различни и R5 е дефиниран както по-горе, една Сз.7-циклоалкиламино- или Сзл-циклоалкил-Сьз-алкиламино79 група, в които азотният атом може да бъде заместен с още една Ομ4алкилова група, една амино- или С^-алкиламиногрупа, в които азотният атом е заместен с един евентуално с 1 до 3 Сь4-алкилови групи заместен тетрахидрофуран-3-ил, тетрахидропиран-3-ил, тетрахидропиран-4-ил, тетрахидро-фуранилметил, 1 -(тетрахидрофуран-3-ил)-пиперидин-4-ил, 1 -(тетрахидропиран-3-ил)-пиперидин-4-ил, 1 - {тетрахидропиран-4-ил)пиперидин-4-ил, 3-пиролидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, 3хексахидроазепинил или 4-хексахидроазепинил, една евентуално с 1 до 4 С^-алкилови групи заместена 4- до 7-членна алкилениминогрупа, която може да бъде заместена или при един пръстенен въглероден атом или при една от алкиловите групи с групата R5, като Rs е дефиниран както по-горе, една с тетрахидрофуранил, тетрахидропиранил или тетрахидрофуранилметил заместена пиперидиногрупа, една евентуално с 1 или 2 С^-алкилови групи заместена 6- до 7-членна алкилениминогрупа, в която една метиленова група в 4-та позиция е заменена с кислороден или серен атом, с една заместена с R6 иминогрупа, със сулфинилова или сулфонилова група, като
R6 представлява водороден атом, Cj^-алкил, 2-метоксиетил, 3метоксипропил, Сз.7-циклоалкил, Сзл-Циклоалкил-С1.4-алкил, тетрахидрофуран-3-ил, тетрахидропиран-3-ил, тетрахидропиран-4ил, тетрахидрофуранилметил, формил, Cj^-алкилкарбонил, Ομ4алкилсулфонил, аминокарбонил, Ομ4-алкиламинокарбонил или ди(С1.4-алкил)-аминокарбонил, една евентуално с 1 до 3 метилови групи заместена имидазолилова група, една С5-7-циклоалкилова група, в която една метиленова група е заменена с кислороден или серен атом, с една заместена с R6 иминогрупа, c една сулфинилова или сулфонилова група, при което R.6 е дефиниран както по-горе, или D заедно с Е означават водороден, флуорен или хлорен атом, една евентуално с 1 до 5 флуорни атоми заместена Cf^-алкилова група, една С3.6-циклоалкилова група, една арилова, хетероарилова, С1.4-алкилкарбонилна или арилкарбонилна група, една карбокси-, С^-алкоксикарбонилна, аминокарбонилна, С^алкиламинокарбонилна или ди-( С1.4-алкил)-аминокарбонилна група или една карбонилна група, която е заместена с една 4- до 7-членна алкилениминогрупа, като в споменатите 6- до 7-членни алкилениминогрупи една метиленова група в 4-та позиция може да бъде заменена с кислороден или серен атом, с една заместена с радикала R6 иминогрупа, със сулфинилова или сулфонилова група, като R.6 е дефиниран както по-горе, и
Rc означава С4.7-Циклоалкокси- или С3.7-циклоалкил-С1.6-алкокси-група, в които циклоалкиловата част може да бъде заместена с един Ομ3алкил, хидрокси, С1.4-алкокси, амино, Cj^-алкиламино, ди-(С1.4-алкил)амино, пиролидино, пиперидино, морфолино, пиперазино, N-(Ci.2алкил)-пиперазино, хидрокси-С^-алкил, С1.4-алкокси-С1.2-алкил, амино-Срг-алкил, С1_4-алкиламино-С1.2-алкил, ди-^^-алкил^аминоСЬ2-алкил, пиролидино-С]_2-алкил, пиперидино^^-алкил, морфолиноСх.г-алкил, пиперазино^^-алкил или Х-(С1.2-алкил)-пиперазино-С1.2алкил, като споменатите по-горе монозаместени циклоалкилови части могат да бъдат допълнително заместени с С1.3-алкилова група, една тетрахидрофуран-3-илокси-, тетрахидропиран-3-илокси-, тетрахидропиран-4-илокси- или тетрахидрофуранилметокси-група, една Сг-д-алкоксигрупа, която в В-, γ- или δ-позиция спрямо кислородния атом е заместена с един ацетидин-1-ил, 4-метилхомопиперазино или 4-етил-хомопиперазино, една 3-пиролидинилокси-, 2-пиролидинил-С1.4-алкилокси-, 3-пиролидинил-С1-4-алкилокси-, 3-пиперидинилокси-, 4-пиперидинилокси-, 2пиперидинил-С1.4-алкилокси-, 3-пиперидинил-С1.4-алкилокси-, 4пипе-ридинил-С1.4-алкилокси-, 3-хексахидро-азепинилокси-, 4хексахидро-азепинилокси-, 2-хексахидроазепинил-С1,4-алкилокси-, 3-хексахидро-азепинил- См-алкилокси- или 4-хексахидроазепинилСь4-алкилокси-група, в които пръстенният азотен атом е заместен с радикала R.6, при което R6 е дефиниран както по-горе, при което под споменатите при дефиницията на горните радикали арилови части се разбира фенилова група, която може да бъде монозаместена с R7, моно- ди- или тризаместена с Rg или монозаместена с R7 и допълнително моно- или дизаместена с Rg, като заместителите могат да бъдат еднакви или различни и
R7 означава циано-, карбокси-, См-алкоксикарбонилна, аминокарбонилна, См-алкиламинокарбонилна, ди-(С1_4-алкил)аминокарбонилна, См-алкилсулфенилна, Ci-4-алкилсулфинилна, Ci.
4-алкилсулфонилна, хидрокси-,: См-алкилсулфонилокси-, трифлуорометилокси-, нитро-, амино-, Ci-4-алкиламино-, ди-(С].4алкил)-амино-, См-алкил-карбониламино-, Ь1-(С1-4-алкил)-С1.4алкилкарбониламино-, Ci-4-алкилсулфониламино-, 1Ч-(С1-4-алкил)-С1.
4-алкил-сулфониламино-, аминосулфонилна, С1_4-алкиламиносулфонилна или ди-(С1.4-алкил)-аминосулфонилна група или карбонилна група, която е заместена с една 5- до 7-членна алкилениминогрупа, като в по-горе споменатите 6- до 7-членни алкилениминогрупи една метиленова група в 4-та позиция може да бъде заменена с кислороден или серен атом, със сулфинилова, сулфонилова, имино- или Х-(С1.4-алкил)-иминогрупа, и
Rg означава флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, една ϋμ4* алкилова, трифлуорометилова или С1.4-алкоксигрупа или
ШИИ два радикала Rs, когато са свързани към съседни въглеродни атоми, представляват заедно С3_5-алкиленова, метилендиокси- или 1,3бутадиен-1,4-иленова група, и под споменатите при дефиницията на горните радикали хетероарилови групи се разбира една 5-членна хетероароматна група, която съдържа една иминогрупа, кислороден или серен атом или съдържа иминогрупа, кислороден или серен атом и един или два азотни атома, или
6-членна хетероароматна група, която съдържа едни, два или три азотни атома, ** като по-горе споменатите 5-членни хетероароматни групи могат да бъДат заместени с 1 или 2 метилови или етилови групи и по-горе споменатите 6-членни хетероароматни групи могат да бъдат заместени с 1 или 2 метилови или етилови групи или с флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, с трифлуорометилова, хидрокси-, метокси- или етоксигрупа, техни тавтомери, техни стереоизомери и техни соли.
2. Бициклени хетероцикли с обща формула 1 съгласно претенция 1, в които с
Ra означава водороден атом,
Rb означава фенил, бензил или 1-фенилетил, където фениловото ядро е заместено във всеки случай с групите Ri до R3, като
Ri и R2, които могат да са еднакви или различни, означават поотделно водороден, флуорен, хлорен, бромен или йоден атом,
Cj^-anmui, хидрокси, Сь4-алкокси, Сз.б-циклоалкил, С4.6циклоалкокси, СГ5-алкенил или С2.5-алкинил, арил, арилокси, арилметил или арилметокси, една с 1 до 3 флуорни атома заместена метилова или метоксигрупа, една циано- или нитрогрупа и
Яз означава водороден, флуорен, хлорен или бромен атом,
С^-алкил, трифлуорометил или С^д-алкокси,
X означава метинова група, заместена с циано, или азотен атом,
А означава иминогрупа,
В означава карбонилна или сулфонилова група
С означава 1,3-алениленова, 1,1- или 1,2-виниленова група, етиниленова или 1,3-бутадиен-1,4-иленова група
D означава алкилен, -СО-алкилен или -БОг-алкилен, в които алкиленовата част съдържа съответно 1 до 4 въглеродни атома и освен това 1 до 4 водородни атома в алкиленовата част могат да бъдат заместени с флуорни атоми, като свързването на -СО-алкилен или -S02алкилен със съседната група С трябва да стане съответно чрез карбонилната или сулфониловата група,
-СО-О-алкилен, -СО-КИд-алкилен или -БОг-ИКд-алкилен, в които алкиленовата част съдържа съответно 1 до 4 въглеродни атома, като свързването със съседната група С трябва да стане. съответно чрез карбонилната или сулфониловата група, където
R4 представлява водороден атом или См-алкил, или, ако D е свързан към въглероден атом на радикала Е, означава също така и връзка или, ако D е свързан към азотен атом на радикала Е, означава също така и карбонилна или сулфонилова група,
Е означава ди-(С1.4-алкил)-аминогрупа, в която алкиловите части могат да са еднакви или различни, една №(СЬ4-алкил)-К-(С2-4-алкил)-аминогрупа, в която С2-4-алкиловата част е заместена в β-, γ- или δ-позиция спрямо азотния атом на аминогрупата с радикала R5, като
R5 представлява хидрокси-, С^-алкокси-, ди-СС^-алкил)аминогрупа, една евентуално заместена с една или две метилови групи 4- до 7® членна алкилениминогрупа, или една евентуално заместена с една или две метилови групи 6- до 7членна алкилениминогрупа, в която една метиленова група в 4-та позиция е заменена с кислороден или серен атом, със сулфинилова, сулфонилова или Х-(С1.4-алкил)-иминогрупа, една ди-(С2-4-алкил)-аминогрупа, в която двете С2-4-алкилови части са заместени в β-, γ- или δ-позиция спрямо азотния атом на аминогрупата с радикала R5, като заместителите могат да са еднакви или различни и R5 е дефиниран както по-горе, с
една Сз.7-циклоалкиламино- или Сзл-Циклоалкил-Сфз-алкиламиногрупа, в които азотният атом може да бъде заместен с още една Ομ4алкилова група, една С^-алкиламиногрупа, в която азотният атом е заместен с един, тетрахидрофуран-3-ил, тетрахидропиран-3-ил, тетрахидропиран-4-ил, тетрахидро-фуранилметил, 1 -(тетра-хидрофуран-3 -ил )-пиперидин-4-ил, 1 -(тетрахидропиран-3-ил)-пиперидин-4-ил, 1 -(тетрахидропиран-4-ил)пиперидин-4-ил, ЪЦС^-алкил^З-пиролидинил, Ν-(Ομ2-3πκΗπ)-3перидинил, ИфС^-алкил^-пиперидинил, Ν-((Ζμ2-3ΠΚΗΐι)-3хексахидро-азепинил или К-(С1.2-алкил)-4-хексахидроазепинил, иеазМАЯшмм.-гш!'-.' :··’·· '- '··'·;·· една евентуално с 1 до 4 метилови групи заместена 4- до 7-членна алкилениминогрупа, която може да бъде заместена или при един пръстенен въглероден атом или при една от метиловите групи с групата Rs, като R5 е дефинирана както по-горе, една заместена с тетрахидрофуранил, тетрахидропиранил или тетрахидрофуранилметил пиперидиногрупа, една евентуално с 1 или 2 метилови група заместена 6- до 7-членна алкилениминогрупа, в която една метиленова група в 4-та позиция е заменена с кислороден или серен атом, с една, заместена с радикала Яб иминогрупа, със сулфинилова или сулфонилова група, като
R6 представлява С^-алкил, 2-метоксиетил, 3-метоксипропил, С3.
7-циклоалкил, Сз.7-Циклоалкил-С1.4-алкил, тетрахидрофуран-3-ил, тетрахидропиран-3-ил, тетрахидропиран-4-ил, тетрахидрофуранилметил, формил, Cj-4-алкилкарбонил, С1.4-алкилсулфонил, аминокарбонил, С^-алкиламинокарбонил или ди^Сщ-алкил)аминокарбонил, една С5.7-циклоалкилова група, в която една метиленова група е заменена с кислороден или серен атом, с една, заместена с радикала R6 иминогрупа, с една сулфинилова или сулфонилова група, като R6 е дефиниран както по-горе,
Q или D заедно с Е означават водороден, флуорен или хлорен атом, една евентуално заместена с 1 до 5 флуорни атоми Ομ4-алкилова група, една С3.6-циклоалкилова група, една арилова, С^-алкилкарбонилна или арилкарбонилна група, една карбокси-, С1.4-алкоксикарбонилна, аминокарбонилна, Ομ4алкиламинокарбонилна или ди-(С1.4-алкил)-аминокарбонилна група, или една карбонилна група, която е заместена с една 4- до 7-членна алкилениминогрупа, като в по-горе споменатите 6- до 7-членни алкилениминогрупи една метиленова група в 4-та позиция може да бъде заменена с кислороден или серен атом, с една заместена с радикала Rs иминогрупа, със сулфинилова или сулфонилова група, като R6 е дефиниран както по-горе, и
Rc означава С4.7-циклоалкокси- или Сз.7-циклоалкил-С1_б-алкокси-група, в които циклоалкиловата част може да бъде заместена с един Сьзалкил, хидрокси, Сь4-алкокси, ди-(Сц4-алкил)-амино, пиролидино, пиперидино, морфолино, К-(Сь2-алкил)-пиперазино, хидрокси-СЬ2алкил, См-алкокси-СЬ2-алкил, ди-(СЬ4-алкил)-амино-СЬ2-алкил, пиролидино-С1_2-алкил, пиперидино-СЬ2-алкил, морфолино-СЬ2-алкил или К-(СЬ2-алкил)-пиперазино-Сь2-алкил, като споменатите по-горе монозаместени циклоалкилови части могат да бъдат допълнително заместени с Сьз-алкилова група, една тетрахидрофуран-3-илокси-, тетрахидропиран-3-илокси-, тетрахидропиран-4-илокси- или тетрахидрофуранилметокси-група, една С2.4-алкоксигрупа, която в β-,γ- или δ-позиция спрямо кислородния атом е заместена с един ацетидин-1-ил, 4-метилхомопиперазино или 4-етил-хомопиперазино, една 3-пиролидинилокси-, 2-пиролидинил-С1.4-алкилокси-, 3пиролидинил-С1.4-алкилокси-, 3-пиперидинилокси-, 4-пиперидинилокси-, 2-пиперидинил-С1.4-алкилокси-, 3-пиперидинил-С1.4-алкилокси-,
4-пиперидинил-Сь4-алкилокси-, 3-хексахидро-азепинилокси-, 4хексаихдро-азепинилокси-, 2-хексахидро-азепинил-С1,4-алкилокси-, 3-хексахидро-азепинил- С1.4-алкилокси- или 4-хексахидро-азепинилСь4-алкилокси-група, в които пръстенният азотен атом е заместен с радикала R6, при което Яб е дефиниран както по-горе, като под споменатите при дефиницията на горните радикали арилови части се разбира фенилова група, която може да бъде монозаместена с R7, моно- ди- или тризаместена с Rg или монозаместена с R7 и допълнително моно- или дизаместена с Rs, като заместителите могат да бъдат еднакви или различни и
R7 означава циано-, карбокси-, Ci-4-алкоксикарбонилна, аминокарбонилна, См-алкиламинокарбонилна, ди-(С1.4-алкил)аминокарбонилна, Ci-4-алкилсулфенилова, Ci-4-алкилсулфинилова, Ci-4-алкилсулфонилова, хидрокси-, С1_4-алкилсулфонилокси-, трифлуорометилокси-, нитро-, амино-, С1.4-алкиламино-, ди-(С1-4алкил)-амино-, См-алкил-карбониламино-, 1Ч-(С1.4-алкил)-С1.4алкилкарбониламино-, С1.4-алкилсулфониламино-, К-(С1.4-алкил)-С1.
4-алкил-сулфониламино-, аминосулфонилова, См-алкиламиносулфонилова или ди-(С1-4-алкил)-аминосулфонилова група или карбонилна група, която е заместена с една 5- до 7-членна алкилениминогрупа, като в по-горе споменатите 6- до 7-членни алкилениминогрупи една метиленова група в 4-та позиция може да бъде заменена с кислороден или серен атом, със сулфинилова, сулфонилова, имино- или М-(С1.4-алкил)-иминогрупа, и
Rs означава флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, една Сь4алкилова, трифлуорометилова или С^-алкоксигрупа или два радикала Rs, когато са свързани към съседни въглеродни атоми, представляват заедно една С3.5-алкиленова, метилендиокси- или 1,3бутадиен-1,4-иленова група, техни тавтомери, техни стереоизомери и техни соли.
3. Бициклени хетероцикли с обща формула I съгласно претенция 1, в които
Ra означава водороден атом,
Rb означава фенил, бензил или 1-фенилетил, където фениловото ядро е заместено във всеки случай с групите Ri до R2, като
Ri и R2, които могат да са еднакви или различни, означават поотделно водороден, флуорен, хлорен или бромен атом, метилова, трифлуорометилова или метокси-група,
X означава азотен атом,
А означава иминогрупа,
В означава карбонилна група
С означава 1,2-виниленова, етиниленова или 1,3-бутадиен-1,4иленова група
D означава С1.4-алкиленова група, или, ако D е свързан към въглероден атом на радикала Е, означава също така и връзка, или ако D е свързан към азотен атом на радикала Е, означава също така и карбонилна група,
Е означава ди-(С1.4-алкил)-аминогрупа, в която алкиловите части могат да са еднакви или различни, една Х-(С1.4-алкил)-Х-(С2-4-алкил)-аминогрупа, в която С2-4-алкиловата част е заместена в β-, γ- или δ-позиция спрямо азотния атом на аминогрупата с радикала R5, като
R5 представлява хидрокси-, С^з-алкокси- или ди-(С1.3-алкил)аминогрупа, пиролидино-, пиперидино- или морфолиногрупа, една ди-(С2.4-алкил)-аминогрупа, в която двете С2-4-алкилови части са заместени в β-, γ- или δ-позиция спрямо азотния атом на аминогрупата с радикала R?, като заместителите могат Да са еднакви или различни и R5 е дефиниран както по-горе, една С^д-алкиламиногрупа, в която азотният атом е заместен с един, тетрахидрофуран-3-ил, тетрахидропиран-3-ил, тетрахидропиран-4-ил, тетрахидро-фуранилметил, 1-(С1.2-алкил)-пиролидин-3-ил, 1-(Ομ2алкил)-пиперидин-3-ил, 1-(С1.2-алкил)-пиперидин-4-ил, 1-(тетрахидрофуран-3-ил)-пиперидин-4-ил, 1 -(тетрахидропиран-3-ил)пиперидин-4-ил или 1-(тетрахидропиран-4-ил)-пиперидин-4-ил, една Сз.5-циклоалкиламино- или Сзл-циклоалкил-Сьз-алкиламиногрупа, в които азотният атом е заместен с друга Сфз- алкилова група, една евентуално с 1 до 2 метилови групи заместена 5- до 7-членна алкилениминогрупа, която може да бъде заместена или при един пръстенен въглероден атом или при една от метиловите групи с групата Rs, като R5 е дефинирана както по-горе, или една заместена с тетрахидрофуранил, тетрахидропиранил или тетрахидрофуранилметил пиперидиногрупа, една евентуално с 1 или 2 метилови група заместена пиперидиногрупа, в която метиленовата група в 4-та позиция е заменена с кислороден или серен атом, със сулфинилова или сулфонилова група или с една, заместена с радикала Яб иминогрупа, като
Яб представлява С].3-алкил, 2-метоксиетил, 3-метоксипропил, Сз. 6-циклоалкил, Сз.б-Циклоалкил-С1.з-алкил, тетрахидрофуран-3-ил, тетрахидропиран-3-ил, тетрахидропиран-4-ил, тетрахидрофуранилметил, С1.3-алкилкарбонил, Сфз-алкилсулфонил, аминокарбонил, С1_3-алкиламинокарбонил или ди-(С1.3-алкил)аминокарбонил, или D заедно с Е означават водороден атом, една С!.з-алкилова група, една арилова или С ^-алкилкарбонилна група или една С ^-алкоксикарбонил на група,
Re означава С^-циклоалкокси- или Сз.7-циклоалкил-С1.4-алкокси-група, в които циклоалкиловата част може да бъде заместена с една Сладкия- или С1.4-алкокси-група, една тетрахидрофуран-3-илокси-, тетрахидропиран-3-илокси-, тетрахидропиран-4-илокси- или тетрахидрофуранилметокси-група, една С2.4-алкоксигрупа, която в β-, γ- или δ-позиция спрямо кислородния атом е заместена с един ацетидин-1-ил, 4-метилхомопиперазино или 4-етил-хомопиперазино, една 3-пиролидинилокси-, 2-пиролидинил-С1.з-алкилокси-, 3пиролидинил-Сх-з-алкилокси-, 3-пиперидинилокси-, 4-пиперидинилокси-, 2-пиперидинил-С1-з-алкилокси-, З-пиперидинил-С^з-алкилокси-,
4-пиперидинил-С1-з-алкилокси-, 3-хексахидро-азепинилокси-, 4хексаихдро-азепинилокси-, 2-хексахидро-азепинил-Ci ,3-алкилокси-, З-хексахидро-азепинил-Сьз-алкилокси- или 4-хексахидро-азепинилСьз-алкилокси-група, в които пръстенният азотен атом е заместен с метилова или етилова група, като под споменатите при дефиницията на горните радикали арилови части се разбира фенилова група, която може да бъде моно- ди- или тризаместена с Rg, като заместителите могат да бъдат еднакви или различни и
Rg означава флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, една ϋμ4алкилова, трифлуорометил ова или С1.4-алкоксигрупа или техни тавтомери, техни стереоизомери й техни соли.
4. Бициклени хетероцикли с обща формула I съгласно претенция 1, в които
Ra означава водороден атом,
Rb означава фенил, бензил или 1-фенилетил, в които фениловото ядро е заместено с радикалите Ri и R2, при което
Ri и R2, които мога да бъдат еднакви или различни, представляват водороден, флуорен, хлорен или бромен атом,
X означава азотен атом,
А означава иминогрупа,
В означава карбонилна група,
С означава 1,2-виниленова, етиниленова или 1,3-бутадиен-1,4иленова група
D означава С^з-алкиленова група,
Е означава ди-(С1.4-алкил)-аминогрупа, в която алкиловите части могат да са еднакви или различни, една метиламино- или етиламиногрупа, в които азотният атом е заместен с 2-метоксиетил, 1-метокси-2-пропил, 2-метокси-пропил, 3метокси-пропил, тетрахидрофуран-3-ил, тетрахидропиран-4-ил, тетрахидрофуран-2-илметил, 1-метил-пипери дин-4-ил, 1-етилпиперидин-4-ил, 1-(тетра-хидрофуран-3-ил)-пиперидин-4-ил, циклог пропил или циклопропилметил, една бис-(2-метоксиетил)-аминогрупа, една евентуално с една или две метилови групи заместена пиролдино-, пиперидино- или морфолиногрупа, една пиперазиногрупа, която е заместена в 4-та позиция с метил, етил, циклопропил, циклопропилметил, 2-метоксиетил, тетрахидрофуран-3ил, тетрахидропиран-4-ил или тетрахидрофуран-2-илметил, една тиоморфолино-, S-оксидо-тиоморфолино- или 8,8-диоксидотиоморфолиногрупа, една 2-(метоксиметил)-пиролидино-, 2-(етоксиметил)-пиролидино-, 492 хидроксипиперидино-, 4-метоксипиперидино-, 4-етоксипиперидино-, 4(тетрахидрофуран-З-ил)-пиперидино- или 4-морфолйно-пиперидиногрупа или D заедно с Е означават водороден атом една метилова, фенилова, метоксикарбонилна или етоксикарбонилна група и
Rc означава циклопропилметокси-, циклобутилметокси-, циклопентилметокси- или циклохексилметоксигрупа, една циклобутилокси-, циклопентилокси- или циклохексилоксигрупа, една тетрахидрофуран-3-илокси-, тетрахидропиран-4-илокси-, или тетрахидрофуран-2-илметокси-група, една линейна Сг-д-алкоксигрупа, която е заместена в края с една ацетидин-1-илова, 4-метил-хомопиперазино- или 4-етилхомопиперазино-група, една 1-метилпиперидин-4-илокси- или 1-етилпиперидин-4-ил-оксигрупа, една (1-метилпиперидин-4-ил)-С1.3-алкилокси- или (1-етилпиперидин-
4-ил)-С μ3-алкил оксигрупа, техни тавтомери, техни стереоизомери и техни соли.
5. Бициклени хетероцикли с обща формула I съгласно претенция 1, в които
Ra е водороден атом,
Rb означава 1-фенилетилова или фенилова група, в която фениловото ядро е заместено с радикалите Rf и R2, като
R1 и R2, които могат да са еднакви или различни, означават водороден, флуорен, хлорен или бромен атом,
X означава азотен атом,
А означава иминогрупа,
В означава карбонилна група,
С означава 1,2-виниленова, етиниленова или 1,3-бутадиен-1,4иленова група
D означава метиленова група,
Е означава диметиламино-, диетиламино-, бис-(2-метоксиетил)амино-, М-метил-М-(2-метоксиетил)-амино-, М-етил-М-(2-метоксиетил)амино-, №метил-Н-циклопропиламино-, Я-метил-Я-циклопропилметиламино-, М-метил-К-(1-метокси-2-пропил)-амино-, Ν-ΜβτΗπ-Ν-(2метоксипропил)-амино-, К-метил-14-(3-метоксипропил)-амино-, Νметил-Х-(тетрахидрофуран-3-ил)-амино, М-метил-М-(тетрахидропиран-4-ил)-амино-, К-метил-№(тетрахидрофуран-2-ил-метил)-аминоили Ν-ΜβτΗπ-Ν-( 1 -метилпиперидин-4-ил)-аминогрупа, една евентуално с една или две метилови групи заместена пиролидино, пиперидино- или морфолиногрупа, една пиперазиногрупа, която е заместена в 4-та позиция с метил, етил, циклопропилметил или 2-метоксиетил, една S-оксидо-тиоморфолино-група, една 2-(метоксиметил)-пиролидино-, 4-хидроксипиперидино- или 4метоксипиперидино-група или D заедно с Е означават водороден атом, една метилова, фенилова или етоксикарбонилна група и
Rc означава циклопропилметокси-, циклобутилокси- или циклопентилокси-група,
Μ една тетрахидрофуран-3-илокси-, тетрахидропиран-4-илокси-, или тетрахидрофуран-2-илметокси-група, една линейна С2^-алкоксигрупа, която е заместена в края с една ацетидин-1 -илова или 4-метил-хомопиперазино-група, една 1-метилпиперидин-4-илокси-група, една (1 -метилпиперидин-4-ил)-С1.3-алкилокси-група, техни тавтомери, техни стереоизомери и техни соли.
6. Следните съединения с обща формула I съгласно претенция 1:
(a) 4-[(3-хлоро-4-флуорфенил)амино]-7-[3-(1 -метилпиперидин-4-ил)пропилокси] -6- [(винилкарбонил)амино] -хиназолин, (b) 4-[(3-хлоро-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(~И,1\1-диетиламино)-1 оксо-2-бутен-1 -ил]амино} -7-циклопропилметокси-хиназолин и (c) 4-[(3-хлоро-4-флуорфенил)амино]-6- {[4-(морфолин-4-ил)-1 -оксо2-бутен-1 -ил]амино} -7-циклопропилметокси-хиназолин както и техни соли.
7. Физиологично приемливи соли на съединенията съгласно наймалко една от претенциите 1 до 6 с неорганични или органични киселини или основи.
8. Лекарствени средства, съдържащи едно съединение съгласно наймалко една от претенциите 1 до 6 или. една физиологично приемлива сол съгласно претенция 7 евентуално заедно с един или няколко инертни носители и/или разредители.
9. Приложение на съединение съгласно най-малко една от претенциите 1 до 7 за получаване на лекарствено средство, което е подходящо за лечение на доброкачествени или злокачествени тумори, за профилактика и лечение на заболявания на дихателните пътища и на белите дробове, както и за лечение на заболявания на стомашно^ чревния тракт и на жлъчните канали и жлъчния мехур.
10. Метод за получаване на лекарствено средство съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че по немеханичен път съединение съгласно най-малко една от претенциите 1 до 7 се смесва с един или няколко инертни носители и/или разредители.
11. Метод за получаване на съединенията с обща формула I съгласно претенции 1 до 7, характеризиращ се с това, че
а) съединение с общата формула в която
Яа до Rc, А и X са дефинирани както в претенциите 1 до 6, взаимодейства със съединение с общата формула
Zi-B-C-D-E , (III) в която
В до Е са дефинирани както в претенциите 1 до 6 и
Zi представлява отцепваща се група, или .
Ь) за получаване на съединения с общата формула I, в която радикалът Е е свързан чрез азотен атом с радикала D, (IV) съединение с общата формула в която
Ra до Rc, А до D и X са дефинирани както в претенциите 1 до 6 и
Z2 означава отцепваща се група, взаимодейства със съединение с общата формула
Н-Е' , (V) в която
Е' означава един от споменатите в претенциите 1 до 6 за Е радикали, който е свързан с радикала D чрез азотен атом, и при желание едно така получено съединение с общата формула I, което съдържа амино-, алкиламино- или иминогрупа, се превръща чрез ацилиране или сулфонилиране в съответното ацилово или сулфонилово съединение с общата формула I и/или .
едно така получено съединение с общата формула I, което съдържа амино-, алкиламино- или иминогрупа, се превръща чрез алкилиране или редуктивно алкилиране в съответното алкилово съединение с общата формула I и/или едно така получено съединение с общата формула I, което съдържа карбокси- или хидроксифосфорилова група, се превръща чрез естерификация в съответния естер с общата формула I и/или едно така получено съединение с общата формула I, което съдържа карбокси- или естерна група, се превръща чрез взаимодействие със съответен амин в съответния амид с общата формула I и/или ако е необходимо, използваната при по-горе описаните реакции защитна група се отцепва и/или ако се желае, идно така получено съединение с общата формула I се разделя на неговите стереоизомери и/или едно така получено съединение с общата формула I се превръща в негови соли, по-специално за фармацевтично приложение в негови физиологично приемливи соли.
BG106189A 1999-06-21 2001-12-07 Бициклени хетероцикли, фармацевтични състави, съдържащи тези съединения, използването им и методи за тяхното получаване Active BG65890B1 (bg)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1999128281 DE19928281A1 (de) 1999-06-21 1999-06-21 Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US14664499P 1999-07-30 1999-07-30
DE2000123085 DE10023085A1 (de) 2000-05-11 2000-05-11 Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
PCT/EP2000/005547 WO2000078735A1 (de) 1999-06-21 2000-06-16 Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG106189A true BG106189A (bg) 2002-08-30
BG65890B1 BG65890B1 (bg) 2010-04-30

Family

ID=27213849

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG106189A Active BG65890B1 (bg) 1999-06-21 2001-12-07 Бициклени хетероцикли, фармацевтични състави, съдържащи тези съединения, използването им и методи за тяхното получаване

Country Status (26)

Country Link
US (4) US7220750B2 (bg)
EP (2) EP1194418A1 (bg)
JP (1) JP3686610B2 (bg)
KR (1) KR100709909B1 (bg)
CN (1) CN1166645C (bg)
AU (1) AU775285B2 (bg)
BG (1) BG65890B1 (bg)
CA (1) CA2375259C (bg)
CZ (1) CZ302365B6 (bg)
DK (1) DK1731511T3 (bg)
EA (1) EA004981B1 (bg)
EE (1) EE04748B1 (bg)
ES (1) ES2552813T3 (bg)
HK (1) HK1044769B (bg)
HU (1) HUP0201900A3 (bg)
IL (2) IL147133A0 (bg)
ME (1) MEP45508A (bg)
MX (1) MXPA01012899A (bg)
NO (1) NO322094B1 (bg)
NZ (1) NZ516633A (bg)
PT (1) PT1731511E (bg)
SK (1) SK287010B6 (bg)
TR (1) TR200103692T2 (bg)
UA (1) UA71976C2 (bg)
WO (1) WO2000078735A1 (bg)
YU (1) YU90901A (bg)

Families Citing this family (101)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2375259C (en) * 1999-06-21 2009-04-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
DE10042060A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7776315B2 (en) * 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
US20030158196A1 (en) * 2002-02-16 2003-08-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors
US20100310477A1 (en) * 2000-11-28 2010-12-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. Pharmaceutical compositions based on anticholingerics and additional active ingredients
DE10063435A1 (de) * 2000-12-20 2002-07-04 Boehringer Ingelheim Pharma Chinazolinderviate,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
KR100926247B1 (ko) * 2001-02-24 2009-11-12 베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게 크산틴 유도체를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의제조방법
EP1412367A4 (en) 2001-06-21 2006-05-03 Ariad Pharma Inc NEW CHINOLINE AND ITS USE
DE10204462A1 (de) * 2002-02-05 2003-08-07 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse
TWI324597B (en) * 2002-03-28 2010-05-11 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
DE10217689A1 (de) * 2002-04-19 2003-11-13 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US20040044014A1 (en) 2002-04-19 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof
DE10221018A1 (de) 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
DE10230751A1 (de) * 2002-07-09 2004-01-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis neuer Anticholinergika und EGFR-Kinase-Hemmern
US20040048887A1 (en) * 2002-07-09 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors
AU2003249212C1 (en) * 2002-07-15 2011-10-27 Symphony Evolution, Inc. Receptor-type kinase modulators and methods of use
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7495005B2 (en) * 2002-08-22 2009-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
US7482337B2 (en) * 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10254304A1 (de) * 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7223749B2 (en) 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US20050043233A1 (en) * 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
US7566707B2 (en) * 2003-06-18 2009-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
GB0317665D0 (en) 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
JP2007500177A (ja) * 2003-07-29 2007-01-11 アストラゼネカ アクチボラグ チロシンキナーゼ阻害剤としてのピペリジルキナゾリン誘導体
WO2005026156A1 (en) * 2003-09-16 2005-03-24 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP1667991B1 (en) * 2003-09-16 2008-05-14 Astrazeneca AB Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
JP2007505878A (ja) * 2003-09-19 2007-03-15 アストラゼネカ アクチボラグ キナゾリン誘導体
RU2370494C2 (ru) 2003-09-19 2009-10-20 Астразенека Аб Производные хиназолина
MXPA06003341A (es) * 2003-09-25 2006-06-08 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina.
ES2371383T3 (es) 2003-09-26 2011-12-30 Exelixis, Inc. N-[3-fluoro-4-({6-(metiloxi)-7-[(3-morfolin-4-ilpropil)oxi]quinolin-4-il}oxi)fenil]-n'-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxamida para el tratamiento del cáncer.
DE10345875A1 (de) * 2003-09-30 2005-04-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Vewendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7456189B2 (en) 2003-09-30 2008-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
DE10349113A1 (de) 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
DE10355304A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US20050203088A1 (en) * 2004-01-09 2005-09-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicament combinations based on scopine- or tropene acid esters with EGFR-kinase inhibitors
CN1914182B (zh) 2004-02-03 2011-09-07 阿斯利康(瑞典)有限公司 喹唑啉衍生物
US7501426B2 (en) * 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004009039A1 (de) * 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US7179809B2 (en) * 2004-04-10 2007-02-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
NZ550796A (en) 2004-05-06 2010-07-30 Warner Lambert Co 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amides
US7439370B2 (en) 2004-05-10 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides
DE102004030502A1 (de) * 2004-06-24 2006-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
DE102004043944A1 (de) * 2004-09-11 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004044221A1 (de) * 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
CA2592900A1 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
WO2006081741A1 (fr) * 2005-02-05 2006-08-10 Piaoyang Sun Dérivés de quinazoline ou leurs sels de qualité pharmaceutique, synthèse et applications médicales desdites substances
EP1856095B1 (en) 2005-02-26 2011-08-24 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
KR100832594B1 (ko) * 2005-11-08 2008-05-27 한미약품 주식회사 다중저해제로서의 퀴나졸린 유도체 및 이의 제조방법
US20090306101A1 (en) * 2005-11-11 2009-12-10 Flavio Solca Combination treatment of cancer comprising egfr/her2 inhibitors
US8404697B2 (en) 2005-11-11 2013-03-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
CA2639936C (en) 2006-01-26 2014-06-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for preparing aminocrotonylamino-substituted quinazoline derivatives
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
NZ573360A (en) 2006-05-04 2012-08-31 Boehringer Ingelheim Int Polymorphic forms of 1-[(4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-xanthine
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
WO2008017670A1 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolo [3, 2 -d] pyrimidines as dpp-iv inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
RU2492864C2 (ru) 2006-09-18 2013-09-20 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Способ лечения рака, несущего мутации egfr
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
EA200901041A1 (ru) 2007-02-06 2010-02-26 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Бициклические гетероциклы, содержащие эти соединения лекарственные средства, их применение и способ их получения
WO2009098061A1 (de) 2008-02-07 2009-08-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spirocyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
AR071175A1 (es) 2008-04-03 2010-06-02 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante
WO2009138781A1 (en) 2008-05-13 2009-11-19 Astrazeneca Ab Fumarate salt of 4- (3-chloro-2-fluoroanilino) -7-methoxy-6- { [1- (n-methylcarbamoylmethyl) piperidin- 4-yl] oxy}quinazoline
PE20100252A1 (es) 2008-06-06 2010-04-12 Boehringer Ingelheim Int Nuevas formulaciones farmaceuticas solidas que comprenden dimaleato de 4-[(3-cloro-4-fluorofenil) amino]-6-{[4-(n,n-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il] amino}-7-((s)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
KR20190016601A (ko) 2008-08-06 2019-02-18 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
CA2733153C (en) 2008-08-08 2016-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclohexyloxy substituted heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
JP2012502081A (ja) 2008-09-10 2012-01-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糖尿病及び関連症状の治療のための組み合わせ治療
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
US8507502B2 (en) 2008-11-10 2013-08-13 National Health Research Institutes Fused bicyclic and tricyclic pyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors
TWI508965B (zh) 2008-12-23 2015-11-21 Boehringer Ingelheim Int 有機化合物的鹽形式
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
CN110818633A (zh) 2009-01-16 2020-02-21 埃克塞里艾克西斯公司 一种苹果酸盐及其晶型
US9545381B2 (en) 2009-07-06 2017-01-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for drying of BIBW2992, of its salts and of solid pharmaceutical formulations comprising this active ingredient
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
JP2013512229A (ja) 2009-11-27 2013-04-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 遺伝子型が同定された糖尿病患者のリナグリプチン等のｄｄｐ−ｉｖ阻害薬による治療
NZ602921A (en) 2010-05-05 2016-01-29 Boehringer Ingelheim Int Combination therapy comprising the administration of a glp-1 receptor agonist and a ddp-4 inhibitor
MX2012014247A (es) 2010-06-24 2013-01-18 Boehringer Ingelheim Int Terapia para la diabetes.
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
US8828391B2 (en) 2011-05-17 2014-09-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for EGFR directed combination treatment of non-small cell lung cancer
EP3517539B1 (en) 2011-07-15 2022-12-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituted dimeric quinazoline derivative, its preparation and its use in pharmaceutical compositions for the treatment of type i and ii diabetes
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
WO2013171167A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
WO2014012859A1 (en) 2012-07-19 2014-01-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Fumaric acid salt of 9-[4-(3-chloro-2-fluoro-phenylamino)-7-methoxy- chinazolin-6-yloxy]-1,4-diaza-spiro[5.5]undecan-5-one, its use as medicament and the preparation thereof
CN103804308A (zh) * 2012-11-06 2014-05-21 天津药物研究院 7-取代环己基喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
CN103965175B (zh) * 2013-02-05 2017-12-22 齐鲁制药有限公司 4‑(取代苯氨基)喹唑啉类化合物、其制备方法及应用
TWI609012B (zh) 2013-04-28 2017-12-21 廣東東陽光藥業有限公司 氨基喹唑啉類衍生物及其鹽和使用方法
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
US9526728B2 (en) 2014-02-28 2016-12-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a DPP-4 inhibitor
WO2017141271A1 (en) * 2016-02-17 2017-08-24 Sun Pharmaceutical Industries Ltd. Stable pharmaceutical composition of afatinib
EP3468562A1 (en) 2016-06-10 2019-04-17 Boehringer Ingelheim International GmbH Combinations of linagliptin and metformin
BR112021005513A2 (pt) 2018-09-25 2021-06-22 Black Diamond Therapeutics, Inc. derivados de quinazolina como inibidor de tirosina quinase, composições, métodos de fabricação e uso dos mesmos
CN109096208B (zh) * 2018-10-10 2021-11-19 中国科学院上海有机化学研究所 一种喹唑啉衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU661533B2 (en) * 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB9401182D0 (en) 1994-01-21 1994-03-16 Inst Of Cancer The Research Antibodies to EGF receptor and their antitumour effect
DK0817775T3 (da) 1995-03-30 2001-11-19 Pfizer Quinazolinderivater
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
JP4146514B2 (ja) 1995-07-06 2008-09-10 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ピロロピリミジン類およびその製造方法
GB9624482D0 (en) * 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
GB9603095D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
IL120302A0 (en) 1996-03-27 1997-06-10 Pfizer Use of alpha1-adrenoreceptor antagonists in the prevention and treatment of benign prostatic hyperplasia
SI0892789T2 (sl) * 1996-04-12 2010-03-31 Warner Lambert Co Ireverzibilni inhibitorji tirozin kinaz
GB9718972D0 (en) * 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
UA73073C2 (uk) * 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
ZA986732B (en) * 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
ZA986729B (en) * 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
TW436485B (en) * 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives
US6251912B1 (en) * 1997-08-01 2001-06-26 American Cyanamid Company Substituted quinazoline derivatives
RS49779B (sr) 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
US6297258B1 (en) * 1998-09-29 2001-10-02 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
US6262088B1 (en) 1998-11-19 2001-07-17 Berlex Laboratories, Inc. Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants
DE19911366A1 (de) 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
ID29800A (id) 1999-02-27 2001-10-11 Boehringer Ingelheim Pharma Turunan-turunan 4-amino-kinazolin dan kinolin yang mempunyai efek inhibitor pada transduksi signal yang dimediasi oleh tirosin kinase
DE19911509A1 (de) 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
CA2375259C (en) 1999-06-21 2009-04-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US20060063752A1 (en) * 2000-03-14 2006-03-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
MXPA02009891A (es) * 2000-04-07 2003-03-27 Astrazeneca Ab Compuestos de quinazolina.
US6627634B2 (en) * 2000-04-08 2003-09-30 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
CA2403152C (en) 2000-04-08 2008-10-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
JPWO2001094309A1 (ja) * 2000-06-02 2004-02-05 塩野義製薬株式会社 Ｐｇｄ２／ｔｘａ２両受容体拮抗性医薬組成物
DE10042064A1 (de) 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Chinazoline, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10042060A1 (de) 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6656946B2 (en) * 2000-08-26 2003-12-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
DE10042059A1 (de) 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6653305B2 (en) * 2000-08-26 2003-11-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
US6740651B2 (en) * 2000-08-26 2004-05-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
US20020082270A1 (en) * 2000-08-26 2002-06-27 Frank Himmelsbach Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
US6617329B2 (en) * 2000-08-26 2003-09-09 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines and their use as medicaments
DE10042062A1 (de) 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Hertellung
US6403580B1 (en) * 2000-08-26 2002-06-11 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Quinazolines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
DE10042058A1 (de) 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
ATE369894T1 (de) 2000-11-22 2007-09-15 Novartis Pharma Gmbh Kombination enthaltend ein mittel zur verminderung von vegf-aktivität und ein mittel zur verminderung von egf-aktivität
DE10063435A1 (de) 2000-12-20 2002-07-04 Boehringer Ingelheim Pharma Chinazolinderviate,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7019012B2 (en) * 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE10204462A1 (de) * 2002-02-05 2003-08-07 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse
TWI324597B (en) * 2002-03-28 2010-05-11 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
BR0308902A (pt) 2002-03-30 2005-01-04 Boehringer Ingelheim Pharma 4-(n-fenilamino)-quinazolinas/quinolinas como inibidoras da tirosina cinase
US6924285B2 (en) * 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
US20040044014A1 (en) * 2002-04-19 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof
DE10217689A1 (de) 2002-04-19 2003-11-13 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US20030225079A1 (en) * 2002-05-11 2003-12-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Use of inhibitors of the EGFR-mediated signal transduction for the treatment of benign prostatic hyperplasia (BPH)/prostatic hypertrophy
DE10221018A1 (de) * 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
PE20040945A1 (es) * 2003-02-05 2004-12-14 Warner Lambert Co Preparacion de quinazolinas substituidas
DE10307165A1 (de) 2003-02-20 2004-09-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7223749B2 (en) * 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US20050043233A1 (en) * 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
DE10326186A1 (de) * 2003-06-06 2004-12-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10345875A1 (de) 2003-09-30 2005-04-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Vewendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7456189B2 (en) * 2003-09-30 2008-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
DE10349113A1 (de) * 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
US20060058311A1 (en) * 2004-08-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
US8404697B2 (en) * 2005-11-11 2013-03-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
US20090306101A1 (en) 2005-11-11 2009-12-10 Flavio Solca Combination treatment of cancer comprising egfr/her2 inhibitors
CA2639936C (en) 2006-01-26 2014-06-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for preparing aminocrotonylamino-substituted quinazoline derivatives
RU2492864C2 (ru) 2006-09-18 2013-09-20 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Способ лечения рака, несущего мутации egfr
PE20100252A1 (es) 2008-06-06 2010-04-12 Boehringer Ingelheim Int Nuevas formulaciones farmaceuticas solidas que comprenden dimaleato de 4-[(3-cloro-4-fluorofenil) amino]-6-{[4-(n,n-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il] amino}-7-((s)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina
WO2010081817A1 (en) 2009-01-14 2010-07-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating colorectal cancer
US9545381B2 (en) 2009-07-06 2017-01-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for drying of BIBW2992, of its salts and of solid pharmaceutical formulations comprising this active ingredient
EP2509592A1 (en) 2009-12-07 2012-10-17 Boehringer Ingelheim International GmbH Bibw 2992 for use in the treatment of triple negative breast cancer

Also Published As

Publication number Publication date
HK1044769A1 (en) 2002-11-01
EA200200008A1 (ru) 2002-06-27
NZ516633A (en) 2004-09-24
US8722694B2 (en) 2014-05-13
KR20020012290A (ko) 2002-02-15
EE04748B1 (et) 2006-12-15
US20100069414A1 (en) 2010-03-18
UA71976C2 (en) 2005-01-17
CA2375259A1 (en) 2000-12-28
YU90901A (sh) 2004-07-15
NO20016185L (no) 2001-12-18
PT1731511E (pt) 2015-11-13
ES2552813T3 (es) 2015-12-02
MXPA01012899A (es) 2002-07-30
HK1044769B (zh) 2005-02-25
WO2000078735A1 (de) 2000-12-28
TR200103692T2 (tr) 2002-10-21
EP1194418A1 (de) 2002-04-10
EP1731511B1 (de) 2015-08-12
EA004981B1 (ru) 2004-10-28
US20120329778A1 (en) 2012-12-27
US7220750B2 (en) 2007-05-22
EE200100695A (et) 2003-02-17
NO20016185D0 (no) 2001-12-18
AU775285B2 (en) 2004-07-29
US20070185091A1 (en) 2007-08-09
DK1731511T3 (en) 2015-10-26
CN1166645C (zh) 2004-09-15
AU5221400A (en) 2001-01-09
US20020169180A1 (en) 2002-11-14
NO322094B1 (no) 2006-08-14
IL147133A0 (en) 2002-08-14
MEP45508A (en) 2011-02-10
KR100709909B1 (ko) 2007-04-24
CN1356990A (zh) 2002-07-03
JP3686610B2 (ja) 2005-08-24
CZ302365B6 (cs) 2011-04-13
EP1731511A1 (de) 2006-12-13
CA2375259C (en) 2009-04-28
HUP0201900A2 (hu) 2002-12-28
BG65890B1 (bg) 2010-04-30
JP2003502410A (ja) 2003-01-21
SK18452001A3 (sk) 2002-04-04
HUP0201900A3 (en) 2003-02-28
SK287010B6 (sk) 2009-09-07
CZ20014497A3 (cs) 2002-03-13
IL147133A (en) 2006-09-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG106189A (bg) Бициклени хетероцикли, фармацевтични състави, съдържащи тези съединения, използването им и методи за тяхното получаване
US6627634B2 (en) Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
CA2403152C (en) Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US6617329B2 (en) Aminoquinazolines and their use as medicaments
JP4901055B2 (ja) 二環系ヘテロ環、これらの化合物を含有する医薬組成物、それらの使用及びそれらの調製法
JP3754617B2 (ja) 二環式複素環化合物、その化合物を含む医薬組成物、及び製法
US6972288B1 (en) 4-amino-quinazoline and quinoline derivatives having an inhibitory effect on signal transduction mediated by tyrosine kinases
US20020082270A1 (en) Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
US20060063752A1 (en) Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
CZ302567B6 (cs) Aminochinazoliny, farmaceutický prostredek obsahující tyto slouceniny, jejich použití a zpusob jejich výroby
PL212659B1 (pl) Bicykliczne heterocykle, kompozycje farmaceutyczne zawierajace te zwiazki i ich zastosowanie
DE10023085A1 (de) Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10040525A1 (de) Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19954816A1 (de) Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung