JPS6339874A - ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−およびベンゾ〔ｂ〕フランカルボキシアミド誘導体、その製造ならびにそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はベンゾ［ｂ］チオフェン−およびベンゾ［ｂＪ
フランカルボキシアミド類、その製造ならびにそれを含
有する薬学的組成物に関するものである。

本発明記載の化合物は式 ％式％（） 式中、 Ｒ１およびＲ２は同一であっても異なっていてもよく、
それぞれ、１ないし４個の炭素原子を有する直鎖の、も
しくは枝分かれのあるアルキル基、アルキルに１ないし
３個の炭素原子を有し、シクロアルキルに３ないし６個
の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、または
フェニル基を表し、また、 Ｒ，と　Ｒ２とが、その結合している窒素原子とともに
、ピペリジン環を形成していてもよく、 Ａｒはフェニル、チエニル、または、ハロゲン（たとえ
はフッ素、塩素または臭素）、１ないし４個の炭素原子
を有するアルキル、１ないし４個の炭素原子を有するア
ルコキシ、二ｌ・口、およびトリフルオロメチル基より
なるグループから選択した１個もしくは２個の置換基に
より置換されているフェニルを表し、 Ｘくは下記の結合の１種を表す により表される。

換言すれば、本発明記載の式（１）の化合物は下記４式 式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ｒＶ）オよび（Ｖ）におい
て、 Ａ　ｒ　、　Ｒ＋およびＲ２は式（Ｉ）におけるものと
同一の意味を有する のいずれかである。

Ａ　ｒ　、　Ｒ＋およびＲ２に与えられた意味に関連し
て基ＮＲ，Ｒ２が１個または２個以上の不整炭素原子を
含有するならば、平面的な式（Ｉ）に対応する幾つかの
立体異性体が存在する。これら各種の立体異性体および
対応するラセミ体は本発明の部分を形成する。

Ｒ。

１−ＩＮ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（
ｖｆ）のアミン、またはこのアミンの塩を式 ％式％） 上記２式において、 Ａｒ、Ｘく、Ｒ，およびＲ２は式＜Ｉ＞におけると同一
の意味を有する の化合物と反応させることより製造し得る。式（ｖｌ）
のアミンの適当な塩には塩酸塩およびｐ−トルエンスル
ホン酸瓜が含まれる。

この反応は、ビューラー（Ｃ，八、　Ｂｕｅｈｌｅｒ）
およびピアソン（Ｄ、　Ｅ、　Ｐｅａｒｓｏｎ）　、有
機合成の研究（Ｓｕｒｖｅｙ　ｏ「５ｙｎＬｂｅｓｉｓ
　Ｃｌ＋ｅｎｉｓｔｒｙ）　、ワイリーインターサイエ
ンス１ｉｌｅｙ　１ｎＬａｒｓｃｉｅｎｃｅ）　。

１９７０、８０４ページに記載されたもののような、酸
それ自体は公知の方法により実施し得る９式（Ｖｌｌ）
の酸塩化物を式（Ｖｌ）のアミンと、第３級アミンたと
えばトリエチルアミンの存在下に、不活性溶媒たとえば
トルエン、クロロホルムまたは塩化メチレン中で、２０
℃ないし上記溶媒の沸点の範囲の温度で反応させるのが
特に有利であ２゜式（ｖｒ）のアミンの塩を用いる場合
には、このアミン塩１当量あたり少なくとも２当りの上
記第３級アミンを用いるべきである。

式（Ｖｌｌ）の酸塩化物は式 Ａ’　　　　　　　　　　（ＶＩＩＩ）式中、 ＡｒおよびＸくは式（Ｉ）におけると同一の意味を有す
る の酸に対する塩素化剤たとえば塩化チオニルの作用によ
り得られる。

この反応は溶媒不存在で、または、不活性溶媒たとえば
クロロポルムもしくはトルエン中で°、好ましくは混合
物の沸点で実施し得る。

式（ＶＩＩ［）の酸のあるものは公知物質である。

これらは、４−（４−メチルフェニル、４−メトキシフ
ェニルおよび４−クロロフェニル）−６−ベンゾ［ｂ］
フランカルボン酸くバージエム（Δ、　Ｊ、　ｌｌａｓ
ｈｅｍ）　。

応用化学雑誌（Ｊｏｕｒｎａｌ　Ｆ、　Ｐｒａｋｔ、　
Ｃｂｅｍｉｅ）　。

３１９　（４）　、　８８９−８９２　（１９７７）　
）である。

式（Ｖｌｌｌ）の他の酸は、エルアラサル（Ｌ、　Ｓ。

旧＾５ｓａｌ）およびシェハブ（八、　Ｉｌ、　５ｈｅ
ｈａｂ）　、化学会誌（Ｊ、　Ｃｂｅｍ、　Ｓｏｃ、）
　１６５８−１６８２．１９６１に記載された、式 ％式％（ 式中、 Ｚ　４；ｋ　２−チエニル、３−チエニル、２−フリル
または３−チエニル基であり、 Ａｒは式（Ｉ＞におけると同一の意味を有すの化合物を
メタンスルホン酸と酢酸との５０　：　５０混合物中で
、１００ないし１２０’Ｃの温度に加熱することよりな
る方法を適用することにより製造し得る。

式（ＩＸ）の化合物は、Ｚ−もしくは３−チオフェンカ
ルボキシアルデヒドまたは２−もしくは３−フランカル
ホキジアルデヒドを式 ％式％（） 式中、 Ａｒは式（Ｉ）におけると同一の意味を有する の誘導体と、無水酢酸およびアルカリ金属酢酸塩、たと
えば酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウムの存在下に、８
０ないし９０℃の温度で反応させることにより得られる
。

式中の■しが１ないし４個の炭素原子を有するアルキル
であり、Ｒ２、ＡｒおよびＸくが上記のものと同一の意
味を有する式＜１）の化合１勿は、式 式中、 Ｒ２、ＡｒおよびＸくは式（Ｉ）におけると同一の意味
を有する の化合物を、式 ％式％） 式中、 Ｈａ　ｌはハロゲン原子を表し、 Ｒ′１は１ないし４個の炭素原子を有するアルキルであ
る のハロゲン化アルキルを用いてアルキル化することによ
り製造し得る。この反応は、ジョンストン（Δ、　Ｈ，
Ｊｏｈｎｓｔｏｎｅ）およびローズ（Ｍ、　Ｅ、　Ｒｏ
ｓｅ＞。

テトラヘドロン（’ｒｅｔｒａｈｅｄｏｒｏｎ）　２５
．２１６９−７３．１９７９に記載されたもののような
、それ自体は公知の方法に従って実施し得る。

有利な方法は窒素雰囲気中、室温で、強塩基なとえば粉
末状の水酸ｊヒカリウムの存在下に、溶媒たとえばジメ
チルスルホキシド中で操作することよりなる。

式（ＸＩ）の化合物は、式 Ｈ２ＮＲ２（Ｘｌｌ） 式中、 Ｒ２は式（Ｉ）におけると同一の意味を有する のアミンを、式中のＡｒおよびＸくが式（Ｉ）における
と同一の意味を有する式（１／ＩＩ　）の化合物と反応
させることにより製造し得る。この反応は、式（Ｖｌｌ
）の化合物と式（Ｖｌ）のアミンとより式（Ｉ）の化合
物を製造するにあたり上に述べたものと同一の条件下で
実施し得る。

式中のＮＲ，Ｒ２が１個または２個以上の不整炭素原子
を含有する式（Ｉ）の化合物の立体異性体は、たとえば
パークルら（Ｌ　Ｈ，Ｐｉｒｋｌｅ　ｅｔａｌ、）　、
不整合成（＾ｓｙｍｍｅｔｒｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ
）　、第１巻、アカデミツクブレス（Δｃａｄｅｍｉｃ
　Ｐｒｅｓｓ）（１９８３）に記載された対掌性（ｃｈ
ｉｒａｌ）カラムクロマトグラフィーでラセミ体を分割
することにより、または対掌性前駆体からの合成により
得られる。

式（Ｉ）の化合物を純粋な状Ｔぶて単％［するために、
上記の種々の方法により得られる反応混合物を通常の物
理的方法（蒸発、抽出、蒸発、結晶化およびクロマトグ
ラフィー）、または化学的方法（塩製造と塩基または酸
の回収）に従って処理する。

式（Ｉ）の化合物は有用な薬学的性質を有している。こ
れは、周辺（ｐｅｒｉｐｂｅｒａｌ　）型ベンゾジアゼ
ピン受容体（ｒｅｃｅｐｔｏｒ　）に関連し、精神安定
剤（ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃ　ａｇｅｎｔ）、抗狭心症剤
（ａｎｔｉａｒＢｙｉｎａｌａｇｅｎｔ）　、および免
疫調節剤（ｉ　ｍｍｕｎｏｍｏｄｕ　ｌ　ａ　Ｌｏｒｙ
ａｇｅｎｔ）として有用である。

式（■）の化合物の周辺型ベンゾジアゼピンの受容位置
（ｒｅｃｅｐｔｏｒ　５ｉｔｅ）に対する親和力はブレ
ストラップら（ｌ１ｒａｅｓｔｒｕｐ　ｅｔ　ａｔ、）
　、合衆国国立科学アカデミ−垂報（Ｐｒｏｃ　、　Ｎ
ａ口、Δｃａｄ、　Ｓｃｉ。

ＵＳＡ）、７−鳴−、３８０５（１９７７）のプロトコ
ルの腎臓膜に用い、配位子としてコＨ−ＰＫ　１１１９
５（ずなわちＮ−メチル−Ｎ−（１−メチルプロピル）
−１−（２−クロロフェニル）イソキノリン−３−カル
ボキシアミド）を用いて決定される。この親和力は０．
００１ないし０．２００　μＭの抑制定数（　ｉｎｂｉ
ｂｉｔｉｏｎ　ｃｏｎｓｔａｎｔ　（　Ｋ　ｉ　）に相
当する。

本発明記載の化合物は低い毒性を有する。その経口経路
による　ＬＤ，、はマウスにおいて２００ｍｇ／ｋｇを
超える。この　ＬＤ，。は、リード（Ｊ．　Ｊ。

Ｒｅｅｄ　）およびミュンヒ（　Ｈ　、　Ｍｕｅｎｃｈ
　）　、アメリカ衛生学雑誌（Ａｍｅｒ．　Ｊ．　Ｉｌ
ｙｇ．）　、　’２７，　４９３　（１９３８）の蓄積
法を用いる観察の３日後に計算した。

式中のＲ，およびＲ２が同一であっても異なっていても
よく、１ないし４個の炭素原子を有する直鎖の、または
枝分かれのあるアルキルであり、Ａｒがフェニル、ハロ
ゲンもしくはニトロにより置換されているフェニル、ま
たは２−チエニルである式（Ｉ）の化合物が特に有用で
ある。

下記の化合物が特に有用である。

Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルプロピル）−４−フェニ
ルベンゾ［ｂ］フラン−６−カルボキシアミド；Ｎ−メ
チル−Ｎ−（１−メチルプロピル）−７−（２−クロロ
フェニル）、ベンツ゛［ｂ］チオフェン・−５−カルボ
キシアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルプロピル）−４−フェニ
ルベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボキシイミド；Ｎ
＝メチル−Ｎ−（１−メチルプロピル）−７−（２−フ
ルオロフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン・−５−カル
ボキシアミド； Ｎ，Ｎ−ジエチル−７−（３−ニトロフェニル）−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボキシアミド；Ｎ−メチ
ル−Ｎ−（１−メチルプロピル）−７−（２−チエニル
）ベンゾ［ｂ］フラン−５−カルボキシアミド；および
、 Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルプロピル）−７−フェニ
ルベンゾ′［ｂ］チオフェン−５−カルボキシアミド。

下記の実施例は本発明を説明するものである。

’２Ｂ　Ｊｉｌ（−Ｌ ７−フェニルベンゾ［ｂｌチオフェン−５−カルボン酸
く３ｇ）と塩化チオニル（２．６　ｃｃ）とをトルエン
（３０ｃｃ）中、９０℃で２時間加熱する。溶媒および
過剰の塩（ヒチオニル減圧下で蒸発させ、残留物にトル
エン（３０ｃｃ）と１〜リエチルアミン（５，１ｃｃ＞
とを添加する。

この混合物を撹拌し、ジエチルアミン（１，２３ｃｃ）
を滴々添加する。室温（約２０°Ｃ）で１時間、撹拌を
継続する。減圧下でトルエンを蒸発させ、残留物を塩化
メチレンと炭酸カリウム水溶液との混合物に収る。この
混合物を５分間撹拌し、有機相を分離し、水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させる。得ら
れる残留物を、溶雛液としてシクロヘキサン：エタノー
ル：酢酸エチル（体積比ｓｏ　：　ｔｏ　：　ｉｏ）混
合物を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにかける
。

残留物をイソプロピルエーテルで再結晶させると、融点
７８℃のＮ、Ｎ−ジエチル−７−フェニルベンゾ［ｂｌ
チオフェン−５−カルボキシアミド（２ｇ）が得られる
。

７−フェニルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸
は以下のようにして製造し得る。

５−フェニル・３−＜３−チエニルメチレン）−２−フ
ラノン（４４，７ｇ）、メタンスルホン酸（２２０ｃｃ
　）および水ｉ’ｌｌ−酸（２２０ｃｃ　）を１２０°
Ｃで１時間加熱する。

この混合物を４０℃に冷却し、砕いた氷に注ぎかけ、塩
１ヒメチレンで抽出する。有機相を水で洗浄し、１規定
水酸化ナトリウム溶液で抽出する。塩基性水相を塩（ヒ
メチレンで洗浄し、塩酸水溶液を添加してｐｌＩ　］に
まで酸性化し、塩化メチレンで抽出する。生成した沈澱
を炉別し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
で蒸発さぜる。

蒸発残存と沈澱とを合して、シリカゲル（］、０００ｇ
の存在下に酢酸エチル中で撹拌する１、濾過してシリカ
を除去し、減圧ドで酢酸エチルを蒸発させる。

この操作を反復して融点２３４°Ｃの７−フェニルベン
ゾ［ｂ、１チオフェン−５−カルボン酸（２９，ｇ）を
得ろ。

５−フェニル−３−（３−チエニルメチレン）−２−フ
ラノンは以下のようにして製造し得る。

チオフェン−３−カルボキシアルデヒド（２７ｇ）、３
−ベンゾイルプロピオン酸（３５，８ｇ）、無水酢酸（
５７ｃｃ）および融解酢酸カリウム（１６，５ｇ）を８
０℃で一晩加熱する。この混合物を４０℃に冷却し、ク
ロロホルムを添加し、ついで、この混合物を粉砕した氷
に注ぎかける。水相をクロロホルムで抽出し、有機相を
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させる。残留
物を４０−６０℃石油留分吊で４５分間撹拌する。枦通
し、残留物を乾燥すると、融点１５３℃の５−フェニル
−３−（３−チエニルメチレン）−２−フラノン（４９
ｇ）が得られる。

聚急忽−１ 窒素雰囲気下で撹拌しながら、ジメチルスルホキシド（
１２ｃｃ）に粉末水酸化カリウム（１，８ｇ）を、つい
でＮ−（１−メチルプロピル）−７−フェニルベンゾ［
ｂｌチオフェン−５−カルボキシアミド（２ｇ）を、最
後にヨウ化メチル（０，８ｃｃ）を添加する。

この反応混合物を室温（約２０℃）で１時間３０分撹拌
し、水（５０ｃｃ）と酢酸エチル（６０ｃｃ＞との混合
物に注ぎ入れる。この混合物を１５分間撹拌する。有機
相を傾瀉し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下で乾燥状態にまで蒸発させる。この残留物を、溶
菊液としてシクロヘキサン：酢酸エチル（体積比５０：
５０）混合物を用いるシリカゲルのクロマトグラフィー
にかける。

生成物を含有する分画を集めて減圧下に蒸発させ、水と
エチルエーテルとの混合物に取る。有機相を傾瀉し、水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発さ
せる。残留物を４Ｏ−６Ｏ°Ｃ（：３油留分（２０ｃｃ
）中で１時間３０分撹拌し、濾過し、乾燥する。

ここで、融点１０５℃のＮ−メチル−Ｎ−（１−メチル
プロピル）−７−フェニルベンゾ［ｂ］チオフェン−５
・・カルボへ・ジアミド（１，２ｇ）が単離される。

Ｎ−（１−メチルプロピル）−７−フェニルベンゾ［ｂ
ｌチオフェン−５−カルボキシアミドは以下ｃ／）よう
に１−で製造し得る。

）−ルエン（ＪＯｃｃ）中の７−フェニルベンゾ１−ｂ
１ナオフ〕−ソー５−カルボンｎ　（：Ｊ　ｇ＞と塩化
チオニル（２，６ｃｃ）とから出発し、ついで、１〜リ
エチルアミン＜　９．９４　ｃｃ　）と２−ブタナミン
＜１．２ｃｃ）とをトルエン（３０ｃｃ）に入れたもの
を添加して、実施例１と同様にして反応を実施する。残
留物を、溶離液としてシクロヘキサン：酢酸エチル（体
積比５０：５０）混合物を用いるシリカゲルのクロマト
グラフィーにかけると、融点１９５°ＣのＮ−（１−メ
チルプロピル）−・７−フェニルベンゾ［ｂ］チオフェ
ン−５−カルボキシアミド（２，３５Ｒ）が得られる。

犯＠□例−コー トルエン（４０ｃｃ）中の４−フェニルベンゾ［ｂ］チ
オフェン−ローカルホン酸（４ｇ）と塩化チオニル（３
，５ｇ）とから出発し、ついで、トリエチルアミン（１
３，２５ｃｃ）とジエチルアミン（１，８ｃｃ　）とを
トルエン（４０ｃｃ）に入れたものを添加して、実施例
１と同様にして反応を実施する。残留物を、溶離液とし
てシクロヘキサン：酢酸エチル（体積比５０：５０）混
合物を用いるシリカゲルのクロマトクラフィーにかけ、
ついで、生成物を集めて４０−６０°Ｃ石油留分（３０
ｃｃ）中で撹拌し、枦通ずると、融点６０℃のＮ、Ｎ−
ジエチル−４−フェニルベンゾ［ｂ］チオフェン−６−
カルボキシアミド（２，５５ビ〉が単証される。

４・−フェニルベンゾ°「ｌ）」チオフェン−６−カル
ボン酸は以下のようにして製造し１１）る。

Ｓ−フェニル・３−（Ｚ−チエニルメチレン）−２−フ
ラノン（３４，９ｇ）　、メタンスルホン酸（１７０ｃ
ｃ）および氷酢酸（１７０ｃｃ）を１２０℃で１時間加
熱する。

この混合物を４０℃に冷却し、砕いた氷に注ぎかけ、塩
化メチレンで抽出する。有機相を水で洗浄し、１規定水
酸化ナトリウム溶液で抽出する。塩基性水相を塩化メチ
レンで洗浄し、塩酸水溶液を添加してｐＨ１にまで酸性
化し、塩化メチレンで抽出する。生成した沈澱を？過し
、有（代用を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発
させる。

蒸発残存と沈澱とを合し、溶離液として酢酸エチルを用
いるシリカゲルのクロマトグラフィーにかｉ・Ｊる。融
点２２２℃の４−フェニルベンゾＩＩ）′ｌチオフェン
ー６−カルボン酸（１７，４ｇ）か、二こて゛亀Ｍされ
る。

５−フェニル−３−（２−チエニルメチレン）−２−フ
ラノンは以下のようにして製造し得る。

チオフェン−２−カルボキシアルデヒド（２７，４ｃｃ
＞、３−ベンゾイルプロピオン酸（４４，５ｇ）　、無
水酢酸（７１ｃｃ）および融解酢酸カリウム（２０，５
ｇ）を８０℃で一晩加熱する。この混合物を４０℃に冷
却し、クロロポルムを添加し、ついで、粉砕した氷に注
ぎかける。クロロホルムで抽出し、有機相を０．１規定
水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下に蒸発させる。

残留物を４０−６０℃石油留分中で４５分間撹拌し、濾
過し、乾燥する。ここで、融点１４１℃の５−フェニル
−３−（２−チエニルメチレン）−２−フラノン（４５
，３ｇ）が単離される。

及１鮭〜先 ジメチルスルホキシド（２４ｃｃ）　、粉末水酸化カリ
ウム（３，６ｇ）　、Ｎ−（１−メチルプロピル）−４
−フェニルベンゾ「１〕］チオフェン−６−カルボキシ
アミド＜４　ｇ＞　、およびヨウ化メチル（１，６ｃｃ
）より出発し、実施例２と同様にして反応を実施する。

この残留物を、溶離液としてシクロヘキサン：酢酸エチ
ル（体積比５０：５０）混合物を用いるシリカゲルのク
ロマトグラフィーにかけ、イソプロピルエーテルで再結
晶させると、融点８４℃のＮ−メチル−Ｎ−（１−メチ
ル１０ピル）−４−フェニルベンゾ［ｂ］チオフェン−
６−カルボキシアミド＜１．２　ｇ）が単離される。

Ｎ−（１−メチルプロピル）−４−フェニルベンゾ「Ｉ
Ｊ」チオフェン−６−カルボキシアミドは以下のように
して製造し得る。

４−フェニルベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸
（４ｇ）　、塩化チオニル（３，５ｃｃ）およびＩ・ル
エン（４０ｃｃ）から出発し、ついで、２−ブタナミン
（１，５９ｃｃ）とトリエチルアミン（１３，３ｃｃ＞
とをトルエン（４０ｃｃ）に入れたものを添加して、実
施例１と同様にして反応を実施する。この生成物は１９
４℃の融点を有している。

お色間　５ 実施例１と同様にして反応を実施するか、ｌ・ルエン（
２５ｃｃ）中の７−フェニルベンゾ［ｂ）チオフェン−
５−カルボン酸（２，５ｇ）と塩化チオニル（２，２ｃ
ｃ）とから出発し、ついて゛、トリエチルアミン（４，
１５ｃｃ）とピペリジン（０，９７ｃｃ　）とをトルエ
ン（２５ｃｃ）に入れたものを添加する。残留物を、溶
離液としてシクロヘキサン：エタノール：酢酸エチル（
体積比８０　：　１０　：　１０）混合物を用いる第１
の、および、溶離液としてシクロヘキサン：酢酸エチル
（体積比７０：３０）混合物を用いる第２の２回の連続
的なシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて残留物を
単離し、これを４０−６０°Ｃの石油留分中で１時間撹
拌する。濾過し、乾燥すると、融点１１２℃の１−［（
７−フェニルベンゾ［ｂ］チェンー５−イル）カルボニ
ルコピペリジン（１，５５ｇ）か単離される。

実遣ヱーか トルエン（２５ｃｃ＞中の７−フェニルベンゾ［Ｌ）　
］］チオフェンー５−カルボンＩ￥！（２，’ｊ　ｇ）
と塩化チオニル（２，２ｃｃ）とから出発し、ついで、
トリエチルアミン（４，１５ｃｃ）と　Ｎ−メチルアニ
リン（１，０６ｃｃ）とをトルエン（２５ｃｃ）に入れ
たものを添加して、実施例１と同様にして反応を実施す
る。

残留物を、溶離液としてシクロヘキサン：酢酸エチル：
エタノール（体積比８０　：　１０　：　１０）混合物
を用いるシリカゲルのクロマｌ−クラフィーにかけて残
留物を準ｉＩ　＋、、これを４０−６０°Ｃの石油留分
中で１３時間１１工拌する。δ−１過し、乾燥すると、
融点１２７　”ＣのＮ−メチル−Ｎ−フェニル−７−フ
ェニルベンゾ゛［ｂ］１チオフェン−６−カルボキシア
ミド（１，９ｇ）が単離される。

ｕ−ｊＪ−二Ｌ トルエン（３０ｃｃ）中の７−フェニルベンゾ［ｂｌチ
オフェン−５−カルボン酸（：（ｇ＞と塩化チオニル（
２，ｆ３４　ｃｃ）とから出発し、ついで、トリエチル
アミン（５ｃｃ）と　Ｎ−メチルエチルアミン（１，０
１ｃｃ）とをトルエン（：（Ｏｃｃ）に入れたものを添
加して、実施例１と同様にして反応を実施する。

この残留物を、溶離液としてシクロヘキサン：エタノー
ル：酢酸エチル（体積比９０：５：５）混合物を用いる
シリカゲルのクロマトグラフィーにかけると残留物か得
られる。これを４０−６０°Ｃの石油留分（５０ｃｃ）
中で一晩撹拌する。ｉ濾過し、乾燥すると、融点９３℃
のＮ−エチル−Ｎ−メチル−７−フェニルベンゾ［ｂ］
チオフェン−５−カルボキシアミド（１，５ｇ）が単離
される。

実施例　８ トルエン（４５ｃｃ）中の４−（４−クロロフェニル）
ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸（４，６７１
？）と塙（ヒチオニル（３，６ｃｃ　）とから出発し、
ついで、１ヘリエチルアミン（６，９ｃｃ）とジエチル
アミン（１，７ｃｃ）とをトルエン（４５ｃｃ）に入れ
たものを添加して、実施例１と同様にして反応を実施す
る。この残留物を、溶離液としてシクロヘキサン：酢酸
エチル（体積比９０：１０）混合物を用いるクロマ）・
グラフィーにかけると残留物が得られる。これを４０−
６０°Ｃの石油留分中で２時間撹拌する。濾過し、乾燥
すると、融点１３５℃のＮ。

Ｎ−ジエチル−４−（４−クロロフェニル）ベンゾ［ｂ
］チオフェン−６−カルボキシアミド（１，０７ｇ＞が
得られろ。

４−（４−クロロフェニル）ベンゾしｂ」チオフェン−
６−カルボン酸は、以下のようにして製造し得る。

メタンスルホン酸（５ｃｃ）　、酢酸（５ｃｃ）および
５−（４−クロロフェニル）−３−（２−チエニルメチ
レン）−２−フラノン（０，００３７モル）より出発し
、１２０°０に替えて１１０℃に加熱して、７−フェニ
ルベンゾ゛［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸の製造手
）噴に従い、実施例１と同様にして反応を実施する。こ
れは２４０℃の融点を有する。

５−（４−クロロフェニル）−３−（２−チエニルメチ
レン）−２−フラノンは以下のようにして製造し１１）
る。

３−（４−クロロベンゾイル）プロピオン酸（０，０５
モル）、チオフェン−２−カルボキシアルテ゛ヒト（０
，０６モル）、無水酢酸＜１４．２　ｃｃ）および無水
酢酸ナトリウム（０，０５モル）より出発し、５−フェ
ニル−３−（３−チエニルメチレン）−２−フラノンの
製造手順に従い、実施例１と同様にして反応を実施する
。これは２２２℃の融点を有する。

友厩■−」− トルエン（３０ｃｃ）中の４−（４−メトキシンエニル
）ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボンＭ（２，９ｇ
）と塩（ヒチオニル（２，３ｃｃ）とより出発し、トリ
エチルアミン（４，３ｃｃ　）とジエチルアミン（１，
１ｃｃ）とを無水トルエン（３０ｃｃ）に入ｔしたもの
を添加して、実施例１と同様にして反応を実施する。

この残留物を、溶離液としてシクロヘキサン：酢酸エチ
ル（体積比８０：２０）混合物を用いるシリカゲルのク
ロマトグラフィーにかけ、イソプロピルエーテルで再結
晶させると、融点８８℃のＮ。

Ｎ−ジエチル−４−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［
ｂ］チオフェン−６−カルボキシイミド（１，１２ｇ）
が単離される。

４−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂｌチオフェン
・−６−カルボン酸は、以下のようにして製造し得る。

メタンスルホンｆＩｉ（１０ｃｃ）　、酢酸（１０ｃｃ
）および５−（４−メトキシフェニル）−３−（２−チ
エニルメチレン）−２−フラノン（０，００７モル）よ
り出発し、１２０°Ｃに替えて１１０℃に加熱して、７
−フェニルベンゾ［Ｉ′）］］チオフェンー５−カルボ
ンの製造手順に従い、実施例１と同様にして反応を実施
する。

これは１４４℃の融点を有する。

５−（４−メトキシフェニル）−３−（２−チエニルメ
チレン）−２−フラノンは以下のようにして製造し得ろ
。

３−〈４−メｌ−キシベンツ・イル）プロピオン酸（０
，０５モル）、チオフェン−２−カルボキシアルデヒド
（０，０６モル）、無水酢酸（１４，２ｃｃ）およびｊ
！＋（水ＩＩＩｔ−酸す１−リウム（０，０５モル）よ
り出発し、５−フェニル−３−（３・チエニルメチレン
）−２−フラノンの製造手順に従い、実施例１と同様に
して反Ｊ、ｔＪを実施する。これは１７５℃の融点を有
する。

又り卸塊−リ− ７−（：３−ニトロフェニル）ベンゾ「Ｆ）」チオフェ
ン−５−カルボン酸（１，３ｇ）を塩化チオニル（４ｃ
ｃ）に入れ、還流Ｆに１時間；３０分間加熱する。過剰
の塩化チオニルを減圧下に蒸発させ、残留物に１−ルエ
ン（３０ｃｃ）とトリエチルアミン（１，９ｃｃ）とを
添加し、この混合物を撹拌し、ついで、ジエチルアミン
（０，４５ｃｃ）を滴々添加する。室温（約２０°Ｃ）
で２時間撹拌したのち、この反応混合物を、酢酸エチル
と炭酸ナトリウム水溶液どの混合物に注ぎ入れる。有機
相を傾瀉し、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を集
めて水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に
蒸発させる。

４４）られる残留１勿分、？容離液としてシクロヘキサ
ン：酢酸エチル（体積比８０：２０）混合物を用いるシ
リカゲルの加圧下のクロマトグラフィーにかける。この
残留物を４０・−６０℃石油留分中で２時間撹拌する。

濾過し、乾燥すると、融点１０６℃のＮ、Ｎ−ジエチル
−７−（３−ニトロフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン
−５−カルボキシイミＦ　（１，４２ｇ＞が得られる。

７−（３−ニトロフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−
５−カルボン酸は、以下のようにして製造し得る。

メタンスルホン酸（１０ｃｃ）　、％酸（１０ｃｃ’）
および５−（３−ニトロフェニル）−３−（３−チエニ
ルメチレン）−２−フラノン（０，００６２モル）より
出発し、１２０℃に替えて１１０℃に加熱して、７−フ
ェニルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸の？Ｍ
３ａ手順に従い、実施例１と同様にして反応を実施する
。

生成物は約２２０°Ｃで分解する。

５−（３−二トロフェニル）−３−（３−チエニルメチ
レン）−２−フラノンは以下のようにして５Ａ造し得る
。

３−（３−二トロベンゾイル）プロピオン酸（０，０２
３モル）、チオフェン−３−カルボキシアルデヒド（０
，０３モル）、無水酢酸（［４，６ｃｃ）および無水酢
酸ナトリウム（０，０２３モル）より出発し、８０°０
に替えて９０℃に加熱し、５−フェニル−３−（３−チ
エニルメチレン）−２−フラノンの製造手順に従い、実
施例１と同様にして反応を実施する。生成物は２２０℃
で分解しながら融解する。

Ω目一旦 塩化チオニル（７ｃｃ）中の７−（３，４−ジメチルフ
ェニル〉ベンゾｌｂ］チオフェンー５−カルボン酸（２
，５ｇ）より出発し、ついで、トリエチルアミン（：Ｌ
７４　ｃｃ）と　Ｎ−メチル−２−ブタナミン（０，７
７１？）とを無水トルエン（３０ｃｃ）に入れたものを
添加して、実施例１０と同様にして反応を実施する。

残留物を、溶Ｍ液としてシクロヘキサン：ｉ’ｌｉ：酸
エチル（体積比８５：１５）混合物を用いる加圧下のク
ロマＩ・グラフィーにかけると、油状物が単離される。

これをイソプロピルエーテルで再結晶させる。ここで、
融点１２０℃のＮ−メチル−Ｎ−（１−メチルプロピル
）−７−（３，４−ジメチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チ
オフェン−５−カルボキシアミド（１，２ｇ）か単重さ
れる。

７−（３，４−ジメチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフ
ェン−５−カルボン酸は、以下のようにして製造し得る
。

メタンスルホン酸（２０ｃｃ）　、酢酸（２０ｃｃ）お
よび５−（３，４−ジメチルフェニル）−３−（３−チ
エニルメチレン）４−フラノン（０，０１４モル）より
出発し、７−フェニルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カ
ルボン酸の製造手順に従い、実施例１と同様にして反応
を実施する。これは約２５０　’Ｃで分解する。

５−＜３．４−ジメチルフェニル）−３−（３−チェニ
ルメチレ＞／）−２−フラノンは、以下のようにして製
造し得る。

３−（３，４−ジメチルベンゾイル）プロピオン酸（０
，０２５モル）、チオフェン−３−カルボキシアルデヒ
ド（０，０３モル）、無水酢酸（６，６ｃｃ）および無
水酢酸ナトリウム（０，０２５モル）より出発し、５−
フェニル−３−（３−チエニルメチレン）−２・−フラ
ノンの製造手順に従い、実Ｉ１色例１と同様にして反応
を実施する。これは約２５０　’Ｃで分解する。

冬鴨１、−」Ｉ Ｎ−シクロプロピルメチル−７−フェニルベンゾ「１」
」チオフェン−５−カルボキシアミド（２ｇ）　、ヨウ
化メチル（０，８ｃｃ）　、および粉末水酸化カリウｌ
＼（１，８３ｇ）をジメナルスルホキシ１と（１２ｃｃ
＞に入れ、これより出発して、実施例２と同様にＩ−で
反応を実施ずろ。

溶離液としてシクロヘキサン：酢酸エチル（体積比８０
：２０）混合物を用いるシリカゲルのクロマ１へグラノ
ィーにかけると残留’Ｊ’ＩＱ　（１，８ｇ）がマｉ＋
ｒられる４これをエチルエーテルに収る。有機相を水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発させ
る。

ここで、重水素化クロロホルム中でのＮ　Ｍ　Ｒスペク
トルが下記の特性値を有する　Ｎ−シクロプロピルメチ
ル−Ｎ−メチル−７−フェニルベンゾ［ｂｌチオフェン
−５−カルボキシアミド＜１．１　ｇ）か°単離される
。

Ｈ、δ　：　７．６　　ｐｐｍ １−１６　　　　　　　　　　　δ　：　７．８　　ｐ
ｐ＋１１他の芳香族Ｉ（δニア、３ないし８　ｐｐｍＮ
−Ｃｌ−１，δ：３．１ｐｐ悄 Ｎ−ＣＨ２δ：　３．３　ｐＩ］１１ −ＣＨ、−Ｃｌ−１−δ：　１　ｐｐｍＮ−シクロプロ
ピルメチル−７−フェニルベンゾＣｂｌチオフェン−５
・カルボキシアミドは以下のようにし′Ｃ裂造し得る。

トルエン（５０ｃｃ）中の７−フェニルベンゾ［ｂｌチ
オフェン−５−カルボン酸（５，０８ｇ）と塩化チオニ
ル（４，３６ｃｃ）とから出発し、ついで、シクロプロ
ピルメチルアミン塩酸塩（２，１５ｇ）と１−リエヂル
アミン（１１，３ｃｃ）とをトルエン（５０ｃｃ）に入
れたものを添加して、実施例１と同様にして反応を実施
する。その重水素化クロロホルムでのＮ　Ｍ　Ｒスペク
トルは下記の特性値を有する。

Ｈｚ　　　　　　　　　　　δ　：　７．８　　ｐｐｍ
＋！６　　　　　　　　　　δ　：　８．２　　ｐｐｍ
他の芳香族■（δニア、４ないし７．８　ｐｐｍＮ　ｔ
ｌ　　　　　　　δ：　６．５　ｐｐｍＮ−ＣＩＩ、　
　　　　δ：　３．３　ｐｐ翰害麹Ｊ舛−１死 Ｎ−（１−メチルプロピル）−７−（２−クロロフェニ
ル）ベンツ゛［ｂ、ｌチオフェン−５−カルボキシアミ
ド（１，９Ｋ）、ヨウ化７にチル（０，７ｃｃ）　、お
よび粉末水酸化カリウム（１，５５ｇ）をジメチルスル
ホキシド（１２ｃｃ）に入れ、これより出発して、実施
例Ｚと同様にして反応分実施する。

溶離液としてシクロヘキサン：酢酸エチル（体積比７０
：３０）混合物を用いるシリカゲルのクロマトグラフィ
ーにかけると残留物が単離される。これを４０−６０℃
の石油留分中で撹拌する。

ｄ・過し、乾燥すると融点９８℃のＮ−メチル−Ｎ−（
１−メチル１０ビル）−７−（２−クロロフェニル）ベ
ンゾ゛［ｂ］ヂオフェ〉′−５−カルホキジアミド（１
，０５ｇ）が得らｔｌ−る。

Ｎ−（１−メチルプロピル）−７−（２−クロロフェニ
ル）ヘンゾＬｂ］チオフェンー５−カルボキシアミドは
以■のようにして製造し得る。

トルエン（２３ｃｃ）中の７−（２−クロロフェニル）
ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸（２，３５ｇ
）と塩化チオニル（１，８ｃｃ）とから出発し、ついで
、２−ブタナミン（０゜８３ｃｃ）とトリエチルアミン
（６，９ｃｃ）とをトルエン（２３ｃｃ）に入れたもの
を添加し、実施例１と同様にして反応を実施する。これ
は、１２５℃の融点を有する。

７−（２−クロロフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−
５−カルボン酸は、以１このようにして製造し得る。

メタンスルポン酸（２２，５ｃｃ）　、　ｌ！ｉｔ：酸
（２２，５ｃｃ　）および５−（２・クロロフェニル）
−３−（３−チエニルメチレン）−２−フラノン（０，
０１６モル）より出発し、７−フェニルベンゾ［ｂｌチ
オフェン−５−カルボン酸の製造手Ｉｉｌ口に従い、実
施例１と同様にして反応を実施する。これは２２５℃の
融点を有する。

５−（２−クロロフェニル）−３−（３−チエニルメチ
レン）−２−フラノンは、以下のようにして製造し得る
。

３−（２−−りＯｌフベンゾイル）プロピてン酸（０，
０＋、７モル）、チオフェン−３−カルボキシアルデヒ
ド（０，０２１モル）、無水酢酸（４，９ｃｃ＞　！３
よひ糖水酢酸すトリウム（０，０１７モル）より出発し
、５−フェニル−３−（３−チエニルメチレン）−２−
フラノンのｊＱ３−ｑ手順に従い、実施例１と同様にし
て反応を実施する。

及施Ｉ［」± Ｎ−（１−メチルプロピル）−７−（２−フルオロフェ
ニル）ベンツ′［ｂ］チオフェン−５−カルボへ・ジア
ミド（２，６５ｇ）　、ヨウ化メチル（１ｃｃ）　、お
よび゛粉末水酸１ヒカリウム（２，３ｇ）をジメチルス
ルホキシド（］６ｃｃ）に入れ、これより出発して、実
施例２と同様にして反応を実施する。

溶離液としてシクロヘキサン：酢酸エヂルく体積比７０
：３０）混合物を用いるシリカゲルのクロマ■・グラフ
ィーにかけると残留物が単離される。

これを４０−６０°Ｃの石油留分中で３０分Ｉ？Ｓ？撹
拌する。涙過し、屹燥すると、融点８９℃のＮ−メチル
−Ｎ−（１−メチルプロピル）−７−（２−フルオロフ
ェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボキシアミ
ド（０，８５ｇ）か得られる。

Ｎ−（１−メチルプロピル）−７−（２−フルオロフェ
ニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボキシアミド
は以下のようにして製造し得る。

トルエン（３２ｃｃ）中の７−＜２−フルオロフェニル
）ベンツ°［ｂｌチオフェン−５−カルボン酸（３，２
ｇ）と塩化チオニル（２，６ｃｃ）とから出発し、つい
で、２−ブタナミン（１，２ｃｃ　）とトリエチルアミ
ン（９，９ｃｃ）とをトルエン（３２ｃｃ＞に入れたも
のを添加し、実施例１と同様にして反応を実施する。こ
れは、１８５°Ｃの融点を有する。

７−（２−フルオロフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン
−５−カルボン酸は、以下のようにして製造し得る。

メタンスルホン酸（４４ＣＣ）、酢酸（４４ｃｃ）およ
び５−〈２・フルオロフェニル）−３−（３−チエニル
メチレン）−２−フラノン（０，０３２モル）より出発
し、７−フェニルベンゾＩＪ］チオフェン−５−カルボ
ン酸の製造手順に従い、実施例１と同様にして反応を実
施する。これは２２３℃の融点を有する。

５−（２−フルオロフェニル）・３−（３−チエニルメ
チレン）−２−フラノンは以下のようにして製造し得る
。

３−（Ｚ−フルオロベンゾイル）プロピオン酸（０，０
３７モル）、チオフェン−３−カルボキシアルデヒド＜
０．０４５モル）、無水酢＃ｊ、（１０，５ｃｃ）およ
び無水酢酸ナトリウム（０，０３７モル）より出発し、
５−フェニル・−３−（３−チエニルメチレン）−２−
フラノンの製造手順に捉い、実施例１と同様にして反応
を実施する。これは８８℃の融点を有する。

害ＪＪｉ！ｉｆ＠Ｉ−４ トルエン（２０ｃｃ）中の７−（３−トリフルオロメチ
ルフェニル）ベンゾ［［）］］チオフェンー５−カルボ
・酸く２ｇ）と塩化チオニル（１，４ｃｃ＞とより出発
し、ついでＮ−メチル−２−ブタナミン塩酸塩（０，７
７、）と１〜リエチルアミン（８，１ｃｃ）とをトルエ
ン（２０ｃｃ）に入れたものを添加し、実施例１と同様
にして反応を実施する。

溶屑液としてシクロヘキサン二酢酸エチル（体積比７０
：３０）混合物を用いる第１の、および溶？Ｗ　？ＩＶ
としてシクロヘキサン：エチルエーテル（体積比７０：
３０）混合物を用いる第２の、連続して２回のシリカケ
ルのクロマトグラフィーにかけると、Ｎ−メチル−Ｎ−
（１−メチルプロピル）−７−（３−１〜リフルオロメ
チルフエニル）ベンゾ［ｂｌチオフェン−５−カルボキ
シアミド（１，１ｇ＞が黄色油状物の形状で得られる。

その重水素化クロロポルム中でのＮ　Ｍ　Ｒスペクトル
は下記の０性値を有する。

Ｈ，δ：　７．８　ｐｐｍ Ｈ６δ：　７．９　ｐｐｍ 他の芳香族１−１　　　　　δ；７．３ないし８ｐｐｍ
Ｎ−ＣＩｌ、　　　　　　　δ：　２．９　ｐｐｍＮ　
−Ｃｉｆ　−ＣＩ−Ｉ　、　　　　　δ：　１．２　ｐ
ｐ＋ｎＮ　−ＣＩ　−ＣＨ工２−ＣＨ，δ：　１．６　
ｐｐ…Ｎ　−ＣＨ−Ｃｌ（２−Ｃｌ−１３δ：　０．８
　ｐｐｍ吃 ７−（３−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾ［ｂ］
チオフェン−５−カルボン酸は以下のようにして製造し
得る。

メタンスルホン酸（１５ｃｃ＞　、酢ｉ’）！　（１５
ｃｃ　）および５・−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）−３−（３・チエニルメチレン）−２−フラノン（
０，００９２モル）より出発し、７−フェニルベンゾ［
ｂ］チオフェン−５−カルボン酸の製造手順に従い、実
施例１と同様にして反応を実施する。これは１５０℃の
融点を存する。

５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−（３−
チエニルメチレン）−２−フラノンは以下のようにして
製造し得る。

３−（３−トリフルオロメチルベンゾイル〉プロピオン
ｆｉＱ（０，０１２モル）、チオフェン−３−カルボキ
シアルデヒド（０，０１４６モル）、無水酢酸（３，４
５ｃｃ）および無水酢酸ナトリウム（０，０１２モル）
より出発し、５−フェニル−３−（３−チエニルメチレ
ン）−２−フラノンのｇＡ造手順に従い、実施例１と同
様にして反応を実施する。これは１９２℃の融点を有す
る。

火族例−国 トルエン（１０ｃｃ）中の４−フェニルベンゾ［ｂ］フ
ラノン６−カルボン酸（１ｇ）と塩化チオニル（０，９
２ｃｃ）とより出発し、ついでトリエチルアミン（３，
５ｃｃ　）とジエチルアミン（０，４３ｃｃ　）とをト
ルエン（１０ｃｃ）に入れたものを添加し、実施例１と
同様にして反応を実施する。

溶離液としてシクロヘキサン：エタノール：酢酸エチル
（体積比８０　：　１０　：　１０）混合物を用いる第
１の、および溶離液としてシクロヘキサン；エタノール
：ｌ！＄酸エチル（体積比９２：４：４）混合物を用い
る第２の、連続して２回のシリカゲルのクロマトグラフ
ィーにかけると残留物＜０．６ｇ）が得られる。これを
、溶、１Ｍとしてシクロヘキサン：酢酸エチル（体積比
８５：１５）混合物を用いる加圧下のシリカゲルのクロ
マトグラフィーにかける。Ｎ、Ｎ−ジエチル−４−フェ
ニルベンゾ［ｂ］フラノン６−カルボキシアミド（０，
３２、）が濃厚な油状物の形状で得られる。その重水素
化クロロホルム中での陽子ＮＭＲは、下記の特性値を有
する。

Ｈ２δ：　７．８　ｐｐ＋１１ Ｈ，δ：　６．９　ｐｐｍ 他の芳香族Ｉ（δニア、４ないし７．７　ｐｐｍＣｔｌ
　、　　　　　　　δ：　１．２　ｐｐｍＣ：　ｊ−ｆ
　２　　　　　　　δ：　３．４　ｐｐｍ４−フェニル
ベンゾ［ｂ］フラノン６−カルボン酸は以下のようにし
て製造し得る。

メタンスルボン酸（６００ｃｃ）　、酢酸（６００ｃｃ
＞および３−（２−フリルメチレン）−５−フェニル−
Ｚ−フラノン（０，５２１モル）より出発し、７−フェ
ニルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸の製造手
順に従い、実施例１と同様にして反応を実施する。

これは１８０℃の融点を有する。

３−（２−フリルメチレン）−５−フェニル−２−フラ
ノンは以下のようにして製造し得る。

３−ベンゾイルプロピオン酸く０．５モル）、フラン−
２−カルボキシアルデヒド（０，６モル）、無水酢酸（
１４２ｃｃ）および無水酢酸ナトリウム（０，５モル）
より出発し、５−フェニル−３−〈３−チエニルメチレ
ン）−２−フラノンの製造子ｒ：＋ａに従い、実施例１
と同様にして反応を実施する。これは１１７℃の融点を
有する。

及１吐−巳 トルエン（ｌｌｃｃ）中の４−フェニルベンゾ［ｂ］フ
ラノン６−カルボンＩＩ（１，１ｇ）と塩化チオニル（
１，０１ｃｃ）とより出発し、ついでトリエチルアミン
（４，６ｃｃ）と　Ｎ−メチル−２−ブタナミン（０，
５７ｃｃ）とをトルエン（１１ｃｃ）に入れたものを添
加し、実施例１と同様にして反応を実施する。

溶離液としてシクロヘキサン：酢酸エチル：エタノール
（体積比８０　：　１０　：　１０）混合物を用いる第
１の、および溶離液としてシクロヘキサン：エタノール
：酢酸エチル（体積比９２：４：４）混合物を用いる第
２の、連続して２回のシリカゲルのクロマトグラフィー
にかけると残留物（０，６ｇ）が得られる。これを、溶
離液としてシクロヘキサン：酢酸エチル〈体積比８５：
１５ンを用いる加圧下のシリカゲルのクロマトグラフィ
ーにかける。

Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルプロピル）−４−フェニ
ルベンゾ［ｂ］フラノン６−カルボキシアミド（０，３
５ｇ）が油状物の形状で得られる。その重水素化クロロ
ポルム中での陽子ＮＭＲは下記の！１１［在位を有する
。

［１□　　　　　　　　δ：　７．８　ｐｐｍ１−■３
　　　　　　　　δ：　６．９　ｐｐｍ池の芳香族Ｉ（
δニア、４ないし７　、７　ｐ　ｐ　ｍＮ−Ｃｌ−１３
δ：　２．９　ｐｐｍ ＣＩ（−Ｃ）！　、　　　　δ：　１．２　ｐｐｍＣＨ
−ＣＩ−１，δ：４．８および３．８　ｐｐｍＣＩ−１
２−ＣＨ３δ：　１．５　ｐｐ＋１１ＣＨ２−ＣＩ　＊
　　　　δ：　０．８　ｐｐ＋ｎ害１■一旦 トルエン（２０ｃｃ）中の７−フェニルベンゾ［ｂ］フ
ラノン５−カルボン酸（４８）と塩化チオニル（７，４
ｃｃ＞とより出発し、ついで、ジエチルアミン（１，７
ｃｃ）と１〜リエチルアミン（１４，１ｃｃ）とｆ！：
ｌ、ルエン（４０ｃ＝）に入れたものを添加し、実施例
１と同様にして反応を実施する。

溶離液としてシクロヘキサン：エタノール：酢酸エチル
（体積比９０：５：５）混合物を用いる第１の、および
溶離液としてシクロヘキサン：酢酸エチル（体？比８０
：２０）混合物を用いる第２の、連続して２回のシリカ
ゲルのクロマトグラフィーにかけると残留物が単離され
る。これを４０−６０℃の石油留分中で１時間撹拌する
。

ｒ遇し、乾燥すると、融点５６°ＣのＮ、Ｎ−ジエチル
−・７−フェニルベンゾ′［ｂ］フラノン５−カルボキ
シアミド（２，７５ｇ）が得られる。

７−フェニルベンゾ［ｂ］フラノン５−カルボン酸は以
下のようにして製造し得る。

メタンスルホン酸（３１ｃｃ）　、＃酸（３１ｃｃ）お
よび３−（３−フリルメチレン）−５−フェニル−２−
フラノン（０，０２６３モル）より出発し、７−フェニ
ルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸の製造手順
に従い、実施例１と同様にして反応を実施する。

これは１９７°Ｃの融点を有する。

３−（３−フリルメチレン）−５−フェニル−２−フラ
ノンは以下のようにして製造し得る。

３−ベンゾイルプロピオン酸（０，２３モル）、フラン
−３−カルボキシアルデヒド（０，２７６モル）、無水
酢酸（６５，２ｃｃ）および無水酢酸ナトリウム（０，
２３モル）より出発し、５−フェニル−３−（３−チエ
ニルメチレン）−２−フラノンの製造手順に従い、実施
例１と同様にして反応を実施する。これは１７４℃の融
点を有する。

夫胸北−坦 Ｎ−（１−−メチルプロピル）−７−フェニルベンゾ［
ｂ’１フラン−５−カルボキシアミド（３ｇ）　、ヨウ
ｆヒメチル（１，９ｃｃ）および粉末水酸化カリウム（
２，９ｇ）をジメチルスルホキシド（］、８ｃｃ）に入
れ、これより出発し、実施例Ｚと同様にして反応を実施
する。

溶離液としてシクロヘキサン：酢酸エチルく体積比７０
：３０）混合物を用いる第１の、および溶離液としてエ
チルエーテルを用いる第２の、連続して２回のシリカゲ
ルのクロマトグラフィーにかけると、Ｎ−メチル−Ｎ−
（１−メチルプロピル）−７−フェニルベンゾ［ｂ］フ
ラノン５−カルボキシアミド（２，５５＋ｒ）が得られ
る。その重水素（ヒクロロホルム中での陽子Ｎ　Ｍ　Ｒ
は、下記の特性値を有する。

１−１２　　　　　　　　δ：　７．８　ｐｐｍ＋１．
　　　　　　　　δ：　６．９　ｐｆｌＩｎ他の芳香族
ト（δニア、３ないし８　ｐｐｍＮ　−ＣＨ＊　　　　
　δ：　２．９　ｐｐｍＣト１−ＣＨ，δ　　：　　１
．２　　　ｐｐｍＣＨ−ＣＨ，δ：４．８および３．８
　ｐｐｍＣＨ２−ＣＨ３δ：　１．５　ｐｐｍ ＣＨ２−ＣＨｓ　　　　δ：　０．９　ｐｐａ＋Ｎ−（
１−メチルプロピル）−７−フェニルベンゾ［ｂ］フラ
ノン５−カルボキシアミドは以下のようにして製造し得
る。

トルエン（４０ｃｃ）中の７−フェニルベンゾ［ｂｌフ
ラン−５−カルボン酸（８ｇ）と塩化チオニル（１４，
８ｃｃ　）とより出発し、ついで、２−ブタナミン（３
，４ｃｃ）とトリエチルアミン（１７，２ｃｃ）とをト
ルエン（８０ｃｃ＞に入れたものを添加し、実施例１と
同様にして反応を実施する。

害遣−例−ス広 １−ルエン（１７，５ｃｃ）中の７−（２−チエニル）
ベンゾ［１〕１７ランー５−カルボンｎ　（３，５ｇ）
と塩化チオニル（：Ｌ１５ｃｃ）とより出発し、ついで
、ｌ・ジエチルアミン（１２ｃｃ）とジエチルアミン（
１，４７ｃｃ）とをｌ・ルエン（３５ｃｃ）に入れたも
のを添加し、実施例１と同様にして反応を実施する６溶
離液としてシクロヘキサン：酢酸エチル（体積比７０：
３０）混り物を用いるシリカゲルのクロマトグラフィー
にかけると油状物が得られ、これは石油留分中で結晶化
する。ここで、融点６４゛ＣのＮ、Ｎ−ジエチル−７−
（２−チエニル〉ベンゾ［ｂ　、’］フランー５−カル
ボキシアミド（１，８ｇ＞が東離される。

７−（Ｚ−チエニル）ベンゾ［ｂ］フラノン５−カルボ
ン酸は以下のようにして製造し得る。

メタンスルホン酸（９０ｃｃ）　、酢酸（９０ｃｃ＞お
よび３−（３−フリルメチレン）−５−（２−チエニル
）−２−フラノン（０，０７１モル）より出発し、７−
フェニルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸の製
造手順に従い、実施例１と同様にして反応を実施する。

これは１９２℃の融点を有する。

３−（３−フリルメチレン）−５−（２−チエニル）−
２−フラノンは以下のようにして製造し得る。

４−オキソ−４−（２−チエニル）酪酸（０，１０２モ
ル）、フラン−３−カルボキシアルデヒド（０，１２２
モル）、無水Ｉ［ｒＩｌ：酸（２９ｃｃ）　、および無
水酢酸ナトリウム（０，１２２モル）より出発し、５−
フェニル−３−（３−チエニルメチレン）−２−フラノ
ンの製造手順に従い、実施例１と同様にして反応を実施
する。これは１１４°Ｃの融点を有する。

実ＪｋＪＬ−υ。

トルエン（２０ｃｃ）中の７−（２−チエニル）ベンゾ
［ｂ］フラノン５−カルボン酸く４ｇ）と塩化チオニル
（３，６ｃｃ　）とより出発し、ついで、トリエチルア
ミン（１６，１ｃｃ）と　Ｎ−メチル−２−ブタナミン
塩酸塩（２，２ｇ）とをトルエン（４０ｃｃ）に入れた
ものを添加し、実施例１と同様にして反応を実施する。

溶離液としてシクロヘキサン：酢酸エチル（体積比７０
：３０）混合物を用いるシリカゲルのクロマトグラフィ
ーにかけると、融点９６℃のＮ−メチル−Ｎ−（１−メ
チルプロピル）−７−（２−チエニル）ベンゾ［１）］
］フランー５−カルボキシアミド１．５　ｇ＞が！ａ＃
！される。

本発明は、基Ｎ　Ｒ、Ｒ２が少なくとも１個の不整炭素
原子を含有する場合にはラセミ体の形状であっても立体
異性体の形状であっても立体異性体の形状であってもよ
い式（Ｉ）の化合物と、１種または２種以上の混和可能
な、医薬として許容し得る補佐剤（ａｄ　ｊｕｖａｎ　
ｔ　）または不活性であっても生理学的に活性であって
もよい希釈剤とよりなる医薬組成物を、その範囲内に包
含する。この組成物は経口経路で、腸管外（ｐａｒｅｎ
ｔｅｒａ！　）経路で、もしくは直腸経路でまたは局所
的に投与し得る。

錠剤、丸薬、粉末（ゼラチンカプセルもしくはカシェ剤
（ｃａｃｂｔ）　）または顆粒が経口投与用の固体組成
物として使用し得る。これらの組成物において、本発明
記載の活性成分は１種または２種以上の不活性希釈剤、
たとえば澱粉、セルローズ、ショ糖、乳糖またはシリカ
と混合し得る。これらの組成物はまた、希釈剤以外の物
質、たとえば、１種もしくは２種以上の潤滑剤たとえば
ステアリン酸マグネシウムもしくはタノ１り、着色剤被
覆剤（ドラジェ（ｄｒａｇｅｅ　）　）またはラッカー
をも含有し得る。

不活性希釈剤、たとえば水、エタノール、グリセロール
、植物油または流動パラフィンを含有する医薬として許
容し得る溶液、けん濁液、乳濁液、シロップおよびエリ
キシルは、経口投与用の液体組成物として使用し′！１
′ｆる。これらの組成物は希釈剤以外の物質、たとえば
水和剤、１１゛昧料、漂化剤（ｔｈｉｃｋｅｎｅｒ）　
、風味剤または安定剤を含有しｌｊ）る。

腸管外投与用の滅菌組成物は、好ましいものとして非水
性溶液、けん濁液または乳濁液でありマ；トる。水、プ
ロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油
特にオリーブ油、注射可能な有機酸エステルたとえばオ
レイン酸エチル、または他の有機溶媒を、溶剤または担
体として使用し得る。

これらの組成物はまた補佐剤、特に水和剤、張度（ｔｏ
ｎ　ｉｃ　ｉ　ｔｙ　）ニー１節剤、乳化剤、分散剤お
よび安定剤をも大有し得る。滅菌は幾つかの方法で、た
とえば無菌ｒ過、滅菌剤の混入、照射、または加熱によ
り実施し得る。これらはまた、使用時に注射に適した滅
菌媒体に溶解し得る滅菌固体組成物の形状で製造するこ
ともできる。

直腸投与用の組成物は、活性生成物に加えて賦形剤たと
えばココアバター、半合成グリセリドまたはポリエチレ
ングリコールをも含有する座薬または直１１Ｂカプセル
である。

局所投与用の組成物は、たとえばクリーム、軟膏、乳液
、眼科用乳液、口腔洗浄剤、点鼻薬またはエアロゾルで
あろう。

ヒトの治療学において、本発明記載の化合物は精神安定
剤、抗狭心症剤または免疫調節剤として特にイｊ用であ
る。

投与址は求める効果、処置の長さ、および使用する投与
経路に応じて変わるが、−船釣には、成人に対する経口
投与で活性化合物口址１０ないし５００　ｒＬ＋ｇ、単
位投与呈は活性化合物２ないし１００Ｂである。一般に
、臨床家は処置すべき対象の年令、体重および他の全て
の特徴的な因子に応じて適当な投与呈を決定する。

以下の実施例は本発明記載の組成物を説明するものであ
る。

実−１％ｌＡ ３０　Ｂの活性生成物と下記組成物とを含有するカプセ
ルを、通常の技術により製造する。

Ｎ−メチル−Ｎ〜（１−メチルプロピル）−４−フェニ
ルベンゾ［１］１チオフェ ン−６・・カルボキシアミド　　　　　　５０　ｍｇセ
ルローズ　　　　　　　　　　　１８１Ｄ乳糖　　　　
　　　　　　　　　　　５５　ｍｇココロイドシリカ　
　　　　　　　　　Ｉ　Ｂカルボキシメチル澱粉ナトリ
ウム塩　１０　Ｂタルク　　　　　　　　　　　　　　
　１０　Ｂステアリン酸マグネシウム　　　　　　１　
ｍｇ求泣虜−且 活性生成物５０　ｍｇと下記の組成物とを含有する錠剤
を、通常の技術により製造する。

Ｎ−メチルート（１−メチルプロピル）パフ−（２−ク
ロロフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン′−５−カルボ
キシアミド　　５０　ｍＨ乳糖　　　　　　　　　　　
　　　１０４　ｍＨセルローズ　　　　　　　　　　　
　４０１□ボリビドン　　　　　　　　　　　１０　ｍ
Ｈカルボキシメチル澱粉ナトリウム塩　２２　ｆｆ１ｇ
タルク　　　　　　　　　　　　　　　１０　ｍＨステ
アリン酸゛ングネシウム　　　　　　２　ｍＨココロイ
ドシリカ　　　　　　　　　　２【０８ヒドロキシメチ
ルセルローズ、グ リセリンおよび酸化チタニウム の混合物（７２：　３．５　：　２４．５）　　Ｃ１０
１錠分フィルム被覆および仕上けをして２４５　ｍｇ尺
嵐例　Ｃ− １０＋ｎｌの活性生成物と下記の３１１成物とを含有す
る注射可能な溶液を製造する。

Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルプロピル）−４−フェニ
ルベンゾ［ｂ］フラン− ６−カルボキシアミド　　　　　１０　　　ｍｇ安府、
香酸　　　　　　　　　　　８０　　　ｍビヘンジルア
ルコール　　　　　　０．０６　ｃｃ安息香酸すトリウ
ム　　　　　　８０ＩＩＩ＋？９５％エタノール　　　
　　　　　０．４　　ｃｃ水酸化すトリウム ２４　　　ｍｇ プロピレングリコール　　　　　１．６　　ｃｃ水　　
　　　　　　　　　ｑｓ　　　　　　　　　　　４　　
　　ｃｃ式（Ｉ）の（ヒ合物の周辺型ベンゾジアゼピン
受容位置に対する親和力は、ブレストラップら１合衆国
国立科学アカデミー紮報（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、＾ｃ
ａｄ。

Ｓｃｉ、　Ｕ、Ｓ、Δ’）＋　１９７−７、７４．３８
０５の方法を用いてラットの￥￥臓膜で測定した。この
親和力は式（ｆ）の化合物の三重水素化ＰＫ１１．１９
５　（’　Ｈ−１）Ｋ１１１９５　）をその結合位置か
ら移動させる能力により測定し、式 ％式％ 式中、 Ｃは用いた’Ｉ（−ＰＫ１１１９５の濃度を表し、■（
。は１ｌＫ１１１９５に特徴的な親和力定数であり、 ＩＣ２ｏは’　Ｈ−ＰＫ１１１９５の結合の５０％抑制
を得るのに必要な生成物の濃度である により計算し、マイクロモル（ｔｔ　Ｍ　）で表した抑
制定数１り１により表す。ＰＫ１１１９５はＮ−メチル
−Ｎ−（１−メチルプロピル）−１−（２−クロロフェ
ニル）イソへ一ノリンー３−カルボキシアミドである。

得られた結果は以下のようなものである。

↓滅１１Σ蜆ｌ鮭　　　尺、ＬＬＭ）一実施例　１０．
０２４ 実施例　２　　　　　０．０１８ 実施例　３　　　　　０．０１５ 実施例　４　　　　　０．００４ 実施例　５　　　　　０．０６８ 実施例　６　　　　　０．１５６ 実施例　７　　　　　０．０５６ 実施例　８　　　　　０．０３６ 実施例　９　　　　　０．０７８ 実施例　１０　　　　　０．００５ 実施例　１１　　　　　０．０３５ 実施例　１２　　　　　０．０２２ 実施例　１：（０，００３

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、 Ｒ＿１およびＲ＿２は同一であっても異なっていてもよ
   く、それぞれ１ないし４個の炭素 原子を有する直鎖のもしくは枝分かれのあるアルキル基
   、アルキルに１ないし３個の炭 素原子を有し且つシクロアルキルに３ない し６個の炭素原子を有するシクロアルキル アルキル基、またはフェニル基を表し、 また、 Ｒ＿１とＲ＿２とは、それらが結合している窒素原子と
   ともに、ピペリジン環を形成していてもよく、 Ａｒはフェニルもしくはチエニルであるかまたは、ハロ
   ゲン、１ないし４個の炭素原子 を有するアルキル、１ないし４個の炭素原 子を有するアルコキシ、ニトロ、およびトリフルオロメ
   チル基よりなる群から選択される１個もしくは２個の置
   換基により置換され ているフェニルを表し、 ▲数式、化学式、表等があります▼は下記の結合の１種
   を表す ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、および▲数式、化学式、表等があります▼ の、基ＮＲ＿１Ｒ＿２が少なくとも１個の不整炭素原子
   を含有する場合にはそのラセミ体および立体異性体を包
   含する化合物。 ２、式中の、 Ｒ＿１およびＲ＿２が同一であっても異なっていてもよ
   く、それぞれ１ないし４個の炭素 原子を有する直鎖のもしくは枝分かれのあるアルキル基
   であり、 Ａｒがフェニルであるか、ハロゲンまたはニトロにより
   置換されているフェニルであるかまたは２−チエニルで
   ある ことを特徴とする、基ＮＲ＿１Ｒ＿２が少なくとも１個
   の不整炭素原子を含有する場合にはそのラセミ体および
   立体異性体を包含する特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ３、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルプロピル）−４−フ
   ェニルベンゾ［ｂ］フラン−６−カルボキシアミドであ
   ることを特徴とする、そのラセミ体および立体異性体を
   包含する特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルプロピル）−７−（
   ２−クロロフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カ
   ルボキシアミドであることを特徴とする、そのラセミ体
   および立体異性体を包含する特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ５、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルプロピル）−４−フ
   ェニルベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボキシアミド
   であることを特徴とする、そのラセミ体および立体異性
   体を包含する特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルプロピル）−７−（
   ２−フルオロフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−
   カルボキシアミドであることを特徴とする、そのラセミ
   体および立体異性体を包含する特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 ７、Ｎ，Ｎ−ジエチル−７−（３−ニトロフェニル）−
   ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボキシアミドである
   ことを特徴とする、特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。 ８、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルプロピル）−７−（
   ２−チエニル）ベンゾ［ｂ］フラン−５−カルボキシア
   ミドであることを特徴とする、そのラセミ体および立体
   異性体を包含する特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルプロピル）−７−フ
   ェニルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボキシアミド
   であることを特徴とする、そのラセミ体および立体異性
   体を包含する特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １０、式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） のアミンを、そのままであるいは塩として、式（VII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） 上記２式において、 Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ａｒおよび▲数式、化学式、表等があ
   ります▼の定義は特許請求の範囲第１項に同じである の化合物と反応させることよりなる、特許請求の範囲第
   １項記載の化合物の製造方法。 １１、式（Ｘ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ） 式中、 Ｒ＿２、Ａｒおよび▲数式、化学式、表等があります▼
   の定義は特許請求の範囲第１項に同じである の化合物を式 Ｈａｌ−Ｒ’＿１（ＸII） 式中、 Ｈａｌはハロゲンであり、 Ｒ’＿１は１ないし４個の炭素原子を有するアルキルで
   ある のハロゲン化アルキルによりアルキル化することよりな
   る、式中のＲ＿１が１ないし４個の炭素原子を有するア
   ルキルである特許請求の範囲第１項記載の化合物の製造
   方法。 １２、特許請求の範囲第１項記載の化合物と、１種また
   は２種以上の混和し得る、薬学的に許容し得る補佐剤ま
   たは希釈剤との組み合わせよりなる薬学的組成物。